JP2011509237A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
下付1:13,14−不飽和−15−OH
下付2:5,6−および13,14−ジ不飽和−15−OH
下付3:5,6−、13,14−および17,18−トリ不飽和−15−OH。
本発明は、ポリエチレン容器でも安定に保存できるプロスタグランジン化合物を含む医薬組成物を提供することを目的とする。さらに、プロスタグランジン化合物および比較的低濃度の防腐剤を含む、十分な安定性をもって保存可能な医薬組成物を提供することを目的とする。
(1)(a)プロスタグランジン化合物、(b)糖アルコール、(c)ポリオールおよび(d)医薬上許容し得る担体を含有する医薬組成物。
(2)プロスタグランジン化合物が下記一般式(I)で表される化合物である、(1)記載の医薬組成物:
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキルまたはオキソであり(ただし、LおよびMの基のうちの少なくとも1つは水素以外の基であり、W1、W3またはW3が酸素原子である場合はその酸素原子に結合するL、MまたはMは存在せず、5員環は少なくとも1つの二重結合を有していてもよい);
Aは、−CH3、−CH2OH、−COCH2OH、−COOHまたはそれらの官能性誘導体であり;
Bは、単結合、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2−CH2−CH2−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−、−C≡C−CH2−または−CH2−C≡C−であり;
Zは
R1は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり(脂肪族炭化水素における少なくとも1個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい);
Raは非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基;低級アルコキシ;低級アルカノイルオキシ;シクロ(低級)アルキル;シクロ(低級)アルキルオキシ;アリール;アリールオキシ;複素環基;または複素環オキシ基である(脂肪族炭化水素における少なくとも1個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい)]。
(3)プロスタグランジン化合物が下記一般式(II)で表される化合物である、(1)記載の医薬組成物:
Aは、−CH3、−CH2OH、−COCH2OH、−COOHまたはそれらの官能性誘導体であり;
Bは、単結合、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2−CH2−CH2−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−、−C≡C−CH2−または−CH2−C≡C−であり;
Zは
X1およびX2は、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり;
R1は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり(脂肪族炭化水素における少なくとも1個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい);
R2は、単結合または低級アルキレンであり;
R3は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環-オキシ基である]。
(4)プロスタグランジン化合物が、イソプロピルウノプロストンである、(1)記載の医薬組成物。
(5)さらに非イオン性界面活性剤を含有する、(1)記載の医薬組成物。
(6)緑内障および/または高眼圧症または網膜色素変性症の処置に用いられるものである、(1)記載の医薬組成物。
(7)糖アルコールがマンニトール、ソルビトール、マルチトール、トウモロコシデンプン由来糖アルコール液あるいは還元麦芽糖デンプン水アメである、(1)記載の医薬組成物。
(8)糖アルコールがマンニトールである、(7)記載の医薬組成物。
(9)ポリオールがグリセリン、プロピレングリコールあるいはポリエチレングリコールである、(1)記載の医薬組成物。
(10)ポリオールがグリセリンである、(9)記載の医薬組成物。
(11)眼局所投与に適した製剤である、(1)記載の医薬組成物。
(12)点眼剤として調製されている、(1)記載の医薬組成物。
(13)ポリエチレン容器に保存された、(1)記載の医薬組成物。
(14)ポリエチレン容器が低密度ポリエチレンでできている、(13)記載の医薬組成物。
(15)医薬上許容し得る担体が水である、(1)記載の医薬組成物。
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキルまたはオキソであり(ただし、LおよびMの基のうちの少なくとも1つは水素以外の基であり、W1、W3またはW3が酸素原子である場合はその酸素原子に結合するL、MまたはMは存在せず、5員環は少なくとも1つの二重結合を有していてもよい);
Aは、−CH3、−CH2OH、−COCH2OH、−COOHまたはそれらの官能性誘導体であり;
Bは、単結合、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2−CH2−CH2−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−、−C≡C−CH2−または−CH2−C≡C−であり;
Zは
R1は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり(脂肪族炭化水素における少なくとも1個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい);
Raは非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基;低級アルコキシ;低級アルカノイルオキシ;シクロ(低級)アルキル;シクロ(低級)アルキルオキシ;アリール;アリールオキシ;複素環基;または複素環オキシ基である(脂肪族炭化水素における少なくとも1個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい)]。
Aは、−CH3、−CH2OH、−COCH2OH、−COOHまたはそれらの官能性誘導体であり;
Bは、単結合、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2−CH2−CH2−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−、−C≡C−CH2−または−CH2−C≡C−であり;
Zは
X1およびX2は、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり;
R1は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり(脂肪族炭化水素における少なくとも1個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい);
R2は、単結合または低級アルキレンであり;
R3は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環-オキシ基である]。
上式(I)中、R1およびRaにおける「不飽和」の語は、主鎖および/または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも1つまたはそれ以上の2重結合および/または3重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する2つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない2つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。
「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数1〜6を有する基を包含するものである。
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−O−の基を意味する。
「ヒドロキシ(低級)アルキル」の語は、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチルおよび1−メチル−1−ヒドロキシエチルである。
「低級シクロアルキル」の語は、炭素原子3個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
「低級シクロアルキルオキシ」の語は、低級シクロアルキルが上述と同意語である低級シクロアルキル−O−の基を意味する。
「アリールオキシ」の語は、式ArO−(ここで、Arは上記のようなアリール基)で示される基を意味する。
Aの「官能性誘導体」の語は、塩(好ましくは、医薬上許容し得る塩)、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
好ましいBの例は−CH2−CH2−であり、いわゆる13,14−ジヒドロタイプと称される構造を有するものである。
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH=CH−、
−CH2−C≡C−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH(CH3)−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−O−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−O−CH2−、
−CH2−C≡C−CH2−O−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH=CH−、
−CH2−C≡C−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH(CH3)−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH=CH−、
−CH2−C≡C−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH(CH3)−CH2−、
など。
X1’およびX2’は水素、低級アルキル、またはハロゲンであり;
Yは
R1は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1個の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよく;
R2’は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基;低級アルコキシ;低級アルカノイルオキシ;シクロ(低級)アルキル基;シクロ(低級)アルキルオキシ基;アリール基;アリールオキシ基;複素環基;または複素環オキシ基であり;
R3’は水素、低級アルキル、シクロ(低級)アルキル、アリールまたは複素環基である]。
本発明の水性組成物中における15−ケト−PG化合物の濃度は、使用する化合物、対象の種類、年齢、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与容量、処置期間等により異なり、適宜適切な濃度を選択しうるが、典型的には1日1〜4分割用量または持続形態で全身投与する場合は、1日あたり0.00001〜100mg/kgの投与量で通常十分な効果が得られうる。
[実施例1]
以下に示すw/v%となるように各成分を精製水に溶解し、無菌濾過して、以下の組成からなる被験液1を得た。
化合物A(13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PGF2αイソプロピルエステル)
0.12% 化合物A
1.0% ポリソルベート80
1.0% マンニトール
1.9% グリセリン
0.05% エデト酸二ナトリウム
0.003% 塩化ベンザルコニウム
実施例1と同様にして以下の組成からなる被験液2を得た。
0.12% 化合物A
1.0% ポリソルベート80
4.86% マンニトール
0.1% エデト酸二ナトリウム
0.01% 塩化ベンザルコニウム
実施例1と同様にして以下の組成からなる被験液3を得た。
0.12% 化合物A
1.0% ポリソルベート80
2.43% マンニトール
0.43% 塩化ナトリウム
0.1% エデト酸二ナトリウム
0.01% 塩化ベンザルコニウム
実施例1と同様にして以下の組成からなる被験液4を得た。
0.12% 化合物A
1.0% ポリソルベート80
2.0% マンニトール
1.49% グリセリン
0.05% エデト酸二ナトリウム
0.005% 塩化ベンザルコニウム
実施例1と同様にして以下の組成からなる被験液5を得た。
0.12% 化合物A
1.0% ポリソルベート80
2.0% マンニトール
0.52% 塩化ナトリウム
0.05% エデト酸ナトリウム
0.01% 塩化ベンザルコニウム
Claims (15)
- (a)プロスタグランジン化合物、(b)糖アルコール、(c)ポリオールおよび(d)医薬上許容し得る担体を含む医薬組成物。
- プロスタグランジン化合物が下記式(I)で表される化合物である、請求項1記載の医薬組成物:
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキルまたはオキソであり、ただし、LおよびMの基のうちの少なくとも1つは水素以外の基であり、W1、W3またはW3が酸素原子である場合はその酸素原子に結合するL、MまたはMは存在せず、5員環は少なくとも1つの二重結合を有していてもよく;
Aは、−CH3、−CH2OH、−COCH2OH、−COOHまたはそれらの官能性誘導体であり;
Bは、単結合、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2−CH2−CH2−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−、−C≡C−CH2−または−CH2−C≡C−であり;
Zは
R1は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよく;
Raは非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基;低級アルコキシ;低級アルカノイルオキシ;シクロ(低級)アルキル;シクロ(低級)アルキルオキシ;アリール;アリールオキシ;複素環基;または複素環オキシであり、脂肪族炭化水素における少なくとも1個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい]。 - プロスタグランジン化合物が下記式(II)で表される化合物である、請求項1記載の医薬組成物:
Aは、−CH3、−CH2OH、−COCH2OH、−COOHまたはそれらの官能性誘導体であり;
Bは、単結合、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2−CH2−CH2−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−、−C≡C−CH2−または−CH2−C≡C−であり;
Zは
X1およびX2は、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり;
R1は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよく;
R2は、単結合または低級アルキレンであり;
R3は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環-オキシ基である]。 - プロスタグランジン化合物が、イソプロピルウノプロストンである、請求項1記載の医薬組成物。
- さらに非イオン性界面活性剤を含む、請求項1記載の医薬組成物。
- 緑内障および/または高眼圧症または網膜色素変性症の処置に用いられる、請求項1記載の医薬組成物。
- 糖アルコールがマンニトール、ソルビトール、マルチトール、トウモロコシデンプン由来糖アルコール液または還元麦芽糖デンプン水アメである、請求項1記載の医薬組成物。
- 糖アルコールがマンニトールである、請求項7記載の医薬組成物。
- ポリオールがグリセリン、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールである、請求項1記載の医薬組成物。
- ポリオールがグリセリンである、請求項9記載の医薬組成物。
- 眼局所投与に適した製剤である、請求項1記載の医薬組成物。
- 点眼剤として製剤化されている、請求項1記載の医薬組成物。
- ポリエチレン容器に保存された、請求項1記載の医薬組成物。
- ポリエチレン容器が低密度ポリエチレンでできている、請求項13記載の医薬組成物。
- 医薬上許容し得る担体が水である、請求項1記載の医薬組成物。
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