TW201204366A - Ophthalmic composition for treating retinal disease - Google Patents

Description

201204366 ' 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關：以一種脂肪酸衍生物用於治療視網膜 疾病的方法，和包括此脂肪酸衍生物之眼用組成物的用 途。又’本發明亦有關於改善視覺細胞（桿細胞和錐細胞） 功能，或以此脂肪酸衍生物改善患者之與視覺相關之生活 品質（Quality of life,簡稱Q0L)的方法，及以包括該脂 肪酸衍生物的眼用組成物的用途。再者，本發明係有關， 依據視網膜敏感度及視覺相關生活品質（Q 〇 L )，以評估視網 膜疾病的程式產品與系統。 【先前技術】 視網膜是一種位於眼睛最内層之網狀組織，其對於視 覺功能’例如接受光線，擔任重要角色。視網膜由外而内 共分十層，包括，視網膜色素層、視網膜神經上皮層、外 界膜、外顆粒層、外叢狀層、内顆粒層、内叢狀層、神經 節細胞層、神經纖維層及内界膜。由外界照射到視網膜的 光，經内界膜傳到視網膜之層，被存在於視網膜神經上皮 層之作為光接受器細胞的視覺細胞（桿細胞和錐細胞）所接 受。在視覺細胞中，將光線轉為神經訊號’再經由存在於 視網膜上之多種神經細胞處理後’資訊由存在於視網膜表 面（眼球中間部位）的神經節細胞，經由眼部神經傳送到大 腦中樞。視網膜中心部位是最相關部分，且呈黃褐色，而 稱之為黃斑（macula)區。又，黃斑部的中心區具有約〇. 〇5 毫米厚的視網膜’且呈圓錐形凹陷’因而稱為錐形且為視 3 323026 201204366 、 力最好的部位。作為視網膜之光敏感度受體的錐細胞與桿 細胞，在分佈上不同。錐細胞在亮處有作用且調控光視覺； 而大量的錐細胞存在於中央窩（fovea centralis)至黃斑 區之範圍間，且隨著錐細胞遠離中央窩而密度較低。另一 方面，有許多桿細胞存在於視網膜周圍以致於包圍住黃斑 區域，並於暗處有作用，以調控暗視覺。 如果因為某些因素導致視覺細胞（桿細胞和錐細胞） 功能不正常，將嚴重影響視力、視野等。 胞功能異常_素，包括：中錢絡膜視網膜=視= 脈絡膜視㈣炎、高域性視網膜病變、老年性視網膜黃 斑退化症、動脈硬化性視網膜病變、腎臟性視網膜病變: 糖尿病視網_變、視賴祕血管閉塞、 管閉塞、視網_離、黃斑水腫、視_色素變性靜^ 性視網膜病變、貧血性視_㈣、白血雜視網膜病變、' 因外傷導致之現網膜/脈絡膜的異常、眼神經炎、乳頭視 膜炎、視神㉞孔頭炎、視神經_炎、蛛 視神經萎縮症（包括視神經萎縮相關疾病，如雷博^傳火性 眼神經變性病(包含雷博氏症)) :博二遺:性 性眼神經炎、青先眼性眼神經炎、二二病)= 血管增生’如腺絡膜新血管增生和視網联新二：球: 料=病 疾患。例如，視網膜二或 ί有*星病例1’_人中有1人羅患的遺傳性疾病，也 為基礎的疾病，其===視覺細胞功能異常 、異节起Μ干細胞而延至錐細胞。此疾病 323026 4 201204366 是很棘手的疾病，其臨床症狀起自夜盲和視網膜敏感度降 低’再引致視野緊縮和視力減退，從而導致失明。因此， 倘若患有視網膜色素變性的患者之視網膜敏感度（尤其在 黃斑區之視網膜敏感度）有所改善，即可能判定作為視覺細 胞（桿細胞和錐細胞）本身功能有改善。 脂肪酸衍生物是有機羧酸族群的成員，其包含於人和 其他動物的組織或器官中，而具廣域生理活性。某此自然 存在之脂肪酸衍生物，基於其一般結構性質，具有如式（A) 所示前列腺烧酸（prostanoic acid)骨架：

另一方面，某些合成的前列腺素（prostaglandin，簡 稱PG)類似物具有經修飾之骨架。基本pgs依其五員環部 分之結構性質為基礎，而分類為PGAs、PGBs、PGCs、PGDs、 PGEs、PGFs、PGGs、PGHs、PGIs 及 PGJs，並進一步依其在 碳鏈上不飽和鍵之數目及位置而分類為下列三型：

第1型（下標1) : 13, 14-不飽和-15-0H

第2型（下標2) : 5, 6-及13, 14-雙不飽和-15-0H

第 3 型（下標 3) : 5, 6-、13, 14-及 17, 18-三不飽和-15-0H 此外，PGFs係依據第9位置上羥基之組態，而分類為 5 323026 201204366 [ α型（其中羥基係屬α-組態），及冷型（其中羥基係屬石— - 組態）。 普斯瞳（Prostone)，於前列腺烷酸之位置15為氧代基 (15-酮基型），和在位置13, 14之間為單鍵，且位置15為 氧代基03, 14-二氫-15-_基型），係由基本pGs在代謝中 經酵素作用自然產生之物質，且具有某些治療功效。普斯 曈已揭示於，例如，美國專利案5,073 569、5 534 547、 5, 225, 439、5, 166, 174、5, 428, 062、5, 380, 709、 5, 886, 034、6, 265, 440、5, 106, 869、5, 221，763、 5, 591，887、5, 770, 759 和 5, 739, 161。上述文獻亦併入本 案供做參考。 已知有些脂肪酸衍生物可當藥物並已用於眼科領域， 如，降低眼壓或治療青光眼。例如，（Z)_7_[(1R，2R，3R，5S) -3, 5-二羥基-2-[(3R)-3-羥基—5_笨基戊基]環戊基]_5_庚 烯酸（+)-異丙基酯（通稱：拉塔諾普斯特（latan〇pr〇st))， (5Z)-7-[(lR，2R，3R，5S)-3, 5-二羥基-2-K1E，3R)-3-羥基 4-[3-(二氟甲基）苯氧基]丁_丨_烯基丨環戊基]庚_5_烯酸 異丙醋（通稱：特拉波普斯特(；trav〇pr〇st))，（5Z)_7_[(1R， 2R，3R’ 5S)-3’5-二羥基-2-(ie，3S)-3-羥基-5-苯基戊-1- 稀-1-基]環戊基卜N-乙基庚-5-烯醯胺）（通稱：比瑪托普斯 特（bimatoprost))和（5Z)-7-{(lR，2R，3R, 5S)-2-[(lE)- 3, 3-二氟-4-苯氧基-i-丁烯基]_3, 5_二羥基環戊基}_5_庚 歸酉夂1 _甲基乙醋（通稱：大福魯普斯特（taf 1叩r〇st))。目 月J 已々別以商品名為 Xalatan®，Travatan®，Lumigan®， 6 323026 201204366 t 和Tapros®為市售眼用溶液，供使用為治療青光眼和/或高 - 眼壓症樂劑。 另外’普斯曈（Prostone)，亦已在眼科領域使用，如 降低眼壓及治療青光眼藥劑（參見美國專利案：5, 001，153、 5, 151，444、5, 166, 178、5, 194, 429 和 5, 236, 907)，用於 治療白内障（參見美國專利案5, 212, 324和5, 686, 487)， 用於增進脈絡膜血流（參見美國專利案5,212,690)，用於 治療視神經疾病（參見美國專利案5, 773,471)。上述文獻 亦併入本案供做參考。眼用溶液中含有（Z)-7-[(lR，2R, 3R， 5S)-3, 5-二經基-2-[-3-氧代癸基]環戊基]庚-5-烯酸（ + )_ 異丙酉日（通稱：異丙基優諾普斯曈（isopropy 1 unoprostone) 已以商品名為Rescula®之市售藥劑，用於治療青光眼和高 眼壓症。又’異丙基優諾普斯瞳也已知作為BK通道調節 劑。（Biochimica et Biophysica Acta. (2007) 1768 : 1083 至1092)。上述文獻相關章節亦併入本案供做參考。 在曰本’以異丙基優諾普斯瞳對罹患視網膜色素變性 之病人進行臨床研究，已有頗多報告。例如，日本臨床眼 科醫學第 50 屆年會 ’ 1996 ; Arch. Ophthalmol. Vo 1. 120, 348至352, 2002;日本臨床眼科醫學第60屆年會，2007 ; IOVS 2008 49 摘要 2185; IOVS 2009 50 摘要 989。在日本， 一種商品名為Rescula®的眼用溶液，已被許可用於治療青 光眼和高眼壓症，其含有0. 12w/v%之異丙基優諾普斯瞳為 其有效成份，並指明"每天兩次每眼輸注一滴n。至今，所 有針對視網膜色素變性患者之臨床研究處理，均以核准用 7 323026 201204366 於治療青光眼和高眼壓症之Reseula@_溶液之 =量為雜㈣行，料，每天兩次每崎徐滴入-滴 3 .12w/v/e之異丙基優諾普斯瞳為有效成份之眼用溶液。 此外’其並無以安慰舰㈣液對患者 =基優料斯瞳之纽《尚铸估。域讀=入 本案供做參考。 取標準的眼部疾患處理方法為將藥物輸注至眼睛。然 而’通常均認為於輸注時藥物難以移較如視網膜之眼底 組織’而且如果藥物移動則難以維持組織中之藥物濃度。 為將藥物傳輸_底的組織’前述藥物均設法細至玻璃 體或眼結膜⑽⑽刪6Π3Α，此文獻亦併人本案供做表 者1 〆 【發明内容】 本發明意欲解決問題 本發明目的在於提供一種包括脂肪酸衍生物之眼用組 成物用於冶療視網膜疾病的新穎方法之用途。本發明另一 目的在於提供一種包括脂肪酸衍生物之眼用組成物用於改 善視網膜疾病患者的視覺細胞（桿細胞和錐細胞）功能，及 患者之視覺相關生活品質（qUality 〇f life q〇l)的新穎方 法及用途。 本發明人發現，當以高於60 eg之異丙基優諾普斯瞳 投藥時例如，每天兩次對每眼投藥Rescula ®兩滴取代 一滴（亦即，12#g/mL 為 35//L ’ 或 15 g/mL 為 22//L)， 可見到神經保護功效。如後面試驗例丨所述，增加異丙基 8 323026 201204366 :優諾普斯瞳劑量的傳輸，提供較大的視網膜敏感度以及 • AUC的增+加。此增加的劑量提高前述調配物之有效藥物動 力性或藥物-動力性’包括其中一種或多種改善的劑量時 私AUC均加，增加異丙基優諾普斯瞳在眼睛内部和周圍 的體積及或改善其分佈，包括前部位（如表面與前房部位）， 中間。Η立和後部位（如脈絡膜）；增加;增加Cmin ;和 增加眼中抓體（如水樣液、金液、空隙的體液、玻璃體體液、 和細胞内液）之藥物濃度和/或改善其分佈。 為治療視網膜退化和病變，已知的典型徵兆指示是 "IT形回應曲線’其中只達到某點才絲現出結果與功效， 而在該點之後，回應與功效將減低，且通常具有神經毒性 作用。例h，-氧化氮在低濃度時，扮演神經傳輸及血管 舒張之有利角色，但在高濃度時，意味著中風、髓鞘脫失 (demyelination)及其他神經退化疾病的病態徵兆。（R. N. Saha and K. Pahan, Antioxidants and Redox. Signaling, (2006)’ 8(5-6): 929)。相似地，許多NMDA受體拮抗劑 用為治療眼科疾病，但高劑量時將引發神經毒性作用。 (Wlaz ei a/乂此心仍仁人（1994)，6:1710 至 1719)〇 出人意外地’本發明人發現，藉由增加異丙基優諾普 斯瞳之有效劑量，可見到神經保護功效，而提供了神經功 能的保護作用。因而發現對一或數種細胞功能、細胞性神 經保護功效、細胞存活、細胞營養，細胞的氧供應、細胞 的廢物排除（例如’視網膜至脈絡膜）、降低眼内壓、水樣 9 323026 201204366 液溢流結構（用以減低眼内流體容積），和血液與水樣液導 官流量等有改善。此增加劑量特別有益於治療神經退化性 之眼科疾病’如青光眼、年齡導致視網膜黃斑退化症（AMD)， 和視網膜色素變性。 本發明係有關於以脂肪酸衍生物治療視網膜疾病的 新顆方法’和包括脂肪酸衍生物之眼用組成物的新穎用 途。特別地’本即時發明尤有關詳述於申請專利範圍之眼 用組成物的新穎方法與用途。 再者’本發明又提供以視網膜敏感度及視覺相關生活 口口質（Q0L)為基礎之作為評估視網膜疾病的程式與系統。 本發明提供下述者： (1)· 一種用於治療患者之視網膜疾病且包括脂肪酸衍生物 的眼用組成物，其特徵為每天至少兩次，每:欠對患者眼睛 至少輸注兩滴此種組成物。 ()·如第⑴項所述之眼用組成物，其中該脂肪酸衍生物為 異丙基優諾普斯瞳。 ===:用組成物’其中該組成物之異丙基 ),第⑴項所述之眼馳成物，其巾該視網膜疾病為 視網膜病變、老牟上脈絡膜視網膜炎、高血㈣ 膜病f L 料崎化症、_硬化性視翔 動脈血管閉塞、視網臈靜脈血=視:旗病變、視_ 水腫、視網膜色素變性、心：：膜剝離、黃斑 …注視網膜病變、貧血性視網 323026 10 201204366 膜病變、白血病性視網膜病變、因外傷導致之跖矣 常、眼神經炎、乳頭視網膜炎、視神經乳 各膜的異 * π欠、蛛網膜炎、 脊髓炎、眼球新血管增生，或視神經萎縮症。 、 (5).如第（4)項所述之眼用組成物，其中述 為視網膜色素變性。 視铺疾病 (6) .—種於有需要之患者治療視網膜疾病之方法，其勹括 每天至少兩次’每次對患者眼睛至少輸注兩滴此.種包 肪酸衍生物的眼用組成物。 曰 (7) . —種脂肪酸衍生物的用途’係用以配製作為治療串者 視網膜疾病之眼用組成物’其特徵為每天至少兩.次，每文 對患者眼睛至少滴輸兩滴此種眼用組成物。 (8) . —種用以改善桿細胞功能和/或錐細胞功能之眼用組 成物，其包括脂肪酸衍生物作為活性成分。 (9) .如第（8)項所述之眼用組成物，其中該桿細胞功能和/ 或錐細胞功能，係以視網膜敏感度表示。 (10) .如第（9)項所述之眼用組成物，其中述及之視網膜敏 感度，係以微視野計ΜΡ-1測量眼底中心2度者。 (11) . 一種包括脂肪酸衍生物的眼用組成物，係用於改善患 者之桿細胞功能和錐細胞功能，其特徵為每天至少兩次’ 每次對患者眼睛至少輸注兩滴此種眼用組成物。 (12) . —種包括脂肪酸衍生物為活性成分的眼用組成物，係 用於改善視覺細胞功能。 (13).如第（12)項所述之眼用組成物’其中述及之視覺細胞 功能，係以視網膜敏感度表示。 11 323026 201204366 ； (14).如第（13)項所述之眼用組成物，其中述及之視網膜敏 - 感度，係以韓福瑞視野分析儀（Humphrey Field Analyzer) 之中心10-2 SITA標準程式測量。 (15) . —種包括脂肪酸衍生物的眼用組成物，係用於改善患 者之視覺細胞功能，其特徵為每天至少兩次，每次對患者 眼睛至少輸注兩滴此種眼用組成物。 (16) . —種包括脂肪酸衍生物作為活性成分的眼用組成物， 係用以改善目標對象之與視覺相關之生活品質（Q0L)。 (17) .如第（16)項所述之眼用組成物，其中述及之視覺相關 之Q0L，係以國家眼科研究所25-項視覺功能量表（NEI VFQ-25)評估者。 (18) .如第（17)項所述之眼用組成物，其中述及與視覺相關 之Q0L，係以NEI VFQ-25中關於視覺相關社交功能（SF)之 子項目評估。 (19) .如第（16)項所述之眼用組成物，其中述及之目標對象 為視網膜疾病患者。 (20) .如第（19)項所述之眼用組成物，其中述及之視網膜疾 病為視網膜色素變性。 (21) . —種包括脂肪酸衍生物的眼用組成物，係用以改善目 標對象之與視覺相關之生活品質（Q0L)，其特徵為每天至少 兩次，每次對患者眼睛至少輸注兩滴此種眼用組成物。 (22) .如第（14)項所述之眼用組成物，其中述及之視網膜敏 感度，係以韓福瑞視野分析儀測量眼底中心2度。 (23) .如第（1)項所述用以治療視網膜疾病之眼用組成物， 12 323026 201204366 ； 其中之組成物包括作為活性成分之脂肪酸衍生物，和硼酸 - 及/或其鹽類。 (24) .如第（1)項所述用以治療視網膜疾病之眼用組成物， 其中之組成分物包括作為活性成分之脂肪酸衍生物，和乙 二胺四乙酸（edetic acid)及/或其鹽類。 (25) .如第（1)項所述用以治療視網膜疾病之眼用組成物， 其中之組成物包括作為活性成分之脂肪酸衍生物，和多 _ 〇 (26) . —種眼用組成物，其包括改善視覺功能的化合物，用 以治療患者之視網膜疾病，其特徵為每天至少兩次，每次 對患者眼睛至少輸注二滴此種眼組成物。 (27) .用於治療人類患者視網膜疾病之局部眼球投藥的劑 量單位，包括有效劑量之異丙基優諾普斯瞳及藥理上合適 的賦形劑，其中為每天對患者眼睛至少投藥三滴劑量。 (28) .如第（27)項所述之劑量單位，其中所含之異丙基優諾 普斯瞳濃度至少0. 15w/v%。 (2 9).如第（2 7)項所述之劑量單位，其中每天對患者眼睛投 藥至少四滴劑量。 (30) .如第（27)項所述之劑量單位，其中每天二次每次投藥 時對患者眼睛至少投藥二滴劑量。 (31) .如第（27)項所述之劑量單位，其中述及之劑量單位， 實質上不含氯化苄烷銨。 (32) .如第（27)項所述之劑量單位，其中述及之劑量單位， 係調配成單一次使用之無菌單位劑量調配物。 13 323026 201204366 (33).如第（27)項所述之劑量單位’其中述及之視網膜疾 . 病，為視網膜色素變性。 (34). —種用於改善人類患者之視覺細胞功能之局部眼球 投藥的劑量單位，包含有效劑量之異丙基優諾普斯瞳及醫 藥上適當的賦形劑，其中每天對患者眼睛投藥至少三滴劑 量單位。 (3 5). —種用於治療人類患者之視網膜退化之局部眼球投 藥的劑量單位，包含有效劑量之異丙基優諾普斯瞳及醫藥 上適當的賦形劑，其中每天對患者眼睛投藥至少約72微克 (#g)之異丙基優諾普斯瞳。 (36) .如第（35)項所述之劑量單位，其中每天對患者眼睛投 藥至少約90微克量之異丙基優諾普斯瞳。 (37) .如第（35)項所述之劑量單位’其中每天對患者眼睛投 藥至少約120微克量之異丙基優諾普斯瞳。 (38) .如第（35)項所述之劑量單位，其中每天對患者眼睛投 藥至少約180微克量之異丙基優諾普斯瞳。 (39) .如第（35)項所述之劑量單位，其中述及之劑量單位實 質上不含氣化苄烷銨。 (4 0).如第（3 5)項所述之劑量單位’其中述及之劑量單位係 調配成單-次使用之無菌單位劑量調配物。 (41) .如第（35)項所述之劑量單位’其中之視網膜疾病為視 網膜色素變性。 (42) —種用於改善人類患者之視覺細胞功此之局部眼球 投藥的劑量單位，包含有效劑量之異丙基優諾普斯瞳及醫 14 323026 201204366 藥上適當的賦形劑，其中每天對患者眼睛投藥至少約72 - 微克異丙基優諾普斯瞳。 (43) . —種用於治療人類患者之視網膜疾病之眼用組成物， 其中為每天對患者眼睛投藥至少三滴此組成物。 (44) .如第（43)項所述之組成物，其中之組成物包括：（i) 作為活性成分之脂肪酸衍生物，和（ii)醫藥上適當的賦形 劑。 (45) .如第（44)項所述之組成物，其中之脂肪酸衍生物，係 異丙基優諾普斯瞳。 (46) .如第（45)項所述之組成物，其中所含之異丙基優諾普 斯瞳濃度至少0. 15w/v%。 (4 7).如第（4 3)項所述之組成物，其中每天對患者眼睛投藥 至少四滴此組成物。 (48) .如第（43)項所述之組成物，其中每天兩次，每次投藥 時對患者眼睛至少投藥二滴此組成物。 (49) .如第（43)項所述之組成物，其中每天兩次，每次投 藥時以每滴間隔至少5分鐘對患者眼睛至少投藥二滴此組 成物。 (50) .如第（44)項所述之組成物，其中之組成物實質上不含 氯化苄烷銨。 (51) .如第（43)項所述之組成物，其中述及之組成物係調配 成單一次使用之無菌單位劑量。 (52) .如第（43)項所述之組成物，其中述及之視網膜疾病係 視網膜色素變性。 15 323026 201204366 (53). —種用於改善人類患者之視覺細胞功能之局部眼球 , 投藥的眼用組成物，其中為每天對患者眼睛投藥至少三滴 此組成物。 (54) . —種用以需要治療視網膜疾病的人類患者治療視網 膜疾病之方法，上述方法包括，每天對患者眼睛局部投藥 至少三滴之含有效量活性成分的眼用組成物。 (55) .如第（54)項所述之方法，其中組成物包括：（i)作為 活性成分之脂肪酸衍生物，和（ii)醫藥上適當的賦形劑。 (56) .如第（55)項所述之方法，其中所述之脂肪酸衍生物， 係異丙基優諾普斯瞳。 (57) .如第（56)項所述之方法，其中眼用組成物所含之異丙 基優諾普斯瞳濃度至少0. 15w/v%。 (58) .如第（54)項所述之方法，其中每天對患者眼睛投藥至 少四滴此組成物。 (59) .如第（54)項所述之方法，其中每天二次每次投藥時對 患者眼睛投藥至少二滴此組成物。 (60) .如第（54)項所述之方法，其中每天二次每次投藥時以 每滴間隔至少5分鐘對患者眼睛投藥至少二滴此組成物。 (61) .如第（55)項所述之方法，其中之組成物實質上不含氣 化苄烧銨。 (62) .如第（54)項所述之組成物，其中述及之組成物係調配 成單一次使用之無菌單位劑量0 (63) .如第（54)項所述之方法，其中述及之視網膜疾病，係 視網膜色素變性。 16 323026 201204366 (64). —種用以需要改善視覺細胞功能的人類患者之改善 - 視覺細胞功能之方法，上述方法包括，每天對患者眼睛局 部投藥至少三滴之含有效量活性成分的組成物。 (65) . —種用以需要治療視網膜疾病的人類患者之治療視 網膜疾病之方法，上述方法包括，對患者眼睛局部投藥包 含：（i)有效劑量之異丙基優諾普斯瞳，和（ii)醫藥上適當 的賦形劑之劑量單位，其中每天對患者眼睛局部投藥至少 約72微克量之異丙基優諾普斯瞳。 (66) .如第（65)項所述之方法，其中每天對患者眼睛投藥至 少約90微克量之異丙基優諾普斯瞳。 (67) .如第（65)項所述之方法，其中每天對患者眼睛投藥至 少約120微克量之異丙基優諾普斯瞳。 (68) .如第（65)項所述之方法，其中每天對患者眼睛投藥至 少約180微克量之異丙基優諾普斯瞳。 (69) .如第（65)項所述之方法，其中述及之劑量單位，實質 上不含氯化苄烧銨。 (70) .如第（65)項所述之方法，其中述及之劑量單位，係調 配成單一次使用之無菌單位劑量。 (71) .如第（65)項所述之方法，其中之視網膜病變為視網膜 色素變性。 (72) . —種用以需要改善視覺細胞功能的人類患者之改善 視覺細胞功能之方法，上述方法包括對患者眼睛投藥包 含：（i)有效劑量之異丙基優諾普斯瞳，和（ii)醫藥上適當 的賦形劑之劑量單位，其中每天對患者眼睛局部投藥至少 17 323026 201204366 投細微克之異丙基 ⑽.一種用以提供可持續將用 眼睛後部之方法，該眼用組種^用組成物釋放至人類 么可，的载體’該方法包括對；=肪酸街生物和醫藥 ° 4‘藥有效量的眼用組成物：之人類患者的目艮睛 維持眼球日夜自 動功能^述及之方法可恢^ (74)·如第(73)項所述之方法 異丙基優諾普斯曈。 、中之脂肪酸衍生物，包括 =^^種_組成物釋〜 =物和藥理上可接受的載包含〜 ，眼睛局部投藥有效量的眼==有需要之人 ^可恢復或維持眼球日夜自動功能、。成物，其中述及之方 •如第（75)項所狀方法， 異丙基優諾普斯瞳。 、中之月日肢《生物，包括 如第（2?)項所述之劑量單位，其令所含之異内其 日里濃度為至少約0. 18w/v%。 、太優諾 (8)·如第（45)項所述之組成物，| 斯曈壤度為至少約0.18w/v%，、中斤3之異丙基優諾普 (79)·如第（56)項所述之方法，其 睛濃度為至少約G.18w/V%。 基優諾普斯 rH(74)和（76)中任—項所述之方法，其中之脂¥ 匕括異丙基優諾普斯曈遭度為至少約久 .一種用於局部眼球投藥以治療人類患者視網媒疾病0。 201204366 之眼用滅物，其中每次對患者眼睛料至少二滴此組成 物。 ⑽·-種用於局部眼球投藥以改善人类貝患者視覺細胞功 能之眼用組成物，其中每次對患者眼睛後藥至少二滴此組 成物。 (83). —種用於需要治療視網膜疾病的人 、顆患者以治療視 網膜疾病之方法，該方法包括每次對串士 # 思者眼睛局部地眼球 部位性地投樂至少二滴包括有效量之活 &性成分的眼用組成 物。 Γ1).二種Λ要改善視覺細胞功能的人_患者之改善視覺 :胞功該方法包括每次對患者眼睛局部地投藥 至> -滴L括有效量之活性成分的眼 (85) .如第（73)和（75)中任一項所述 成物 實質上不含氯化$祕。 法，其巾該賦形劑 (86) .如第（73)和（75)中任一項所述之 係為眼用溶液形式。 法，其中該組成物 溶液每天對患者 ⑽·如第⑽)項所述之方法，其 眼睛投藥至少三滴。 用^ (88).如第（86)項所站; 用溶液每天對患者 —^堉所述之方法，其中該服 眼睛投樂至少四滴。 用溶液每天二次每 (89) .如第（86)項所述之 次對患者眼睛投藥至少二滴。/、 一服 (90) .如第(86)項所述 患者眼“每滴間隔至少二藥二=每天二次對 323026 19 201204366 (91) .如第（73)和（75)中任一項所述之方法，其中該組成物 為一種眼用藥膏形式。 (92) .如第（73)和（75)中任一項所述之方法，其中該組成物 係藉由注射投藥。 (93) .如第（73)和（75)中任一項所述之方法，其中該組成物 係藉由眼用泵投藥。 (94) .如第（73)和（75)中任一項所述之方法，其中該組成物 係藉由隱形眼鏡的手段投藥。 (95) .如第（73)和（75)中任一項所述之方法，此方法係處置 視網膜色素變性、糖尿病視網膜炎、和糖尿病視網膜疾病 之至少一者。 (96) .如第（73)和（75)中任一項所述之方法，其中該部位性 地投藥步驟包括使用纖維素鏡片、微型泵、結膜泵、注射 器、植入式裝置、膠囊、貼劑等之至少一種。 (97) .如第（73)和（75)中任一項所述之方法，其中該眼用組 成物包括高黏稠調配物和凝膠之至少一者。 (98) .如第（73)和（75)中任一項所述之方法，其中該眼用組 成物包括乳化劑、吸附增強劑、和增塑劑之至少一者。 (99) .如（73)和（75)中任一項所述之方法，其中該眼用組成 物提供異丙基優諾普斯瞳持續釋放至RPE細胞。 (100) .以調配物、用途、系統或裝置之任一者，投藥異丙 基優諾普斯瞳，呈輸送增加之劑量之任何形式的組成物狀 態。 (101) .對需要處置神經退化性眼科疾病的患者投藥增加劑 20 323026 201204366 量的異㈣優諾普斯瞳。 =二 ==劑和人體試驗_示可接受之治療指 w生眼科疾病之治療之用途。 (:)，-種微血管循環 療指數於神料化性眼科 治 <驗知可接受之治 (1〇4).-種BK通道調節劑和'驗用途。 指數於神㉟m 則和人體錢_示可接受之治療 數於神經退化性眼科疾病之治療之用途。 (105)·-㈣目軸_⑽斷和評 與否、嚴重性啖改盖… 规網膜疾病之存在 心、目,θ 4度的料，其包括藉㈣福瑞視野 ^置目標對象之視網膜敏感度1由測得之視網膜敏 感度為基礎賴或評估_膜疾病之存在與^、嚴重性和 改善程度。 (106) .如第⑽）項所述之方法，其中該視網膜敏感度、係 經由韓福瑞視野試驗跨越眼底中心區測量。 (107) .如第（106)項所述之方法，其中係測量眼底部中心2 度之視網膜敏感度。 (108) · —種對目標對象用以診斷和評估視網膜疾病之存在 與否、嚴重性或改善程度的方法’其包括藉由微視野計 (ΜΡ-1)試驗，測量目標對象之跨越眼底中心區之視網膜敏 感度，並由測得之視網膜敏感度為基礎診斷或評估視網膜 疾病之存在與否、嚴重性和改善程度。 (109) .如第（1〇8)項所述之方法，其中係測量眼基底中心2 度之視網膜敏感度。 (110) . —種對目標對象用以診斷和評估視網膜疾病之存在 323026 201204366 - 與否、嚴重性或改善程度的方法，其包括評估目標對象之 4 視覺相關之生活品質（Q0L)。 (111) ·如第（110)項所述之方法，其中該視覺相關之Q0L， 係以國家眼科研究所"25-項視覺功能量表（NEI VFQ-25)”評 估。 (112) .如第（111)項所述之方法，其中該與視覺相關之Q〇L， 係以NEI VFQ-25中與視覺相關社交功能（sf)之子項目評 估。 (113) .如第（11 〇)項所述之方法，其中該目標對象係視網膜 疾病患者。 (114) .如第（105)至（113)中任一項所述之方法，其中該視 網膜疾病係視網膜炎色素變性。 (115) . —種在電腦使用的程式產品，包括： 一個程式指令使電腦之記憶體儲存目標對象之藉由 MP-1微視野計和/或韓福瑞視野分析儀所測量眼底中心區 的視網膜敏感度作為測量資訊；和 一個程式指令使電腦之評估手段處理所儲存之測量 資訊，且評估目標對象之視網膜疾病之存在與否、嚴重性 或改善程度。 (116) .如（115)項所述之程式產品，其中該測量資訊包括眼 底中心10度之視網膜敏感度。 (117) .如第（115)項所述之程式產品，其中該測量資訊包括 眼底中心2度之視網膜敏感度。 (118) .—種程式產品，其使電腦具下述功能：用於儲存目 323026 22 201204366 : 之;f·在鱼 子之°乎估資讯及評估目標對象之視網膜疾病 子一否、嚴重性或改善程度的手段，以評估目標對象 之視網膜疾病之存在與否、嚴重性或改善程度。 (119) .如第（118)項所述之程式產品，其中該視覺相關之 Q0L，係以"國家眼科研究所"25_項視覺功能量表（NEI VFQ-25)” 評估。 (120) .如第（118)項所述之程式產品，其中該與視覺相關之 Q0L ’係以NEI VFQ-25中關於視覺相關社交功能（sf)之子 項目評估。 (121) .如第（118)項所述之程式產品，其中該目標對象係視 網膜疾病患者。 (122) ·如第（115)至（121)中任一項所述之程式產品，其中 該視網膜疾病係視網膜炎色素變性。 (123) . —種用以評估目標對象之視網膜疾病之存在與否、 嚴重性或改善程度之系統，包括： 用以儲存目標對象藉由MP-1微視野計和/或韓福瑞視 野分析儀，測量眼底中心區之視網膜敏感度作為測量資訊 的手段，和 處理所儲存之測量資訊及評估目標對象之视網膜疾 病之存在與否、嚴重性或改善程度的手段。 (124) .如第（123)項所述之系統，其中該測量資訊包括眼底 中心10度之視網膜敏感度。 (12 5).如第（12 3)項所述之系統，其中該測量資訊包括眼底 23 323026 201204366 « . 中心2度之视網膜敏感度。 (126) . —種用以評估目標對象之視網膜疾病之存在與否、 嚴重性或改善程度之系統，包括： 用以儲存目標對象之視覺相關之生活品質（Q0L)作為 評估資訊的手段，和 處理所錯存之評估資訊及評估目標對象之視網膜疾 病之存在與否、嚴重性或改善程度的手段。 (127) .如第（126)項所述之系統，其中該視覺相關之q〇l， 係以"國家眼科研究所25_項視覺功能量表（NEI VFQ_25)"評 估。 (128) .如第（127)項所述之系統，其中該視覺相關之， 係以NEI VFQ-25中關於視覺相關社交功能（SF)之子項目評 估。 (129) .如第（126)項所述之系統，其中該受測者係視網膜疾 病患者。 (130) .如第（123)至（129)中任一項所述之程式系統，其中 該視網膜疾病係視網膜炎色素變性。 (131) · —種醫藥組成物，其包括脂肪酸衍生物用以治療視 網膜疾病患者’其係對患者投藥使該脂肪酸衍生物之游離 態敌酸代謝物之血聚濃度為1 ng/mL或更高。 (132) .如第（131)項所述之醫藥組成物，其中該脂肪酸衍生 物係異丙基優諾普斯瞳。 (133) . —種包用以治療患者之視網膜疾病之方法，其包括 對患者投藥包括脂肪酿衍生物之醫藥組成物，使該脂肪酸 323026 24 201204366 衍生物之游離態羧酸代謝物血漿濃度為1 ng/mL或更高。 (134) . —種脂肪酸衍生物之用途’係用於製備一種用以治 療患者之視網膜疾病之醫藥組成物，其特徵為以此組成物 對患者投藥’以使此脂肪酸衍生物之游離態羧酸代謝物之 血漿濃度為1 ng/mL或更高。 (135) . —種醫藥組成物，其包含脂肪酸衍生物且用以改善 患者之視覺細胞功能，其對患者投藥使此脂肪酸衍生物之 游離態羧酸代謝物，在血漿濃度為1 ng/mL或更高。 (136) . —種用以測量或量度目標對象之眼球血液流動之方 法’其包括測定或測量目標對象之經由韓福瑞視野計或 MP-1微視野計的眼中心區溫度的步驟。 (137) .如第（136)項所述之方法，其中該經由韓福瑞視野計 或MP-1微視野計之眼中心區為中心2度。 (138) .如第（136)項所述之方法，其中該經由韓福瑞視野計 或MP-1微視野計之眼中心區為中心4點中之至少一者。 (139) .如第（136)項所述之方法，其令該眼球血流為眼底血 流。 (140) .如第（139)項所述之方法，其中該眼底血流為視網膜 血流’或脈絡膜血流。 (141) . 一種評估方法，係評估試驗藥物當目標對象之引致 經由私福瑞視野計或MP-1微視野計之眼中心區熱力學改 變之功效的方法，其包括： (i)利用紅外線溫度儀，量度目標對象之經由韓福瑞 視野計或MP-1微視野計之眼中心區的第一溫度， 25 323026 201204366 組成物 i)利用紅外線溫度

⑴）對目標對象投藥含有試驗藥物K 儀’測量目標對象之經由韓福 11 瑞視料或㈣微視料之眼h區的第二溫度 (IV) 比較第一和第二溫度， 評估試驗藥物對治 (V) 當第二溫度比第一溫度高時， 療視網膜退化為有效， ί中該第—溫度，可於步驟（⑴和（iii)之前及/或之後測 1。 ’其中之紅外線溫度儀，為 (142).如第（141)項所述之方法 紅外線影像溫度儀。 (143) .如第（141)項所述之方法，其中經由韓福瑞視野計或 MP-1微視野計之眼中心區為中心2度。 (144) .如第（141)項所述之方法，其巾經由韓福瑞視野計或 MP-1微視野計之眼中心區為至少中心4點中之ι點。 (145) .-種評估試驗藥物對治療視網膜疾病功效的方法， 其包括： (I) 利用紅外線溫度儀，測量目標對象之經由韓福瑞 視野計或MP-1微視野計之眼中心、區的第一溫度， (II) 對目標象投藥含有試驗藥物的組成物， (Hi)經由韓福瑞視野計，或MP-1微視野計之利用紅 外線溫度儀’測量目標對象之經由韓福瑞視野計或㈣ 微視野計之眼中心區的第二溫度， (iv) 比較第一和第二溫度，和 (v) 當第二溫度比第一個溫度高時，評估試驗藥物對 323026 26 201204366 : 治療視網膜退化為有效， 其中該第一溫度，可於步驟（ii)和（iii)之前，及/或之後 量度。 (146) . —種改善視覺細胞功能的方法，其包括：對有需要 的人類患者，以含脂肪酸衍生物和醫藥上適當赋形劑的眼 用組成物有效劑量作局部投藥’此有效劑量之眼用組成物， 提供該脂肪酸衍生物加強滲透或持續釋放至眼後面’而此 持續釋放之特徵為眼後面之AUC(Area Under Curve)值大 於 3 ng/g hr ° (147) .如第（146)項所述之方法，其中該脂肪酸衍生物含異 丙基優諾普斯瞳。 (148) .如第（146)項所述之方法’其中該AUC值’大於以 0.12 w/v%異丙基優諾普斯瞳BID投藥二滴之AUC值。 (149) .如第（146)項所述之方法，其中該AUC值，大於以低 於72微克異丙基優諾普斯瞳投藥24小時者。 (150) . 一種改善視覺細胞功能的方法，其包括：對有需要 的人類患者，以含脂肪酸衍生物和醫藥上適當賦形劑的眼 用組成物有效劑量作局部投藥，此有效劑量之眼用組成物， 提供該脂肪酸衍生物持續釋放至眼後面，而此持續釋放之 特徵為ti/2值大於1 hr ° (151) .如第（150)項所述之方法，其中該脂肪酸衍生物含異 丙基優諾普斯瞳。 (152) .如第（151)項所述之方法，其中該1:1/2值，大於以 0. 12 w/v%異丙基優諾普斯瞳BID投藥二滴之1:1/2值。 27 323026 201204366 (153) .如第（151)項所述之方法，其中該七/2值，大於以低 於72微克異丙基優諾普斯曈投藥24小時者。 (154) . —種改善視覺細胞功能的方法，其包括：對有需要 的人類患者以含脂肪酸衍生物和醫藥上適當赋形劑的眼用 組成物有效劑量作局部投藥，此有效劑量之眼用組成物’ 提供該脂肪酸衍生物加強渗透或持續釋放至眼後面，而此 持續釋放之特徵為眼睛後面之Cmax值大於2 ng/g。 (155) .如第（154)項所述之方法，其中該脂肪酸衍生物含異 丙基優諾普斯瞳。 (156) .如第（155)項所述之方法’其中該cmax值，大於以 0. 12 w/v%異丙基優諾普斯曈bid投藥二滴之Cmax值。 (157) .如第（155)項所述之方法’其中該Cmax值，大於以 低於72微克異丙基優諾普斯瞳投藥24小時之Cmax值。 (158) . —種可持續釋放之眼用組成物，其包括：有效劑量 之脂肪酸衍生物眼用組成物和醫藥上適當賦形劑，當對有 需要的患者作局部投藥時，可提供該此脂肪酸衍生物持續 釋放至眼後面，而此持續釋放之特徵為眼後面之AUC值大 於 3 ng/g hr。 (159) .如第（158)項所述之眼用組成物，其中該脂肪酸衍生 物含異丙基優諾普斯瞳。 (160) .如第（159)項所述之眼用組成物，其中該持續釋放之 特徵為AUC值大於以〇· 12 w/v%異丙基優諾普斯瞳bid投 藥二滴之AUC值。 (16丨）.如第（159)項所述眼用組成物，其中該持續釋放之特 323026 28 201204366 徵為AUC值大於以低於72微克異丙基優諾普斯曈投藥料 小時者。 又y、 其中該眼用組成物 (162)·如第（158)項所述之眼用組成物， 係调配成南黏稍配方者。 U63).如第⑽）項所述之眼用組絲，其中該眼用組成物 復包含乳化劑、黏著強化劑和增塑劑之至少一者 (164) . —種可持續釋放之眼用組成物，其 括.有效劑量 之脂肪酸衍生物和醫藥上適當賦形劑，當對 百系要的患者 作局部投藥時’該組成物可提供該脂肪酸衍生物持續釋放 至眼後面’而此持續釋放之特徵為tw值大於1 ^了 (165) .如第（164)項所述之眼用組成物’其中該脂肪酸衍生 物含異丙基優諾普斯瞳。 (166) .如第（ι65)項所述之眼用組成物，其中該持續釋放之 特徵為值大於以0.12 w/v%異丙基優諾普斯瞳^D投藥 二滴之tl/2值。 (167) .如第（165)項所述之眼用組成物，其中之持續釋放之 特徵為AUC值大於以低於72yg異丙基優諾普斯瞳投藥μ 小時之tl/2值。 (168) .如第（164)項所述之眼用組成物，其中該眼用組成物 係調配成高黏稠配方者。 (169) .如第（164)項所述之眼用組成物，其中該眼用組成物 復包含，乳化劑、黏著強化劑和增塑劑之至少一者。 (17〇). —種可持續釋放之眼用組成物，其包括：有效劑量 之脂肪酸衍生物和醫藥上適當賦形劑，當對有需要的患者 323026 29 201204366 作局部投藥時，可提供該脂肪酸衍生物持續釋放至眼後面， 而此持續釋放之特徵為Cmax值大於2ng/g。 (Π1).如第（Π0)項所述之眼用組成物，其中該脂肪酸衍生 物含異丙基優諾普斯瞳。 (Π2).如第（171)項所述之眼用組成物’其中該持續釋放之 特徵為tl/2值大於以〇. 12 w/v%異丙基優諾普斯瞳BID投藥 二滴之Cmax值。 〇73).如第（171)項所述之眼用組成物，其中該持續釋放之 特徵為AUC值大於以低於72微克異丙基優諾普斯瞳投藥 24小時之cmax值。 074).如第（170)項所述之眼用組成物’其中該眼用組成物 係調配成高黏稠配方者。 (175) .如第（170)項所述之眼用組成物，其中該眼用組成物 復包含乳化劑、黏著強化劑和增塑劑之至少一者。 (176) .以異丙基優諾普斯瞳使用量，在脈絡膜，視網膜色 素上皮細胞或其他組織，適合於眼神經保護之增進，該使 用量超過異丙基優諾普斯瞳之異丙基優諾普斯瞳藥物動力 學上活性量之傳遞或使用如臨床試驗所進行試驗之註冊配 方（"—滴BID劑量數"），其中在上述任何方面之增加，可 AUC)，

之治療期間的任何部分（如超過Cinin之達到治療效果所需 U下列一個成一個以卜闵；夕樾知你、:日，丨I . Λ 以較大量異丙基優諾普斯瞳之單一劑量投藥 的異内基優諾普斯瞳的量㈣次劑量期間作量測），經由或 或以增加劑 323026 30 201204366 ； 量數方式，或使劑量在投藥期間持續釋出（例如，以持續注 - 入、以微搏動注入、以鞏膜離子導入、由鞏膜之異丙基優 諾普斯瞳之恆常洗提、或植入持續釋放傳遞之配方或裝置） 所達成的治療期間。（所有前述提到者，以下稱為"增加劑 量數"） (177). —種電腦使用的程式，其包括： (Ο 一個程式指令’使第一電腦記憶體儲存目標對 象眼中心區第一溫度，此第一溫度係利用紅外 線溫度儀經由韓福瑞視野計，或MP-1微視野計； (ii) 一個程式指令，使第二電腦記憶體，儲存目標 對象眼中心區第二溫度，此第二溫度係在以含 試驗藥物的組成物對目標對象投藥後，利用紅 外線溫度儀經由韓福瑞視野計或抓—丨微視野計 測量； (III) 一個程式指令，使一處理手段，計算與儲存第 一溫度與第二溫度之差異；和 (IV) —個程式指令，使一處理手段，依據此差異評 估該試驗藥物對於引起眼中心區的熱力學變化 的功效： 其中該第-溫度的測定或測量係在第二溫度的測定或測量 之前及/或之後。 (Π8).:第(Π7)項所述之電腦程式，其中當第二溫度比第 /皿度冋時’ 4驗藥物被評估為對治療視賴退化是有效 323026 31 201204366 (179)·種用以外估一試驗藥物對眼球血液流動功效之系 - 統，其包括： (I) 用以儲存目標對象眼1^(1第-溫度的手段， 此第-溫度係利用紅外線溫度儀經由韓福瑞視 野計或ΜΡ-1微視野計測量； (II) 用二儲存目標對象眼中心區第二溫度的手段， 此第二溫度係在以含試驗藥物的組成物對目標 對象投藥後，利用紅外線溫度儀經由韓福瑞視 野計或MP-1微視野計測量； (III) 用以計算與儲存第—溫度與第二溫度之差異的 手段；和 (IV) 依據此差異評估該試驗藥物對於引起該眼中心 區的熱力學變化之功效的手段： 其中該第-溫度⑴的測定或測量’係於第二溫度的測定或 測量之前及/或之後。 (180) .如第（179)項所述之系統’其中，當第二溫度比第一 溫度高時’賴驗藥物被評估為對治療視網膜退化是有效 的。 (181) .—種電腦使用的程式，其包括. -個程式指令’使電腦記憶體儲存經由MIM微視野 計和/或韓福瑞視野分析儀所測量之目標對象的眼底中心 區視網膜敏感度作為測量資料；和 -個程式指令’使電腦評估手段處理所儲存之測量資 料以及評估目標對象之眼球血流。 323026 32 201204366 :(182)，種用以評估目標對象之眼球血液餘之线，其 、 包括： 用以儲存經由ΜΡ~ι微視野計和/或韓福瑞視野分析儀 所測量之目標對象的眼底中心區視網膜敏感度作為測量資 料的手段；和 用以使電腦處理所儲存之評估資料且評估患者之眼 球血流的手段。 由於詳細敘述與附加圖式將使本發明更能充分被理 解。 【實施方式】 發明詳述 當本發明中使用之脂肪酸衍生物具有前列腺烷酸骨 架時，於此所使用之該脂肪酸衍生物之命名，係依上述式 (A)所代表之前列腺烷酸的編號系統。 式（A)係顯示C-20脂肪酸衍生物之基本骨架，但本發 明並不限於具有相同碳原子數目者。於式（A)中，構成脂肪 酸衍生物的基本骨架之碳原子編號，係自羧酸（編號1)開 始，而在α -鏈之碳原子’則往五員環方向編號為第2至7， 在環者為第8至12，而在ω-鏈者為第13至20。當α-鏈之碳原子數減少時，編號自位置2開始依序刪除；而當 α -鏈之碳原子數增加時’化合物係以在位置2具有個別取 代基之取代化合物命名’而非採用羧基（C-1)者。相似地， 當ω -鏈之碳原子數減少時’編號係自位置2〇開始依序刪 除；而當ω-鏈之碳原子數增加時，在位置21或以後者， 323026 33 201204366 • 則以位置20之取代基命名。除非特別說明，否則此化合物 - 之立體化學亦如同上述式（A)者。 一般而言，PGD、PGE及PGF之各者代表在位置9，及 /或11具有羥基（群）之脂肪酸衍生物，但本說明書中另亦 包括在位置9，及/或11具有羥基以外之取代基的化合物 者。此類化合物稱為，9-去羥基-9-取代-脂肪酸衍生物， 或11-去羥基-11-取代-脂肪酸衍生物。脂肪酸衍生物中以 氫替代羥基者，係簡稱為9-或11-去羥基脂肪酸衍生物。 如上述，脂肪酸衍生物的命名係依據前列腺烷酸骨 架。在化合物具有與基本PG(primary PG)相似之部分構造 的情況，可使用”PG”之簡稱。因此，α -鏈增加2個碳原子， 亦即，α-鏈有9個碳原子的脂肪酸衍生物，係命名為2-去羧基-2-(2-羧乙基）-PG化合物。類似地，在α-鏈具有 11個碳原子的脂肪酸衍生物係命名為2 -去竣基-2 - (4 -叛 基丁基）-PG化合物。再者，在ω-鏈增加2個碳，亦即， 在ω-鏈有10個碳原子之脂肪酸衍生物，係命名為20-乙 基-PG化合物。然而，上述化合物亦可依據I UPAC法命名。 包括上述脂肪酸衍生物之取代化合物或衍生物之上述 類似物之實例，包括α-鏈終端羧基被酯化之脂肪酸衍生 物；α -鏈之碳原子數增加之脂肪酸衍生物及其生理上可接 受之鹽，在第2與3位置具有雙鍵，或在第5與6位置具 有三鍵之脂肪酸衍生物；在第3、5、6、16、17、18、 19和/或20位置的碳原子具有取代基（群）之脂肪酸衍生 物；以及在第9和/或第11位置具有低級烷基或羥基（低級） 34 323026 201204366 烧基將經基取代之脂肪酸衍生物。 依本發明，第3、17、18、和/或19位置的碳原子之 較佳取代基群包括具有〗至4個碳原子之絲，特別是甲 基及乙基。第16位置的碳原子之較佳取代基群包括低級烷 基如甲基及乙基、羥基、鹵原子如氯及氟、和芳氧基如三 氟甲基苯氧基。第17位置的碳原子之較佳取代基群包括低 級烷基如f基及乙基、羥基、齒素如氯及氟、以及芳氧基 如二氟甲基本氧基。第20位置的碳原子之較佳取代基群包 括飽和或不飽和之低級烷基如Ch烷基、低級烷氧基如Ci 4 烧氧基、和低級烧氧基烧基如C1-4烧氧基-Ch烧基。第5 位置的碳原子之較佳取代基群包括鹵素如氯及氟。第6位 置的碳原子之較佳取代基包括形成羰基之側氧基。在第9 及11位置的碳原子具有羥基、低級烷基或羥基（低級）烷基 的取代基之PGs的立體化學，可為α，点或其混合型式二 再者，上述之類似物或衍生物可具有較基本pGs為短 之ω-鏈，且在截斷ω-鏈的終端具有諸如烷氧基、環烷 基、環烷氧基、苯氧基和笨基之取代基。 本發明中所用脂肪酸衍生物，係式（I)所示：

式中L、M及Ν為氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基（低 35 323026 201204366 ' 級）烷基、低級烷醯氧基或側氧基，其中L及Μ至少有一個 • 不是氫原子，以及該五員環可至少具有一個雙鍵； Α 為-CH3、-CH2〇H、-COCH2OH、-C00H 或其官能性衍生物； B 為單鍵、-CH2CH2-、-CH=CH-、-C 三 C-、-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、 -ch=ch-ch2—ch2-ch=ch---C E C-CH2-或-CH2-C Ξ ο ; z為 P、 c c

/\ / \ II R4 R5 , R4 R5 , 〇 或單鍵； 式中R4及R5為氫、經基、鹵素、低級烧基、低級烧氧 基或羥基（低級）烷基，惟匕及R5不能同時為羥基及低級烷 基；

Ri為飽和或不飽和二價之低級或中級脂肪族烴殘基， 其係未取代或經iS素、低級烷基、羥基、侧氧基、芳基或 雜環基取代，且脂肪族烴中之至少一個碳原子視需要可被 氧、Κα、或硫取代者·，又

Ra為飽和或不飽和之二價低級或中級脂肪族烴基，係 未取代或經_素、_基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、 ，級炫醯氧基、環（低級）縣、環（低級）⑥氧基、芳基、 芳氧基雜％基或雜環-氧基取代者；或Ra為低級貌氧基、 低級烧醯聽、環（低級）絲、環_)絲基、芳基、 务氧基、雜環基或雜環-氧基。 本毛明中所用脂肪酸触物較佳之化合物係下式（⑴ 323026 201204366

R!—A Xi B— Z 一C一R2~R3

式中L及M為氮、經基、_素、低級烧基、經基（低 級）烷基、低級烷醯氧基或侧氧基，其中L及Μ之至少一個 不是氫原子，以及該五員環可具有至少一個雙鍵； Α 為-CH3、-CH2〇H、-COCH2〇H、-C00H 或其官能性衍生 物； B 為單鍵、-CH2CH2-、-CH=CH-、-C三 C-、-CH2-CH2-CH2-、 -CH=CH-CH2---CH2-CH=CH---C = C-CH2-或-CH2-CeC-;

或單鍵； 式中R4及Rs為氫、經基、鹵素、低級烧基、低級烧氧 基或羥基（低級）烷基，惟R4及R5不能同時為羥基及低級烷 氧基；

Xl及X2為氫、低級烧基、或鹵素；

Ri為飽和或不飽和二價之低級或中級脂肪族烴基，係 未取代或經鹵素、低級烷基、羥基、側氧基、芳基、或雜 環基取代；且脂肪族烴中之至少一個碳原子視需要可被 氧、氮、或硫取代者； 37 323026 201204366 r2為單鍵或伸烷基； R3為低級烧基、低級烧氧基、低級烧酿氧義、 烷基、環（低級）烷氧基、芳基、芳氧基、雜氧墓。 雜環基或雜 環(低級) 或雜環~ 上述式中，於匕及鼬之定義中”不飽和"一詞係指勺

在兩個連續位置間之不飽和鍵係以此兩位置中序數較小之 數字表不’而二個遠端位置之不飽和鍵則以兩個位置表示。 ”低級或中級脂肪族烴基"一詞，係指具有丨至14個 碳原子之直鏈或支鏈烴基（支鏈以丨至3個碳原子為佳）， 而以1至10為佳，特別是i至8個碳原子更佳。 ”齒原子π—詞，包括氟、氯、溴及碘。 "低級"一詞，於整篇說明書中，除非另有指定否則均 指包括具有1至6個碳原子之基團。 "低級烧基"一詞’係指具有1至6個碳原子之直鏈或 支鏈之飽和烴基，包括例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、三級丁基、戊基及己基。 低級伸烧基"一詞，係指含有1個至6個碳原子之直 鏈或支鏈之二價飽和烴基，包括例如，亞甲基、伸乙基、 伸丙基、伸異丙基、伸丁基、伸異丁基、伸三級丁基、伸 戊基及伸己基。 "低級烷氧基"一詞，係指低級烷基-0-之基團，其中 之低級烧基係如上述定義者。 38 323026 201204366 "經基（低級）炫基一詞，係指如上述定義之低基烧 基，至少被一個羥基取代者’例如羥基甲基、卜羥基乙基、 2-經基乙基及1-曱基-1~經基乙基。 "低級烷醯氧基"一詞，係指通式RC0-0—所示之基，其 中RC0-係由如上述定義之低級烷基之氧化所形成之醯基， 例如乙醯基。 環（低級）烧基一詞，係指如上述定義之低級院基之 環化所形成之環狀基，且含有三個或更多個碳原子者，包 括例如，環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 ”環（低級）烧氧基"—詞，係指環（低級）垸基之基 團，其中環（低級）烷基，係如上述定義者。 "芳基"一詞，可包括未取代或經取代之芳烴環（較好 為單環基），例如苯基、曱苯基、二曱苯基。取代基之實例 為鹵原子、及鹵（低級）烷基，其中齒原子及低級烷基，係 如上述定義。 "芳氧基"一詞，係通式Ar-Ο-所示之基，其中Ar係如 上述定義之芳基。 "雜環基"一詞，可包括單環至三環，較好為具有5至 14，更好為5至10員環之單環雜環基，該環具有視需要經 取代之碳原子及1至4個，較好為丨至3個選自氮原子、氧 原子及硫原子之1或2種雜原子。雜環基之實例，包括呋喃 基、噻吩基、吡咯基、噚唑基、異噚唑基、噻唑基、異噻唑 基本坐基、0比坐基、D夫咕基（furazanyl)、°比喃基、σ比唆 基、噠嗪基（pyridazinyl)、嘧啶基、吡嗪基（pyrazinyl)、 39 323026 201204366 ' 2-°比洛琳基、。比略α定基、2-^β坐琳基、咪唾咬基、2-°比吐 嚇基、°比**坐β定基、N-六氫π比α定基、旅唤基（piperaziny 1)、 N-嗎琳基、吲《朵基、苯并嗟吩基、啥琳基、異啥琳基、嗓 呤基、喹唑琳基、咔唑基、吖唆基、啡α定基、苯并咪嗤基、 苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、啡噻卩井基（phenothiazinyl)。 此情況中取代基之實例包括，鹵素及經_素取代之低級烷 基’其中iS原子及低級烷基，係如同上述者。 雜環-氧基"一詞，係指通式HcO-所示之基，其中He 為上述之雜環基。 Α之"官能性衍生物"一詞，包括鹽類（較佳為醫藥上可 接受之鹽類）、醚類、酯類及醯胺類。 適富之醫藥上可接受之攀類"包括’習用之無毒性鹽 類’例如與無機鹼所成之鹽，例如鹼金屬鹽（如鈉鹽及鉀 鹽）、驗土金屬鹽（如鈣鹽及鎂鹽）、銨鹽；或與有機鹼所成 之鹽，例如胺鹽（如曱胺鹽、二曱胺鹽、環己胺鹽、笨曱胺 鹽、六氫吡啶鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三 乙_胺鹽、4(經甲胺基）乙院鹽、單甲基-單乙醇胺鹽、普 ^卡因鹽及咖啡因鹽）、驗性胺基酸鹽（如精胺酸鹽及離胺 酉文鹽）、四烧基錢鹽等。上述鹽類可依據習用方法’例如由 對應之酸及驗，或鹽之相互交換而製得。 鱗類之實例包括’烷基醚類，例如低級烷基醚，如甲 細、乙基醚、丙基峻、異丙基鱗、丁基醚、異丁基峻、 三級丁基醚、戊基_及1-環丙基乙基趟：以及中級或高級 &基_類’例如辛基峻、二乙基己基謎、月桂基縫及録蝶 40 323026 201204366 基醚；不飽和醚類’類’例如油基醚及次亞麻油基醚；低 級烯基醚，例如乙烯基醚、烯丙基醚；低級炔基醚類類， 例如乙炔基醚及丙炔基醚；羥基（低級）烷基醚類，例如羥 基乙基醚及羥基異丙基醚；低級烷氧基（低級）烷基醚類， 例如曱氧基曱基醚及1-曱氧基乙基醚；視需要被取代之芳 基醚類’例如苯基醚、曱苯基醚、三級丁基苯基醚、水楊 基醚、3, 4-二-甲氧基苯基醚及苯甲醯胺基苯基醚；以及芳 基（低級）烧基峻類’例如笨曱基醚、三苯甲基醚及二笨甲 基趟。 酯類之實例包括，脂肪族酯類，例如，低級烷基酯， 如曱基酯、乙基酯、丙基酯、異丙基酯、丁基酯、異丁基 酯、三級丁基酯、戊基酯及1-環丙基乙基酯；低級烯基酯 類，如乙烯基酯及烯丙基酯；低級炔基酯類，如乙炔基酯 及丙炔基酯；羥基（低級）烷基酯類，如羥基乙基酯；低級 烷氧基（低級）烷基酯類，如曱氧基曱基酯及1-曱氧基乙基 酯；以及視需要被取代之芳基酯類，例如苯基酯、甲笨基 酉旨、三級丁基苯基酯、水揚基g旨、3, 4-二-曱氧基苯基酿及 苯曱醯胺基苯基酯；以及芳基（低級）烷基酯類，如苯甲基 酯、三苯曱基酯及二苯甲基酯。 A之醯胺，係指通式-C0NR’ R"所示之基，式中R’及R" 各為氫、低級烷基、芳基、烷基-或芳基-磺醯基、低級烯 基及低級快基’以及包括，例如低級'烧基酿胺類’如甲基 醯胺、乙基醯胺、二甲基醯胺及二乙基醯胺；芳基醯胺類， 如醯苯胺及醯曱苯胺；以及烷基-或芳基-磺醢基醯胺類， 41 323026 201204366 如甲基磺醯基醯胺、乙基磺醯基醯胺及曱笨基磺醯基酿胺 L及Μ之較佳實例包括氫、羥基及侧氧基。 Α之較佳實例為-C00H及其醫藥上可接受之鹽、酯 醯胺。 特別是二者同時為氫 乂!及X2之較佳實例為氫或鹵素 或氟原子者更佳。 山較佳之1為含有410個碳原子，更佳為6錢個 ，脂肪族烴中之至少-個碳原子視需 要可被乳、虱、或硫取代。

Ri之實例包括，例如，下述基團： ~CH2-CH2-CH2-CH2~CH2~CH2- ' ~CH2-CH=CH-CH2-CH2~CH2-- > ~CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH~ > ~CH2-C = C-CH2-CH2-CH5 ~CH2-CH2-CH2-CH2-0_CH2~、 -CH2-CH=CH-CH2-O-CH2、、 ~CH2-C = C-CH2-O-CH2-- n -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ' ~CH2-CH=CH-CH2-CH2~CH2~CH- ' ~CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH- ' ~CH2-C^ C-CH2-CH2-CH2-CH2- ' CH2-CH2_CH2_CH2_CH2~~CH (CH3) _CH2 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2- ' -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2~CH2-CH2-CH2- 323026 42 201204366 - -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- - -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、 _CH2-C E C_CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-與 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-。 較佳之Ra為含有1至10個碳原子的烴，更佳為1至 8個碳原子。Ra可具有各含一個碳原子之一或兩個側鍵。 上式（I)及（II)中該環及鏈，及/或ω-鏈之組態 可與基本PGs之組態相同或相異。然而，本發明亦包括， 具有基本型組態之化合物與非基本型組態之化合物的混合 物。 在本文中，第13及14位置之間為單鍵（13, 14二氫化 合物），且在15位置被酮基（=0)取代之化合物，可藉由位 置11之羥基，及在位置15之酮基間形成半縮醛，而可達 到酮-半縮醛平衡。 舉例而言，已顯示當& χ2二者均為鹵原子，特別是 氟原子時，該化合物含有雙環化合物之互變異構物。 若有如前述之該等互變異構物時，兩種互變異構物之 比例，將隨其餘分子的結構或所存在取代基的種類而異。 有時，相較於另一種異構物，其中一種異構物可能以顯著 多量存在。本發明之脂肪酸衍生物包括此二種異構物。 再者，本發明所使用之脂肪酸衍生物，包括雙環化合 物及其類似物或衍生物。 該雙環化合物係由式（III)表示： 43 323026 201204366

Χι· Χ2· (III) r2· 式中，A 為-CH3、-CH2〇H、-COCH2〇H、-C00H 或其官能 性衍生物； Χι’及X2’為氫、低級烷基或鹵素；

式中’ W及Rs’為氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級 烷氧基或羥基（低級）烷基，其中，R4,及R5,不同時為羥基 及低級烷氧基。

Ri為飽和或不飽和二價之低級或中級脂肪族烴殘基， 其係未經取代或經_素、低級烷基、羥基、側氧基、芳基 或雜環基取代者’且該脂肪族烴中至少一個碳原子，可視 需要經氧、氮或硫取代； R2為飽和或不飽和之低級或中級脂肪族烴殘基，其係 未經取代或經由素、側氧基、羥基、低級烷基、低級烷氧 f、低級烷醯基氧基、環（低級）烷基、環（低級）烷氧基、 芳基、芳氧基、雜環其 級院醯氧基；環（柄* S，、環'氧基取代；低級烧氧基；低 低、、及）燒基；環（低級）烷氧基；芳基；芳 44 323026 201204366 _ 氧基；雜環基；或雜環-氧基；以及 - I’為氫、低級烷基、環（低級）烷基、芳基或雜環基。 本發明典型脂肪酸衍生物化合物之實例為 (Z)_7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二經基-2-[_3-側氧基癸基] 環戊基]庚-5-烯酸及其衍生物或類似物。本發明之最佳脂 肪酸衍生物化合物為 (Z)-7-[(lR，2R，3R，5S)-3, 5-二羥基-2-[-3-側氧基癸基] 環戊基]庚-5-烯酸（+)-異丙基酯（以下稱為，異丙基優諾普 斯瞳（isopropyl unoprostone)) ° 本發明中，任何異構物，例如個別之互變異構物、其 混合物、或光學異構物、其混合物、消旋混合物、及其他 立體異構物均可用於相同目的。 本發明所使用之某些化合物可藉由美國專利第 5, 073, 569、5, 166, 174、5, 221，763、5, 212, 324、5, 739, 161 及6,242,485號所揭示之方法製備（此等參考文獻之内容 係以參考資料之方式併入本文中）。 上述之脂肪酸衍生物’係用以治療視網膜疾病。本發 明之化合物亦用以改善患者之視覺細胞（桿細胞和錐細胞） 功能，或用改善視覺相關之生活品質（Q0L)。 内皮素受體拮抗劑（end〇thelin receptor antagonist, ERAs)為阻斷内皮素受體之化合物。内皮素拮抗劑包括影響 内皮素A受體之選擇性ETA受體拮抗劑（如，西他生坦 (sitaxentan)、安倍生坦（⑽brisentan) '阿曲生坦 (atrasentan)、及BQ-135);影響内皮素B受體之選擇性 323026 45 201204366 ' ETB受體拮抗劑；以及影響兩種受體之雙重拮抗劑（如，伯 • 生坦（bosentan)、地若生坦（tezosentan)) ° BK通道調節劑，為調節Ca2+活化K+通道之化合物，且 包括内生性BK通道調節劑及結構類似物、天然存在之BK 通道抑制劑及阻斷劑、合成的BK通道抑制劑及阻斷劑、天 然存在之BK通道開啟劑及結構類似物、以及合成的BK通 道開啟劑。 本文中所使用之術語「治療」（"treatment"或 "treating11)，係指調控病症之任何手段，包括該病症之預 防、治癒、緩和，該病症之減輕及遏止惡化。 本文述及之”可接受之治療指數"包括在人類試驗上 顯示之治療指數。 本發明可治療之視網膜疾病之實例包括中心脈絡膜 視網膜疾病、中心脈絡膜視網膜炎、高血壓性視網膜疾病、 老年性視網膜黃斑退化症、動脈硬化性視網膜病變、腎臟 性視網膜病變、糖尿病視網膜病變、視網膜動脈血管閉塞、 視網膜靜脈血管閉塞、視網膜剝離、黃斑水腫、視網膜色 素變性、早熟性視網膜病變、貧血性視網膜病變、白血病 性視網膜病變、因外傷導致之視網膜/脈絡膜的異常、眼神 經炎、乳頭視網膜炎、視神經乳頭炎、視神經網膜炎、蛛 網膜炎、脊髓炎、視神經萎縮症（包括視神經萎縮相關疾 病，如雷博氏遺傳性眼神經變性病（包含雷博氏症））、局部 缺血神經病變、先天性眼神經炎、青光眼性眼神經炎、視 神經損傷、和其它）、新血管增生，如脈絡膜新jk管增生和 46 323026 201204366 • 視網獏新金管增生，或其它視網膜疾病，如眼底疾患。 • ”視網膜色素變性，，一詞，係指一群遺傳性視網膜疾 病’其為視網膜上有損傷。視網膜色素變性為一種視網膜 萎縮，其為桿細胞、錐細胞和/或視網膜色素上皮細胞（RPE， 指視網膜正外邊與脈絡膜接連的色素層）異常，導致視覺持 續喪失。 "老年性視網膜黃斑退化症（AMD)"—詞，係指個體超 過特定年齡’例如50歲以上者之黃斑病變。在特定實施例 中’涉及長疣和/或布魯赫（Bruch)膜變厚。另在本發明之 特殊實施例中，黑暗適應亦為AMD症狀之一。又，在特定 實施例中，包括於此用詞範圍之其他病變例如索斯比 (Sorsby)的眼底營養不良症。 本發明中’脂肪酸衍生物可調配成眼用組成物，對患 者眼作局部投藥。本發明之眼用組成物，包括使用在眼科 領域之局部眼投藥之各種劑型，例如眼用溶液、滴眼劑及 吸藥膏。此眼用組成物可依已知於相關技術領域之傳統方 法製備。 眼用溶液或滴眼劑之製備，係將活性成分溶解於一溶 劑，如滅菌水溶液（如鹽水及緩衝溶液）’或與使用時溶解 之粉末組成物混合。眼藥膏之製備，係將活性成分與油膏 基劑混合而製得。 滲透壓劑可用眼科領域任一常用者。滲透壓調整劑之 實例包括’但不限於氣化鈉、氯化鉀、氣化鈣、碳酸氫鈉、 碳酸鈉、硫酸鎂、構酸氫鈉、碟酸二氫鈉、鱗酸二氫卸、 47 323026 201204366 棚酉夂硼石>、氫氧化納、鹽酸、甘露糖醇、山梨糖醇、葡 萄糖H丙—醇、聚乙二醇等。渗透壓調整劑較佳為 例如甘露糖醇或山梨_之糖醇及/或例如甘油或丙二醇 之多元醇。 在本發明中，為改善脂肪酸衍生物在溶劑中的溶解 度，可使用例如界面活性劑之助溶劑。使用於本發明之界 面活生齊J卩非離子性界面活性劑為^圭，但只要能達成目 標並不加以限制。較佳的非離子性界面活性劑之實例包括 1氧伸乙基山梨糖醇肝脂肪酸酯，如聚氧伸乙基山梨醇酐 單油SslS曰（聚山梨糖醇酯p〇lys〇rbate 8〇)、聚氧伸乙基山 4醇if單硬月曰酸酯（聚山梨糖醇酯p〇iys〇rbate 6〇)、聚氧 伸乙基山梨醇酐單棕櫚酸酯（聚山梨糖醇酯polysorbate 40)、聚氧伸乙基山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧伸乙基山梨醇 酐二油酸酯、聚氧伸乙基山梨醇醇三硬脂酸酯（聚山梨糖醇 酯polysorbate 65);聚氧伸乙基硬化萬麻油衍生物，如 聚氧伸乙基硬化蓖麻油10、聚氧伸乙基硬化蓖麻油4〇、聚 氧伸乙基硬化萬麻油50、及聚氧伸乙基硬化藥麻油6〇;聚 氧伸乙基聚氧伸丙基二醇，如聚氧伸乙基（⑽聚氧伸丙基 (30)二醇[Piuronic F68]、及聚氧伸乙基（42)聚氧伸丙基 (67)二醇[PiuronicF123];聚氧伸乙基脂肪酸酯，如聚氧 伸乙基40單硬脂酸醋；和聚氧伸燒基㈣，如聚氧伸1〇油 基醚（Brij 97)和聚氧伸20油基醚（Brij 98)。而以聚氧伸 乙基山梨醇gf單油gu旨（聚山梨糖醇g| pQlysQrbate 8〇)、 聚氧伸乙基硬化g麻油60、聚氧伸乙基4()單硬脂酸醋、 323026 48 201204366 . 聚氧伸油基醚等為佳實例，且這些非離子性界面活性劑 可單獨或兩種或多種混合使用。 在一些實施例中，此脂肪酸衍生物配方以較高 嗓占配 方為宜。此述及之"高黏稠配方"一詞，意指配方之黏产至 少100厘泊（centipoise)，而以至少500厘泊或至少f〇〇〇 厘泊尤佳。一些高黏稠配方之實例包括凝膠及藥膏。增加 黏稠性之成分包括，並不限於增黏劑，玻尿酸、已交聯的 玻尿酸、含有衍生自丙烯酸之單體之已交聯的共聚物、聚 丙烯酸、纖維素衍生物、聚卡波菲（polycarb〇phil)、聚乙 烯吡咯烷酮、明膠、糊精、聚醣類、聚丙烯醯胺、聚乙烯 醇、聚乙酸乙稀酯、及其衍生物、混合物與共聚物。 此外，可依需要，在本發明之組成物中添加眼用領域 常用之添加物。此等添加物之實例包括緩衝劑（例如：硼 酸、硼砂、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、乙二胺四乙酸鈉）、防 腐劑（例如：氯化苄烷銨、氣苄乙氧銨（benzeth〇niuni chloride)與氣丁醇）、增稠劑（例如：聚醣類，如玻尿酸鈉、 硫酸軟骨素、瓜爾膠（guar gum)、結蘭膠（gellan gum)、 三仙膠（xanthangum)、藻酸鈉；纖維素聚合物如曱基纖維 素、曱基乙基纖維素及羥丙基甲基纖維素；聚丙烯酸鈉、 羧乙烯聚合物與交聯聚丙烯酸。 眼藥膏製備中，除了上述添加物外，該組成物可包含 常用之眼藥膏基質。此等眼藥膏基質之實例包括，但不限 於油基質，如凡士林、液態石蠟、聚乙烯、Selen 5〇、黏 彈性膠（plastibase)、聚乙二醇（macr〇g〇i)或其組合；具 49 323026 201204366 ' 有油相與水相且經界面活性劑乳化之乳化基質；與水溶性 • 基質，如羥丙基甲基纖維素、羧丙基曱基纖維素與聚乙二 醇。 於此所述之"劑量單位形式''和"劑量型式π用詞，係指 用於藥物投孽之單一實體。在一實例中，本發明之組成物 可調配成一種不含防腐劑，或實質上無防腐劑之無菌單位 用劑。此劑量單位型式可每天投藥一、二、三、四次、或 更多次。當使用眼局部投藥時，每次可投藥一、二、三、 四滴、或更多滴。如在一實例中，此眼用溶液為每天至少 投藥三滴。而在另一實例中，此眼用溶液，則每天至少投 藥四滴。另在一實例中，此眼用溶液投藥，為每天二次， 每次至少投藥二滴。在另外實例中，此眼用溶液投藥，則 為每天二次，每次至少投藥二滴，且兩滴之間至少間隔五 秒。在一實例中，此組成物係以注射、眼用泵、經由隱形 眼鏡片、纖維素鏡片、微型泵、結膜泵、可植入裝置、膠 囊、貼布等而投藥。 本發明之脂肪酸衍生物使用濃度，隨所使用化合物、 目標對象種類、年齡、體重、欲治療症狀、所期望之治療 功效、劑量、治療持續時間等而異，並可個別適當地選擇 合適濃度。 本發明中，使用異丙基優諾普斯瞳的情況中，該化合 物的濃度為0. 12 w/v%或以上，而0. 15 w/v%或以上更佳。 該濃度之上限並無特別限定且可設為接近10 w/ν%。 在某些實施例中，局部或區位投藥意謂，脂肪酸衍生 50 323026 201204366 ::㈣目^部位的投藥’包括但不限於布魯赫氏膜、輩 二、=膜、，網膜色素上皮細胞、脈絡膜、黃斑、玻璃 體、别/後腔室、和/或視網膜下腔。 此脂肪酸衍生物可經由持續釋出方式投藥。據此，提 供以有效劑量脂肪酸衍生物連續供給予眼。 目才4= 中’眼用組成物之投藥方法，隨所使用化合物、 ==象種類如動物或人類、年齡、體重、欲治療症狀、 、商㈣2療功效、治療持續時間等而異。在眼用溶液或 ;=情況中，至少每天至少可投藥三滴或以上。關於 以特定間隔時段投藥（例如，每隔5小時）， =3。如為連續投藥的情況，在滴注前-滴後，以 主下-滴為宜。較佳之劑量方案為包括， 或以^ 滴或以上。此劑量方案也可藉由每天二次 案投藥中上的投藥而達成。在此劑量方 在滴注的滴數隔5分鐘再滴注第二滴。 情亦可每隔5分鐘滴注一滴。 / /約為2至12次’而每次滴注數約為2至12滴。 二本發明之眼用組成物一滴的體積至少約為2〇 二佳者為3〇/U或以上，通常大約為至50 '、，、〇至4〇/U。在使用異丙基優諾普斯曈（〇 12 w/ν»之眼用溶液或滴：里(0.12 達到本發明之目二兄中滴的體積約為2〇 $ 祆之母滴所需化合物量約為24/zg i天、係、母天較三滴時，每天需滴注約72m，戋 母天滴注四滴時，則每天約心g。在使用異丙基優諾= 323026 51 201204366 沂里（〇· 15 w/v/〇之眼用溶液或滴眼劑之情況中，一滴的體 積約為20/zL，則每滴之化合藥物量約為3〇//g或以上。 如係每天滴注三滴時，每天化合物滴注量約9〇yg，且每 天滴庄四滴時，則每天約12〇以g。使用一滴的體積約為祁 //L的情況中’則每滴之化合物量約為45以运或以上。如 係每天滴注三滴時，每天化合物滴注量約135vg，且每天 滴注四滴時，則每天約180 v g。 於此所述之"大約”一詞，可表示為±範圍達3〇%，較佳 範圍20%，尤佳範圍ι〇%。 為達到本發明目標，眼用溶液或滴眼劑本身之劑量， 每天每隻眼之投藥量，也可相對於以異丙基優諾普斯瞳為 典型脂肪酸衍生物，治療青光眼之基準投藥量相比而增 加。因此，為解決例如氯化苄烷銨之抗菌劑的副作用，本 發明中眼用組成物較佳為實質上無氣化苄烷銨。 本說明書中，用語「眼用組成物實質上無氣化苄烷銨」 和「實質上不含氣化苄烷銨」一詞，均表示組成物不含氣 化苄烷銨，或組成物含規定濃度或更低之氯化苄烷銨。本 發明中，眼用組成物之氣化苄烷銨濃度低於〇 . Μ ， 較佳者低於G_ _ w/v%或更低，且更佳者Q肩3 w/v%或 更低。或者，使用無菌單位劑量配方（例如，曰拋式或單一 劑量單位），而^含例如氯化料銨之消，為本發明 採用適當方法之一。 一般而言，認為滴注時藥物難以移動至如視網膜之眼 底的組織’而當藥物移動時則很難在組織中維持藥物濃度。 323026 52 201204366 ' 然而，可稱為預期外的結果是在本發明中，甚至藉由增加 • 以異丙基優諾普斯瞳為典型之脂肪酸衍生物的每日劑量的 區位或局部投藥，對於視網膜疾病的治療，顯現顯著效果。 在某些實施例中，局部或區位投藥意謂以脂肪酸衍生 物對眼的一部分投藥，包括但不限於布魯赫氏臈（Bruch，s membrane)、鞏膜、視網膜、視網膜色素上皮細胞、脈絡膜、 黃斑、玻璃體、前/後腔室、和/或視網膜下腔。 脂肪酸衍生物可經由持續地釋放進行投藥，因此，提 供有效劑量脂肪酸衍生物連續供予眼。 增加異丙基優諾普斯瞳劑量顯現神經保護功效。因此， 異丙基優諾普斯瞳對神經缺陷之眼科疾病治療是有效的。" 神經缺陷之眼科疾病"一詞，包括：例如，青光眼（所有型 態）、斯特格氏病（Stargardt’s disease)、包括乾型和濕 型之年齡相關視網膜黃斑退化症（AMD)、和視網膜色素變 性。 因此，在本發明之若干實施例中係關於以脂肪酸衍生 物在脈絡膜、視網膜色素上皮細胞，和/或其他組織的用 途’用以合適地提升眼的神經保護。 罝可超過每天兩次、每次一滴Rescula®劑量之投藥 中’所傳遞或使用之脂肪酸衍生物的藥物動力學的活性 量。這個量已經足以造成傳遞的增加，當以下列任一項予 以特徵化時：Cmax、C—、T1/2、AUC、或其他測量，如眼睛 附近的分佈體積、眼睛體液（如水樣液、血液、間隙液、玻 璃狀液、和胞内液）濃度增加。測量中的增加可藉由以一滴 53 323026 201204366 201204366 於 BID劑置之Rescula®在任何治療期間的任何八 前列腺素量超過達❹療功效所需之如’力 所㈣量)達成。再者，本發明提= 、、只車又久’且可猎由W單—劑量或增加劑量數，或在持 續投藥期間釋放劑量以達到較大量之例如異丙基優諾普斯 酮之前列腺素的投藥（例如，以持續注人，以微搏動注入， 以鞏膜離子=人，或由鞏膜導人或植人持續釋放傳遞之配 方或裝置之前列腺素的怪定洗提）。 在某些實施例中，異丙基優諾普斯瞳劑量之增加（例 如’至少72微克），可藉由測量傳遞至眼後面的增加而得 知，其係以（^、^1/2、贏之任一項予以特徵化。在 其他實施财’㈣普斯_量之增加，可藉由測量傳遞 至眼後面的增加而得知，其係以^^、Τΐ 2、就或 異丙基優諾普斯瞳在眼中及眼附近的體積或分佈（如前 部’包括表面與前部腔室’ t間’與後面部分包括視網膜 脈絡膜）；和眼液中的濃度與分佈（如水樣液、血液、間隙 液、玻璃狀液、和胞内液）予以特徵化。 脈絡膜血流増加，可依如Reitsamer等人，（invwest

Ophthalmol Vis Sci· 2〇〇9; 50:2301 至 7)所述方法測量， 其全文亦併人本文供做參考。玻璃狀流體，例如，可依螢 光光度別1_法或;y：分鸯光光度測量法，而例如可由榮光物 質之衰變而估#。水溶液流制量.，例如，可依榮光光度 測量法測量。 對於以月曰肪酸衍生物進行視網膜疾病，如視網膜色素 323026 54 201204366 臨床研究’並未以含安慰劑之眼用組成物對日召 為血：式驗。根據本發明’由於以異丙基優諾‘ 在：改ί月;Γ酸衍生物本身的效果，首次確認明確的功致 ' σ3網膜疾患者之視覺細胞（桿細胞和錐細胞） 能’或該患者與視覺相關之生活品質（Q0L)。 本發明中，讀視野計試驗（MP-ι)於巾央，例如 央10度（24點），特別是以微視野計試驗（ΜΙΜ)於中 度（12點）’尤佳者是以微視野計試驗（㈣）於中央 點）所測量之視網膜敏感度，即可在短時間内對視_二4 患者之視覺細胞（桿細胞和錐細胞）功能加以評估，： 由該視網賴紐之測4，也可料和評估是^患， 膜疾病’其嚴重性和改善程度。 本發明中’以韓福瑞視野計試驗所測量之視網與 度’可對視網膜疾病患者之視覺細胞（桿細胞和錐細跑^ 能加以評估’此法-般認衫足崎估視賴疾病患者1 視覺細胞（桿細胞和錐細胞）功能，因而必須長期評估（約 至5年），以及藉由該視網膜敏感度之測量，也可診斷和—3 估是否患有視網膜疾病，其嚴重性和改善程度。特別地泎 藉由以韓福瑞視野測試於眼中央1〇_2(中央2〇度（64 之視網膜敏感度（MD值），可在短時間（例如，4週）内對視 網膜疾病患者之視覺細胞（桿細胞和錐細胞）功能加以坪估 再者，本發明中，以微視野計（MP4)於中央區，例如$ i 中央10度（24點），特別是中央3度（12點），尤佳者為中 央2度（4點）之視網膜敏感度，與藉由韓福瑞視野計測試 323026 55 201204366 於中央區，例如，中央10度（24點）特別是中央3度（i2 點），尤佳是中央2度（4點）之視網膜敏感度有相關，以及 以韓福瑞視野計測試於中央區，例如’ 10度（24點），特別 是中央3度（12點），尤佳者為中央2度（4點）評估視網膜 敏感度，可評估視網膜疾病患者之視覺細胞（桿細胞和錐細 胞）功能’以及藉由測量視網膜敏感度’可診斷和評估是否 患有視網膜疾病’其嚴重性和改善程度。視網膜敏感度可 於脂肪酸衍生物投藥和開始治療之後之任何時間測量。在 一實施例中’視網膜敏感度係於四週後測量，在其他實施 例，視網膜敏感度則於8週、12週、或24週或更久後測 量。 已有報告指出，眼部表面溫度與例如青光眼之眼底疾 病或狀況之有無或嚴重性有關（Br. J. Ophthalmol. 2007 ; 91 : 878至881 ’上述文獻亦併入本案供做參考）。亦即， 患者患有視網膜疾病或視網膜疾病嚴重性加劇造成眼部表 面溫度降低。眼部表面溫度可使用測溫器以紅外線偵測計 測量。測量係於每天相同時間進行，以避免因一天中的眼 部表面溫度（0 S T)增加產生偏差。最好每次測量前皆記錄室 溫、濕度和空氣流，作為確保具有相對恆定的環境參數。 此方法實例之一中’要求目標對象閉眼3至5秒，然後每 次測量時均張大雙眼。〇ST測量持續2〇秒，記錄每秒鐘數 據；但溫度圖表僅於張開眼睛及開眼後第2〇秒（分別為〇 和109欄）之統計分析作為評估用。將穿越經過角膜中央水 平直線的五個解析點溫度加以記錄：内眢（點〇，内眢與 56 323026 201204366 ' 鼻腔的中點（點2)，角膜中央（點3)，顳骨與外訾的中點（點 4)與外訾（點5)。使用未成對數據之Student’ sT檢定比 較由樣品群組及背景群組獲得之數值。在一實施例中，點 3所提供之數據最為可靠。因此，本發明也提供，以韓福 瑞視野計測試於眼中央區，例如，中央10度（24點），特 別是中央3度（12點），尤佳者為中央2度（4點）；或以微 視野計（MP-1)試驗於眼中央，例如，中央10度（24點）， 特別是中央3度（12點），尤佳者為中央2度（4點），測定 或測量眼中央區熱力學變化的方法。根據此種方法，也提 供化合物造成眼睛熱力學變化之功效的評估方法。 再者，已知眼部表面溫度與眼部血液流動有關，亦即， 視網膜病疾病者眼血液之流動速率降低且眼部表面溫度降 低。因此，本發明在另一方面也包括了一種藉由韓福瑞視 野計試驗於中央區，例如，中央10度（24點），特別是中 央3度（12點），尤佳者為中央2度（4點），或以微視野計 (MP-1)試驗於中央區，例如，中央10度（24點），特別是 中央3度（12點），尤佳者為中央2度（4點），所測定或測 量度的溫度而測定或測量眼部血液流動的方法；以及藉由 此方法評估化合物對治療視網膜疾病之功效的方法。本發 明中，眼部血液流動，特別針對眼底部血流，也包括視網 膜血流和脈絡膜血流。 本發明中，判斷與視覺相關之生活品質（QOL)的方法， 包括，例如國家眼科研究所25-項視覺功能量表（NEI VFQ-25)，日常視覺活動量表，視覺相關疾病衝擊量表（SIP)， 57 323026 201204366

醫療成效研究12_項簡表（SF~12)，醫療成效研究簡表之36 項健康调查（SF-36) ’視網膜色素病變之q〇l評估等。特別 是，國家眼科研究所25~項視覺功能量表（NEI VFQ-25)較 佳，和基於NEI VFQ-25之評估相關之子項目，亦可適當選 用。 另一方面，上述結果揭示，若可能連續地供給有效量 之具改善眼底功能之化合物至眼底部分，甚至經由相同手 段進行局部眼投藥，將可預期與本發明有相同功效。 因此，本發明另-方面為改善眼底功能的方法，其係 藉由局部眼部投藥而連續地供給有效量之包含具改善眼底 功能之化合物之眼用組成物至眼底部分的方法。該方法修 復日夜眼部自動功能。為達到本發明目的態樣，係具改善 眼底功能之化合物之傳統劑量方案，例如，包括若每天一 次，每次滴注一滴者，每天至少二滴或更多；若每天二次， 每次滴注一滴者，每天至少滴三滴或更多；和若每天三次， 每次滴注一滴者，每天至少滴四滴或更多。 具改善眼底功能作用之化合物的實例，除以異丙基優 諾普斯瞳為典型之脂肪酸衍生物外，還包括尼普洛爾 (Nipradilol)和鹽酸丁基哇辛（Bunazosin，hydrochloride) 均具眼部血流改善功能；酒石酸溴莫尼定（Brimonidine tartrate) ’ ROCK(洛-激酶 Rho-kinase)抑制劑（DE-104， K-115，SNJ-1656 等），鹽酸洛美利（Lomerizine， hydroch 1 ortde) ’ 鹽酸美滿》丁（Meniantine，hydroch 1 oride)， 和榖胱甘肽，均具神經保護功能等。只要為具改善眼底功 323026 58 201204366 能作用的化合物，均不特別限制。 能^續地供給一種有效化合物至眼底部分之手段的 冗例’甚f局：刪的情況，其包括凝膠配方、脂肪球 (lipomas)、微脂粒、脂質料 卞M g 3液、微球體配方、奈米球配 方、植人物配方和制增軸料。只 的之手段賴括於本發％。 n a 在本文中所使用之”眼邱 藥"包括經由滴眼劑投苹=部投樂"或”對眼局部地投 囊)、副結膜、眼内、視網膜;，圍(例如’前τ_氏 眼局部投藥亦可為❹，例如、目 =膜上和眼球後投藥。 射、或隱形眼鏡、纖維+鏡片目'凝膠、貼布、注 ❹ϋ始人壯片、眼用泵、微型泵、結膜系、 注射益、或可植入裝置之手段的局部投藥。 於碟認本發明錢所進行之臨床試驗中，娘確热以里 丙基優諾普斯瞳為典型之脂肪酸衍 |^離 態=酸濃度與改善視網膜敏感度之功效相關。=示，視 中脂肪酸衍生物之游離態肪跑 效地實施。 狀濃度_狀量或更多而有 的：包=::::供1改善視覺細胞功能 之游離_度達到規裝中脂肪酸衍生物 用途，有效治療視_疾;;U更夕’以及醫藥組成物的 在本發明中，灰聚中_ 度，通常為Ing/mL或以μ 物之游離態竣酸濃 佳者為2ng/mL或以上，更 323026 59 201204366 佳者為2. 5ng/mL或以上，尤佳者為3ng/mL或以上。而採 血作血漿中脂肪酸衍生物之游離態羧酸濃度測量，通常在 以脂肪酸衍生物為有效成分對患者投藥後一小時内進行， 較佳者為投藥後30分鐘内，且更佳者為約投藥後投藥後 15分鐘。 依據本發明，脂肪酸衍生物可以全身性地或局部地施 用。通常’脂肪酸衍生物能以下列各種方式投藥：局部眼 投藥、口服投藥、鼻腔内投藥、口腔内投藥、吸入性投藥、 靜脈注射（包括靜脈給藥）、皮下注射、直腸腔内投藥、陰 道内投藥、經皮投藥等。 劑量因患者的年齡、體重、欲治療症狀、所期望治療 之功效、投藥途徑、投藥持續時間等而異。然而，在本發 明中可設定劑量為使血漿中脂肪酸衍生物之游離態竣酸濃 度成為規定值（Ing/mL)或以上，且亦可個別地設定劑量以 確認患者血漿中濃度。 在本發明中，脂肪酸衍生物，以調配成適合用傳統方 法投藥之醫藥組成物為佳。該組成物適於下列方式投藥： 局部眼投藥、口服投藥、鼻腔内投藥'口腔内投藥、吸入 性投藥、注射或輸注、和外用藥、栓塞劑或陰道藥栓。 本發明之醫藥組成物，另可含生理上可接受之添加物。 該添加物之實例可包括與本發明化合物一起使用之成分， 例如：賦形劑、稀釋劑、增量劑、溶劑、潤滑劑、佐劑、 黏著劑、崩解劑、塗覆劑、膠囊化劑、軟膏基底、栓劑基 底、氣溶膠、乳化劑、分散劑、懸浮劑、增裯劑、等張劑、 323026 60 201204366 J、δ周味劑、芳香劑、 可生物降解之聚合物 緩衝劑、止痛劑、防腐劑、抗氧化劑、 著色劑、功能物質（例如，環糊精、可 等h安定劑等。料添加劑係本發明所屬技術領域中所習 知，且可選自一般製藥領域任何參考書所敘述者。 含量，可隨組成物之調配而變化， 10.0%，更佳為 0.00001 至 5. 〇%，〕 圍。 上文所定義脂肪酸衍生物在本發明醫藥組成物中之 ，且通常在0. 000001至 最佳為0. 0001至1%的範 口服用固體組成物之實例包括：錠劑、口含錠、舌下

種惰性稀釋劑 而製備。該組成物可進-步包含雜稀_以外之添加 物’例如潤滑劑、崩解劑與安定劑。錠劑與丸劑必要時可 選用腸包覆性’或胃腸溶性膜衣。該組成物可包覆兩層或 更夕層。其亦可吸附在持續釋放料性材或微膠囊封化。此 外，本發明組成物可藉由容易降解之材料（如明膠）加以囊 封。其亦可溶解於適當溶劑中，如：脂肪酸或其單_、二一 或三酸甘油醋，以形成軟膠囊。若需要速效性質，可使用 舌下錠。 口服投藥用液態組成物之實倒，包括乳液、溶液、懸 浮液、糖漿與祕劑等。該組成物可進一步包含常用之惰性 稀釋劑，例如純水或乙醇。5亥組成物可包含惰性稀釋劑以 外之添加物，例如佐劑，如濕化劑與懸浮劑、甜味劑、矯 味劑、芳香劑、防腐劑等。 323026 61 201204366 本發明之醫藥組成物，可呈噴霧組成物型式，其包含 一種或多種活性成分，且可依已知方法製備。 鼻腔内配方之實例，包括水性或油性溶液，懸浮劑或 乳化劑’其各包含一種或多種活性成分。活性成分之吸入 性投藥中，本發明組成物可呈懸浮液、溶液或乳化液而可 作為噴霧型式、或以適合吸入乾粉之粉末型式。用於吸入 投藥之組成物，可進一步包含一般常用之推進劑。 本發明中作為腸外投藥之注射組成物之實例，包括無 菌之水或非水溶液、懸浮劑、乳化液等。水溶液或懸浮劑 之稀釋劑之實例包括注射用蒸餾水、生理食鹽水、林革氏 (Ringer’ s)溶液等。 汙削心非枣性稀，,τ別例如丙二醇、聚 油(撖欖油等)、醇(乙醇等)、聚山梨糖醇醋 專。该組成物可進-步包含添加物，例如防腐劑、渴化劑、 礼化劑和分散劑。而該組成物可為盔 截留_職、細菌 作為注㈣㈣絲，可提歧射線殺菌》 射使用前先料域末組餘，或在注 本發明外用藥包括在皮膚科 何外用配方，其例包括軟膏、乳液=科士使用之任 以與通用基底材道藥栓劑，吻 可油，與活性成分及具適合於改體溫即可軟化之可 溫度之非離子性界面活性航合^收特性之合適的軟化 323026 62 201204366 依本發明，對劑量、投藥方法和劑量型式可加以設定， 吏患者血漿中脂肪酸衍生物之游離態羧酸濃度成為規定 值（通常為1 ng/mL)或以上，如此而能用以選擇適合個別 患者之治療策略。 nCmax"—詞，係指眼最後面組織内藥物的極大濃度 (ng/g) 〇 ’’Τι/2"—詞，表示藥物由眼最後面組織内的消失速率以 及濃度減少 50%的時間。"AUC" (Area Under the Curve)— 詞’係指每小時藥物濃度之曲線與積分下面積。 故利用下述實施例更詳細地說明本發明，惟本發明絕 非限定於該等實施例者。 實施例 配方實施例1 將各別成分溶於純水中並調整為如下示之各者（w / v % )， 以及該溶液藉由過濾滅菌法予以無菌化，再裝入無菌化低 密度聚乙烯容器而製得眼用溶液（一滴體積：約35"l)。 0· 15% 異丙基優諾普斯瞳（UF-021) 1.0% 聚氧伸乙基山梨醇酐單油酸酯 1.0% 甘露糖醇 1· 9% 甘油 0.05% 依地酸鈉（乙二胺四乙酸納） 0. 003%氣化苄烧銨 配方實施例2 使用將各別成分溶於純水中並調整如下示各者（w/v%) 323026 63 201204366 ' 所製備之溶液並滅菌過濾，藉由吹氣-灌入-密封（Blow - F i 11 Sea 1)系統獲得無菌單位劑量（曰拋型）眼用溶液。 0. 18% 異丙基優諾普斯瞳 0. 70% 聚氧伸乙基山梨醇酐單油酸酯 0. 30% 聚乙二醇10油醚 4. 7% 甘露糖醇 0. 01% 依地酸鈉（乙二胺四乙酸鈉） 配方實施例3 使用將各別成分溶於純水中並調整如下示各者（w/v%) 所製備之溶液並滅菌過濾，藉由吹氣-灌入-密封（Blow Fill Seal)系統獲得無菌單位劑量（日拋型）眼用溶液。 0. 24% 異丙基優諾普斯瞳 0. 95% 聚氧伸乙基山梨醇酐單油酸酯 0.42% 聚乙二醇10油醚 4.7% 甘露糖醇 0. 01% 依地酸鈉（乙二胺四乙酸鈉） 配方實施例4 使用將各別成分溶於純水中並調整如下示各者（w/v%) 所製備之溶液並滅菌過濾，藉由吹氣-灌入-密封（Blow Fill Seal)系統獲得無菌單位劑量（日拋型）眼用溶液。 0. 15% 異丙基優諾普斯瞳 1.0% 聚氧伸乙基山梨醇酐單油酸酯 1.65% 删酸 0.02% 硼砂 64 323026 201204366 ' 0. 05% 依地酸鈉（乙二胺四乙酸鈉） - 配方實施例5、6和7 使用將各別成分溶於純水中並調整如下示各者（w / v % ) 所製備之溶液並滅菌過濾，藉由吹氣-灌入-密封（Blow F i 11 Sea 1)系統獲得無菌單位劑量（日拋型）眼用溶液。 0.15% 異丙基優諾普斯瞳 1.0% 聚氧伸乙基山梨醇酐單油酸酯 1.65% 硼酸 0.035% 硼砂 0. 05% 依地酸鈉（乙二胺四乙酸鈉） 0. 2, 0. 4,或 0· 6% 結蘭膠（gel lan gum) 配方實施例8 使用將各別成分溶於純水中並調整如下示各者（w/v°/〇) 所製備之溶液並滅菌過濾，藉由吹氣-灌入-密封（Blow F i 11 Sea 1)系統獲得無菌單位劑量（曰拋型）眼用溶液。 0. 15% 異丙基優諾普斯瞳 1.0% 聚氧伸乙基山梨醇酐單油酸酯 1.65% 硼酸 0.02% 硼砂 0. 05% 依地酸鈉（乙二胺四乙酸鈉） 0.6% 三仙膠（xanthan gum) 試驗實施例1 對視網膜炎色素變性患者，每天每次每隻眼投藥一滴 或二滴含異丙基優諾普斯瞳〇. 15 w/v%之眼用溶液，為期 65 323026 201204366 24週，並測量下列項目。總計有112位患者參與試驗。 *經由MP-1微視野計之中央1〇度（24點）之視網膜敏感度 使用具視網膜相機和自動式視野計之組合機械，將視 網膜敏感度測試點，初步設定在眼底視網膜並自動測量。 MP-1之特徵為隨著眼睛運動可自動進行追踪，且在測試中 藉由差距橋正，可準確地測量眼底局部部分之視網膜敏感 度。另外，由於可在視網膜前次測試的同一測量點進行測 試，而能於眼底同一處連續地測量視網膜敏感度。 木經由MP-1微視野計之2度（4點）之視網膜敏感度之變化 *經由Humphrey視野計測試（SITA-Standard，10-2)之視網 膜敏感度之變化 *經由Humphrey視野計測試之中央2度（4點）之視網膜敏 感度之變化 *國家眼科研究所25-項視覺功能量表（NEI VFQ-25)，Compo 8之變化 *log MAR視力之變化 *光學同調斷層掃描術（Optical Coherence Tomography, OCT)試驗結果 *安全性評估（1.不良事件，2.副作用，3.眼科檢查，生命 徵象，臨床檢查結果） *血衆中藥物漠度（在試驗藥物投藥開始後2〇週，在滴注第 二滴後’過15分鐘之血漿中藥物濃度）。評估項目：異丙 基優諾普斯瞳漢度’和其代謝物杈測量血漿中異丙基優諾 普斯瞳之游離態鲮酸）。 66 323026 201204366 _ 將上述配方實施例1之眼用溶液作為試驗用藥物。以 • 含配方實施例1基礎成分，但不含異丙基優諾普斯瞳之眼 用溶液，作為對照試驗用眼用溶液。 本試驗之給藥方案，劑量和投藥時間如下述。 (1) .給藥方案：每天滴注雙眼二次*，第一次滴注的時間點 係滴注一滴第一溶液，5分鐘後，再滴一滴第二溶液。 * :大約7點（6點至9點），和20點（19點至22點） (2) .眼用溶液内容： 用溶液 第一溶液 第二溶液 每次一滴組 安慰劑組 配方實例1 每次二滴組 配方實例1 配方實例1 安慰劑組 安慰劑組 安慰劑組 由於個別眼睛症狀決定於眼睛視覺功能比另一隻好， 當雙眼均合乎所有選取標準時，具有較佳小數視覺敏銳度 (decimal visual acuity)的眼睛，將作為功效評估用。若 雙眼具有相同小數視覺敏銳度，則以右眼作為功效評估用。 所得結果如下所示。 韓福瑞中央10-2視網膜敏感度（MD值）之平均之組間 比較，係於每一測量時間點取得。結果總結如表1。 67 323026 201204366 表1:韓福瑞中央10-2視網膜敏感度（MD值）之平均之轉折 測定時間點 投藥組 樣品數 平均 標準差 0週 安慰劑組 33 -15.026 9. 859 每次一滴組 38 -14. 116 8. 766 每次二滴組 37 -18.376 8. 075 4週後 安慰劑組 32 -14.803 9. 352 每次一滴組 37 -13.952 8. 323 每次二滴組 36 -17.671+ 8. 192 8週後 安慰劑組 31 -14.999 9. 513 每次一滴組 38 -14.074 8. 251 每次二滴組 34 -17.810 7. 934 16週後 安慰劑組 33 -15.138 9. 395 每次一滴組 36 -13.768 7. 575 每次二滴組 36 -17.341+ 8. 119 24週後 安慰劑組 31 -13.871 9. 013 每次一滴組 38 -13.699 8. 126 每次二滴組 35 -17.411+ 8. 113 + : t-試驗，p<0. 05(相對於0週） 比較韓福瑞中央10-2視網膜敏感度（MD值）之平均之 轉折。由結果顯示，在每次二滴組中，視網膜敏感度平均 值（MD值）在4、16和24週後，相較於0週時測量值，為 統計上的顯著增加，以及結論為每次二滴組，其視網膜敏 感度有改善。 組間韓福瑞中央10-2視網膜敏感度（MD值）變化值之 組間比較，係於每一測量時間點取得。結果總結如表2及 第1圖。 68 323026 201204366 表2 :韓福瑞中央10-2視網膜敏感度（MD值）變化值 測定時間點 投藥組 樣品數 平均 標準差 4週後 安慰劑組 32 -0.265 1. 264 每次一滴組 37 -0.128 1. 219 每次二滴組 36 0.831*+ 2. 446 8週後 安慰劑組 31 -0.202 1. 123 每次一滴組 38 0. 042 1. 225 每次二滴組 34 0.696* 2. 002 16週後 安慰劑組 33 -0. 112 2. 153 每次一滴組 36 0. 136 1. 6 每次二滴組 36 0. 777 2. 21 24週後 安慰劑組 31 0. 066 1. 036 每次一滴組 38 0. 417 2. 133 每次二滴組 35 0. 891 2. 041 *威廉氏測定（單側顯著性水準：2.5%) P〈0.025(相對於安 慰劑組） + : t-試驗，p<0. 05(相對於每次一滴組） 在4週後，韓福瑞中央10-2視網膜敏感度（MD值）之 變化值分別為每次二滴組0. 831 ;每次一滴組值為-0. 218， 安慰劑組為-0. 265。如第1圖所示，在4週後，取得組間 比較MD值之變化。由結果顯示，每次二滴組顯示值在統計 學上顯著地高於安慰劑組及每次一滴組。在8週後，MD值 之變化值與安慰劑組比較之。結果顯示，每次二滴組顯示 值在統計學上顯著地高於安慰劑組。而每次二滴組，在4 週後，顯示MD值有少許變動，如第1圖所示，即使在24 週後，每次一滴組及安慰劑組之MD值，均遠低於每次二滴 組。因而明顯地可知，雖只在短期4週後，每次二滴組， 即可對視網膜敏感度有明顯改善，且其功效可維持到24 69 323026 201204366 週。相反地，每次一滴組與安慰劑組相比，雖然觀到持續 改善的傾向，但即使在24週後仍無法觀察到充分改善。 韓福瑞眼中央4點視網膜敏感度變化值之組間比較， 係依每一時間點測量值得者。結果總結如表3。 表3 :韓福瑞中央4點視網膜敏感度之變化值 測定時間點 投藥組 樣品數 平均 標準差 4週後 安慰劑組 32 0. 234 1. 670 每次一滴組 37 -0.178 2. 301 每次二滴組 36 0. 714 3. 172 8週後 安慰劑組 31 -0.048 1. 965 每次一滴組 38 0. 158 2. 583 每次二滴組 34 0. 821 3. 737 16週後 安慰劑組 33 -0. 152 2. 332 每次一滴組 36 0. 336 2. 099 每次二滴組 36 1.253… 3. 305 24週後 安慰劑組 31 0. 539 2. 366 每次一滴組 38 0. 334 2. 877 每次二滴組 35 2. 009*+1+2 2. 802 *威廉氏測定（單側顯著性水準：2. 5%相對於安慰劑組） P<0.025 + 1 : t-試驗，p<0. 05(相對於安慰劑組） +2 : t-試驗，p<0. 05(相對於每次一滴組） 在24週後，韓福瑞中央4點視網膜敏感度之變化值 分別為每次二滴組為2. 009，每次一滴組為0. 334，安慰劑 組為0. 539。如表3所示，取得視網膜敏感度變化值之組 間比較。其結果，每次二滴組，在16週後，顯示其值在統 計學上顯著地高於安慰劑組。再者，在24週後，該值在統 計學上顯著地高於安慰劑組及每次一滴組。 70 323026 201204366 • 藉* MP 1中央區’特別是中央2度（4點）之視網膜敏 -感度，與藉由韓福瑞視野計測試於中央區，特別是中央2 度（4點）之視網膜敏感度有相關。因而，明顯地，由評估 韓褐瑞視野計測試於中央區，特別是中央2度（4點）之視 網膜敏感度，可用以診斷和評估是否患有視網膜疾病，其 嚴重性和改善程度。 用以#估患者之視覺相關生活品質（Q〇L)之原始 VFQ 25 (國家眼科研究所25__項視覺功能量表），係由各種 生活情景中之視覺功能所構成，且12子項目（25_項問題） 用以量度視覺相關之身體、心理和社會生活情景之限制程 度。在本發明巾’係使用c〇_8t表其由8個子項目 =而：除子項目之一般健康’駕駛，周邊視力，和眼球 疼痛。在完成預觀察時（〇週），和完成治療後（ 週後之數值減去0週時之數值)加以評 估。則-25子項目"視覺相關社會功能 較，總結於表4和第2圖。 1 b 表4:_-25子項目“視覺_杜 比較（24週後） nc*但炙、，且間 投藥組 樣品數 安慰劑組 32 —'— 每次一滴組 -- 每次二滴組 36 標準差 14.46

13.89 11. 76 P<0.001 :t—試驗’^叹相對於每次—滴組，相對於安慰劑組） 323026 71 201204366 藉由VFQ-25子項目”視覺相關社會功能"變化值之組 間比車乂’可確認每次二滴組，比安慰祕及每次—滴組者 有顯著改善。由此可知’改善视網膜敏感度也將改善患奢 與視覺相關之Q0L。 比較（24週後) 投藥組 安慰劑組 每次一滴Ίϊ 每次二滴組

·’ t-試驗，p<〇.〇5(相對於每次—滴組） 又，在完成預觀察時（〇週）和完成治療後（24 週）兩 情況之VFQ-25總結分數變化值之組間比較，可確認每次二 滴組，比每次一滴組有顯著改善。另外，對於安慰劑組、 每次一滴組及每次二滴組，在治療前（〇週）和完成治療後 (24週）之VFQ-25總結分數變化值之組間比較，無法確認 安慰劑組及每次一滴組的改善效果。然而，與治療前（〇週） (P<0. 05)(p= 0.048 (相對於治療前（0週）t_試驗比 較，可確認每次二滴組，具有統計學上顯著改善效果。 由完成預觀察期間（〇週）在每一時間點（目標對象回 診時間）之MP-11於中央2度（4點）之平均視網膜敏感度變 化值，並對每隻眼睛加以計算。結果如表6和第4圖所示。 72 323026 201204366 表6:以ΜΡ-l於中央2度（4點）之平均視網膜敏感度（變化 值之轉折） 測定時間點 投藥組 樣品數 平均 標準差 4週後 安慰劑組 33 0. 179 2.482 每次二滴組 38 0. 5 2. 23 8週後 安慰劑組 33 0. 421 3. 345 每次二滴組 38 1. 013 2. 434 16週後 安慰劑組 33 -0.155 3. 273 每次二滴組 38 0. 713 2. 838 24週後 安慰劑組 32 -0.059 3. 348 每次二滴組 35 1. 1 + 2. 786 + : t-試驗，p<0. 05(相對於0週） 取治療前（0週）和完成治療後（24週）之安慰劑組與 每次二滴組，其結果表示，安慰劑組無法確認有改善效果。 然而，與治療前（0週）（p<0. 05)(p= 0. 02相應於t-試驗）） 比較，可確認每次二滴組，具有統計學上顯著改善效果。 在預觀察期間、4週後、8週後、16週後和24週後， 測量ΜΡ-l中央2度（4點）之視網膜敏感度。估計由於季節 變化導致之變異（誤差），在24週測量期間將會提高。為 了絕對地評估藥物效果以便把握概況之目的，包括對改善 和加重的反證，在四個測量時加上預觀察期間的差異（變化 值）作組間比較。在每次二滴組，視網膜敏感度之變化值相 較於安慰劑組具有統計學上顯著增加。結果如表7和第5 圖所示。 73 323026 201204366 表7以MP 1於中央2度（4點）之平均視網膜敏感度（變化 值之比較） 樣口 Ο系S〜~~~— 安慰劑組 131 每次二滴組 149 ^ — 平均 1.098 標準差 ^~ [0.826* 72.565_ *.威廉氏測定（單側_林：2. 5%相對於安㈣組）p<〇. 〇25 由上述結果顯不’與安慰劑組比較，每次二滴組之視 網膜敏感度確認顯著地改善。 以MP-1於中央2度（4點）之平均視網膜敏感度，在持 續觀察24週期間’加重4 dB以上者之樣品數，分別為安 慰劑組為7(21. 2%) ’每次一滴組為6(15. 8%)，每次二滴組 為1(2.6%)。而每次二滴組，比起安慰劑組，其平均視網 膜敏感度在統計學上則顯著降低。結果總結如表8。 表8:以MP-11於中央2度（4點）平均視網膜敏感度之變化 值的分類（24週後） 分析 改善4dB以 以上 加重4dB以 以上 未改變 樣品數 樣品數（％) 樣品數（％) 樣品數（％ ) 安慰劑組 32 5(15.6%) 7(21. 9%) 20(62. 5%) 每次一滴組 38 3(7.9%) 6(15.8%) 29(76.3%) 每次二滴組 35 6(17.1%) 1(2. 9%)* 28(80. 0°/〇) 可能性比x2試驗，p<〇.〇5(相對於安慰劑組） 由上述結果顯示，每天二次每次滴注二滴，將明顯地 抑制以MP-1中央2度之視網膜敏感度的加重。 74 323026 201204366 • 在試驗實例1中，以試驗藥物投藥起始二十週後，在 滴注第二滴經過15分鐘後’測量藥物在血漿中濃度。 評估項目：血漿中代謝物A(異丙基優諾普斯曈之游離態羧 酸）濃度。 測量方法：以試驗藥物投藥起始二十週後，在滴注第二滴 經過15分鐘後’每次抽取血液4ml取得樣品，然後使用該 測量樣品的一部分以液相層析圖譜/串聯質譜儀（LC/MS/MS) 測量血漿中代謝物A的濃度。 測量儀器：液相層析儀/串聯質譜儀（LC/MS / MS) [尚效液相層析儀系統（島津SHIMADZU 20A，曰本島津公司 製造） 分析管柱：Develosil 0DS-UG-3(2. 〇随 I.D. x50mm，3#m， 曰本野村化工公司製造）

管柱溫度：35°C 注入量：20 # L 流動相A :乙腈/10 mmo 1 /L乙酸錢溶液/乙酸（2〇 : 8〇 : 〇. 1， v/v/v) 流動相B :乙腈/乙酸（100 : 〇. 1，v/v) 洗針：曱醇 流速：〇. 25mL/min. 質譜儀：（API 4000,美國應用生命系統Applied Biosystems公司製造）] 離子化方法· ESI方法（滿輪離子噴麗Turbo ion spray, 350°〇 75 323026 201204366 ’内標準物：異丙基優諾普斯瞳 • 内標準物：17, 20-二甲基-PGFla 為了評估異丙基優諾普斯瞳滴注組，以MP-1於中央2 度（4點）之平均視網膜敏感度之變化值（24週），與血漿中 代謝物A濃度的相關性，當以MP-1於中央2度（4點）之平 均視網膜敏感度之變化值（24週）為''正值"時，即歸類為π 改善"。反之，當變化值為π零或負值”即被歸類為π未改善π。 再者，血聚中代謝物Α的每一濃度（1 ng/mL、2 ng/mL、2. 5 ng/mL和3 ng/mL)被歸類為邊際濃度，且對以MP-1於中央 2度（4點）之平均視網膜敏感度之變化值（24週）分佈加以 驗證。結果如表9所示。 76 323026 201204366 ' 表9 :血漿中代謝物A的濃度之以ΜΡ-l測定中央2度（4 點）之平均視網膜敏感度變化值（24週）之分佈 血漿中化合物A的濃度（ng/mL) 邊際濃度1. Ong/mL 低於邊際濃度 邊際濃度或更高 改善樣品數（比例） 11 (50.0%) 33 (64.7%) 未改善樣品數（比例） 11 (50.0%) 18 (35.3%) 總樣品數（比例） 22 (100.0%) 51 (100.0%) 邊際濃度2. Ong/mL 低於邊際濃度 邊際濃度或更高 改善樣品數（比例） 28 (57.1%) 16 (66.7%) 未改善樣品數（比例） 21 (42.9%) 8 (33.3%) 總樣品數（比例） 49 (100.0%) 24 (100.0%) 邊際濃度2. 5ng/mL 低於邊際濃度 邊際濃度或更高 改善樣品數（比例） 32 (54.2%) 12 (85. 7°/〇) 未改善樣品數（比例） 27 (45.8%) 2 (14.3%) 總樣品數（比例） 59 (100.0%) 14 (100.0%) 邊際濃度3. Ong/mL 低於邊際濃度 邊際濃度或更高 改善樣品數（比例） 35 (55.6%) 9 (90.0%) 未改善樣品數（比例） 28 (44.4%) 1 (10.0%) 總樣品數（比例） 63 (100.0%) 10 (100%) *可能性比x2試驗，p<0. 05 隨著血漿中代謝物A濃度之邊際濃度增加時，以MP-1 於中央2度（4點）之平均視網膜敏感度之變化值亦已改善。 特別是當血·漿中代謝物A濃度之邊際濃度為2. 5 ng/mL或 以上時，以ΜΡ-l於中央2度（4點）之平均視網膜敏感度之 變化值即明顯地改善。在24週測量期間，安慰劑組、每 次一滴注組、及每次二滴組者之眼内壓（Ι0Ρ)均觀察到降 低，然而，與安慰劑組比較，在此期間每次一滴組及每次 二滴組者之眼内壓（Ι0Ρ)降低量更大。 試驗實例1完成治療（24週）後，就表列項目確認副 77 323026 201204366 :作用，各組之副作用出現案例數及出現比例示於表10。 表10 副作用列表 症狀 安慰劑組 每次一滴組 每次二滴組 (相對於案例 (相對於案例 (相對於案例 數：35案例） 數：39案例） 數：38案例） 出現案例數 出現案例數 出現案例數 全部副作用 12(34.3) 28(71.8) 21(55.3) 眼睛異常 0(0.0) 0(0.0) 1(2. 6) 乾眼 1(2.9) 1(2.6) 0(0.0) 眼刺激 0(0.0) 9(23.1) 4(10. 5) 眼浮腫 0(0. 0) 1(2.6) 0(0.0) 黃斑水腫 0(0.0) 1(2. 6) 0(0.0) 血絲眼 0(0.0) 1(2. 6) 0(0.0) 點狀角膜炎 6(17. 1) 4(10.3) 4(10. 5) 黃斑裂孔 1(2. 9) 0(0.0) 0(0.0) 眼播疼 0(0.0) 1(2.6) 1(2. 6) 血絲 0(0.0) 0(0.0) 1(2. 6) 毛症 0(0.0) 0(0.0) 1(2. 6) 施用部位刺激 4(11.4) 13(33.3) 13(24. 2) 有異物感 0(0.0) 1(2.6) 0(0. 0) *劑量反應性（Conchan-Armitage test)，p<0.05 +3三組比較（費雪氏直接可能性計算法） 無論那一試驗組均無嚴重的副作用，全部副作用出現 案例數，分別為安慰劑組者12(34. 3%)、每次一滴組28 (71. 8%)、及每次二滴組21(55. 3%)。與安慰劑組比較，藥 物投藥組顯著較高副作用，但大多數副作用都屬和緩。細 觀其副作用，在滴注期間，與安慰劑組比較，每次一滴組， 78 323026 201204366 及每次二雜引_著較高__ 滴組及每次二滴組之間 彳—無法確5心母么 視網膜敏歧之㈣，及因鮮^果也㈣’無法認定 量相關性。*㈣頻繁滴料致副作用出現有劑 ，：有視網膜疾病’其嚴重性或改善程度的 Γ二2 視網膜疾病評估系統進行。此情 二;=Γ估系統，最好包括得以將經由微視野 :以儲二視野計測得之中央區視網膜敏感度, ==:資料的記憶或儲存手段;用以處理儲存 在上述儲存手W所料之測4=#料

::疾病/其嚴重性或改善程度的評估單元J 段之評估結果，輸出的料或輸出手 t °s平估手段使用儲存於電腦之程式，依據評估項目（是否 心有視網膜疾病’其嚴重性，改善程度）對測量資料進行處 理又上述測！資料最好包括，中央1〇度⑵點）之視 網膜敏感度是中央2度（4點）之視網膜敏感度。 另一方面之視_疾病評估系統最好包括，用以儲存 與視覺相關之生活品質（Q 〇 L )作為評估資料的儲存手段；用 以處理儲存於上述儲存手段之評估㈣的評估方法，以呼 估是否患有視_疾病，其嚴重性，或改善程度；以及用 以輸出上述評估手段之評估資料的輸出手段。上述與視覺 相關之生活时質，最好以”國家眼科研究所25_項視 量表⑽VFQ—25)量度。另外，上述與視覺相關之生活Γ 質’也可帛國家眼科研究所25〜項視覺功能量表⑽！ 323026 79 201204366 VFQ-25)之子項目”視覺相關社會功能（社會功能：SF)n量 度。再者’上述與視覺相關之生活品質，可能為視網膜疾 病患者與視覺相關之生活品質。 /視網膜疾病評估系統最好包括視網膜疾病評估程式， 其係使用電腦作用為將經由微視野計（MP-1)測得之中央區 視、’’罔膜敏感度儲存作測量資料的儲存手段，和用以處理儲 存在上述儲存手段中之測量資料，並評估是否患有視網膜 疾病’其嚴重性或改善程度的評估手段。 另一方面之視網膜疾病評估系統包括視網膜疾病評 估程式’其係使用電腦作用為將視覺相關之生活品質（Q0L) 儲存作為評估資料的儲存手段，和用以處理儲存在上述儲 存手段中之評估資料並評估是否患有視網膜疾病，其嚴重 性或改善程度的評估手段。 參考所附圖’將就本發明的系統和方法之實施例加以 5寸論。第6圖表示用於由視網膜敏感度評估視網膜疾病之 系統之結構要件圖式。評估系統通常以參考數字1表示， 具有一個視野分析儀2。例如，視野分析儀2為一個微視 野计’其為商品化者，購自NIDEK公司，47651西屋路， 費豕，美國加州，94539-7474。商品名，1 ΜΡ-Γ ;或一個漢 福瑞視野計，購自卡爾蔡司眼科系統公司，5160哈仙達 路’都柏袜’美國加州，94539，商品名"Humphrey®視野計 i系列”。 其為眾所周知的技藝，視野分析儀2，係設計針對眼 底預定測量點’測量視網膜敏感度者。例如，視野分析儀 80 323026 201204366 . 2測量眼底中央10度24點’中央3度12點或中央2产4 • 點處的視網膜敏感度，以評估是否患有視網祺疾病，嚴重 性等級和改善程度，或復原/惡化。 系統1還有電腦常以參考數字3表示，用以處理視野 分析儀2測得之視網膜敏感度，以評估是否患有視網膜疾 病，其嚴重性或改善程度。此電腦系統可包括—個或以上 的處理器，該等可控制電腦系統操作。該等虑„ 义理益可包括 任何型式的微處理器或中央處理器（CPU)，包括可程气化 一般或特定目的微處理器。傳統桌上型電腦， 吗，工作站，微 電腦，筆記型電腦’平板電腦，掌上型電腦印Ms) η 他市場可購得:且適合於操作此述及系統之數位^據^ 裝置。此電腦系統亦可包括記憶體，其可提供 性儲存，被處理器執行之程式碼/程式，或輪入本電腦^ 的資料，和/或本電腦系統所操取的資料。此㈣體可包括 唯讀記憶體⑽Μ)，快閃記憶體，一個或以上之隨機存取記 憶體⑽），及/或記憶體技術之組合。此記憶體元件可包 括，任何以非易紐方式，和/或非暫時性方式儲存資料之 傳統媒體。此記憶體轉可包括—個或以上之硬碟驅動器， 閃存驅動器’通用串列匯流排⑽Β)驅動器，光學驅動器， 各類夕媒體卡，及/或由其所作之任意組合，且可與電腦系 統直接聯接，或例如以網路對其遠端連結。第6圖表示之 單元，可為一個單一實體機器之部分或全部單元。又，ϋ 非所有圖示之單元均建構於同一實體機器。電腦系統可單 獨或與其它電腦系統聯接配置，用以執行程式以施行本文 323026 201204366 述及之任一方法或施行這些方法的某些步驟。這些程式可 錯存於非暫雜電腦可讀取之館存舰，包碑二 器，快_動器，通用串列匯流排⑽）驅動器，=動多 記憶系統，及’或由其所作之組合。為此目的，： =中，器(⑽4，其與一個視野分析儀2輸出 4另虚 以接收分析儀2測得之視咖敏感度。· 所例量手段或記㈣單位5相連，叫存分析儀2 評估是否患有視網臈疾病，其嚴重性 較佳地，1另有二 視覺性便將坪估單位6所做成的評估結果 在所建構之系統…運作中，視野分 、10度24點，中央3度12點，或中二中 =，度’傳輸到電腦3並儲存 =測1貢料傳輸到評估單位6，於此將資料 5再 的記憶體關存之程式加以處理 :估单位6 記憶體單位5。具體而言，如第7圖所示：:儲存於 =網=感度之平均值MD，和儲存在評估 ，-個或以上參考值R1，，及/或 = ^以比較，以決定患者之視網 =>屻 0，U，或3級_至第重性等級 判讀先前已評估之患者視網膜 番°估早位6會 在記憶體單位5或評估單位6之記憶體中(以^ 323026 82 201204366 :結果是肯定（第8步驟為YES)，評估單位6讀取先前已士 . 估之嚴重性等級（OLD)(第Θ步驟）且與先前第4,5則6，二 7步驟（第10步驟）新評估所得之嚴重性等級（_)比較或 比較結果，若新評估所得之嚴重性等級（NEW)，低於先前坪 估之嚴重性等級（0LD)，例如，由新評估與先前評估嚴 之差異（第11步驟），表示視網膜疾病有一定程度的恢復。 反之，若新評估所得之嚴重性等級（NEW)，高於先前評估之 嚴重性專級（OLD) ’例如，由新評估與先前評估嚴重性之差 異（第12步驟），表示視網膜疾病有一定程度的惡化。雖然 未顯示’此新評估所得之嚴重性等級（N E W)係儲存於記憶體 單位5或評估單位6之記憶體。而是否患有視網膜疾病， 新評估所得之嚴重性等級（NEW) ’先前評估之嚴重性等級 (OLD)，恢復程度，及/或惡化程度，則傳輸到顯示手段或 顯示單位7，而在顯示單位7的螢幕上顯示（第13步驟）。 本發明之描述在性質上僅為範例’因此’在不改變本 發明之要旨所作的變動’仍列入本發明範疇。此變動將視 為不違背本發明的精神與範疇。例如’記憶體單位5可儲 存其他資訊，如患者視覺相關之生活品質（Q0L)。與視覺相 關之生活品質，可以用"國家眼科研究所25-項視覺功能量 表（NEI VFQ-25)，或用"NEI VFQ-25之子項目-視覺相關社 會功能（SF)"量度。而測得視覺相關之生活品質（Q0L)資料， 可獨立使用或與測得之視網膜敏感度配合’進行是否患有 視網膜疾病，嚴重性等級，恢復程度’及惡化程度之評估。 【圖式簡單說明】 83 323026 201204366 第1圖表示在試驗例1中歷時所觀察之韓福瑞MD值 之變化圖。（韓福瑞MD值[dB]變化值之轉折）（圖中所示之" 變化值π表示與治療前所觀察的值的變化）。對視網膜炎色 素變性患者，每天二次，給予0. 15%異丙基優諾普斯瞳眼 用溶液或安慰劑。♦每次滴注二滴試驗組；每次滴注 一滴試驗組；▲滴注安慰劑組； 第2圖表示在24週治療後，VFQ-25中”與視覺相關社 會功能”子項之變化圖。（VFQ-25子項”與視覺相關社會功 能"之變化值之組間比較（24週後））。圖中所示之"變化值 ”，係表示與治療前所測量值的變化； 第3圖表示在24週治療後，VFQ-25總分數之變化圖。 (VFQ-25總分數變化值之組間比較（24週後））。圖中所示之 "變化值"，係表示與治療前所測量值的變化； 第4圖表示以ΜΡ-1中心2度視網膜敏感度之數值圖。 (ΜΡ-1中心2度視網膜敏感度之變化數值之轉折）。圖中所 示之π變化值"，係表示與治療前測量值的變化； 第5圖表示以ΜΡ-1於中心2度（4點）所觀察之視網膜 敏感度變化之平均圖。（ΜΡ-1於中心2度（4點）之平均視網 膜敏感度））。圖中所示之"變化值"，係表示與治療前所測 量值的變化； 第6圖表示依本發明之用以評估視網膜疾病之系統之 方框圖；和 第7圖表示依本發明之用以評估視網膜疾病之程式流 程圖。 84 323026 201204366 【主要元件符號說明】 2 視野分析儀 3 電腦 4 中央處理器 5 記憶體单位 6 評估單位 7 顯示器 85 323026

Claims (1)

1. 201204366 七、申請專利範圍： 1. 一種用於患者治療視網膜疾病的眼用組成物，其包含脂 肪酸衍生物，且對患者眼睛投藥為每天至少三滴。 2. 如申請專利範圍第丨項所述之組成物’其t，該眼用組 成物對患者眼睛投藥為每天至少二次，每次至少二滴。 3. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，該患者之 視覺細胞功能係藉由投藥該眼用組成物而改善。 4. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，該患者之 與視覺相關之生活品質（)储由投_眼用^成物 而改善。 5. 6.

   如申請專利_第2項所述之喊物，其中，該視網膜 疾病係視網膜色素變性。 :申請專利範圍第U5項中任一項所述之組成物，其 中，该脂肪酸衍生物係異丙基優諾普斯曈。 2請專職圍第6項所述之組成物，其t，對患者眼 目月母天至5投藥72微克之異丙基優諾普斯瞳。 —種㈣電腦的程式’其包括：—個程式指令使電腦記 :體儲存藉由ΜίΜ微視野計和/或韓福瑞視野 ::量:標對象之眼底令央區視網膜敏感度作為測量 一個程式指令使電腦記憶 覺相關生活品麵)^對象之與視 量資St指令使電腦之評估手段處理職^ f估目標料以騎視_赫，其嚴重性 323026 I 201204366 或改善程度。 9·種用以評估目標對象是否患有視網膜疾病，其嚴重性 或改善程度之系統，包括： 用於儲存藉由ΜΡ-1微視野計和/或韓福瑞視野分 析儀’所測得之目標對象眼底中央區視網膜敏感度作為 測量資料的手段；或 用於儲存目標對象之與視覺相關生活品質（Q〇L)作 為評估資料的手段；和 用於處理所儲存的評估資料，及評估目標對象是否 患有視網膜疾病，其嚴重性或改善程度評估的手段。 1〇. 一種使用電腦的程式，其包括： (i)個程式^曰令’使第一電腦記憶體儲存目標對象眼 中央區的第一溫度’此第一個溫度係利用紅外線溫 度儀利用藉由韓福瑞視野計或MP—丨微視野計決定 或測量； (Π) —個程式指令’使第二電腦記憶體儲存目標對象眼 中央區第二溫度資料，此第二溫度係在以含試驗化 合物之組成物對目標對象投藥後，利用紅外線溫度 儀藉由韓福瑞視野計或Mp-i微視野計決定或測 量； (iii) 一個程式指令，使處理手段計算與儲存第一溫度 與第二溫度之差異；和 (iv) —個程式指令，使處理手段依據此差異評估試驗化 合物引起眼中央區熱力學變化之功效： 323026 2 201204366 ; 其中該第一溫度的決定或測量後於第二溫度的決定或 _ 測量之前及/或之後。 11. 如申請專利範圍第10項所述之程式，其中，當第二溫 度比第一溫度高時，該試驗化合物被評估為對治療視網 膜退化有效。 12. —種用以評估試驗化合物對眼部血流功效之系統，其包 括： (i) 用以儲存目標對象之眼中央區第一溫度的手段，該 第一溫度係利用紅外線溫度藉由韓福瑞視野計或 MP-1微視野計偵測或測量； (ii) 用以儲存該目標對象之眼中央區第二溫度的手段， 該第二溫度係在以含試驗化合物之組成物對目標 對象投藥後，利用紅外線溫度儀藉由韓福瑞視野計 或MP-1微視野計決定或測量； (iii) 用以計算與儲存第一溫度與第二溫度之差異的手 段；和 (iv) 依據此差異用以評估該試驗化合物引致眼中央區 熱力學變化之功效的手段： 其中該第一溫度的決定與測量，係於第二溫度測量之前 及/或之後。 13. 如申請專利範圍第12項所述之系統，其中，當第二溫 度比第一溫度高時，該試驗化合物被評估為對治療視網 膜退化有效。 14. 一種使用電腦的程式，其包括： 3 323026 201204366 一個程式指令，使電腦記憶體儲存藉由ΜΡ-l微視 野計和/或韓福瑞視野分析儀所測量之目標對象眼底中 央區視網膜敏感度作為測量資料；和 一個程式指令使該電腦之評估手段處理所儲存之 測量資料且評估該目標對象之眼部血流。 15. —種用以評估目標對象眼部血流之系統，其包括： 用以儲存藉由ΜΡ-l微視野計和/或韓福瑞視野分 析儀所測量之目標對象之眼底中央區視網膜敏感度作 為測量貢料的手段；和 用以處理所儲存之評估資料且評估患者之眼部血 流的手段。 t：： 4 323026