JP6116790B2 - イオントフォレーシス用薬剤組成物 - Google Patents
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Description
<作製手順(100gスケールとして)>
セパラブルビーカーにPVAを15g入れ精製水を加えた(EDTAを添加する場合はこの時に添加した。また、緩衝液を用いる場合は精製水の部分を緩衝液にして作製した。)。ビーカーのふたを閉め、撹拌用のパドルを装着した。120℃のオイルバスに浸し、撹拌しながら30分加熱した。オイルバスから取り出し、撹拌しながら室温下で冷却した。約60℃まで温度が下がったら3%となるようにリン酸ベタメタゾンナトリウム溶液を加え撹拌した。精製水を加え100gに調製した。均一になるまで再度撹拌した。十分に撹拌したらこの混合溶液をシリンジで吸い取った。フォームテープ(3M社製, 独立気泡フォームテープ、型番9773。)で作製した製剤に作製した溶液を約1g分注した。-80℃の冷凍庫に入れ凍結させる事によりPVAのゲル化を促進させた。1晩程度凍結させた後、室温下に静置して解凍した。これをアルミ製の包材に1つずつ分包し、種々の温度に設定された恒温恒湿機に入れ、安定性試験を行った。
次に、実施例1に従って調製した組成物について、EDTAの量を変化させた場合について、40℃で加速試験を行った。このときのゲルのpH測定を行うことによって、薬物の安定性を調べた。表1及び図2は、本発明の一実施例における薬剤組成物について、40℃で加速試験を行った場合の結果を示す。表1中、(a)は0%EDTAの場合、(b)は0.05%EDTAの場合、(c)は0.15%EDTAの場合において、1、2、3、6か月後のpHの変化を示したものである。
次に、EDTAを添加した場合、リン酸緩衝液下の場合について、ゲル製剤40℃での加速試験における薬物の残存率について調べた。表2及び図3は、EDTAを添加した場合、リン酸緩衝液下の場合について、ゲル製剤40℃での加速試験における薬物の残存率を示す。
次に、薬剤組成物を水やゲル等に溶解させた場合のpH変化について調べた。表3は、薬物を加えた水溶液中のpH変化を示す。表中、BSPは、リン酸ベタメタゾンナトリウム(Betamethasone sodium phosphate)を示す。
次に、広域緩衝液pH2〜pH8中の薬物の安定性について検討した。より詳細には、Briton-Robinsonの広域緩衝液を使い、pHを2〜8に調整し、それぞれの溶液で3%(w/v)リン酸ベタメタゾンナトリウム溶液を作製した。また、4℃、40℃、50℃、60℃で、2週間後、1か月後、4か月後、6か月後の薬物の安定性を調べた。表6は、4℃、60℃で、2週間後の薬物の安定性を調べた結果を示す。表7は、4℃、40℃、50℃、60℃で、1か月後の薬物の安定性を調べた結果を示す。表8は、4℃、40℃、50℃、60℃で、4か月後の薬物の安定性を調べた結果を示す。表9は、4℃、40℃、50℃で、6か月後の薬物の安定性を調べた結果を示す。表中、Wは、精製水(イオン交換水)を意味し、N2-Wは、窒素ガスでバブリングを行った精製水を示す。
次に、3H標識リン酸ベタメタゾンを経皮投与後、通電処置を行った正常ウサギ膝関節のセミミクロオートラジオグラフィーを作成し、3H標識リン酸ベタメタゾンの分布について検討した。
表10は、標識化合物の純度測定の内容を示す。
表11は、血漿中放射能濃度測定の内容を示す。
表12は、ウサギ膝関節のセミミクロオートラジオグラフィーの内容を示す。
表13は、ウサギ膝関節のセミミクロオートラジオグラフィー(非投与部位)の測定内容を示す。
標識化合物については、以下の通りであった。
標識化合物名 : [3H] Betamethasone-21-phosphate disodium salt
供 給 者: GE ヘルスケアライフサイエンス株式会社
放射化学的純度: 99.4%
放 射 能 濃 度: 185 MBq (5 mCi)/mL
比 放 射
能: 407 GBq (11 Ci)/mmol
形 状: 液体
保 管 方 法: 遮光、気密、冷凍(−20 ℃)
[3H] Betamethasone-21-phosphate disodium salt放射化学的純度を確認するため、化合物受入れ時(ロット番号TRQ40214)にTLC法を用いて検定を行った。分析条件は下記のとおりとした。
<TLC分析条件>
検定日 : 2008年11月18日(化合物受入れ時)
TLCプレート: Silica gel
60 F254 (Merck)
Mobile
phase: n-BuOH/AcOH/DW (8:1:1)
[3H]-Betamethasone-21-phosphate disodium salt約18.5MBq(500mCi/1g)のゲルを作製した。トリチウムで標識した[3H]-Betamethasone-21-phosphate disodium saltと非標識体のBetamethasone-21-phosphate disodium saltの混合溶液を作製し、融解したPVA溶液と混合した。これを電極と粘着層から成るパッチに流し込み-80℃で冷却して目的とする製剤を得た。
試験に供するNZ系雄性ウサギ2匹は、北山ラベス(日本チャールズリバー株式会社)より購入した。1ケージ当たり1匹で収容し、3日間の予備飼育後、健康状態が良好であることを確認し試験に使用した(ウサギ体重:2.49 kgと2.43 kg)。予備飼育中および試験中における動物の観察は被毛および皮膚、排泄物などの一般状態とし、毎日行った。
投与方法及び投与量については、以下の通りであった。
投与経路: 通電処置を伴う経皮投与
投 与 量: 18.5 MBq (500 μCi)/1 mL/head
3H標識リン酸ベタメタゾンのゲル製剤(陰極)と薬物を含まないリファレンスゲル製剤(陽極)を予め徐毛したウサギ膝関節に適用し、通電装置(VI 1002、プレサイスゲージ株式会社)を接続した。0.968mAの電流(電流密度0.2mA/cm2)を30分または120分通電した。通電処置の模式図を図4に示した。図4は、3H標識リン酸ベタメタゾンを通電により経皮投与した正常ウサギ右膝関節の模式図を示す。120分間投与個体には電極Aを、30分間投与個体には電極Bを用いた(表14)。表14は、薬液/薬物含有ゲル中放射能及び薬物量を示す。
投与放射能量(dpm)/投与薬物量(μg)
<血漿中放射能濃度測定について>
3H標識リン酸ベタメタゾン通電処置を伴う経皮投与後ウサギの血漿中放射能濃度を表15に示した。表15は、3H標識リン酸ベタメタゾンを経皮投与/通電処理後のウサギ血漿中放射能濃度を示す。
膝関節の外側から内側に向かって通電処置を伴う経皮投与を行ったウサギ右膝関節セミミクロオートラジオグラフの模式図を図4に示した。上皮、筋周膜、骨膜、骨、骨髄などの黒化度に着目した。
非投与・未処置の膝関節のセミミクロオートラジオグラフを図8に示す。120分間投与個体において、168時間という長期露出を行った結果、極めて希薄な上皮組織の黒化が確認できたが、何れもバックグランドレベルであったため放射能強度の定量は不能であった。
次に、PVAゲル作製時に使用した溶媒をリン酸緩衝液(pH8に調製)にし、そのリン酸塩濃度を0mM〜100mMまでふった場合の薬物のヘアレスマウス皮膚透過性について調べた。表18は、リン酸塩濃度0mMの場合を示し、表19は、リン酸塩濃度1mMの場合を示し、表20は、リン酸塩濃度3mMの場合を示し、表21は、リン酸塩濃度5mMの場合を示し、表22は、リン酸塩濃度10mMの場合を示し、表23は、リン酸塩濃度10mM(2回目)の場合を示し、表24は、リン酸塩濃度50mMの場合を示し、表25は、リン酸塩濃度100mMの場合を示す。また、図9は、0mM〜100mMのリン酸塩濃度における皮膚内へ蓄積した薬物の量と時間との関係を示す。図10は、0mM〜100mMのリン酸塩濃度における累積透過量プロファイル(cumulative amount permeated)の経時的な傾き(flux)と時間との関係を示す。なお、表18〜表25において、累積透過量の単位は、[mol/cm2](例No.1[mol/cm2]等)であり、fluxの単位は、[mol/cm2/hour]である。
Claims (9)
- 非イオン性高分子物質と、リン酸ベタメタゾンナトリウムと、溶媒と、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)とを含有するイオントフォレーシス用薬剤組成物であって、前記リン酸ベタメタゾンナトリウムの配合量は1〜12重量%であり、前記エチレンジアミン四酢酸(EDTA)の配合量は0.05〜0.15重量%であり、前記溶媒はリン酸緩衝液であり、前記リン酸緩衝液の濃度は1〜10mMであり、水の配合量は組成物全体の量に対して30〜60重量%であり、前記組成物の表面におけるpHは5〜9の範囲であることを特徴とするイオントフォレーシス用薬剤組成物。
- 前記非イオン性高分子物質が、ポリビニルアルコール(PVA)である請求項1記載の組成物。
- 前記ポリビニルアルコール(PVA)の配合量が、0.5〜30.0重量%であることを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 前記ポリビニルアルコール(PVA)の配合量が、20重量%以下であることを特徴とする請求項2記載の組成物。
- 前記ポリビニルアルコール(PVA)の配合量が、14〜16重量%であることを特徴とする請求項2記載の組成物。
- 前記リン酸ベタメタゾンナトリウムの配合量が、1〜4重量%であることを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 前記組成物の表面におけるpHが、7〜8の範囲である請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物と、粘着層とを有するイオントフォレーシス用製剤。
- 前記粘着層が、アクリル系、シリコン系、合成ゴム系、および天然ゴム系からなる群から選択される少なくとも1種で構成される請求項8記載の製剤。
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