JPS5910524A - インタ−フエロン組成物およびその製造法 - Google Patents
インタ−フエロン組成物およびその製造法Info
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- JPS5910524A JPS5910524A JP57118968A JP11896882A JPS5910524A JP S5910524 A JPS5910524 A JP S5910524A JP 57118968 A JP57118968 A JP 57118968A JP 11896882 A JP11896882 A JP 11896882A JP S5910524 A JPS5910524 A JP S5910524A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はインターフェロン組成物に関するものである。
本発明は、比較的不安定な薬物とされているインターフ
ェロンを失活させることなく、組織障害をともなわず、
効果的に直腸あるいは皮膚から吸収可能で吸収後リンパ
液中に高濃度に移行しやすいという特色を有する。
ェロンを失活させることなく、組織障害をともなわず、
効果的に直腸あるいは皮膚から吸収可能で吸収後リンパ
液中に高濃度に移行しやすいという特色を有する。
インターフェロンは分子量１．５万〜数万の蛋白または
糖蛋白であって、抗ウイルス効果、抗腫瘍効果が期待さ
れ、多様な生理活性を示す物質である。
糖蛋白であって、抗ウイルス効果、抗腫瘍効果が期待さ
れ、多様な生理活性を示す物質である。
本物質は蛋白であることから温度、酵素反応、物理的ま
たは化学的反応により失活しゃすく、そのため経口膜力
は不可能とされており、従来、凍結乾燥品まだは凍結品
を常法により注射薬として用いるか、あるいは点眼薬と
して用いられるにすぎなかった。しかしながら注射によ
る投与法は患者にとって不便であり、注射部位の障害な
ど問題点もあるばかりでなく、投与されだインターフェ
ロンは生体中で比較的容易に代謝刊泄されて、血中のイ
ンターフェロンは半減期１５分程度で失活することが知
られている。
たは化学的反応により失活しゃすく、そのため経口膜力
は不可能とされており、従来、凍結乾燥品まだは凍結品
を常法により注射薬として用いるか、あるいは点眼薬と
して用いられるにすぎなかった。しかしながら注射によ
る投与法は患者にとって不便であり、注射部位の障害な
ど問題点もあるばかりでなく、投与されだインターフェ
ロンは生体中で比較的容易に代謝刊泄されて、血中のイ
ンターフェロンは半減期１５分程度で失活することが知
られている。
本発明者らはかかる点を考慮し、直腸投与型製剤に着目
して研究を進めた結果、インターフ上１コンに不飽和脂
肪酸および特定の界面活性剤を配合して得られるミセル
型溶液組成物またはこれを凍結乾燥して得られる粉末組
成物がインターフェロンの安定性を増強し、しかも組織
障害をともなわず、効果的に直腸などから吸収可能でリ
ンパ液中に高濃度に移行せしめるという目的を満足させ
る新規組成物であることを見出し、本発明を完成するに
至った。
して研究を進めた結果、インターフ上１コンに不飽和脂
肪酸および特定の界面活性剤を配合して得られるミセル
型溶液組成物またはこれを凍結乾燥して得られる粉末組
成物がインターフェロンの安定性を増強し、しかも組織
障害をともなわず、効果的に直腸などから吸収可能でリ
ンパ液中に高濃度に移行せしめるという目的を満足させ
る新規組成物であることを見出し、本発明を完成するに
至った。
すなわち本発明は、ａ）不飽和脂肪酸、ｂ）ポル、ｃ）
水および（１）インターフェロンを配合してなるインタ
ーフェロン組成物およびその製造法を提供するものであ
る。
水および（１）インターフェロンを配合してなるインタ
ーフェロン組成物およびその製造法を提供するものであ
る。
■
本発明で言うインターンエロナ升、ヒト白血球まだはリ
ンパ芽球などが産生ずるヒト・インターフェロン−α、
ヒト線維芽細胞などが産生ずるヒト中インターフェロン
−β、ヒトリンパ球などが産生ずる。ヒト・インターフ
ェロン−γなどの天然型インターフエロベ遺伝イ操作法
により大腸菌などに産生させた、これらのインターフェ
ロンの１つまたは２つ以−にの混合物を言い、また若干
の化学修飾などを受けたインターフェロンであってもよ
い。これらのインターフェロンは本発明に適用用能であ
ればその形態を問わないが、通常、精製後暖式形剤など
を添加して凍結乾燥するかまだはそのｉｔ凍結して保育
されたインターフェロン製剤ヲ用いる。
ンパ芽球などが産生ずるヒト・インターフェロン−α、
ヒト線維芽細胞などが産生ずるヒト中インターフェロン
−β、ヒトリンパ球などが産生ずる。ヒト・インターフ
ェロン−γなどの天然型インターフエロベ遺伝イ操作法
により大腸菌などに産生させた、これらのインターフェ
ロンの１つまたは２つ以−にの混合物を言い、また若干
の化学修飾などを受けたインターフェロンであってもよ
い。これらのインターフェロンは本発明に適用用能であ
ればその形態を問わないが、通常、精製後暖式形剤など
を添加して凍結乾燥するかまだはそのｉｔ凍結して保育
されたインターフェロン製剤ヲ用いる。
本発明の不飽和脂肪酸は、（：１４〜Ｃ２０の不飽和脂
肪酸が好ましく、具体的にはオレイン酸、リノール酸、
リルイン酸、アラキドン酸等が挙げられる。この中でも
、特にリノール酸、オレイン酸が好ましい。これらは−
神でも二ｆＨｉ以上を併用しても良い。
肪酸が好ましく、具体的にはオレイン酸、リノール酸、
リルイン酸、アラキドン酸等が挙げられる。この中でも
、特にリノール酸、オレイン酸が好ましい。これらは−
神でも二ｆＨｉ以上を併用しても良い。
本発明の１））成分は界面活性剤であり、ポリの−・イ
Φ寸だｔ；ｊ二種以」二が適宜に選択される。具体的に
に１５、ポリオキ／エチレン脂肪酸エステルトシてｒｌ
、／ことえば日光ケミカルズネー１製ニッコ−ルＩｆ
（、： （、） −６０■、ｌＩｃ０−５０■、Ｃ〇−
６０中υ等が挙げられる。まだアルギルポリオキノエチ
レンエーテルとしては、たとえば日光ケミカルズ判製１
３８−１００等が挙げられる。さらに７ヨ糖エステルと
しては、／ことえば菱糖社製すヨ−１・−／ニガーエス
テルＰ １５７０■等が挙げられる。まだ、これらの界
面活性剤以外のものでも、生体に安全な非イオン性界面
活性剤であれば使用がｂＪ能である。
Φ寸だｔ；ｊ二種以」二が適宜に選択される。具体的に
に１５、ポリオキ／エチレン脂肪酸エステルトシてｒｌ
、／ことえば日光ケミカルズネー１製ニッコ−ルＩｆ
（、： （、） −６０■、ｌＩｃ０−５０■、Ｃ〇−
６０中υ等が挙げられる。まだアルギルポリオキノエチ
レンエーテルとしては、たとえば日光ケミカルズ判製１
３８−１００等が挙げられる。さらに７ヨ糖エステルと
しては、／ことえば菱糖社製すヨ−１・−／ニガーエス
テルＰ １５７０■等が挙げられる。まだ、これらの界
面活性剤以外のものでも、生体に安全な非イオン性界面
活性剤であれば使用がｂＪ能である。
本発明の各成分の好ましい配合割合は、インターフェロ
ン０．１〜１０Ｘ１０６ 国際単位に対して、不飽和脂
肪酸５〜１ｏｏミリモル、界面活性剤０．２〜４チが適
当である。
ン０．１〜１０Ｘ１０６ 国際単位に対して、不飽和脂
肪酸５〜１ｏｏミリモル、界面活性剤０．２〜４チが適
当である。
本発明組成物を製造するには、本発明のｂ）ポリオキシ
エチレン脂肪酸エステル、アルキルポリオキシエチレン
エーテルおよび／またはショ糖エステルを含む水溶液に
不飽和脂肪酸を加えて混合し、激しく攪拌する。攪拌は
、たとえば超音波処理または均質化処理（ホモゲネーシ
ョン）等によシ、可視上透明乃至半透明溶液となるまで
行ないミセル溶液を形成させる。ミセル溶液とはミセル
または混合ミセルが形成された透明または半透明な溶液
である。
エチレン脂肪酸エステル、アルキルポリオキシエチレン
エーテルおよび／またはショ糖エステルを含む水溶液に
不飽和脂肪酸を加えて混合し、激しく攪拌する。攪拌は
、たとえば超音波処理または均質化処理（ホモゲネーシ
ョン）等によシ、可視上透明乃至半透明溶液となるまで
行ないミセル溶液を形成させる。ミセル溶液とはミセル
または混合ミセルが形成された透明または半透明な溶液
である。
このミセル溶液をインターフェロン製剤に加えてゆるく
かきまぜながら放置すると均一に溶解して透明となシ、
インターフェロン含治ミ士ル溶液組成物を製造すること
ができる。
かきまぜながら放置すると均一に溶解して透明となシ、
インターフェロン含治ミ士ル溶液組成物を製造すること
ができる。
本発明組成物は、この様に製造されたミセル溶液状で使
用しても良いし、さらにこれを常法により乾燥させて得
られる粉末状で使用しても良い。粉末状にするには、得
られたミセル溶液組投与用の粉体組成物が得られる。乾
燥は通常凍結乾燥が行なわれる。この粉体組成物は、水
に分散すると透明または半透明なミセル溶液を再現する
。
用しても良いし、さらにこれを常法により乾燥させて得
られる粉末状で使用しても良い。粉末状にするには、得
られたミセル溶液組投与用の粉体組成物が得られる。乾
燥は通常凍結乾燥が行なわれる。この粉体組成物は、水
に分散すると透明または半透明なミセル溶液を再現する
。
本発明のインターフェロン組成物の投与は、これをその
ままあるいは適宜安定化剤、防腐剤、増田剤等の添加剤
を加えて行なわれる。またミセル溶液状、粉末状の形態
で直接腸管に投力可能であるが、常法により坐剤の形態
にして投与することも可能である。具体的にはミセル溶
液組成物は的腸投内用注入器等を用いて膜力する剤型に
しても良い。また粉体組成物はソフトカフセルにＪｉ”
、 Ｊｆ？ｊして、直腸膜力用ソフトカプセルにしても
良いし、通常用いられる坐剤基剤中に分散させたのち、
常法によシ成型し、直腸坐剤としても良いし、このほか
更に賦形剤を加えて圧縮成型し、丙腸坐剤とすることも
できる。
ままあるいは適宜安定化剤、防腐剤、増田剤等の添加剤
を加えて行なわれる。またミセル溶液状、粉末状の形態
で直接腸管に投力可能であるが、常法により坐剤の形態
にして投与することも可能である。具体的にはミセル溶
液組成物は的腸投内用注入器等を用いて膜力する剤型に
しても良い。また粉体組成物はソフトカフセルにＪｉ”
、 Ｊｆ？ｊして、直腸膜力用ソフトカプセルにしても
良いし、通常用いられる坐剤基剤中に分散させたのち、
常法によシ成型し、直腸坐剤としても良いし、このほか
更に賦形剤を加えて圧縮成型し、丙腸坐剤とすることも
できる。
インターフェロンは、生食などに溶解したままでは腸管
からは吸収されず、腸管内で分解されてしまうが、本発
明の組成物の状態では腸管から容易に吸収され、血中お
よびリンパ液中に高濃度で検出される。特に本方法によ
シ投与されたインターフェロンは通常の静注などによる
全身投内法に比べて、リンパ液中に高濃度に移行するこ
とが特徴で、癌の移転防止など新規なインターフエ・ロ
ンの臨床的応用が期待されるものである。このようなイ
ンターフェロンの体内挙動は、本発明の組成物において
インターフェロンがミセルまたは混合ミセルに取込まれ
て安定化されて腸内に存在し、さらにホ１１成物を構成
する脂肪酸が腸管から吸収されるのに伴ってインターフ
ェロンの吸収が促進されたものと思われる。
からは吸収されず、腸管内で分解されてしまうが、本発
明の組成物の状態では腸管から容易に吸収され、血中お
よびリンパ液中に高濃度で検出される。特に本方法によ
シ投与されたインターフェロンは通常の静注などによる
全身投内法に比べて、リンパ液中に高濃度に移行するこ
とが特徴で、癌の移転防止など新規なインターフエ・ロ
ンの臨床的応用が期待されるものである。このようなイ
ンターフェロンの体内挙動は、本発明の組成物において
インターフェロンがミセルまたは混合ミセルに取込まれ
て安定化されて腸内に存在し、さらにホ１１成物を構成
する脂肪酸が腸管から吸収されるのに伴ってインターフ
ェロンの吸収が促進されたものと思われる。
また、本発明のインターフェロン組成物は皮膚吸収も可
能である。
能である。
インターフェロンに関しては、従来ミセル溶液製剤が試
みられた例はまったくなかったが、本発明の特定の脂肪
酸および界面活性剤を使用することにより、インターフ
ェロンのような不安定化合物をミセル製剤の製造過程に
おいて失活させることなく、安定に取シあっかうことを
可能とし、さらに組織障害をともなわず、効果的に吸収
ｎＪ能で吸収後リンパ液中に高濃度に移行させることを
も可能としたのである。
みられた例はまったくなかったが、本発明の特定の脂肪
酸および界面活性剤を使用することにより、インターフ
ェロンのような不安定化合物をミセル製剤の製造過程に
おいて失活させることなく、安定に取シあっかうことを
可能とし、さらに組織障害をともなわず、効果的に吸収
ｎＪ能で吸収後リンパ液中に高濃度に移行させることを
も可能としたのである。
以１・実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
実施例１
Ｊレイン酸２（Ｊ７＋ＺＭと日光ケミカルズ社製のアル
ギルポリオキシエチレンエーテル（ＢＳ−１ｏ”’ ＞
１１．４ ％Ｗ／Ｖを含む蒸留水２ ｍ、ｅを超音波
処理して透明なミセル溶液を調整した。この溶液を、ヒ
ト線維芽細胞インターフェロン（６Ｘ１０６ＩＵ）製剤
に加え攪拌して均一なインターフェロン含イｊミセル溶
液を得た。このミセル溶液をラット大腸に投与し、膜力
後の胸管リンパ液中および血清中のインターフェロン濃
度を測定した。結果を表１に示す。
ギルポリオキシエチレンエーテル（ＢＳ−１ｏ”’ ＞
１１．４ ％Ｗ／Ｖを含む蒸留水２ ｍ、ｅを超音波
処理して透明なミセル溶液を調整した。この溶液を、ヒ
ト線維芽細胞インターフェロン（６Ｘ１０６ＩＵ）製剤
に加え攪拌して均一なインターフェロン含イｊミセル溶
液を得た。このミセル溶液をラット大腸に投与し、膜力
後の胸管リンパ液中および血清中のインターフェロン濃
度を測定した。結果を表１に示す。
トの友腸部分を結紮腸管としてインターフェロンをその
内に役馬した。膜力６時間後に胸管リンパ液および血清
を採取し、各サンプル中に存在するインターフェロン濃
度を生物学的検定法により測定した。
内に役馬した。膜力６時間後に胸管リンパ液および血清
を採取し、各サンプル中に存在するインターフェロン濃
度を生物学的検定法により測定した。
実施例２
オレイン酸２０ｙｎＭと菱糖社製のソヨ糖エステル（リ
ョートーシーガーエステルＳ−１６７００”）０、４係
を含む蒸留水２罰を超音波処理しミセル溶液を調整し、
これを実施例１と同様にしてヒト線維芽細胞インターフ
ェロン（２，７Ｘ１０６１Ｕ） ’に溶解させた
。
ョートーシーガーエステルＳ−１６７００”）０、４係
を含む蒸留水２罰を超音波処理しミセル溶液を調整し、
これを実施例１と同様にしてヒト線維芽細胞インターフ
ェロン（２，７Ｘ１０６１Ｕ） ’に溶解させた
。
次に、このインターフェロン含有ミセル溶液を実施例１
と同様にしてラット大腸に投〜りし、インターフェロン
濃度を測定した。結果を表１に示す。
と同様にしてラット大腸に投〜りし、インターフェロン
濃度を測定した。結果を表１に示す。
実施例６
実施例２のリョートーシュガーエステル■の代シに日光
ケミカルズ社製のポリオキシエチレン脂肪酸エステルに
ッコールＨＣＯ−６００）を使用した以外は実施例２と
同様にして、インターフェロン濃度を測定した。結果を
表１に示す。
ケミカルズ社製のポリオキシエチレン脂肪酸エステルに
ッコールＨＣＯ−６００）を使用した以外は実施例２と
同様にして、インターフェロン濃度を測定した。結果を
表１に示す。
実施例４
リノール酸２１＋７＋Ｍと日光クミカルズ社製のボリオ
ギ／エチレン脂肪酸エステルにツコールＩｆ ＣＯ−６
［Ｊ ” ） ［Ｊ、 ４％を含む蒸留水２ ｍ１３を
超音波処理しミセル溶液を調整し、これを実施例１と同
様にしてヒト線維芽細胞インターフェロン（２，７ＸＩ
Ｕ６ＩＵ）に溶角イさせた。
ギ／エチレン脂肪酸エステルにツコールＩｆ ＣＯ−６
［Ｊ ” ） ［Ｊ、 ４％を含む蒸留水２ ｍ１３を
超音波処理しミセル溶液を調整し、これを実施例１と同
様にしてヒト線維芽細胞インターフェロン（２，７ＸＩ
Ｕ６ＩＵ）に溶角イさせた。
次に、このインターフェロン含廟ミセル溶液を実／ｌＱ
ｒ例１と同（（ｋにしでラット大腸に投為し、インター
フェロン濃度を測定した。結果を表１に示す。
ｒ例１と同（（ｋにしでラット大腸に投為し、インター
フェロン濃度を測定した。結果を表１に示す。
実施例５
実施例４のヒト線糾芽細胞インターフェロン（７）代す
にヒト白血球インターフェロン（２７×１０”ＩＵ）を
使用する以外は実施例４と同様にして、インターフェロ
ン濃度を４１１１定した。結果を表１に示す。
にヒト白血球インターフェロン（２７×１０”ＩＵ）を
使用する以外は実施例４と同様にして、インターフェロ
ン濃度を４１１１定した。結果を表１に示す。
比較例１，２
ヒト線維芽細胞インターフェロン（２，７Ｘ１０６ＩＵ
）およびゝヒト白血球インターフェロン（２，７×１０
６■Ｕ）を本発明の不飽和脂肪酸および界面活性剤を添
加しない生食に溶解してラット大腸に投為し、投力後の
リンパ液中および血清中のインターフェロン濃度を測定
した。結果を表１に示す。
）およびゝヒト白血球インターフェロン（２，７×１０
６■Ｕ）を本発明の不飽和脂肪酸および界面活性剤を添
加しない生食に溶解してラット大腸に投為し、投力後の
リンパ液中および血清中のインターフェロン濃度を測定
した。結果を表１に示す。
以下余白
Ｎ、Ｄ、：非検出
Claims (2)
- （１） ａ） 不飽和脂肪酸、 １））ポリオキ７エチレン脂肪酸エステル、アルキルポ
リオキシエチレンエーテルまだはショ糖脂肪酸エステル
。 Ｃ）水、 および （１）インターフェロン を配合してなるインターフェロン組成物。 - （２） ａ） 不飽和脂肪酸、 １））ポリオキ／エチレン脂肪酸エステル、アルキルポ
リオキシエチレンエーテルまだはショ糖脂肪酸、 および Ｃ）水を混合してミセル溶液を調製し、該ミセル溶液を
ｄ）インターフェロンに加えることを特徴とするインタ
ーフェロン組成物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57118968A JPS5910524A (ja) | 1982-07-08 | 1982-07-08 | インタ−フエロン組成物およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57118968A JPS5910524A (ja) | 1982-07-08 | 1982-07-08 | インタ−フエロン組成物およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5910524A true JPS5910524A (ja) | 1984-01-20 |
| JPH0322372B2 JPH0322372B2 (ja) | 1991-03-26 |
Family
ID=14749733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57118968A Granted JPS5910524A (ja) | 1982-07-08 | 1982-07-08 | インタ−フエロン組成物およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5910524A (ja) |
Cited By (13)
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-
1982
- 1982-07-08 JP JP57118968A patent/JPS5910524A/ja active Granted
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| JPH02223530A (ja) * | 1988-11-14 | 1990-09-05 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | インターフェロン経鼻投与用製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0322372B2 (ja) | 1991-03-26 |
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