FI95770C - Menetelmä paikalliseen käyttöön tarkoitetun farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä paikalliseen käyttöön tarkoitetun farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95770C FI95770C FI884240A FI884240A FI95770C FI 95770 C FI95770 C FI 95770C FI 884240 A FI884240 A FI 884240A FI 884240 A FI884240 A FI 884240A FI 95770 C FI95770 C FI 95770C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- emulsion
- added
- hydrogel
- protein
- aqueous phase
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/191—Tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin [LT], i.e. TNF-beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/217—IFN-gamma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
- 95770
Menetelmä paikalliseen käyttöön tarkoitetun farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av för topiskt bruk avsedd farmaceutisk produkt 5 Keksinnön aiheena on menetelmä paikalliseen käyttöön tarkoitetun farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka sisältää yhtä tai useampaa stabilisoitua terapeuttisesti vaikuttavaa proteiinia sekä tavanomaisia apu-, kantaja- ja lisäaineita.
10
Yksi olennaisimpia vaatimuksia terapeuttisesti vaikuttavien proteiinien paikallisessa käytössä kohdistuu niiden stabii-lisuuteen farmaseuttisessa formuloinnissa. Stabiilisuuden täytyy olla taattu kestämään riittävän kauan varastoitaessa 15 kylmässä ja huoneen lämpötilassa sekä myös ruumiin lämpötilassa, lisäksi useiden tuntien ajan "in situ". Näiden vaatimusten suhteen tähän mennessä ei ole voitu löytää täysin tyydyttäviä ratkaisuja. On ehdotettu erilaisia aineita interferonien stabiloimiseksi, jolloin on käytetty 20 esim. hydroksietyyliselluloosaa kantaja-aineena interferonia sisältävien geelien ja voiteiden valmistamiseksi.
Tällöin ilmeni kuitenkin käyttöolosuhteissa interferonien aktiivisuuden häviöitä, joita voitiin vähentää vain lisäämällä proteaasi-inhibiittori (EP-A-142345).
25 ·*· On selostettu myös erilaisia sokerialkoholeja interferonien stabiloimiseksi geeleissä, voiteissa jne, mahdollisesti yhdessä sokerihappojen tai niiden suolojen, mietojen pel-kistysaineiden- ei-ioniaktiivisten tensidien tai näiden 30 aineiden yhdistelmien kanssa (EP-A-80879).
On ehdotettu fysikaalisesti ja kemiallisesti muunnetun gelatiinin käyttöä proteiinien ja polypeptidien, kuten interferonien, erityisesti IFN-gamman stabiloimiseksi 35 suoliston ulkopuolisissa käyttömuodoissa, ennen kaikkea ihmisen seerumin albumiinin korvaamisen kannalta (EP-A-162332) .
- 95770 2
Japanilaisessa julkaistussa patenttihakemuksessa (JP-A-61-277633) tuodaan julki interferonien stabilointi liuoksessa määrättyjen pinta-aktiivisten aineiden kanssa.
5 Patentissa EP-A-135171 ehdotetaan ihmisen seerumin albumiinia öljyn ja veden mikroemulsioon sopivaksi stabilisaattoriksi .
Albumiinia, dekstroosia ja puskuriyhdisteistä ehdotetaan 10 stabilisaattoreiksi patentin US-PS-4606917 mukaiseen yhdys-* vaikutteiseen yhdistelmään, IFN-beta[9-(1,3-dihydroksi-2- propoksimetyyli)quaniinin (DHPG), käytettäessä sitä paikallisesti voiteen muodossa.
15 Stabiloivaa vaikutusta ei saavuteta tarvittaessa määrin aineilla, joita on tähän mennessä ehdotettu terapeuttisesti vaikuttavien proteiinien stabilointiin ennen kaikkea hydro-geeleissä.
20 Keksintö perustui tehtävään valmistaa paikalliseen käyttöön tarkoitetuissa lääkevalmisteissa, erityisesti hydrogeeleis-sä käytettävien, terapeuttisesti vaikuttavien proteiinien stabilaattori, joka fysiologisen siedettävyytensä ohella tyydyttää kaikki vaatimukset, jotka asetetaan tällaisille 25 formuloinneille, kun otetaan huomioon ennen kaikkea tehoaineen optimaalinen käytettävyys ja sen aktiivisuuden säilyttäminen sekä mahdollisimman huolellinen valmistustapa, joka huomioi proteiinien herkkyyden leikkausvoimia vastaan.
30 Tästä tehtävän asettelusta lähtien tutkittiin eri aineluok-kia niiden käyttökelpoisuuden suhteen tämän tehtävän rat-t* kaisemiseksi. Tällöin todettiin yllättäen, että hydrofobi set aineet, erityisesti parafiiniöljy, vaikuttavat jo pieniä määrinä erittäin hienojakoisina lisäaineina ollees-35 saan stabiloivasti erilaisiin terapeuttisesti vaikuttaviin proteiineihin vaikutuksen ollessa aikaisemmin ehdotettujen aineiden vaikutusta parempi. Tämä tulos on yllättävä ennen 3 95770 kaikkea siksi, että tekniikan tason mukaiset paikallisesti käytettävät lääkevalmisteet kuten voiteet, joissa hydrofobisia aineita käytetään kantajana sopivan suurena osuutena, vaativat erityisen stabilisaattorilisäyksen.
5
Keksintö ratkaisee asetetun tehtävän siten, että valmistetaan hydrogeeli, joka sisältää yhden tai useamman fysiologisesti siedettävän hydrofobisen aineen, erityisesti parafiiniöljyn (parafiiniöljyjä) proteiinia stabilisoivana 10 määränä hienojakoisena, jolloin ensin valmistetaan esiemul-sio lisäämällä hydrofobiseen aineeseen, edullisesti parafiiniöljyyn (parafiiniöljyihin), määrältään 0,1 - 3,0 % ja tähän mahdollisesti sisältyvään hienoksi jaettuun emulgaat-toriin määrältään korkeintaan noin 1 %, 20 - 40 % vesifaa-15 siä karkean vesi-öljyssä-emulsion aikaansaamiseksi sekoittaen, keskeytetään sekoitus emulsion sedimentoitumiseen saakka, jonka jälkeen toistuvalla sekoituksella ja vesifaasin lisäyksellä osuuteen noin 50 % faasin muutoksella muodostetaan hieno öljy-vedessä-emulsio, tämä esiemulsio 20 sekoitetaan hienojakoisesti vesifaasin loppuosaan, lisätään hydrogeelimuodostaja ja annetaan turvota, sekä lisätään proteiini liuotetussa muodossa vesifaasin kokonaismäärään, edullisesti viimeisenä menetelmä vaiheena, jolloin määrät on laskettu hydrogeelin kokonaispainosta.
25 V Lisäämällä stabiloivaksi arvioitu määrä hydrofobisia ainei ta hienojakoisessa muodossa, saadaan lääkevalmisteita, joissa tehoaine pysyy hydrofobisten aineiden ansiosta aktiivisessa muodossa käyttökelpoisena käytännön olosuh-30 teissä pitkän aikaa. Keksinnön mukaan saatujen lääkevalmisteiden avulla proteiinien aktiivisuus säilyy varastoitaessa 4 - 8°C:n lämpötilassa vähintään 12 kuukautta olennaisilta osin muuttumattomana. Lisäetu on, että tällaisille formuloinneille voidaan asettaa vähäisemmät vaatimukset tarkoin 35 säilytettävän pH-arvon suhteen, koska hydrofobisten aineiden stabiloiva lisäys vähentää proteiinien herkkyyttä pH-arvon vaihteluja vastaan.
4 95770 Tämä etu tulee esiin ennen kaikkea silloin, kuin aiottu käyttökohde vaatii matalia pH-arvoja, esim. vaginan alue.
Keksinnön mukaan saatu lääkevalmiste tarjoaa hydrogeelinä 5 sen edun, että sen käyttö tuntuu äärimmäisen miellyttävältä .
Hydrofobisen aineen läsnäolo saa nimittäin aikaan sen, että myös geelin kuivumisen jälkeen sivellyn kerroksen jousta-10 vuus säilyy, mikä on erityisen edullista, kun käyttökohteena on huulten alue.
Hydrofobisten aineiden edullinen stabiloiva vaikutus proteiineihin johtuu mahdollisesti hydrofobisista vuorovaikutuk-15 sista, joita on huomioitu tähän mennessä vain vähäisessä määrin tai ei olleenkaan. Tekniikan tason mukaisessa proteiinien stabiloinnissa on lähtökohtana ilmeisesti ollut kaksi seuraavaa toimintaperiaatetta: 20 a) Aineen kompleksisen sidoksen avulla tapahtuva stabilointi proteiiniin ja siten aikaansaatu proteiinimolekyylin steerinen kiinnittyminen; b) Vapaan irtoveden sitoutuminen polaaristen aineiden 25 avulla ja siten aikaansaatu proteiinin stabilointi hydraat-tikerroksen vaikutuksesta.
Tässä keksinnössä oletettavasti kysymykseen tulevat hydrofobiset vuorovaikutukset, kuten ne ilmenevät myös osapuil-30 leen misellirakenteissa, vaikutukset sitä vastoin stabiloivasta siten, että proteiinin hydrofobiset osa-alueet, jotka muodostuvat hydrofobisten ja hydrofiilisten aminohappo jäännösten kolmiulotteisen jakautumisen perusteella, sitoutuvat öljyn ja veden faasien rajapinnalla siten, että 35 hydrofobiset alueet kohoavat öljypisaroihin ja hydrofiili-set alueet polaariseen faasiin.
5 95770
Hydrofobisina aineina tulevat kysymykseen ensisijaisesti käytettävien parafiiniöljyjen ohella korkeammat rasvahapot, kuten linolihappo ja palmitiinihappo, tai korkeammat alkoholit, kuten myristyylialkoholi, tai rasvahappoesterit, 5 kuten triglyseridit, tai muunnetut, esim. polyoksietyloidut ja glykosyloidut glyseridit (LabrafilR), yksittäin tai seoksena. Parafiiniöljyistä ovat sopivia juokseva parafiiniöljy, helppojuoksuinen parafiiniöljy tai paksujuoksui-nen parafiiniöljy Ph. Eur. und USP:n mukaan tai niiden 10 seokset. Hydrofobisia aineita sisältyy valmisteeseen mieluummin 0,1 - 3,0 %.
Stabilisaattorin hienojakoisuuden muodostamisen ja tämän jakoisuuden takaamiseksi voidaan varautua emulgaattoreiden 15 lisäämiseen. Määrän ratkaisee ennen kaikkea stabilisaattorin laji ja määrä, kantajan ja hydrogeelien ollessa kysymyksessä niiden viskositeetti, yleensä määrä on maksimaali-sesti 1 %. Emulgaattoreina tulevat kysymykseen ennen kaikkea ei-ioniaktiiviset aineet, kuten polysorbaatti (polyok-20 sietyleeni(n)sorbitaanimonolauraatti, esim. Tween 20), nonoksinoli (polyoksietyleeni(n)nonoyylifenyylieetteri, esim. TritonR N101, TritonR Nlll), poloksameeri (polyety-leenipoly-propyleeniglykoli, PluronicR F68). Lääkevalmisteen ollessa hydrogeeni emulgaattorit saavat aikaan stabi-25 lisaattorin hienojakoisuuden ohella myös geelien paremman levittymisen.
Keksinnön mukaan saadut lääkevalmisteet soveltuvat käytettäväksi ihmis- ja eläinproteiineissa, kuten seuraavissa 30 proteiineissa, mukaan lukien niiden rakenteellisesti samanlaiset bioaktiiviset ekvivalentit (tällaisilla ekvivalenteilla tarkoitetaan proteiineja, joilla on olennaisilta osin samanlainen biologinen vaikutus erilaisessa aminohappo jaksossa) : 35 sytokiineissa, esim. interferoneissa, kuten huIFN-alfassa, huIFN-betassa, huiFN-gammassa, huIFN-omegassa, hybridi-interferoneissa, eläinten interferoneissa, kuten eqlFN- 6 95770 betassa, eqIFN-gammassa, tai lurafokiineissa, kuten inter-leukiini-2:ssa, TNF-betassa, tai monokiineissa, kuten interleukiini-1:ssä, TFN-alfassa; kasvutekijöissä, esim. epidermiin liittyvässä kasvutekijässä (EGF); koaguloitumi-5 senestoaineissa, esim. verisuonten koaguloitumista estävissä proteiineissa (esim. VAC-alfassa, VAC-betassa), antit-rombiineissa; fibrinolyyttisissä aineissa, esim. tPA:ssa, urokinaasissa; allergiaa vastaan vaikuttavissa proteiineissa, esim. IgE-sitojana ja terapeuttisesti vaikuttavissa 10 entsyymeissä, esim. lysotsyymissa ja superoksididismutaa-seissa.
Käyttöön tulevat proteiinit voivat olla luonnollista alkuperää tai ne voidaan valmistaa käyttäen uudelleen yhdistä-15 mistä. Indikaatiokirjo määräytyy käytettävän proteiinin biologisen aktiivisuuden mukaan; kulloinkin kysymyksessä olevan proteiinin spesifisen kirjon sisällä ovat mahdollisia kaikki käyttömuodot, jotka vaativat vaikuttavan aineen paikallista käyttöä. Lääkevalmisteeseen sisältyvän tera-20 peuttisesti vaikuttavan proteiinin pitoisuus määräytyy luonnollisesti proteiinin vaikutuksen, kysymyksessä olevan indikaation vaatimusten sekä käyttömuodon mukaan. Määrät voivat vaihdella suuresti.
25 Käyttömuotoina ovat erityisen sopivia hydrogeelit, perä-*. puikot ja käyttömuodot, jotka ovat tarkoitettu vaginan alueelle.
Apu-, kantaja- ja lisäaineiden käyttö määräytyy kulloinkin 30 valitun käyttömuodon mukaan, jolloin on otettava huomioon että ne eivät rajoita lajinsa ja määränsä puolesta proteii-| nin stabiilisuutta.
Lisäaineina uudet lääkevalmisteet voivat sisältää säilöntä-35 aineita, kuten p-hydroksibentsoehappoestereitä (Nipa-Ester, Methylparaben), sorbiinihappoa, klooriheksidindiglukonaat- 7 95770 tia, bentsalkoniumkloridia ja heksadekyylitrimetyyliammo-niumbromidia.
Lääkevalmisteeseen voidaan lisätä läpäisyä kiihdyttävää 5 ainetta, kuten dimetyylisulfoksidia tai tauroglykolihappoa vaikuttavan aineen oton kiihdyttämiseksi ihon läpi.
Hydrogeelinmuodostajina ovat sopivia mm. gelatiini ja selluloosajohdannaiset, kuten metyyliselluloosa, hydroksi-10 propyyliselluloosa ja erityisen edullisesti hydroksietyy-liselluloosa sekä myös synteettiset polymeerit, kuten polyvinyylialkoholi. Käytettävän hydrogeelinmuodostajan tai niiden seoksen laji ja määrä määräytyy kulloinkin toivotun viskositeetin mukaan. Tässä yhteydessä on huomioitava 15 stabilisaattorin hienojakoisuus siten, että geelin viskositeetin ollessa suuri saadaan jo hydrogeelinmuodostajan avulla riittävä emulsion kestävyys ja siten emulgaattorin lisäys voi olla turha.
20 Käytettävät puskurijärjestelmät valitaan kulloinkin kysymyksessä olevan proteiinin pH-optimista riippuen sopusoinnussa kulloisenkin käyttömuodon kanssa, kysymykseen tulevat orgaaniset sekä epäorgaaniset puskurit, esim. sukkinaatti-, asetaatti- ja fosfaattipuskurit.
25 *. Käytettävät kantajat määräytyvät käyttömuodon mukaan, kantaja on vesi lääkevalmisteen ollessa hydrogeeli. Mahdollisesti kysymykseen tuleviin lisäaineisiin lukeutuvat myös kosteutta pidättävät aineet, kuten glyseriini, sorbiitti, 30 1,2-propyleeniglykoli, butyleeniglukoli sekä polyolit.
Hydrogeelin muodossa olevat uudet valmisteet ovat pienestä öljyosuudesta johtuen nk. "vähän täytettyjä" emulsioita, jotka ovat tunnetusti taipuvaisia murtumaan helposti.
35 Tällaisen emulsion kestävyyden toivossa on niiden valmistuksella siten erityinen merkitys.
β 95770
Uusien valmisteiden, erityisesti hydrogeelien, valmistuksessa käytetään ensisijaisesti kaksivaiheista menetelmää mahdollisimman huolellisen, suhteellisen vähäisin teknisin käyttökustannuksin aikaansaatavan stabiilin emulsion val-5 mistamisen takaamiseksi, jolloin emulsiossa stabilisaattorin hienojakoisuus on pysyvää ja siten sen vaikutus kestää pitkän aikaa. Tällöin ensimmäisessä vaiheessa saadaan aikaan järjestelmässä vesi/stabilisaattori/- mahdollisesti emulgaattori vesi-öljyyn-emulsion faasimuutos öljy-veteen-10 emulsioksi ja näin saatu hienojakoinen esiemulsio yhdistetään pääosaan vesifaasia.
Erityisen edullisesti menetellään seuraavasti: Ensin valmistetaan esiemulsio nk. "mannermaisen" menetelmän mukaan: 15 Emulgaattori jaetaan parafiiniöljyyn ja seokseen lisätään hitaasti vettä, kunnes muodostuu hyvin karkea vesi-öljyyn-emulsio. Tässä vaiheessa, joka saavutetaan keksinnön mukaisesti veden osuuden ollessa noin 20 - 40 %, keskeytetään sekoitus ja emulsion annetaan sedimentoitua vähän aikaa.
20 Sekoittamalla seuraavaksi uudelleen ja lisäämällä vettä \ noin 50 % osuuteen saakka muodostuu hienojakoinen öljy-veteen-emulsio. Toisen menetelmävaiheen aikana saatu esiemulsio sekoitetaan ja dispergoidaan puskuriliuokseen, minkä jälkeen lisätään hydrogeelinmuodostaja ja lietteen 25 annetaan turvota. Proteiiniliuoksen lisäyksen ajankohta ei ole kriittinen, mieluummin se tapahtuu viimeisenä menetelmän vaiheena. Keksinnön mukaisesti edullisen menetelmän avulla saadaan äärimmäisen stabiileja emulsioita, jotka eivät ole osoittaneet pyrkimystä kermoittumiseen puolen 30 vuoden varastoinnin jälkeen huoneen lämpötilassa.
Kun kysymyksessä ovat pienet erät tai kun käytettävissä on teknisesti käyttökelpoisia homogenoijia, kuten sumutinhomo-genoijia, voi öljy-veteen-emulsion valmistus tapahtua myös 35 yhdessä ainoassa vaiheessa ilman esiemulsion valmistusta; keksinnön mukaisesti edullinen menetelmä tekee kuitenkin mahdolliseksi emulsion stabiilisuuden lisäksi yksinkertai-
Il lit:» Bill 1:111..: - 95770 9 sen, vähäisiä energian- ja tekniikkakustannuksia vaativan ja samanaikaisesti huolellisen valmistuksen.
Seuraavien esimerkkien tarkoitus on kuvata keksintöä hydro-5 geelitormulointien avulla IFN-alfan, IFN-gamman ja TNF-alfan ollessa terapeuttisesti vaikuttavina proteiineina.
Esimerkki 1 10 100 g geeliä sisälsi: IFN gamma 0,1 g
Methylparaben 0,2 g
Natriumdivetyfosfaatti-monohydraatti 0,05 g 15 Dikaliumvetyfosfaatti-trihydraatti 0,04 g
Natrosol 250 HX (hydroksietyyliselluloosa) 1,75 g
Polysorbat 20 0,1 g
Parafiiniöljy, herkästi juokseva 1,0 g
Deionisoitua vettä ad 100 g 96,76 g 20 \
Hydrogeelin valmistus tapahtui edullisen kaksivaiheisen menetelmän avulla: a) Esiemulsion valmistus 25 Kuumaan veteen, jonka lämpötila oli 80°C, liuotettiin sekoittamalla fosfaatit ja Methylparaben -säilöntäaine ja liuos jäähdytettiin seuraavaksi huoneen lämpötilaan. Parafiiniöljyyn sekoitettiin Polysorbat 20 -emulgaattori nopeasti pyörivän homogenoijän avulla. Vettä lisättiin hi-30 taasti sekoittaen niin paljon, että saatiin noin 30 %:nen karkea vesi-öljyyn-emulsio. Tämä emulsio jätettiin seiso-• ** maan lyhyeksi aikaa, jolloin siinä tapahtui erottuminen.
Sekoitin kytkettiin uudelleen käyntiin, minkä jälkeen emulsiossa tapahtui faasinmuutos, jolloin saatiin erittäin 35 hienojakoinen öljy-veteen-emulsio.
10 95770 b) Hydrogeelin valmistus
Parafiiniöljyemulsio sekoitettiin steriilisti suodatettuun puskuriliuokseen hienojakoisesti. Seuraavaksi emulsioon siroteltiin mikrobiologisesti puhdasta hydroksietyylisellu-5 loosaa ja sekoitettiin. Geeli jätettiin turpoamaan 10 - 15 tunnin ajaksi laminaarisen virtauksen alle täydellisen turpoamisen aikaansaamiseksi. Viimeisenä sekoitettiin 4 mg/ml IFN-gamma -liuosta hitaasti. Tällä seoksella täytettiin steriilit putkilot laminaarisen ilmavirtauksen olosuhteis-10 sa.
Varastointikokeiden kulku esitetään kuvassa 1. Kuten kaaviokuvasta nähdään, parafiiniöljylisäys takaa IFN-gamman aktiivisuuden säilymisen, mikä mitattiin ELISA-testin 15 avulla (ELISA-testissä käytetyt vasta-aineet sitovat biologisesti aktiivista proteiinia, jolle ne ovat spesifisiä); kaaviokuvassa esitetty mitätön aktiivisuuden väheneminen ei ole merkitsevä, kun otetaan huomioon kokeen hajonta.
20 Kuva 2 esittää vertailukoetta, jossa käytettiin gelatiinia hydrogeeliformuloinnin aineosana lisäämättä erikseen stabilisaattoria ja josta käy ilmi gelatiinin selvästi destabi-loiva vaikutus IFN-gammaan. Käytettäessä gelatiinia hydro-geelinmuodostajana on vaikuttavan stabilisaattorin lisäys 25 siten ehdottoman tarpeellista.
• I
Kuva 3 esittää 15 kuukauden aikana tapahtuvaa stabiliteetin kulkua (tässä esityksessä, kuten myös kuvissa 4, 5, 6 terapeuttisesti vaikuttavan proteiinin konsentraatio ordinaa-30 talla esitetään luonnollisena logaritmina).
» i . m t nm i.i im . , , 11 95770
Esimerkki 2 100 g geeliä sisälsi: 5 IFN-gamma 0,1 g
Methylparaben 0,2 g
Natriumdivetyfosfaatti-monohydraatti 0,05 g
Dikaliumvetyfosfaatti-trihydraatti 0,04 g
Natrosol 250 HX 1,75 g 10 Pluronic F68 0,1 g
Parafiiniöljy, herkästi juokseva 1,0 g
Deionisoitua vettä ad 100 g 96,76 g.
Veteen, jonka lämpötila oli 80°C, liuotettiin sekoittamalla 15 fosfaatit, Methylparaben -säilöntäaine ja Pluronic F68 -emulgaattori ja liuos jäähdytettiin seuraavaksi huoneen lämpötilaan ja suodatettiin steriilisti. Parafiiniöljy sekoitettiin siihen homogenoijän avulla. Sen jälkeen lisättiin hydroksietyyliseluloosa tyhjössä sekoittaen. Viimeksi 20 lisättiin 4 mg/ml IFN-gammaliuosta. Tuotteella täytettiin putkilot kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 3 25 100 g geeliä sisälsi: TNF-alfa 0,1 g
Methylparaben 0,213 g
Natriumdivetyfosfaatti-monohydraatti 0,053 g 30 Dikaliumvetyfosfaatti-trihydraatti 0,0427 g
Natrosol 250 HX 1,87 g ” Polysorbat 20 0,107 g
Parafiiniöljy, herkästi juokseva 1,07 g ' Deionisoitua vettä ad 100 g 96,5443 g.
35
Hydrogeelin valmistus tapahtui kuten esimerkissä 1 selostetaan.
12 95770
Esimerkki 4 100 g geeliä sisälsi: 5 INF-alfa 0,0005 g
Methylparaben 0,2 g
Natriumdivetyfosfaatti-monohydraatti 0,05 g
Dikaliumvetyfosfaatti-trihydraatti 0,04 g
Natrosol 250 HX 1,75 g 10 Polysorbat 20 0,1 g
Parafiiniöljy, herkästi juokseva 1,0 g
Deionisoitua vettä ad 100 g 96,8595 g.
Hydrogeelin valmistus tapahtui kuten esimerkissä 1 seloste-15 taan.
Esimerkki 5 100 g geeliä sisälsi: 20 INF-gamma 0,100 g
Methylparaben 0,2 g
Natriumdivetyfosfaatti-monohydraatti 0,05 g
Dikaliumvetyfosfaatti-trihydraatti 0,04 g 25 Tauroglykolihappo 0,01 g
Natrosol 250 HX 1,75 g
Polysorbat 20 0,1 g
Parafiiniöljy, herkästi juokseva 1,0 g
Deionisoitua vettä ad 100 g 96,75 g.
30
Hydrogeelin valmistus tapahtui kuten esimerkissä 1, jolloin tauroglykolihappo -läpäisykiihdytin sekoitettiin puskuriliuokseen .
il I lll:t liiti i 11» 95770
Esimerkki 6 100 g geeliä sisälsi: 5 INF-gamma 0,05 g
Methylparaben 0,2 g
Natriumdivetyfosfaatti-monohydraatti 0,05 g
Dikaliumvetyfosfaatti-trihydraatti 0,04 g
Natrosol 250 HX 1,75 g 10 Polysorbat 20 0,1 g
Parafiiniöljy, herkästi juokseva 0,6 g
Parafiiniöljy, paksujuoksuinen 0,4 g
Deionisoitua vettä ad 100 g 96,81 g.
15 Hydrogeelin valmistus tapahtui kuten esimerkissä 1 selostetaan .
Esimerkki 7 20 100 g geeliä sisälsi: INF-gamma 0,05 g
Methylparaben 0,2 g
Natriumdivetyfosfaatti-monohydraatti 0,05 g 25 Dikaliumvetyfosfaatti-trihydraatti 0,04 g
Natrosol 250 HX 1,75 g
Myristyylialkoholi 1,0 g
Deionisoitua vettä ad 100 g 96,91 g.
30 Hydrogeelin valmistus tapahtui kuten esimerkissä 2. Myristyylialkoholi sekoitettiin noin 60°C:n lämpötilaan kuumen-' nettuun, steriilisti suodatettuun puskuriliuokseen. Pusku riliuoksen jäähdyttämisen jälkeen jatkettiin esimerkin 2 mukaan.
35 14 95770
Esimerkki 8 100 g geeliainetta sisältää: 5 INF-gamma 0,005 g
Methylparaben 0,20 g
Sukkinaattipuskuri, pH 6,00 0,0191 M
Natriumkloridi 0,1435 M
Natrosol 250 HX 1,75 g 10 Polysorbat 20 0,0952 g
Parafiiniöljy, herkästi juokseva 0,052 g
Deionisoitua vettä ad 100 g.
Hydrogeelin valmistus tapahtui kuten esimerkissä 1 seloste-15 taan. Stabiliteetin kulku esitetään kuvassa 4. Kuva 5 esittää vertailukokeen kulkua, jolloin samaa formulointia käytettiin ilman parafiiniöljylisäystä. Vertailukokeen tulos osoittaa stabiiliteetin vähenemistä pian valmistuksen jälkeen.
20
Esimerkki 9 100 g geeliainetta sisältää: 25 INF-gamma 0,025 g v Methylparaben 0,20 g
Sukkinaatti (puskuri, pH 6,2) 0,2362g
Natriumkloridi 0,8766 g
Natrosol 250 HX 1,75 g 30 Polysorbat 20 0,1 g
Labrafil 1944 CS 1,0 g
Deionisoitua vettä ad 100 g.
. · · .
Hydrogeelin valmistus tapahtui kuten esimerkissä 1 seloste-35 taan.
il . ’ MH Hill lii i at 15 95770
Esimerkki 10 100 g geeliainetta sisältää: 5 INF-gamma 0,025 g
Methylparaben 0,20 g
Sukkinaatti (puskuri, pH 6,2) 0,2362 g
Natriumkloridi 0,8766 g
Natrosol 250 HX 1,75 g 10 Polysorbat 20 0,1 g
Labrafil 2735 CS 1,0 g
Deionisoitua vettä ad 100 g.
Hydrogeelin valmistus tapahtui kuten esimerkissä l seloste-15 taan.
Esimerkki 11 100 g geeliainetta sisältää: 20 INF-gamma 0,025 g
Methylparaben 0,20 g
Sukkinaatti (puskuri, pH 6,2) 0,2362 g
Natriumkloridi 0,90 g 25 Natrosol 250 HX 1,75 g
Polysorbat 20 0,1 g
Myristyylialkoholi 1,0 g
Deionisoitua vettä ad 100 g.
30 Hydrogeelin valmistus tapahtui seuraavasti: Myristyylialkoholi sulatettiin 50 - 60°C:n lämpötilassa ja seuraavaksi • 7 valmistettiin esiemulsio kuten esimerkissä 1, kuitenkin 50 - 60°C:n lämpötilassa. Muut menettelytavat vastasivat esimerkin 1 menettelytapoja. Stabiliteetin kulku esitetään 35 kuvassa 6.
Esimerkki 12 100 g geeliainetta sisältää: 1 6 95770 5 TNF-gamma 0,05 g
Methylparaben 0,2 g
Natriumdivetyfosfaatti-monohydraatti 0,05 g
Dikaliumvetyfosfaatti-trihydraatti 0,04 g
Natrosol 250 HX 1,75 g 10 Polysorbat 20 0,2 g
Parafiiniöljy, herkästi juokseva 2,0 g
Deionisoitua vettä ad 100 g.
Hydrogeelin valmistus tapahtui kuten esimerkissä 1 seloste-15 taan.
Esimerkki 13 100 g geeliainetta sisältää: 20
Lysotsyymi 2,4 milj. yksikköä
Methylparaben 0,2 g
Natriumdivetyfosfaatti-monohydraatti 0,05 g
Dikaliumvetyfosfaatti-trihydraatti 0,04 g 25 Natrosol 250 HX 1,75 g « * Polysorbat 20 0,2 g
Parafiiniöljy, herkästi juokseva 2,0 g
Deionisoitua vettä ad 100 g.
30 Hydrogeelin valmistus tapahtui kuten esimerkissä 1 selostetaan.
• «
Esimerkki 14 100 g geeliainetta sisältää: 17 95770 5 VAC-alfa 0,03 g
Methylparaben 0,2 g
Natriumdivetyfosfaatti-monohydraatti 0,05 g
Dikaliumvetyfosfaatti-trihydraatti 0,04 g
Natrosol 250 HX 1,75 g 10 Polysorbat 20 0,1 g
Parafiiniöljy, herkästi juokseva 1,0 g
Deionisoitua vettä ad 100 g.
Hydrogeelin valmistus tapahtui kuten esimerkissä 1 seloste-15 taan. 1 \ .
Claims (8)
1. Menetelmä paikalliseen käyttöön tarkoitetun farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka sisältää yhtä tai 5 useampaa stabilisoitua terapeuttisesti vaikuttavaa proteiinia sekä tavanomaisia apu-, kantaja- ja lisäaineita, tunnettu siitä, että valmistetaan hydrogeeli, joka sisältää yhden tai useamman fysiologisesti siedettävän hydrofobisen aineen, erityisesti parafiiniöljyn (parafiini-10 öljyjä) proteiinia stabilisoivana määränä hienojakoisena, jolloin ensin valmistetaan esiemulsio lisäämällä hydrofobiseen aineeseen, edullisesti parafiiniöljyyn (parafiiniöl-jyihin), määrältään 0,1 - 3,0 % ja tähän mahdollisesti sisältyvään hienoksi jaettuun emulgaattoriin määrältään 15 korkeintaan noin 1 %, 20 - 40 % vesifaasia karkean vesi- öljyssä-emulsion aikaansaamiseksi sekoittaen, keskeytetään sekoitus emulsion sedimentoitumiseen saakka, jonka jälkeen toistuvalla sekoituksella ja vesifaasin lisäyksellä osuuteen noin 50 % faasin muutoksella muodostetaan hieno öljy-20 vedessä-emulsio, tämä esiemulsio sekoitetaan hienojakoi- sesti vesifaasin loppuosaan, lisätään hydrogeelimuodostaja ja annetaan turvota, sekä lisätään proteiini liuotetussa muodossa vesifaasin kokonaismäärään, edullisesti viimeisenä menetelmä vaiheena, jolloin määrät on laskettu hydrogeelin 25 kokonaispainosta. «
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että lisätään proteiini, joka on luonnollinen tai dekombinoitu ihmis- tai eläinproteiini, valittuna 30 ryhmästä interferoni, TNF-cx, TNF-/S, t-PA, mukaan lukien niiden rakenteellisesti samantapaiset, bioaktiiviset ekvi-.. valentit yksittäin tai terapeuttisesti mielekkäänä seoksena terapeuttisesti vaikuttavana määränä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että proteiinia lisätään vesiliuoksena viimeisenä menetelmävaiheena. !l : III 1 Hill I I I £· . 95770
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että lisätään ei-ioninen emulgaattori.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -5 t u siitä, että lisätään hydrogeeli muodostajana selluloosa johdannainen, kuten hydroksietyyliselluloosa, gelatiini tai synteettinen polymeeri, kuten polyvinyylialkoholi yksittäin tai seoksena.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnet - t u siitä, että hydrogeeli muodostajana lisätään hydrok-sietyyliselluloosaa.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -15 t u siitä, että vesifaasi sisältää fysiologisesti siedettävän säilöntäaineen, kuten b-hydroksibentsoehappoesterin, sorbiinihapon, klooriheksidiiniglykonaatin, bentsalkonium-kloridin ja heksadekyylitrimetyyliammoniumbromidin yksittäin tai seoksena. 20 \
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että vesifaasi sisältää lisäaineena läpäisyä kiihdyttäviä aineita ja/tai kosteutta pidättäviä aineita ja/tai puskurijärjestelmän. 25 » · 95770
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3731255 | 1987-09-17 | ||
| DE19873731255 DE3731255A1 (de) | 1987-09-17 | 1987-09-17 | Stabilisierung von therapeutisch wirksamen proteinen in pharmazeutischen zubereitungen |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI884240A0 FI884240A0 (fi) | 1988-09-15 |
| FI884240A FI884240A (fi) | 1989-03-18 |
| FI95770B FI95770B (fi) | 1995-12-15 |
| FI95770C true FI95770C (fi) | 1996-03-25 |
Family
ID=6336244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI884240A FI95770C (fi) | 1987-09-17 | 1988-09-15 | Menetelmä paikalliseen käyttöön tarkoitetun farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0307857B1 (fi) |
| JP (1) | JP2783552B2 (fi) |
| KR (1) | KR970008112B1 (fi) |
| AT (1) | ATE126063T1 (fi) |
| AU (1) | AU615473B2 (fi) |
| CA (1) | CA1329121C (fi) |
| DD (1) | DD274562A5 (fi) |
| DE (2) | DE3731255A1 (fi) |
| DK (1) | DK516288A (fi) |
| ES (1) | ES2077559T3 (fi) |
| FI (1) | FI95770C (fi) |
| GR (1) | GR3017432T3 (fi) |
| HU (1) | HU203045B (fi) |
| IE (1) | IE70908B1 (fi) |
| IL (1) | IL87778A (fi) |
| NO (1) | NO179436C (fi) |
| NZ (1) | NZ226209A (fi) |
| PT (1) | PT88539B (fi) |
| RU (1) | RU2093145C1 (fi) |
| ZA (1) | ZA886903B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5241925A (en) * | 1988-12-27 | 1993-09-07 | Dermamed | Apparatus and techniques for administering veterinary medicaments |
| US5332577A (en) * | 1988-12-27 | 1994-07-26 | Dermamed | Transdermal administration to humans and animals |
| US5130298A (en) * | 1989-05-16 | 1992-07-14 | Ethicon, Inc. | Stabilized compositions containing epidermal growth factor |
| US5324521A (en) * | 1989-12-18 | 1994-06-28 | Dermamed | Systems for transdermal administration of medicaments |
| JPH0776527A (ja) * | 1993-06-28 | 1995-03-20 | Hayashibara Biochem Lab Inc | 半固形製剤とその製造方法 |
| ITMI20031640A1 (it) * | 2003-08-08 | 2005-02-09 | Mipharm S P A | Base per gel bioadesivi. |
| CU23432B6 (es) * | 2005-11-02 | 2009-10-16 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Formulaciones estabilizadas que contienen a los interferones gamma y alfa en proporciones potenciadoras |
| NZ603479A (en) | 2010-05-04 | 2014-07-25 | Viscogel Ab | Chitosan composition |
| WO2018231863A1 (en) * | 2017-06-12 | 2018-12-20 | Lakewood Amedex, Inc | Bisphosphocin gel formulations and uses thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5413223A (en) * | 1977-07-01 | 1979-01-31 | Ricoh Co Ltd | Printer unit |
| GB2016015B (en) * | 1978-01-22 | 1982-05-06 | Hayashibara Co | Method of preparing interferon and preparations containing interferon |
| JPS5598118A (en) * | 1979-01-18 | 1980-07-25 | Hayashibara Takeshi | Preparation of type-2 interferon and drug containing the same |
| SE8204382L (sv) * | 1981-07-21 | 1983-01-22 | Hayashibara Biochem Lab | Sett att framstella malcellysfaktor och anvendning derav |
| CA1190148A (en) * | 1981-10-13 | 1985-07-09 | Samuel S. Asculai | Interferon-containing compositions |
| JPS5892622A (ja) * | 1981-11-28 | 1983-06-02 | Sunstar Inc | インタ−フエロン安定配合製剤 |
| US4659696A (en) * | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
| JPS5910524A (ja) * | 1982-07-08 | 1984-01-20 | Toray Ind Inc | インタ−フエロン組成物およびその製造法 |
| JPS6061535A (ja) * | 1983-08-24 | 1985-04-09 | エフ・ホフマン・ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト | 製薬学的組成物 |
| EP0177342A3 (en) * | 1984-10-04 | 1987-12-02 | Genentech, Inc. | Oral formulation of therapeutic proteins |
| DE3603444A1 (de) * | 1986-02-05 | 1987-08-06 | Thomae Gmbh Dr K | Pharmazeutische zubereitungsformen zur stabilisierung von interferon alpha |
| US4822605A (en) * | 1986-02-18 | 1989-04-18 | Exovir, Inc. | Compositions and methods employing the same for the treatment of viral and cancerous skin lesions and the like |
-
1987
- 1987-09-17 DE DE19873731255 patent/DE3731255A1/de not_active Ceased
-
1988
- 1988-09-13 AT AT88114944T patent/ATE126063T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 DE DE3854290T patent/DE3854290D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-13 ES ES88114944T patent/ES2077559T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-13 EP EP88114944A patent/EP0307857B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-15 FI FI884240A patent/FI95770C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-16 JP JP63232113A patent/JP2783552B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-16 PT PT88539A patent/PT88539B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-16 AU AU22316/88A patent/AU615473B2/en not_active Expired
- 1988-09-16 HU HU884894A patent/HU203045B/hu unknown
- 1988-09-16 ZA ZA886903A patent/ZA886903B/xx unknown
- 1988-09-16 NO NO884123A patent/NO179436C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-09-16 DK DK516288A patent/DK516288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-09-16 CA CA000577614A patent/CA1329121C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-16 DD DD88319876A patent/DD274562A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-16 IE IE281288A patent/IE70908B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-16 KR KR1019880011951A patent/KR970008112B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-09-16 NZ NZ226209A patent/NZ226209A/en unknown
- 1988-09-16 IL IL87778A patent/IL87778A/xx active Protection Beyond IP Right Term
-
1992
- 1992-04-24 RU SU925011455A patent/RU2093145C1/ru active
-
1995
- 1995-09-18 GR GR950402557T patent/GR3017432T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT88539B (pt) | 1992-11-30 |
| PT88539A (pt) | 1988-10-01 |
| EP0307857A1 (de) | 1989-03-22 |
| AU615473B2 (en) | 1991-10-03 |
| KR970008112B1 (ko) | 1997-05-21 |
| DE3731255A1 (de) | 1989-04-06 |
| JPH01102029A (ja) | 1989-04-19 |
| JP2783552B2 (ja) | 1998-08-06 |
| NO884123D0 (no) | 1988-09-16 |
| FI884240A (fi) | 1989-03-18 |
| IL87778A (en) | 1993-05-13 |
| EP0307857B1 (de) | 1995-08-09 |
| NO179436B (no) | 1996-07-01 |
| IE70908B1 (en) | 1997-01-15 |
| NO179436C (no) | 1996-10-09 |
| KR890004719A (ko) | 1989-05-09 |
| NZ226209A (en) | 1991-06-25 |
| DK516288A (da) | 1989-03-18 |
| HUT47436A (en) | 1989-03-28 |
| NO884123L (no) | 1989-03-20 |
| FI884240A0 (fi) | 1988-09-15 |
| ES2077559T3 (es) | 1995-12-01 |
| HU203045B (en) | 1991-05-28 |
| AU2231688A (en) | 1989-03-23 |
| CA1329121C (en) | 1994-05-03 |
| ATE126063T1 (de) | 1995-08-15 |
| RU2093145C1 (ru) | 1997-10-20 |
| ZA886903B (en) | 1990-05-30 |
| DK516288D0 (da) | 1988-09-16 |
| FI95770B (fi) | 1995-12-15 |
| IL87778A0 (en) | 1989-03-31 |
| DD274562A5 (de) | 1989-12-27 |
| GR3017432T3 (en) | 1995-12-31 |
| IE882812L (en) | 1989-03-17 |
| DE3854290D1 (de) | 1995-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1222948A (en) | Enhancement of intranasal absorption of calcitonin by formulation with surfactants | |
| EP0132821B1 (en) | Aqueous solution containing lipid-soluble pharmaceutical substance and a process for preparing the same | |
| CA1254832A (en) | Interferon administration vehicles | |
| US5763394A (en) | Human growth hormone aqueous formulation | |
| US4857506A (en) | Sustained release growth hormone compositions for parenteral administration and their use | |
| US6645522B2 (en) | Erythropoietin liposomal dispersion | |
| JP2007045841A (ja) | ヒト成長ホルモン水性製剤 | |
| EP0140255B1 (en) | Sustained-release injections | |
| FI95770C (fi) | Menetelmä paikalliseen käyttöön tarkoitetun farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi | |
| US20070287688A1 (en) | Pharmaceutical Compositions for Topical Application | |
| US6025396A (en) | Stable prostaglandin E1-containing injectable composition | |
| JPH0157096B2 (fi) | ||
| US4851220A (en) | Stable oleaginous gel | |
| US5266310A (en) | Stabilization of therapeutically active proteins in pharmaceutical preparations | |
| EP0634170B1 (en) | Compositions containing 8-hydroxy-quinoline for use in the treatment of hyperproliferative skin diseases | |
| JPH06247853A (ja) | 安定なビタミンａ類及びビタミンｅ類可溶化点眼剤 | |
| EP0952819B1 (en) | Biologically active composition | |
| EP0748630B1 (en) | Ulinastatin-containing suppository | |
| JPS6342601B2 (fi) | ||
| GB2279567A (en) | Topical 8-hydroxyquinoline compositions | |
| WO2007034509A2 (en) | Recombinant granulocyte-colony stimulating factor formulation and process | |
| MXPA00008213A (en) | Erythropoietin liposomal dispersion |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH |
|
| MA | Patent expired |