BR112012005972A2

BR112012005972A2 - dispositivo aperfeiçoado e método para a distribuição de um medicamento

Info

Publication number: BR112012005972A2
Application number: BR112012005972-6A
Authority: BR
Inventors: Jed E. Rose; Seth D. Rose; James Edward Turner; Thangaraju Murugesan
Original assignee: Philip Morris Products S.A.
Priority date: 2009-09-16
Filing date: 2010-08-31
Publication date: 2020-08-25
Also published as: KR101530764B1; JP2013505240A; CA2774264A1; CN102612361A; CN102612361B; EP2477607B1; US9974743B2; IL218661A0; EP2477607A1; BR112012005972B1; MX2012003315A; NZ599060A; IL218661B; US20120255567A1; ZA201201975B; CA2774264C; AU2010295883B2; KR20120104183A; RU2519959C2; WO2011034723A1

Abstract

DISPOSITIVO APERFEIÇOADO E MÉTODO PARA A DISTRIBUIÇÃO DE UM MEDICAMENTO. Trata-se de um método aperfeiçoado de realçar as concentrações de nicotina em portador gasoso. Os métodos são adaptáveis à distribuição de nicotina para feito terapêutico em várias doenças, em particular, nicotina para cessação, substituição e/ou redução dos danos do uso de produto com tabaco. A revelação refere-se adicionalmente aos vários dispositivos e aos princípios do projeto do dispositivo para praticar esses métodos.

Description

1 , 1/84 Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DISPOSITIVO E | MÉTODO PARA DISTRIBUIR NICOTINA A UM SUJEITO, USO DE ÁCIDO . PIRÚVICO E USO DE UM COMPOSTO DE FORMAÇÃO DE ELETRÓLITO".

CAMPO DA TÉCNICA oO 5 A presente invenção refere-se aos dispositivos e aos métodos | “para distribuir um medicamento para um usuário. Mais particularmente, a 7 invenção refere-se aos dispositivos e aos métodos para distribuir um aeros- | sol de um medicamento para os pulmões de um usuário. . ANTECEDENTES DA TÉCNICA Os sistemas de distribuição de droga pulmonar foram usados : por décadas para distribuir os medicamentos para o tratamento de distúrbios : respiratórios. O princípio por trás da distribuição de droga pulmonar é a dis- seminação por aerossol de compostos de droga a serem distribuídos aos brônquios e alvéolos. Apesar de enfrentar desafios como a otimização e a degradação do tamanho da partícula, inúmeras empresas desenvolveram tecnologias para distribuir os tratamentos para diabetes, enxaqueca, osteo- ! porose e câncer. Os sistemas de distribuição disponíveis incluem inaladores do- simetrados (MDIs), inaladores de pó seco (DPIs), e nebulizadores. Os MDIs estavam entre os primeiros a serem introduzidos nos Estados Unidos em meados de 1950s. O MDI baseado em HFA (pressurizado) foi introduzido nos Estados Unidos em 1995. Apesar de os DPIs terem sido introduzidos nos anos de 1970s, seu uso foi limitado devido à irresistível dominância dos MDIs- Os -nebulizadores -são-geralmente-usades nes -ecenários-hespitalares- Os avanços tecnológicos nos mercados das tecnologias de distribuição de droga pulmonar ocorrem nos MDIs baseados em não CFC, DPIs, e inalado- res baseados em líquido (LBis). Muitos estudos pré-clínicos e clínicos demonstraram que a dis- tribuição pulmonar de medicamentos é um método eficiente para o tratamen- totantode doenças respiratórias quanto sistêmicas. As muitas vantagens da distribuição pulmonar são bem reconhecidas e incluem ativação rápida, au- toadministração do paciente, efeitos colaterais reduzidos, facilidade de dis- tribuição por inalação e a eliminação de agulhas.

' 2/84 Não obstante, os métodos para a administração da maioria dos medicamentos não se desviaram significativamente da distribuição por meio de rotas intravenosa/intramuscular e oral tradicionais para incluir a distribui- ção pulmonar através de inalação. O uso da distribuição pulmonar foi limita- do principalmente à administração de medicamentos para o tratamento de asma.

Foi relatado que a fim de distribuir um pó diretamente para as regiões respiratórias inferiores o pó deve geralmente ter um tamanho de par- tícula de menos do que 5 um. Ademais, descobriu-se que os pós na faixa de 5a1i0um não penetram tão profundamente e, em vez disso, tendem a esti- mular as regiões de trato respiratório superiores.

Quando se fabrica formulações de droga para os inaladores de pó seco (DPIs), o medicamento deve ser primeiro moidos para se obter um tamanho de partícula aceitável pra a distribuição pulmonar. Esta etapa de micronização pode ocasionar problemas durante a fabricação. Por exemplo, o calor produzido durante a trituração pode causar a degradação do medi- camento. Adicionalmente, o metal pode esfregar alguns moinhos e contami- nar o medicamento. Ademais, devido ao tamanho pequeno das partículas, as formulações de pó seco tendem a se aglomerar, especialmente na pre- sençade umidade.

A aglomeração resulta na baixa fluidez das partículas que dimi- nui a eficácia da formulação de pó seco. Como um resultado, a supervisão cuidadosa é exigida durante a trituração, mistura, fluxo de pó, preenchimento e até mesmo a administração para garantir que os aerossóis de pó seco se- jam apropriadamente distribuídos.

Assim, há uma necessidade de novos métodos para preparar os aerossóis para a distribuição de medicamento. A presente descrição descre- ve em parte um método para combinar a nicotina ou outros medicamentos com um composto que realça a distribuição em uma corrente gasosa para gerarum aerossol para a distribuição pulmonar, sem a necessidade de exci- pientes ou outros aditivos que incluem solventes.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO - Em algumas modalidades, a descrição refere-se a um método de distribuir nicotina Para um sujeito por meio de inalação, sendo que o mé- todo compreende as etapas de: a) primeiro colocar um carreador gasoso que compreende um composto que realça a distribuição em comunicação com uma fonte de nico- tina que compreende a nicotina, e b) segundo fornecer o carreador gasoso que compreende a nico- tina para um sujeito.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método do parágrafo [0010], que compreende adicionalmente a etapa de colocar o car- reador gasoso em comunicação com uma fonte de composto que realça a distribuição que compreende o composto que realça a distribuição.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0011], em que a etapa de colocar o carreador gasoso em comunicação com a fonte de composto que reaiça a distribuição precede a etapa de colocar o carreador gasoso que compreende o composto que realça a distribuição em comunicação com a fonte de nicotina.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0010], [0011] ou [0012], em que a fonte de composto que realça a distribui ção compreende uma pluralidade de compartimentos que compreende dois ou mais compostos precursores.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0013], em que o composto que realça a distribuição compreende cloreto de amônioe os doisoumais compostos precursores incluem amônia e cloreto de hidrogênio.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se aos métodos de

[0010] a [0013] ou [0014], em que a concentração de nicotina no carreador gasoso é aumentada com relação à concentração de nicotina que estaria —contidano carreador gasoso sem o composto que realça a distribuição.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se aos métodos de

[0010] a [0014] ou [0015], em que o composto que realça a distribuição

B compreende um ácido. - Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0016], em que o ácido é um ácido orgânico. Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0017], em que o ácido orgânico tem uma pressão de vapor maior do que a base de nicotina em uma dada temperatura. Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0018], em que a dada temperatura é 25, 30, 40, 45, 70 ou 100 graus C. Em algumas modalidades, a descrição refere-se aos métodos de

[0016] a [0018] ou [0019], em que o ácido é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido 3-Metil-2- oxovalérico, Ácido pirúvico, Ácido 2- oxova- lérico, ácido 4-Metil-2- oxovalérico, ácido 3-Metil-2- oxobutanoico, Ácido 2- oxooctanoico, Ácido propinoico, Ácido fórmico, Ácido acético e combinações deles. Uma combinação em particutar contemplada é Ácido propinoico, Áci- do fórmico, e Ácido acético, preferivelmente com uma razão de 2:1 de Ácido acético para Ácido fórmico.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se aos métodos de

[0010] a [0019] ou [0020], em que o composto que realça a distribuição inte- rage com a nicotina para formar partículas.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0021], em que as partículas são menores do que 6 mícron em Diâmetro Ae- rodinâmico Médio da Massa.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0021], em que as partículas são menores do que 1 mícron em Diâmetro Ae- —rodinâmico Médio da Massa.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0021], em que pelo menos algumas das partículas são entre 0,5 e 5 mícron em Diâmetro Aerodinâmico Médio da Massa.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se aos métodos de

[0010] a [0023] ou [0024], que compreende adicionalmente a etapa de au- mentar a temperatura do composto que realça a distribuição, da fonte de composto que realça a distribuição, da nicotina, da fonte de nicotina e/ou do carreador gasoso.

' Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0025], em que a temperatura é aumentada para pelo menos 30 graus Celsi- us.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se aos métodos de

[0010] a [0025] ou [0026], em que o carreador gasoso compreende pelo me- nos 20 microgramas de nicotina em um volume de carreador gasoso forne- cido ao sujeito.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0027], em que o volume do carreador gasoso distribuído para o sujeito é fornecido como um único volume.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se a um método de cessação de uso de produto com tabaco que compreende um ou mais dos métodos de [0010] a [0027] ou [0028] e que compreende adicionalmente uma distribuição para um sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de nicotina para pelo menos parcialmente substituir a nicotina derivada de um produto de tabaco.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se a um método de tratar uma doença para a qual a nicotina é terapeuticamente benéfica que compreende um ou mais dos métodos de [0010] a [0027] ou [0028], em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de nicotina é fornecida ao sujeito.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0030], em que a doença é selecionada do grupo que consistem em vício da nicotina, obesidade, Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, Colite UI- cerativa, Esclerose Múltipla, depressão, esquizofrenia, controle de dor, A- DHD e combinações deles.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se a um método de substituição de produto de tabaco que compreende distribuir nicotina para um sujeito pelos métodos de [0010] a [0027] ou [0028] para substituir por — nicotina derivada de um produto de tabaco.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se a um método de redução de danos por produto de tabaco que compreende distribuir nico-

tina para um sujeito através dos métodos de [0010] a [0027] ou [0028] para - substituir nicotina derivada de um produto de tabaco.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se a um dispositivo configurado para ser capaz de realizar os métodos de [0010] a [0032] ou

[0033].

Em algumas modalidades, a descrição refere-se a um dispositivo para distribuição de nicotina para um sujeito, sendo que o dispositivo com- preende um alojamento, sendo que o alojamento compreende: a) uma entrada e uma saída em comunicação entre s e adap- tados de modo que um carreador gasoso possa passar para o alojamento através da entrada, através do alojamento e para for a do alojamento através da saída, sendo que o dispositivo compreende em série da entrada para a saída: b) uma primeira área interna em comunicação com a entrada, sendo que a primeira área interna compreende uma fonte de composto que realça a distribuição, c) uma segunda área interna em comunicação com a primeira área interna, sendo que a segunda área interna compreende uma fonte de nicotina, e d) opcionalmente, uma terceira área interna em comunicação com a segunda área interna e a saída.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao dispositivo de [0035] em que um vácuo parcial na saída é capaz de puxar o carreador gasoso através da entrada, do primeiro compartimento, do segundo compar- timento, do terceiro compartimento, quando presentes, e então, através da saída.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao dispositivo de [0035] ou [0036] em que a fonte de composto que realça a distribuição compreende um elemento de adsorção com o composto que realça a distri- —buição adsorvida nele e/ou em que a fonte de nicotina compreende um ele- mento de adsorção com a nicotina adsorvida nele.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao dispositivo

| de [0037] em que o elemento ou elementos de adsorção compreende pelo - menos um vidro, alumínio, Polietileno Tereftalato (PET), Polibutileno Terefta- lato (PBT), Politetrafluoroetileno (PTFE ou TEFLON9), Politetrafluoroetileno Expandido (ePTFE) (ePTFE é descrito, por exemplo, na Patente Nº U.S.

4.830.643), e BAREXº.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se aos dispositivos de [0035] a [0037] ou [0038], que compreendem adicionalmente um primeiro reservatório em comunicação com a primeira área interna, sendo que o pri- meiro reservatório compreende o composto que realça a distribuição.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se aos dispositivos de [0035] a [0038] ou [0039], que compreendem adicionalmente um segundo reservatório em comunicação com a segunda área interna, sendo que o se- gundo reservatório compreende nicotina.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se aos dispositivos —de[0035] a [0039] ou [0040], que compreendem a terceira área interna, sen- do que a terceira área interna compreende um elemento da terceira área interna.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao dispositivo de [0041], em que o elemento da terceira área interna compreende um agen- te purificante.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao dispositivo de [0042], em que o agente purificante compreende o carvão ativado.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se aos dispositivos de [0041], [0042] ou [0043], em que o elemento da terceira área interna compreende um agente aromatizante.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se aos dispositivos de [0041] a [0043] ou [0044], onde o elemento da terceira área interna com- preende um medicamento.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao dispositivo —de[0045], em que o medicamento compreende a nicotina.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se aos dispositivos de [0035] a [0045] ou [0046], em que o alojamento simula um produto para fumar de tabaco. . Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao dispositivo de [0047], em que o produto para fumar de tabaco é um cigarro.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se aos dispositivos de [0035] a [0045] ou [0046], em que o alojamento simula um dispositivo de inalação farmacêutico.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao dispositivo de [0049], em que o dispositivo de inalação farmacêutico simulado é sele- cionado do grupo que consiste em um inalador dosimetrado, um inalador dosimetrado pressurizado, um inalador de pó seco, um nebulizador e um inalador baseado em líquido.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se a um método de aumentar uma concentração de nicotina em um carreador gasoso que compreende uma etapa de colocar o carreador gasoso que compreende um composto que realça a distribuição em comunicação com uma fonte de nico- tina que compreende a nicotina.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0051], que compreende adicionalmente a etapa de colocar o carreador ga- soso em comunicação com uma fonte de composto que realça a distribuição quecompreende o composto que realça a distribuição.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0052], em que a etapa de colocar o carreador gasoso em comunicação com a fonte de composto que realça a distribuição precede a etapa de colocar o carreador gasoso que compreende o composto que realça a distribuição em —comunicação com a fonte de nicotina.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0051], [0052] ou [0053], em que a fonte de composto que realça a distribui- ção compreende uma pluralidade de compartimentos que compreendem dois ou mais compostos precursores.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0054], em que o composto que realça a distribuição compreende cloreto de amônio e os dois ou mais compostos precursores incluem amônia e cloreto

9V84 de hidrogênio.

. Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0051] a [0054] ou [0055], em que a concentração de nicotina no carreador gasoso é aumentada com relação à concentração de nicotina que estaria contidano carreador gasoso sem o composto que realça a distribuição. Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0051] a [0055] ou [0056], em que o composto que realça a distribuição compreende um ácido. Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de 19 [0057], em que o ácido é um ácido orgânico.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0058], em que o ácido orgânico tem uma pressão de vapor maior do que a nicotina em uma dada temperatura.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0059], em que a dada temperatura é 25, 30, 40, 45, 70 ou 100 graus Celsi- us.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0057], em que o ácido é selecionado do grupo que consiste em ácido 3- Metil-2-oxovalérico, Ácido pirúvico, ácido 2-oxovalérico, ácido 4-Metil-2- —oxovalérico, ácido 3-Metil-2-oxobutanoico, Ácido 2- oxooctanoico, Ácido pro- pinoico, Ácido fórmico, Ácido acético e combinações deles. Uma combina- ção em particular contemplada é o Ácido propinoico, Ácido fórmico, e Ácido acético, preferivelmente com uma razão de 2:1 de Ácido acético para Ácido fórmico.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0051] a [0060] ou [0061], em que o composto que realça a distribuição inte- rage com a nicotina para formar partículas.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0062], em que algumas ou todas as partículas são menores do que 6 míi- cronem Diâmetro Aerodinâmico Médio da Massa.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0062], em que algumas ou todas as partículas são menores do que 1 míi-

cron em Diâmetro Aerodinâmico Médio da Massa.

. Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0062], em que pelo menos algumas das partículas estão entre 0,5 e 5 mi- cron em Diâmetro Aerodinâmico Médio da Massa.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0051] a [0064] ou [0065], que compreende adicionalmente a etapa de au- mentar a temperatura do composto que realça a distribuição, da fonte de composto que realça a distribuição, da nicotina, da fonte de nicotina e/ou do carreador gasoso.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0066], em que a temperatura é aumentada para pelo menos 30 graus Celsi- us.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0067], em que a temperatura é elevada pela pluralidade de etapas de aque- cimento.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se a uma nicotina para a cessação de uso de produto com tabaco, a nicotina distribuída pelo método de [0051] a [0067] ou [0068], que compreende adicionalmente a eta- pa de fornecer o carreador gasoso para um sujeito depois da etapa de colo- caro carreador gasoso que compreende o composto que realça a distribui- ção em comunicação com a fonte de nicotina.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se à nicotina de

[0069], em que o carreador gasoso compreende pelo menos 20 microgra- mas de nicotina em um volume de carreador gasoso fornecido para o sujeito.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se à nicotina de

[0070], em que o volume do carreador gasoso distribuído para o sujeito é fornecido como um único volume.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se a uma nicotina para a redução de danos por produto de tabaco, a nicotina distribuída pelo —método de [0051] a [0067] ou [0068], que compreende adicionalmente a eta- pa de fornecer o carreador gasoso para um sujeito depois da etapa de colo- car o carreador gasoso que compreende o composto que realça a distribui-

ção em comunicação com a fonte de nicotina.

: Em algumas modalidades, a descrição refere-se à nicotina de

[0072], em que o carreador gasoso compreende pelo menos 20 microgra- mas de nicotina em um volume de carreador gasoso fornecido para o sujeito.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se à nicotina de

[9073], em que o volume de carreador gasoso distribuído para o sujeito é fornecido como um único volume.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se a uma nicotina para a substituição de produto de tabaco, a nicotina distribuída pelo método de [0051] a [0067] ou [0068], que compreende adicionalmente a etapa de fornecer o carreador gasoso para um sujeito depois da etapa de colocar o carreador gasoso que compreende o composto que realça a distribuição em comunicação com a fonte de nicotina.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se à nicotina de

[0075], em que o carreador gasoso compreende pelo menos 20 microgra- mas de nicotina em um volume de carreador gasoso fornecido para o sujeito.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se à nicotina de

[0076], em que o volume do carreador gasoso distribuído para o sujeito é fornecido como um único volume.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se a uma nicotina para o tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em vício da nicotina, obesidade, Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, Colite Ulcerativa, Esclerose Múltipla, depressão, esquizofrenia, controle de dor, ADHD e combinações deles, a nicotina distribuída pelo método de

[0051] a [0067] ou [0068], compreende adicionalmente a etapa de fornecer o carreador gasoso para um sujeito depois da etapa de colocar o carreador gasoso que compreende o composto que realça a distribuição em comuni- cação com a fonte de nicotina.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se a um dispositivo —configurado para ser capaz de realizar a) o método de [0051] a [0067] ou

[0068]; e/ou b) configurado para ser capaz de distribuir a nicotina de [0069] a

[0077] ou [0078].

Em algumas modalidades, a descrição refere-se a um uso de ni- . cotina para a fabricação de um medicamento para a distribuição pelo método de [0051] a [0067] ou [0068]. Em algumas modalidades, a descrição refere-se a um uso de ni- cotina para a fabricação de um medicamento para a cessação de uso de produto com tabaco para a distribuição pelo método de [0051] a [0067] ou

[0068].

Em algumas modalidades, a descrição refere-se a um uso de ni- cotina para a fabricação de um medicamento para a redução de danos por produto de tabaco para a distribuição pelo método de [0051] a [0067] ou

[0068].

Em algumas modalidades, a descrição refere-se a um uso de ni- cotina para a fabricação de um medicamento para a substituição de produto de tabaco para a distribuição pelo método de [0051] a [0067] ou [0068].

Em algumas modalidades, a descrição refere-se a um uso de ni- cotina para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma do- ença selecionada do grupo que consiste em vício da nicotina, obesidade, Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, Colite Ulcerativa, Esclerose Múltipla, depressão, esquizofrenia, controle de dor, ADHD e combinações deles,a nicotina distribuída através do método de [0051] a [0067] ou [0068], compreende adicionalmente a etapa de fornecer o carreador gasoso para um sujeito depois da etapa de colocar o carreador gasoso que compreende o composto que realça a distribuição em comunicação com a fonte de nicoti- na.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se um método pa- ra distribuir um medicamento para um usuário, sendo que o método compre- ende: passar uma corrente gasosa sobre uma primeira substância para criar uma primeira corrente gasosa que contém vapor; passar a primeira corrente gasosa que contém vapor sobre uma segunda substância para criar partículas na corrente gasosa; e distribuir a corrente gasosa que contém as partículas para um usuário.

' Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0085], em que a etapa de criar a primeira corrente gasosa que contém va- por compreende capturar um vapor da primeira substância na corrente ga- sosa Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0085] ou [0086], em que a etapa de criar partículas compreende contatar um vapor da segunda substância com a primeira corrente gasosa que con- tém vapor.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0085], [0086] ou [0087], em que a etapa de criar as partículas compreende uma interação entre a primeira e a segunda substâncias.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0088], onde a dita interação compreende uma reação de ácido e base.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0085] a [0088] ou [0089], onde a primeira e a segunda substâncias são substâncias voláteis.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0090], em que a primeira substância é mais volátil em temperatura ambiente doquea segunda substância.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0085] a [0090] ou [0091], em que uma da primeira substância e/ou da se- gunda substância compreende uma nicotina.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de — [0092], em que a nicotina compreende a nicotina de base livre.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0085] a [0092] ou [0093], em que as partículas compreendem partículas que contêm nicotina.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de — [0085] a [0093] ou [0094], em que a corrente gasosa distribuída a um usuário contém mais do que 20 microgramas de partículas que contêm nicotina.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0085] a [0094] ou [0095], em que as partículas compreendem partículas de . sal de nicotina. Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0085] a [0095] ou [0096], em que a primeira substância compreende um ácido Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0097], em que o ácido compreende ácido pirúvico. Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0085] a [0097] ou [0098], em que as partículas compreendem piruvato de nicotina.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0097], em que o ácido compreende ácido 3-Metil-2-oxobutanoico.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0085] a [0099] ou [0100], em que as partículas compreendem 3-metil-2- —oxobutanoato de nicotina.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0085] a [0100] ou [0101], em que pelo menos algumas das partículas são partículas visíveis.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0085] a [0101] ou [0102], em que pelo menos algumas das partículas são distribuídas para os pulmões do usuário.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0085] a [0102] ou [0103], em que as partículas são menos do que 6 mícron em diâmetro, Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0085] a [0103] ou [0104], em que pelo menos algumas das partículas são entre 0,5 e 5 mícron em diâmetro.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao método de

[0010] a [0027] ou [0028]; ou ao método de [0051] a [0067] ou [0068]; ou ao —usode [0080] em que um medicamento listado em [0132], tal como um com- posto identificado pelos números 1 a 70 em [0132], é usado em vez da nico- tina ou além dela recitada em [0010] a [0027] ou [0028]; [0051] a [0067] ou

' [0068]; ou [0080].

. Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao dispositivo de [0035] a [0049] ou [0050] em que o dispositivo é adaptado para distribuir um medicamento listado em [0132], tal como um composto identificado pelos números1a70em[0132], em vez da nicotina ou além dela.

Em algumas modalidades, a descrição refere-se ao uso de um medicamento de [0132], tal como um composto identificado pelos números 1 a 70 em [0132], para a distribuição através dos métodos de [0010] a [0027] ou [0028]; ou [0051] a [0067] ou [0068] para o tratamento de uma doença paraaqualo medicamento é terapeuticamente benéfico.

Fonte de nicotina aperfeiçoada Em algumas modalidades, a descrição refere-se a um método de [0010] a [0032] ou [0033]; [0051] a [0067] ou [0068]; [0069] a [0077] ou

[0078]; [0080] a [0083] ou [0084]; ou um dispositivo listado acima para reali-

15. zaro método, em que a fonte de nicotina compreende a nicotina e um com- posto de formação de eletrólito, ambos em uma solução aquosa.

Em algumas modalidades, o composto de formação de eletrólito do método de [0110] é um hidróxido ou óxido de metal alcalino; ou um óxido de metal alcalino terroso; ou um sal (que inclui bases) ou selecionado do grupo que consiste em compostos listados na Tabela 11 de [0374], tais co- mo as bases hidróxido de sódio (NaOH), hidróxido de cálcio (Ca(OH)»), e hidróxido de potássio (KOH) e combinações deles.

Em algumas modalidades, a nicotina do método de [0110] ou

[0111] é selecionada a partir da base de nicotina e um sal de nicotina, tal —comoHClda nicotina, bitartarato de nicotina, ditartarato de nicotina e combi- nações deles.

Em algumas modalidades, a nicotina do método de [0110],

[0111] ou [0112] é selecionada a partir da base de nicotina e do bitartarato de nicotina e combinações deles e o composto de formação de eletrólito é — selecionado do grupo que consiste em hidróxido de sódio (NaOH), hidróxido de cálcio (Ca(OH)>), e hidróxido de potássio (KOH) e combinações deles.

Em algumas modalidades, a nicotina do método de [0110],

: [0111] ou [0112] é selecionada a partir da base de nicotina e do bitartarato . de nicotina e combinações deles e o composto de formação de eletrólito compreende KOH.

Em algumas modalidades do método de [0110] a [0113] ou

[0114], o pH da solução aquosa é igual ou maior do que 9,0, tal como igual ou maior do que o pH 10, 11, 12, 13 ou 14.

Em modalidades do método de [0110] a [0114] ou [0115], em que o composto de formação de eletrólito é KOH, a razão de KOH para base de nicotina (ou equivalentes de base) é 10:40, 10:60, 10:80 ou 10:100 com 10:60 preferida. Estes pontos também formam os limites de várias faixas exemplificativas na presente invenção, tais como a faixa de 10:40 a 10:100.

Em algumas modalidades do método de [0110] a [0113] ou

[0114], o método compreende adicionalmente a etapa de misturar o compos- to de formação de eletrólito com a nicotina em uma solução aquosa.

Em algumas modalidades do método de [0117], o composto de formação de eletrólito é exotérmico quando dissolvido na solução aquosa, e é preferivelmente adicionado em quantidade suficiente para elevar a tempe- ratura da solução aquosa de nicotina, tal como para cerca de 80 graus C ou mais alta.

O antecedente esboçou de maneira preferivelmente ampla as características e vantagens técnicas da presente invenção a fim de que a descrição detalhada da invenção que segue possa ser melhor compreendi- da. As características e vantagens adicionais da invenção serão descritas daqui em diante, as quais formam a questão das reivindicações da invenção.

— Aqueles versados na técnica devem observar que a concepção e a modali- dade específica revelada podem ser prontamente utilizadas como uma base para modificar ou projetar outras estruturas para realizar algumas finalidades da presente invenção, aqueles versados na técnica devem perceber também que tais construções equivalentes não se separam do espírito e do escopo dainvenção conforme estabelecida nas reivindicações em anexo. As carac- terísticas novas que se acredita que sejam características da invenção, tanto quanto sua organização quanto ao método de operação, junto com os obje-

' tos e vantagens adicionais serão melhor compreendidos a partir da descri- - ção a seguir quando considerada em conexão com as figuras em anexo. deve-se compreender expressamente, no entanto, que cada uma das figuras é fornecida para a finalidade de ilustração e descrição apenas e não é desti- —nadacomo uma definição dos limites da presente invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS Para uma compreensão mais completa da presente invenção, faz-se referência, agora, às descrições a seguir tomadas em conjunto com os desenhos em anexo, nos quais: A figura 1 é uma vista em perspectiva do exterior de um disposi- tivo de distribuição exemplificativo que simula um cigarro; A figura 2 é uma vista em perspectiva do interior de um dispositi- vo de distribuição exemplificativo que simula um cigarro; A figura 3 é uma vista em perspectiva do dispositivo de distribui- ção exemplificativo das figuras 1 e 2 em uso; A figura 4 é uma vista seccional dos subcomponentes de um dispositivo de distribuição exemplificativo que mostra os estágios de monta- gem e a configuração final dos componentes para o uso do dispositivo; A figura 5 é uma vista em perspectiva de vários elementos da fonte para fornecer a nicotina ou outro medicamento e o composto que real- ça a distribuição; A figura 6 é uma vista seccional dos subcomponentes de um dispositivo de distribuição exemplificativo que mostra as partes reutilizáveis e descartáveis; A figura 7 é uma vista seccional dos subcomponentes de um dispositivo de distribuição reutilizável exemplificativo que mostra o dispositi- vo e uma unidade de recarga para suprir nicotina ou outro medicamento e o composto que realça a distribuição; A figura 8 é uma vista seccional de um dispositivo de distribuição reutilizável exemplificativo que mostra o dispositivo e uma vista em perspec- tiva de uma unidade de recarga para suprir nicotina ou outro medicamento e o composto que realça a distribuição; e

A figura 9 é uma vista seccional de um dispositivo de distribuição : reutilizável exemplificativo que mostra o dispositivo e uma unidade de recar- ga; a 9A mostra a unidade de recarga sozinha, a 9B mostra o dispositivo de distribuição assentado na unidade de recarga e a 9C mostra o dispositivo de distribuição depois da compressão das bombas dosimetradas da unidade de recarga para reabastecer com nicotina ou outro medicamento e com o com- posto que realça a distribuição; A figura 10A é uma vista seccional de um dispositivo de distribu- ição exemplificativo com um componente de aquecimento nele mostrado na vista em perspectiva como um componente separado; a 10B é um dispositi- vo de distribuição exemplificativo dotado de uma unidade de aquecimento externa na qual o dispositivo de distribuição é assentado para o controle da temperatura do dispositivo e/ou seus constituintes; A figura 11 é uma vista seccional de um dispositivo exemplifica- tivo que simula um inalador dosimetrado comumente usado para a distribui- ção farmacêutica de medicamentos inalados; A figura 12 é uma vista seccional de um dispositivo exemplifica- tivo que simula um inalador dosimetrado comumente usado para a distribui- ção farmacêutica de medicamentos inalados; A figura 13 é uma vista seccional de um dispositivo exemplifica- tivo que simula um inalador dosimetrado comumente usado para a distribui- ção farmacêutica de medicamentos inalados; A figura 14 é uma vista seccional de um dispositivo exemplifica- tivo que simula um inalador dosimetrado comumente usado para a distribui- — çãofarmacêuticade medicamentos inalados; A figura 15 é uma vista seccional de um dispositivo exemplifica- tivo que simula um inalador dosimetrado comumente usado para a distribui ção farmacêutica de medicamentos inalados.

A figura 16 é um gráfico do rendimento de nicotina pela molali- dade

DESCRIÇÃO DETALHADA "Partícula" conforme usado no presente pode se referir a uma i gotícula líquida, um particulado sólido ou uma combinação de ambos, tal . como uma gotícula líquida nucleada por um particulado sólido. "Quantidade terapeuticamente eficaz" conforme usado no pre- sente pode se referir a uma concentração ou quantidade de nicotina ou outro medicamento que alcança um feito terapêutico em um sujeito, geralmente, um ser humano. O sujeito tem uma melhora em uma doença ou condição medicamente definida. A melhora é qualquer melhora ou remediação dos sintomas associados à doença. A melhora é uma melhora observável ou mensurável. Assim, uma pessoa versada na técnica percebe que um trata- mento pode melhorar a condição da doença, mas pode não ser uma cura completa para a doença. O feito terapêutico, em algumas modalidades, pode incluir a redução ou a eliminação do desejado por nicotina em um sujeito que sofre com o vício da nicotina ou em um sujeito que experimenta os sintomas da abstinência da nicotina.

"Composto de formação de eletrólito" conforme usado no pre- sente pode se referir a uma substância neutra ou iônica que se dissocia em íons em solução.

Para auxiliar na compreensão dos conceitos da presente inven- ção, as modalidades serão descritas no presente com referência aos dispo- sitivos e métodos para distribuição de nicotina. Será observado por uma pessoa de habilidade comum na técnica que os medicamentos listados em

[0132] podem ser usados no lugar da nicotina ou além dela de acordo com os ensinamentos do presente.

Os métodos descritos no presente referem-se a uma descoberta surpreendente relacionada à dose de nicotina obtida a partir dos dispositivos de distribuição de nicotina. Os inventores identificaram, inesperadamente, os métodos para aumentar a dose de nicotina distribuída a um sujeito por meio de inalação. A importância desta descoberta está em uma habilidade aper- feiçoada de substituir a distribuição de nicotina que os sujeitos experimen- tam enquanto fumam cigarros e produtos de tabaco semelhantes. Com os perfis de distribuição de nicotina aperfeiçoados, os sujeitos que aplicam os métodos descritos no presente receberam a terapia de substituição de nico-

tina superior durante as tentativas na cessação de fumar, redução e/ou . substituição de danos. Com o problema global continuado de questões de saúde relacionadas ao fumo, os métodos descritos no presente se direcio- nam a uma necessidade critica quanto aos esforços médicos para auxiliar os fumantes aparar.

Sem desejar que fique preso pela teoria, acredita-se que se pas- sando o vapor de uma primeira substância volátil (isto é, um composto que realça a distribuição) sobre uma fonte de nicotina resulta na formação de partículas em um estado líquido ou sólido, que subsequentemente permite que mais da nicotina evapore e se combine com a primeira substância, ge- rando mais partículas. A quantidade de formação de partícula (massa distri- buída) em uma dada temperatura seria maior do que aquela formada quan- do o vapor da nicotina é passado por uma segunda substância volátil. De maneira semelhante, a quantidade da formação de partícula em uma dada temperatura seria maior do que aquela formada quando os vapores das du- as substâncias são combinados em um aparelho de mistura paralelo (con- forme revelado na técnica anterior), devido à quantidade de formação de partícula que é limitada pela volatilidade da substância menos volátil e da diluição da substância ativa ao misturar com o volume de gás que contém a outra substância. Também, permitindo-se a passagem sequencial de uma substância sobre uma segunda substância pode permitir uma combinação mais eficiente das duas substâncias do que a mistura paralela, conforme revelado na técnica anterior. Uma outra possibilidade é que a interação entre a primeira e a segunda substâncias seja um processo exotérmico. Em outras palavras, a energia é liberada na forma de calor como um resultado da inte- ração exotérmica. Sem desejar que se prenda à teoria, acredita-se que o calor liberado possa realçar a evaporação da nicotina.

Em algumas modalidades, os métodos envolvem a etapa de co- locar um carreador gasoso em comunicação com uma fonte de nicotina. O — carreador gasoso, nessas modalidades, contém um composto que realça a distribuição capaz de aumentar a quantidade de nicotina no carreador gaso- so, com relação à quantidade de nicotina que estaria no carreador gasoso

' faltando o composto que realça a distribuição. Em algumas modalidades, o . composto que realça a distribuição é capaz de reagir com a base de nicotina ou outro medicamento para formar um sal. Nas modalidades em particular, o composto que realça a distribuição é capaz de reagir com a base de nicotina para formar as partículas de sal. Nas modalidades preferidas, as partículas são menos do que 6 micrômetros, mais preferivelmente, menos do que 1 micrômetro, em Diâmetro Aerodinâmico Médio da Massa. (Para determina- ções de Diâmetro Aerodinâmico Médio da Massa, vide Katz IM, Schroeter JD, Martonen TB, Factors affecting the deposition of aerosolized insulin, Dia- betes technology & Therapeutics, vol. 3 (3), 2001, págs. 387 a 397, incorpo- rado por meio de referência para este ensinamento).

Os métodos revelados no presente podem ser adaptados para o uso com uma variedade de outros medicamentos dotados de propriedades biofísicas e/ou químicas semelhantes à nicotina. Os compostos a seguir são bases nitrogenosas alifáticas ou aromáticas, saturadas ou insaturadas (com- postos que aceitam ácido de Lewis ou íon de hidrogênio contendo nitrogê- nio) em que um átomo de nitrogênio está presente em um anel heterocíclico ou em uma cadeia acíclica (substituição). Além disso, os compostos foram selecionados com base no ponto de fusão (abaixo de 150ºC) ou ponto de ebulição (abaixo de 300ºC) que são esperados para favorecer a volatiliza- ção:

MEDICAMENTOS DIFERENTES DA NICOTINA

1. 7-Hidroximitraginina

2. Anfetamina 3 Arecolina

4. Atropina

5. Bupropiona

6. Catina (D-norpseudoefedrina)

7. Cationa (B-cetoanfetamina) 8 Clorfeniramina

9. Dibucaína

10. Dimemorfano

11. Dimetiltriptamina . 12. Difenhidramina

13. Efedrina

14. Hordenina

15. Hiosciamina

16. Isoarecolina

17. Levorfano!

18. Lobelina

19. Mescalina

20. Mesembrina

21. Mitraginina

22. Muscarina

23. Parahidroxianfetamina

24. Procaína

25. Pseudo Efedrina

26. Pirilamina

27. Racloprida

28. Ritodrina

29. Escopolamina

30. Esparteina (Lupinidina)

31. Ticlopidina CONSTITUINTES DO FUMO DE TABACO:

32. 1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolinas

33. Anabasina

34. Anatabina

35. Cotinina

36. Miosmina

37. Nicotrina

38. Norcotinina

39. Nornicotina DROGRAS ANTIASMÁTICAS:

40. Orciprenalina

41. Propranolol : 42. Terbutalina DROGAS ANTIANGINA:

43. Nicorandil 44, Oxprenolol

45. Verapamil DROGAS ANTIARRÍTIMICAS:

46. Lidocaína AGENTTES RECEPTORES NICOTÍNICOS: A. Agonista nicotínico

47. Epibatidina

48. 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594)

49. (S)-3-metil-5-(1-metil-2-pirrolidinil)isoxazola (ABT 418)

50. (+)-2-(3-Piridinil)- 1-azabiciclo[2.2.2]octano (RJR-2429) B. Antagonista nicotínico:

51. Metilicacotinina 52, Mecamilamina C. Inibidores de acetil colinesterase

53. Galantamina

54. Piridostigmina

55. Fisostigmina

56. Tacrina INIBIDORES DE MÃO:

57. 5-Metoxi-N, N-dimetiltriptamina 58, 5-metoxia-metiltriptamina

59. Alfa-metiltriptamina

60. lproclozida

61. Iproniazida

62. Isocarboxazida

63. Linezolida

64. Meclobemida

65. N,N-Dimetiltriptamina i 66. Fenelzina - 67. Fenil etilamina

68. Toloxatona

69. Tranilcipromina S&S 70 Triptamina Carreador gasoso e Fonte do mesmo O carreador gasoso pode ser qualquer gás capaz de conter base de nicotina e o composto que realça a distribuição. Uma pessoa de habilida- de na técnica será prontamente capaz de selecionar um carreador gasoso apropriado com base no uso pretendido, na forma da nicotina e no(s) com- posto(s) que realça a distribuição específicos. Nas modalidades preferidas, o carreador gasoso é substancialmente inerte com relação à forma da nicotina e/ou do composto que realça a distribuição carregado, pelo menos para o período de tempo contemplado para a distribuição para um sujeito. Em al- gumas modalidades, o carreador gasoso é o ar ambiente. Em outras modali- dades, o carreador gasoso é um gás substancialmente puro, tal como dióxi- do de carbono ou gás nitrogênio ou uma mistura de tais gases. Em tais mo- dalidades, o carreador gasoso é fornecido a partir de um recipiente projetado para reter e distribuir o carreador gasoso de uma maneira a executar os mé- todos descritos no presente. Por exemplo, nas modalidades que usam os dispositivos de inalador dosimetrado, o carreador gasoso pode compreender Hidrofluorocarbonetos, os quais incluem Hidrofluoroalcanos (HFAs) como propelentes. Em algumas dessas modalidades, os HFAs, são um ou mais dos HFA 134a e HFA 227.

Compostos que realçam a distribuição Os compostos que realçam a distribuição são aqueles compos- tos capazes de aumentar a concentração total de nicotina em um carreador gasoso quando o carreador gasoso é colocado em comunicação com uma fonte de nicotina. A nicotina tem uma pressão de vapor de 0,04 mm de Hg em25ºC.Os compostos que realçam a distribuição dotados de uma pressão de vapor maior do que a da nicotina em uma dada temperatura são preferi- dos se as temperaturas ambientes forem usadas. Os exemplos não limitan-

tes incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido hidroclórico, hidrobrômico ou . sulfúrico, e ácidos orgânicos, que incluem ácidos alifáticos saturados e insa- turados, ácidos alicíclicos saturados e insaturados, ácidos aromáticos (que incluem o aromático heterocíclico), ácidos policarboxíticos, ácidos hidroxi, alcóxi,cetoe oxo, ticácidos, aminoácidos e cada um dos precedentes opcio- nalmente substituído por um ou mais heteroátomos, que incluem, mas não se limitam aos halogênios. Em algumas modalidades, o composto que realça a distribuição é um ácido carboxílico. Em algumas dessas modalidades, o ácido carboxílico está na classe com termo "ácidos 2-Oxo". Em algumas dessas modalidades, o ácido carboxílico está na classe com de ácidos a- Ceto conhecidos como "ácidos 2-Ceto". Em algumas dessas modalidades, o ácido é selecionado do grupo que consiste em ácido 3-Metil-2-oxovalérico, Ácido pirúvico, Ácido 2-oxovalérico, ácido 4-Metil-2-oxovalérico, ácido 3- Metil-2-oxobutanoico, ácido 2-oxooctanoico e combinações deles. Em algu- mas modalidades, o composto que realça a distribuição forma partículas só- lidas, por exemplo, partículas de sal. Em outras modalidades, o composto que realça a distribuição forma um aerossol de gotícula líquida.

Alternativamente, o composto que realça a distribuição forma um aerossol de particulado, as partículas do qual podem, por exemplo, adsorver ou absorver a base de nicotina. Nas modalidades em particular, o aerossol de particulado inclui partículas de sal de cloreto de amônio. Em modalidades que compreendem a formação de partícula de nicotina ou a adsor- ção/absorção de nicotina nas partículas, as particulas formadas são preferi- velmente menos do que 6 mícron, mais preferivelmente, menos do que 5 —miícronoumenos do que 1 mícron em tamanho.

Fontes de Nicotina (ou outro medicamento) As modalidades de uma fonte de nicotina usa um composto que compreende qualquer produto químico capaz de fornecer uma forma volátil de nicotina, tal como a base de nicotina ou sais de nicotina (por exemplo, —HClda nicotina, -bitartrato, -ditartrato). Muito embora mais do que uma forma de nicotina possa ser usada, a nicotina de base livre é preferida. A fonte de nicotina pode compreender outros compostos, tais como antioxidantes (por exemplo, BHA, BHT, e ascorbato) para estabilizar a nicotina.

Em algumas . modalidades, a nicotina é adsorvida em um elemento para fornecer uma fon- te de nicotina.

A nicotina adsorvida é retina na superfície de um material re- lativamente inerte.

Os exemplos não limitantes de materiais do elemento de — adsorção incluem vidro, aço inoxidável, alumínio, PET, PBT, PTFE, ePTFE, e BAREXº, A adsorção é um processo que ocorre quando um gás, líquido ou sólido soluto se acumula na superfície de um sólido ou, mais raramente, um líquido (adsorvente), que forma uma película molecular ou atômica (o adsorbato). À adsorção física é tipicamente o resultado de forças de van der Waalse forças eletrostáticas entre as moléculas de adsorbato e os átomos que compõem a superfície do adsorvente.

Assim, os adsorventes são carac- terizados pelas propriedades da superfície, tais como a área da superfície e polaridade.

Uma grande área de superfície específica é preferível para for- —necera grande capacidade de adsorção, mas a criação de uma grande su- perfície interna em um volume limitado inevitavelmente dá lugar aos inúme- ros poros de tamanho pequeno entre as superfícies de adsorção.

O tamanho dos microporos determina a acessibilidade de moléculas de adsorbato à su- perfície interna de adsorção, então a distribuição de tamanho de poro de microporos é outra propriedade importante para caracterizar a capacidade de adsorção dos adsorventes.

A polaridade da superfície corresponde à afi- nidade com as substâncias polares, tais como água ou alcoóis.

Os adsor- ventes polares são, então, chamados de "hidrofílicos"” e aluminossilicatos, tais como zeólitos, alumina porosa, gel de sílica ou sílica-alumina, são e- xemplosde adsorventes deste tipo.

Por outro lado, os adsorventes não pola- res são geralmente "hidrofóbicos". Os adsorventes carbonáceos, adsorven- tes de polímero e silicato são típicos adsorventes não polares.

Esses adsor- ventes têm mais afinidade com óleo ou hidrocarbonetos do que água.

Em algumas modalidades, a superfície adsorvente também drena o material ad- —sorvido por meio de ação capilar, quando o adsorvente está na forma líqui- da.

A drenagem ocorre quando as forças intermoleculares adesivas entre o líquido e uma superfície adsorvente são mais fortes do que as forças inter-

moleculares coesas dentro do líquido. O efeito faz com que um menisco , côncavo se forme onde a substância está tocando uma superfície vertical adsorvente. As superfícies adsorventes podem ser selecionadas ou projeta- das para drenar líquidos hidrofílicos ou hidrofóbicos.

Em modalidades alternativas, o elemento de fonte de nicotina pode compreender um material absorvente (ou poroso ou não poroso). Os exemplos não limitantes de materiais de elemento de fonte de nicotina inclu- em polietileno (PE) e polipropileno (PP).

Uma fonte de nicotina pode, em algumas modalidades, ser ou estarem comunicação com um reservatório de nicotina. Em aigumas moda- lidades, o reservatório contém um volume de nicotina na forma líquida com o reservatório do líquido em comunicação com um elemento de fonte de nico- tina adsorvente ou absorvente. Em outras modalidades, o reservatório de nicotina é ou forma parte do elemento de fonte de nicotina. Um exemplo não limitante de tal combinação, a fonte e o reservatório seriam um material (por exemplo, PE ou PP) saturado cm a solução de nicotina. Nas modalidades em particular, o reservatório fornece solução de nicotina suficiente para pos- sibilitar que um dispositivo de distribuição forneça doses terapeuticamente eficazes de nicotina em um quadro de tempo desejado. Os exemplos não limitantes seriam dispositivos capazes de distribuir de O a 100 microgramas de nicotina por "lufada" de volume de 35 centímetros cúbicos de carreador gasoso para um número desejado de lufada por dia (por exemplo, 200) em uma quantidade desejada de dias (por exemplo, 1 a 7 dias). Em determina- das modalidades, a quantidade de nicotina distribuída é entre 10 é 110,20 e 100,50e100 ou 40 e 80 microgramas de nicotina por "lufada" de volume de 35 centímetros cúbicos.

Outros medicamentos listados em [0132] podem ser usados no lugar da nicotina ou além dela para formar fontes de medicamento(s) que usam os mesmos princípios aplicados à base de nicotina como as espécies do exemplo acima.

Fonte de nicotina melhorada Nas modalidades do predecessor para esta aplicação de melho-

ria em que a nicotina era o medicamento, a distribuição de nicotina foi redu- . zida para níveis indesejavelmente baixos depois de um determinado número de lufadas enquanto as quantidades significantes de nicotina permaneceram nos dispositivos anteriores. O perfil de diminuição de distribuição de nicotina foireagido pela inclusão de mais nicotina. No entanto, esta quantidade maior de nicotina deixou um resíduo ainda maior de nicotina na fonte de nicotina, depois que a distribuição por aerossol caiu abaixo dos níveis úteis. Muito embora os dispositivos da técnica anterior tenham funcionado bem para dis- tribuir a nicotina para feito terapêutico, estas limitações, a) a quantidade de nicotina exigida e b) o conteúdo de nicotina residual depois do uso, causa- ram problemas na projeção de um dispositivo de aerosso! eficiente para a produção comercial. Por exemplo, a nicotina residual significativa em um dispositivo poderia engatilhar problemas de aprovação regulatórios em al- guns países.

Quanto à aplicação do predecessor, um método para aumentar a eficiência do uso de nicotina e prolongar o perfil de distribuição útil em mais lufadas por unidade de conteúdo de nicotina é aplicar calor. Quando se aplicou calor na base de nicotina, a distribuição de nicotina foi dramatica- mente aumentada e também a quantidade de lufadas que têm níveis de dis- tribuição de nicotina úteis foi aumentada. Por isso, concluiu-se que a aplica- ção de calor na base de nicotina foi útil para realçar a distribuição de nicotina por aerossol e também ajudou a diminuir a taxa de diminuição de concentra- ção de nicotina por lufada com o tempo. No entanto, visou-se evitar o uso de elementos de aquecimento no dispositivo para realçar a distribuição de nico- tina à medida que esta tecnologia iria aumentar o custo de produção que será eventualmente passado para o consumidor, e também pode fazer com que o trajeto para a aprovação regulatória seja mais difícil.

Buscaram-se, então, alternativas para o aquecimento para au- mentar a eficiência da distribuição e para reduzir a quantidade de nicotina — residual em um dispositivo depois de o uso ter concluído. Na experimenta- ção com as fontes de nicotina, descobriu-se, inesperadamente, que a adição de compostos de formação de eletrólito aos sais de nicotina ou base de nico-

tina em água/soluções de nicotina resultava em melhorias dramáticas tanto . na distribuição quanto na nicotina residual reduzida com relação às soluções aquosas de nicotina sem os compostos de formação de eletrólito e compa- rada à base de nicotina sem os compostos de formação de eletrólito adicio- nados. Os compostos de formação de eletrólito exemplificativos podem ser encontrados na Tabela 11 abaixo e incluem bases fortes, tais como hidróxi- do de sódio (NaOH) e hidróxido de potássio (KOH), com KOH particularmen- te preferido. As formas preferidas de nicotina para o uso na fonte melhorada são a base de nicotina e/ou bitartarato de nicotina. Uma combinação especi- almente preferida é a base de nicotina e KOH em água. Essas formulações de nicotina melhorada mais o composto de formação de eletrólito são com- pletamente compatíveis com os dispositivos e composições da aplicação do predecessor. Às melhorias dramáticas e surpreendentes vistas com essas fontes de nicotina modificadas são demonstradas nos Experimentos de Me- Ihoria adicionais nº 1 a 6 e Desenhos nº 1 a 3 abaixo.

Fontes de Composto que realça a distribuição Em algumas modalidades dos métodos, o carreador gasoso é fornecido pré-combinado com o composto que realça a distribuição. Outras modalidades dos métodos descritas no presente incluem uma etapa de car- regaro carreador gasoso com um composto que realça a distribuição antes ou concorrentemente com a passagem do carreador gasoso sobre a fonte de nicotina, Em modalidades que abrangem uma etapa de carregar o carre- ador gasoso com um composto que realça a distribuição, o composto que realça a distribuição é geralmente fornecido na forma de uma fonte de com- posto que realça a distribuição. O carreador gasoso nestas modalidades é geralmente posto em comunicação direta com a fonte de composto que real- ça a distribuição, tal que o composto que realça a distribuição pode entrar no carreador gasoso a partir da fonte de composto que realça a distribuição. Em algumas modalidades, uma fonte de composto que realça a distribuição compreende um elemento da fonte de composto que realça a distribuição que contém materiais que adsorvem ou absorvem o composto que realça a distribuição. Os materiais do elemento da fonte de composto que realça a distribuição serão geralmente inertes com relação ao composto que realça a . distribuição.

Em algumas modalidades, o composto que realça a distribuição é um ácido conforme descrito acima.

Os exemplos não limitantes de materi- ais do elemento de adsorção para tais modalidades incluem vidro, aço inoxi- —dável, alumínio, PET, PBT, PTFE, ePTFE, e BAREXº.

Os exemplos não limi- tantes de materiais do elemento de absorção para tais modalidades incluem PEePP.

Uma fonte de composto que realça a distribuição pode, em al- gumas modalidades, ser ou estar em comunicação com um reservatório do composto que realça a distribuição.

Em algumas modalidades, o reservatório contém um volume de composto que realça a distribuição na forma líquida com o reservatório do líquido em comunicação com um elemento adsorvente ou absorvente da fonte de composto que realça a distribuição.

Em outras modalidades, o reservatório de nicotina é ou forma parte do elemento da fontede composto que realça a distribuição.

Um exemplo não limitante de tal fonte e reservatório em combinação seria um material (por exemplo, PE ou PP) saturado com o composto que realça a distribuição solução.

Nas moda- lidades em particular, o reservatório fornece a solução de composto que re- alça a distribuição suficiente para possibilitar que um dispositivo de distribui- ção forneça doses terapeuticamente eficazes de nicotina em um quadro de tempo desejado.

Os exemplos não limitantes seriam os dispositivos capazes de distribuir o composto que realça a distribuição suficiente para possibilitar a distribuição de 0 a 100 microgramas de nicotina por "lufada" de volume de 35 centímetros cúbicos de carreador gasoso para uma quantidade desejada delufadas por dia (por exemplo, 200) em uma quantidade desejada de dias (por exemplo, 1 a 7 dias). Em determinadas modalidades, a quantidade de nicotina distribuída é entre 10 e 110, 20 e 100, 50 e 100 ou 40 e 60 micro- gramas de nicotina por "lufada" de volume de 35 centímetros cúbicos.

As modalidades que distribuem O micrograma de nicotina são geralmente desti- —nadasa serem os pontos finais de um programa de cessação de produto de tabaco baseado na redução gradual de nicotina.

Temperatura

Em algumas modalidades dos métodos, o método envolve uma . etapa de aumentar a temperatura de um ou mais dos carreadores gasosos, da fonte de nicotina e/ou da fonte do intensificador (quando presente). Tais etapas de controle de temperatura são geralmente usadas para regular ou para realçar ainda mais a quantidade de distribuição de nicotina. Em algu- mas modalidades, o aumento na temperatura é usado apenas se, geralmen- te, fosse esperado que os níveis de nicotina distribuídos, de outro modo, ca- íssem abaixo de um mínimo desejado. Em algumas modalidades, isso pode ser mais do que 20 microgramas, preferivelmente, mais do que 30 micro- gramas, e mais preferivelmente, mais do que 40 microgramas de nicotina por lufada de volume de 35cc. Por exemplo, uma concentração de distribui- ção de alvo comum é 40 a 50 microgramas de nicotina por "lufada" de volu- me de 35 centímetros cúbicos conforme medido por uma técnica bem co- nhecida no campo da distribuição de nicotina. Vide The FTC Cigarette Test Method for Determining Tar, Nicotina and Carbon Monoxide Yield of U.S. Cigarettes: Report of the NCI Ad Hoc Committee. Smoking and Tabaco Con- tro! Monograph nº 7. Dr. R. Shopland (Ed.). Darby, PA: Diane Publishing Co,

1996. Em algumas modalidades, geralmente, uma temperatura inferior é u- sada primeiro com a temperatura que cresce com o tempo para sustentar uma concentração de distribuição de nicotina desejada de uma fonte de ni- cotina. Em outras modalidades, uma temperatura constante é mantida du- rante o uso. Em algumas modalidades, a temperatura é elevada para um máximo de 100 graus C, um máximo de 70 graus C ou a temperatura é ele- vada para 40+5 graus C. Por exemplo, o ácido pirúvico como um composto que realça a distribuição pode ser aquecido para 40 graus C para facilitar a distribuição de nicotina prolongada em múltiptas lufadas em uma faixa dese- jada de concentração de nicotina (por exemplo, 20 a 50 microgramas por lufada). O controle de temperatura pode, em algumas modalidades, ser exe- cutado por um elemento de controle de temperatura. Tais elementos podem ser qualquer mecanismo conhecido capaz de alcançar a temperatura alvo desejada para o carreador gasoso, a nicotina e/ou o(s) composto(s) que re- alça(m) a distribuição. Os exemplos em particular de elementos de controle

' de temperatura são ilustrados abaixo nos dispositivos exemplificativos forne- - cidos. Alternativamente, o calor químico exotérmico pode ser empregado para intensificar a distribuição de nicotina. Por exemplo, os compostos de base podem ser misturados com a nicotina e/ou a água no momento da for- mação do aerossol para gerar calor exotérmico e, desse modo, aumentar a eficiência do uso de nicotina e sustentar a distribuição de nicotina em uma quantidade aumentada de lufadas com relação à formação de aerossol em temperatura ambiente. A reação exotérmica pode ser separada da fonte de nicotina, por exemplo, uma mistura de água e KOH para produzir apenas calor para a temperatura aumentada. A base também pode ser mesclada com a nicotina da fonte de nicotina, com ou sem água, mas preferivelmente com água, tanto para gerar calor quanto para intensificar ainda mais a distri- buição de nicotina conforme discutido para a fonte de nicotina melhorada. Em qualquer um dos casos, o calor exotérmico pode ser aproveitado para elevar atemperatura de qualquer componente de um dispositivo de distribui ção, tal como um ou mais do carreador gasoso, da fonte de nicotina e/ou da fonte do intensificador (quando presente); e outros componentes, tais como os compostos aromatizantes para tornar a nicotina/carreador gasoso mais palatável para a inalação.

Dispositivos Os métodos descritos no presente são geralmente realizados usando-se os dispositivos de distribuição especialmente adaptados configu- rados para realizar os métodos descritos no presente durante a operação do dispositivo. Uma pessoa versada na técnica será capaz de projetar e produ- ziruma variedade de dispositivos de distribuição que usam a orientação an- terior. Os inventores, no entanto, fornecem no presente inúmeras configura- ções do dispositivo de distribuição para ilustrar ainda mais os métodos do presente e sua aplicação prática por meio de exemplos específicos. O carre- ador gasoso distribuído para um usuário do dispositivo pode incluir uma do- se terapeuticamente eficaz de nicotina para a cessação do fumo, redução e/ou substituição dos danos. As modalidades preferidas do dispositivo de distribuição são os sistemas de distribuição pulmonar. Os sistemas de distri-

' buição pulmonar têm a habilidade de distribuir doses consistentes com vari- . abilidade de tamanho de partícula adequado e tamanho de partícula baixo, para o pulmão profundo. As vantagens da distribuição de droga pulmonar não são limitadas à dosagem sem agulha e suas melhorias para o atendente na aceitação e concordância do paciente. Das várias tecnologias de distribu- ição de droga não invasivas disponíveis, que incluem nasal, transdermal, bucal e injeções sem agulha, a distribuição pulmonar oferece o potencial único para a titulação de dose precisa, rápida absorção e alta biodisponibili- dade para distribuir produtos terapêuticos novos e melhorar a distribuição de compostos existentes.

MODOS PARA REALIZAR A INVENÇÃO TRIAGEM PARA UM PROJETO EXPERIMENTAL ADEQUADO PARA À

FORMAÇÃO DE AEROSSOL DE NICOTINA Diversos projetos experimentais foram testados conforme descri- to abaixo para avaliar a geração de partículas de aerossol ao permitir que o vapor de ácido reaja instantaneamente com o vapor de base. Experimento nº 1: Ácido hidroctórico e amônia foram usados para gerar uma mistura de vapores em um tubo com formato de "Y" que foi, então, passado por meio de base livre de nicotina Objetivo O alvo era avaliar a eficácia de um sistema de ácido/base quimi- camente robusto para gerar um aerossol de características suficientes para aerossolizar a base livre de nicotina. Projeto Experimental: O projeto experimental incluíu dois tubos de teste de vidro idênti- cos (o Tubo A continha Sml de ácido hidroclórico (HCI) e o Tubo B continha 5 ml de amônia (NH3)) conectados através de um tubo com formato de "Y" projetado para permitir que os vapores dos dois tubos de teste fossem mes- clados instantaneamente na tubulação com formato de "Y" e então passados pormeio de base livre de nicotina usando-se um Aparelho de Volume de Lufada Controlado, CPVA (40cc de ar em duração de 2 segundos (intervalo de 3 segundos) por 100 vezes (100 lufadas)). A mistura de vapores de HCl e

NH;3 produziu uma nuvem branca, densa e visível. : Resultados: Tabela 1. Quantidade De Nicotina Obtida Depois De Passar Hcl E NH; Por meio de nicotina

ESET PRA FO Discussão: o uso de ácido hidroclórico, amônia e nicotina resultou em signi- ficante distribuição de nicotina contra nicotina apenas, conforme mostrado na Tabela 1. No entanto, devido à reatividade química e natureza corrosiva do ácido e da base escolhidos para este experimento, os constituintes alter- nativos foram avaliados que são mais amenos para o uso humano, tal como as alternativas de ácido não corrosivo, que incluem os ácidos orgânicos vo- láteis e de baixa volatilidade (por exemplo, ácidos graxos).

EXPERIMENTO nº 2: Triagem para os candidatos de ácido adequados para uso no desenvolvimento da disposição de distribuição por aerossol de ácido —pormeiode base de nicotina Objetivo: O objetivo deste experimento foi avaliar uma série de candidatos de ácido para sua habilidade de mesclar-se com a base livre de nicotina pa- ra formar um aerossol adequado para a distribuição pulmonar. Os candida- tos superiores que criaram os aerossóis que contêm a maior massa de base livre de nicotina relatada como ug/lufada foram selecionados para a avalia- ção adicional. Os ácidos carboxílicos voláteis foram selecionados como o ácido orgânico de escolha devido a sua alta volatilidade relativa e ao fato de que eles são constituintes de cigarros e outros produtos comerciais para — consumo humano, tal como aditivos alimentícios, agentes aromatizantes e agentes adoçantes.

Projeto Experimental: Duas câmaras de vidro retangulares idênticas que medem 4cm x

2cm x 1cm, cada uma, continham duas portas de entrada/saída que se es- . tendiam através do topo da câmara antes de virar 90º para longe do centro da câmara.

Estas portas foram posicionadas nos lados opostos e próximas da borda das câmaras.

Internamente, estas portas consistiam em um tubo —devidrooco que se estendiam para próximo do fundo da câmara.

A finalida- de dessas portas é fornecer um percurso controlado para o movimento do ar através de um volume de base livre de nicotina (câmara "B") ou ácido candi- dato (câmara "A"). Para este experimento, a câmara B foi cheia com 200uL de base livre de nicotina e a câmara A foi cheia com 200uL de ácido pirúvi- co.

Os volumes de base livre de nicotina e de ácido pirúvico foram adiciona- dos através da pipeta de Eppendorf.

A base livre de nicotina pura e o ácido pirúvico puro foram armazenados em 4ºC e sob gás Nitrogênio.

Os volumes de trabalho da base livre de nicotina e do ácido pirúvico foram armazenados sob condições refrigeradas, mas não sob nitrogênio.

Os volumes de trabalho foram levados para temperatura ambiente antes de transferi-los para as câ- maras.

Uma sonda de temperatura foi usada para verificar que os volumes de trabalho tinham alcançado a temperatura ambiente.

Um portal de enchi- mento foi feito em cada câmara e posicionado no painel central do topo e foi usado para encher as câmaras com os reagentes apropriados.

Uma vez que o volume apropriado foi adicionado à câmara individual, o portal foi vedado usando-se um tampão de PARAFILM? camada externa com fita TEFLONº.

As câmaras foram então conectadas sequencialmente usando-se tubulação TEFLON?, presa por PARAFILM?. A saída da Câmara B foi, então, conecta- da por meio da tubulação TYGON a um prendedor de filtro que contém um filtto Cambridge (44mm de diâmetro) usado para coletar o produto da rea- ção.

Vide Pillsbury HC, Smoking machine parameters for collection of total particulate matter and gases from low ignition- potential cigarettes.

Sob con- trato com a Comissão de Segurança de Produto de Consumo Norte Ameri- cana nº CPSC-S-92-5472 | | 14 de março de 1993. O lado oposto do aloja- —mento do filtro foi conectado a uma seringa de 100cc através da tubulação TYGON.

À seringa foi fixada a um sistema automatizado que constitui o Aparelho de Volume de Lufada Controlado (CPVA). Para a metodologia detalhada, vide Levin ED, Rose JE e Behm F. Controlling puff volume with- : out disrupting smoking topography. Behaviour Research Methods Instru- ments & Computers, 21:383-386, 1989, os ensinamentos dos quais são in- corporados ao presente por meio de referência. O tempo total para preparar a configuração do enchimento da primeira câmara até o início do primeiro intervalo de amostragem foi aproximadamente 5 minutos. O CPVA foi pro- gramado para extrair um volume de 35cc de ar em duração de 2 segundos (intervalos de 30 segundos) por 20 vezes (20 lufadas). As câmaras cheias foram imersas em metade da altura em um banho de água e permitiu-se que seequilibrassem em 70ºC por 10 minutos antes da amostragem.

Antes da avaliação dos candidatos de ácidos, um experimento de controle foi conduzido, no qual apenas a base livre de nicotina foi mantida em uma câmara e os vapores de nicotina foram extraídos através de um fil- tro Cambridge por 20 vezes (20 lufadas de 35cc de ar em duração de 2 se- gundos e intervalo de lufada de 30 segundos). Todas as amostras foram quantificadas por meio de Cromatografia de Gás (GC) utilizando-se um NPD (detector de fosforoso e nitrogênio).

Resultados: A Tabela seguinte mostra os resultados da triagem de ácido, as- sim como do experimento de controle. Os resultados foram relatados pela quantidade de nicotina medida em cada lufada.

Tabela 2. Distribuição de nicotina de Ácido por meio de base em -70ºC

| : | ácido 3-Metil-2-oxobutanoico por meio de nicotina | = > 21399 = Discussão:

Os resultados experimentais mostram que aproximadamente em 70ºC, o ácido 3-Metil-2-0xovalérico por meio de nicotina distribui a maior quanti- dade de nicotina (363,89ug/lufada), seguido por Ácido pirúvico (362,281g/lu-

fada), Ácido 2- oxovalérico (297,75upg/lufada), ácido 4-Metil-?-oxovalérico (281,39ug/lufada), ácido 3-Metil-2-oxobutanoico (213,99ug/lufada) e Ácido 2- oxooctanoico 90,48ug/lufada.

Estes candidatos foram avaliados sob condi- ções ambientes conforme descrito no experimento a seguir.

O ácido 3-Metil- 2-0x0valérico, ácido pirúvico, Ácido 2-oxovalérico, ácido 4-Metil-2-oxovalé-

rico, ácido 3-Metil-2-oxobutanoico e ácido 2-oxooctanoico representam o gênero de ácidos carboxílicos com termos "ácidos 2-Ceto" ou "Ácidos alfa- ceto”", EXPERIMENTO nº 3: Avaliação de candidatos de ácidos guias sob tempera- tura ambiente Objetivo: O objetivo deste experimento foi avaliar quais dos candidatos de ácidos guias selecionados do experimento descrito acima irá distribuir a . maior quantidade de nicotina sob condições ambiente. Projeto Experimental: O experimento atual foi realizado conforme descrito no experi- mento anterior, exceto que as câmaras de vidro não foram imersas em um banho de água aquecido, mas amostradas em temperatura ambiente. Os experimentos individuais foram realizados usando-se os candidatos de áci- dos selecionados: ácido 3-Metil-2-oxovalérico, Ácido pirúvico, Ácido 2-oxova- lérico, ácido 4-Metil-2-oxovalérico, ácido 3-Metil-2-oxobutanoico e ácido 2- —oxooctanoico. Para cada experimento um ácido diferente foi colocado na Câmara A como no experimento anterior com a base livre de nicotina na Câmara B. Um experimento de controle de base livre de nicotina também foi conduzido como no experimento anterior.

Resultados: A Tabela a seguir mostra os resultados da avaliação dos candi- datos de ácidos guia sob condições ambiente. Os resultados são relatados como a quantidade de nicotina medida em cada lufada.

Tabela 3. Distribuição de nicotina usando-se os ácidos por meio de base selecionados (temperatura ambiente) Discussão: Os dados da temperatura ambiente mostram que o Ácido pirúvi- co é o candidato superior para formar aerossol de nicotina com a distribuição de 44 ,68ug/lufada.

EXPERIMENTO nº 4: Avaliação de candidatos de ácidos guia dos experi-

mentos anteriores em 70ºC e em temperatura ambiente (Experimento 2 e 3 - respectivamente) utilizando-se o projeto da técnica anterior para a geração de aerossol Objetivo:

O objetivo deste experimento foi comparar a configuração da técnica anterior à orientação sequencial do ácido e base para determinar qual rende a maior distribuição de nicotina.

Os dois candidatos de ácidos guias que geraram distribuição de nicotina semelhante em -70ºC e um ácido candidato que distribuiu a maior quantidade de nicotina sob temperatura ambiente (dos Experimentos nº 2 a 3) foram testados sob 70ºC e condições ambiente, respectivamente.

Projeto Experimental: Neste experimento, duas câmaras de vidro retangulares idênti- cas exatamente como aquelas usadas no Experimento nº 2 foram emprega- das.

A Câmara A continha 2004L. do ácido guia e a câmara B continha 200uL de base livre de nicotina.

As duas câmaras foram conectadas por meio de um conector de vidro com formato de "Y" que foi então conectado ao mesmo alojamento de PTFE que contém um filtro Cambridge conforme descrito anteriormente.

Permitiu-se que os vapores dos tubos fossem mes- clados instantaneamente no conector de vidro com formato de "Y" na extra- ção de um volume de 35cc de ar na duração de 2 segundos (intervalo de 30 segundos) por 20 vezes (20 lufadas) usando-se um Aparelho de Volume de Lufada Controlado (CPVA). Para os experimentos de temperatura elevada, as câmaras de ácido e nicotina foram imersas em metade da altura em um banho de água com uma temperatura da água de aproximadamente 70ºC. permitiu-se que as câmaras fossem equilibradas por 10 minutos antes da amostragem.

Para os experimentos em temperatura ambiente, ambas as câmaras foram colocadas em uma bancada de laboratório.

As amostras co- letadas foram analisadas para nicotina usando-se Cromatografia de Gás comum (detector de fosforoso e nitrogênio.

Resultados: A Tabela a seguir mostrou os resultados da avaliação dos can-

didatos de ácidos guias amostrados em uma temperatura elevada (aproxi- - madamente em 70ºC) e condições ambiente e empregando-se os sistemas da técnica anterior; também relatados para a comparação são os resultados que usam um projeto de ácido por meio de base sequencial (dos Experimen- tosnº2a3). Os resultados são relatados como a massa de nicotina medida em cada lufada.

Tabela 4. Distribuição de nicotina usando-se um desenho com formato de "Y" (Técnica anterior) ID da amostra Conector Y' Discussão: Com base nos dados atuais a distribuição de nicotina no projeto da técnica anterior é significativamente menor do que o Projeto Sequencial e, por isso, o Projeto Sequencial é o método superior para a distribuição de aerossol de nicotina.

Experimento nº 5: Eficácia de uma disposição sequencial de um reservatório deácidoe um reservatório de base para fornecer um ambiente de ácido por meio de base no desenvolvimento de uma coluna de aerossol com concen- trações suficientes de nicotina Objetivo: O objetivo deste experimento foi determinar a influência da dis- posição dos reservatórios de ácido e base em sequência que permite que os vapores de ácido sejam elevados para a câmara de base livre de nicotina e por meio de a nicotina para gerar uma nuvem de coluna com quantidades suficientes de base livre de nicotina.

O ácido pirúvico foi selecionado para o uso neste experimento.

Projeto Experimental: . O projeto experimental foi o mesmo que no Experimento nº 2. Este experimento foi dividido em duas partes, A e B. A primeira parte, A, en- volveu a avaliação do uso de 200 ul cada um de base livre de nicotina e ácido pirúvico em câmaras separadas coletadas em 3 amostras (20 lufadas por amostra). A segunda parte do experimento (parte B) envolveu uma com- paração do sistema acima testado sob condições ambientes e de 40ºC para avaliar o efeito de calor brando em formação de aerossol e distribuição de nicotina.

Resultados (parte A): As tabelas a seguir mostram os resultados do experimento de ácido pirúvico por meio de base livre de nicotina sob condições ambiente (parte A). os resultados são relatados pela massa total de nicotina e a quan- tidade de nicotina medida em cada lufada.

TabelaS Distribuição de nicotina de ácido por meio de base Nicotina Total Nicotina ID da amostra (pgYVamostra (pvgyVlufada Ácido pirúvico por meio de base livre 782,16 39,11 de nicotina-1 Ácido pirúvico por meio de Base livre 623,02 31,145 de nicotina-2 Ácido pirúvico por meio de Base livre 533,73 26,69 de nicotina-3 Média (Coeficiente 32,31 (19,5%) de Variação (C Discussão (parte A): Esses resultados indicam que há um declínio geral no rendimen- to de nicotina da primeira amostra até a última, por cerca de 32%. Resultados (parte B) As tabelas a seguir mostram os resultados do experimento de ácido pirávico por meio de base livre de nicotina em 40ºC. Os resultados são relatados pela massa total de nicotina e pela quantidade de nicotina medida em cada lufada. . Tabela 6. Distribuição de nicotina de ácido por meio de base 40ºC gWamostra g)/lufada cotina-1 cotina-2 cotina-3 Lo mesaion | nossresm | Discussão (parte B): Um aumento de 3 a 4 vezes na massa de Nicotina/lufada foi ob- servado sob condições aquecidas quando comparado às condições ambien- te, ademais, o coeficiente de variação significativamente aumento para cerca de 5% que representa o bom controle da dinâmica da distribuição. Além do mais, não houve declínio significante na distribuição de nicotina através da lufada. 190 Experimento nº 6: Investigação da formação de aerossol de nicotina e distri- buição ao usar a configuração sequencial com ácido pirúvico em um disposi- tivo do tamanho do cigarro/em miniatura (Sem de comprimento e 8mm de ID)

MATERIAIS E MÉTODO Materiais de matriz usados: as amostras de mechas de perfumador de ar feitas de uma mis- tura de fibras de PE e PP (vendidas como fibra X-40495 da Porex Technolo- gies) foram usadas como uma matriz na qual o ácido pirúvico foi carregado e a Membrana Médica GORE'Y“ (tamanho de poro de 0,2 micra) que consiste em uma membrana médica de PTFE expandida com um suporte de mem- brana de PET não tecida (vendida como SMPL-MMT314 da W.L. Gore & Associates, Inc.) foi usada como uma matriz para carregar a base livre de nicotina. A folha de membrana foi enrolada em uma configuração de canudo para fornecer uma parede interna de poliéster e parede externa de TE-

FLONº dotadas de dimensões aproximadas de 1,5mm de ID e cortadas em . pedaços de 4cm de comprimento.

Projeto Experimental: Um pedaço de mecha de perfumador de ar foi carregado com 180ul de ácido pirúvico (elemento fonte de ácido pirúvico) e as paredes in- ternas (lado de poliéster) dos três pedaços da membrana médica enrolada de 4cm de comprimento e 1,5mm de ID foram revestidos com 90 ul. (3x30uL) de base livre de nicotina.

O perfumador de ar com ácido pirúvico carregado foi inserido na extremidade distal do tubo TEFLONº claro de 8mm delDe Sem de comprimento e os três pedaços da membrana médica com base livre de nicotina foram inseridos de maneira justa em uma arruela TE- FLONº que tinha três orifícios (elemento de fonte de nicotina). O elemento de fonte de nicotina foi inserido no tubo TEFLONSº de 9cm de comprimento, 8mm de diâmetro interno (ID) com o elemento fonte de ácido pirúvico dei- xandoum espaço entre o elemento fonte de ácido pirúvico e o elemento de fonte de nicotina de 2cm.

A disposição dos elementos da fonte era de tal modo que um volume medido de ar (35cc em duração de 2 seg. e intervalo de lufada de 30 segundos por 20 vezes) extraído por meio da bomba da se- ringa automatizada percorresse primeiro através do elemento fonte de ácido pirúvico e, então, através do elemento de fonte de nicotina para formar um aerossol.

A extremidade distal do dispositivo foi conectada a um Aparelho de Volume de Lufada Controlado (CPVA) que contém um filtro Cambridge (para coletar produto de aerossol). Para o experimento da temperatura elevada (40ºC), o dispositivo de 9cm de comprimento (que tinha tanto elementos de ácido pirúvico quanto de fonte de nicotina) foi completamente imerso em um banho de água e equilibrado por 10 minutos antes da amostragem.

O expe- rimento da condição ambiente foi realizado ao colocar as câmaras em uma bancada de laboratório.

Resuitados: As amostras foram analisadas quanto ao conteúdo de nicotina e relatadas na Tabela 7 e na Tabela 8.

Tabela 7. Distribuição de nicotina em um experimento do dispositivo em mi- . niatura em -40º gilufada nicotina em três pedaços enrolados de membrana médica Tabela 8. Distribuição de nicotina em um experimento de dispositivo em mi- niatura em temperatura ambiente gilufada) nicotina em três pedaços enrolados de membrana médica Discussão: Os dados indicam que quando tanto o ácido quanto a base fo- rem carregados para uma matriz, neste caso, a mecha de perfumador de ar para o ácido e a membrana médica para a base livre de nicotina, uma distri- buição de nicotina comparável foi obtida como com o aparelho experimental anterior usado no Experimento 5. Além disso, a condição em -40ºC mostrou quantidade significativamente maior de distribuição de nicotina (aproxima- damente limítrofe) quando comparada à condição ambiente.

Experimentos de Melhoria EXPERIMENTO nº 1: TRIAGEM PARA AGENTES QUÍMICOS ADEQUA-

DOS PARA A NICOTINA MELHORAR A EFICIÊNCIA DE FORMAÇÃO DE

AEROSSOL COM ÁCIDO PIRÚVICO Objetivo: O experimento atual foi conduzido para identificar um agente químico adequado para a nicotina formar um aerosso! eficiente com vapor deácido pirúvico.

Materiais e Método: Soluções de bitartarato de nicotina: a base de nicotina foi prepa- rada conforme os procedimentos a seguir:

Cerca de 16mg de bitartarato de nicotina (equivalente a 5mg de ' base de nicotina) foi misturado com 200mg de pelotas de hidróxido de sódio em um tubo de teste de braço lateral e 1mL de água destilada foi adicionada e centrifugada [Base de nicotina de NaOH].

Cerca de 16mg de bitartarato de nicotina (equivalente a 5mg de base de nicotina) foi misturado com 200mg de hidróxido de cálcio em um tubo de teste de braço lateral e Im! de água destilada foi adicionada e cen- trifugada [Base de nicotina de Ca (OH),].

Cerca de 16mg de bitartarato de nicotina (equivalente a 5mg de base de nicotina) foi misturado com 200mg de hidróxido de potássio em um tubo de teste de braço lateral e 1mL de água destilada foi adicionado e cen- trifugado [Base de nicotina de KOH].

Cerca de 16mg de bitartarato de nicotina (equivalente a 5mg de base de nicotina) em um tubo de teste de braço lateral foi dissolvido em 1imL.

de água destilada e aquecido para 75 a 80ºC (temperatura para combinar com a condição exotérmica) [Controle para o experimento exotérmico] Cerca de 16mg de bitartarato de nicotina (equivalente a Smg de base de nicotina) em um tubo de teste de braço lateral foi dissolvido em 1mL de água destilada [Controle para experimento de temperatura ambiente] Ácido pirúvico: cerca de 1 mL de ácido pirúvico foi medido em um tubo de teste de vidro de braço lateral para cada experimento e o fluxo de ar foi introduzido através de uma pipeta de Pasteur.

Procedimento de teste: dois tubos de vidro de braço lateral idên- ticos (Tubo A e B) foram usados para este experimento. O Tubo A continha cercade1mlde ácido pirúvico e o Tubo B continha nicotina alcalinizada. À nicotina com bases ou nicotina sozinha (controle) em um tubo de teste de braço lateral independente foi imediatamente conectada à fonte de ácido pirúvico (temperatura de medição como um índice do processo exotérmico que resulta da adição de água à base selecionada). Para os experimentos coma condição de temperatura ambiente, o tubo de nicotina foi resfriado para a temperatura ambiente antes de conectar ao tubo de ácido pirúvico. O vapor de ácido pirúvico (do Tubo A) foi passado por meio de a nicotina mis-

turada com o agente químico (Tubo B) e a saída do tubo B foi conectada a . um filtro Cambridge para coletar o produto da reação na extração de um vo- lume de 35cc de ar na duração de 2 segundos (intervalo de 5 segundos) por vezes (5 lufadas), 10 vezes (10 lufadas), 20 vezes (20 lufadas) ou 50 ve- 5 zes (50 lufadas) ao usar uma bomba da seringa automatizada. O vapor for- mado no Tubo A foi introduzido no Tubo B por meio de escoar o ar através de uma pipeta de vidro presa ao Tubo A. todas as amostras foram quantifi- cadas por meio de Cromatografia de Gás (GC) utilizando-se um NPD (detec- tor de fosforoso e nitrogênio).

Resultados: As amostras foram analisadas para o conteúdo de nicotina e a quantidade média de nicotina distribuída na forma de aerossol é fornecida na Tabela 1h e 1B.

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' Discussão: 7 A distribuição de nicotina por aerossol obtida dos experimentos que foram conduzidos ao misturar três bases diferentes [NlOH, KOH e Ca (OH) 2] com base de nicotina demonstrou um resultado distinguível. Além disso,asduas condições experimentais (sob condição de calor exotérmico e condição de temperatura ambiente) também produziram diferentes resulta- dos com relação à distribuição de nicotina por aerossol. Sob a condição de calor exotérmico, as distribuições médias de aerossol de nicotina foram 31,339 /lufada quando a base de nicotina se misturou com hidróxido de sódio (NaOH), 0,66ug /Jufada quando a base de nicotina se misturou com hidróxido de cálcio [Ca (OH); ] e 29,799 /lufada quando a base de nicotina se misturou com hidróxido de potássio (KOH). O experimento de controle distribuiu cerca de 1,25ug /lufada de aerossol de nicotina sob a condição experimental idêntica sem qualquer agente químico (base). É importante notar que a mistura de [Ca (OH), ] com água e a base de nicotina não gerou qualquer calor enquanto outras duas bases (NaOH e KOH) geraram calor. O hidróxido de sódio e o hidróxido de potássio são co- nhecidos como "hidróxidos de metal aicalino" enquanto o hidróxido de cálcio como "hidróxidos de metal alcalino terroso”. Os resultados experimentais atuais indicam que a distribuição de nicotina por aerossol foi significativa- mente intensificada quando a base de nicotina se misturou com hidróxidos de metal alcalino quando comparados aos hidróxidos de metal alcalino terro- so sob condições de teste idênticas.

Quando os experimentos foram conduzidos em temperatura am- biente (da sala), as distribuições de aerossol de nicotina médias foram 27,26ug /lufada quando a base de nicotina foi misturada com hidróxido de sódio (NaOH), 0,43ug /lufada quando a base de nicotina foi misturada com hidróxido de cálcio [Ca (OH), ] e 29,571g /lufada quando a base de nicotina foi misturada com hidróxido de potássio (KOH). O experimento de controle distribuiu cerca de 0,55pg /lufada de aerossol de nicotina sob condição ex- perimental idêntica sem qualquer base. De maneira interessante, em tempe- ratura ambiente a distribuição de nicotina por aerosso! foi ligeiramente maior

' quando a base de nicotina foi misturada com KOH quando comparada à - NaOH.

A distribuição de nicotina no experimento que usou hidróxido de potássio (um hidróxido de metal álcali) foi ligeiramente aumentada com rela- çãoaoNaOH, Por isso, os experimentos a seguir foram conduzidos usando- se o hidróxido de potássio como um agente preferido.

EXPERIMENTO nº 2: ÁCIDO PIRÚVICO PASSADO POR MEIO DE MIS-

TURA DE BITARTARATO DE NICOTINA E HIDRÓXIDO DE POTÁSSIO

SOB CALOR EXOTÉRMICO Objetivo: Nos experimentos anteriores, notou-se que o calor liberado da reação exotérmica desempenhou um papel significante na intensificação da distribuição inicial de nicotina na forma de aerossol. A investigação atual foi realizada para testar a sustentabilidade da intensificação da distribuição de nicotina por aerossol pelo calor exotérmico. O bitartarato de nicotina foi usa- do como uma fonte de base de nicotina para este experimento.

Materiais e Método: Soluções de bitartarato de nicotina alcalinizada: duas concentra- ções diferentes de base de nicotina alcalinizada foram preparadas usando- seos procedimentos a seguir: Cerca de 250mg de sal bitartarato de nicotina (equivalente a 81 mg de base de nicotina) foi misturado com 500mg de pelotas de hidróxido de potássio em um tubo de teste de braço lateral e 1mL de água destilada foi adicionada e inteiramente misturada .

Cerca de 125mg de sal bitartarato de nicotina (equivalente a 40mg de base de nicotina) foi misturado com 250mg de pelotas de hidróxido de potássio em um tubo de teste de braço lateral e ImL de água destilada foi adicionado e inteiramente misturado.

Ácido pirúvico: cerca de 1 mL de ácido pirúvico foi medido em um tubo de teste de vidro de braço lateral para cada experimento e o fluxo de ar foi introduzido através de uma pipeta de Pasteur.

Procedimento de feste: a solução de base de nicotina alcaliniza-

vv da em um tubo de teste de braço lateral independente foi conectado à fonte ' de ácido pirúvico conforme o método descrito no Experimento nº 1. Resultados: As amostras foram analisadas quanto ao conteúdo de nicotina e a quantidade média de nicotina distribuída em cada 50 lufadas por até 150 lufadas são fornecidas na Tabela 2. Tabela 2. Distribuição de nicotina quando o vapor de ácido pirúvico passou por meio de as soluções de bitartarato de nicotina alcalinizada sob condição de calor exotérmico ID da amostra Ácido pirúvico é passado por | Ácido pirúvico passado por meio de 81mg base de nico- | meio de 40mg de base de nico- tina alcalinizada (Experimen- | tina alcalinizada (Experimento to A B Discussão:

Os resultados que mostram a quantidade de nicotina distribuída nas primeiras 50 lufadas (76,7 ug/lufada no Experimento-A e 57,8 ug/lufada no Experimento-B) sugeriram que o calor gerado da reação exotérmica, co- mo um resultado da reação entre o hidróxido de potássio e a água, dramati-

—camente intensificou a formação de aerossol de nicotina com ácido pirúvico nas primeiras 50 lufadas; o tempo exigido para completar as 50 lufadas foi cerca de 30 minutos, durante o qual o calor gerado da reação exotérmica sustentou uma temperatura elevada.

Os resultados experimentais atuais são significantes e únicos no sentido de que não houve aquecimento externo exigido parase obter a distribuição de nicotina intensificada nas primeiras 50 lufadas.

Este resultado, mais uma vez, confirma o uso da aplicação anterior de calor para intensificar a distribuição de nicotina e demonstra que este mecanismo alternativo para aquecer pode ser aplicado para intensificar a distribuição para inúmeras lufadas que representam uma opção prática e

' comercialmente viável. Com o isolamento apropriado, o calor exotérmico 7 deve ser útil para intensificar a distribuição através de ainda mais do que as 50 lufadas mostradas no presente. EXPERIMENTO nº 3: ÁCIDO PIRÚVICO PASSADO POR MEIO DE MIS-

TURA DE BITARTARATO DE NICOTINA E DE HIDRÓXIDO DE POTÁSSIO Objetivo: o experimento atual foi projetado para investigar a dis- tribuição de nicotina na forma de aerossol quando o vapor de ácido pirúvico foi passado por meio da base de nicotina alcalinizada. O bitartarato de nico- tina foi usado como a fonte de base de nicotina.

Materiais e Método: Solução de bitartarato de nicotina alcalinizada: cerca de 500mg de sal bitartarato de nicotina (equivalente a 162mg de base de nicotina) foi misturado com 1g de pelotas de hidróxido de potássio em um tubo de teste de braço lateral e 2 ml. de água destilada foi adicionado e inteiramente mis- turado.

Procedimento de teste: A solução de base de nicotina alcalinizada em tubos de teste de braço lateral independente foi imediatamente (para que o calor exotérmico pudesse ser medido) conectado à fonte de ácido pirúvico conforme o método descrito no Experimento nº 1.

Resultados: As amostras foram analisadas quanto ao conteúdo de nicotina e as quantidades médias de nicotina distribuída em cada 50 lufadas de 35cc de volume foram fornecidas na Tabela 3. Os resultados foram comparados com os dados obtidos de um projeto experimental idêntico com uma quanti- dade relativamente equivalente (700 uL) de ácido pirúvico e quantidade sig- — nificativamente maior (700mg) de base de nicotina não alcalinizada.

Tabela 3. Distribuição de nicotina quando o vapor de ácido pirúvico passou por meio de solução de bitartarato de nicotina alcalinizada em temperatura

' ambiente em comparação à distribuição de nicotina da base de nicotina não : alcalinizada 1 da amostra Ácido pirúvico por meio de | Ácido pirúvico por meio de 162mg de bitartarato de nico- | 70O0mg de base de nicotina tina alcalinizada (cada ponto | não alcalinizada (cada ponto é a média de 50 lufadas; é a média de 40 lufadas Bei dee Emmmhas bes 200 lufadas)+SD 71,12+16,15 21,66+5,29 Discussão: Foi notável que a distribuição de nicotina nas 200 lufadas (média de71,12 po/lufada) do experimento atual foi dramaticamente aumentada (cerca de 3,5 vezes) quando comparada aos resultados experimentais ante- riores (o valor médio de Nicotina foi 21,66 ug/lufada). Mais importantemente, a quantidade total de base livre de nicotina usada no experimento atual foi significativamente menor (162mg) do que o experimento anterior (700mg). Um outro achado importante foi que a nicotina distribuída nas primeiras 50 lufadas foi maior do que a lufada subsequente.

Observou-se que quando o sal de nicotina reagiu com hidróxido de potássio e água, houve uma quanti- dade significante de energia liberada na forma de calor (calor exotérmico). À temperatura elevada (cerca de 80ºC) foi mantida por cerca de 15 a 20 minu- tos.

Portanto, a distribuição de nicotina aumentada nas primeiras 50 lufadas foi provavelmente devido ao calor exotérmico.

Importantemente, no entanto, a distribuição intensificada de nicotina em 100 a 200 lufadas não pode ser prontamente atribuída a uma resposta exotérmica transitória.

Em vez disso, a adição de hidróxidos de metal alcalino com a nicotina per se (que é algum efeito da adição de base além do aquecimento exotérmico) parece ser res-

: ponsável pelo aumento prolongado no rendimento do aerossol de nicotina. À - partir dos dados experimentais atuais, pode-se concluir que o uso de um agente dos hidróxidos de metal alcalino ajudou a reduzir a quantidade de base de nicotina necessária para formar um aerossol eficaz com distribuição de nicotina por aerossol significativamente intensificada quando comparada aos ao experimento de controle (em que não houve hidróxido de metal álcali presente).

Estas observações levaram a conduzir o próximo conjunto de experimentos usando-se quantidades pequenas de sais de nicotina.

EXPERIMENTO nº 4: ÁCIDO PIRÓVICO PASSADO POR MEIO DE QUAN-

TIDADE REDUZIDA DE BITARTARATO DE NICOTINA EM MISTURA DE

HIDRÓXIDO DE POTÁSSIO EM TEMPERATURA AMBIENTE Objetivo: O experimento atual foi projetado para determinar a menor quan- tidade de bitartarato de nicotina que pode ser usada para formar um aeros- sol eficiente com vapor de ácido pirúvico. Para este fim, três quantidades diferentes de bitartarato de nicotina foram usadas como uma fonte de base de nicotina para formar um aerossol com vapor de ácido pirúvico. As amos- tras de aerossol foram coletadas na ausência de calor exotérmico ao aguar- darque os tubos chegassem à temperatura ambiente.

Materiais e Método: Soluções de bitartarato de nicotina: as três concentrações dife- rentes de base de nicotina alcalinizada para os experimentos atuais foram preparadas conforme segue: Cerca de 32mg de sal bitartarato de nicotina (equivalente a 10mg de base de nicotina) foi misturado com 100mg de pelotas de hidróxido de potássio em um tubo de teste de braço lateral e 200uL de água destilada foi adicionado e inteiramente misturado.

Cerca de 20mg de sal bitartarato de nicotina (equivalente a 6,5mgde base de nicotina) foi misturado com 100mg de pelotas de hidróxido de potássio em um tubo de teste de braço lateral e 200uL de água destilada foi adicionado e inteiramente misturado.

Cerca de 9mg de sal bitartarato de nicotina (equivalente a 2,9mg - de base de nicotina) foi misturado com 100mg de pelotas de hidróxido de potássio em um tubo de teste de braço lateral e 200UL de água destilada foi adicionado e inteiramente misturado.

As soluções acima em tubos de teste de braço lateral indepen- dentes foram mantidas em temperatura ambiente para 20 minutos para per- mitirem que os tubos chegassem à temperatura ambiente.

Ácido pirúvico: cerca de 1 mL de ácido pirúvico foi medido em um tubo de teste de vidro de braço lateral para cada experimento e o fluxo dearfoiintroduzido através de uma pipeta de Pasteur. Procedimento de teste: o método descrito no Experimento nº 1 foi seguido no presente. Resultados: as amostras foram analisadas quanto ao conteúdo de nicotina e a quantidade média de nicotina distribuída em cada 10 lufadas paraas primeiras 100 lufadas são fornecidas na Tabela 4.

o - o O xe) o o o BR o a 8 eo NS = o o 2 o ss E 2 o Fo oO É 8 o Ex & o o S 2 É 8 E Ss 8 Ó 3 E É 2. 3 Ss = o 8 à E z o 8 8 É 3 8 o s mm o o o | = o << E FT Óla SS STR Q = + [3 2 io) E o o " o o ks 8 o sl) o 8 à ls C s os 8 E e. g SEE SS 3 = 5 3 3 oa/F LS o E $$ E|=3/ 8 E 2/8 38 ga nl 2 o ç 2 ela | >= 8) 5 & E RB 2/9838 om 5 a 8/93 SS sSsgsTssssdads se 8 o 3 og ae SS aANSSASS as QN 3 8 S | E o às o el 2 o g|/ 8 ES õ E W/ O é SE 8 ES & 3) q o > 92/20 O |) = o 8/2 288 o $|6 É o 7" os Ke SG 2/8 5 o So is oe TO 53 eo Ee ww o mos Es 3 E 5 ss 250 = 8 $| sax = E BS 8:

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Discussão: ' Os resultados experimentais demonstraram que a quantidade mé- dia de nicotina distribuída nas primeiras 100 lufadas de aerossol foi 35,55 pgilufada com uma pequena quantidade (10mg) de nicotina em solução de hi- —dróxido de potássio, 28,07 ug/lufada com uma quantidade menor (6,5mg) de nicotina em solução de hidróxido de potássio, e 25,10 ug/lufada com a menor quantidade (2,9mg) de nicotina em solução de hidróxido de potássio. Todos os três experimentos exibiram distribuição de nicotina por aerossol significante mesmo em nível significativamente inferior de nicotina quando comparado ao experimento anterior no qual cerca de 700mg de base de nicotina foi usado (Tabela 3). Incidentalmente, a distribuição de nicotina por aerossol com a me- nor quantidade (2,9mg) de nicotina alcalinizada foi superior ao experimento que usou 700mg de base de nicotina. Foi notável notar que a adição de hidróxido de potássio à solução de bitartarato de nicotina forma tal aerossol de nicoti- naeficiente mesmo usando-se as pequenas quantidades de nicotina.

Pode-se concluir que a combinação de bitartarato de nicotina com hidróxido de potássio foi útil em superar a diminuição na distribuição de nicotina por aerossol para as primeiras 100 lufadas mesmo em concentra- ções significativamente inferiores de base de nicotina.

EXPERIMENTO nº 5: AVALIAÇÃO DE EQUILÍBRIO DE MASSA PARA A

NICOTINA DISTRIBUÍDA EM AEROSSOL QUANDO O ÁCIDO PIRÚVICO PASSOU POR MEIO DE UMA MISTURA DE BITARTARATO DE NICOTINA

E DE HIDRÓXIDO DE POTÁSSIO Objetivo: O objetivo primário do atual experimento foi investigar a quanti- dade de nicotina distribuída na forma de aerossol e calcular a porcentagem de recuperação para a nicotina. A meta secundária foi determinar a susten- tabilidade de uma quantidade desejável de distribuição de nicotina em duas concentrações diferentes de soluções de bitartarato de nicotina e de hidróxi- dode potássio.

Materiais e Método: Soluções de bitartarato de nicotina: duas concentrações diferentes de base de nicotina foram preparadas conforme os procedimentos a seguir: ' Cerca de 32 mg de sal bitartarato de nicotina (equivalente a 10 mg de base de nicotina) foi misturado com 100mg de pelotas de hidróxido de potássio em um tubo de teste de braço lateral e 200uL de destilada foi adi- cionadoe inteiramente misturado.

Cerca de 9mg de sal bitartarato de nicotina (equivalente a 2,9mg de base de nicotina) foi misturado com 100mg de pelotas de hidróxido de potássio em um tubo de teste de braço lateral e 200uL de água destilada foi adicionado e inteiramente misturado.

As soluções acima em tubos de teste de braço lateral indepen- dentes foram mantidas em temperatura ambiente por 20 minutos para impedir qualquer influência de calor exotérmico na formação de aerossol de nicotina.

Ácido pirúvico: cerca de 1 mL de ácido pirúvico foi medida em um tubo de teste de vidro de braço lateral para cada experimento e o fluxo dearfoi introduzido através de uma pipeta de Pasteur.

Procedimento de teste: as soluções de base de nicotina alcalini- zada em um tubo de teste de braço lateral independente foram conectadas à fonte de ácido pirúvico conforme o método descrito no Experimento nº 1. Resultados: As amostras foram analisadas quanto ao conteúdo de nicotina e a quantidade média de nicotina distribuída em cada 10 lufadas é fornecida na Tabela 5.

Tabela 5. Distribuição de nicotina quando o vapor de ácido pirú- vico é passado por meio da mistura de soluções de bitartarato de nicotina e de hidróxido de potássio amostra) 10mg de base de nicotina alça- | 2,9mg de base de nicotina linizada alcalinizada E ABB ag [é o a EEE Bs

| amostra) 10mg de base de nicotina alca- | 2,9mg de base de nicotina linizada alcalinizada ess far [é Ea EEE EB E sa Bo BB Ba TEA [a o E E o Ra a Ng + SD=31,13 8,21 das) pg +SD = 24,03 + 9,43 distribuída em 280 lufadas = | distribuída em 120 lufadas = 7,9mg 2,88mg Discussão: A quantidade total de nicotina distribuída nas primeiras 280 lufadas do experimento que continha 10mg de nicotina em hidróxido de potássio foi cerca de 7,9mg com uma quantidade média de Nicotina de 31,13ug/lufada.

5 A soma de nicotina distribuída (em 120 lufadas) no experimento que conti-

' nha cerca de 2,9mg de base de nicotina alcalinizada foi 2,88mg com uma - quantidade média de Nicotina de 24,03ug/lufada. A formação e distribuição de aerossol ainda estavam presente (conforme evidenciado a partir da distri- buição de nicotina com dígitos duplos observada na 280º lufada) no experi- mento que continha cerca de 10mg de base de nicotina alcalinizada; en- quanto a formação de aerossol durou apenas 120 lufadas no experimento em que cerca de 2,9mg de base de nicotina alcalinizada foi usado. Foi notável notar que a recuperação foi cerca de 99,3% no experimento onde 2,88mg de base de nicotina alcalinizada foi usada e 79,0% de recuperação onde 10mg de base de nicotina alcalinizada foi usada. Portanto, os resultados experi- mentais atuais demonstraram claramente que a maior parte da nicotina (mais do que 79%) foi eficientemente utilizada para formar um aerossol com ácido pirúvico. Ademais, os resultados experimentais atuais mostraram que a sustentabilidade de distribuição de nicotina por aerossol depende da quan- tidade de nicotina em hidróxido de potássio usada.

EXPERIMENTO nº 6: INVESTIGAÇÕES PARA DESENVOLVER UM DIS- POSITIVO ADEQUADO PARA GERAR E DISTRIBUIR AEROSSOL DE PI-

RUVATO DE NICOTINA Objetivo: A meta do conjunto atual de experimentos foi mover o projeto de laboratório em direção a tornar um dispositivo comercialmente usável. PROJETO nº 1: Ácido pirúvico em tubo de teste de braço lateral e base de nicotina em tubos de vidro de 2mm de ID Materiais e Métodos Solução de base de nicotina: cerca de 10uL (10mg) de base de nicotina foi misturada com 30uL de solução saturada de hidróxido de potás- sio. A solução foi revestida (4x10uL) nas superfícies internas de 4 pedaços de 10cm de comprimento e tubos de vidro de 2mm de ID e os tubos revesti- dos foram alojados em um tubo de Teflon de 8âmm de ID (unidade de base dernicotina).

Ácido pirúvico: cerca de 1 mL de ácido pirúvico (PA) foi medido em um tubo de teste de vidro de braço lateral para cada experimento e o

: 61/84 fluxo de ar foi introduzido através de uma pipeta de Pasteur (unidade de áci- ] do pirúvico). Procedimento de teste: a unidade de base de nicotina foi conec- tada à unidade de ácido pirúvico e as amostras de aerossol foram coletadas — conforme o método descrito no Experimento nº 1. PROJETO nº 1: Ácido pirúvico em tubo de teste de braço lateral e nicotina em hidróxido de potássio revestido na superfície interna de tubos de vidro de 2mm de |D Materiais e Métodos Basede soluções de nicotina:

Cerca de 10uL (10mg) de base de nicotina foi misturado com 30uL de solução saturada de hidróxido de potássio (KOH). A solução foi re- vestida (4x104L) nas superfícies internas de 4 pedaços de 10cm de compri- mento e tubos de vidro de 2mm de ID e os tubos revestidos foram alojados em umtubode Teflon de 8mm de ID (Unidade de base de nicotina) - Solução 1

Cerca de 20uL (20mg) de base de nicotina foi misturada com 20uL de solução saturada de hidróxido de potássio.

A solução foi revestida (4x10uL) nas superfícies internas de 4 pedaços de 10cm de comprimento e tubos de vidro de 2mm de ID e os tubos revestidos foram alojados em um tubode Teflonde&8mm de !lD (Unidade de base de nicotina) - Solução 2

Cerca de 30uL (30mg) de base de nicotina foi misturada com 104L de solução saturada de hidróxido de potássio.

A solução foi revestida (4x104L) nas superfícies internas de 4 pedaços de 10cm de comprimento e tubos de vidro de 2mm de ID e os tubos revestidos foram alojados em um tubode Teflon de 8mm de ID (Unidade de base de nicotina) - Solução 3

Ácido pirúvico: cerca de 1 mL de ácido pirúvico (PA) foi medido em um tubo de teste de vidro de braço lateral para cada experimento e o fluxo de ar foi introduzido através de uma pipeta de Pasteur (Unidade de á- cido pirúvico)

Procedimento de teste: a unidade de base de nicotina foi conec- tada à unidade de ácido pirúvico e as amostras de aerossol foram coletadas conforme o método descrito no Experimento nº 1 depois de esperar 20 minu-

tos para que o calor da reação exotérmica se dissipasse. ' Resultados: As amostras foram analisadas quanto ao conteúdo de nicotina e as quantidades médias de nicotina distribuída em cada 10 lufadas de aeros- solfoifornecida na Tabela 6.

Tabela 6. Distribuição de nicotina quando o ácido pirúvico em um tubo de teste de braço lateral foi passado por meio de base de nicotina alcalinizada revestida em tubos de vidro ID da amostra Nicotina (pvg/lufada) distribuída em aerosso! usando-se: Solução 1* | Solução 2** Ácido pirúvico por meio de nicotina em KOH -1 67,8 62,0 73,4 Ácido pirúvico por meio de nicotina em KOH -2 64,5 58,6 70,0 Ácido pirúvico por meio de nicotina em KOH -3 56,0 57,4 68,2 Ácido pirúvico por meio de nicotina em KOH -4 52,4 54,3 64,8 Ácido pirúvico por meio de nicotina em KOH -5 47,6 47,6 64,2 Ácido pirúvico por meio de nicotina em KOH -6 43,9 48,1 67,3 Ácido pirúvico por meio de nicotina em KOH -7 44,4 40,1 64,8 Ácido pirúvico por meio de nicotina em KOH -8 44,1 35,0 64,4 Ácido pirúvico por meio de nicotina em KOH -9 42,4 36,1 60,2 Ácido pirúvico por meio de nicotina em KOH -10 40,7 32,2 53,8 Nicotina média (em 100 lufadas) | 50,37 +9,5 | 47,14 + 10,8 65,10 + 5,4 po +SD *10uL (10mg) de base de nicotina foi misturada com 30uL de solução satu- rada de hidróxido de potássio; *“20uL (20mg) de base de nicotina foi mistu- rada com 20u4L de solução saturada de hidróxido de potássio;***30uL (30mg) de base de nicotina foi misturada com 10uL de solução saturada de hidróxi-

do de potássio . PROJETO nº 2: Ácido pirúvico e nicotina em hidróxido de potássio revestido na superfície interna de tubo de vidro de 2mm de ID Materiais e Métodos Solução de base de nicotina: cerca de 2,7mg de base de nicoti- na foi misturada com 204L de solução saturada de hidróxido de potássio. A solução foi revestida na superfície interna de um tubo de vidro de 2mm de ID e de 10cm de comprimento e o tubo revestido foi alojado em um tubo de Te- flon de 8âmm de ID (Unidade de base de nicotina).

Ácido pirúvico: cerca de 204L de ácido pirúvico (PA) foi revestido na superfície interna de um tubo de vidro de 2mm de ID e de 10 cm de com- primento e o tubo revestido foi alojado em um tubo de Teflon de 8âmm de ID (Unidade de ácido pirúvico).

Procedimento de teste: a unidade de base de nicotina foi conec- tada à unidade de ácido pirúvico e as amostras de aerossol foram coletadas conforme o método descrito no Experimento nº 1 depois de esperar 20 minu- tos para que o calor da reação exotérmica se dissipe.

Resultados: As amostras foram analisadas quanto ao conteúdo de nicotina e as quantidades médias de nicotina distribuída em cada 5 lufadas de aerosso!l foi fornecida na Tabela 7. Os resultados foram comparados com os dados obtidos de um experimento idêntico exceto que a base de nicotina não foi misturada com a solução de hidróxido de potássio.

Tabela 7. Distribuição de nicotina quando o ácido pirúvico revestido no tubo devidro passou por meio de nicotina em hidróxido de potássio (KOH) reves- tido em tubo de vidro Am REED maneio] PROJETO nº 3: Ácido pirúvico carregado em um tampão de perfumador de ar e nicotina revestida na superfície interna de tubos de vidro de 2mm de ID Materiais e Métodos Base de nicotina: cerca de 5 mg de base de nicotina foi mistura- da com 15 ul de solução saturada de hidróxido de potássio. A solução foi revestida na superfície interna de dois tubos de vidro de 2mm de ID e de 10 em de comprimento (dispostos em paralelo) e mais dois tubos de vidro vazi- os (não revestidos) da mesma dimensão foram incluídos para a diluição de ar, Todos os tubos foram alojados em um tubo de Teflon de 8mm de ID (U- nidade de base de nicotina).

Ácido pirúvico: cerca de 140 ul de ácido pirúvico (PA) foi carre- gado em uma amostra de mecha de perfumador de ar feita de uma mescla de fibras de PE e PP (vendidas como fibra X-40495 da Porex Technologies) e inserida em um tubo de Teflon de 6Gmm de ID (Unidade de ácido pirúvico).

Procedimento de teste: a unidade de base de nicotina foi conec- tada à unidade de ácido pirúvico e as amostras de aerossol foram coletadas conforme o método descrito no Experimento nº 1 depois de esperar 20 minu- tos para que o calor da reação exotérmica se dissipasse.

Resultados: As amostras foram analisadas quanto ao conteúdo de nicotina e a quantidade média de nicotina distribuída em cada 10 lufadas de aerosso! é fornecida na Tabela 8. Os resultados foram comparados com os dados obti- dos dos procedimentos experimentais idênticos exceto que a base de nicoti- na não foi alcalinizada (Nicotina não alcalinizada).

Tabela 8. Distribuição de nicotina quando o ácido pirúvico foi carregado em um perfumador de ar passado por meio de nicotina em hidróxido de potássio revestido em tubos de vidro

: 65/84 7 Nicotina média (em 50 lufadas) ug + SD Discussão: os resultados do Experimento 8 ilustram o uso de componentes do dispositivo semelhantes àqueles que podem ser emprega- dos nos projetos práticos do produto para distribuir um aerossol de nicotina para inalação. Uma intensificação mantida em rendimento de nicotina, inde- — pendente de qualquer reação exotérmica, resulta do uso de um hidróxido de metal álcali com nicotina, como nos Projetos nº 1 a 3 descritos acima. Em todos os casos, a distribuição substancial de nicotina na ausência de ele- mentos de aquecimento exógenos demonstra a utilidade de empregar um hidróxido de metal álcali em combinação com nicotina para intensificar o rendimento da nicotina.

EXPERIMENTO nº 7: INVESTIGAÇÕES PARA SELECIONAR A RAZÃO

APROPRIADA DE NICOTINA E DE HIDRÓXIDO DE POTÁSSIO PARA

GERAR E DISTRIBUIR AEROSSOL DE PIRUVATO DE NICOTINA Objetivo: A meta atual foi selecionar uma razão apropriada de nicotina pa- ra hidróxido de potássio para gerar e distribuir a quantidade sustentável de aerossol| de piruvato de nicotina.

Materiais e Métodos Solução de base de nicotina: cerca de 10ulL (10mg) de base de nicotina foi misturado com 200uL de água que continha 10 ou 20 ou 40 ou 60 ou 80 ou 100 ou 200mg de hidróxido de potássio em um tubo de teste de braço lateral (unidade de base de nicotina). As unidades de base de nicotina foram mantidas em temperatura ambiente por uma hora (para resfriar depois

| da geração de calor exotérmico) antes dos experimentos.

. Ácido pirúvico: cerca de 1 mL de ácido pirúvico (PA) foi medido em um tubo de teste de vidro de braço lateral para cada experimento e o fluxo de ar foi introduzido através de uma pipeta de Pasteur (Unidade de á- cidopiróvico).

Procedimento de teste: a unidade de base de nicotina foi conec- tada à unidade de ácido pirúvico e as amostras de aerossol foram coletadas conforme o método descrito no Experimento nº 1.

Resultados: As amostras foram analisadas quanto ao conteúdo de nicotina e a quantidade média de nicotina distribuída em cada 20 lufadas de aerosso! é fornecida na Tabela 10.

Tabela 10. Distribuição de nicotina quando o vapor de ácido pi- rúvico passou por meio de diferentes razões de hidróxido de potássio e base de nicotina ID da amostra Distribuição média de nicotina em 20 lufadas (ug/lufada) quando o vapor de ácido pirúvico passou por meio de nicotina 10uL), água (200UL) e 10mg | 20mg | 40mg | 60mg | 80mg | 100mg | 200mg de de de de de de de KOH | KOH | KOH | KOH KOH KOH KOH Nicotina — média (em 100 lufadas)' 3,24 | 20,97 | 38,86 | 43,42 | 34,85+ | 28,02 11,98 g/lufada +SD +23 +7,2 +1,9 +5,5 4,2 +8,7 +9,7 Discussão: Os resultados do Experimento 7 demonstram a distribuição de nicotina por aerossol com proporção diferente de hidróxido de potássio para base de nicotina em água. É notável notar que a intensificação mantida na distribuição de nicotina alcançou a razão de nicotina e hidróxido de potássio de 10:40, 10:60, 10:80 e 10:100 enquanto a razão de 10:60 parece superior às outras três. Por isso, ao ajustar a razão da concentração de hidróxido de potássio para base de nicotina, a distribuição de nicotina por aerossol pode ser controlada para o nível ótimo conforme necessário. O pH foi medido maior com cada quantidade aumentada de hidróxido de potássio. Assim, pH mais alcalino per se não foi correlacionado com a distribuição de nicotina. A maior distribuição de nicotina em concentrações intermediárias de KOH foi, de preferência, correlacionada com o surgimento de uma emul- são que consiste em pequenos glóbulos de nicotina suspensos na solução aquosa de KOH. As baixas concentrações de KOH (por exemplo, 10 mg de KOH em 200 microlitros de água) foram insuficientes para induzir esta sepa- ração de fase. As concentrações muito altas (por exemplo, 200 mg de KOH em200 microlitros de água), muito embora induzam uma separação de fase, não estabilizaram a emulsão de solução de KOH em nicotina que consiste em pequenos glóbulos de nicotina circundada por solução de KOH. Em vez disso, uma camada contínua de nicotina foi formada, possivelmente devido à tensão crescente da superfície de soluções aquosas altamente concentradas de KOH (PM Dunlap e SR Faris, Surface Tension of Aqueous Solutions of Potassium Hydroxide, Nature 196, 1312 a 1313, 1962). Sem uma emulsão estável, a intensificação no rendimento de nicotina em muitas lufadas, não foi vista sob as condições testadas. Ou seja, a intensificação de distribuição de nicotina pode depender do sequestro de ácido pirúvico na solução de —KOH que circunda pequenos glóbulos que contêm nicotina. EXPERIMENTO nº 8: TRIAGEM DE PRODUTOS QUÍMICOS ADICIONAIS

PARA GERAR E DISTRIBUIR AEROSSOL DE PIRUVATO DE NICOTINA

EFICIENTE Objetivo: A meta atual foi explorar alguns produtos químicos adicionais (preferivelmente hidróxidos/óxidos de metal alcalino e hidróxidos/óxidos de metais alcalinos terrosos) e sais além de hidróxido de potássio para gerar e distribuir a quantidade sustentável de aerossol de piruvato de nicotina. : Materiais e Métodos Solução de base de nicotina: cerca de 10ulL (10mg) de base de nicotina foi misturado com 300uL de água que continha 100mg da base e do —salselecionados em tubo de teste de braço lateral (unidade de Nicotina). As unidades de nicotina foram mantidas em temperatura ambiente por uma ho- ra (para resfriar se houvesse qualquer calor exotérmico) antes dos experi- mentos.

A lista a seguir de candidatos foi classificada pela habilidade deles para intensificar a distribuição sustentável de nicotina por aerossol.

Hidróxidos e óxidos de metal alcalino: Hidróxido de potássio (KOH) Butóxido terciário de potássio [[(CH3);COK] Superóxido de potássio (KO>) Hidróxido de sódio (NaOH) Butóxido de sódio [CH3(CH7);ONa] Butóxido terciário de sódio [(CH3);CONa] Óxido de lítio (LiO) Óxidos de metal alcalino terroso: Óxido de cálcio (CaO) Óxido de berílio (BeO) Óxido de bário (BaO) Peróxido de bário (BaO>) Sais: Cloreto de potássio (KCI) Cloreto de sódio (NaCl) Carbonato de sódio (Na;CO;) Citrato de sódio [HOC (COONa) (CHxCOONa) 2] Sulfato de amônio [(NH4)2SO,] Ácido pirúvico: cerca de 1 mL de ácido pirúvico (PA) foi medido em um tubo de teste de vidro de braço lateral para cada experimento e o fluxo de ar foi introduzido através de uma pipeta de Pasteur (Unidade de á- cido pirúvico),

Procedimento de teste: a unidade de nicotina foi conectada à u- . nidade de ácido pirúvico e as amostras de aerossol foram coletadas confor- me o método descrito no Experimento nº 1. Resuitados: As amostras foram analisadas quanto ao conteúdo de nicotina e a quantidade média de nicotina distribuída em cada 80 lufadas de aerossol é fornecida na Tabela 11.

Tabela 11. Distribuição de nicotina quando o vapor de ácido pirúvico passou por meio de alguma mistura de hidróxidos/óxidos de metal alcalino, óxidos demetal alcalino terroso e sais de nicotina em temperatura ambiente dia experimento (ugYlufada quo OR E AOS EMEA A

NO [OxDOSDEMETALALCALINO TERROSO | [fo [PA pormeio de nicotina óxido de bário — | íate — 1188 = [sas O E AASÂS FPA [eonTRages o =" Discussão: os resultados do Experimento 8 claramente exibem que os hidróxidos/óxidos de metais alcalinos (potássio, sódio e lítio) são o grupo mais eficiente a fim de gerar e distribuir a quantidade sustentável e intensificada de nicotina em aerossol quando comparados aos óxidos de metais alcalinos terrosos (berílio, cálcio e bário). Dentre os hidróxidos/óxidos de metais alcalinos testados, os hidróxidos/óxidos de potássio e lítio são confirmados como os candidatos superiores para distribuir a distribuição de . nicotina intensificada no aerossol.

Ademais, descobriu-se que o aerossol de nicotina distribuído nos experimentos nos quais as soluções de sal foram misturadas com a base de nicotina produz um resultado interessante. Apesar de o experimento de con- trole (sem qualquer água, sal ou hidróxidos/óxidos de metal alcalino e óxidos de metal aicalino terroso) ter distribuído cerca de 25,62ug/lufada de nicotina em aerossol, misturar as soluções de sal selecionadas com base de nicotina poderia provar ser vantajosa na intensificação da distribuição de nicotina no aerossol quando comparado ao resultado do experimento de controle, por duas razões: 1) a Nicotina é conhecida por formar um azeotropo com água que pode ser resolvido em fases separadas de nicotina e água em determi- nadas faixas de concentração de nicotina e temperatura. C.S. Hudson, Zeit.

Phys. Chem., 47, 113 (1904). Ao ocasionar uma separação de nicotina de uma solução aquosa azeotrópica conforme visto no Experimento nº 7 acima, a distribuição de nicotina será intensificada comparada à nicotina diluída no mesmo volume de água; e 2) ao permitir o uso de um volume de solução maior do que com abasede nicotina pura, a solução pode ser dispersa em uma área de super- fície maior, promovendo a volatilização de nicotina mais eficaz.

Sem pretender que seja preso por qualquer teoria em particular de mecanismo, o vapor de nicotina aumentado das soluções aquosas de nicotina com, por exemplo, KCl e KOH visto acima, pode representar os efei- tosde eletrólitos "salgar" a base de nicotina da solução. Na química industri- al, isso iria corresponder, em conceito, às destilações de efeito de sal, tais como o uso de acetato de potássio na separação de misturas azeotrópicas de água e etanol. Schmit, D., Vogelpohl, A. (1983). Distillation of ethanol- water solutions in the presence of potassium acetate. Separation Science and Technology, 18 (6), 547-554. No geral, este efeito de salgar deve ser mais eficaz onde os eletrólitos possuem solubilidades altamente divergentes na base de nicotina e na água, com alta solubilidade em água e baixa solubi-

lidade em base de nicotina. A tecnologia desenvolvida na área de produção 7 de bioetanol para a destilação com efeito de sal de etanol das misturas a- quosas azeotrópicas fornece uma estrutura analítica para avaliar outros sais além daqueles testados no presente. R. T. P. Pinto, M. R. Wolf-Maciel, L.

Lintomen, Saline extractive distillation process for ethanol purification, Com- puters & Chemical Engineering, Volume 24, Edições 2 a 7, 15 de julho de 2000, Páginas 1689 a 1694; Mario Llano-Restrepo, Jaime Aguilar-Arias, Modelling and simulation of saline extractive distillation columns for the pro- duction of absolute ethanol, Computers & Chemical Engineering, Volume 27, Edição4,15de abril de 2003, Páginas 527 a 549.

Testou-se a dependência de aerossolização de nicotina na con- centração ao calcular as modalidades das soluções das substâncias na Ta- bela 11. O gráfico da figura 16 demonstra que há uma boa correlação (coefi- ciente de correlação r = 0,76 e valor p = 0,016). Para a comparação, os compostos insolúveis, tais como óxido de berílio ou óxido de cálcio, não me- lhoraram a distribuição de nicotina por meio da solução aquosa de controle (dados não mostrados). Outros compostos de formação de eletrólito testa- dos incluíram butóxido terciário de potássio, superóxido de potássio, butóxi- do de sódio, butóxido terciário de sódio, e peróxido de bário.

Além do efeito de salgar, o aquecimento ameno é bem estabele- cido à medida que se induz uma mudança para um estado de água e nicoti- na de duas fases. C.S. Hudson, Zeit. Phys. Chem., 47, 113 (1904). Os au- mentos suficientes em força iônica podem alterar a temperatura de mudança de fase para exigir um grau inferior de aquecimento ou até mesmo nenhum aquecimento para induzir esta mudança.

Aquecer a mistura salgada iria corresponder, adicionalmente, em conceito às destilações de efeito do sal discutidas acima. Isso é consistente com a tendência geral de maior distribuição de nicotina inicial para bases fortes (KOH, NaOH) contra sais (KCl, NaCl). Assim, os compostos produto- resde eletrólito que são exotérmicos na dissolução em água são preferidos em determinadas modalidades.

Nas modalidades onde o Composto que Realça a Distribuição é i um ácido, tal como ácido pirúvico, o ácido pode se dissolver com o tempo na - fonte de nicotina e acidificá-la. Essa acidificação é associada a uma distribu- ição de nicotina diminuída com o tempo, possivelmente devido à neutraliza- ção da base de nicotina (o pKa de nicotina protonada é 8,5). Assim, nessas modalidades, os compostos produtores de eletrólito preferidos são exotérmi- cos na dissolução em água e adicionalmente são bases fortes (isto é, elas produzem um pH de nicotina/água de > 11, 12, 13 ou 14). Uma espécie es- pecialmente preferida neste sentido é KOH.

DISPOSITIVOS EXEMPLIFICATIVOS ADAPTADOS PARA O USO COM OS

MÉTODOS NO PRESENTE Os dispositivos de distribuição de algumas modalidades com- preendem um alojamento que simula um artigo de fumar tabaco. O aloja- mento pode simular o tamanho, o formato e/ou a configuração de qualquer artigo usado para fumar artigo com tabaco. Os exemplos não limitantes de artigo de fumar de acordo com a presente invenção incluem cigarros, charu- tos, cigarrilha e cachimbos.

Os dispositivos de distribuição de algumas modalidades com- preendem um alojamento que simula um dispositivo de inalação farmacêuti- co. O alojamento pode simular o tamanho, o formato e/ou a configuração de qualquer dispositivo farmacêutico usado para a inalação. Os exemplos não limitantes de dispositivos de inalação farmacêuticos de acordo com a pre- sente invenção incluem, inaladores dosimetrados, inaladores dosimetrados pressurizados, inaladores de pó seco, nebulizadores e inaladores baseado em líquido.

DISPOSITIVO EXEMPLIFICATIVO 1 Dirigindo-se a atenção à figura 1, mostra-se um dispositivo para a formação e distribuição de um aerossol de nicotina para um usuário de acordo com uma modalidade da presente invenção. Especificamente, mos- tra-se o inalador de nicotina 10 que tem o tamanho, o formato e a aparência deum cigarro. O inalador de nicotina 10 consiste em alojamento 12, que tem um formato cilíndrico alongado e é oco. Para permitir um fluxo gasoso atra- vés do inalador 10, o alojamento 12 contém a entrada gasosa 14 e a saída gasosa 16 em extremidades opostas.

. A parte do alojamento 12 entre a entrada gasosa 14 e a saída gasosa 16 é dividida em três compartimentos capazes de reter uma primeira, segunda e/ou terceira substância. A primeira, a segunda ou a terceira subs- tânciapode compreender um medicamento que forma vapor, tal como a ni- cotina.

Conforme ilustrado na figura 2, o inalador de nicotina 10 inclui o primeiro compartimento 18, o segundo compartimento 20 e o terceiro com- partimento 22. A nicotina, preferivelmente na forma de base livre, pode ser colocada em quaisquer dos três compartimentos. Por exemplo, a nicotina pode ser colocada no segundo compartimento 20. Um composto que realça a distribuição adequado, tal como um ácido, é colocado no primeiro compar- timento 18. Qualquer ácido adequado pode ser usado. Por exemplo, o ácido pirúvico pode ser colocado no primeiro compartimento 18. O ácido pirúvico é uma substância volátil que tem uma pressão de vapor substancial em tem- peratura ambiente. Como tal, qualquer espaço livre no primeiro comparti- mento 18 será preenchido até certo ponto com vapor de ácido pirúvico, ou seja, ácido pirúvico gasoso. Apesar de a pressão de vapor de nicotina ser menor do que a do ácido pirúvico, a nicotina também é uma substância volá- till Da mesma maneira, qualquer espaço livre no segundo compartimento 20 será preenchido até certo ponto com vapor de nicotina.

Deve-se observar que o ácido pirúvico é retido no primeiro com- partimento 18 em um elemento da fonte de composto que realça a distribui- ção (não mostrado) e a nicotina é retida no segundo compartimento 20 em um elemento de fonte de nicotina (não mostrado). Adicionalmente, uma ter- ceira substância pode ser retida em um terceiro elemento da fonte (não mos- trado) no terceiro compartimento 22. Ademais, um ou mais dos elementos da fonte podem ser integrais com os compartimentos 18, 20, e 22, ou parte de- les, respectivamente.

O elemento da fonte de composto que realça a distribuição pode ser de qualquer tamanho e formato que permita uma corrente gasosa para fazer contato com um vapor do ácido e passar através do primeiro compar-

: 74/84 timento 18. O elemento de fonte de nicotina pode ser de qualquer tamanho e : formato que permita que uma corrente gasosa faça contato com um vapor de nicotina e passe através do segundo compartimento 20. O terceiro ele- mento da fonte pode ser de qualquer tamanho e formato que permita que uma corrente gasosa faça contato com uma terceira substância e passe a- través do terceiro compartimento 22.

O elemento da fonte de composto que realça a distribuição pode ser composto de qualquer material adequado capaz de reter o ácido em sua superfície enquanto permite que os vapores de ácido escapem para dentro daárea circundante. O elemento de fonte de nicotina pode ser composto de qualquer material adequado capaz de reter a nicotina em sua superfície en- quanto permite que os vapores de nicotina escapem para a área circundan- te. O terceiro elemento da fonte pode ser composto de qualquer material adequado capaz de reter uma terceira substância. Nas modalidades especí- ficas, o material adequando retém a terceira substância em sua superfície enquanto permite que o vapor da terceira substância escape para a área circundante.

Preferivelmente, um material do elemento da fonte adequado é inserido em qualquer substância para ser colocado em sua superfície. Adi- cionalmente, um material adequado é preferivelmente adsorvente com rela- ção a qualquer substância a ser colocada em sua superfície, tal que a dita substância é adsorvida na superfície do material. Apesar de um material que tem tanto características absorventes quanto adsorventes poder ser empre- gado, um material capaz de reter o(s) composto(s) que realça(m) a distribui ção, a nicotina e/ou a terceira substância através da adsorção é preferido. Os exemplos não limitantes incluem vidro, alumínio, PET, PBT, PTFE, ePT- FE, e BAREXº, preferivelmente na forma de uma rede fibrosa.

O material adsorvente pode funcionar através da ação capilar para continuamente apresentar as substâncias à superfície do material ad- sorvente, O terceiro compartimento 22 pode conter um agente purificante. Por exemplo, o carvão ativado pode ser incorporado no terceiro comparti-

mento 22 usando-se qualquer método que forneça o terceiro compartimento ' resultante 22 com capacidade de purificação de gás. Os métodos adequa- dos são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, o carvão pode ser colo- cado no terceiro compartimento 22 como um tampão ou filtro de carvão.

Na operação, um usuário assopra na saída gasosa 16 do inala- dor de nicotina 10, conforme mostrado na figura 3. O vácuo parcial criado pela ação da lufada extrai uma corrente gasosa para o alojamento 12 atra- vés da entrada gasosa 14. A corrente gasosa entra primeiro compartimento 18 e captura um vapor do ácido ao passar por meio do elemento fonte de ácido pirúvico retido no primeiro compartimento 18. A corrente gasosa que sai do primeiro compartimento 18 e subsequentemente entra no segundo compartimento 20 é uma corrente gasosa que contém ácido. A corrente ga- sosa que contém ácido gera uma corrente de partículas que contêm nicotina ao passar por meio da nicotina retida pelo elemento de fonte de nicotina no segundo compartimento 20. A corrente de partículas que contêm nicotina passa através do terceiro compartimento 22 e sai através da saída gasosa 16 para a boca do usuário. Qualquer ácido não reagido é removido da cor- rente de partículas que contêm nicotina por meio do filtro de carvão ativado no terceiro compartimento 22. Deve-se observar que o ácido pirúvico poderia ser retido em um primeiro elemento no primeiro compartimento 18 e/ou a nicotina poderia ser retida em um segundo elemento no segundo comparti- mento 20. Adicionalmente, uma terceira substância, tal como um agente pu- rificador ou aromatizante, pode ser retida em um terceiro elemento no tercei- ro compartimento 22. Ademais, o primeiro, o segundo e o terceiro elementos podem ser integrais com os compartimentos 18, 20, e 22, ou parte deles, respectivamente.

DISPOSITIVO EXEMPLIFICATIVO 2 Este dispositivo exemplificativo é ilustrado e descrito por meio de referência às figuras 4 a 6. Na figura 4, os elementos do dispositivo são mos- trados em um fluxograma da montagem. A fonte de composto que realça a distribuição 30 e a fonte de nicotina 40 são opcionalmente fabricadas e ar- mazenadas como componentes independentes geralmente dotados de tam-

pas de extremidade de barreira frágil 35 e 45 termovedada nas extremida- . des. Esses dois elementos 30 e 40 são inseridos em um primeiro alojamento

50. O primeiro alojamento 50, que contém a fonte de composto que realça a distribuição 30 e a fonte de nicotina 40, é, então, inserido em um segundo alojamento 100. Os alojamentos 50 e 100 e os elementos 30 e 40 são ge- ralmente tubulação plástica extrusada. Também inserido no segundo aloja- mento 100 é o elemento de aquecimento 95. O elemento de aquecimento 95 é geralmente uma lâmina de aquecimento flexível fina que é configurada para enrolar ao redor do alojamento 50 e para fazer contato com o alojamen- to 50de maneira suficiente para possibilitar o aquecimento da fonte de com- posto que realça a distribuição 30 e/ou da fonte de nicotina 40 para uma temperatura desejada (por exemplo, 40 graus C). o elemento de aquecimen- to 95 também é adaptado para fazer contato com a bateria 130 para fornecer energia para o elemento de lâmina de aquecimento 95.

O elemento de filtro 80 é adaptado para inserir e travar por pres- são no segundo alojamento 100. O elemento de filtro 80 compreende a cavi- dade do filtro 75 adaptada para conter um filtro 70. O filtro 70 é geralmente um filtro de carvão e pode conter compostos voláteis adicionais, tais como agentes aromatizantes comumente usados em cigarros. O elemento de filtro 80 pode ter a vedação de lâmina 150 para vedar a configuração de pré-uso montada 160.

O elemento de filtro 80 tem a abertura 90 que se alinha com a abertura 110 do segundo alojamento 100. Conforme montada, a entrada de ar 140 é formada. O elemento de filtro 80 e o segundo alojamento 100 são configurados para permitir a rotação deslizável para selecionar uma dimen- são da abertura da entrada de ar 140 desejada. A entrada de ar 140 se for- ma quando o elemento de filtro 80 é completamente inserido no segundo alojamento 100 conforme mostrado pela referência 170. A inserção completa do elemento de filtro 80 também força os elementos penetrantes 60 através das barreirasfrágeis 35 e 45 a não vedar esses elementos para um percurso de fluxo de ar desobstruído da entrada de ar 140 para a abertura de distribu- ição de partícula 180.

A figura 5 mostra várias estruturas alternativas para a fonte de ' composto que realça a distribuição 30 e a fonte de nicotina 40. O composto que realça a distribuição nesta configuração é geralmente um ácido volátil que pode ser retido por meio de adsorção no tampão sinterizado 310, dreno dePE 320, um feixe de fibra 330, um tubo mutilumen 340 ou 350, material de pano de PET, PBT ou PETG tecido ou não tecido 360, misturador estáti- co de PET 370 ou um percurso helicoidal enrolado em material não tecido

380. A figura 6 mostra algumas modalidades deste dispositivo onde o dispositivo compreende uma parte reutilizável 210 e uma parte descartável

200. Referindo-se à figura 1, a parte descartável 200 compreende a fonte de composto que realça a distribuição 30 e a fonte de nicotina 40, o primeiro alojamento 50 e o elemento de filtro 80. A parte reutilizável 210 compreende segundo alojamento 100, elemento de aquecimento 95 e bateria 130. DISPOSITIVO EXEMPLIFICATIVO 3 Um dispositivo exemplificativo completamente reutilizável é ilus- trado pela figura 7. As duas configurações alternativas são ilustradas em que as partes 410 e 420 ou 430 e 440 são reversivelmente fixáveis. Por exemplo, as partes podem ser plástico extrusado adaptado e dimensionado para per- miítiro travamento por pressão e a remoção repetidos. As partes removíveis 420 ou 440 compreendem as aberturas 430 e 440 para a comunicação com a fonte de composto que realça a distribuição 445 e a fonte de nicotina 435. As partes 420 ou 440 se inserem deslizavelmente no elemento de recarga 450 através da abertura 460. Os elementos 470 são anéis em o vedantes para vedar o reservatório quando se recarrega a fonte de composto que re- alça a distribuição 445 e a fonte de nicotina 435. As aberturas de carrega- mento 480 e 490 são configuradas para se comunicar com a fonte de com- posto que realça a distribuição 445 e a fonte de nicotina 435 uma vez que a parte 420 é assentada no elemento de recarga 450. Em algumas modalida- des,a gravidade direciona o fluxo do reservatório do composto que realça a distribuição 500 e do reservatório de nicotina 510 para a fonte de composto que realça a distribuição 445 e a fonte de nicotina 435, respectivamente. Em algumas modalidades, o fluxo dos reservatórios para as fontes é, em parte, ] devido à drenagem do líquido do reservatório pelos elementos da fonte. Por exemplo, a fonte de composto que realça a distribuição 445 e a fonte de ni- cotina 435 podem compreender um elemento da fonte que contém PET para criararápida drenagem e, então, o recarregamento das fontes 445 e 435. DISPOSITIVO EXEMPLIFICATIVO 4 Um outro dispositivo exemplificativo é ilustrado pelas figuras 8 e

9. Este dispositivo exemplificativo é recarregável e configurado para simular um típico pacote de cigarros. Referindo-se à figura 8, o dispositivo de distri- —buição 600 é configurado para inserir na unidade de recarga 610 através da abertura do depósito 620 e da abertura de recarga 630. Quando completa- mente assentado na unidade de recarga 610 no elemento de recarga 640, o dispositivo 600 é recarregado com o composto que realça a distribuição e/ou a nicotina.

A figura 9 mostra uma vista detalhada do elemento de recarga

640. Na figura 9A, o elemento de injeção 650 dotado de aberturas de carre- gamento 660 e 670 está em comunicação de fluxo com os reservatórios 720 e 730 através das bombas acionadoras dosimetradas 680 e 690 e tubos 700 e 710. Na figura 9B, o dispositivo de distribuição 600 é mostrado assentado na unidade de recarga 640. O elemento de injeção 650 passa através de uma abertura de recarga na base do dispositivo de distribuição e para o dito dispositivo de modo que as aberturas 660 e 670 estejam em comunicação com o elemento de fonte de nicotina 740 e o elemento da fonte de composto que realça a distribuição 750. Na figura 9C, o dispositivo de distribuição 800 é adicionalmente inserido na unidade de recarga 640 para acionar as bom- bas 680 e 690 para distribuir as doses medidas 770 de nicotina e 760 de composto que realça a distribuição através das aberturas 660 e 670, respec- tivamente, e para dentro do elemento de fonte de nicotina 740 e do elemento da fonte de composto que realça a distribuição 750, respectivamente.

DISPOSITIVO EXEMPLIFICATIVO 5 Este dispositivo exemplificativo é ilustrado pela figura 10. Esta configuração do dispositivo tem uma unidade de aquecimento 850 externa i ao dispositivo de distribuição 800. Na inserção do dispositivo de distribuição . 800 na unidade de aquecimento 850, os contatos elétricos 840 estão em contato com os guias 825 que permitem que a bateria 830 aqueça o elemen- to de aquecimento de lâmina 860 para controlar a temperatura da fonte de composto que realça a distribuição 870 e da fonte de nicotina 880 para, por exemplo, 40+5 graus C. Uma configuração alternativa coloca a lâmina de aquecimento 860 no dispositivo de distribuição 800, conforme mostrado na figura 4.

DISPOSITIVO EXEMPLIFICATIVO 6 os dispositivos exemplificativos anteriores são geralmente confi- gurados para simular um cigarro e pacote de cigarros. Os dispositivos de distribuição adequados para o uso com os métodos no presente são pron- tamente configurados em uma variedade de modos. Um exemplo é ilustrado na figura 11. Este dispositivo exemplificativo simula um inalador dosimetrado comumente usado para a distribuição farmacêutica de medicamentos inala- dos. O dispositivo de distribuição 900 compreende um primeiro alojamento 910 e um segundo alojamento 920. O segundo alojamento 920 é deslizável para fora (figura 11A) e para dentro (figura 11B) para a recarga ou substitui- ção da bateria 990. A posição para dentro coloca o contato elétrico 1050 e 1060 em comunicação, desse modo, permitindo que a bateria 990 aqueça o elemento de aquecimento de lâmina 950 para, sucessivamente, controlar a temperatura da fonte de composto que realça a distribuição 960 e da fonte de nicotina 970. O acionador da entrada de ar 930 é configurado para desli- zar em qualquer lugar da posição na figura 11A para a 11B. A potência para oelementode lâmina de aquecimento 950 pode ser opcionalmente ligada ou desligada usando-se o acionador da entrada de ar 930 ou um meio de comu- tação separado (não mostrado). A abertura de entrada de ar 940 pode, en- tão, ser aberta até um grau selecionado, desse modo, controlando o volume de ar por inalação e consequentemente a quantidade de nicotina. Este re- cursoé análogo à abertura de entrada de ar ajustável 140 da figura 1. Em operação, o ar é extraído através da abertura de entrada de ar 940, para a câmara 1000, através do conduto 1010, através da fonte de composto que realça a distribuição 960 onde o composto que realça a distribuição é captu- . rado no fluxo de ar. Por exemplo, o vapor de ácido pirúvico pode estar ema- nando a partir de um elemento da fonte de PET que possui ácido pirúvico líquido adsorvido nele. Este vapor é movido pelo fluxo de ar através do con- duto 1020 para afonte de nicotina 970. No presente, o composto que realça a distribuição aumenta a concentração de nicotina no fluxo de ar com rela- ção à quantidade de vapor de nicotina que estaria contida no mesmo volume de fluxo de ar na ausência do composto que realça a distribuição. No caso do ácido pirúvico, os particulados de sal de piruvato de nicotina podem ser formados para intensificar a distribuição de nicotina a um sujeito. A distribui- ção pode ser adicionalmente intensificada ao elevar a temperatura, por e- xemplo, do ácido pirúvico e da nicotina, por meio do elemento de aqueci- mento 950 para aumentar a pressão de vapor desses compostos. O fluxo de ar que contém nicotina agora se move através do conduto 1030, através do filtrode carvão 980 e para fora da abertura para inalação 1040.

As figuras 11 Ce D ilustram uma modalidade do dispositivo ina- lador exemplificativo 900 em que uma parte do dispositivo é dotada da fonte de composto que realça a distribuição 960 e da fonte de nicotina 970 em um alojamento descartável 1050 que é configurado para deslizar para dentro ou paraforado alojamento reutilizável 1060 para formar um dispositivo idêntico quanto à funcionalidade ao dispositivo 900. O elemento do alojamento da bateria 1070 é destacável do elemento descartável 1050 e, assim, reutilizá- vel com a parte 1060 e com um elemento de substituição 1050. DISPOSITIVO EXEMPLIFICATIVO 7 A figura 12, A a C ilustra uma outra configuração de um disposi- tivo de inalação. Nesta configuração, a fonte de composto que reaiça a dis- tribuição e a fonte de nicotina são áreas de superfície inferior e superior de tubo interno dividido 1100. Na configuração de uso 12A, uma cobertura im- permeável 1110 está no lugar sobre o reservatório de nicotina 1120 e o re- —servatório do composto que realça a distribuição 1130. A cobertura imper- meável 1110 reduz a perda evaporativa dos reservatórios e separa fisica- mente os reservatórios do tubo interno dividido 1100. No uso, o alojamento de fundo deslizável 1180 é pressionado para o alojamento principal 1190 até . que a primeira molda de prender 1140 é travada na posição mostrada em 12B. Isso coloca os reservatórios 1120 e 1130 em proximidade paralela ao tubo interno dividido 1100. Mostrado em 9C, o alojamento de fundo 1180 é adicionalmente inserido no alojamento principal 1190 até que a segunda molda de prender 1150 é travada na posição mostrada em 12C. Nesta ter- ceira posição, os elementos de pressão 1160 espremem o tubo interno divi- dido 1100 para forçar a parede 1170 a fazer contato com os reservatórios 1120 e 1130. Esta ação força a nicotina e o composto que realça a distribui- ção (por exemplo, ácido pirúvico) na superfície interna da parede 1170 a re- carregar esta superfície como a fonte de nicotina e a fonte de composto que realça a distribuição. DISPOSITIVO EXEMPLIFICATIVO 8 A figura 13 mostra uma variante do dispositivo da figura 12. Nes- ta versão, o alojamento de fundo 1250 é comprimido contra a mola cônica 1230 para forçar o reservatório de nicotina 1210 e o reservatório do compos- to que realça a distribuição 1220 através da cobertura do reservatório 1200 e em contato com a superfície interna do tubo interno cônico 1240, desse mo- do, cobrindo a superfície com nicotina e composto que realça a distribuição (figura 13B) DISPOSITIVO EXEMPLIFICATIVO 9 A figura 14 mostra uma outra variante do dispositivo da figura

12. Nesta versão, o alojamento externo 1300 é contíguo com os componen- tes móveis que são o comutador 1310 e com os vários elementos internos mostrados. O comutador 1310 é conectado ao elemento que assenta a fonte 1330 por meio de uma barra de conexão 1320. À medida que o comutador 1310 é movido para cima, o elemento de assentamento rígido 1330 se move ao longo da trave 1360. Na posição de carga, os elementos do reservatório 1340 e 1350 são postos em contato com o elemento deformável 1370, os quais também estão em contato com o elemento de assentamento rígido

1330. O elemento de assentamento rígido 1330 é dimensionado para es- premer os elementos deformáveis 1370 em contato com os elementos do reservatório 1340 e 1350 na parte final do movimento de deslizar (figura 14 . B). esta ação cobre a parte superior do elemento deformável 1370 com, por exemplo, solução de base de nicotina do reservatório 1350 e a parte inferior do elemento deformável 1370 com ácido pirúvico de 1340 para criar uma fontede nicotinae uma fonte de composto que realça a distribuição, respec- tivamente. A superfície de topo do reservatório 1350 pode ser coberta por um material impermeável para limitar a quantidade de volatilização do medi- camento e do composto que realça a distribuição dos reservatórios quando na posição operacional (figura 14 A). uma aba circular de material imperme- ávele flexível pode se estender a partir dos elementos 1320 ou 1330 para fechar o volume abaixo do reservatório 1350 e adicionalmente limitar a vola- tilização. Na posição de carga (figura 14B), a aba seria forçada para baixo e para longe dos reservatórios pelo elemento deformável 1370.

DISPOSITIVO EXEMPLIFICATIVO 10 A figura 15 mostra uma outra configuração do dispositivo de dis- tribuição. A figura 15A mostra o dispositivo 1400 no modo de uso. O ar se move da entrada 1410 passado da fonte de composto que realça a distribui- ção 1500, da fonte de nicotina 1490 e através da saída 1415. A nicotina e o composto que realça a distribuição são usados para cobrir as paredes late- raisde suas respectivas fontes. Para recarregar as fontes, o reservatório do composto que realça a distribuição 1430 e o reservatório de nicotina 1420 são fornecidos. O comutador 1460 pode ser acionado através do dedão de um usuário para recarregar as fontes. Na ativação por meio do comutador 1460, a base 1510 é estimulada ao longo da haste guia 1470 em direção à fontede composto que realça a distribuição 1500 e à fonte de nicotina 1490. Mostradas na figura 15B, no contato com a fonte de composto que realça a distribuição 1500, a fonte de nicotina 1490 e o elemento de parada superior 1480, as tampas impermeáveis 1440 e 1450 comprimem os reservatórios para forçar o composto que realça a distribuição e a nicotina para fora nas superfícies das fontes 1490 e 1500. Os reservatórios neste dispositivo po- dem ser feitos de qualquer material deformável adsorvente ou absorvente capaz de reter a nicotina ou as soluções que intensificam a distribuição. Os reservatórios geralmente serão estimulados a recuar a trave guia 1470 au- ' tomaticamente depois de recarregar as fontes, assim, tornando o dispositivo um dispositivo de "um clique" convenientemente operado. O movimento dos reservatórios pode ser alcançado através de qualquer meio conveniente. Por exemplo, um fio motriz 1520 pode ser fornecido em uma ranhura na trave guia 1470. O fio motriz 1520 pode ser preso à base 1510 e impulsionado para cima e para baixo da trave guia 1470 por um elemento girado a motor (não mostrado). Em algumas versões desta configuração do dispositivo, a parte externa de topo do dispositivo 1400 pode ser girada para definir o ta- manhoda entrada 1410 análoga ao elemento 140 mostrado na figura 4.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL Os métodos e os dispositivos do presente são úteis para a distri- buição terapêutica de nicotina para a cessação do fumo, redução e/ou subs- tituição dos danos. Além disso, os dispositivos e os métodos do presente são uteis como um sistema de distribuição de nicotina geral e alternativo no lugar de produtos baseados em tabaco. Os métodos e os dispositivos do presente são adicionalmente úteis para a distribuição de outros medicamen- tos, conforme descritos no presente. Muito embora a presente invenção e suas vantagens tenham si- dodescritas em detalhes, deve-se compreender que várias mudanças, subs- tituições e alterações podem ser feitas no presente sem se separar do espíri- to e escopo da invenção, conforme definido pelas reivindicações em anexo. Além do mais, o escopo do presente pedido não é destinado a ser limitado às modalidades em particular do processo, da máquina, da fabricação, da — composição da matéria, dos meios, dos métodos e das etapas descritos no relatório descritivo. Como uma pessoa de habilidade comum na técnica irá prontamente observar a partir da descrição da presente invenção, os pro- cessos, as máquinas, a fabricação, as composições da matéria, os meios, os métodos ou as etapas, presentemente existentes ou a serem desenvolvidos mais adiante que desempenham substancialmente a mesma função ou al- cançam substancialmente o mesmo resultado que as modalidades corres- pondentes descritas no presente podem ser utilizados de acordo com a pre-

| sente invenção. dessa maneira, as reivindicações em anexo são destinadas . a incluir em seu escopo tais processos, máquinas, fabricação, composições da matéria, meios, métodos ou etapas.

Todas as referências e outras informações citadas no presente, — oude outromodo identificadas no presente, são incorporadas ao presente por meio de referência em sua totalidade como se cada uma delas tivesse sido in- corporada separadamente.

O pedido de patente provisório norte americano de número de série 60/909.302 depositado em 30 de março de 2007; o pedido de patente provisório norte americano de número de série 61/160.904, depo- sitado em 17 de março de 2009; e o documento PCT/US08/58122 deposita- do em 25 de março de 2008 também são incorporados ao presente por meio de referência em suas totalidades.

Claims

v ' U7 REIVINDICAÇÕES

1. Dispositivo para distribuir nicotina a um sujeito (600, 800, p 1400), o dispositivo (600, 800, 1400) caracterizado pelo fato de que com- | preende um alojamento (12, 50, 100), o alojamento (12, 50, 100) compreen-

SRD a) uma entrada (14, 140, 1410) e uma saída (16, 1415) em co- ' . municação entre si e adaptadas para que um portador gasoso possa passar dentro do alojamento (12, 50, 100) através da entrada (14, 140, 1410), atra- : vés do alojamento (12, 50, 100) e fora do alojamento (12, 50, 100) através dasaída(16,1415), o dispositivo compreendendo, em série, da entrada (14, | 140, 1410) para a saída (16, 1415): . b) uma primeira área interna (18) em comunicação com a entra- da (14, 140, 1410), a primeira área interna (18) compreendendo uma fonte de composto que realça a distribuição (30, 445, 870, 960, 1500), c) uma segunda área interna (20) em comunicação com a pri- meira área interna (18), sendo que a segunda área interna (20) compreende uma fonte de nicotina (40, 435, 880, 970, 1490), i) a fonte de nicotina (40, 435, 880, 970, 1490) compreen- de a nicotina e um composto de formação de eletrólito, ambos em uma solução aquosa, e d) opcionalmente, uma terceira área interna (22) em comunica- ção com a segunda área interna (20) e a saída (16, 1415).

2. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o alojamento (12, 50, 100) simula um artigo de fumar a base de tabaco, tal como um cigarro, um charuto, uma cigarrilha ou um ca- chimbo, ou um maço de cigarro.

3. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o alojamento (12, 50, 100) simula um cigarro.

4. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a3,caracterizado pelo fato de que ainda compreende um primeiro reser- vatório em comunicação com a primeira área interna (18), o primeiro reser- vatório compreendendo o composto que realça a distribuição (30, 445, 870,

, ' 27 960, 1500), o primeiro reservatório estando em comunicação com a fonte do composto que realça a distribuição. -

5. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto que realça a distribuição o 5 (30,445, 870, 960, 1500) compreende uma pluralidade de compartimentos compreendendo dois ou mais compostos precursores. : :

6. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que ainda compreende um segundo re- : servatório em comunicação com a segunda área interna (20), o segundo reservatório compreendendo nicotina, o segundo reservatório estando em | comunicação com a fonte de nicotina. :

7. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreendendo a terceira área interna (22), a terceira área interna compreendendo um terceiro elemento da área | interna, o terceiro elemento da área interna opcionalmente compreendendo | um agente purificador, tal com carvão ativado, um agente aromatizante ou medicamento, tal como nicotina, o terceiro elemento da área interna opcio- nalmente compreendendo uma substancia absorvida em um material absor- vente.

8. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a fonte do composto que realça a dis- tribuição compreende um elemento de absorção com o composto que realça a distribuição (30, 445, 870, 960, 1500) absorvido nele e/ou a fonte de nico- tina compreende um elemento de absorção com a nicotina absorvida nele.

9. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que ainda compreende um elemento de controle de temperatura.

10. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que ainda compreende um segundo alo- jamento, em que o alojamento é inserido no segundo alojamento.

11. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 10, caracteriza- do pelo fato de que o segundo alojamento compreende um elemento aque-

cedor, tal como uma lâmina metálica fina de aquecimento flexível configura- da para enrolar ao redor e contatar o alojamento. .

12. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 11, caracteriza- do pelo fato de que ainda compreende uma bateria.

So 18 Dispositivo, de acordo com a reivindicação 12, caracteriza do pelo fato de que o segundo alojamento, o elemento de aquecimento e a ' bateria são reutilizáveis.

14. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações ' 1 a 10, caracterizado pelo fato de que ainda compreende uma unidade de aquecimento externa. |

15. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações : 1 a 14, caracterizado pelo fato de que um vácuo parcial na saída é capaz de puxar o transportador gasoso através da entrada, da primeira área inter- na, da segunda área interna, da terceira área, quando presente, e então a- travésda saída.

16. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o composto de formação de eletróli- to é um hidróxido ou óxido de metal alcalino ou um óxido de metal alcalino terroso.

17. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o composto de formação de eletróli- to é selecionado do grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, óxido de lítio, óxido de bário, cloreto de potássio, cloreto de sódio, carbonato de sódio, citrato de sódio, sulfato de amônio e combinações dos mesmos.

18. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o composto de formação de eletróli- to é um sal.

19. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a415,170ou18, caracterizado pelo fato de que o composto de formação de eletrólito é selecionado do grupo que consiste em cloreto de potássio, cloreto de sódio, carbonato de sódio, citrato de sódio e sulfato de amônio.

20. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a nicotina é selecionada a partir da . base de nicotina, sal de nicotina, tal como HCI da nicotina, bitartarato de ni- cotina ou ditartarato de nicotina e combinações dos mesmos. e...

21. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações = — 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a nicotina é selecionada a partir da " base de nicotina, bitartarato de nicotina e combinações dos mesmos; e em que o composto de formação de eletrólito é selecionado a partir do grupo : que consiste em hidróxido de sódio (NaOH), hidróxido de cálcio (Ca(OH)>), hidróxido de potássio (KOH) e combinações dos mesmos. |

22. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações . 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a nicotina é selecionada a partir da base de nicotina, bitartarato de nicotina e combinações dos mesmos e o composto de formação de eletrólito compreende KOH.

23. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que o pH da solução aquosa é igual ou maior do que 9,0.

24. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 17, 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que o pH da solução aquosa é igualou maior do que 9,0, o composto de formação de eletrólito é KOH e a razão de KOH para base livre de nicotina (ou equivalentes de base) é de 10:40 a 10:100.

25. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que a fonte de composto que realça a distribuição (30, 445, 870, 960, 1500) compreende um ácido, tal como um ácido inorgânico ou um ácido orgânico, tal como um ácido carboxílico.

26. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 25, caracteriza- do pelo fato de que o ácido é um ácido 2-Keto.

27. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 26, caracteriza- do pelo fato de que o ácido é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido 3-metil-2-oxovalérico, ácido pirúvico, ácido 2-oxovalérico, ácido 4- metil-2-o0xovalérico, ácido 3-metil-2-oxobutanóico, ácido 2-0xooctanóico e combinações dos mesmos.

28. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 27, caracteriza- . do pelo fato de que o ácido é ácido pirúvico.

29. Método para distribuir nicotina a um sujeito através de inala- oo 5 ção, o método « caracterizado pelo fato de que compreende as etapas dez: . : Ma a) primeiro, colocar um portador gasoso que compreende um ' composto que realça a distribuição em comunicação com uma fonte de nico- tina (40, 435, 880, 970, 1490), ' i) a fonte de nicotina (40, 435, 880, 970, 1490) compreen- de a nicotina e um composto de formação de eletrólito, | ambos em uma solução aquosa, e b) segundo, proporcionar o portador gasoso que compreende a nicotina a um sujeito.

30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a etapa de aquecer a fonte do compos- to que realça a distribuição ou a fonte de nicotina (40, 435, 880, 970, 1490) | ou a fonte do composto que realça a distribuição e a fonte de nicotina (40, 435, 880, 970, 1490).

31. Método, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracteri- zado pelo fato de que o composto de formação de eletrólito é um hidróxido de metal alcalino; um óxido de metal alcalino ou um óxido de metal alcalino terroso.

32. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto de formação de eletrólito é selecionado do grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, óxido de lítio, óxido de bário, cloreto de potássio, cloreto de sódio, carbonato de só- dio, citrato de sódio, sulfato de amônio e combinações dos mesmos.

33. Método, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracteri- zado pelo fato de que o composto de formação de eletrólito é um sal.

34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29, 30, 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que o composto de formação de eletrólito é selecionado do grupo que consiste em cloreto de potássio, cloreto de sódio, carbonato de sódio, citrato de sódio e sulfato de amônio.

35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 : a 34, caracterizado pelo fato de que a nicotina é selecionada a partir de base de nicotina, sal de nicotina, tal como HCI da nicotina, bitartarato de ni- SI | 5 cotinaouditartarato de nicotina e combinações dos mesmos. :

36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 ] a 31, caracterizado pelo fato de que a nicotina é selecionada a partir de base de nicotina, bitartarato de nicotina e combinações dos mesmos; e em ' que o composto de formação de eletrólito é selecionado a partir do grupo que consiste em hidróxido de sódio (NaOH), hidróxido de cálcio (Ca(OH)2), | hidróxido de potássio (KOH) e combinações dos mesmos. -

37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 32, caracterizado pelo fato de que a nicotina é selecionada a partir de base de nicotina, bitartarato de nicotina e combinações dos mesmos e o composto de formação de eletrólito compreende KOH.

38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 37, caracterizado pelo fato de que o pH da solução aquosa é igual ou maior do que 9,0.

39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a32,360u37, caracterizado pelo fato de que o pH da solução aquosa é igual ou maior do que 9,0, o composto de formação de eletrólito é KOH e a | razão de KOH para base livre de nicotina (ou equivalentes de base) é de 10:40 a 10:100.

40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a39,caracterizado pelo fato de que a fonte de composto que realça a dis- tribuição (30, 445, 870, 960, 1500) compreende um ácido, tal como um ácido inorgânico ou um ácido orgânico, tal como um ácido carboxílico.

41. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o ácido é um ácido 2-Keto.

42. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o ácido é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido 3-metil-2-oxovalérico, ácido pirúvico, ácido 2-oxovalérico, ácido 4-

E E E LD ETA FP EEE E E SE E E EO E REDATOR tí AE SEE DIO A E E PA UU AA A A a o ee NOLL RS Se Se Si Si e SSL NAO O |! 77 metil-2-0xovalérico, ácido 3-metil-2-oxobutanóico, ácido 2-oxooctanóico e combinações dos mesmos. .

43. Uso de ácido pirúvico como um composto que realça a dis- tribuição da nicotina a um sujeito.

AT S 44 Uso de um composto de formação de eletrólito selecionado a — partir do grupo consistindo em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, óxi- ' do de lítio, óxido de bário, cloreto de potássio, cloreto de sódio, carbonato de sódio, citrato de sódio e sulfato de amônio em uma solução aquosa compre- : endendo nicotina para realçar a distribuição de nicotina em um aerosol.