CN102573849A

CN102573849A - 用于离子电渗法的药物组合物

Info

Publication number: CN102573849A
Application number: CN2010800339612A
Authority: CN
Inventors: 莲井昭宏; 宫城孝满
Original assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Priority date: 2009-07-31
Filing date: 2010-07-28
Publication date: 2012-07-11
Also published as: EP2460524B1; JP2011032209A; EP2460524A1; US20120165782A1; KR20120042900A; CA2769008A1; AU2010277012A1; AU2010277012B2; JP6116790B2; US8652522B2; EP2460524A4; TW201106992A; WO2011013359A1

Abstract

本发明目的在于提供用于离子电渗法的药物组合物，其中药物稳定性优良，在制造时容易掺合及装填，且能以低成本制造。本发明的用于离子电渗法的药物组合物，其特征在于含有非离子性聚合物、倍他米松磷酸钠及溶剂。此外，在本发明的药物组合物的优选具体实例中，其特征还在于非离子性聚合物为聚乙烯醇(PVA)。此外，在本发明的药物组合物的优选具体实例中，其特征还在于所述聚乙烯醇(PVA)的混合量为0.5至30.0重量％。

Description

用于离子电渗法的药物组合物

【技术领域】

本发明有关适用于经皮途径及经粘膜途径用药的用于离子电渗法的药物组合物。

【背景技术】

离子电渗法是通过使用所谓电渗将有益于活体的组分(诸如离子性药剂)输送至活体的方法。这也称为离子转移疗法或离子电渗疗法，且主要是用于全身性药物给药。

离子电渗设备通常包括容纳药剂溶液的操作用电极结构，其中该药效组分(生理活性物质)是解离成正离子或负离子(药物离子)；以及扮演该操作用电极结构的相对电极角色的非操作结构。该药物离子是通过在二者结构均与活体(人类或哺乳类动物)的皮肤接触的状态下，经由电源单元将相同极性电压添加于该操作用电极结构作为药物离子，以给药该药物离子至活体中。在罕见实例中，二者结构中可包括生理活性物质，且二者电极可为操作用结构。

同时，在类风湿性关节炎及变形性关节病等的医药治疗中进行水溶性类固醇作为注射溶液的关节内给药。然而，当给药时，该注射模式造成疼痛，因此医生需要高超的技术。此外，由于这些医药治疗可能从给药位置导致感染性疾病，故彼等在医药领域中并非绝对简易、安全、可靠及极易获得的给药方法。

为了解决上述问题，已知通过使用直流电型离子电渗法进行地塞米松磷酸钠的经皮给药(非专利文献1)。

现有技术文件

[非专利文献1]International Journal of Dermatology.Vol.19(1990)，第519-525页(Int.J.Dermatol.19.(1990)519-525)

【发明内容】

本发明要解决的问题

然而，在根据上述注射溶液的给药中，由于例如该给药必须考虑活体的状况，例如副作用等，故该给药必须以两周或更长的时间间隔进行。此外，这些方法需要住院，且当要求疗效时不一定是简易且极易获得的给药方法。因此，已需要有效给药方法。

此外，在根据上述非专利文献的给药中，虽然其前提是基于使用局部麻醉药物的来多卡因(lidocaine)以便阻断电刺激或疼痛，但从实际应用来看其问题是这些方法不一定为简易且安全的给药方法。

另外，虽然用于离子电渗法的所给予药物组合物需要具有长期稳定性，但在目前环境下，从上述观点来看，该药物组合物的渗透几乎从未完成。

因此，本发明目的是制造用于离子电渗法的药物组合物，其中药物稳定性优良，该药物组合物于制造时容易掺合及装填，且可能以低成本制造。

用于解决问题的手段

为了达成上述目的，本发明人对于水溶性类固醇与长期稳定性之间的关系进行彻底研究。结果，本发明人完成了本发明。

即，一种用于离子电渗法的药物组合物的特征在于所述组合物含有非离子性聚合物、倍他米松磷酸钠(betamethasone sodiumphosphate)及溶剂。

此外，在本发明的药物组合物的优选具体实例中，所述组合物的特征在于非离子性聚合物为聚乙烯醇(PVA)。

此外，在本发明的药物组合物的优选具体实例中，所述组合物的特征在于该聚乙烯醇(PVA)的混合量为0.5至30.0重量％。

此外，在本发明的药物组合物的优选具体实例中，所述组合物的特征在于该聚乙烯醇(PVA)的混合量少于或等于20重量％。

此外，在本发明的药物组合物的优选具体实例中，所述组合物的特征在于所述倍他米松磷酸钠的混合量为1至12重量％。

此外，在本发明的药物组合物的优选具体实例中，所述组合物的特征在于所述倍他米松磷酸钠的混合量为1至4重量％。

此外，在本发明的药物组合物的优选具体实例中，所述组合物的特征在于所述溶剂是选自包含水、磷酸缓冲溶液的组中的至少一种。

此外，在本发明的药物组合物的优选具体实例中，所述组合物的特征在于所述组合物表面上的pH是在7至8的范围内。

此外，在本发明的药物组合物的优选具体实例中，其中所述组合物还含有乙二胺四乙酸(EDTA)。

此外，在本发明的药物组合物的优选具体实例中，所述组合物的特征在于该乙二胺四乙酸(EDTA)的混合量为0.05至0.15重量％。

此外，在本发明的药物组合物的优选具体实例中，所述组合物的特征在于该磷酸缓冲溶液的浓度为1至10mM。

此外，一种本发明的制剂的特征在于包含如权利要求1至11中任一项记载的组合物及粘合层。

此外，在本发明的制剂的优选具体实例中，该制剂的特征在于所述粘合层包含选自包含丙烯酸系、硅系、合成橡胶系及天然橡胶系的组中的至少一种。

此外，一种使用离子电渗法的给药方法的特征在于通过使用本发明的药物组合物而给予倍他米松磷酸钠。

此外，在使用离子电渗法的给药方法的优选具体实例中，该方法的特征在于倍他米松磷酸钠是通过从承载层穿过肌束膜的经皮途径转移至关节，且以带状分布于肌束膜内侧及滑膜。

此外，一种根据本发明治疗类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、变形性关节病(arthrosis deformans)、肌腱炎(tendinitis)、腱鞘炎(tendovaginitis)、腱周围炎(peritendinitis)的方法，其特征在于通过本发明的给药方法给予倍他米松磷酸钠以治疗选自包含类风湿性关节炎、变形性关节病、肌腱炎、腱鞘炎、腱周围炎(任一病症限于非感染性病症)的组中的至少一种病症。

发明效果

根据本发明，其具有该药物组合物的残留比变得长期稳定，且该制剂的稳定性优异的有利效果。此外，根据本发明，由于尽可能消除不必要组分且使用最小限度基本组分，所以其具有可能达到优异药物有效性且不产生现有技术中该组分从水等离开的问题的有利效果。

【附图说明】

[图1]图1表示不同pH中的药物的残留比。

[图2]图2表示在进行40℃加速试验实例中有关本发明的实例药物组合物的结果。

[图3]图3表示添加EDTA(乙二胺四乙酸)实例中该凝胶制剂的40℃加速试验，或在磷酸缓冲溶液(关于1mM磷酸缓冲溶液的加速试验不添加EDTA)下的实例中该药物的残留比。

[图4]图4表示正常兔子右膝关节的模式图，其中通过施加电流经皮给予³H标记的倍他米松磷酸钠。

[图5]图5表示正常兔子右膝关节的半微放射自显影，其中通过施加电流经皮给予³H标记的倍他米松磷酸钠30分钟。

[图6]图6表示正常兔子右膝关节的半微放射自显影，其中通过施加电流经皮给予³H标记的倍他米松磷酸钠30分钟。

[图7]图7表示正常兔子右膝关节的半微放射自显影，其中通过施加电流经皮给予³H标记的倍他米松磷酸钠120分钟。

[图8]图8表示正常兔子的左膝关节(即，无给药侧)的半微放射自显影，其中通过在右腿施加电流经皮给予³H标记的倍他米松磷酸钠。

[图9]图9表示介于累积渗透量曲线及0mM至100mM的磷酸盐浓度的时间之间的关系。

[图10]图10表示介于时间过程通量及0mM至100mM的磷酸盐浓度的累积渗透量曲线的时间之间的关系。

【具体实施方式】

本发明的用于离子电渗法的药物组合物含有非离子性聚合物、倍他米松磷酸钠及溶剂。作为本发明的用于离子电渗法的药物组合物所使用的非离子性聚合物，只要为亲水且非离子性聚合物，其并无特别限制，例如可举出的合成聚合物是诸如聚乙烯醇、聚乙烯甲醛、聚乙烯甲醚、聚甲基丙烯酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷等。从容易制造的观点来看，其中以聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷为佳。这些可以适当组合以一种或二种以上使用。

在用于离子电渗法的药物组合物中，这样的非离子性聚合物的混合量优选为0.5至30.0重量％。在该混合量变得少于0.5重量％的实例中，可能无法获得充分形状保持性及粘着性。另一方面，在混合量变得大于30重量％的实例中，于制造时的可处理性及填充性质可能因粘度提高而降低。此外，在用于离子电渗法的药物组合物的优选具体实例中，聚乙烯醇(PVA)的混合量是少于或等于20重量％。这是为了防止非离子性聚合物所致的线化以及粘度提高所致的生产性变差。更优选其少于或等于16重量％，进一步优选为14至16重量％。

此外，在用于离子电渗法的药物组合物的优选具体实例中，倍他米松磷酸钠的混合量并无特别限制，然而，从通过在施体的制剂浓度中的电场加强渗透的效果观点来看，其为1至12重量％，从加强渗透的效率观点来看，更优选为1至4重量％。

此外，在本发明用于离子电渗法的药物组合物的优选具体实例中，所述溶剂是选自包含水、磷酸缓冲溶液的组中的至少一种。从皮肤角质层肿胀、适当刺激，及所给予药物的溶解及渗透观点来看，本发明用于离子电渗法的药物组合物中所掺合的水对于根据离子电渗法给药而言是非常重要组分。水的混合量相对于用于离子电渗法的药物组合物的总重优选为10至80重量％，更优选为30至60重量％。在混合量少于10重量％的实例中，存在所述组合物中的水溶性药物的溶解性可被降低而析出晶体，所述组合物中的自由水的量可被降低以发生抗扩散性的增加，结果是以降低药物的被吸收量。另一方面，在该混合量大于80重量％的实例中，变得难以形成充分凝胶体，使得当贮存及给药时因水挥发量变高而难以保证其质量。

此外，在本发明的药物组合物表面上的pH并无特别限制。这是取决于药物的稳定性以及用于给药的电极，且可予以改变。然而，从药物的稳定性、用于皮肤的稳定性，及凝胶性质观点来看，所述组合物的pH优选是在4至9的范围内，更优选是在7至8的范围内。

另外，在本发明的药物组合物中，可另外含有乙二胺四乙酸(EDTA)。该乙二胺四乙酸(EDTA)使得可能控制该以金属为底质的化合物的硬度，且使得可能捕集金属离子，特别是以螯合物捕集Ag⁺，因而有助于该药物的稳定性。乙二胺四乙酸(EDTA)的混合量并无特别限制，然而，从不防碍药物渗透过皮肤的观点来看，乙二胺四乙酸(EDTA)的混合量优选为0.05至0.15重量％。

此外，在本发明的药物组合物的优选具体实例中，从可能减少长期间凝胶表面的pH变化，以及防止施加电流时于皮肤渗透倍他米松磷酸钠的竞争的观点来看，磷酸缓冲溶液的浓度为1至10mM，且更优选为1至5mM。

此外，本发明的制剂包含上述的本发明的药物组合物及粘合层。例如，所述粘合层包含选自包含丙烯酸系、硅系、合成橡胶系及天然橡胶系的组中的至少一种。所述粘合层优选为丙烯酸系。

此外，在本发明的药物组合物中，在不违背消除添加剂与使用最小限度必要组分所致的负面作用而提供稳定药物组合物的本发明目的范围内，所述组合物可含有防腐剂、抗菌剂。

在制造本发明的药物组合物的方法中，于适当容器内添加溶剂及非离子性聚合物，且视需要予以搅拌。将其浸泡于热油浴中，且边搅拌边加热20至60分钟，在室温下视需要边搅拌边冷却。

在温度降低之后，于其中添加倍他米松磷酸钠溶液及视需要添加纯水，且再次搅拌以变均匀。通过此方法，可获得本发明的药物组合物。

其次，将说明使用本发明的离子电渗法的给药方法。使用本发明离子电渗法的给药方法的特征在于通过使用本发明的药物组合物给予倍他米松磷酸钠。对于本发明的药物组合物的说明可参照如前述的说明。

在给药中，前述本发明药物组合物可通过将预先形成的导电糊以载体介质印刷在施加表面而施加于电极上，或在该药物组合物可施加于已进行层离处理的膜或填满模制杯之后，所述组合物可转移且在压力下夹于该电极，由此能获得用于离子电渗法的电极。可使用如此获得的电极及根据惯用方法的用于离子电渗法的设备给药。

此外，本发明构建通过使用上述本发明药物组合物制造离子电渗设备，其中倍他米松磷酸钠可通过从承载层通过肌束膜的经皮途径转移至关节，且系环状分布于肌束膜内侧及滑膜。

此外，通过使用本发明的离子电渗法给予倍他米松磷酸钠的方法使得可治疗选自包含类风湿性关节炎、变形性关节病、肌腱炎、腱鞘炎、腱周围炎(任一病症限于非感染性病症)的组中的至少一种病症。

实施例

参考实施例更详细地具体说明本发明，但本发明不应视为限于实施例。

实施例1

<制作程序(100g规模)>

于可分离烧杯中添加15g的PVA(聚乙烯醇)且也添加纯水(在添加EDTA(乙二胺四乙酸)的实例中，其是在此时添加。此外，在使用缓冲溶液的实例中，优选是使用缓冲溶液代替纯水)。关上该烧杯的盖，装上用于搅拌的桨叶。将其浸于120℃的油浴中，且边搅拌边加热30分钟。将其从油浴取出，且在室温下边搅拌边冷却。当温度降低至约60℃时，添加倍他米松磷酸钠溶液且予以搅拌以获得3％。于其中添加纯水以获得100g的混合物溶液。将的再次搅拌使的变均匀。充分搅拌之后，通过注射器吸收该混合物溶液。于以泡棉胶带(3M制，闭孔式泡棉胶带，型号9773)制备的制剂中分配约1g的所制造溶液。使的保存在-80℃的冷冻器中，且予以冷冻以加速PVA的胶凝化。在几乎彻夜冷冻之后，将的静置于室温下以解冻。将的个别分装入铝制成的包装材料内，且加入设定在各种温度的具有恒定温度与湿度的设备中，如此进行稳定性试验。

实施例2

其次，对于根据实施例1所制备的组合物，在改变EDTA的量的情况下进行40℃的加速试验。通过在此时进行凝胶的pH测量来检查该药物的稳定性。表1及图2提供在进行40℃加速试验实例中有关本发明的实例药物组合物的结果。表1中，提供(a)、(b)及(c)在1、2、3、6个月之后的pH变化，其中(a)是0％的EDTA的实例，(b)是0.05％的EDTA的实例，及(c)是0.15％的EDTA的实例。

[表1]

(a)0 0％

(b)0.05 0.05％

(c)0.15 0.15％

其结果是，假定pH随时间降低，若可防止pH降低，则可获得稳定的药物调配物。

实施例3

其次，在添加EDTA的实例及使用磷酸缓冲溶液的实例中，检查于40℃加速试验中的药物的残留比。表2及图3提供添加EDTA(乙二胺四乙酸)的实例及在磷酸缓冲溶液下的实例中的凝胶的40℃加速试验中药物的残留比。

[表2]

其结果是，确认如实施例3中的假定，使用磷酸缓冲溶液等使得可防止pH降低，因此可抑制该药物的残留比降低。

实施例4

其次，检查药物组合物是溶解于水或凝胶等的实例的pH变化。表3提供添加药物的溶液的pH变化。该表中，BSP意指倍他米松磷酸钠。

[表3]

由表3结果可知，若添加药物时，pH偏向碱性侧。此外，也显示出若提高该药物的浓度，pH明显更接近碱性侧。另一方面，显示出EDTA可能令pH偏向酸性侧。

此外，也检查药物组合物溶解于凝胶的实例的pH变化。表4及5提供添加药物的凝胶表面的pH变化。表5(a)提供一凝胶表面的pH是测量7至8次的实例的平均值。表5(b)提供表5(a)中所获得的平均值的汇总。表5中，Beta-P意指倍他米松磷酸钠。

[表4]

[表5]

(a)

(b)

表4及表5的结果可知在添加该药物的实例中，该凝胶表面的pH也偏向碱性侧。此外，也显示出若提高该药物的浓度，pH明显更接近碱性侧。另一方面，显示出EDTA能令pH偏向酸性侧。由于此结果，显示凝胶中可获得与水溶液相同的模式。

实施例5

其次，检查该药物在pH2至8的广范围缓冲溶液中的稳定性。更详细地说，使用Briton-Robinson所制的广范围缓冲溶液制备pH2至pH8，使用前文所获得的各溶液制备3％(w/v)倍他米松磷酸钠溶液。此外，也检查该药物于4℃、40℃、50℃及60℃在2周后、1个月后、4个月后及6个月后的稳定性。表6提供于4℃及60℃的结果，检查2周后该药物的稳定性。表7提供于4℃、40℃、50℃及60℃的结果，检查于1个月后该药物的稳定性。表8提供于4℃、40℃、50℃及60℃的结果，检查于4个月后该药物的稳定性。表9提供于4℃、40℃及50℃的结果，检查于6个月后该药物的稳定性。这些表中，W意指纯水(离子交换水)，N2-W意指以氮气进行通气冒泡的纯水。

此外，图1提供于40℃在6个月后该药物的残留比。图1显示出该药物的残留比从大于或等于pH5开始逐渐提高。

[表6]

[表9]

由于这些结果，可知药物的稳定性也根据pH值提高而提高。

实施例6

其次，通过制备正常兔子膝关节的半微放射自显影来检查³H标记的倍他米松磷酸钠的分布，其中该正常兔子膝关节是于经皮给予³H标记的倍他米松磷酸钠之后进行施加电流处理。

在与施加电流处理相关联的经皮给予之后检查血浆中的放射性浓度。在个别生物在给药120分钟当中，于给药10分钟起血浆中的放射性浓度逐渐升高，且在120分钟之后显示出最大数值曲线，且仍倾向于上升。在个别生物在给药30分钟当中，于给药10分钟起血浆中的放射性浓度逐渐升高，且在给药30分钟之后显示出仍倾向于上升。

制备给药时间为120分钟及30分钟的实例的正常兔子膝关节的半微放射自显影。在当注意力特别是集中在骨骼系统组织当中的滑动关节时，在纤维包膜及滑膜处辨识出根据³H的变黑影像标记，仅是极少量。

关于存在位于表皮组织的内侧的网状真皮中的肌束膜组织(肌束)扣带，根据³H观察到高密度变黑影像，且另外也观察到该肌束膜外围的变黑影像。

至于未给药且未治疗的实例中的膝关节的半微放射自显影，在给药120分钟的个别生物中，虽然确认上皮组织的极差变黑影像(其中任一者均为背景水平)，但不能测量放射性强度。

从上述结果，显示出根据与施加电流治疗有关联的³H标记的倍他米松磷酸钠的经皮给药是在深层部分被吸收。此显示出不仅迁移至皮肤内微血管，也迁移至肌束膜内侧及从承载层通过该肌束膜迁移至滑膜。

进行标记化合物的纯度测定、血浆中的放射性浓度测定、正常兔子膝关节的半微放射自显影、正常兔子膝关节的半微放射自显影(于未给药部分)作为检查项目。

<标记化合物的纯度测定>

表10显示该标记化合物的纯度测定内容。

[表10]

<血浆中的放射性浓度测定>

表11显示血浆中的放射性浓度的测定内容。

[表11]

此外，与施加电流处理有关联的经皮给药条件如下。给予剂量：18.5MBq(500μCi)/1mL/头。

<正常兔子膝关节的半微放射自显影>

表12显示正常兔子膝关节的半微放射自显影内容。

[表12]

动物(重量)	性别	n数量	观察时间点
				兔子(2.0～2.5kg)	雄性	1	给予30分钟，于治疗后
兔子(2.0～2.5kg)	雄性	1	给予120分钟，于治疗后

<正常兔子膝关节的半微放射自显影(未给药部分)>

表13显示正常兔子膝关节的半微放射自显影(未给药部分)内容。

[表13]

<标记化合物>

标记化合物如下。

标记化合物的名称：[³H]倍他米松-21-磷酸二钠盐

供应者：GE Healthcare Japan Corporation

放射性化学药剂纯度：99.4％

放射性浓度：185MBq(5mCi)/mL

放射性比度：407GBq(11Ci)/mmol

形式：液态

贮存方法：避光、气密、冷冻贮存(-20℃)

至于其他试剂，使用高等级产品或相似质量的产物，以及用于HPLC(高效液相层析)的标准品。

<[³H]倍他米松-21-磷酸二钠盐的纯度测定>

为了测定[³H]倍他米松-21-磷酸二钠盐的放射性化学药剂纯度，当采用化合物时(批号TRQ40214)，该化验是通过使用TLC法进行。分析条件如下。

<TLC分析条件>

化验日期：2008年11月18日(采用化合物时)

TLC板：硅胶60 F₂₅₄(Merck)

移动相：n-BuOH/AcOH/DW(8∶1∶1)

<制备凝胶药物调配物>

制备约18.5MBq(500mCi/lg)的[³H]倍他米松-21-磷酸二钠盐的凝胶。制备标记氚的[³H]倍他米松-21-磷酸二钠盐及非标记倍他米松-21-磷酸二钠盐的混合溶液，且与熔融的PVA溶液混合。将其经由漏斗注入一包含电极及粘合层的贴片，且于-80℃冷却以获得所需的制剂。

<试验动物>

从KITAYAMA LABES Co.，Ltd.，(Charles River Japan，Inc.)购买两种该试验专用的雄性NZ家兔。关于每只兔子，一个量规(gauge)的房间，事先饲养3天，且在确认兔子具有良好健康状态之后用于该试验(兔子重量：2.49kg及2.43kg)。于事先饲养及试验期间每天观察该动物的被毛、皮肤及排泄物质等的一般状态。

当收到动物时，在其耳朵编号以标示这些动物。为了进行试验，将这些兔子随机分成数组。将这些动物关入金属制量规的房间(400W×500D×400H mm，Natsume Seisakusho Co.，Ltd.)且进行饲养。每周更换量规、铺地织物、喂食器及用于供水的瓶子3次。于事先饲养及试验期间的饲养是在设定为19.0℃至23.6℃的温度、40.0至60.0％的RH，12小时明亮/12小时黑暗循环(明亮：6:00至18:00，黑暗：18:00至次日早晨6:00)的喂食室中进行，且动物饲料(兔子用饲料(LRC-4，Oriental Yeast Co.，Ltd.)及水是自由取用。

<给药方法及施加的剂量>

该给药方法及所施加剂量如下。

给药途径：与施加电流治疗相关联的经皮给药

给予剂量：18.5MBq(500μCi)/1mL/头

<该给药部分的施加电流治疗>

³H标记的倍他米松磷酸钠的制剂(负极)以及不含药物的参考凝胶制剂(正极)是施加于事先剃毛的兔子膝关节，且将的连接至通电系统(VI 1002，PRECISE GAUGES co.，ltd.)。施加0.968mA的电流(电流密度为0.2mA/cm²)为时30分钟或120分钟。图4显示出施加电流治疗的模式图。图4提供正常兔子膝关节的模式图，其中通过施加电流经皮给予³H标记的倍他米松磷酸钠。电极A是用于给药120分钟的个体，电极B是用于给药30分钟的个体(表14)。

表14显示含有药物溶液或药物的凝胶中的放射性以及该药物的量。

血浆中的放射性密度化验是如下进行。在给药之后的特定时间点，使用完成肝素处理的注射器，通过离心分离(4℃，3000rpm，15分钟)将所抽出的血液分离以制备血浆，且获得用于放射性测量的样本。

通过添加稳定剂处理用于化验的样本，且使用液体闪烁计数器(LSC-1000，ALOKA)进行样本的测量。明确数量限制为背景值的两倍，且低于该限制的值测定为ND。血浆中的放射性密度化验是从所测得值计算。

其次，如下制备兔子膝关节的半微放射自显影。

在给药30分钟及120分钟之后，通过过量给予麻醉药物(Nembutal)于每一只动物以解除其痛苦，且从彼等移出膝关节一部分且使用液态氮使的完全冷冻。然后，将内嵌的冷冻块直接送至切片机的固定台(CRYOMACROCUT，Leica)的切刀，且将其大腿骨区域朝前，颈区域朝后侧，且以腿的后侧与固定台直接接触的方式固定。当切片机的固定台滑动时，该切刀是与该矩形的窄侧垂直接触，且将其上表面切下成为薄片切片，将这些薄片切片与粘着胶带紧密接触，且将的移出。重复此操作数十次，将该膝盖从前面部分至后侧部分切开，给药且施加电流部分的片段的先后次序为(1)至(7)(从前面至后侧)。以成像板(Fujifilm Corporation)接触曝光所关注片段，于曝光168小时之后，由生物成像分析仪(BAS1800，Fujifilm Corporation)产生二维图片。

使用放射性密度作为指标，以通过下式以未改变物质计算已转化的药物的经校准浓度。

该药物的经校准浓度(μg eq./mL)＝样本中的放射性密度(dpm/mL)/{给予的放射性量(dpm)/给予的药物的量(μg)}

分别的化验的结果如下。

<关于血浆中的放射性密度化验>

将在通过施加电流经皮给予³H标记的倍他米松磷酸钠之后该兔子血浆中的放射性密度示于表15。

在个别生物在给药120分钟当中，从给药10分钟开始血浆中的放射性浓度逐渐升高，且在120分钟之后显示出最大数值曲线，且仍倾向于上升。给药120分钟后的药物平均转化值为1.17μg eq/mL。在个别生物在给药30分钟当中，从给药10分钟开始血浆中的放射性浓度也逐渐升高，且在给药30分钟之后显示出仍倾向于上升。药物的平均转化值为0.09μg eq/mL。

<关于兔子膝关节的半微放射自显影>

正常兔子右膝关节的模式图示于图4，³H标记的倍他米松磷酸钠是通过施加电流处理从外部朝膝关节内部经皮给药。检查上皮、肌束膜、骨膜、骨及骨髓等的变黑影像程度。

该给药30分钟的兔子右膝关节的半微放射自显影是示于图5及图6，且给药120分钟的兔子右膝关节的半微放射自显影是示于图7。左侧显示根据BAS1800的半微放射自显影，右侧为切片影像，以及将BAS影像迭于切片影像所获得的合成影像。

在给药30分钟的个别生物中，显示从膝盖前部分切至后侧部分先后顺序的切片编号(2)、(3)、(5)及(6)的横断面，且在给药120分钟的个别生物中，显示切片编号(5)。表16中(给药120分钟)及表17(给药30分钟)中，显示每一切片中这4个区域的放射性密度[(PSL-BG)/面积]，其是根据变黑影像程度测定该量。

[表16]

[表17]

在当注意力特别是集中在骨骼系统组织当中的滑动关节时，在纤维包膜及滑膜处辨识出根据³H的变黑影像标记，仅是极少量。

关于存在位于表皮组织的内侧的网状真皮中的肌束膜组织(肌束)扣带，根据³H观察到高密度变黑影像，且另外也观察到该肌束膜外围的变黑影像。该影像直达至腱，该变黑影像是经由周围肌肉浸没至内周，最终到达骨膜。该实例中的变黑浓度非常差。如表16及表17所示，有关给药120分钟(横断面(5))的实例的实施例中，放射性强度分别是最大变黑部分处为807.0[PSL-BG/面积]，肌束膜外部处为39.93[PSL-BG/面积]，肌束膜内部处为18.03[PSL-BG/面积]，关节囊周围组织为0.41[PSL-BG/面积]。另一方面，有关给药30分钟(横断面(5))的实例的实施例中，放射性强度分别是最大变黑部分处为1091.13[PSL-BG/面积]，肌束膜外部为49.69[PSL-BG/面积]，肌束膜内部为13.87[PSL-BG/面积]，关节囊周围组织为0.42[PSL-BG/面积]。

<关于兔子膝关节(未给药部分)的半微放射自显影>

未给药且未治疗的膝关节的半微放射自显影是示于图8。在给药120分钟的个别生物中，由于进行长时间曝光(即，168小时)，虽然确认上皮组织具有非常差的变黑影像，但因彼等为背景值水平，故不能测量放射性强度。

在二者实施例中，虽然介于30分钟的个别生物的538.3908μCi及该120分钟的个别生物的545.6088μCi之间该给予的放射性量几乎相同量，但观察到与该120分钟的个别生物相比，该30分钟的个别生物中有上皮中显示高密度的区域，及高度分布1.35倍药物浓度的上皮内的区域组织。因此，根据从上皮吸收来看，认为该30分钟的个别生物中可能迅速分散于全身。

从该试验结果，显示出根据与施加电流治疗有关联的³H标记的倍他米松磷酸钠的经皮给药是在深层部分被吸收。这显示出不仅迁移至皮肤内微血管，也迁移至肌束膜内侧及从承载层通过该肌束膜迁移至滑膜。

实施例7

其次，检查于制造PVA凝胶时所使用的溶剂是用作磷酸缓冲溶液(调整至pH8)，且制备0mM至100mM的磷酸盐浓度的实例中无毛小鼠的皮肤渗透性。表18显示磷酸盐浓度为0mM的实例。表19显示磷酸盐浓度为1mM的实例。表20显示磷酸盐浓度为3mM的实例。表21显示磷酸盐浓度为5mM的实例。表22显示磷酸盐浓度为10mM的实例。表23显示磷酸盐浓度为10mM的实例(第二回合)。表24显示磷酸盐浓度为50mM的实例。表25显示磷酸盐浓度为100mM的实例。此外，图9显示介于累积于皮肤中的药物量与0mM至100mM的磷酸盐浓度之间的关系。图10显示介于时间过程通量(a time course flur)及0mM至100mM的磷酸盐浓度的累积渗透量曲线的时间之间的关系。此外，在表18至表25中，累积渗透量的单位为[mol/cm²](例如，No.1[mol/cm²]等)，通量(flux)的单位为[mol/cm²/小时]。

[表18]

0mM

通量

时间(小时)

编号1

编号2

编号3

平均值

标准差

时间(小时)

编号1

编号2

编号3

平均值

标准差

0.5

6.78E-08

7.77E-08

1.08E-07

8.44E-08

2.08E-08

0.25

2.71E-07

3.11E-07

4.31E-07

3.38E-07

8.34E-08

1

1.84E-07

2.07E-07

2.38E-07

2.10E-07

2.70E-08

0.75

2.33E-07

2.58E-07

2.61E-07

2.51E-07

1.52E-08

1.5

3.11E-07

3.39E-07

3.72E-07

3.40E-07

3.06E-08

1.25

2.52E-07

2.65E-07

2.67E-07

2.61E-07

7.91E-09

2

4.50E-07

4.77E-07

5.11E-07

4.79E-07

3.07E-08

1.75

2.79E-07

2.76E-07

2.79E-07

2.78E-07

1.96E-09

2.5

5.85E-07

6.21E-07

6.45E-07

6.17E-07

2.99E-08

2.25

2.71E-07

2.87E-07

2.67E-07

2.75E-07

1.08E-08

3

7.19E-07

7.58E-07

8.00E-07

7.59E-07

4.06E-08

2.75

2.67E-07

2.75E-07

3.11E-07

2.84E-07

2.33E-08

4

9.99E-07

1.05E-06

1.09E-06

1.05E-06

4.61E-08

3.5

2.80E-07

2.94E-07

2.90E-07

2.88E-07

7.37E-09

5

1.27E-06

1.34E-06

1.41E-06

1.34E-06

7.15E-08

4.5

2.67E-07

2.90E-07

3.18E-07

2.92E-07

2.56E-08

6

1.52E-06

1.63E-06

1.68E-06

1.61E-06

8.00E-08

5.5

2.57E-07

2.90E-07

2.70E-07

2.72E-07

1.67E-08

[表19]

1mM

通量

时间(小时)

编号4

编号5

编号6

平均值

标准差

时间(小时)

编号4

编号5

编号6

平均值

标准差

0.5

8.06E-08

1.60E-07

9.12E-08

1.11E-07

4.32E-08

0.25

3.22E-07

6.40E-07

3.65E-07

4.43E-07

1.73E-07

1

1.98E-07

3.39E-07

2.23E-07

2.53E-07

7.54E-08

0.75

2.35E-07

3.58E-07

2.63E-07

2.85E-07

6.47E-08

1.5

3.31E-07

5.19E-07

3.59E-07

4.03E-07

1.01E-07

1.25

2.67E-07

3.59E-07

2.72E-07

2.99E-07

5.20E-08

2

4.61E-07

7.01E-07

5.15E-07

5.59E-07

1.26E-07

1.75

2.60E-07

3.64E-07

3.13E-07

3.12E-07

5.17E-08

2.5

5.84E-07

8.67E-07

6.61E-07

7.04E-07

1.46E-07

2.25

2.46E-07

3.33E-07

2.93E-07

2.90E-07

4.34E-08

3

7.19E-07

1.03E-06

8.19E-07

8.56E-07

1.58E-07

2.75

2.69E-07

3.25E-07

3.15E-07

3.03E-07

2.96E-08

4

1.00E-06

1.35E-06

1.14E-06

1.16E-06

1.73E-07

3.5

2.84E-07

3.17E-07

3.06E-07

1.93E-08

5

1.30E-06

1.67E-06

1.44E-06

1.47E-06

1.86E-07

4.5

2.93E-07

3.19E-07

3.03E-07

3.05E-07

1.33E-08

6

1.55E-06

1.93E-06

1.72E-06

1.73E-06

1.92E-07

5.5

2.54E-07

2.67E-07

2.77E-07

2.66E-07

1.15E-08

[表20]

[表21]

5mM

Q[mol/cm2]

通量

时间(小时)

编号1

编号2

编号3

平均值

标准差

时间(小时)

编号1

编号2

编号3

平均值

标准差

0.5

3.81E-08

3.44E-08

5.61E-08

4.28E-08

1.16E-08

0.25

1.52E-07

1.38E-07

2.24E-07

1.71E-07

4.64E-08

1

1.25E-07

1.23E-07

1.61E-07

1.36E-07

2.11E-08

0.75

1.73E-07

1.78E-07

2.09E-07

1.87E-07

1.95E-08

1.5

2.32E-07

2.38E-07

2.89E-07

2.53E-07

3.16E-08

1.25

2.14E-07

2.29E-07

2.57E-07

2.33E-07

2.20E-08

2

3.53E-07

3.72E-07

4.34E-07

3.86E-07

4.25E-08

1.75

2.43E-07

2.68E-07

2.90E-07

2.67E-07

2.35E-08

2.5

4.73E-07

5.22E-07

5.87E-07

5.27E-07

5.71E-08

2.25

2.39E-07

3.00E-07

3.05E-07

2.81E-07

3.64E-08

3

6.05E-07

6.71E-07

7.58E-07

6.78E-07

7.71E-08

2.75

2.64E-07

2.99E-07

3.44E-07

3.02E-07

4.00E-08

4

8.97E-07

9.89E-07

1.10E-06

9.96E-07

1.02E-07

3.5

2.92E-07

3.19E-07

3.43E-07

3.18E-07

2.53E-08

5

1.16E-06

1.26E-06

1.40E-06

1.27E-06

1.21E-07

4.5

2.59E-07

2.69E-07

2.96E-07

2.75E-07

1.93E-08

6

1.42E-06

1.54E-06

1.67E-06

1.54E-06

1.25E-07

5.5

2.62E-07

2.84E-07

2.71E-07

2.72E-07

1.12E-08

[表22]

[表23]

[表24]

[表25]

由这些结果可见，若盐浓度高，则累积渗透量稍微降低。这被视为是因竞争离子浓度提高而防止该药物渗透的故。在盐浓度低例如约1至10mM的实例中，显示出这些影响小。此外，虽然该实验后期的有关累积渗透量曲线的时间过程通量的差异非常少，然而其被视为是受到初期的竞争离子影响的故，且盐的低浓度(1mM)显示出与水几乎相同的表现。

因此可见，希望较低浓度的磷酸盐，特别是约0mM至10mM能使不影响渗透性且改善该药物的稳定性(仅检查1mM的稳定性。其在18个月后仍然稳定)。

[产业上的可利用性]

本发明有关使用电能从经皮途径或透粘膜途径给予生理活性材料的制剂，且主要对于医药治疗领域产生贡献。

Claims

1.用于离子电渗法的药物组合物，其中所述组合物含有非离子性聚合物、倍他米松磷酸钠及溶剂。

2.如权利要求1记载的组合物，其中所述非离子性聚合物为聚乙烯醇(PVA)。

3.如权利要求1记载的组合物，其中所述聚乙烯醇(PVA)的混合量为0.5至30.0重量％。

4.如权利要求3记载的组合物，其中所述聚乙烯醇(PVA)的混合量为少于或等于20重量％。

5.如权利要求1～3中任一项记载的组合物，其中所述倍他米松磷酸钠的混合量为1至12重量％。

6.如权利要求5记载的组合物，其中所述倍他米松磷酸钠的混合量为1至4重量％。

7.如权利要求1～6中任一项记载的组合物，其中所述溶剂是选自包含水、磷酸缓冲溶液的组中的至少一种。

8.如权利要求1～7中任一项记载的组合物，其中所述组合物表面的pH是在7至8的范围内。

9.如权利要求1～8中任一项记载的组合物，其中所述组合物还含有乙二胺四乙酸(EDTA)。

10.如权利要求1～9中任一项记载的组合物，其中乙二胺四乙酸(EDTA)的混合量为0.05至0.15重量％。

11.如权利要求7～10中任一项记载的组合物，其中磷酸缓冲溶液的浓度为1至10mM。

12.用于离子电渗法的制剂，其包含如权利要求1～11中任一项记载的组合物及粘合层。

13.如权利要求10记载的用于离子电渗法的制剂，其中所述粘合层包含选自包含丙烯酸系、硅系、合成橡胶系及天然橡胶系的组中的至少一种。

14.用于离子电渗法的给药方法，使用如权利要求1～11中任一项记载的药物组合物，给予倍他米松磷酸钠。

15.如权利要求14记载的给药方法，其中倍他米松磷酸钠通过从承载层穿过肌束膜的经皮途径转移至关节，且以带状分布于肌束膜内侧及滑膜。

16.治疗方法，其通过如权利要求14或15记载的给药方法给予倍他米松磷酸钠以治疗选自包含类风湿性关节炎、变形性关节病、肌腱炎、腱鞘炎、腱周围炎(任一病症限于非感染性病症)的组中的至少一种病症。