TW201141486A

TW201141486A - Pharmaceutical composition for treating macular edema

Info

Publication number: TW201141486A
Application number: TW100112624A
Authority: TW
Inventors: Yukihiko Mashima; Ryuji Ueno
Original assignee: R Tech Ueno Ltd
Priority date: 2010-04-12
Filing date: 2011-04-12
Publication date: 2011-12-01
Also published as: EP2558103A4; CN102933217A; WO2011129461A1; EP2558104A1; JP2013523601A; TW201204366A; EP2558103A1; WO2011129457A1; JP2013528563A; JP2016026182A; US20110275715A1; AR080888A1; CA2795720A1; US20110275711A1; JP5878128B2; KR20130050939A; JP5686819B2; CA2795723A1; EP2558104A4; KR20130099812A

Description

201141486 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於治療哺乳類動物個體之黃斑水腫之醫藥組成物及方法。【先前技術】育斑水腫係眼睛的病症，其特徵為眼睛的黃斑部累積液體。當視網膜血管滲漏液體，使得液體累積於黃斑部時，即可犯發生此病症。該液體含有水、脂肪等，因而引起黃斑部腫脹及增厚。依據水腫之程度，患者產生諸如視力喪失、視物變形（事物看起來為扭曲的事物）及視物顯小（事物看起來為較小的事物）之主觀症狀。多種病症或疾病會造成只斑水腫。已知有糖尿病黃斑水腫及非糖尿病黃斑水腫。黃斑部係視網臈的一個小區域，負責約15度中心視野，在視力控制上扮演重要的角色。一旦發生黃斑水腫，患者的視力將隨著病症的進展而受損。如果病症沒治療，黃斑水腫可能會由於不可逆的黃斑改變而造成永久視力損傷。此外，亦已有人提出黃斑水腫可能助長視網膜病變的進展。兴斑水胜的習知治療法包括對症治療諸如雷射光凝療法及玻璃體外科手術’以及藥物治療諸如直接注射類固醇到眼睛裡（例如，結膜下）(> 然而，準確針對黃斑部的雷射…射並不谷易且可能引起發炎而造成水腫的進一步發展。玻璃體外科手賴造成患者身體上及經濟上的嚴重負擔。此外，該治療無法抑制黃斑水腫的復發。直接的類固醇眼睛注射造成患者身體上及精神上的嚴重負擔且可能伴 3 323025 201141486 隨諸如眼内壓升高的副作用。脂肪酸衍生物為有機羧酸類的成員，其係内含於人类貝或其他哺乳類動物之組織或器官中，並且展現廣泛的生理活性。自然界中發現的一些脂肪酸衍生物具有如下式（A) 所示的前列腺酸骨架作為其一般結構特性：

另一方面’某些合成的前列腺素（PG)類似物具有經修飾的骨架。初級PG(primary PG)基於五員環部分的結構特性而區分成 PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、 PGI及PGJ’且由碳鍵部分的不飽和鍵之數目及位置而進一步區分成下列三種類型。類型1 (下標1) : 13，14-不飽和-15-〇}1 類型2 (下標2广5, 6-及13, 14-二不飽和_15_〇h 類型3(下標心，6-、13，14-及17養三不飽和_i5_〇h。再者’PGF基於在9-位置的經基之構形而區分成^型其中’該經基為α-構形）及石型（其中，該經基為" 323025 4 201141486 (13, 14-二氫-15-鲷基型）之前列_(prostone)係脂肪酸衍生物，已知為初級PG代謝期間由酵素作用而自然產生之物質，具有某些治療作用。前列酮已揭示於美國專利案第 5, 073, 569、5, 534, 547、5, 225, 439、5, 166, 174、 5, 428, 062、5, 380, 709、5, 886, 034、6, 265, 440、 - 5, 106, 869、5, 221，763、5, 591，887、5, 770, 759 及 5, 739, 161號，此等參考文獻之内容係以參考資料之方式併入本文中。已知某些脂肪酸衍生物為眼科領域中所使用之藥物，例如，用於降低眼内壓或治療青光眼。舉例而言， (Z)-7-[(lR，2R, 3R，5S)-3, 5-二羥基-2-[(3R)-3-羥基-5-笨基戊基]環戊基]-5-庚烯酸（+)-異丙酯（通用名稱：拉坦前列腺素（latanoprost))、（5Z)-7-((lR，2R, 3R, 5S)-3, 5-二羥基-2-{(lE，3R)-3-羥基-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]丁 -1-烯基}環戊基）庚-5-烯酸異丙酯（通用名稱：曲伏前列腺素（travoprost))、（5Z)-7-{(lR，2R，3R，5S)-3, 5-二羥基 -2-[(lE，3S)-3-羥基-5-苯基戊-1-烯-1-基]環戊基卜N-乙基庚-5-烯醯胺（通用名稱：貝美前列腺素（bimatoprost)) 及（5Z)-7-{(lR，2R，3R，5S)-2-[(lE)-3, 3-二氟-4-苯氧基 -1-丁埽基]-3, 5-二經基環戊基}-5-庚烯酸1-曱基乙基酉旨 (通用名稱：他氟前列素（tafluprost))已分別以舒而坦 (Xalatan®)、舒壓坦（Travatan®)、露明目（Lumigan®) 及Tapros ®的名稱於市場上販售作為治療青光眼及/或高眼壓之眼用溶液。 5 323025 201141486 已知拉坦前列腺素係在前列腺酸骨架之位置15具有羥基之脂肪酸衍生物，會引起黃斑水腫的副作用。請查看 Xalatan ®藥品說明書。另一方面，亦已知前列酮可用於眼科領域，例如’用於降低眼内壓及治療青光眼（參見美國專利案第5, 001，153、 5, 151，444、5, 166, 178、5, 194, 429 及 5, 236, 907 號）、用於治療白内障（參見美國專利案第5, 212, 324及5, 686, 487 號）、用於增加脈絡膜血流（參見美國專利案第5, 221，690 號）、用於治療視神經疾患（參見美國專利案第5, 773, 471 號），此等參考文獻之内容係以參考資料之方式併入本文中。包含（Z)-7-[(lR，2R，3R，5S)-3, 5-二羥基-2-(3-侧氧基癸基）環戊基]庚-5-烯酸（+)-異丙酯（通用名稱：烏諾前列酮異丙酯（isopropyl unoprostone))之眼用溶液已以利視即樂（Rescula®)的名稱於市場上販售作為用於治療青光眼及高眼壓的醫藥產品。鑑於患者的負擔’希望藉由非侵入性地投予藥物而達成眼科疾病的治療，例如，藉由將眼藥水滴入眼中。然而，如前文所述，迄今尚未有令人滿意的黃斑水腫治療法。【發明内容】 (本發明所欲解決的問題）本發明之目的係提供治療黃斑水腫之醫藥組成物及方法’特別是，以非侵入性方式治療黃斑水腫。本發明之發明人已發現可藉由以非侵入性方式將特定的脂肪酸衍生物投予至所需要的患者而有效地治療黃斑 323025 6 201141486 水腫，因而完成本發明。據此’本申請案提供下列發明： ⑴-種包含式⑴料之㈣酸料物作為治療哺乳類動物個體之黃斑水腫的活性成分之醫藥組成物： L X ，Rr —A N〜 (I) \ B- -C—Ra Μ II 0 其中，l、maN為氫、經基、㈣、低碳數（1〇·) 烧基、經基（低魏）絲、低魏㈣氧基或職基，其中’ L及Μ中之至少-者為非氫之基團，以及該五員環可具有至少一個雙鍵； Α 為-CH3、-CH2〇H、-C〇CH2〇H、-C00H 或其官能性衍生物； B 為單鍵、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CsC-、 CH2 CH2 CH2 CH=CH-CH2---CH2-CH=CH-、-C 三 C-CH2-或 _CH2_C = C- i 為飽和或不飽和之二價低碳數或中碳數（medi咖）脂紅L殘基’其係未㉖取代或經㈣、低碳數烧基、經基、側氧基、芳基或雜環基取代，且該脂族烴中之至少一個碳原子係視需要經氧、氮或硫取代；以及

Ra為飽和或不飽和之低碳數或中碳數二價脂族烴殘基，其係未經取代或經_ t、側氧基、經基、低碳數燒基、 323025 7 201141486 低碳數烧氧基、低碳數㈣氧基、環（低碳數）縣、環（低碳數）烧氧S、芳基、耗基、雜環基或雜環_氧基取代，· 低碳數院氧基；低碳數㈣氧基；環（低碳數）院基；環（低碳數）烧氧基；芳基；芳氧基；雜環基；或雜環-氧基。 (2)如第（1)項之組成物，其中，Ra為含有6至1〇個碳原子的烴。一（）如第（2)項之組成物，其中，Ra為含有7個碳原子的烴。 ⑷如第（1)項之組成物’其中，L為經基，M為氫，以及N為經基。 (5)如第（4)項之組成物，其中，匕為 H CH CH^CEU-CH2-’以及Ra為含有γ個碳原子的烴。 ⑻如第⑴項之組成物，其中，Β為-CH2-CH2-。 ⑺如第（6)項之組成物’其中，該脂肪酸衍生物為烏諾則列嗣異兩|旨。 )如第（1)項之組成物，其係用於局部眼科投藥。 (9)如第（8)項之組成物，其係眼用溶液。 ^ (10) 一種治療哺乳類動物個體之黃斑水腫之方法，係包含將有效式⑴所*之脂㈣衍生物投予至有需要之個體。 ,(11) 種式（I)所示之脂肪酸衍生物之用途，係用於

製k X 療甫乳類動物個體之黃斑水腫之醫藥组成物ώ 【實施方式】 /'V 本文所使用之脂肪酸衍生物的命名係以上述式（Α)所 8 323025 201141486 示之前列腺酸的編號系統為基礎β 式⑷顯示〇 2 0碳原子脂肪酸衍生物之基本骨架，但本發明並㈣於彼等具有相同碳原子數目者。於式⑷中，構成前列腺酸之基本骨架的碳原子編號係起始於叛酸（編號1) ’在α-鍵中之碳原子往5_員環方向編號為2至7，在環中之破原子編號為8至12，以及在ω_鏈中之碳原子編號為13至20。當α—鏈中之碳原子數減少時，編號係依序自位置2開始刪除；而當α _鏈中之碳原子數增加時，化合物係以在位置2具有個別取代基來置換羧基（c_d之取代化合物（substitution compound)命名。同樣地’當 ω-鏈中之碳原子數減少時，編號係依序自位置20開始刪除；而當ω-鏈中之碳原子數增加時，在位置21或之後的碳原子係以在位置20之取代基命名。除非另有說明，否則化合物之立體化學與上述式（Α)相同。一般而言，PGD、PGE及PGF各自代表在位置9及/或 11具有羥基之脂肪酸衍生物，但於本說明書中，彼等亦包括在位置9及/或11具有羥基以外之取代基的脂肪酸衍生物。此類化合物係稱為9-去羥基-9-經取代-脂肪酸衍生物或U-去羥基-11-經取代-脂肪酸衍生物。脂肪酸衍生物中以氫置換羥基者係簡稱為9-或11-去羥基-脂肪酸衍生物。如上述，脂肪酸衍生物係依據前列腺酸骨架命名。當化合物具有與初級PG相似之部分結構時，則可使用"PG" 之縮寫。因此，α -鏈延伸2個碳原子之脂肪酸衍生物，亦即’ α-鏈中具有9個碳原子之脂肪酸衍生物，係命名為 9 323025 201141486 2-去竣基-2-(2-羧乙基）-PG化合物。同樣地，在α—鏈中具有11個碳原子之脂肪酸衍生物係命名為2_去 (4-羧丁基）-PG化合物。再者，土丹石鏈延伸2個碳原子之脂㈣衍生物，亦即，在ω-鏈中具有1G個碳原子之脂肪酸衍生物，係命名$ 20-乙基一 PG化合物。然而，該等化合物亦可依據IUPAC命名法等予以命名。口包含上述脂肪酸衍生物之取代化合物或衍生物的類似物之實義包括在α鏈末端之縣㈣旨化之脂肪酸街生物；α舰伸之脂肪酸衍生物；其生理上可接受之鹽；在位置2與3之間具有雙鍵或在位置5與6之間具有參鍵之脂肪酸衍生物；在位置3、5、6、16、17、ΐ8、Μ及/ 或20的碳原子上具有取代基之_酸魅物；以及在位置 9及/或11纟有低碳數烧基或經基（低碳數）院基以置換經基之脂肪酸衍生物。依據本發明，在位置3、17、18及/或19之碳原子上的較佳取代基包括具有個碳原子之錄，尤指甲基及乙基。在位置16之碳料上的較佳取代基包括低碳數烧基諸如曱基及乙基，m素原子諸如氣及氟；以及芳氧基諸如三i曱基苯氧基。在位置17之碳原子上的較佳取代基包括低碳數絲諸如甲基及乙基；祕；自素原子諸如氣及氟；以及芳氧基諸如三氟曱基笨氧基。在位置2〇之石反原子上的較佳取代基包括飽和或不飽和之低碳數烧基諸如Ch烷基；低碳數烷氧基諸如Cl_4烷氧基；以及低碳數烷氧基烷基諸如Ch烷氧基-Ch烷基。在位置5之碳原子 10 323025 201141486

取代基之PG的立體化學可為α、冷或其混合物。再者，上述類似物或衍生物可具有比初級PG更短的 ω-鏈且在截短之鏈末端具有諸如烷氧基、環烷基、環烷氧基、苯氧基及苯基之取代基。本申請案中所使用之脂肪酸衍生物係以式（I)表示：

其中，L、Μ及Ν為氫、羥基、鹵素、低碳數烷基、羥基（低碳數）烷基、低碳數烷醯氧基或側氧基，其中’[及Μ 中之至少一者為非氫之基團，且該5-員環可具有至少一個雙鍵； Α 為-CH3、-CH2〇H、-COCHzOH、-C00H 或其官能性衍生物； B 為單鍵、-CH2-CH2---CH=CH---C^C---CH2-CH2- CH2---CH=CH-CH2---CH2-CH-CH---CsC_CH2-或 -CH2-C = C- i

Ri為飽和或不飽和之二價低碳數或中碳數脂族烴殘基，其係未經取代或經i素、低碳數烷基、羥基、側氧基、 11 323025 201141486 芳基或雜環基取代，且該脂族烴中之至少一個碳原子係視需要經氧、氮或硫取代；以及

Ra為飽和或不飽和之低碳數或中碳數二價脂族烴殘基，其係未經取代或經齒素、側氧基、經基、低碳數烧基、低碳數烷氧基、低碳數烷醯氧基、環（低碳數）烷基、環（低碳數）烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基或雜環_氧基取代；低碳數烧氧基；低碳數烧醯氧基；環（低碳數）烧基；環（低碳數）烷氧基；芳基；芳氧基；雜環基；或雜環_氧基。用於本發明之更佳的脂肪酸衍生物係以式（π)表示：

L

其中，L及Μ為氫、羥基、鹵素、低碳數烷基、羥基（低碳數）烷基、低碳數烷醯氧基或侧氧基，其中，L及Μ中之至少一者為非氫之基團，且該5-員環可具有至少一個雙鍵； Α 為-CH3、-CH2〇H、-COCH2〇H、-C00H 或其官能性衍生物； B 為單鍵、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C三C-、-CH2-CH2- CH2---CH=CH-CH2---CH2-CH=CH---C Ξ C-CH2-或 -CH2-C = C- ί

Xi及χ2為氫、低碳數烷基、或_素；

Ri為飽和或不飽和之二價低碳數或中碳數脂族烴殘 12 323025 201141486 基，其係未經取代或經函素、低碳數烷基、羥基、側氧基、芳基或雜環基取代，且該脂族烴中之至少一個碳原子係視需要經氧、氮或硫取代； r2為單鍵或低碳數伸烷基；以及 r3為低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷醯氧基、 •環（低碳數）烷基、環（低碳數）烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基或雜環-氧基。於上式中，1及Ra之定義中的術語「不飽和」係意欲包括單獨、分開或連續地存在於主鏈及/或側鏈之碳原子間的至少一個或多個雙鍵及/或參鍵。根據一般命名法，兩個連續位置之間的不飽和鍵係藉由標示該兩個位置之編號較低者表示，而兩個遠距位置之間的不飽和鍵則是藉由同時標示該兩個位置表示。術語「低碳數或中碳數脂族烴」係指具有1至14個碳原子（側鏈較佳為1至3個碳原子），較佳為1至10個碳原子，特別佳為1至8個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。術語「鹵素原子」涵蓋氟、氣、溴及碘。於本說明書全文中，除非另有說明，術語「低碳數」係意欲包括具有1至6個碳原子之基團。術語「低碳數烷基」係指含有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基，包括例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。術語「低碳數伸烷基」係指含有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈二價飽和烴基，且包括例如：亞曱基、伸乙基、 13 323025 201141486 伸丙基、伸異丙基、伸丁基、伸異丁基、伸第三丁基、伸戊基及伸己基。術語「低碳數烷氧基」係指低碳數烷基-〇-之基團，其中，低碳數烷基係如上述定義。術語「羥基（低碳數）烷基」係指經至少一個羥基取代之如上述定義之低碳數烷基，諸如羥基曱基、1_羥基乙基、 2-羥基乙基及1-甲基-1-羥基乙基。術語「低碳數烷醯氧基」係指以式RC0_0_表示之基團’其中RC0-為藉由氧化如上述定義之低碳數烷基而形成之醯基’諸如乙醯基。術語「環（低碳數）烷基」係指藉由環化如上述定義但含有3個或更多個碳原子之低碳數烷基而形成之環狀基團，其包括例如：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。術語「環（低碳數）烷氧基」係指環（低碳數）烷基-〇一基團，其中環（低碳數）烷基係如上述定義。術m芳基」可包括未經取代或經取代之芳族烴環（較佳為單環基）’例如，苯基、曱苯基、二甲苯基。取代基之實例為齒素原子與鹵（低碳數）烷基，其中齒素原子與低碳數烧基係如上述定義。術語「芳氧基」係指以式Ar〇-表示之基團，其中Ar 為如上述定義之芳基。術浯「雜環基」可包括單環至三環，較佳為單環雜環基’其為具有視需要經取代之碳原子以及選自氮原子、氧原子與硫原子之丨至4個，較佳為丨至3個之丨或2種類 14 323025 201141486 型之雜原子的5至14員，較佳為5至10員環。雜環基之實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噚唑基、異噚唑基、 °塞唾基、異°塞β坐基、11 米β坐基、°比β坐基、吱α丫基、旅喃基、 0比唆基、塔哄基、喊唆基、°比哄基、2-β比17各嚇基、11比σ各0定基、2-11米β坐味基、ρ米唾咬基、2- °比峻淋基、°比β坐咬基、Ν-六氫D比σ定基、六氫σ比啡基、Ν-嗎琳基、朵基、苯并嗟吩基、啥琳基、異噎淋基、嗓呤基、啥α坐琳基、°卡π坐基、°丫 β定基、°非σ定基、苯并味β坐基、苯并味嗤琳基、苯并嗟β坐基、啡噻畊基。於此情況下，取代基之實例包括鹵素及經鹵素取代之低碳數烷基，其中鹵素原子與低碳數烷基係如上述定義。術語「雜環-氧基」係指以式Hc〇-表示之基團，其中 He為如上述定義之雜環基。 A之術語「官能性衍生物」包括鹽類，較佳為醫藥上可接受之鹽類、醚類、酯類與醯胺類。適當之「醫藥上可接受之鹽類」包括與醫藥領域常用之無毒性鹼形成之鹽類，例如，與無機鹼形成之鹽諸如鹼金屬鹽（如：鈉鹽及鉀鹽）、鹼土金屬鹽（如：鈣鹽及鎂鹽）、銨鹽；或與有機鹼形成之鹽，例如，胺鹽（如：曱胺鹽、二曱胺鹽、環己胺鹽、苯曱胺鹽、哌啶鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、參（羥基曱基胺基）乙烷鹽、單曱基-單乙醇胺鹽、普魯卡因（procaine)鹽及咖啡因鹽）、鹼性胺基酸鹽（如：精胺酸鹽及離胺酸鹽）及四烷基銨鹽等。此等鹽類可依習知方法製備，例如，由對應之酸與 15 323025 201141486 驗製備或經由鹽父換法（salt interchange)製備。醚類之實例包括院基趟類，例如，低碳數烷基醚類，諸如曱基醚、乙基醚、丙基醚、異丙基醚、丁基趟、異丁基醚、第三丁基醚、戊基醚及1-環丙基乙基醚；及中碳數或高碳數烷基醚類’諸如辛基醚、二乙基己基峻、月桂基醚及鯨蠟基越；不飽和醚類’諸如油基醚及亞麻基趟 (linolenyl ether);低碳數烯基醚類，諸如乙烯基騎、稀丙基醚；低碳數炔基醚類，諸如乙炔基醚及丙炔基醚；羥基（低碳數）烷基醚類，諸如羥基乙基醚及羥基異丙基醚；低碳數烧氧基（低碳數）烧基醚類，諸如甲氧基甲基醚及卜曱氧基乙基醚；視需要經取代之芳基醚類，諸如苯基醚、曱苯磺醯基醚、第三丁基苯基醚、柳基醚、3, 4_二_曱氧基苯細及苯甲醯胺基苯胸；以及芳基（低碳數）烧基/ 類，諸如苯甲基醚、三苯曱基醚及二笨甲基醚。醋類之實例包括脂族醋類，例如，低碳數烧基_諸如曱基醋、乙基醋、丙基醋、異丙基酿、丁基醋、異丁基醋、第三丁基醋、戊基酉旨及1-環丙基乙基酿；低碳數烯^ 賴諸如乙稀基醋及稀丙基酯；低碳數炔基酉旨類諸如乙快基醋及丙絲S旨；減（低魏）絲§旨賴如隸乙基醋；低碳妓氧基（低碳數）縣_諸如？氧基甲基醋及卜甲氧基乙基I旨；視需要經取代之芳基_諸如，例如，苯基酉旨、曱苯基醋、帛三丁基苯基酸、柳基醋、3 4_二_ =基她旨及苯甲《基祕自旨；从績低碳數）烧基酉曰類諸如苯曱基酯、三苯曱基酯及二苯曱基酯。 323025 16 201141486 A之醯胺係指以式-CONR’ R”表示之基圑，其中R’及Rn 各自為氮、低碳數烧基、芳基、烧基_或芳基_續酿基、低碳數烯基及低碳數炔基，且包括例如低碳數烷基醯胺類諸如曱基醯胺、乙基醯胺、二曱基醯胺及二乙基醢胺；芳基醯胺類諸如醯胺苯（anilide)及醯胺曱苯（toluidide);以及烷基-或芳基-磺醯胺類諸如甲基磺醯胺、乙基磺醯胺與甲苯基磺醯胺。 L及Μ之較佳實例包括氬、羥基及侧氧基，特別是L 為經基及Μ為經基。 Α之較佳實例為-C00H、其醫藥上可接受之鹽、其酯或酸胺。乂！及X2之較佳實例為氫或鹵素，更佳地，兩者同時為氫原子或同時為氟原子。

Ri較佳為含有1至10個碳原子，較佳6至10個碳原子之烴殘基。再者，該脂族烴中之至少一個礙原子係視需要經氧、氮或硫取代。

Ri之實例包括，例如，下列基團： -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- > -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-， -CH2-C = C-CH2-CH2-CH2- j -CH2-CH2-CH2-CH2.-O-CH2-， -CH2-CH=CH-CH2-0-CH2-， -CH2-C = C-CH2-0-CH2- » 17 323025 201141486 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- » -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2- 5 -CH2-CH2-CH2-CH2~CH2-CH=CH- 5 -CH2-C = C-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2- > -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- » -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- > -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH- > -CH2-C = C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，以及 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2- o

Ra較佳為含有1至10個碳原子，更佳地，1至8個碳原子之烴。Ra可具有一或兩個各具有一個碳原子之側鍵。於上式（I)及（II)中，該環與α—鏈及/或鏈之構形可與前列腺酸之構形相同或相異。然而，本發明亦包括具有初級型構形之化合物與非初級型構形之化合物的混合物。於本申請案t，在位置13及14間之鍵結為單鍵之脂肪酸衍生物可藉由在位置π之羥基與位置15之酮基之間心成半縮酸·而呈嗣基-半縮越平衡。舉例而言，已發現當X,及X2兩者均為鹵素原子，特別疋氟原子時，該化合物含有互變異構物，雙環化合物。若存在如前述之此類互變異構物時，兩種互變異構物 323025 18 201141486 之比例係隨其餘分子的結構或所存在之取代基的種類而異。有時，相較於另一種異構物，其中一種異構物可能以顯著多量存在。本發明之脂肪酸衍生物包括此兩種異構物。再者，本發明所使用之脂肪酸衍生物包括雙環化合物及其類似物或衍生物。該雙環化合物係由式（III)表示：

Χι· x2' 其中，Α 為-CH3、-CH2〇H、-COCH2〇H、-C00H 或其官能性衍生物； X!’及χ2’為氫、低碳數烷基或鹵素； Υ為

其中，及R5’為氫、羥基、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基或羥基（低碳數）烷基，其中，R4’及R5’不同時為經基及低碳數院氧基。

Ri為飽和或不飽和之二價低碳數或中碳數脂族烴殘基，其係未經取代或經鹵素、低碳數烷基、羥基、側氧基、芳基或雜環基取代，且該脂族烴中之至少一個碳原子係視 19 323025 201141486 需要經氧、氮或硫取代； R2為飽和或不飽和之低碳數或中碳數脂族烴殘基，其係未經取代或經齒素、側氧基、羥基、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷醯氧基、環（低碳數）烷基、環（低碳數）烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基或雜環-氧基取代；低碳數烷氧基；低碳數烷醯氧基；環（低碳數）烷基；環（低碳數）烧氧基；芳基；芳氧基；雜環基；雜環-氧基；以及 R3為虱、低碳數烧基、環（低碳數）院基、芳基或雜環基。雖然本發明所使用之化合物不論是否存在異構物，均可由以酮基型化合物為基礎之化學式或名稱表示，但應注意該等結構或名稱並非意欲排除縮醛型化合物。本發明之脂肪酸衍生物的典型實例為（Z)-7-[ (1R，2R， 3R，5S)-3, 5-二羥基-2-(3-側氧基癸基）環戊基]庚-5-烯酸及其衍生物或類似物。本發明之脂肪酸衍生物的最有利實例為（Z)_7-[(1R，2R，3R，5S)_3，5_二經基-2-(3-側氣基癸基）環戊基]庚-5-嫦酸（+)-異丙酯（以下稱，烏諾前列酮異丙酯）。於本發明中，任何異構物諸如個別之互變異構物、其混合物、或光學異構物、其混合物、消旋混合物、及其他立體異構物均可用於相同之目的。本發明所使用之某些化合物可依美國專利案第 5, 073, 569、5, 166, 174、5, 221，763、5, 212, 324、5, 739, 161 及6, 242, 485號所揭示之方法製備，此等參考文獻之内容 20 323025 201141486 係以參考資料之方式併入本文中。如上述之脂肪酸衍生物係適用於治療黃斑水腫。可藉由以非侵入性方式（例如，眼睛局部投藥諸如滴入眼藥水）將該化合物投予至患者而有效地治療黃斑水腫。本文中所使用之術語「療法」或「治療」係指控制病症之任何方法，包栝預防、治癒、緩和病症、減輕病症及遏止病程。本發明所欲治療的黃斑水腫係指黃斑部累積液體而使黃斑部腫脹之病症，與病因無關。可藉由以光學同調斷層掃瞄（0CT)等方法來觀察視網膜的腫脹或水腫而進行黃斑水腫的診斷。本發明所使用之脂肪酸衍生物的濃度係視所使用之化合物、個體之種類、年齡、體重、所治療之症狀、所欲之治療效果、劑量、治療期等而異，且可適當地選擇合適的濃度。根據本發明，該脂肪酸衍生物可全身性或局部性投予。通常，該脂肪酸衍生物可藉由眼睛局部投藥、口服投藥、鼻内投藥、口腔投藥或吸入方式進行投予。根據本發明，較佳可藉由習知方法將該脂肪酸衍生物調配成適合於所欲投藥方式之醫藥組成物以提供該組成物。該醫藥組成物可為彼等適合於眼睛局部投藥、口服投藥、鼻内投藥、吸入、靜脈投藥包括靜脈滴注、皮下投藥及輸注、直腸投藥、陰道投藥、或經皮投藥者。本發明之醫藥組成物可進一步含有生理上可接受之 323025 21 201141486 添加劑。添加劑之實例包括與本發明之化合物一起使用之成分’諸如赋形劑、稀釋劑、增量劑、溶劑、潤滑劑、輔劑、結合劑、崩解劑、包衣劑（coating agent)、囊封劑、軟膏基劑、栓劑基劑、氣霧劑、乳化劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、等張劑、緩衝劑、鎮痛劑、防腐劑、抗氧化劑、矯味劑、香料、著色劑、功能性材料（如，環糊精、生物可降解聚合物等）及女疋劑專。此等添加劑為本技術領域中具有通常知識者所熟知，且可選自一般製藥之參考書籍中所述者。上文所定義之脂肪酸衍生物在本發明之醫藥組成物中的含量可隨該組成物之配方而異，且通常可在0 001至 10· Ow/v%之範圍内，更佳為〇· 001至5. 〇w/v %，最佳為〇. 〇1 至 lw/v%。口服投藥用固體組成物之實例包括錠劑、片劑、舌下錠、膠囊、丸劑、粉劑、粒劑等。該固體組成物可藉由混合一種或多種活性成分與至少一種惰性稀釋劑而製備。該 =成物可進-步含有惰性稀釋劑以外之添加劑，例如潤 β劑、朋解劑及安定劑。鍵劑與丸劑可視需要以腸溶性包衣或胃溶性膜包覆。其可包覆兩層或更多層。其亦可吸附於持續釋放材料巾，或經微囊封。再者，可使用容易分解 =材料諸如明夥來囊封該組成物。其亦可進—步溶解於適田冷齊i諸如知肪酸或脂肪酸之單_、二-或三酸甘油酯中，以製成軟巧。若需要速效性質，可使用舌下錠。口服技藥用液體組成物之實例包括乳液、溶液、懸浮 323025 22 201141486 劑、糖漿及酏劑等。該組成物可進一步含有習用之惰性稀釋劑，例如，純水或乙醇。該組成物可含有惰性稀釋劑以外之添加劑，例如，辅劑諸如濕潤劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、香料及防腐劑等。本發明之醫藥組成物可呈含有一種或多種活性成分之喷霧組成物形式’且可藉由已知方法製備。鼻内製劑之實例可包括各自含有一種或多種活性成分之水性或油性溶液、懸浮劑或乳液。於吸入活性成分之投藥方式中，本發明之組成物可呈能提供作為喷霧劑之懸浮液、溶液或乳液形式’或呈適用於乾粉吸入之粉劑形式。吸入投藥用之組成物可進一步含有常用的推進劑。本發明供腸月外投樂用之注射組成物的實例可包括無菌水性或非水性溶液、懸浮劑及乳液等。該水性溶液或懸浮劑之稀釋劑的實例包括注射用蒸餾水、生理食鹽水及林袼氏溶液（Ringer，s solution)等。溶液與懸浮劑之非水性稀釋劑可包括，例如，两二醇、聚乙二醇、植物油（橄攬油等）、醇類（乙醇等）及聚山梨醇酯等。該組成物可進一步含有添加劑諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。該組成物可經由下列方式減菌，例如，以細菌滯留之過濾器過濾、與滅菌劑混合、或以氣體或放射性同位素照射滅菌。該注射用組成物可呈無菌粉末組成物之形式提供，或可於使用前溶於注射用無菌溶^ 科及耳喉科領域之本發明之外用藥包括使用於皮膚 323025 23 201141486 任何外用製劑，其實例包括軟膏、乳膏、洗劑及噴霧劑等。本發明之醫藥組成物可包括栓劑或陰道塞劑 (pessaries) ’而該等組成物通常可藉由混合常用之基劑 (例如，在體溫會軟化的可可酯）與活性成分而製備，，且亦可使用具有適於改善吸收性《適當軟化溫度的非離子性界面活性齊|J。於本發明中，該脂肪酸衍生物較佳可調配成眼用組成系局。p杈予至患者之眼睛。本發明之眼用組成物包括 ^用於眼=領域巾之任何眼睛局部投藥㈣型，諸如眼用 P 4夕^藥水及眼藥膏。眼用組成物可根據相關技術領域已知之㊉用方法製備。而製眼藥水可藉由將活性成分溶於溶劑中該眼用組::;可諸製如備無成，液(如，及緩衝溶液)。使用時溶解。本私明 I 3 /舌f生成为之粉末組成物，於知眼用溶液中之二：眼用溶液可進-步包含已使用於習之添加劑諸如緩衝劑及等張劑。實例包括劑:=ΓΓ用於眼科領域中者。等張劑之鈉、碳酸鈉、硫酸鋥ΐ化鈉、氣化鉀、氯化鈣、碳酸氫卸、娜酸、蝴砂Λ _氣納、鱗酸二氯納、碟酸二氫葡萄糠、甘油、丙乳氧化納、鹽酸、甘露糖醇、山梨糖醇、糖醇諸如甘露糖:醇及聚乙二醇等。該等張劑較佳可為二醇。甘露糖Μ山梨糖醇及/❹元醇諸如甘油或丙於本發明中，劑中之溶局了改善該脂肪酸衍生物在溶 323025 24 201141486 解度，可使用諸如界面活性劑之助溶劑。使用於本發明之界面活性劑並無限制’只要能達到目的即可，且以非離子性界面活性劑為較佳。非離子性界面活性劑之實例包括聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸酯諸如聚氧伸乙基山梨醇酐單油酸酯（聚山梨醇酯80(P〇lyS〇rbate 80))、聚氧伸乙基山梨醇肝單硬月曰g夂g曰（聚山梨醇I旨6〇(p〇iyS〇rbate 6〇))、聚氧伸乙基山梨醇酐單栋櫚酸醋（聚山梨醇醋4〇(p〇iySOrbate 40))、聚氧伸乙基山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧伸乙基山梨醇酐二油酸酯及聚氧伸乙基山梨醇酐三硬脂酸酯（聚山梨醇酯65(P〇lySorbate 65));聚氧伸乙基硬化蓖麻油諸如聚氧伸乙基硬化蓖麻油10、聚氧伸乙基硬化蓖麻油4〇、聚氧伸乙基硬化蓖麻油50及聚氧伸乙基硬化蓖麻油6〇 ;聚氧伸乙基聚氧伸丙基二醇諸如聚氧伸乙基（16〇)聚氧伸丙基（30)二醇[普朗尼克F68(piur〇nic F68)]及聚氧伸乙基 (42)聚氧伸丙基（67)二醇[普朗尼克p123(piur〇nic P123)];聚氧伸乙基脂肪酸酯諸如聚氧伸乙基4〇單硬脂酸酯；以及聚氧伸乙基烷基醚諸如聚氧1〇油基醚（布里杰97 (Brij 97))及聚氧20油基醚（布里杰98(Brij 98))。較佳之實例為聚氧伸乙基山梨醇酐單油酸酯（聚山梨醇酯8〇)、聚氧伸乙基硬化萬麻油6〇、聚氧伸乙基40單硬脂酸酯及聚氧10油基醚等，該等非離子性界面活性劑可單獨使用，或可將兩種或更多種組合使用。再者，常用於眼科領域之添加劑可視需要添加於本發明之組成物中。添加劑的實例包括緩衝劑（例如，硼酸、硼 323025 25 201141486 砂、磷酸氫鈉及磷酸二氫鈉、乙二胺四乙酸鈉）、防腐劑（例如，氯化苄二甲烴錄、氯化苯敍松寧（benzei：h〇nium chloride)及氯丁醇）、增稠劑（例如’多醣類諸如玻尿酸鈉、軟骨素硫酸鹽、瓜爾膠（guar gum)、結蘭膠（gellan gum)、三仙膠及褐藻酸鈉；纖維素聚合物諸如甲基纖維素、曱基乙基纖維素及羥丙基甲基纖維素；聚丙烯酸鈉、羧乙烯基聚合物及交聯聚丙烯酸。該眼藥膏係藉由混合活性成分與軟膏基劑而製備。眼藥膏基劑的實例包括，但不限於，油性基劑諸如凡士林、液態石蝶、聚乙烯、Selene 50、黏彈性膠（Plastibase)、聚乙二醇（macrogo 1)或其組合；含有經界面活性劑乳化之油相與水相的乳液基劑；以及水溶性基劑諸如經基丙基甲基纖維素、羧丙基甲基纖維素及聚乙二醇。本發明之組成物可調配成不含防腐劑之無菌單位劑量。於本發明中，在使用烏諾前列酮異丙酯的情況下，化合物的濃度為0.12 w/v%或更高，較佳為〇15 w/v%或更高。該濃度的上限並無特別限制且可設定在約1〇 w/v%。本發明所使用之眼用組成物的投藥方法係視所使用之化合物、個體之種類諸如動物或人類、年齡、體重、所治療之症狀、所欲之治療效果及治療期等而異。就眼用溶液或眼藥水的實例而言，每天可投予至少3滴或更多滴。有關投藥之時間安排，可以特定時間間隔投藥（例如，每5 小時）或連續投冑。在每一次投藥時滴人2滴或更多滴至一 323025 26 201141486 個眼睛内的情況下，較佳係在滴入前一滴後至少間隔5分鐘再投予一滴。較佳之劑量方案包括每天滴入至少4滴或更多滴。該劑量方案可藉由每天2次或更多次，每次投藥時滴入2滴或更多滴而達成。於該劑量方案中，係在滴入第-滴後5分鐘再滴入第二滴。若滴數再增加，亦可每5 分鐘滴入一滴。每天投藥次數為約2至12次，每次投藥的滴數為2滴至約12滴。 μ 本發明所使用之眼用組成物之丨滴的體積可為至少大約20# L或更多，車交佳為大約3〇 4或更多，通常為大約 20至50gL，較佳為大約30至4〇/zL。在使用烏諾前列_ 異丙酯（0.12 w/vW之眼用溶液或眼藥水的情況下，大約 20//L的1滴係包含大約24vg之活性化合物。當每天滴入3滴時，活性化合物的每日總劑量為大約72^g，當每天滴入4滴時，活性化合物的每日總劑量為大約96#g。在使用烏諾前列酮異丙酯（〇· 15 w/v%)之眼用溶液或眼藥水的情況下，大約20//L的1滴係包含大約3〇//g之活性化合物。當每天滴入3滴時，活性化合物的每日總劑量為大約9 0 /z g，當母天滴入4滴時，活性化合物的每日總劑量為大約140 yg。當1滴的體積為大約3〇eL時，每1滴的活性化合物含量為大約45//g。當每天滴入3滴時，活性化合物的每日總劑量為大約l35；ag，當每天滴入4滴時，活性化合物的每日總劑量為大約18〇以g。使用於本文之術語「大約」可指正負達30%，較佳達 20% ’更佳達1〇%之範圍。 27 323025 201141486 相較於將烏諾前列嗣異丙醋型脂肪酸衍生物應用於青光眼之劑量，為達到本發明之目的，每天投予至每個眼目月的眼用溶液或眼藥水本身之劑量亦可增加。因此，為解決因防腐劑諸如氣化节二甲烴錢所產生的副作用問題，本發明中較佳者為實質上不含氣化？二甲烴錄之眼用組成物。於本說明書中，術語「實質上不含氣化节二曱烴銨之眼用組成物」意指該組成物不含有氯化节二甲煙錢或該組成物含有特定濃度或更低之氣化苄二甲烴銨。於本發明中，眼用組成物之氣化节二甲烴錄的濃度係低於〇〇1 w/v%，較佳為0.005诃八％或更低，更佳為（).()()3_%或更低。此外，本發明之較佳方式之-為使用不含防腐劑諸如氯化节二甲烴銨之無菌單位劑量調配物(一日拋型或單一劑量單位型）。令人驚舒的是，在前列腺酸骨架之位置15具有侧氧基之脂肪酸衍生物，諸如烏諾前列酮異丙醋，可有效地製治療黃斑水腫，然而拉坦前列腺素，其為在前列腺酸骨架之位置15具有錄之賴酸衍生物，卻會造成黃斑水腫之副作用。亦即，包含本發明之脂肪_生物的醫藥組成物係適用於治療黃斑水腫。

本發明將藉由實施例而更加詳細說明，但本發明並不受限於此。 X 實施例 323025 28 201141486 調配例1 將各別之成分溶於純水中以調成如下文所示之各w / v %，並將該溶液無菌過濾，然後填裝入滅菌後之低密度聚乙烯容器中，以獲得眼用溶液（1滴體積：大約35/zL)。 0. 15% 烏諾前列酮異丙酯 1.0% 聚氧伸乙基山梨醇酐單油酸酯 1.0% 甘露糖醇 1. 9% 甘油 0.05% 乙二胺四乙酸鈉 0. 003% 氣化苄二曱烴銨調配例2 使用將各別之成分溶於純水中以調成如下文所示之各w/v%並經無菌過遽而製備之溶液，藉由Blow Fi 11 Seal 系統獲得無菌單位劑量（一日拋型）眼用溶液。 0. 18% 烏諾前列酮異丙酯 0. 70% 聚氧伸乙基山梨醇酐單油酸酯 0. 30% 聚氧10油基醚 4. 7°/〇甘露糖醇 0. 01% 乙二胺四乙酸鈉調配例3 使用將各別之成分溶於純水中以調成如下文所示之各w/v%並經無菌過濾而製備之溶液，藉由Blow Fill Seal 系統獲得無菌單位劑量（單一單位劑量型）眼用溶液。 0. 24% 烏諾前列酮異丙酯 29 323025 201141486 0. 95% 聚氧伸乙基山梨醇酐單油酸酯 0. 42% 聚氧10油基醚 4. 1% 甘露糖醇 0. 01% 乙二胺四乙酸鈉 0. 02% 棚砂 0.05% Sodium edentate 0.6% 試驗例1 三仙膠將調配例1之眼用溶液投予至患有色素性視網膜炎伴隨併發輕微黃斑水腫之患者。患者（女性，49歲）於0星期色素性視網膜炎（特發性）併發症：輕微黃斑水腫（雙眼），白内障（雙眼）

Go 1 dman視野檢查：末期色素性視網膜炎（雙眼）眼用溶液每一次投藥時滴入2滴（間隔5分鐘），每天 2次，共計24星期。治療之前（0星期）及之後（24星期），評估患者眼睛之黃斑部。該評估係藉由使用光學同調斷層掃瞄（0CT)來確認水腫或囊腫的存在或不存在而進行。結果顯示於表1。表1 0CT(光學同調斷層掃瞄）結果水腫或囊腫接受評估的眼睛右眼左眼觀察前期（0星期）觀察到觀察到治療完成期（24星期）未觀察到未觀察到 30 323025 201141486 黃斑水腫之改善係藉由每次投藥時滴入2滴，每天2 次而達成。由結果清楚可知，本發明之組成物可藉由眼睛局部投藥來治療黃斑水腫。試驗例2 該脂肪酸衍生物於兔子模型中抑制視網膜血管滲漏之效果。動物：GD79B兔（有色兔）。每組含8隻動物。測試組成物： 1) 0. 15 w/v%之烏諾前列酮異丙g旨：調配例1 2) 4 w/v% 之曲安奈德（triamcinol〇ne acet〇nide):康寧克通緩釋劑型（Kenacort ® Retard) (Br·i sto卜Myers

Squibb Japan, Tokyo，JP)(陽性對照組） 3) 烏諾刖列酮異丙酯之載劑（包含調配例丨中除烏諾前列酮異丙酯以外之成分的組成物）（對照組）準備視網膜血管滲漏模型動物。將5〇〇ng(於5〇以L中）之重組人類血管内皮細胞生長因子（rhVEGF)經玻璃體腔注射入動物之右眼。注射rhVEGF之後，隨即將5〇yL·測試組成物1或2經玻璃體腔注射入動物之右眼。左眼則保留未處理（未給予rhVEGF或測試組成物）。 rhVEGF注射後47小時，將5〇呢/1^鈉螢光素（1(^/娟於生理食鹽水中）經由耳靜脈注射入動物。注射鈉螢光素後 (1) j f 使用角膜光谱儀（c〇rneal spectr〇ph〇t〇meter) 測量，處理及未經處理之眼睛的破離體内營光強度。根據該測量值，計算該反映滲漏之螢光強度曲線下的面積（AUC) 31 323025 201141486 及AUC之比率（經處理之眼睛/未經處理之眼睛，即右眼/ 左眼）。將烏諾前列酮異丙酯及曲安奈德投藥組之AUC比率與對照組之AUC比率做比較，以得到視網膜血管滲漏之抑制率«)。結果顯示於下表3。於烏諾前列酮異丙酯組中，抑制了 60%之螢光素滲漏。於曲安奈德組（陽性對照組）中，抑制了 89%之螢光素滲漏。該結果顯示烏諾前列酮異丙酯可抑制起因於血液-視網膜屏障退化之視網膜血管滲漏或血管高通透性，因此係適用於治療黃斑水腫。表3 : rhVEGF誘發之視網膜血管滲漏之抑制組別螢光素滲漏(AUC) AUC比率螢光素滲漏之抑制率 (相對於對照組）右眼 (經處理）左眼 (未經處理）右/左平均值標準偏差平均值標準偏差平均值土標準偏差 0.15 w/v% 烏諾前列酮異丙酯 10998.4 11301.9 3302.1 794.7 3.招± 4.01 60% 4 w/v%曲安奈德 3715.6 1576.8 3997. 4 1296.6 0.98土 0.44 89% 【圖式簡單說明】無【主要元件符號說明】無 32 323025

Claims

201141486 七、申請專利範圍： 1. 一種包含式（I)所示之脂肪酸衍生物作為治療哺乳類動物個體之黃斑水腫的活性成分之醫藥組成物：

其中，L、Μ及N為氫、經基、鹵素、低碳數烧基、羥基（低碳數）烷基、低碳數烷醯氧基或側氧基，其中， L及Μ中之至少一者為非氫之基團，以及該五員環可具有至少一個雙鍵； Α 為-CH3、-CH2〇H、-COCH2〇H、-C00H 或其官能性衍生物； B 為单鍵、-CH2-CH2-、_CH=CH_、-CeC_、 -CH2-CH2-CH2- ' -CH-CH-CH2-、-ch2-ch=ch---C 三 c-ch2- 或-CH2-CeC-; Ri為飽和或不飽和之二價低碳數或中碳數脂族烴殘基，其係未經取代或經函素、低碳數烷基、羥基、侧氧基、芳基或雜環基取代，且該脂族烴中之至少一個碳原子係視需要經氧、氮或硫取代；以及 Ra為飽和或不飽和之低碳數或中碳數二價脂族烴殘基，其係未經取代或經_素、側氧基、羥基、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷醯氧基、環（低碳數） 1 323025 201141486 烷基、環（低碳數）烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基或雜環-氧基取代；低碳數烷氧基；低碳數烷醯氧基；環（低碳數）烷基；環（低碳數）烷氧基；芳基；芳氧基；雜環基；或雜環-氧基。 2. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，Ra為含有6至10個碳原子的烴。 3. 如申請專利範圍第2項所述之組成物，其中，Ra為含有7個碳原子的烴。 4. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，L為羥基， Μ為氫，以及N為羥基。 5. 如申請專利範圍第4項所述之組成物，其中，1為 -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-，以及Ra為含有7個碳原子的烴。 6. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，B為 -CH2-CH2- 〇 7. 如申請專利範圍第6項所述之組成物，其中，該脂肪酸衍生物為烏諾前列酮異丙酯。 8. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其係用於局部眼科投藥。 9. 如申請專利範圍第8項所述之組成物，其係眼用溶液。 2 323025 201141486 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。（本案無圖式) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：（無）五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

(I) 2 323025