JP2783552B2 - 局所用医薬製剤及びその製造方法 - Google Patents

局所用医薬製剤及びその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１種またはそれ以上の安定化した治療活性タ
ンパク質並びに場合により通常の賦形剤、担体および添
加剤を含む局所用医薬製剤に関する。本発明はまたこれ
らの医薬製剤の製造法およびタンパク質の安定化に対す
る生理学的に許容される疏水性物質の使用に関する。
治療活性タンパク質の局所適用における必須要件の１
つは医薬配合物中のそれらの安定性に関連する。安定性
は冷蔵下および室温で貯蔵する間の十分長い期間、また
体温でおよび「生体位」で数時間保証されねばならな
い。これまでこれらの要件を満たす満足な溶液が見出さ
れなかった。インターフエロンを安定化する種々の物質
が既に提案され、例えばヒドロキシエチルセルロースが
インターフエロンを含むゲル剤または軟膏剤の製造に担
体物質として使用された。しかし、使用条件のもとでイ
ンターフエロンの活性の若干の低下があり、該低下はプ
ロテアーゼ阻害剤の添加によってのみ減少できた（EP−
Ａ−142,345号）。
ゲル剤、軟膏剤中のインターフエロンの安定化に対し
て種々の糖アルコールを、場合により糖酸またはそれら
の塩、穏和な還元剤、アニオン界面活性剤またはこれら
の物質と組合せて使用することもまた提案された（EP−
Ａ−80879号）。
非経口調製物中のタンパク質およびポリペプチド例え
ばインターフエロン、殊にIFN−γの安定化に対し、物
理的および化学的変性ゼラチンを、殊にヒト血清アルブ
ミン代替物として使用することが提案された（EP−Ａ−
162,332号）。
特開昭61−277,633号にはある界面活性物質による溶
液中のインターフエロンの安定化が開示されている。
EP−Ａ−135,171号にはヒト血清アルプミンが油／水
微乳濁液に対する適当な安定剤として記載されている。
米国特許第4,606,917号によれば、相剰作用のある組
合せ、IFN−β/9−（1,3−ジヒドロキシ−２−プロポキ
シメチルグアニン（DHPG）を軟膏の形態の局所適用につ
いて、アルブミン、デキストロースおよび緩衝物質が安
定剤として提案されている。
要求される基準に対する安定化効果は、殊にヒドロゲ
ル中の治療活性タンパク質の安定化に対してこれまで提
案された物質でまだ達成されなかった。
本発明の目的は、生理学的に許容されることに加え
て、殊に活性物質の最適利用性およびその活性の十分な
発達に関して、並びにタンパク質のせん断力に対する敏
感性を考慮する最も穏やかな可能な製造法に関してこの
種の配合物に課せられるすべての要件を満たす局所使用
に対する医薬製剤中の、殊にヒドロゲル中の治療活性タ
ンパク質に対する安定剤を提供することであった。
この問題から出発して種々のカテゴリーの物質を、こ
の問題の解決に対するそれらの適合性に関して調べた。
意外にも、非常に微細な形態で添加剤として用いた疏水
性物質、殊にパラフイン油、は少量でも、今日までに提
案された物質の効果より優れた種々の治療活性タンパク
質に対する安定化効果を有することが認められた。疏水
性物質を担体として適当に大きな割合で使用する従来技
術に属する局所用医薬製剤例えば軟膏剤では、別に安定
剤を必要とするので、上記結果は非常に意外であった。
すなわち、本発明は、１種またはそれ以上の安定化し
た治療活性タンパク質並びに普通の賦形剤、担体および
添加剤を含む局所用医薬製剤であって、疏水性物質とし
てパラフイン油またはパラフイン油の混合物を、微細形
態でかつ全量を基にして0.1〜３％の量含むことを特徴
とする局所用医薬製剤を提供する。
本発明は生理学的に許容される疏水性物質、殊にパラ
フイン油を局所用医薬製剤、殊にヒドロゲル中の治療性
タンパク質の安定化に用いることにより上記問題を解決
する。安定化量の疏水性物質を微細な形態で加えること
により使用条件下で活性物質を長期間にわたって活性形
態で利用できるようにする医薬製剤が得られる。本発明
による医薬製剤によりタンパク質の活性の水準は４〜８
℃で少くとも12ケ月の期間にわたる貯蔵後に実質的に不
変である。本発明による配合物の他の利点は、疏水性物
質の安定化添加がpH値における変動に対するタンパク質
の敏感性を減少させるので、正確なpH値の維持を確実に
する必要が少なくなることである。この利点は低pH値を
必要とする使用、例えば膣領域内における使用に殊に重
要である。
本発明による医薬製剤はまた、ヒドロゲルの形態で存
在するときに非常に快よく使用される利点を有する。こ
れは、ゲルが乾いた後でも疏水性物質の存在が、適用さ
れたコーテイングが柔らかな感触であることを保証する
ためであり、それは唇領域における適用に対する特定利
点である。
タンパク質に対する疏水性物質の有利な安定化効果
は、おそらくこれまでほとんどまたは全く注目されなか
った疏水性相互作用に帰することができる。従来技術に
よるタンパク質の安定化において、次の２つの作用原
理:a）物質のタンパク質に対する複雑な結合、従ってタ
ンパク質分子の立体的固定化による安定化、ｂ）極性物
質による遊離の多量の水の結合従ってその水和物コート
に影響を及ぼすことによるタンパク質の安定化、が明ら
かに出発点としてとられた。おそらく本発明において作
用する、またミセラ構造におてい生ずる疏水性相互作用
は、疏水性および親水性アミノ酸基の空間的分布により
生ずるタンパク質の疏水性領域が油／水の相界面に固定
され、疏水性領域が油滴中へ突出し、親水性部分が極性
相中へ突出する事実により安定化を生ずると思われる。
従って本発明は、１種またはそれ以上の生理的に許容
される疏水性物質、殊にパラフイン油または油類、微細
な形態で、タンパク質の安定化に十分な量で含むことを
特徴とする前記の型の医薬製剤に関する。
適当な疏水性物質には、好ましいパラフイン油のほか
に、高級脂肪酸例えばリノール酸およびパルミチン酸、
または高級アルコール例えばミリスチルアルコール、ま
たは脂肪酸エステル例えばトリグリセリド、あるいは変
性した例えばポリオキシエチレン化およびグリコシル化
したグリセリド〔ラブラフイル（LabrafilR）〕、が個
々にまたは混合物で包含される。パラフイン油中、Ph.E
ur.およびUSPによる液状、低粘度（thin−liquid）また
は高粘度（thick−liquid）パラフイン油またはそれら
の混合物が適当である。疏水性物質は好ましくは調製物
中に0.1〜3.0％の量で含まれる。
安定剤が微細に分割され、分布が安定であることを保
証するために乳化剤を加えることができる。使用量は、
殊に安定剤の性質および量、使用担体、並びに、ヒドロ
ゲルの場合にその粘度により、一般にそれは多くても１
％である。適当な乳化剤には、殊に非イオン乳化剤例え
ばポリソルベート〔ポリオキシエチン（ｎ）ソルビタン
モノラウラート、例えばツイーン（Tween）R20〕、ノノ
キシノール（nonoxynol）〔ポリオキシエチレン（ｎ）
ノニルフエニルエーテル、例えばトライトン（Triton）
RN101、トライトンRN111〕、およびポロキサマー（polo
xamer）〔ポリエチレンポリプロピレングリコール、プ
ルロニック（Pluronic）RF68〕が包含される。医薬製剤
がヒドロゲルの形態であれば、乳化剤は安定剤の微細な
分布を生ずるだけでなく、またゲルの広がりを改良す
る。
本発明による医薬製剤はヒトおよび動物のタンパク
質、例えば構造的に類似の生物活性等価物（等価物とい
う語は異なるアミノ酸配列を有する実質的に同様の生物
活性を有するタンパク質を意味する）を含めて、次にあ
げるものの投与に適する：サイトカイン例えば、インタ
ーフエロン例えばhuIFNα、huIFNβ、huIFNγ、huIFN
ω、ハイブリツドインターフエロン、動物インターフエ
ロン例えばEqIFNβ、EqIFNγ、またはリンホカイン例え
ばインターロイキン−２、TNFβ、またはモノカイン例
えばインターロイキン−１、TNFα；成長因子例えば表
皮成長因子（EGF）；抗凝血物質例えば血管抗凝血性タ
ンパク質（例えばVACα、VACβ）、抗トロンビング；線
維素溶解因子例えばtPA、ウロキナーゼ；抗アレルギー
活性を有するタンパク質例えばIgE結合因子；治療活性
酵素例えばリゾチーム、スーパーオキシドスムターゼ。
使用されるタンパク質は天然由来または組換法により生
成されたものであることができる。適応症の範囲は適用
されるタンパク質の生物活性により；各タンパク質の個
々のスペクトル内で、活性物質の局所適用を必須とする
任意の適用が可能である。医薬製剤中の治療活性タンパ
ク質の含量は、もちろんタンパク質の活性、個々の適応
症の要求および使用される調製物の型による。それは広
範囲の量に及ぶことができる。
投与の適当な形態には、殊にヒドロゲル、座剤および
膣使用形態が含まれる。
賦形剤、担体および添加剤の使用は選ばれる個々の適
用によるが、それらが使用される型および量によりタン
パク質の安定化に影響を及ぼさないことを保証するため
に注意すべきである。
本発明による医薬製剤は添加剤とし保存剤例えばｐ−
ヒドロ安息香酸エステル〔ニパ（nipa）エステル、メチ
ルパラベン〕、ソルビン酸、クロルヘキシジンジグルコ
ナート、ベンザルコニウムクロリド、およびヘキサデシ
ルトリメチルアンモニウムブロミドを含むことができ
る。
皮膚を通す活性物質の吸収を促進するために、浸透促
進剤例えばジメチルスルホキシドまたはタウログリコー
ル酸を医薬製剤に加えることができる。
使用できるヒドロゲル形成剤にはゼラチン並びにセル
ロース誘導体例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、および殊に好ましい態様においてヒド
ロキシエチルセルロース、並びに合成高分子例えばポリ
ビニルアルコールが包含される。使用されるヒドロゲル
形成剤またはそれらの混合物の性質および量は必要な個
々の粘度による。安定剤の微細な分布に関しては、この
点について、ゲルが高粘度を有するときに乳濁液の安定
性が一定環境下にヒドロゲル形成剤の含量により保証さ
れ、従って乳化剤の添加が必要でないことに留意すべき
である。使用される緩衝系の個々のタンパク質に対する
最適pHにより選択され、個々の適用に適合され；有機お
よび無機緩衝剤例えばコハク酸塩、酢酸塩およびリン酸
塩緩衝剤を用いることができる。
使用される担体は投与の形態により；医薬製剤がヒド
ロゲルの形態をとるときに担体は水である。
存在できる添加剤にはまた水分保持物質例えばグリセ
リン、ソルビトール、1,2−プロピレングリコール、ブ
チレングリコールおよびポリオールが包含される。
本発明によるヒドロゲルの形態の調製物は、それらの
低い油含量のために、いわゆる「低添加」乳濁液であ
り、それはよく知られているように容易に破壊される傾
向がある。従って、これらの乳濁液の調製はそれらの安
定性に関して殊に重要である。
比較的わずかの技術的介入で、安定剤の微細な分布の
安定性、従って長時間にわたりその活性が保証される安
定な乳濁液の最も穏やかな可能な製造を保証するため
に、好ましくは二段階法が本発明による製剤殊にヒドロ
ゲルの製造に使用される。
第１段階において、水／安定剤／場合による乳化剤の
系においてW/O乳濁液からO/W乳濁液へ転相を起こさせ、
得られた微細な前乳濁液が大部の水相と混合される。
次の操作が殊に好ましい：最初に前乳濁液がいわゆる
「コンチネンタル法」により生成される：乳化剤をパラ
フイン油中に分布させて非常に粗いW/O乳濁液が形成さ
れるまで水を徐々に加える。我々の実験によれば、水分
が約20〜40％であるとき達成されるこの段階で混合過程
が中止され、乳濁液を短時間沈降させる。次いで混合を
再開し、水を約50％の含量まで加えると乳濁が逆転して
微細なO/W乳濁液が形成される。工程の第２段階の間
に、得られた前乳濁液を緩衝液に入れ、かくはんして分
散させ、その後ヒドロゲル形成剤を加えて膨潤させる。
タンパク質溶液を加えるときは臨界的でなく、これは、
好ましくは工程の最終段階である。本発明による好まし
い方法を用いると非常に安定な乳濁液が得られ、それは
室温で半年の貯蔵後に分離する傾向を示さない。
少量の場合または技術的に一層複雑なホモジナイザー
例えばノズルホモジナイザーを利用できるときに、O/W
乳濁液はまた前乳濁液の調製なく一段階で製造できる
が；しかし本発明による好ましい方法は安定な乳濁液を
生ずるだけでなく、また簡単であり、エネルギーまたは
複雑な技術をほとんど必要とせず、同時に穏やかな製造
法を提供する。
以下の実施例はIFNα、IFNγおよびTNFαを治療活性
タンパク質として含むヒドロゲル配合物に関して本発明
を例示するものである。
実施例１ ゲル100g中の含量： IFNγ 0.1 g メチルパラベン 0.2 g リン酸２水素ナトリウム１水和物 0.05g リン酸水素２カリウム３水和物 0.04g ナトロゾル（Natrosol）250HX（ヒドロキシエチルセル
ロース） 1.75g ポリソルベート20 0.1 g 軽質パラフイン油 1.0 g 脱イオン水、全量100gまで 96.76g ヒドロゲルは好ましい二段階法により製造した： ａ）前乳濁液の調製 リン酸および保存剤、メチルパラベンを80℃の熱水に
かくはん下に溶解し、次いで溶液を室温に冷却した。乳
化剤ポリソルベート20を高速回転ホモジナイザーを用い
てパラフイン油中に分布させた。十分な水をかくはん下
に徐々に加えて約30％粗W/O乳濁液を生成させた。この
乳濁液を短時間放置するとそれが分離した。かくはん機
のスイッチを再び入れ、乳濁液を転相点にすると非常に
微細なO/W乳濁液が生じた。
ｂ）ヒドロゲルの製造 パラフイン油乳濁液を無菌濾過緩衝溶解に入れてかく
はんしその中に微細に分割させた。次いで微生物的に純
粋なヒドロキシエチルセルロースを乳濁液中へ注ぎ、か
くはんしてそれを分布させた。十分な膨潤を得るために
ゲルを10〜15分間層流下に置いて膨潤させた。最後に4g
/mlに調製したIFNγ溶液を徐々に入れてかくはんした。
この混合物を空気層流条件下に無菌管中へ移した。
貯蔵試験の経過は第１図に示される。図から知見でき
るようにパラフイン油の添加は、ELISA試験（用いた抗
体が、それらが特異性である生物活性タンパク質に結合
する）により測定したIFN−γの活性が維持されること
を保証し；図に示されるわずかの降下は試験分布を考慮
すると有意でない。
第２図は安定剤の別個の添加なくゼラチンをヒドロゲ
ル配合物の成分とした比較試験を示し、IFN−γに対す
るゼラチンの明らかな不安定化効果を示す。従って、ゼ
ラチンをヒドロゲル形成剤として用いるときに有効安定
剤の添加が絶対に必要である。
第３図は15ケ月にわたる安定性パターンを示す（この
図並びに第４、５および６図において治療活性タンパク
質の濃度の自然対数がｙ軸上に示される）。
実施例２ ゲル100g中の含量： IFNγ 0.1 g メチルパラベン 0.2 g リン酸２水素ナトリウム１水和物 0.05g リン酸水素２カリウム３水和物 0.04g ナトロゾル250HX 1.75g プルロニックF68 0.1 g 軽質パラフイン油 1.0 g 脱イオン水、全量100gまで 96.76g リン酸塩、保存剤メチルパラベンおよび乳化剤プルロ
ニックF68を80℃の熱水にかくはん下に溶融し、次いで
溶液を室温に冷却し、濾過してそれを滅菌した。パラフ
イン油を加え、ホモジナイザーによりその中に分布させ
た。次いでヒドロキシエチルセルロースを真空でかくは
ん下に加えた。最後に4mg/mlに調製したIFN−γ溶液を
加えた。混合物を実施例１に記載したように移した。
実施例３ ゲル100g中の含量： TNF−α 0.1 g メチルパラベン 0.213 g リン酸２水素ナトリウム１水和物 0.053 g リン酸水素１カリウム３水和物 0.0427g ナトロゾル250HX 1.87 ｇ ポリソルベート20 0.107 g 軽質パラフイン油 1.07 ｇ 脱イオン水、全量100gまで 96.5443g ヒドロゲルは実施例１に記載のように製造した。
実施例４ ゲル100g中の含量： IFNα 0.0005g メチルパラベン 0.2 g リン酸２水素ナトリウム１水和物 0.05 ｇ リン酸水素２カリウム３水和物 0.04 ｇ ナトロゾル250HX 1.75 ｇ ポリソルベート20 0.1 g 軽質パラフイン油 1.0 g 脱イオン水、全量100gまで、 96.8595g ヒドロゲルは実施例１に記載のように製造した。
実施例５ ゲル100g中の含量： IFNγ 0.100g メチルパラベン 0.2 ｇ リン酸２水素ナトリウム１水和物 0.05 g リン酸水素２カリウム３水和物 0.04 g タウログリコール酸 0.01 g ナトロゾル250HX 1.75 g ポリソルベート20 0.1 ｇ 軽質パラフイン油 1.0 ｇ 脱イオン水、全量100gまで、 96.75 g ヒドロゲルを実施例１におけるように製造し、タウロ
グリコール酸は浸透促進剤として緩衝溶液中へ入れてか
くはんした。
実施例６ ゲル100g中の含量： IFNγ 0.05g メチルパラベン 0.2 g リン酸２水素ナトリウム１水和物 0.05g リン酸水素２カリウム３水和物 0.04g ナトロゾール250HX 1.75g ポリソルベート20 0.1 g 軽質パラフイン油 0.6 g 重質パラフイン油 0.4 g 脱イオン水、全量100gまで、 96.81g ヒドロゲルは実施例１に記載のように製造した。
実施例７ ゲル100g中の含量： IFNγ 0.05g メチルパラベン 0.2 g リン酸２水素ナトリウム１水和物 0.05g リン酸水素２カリウム３水和物 0.04g ナトロゾル250HX 1.75g ミリスチルアルコール 1.0 g 脱イオン水、全量100gまで、 96.91g ヒドロゲルは実施例２に記載のように製造した。ミリ
スチルアルコールは約60℃に加熱した滅菌濾過緩衝液中
へ分布させた。緩衝溶液が冷却した後操作を実施例２に
記載のように続けた。
実施例８ ゲル物質100g中の含量： IFNγ 0.005 g メチルパラベン 0.20 ｇ コハク酸塩緩衝剤pH6.00 0.0191M 塩化ナトリウム 0.1435M ナトロゾル250HX 1.75 ｇ ポリソルベート20 0.0952g 軽質パラフイン油 0.952 g 脱イオン水 全量100 g ヒドロゲルは実施例１に記載のように製造した。安定
性曲線は第４図に示される。第５図は同様の配合物をパ
ラフイン油の添加なく用いた比較試験の曲線を示す。比
較試験の結果は製造後短時間の安定性の降下を示す。
実施例９ ゲル物質100g中の含量： IFNγ 0.025g メチルパラベン 0.20 ｇ コハク酸塩（緩衝剤pH6.2） 0.2362g 塩化ナトリウム 0.8766g ナトロゾル250HX 1.75 ｇ ポリソルベート20 0.1 g ラブラフイル1944CS 1.0 g 脱イオン水 全量100 g ヒドロゲルは実施例１に記載のように製造した。
実施例10 ゲル物質100g中の含量： IFNγ 0.025g メチルパラベン 0.20 ｇ コハク酸塩（緩衝剤pH6.2） 0.2362g 塩化ナトリウム 0.8766g ナトロゾル250HX 1.75 ｇ ポリソルベート20 0.1 g ラブラフイル2735CS 1.0 g 脱イオン水 全量100 g ヒドロゲルは実施例１に記載のように製造した。
実施例11 ゲル物質100g中の含量： IFNγ 0.025 g メチルパラベン 0.20 ｇ コハク酸塩（緩衝剤pH6.2） 0.2362g 塩化ナトリウム 0.90 ｇ ナトロゾル250HX 1.75 ｇ ポリソルベート20 0.1g ミリスチルアルコール 1.0 g 脱イオン水 全量100 g ヒドロゲルは次のように製造した：ミリスチルアルコ
ールを50〜60℃で融解し、次いで前乳濁液を実施例１に
記載のように、しかし50〜60℃で調製した。方法の残余
は実施例１に記載のとおりであった。安定性曲線は第６
図に示される。
実施例12 ゲル物質100g中の含量： IFNβ 0.05g メチルパラベン 0.2 g リン酸２水素ナトリウム１水和物 0.05g リン酸水素２カリウム３水和物 0.04g ニトロゾル250HX 1.75g ポリソルベート20 0.2 g 軽質パラフイン油 2.0 g 脱イオン水 全量100 g ヒドロゲルは実施例１に記載のように製造した。
実施例13 ゲル物質100g中の含量： リゾチーム 2.4百万単位 メチルパラベン 0.2 g リン酸２水素ナトリウム１水和物 0.05g リン酸水素２カリウム３水和物 0.04g ナトロゾル250HX 1.75g ポリソルベート20 0.2 g 軽質パラフイン油 2.0 g 脱イオン水 全量100 g ヒドロゲルは実施例１におけるように製造した。
実施例14 ゲル物質100g中の含量： VACα 0.03g メチルパラベン 0.2 g リン酸２水素ナトリウム１水和物 0.05g リン酸水素２カリウム３水和物 0.04g ナトロゾル250HX 1.75g ポリソルベート20 0.1 g 軽質パラフイン油 1.0 g 脱イオン水 全量100 g ヒドロゲルは実施例１におけるように製造した。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明の実施例１で製造されたヒドロゲルの貯
蔵試験の結果を示すグラフ、第２図は安定剤を添加せず
にゼラチンをヒドロゲル配合物の成分とした比較試験の
結果を示すグラフ、第３図は実施例１のヒドロゲルの安
定性パターンを示すグラフ、第４図は実施例８のヒドロ
ゲル、第５図は実施例５のパラフイン油のない比較試験
の、それぞれ安定性を示すグラフ、第６図は実施例11の
ヒドロゲルの安定性を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/30 Ａ６１Ｋ 47/42 Ｊ 47/38 37/66 Ｈ 47/42 37/54 (56)参考文献 特開 昭62−240627（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−92622（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−77824（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−10524（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−13223（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−61535（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 38/00 - 38/58 A61K 9/00 - 9/72 A61K 47/00 - 47/48 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】１種またはそれ以上の安定化した治療活性
    タンパク質並びに普通の賦形剤、担体および添加剤を含
    む局所用医薬製剤であって、疏水性物質としてパラフイ
    ン油またはパラフイン油の混合物を、微細形態でかつ全
    量を基にして0.1〜３％の量含むことを特徴とする局所
    用医薬製剤。
  2. 【請求項２】構造的に類似する生物活性等価物を含めて
    インターフエロン、TNFα、TNFβ、ｔ−PAからなる群か
    ら選ばれる天然または組換ヒトまたは動物タンパク質を
    個々にまたは治療的に有用な混合物で治療活性量含む、
    請求項（１）記載の医薬製剤。
  3. 【請求項３】さらに、疏水性物質の微細分布の生成に役
    立つ乳化剤を含む、請求項（１）又は（２）記載の医薬
    製剤。
  4. 【請求項４】ヒドロゲルの形態にある請求項（１）〜
    （３）のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  5. 【請求項５】ヒドロゲル形成剤としてセルロース誘導
    体、ゼラチン、または合成高分子を個々にまたは混合物
    で含む、請求項（４）記載の医薬製剤。
  6. 【請求項６】ヒドロキシエチルセルロースをヒドロゲル
    形成剤として含む、請求項（５）記載の医薬製剤。
  7. 【請求項７】生理学的に許容される保存剤を個々にまた
    は混合物で含むことを特徴とする、請求項（１）〜
    （６）のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  8. 【請求項８】さらに、添加剤として浸透促進剤および／
    または水分保持剤および／または緩衝系を含むことを特
    徴とする、請求項（１）〜（７）のいずれか一項に記載
    の医薬製剤。
  9. 【請求項９】タンパク質の活性の水準が４〜８℃で少く
    とも12ヶ月の間にわたる貯蔵後実質的に不変である、請
    求項（１）〜（８）のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  10. 【請求項１０】請求項（１）〜（９）のいずか一項に記
    載の医薬製剤の製造法であって、工程の第１段階におい
    て安定剤／水／場合による乳化剤を含む系中でW/O乳濁
    液からO/W乳濁液に転相が行なわれ、得られた微細な前
    乳濁液を大部の水相と混合することを特徴とする方法。
  11. 【請求項１１】まず始めに水を安定剤および場合により
    含まれる微細乳化剤にかくはん下に、粗W/O乳濁液が得
    られるまで加え、かくはん工程を乳濁液が沈降するまで
    停止し、次いでかくはんおよび約50％の含量を与えるま
    での水の添加を再開することにより転相して微細O/W乳
    濁液を生成させることにより前乳濁液を調製し、この乳
    濁液を、場合により保存剤および他の添加剤を含む緩衝
    溶液中に微細に分割させ、ヒドロゲル形成剤を加えて膨
    潤させ、最後にタンパク質溶液を加える、請求項（10）
    記載の医薬製剤の製造法。
  12. 【請求項１２】パラフイン油からなる局所用医薬製剤中
    の治療活性タンパク質の安定化剤。
  13. 【請求項１３】ヒドロゲルの形態にある医薬製剤に用い
    る請求項（12）記載の安定化剤。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5241925A (en) * 1988-12-27 1993-09-07 Dermamed Apparatus and techniques for administering veterinary medicaments
US5332577A (en) * 1988-12-27 1994-07-26 Dermamed Transdermal administration to humans and animals
US5130298A (en) * 1989-05-16 1992-07-14 Ethicon, Inc. Stabilized compositions containing epidermal growth factor
US5324521A (en) * 1989-12-18 1994-06-28 Dermamed Systems for transdermal administration of medicaments
JPH0776527A (ja) * 1993-06-28 1995-03-20 Hayashibara Biochem Lab Inc 半固形製剤とその製造方法
ITMI20031640A1 (it) * 2003-08-08 2005-02-09 Mipharm S P A Base per gel bioadesivi.
CU23432B6 (es) * 2005-11-02 2009-10-16 Ct Ingenieria Genetica Biotech Formulaciones estabilizadas que contienen a los interferones gamma y alfa en proporciones potenciadoras
NZ603479A (en) 2010-05-04 2014-07-25 Viscogel Ab Chitosan composition
WO2018231863A1 (en) * 2017-06-12 2018-12-20 Lakewood Amedex, Inc Bisphosphocin gel formulations and uses thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5413223A (en) * 1977-07-01 1979-01-31 Ricoh Co Ltd Printer unit
GB2016015B (en) * 1978-01-22 1982-05-06 Hayashibara Co Method of preparing interferon and preparations containing interferon
JPS5598118A (en) * 1979-01-18 1980-07-25 Hayashibara Takeshi Preparation of type-2 interferon and drug containing the same
SE8204382L (sv) * 1981-07-21 1983-01-22 Hayashibara Biochem Lab Sett att framstella malcellysfaktor och anvendning derav
CA1190148A (en) * 1981-10-13 1985-07-09 Samuel S. Asculai Interferon-containing compositions
JPS5892622A (ja) * 1981-11-28 1983-06-02 Sunstar Inc インタ−フエロン安定配合製剤
US4659696A (en) * 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
JPS5910524A (ja) * 1982-07-08 1984-01-20 Toray Ind Inc インタ−フエロン組成物およびその製造法
JPS6061535A (ja) * 1983-08-24 1985-04-09 エフ・ホフマン・ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト 製薬学的組成物
EP0177342A3 (en) * 1984-10-04 1987-12-02 Genentech, Inc. Oral formulation of therapeutic proteins
DE3603444A1 (de) * 1986-02-05 1987-08-06 Thomae Gmbh Dr K Pharmazeutische zubereitungsformen zur stabilisierung von interferon alpha
US4822605A (en) * 1986-02-18 1989-04-18 Exovir, Inc. Compositions and methods employing the same for the treatment of viral and cancerous skin lesions and the like

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DE3854290D1 (de) 1995-09-14

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