WO2005021008A1 - イオントフォレーシス投与組成物 - Google Patents

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WO2005021008A1
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iontophoresis
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water
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Seiji Tokumoto
Mitsuru Kuribayashi
Toshio Yoshida
Kazutaka Inoue
Kenji Mori
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • composition for administration of iontophoresis Composition for administration of iontophoresis
  • the present invention relates to a composition for administration of iontophoresis for use in delivering a steroid into a living body.
  • Iontophoresis is a method for delivering drugs from the skin and mucous membranes using electrical energy (Non-Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 1 two pads with electrodes are applied to the skin, and one or both pads are dissolved in water to contain the ionized drug.
  • a current of about 0. ImA / cm 2 between the two electrodes the ionized drug is absorbed from the skin and mucous membrane.
  • Non-Patent Document 1 Acta Dermatol venereol, 64, 93 pages, 1984
  • Non-Patent Document 2 Journal of Control Release, Vol. 20, pp. 55-66, 1992
  • Non-Patent Document 3 J Orthopaed Sports Phys Ther, Vol. 4, 109 Page 1, 1982
  • Non-patent Document 4 J Orthopaed Sports Phys Ther, Vol. 8, Page 77, 1986
  • Non-Patent Document 5 Arthritis Care and Research, vol. 9, page 126, 1996
  • the present invention stabilizes a water-soluble steroid in an iontophoresis administration solution or a gel composition containing water, and is the same as or similar to the case where a water-soluble steroid is administered in an aqueous solution containing no stabilizer. It is an object of the present invention to provide a composition for administration of iontophoresis that can obtain higher absorption.
  • the above problem is solved by an iontophoresis administration composition containing a water-soluble steroid and edetic acids.
  • the composition for administration of iontophoresis can further contain at least one selected from the group consisting of saccharides, urea, surfactants and polyhydric alcohols.
  • the saccharide can be sucrose, sorbitol or xylitol.
  • the surfactant can be Shiojiri Benzanorekonium. It is preferable that the saccharide be contained in 0.5 to 20% by mass.
  • the surfactant is preferably contained in an amount of 0.01 to 0.5% by mass.
  • Urea is preferably contained in an amount of 0.2 to 3% by mass.
  • Edetates are disodium edetate (EDTA_2Na) or tetrasodium edetate
  • the edetic acids are preferably contained at 0.01 to 0.5% by mass. It is preferable that urea is contained in an amount of 0.1 to 0.5% by mass based on the amount of the water-soluble steroid.
  • the water-soluble steroid is at least one selected from the group consisting of dexamethasone phosphate, betamethasone phosphate, betamethasone acetate, dexamethasone methasulfobenzoate, hydrocortisone succinate, hydrocortisone phosphate and prednisolone succinate, and salts thereof. can do.
  • the water-soluble steroid preferably contains a salt of dexamethasone phosphate or betamethasone phosphate, and edetic acids are preferably contained in an amount of 0.025 to 0.05% by mass based on the amount of the steroid.
  • the composition for administration of iontophoresis containing the water-soluble steroid and edetic acids according to the present invention has a skin permeability of a water-soluble steroid when applied to skin or mucous membrane by iontophoresis.
  • the water-soluble steroids which are much higher than conventional compositions such as the above and have poor storage stability, can be very effectively improved with time. Therefore, a high-performance composition can be stored for a long time, and a formulation most suitable for commercialization can be obtained.
  • FIG. 1 In the in vitro skin permeation test according to Example 1 and Comparative Examples 1, 2, 5, and 6, the cumulative permeation amount ( ⁇ g / cm 2 ) of dexamethasone sodium phosphate up to 5 hours from the start of electric conduction FIG.
  • FIG. 2 is a graph showing the relationship between the stability shown in Table 1 and the permeation amount shown in FIG. 1 for each composition according to Example 1 and Comparative Examples 1, 2, 5, and 6.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, added edetic acids to a water-soluble steroid, and furthermore, urea, polyhydric alcohol, saccharide and surfactant. Found that the addition of at least one selected from the group consisting of stabilizes the water-soluble steroid in the aqueous solution and the gel composition and does not reduce the skin permeability. It is.
  • the previous example of using an aqueous solution containing a water-soluble steroid and edetic acids as an iontophoresis administration solution is quite novel.
  • the stability of the water-soluble steroid is remarkably improved by the present composition, and the skin permeability of the water-soluble steroid by iontophoresis can be kept high. Furthermore, the present invention is painless for patients receiving steroid administration by injection, and can achieve the same effect, and has high industrial utility.
  • edetic acids examples include disodium edetate and tetrasodium edetate. These are not limited to these.
  • the addition concentration of edetic acids is about 0.01-0.5% (W / V) (g / 100 ml), preferably about 0.03-0.1% (W / V). It should be noted that the addition concentration must always be determined in conjunction with the amount of the water-soluble steroid. However, the content is preferably 0.025-0.05% ( ⁇ / ⁇ :% by mass).
  • the concentration of urea is about 0.2--3% (W / V). ⁇ : mass%) preferably included. If the amount is less than 0.1% by mass, sufficient drug stability cannot be obtained. If the amount is 0.5% by mass or more, decomposed products of urea become competitor ions of the drug and reduce drug absorption.
  • saccharides include sucrose, sorbitol, and xylitol.
  • concentration is not limited to this, and the added concentration is about 0.5 to 20% (W / V), preferably 1.5 to 10% (W / V).
  • surfactant include benzanolone chloride and benzatonium salt, and are not limited thereto.
  • the above composition is a case where the solution composition is taken into consideration.
  • the above-mentioned stabilizing agent is blended in mass% ( ⁇ / ⁇ ).
  • a hydrophilic base is suitably used as a base for forming a support, and examples thereof include polyacrylic acid, partially neutralized polyacrylic acid, and polyacrylic acid completely. Neutralized products, methoxyethylene maleic anhydride copolymers and neutralized products, methoxyethylene maleic acid copolymers and neutralized products, carboxybutyl polymers, starches of polyatalylate, polyacrylamide and polyacrylamide derivatives, N-vinylacetamide And ionic synthetic polymers such as copolymers of N-vinylacetamide and acrylic acid and / or acrylate; nonionic synthetic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, and polyethylene oxide; and gum arabic.
  • Glycols such as glycerin, ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, polyethylene glycol, propylene glycol, and polypropylene glycol; diols such as 1,3-propanediol and 1,4-butanediol; D-sorbitol and xylitol And those obtained by adding sugar alcohols such as mannitol, erythritol and the like to form a flexible film or sheet gel having self-retaining property and skin adhesive property after softening and plasticizing.
  • Water-soluble steroids include dexamethasone phosphate, betamethasone phosphate, betamethasone acetate, dexamethasone metasulfobenzoate, hydrocortisone succinate, hydrocortisone phosphate, prednisolone succinate and salts thereof.
  • solutions of each composition were prepared in air, added to vials in 5 mL portions, and stoppered with a lid fitted with packing. The film was rolled up and sealed by putting it in aluminum packaging material.
  • the solution was prepared using dexamethasone sodium phosphate as a water-soluble steroid, an aqueous solution containing 2% (W / V) dexamethasone sodium phosphate and 0.1% (W / V) disodium edetate. A solution composition of 1 was obtained.
  • Example 2 As a stabilizer, disodium edetate 0.1% (W / V) + sucrose 10% (W / V) were selected, and 2% (W / V) dexamethasone sodium phosphate solution was obtained in the same manner as in Example 1. Was prepared to obtain the composition of Example 2.
  • disodium edetate 0.1% (W / V) + sucrose 10% (W / V) + urea 0.5% (W / V) were selected.
  • % (W / V) dexamethasone sodium phosphate solution was prepared to give the composition of Example 3.
  • Disodium edetate 0.1% (W / V) + benzalkonium chloride 0.011% as stabilizer (W / V) was selected, and a 2% (W / V) sodium dexamethasone phosphate solution was prepared in the same process as in Example 1, to obtain a composition of Example 4.
  • Example 6 0.1% disodium edetate (W / V) + 0.1% salt / benzanorecodium 0.01% (W / V) + urea 0.5% (W / V) as stabilizer A 2% (W / V) dexamethasone sodium phosphate solution was prepared in the same process as in Example 1, to obtain the composition of Example 6.
  • Disodium edetate 0.1% (W / V) + sucrose 10% (W / V) + Shiridani benzalkonium 0.01% (W / V) + urea 0.5% (W / V) ) was selected, and a 2% (W / V) dexamethasone sodium phosphate solution was prepared in the same manner as in Example 1 to obtain a composition of Example 7.
  • Disodium edetate 0.1% (W / V) was selected as a stabilizer and a 2% (W / V) betamethasone sodium phosphate solution was prepared in the same process as in Example 1. 8 was obtained. (Example 9)
  • Disodium edetate 0.1% (W / V) + sucrose 10% (W / V) was selected as a stabilizer, and 2% (W / V) beta-phosphate was used in the same process as in Example 1.
  • a sodium zonate solution was prepared to obtain the composition of Example 9.
  • Example 10 As a stabilizer, disodium edetate 0.1% (W / V) + salted benzanolecone 0.01% (W / V) was selected, and 2% ( (W / V) Betamethasone sodium phosphate solution was prepared to obtain the composition of Example 10.
  • Disodium edetate 0.04% (W / V) + benzalkonium chloride 0.01 as stabilizer % (w / v) was selected, and a 1% (W / V) betamethasone sodium phosphate solution was prepared in the same steps as in Example 1 to obtain a composition of Example 11.
  • Polybutyl alcohol (PVA117, manufactured by Kuraray) 10% (W / W) was dispersed in 5% (W / W) of sorbitol, and then water was added and dissolved by heating. Separately dexamethasone sodium phosphate. / 0 ( W / W) and 0.1% (W / W) of disodium edetate were dissolved in water and adjusted, and both adjusted products were mixed and kneaded. 0.8 g of the obtained composition was filled into a peeled concave molded container made of polyester terephthalate (diameter: 24 mm, depth: 1.5 mm), then the polyester terephthalate film was bonded, and frozen at 140 ° C. After thawing at room temperature, the composition of Example 12 of the present invention was obtained.
  • a 2% (W / V) dexamethasone sodium phosphate solution was prepared in the same steps as in Example 1 except that edetic acids were not used, and a composition of Comparative Example 1 was obtained.
  • Sucrose was selected as a stabilizer, and a 2% (W / V) sodium dexamethasone phosphate solution was prepared in the same steps as in Example 1 to obtain a composition of Comparative Example 2.
  • Sorbitol was selected as a stabilizer, and a 2% (W / V) dexamethasone sodium phosphate solution was prepared in the same steps as in Example 1 to obtain a composition of Comparative Example 3.
  • Benzalkonium chloride was selected as a stabilizer, and the same steps as in Example 1 were carried out.
  • a / 0 (W / V) dexamethasone sodium phosphate solution was prepared to obtain a composition of Comparative Example 4.
  • Comparative Example 6 The composition of Comparative Example 6 was obtained using Decadron S injection (2%) which is a commercially available injection. (Comparative Example 7)
  • a 2% (W / V) betamethasone sodium phosphate solution was prepared in the same manner as in Example 1 except that edetic acids were not used, and the composition of Comparative Example 8 was prepared.
  • a gel composition containing 2% (W / V) dexamethasone sodium phosphate was prepared in the same process as in Example 1 except that edetic acids were not included in Example 12, and the composition of Comparative Example 9 was prepared.
  • dexamethasone sodium phosphate was stabilized by adding disodium edetate in a solution, and the permeability of dexamethasone sodium phosphate was not reduced in an in vitro skin permeation test.
  • Example 1 and Comparative Examples 1 and 2 were used using abdominal extirpated skin of a hairless mouse.
  • An in vitro skin permeation test was performed using each of the compositions 2, 5, and 6. 450 zL of each composition is impregnated into a 1.8 cm-diameter circular polyurethane-based sponge, and a concave molded container made of polyester terephthalate with a silver / silver chloride electrode on the bottom (diameter 18 mm, depth 1.5mm) on the hairless mouse skin Applied.
  • the skin was set on a flow cell connected to a fraction collector, and energized at a constant current of 0.1 mA m 2 for 5 hours.
  • Dexamethasone phosphate in the sample collected in the fraction collector and dexamethasone produced by intradermal metabolism during the permeation test were quantified by high-performance liquid chromatography and converted into dexamethasone sodium phosphate over time. I asked.
  • Figure 1 shows the cumulative permeation amount ( ⁇ g / cm 2 ) of dexamethasone sodium phosphate during the in vitro skin permeation test according to Example 1 and Comparative Examples 1, 2, 5, and 6 up to 5 hours from the start of energization. It is.
  • FIG. 2 is a graph showing the relationship between the stability shown in Table 1 of each composition according to Example 1 and Comparative Examples 1, 2, 5, and 6, and the transmission amount shown in FIG.
  • Table 1 and FIG. 2 in the EDTA-2Na-added formulation according to Example 1 of the present invention, a remarkable increase in stability was observed as compared with the comparative example and the control, and 40 ° C. After storage for 60 days at C, the remaining amount was approximately 98%, indicating high stability.
  • Example 1 the permeation of dexamethasone sodium phosphate showed the same skin permeability as that when an aqueous solution of dexamethasone sodium phosphate was applied (Comparative Example 1).
  • skin permeability equivalent to that of Example 1 was observed in Comparative Examples 1 and 2, dexamethasone sodium phosphate decomposed, and when stored at 40 ° C for 60 days, about 88% of the initial level was decreased in Comparative Example 1. In Comparative Example 2, it decreased to about 91% of the initial value.
  • Comparative Example 5 pH fluctuation was suppressed by using a buffer solution, and when stored at 40 ° C for 60 days, the remaining amount was about 96%, indicating high stability, but the permeability of sodium dexamethasone sodium phosphate was high. The stabilizer became a competitor, and the accumulated permeation amount up to 5 hours was 40 ⁇ gm 2 .
  • Decadron S injection (2%) for injection showed high level and stability, but low skin permeability. That is, in Example 1, the stability of dexamethasone sodium phosphate could be kept very high, and the skin permeability of dexamethasone sodium phosphate was also high.
  • Comparative Example 1 Although skin permeability of dexamethasone sodium phosphate was high, there was a problem with stability. In Comparative Example 2, saccharides and surfactants, which were generally used as stabilizers, were used. No significant stabilization was observed. Furthermore, in Comparative Example 5, the stability of dexamethasone sodium phosphate was increased by stabilizing the pH, but the skin permeability was reduced. That is, none of the comparative examples satisfied both the stability and the permeability. From the above results, only the present invention, which is ineffective with a general stabilizer, It is highly useful and can be standardized.
  • Examples 2-7 Two or more of edetate disodium, urea, saccharides, and polyhydric alcohols were selected (Examples 2-7, Comparative Example 7), and a drug stability test similar to that of Experimental Example 1 was performed.
  • the stability (40 ° C., 60 days) of Dzon sodium in the solution was compared with Comparative Example 7.
  • Table 2 shows the composition and stability results of each prepared sample.
  • the addition of urea was added to maintain the pH constant by offsetting the decrease in pH due to the decomposition (dephosphorization) of dexamethasone sodium phosphate by the increase in pH due to the decomposition of urea.
  • Example 2 EDTA-2Na + sucrose 98.57
  • Example 3 EDTA-2Na + sucrose + urea 98.70
  • Example 4 EDTA-2Na + benzalkonium chloride 99.14 Performed
  • Example 5 EDTA-2Na + sucrose + penzalkonium chloride 99.66
  • Example 6 EDTA-2Na + benzalkonium chloride + urea 98.62
  • Example 7 EDTA-2Na + sucrose + benzalkonium chloride + urea 99.66 Comparative Example 7 sucrose + chloride Benzalkonium + urea 94.54 ⁇ Experimental example 3>
  • Example 12 The following is an example of a water-soluble steroid which is stabilized in a gel composition by adding edetic acids and saccharides similarly to an aqueous solution, and which does not decrease skin permeability in an in vitro skin permeation test.
  • the gel compositions of Example 12 and Comparative Example 9 were stored in a thermostat at 40 ° C. for 30 days in an aluminum package, and then extracted with dexamethasone sodium phosphate, using high performance liquid chromatography. And the remaining amount was measured. Table 4 shows the results of stability of each prepared sample.
  • each gel obtained in Example 12 and Comparative Example 9 was obtained using abdominal extirpated skin of a hairless mouse. set A skin permeation test was performed on the in vivo mouth using the product. After applying 0.45 g of each gel preparation filled into a hairless mouse skin in a concave molded container made of polyester terephthalate (diameter 18 mm, depth 1.5 mm) with a silver / silver chloride electrode on the bottom, The skin was set on the flow cell connected to the fraction collector and energized at a constant current of 0.1 mA m 2 for 5 hours.
  • Dexamethasone sodium phosphate and dexamethasone in the sample collected in the fraction collector were quantified by high performance liquid chromatography, and the amount of drug permeation with time was determined.
  • Table 4 shows the accumulated transmission amount for 5 hours from the start of energization.
  • the gel composition of Example 12 according to the present invention showed a higher skin content than the gel composition of Comparative Example 9 due to the addition of disodium edetate 0.1% (W / W). It can be seen that the drug stability is improved without impairing the permeability.
  • the skin permeability and stability over time of a water-soluble steroid can be improved, so that a preparation suitable for commercialization can be obtained.

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Abstract

　水を含むイオントフォレーシス投与溶液やゲル組成物中で水溶性ステロイドを安定化させ、かつ水溶性ステロイドを安定化剤未配合水溶液で投与したときと同等もしくはそれ以上の吸収を得ることができるイオントフォレーシス投与組成物を提供する。 　このイオントフォレーシス投与組成物は、水溶性ステロイドおよびエデト酸類を含むものである。このイオントフォレーシス投与組成物は、さらに糖類、尿素、界面活性剤および多価アルコールからなる群から選択される少なくとも１つを含むことができる。

Description

明 細 書
イオントフォレーシス投与組成物
技術分野
[0001] 本発明は、生体内へのステロイドの送達に用いるためのイオントフォレーシス投与 組成物に関するものである。
背景技術
[0002] イオントフォレーシスは電気的なエネルギーを用いて皮膚や粘膜から薬物を送達す る方法である（非特許文献 1 )。この方法は、皮膚に電極を有する 2つのパッドを適用 し、片方または両方のパッドにイオン化した薬物を水に溶解させ含有させる。 2つの 電極間におよそ 0. ImA/cm2程度の電流を流すことにより、イオン化した薬物が皮 膚ゃ粘膜から吸収される。
非特許文献 1 : Acta Dermatol venereol, 64卷， 93ページ一， 1984年
[0003] 一方、水溶性ステロイドは慢性関節炎やリュウマチ関節炎等の治療に関節内注射 として用いられており、高い治療効果を得ている。しかし、注射剤は侵襲的な痛みを 伴う投与方法であり、さらに関節内へのステロイドの投与により感染症を引き起こす危 険もある。そのため、ステロイドの注射剤に代わりイオントフォレーシスによりステロイド を投与しようとレ、う試みがなされてレ、る（非特許文献 2)。
非特許文献 2 :ジャーナルォブコントロールリリース 20卷， 55— 66ページ， 1992年
[0004] しかし、水溶性ステロイドは水溶液中の保存安定性が悪く分解するという問題点を 有している。市販の注射剤では水溶性ステロイドを安定に保っために酸化防止剤、リ ン酸 buffer等の pH調節剤等が含まれてレ、る。実際にこの市販のステロイド注射剤をィ オントフォレーシス用のドナー溶液としてそのまま適用し、皮膚からイオントフォレーシ ス投与した文献が数多く報告されている (非特許文献 3, 4, 5等)。
非特許文献 3 : J Orthopaed Sports Phys Ther, 4卷， 109ページ一， 1982年
非特許文献 4 : J Orthopaed Sports Phys Ther, 8卷， 77ページ一， 1986年
非特許文献 5 : Arthritis Care and Research, 9卷， 126ページ一， 1996年
[0005] しかし、注射剤をそのままイオントフォレーシス投与に使用した場合、イオン化した 添加剤が水溶性ステロイドと競合して皮膚や粘膜から吸収されるために、薬物の吸 収量が低下（水溶性ステロイドの輸率低下）し、所望の効果が得られなレ、とレ、う問題 があった。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] したがって本発明は、水を含むイオントフォレーシス投与溶液やゲル組成物中で水 溶性ステロイドを安定化させ、かつ水溶性ステロイドを安定化剤未配合水溶液で投 与したときと同等もしくはそれ以上の吸収を得ることができるイオントフォレーシス投与 組成物を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0007] 上記課題は、水溶性ステロイドおよびェデト酸類を含むイオントフォレーシス投与組 成物により、解決される。このイオントフォレーシス投与組成物は、さらに糖類、尿素、 界面活性剤および多価アルコールからなる群から選択される少なくとも 1つを含むこ とができる。ここで、糖類はスクロース、ソルビトールまたはキシリトールとすることがで きる。界面活性剤は塩ィ匕ベンザノレコニゥムとすることができる。また、糖類は 0. 5— 2 0質量％含まれることが好ましい。界面活性剤は 0. 01-0. 5質量％含まれることが 好ましい。尿素は 0. 2— 3質量％含まれることが好ましい。
[0008] ェデト酸類はェデト酸ニナトリウム (EDTA_2Na)またはェデト酸四ナトリウム
(EDTA_4Na)とすることができる。ェデト酸類は 0. 01-0. 5質量％含まれることが好 ましい。尿素は水溶性ステロイドの配合量に対して 0. 1-0. 5質量％含まれることが 好ましい。
[0009] 水溶性ステロイドは、リン酸デキサメタゾン、リン酸ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン、メ タスルホ安息香酸デキサメタゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン およびコハク酸プレドニゾロン並びにそれらの塩からなる群から選択される少なくとも 1つとすることができる。また、水溶性ステロイドはリン酸デキサメタゾンまたはリン酸べ タメタゾンの塩を含み、ェデト酸類はステロイドの配合量に対して 0. 025-0. 05質 量％含まれることが好ましレ、。 発明の効果
[0010] 本発明に係る水溶性ステロイドおよびェデト酸類を含むイオントフォレーシス投与組 成物は、イオントフォレーシスによる皮膚や粘膜への適用時において、水溶性ステロ イドの皮膚透過性が注射剤等の従来の組成物に比べて格段に高いだけでなぐ保 存安定が悪い水溶性ステロイドの経時安定性をきわめて有効に向上させることができ る。したがって、性能の高い組成物を長期間保存することが可能であり、製品化に最 も適した製剤を得ることができる。
図面の簡単な説明
[0011] [図 1]実施例 1および比較例 1, 2, 5, 6に係るインビトロ皮膚透過試験における、通 電開始から 5時間までのリン酸デキサメタゾンナトリウム累積透過量（ μ g/cm2)を示す 図である。
[図 2]実施例 1および比較例 1， 2, 5, 6に係る各組成物の表 1に示した安定性と図 1 に示した透過量との関係を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 本発明者は、上記のような問題を解決するために鋭意検討を行った結果、水溶性 ステロイドにェデト酸類を添加し、また、さらに尿素、多価アルコール、糖類および界 面活性剤からなる群から選択された少なくとも 1つを添加することで、水溶液中及び ゲル組成物中での水溶性ステロイドを安定化し、さらに皮膚透過性も減少させないこ とを見いだして本発明に至ったものである。水溶性ステロイドとェデト酸類を含む水溶 液をイオントフォレーシス投与溶液として用いた前例はなぐまったく新規なものであ る。また後述の実施例でも示すが、本組成により水溶性ステロイドの安定性が著しく 改善され、水溶性ステロイドのイオントフォレーシスによる皮膚透過性も高く維持でき る。さらに本発明は注射によるステロイドの投与を受けている患者にとって無痛で同 様の効果を得ることのできるものであり、産業上の利用価値も高レ、ものである。
[0013] ェデト酸類としては、ェデト酸ニナトリウム、ェデト酸四ナトリウムが挙がられる力 こ れらに限定されなレ、。またェデト酸類の添加濃度としては約 0. 01-0. 5%(W/V) (g /100ml)、好ましくは約 0. 03-0. 1%(W/V)である。尚、この添加濃度は、水溶性ス テロイドの配合量と常に連動させて決定する必要があり、水溶性ステロイドの配合量 に対し、 0. 025— 0. 05%(\¥/\¥:質量％)含まれることが好ましい。上記の配合量が 、 0. 025質量％未満では、十分な薬物安定性が得られないのに対し、 0. 05質量％ 以上では、薬物の競合イオンとなり、薬物吸収を低下させる懸念がある。更に、尿素 の添加濃度は約 0. 2— 3%(W/V)である力 ェデト酸類と同様に、水溶性ステロイド の配合量に対し、 0. 1-0. 5%(\¥/\¥:質量％)含まれることが好ましレ、。上記の配合 量が、 0. 1質量％未満では、十分な薬物安定性が得られないのに対し、 0. 5質量％ 以上では、尿素の分解物が薬物の競合イオンとなり、薬物吸収を低下させる懸念が ある。また、糖類としてはスクロース、ソルビトール、キシリトールが挙げられる力 これ に限定させず、その添加濃度は約 0. 5 20%(W/V)、好ましくは 1. 5- 10%(W/V) であるが、これに限定されない。界面活性剤としては、塩化ベンザノレコニゥム、塩ィ匕 ベンザトニゥムが挙げられる力 これに限定されない。尚、上記の組成は、溶液組成 物を念頭に置いた場合であり、ゲル組成物では、質量％(\¥/\¥)で前記の安定化剤を 配合するものとする。
このような安定化剤を含むゲル組成物において、支持体を形成する基剤としては親 水性基剤が好適に使用され、例えば、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸部分中和物、ポ リアクリル酸完全中和物、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体及び中和物、メト キシエチレンマレイン酸共重合体及び中和物、カルボキシビュルポリマー、ポリアタリ ル酸デンプン、ポリアクリルアミドおよびポリアクリルアミド誘導体、 N-ビニルァセトアミ ド、 N-ビニルァセトアミドとアクリル酸及び/アクリル酸塩との共重合体等のイオン性合 成高分子や、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド等 の非イオン性合成高分子、更にアラビアガム、トラガントガム、ローカストビンガム、グ ァーガム、エコーガム、カラャガム、寒天、デンプン、カラギーナン、アルギン酸、アル ギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、デキストラン、デキストリン、アミロース、 ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ぺクチン、アミロぺクチン、スターチ、キチン、キトサ ン、ァノレブミン、カゼイン、メチノレセノレロース、ェチノレセノレロース、プロピノレセノレロース 、ェチノレメチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等の天然樹脂及び 半合成系樹脂が挙げられ、これらに水を添加してゲル状又は固体状にしたり、更に グリセリン、エチレングリコール、ジエチレンダルコール、トリエチレングリコール、ポリ エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール等のグリコール 類、 1 , 3-プロパンジオール、 1 , 4-ブタンジオール等のジオール類、 D-ソルビトール 、キシリトール、マンニトール、エリスリトール等の糖アルコール類を添カ卩して柔軟可塑 化して、自己保形性及び皮膚接着性を有する柔軟なフィルム又はシート状ゲルに成 形したものが挙げられる。
[0015] 水溶性ステロイドとしてはリン酸デキサメタゾン、リン酸ベタメタゾン、酢酸べタメタゾ ン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチ ゾン、コハク酸プレドニゾロン及びそれらの塩が挙げられる力 これらに限定されない
実施例
[0016] (実施例 1)
本発明の水溶性ステロイド含有組成物中のステロイドの溶液中安定性を検討する ため、各組成の溶液を大気下で調製し、 5mLずつバイアルに加え、パッキンを付けた フタで栓をしてパラフィルムを卷き、これをアルミ包材にいれることで密封した。溶液 組成は水溶性ステロイドとしてリン酸デキサメタゾンナトリウムを用レ、、 2%(W/V)リン酸 デキサメタゾンナトリウム、 0. 1 %(W/V)ェデト酸ニナトリウムを含む水溶液を調製し、 実施例 1の溶液組成物を得た。
(実施例 2)
安定化剤としてェデト酸ニナトリウム 0. 1%(W/V) +スクロース 10%(W/V)を選択し 、実施例 1と同様の工程で 2%(W/V)リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、実 施例 2の組成物を得た。
(実施例 3)
安定化剤としてェデト酸ニナトリウム 0. 1%(W/V) +スクロース 10%(W/V) +尿素 0 . 5%(W/V)を選択し、実施例 1と同様の工程で 2%(W/V)リン酸デキサメタゾンナトリ ゥム溶液を調製し、実施例 3の組成物を得た。
[0017] (実施例 4)
安定化剤としてェデト酸ニナトリウム 0. 1%(W/V) +塩化ベンザルコニゥム 0. 01% (W/V)を選択し、実施例 1と同様の工程で 2%(W/V)リン酸デキサメタゾンナトリウム溶 液を調製し、実施例 4の組成物を得た。
(実施例 5)
安定化剤としてェデト酸ニナトリウム 0. 1%(W/V) +スクロース 10%(W/V) +塩ィ匕 ベンザノレコニゥム 0. 01%(W/V)を選択し、実施例 1と同様の工程で 2%(W/V)リン酸 デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例 5の組成物を得た。
(実施例 6)
安定化剤としてェデト酸ニナトリウム 0. 1%(W/V) +塩ィ匕ベンザノレコニゥム 0. 01% (W/V) +尿素 0. 5%(W/V)を選択し、実施例 1と同様の工程で 2%(W/V)リン酸デキ サメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例 6の組成物を得た。
[0018] (実施例 7)
安定化剤としてェデト酸ニナトリウム 0. 1%(W/V) +スクロース 10%(W/V) +塩ィ匕 ベンザルコニゥム 0· 01%(W/V) +尿素 0· 5%(W/V)を選択し、実施例 1と同様のェ 程で 2% (W/V)リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例 7の組成物を得 た。
(実施例 8)
安定化剤としてェデト酸ニナトリウム 0. 1%(W/V)を選択し、実施例 1と同様の工程 で 2%(W/V)リン酸べタメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例 8の組成物を得た。 (実施例 9)
安定化剤としてェデト酸ニナトリウム 0. 1%(W/V) +スクロース 10%(W/V)を選択し、 実施例 1と同様の工程で 2%(W/V)リン酸べタメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施 例 9の組成物を得た。
[0019] (実施例 10)
安定化剤としてェデト酸ニナトリウム 0. 1%(W/V) +塩ィ匕ベンザノレコニゥム 0. 01% (W/V)を選択し、実施例 1と同様の工程で 2%(W/V)リン酸べタメタゾンナトリウム溶液 を調製し、実施例 10の組成物を得た。
(実施例 11)
安定化剤としてェデト酸ニナトリウム 0. 04%(W/V) +塩化ベンザルコニゥム 0. 01 %(w/v)を選択し、実施例 1と同様の工程で 1%(W/V)リン酸べタメタゾンナトリウム溶 液を調製し、実施例 11の組成物を得た。
(実施例 12)
ポリビュルアルコーノレ (PVA117,クラレ製) 10%(W/W)をソルビトール 5%(W/W)に分 散させた後、水を添加し、加熱溶解させた。別にリン酸デキサメタゾンナトリウムを 3。/0 (W/W)、ェデト酸ニナトリウム 0. 1 %(W/W)を水に溶解させ調整し、両調整品を混合 、練合した。得られた組成物は、剥離処理したポリエステルテレフタレート製の凹型成 型容器（直径 24mm，深さ 1.5mm)に 0. 8g充填した後、ポリエステルテレフタレートフィ ルムを貼り合わせ、一 40°Cで凍結後、室温解凍することにより本発明の実施例 12の 組成物を得た。
[0020] (比較例 1)
コントロール溶液として、実施例 1におけるェデト酸類を含まない事以外は実施例 1 と同様の工程で 2%(W/V)リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、比較例 1の 組成物を得た。
(比較例 2)
安定化剤としてスクロースを選択し、実施例 1と同様の工程で 2%(W/V)リン酸デキ サメタゾンナトリウム溶液を調製し、比較例 2の組成物を得た。
(比較例 3)
安定化剤としてソルビトールを選択し、実施例 1と同様の工程で 2%(W/V)リン酸デ キサメタゾンナトリウム溶液を調製し、比較例 3の組成物を得た。
[0021] (比較例 4)
安定化剤として塩化ベンザルコニゥムを選択し、実施例 1と同様の工程で 2。/0 (W/V)リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、比較例 4の組成物を得た。
(比較例 5)
水溶液中で最も安定性の高レ、pHは 7付近であるため、リン酸緩衝液 (M/15)で pHを 7に調製し、実施例 1と同様の工程で 2%(W/V)リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を 調製し、比較例 5の組成物を得た。
(比較例 6) 市販の注射剤であるデカドロン S注射液 (2%)を用い、比較例 6の組成物を得た。 (比較例 7)
安定化剤としてスクロース 10 % (W/V) +塩化ベンザルコニゥム 0. 01 % (W/V) +尿 素 0. 5。/0(W/V)を選択し、実施例 1と同様の工程で 2。/0(W/V)リン酸デキサメタゾンナ トリウム溶液を調製し、比較例 7の組成物を得た。
(比較例 8)
コントロール溶液として、実施例 1におけるェデト酸類を含まない事以外は実施例 1 と同様の工程で 2%(W/V)リン酸べタメタゾンナトリウム溶液を調製し、比較例 8の組 成物を得た。
(比較例 9)
コントロール処方として、実施例 12におけるェデト酸類を含まない事以外は実施例 1と同様の工程で 2%(W/V)リン酸デキサメタゾンナトリウムを含むゲル組成物を調製 し、比較例 9の組成物を得た。
(実験例）
[0022] <実験例 1 >
溶液中においてェデト酸ニナトリウムを加えることによりリン酸デキサメタゾンナトリウ ムが安定化され、かつインビトロ皮膚透過試験でもリン酸デキサメタゾンナトリウムの 透過を減少させなかつた例を以下に示す。
調製した実施例 1及び比較例 1一 6の組成物を温度 40°Cの恒温槽中に 60日間保 存した後、高速液体クロマトグラフィーを用いてリン酸デキサメタゾンナトリウムの残存 量 (安定性）（％)を測定した。調製した各組成物の構成及び安定性の結果を表 1に 示す。
[0023] また、本発明のリン酸デキサメタゾンナトリウム含有イオントフォレーシス投与組成物 を適用した場合の皮膚透過性を調べるため、ヘアレスマウスの腹部摘出皮膚を用い て、実施例 1および比較例 1， 2, 5, 6の各組成物を用いてインビトロ（in vitro)での皮 膚透過試験を行った。各組成物 450 z Lを直径 1. 8cmの円形に調整したポリウレタ ン系スポンジに含浸させ、底面に銀/塩化銀電極を配置させたポリエステルテレフタ レート製の凹型成型容器（直径 18mm,深さ 1.5mm)に入れ、ヘアレスマウス皮膚上に 適用した。続いてフラクションコレクターに接続されたフローセルに皮膚をセットし、 0 . 1mAん m2の定電流で 5時間通電を行った。フラクションコレクターに集められたサン プノレ中のリン酸デキサメタゾン及び透過試験中に皮内代謝等で生成されたデキサメ タゾンを高速液体クロマトグラフィーにより定量し、リン酸デキサメタゾンナトリウムに換 算した経時的な透過量を求めた。
図 1は、実施例 1および比較例 1 , 2, 5, 6に係るインビトロ皮膚透過試験における、 通電開始から 5時間までのリン酸デキサメタゾンナトリウム累積透過量（ μ g/cm2)を示 す図である。また図 2は、実施例 1および比較例 1， 2, 5, 6に係る各組成物の表 1に 示した安定性と図 1に示した透過量との関係を示す図である。表 1、図 1および図 2か ら明らかなように、本発明の実施例 1による EDTA-2Na添加処方においては、比較例 及びコントロールと比較して顕著な安定性の上昇が認められ、 40°Cで 60日保存下に おいて、残存量約 98%と高い安定性を示した。また、実施例 1の組成物ではリン酸 デキサメタゾンナトリウムの透過はリン酸デキサメタゾンナトリウム水溶液を適用したと き（比較例 1)と同等の皮膚透過性を示した。一方、比較例 1， 2では実施例 1と同等 の皮膚透過性が認められたものの、リン酸デキサメタゾンナトリウムは分解し、 40°Cで 60日保存下において比較例 1では初期の約 88%、比較例 2では初期の約 91%まで 減少した。比較例 5では緩衝溶液にすることで pHの変動が抑えられ、 40°Cで 60日保 存下において、残存量約 96%と高い安定性を示したもののリン酸デキサメタゾンナト リウムの透過性は安定化剤が競合物となり 5時間までの累積透過量は 40 β g m2で あった。また、比較例 6の注射剤デカドロン S注射液 (2%)では高レ、安定性が得られたも のの、皮膚透過性は低くかった。即ち、実施例 1ではリン酸デキサメタゾンナトリウムの 安定性を非常に高く維持することができ、リン酸デキサメタゾンナトリウムの皮膚透過 性も高かかった。これに対し比較例 1ではリン酸デキサメタゾンナトリウムの皮膚透過 性は高かったものの、安定性に問題があり、比較例 2では一般に安定化剤と使用して いる糖類、界面活性剤を利用したが、顕著な安定化は認められなかった。さらに、比 較例 5ではリン酸デキサメタゾンナトリウムの安定性は pHを安定化させることで上昇し たが、皮膚透過性が低下した。即ち、比較例では安定性と透過性の両方を満足する ものはなかった。以上の結果から一般的な安定化剤では効果乏しぐ本発明のみが 定化をすることができる有用性の高いものである。
[0025] [表 1]
(表 1 )
Figure imgf000011_0001
[0026] ぐ実験例 2 >
ェデト酸ニナトリウム、尿素、糖類、多価アルコールのうちから 2種以上を選択し (実 施例 2— 7、比較例 7)、実験例 1と同様の薬物安定性試験を行い、リン酸デキサメタ ゾンナトリウムの溶液中での安定性 (40°C, 60日）を比較例 7と比較した。調製した各 試料の組成、及び安定性の結果を表 2に示す。尚、尿素の添加は、リン酸デキサメタ ゾンナトリウムの分解 (脱リン酸）による pHの低下を尿素の分解による pHの上昇により 相殺させて pHを一定に維持させるために添加した。表 2の結果から明らかな通り、本 発明に関わる実施例 2— 7の製剤は比較例 7の製剤に比べてリン酸デキサメタゾンナ トリウムの分解がェデト酸ニナトリウムの添カ卩により抑制され、糖類、界面活性剤、尿 素の添カ卩によりェデト酸ニナトリウムの安定化効果を相乗的に上昇させたことが判る。
[0027] [表 2]
(表 2 )
試料 添加剤 リン酸デキサメタゾ ンナ卜リウム 残存量（ ） 実施例 2 EDTA-2Na +スクロース 98. 57 実施例 3 EDTA- 2Na +スクロース +尿素 98. 70 実施例 4 EDTA- 2Na +塩化ベンザルコニゥム 99. 14 実施例 5 EDTA-2Na +スクロース + ¾化ペンザルコニゥム 99. 66 実施例 6 EDTA- 2Na +塩化ベンザルコニゥム +尿素 98. 62 実施例 7 EDTA-2Na +スクロース +塩化ベンザルコニゥム +尿素 99. 66 比較例 7 スクロース +塩化ベンザルコニゥム +尿素 94. 54 [0028] <実験例 3 >
ェデト酸ニナトリウムを加えることによりリン酸デキサメタゾンナトリウムだけでなぐリ ン酸べタメタゾンナトリウムについても溶液中で安定化された例を以下に示す。実施 例 8— 11、比較例 8の各組成物を実験例 1と同様に温度 40°Cの恒温槽中に 60日間 保存した後、高速液体クロマトグラフィーを用いてステロイドの残存量を測定した。調 製した各試料の組成、及び安定性の結果を表 3に示す。表 3の結果から明らかな通り 、本発明に関わる実施例 8— 11の製剤は比較例 8の製剤にくらベてリン酸べタメタゾ ンナトリウムの分解がェデト酸ニナトリウムの添カ卩により抑制され、糖類、界面活性剤 の添カ卩によりェデト酸ニナトリウムの安定化効果が相乗的に上昇したことが判る。また 、実施例 10, 11に示したようにェデト酸ニナトリウムの添力卩量をリン酸べタメタゾンナト リウムの濃度変化に依存させて減量させることでさらに高い安定性を維持させること に成功した。
[0029] [表 3]
(表 3 )
Figure imgf000012_0001
[0030] <実験例 4>
水溶性ステロイドがゲル組成物中においても水溶液と同様、ェデト酸類及び糖類を 加えることにより安定化され、かつインビトロ皮膚透過試験でも皮膚透過性を減少さ せな力つた例を以下に示す。実施例 12及び比較例 9のゲル組成物は、アルミ包装を 施した状態で 40°Cの恒温槽内に 30日間保存した後、リン酸デキサメタゾンナトリウム の抽出操作を行い、高速液体クロマトグラフィーを用いて残存量を測定した。調製し た各試料の安定性の結果を表 4に示す。また、本発明の水溶性ステロイド含有イオン トフォレーシス投与組成物を適用した場合の皮膚透過性を検討するため、ヘアレスマ ウスの腹部摘出皮膚を用いて、実施例 12及び比較例 9において得られた各ゲル組 成物用いてインビト口での皮膚透過試験を行った。底面に銀/塩化銀電極を配置さ せたポリエステルテレフタレート製の凹型成型容器（直径 18mm,深さ 1.5mm)に 0· 45 g充填した各ゲル製剤をへアレスマウスの皮膚上に適用した後、フラクションコレクタ 一に接続されたフローセルに皮膚をセットし、 0. 1mAん m2の定電流で 5時間通電を 行った。フラクションコレクターに集められたサンプル中のリン酸デキサメタゾンナトリ ゥム及びデキサメタゾンを高速液体クロマトグラフィーにより定量し、経時的な薬物透 過量を求めた。通電開始から 5時間までの累積透過量を表 4に示す。表 4の結果から 明らかな通り、本発明に関わる実施例 12のゲル組成物は、ェデト酸ニナトリウム 0. 1 %(W/W)の添加により、比較例 9のゲル組成物に比べて皮膚透過性を損なうことなく 薬物の安定性を向上させることが判る。
[表 4]
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
産業上の利用可能性
本発明に係るイオントフォレーシス投与組成物によれば、水溶性ステロイドの皮膚 透過性および経時安定性を向上することができるので、製品化に適した製剤を得るこ とができる。

Claims

請求の範囲
[I] 水溶性ステロイドおよびェデト酸類を含むことを特徴とするイオントフォレーシス投 与組成物。
[2] さらに糖類、尿素、界面活性剤および多価アルコールからなる群から選択される少 なくとも 1つを含むことを特徴とする請求項 1記載のイオントフォレーシス投与組成物。
[3] 糖類がスクロース、ソルビトールまたはキシリトールであることを特徴とする請求項 2 記載のイオントフォレーシス投与組成物。
[4] 界面活性剤が塩ィ匕ベンザルコニゥムであることを特徴とする請求項 2記載のイオント フォレーシス投与組成物。
[5] 糖類が 0. 5— 20質量％含まれることを特徴とする請求項 2記載のイオントフォレー シス投与組成物。
[6] 界面活性剤が 0. 01-0. 5質量％含まれることを特徴とする請求項 2記載のイオン トフォレーシス投与組成物。
[7] 尿素が 0. 2— 3質量％含まれることを特徴とする請求項 2記載のイオントフォレーシ ス投与組成物。
[8] ェデト酸類がェデト酸ニナトリウム (EDTA-2Na)またはェデト酸四ナトリウム
(EDTA-4Na)であることを特徴とする請求項 1一 7のいずれかに記載のイオントフォレ 一シス投与組成物。
[9] ェデト酸類が 0. 01-0. 5質量％含まれることを特徴とする請求項 1一 8のいずれ かに記載のイオントフォレーシス投与組成物。
[10] 尿素が水溶性ステロイドの配合量に対して 0. 1-0. 5質量％含まれることを特徴と する請求項 2記載のイオントフォレーシス投与組成物。
[II] 水溶性ステロイドがリン酸デキサメタゾン、リン酸ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン、メタ スルホ安息香酸デキサメタゾン、コハク酸ヒドロコノレチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンお よびコハク酸プレドニゾロン並びにそれらの塩からなる群から選択される少なくとも 1 つであることを特徴とする請求項 1記載のイオントフォレーシス投与組成物。
[12] 水溶性ステロイドがリン酸デキサメタゾンまたはリン酸ベタメタゾンの塩を含み、ェデ ト酸類がステロイドの配合量に対して 0. 025— 0. 05質量％含まれることを特徴とす る請求項 1記載のイオントフォレーシス投与組成物。
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