WO2005018646A1

WO2005018646A1 - 眼科用組成物

Info

Publication number: WO2005018646A1
Application number: PCT/JP2004/003288
Authority: WO
Inventors: Ryuji Ueno
Original assignee: Sucampo Ag; R-Tech Ueno, Ltd.
Priority date: 2003-08-21
Filing date: 2004-03-12
Publication date: 2005-03-03
Also published as: EP2404606A1; JP2013100330A; KR20060058115A; EP1661573A1; CA2536281A1; JP2012197308A; KR20120005052A; EP1661573B1; EP1661573A4; CA2536281C; JP5222462B2; KR101118935B1; ES2431640T3; JPWO2005018646A1

Abstract

プロスタグランジン化合物および増粘性化合物を含有する眼科用組成物を提供する。本願発明の組成物は、増粘性化合物を配合することによって、ＰＧ化合物が有する作用効果をより安定に発現させ、作用効果の持続性を高め､またより増強された作用効果の発現が可能となる。

Description

眼科用組成物

技術分野

本発明は、プロスタグランジン化合物を有効成分として含む眼科用組成物に関する。

背景技術

プロスタグランジン類（以後明 PG (類）として示す）はヒトまたは他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の 1 群である。天然に存在する PG類（天然 PG類）は一般に、式（A) に示すプロスタン酸骨格を有する。書

(α 鎮 )

一方天然 P G類の幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然 Ρ G類は 5員環部分の構造特性によって、 PGA類、 PGB類、 PGC類、 PGD 類、 PGE類、 PGF類、 PGG類、 PGH類、 P G I類おょぴ P G J類に分類され、さらに炭素鎖部分の不飽和結合の数と位置によって、以下の 3つのタイプに分類される。

下付 1 ： 13, 14—不飽和— 15-OH

下付 2 ： 5， 6—および 13, 14—ジ不飽和一 15— OH

下付 3 : 5, 6—、 13， 14—および 17， 18—トリ不飽和一 15— OH。さらに、 PGF類は 9位の水酸基の配置によって α (水酸基がアルファ一配置である）および（水酸基がベータ配置である）に分類される。

幾つかの 15—ケト（すなわち、水酸基の代わりに 15位にォキソ基を持つ） — PG類および 13， 14—ジヒドロ（すなわち、 13位と 14位の間が単結合である）一 15—ケト— PG類は、天然 PG類の代謝中に酵素の作用によって自然に産生する物質として知られている。また、 15—ケト一 PG化合物が医薬品として有効であることも知られている（米国特許第 5073569号、米国特許 5534547号、米国特許第 5225439号、米国特許第 5166174号、米国特許第 5428062号、米国特許 5380709号、米国特許第 5886 034号、米国特許第 6265440号、米国特許第 5106869号、米国特許第 5221763号、米国特許 5591887号、米国特許第 5770759 号、米国特許第 5739161号、これらの文献はいずれも引用により本明細書に含まれる）。

幾つかの PG化合物は、眼圧降下剤あるいは緑内障治療薬などの眼科領域の医薬品として有用であることが知られている。例えば、 13， 14—ジヒドロ一 17 —フエニル一 18, 19, 20—トリノール一 PGF_{2 a}ィソプロピルエステル (一般名：ラタノプロスト）、 16— (3—トリフルォロメチルフエノキシ） ― 17, 18， 19， 20—トリノール一 PGF_{2 a}イソプロピルエステル（一般名：トラボプロスト）および 17—フエ二ルー 18, 19, 20—トリノール一 P GF₂ „ N—ェチルアミド（一般名：ビマトプロスト）は、キサラタン（商標）、トラパタン（商標）およびルミガン（商標）点眼液として、緑内障 ·高眼圧症治療用の医薬品として既に市販されている。

さらに、 15—ケト一プロスタグランジンィ匕合物は、眼圧降下剤おょぴ緑内障治療薬（米国特許第 5001153号、米国特許 5151444号、米国特許第 5166178号、米国特許第 5194429号、米国特許第 5236907 号）、白内障処置剤（米国特許第 5212324号、米国特許第 5686487 号）、脈絡膜血流量増加剤（米国特許第 5221690号）、視神経障害改善剤 (米国特許第 5773471号）などの眼科領域の医薬品として有用であることも知られている（これらの公報の内容は引用により本明細書に含まれる）。特に 13, 14—ジヒドロ一 15—ケト一 20—ェチルー PGF_{2 a}イソプロピルェステルは、レスキユラ（商標）点眼液（一般名イソプロピルウノプロストン）として、緑内障'高眼圧症治療用の医薬品として既に市販されている。レスキユラ点眼液は、 1日 2回点眼により充分な眼圧降下作用を提供する。発明の開示

本発明は、作用効果の安定性、増大性あるいは持続性に優れた性能を有する眼科用組成物を提供することを目的とする。

本発明者は、 P。化合物および増粘性化合物からなる眼科用組成物が安定性に優れ、持続性が高く、より増強された作用効果を発現することから、この眼科用組成物が優れた性能を有することを見出し、本発明を完成するに至つた。

すなわち、本発明は、プロスタグランジン化合物と増粘性化合物とからなる眼科用組成物を提供するものである。

本発明の眼科用組成物は、プロスタグランジン化合物が有効であることが従来知られている眼疾患に用いられ、特に緑内障および/または高眼圧症の処置に好適に用いられる。

本発明の P G化合物の命名に際しては前記式 (A)に示したプロスタン酸の番号を用いる。前記式（A) は C— 2 0の基本骨格のものであるが、本発明では炭素数がこれによつて限定されるものではない。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を 1とし 5員環に向って順に 2〜 7までを"鎖上の炭素に、 8〜 1 2までを 5員環の炭素に、 1 3〜 2 0までを ω鎖上に付しているが、炭素数がひ鎖上で減少する場合、 2位から順次番号を抹消し、鎖上で増加する場合 2位にカルボキシル基（1位）に代わる置換基がついたものとして命名する。同様に、炭素数が ω鎖上で減少する場合、 2 0位から炭素の番号を順次減じ、 ω鎖上で增加する場合、 2 1番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置に関しては、特にことわりのないかぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする。

また、例えば P G D、 P G E、 P G Fは、 9位および/または 1 1位に水酸基を有する化合物をいうが、本^明では、 9位および/または 1 1位の水酸基に代えて他の基を有するものも包含する。これらの化合物を命名する場合、 9—デヒドロキシー 9—置換体あるいは 1 1ーデヒドロキシー 1 1—置換体の形で命名する。なお、水酸基の代わりに水素を有する場合は、単に 9あるいは 1 1—デヒドロキシ化合物と称する。

前述のように、本発明ではプロスタグランジン化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行う力化合物がプロスタグランジンと類似の部分構造を有する場合には、簡略化のため「PGJ の略名を利用することがある。この場合、 α鎖の骨格炭素数が 2個延長された PG化合物、即ち、 α鎖の骨格炭素数が 9である Ρ G化合物は、 2—デカルボキシ一 2— (2—カルボキシェチル）一 PG化合物と命名する。同様に α鎖の骨格炭素数が 1 1である PG化合物は、 2—デカルボキシ一 2— （4—カルボキシプチル）一PG化合物と命名する。また、の鎖の骨格炭素数が 2個延長された PG化合物、すなわち ω鎖の骨格炭素数が 1 0である Ρ Gィ匕合物は、 20—ェチルー PGィ匕合物と命名する。なお、命名はこれを I UP AC命名法に基づいて行うことも可能である。

本発明において用いられる 1 5—ケト PG類は 1 5位に水酸基の代わりにォキソ基を有するあらゆる PG誘導体類であり得、 1 3— 1 4位に 1つの 2重結合を有する 1 5—ケトー PGタイプ 1化合物類、 1 3— 1 4位と 5— 6位に 2つの 2 重結合を有する 1 5—ケト一 PGタイプ 2化合物類、 5— 6位、 1 3— 1 4位、および 1 7— 1 8位に 3つの 2重結合を有する 1 5—ケト一 PGタイプ 3化合物類、あるいはこれら化合物の 1 3— 1 4位の 2重結合が単結合となった 1 3, 1 4ージヒドロ一 1 5—ケト一 PGィ匕合物類などが例示される。

置換体または誘導体の例は、上記 P G化合物の α鎖末端のカルボキシル基がェステル化された化合物、生理学的に許容し得る塩、 2— 3位の炭素結合が 2重結合あるいは 5— 6位の炭素結合が 3重結合を有する化合物、 3位、 5位、 6位、 1 6位、 1 7位、 1 8位、 1 9位および Ζまたは 20位の炭素に置換基を有する化合物、 9/1 1位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ (低級）ァルキル基を有する化合物等である。

この発明において 3位、 1 7位、 1 8位および Ζまたは 1 9位の炭素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数 1〜6のアルキル基があげられ、特にメチル基、ェチル基があげられる。 1 6位の炭素原子に結合する置換基としては、例えばメチル基、ェチル基などの低級アルキル基、水酸基あるいは塩素、ふつ素などのハロゲン原子、トリフルォロメチルフエノキシ等のァリールォキシ基があげられる。 1 7位の炭素原子の置換基としては、塩素、フッ素等のハロゲン原子が挙げられる。 20位の炭素原子に結合する置換基としては、。アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル基、 C卜₄アルコキシのような低級アルコキシ基、アルコキシ一じト₄アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。 5位の炭素原子の置換基としては、塩素、フッ素などのハロゲン原子を含む。 6位の炭素原子の置換基としては、カルボ二ル基を形成するォキソ基を含む。 9位おょぴ 1 1位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたは低級（ヒドロキシ)アルキル置換基を有する場合、これらの基の立体配置は α，；8またはそれらの混合物であってもかまわない。

さらに、上記誘導体は、 ω鎖が天然の PG類より短い化合物の ω鎖末端にアルコキシ基、シクロへキシル基、シクロへキシルォキシ基、フエノキシ基、フエ二ル基等の置換基を有するものであってもよい。

特に好ましい化合物としては、 13— 14位の炭素結合が単結合となった 13, 14—ジヒドロ一 15ケトー PG化合物、 20位の炭素に低級アルキル（特にェチル）基を有する化合物（15—ケト一20_低級アルキル（特にェチル）一Ρ G化合物）、 5員環の 9位および 11位の炭素に水酸基を有する化合物（15— ケト一 PGF化合物）があげられる。

本発明で使用される好ましい化合物は、下記式 (I)によって示されるものである：

[式中、 L、 Mおよび Nは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノィルォキシまたはォキソ（ただし、 L および Mの基のうちの少なくとも 1つは、水素以外の基であり、 5員環は少なくとも 1つの二重結合を有していてもよい）；

Aは、一 CH₃、一 CH₂OH、一 COCH₂OH、一COOHまたはそれらの官能性誘導体； Bは、一CH₂— CH₂一、一 CH = CH―、一 C≡C一、一 CH₂— CH₂— CH₂—、一 CH=CH— CH₂—、一 CH₂— CH=CH—、 _C≡C— CH₂ 一または一 CH₂— C≡C—；

Zは、

または

、4 '、5 ， '、4 '、5 o

(R₄および R₅は、水素、ヒドロキシ、ノヽロゲン、低級アルキル、低級アルコキシあるいはヒドロキシ（低級）アルキル、但し R₄およぴ1 ₅が同時にヒドロキシぉよぴ低級アルコキシとなることはなレ、）；

1^は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ォキソ、ァリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素の少なくとも 1つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい）；そして、

R aは、非置換またはハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ァルカノィルォキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルォキシ、ァリール、ァリールォキシ、複素環または複素環ォキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素の少なくとも 1つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい）；シクロ (低級）アルキル基；シク口（低級）アルキルォキシ基；ァリール基；ァリールォキシ基；複素環基；複素環ォキシ基] 。

上記化合物のうち、特に好ましい化合物の一群としては、式（II) で表されるものである：

(II)

1 , 2

B— C一 C一 R₂— R₃ [式中、 Lおよび Mは、水素、ヒドロキシ、ノ、ロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノィルォキシまたはォキソ（ただし、 Lおよぴ Mの基のうちの少なくとも 1つは、水素以外の基であり、 5員環は少なくとも 1つの二重結合を有していてもよい）；

Aは、一 CH₃、一 CH₂OH、一 COCH₂OH、一COOHまたはそれらの官能 ' 誘導体；

Bは、一 CH₂— CH₂—、一 CH = CH―、一 C≡C一、一 CH₂— CH₂— CH₂—、一 CH=CH— CH₂—、一 CH₂— CH = CH—、一 C≡C— CH₂ —または一 CH₂— C≡C一；

Zは、

または

、4 5 o

(R₄および R₅は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシあるいはヒドロキシ（低級）アルキル、但し R₄およぴ1 ₅が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシとなることはない）；

および X₂は、水素、低級アルキルまたはハロゲン；

は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ォキソ、ァリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素の少なくとも 1つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい）；

R₂は、単結合または低級アルキレン（低級アルキレンの少なくとも 1つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい）；そして、

R₃は、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルォキシ、ァリール、ァリールォキシ、複素環または複素環ォキシ] 。

上記式中、および Raにおける「不飽和」の語は、主鎖おょぴまたは側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも 1つまたはそれ以上の 2重結合および /または 3重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する 2つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない 2つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数 1〜1 4の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素数 1〜 3のものが好ましい）を有する炭化水素を意味し、好ましくは R の場合炭素数 1〜： 1 0、特に 6〜： L 0の炭化水素であり、 R aの場合炭素数 1〜 1 0、特に:！〜 8の炭化水素である。

「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素おょぴヨウ素を包含する。

「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数:!〜 6を有する基を包含するものである。

「低級アルキル」の語は、炭素原子数 1〜6の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプチル、 t一プチノレ、ペンチルぉょぴへキシルを含む。

「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル

—O—を意味する。

「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも 1つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、 1ーヒドロキシェチル、 2—ヒド口キシェチルおよび 1ーメチル一 1ーヒドロキシェチルである。

「低級アルカノィルォキシ」の語は、式 R C O— O— （ここで、 R C O—は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるァシル、例えばァセチル）で示される基を意味する。

「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子 3個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基であり、例えばシク口プロピル、シク口プチル、シクロペンチル、シクロへキシルを含む。

「シクロ（低級）アルキルォキシ J の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義であるシクロ（低級）アルキル一 O—を意味する。

「ァリール」の語は、非置換でも置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基を包含し、好ましくは単環性の、例えばフェニル、トリノレ、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンぉよぴ低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。「ァリールォキシ」の語は、式 A r O— （ここで、 A rは上記のようなァリール基）で示される基を意味する。

「複素環」としては、置換基を有していてももよい炭素原子おょぴ炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1乃至 4個、好ましくは 1乃至 3個含む、 5乃至 1 4員、好ましくは 5乃至 1 0員の、単環式乃至 3環式、好ましくは単環式の複素環基が例示される。複素環基としては、フリル基、チェニル基、ピロリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ィミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ビラ二ル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ビラジニル基、 2—ピロリニル基、ピロリジニル基、 2—イミダゾリニル基、イミダゾリジニノレ基、 2—ビラゾリニル基、ビラゾリジ二/レ基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチェ二ル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アタリジニル基、フエナントリジニノレ基、ベンズィミダゾリノレ基、ベンズィミダゾリ二ノレ基、ベンゾチアゾリル基、フエノチアジニル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が例示される。

「複素環ォキシ」の語は、式 H c O— (ここで H eは上記のような複素環基）で示される基を意味する。

Aの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。

適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニゥム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルァミン塩、ジメチルァミン塩、シクロへキシ /レアミン塩、ベンジルァミン塩、ピぺリジン塩、エチレンジァミン塩、エタノールァミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルァミノ）エタン塩、モノメチル一モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニゥム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテノレ、ェチルェーテノレ、プロピルエーテノレ、イソプロピノレエーテノレ、ブチノレエーテノレ、イソプチノレエーテノレ、 t—ブチノレエーテノレ、ペンチノレエーテノレ、 1ーシクロプロピノレエチノレエーテル等の低級アルキノレエーテノレ、ォクチルエーテノレ、ジェチノレへキシノレエ一テル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテノレ、ォレイノレエーテノレ、リノレニノレエーテノレ等の不飽和エーテノレ、ビニゾレエーテル、ァリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、ェチェルエーテノレ、プロピ- ルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシェチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエーテル、メトキシメチルエーテル、 1—メトキシェチルエーテル等の ί 級アルコキシ (低級) ァルキルエーテル、および例えばフエニルエーテル、トシルエーテル、 t一ブチルフエニノレエーテノレ、サリチノレエーテノレ、 3 , 4—ジメトキシフエニノレエーテノレ、ベンズァミドフエ二ルエーテル等の所望により置換されたァリールエーテル、ベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のァリール (低級）アルキルエーテルが挙げられる。

エステノレとしては、メチノレエステノレ、ェチノレエステノレ、プロピノレエステノレ、ィソプロピルエステノレ、ブチノレエステノレ、イソブチルエステノレ、 t _ブチルエステル、ペンチルエステル、 1—シクロプロピノレエチルエステル等の低級アルキルェステル、ビエルエステル、ァリルエステル等の低級アルケニルエステル、ェチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシェチルエステルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、 1—メトキシェチルエステル等の低級アルコキシ (低級) アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えばフエニルエステル、トリルエステル、 t 一プチノレフェニルエステノレ、サリチルエステル、 3， 4ージメトキシフエニノレエステル、ベンズアミドフエニルエステル等の所望により置換されたァリールエステル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のァリール (低級) アルキルエステルが挙げられる。 Aのアミドとしては、式一 CONR' R" で表される基を意味する。ここで、 R'および R" はそれぞれ水素原子、低級アルキル、ァリール、アルキル一あるいはァリールースルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニルであり、例えば、メチルァミド、ェチルァミド、ジメチルァミド、ジェチルァミド等の低級ァルキルァミド、ァニリドおよぴトルイジドのようなァリールァミド、メチルスルホュルアミド、ェチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミド等のアルキル一もしくはァリールースルホニルアミド等が挙げられる。

好ましい Lぉょぴ Mの例は、ヒドロキシであり、いわゆる PGFタイプと称される 5員環構造を有するものである。

好ましい Aの例は、一 COOH、その医薬上許容し得る塩、エステル、アミドである。

好ましい Bの例は、一 CH₂— CH₂—であり、いわゆる 1 3 14ージヒドロタイプと称される構造を有するものである。

好ましい X および X₂は水素おょぴハロゲンを含み、好ましくは両方が水素であるか、または少なくとも一方がハロゲンである。および X₂の両方がハロゲン、特にフッ素である化合物は、いわゆる 1 6 1 6—ジフルォロタイプと称される構造を有するものであり、これもまた好ましい。

好ましい Rェは炭素数 1 1 0の炭化水素であり、特に好ましくは炭素数 6 1 0の炭化水素である。また、脂肪族炭化水素における少なくとも 1つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい。

1^の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。

― G ri 2一 Fl 2― ^ H 2― 0 H ― C ΙΊ.2 ~* ^ h.2―

— CH₂— CH = CH— CH₂— CH₂— CH₂

― O ri 2― CJr∑2 H₂― C- rl 2― C ⁼ ri―

— CH₂— C≡C_CH₂— CH₂— CH₂—

一 C ri 2一 ^-Ή 2 H₂― C ϊ 2 ~ C srx H3) ― H 2―

— CH₂— CH₂— CH₂— CH₂— O— CH₂

一 CH₂— CH = CH— CH₂— O— CH₂—

— CH₂— C≡C一 CH₂_0— CH₂— 一 CH₂— CH₂— CH₂— CH₂— CH₂_CH₂— CH₂—、

— CH₂— CH=CH— CH₂— CH₂— CH₂_CH₂—、

― C ri 2― ^ 2― ^ H ― C Fl 2― C n.2― rl— C jn.―、

一 CH₂— C≡C— CH₂— CH₂— CH₂_CH₂—、

— CH₂— CH₂— CH₂— CH₂— CH₂— CH (CH₃) — CH₂—、

— CH₂— CH₂— CH₂— CH₂— CH₂— CH₂— CH₂— CH₂—、

— CH₂— CH=CH— CH₂— CH₂— CH₂— CH₂— CH₂—、

— CH₂— CH₂— CH₂— CH₂— CH₂— CH₂— CH=CH―、

— CH₂— C≡C一 CH₂— CH₂— CH₂— CH₂— CH₂—、

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH (CH₃) 一 CH₂—、など。

好ましい R aは末端がァリール基またはァリールォキシ基で置換された炭素数 1~10, 好ましくは 1〜8の炭化水素である。ここで、少なくとも 1つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい。

上記式（I) および（Π) 中、環、 αおよび Zまたは 0)鎖の配置は、天然の Ρ

G類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。し力しながら、本発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有するィ匕合物の混合物も包含する。 ■本発明の典型的な化合物の例は、 13, 14—ジヒドロー 15—ケト一 20— ェチル一PGF化合物あるいは 13， 14ージヒドロ一 15—ケトー 17—フエ二ルー 18， 19， 20—トリノ一ループロスタグランジン F化合物おょぴその誘導体あるいはアナログであり、あるいは 13， 14—ジヒドロー 17—フエニル — 18， 19, 20—トリノール一 PGF_2aイソプロピルエステル、 16— (3 —トリフルォロメチルフエノキシ） — 17， 18， 19， 20—トリノ一ルー P G F_2aィソプロピルエステルあるいは 17—フエニル一 18， 19, 20—トリノール一 PGF₂„N—ェチルアミドである。

本発明において、 PG化合物の 13, 14位の炭素結合が単結合であり、 15 位がケト（=0) である場合、 11位のヒドロキシと 15位のォキソ間のへミアセタール形成により、ケトーへミアセタール平衡を生ずる場合がある。

例えば、および X ₂の両方がハロゲン、特にフッ素の場合は、互変異性体として、二環式化合物が存在することが確認されている。

このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、本発明で用いる PG化合物はこれら両者を含むものとする。さらに、本発明に用いられる 15—ケトー PG化合物は、二環式化合物およびそのアナ口グまたは誘導体を含む。二環式化合物は下記式 (III)で示される。

[式中、 Αは一 CH₂OH、一 COCH₂OH、一 C O OHまたはその官能性誘導体；

Χ_χ' および X ₂，は水素、低級アルキル、またはハロゲン；

Yは

\ — / または ¾

R4' R5 ' R4 5¹

R₄，および R₅，は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級ァルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、 R₄，および R₅，は同時にヒドロキシぉよぴ低級アルコキシであることはない。

は非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ォキソ、ァリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも 1個の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄と置き換えられていてもよい；

Ra' は、非置換またはハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノィルォキシ、シクロ (低級) アルキル、シクロ (低級) アルキルォキシ、ァリール、ァリールォキシ、複素環または複素環ォキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素の少なくとも 1つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい）；シク口（低級）アルキル基；シク口（低級）アルキルォキシ基；ァリール基；了リールォキシ基；複素環基；複素環ォキシ基；

R ₃，は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、ァリールまたは複素環基] 。

さらに本発明に用いられる化合物は、異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって表わすことがあるが、これは便宜上のものであつてへミアセタール型の化合物を排除しようとするものではなレ、。

本発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異'1~生体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。

本発明に使用する化合物のあるものは、米国特許第 5 0 7 3 5 6 9号、米国特許第 5 1 6 6 1 7 4号、米国特許第 5 2 2 1 7 6 3号、米国特許第 5 2 1 2 3 2 4号、米国特許第 5 7 3 9 1 6 1号、米国特許第 6 2 4 2 4 8 5号（これらの文献はいずれも引用により本願明細書に含まれる）等に記載の方法によって製造し得る。

本発明の P G化合物は、前述の如く眼科領域の医薬品として有用であり、種々. の眼科領域の疾患に対する処置剤として有用である。特に緑内障および Zまたは高眼圧症の処置剤として有用である。

本発明にいう「眼科用組成物」の語は、眼局所投与用液体組成物をいい、溶液、乳濁液およぴ懸濁液が含まれる。

本発明にいう「処置」には、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。

この発明の眼科用組成物において、有効成分となる P G化合物は、前記に詳述した化合物を用いることができる。

本発明において用いられる P G化合物の濃度は、使用する化合物、対象の種類、年齢、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与容量、処置期間等により異なり、適宜適切な濃度を選択しうる力典型的には 0 . 0 0 0：!〜 1 0 w/ v %程度、好ましくは 0 . 0 0 0 l〜5 w/v %程度、より好ましくは 0 . 0 0 1〜： 1 w/ v %程度である。

本発明におヽて増粘性ィ匕合物とは水性媒体に溶解又は分散して粘稠性を生じる高分子物質を意味する。増粘性化合物を P G化合物と配合することによって、 P G化合物が有する作用効果の持続性を高め、またより増強された作用効果が発現される。好ましレ、増粘性化合物としては、アタリル酸ポリマー類、ポリオール類、セルロースポリマー類、多糖類およびポリラクタム類などがあげられる。具体的に用いられる増粘性ィヒ合物としては、カルボマー（carbomer) (商標カルボポール（carbopol) 941、 934、 940、 941, 971、 974、 980、 981など）、ポリ力ルボフィル（polycarbophil) (商標ノべオン（noveon) M—l、 CA - 1、 CA- 2など）などのアクリル酸ポリマー類（なお、これらはカルボキシビ二ルポリマーという総称でも知られる。 ) ；ポリビュルアルコール、グリセリン、ポリエチレングリコーノレなどのポリオール類；メチノレセノレロース、メチノレエチノレセノレロース、ヒドロキシプ口ピルメチルセノレロース、ヒドロキシェチルセルロース、力ルポキシメチルセノレロースなどのセノレロースポリマー類；カラギーナン、ゲランガム、キサンタンガム、ローストビーンガムなどの多糖類；およびポリビュルピロリドンなどのポリラクタム類（以下、単に増粘性化合物と称する場合がある）があげられる。特に、セルロースポリマー類おょぴ多糖類が好適に用いられる。

この増粘性化合物は必要あるいは目的に応じて 2種以上を適宜組み合わせて使用してもよい。また、必要によりこの発明に用いられる増粘性化合物とそれ以外の增粘性化合物とを併用してもよい。

増粘性化合物の濃度は、 P G化合物の濃度や用いる増粘性化合物の種類や分子量などによっても異なるが、通常、組成物全体に対して 0 . 0 0 1〜3 0 wノ V %程度、好ましくは 0 . 0 1〜： 1 0 wZ V %程度で、所望の効果が期待できる眼科用組成物を得ることができる。

本発明の眼科用組成物は、常套手段に従って製造することができ、例えば、有効成分を無菌の水溶液、例えば生理食塩水、緩衝液等に溶解させるかまたは用時溶解用に粉末組成物を組み合わせて作られる。

本発明の眼科用組成物は、所望により、眼科の分野で通常用いられる添加剤を含んでいてもよい。添加剤としては例えば、緩衝剤 ·等張化剤（例えばホウ酸、リン酸一水素ナトリゥム、リン酸ニ水素ナトリゥム、塩ィ匕ナトリゥム、マンニトールなど）、可溶化剤（ポリソルベート 8 0、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 6 0など）、保存剤（例えば塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、クロロブタノールなど）などが挙げられる。

本発明の眼科用組成物は、保存剤を含まない無菌の 1回使いきり型のュニット · ドーズ ·タイプとして製剤化することも可能である。

本発明の眼科用組成物においては、 1種類の有効成分を単独で当該組成物に含めることもできるし、また 2種類以上の有効成分を併用して含めることもできる。複数の有効成分を併用する場合には、各々の含有量は、それらの治療効果や安全性等を考慮して適宜増減することができる。

さらに、本発明の眼科用組成物においては、本発明の目的に反しない限り、他の薬理活性成分を適宜含有させることもできる。

本発明の眼科用組成物は、増粘性化合物を配合することによって、 P G化合物が有する作用効果をより安定に発現させ、作用効果の持続性を高め、またより増強された作用効果の発現が可能となることから、より優れた治療効果が期待される眼科用組成物を提供することができる。

また、従来は 1日複数回必要であった P G化合物製剤の点眼投与回数を減じる (例えば 1日 1回）など、患者の利便性の向上に寄与した眼科用組成物の提供が可能となる。さらに、点眼投与回数を減じる効果により、角膜障害などの副作用の発現を低減することも期待される。

以下、本発明を実施例により、さらに詳細に説明するが、これは本発明を限定するものではない。

実施例

被験物質 1 ( 1 3 , 1 4—ジヒドロ _ 1 5—ケト一 2 0—ェチル一 P G F _{2 a}イソプロピルエステル）を 0 . 1 2 w/ V %含有する下記の試験製剤を使用した。

試験製剤 1 ：レスキユラ（商標）点眼液市販品（日本）

試験製剤 2 ：試験製剤 1の組成に 1 wZ V %メチルセルロース 400cPを添カ卩し、 . 試験製剤 3 ：試験製剤 1の組成中、等張化剤として塩化ナトリゥムの代わりに 3. 5 w/v%マンニトールを用い、 0. 3 wZv%ゲランガムを添加し、調整。

各試験製剤の 3 Ομί/眼を正常白色ゥサギの片眼に点眼し、反体側の眼には各試験製剤から被験物質 1を除いた基剤の 30 μί/眼を点眼した。それぞれ点眼直前、点眼 2、 4、 6時間後に空圧圧平式眼圧計を用い眼圧を測定した。点眼後各測定時間における点眼前（0時間）力らの眼圧変化値（Δ Ι ΟΡ) を算出した。結果を表 1、 2および 3に示す。特定の増粘性ィヒ合物を含有する試験製剤 2および 3は、特定の増粘性ィヒ合物を含有しない試験製剤 1に比べ、眼圧下降作用の発現の持続性を高め、より増強された眼圧下降作用を示した。表 1. 正常白色ゥサギにおける試験製剤 1点眼後の眼圧変化

眼圧変化値（平均値 ± SE, mmHg)

動物数点眼後経過時間 (hr)

点眼前

媒体 0.0 ±0.0 2.8 ± 0.7 1.4 ±0.9 1.1 ±0.6 試験製剤 1 0.0 ±0.0 -2.9 ±0.7** -2.0 ±1.0* -0.1 ± 1.4

* < 0.01, *?< 0.05媒体を点眼した対側眼の眼圧との比較（対応のある Studentの検定））表 2. 正常白色ゥサギにおける試験製剤 2点眼後の眼圧変化

眼圧変化値（平均値 ± SE, mmHg)

動物数点眼後経過時間（hr)

点眼前 2 4 6

媒体 8 0.0 ±0.0 2.3 ± 0.5 2.0 ±0.7 2.0 ±0.8 試験製剤 2 8 0.0 ±0.0 -3.9±0.7** -3.3 ± 1.3** -1.0±1.1*

< 0.01, < 0.05媒体を点眼した対側眼の眼圧との比較（対応のある Studentの ί検定）表 3. 正常白色ゥサギにおける試験製剤 3点眼後の眼圧変化

眼圧変化値（平均値 ± SE, mmHg)

動物数点眼後経過時間（hr)

点眼 2 4 6

媒体 8 0.0 ±0.0 1.1 ±1.0 0.1 ±0.8 1.3 ±0.8 試験製剤 3 8 0.0 ±0.0 -3.4 ±0.5** -3.6 ±0.5** -2.0 ± 1.0**

**p < 0.01媒体を点眼した対側眼の眼圧との比較（対応のある Studentの ί検定）

製剤例

製剤例 1

12m gのイソプロピルウノプロストン、 5 Omgのカルボポール 940 (商標）（CARBOPOL^TM 940) および 9 Omgのポリソルベート 80を 5 Omlの精製水へ混合した。合計 10 Om 1となるよう、さらに精製水を添カロし、溶解させて製剤例 1の眼科用組成物を得た。

製剤例 2

製剤例 1のカルボポール 940を 20 Omgのポリビエルアルコールと代える以外は製剤例 1と同様にして製剤例 2の眼科用組成物を得た。

製剤例 3

製剤例 1のカルボポーノレ 940を 150mgのグリセリンと代える以外は製剤例 1と同様にして製剤例 3の眼科用組成物を得た。

製剤例 4

製剤例 1のカルボポール 940を 20mgのヒドロキシメチルセルロースと代える以外は製剤例 1と同様にして製剤例 4の眼科用組成物を得た。

製剤例 5

製剤例 1のカルボポール 940を 10 Omgのポリビュルピロリドンと代える以外は製剤例 1と同様にして製剤例 5の眼科用糸且成物を得た。

Claims

請求の範囲

1. プロスタグランジン化合物および増粘性化合物を含有する眼科用組成物。

2. プロスタグランジン化合物が、下記一般式（I) で表される化合物である. 請求項 1記載の組成物：

Aは、一CH₃、一 CH₂OH、一 COCH₂OH、一COOHまたはそれらの官能†生誘導体；

Bは、一 CH₂— CH₂—、一 CH=CH―、一 C≡C一、一 CH₂— CH₂— CH₂—、 — CH=CH— CH₂—、一 CH₂— CH=CH—、 -C≡C-CH₂ 一または一 CH₂— C≡C—；

Zは、

R 、4 '、5 ， 4 5 または 0

(R₄および R₅は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシあるいはヒドロキシ（低級）アルキル、但し R₄および R ₅が同時にヒドロキシぉよぴ低級アルコキシとなることはない）；

は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ォキソ、ァリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素の少なくとも 1つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい）；そして、

Raは、非置換またはハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ァルカノィルォキシ、シクロ (低級) アルキル、シクロ (低級) アルキノレオキシ、ァリール、ァリールォキシ、複素環または複素環ォキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素の少なくとも 1つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい）；シクロ (低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルォキシ基；ァリール基；ァリールォキシ基；複素環基；複素環ォキシ基] 。

3. プロスタグランジン化合物が 1 5—ケトープロスタグランジン {匕合物である、請求項 1記載の組成物。

4. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 3， 14—ジヒドロー 1 5一ケト一プロスタグランジン化合物である、請求項 3記載の組成物。

5. 13, 14—ジヒドロ一 15—ケト一プロスタグランジン化合物が 13， 1 4—ジヒドロー 1 5—ケトー 20—ェチル一プロスタグランジン化合物である、請求項 4記載の組成物。

6. 13, 14—ジヒドロー 1 5—ケト一 20—ェチループロスタグランジン化合物が 1 3， 14-ジヒドロー 1 5—ケト一 20—ェチループロスタグランジン F化合物である、請求項 5記載の組成物。

7. 1 3, 14ージヒドロー 1 5—ケトー 20—ェチル一プロスタグランジン

F化合物が 1 3， 14ージヒドロ一 1 5—ケトー 20—ェチル一プロスタグランジン F _{2 a}化合物ィソプロピルエステルである、請求項 6記載の組成物。

8. 1 3, 14ージヒドロ一 1 5—ケトー 20—ェチル一プロスタグランジン F_2a化合物が 1 3, 14—ジヒドロ _ 1 5—ケト一 20—ェチル一？0 ₂„ィソプロピルエステルである、請求項 7記載の組成物。

9. 増粘性ィ匕合物がアクリル酸ポリマー類、ポリオール類、セルロースポリマ一類、多糖類およびポリラタタム類から選ばれる少なくとも 1種の増粘性ィヒ合物である、請求項 1〜 8レ、ずれかに記載の組成物。

1 0. 増粘性化合物がアクリル酸ポリマー類である、請求項 9記載の組成物。

1 1 . 增粘性化合物がポリオール類である、請求項 9記載の組成物。

1 2. 增粘性化合物がセルロースポリマー類である、請求項 9記載の組成物。

1 3. 增粘性化合物が多糖類である、請求項 9記載の組成物。

1 4. 增粘性化合物がポリラタタム類である、請求項 9記載の組成物。

1 5. 緑内障および/または高眼圧症の処置のために用いられる、請求項 1〜 1 4いずれかに記載の組成物。

1 6 . プロスタグランジン化合物および増粘性化合物の組み合わせの、緑内障およひ *Zまたは高眼圧症の処置のための眼科用組成物の製造のための使用。

1 7. プロスタグランジンィ匕合物および増粘性ィ匕合物を含有する眼科用製剤を、処置の必要な患者へ投与することを含む、緑内障および/または髙眼圧症の処置方法。