JP4820647B2 - イオントフォレーシス投与組成物 - Google Patents
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Description
Acta Dermatol venereol,64巻,93ページ〜,1984年
ジャーナルオブコントロールリリース20巻,55〜66ページ,1992年
J Orthopaed Sports Phys Ther,4巻,109ページ〜,1982年 J Orthopaed Sports Phys Ther,8巻,77ページ〜,1986年 Arthritis Care and Research,9巻,126ページ〜,1996年
本発明の水溶性ステロイド含有組成物中のステロイドの溶液中安定性を検討するため、各組成の溶液を大気下で調製し、5mLずつバイアルに加え、パッキンを付けたフタで栓をしてパラフィルムを巻き、これをアルミ包材にいれることで密封した。溶液組成は水溶性ステロイドとしてリン酸デキサメタゾンナトリウムを用い、2%(W/V)リン酸デキサメタゾンナトリウム、0.1%(W/V)エデト酸二ナトリウムを含む水溶液を調製し、実施例1の溶液組成物を得た。
(実施例2)
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム0.1%(W/V)+スクロース10%(W/V)を選択し、実施例1と同様の工程で2%(W/V)リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例2の組成物を得た。
(実施例3)
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム0.1%(W/V)+スクロース10%(W/V)+尿素0.5%(W/V)を選択し、実施例1と同様の工程で2%(W/V)リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例3の組成物を得た。
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム0.1%(W/V)+塩化ベンザルコニウム0.01%(W/V)を選択し、実施例1と同様の工程で2%(W/V)リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例4の組成物を得た。
(実施例5)
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム0.1%(W/V)+スクロース10%(W/V)+塩化ベンザルコニウム0.01%(W/V)を選択し、実施例1と同様の工程で2%(W/V)リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例5の組成物を得た。
(実施例6)
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム0.1%(W/V)+塩化ベンザルコニウム0.01%(W/V)+尿素0.5%(W/V)を選択し、実施例1と同様の工程で2%(W/V)リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例6の組成物を得た。
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム0.1%(W/V)+スクロース10%(W/V)+塩化ベンザルコニウム0.01%(W/V)+尿素0.5%(W/V)を選択し、実施例1と同様の工程で2%(W/V)リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例7の組成物を得た。
(実施例8)
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム0.1%(W/V)を選択し、実施例1と同様の工程で2%(W/V)リン酸ベタメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例8の組成物を得た。
(実施例9)
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム0.1%(W/V)+スクロース10%(W/V)を選択し、実施例1と同様の工程で2%(W/V)リン酸ベタメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例9の組成物を得た。
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム0.1%(W/V)+塩化ベンザルコニウム0.01%(W/V)を選択し、実施例1と同様の工程で2%(W/V)リン酸ベタメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例10の組成物を得た。
(実施例11)
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム0.04%(W/V)+塩化ベンザルコニウム0.01%(W/V)を選択し、実施例1と同様の工程で1%(W/V)リン酸ベタメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例11の組成物を得た。
(実施例12)
ポリビニルアルコール(PVA117,クラレ製)10%(W/W)をソルビトール5%(W/W)に分散させた後、水を添加し、加熱溶解させた。別にリン酸デキサメタゾンナトリウムを3%(W/W)、エデト酸二ナトリウム0.1%(W/W)を水に溶解させ調整し、両調整品を混合、練合した。得られた組成物は、剥離処理したポリエステルテレフタレート製の凹型成型容器(直径24mm,深さ1.5mm)に0.8g充填した後、ポリエステルテレフタレートフィルムを貼り合わせ、−40℃で凍結後、室温解凍することにより本発明の実施例12の組成物を得た。
コントロール溶液として、実施例1におけるエデト酸類を含まない事以外は実施例1と同様の工程で2%(W/V)リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、比較例1の組成物を得た。
(比較例2)
安定化剤としてスクロースを選択し、実施例1と同様の工程で2%(W/V)リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、比較例2の組成物を得た。
(比較例3)
安定化剤としてソルビトールを選択し、実施例1と同様の工程で2%(W/V)リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、比較例3の組成物を得た。
安定化剤として塩化ベンザルコニウムを選択し、実施例1と同様の工程で2%(W/V)リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、比較例4の組成物を得た。
(比較例5)
水溶液中で最も安定性の高いpHは7付近であるため、リン酸緩衝液(M/15)でpHを7に調製し、実施例1と同様の工程で2%(W/V)リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、比較例5の組成物を得た。
(比較例6)
市販の注射剤であるデカドロンS注射液(2%)を用い、比較例6の組成物を得た。
(比較例7)
安定化剤としてスクロース10%(W/V)+塩化ベンザルコニウム0.01%(W/V)+尿素0.5%(W/V)を選択し、実施例1と同様の工程で2%(W/V)リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、比較例7の組成物を得た。
(比較例8)
コントロール溶液として、実施例1におけるエデト酸類を含まない事以外は実施例1と同様の工程で2%(W/V)リン酸ベタメタゾンナトリウム溶液を調製し、比較例8の組成物を得た。
(比較例9)
コントロール処方として、実施例12におけるエデト酸類を含まない事以外は実施例1と同様の工程で2%(W/V)リン酸デキサメタゾンナトリウムを含むゲル組成物を調製し、比較例9の組成物を得た。
(実験例)
溶液中においてエデト酸二ナトリウムを加えることによりリン酸デキサメタゾンナトリウムが安定化され、かつインビトロ皮膚透過試験でもリン酸デキサメタゾンナトリウムの透過を減少させなかった例を以下に示す。
調製した実施例1及び比較例1〜6の組成物を温度40℃の恒温槽中に60日間保存した後、高速液体クロマトグラフィーを用いてリン酸デキサメタゾンナトリウムの残存量(安定性)(%)を測定した。調製した各組成物の構成及び安定性の結果を表1に示す。
エデト酸二ナトリウム、尿素、糖類、多価アルコールのうちから2種以上を選択し(実施例2〜7、比較例7)、実験例1と同様の薬物安定性試験を行い、リン酸デキサメタゾンナトリウムの溶液中での安定性(40℃,60日)を比較例7と比較した。調製した各試料の組成、及び安定性の結果を表2に示す。尚、尿素の添加は、リン酸デキサメタゾンナトリウムの分解(脱リン酸)によるpHの低下を尿素の分解によるpHの上昇により相殺させてpHを一定に維持させるために添加した。表2の結果から明らかな通り、本発明に関わる実施例2〜7の製剤は比較例7の製剤に比べてリン酸デキサメタゾンナトリウムの分解がエデト酸二ナトリウムの添加により抑制され、糖類、界面活性剤、尿素の添加によりエデト酸二ナトリウムの安定化効果を相乗的に上昇させたことが判る。
エデト酸二ナトリウムを加えることによりリン酸デキサメタゾンナトリウムだけでなく、リン酸ベタメタゾンナトリウムについても溶液中で安定化された例を以下に示す。実施例8〜11、比較例8の各組成物を実験例1と同様に温度40℃の恒温槽中に60日間保存した後、高速液体クロマトグラフィーを用いてステロイドの残存量を測定した。調製した各試料の組成、及び安定性の結果を表3に示す。表3の結果から明らかな通り、本発明に関わる実施例8〜11の製剤は比較例8の製剤にくらべてリン酸ベタメタゾンナトリウムの分解がエデト酸二ナトリウムの添加により抑制され、糖類、界面活性剤の添加によりエデト酸二ナトリウムの安定化効果が相乗的に上昇したことが判る。また、実施例10,11に示したようにエデト酸二ナトリウムの添加量をリン酸ベタメタゾンナトリウムの濃度変化に依存させて減量させることでさらに高い安定性を維持させることに成功した。
水溶性ステロイドがゲル組成物中においても水溶液と同様、エデト酸類及び糖類を加えることにより安定化され、かつインビトロ皮膚透過試験でも皮膚透過性を減少させなかった例を以下に示す。実施例12及び比較例9のゲル組成物は、アルミ包装を施した状態で40℃の恒温槽内に30日間保存した後、リン酸デキサメタゾンナトリウムの抽出操作を行い、高速液体クロマトグラフィーを用いて残存量を測定した。調製した各試料の安定性の結果を表4に示す。また、本発明の水溶性ステロイド含有イオントフォレーシス投与組成物を適用した場合の皮膚透過性を検討するため、ヘアレスマウスの腹部摘出皮膚を用いて、実施例12及び比較例9において得られた各ゲル組成物用いてインビトロでの皮膚透過試験を行った。底面に銀/塩化銀電極を配置させたポリエステルテレフタレート製の凹型成型容器(直径18mm,深さ1.5mm)に0.45g充填した各ゲル製剤をヘアレスマウスの皮膚上に適用した後、フラクションコレクターに接続されたフローセルに皮膚をセットし、0.1mA/cm2の定電流で5時間通電を行った。フラクションコレクターに集められたサンプル中のリン酸デキサメタゾンナトリウム及びデキサメタゾンを高速液体クロマトグラフィーにより定量し、経時的な薬物透過量を求めた。通電開始から5時間までの累積透過量を表4に示す。表4の結果から明らかな通り、本発明に関わる実施例12のゲル組成物は、エデト酸二ナトリウム0.1%(W/W)の添加により、比較例9のゲル組成物に比べて皮膚透過性を損なうことなく薬物の安定性を向上させることが判る。
Claims (7)
- 水溶性ステロイドおよびエデト酸類、並びにスクロース、尿素および塩化ベンザルコニウムからなる群から選択される少なくとも1つを含み、
水溶性ステロイドが、リン酸デキサメタゾンおよびリン酸ベタメタゾン並びにそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つであり、
エデト酸類が、エデト酸二ナトリウム(EDTA-2Na)またはエデト酸四ナトリウム(EDTA-4Na)であることを特徴とするイオントフォレーシス投与組成物。 - スクロースが0.5〜20質量%含まれることを特徴とする請求項1記載のイオントフォレーシス投与組成物。
- 塩化ベンザルコニウムが0.01〜0.5質量%含まれることを特徴とする請求項1記載のイオントフォレーシス投与組成物。
- 尿素が0.2〜3質量%含まれることを特徴とする請求項1記載のイオントフォレーシス投与組成物。
- エデト酸類が0.01〜0.5質量%含まれることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載のイオントフォレーシス投与組成物。
- 尿素が水溶性ステロイドの配合量に対して0.1〜0.5質量%含まれることを特徴とする請求項1記載のイオントフォレーシス投与組成物。
- エデト酸類が、水溶性ステロイドの配合量に対して0.025〜0.05質量%含まれることを特徴とする請求項1記載のイオントフォレーシス投与組成物。
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