JP5878128B2 - 網膜疾患を処置するための方法および眼科用組成物 - Google Patents
網膜疾患を処置するための方法および眼科用組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5878128B2 JP5878128B2 JP2012544363A JP2012544363A JP5878128B2 JP 5878128 B2 JP5878128 B2 JP 5878128B2 JP 2012544363 A JP2012544363 A JP 2012544363A JP 2012544363 A JP2012544363 A JP 2012544363A JP 5878128 B2 JP5878128 B2 JP 5878128B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- retinal
- ophthalmic composition
- group
- eye
- fatty acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 188
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 116
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 title description 105
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 102
- XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N isopropyl unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC(C)C XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N 0.000 claims description 101
- 229950008081 unoprostone isopropyl Drugs 0.000 claims description 100
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 98
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims description 91
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 48
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 41
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 claims description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 18
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 16
- 230000003915 cell function Effects 0.000 claims description 14
- 230000004382 visual function Effects 0.000 claims description 14
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 claims description 9
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 128
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 99
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 91
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 90
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 90
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 88
- -1 (+)-isopropyl Chemical group 0.000 description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 50
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 47
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 46
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 42
- 230000008859 change Effects 0.000 description 40
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 38
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 35
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 35
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 27
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 27
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 21
- 210000000608 photoreceptor cell Anatomy 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 20
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 19
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 16
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 15
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 14
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 13
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 11
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 11
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 238000001931 thermography Methods 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 10
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 10
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000016469 Large-Conductance Calcium-Activated Potassium Channels Human genes 0.000 description 8
- 108010092555 Large-Conductance Calcium-Activated Potassium Channels Proteins 0.000 description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 8
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 7
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 7
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 7
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 7
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 7
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 6
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 6
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 6
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 6
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 6
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 5
- 206010061323 Optic neuropathy Diseases 0.000 description 5
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 230000004386 ocular blood flow Effects 0.000 description 5
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 5
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 4
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 4
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 4
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 4
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- ZEUXAIYYDDCIRX-UHFFFAOYSA-N losartan carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 ZEUXAIYYDDCIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 206010018307 Glaucoma and ocular hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 3
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 3
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 201000007527 Retinal artery occlusion Diseases 0.000 description 3
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 3
- 206010038926 Retinopathy hypertensive Diseases 0.000 description 3
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 206010003074 arachnoiditis Diseases 0.000 description 3
- 206010063452 arteriosclerotic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001948 hypertensive retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 210000002977 intracellular fluid Anatomy 0.000 description 3
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 3
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010038 Ischemic Optic Neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- 206010059239 Leukaemic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030924 Optic ischaemic neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000030768 Optic nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 201000010183 Papilledema Diseases 0.000 description 2
- 206010033708 Papillitis Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 2
- 201000007058 anterior ischemic optic neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 description 2
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 210000001775 bruch membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027129 choroid disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000014188 hereditary optic neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 201000002165 neuroretinitis Diseases 0.000 description 2
- 208000012286 optic choroid disease Diseases 0.000 description 2
- 201000002166 optic papillitis Diseases 0.000 description 2
- 238000012014 optical coherence tomography Methods 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Chemical class 0.000 description 2
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004458 tafluprost Drugs 0.000 description 2
- WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N tafluprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\C(F)(F)COC1=CC=CC=C1 WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 2
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- PNKZBZPLRKCVLI-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxybenzene Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=CC=C1 PNKZBZPLRKCVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWEGDQUCWQFKHS-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(CC2OCCO2)N=C1 IWEGDQUCWQFKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQSAYKKFZOSZGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 JQSAYKKFZOSZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical class CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POEDHWVTLBLWDA-UHFFFAOYSA-N 1-butylindole-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2N(CCCC)C(=O)C(=O)C2=C1 POEDHWVTLBLWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXHQLEQLZPJIFG-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyhexane Chemical compound CCCCCCOCC ZXHQLEQLZPJIFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXPPDBVMSPAPCL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-1-ynoxyprop-1-yne Chemical compound CC#COC#CC UXPPDBVMSPAPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRHCBRXAHBBRKA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropan-2-yloxy)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)OC(C)(C)O PRHCBRXAHBBRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical class COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLNNBRYFKARCEV-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxyphenyl)methoxymethyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1COCC1=CC=CC=C1O PLNNBRYFKARCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHWSCQCJAPLELI-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenoxy)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 XHWSCQCJAPLELI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CCC(C1)C(**)C(B*C(*)(*)**)C1N Chemical compound CCC(C1)C(**)C(B*C(*)(*)**)C1N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000030168 Endothelin A Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010090549 Endothelin A Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000013128 Endothelin B Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010090557 Endothelin B Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100040611 Endothelin receptor type B Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100031132 Glucose-6-phosphate isomerase Human genes 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150020741 Hpgds gene Proteins 0.000 description 1
- OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N Hypadil (TN) Chemical compound C1C(O[N+]([O-])=O)COC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032578 Inherited retinal disease Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000001140 Night Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 229920002415 Pluronic P-123 Polymers 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 208000027073 Stargardt disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000033678 Thelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUXMPZUVBXHUII-UHFFFAOYSA-N [1,1-bis(hydroxymethylamino)ethylamino]methanol Chemical class OCNC(C)(NCO)NCO QUXMPZUVBXHUII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N [benzhydryloxy(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N ambrisentan Chemical compound O([C@@H](C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=NC(C)=CC(C)=N1 OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960002414 ambrisentan Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- 230000037424 autonomic function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- IUGQFMIATSVYLK-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IUGQFMIATSVYLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001724 brimonidine tartrate Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 229960003612 bunazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003986 cell retinal photoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000004300 dark adaptation Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZTCEQQSARXBHE-UHFFFAOYSA-N ethoxycyclopropane Chemical compound CCOC1CC1 LZTCEQQSARXBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- CQYBANOHCYKAEE-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethyne Chemical compound C#COC#C CQYBANOHCYKAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N hept-5-enoic acid Chemical compound CC=CCCCC(O)=O KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003331 infrared imaging Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940083219 isopropyl unoprostone ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013469 light sensitivity Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229950007692 lomerizine Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229940112534 lumigan Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N memantine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000967 memantine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- AIAKLPAJNLBVEA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-benzamidophenoxy)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 AIAKLPAJNLBVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229950000754 nipradilol Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000005043 peripheral vision Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 230000004310 photopic vision Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920001690 polydopamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010282 redox signaling Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000964 retinal cone photoreceptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000880 retinal rod photoreceptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000000568 rho-Associated Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010041788 rho-Associated Kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229960002578 sitaxentan Drugs 0.000 description 1
- PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N sitaxentan Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C2=C(SC=C2)C(=O)CC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C)=C1Cl PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229950000584 tezosentan Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940113006 travatan Drugs 0.000 description 1
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N trimethylxanthine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 229940002639 xalatan Drugs 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は、脂肪酸誘導体を用いる網膜疾患の処置方法、および脂肪酸誘導体を含む眼科用組成物の使用に関する。本発明はまた、脂肪酸誘導体を用いる患者の視細胞(桿体細胞および錐体細胞)機能あるいは患者の視覚関連クオリティーオブライフ(QOL)を改善するための方法および脂肪酸誘導体を含む眼科用組成物の使用に関する。本発明はさらに、網膜感度および視覚関連クオリティーオブライフ(QOL)に基づく網膜疾患の評価のためのプログラムおよびシステムに関する。
網膜は、眼の最内層にある光の感受という視機能に関して重要な役割を果たす膜状の組織である。網膜は、例えば、外側から順に、網膜色素上皮層、視細胞層、外境界膜、外顆粒層、外網状層、内顆粒層、内網状層、神経節細胞層、神経繊維(線維)層、内境界膜の10層に分けられる。外界から網膜に照射された光は、内堺界膜側から網膜層を透過し、視細胞層に存在する光受容細胞である視細胞(桿体細胞および錐体細胞)によって感受される。視細胞で光から神経信号へと変換され、その信号は網膜にある種々の神経細胞により処理を受け、最終的に網膜の表面(眼球の中心側)に存在する神経節細胞から視神経を経て、脳中枢へ情報が伝達される。網膜中心部は視力に最も関係している部位で、黄褐色に見えるため、黄斑部と呼ばれる。さらに黄斑の中央部は網膜が0.05mm程度と薄く、すり鉢状に凹んでおり、中心窩と呼ばれ、視力が最もよい部位である。網膜の光感受性受容器である錐体と桿体との分布は異なる。錐体は、明るい場所で働き、明所視を司り、中心窩から黄斑部に多く存在し、その密度は中心窩から離れると減少する。一方、桿体は黄斑部を取り巻くように網膜周辺部に多く存在し、暗い場所で働き、暗所視を司る。
タイプ1(下付1):13,14−不飽和−15−OH
タイプ2(下付2):5,6−および13,14−ジ不飽和−15−OH
タイプ3(下付3):5,6−、13,14−および17,18−トリ不飽和−15−OH。
発明が解決しようとする課題
本発明の目的は、網膜疾患の処置のための新規な方法および脂肪酸誘導体を含む眼科用組成物の使用を提供するものである。さらに本発明の目的は、視細胞(桿体細胞および錐体細胞)機能あるいは患者の視覚関連クオリティーオブライフ(QOL)を改善するための新規な方法および脂肪酸誘導体を含む眼科用組成物の使用を提供するものである。
本発明者らは、60μg以上のイソプロピルウノプロストンを投与したとき、例えば1回1滴、1日2回点眼の変わりに、1回2滴、1日2回のレスキュラ(登録商標)を点眼したとき(すなわち、12μg/ml、35μl/滴または15μg/ml 22μl/滴の何れか)、神経保護効果が見られることを発見した。下記の実施例1に記載の通り、イソプロピルウノプロストンの増加用量の送達は、より増大した網膜感度ならびにAUCの増大を供する。この増加用量は、改善された投与期間;AUCの増大;前部(例えば、表面および前房)、中間部および後部(すなわち、網膜脈絡膜)を含む、眼中または眼の周囲のイソプロピルウノプロストンの量の増大および/または改善された分布;Cmaxの増大;Cminの増大;ならびに、眼の液体(例えば、水性体液、血液、間質性体液、硝子体液および細胞内液体)中の濃度の増大および/または改善された分布の1つまたはそれ以上を含む、既存剤形の効果的な薬物動態または薬理学的動態を増大させる。
(1) 1眼あたり少なくとも1回2滴の眼科用組成物を、患者に対して少なくとも1日2回点眼することを特徴とする、網膜疾患患者の処置のための脂肪酸誘導体を含む眼科用組成物。
(2) 脂肪酸誘導体がイソプロピルウノプロストンである、(1)の眼科用組成物。
(3) 眼科用組成物中のイソプロピルウノプロストンの濃度が0.15%である、(2)の眼科用組成物。
(4) 網膜疾患が、中心性網脈絡膜症、中心性網脈絡膜炎、高血圧性網膜症、加齢性黄斑変性、動脈硬化性網膜症、腎性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、網膜剥離、黄斑浮腫、網膜色素変性、未熟児網膜症、貧血性網膜症、白血病性網膜症、外傷による網脈絡膜障害、視神経炎、乳頭網膜炎、乳頭炎、クモ膜炎、脊髄炎、眼の血管新生または視神経委縮である、(1)の眼科用組成物。
(5) 網膜疾患が網膜色素変性である、(4)の眼科用組成物。
(6) 1眼あたり少なくとも1回2滴の脂肪酸誘導体を含む眼科用組成物を患者に対して少なくとも1日2回点眼することを含む、網膜疾患を処置する方法。
(7) 1眼あたり少なくとも1回2滴の眼科用組成物を、患者に対して少なくとも1日2回点眼することを特徴とする、網膜疾患を処置するための眼科用組成物の製造のための、脂肪酸誘導体の使用。
(8) 脂肪酸誘導体を活性成分として含有する桿体機能および/または錐体機能を改善するための眼科用組成物。
(9) 桿体機能および/または錐体機能が網膜感度で示されるものである、(8)の眼科用組成物。
(10) 網膜感度が微小視野検査(MP−1)中心2度による網膜感度である、(9)の眼科用組成物。
(11) 1眼あたり少なくとも1回2滴の眼科用組成物を、患者に対して少なくとも1日2回点眼することを特徴とする、桿体機能および/または錐体機能を改善するための脂肪酸誘導体を含む眼科用組成物。
(12) 脂肪酸誘導体を活性成分として含有する、視細胞機能を改善するための眼科用組成物。
(13) 視細胞機能が網膜感度で示されるものである、(12)の眼科用組成物。
(14) 網膜感度がハンフリー視野検査(SITA−Standard プログラム中心10−2)を用いて測定される、(13)の眼科用組成物。
(15) 1眼あたり少なくとも1回2滴の眼科用組成物を、患者に対して少なくとも1日2回点眼することを特徴とする、視細胞機能を改善するための脂肪酸誘導体を含む眼科用組成物。
(16) 脂肪酸誘導体を活性成分として含有する、視覚関連クオリティーオブライフ(QOL)を改善するための眼科用組成物。
(17) 視覚関連クオリティーオブライフ(QOL)が、「The 25−Item National Eye Institute Visual Function Questionnaire(NEI VFQ−25)」を尺度として測定される、(16)の眼科用組成物。
(18) 視覚関連クオリティーオブライフ(QOL)が、NEI VFQ−25の下位尺度である「見え方による社会生活機能(Social function: SF)」で測定される、(17)の眼科用組成物。
(19) 対象が網膜疾患患者である、(16)の眼科用組成物。
(20) 網膜疾患が網膜色素変性である、(19)の眼科用組成物。
(21) 1眼あたり少なくとも1回2滴の眼科用組成物を、患者に対して少なくとも1日2回点眼することを特徴とする、視覚関連クオリティーオブライフ(QOL)を改善するための脂肪酸誘導体を含む眼科用組成物。
(22) 網膜感度がハンフリー視野検査による中心2度の網膜感度である、(14)の眼科用組成物。
(23) 活性成分として脂肪酸誘導体を含み、さらにホウ酸および/またはその塩を含む、網膜疾患を処置するための(1)の眼科用組成物。
(24) 活性成分として脂肪酸誘導体を含み、さらにエデト酸および/またはその塩を含む、網膜疾患を処置するための(1)の眼科用組成物。
(25) 活性成分として脂肪酸誘導体を含み、さらに多糖類を含む、網膜疾患を処置するための(1)の眼科用組成物。
(26) 1眼あたり少なくとも1回2滴の眼科用組成物を、患者に対して少なくとも1日2回点眼することを特徴とする、視細胞機能を改善する化合物を含む、網膜疾患を処置するための眼科用組成物。
(27) 有効量のイソプロピルウノプロストンおよび薬学的に許容される賦形剤を含む、ヒト患者における網膜疾患の処置のための眼局所投与用投与単位(dosage unit)であって、1日1眼あたり少なくとも3滴の投与単位が投与される、投与単位。
(28) イソプロピルウノプロストン濃度が少なくとも0.15重量%である、(27)の投与単位。
(29) 1眼あたり少なくとも1日4滴の投与単位が患者に点眼される、(27)の投与単位。
(30) 1眼あたり少なくとも1回2滴の投与単位が、患者に対して1日2回点眼される、(27)の投与単位。
(31) 投与単位が、塩化ベンザルコニウムを実質的に含まない、(27)の投与単位。
(32) 投与単位が、単回使用のための滅菌単位用量型(sterile unit dose)として製剤化される、(27)の投与単位。
(33) 網膜疾患が網膜色素変性である、(27)の投与単位。
。
(34) 有効量のイソプロピルウノプロストンおよび薬学的に許容される賦形剤を含む、ヒト患者における視細胞機能を改善するための眼局所投与用投与単位であって、1日1眼あたり少なくとも3滴の投与単位が投与される、投与単位。
(35) 有効量のイソプロピルウノプロストンおよび薬学的に許容される賦形剤を含む、ヒト患者における網膜変性の処置のための眼局所投与用投与単位であって、1日1眼あたり少なくとも約72μgのイソプロピルウノプロストンが点眼投与される、投与単位。
(36) イソプロピルウノプロストンが、1日1眼あたり少なくとも約90μg点眼投与される、(35)の投与単位。
(37) イソプロピルウノプロストンが、1日1眼あたり少なくとも約120μg点眼投与される、(35)の投与単位。
(38) イソプロピルウノプロストンが、1日1眼あたり少なくとも約180μg点眼投与される、(35)の投与単位。
(39) 投与単位が塩化ベンザルコニウムを実質的に含まない、(35)の投与単位。
(40) 投与単位が、単回使用のための滅菌単位用量型(sterile unit dose)として製剤化される、(35)の投与単位。
(41) 網膜疾患が網膜色素変性である、(35)の投与単位。
(42) 有効量のイソプロピルウノプロストンおよび薬学的に許容される賦形剤を含む、ヒト患者における視細胞機能を改善するための眼局所投与用投与単位であって、1日1眼あたり少なくとも約72μgのイソプロピルウノプロストンが点眼投与される、投与単位。
(43) 1眼あたり少なくとも1日3滴の眼科用組成物が患者に点眼される、ヒト患者における網膜疾患の処置のための眼局所投与用眼科用組成物。
(44) 活性成分として(i)脂肪酸誘導体を含み、さらに(ii)薬学的に許容される賦形剤を含む、(43)の眼科用組成物。
(45) 脂肪酸誘導体がイソプロピルウノプロストンである、(44)の眼科用組成物。
(46) イソプロピルウノプロストン濃度が少なくとも0.15重量%である、(45)の眼科用組成物。
(47) 少なくとも1日4滴の眼科用組成物が患者に点眼される、(43)の眼科用組成物。
(48) 1眼あたり少なくとも1回2滴の眼科用組成物が、患者に対して1日2回点眼される、(43)の眼科用組成物。
(49) 1眼あたり少なくとも1回2滴(1滴点眼後に少なくとも5分の間隔を空ける)の眼科用組成物が、患者に対して少なくとも1日2回点眼される、(43)の眼科用組成物。
(50) 眼科用組成物が、塩化ベンザルコニウムを実質的に含まない、(44)の眼科用組成物。
(51) 眼科用組成物が、単回使用のための滅菌単位用量型(sterile unit dose)として製剤化される、(43)の眼科用組成物。
(52) 網膜疾患が網膜色素変性である、(43)の眼科用組成物。
(53) 1眼あたり少なくとも1日3滴の眼科用組成物が患者に点眼される、ヒト患者における視細胞機能を改善するための眼局所投与用眼科用組成物。
(54) 網膜疾患の処置を要するヒト患者における網膜疾患の処置方法であって、1眼あたり少なくとも1日3滴の有効量の活性成分を含む眼科用組成物を眼局所投与することを含む、方法。
(55) 眼科用組成物が、活性成分として(i)脂肪酸誘導体を含み、さらに(ii)薬学的に許容される賦形剤を含む、(54)の方法。
(56) 脂肪酸誘導体がイソプロピルウノプロストンである、(55)の方法。
(57) 眼科用組成物中のイソプロピルウノプロストン濃度が少なくとも0.15重量%である、(56)の方法。
(58) 1眼あたり少なくとも1日4滴の眼科用組成物が患者に点眼される、(54)の方法。
(59) 1眼あたり少なくとも1回2滴の眼科用組成物が、患者に対して1日2回点眼される、(54)の方法。
(60) 1眼あたり少なくとも1回2滴(1滴点眼後に少なくとも5分の間隔を空ける)の眼科用組成物が、患者に対して少なくとも1日2回点眼される、(54)の方法。
(61) 眼科用組成物が、塩化ベンザルコニウムを実質的に含まない、(55)の方法。
(62) 眼科用組成物が、単回使用のための滅菌単位用量型として製剤化される、(54)の方法。
(63) 網膜疾患が網膜色素変性である、(54)の方法。
(64) 視細胞機能の改善を要するヒト患者における視細胞機能を改善するための方法であって、1眼あたり少なくとも1日3滴の有効量の活性成分を含む眼科用組成物を眼局所投与することを含む、方法。
(65) 網膜疾患の処置を要するヒト患者における網膜疾患の処置方法であって、1日1眼あたり少なくとも約72μgのイソプロピルウノプロストンが点眼投与される、(i)有効量のイソプロピルウノプロストンおよび(ii)薬学的に許容される賦形剤を含む投与単位を患者に投与することを含む、方法。
(66) イソプロピルウノプロストンが、1日あたり少なくとも約90μg点眼投与される、(65)の方法。
(67) イソプロピルウノプロストンが、1日あたり少なくとも約120μg点眼投与される、(65)の方法。
(68) イソプロピルウノプロストンが、1日あたり少なくとも約180μg点眼投与される、(65)の方法。
(69) 投与単位が塩化ベンザルコニウムを実質的に含まない、(65)の方法。
(70) 投与単位が、単回使用のための滅菌単位用量型として製剤化される、(65)の方法。
(71) 網膜疾患が網膜色素変性である、(65)の方法。
(72) 視細胞機能の改善を要するヒト患者における視細胞機能を改善するための方法であって、1日1眼あたり少なくとも約72μgのイソプロピルウノプロストンが点眼投与される、(i)有効量のイソプロピルウノプロストンおよび(ii)薬学的に許容される賦形剤を含む投与単位を患者に投与することを含む、方法。
(73) ヒト眼底部への脂肪酸誘導体および薬学的に許容される担体を含む眼科用組成物の継続的供給法であって、それを必要とするヒト患者の眼底部に有効量の眼局所投与用眼科用組成物を投与することを含み、該方法は、日中の眼自律神経の機能を回復または維持する、方法。
(74) 脂肪酸誘導体がイソプロピルウノプロストンを含む、(73)の方法。
(75) 角膜損傷を引き起こすことなくヒトの眼底への活性成分、脂肪酸誘導体および薬学的に許容される担体を含む眼科用組成物の継続的な供給法であって、それを必要とするヒト患者の眼底部に有効量の眼科用組成物を投与することを含み、該方法は、日中の眼自律神経の機能を回復または維持する、方法。
(76) 脂肪酸誘導体がイソプロピルウノプロストンを含む、(75)の方法。
(77) イソプロピルウノプロストン濃度が少なくとも約0.18重量%である、(27)の投与単位。
(78) イソプロピルウノプロストン濃度が少なくとも約0.18重量%である、(45)の眼科用組成物。
(79) イソプロピルウノプロストン濃度が少なくとも約0.18重量%である、(56)の方法。
(80) 脂肪酸誘導体が少なくとも約0.18重量%の濃度でイソプロピルウノプロストンを含む、(74)および(76)のいずれかの方法。
(81) ヒト患者における網膜変性の処置のための眼局所投与用眼科用組成物であって、1回1眼あたり少なくとも2滴の該組成物が点眼される、眼科用組成物。
(82) ヒト患者における視細胞機能を改善するための眼局所投与用眼科用組成物であって、1回1眼あたり少なくとも2滴の該組成物が点眼される、眼科用組成物。
(83) 網膜疾患の処置を必要とするヒト患者における網膜疾患の処置方法であって、患者に1回1眼あたり少なくとも2滴の有効量の活性成分を含む眼局所投与用眼科用組成物を点眼することを含む、方法。
(84) 視細胞機能の改善を要するヒト患者における視細胞機能を改善するための方法であって、患者に1回1眼あたり少なくとも2滴の有効量の活性成分を含む眼局所投与用眼科用組成物を点眼することを含む、方法。
(85) 賦形剤が実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない、(73)および(75)のいずれかの方法。
(86) 組成物が点眼液の形態である、(73)および(75)のいずれかの方法。
(87) 該点眼液が患者に対して1眼あたり少なくとも1日3滴投与される、(86)の方法。
(88) 該点眼液が患者に対して1眼あたり少なくとも1日4滴投与される、(86)の方法。
(89) 該点眼液が患者に対して1眼あたり少なくとも1回2滴、1日2回投与される、(86)記載の方法。
(90) 該点眼液が患者に対して1眼あたり少なくとも1回2滴(1滴点眼後に少なくとも5分の間隔を空ける)、1日2回投与される、(86)の方法。
(91) 眼科用組成物が眼軟膏剤である、(73)および(75)のいずれかの方法。
(92) 眼科用組成物が注射によって投与される、(73)および(75)のいずれかの方法。
(93) 眼科用組成物が眼用ポンプにより投与される、(73)および(75)のいずれかの方法。
(94) 眼科用組成物がコンタクトレンズの使用によって投与される、(73)および(75)のいずれかの方法。
(95) 網膜色素変性、糖尿病性網膜炎および糖尿病性網膜症のうち1つを処置する、(73)および(75)のいずれかの方法。
(96) 局所的投与工程が、セルロースレンズ、マイクロポンプ、結膜のポンプ、注射器、移植可能なデバイス、ゲルカプセル、パッチ等の少なくとも1つを使用することを含む、(73)および (75)のいずれかの方法。
(97) 眼科用組成物が、高粘性製剤およびゲル剤の少なくとも1つを含む、(73)および(75)のいずれかの方法。
(98) 眼科用組成物が、乳化剤、吸収促進剤および可塑剤(elasticizer)の少なくとも1つを含む、(73)および(75)のいずれかの方法。
(99) 眼科用組成物が、RPE細胞へのイソプロピルウノプロストンの継続的供給を提供する、(73)および(75)のいずれかの方法。
(100) 増加用量を送達する全ての方法における、目的組成物としてのイソプロピルウノプロストンを投与するための全ての製剤、使用、システムまたは装置。
(101) イソプロピルウノプロストンの増加用量の神経変性性眼疾患の処置を必要とする患者への投与。
(102) 神経変性性眼疾患の処置における、ヒト臨床試験で証明された許容される治療係数を有するエンドセリンアンタゴニストの使用。
(103) 神経変性性眼疾患の処置における、ヒト臨床試験で証明された許容される治療係数を有する微小血管循環強化剤(microvascular circulation enhancer)の使用。
(104) 神経変性性眼疾患の処置におけるヒト臨床試験で証明された許容される治療係数を有するBKチャネル調節剤の使用。
(105) 対象における網膜疾患の有無、重篤度、または改善度を診断および評価するための方法であって、ハンフリー視野検査により対象の網膜感度を決定すること、および決定された網膜感度に基づき網膜疾患の有無、重篤度または改善度を診断または評価することを含む、方法。
(106) 網膜感度が、眼底の中心視野のハンフリー視野検査により決定される、(105)の方法。
(107) 眼底の中心2度の網膜感度が決定される、(106)の方法。
(108) 対象における網膜疾患の有無、重篤度、または改善度を診断および評価するための方法であって、MP−1微小視野計により対象の眼底の中心視野の網膜感度を決定すること、および決定された網膜感度に基づき網膜疾患の有無、重篤度または改善度を診断または評価することを含む、方法。
(109) 眼底の中心2度の網膜感度が決定される、(108)の方法。
(110) 対象における網膜疾患の有無、重篤度、または改善度を診断および評価するための方法であって、対象の視覚関連クオリティーオブライフ(QOL)を評価することを含む、方法。
(111) 視覚関連クオリティーオブライフ(QOL)が、「The 25−Item National Eye Institute Visual Function Questionnaire(NEI VFQ−25)」を尺度として測定される、(110)の方法。
(112) 視覚関連クオリティーオブライフ(QOL)が、NEI VFQ−25の下位尺度である「見え方による社会生活機能(Social function: SF)」で評価される、(111)の方法。
(113) 対象が網膜疾患患者である、(110)の方法。
(114) 網膜疾患が網膜色素変性である、(105)−(113)のいずれかの方法。
(115) MP−1微小視野計および/またはハンフリー視野検査計により測定された対象の眼底の中心視野の網膜感度を測定情報としてコンピュータメモリに保存するためのプログラム命令;および
保存した測定情報を処理し、対象における網膜疾患の有無、重篤度、または改善度を評価するコンピュータの評価手段のためのプログラム命令
を含む、コンピュータで使用するためのプログラム。
(116) 測定情報が眼底の中心10度の網膜感度を含む、(115)のプログラム。
(117) 測定情報が眼底の中心2度の網膜感度を含む、(115)のプログラム。
(118) 評価情報として対象の視覚関連クオリティーオブライフ(QOL)を保存するための手段、および
保存した評価情報を処理し、対象における網膜疾患の有無、重篤度、または改善度を評価するための手段
として機能するコンピュータ用プログラム。
(119) 視覚関連クオリティーオブライフ(QOL)が、「The 25−Item National Eye Institute Visual Function Questionnaire(NEI VFQ−25)」を尺度として測定される、(118)のプログラム。
(120) 視覚関連クオリティーオブライフ(QOL)が、NEI VFQ−25の下位尺度である「見え方による社会生活機能(Social function: SF)」で評価される、(118)のプログラム。
(121) 対象が網膜疾患患者である、(118)のプログラム。
(122) 網膜疾患が網膜色素変性である、(115)−(121)のいずれかのプログラム。
(123) 対象における網膜疾患の有無、重篤度、または改善度を診断および評価するためのシステムであって、
MP−1微小視野計および/またはハンフリー視野検査計により測定される対象の眼底の中心視野の網膜感度を測定情報として保存する手段、および
保存した評価情報を処理し、対象における網膜疾患の有無、重篤度、または改善度を評価するための手段
を含む、システム。
(124) 測定情報が眼底中心10度の網膜感度を含む、(123)のシステム。
(125) 測定情報が眼底中心2度の網膜感度を含む、(123)のシステム。
(126) 対象における網膜疾患の有無、重篤度、または改善度を診断および評価するためのシステムであって、
対象の視覚関連クオリティーオブライフ(QOL)を評価情報として保存する手段、および
保存した評価情報を処理し、対象における網膜疾患の有無、重篤度、または改善度を評価するための手段
を含む、システム。
(127) 視覚関連クオリティーオブライフ(QOL)が、「The 25−Item National Eye Institute Visual Function Questionnaire(NEI VFQ−25)」を尺度として測定される、(126)のシステム。
(128) 視覚関連クオリティーオブライフ(QOL)が、NEI VFQ−25の下位尺度である「見え方による社会生活機能(Social function: SF)」で評価される、(127)のシステム。
(129) 対象が網膜疾患患者である、(126)のシステム。
(130) 網膜疾患が網膜色素変性である、(123)−(129)のいずれかのシステム。
(131) 脂肪酸誘導体の遊離カルボン酸代謝産物の血漿濃度が1ng/mlまたはそれ以上であるように患者に投与される、患者における網膜疾患を処置するための脂肪酸誘導体を含む医薬組成物。
(132) 脂肪酸誘導体がイソプロピルウノプロストンである、(131)の医薬組成物。
(133) 脂肪酸誘導体の遊離カルボン酸代謝産物の血漿濃度が1ng/mlまたはそれ以上であるように患者に脂肪酸誘導体を含む医薬組成物を投与することを含む、患者における網膜疾患の処置法。
(134) 医薬組成物が、脂肪酸誘導体の遊離カルボン酸代謝産物の血漿濃度が1ng/mlまたはそれ以上であるように患者に投与されることを特徴とする、患者における網膜疾患の処置のための医薬組成物の製造のための脂肪酸誘導体の使用。
(135) 脂肪酸誘導体の遊離カルボン酸代謝産物の血漿濃度が1ng/mlまたはそれ以上であるように患者に投与される、患者における視細胞機能を改善するための脂肪酸誘導体を含む医薬組成物。
(136) ハンフリー視野検査計またはMP−1微小視野計により眼の中心視野の温度を検出または測定する工程を含む、対象における眼の血流量を検出または測定する方法。
(137) ハンフリー視野検査計またはMP−1微小視野計により測定される眼の中心視野が中心2度の領域である、(136)の方法。
(138) ハンフリー視野検査計またはMP−1微小視野計により測定される眼の中心視野が、中心2度の4点のうちの少なくとも1点である、(136)の方法。
(139) 眼の血流量が眼底血流量である、(136)の方法。
(140) 眼底血流量が網膜血流量または脈絡膜血流量である、(139)の方法。
(141) 対象においてハンフリー視野検査計またはMP−1微小視野計により測定される眼の中心視野における熱力学的変化を生じる試験化合物の効果を評価する方法であって、
(i) 赤外線サーモグラフィーを用いて、ハンフリー視野検査計またはMP−1微小視野計により対象の眼の中心部の第一温度を検出または測定し、
(ii) 試験化合物を含む組成物を該対象に投与し、
(iii) 赤外線サーモグラフィーを用いて、ハンフリー視野検査計またはMP−1微小視野計により対象の眼の中心視野の第二温度を検出または測定し、
(iv) 第一および第二温度を比較し、そして
(v) 第二温度が第一温度より高いとき、該試験化合物が網膜変性の処置に有効であると評価する(第一温度は、工程(ii)および(iii)の前および/または後に測定され得る)
を含む、方法。
(142) 赤外線サーモグラフィーが赤外線イメージングサーモグラフィーである、(141)の方法。
(143) ハンフリー視野検査計またはMP−1微小視野計により測定される眼の中心視野が中心2度の領域である、(141)の方法。
(144) ハンフリー視野検査計またはMP−1微小視野計により測定される眼の中心視野が、中心2度の4点のうちの少なくとも1点である、(141)の方法。
(145) 網膜疾患の処置のための試験化合物の有効性を評価する方法であって、
(i) 赤外線サーモグラフィーを用いて、ハンフリー視野検査計またはMP−1微小視野計により対象の眼の中心部の第一温度を検出または測定し、
(ii) 試験化合物を含む組成物を該対象に投与し、
(iii) 赤外線サーモグラフィーを用いて、ハンフリー視野検査計またはMP−1微小視野計により対象の眼の中心視野の第二温度を検出または測定し、
(iv) 第一および第二温度を比較し、そして
(v) 第二温度が第一温度より高いとき、該試験化合物が網膜変性の処置に有効であると評価する(第一温度は、工程(ii)および(iii)の前および/または後に測定され得る)
を含む、方法。
(146) 有効量の脂肪酸誘導体および薬学的に許容される賦形剤を含む眼科用組成物をそれを必要とするヒト患者に局所投与することを含む、視細胞機能を改善するための方法であって、有効量の眼科用組成物が、眼底部への脂肪酸誘導体の増強された透過または継続的供給を提供し、継続的供給が、1時間あたり3ng/g以上の眼底部におけるAUC値により特徴づけられる、方法。
(147) 脂肪酸誘導体がイソプロピルウノプロストンを含む、(146)の方法。
(148) AUC値が、2滴の0.12重量% イソプロピルウノプロストン(BID)の投与によるAUC値以上である、(146)の方法。
(149) AUC値が、72μg未満のイソプロピルウノプロストンの24時間投与によるAUC値以上である、(146)の方法。
(150) 有効量の脂肪酸誘導体および薬学的に許容される賦形剤を含む眼科用組成物をそれを必要とするヒト患者に局所投与することを含む、視細胞機能を改善するための方法であって、眼科用組成物が眼底部への脂肪酸誘導体の継続的供給を提供し、継続的供給が、1時間以上のt1/2値により特徴づけられる、方法。
(151) 脂肪酸誘導体がイソプロピルウノプロストンを含む、(150)の方法。
(152) t1/2値が、2滴の0.12重量% イソプロピルウノプロストンの投与(BID)によるt1/2値以上である、(151)の方法。
(153) t1/2値が、72μg未満のイソプロピルウノプロストンの24時間投与によるt1/2値以上である、(151)の方法。
(154) 有効量の脂肪酸誘導体および薬学的に許容される賦形剤を含む眼科用組成物をそれを必要とするヒト患者に局所投与することを含む、視細胞機能を改善するための方法であって、眼科用組成物が眼底部への脂肪酸誘導体の継続的供給を提供し、継続的供給が、2ng/g以上のCmax値により特徴づけられる、方法。
(155) 脂肪酸誘導体がイソプロピルウノプロストンを含む、(154)の方法。
(156) Cmax値が、2滴の0.12重量% イソプロピルウノプロストンの投与(BID)によるCmax値以上である、(155)の方法。
(157) Cmax値が、72μg未満のイソプロピルウノプロストンの24時間投与によるCmax値以上である、(155)の方法。
(158) 有効量の脂肪酸誘導体および薬学的に許容される賦形剤を含む継続的供給の可能な眼科用組成物であって、該組成物が、それを必要とする患者に投与されるとき、眼底部への脂肪酸誘導体の継続的供給を提供し得て、継続的供給が、1時間あたり3ng/g以上のAUC値により特徴づけられる、眼科用組成物。
(159) 脂肪酸誘導体がイソプロピルウノプロストンを含む、(158)の眼科用組成物。
(160) 継続的供給が、2滴の0.12重量% イソプロピルウノプロストンの投与(BID)によるAUC値以上のAUC値により特徴付けられる、(159)の眼科用組成物。
(161) 継続的供給が、72μg未満のイソプロピルウノプロストンの24時間投与によるAUC値以上のAUC値により特徴付けられる、(159)の眼科用組成物。
(162) 眼科用組成物が高粘性剤として製剤される、(158)の眼科用組成物。
(163) 眼科用組成物が、乳化剤、吸収促進剤および可塑剤の少なくとも1つをさらに含む、(158)の眼科用組成物。
(164) 有効量の脂肪酸誘導体および薬学的に許容される賦形剤を含む継続的供給の可能な眼科用組成物であって、該組成物が、それを必要とする患者に投与されるとき、眼底部への脂肪酸誘導体の継続的供給を提供し得て、継続的供給が、1時間以上のt1/2値により特徴づけられる、眼科用組成物。
(165) 脂肪酸誘導体がイソプロピルウノプロストンを含む、(164)の眼科用組成物。
(166) 継続的供給が、2滴の0.12重量% イソプロピルウノプロストン(BID)の投与によるt1/2値以上のt1/2値により特徴づけられる、(165)の眼科用組成物。
(167) 継続的供給が、72μg未満のイソプロピルウノプロストンの24時間投与によるt1/2値以上のt1/2値により特徴づけられる、(165)の眼科用組成物。
(168) 眼科用組成物が高粘性剤として製剤される、(164)の眼科用組成物。
(169) 眼科用組成物が、乳化剤、吸収促進剤および可塑剤の少なくとも1つをさらに含む、(164)の眼科用組成物。
(170) 有効量の脂肪酸誘導体および薬学的に許容される賦形剤を含む継続的供給の可能な眼科用組成物であって、該組成物が、それを必要とする患者に投与されるとき、眼底部への脂肪酸誘導体の継続的供給を提供し得て、継続的供給が、2ng/g以上のCmax値により特徴づけられる、眼科用組成物。
(171) 脂肪酸誘導体がイソプロピルウノプロストンを含む、(170)の眼科用組成物。
(172) 継続的供給が、2滴の0.12重量% イソプロピルウノプロストン(BID)の投与によるCmax値以上のCmax値により特徴づけられる、(171)の眼科用組成物。
(173) 継続的供給が、72μg未満のイソプロピルウノプロストンの24時間投与によるCmax値以上のCmax値により特徴づけられる、(171)の眼科用組成物。
(174) 眼科用組成物が高粘性剤として製剤される、(170)の眼科用組成物。
(175) 眼科用組成物が、乳化剤、吸収促進剤および可塑剤の少なくとも1つをさらに含む、(170)の眼科用組成物。
(176) 臨床試験研究で試験されたとおり、承認された剤形の1回1滴、1日2回点眼(“1滴BID点眼”)で送達または使用されるイソプロピルウノプロストンの薬物動態的活性量を超える量の、脈絡膜、網膜色素上皮または眼の神経保護の促進に好適な他の組織におけるイソプロピルウノプロストンの使用であって、上記の増加の何れかの面が、以下の因子:Cmax、Cmin、T1/2、AUCの何れか1つ以上の増加により測定され得て、かかる測定値の増加は、1滴BID点眼により達成される治療期間中のどの部分においても生じ得るか(イソプロピルウノプロストン量が、治療効果を達成するのに要されるCmin量を上回る用量の投与の間の期間に測定される通りである)、または単回用量、複数回用量もしくは投与の継続期間中に用量を放出することによる(例えば、継続的注入、マイクロパルス注入、経強膜イオン泳動投与または経強膜型または埋め込み型の継続的供給送達剤形もしくはデバイスからのイソプロピルウノプロストンの恒常的な溶出による)(以下で“増加用量”と称される上記の全て)、イソプロピルウノプロストンのより多量の投与により達成されるより長期の治療期間で生じ得る、使用。
(177) コンピュータで使用するためのコンピュータプログラムであって、
(i) 対象の眼の中心部の第一温度を記録する第一のメモリ手段のためのプログラム命令(第一温度が、赤外線サーモグラフィーを用いて、ハンフリー視野検査計またはMP−1微小視野計により検出または測定される);
(ii) 対象の眼の中心部の第二温度を記録する第二のメモリ手段のためのプログラム命令(第二温度が、対象への試験化合物を含む組成物の投与後に、赤外線サーモグラフィーを用いて、ハンフリー視野検査計またはMP−1微小視野計により決定または測定される);
(iii)第一と第二温度の相違を計測および記録する処理手段のためのプログラム命令;および
(iv)該相違に基づき眼の中心視野における熱力学的変化への試験化合物の効果を評価する処理手段のためのプログラム命令(ここで、第一温度の検出または測定が、第二温度の決定または測定の前および/または後に行われる)
を含む、プログラム。
(178) 試験化合物が、第二温度が第一温度より高いとき、網膜変性の処置に有効であると評価される、(177)のプログラム。
(179) 眼血流量への試験化合物の効果を評価するシステムであって、
(i) 対象の眼の中心部の第一温度を保存する手段(第一温度が、赤外線サーモグラフィーを用いて、ハンフリー視野検査計またはMP−1微小視野計により検出または測定される);
(ii) 対象の眼の中心部の第二温度を保存する手段(第二温度が、対象への試験化合物を含む組成物の投与後に、赤外線サーモグラフィーを用いて、ハンフリー視野検査計またはMP−1微小視野計により決定または測定される);
(iii) 第一と第二温度の相違を計測および記録する手段;および
(iv) 該相違に基づき眼の中心視野における熱力学的変化への試験化合物の効果を評価する手段(ここで、第一温度の検出または測定(i)が、第二温度の決定または測定の前および/または後に行われる)
を含む、システム。
(180) 試験化合物が、第二温度が第一温度より高いとき、網膜変性の処置に有効であると評価される、(179)のシステム。
(181) コンピュータで使用するためのプログラムであって、
MP−1微小視野計および/またはハンフリー視野検査計により測定された対象の眼底の中心視野における網膜感度を測定情報として保存するコンピュータメモリのためのプログラム命令;および
保存された測定情報を処理し、対象における眼の血流量を評価するコンピュータ評価手段のためのプログラム命令
を含む、プログラム。
(182) 対象における眼の血流量を評価するシステムであって、
MP−1微小視野計および/またはハンフリー視野検査計により測定された対象の眼底の中心視野における網膜感度を測定情報として保存する手段;および
保存された測定情報を処理し、患者における眼の血流量を評価する手段
を含む、システム。
本発明は、詳細な説明および添付の図面から、より十分に理解され得る。
本発明で用いる脂肪酸誘導体がプロスタン酸骨格を有するとき、本発明で用いる該脂肪酸誘導体の命名に際しては、上記式(A)に示したプロスタン酸骨格の番号付けを用いる。
[式中、L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここで、LおよびMの少なくとも一方は水素以外の基であり、5員環は少なくとも1つの二重結合を有していてもよく;
Aは、−CH3、−CH2OH、−COCH2OH、−COOHまたはそれらの官能性誘導体であり;
Bは、単結合、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2−CH2−CH2−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−、−C≡C−CH2−または−CH2−C≡C−であり;
Zは、
または単結合(ここで、R4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルである。ただしR4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない。)であり;
R1は、非置換であるか、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールもしくはヘテロ環式基で置換された、飽和または不飽和の二価の低〜中級脂肪族炭化水素基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよく;
Raは、非置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環式基もしくはヘテロ環式オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基;低級アルコキシ;低級アルカノイルオキシ;シクロ(低級)アルキル;シクロ(低級)アルキルオキシ;アリール;アリールオキシ;ヘテロ環式基;または、ヘテロ環式オキシ基である]。
[式中、LおよびMは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここで、LおよびMの少なくとも一方は水素以外の基であり、5員環は少なくとも1つの二重結合を有していてもよく;
Aは、−CH3、−CH2OH、−COCH2OH、−COOHまたはそれらの官能性誘導体であり;
Bは、単結合、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2−CH2−CH2−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−、−C≡C−CH2−または−CH2−C≡C−であり;
Zは、
X1およびX2は、水素、低級アルキル、またはハロゲンであり;
R1は、非置換であるか、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールもしくはヘテロ環式基で置換された、飽和または不飽和の二価の低〜中級脂肪族炭化水素基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよく;
R2は、単結合または低級アルキレンであり;
R3は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環式基またはヘテロ環式オキシ基である]。
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH=CH−、
−CH2−C≡C−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−O−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−O−CH2−、
−CH2−C≡C−CH2−O−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH=CH−、
−CH2−C≡C−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH(CH3)−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH(CH3)−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH=CH−、
−CH2−C≡C−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、および
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH(CH3)−CH2−。
X1’およびX2’は、水素、低級アルキル、またはハロゲンであり;
Yは、
(ここで、R4’およびR5’は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R4’およびR5’は同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない)であり;
R1は、非置換であるか、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールもしくはヘテロ環式基で置換された、飽和または不飽和の二価の低〜中級脂肪族炭化水素であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよく;
R2’は、非置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環式基またはヘテロ環式オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基;低級アルコキシ;低級アルカノイルオキシ;シクロ(低級)アルキル;シクロ(低級)アルキルオキシ;アリール;アリールオキシ;ヘテロ環式基;ヘテロ環式オキシ基であり;
R3’は、水素、低級アルキル、シクロ(低級)アルキル、アリールまたはヘテロ環式基である]。
一態様において、組成物は、コンタクトレンズ、セルロースレンズ、マイクロポンプ、結膜ポンプ、移植可能デバイス、ゲル、カプセル、パッチなどにより、眼科用注射ポンプにより投与される。
用語“T1/2”は、眼底組織からの薬剤の排泄速度および濃度が50%まで減少するのに要する時間を意味する。
用語“AUC”は、時間経過による曲線下面積−薬剤血中濃度を意味する。
製剤例1
以下に示す重量%となるように各成分を精製水に溶解し、無菌濾過して、滅菌した低密度ポリエチレン容器に封入し、点眼液を得た(1滴容量:約35μL)。
0.15% イソプロピルウノプロストン(UF−021)
1.0% ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
1.0% マンニトール
1.9% グリセリン
0.05% エデト酸ナトリウム
0.003% 塩化ベンザルコニウム。
以下に示す重量%となるように各成分を精製水に溶解し無菌濾過した溶液を、成型同時充填(Blow Fill Seal)システムにより、滅菌単位用量型(1日使いきりタイプ)点眼液を得た。
0.18% イソプロピルウノプロストン
0.70% ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
0.30% ポリオキシル10オレイルエーテル
4.7% マンニトール
0.01% エデト酸ナトリウム。
以下に示す重量%となるように各成分を精製水に溶解し無菌濾過した溶液を、成型同時充填(Blow Fill Seal)システムにより、滅菌単位用量型(シングルユニットドーズタイプ)点眼液を得た。
0.24% イソプロピルウノプロストン
0.95% ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
0.42% ポリオキシル10オレイルエーテル
4.7% マンニトール
0.01% エデト酸ナトリウム。
以下に示す重量%となるように各成分を精製水に溶解し無菌濾過した溶液を、成型同時充填(Blow Fill Seal)システムにより、滅菌単位用量型(シングルユニットドーズタイプ)点眼液を得た。
0.15% イソプロピルウノプロストン
1.0% ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
1.65% ホウ酸
0.02% ホウ砂(Borax)
0.05% エデト酸ナトリウム。
以下に示す重量%となるように各成分を精製水に溶解し無菌濾過した溶液を、成型同時充填(Blow Fill Seal)システムにより、滅菌単位用量型(シングルユニットドーズタイプ)点眼液を得た。
0.15% イソプロピルウノプロストン
1.0% ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
1.65% ホウ酸
0.035% ホウ砂(Borax)
0.05% エデト酸ナトリウム。
0.2、0.4または0.6% ゲランガム。
以下に示す重量%となるように各成分を精製水に溶解し無菌濾過した溶液を、成型同時充填(Blow Fill Seal)システムにより、滅菌単位用量型(シングルユニットドーズタイプ)点眼液を得た。
0.15% イソプロピルウノプロストン
1.0% ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
1.65% ホウ酸
0.02% ホウ砂(Borax)
0.05% エデト酸ナトリウム。
0.6% キサンタンガム。
網膜色素変性患者を対象として、イソプロピルウノプロストン 0.15重量%点眼液を1回1滴または1回2滴、24週間投与し、下記項目について検討した。112名の患者がこの試験に参加した。
網膜カメラと自動視野計を組み合わせた機器で、あらかじめ眼底網膜上に設定された測定点の網膜感度を自動的に測定した。MP−1の特徴は眼の動きに応じて自動的にトラッキングを行うことができ、検査中のずれを検出して補正することにより眼底局所の正確な網膜感度の測定が可能である。また、前回と同じ網膜測定点での検査ができるため、眼底の同一部位の網膜感度を経時的に測定することが可能となる。
※ハンフリー視野検査(SITA−Standard、10−2)による網膜感度の変化
※ハンフリー視野検査による中心2度(4点)の網膜感度の変化
※The 25−Item National Eye Institute Visual Function Questionnaire(NEI VFQ−25)コンポ8の変化:
※logMAR視力の変化
※コントラスト感度の変化
※Optical Coherence Tomography(OCT)検査所見
※安全性評価(1.有害事象、2.副作用、3.眼科的検査、バイタルサイン、臨床検査値)
※血漿中薬物濃度(被験薬投与開始20週後、第二液点眼投与15分後の血漿中薬物濃度を測定する)。評価項目:イソプロピルウノプロストンおよび代謝物A(イソプロピルウノプロストンの遊離カルボン酸)の血漿中濃度を測定。
(1) 用法:1日2回*点眼で、1回の点眼時に第一液を1滴、5分後に第二液を1滴、両眼に点眼する。
*:朝7時頃(6〜9時)と夕20時頃(19〜22時)
評価項目:代謝物A(イソプロピルウノプロストンの遊離カルボン酸)の血漿中濃度
測定方法:被験薬投与開始20週後、第二液点眼投与15分後に1回4mL採血したものを測定試料として、その一部を用いて液体クロマトグラフ/タンデム質量分析装置(LC/MS/MS)にて化合物Aの血漿中濃度を測定した。
測定装置:液体クロマトグラフ/タンデム質量分析装置(LC/MS/MS)
[高速液体クロマトグラフィーシステム (島津製作所製 島津20A)
分析カラム:Develosil ODS−UG−3(2.0 mm I.D. ×50 mm、3μm、野村化学株式会社)
カラム温度:35℃
注入量:20μL
移動相A:アセトニトリル/10mmol/L 酢酸アンモニウム溶液/酢酸(20:80:0.1,v/v/v)
移動相B:アセトニトリル/酢酸(100:0.1、v/v)
ニードル洗浄液:メタノール
流速:0.25mL/分
質量分析装置(API 4000、Applied Biosystems製)]
イオン化法:ESI法(ターボイオンスプレー、350℃)
内標準物質:イソプロピルウノプロストン
内標準物質:17,20−ジメチル PGF1α。
Claims (8)
- 0.15重量%のイソプロピルウノプロストンおよび薬学的に許容される賦形剤を含む、ヒト患者における網膜色素変性症の処置のための眼局所投与用眼科用組成物であって、1眼あたり少なくとも1回2滴、少なくとも1日2回、点眼投与され、1日1眼あたり少なくとも210μgのイソプロピルウノプロストンが点眼投与されるよう用いられる、眼科用組成物。
- 0.15重量%のイソプロピルウノプロストンおよび薬学的に許容される賦形剤を含む、ヒト患者における網膜色素変性症の処置のための眼局所投与用眼科用組成物であって、1眼あたり少なくとも1回2滴、少なくとも1日2回、点眼投与されるよう用いられ、一滴容量が35〜40μLである、眼科用組成物。
- ヒト患者における桿体細胞機能および/または錐体細胞機能が改善される、請求項1または2に記載の眼科用組成物。
- ヒト患者における視覚関連クオリティーオブライフ(QOL)が改善される、請求項1〜3の何れかに記載の眼科用組成物。
- 「The 25−Item National Eye Institute Visual Function Questionnaire(NEI VFQ−25)」を尺度として測定される視覚関連クオリティーオブライフ(QOL)が改善される、請求項4に記載の眼科用組成物。
- NEI VFQ−25の下位尺度である「見え方による社会生活機能(Social function: SF)」で測定される視覚関連クオリティーオブライフ(QOL)が改善される、請求項5に記載の眼科用組成物。
- MP−1微小視野計および/またはハンフリー視野検査計により測定される対象の眼底の中心視野の網膜感度が上昇する、請求項1〜6の何れかに記載の眼科用組成物。
- 網膜感度の上昇が、
眼底中心10度(24点)のMP−1微小視野計による測定、
眼底中心3度(12点)のMP−1微小視野計による測定、
眼底中心2度(4点)のMP−1微小視野計による測定、
眼底中心10度(24点)のハンフリー視野検査計による測定、
眼底中心3度(12点)のハンフリー視野検査計による測定、および
眼底の中心2度(4点)のハンフリー視野検査計による測定から選択される何れか1の測定により確認される網膜感度の上昇である、請求項7に記載の眼科用組成物。
Applications Claiming Priority (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US32333810P | 2010-04-12 | 2010-04-12 | |
US32334210P | 2010-04-12 | 2010-04-12 | |
US61/323,342 | 2010-04-12 | ||
US61/323,338 | 2010-04-12 | ||
US32681110P | 2010-04-22 | 2010-04-22 | |
US61/326,811 | 2010-04-22 | ||
US36294510P | 2010-07-09 | 2010-07-09 | |
US61/362,945 | 2010-07-09 | ||
US40823710P | 2010-10-29 | 2010-10-29 | |
US61/408,237 | 2010-10-29 | ||
PCT/JP2011/059479 WO2011129461A1 (en) | 2010-04-12 | 2011-04-12 | Method and ophthalmic composition for treating retinal disease |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015194346A Division JP2016026182A (ja) | 2010-04-12 | 2015-09-30 | 網膜疾患を処置するための方法および眼科用組成物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013528563A JP2013528563A (ja) | 2013-07-11 |
JP2013528563A5 JP2013528563A5 (ja) | 2014-05-29 |
JP5878128B2 true JP5878128B2 (ja) | 2016-03-08 |
Family
ID=44798822
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012544363A Active JP5878128B2 (ja) | 2010-04-12 | 2011-04-12 | 網膜疾患を処置するための方法および眼科用組成物 |
JP2012547193A Expired - Fee Related JP5686819B2 (ja) | 2010-04-12 | 2011-04-12 | 黄斑浮腫を処置するための医薬組成物 |
JP2015194346A Pending JP2016026182A (ja) | 2010-04-12 | 2015-09-30 | 網膜疾患を処置するための方法および眼科用組成物 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012547193A Expired - Fee Related JP5686819B2 (ja) | 2010-04-12 | 2011-04-12 | 黄斑浮腫を処置するための医薬組成物 |
JP2015194346A Pending JP2016026182A (ja) | 2010-04-12 | 2015-09-30 | 網膜疾患を処置するための方法および眼科用組成物 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20110275715A1 (ja) |
EP (2) | EP2558104A4 (ja) |
JP (3) | JP5878128B2 (ja) |
KR (2) | KR20130099812A (ja) |
CN (2) | CN102946883A (ja) |
AR (1) | AR080888A1 (ja) |
CA (2) | CA2795720A1 (ja) |
TW (2) | TW201204366A (ja) |
WO (2) | WO2011129457A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112012012767A2 (pt) | 2009-11-27 | 2016-09-06 | R Tech Ueno Ltd | método para avaliar um agente que é útil para o tratamento de olho seco e/ou lesão corneana e conjutiva e uma composição farmacêutica obtida pelo método |
WO2012141334A1 (en) * | 2011-04-12 | 2012-10-18 | R-Tech Ueno, Ltd. | Aqueous ophthalmic composition |
US20150037422A1 (en) * | 2012-02-22 | 2015-02-05 | Trustees Of Tufts College | Compositions and methods for ocular delivery of a therapeutic agent |
EP3503883B1 (en) * | 2016-08-24 | 2022-05-04 | National Institute Of Biological Sciences, Beijing | Entacapone-related compounds to treat macular degeneration |
MX2022005063A (es) * | 2019-10-30 | 2022-08-04 | Perfuse Therapeutics Inc | Tratamiento de enfermedades oculares con antagonistas de receptor de endotelina. |
JP2023512763A (ja) | 2020-02-06 | 2023-03-29 | パフューズ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 眼疾患の処置のための組成物 |
KR20240004643A (ko) | 2021-04-30 | 2024-01-11 | 퍼퓨즈 세라퓨틱스, 인크. | 안구 질환의 치료를 위한 제약 조성물 및 유리체내 약물 전달 시스템 |
IL309732A (en) | 2021-07-09 | 2024-02-01 | Aligos Therapeutics Inc | Antiviral compounds |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU771130B2 (en) * | 2000-01-18 | 2004-03-11 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
PE20020146A1 (es) * | 2000-07-13 | 2002-03-31 | Upjohn Co | Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2) |
WO2003020283A2 (en) * | 2001-08-29 | 2003-03-13 | Novartis Ag | Method for treating diabetic retinopathy |
US20050119262A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-06-02 | Pharmacia Corporation | Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent |
CA2536281C (en) * | 2003-08-21 | 2012-05-15 | Sucampo Ag | Ophthalmic composition comprising a 15-keto-prostaglandin compound |
US20080233053A1 (en) * | 2005-02-07 | 2008-09-25 | Pharmalight Inc. | Method and Device for Ophthalmic Administration of Active Pharmaceutical Ingredients |
US20100087540A1 (en) * | 2008-10-07 | 2010-04-08 | R-Tech Ueno, Ltd. | Pharmaceutical composition |
-
2011
- 2011-04-12 TW TW100112738A patent/TW201204366A/zh unknown
- 2011-04-12 CN CN2011800290140A patent/CN102946883A/zh active Pending
- 2011-04-12 EP EP11768978.6A patent/EP2558104A4/en not_active Withdrawn
- 2011-04-12 WO PCT/JP2011/059474 patent/WO2011129457A1/en active Application Filing
- 2011-04-12 US US13/084,927 patent/US20110275715A1/en not_active Abandoned
- 2011-04-12 JP JP2012544363A patent/JP5878128B2/ja active Active
- 2011-04-12 EP EP11768976.0A patent/EP2558103A4/en not_active Withdrawn
- 2011-04-12 JP JP2012547193A patent/JP5686819B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-12 AR ARP110101238A patent/AR080888A1/es unknown
- 2011-04-12 CA CA2795720A patent/CA2795720A1/en not_active Abandoned
- 2011-04-12 CN CN201180028968XA patent/CN102933217A/zh active Pending
- 2011-04-12 CA CA2795723A patent/CA2795723A1/en not_active Abandoned
- 2011-04-12 KR KR1020127029562A patent/KR20130099812A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-04-12 TW TW100112624A patent/TW201141486A/zh unknown
- 2011-04-12 KR KR1020127029449A patent/KR20130050939A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-04-12 US US13/084,982 patent/US20110275711A1/en not_active Abandoned
- 2011-04-12 WO PCT/JP2011/059479 patent/WO2011129461A1/en active Application Filing
-
2015
- 2015-09-30 JP JP2015194346A patent/JP2016026182A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2558104A1 (en) | 2013-02-20 |
TW201141486A (en) | 2011-12-01 |
EP2558104A4 (en) | 2013-12-11 |
US20110275711A1 (en) | 2011-11-10 |
US20110275715A1 (en) | 2011-11-10 |
JP5686819B2 (ja) | 2015-03-18 |
JP2016026182A (ja) | 2016-02-12 |
WO2011129457A1 (en) | 2011-10-20 |
CA2795720A1 (en) | 2011-10-20 |
CA2795723A1 (en) | 2011-10-20 |
AR080888A1 (es) | 2012-05-16 |
TW201204366A (en) | 2012-02-01 |
CN102946883A (zh) | 2013-02-27 |
EP2558103A4 (en) | 2013-09-25 |
JP2013528563A (ja) | 2013-07-11 |
EP2558103A1 (en) | 2013-02-20 |
KR20130099812A (ko) | 2013-09-06 |
KR20130050939A (ko) | 2013-05-16 |
JP2013523601A (ja) | 2013-06-17 |
CN102933217A (zh) | 2013-02-13 |
WO2011129461A1 (en) | 2011-10-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5878128B2 (ja) | 網膜疾患を処置するための方法および眼科用組成物 | |
JP2012197308A (ja) | 眼科用組成物 | |
US20120087864A1 (en) | Method for diagnosing and/or evaluating retinal disease | |
US20120263803A1 (en) | Aqueous ophthalmic composition | |
US8889735B2 (en) | Method for treating asthenopia | |
JP2015205915A (ja) | 黄斑変性を処置するための方法および組成物 | |
US20170042908A1 (en) | Method for treating geographic atrophy associated with age-related macular degeneration | |
US20030220396A1 (en) | Method for treating ocular hypertension and glaucoma | |
US20120277299A1 (en) | Method for modulating ion transporter |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140410 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140410 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20141215 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150317 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150514 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150707 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150930 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20151007 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151110 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151120 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160105 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160127 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5878128 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
S801 | Written request for registration of abandonment of right |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R311801 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
ABAN | Cancellation due to abandonment | ||
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |