CN102215817A

CN102215817A - 含前列腺素药物组合物

Info

Publication number: CN102215817A
Application number: CN2009801458654A
Authority: CN
Inventors: 原田康弘; 川崎淳一; 林直; 上野隆司
Original assignee: Sucampo GmbH; R Tech Ueno Ltd
Current assignee: Sucampo GmbH; R Tech Ueno Ltd
Priority date: 2008-10-07
Filing date: 2009-10-02
Publication date: 2011-10-12
Anticipated expiration: 2029-10-02
Also published as: AR073781A1; WO2010041722A3; EP2341894B1; WO2010041722A2; ES2392221T3; JP2011509237A; CN102215817B; CA2739710A1; TW201016219A; JP5320388B2; KR20100065126A; KR101166739B1; TWI403324B; US20100087540A1; JP2013177446A; HK1159501A1; EP2341894A2; HK1162935A1

Abstract

提供了药物组合物，其中含有：（a）前列腺素化合物；（b）糖醇；（c）多元醇；（d）可药用的载体。本发明的组合物即使在聚乙烯容器中也能稳定储存。此外，本发明组合物即使只含少量的防腐剂，也能稳定地长期储存。

Description

含前列腺素药物组合物

技术领域

本发明涉及能够稳定储存的含前列腺素化合物的药物组合物。本发明还涉及即使在聚乙烯容器中也能够稳定储存的含前列腺素化合物的药物组合物。另外，本发明还涉及能够稳定地长期储存的含有前列腺素化合物和少量防腐剂的药物组合物。

背景技术

前列腺素(以后称作PG(s))是人和其它哺乳动物的组织或器官内包含的有机羧酸类成员，它显示出广泛的生理活性。作为一般的结构特性，天然存在的PG（原生的PG）具有如式（A）中所示的前列腺烷酸骨架：

另一方面，一些合成的PG类似物具有改性的骨架。原生的PG根据其5元环部分的结构性质被分类成PGAs、PGBs、PGCs、PGDs、PGFs、PGGs、PGHs、PGIs和PGJs、并根据碳链部分中的不饱和键的数目和位置进一步分成以下三种类型：

类型1（下标1）：13,14-不饱和键-15-OH

类型2（下标2）：5,6-和13,14-双不饱和键-15-OH

类型3（下标3）：5,6-，13,14-，和17,18-三不饱和键-15-OH。

另外，根据在9位上的羟基的构型，PGFs被分成其中羟基属于α构型的α型和其中羟基属于β构型的β型。

一些15-酮-PGs(在第15位有一个氧代基代替羟基的PGs)和13,14-二氢（在13和14位之间有一个单键的PGs）-15-酮-PGs已知是原生PGs的代谢期间通过酶促作用天然产生的物质，并具有某些治疗作用。15-酮-PGs被公开在以下文献中：美国专利5,073,569、5,534,547、5,225,439、5,166,174、5,428,062、5,380,709、5,886,034、6,265,440、5,106,869、5,221,763、5,591,887、5,770,759和5,739,161，这些文献的内容以参考引用的方式并入本文中。

已知一些PG化合物可作为药物在眼科领域中用于例如降低眼压或治疗青光眼。例如，13,14-二氢-17-苯基-18,19,20-三去甲-PGF2α异丙基脂（通用名称：拉坦前列腺），16-(3-三氟甲基苯氧基)-17,18,19,20-三去甲-PGF2α异丙基酯（通用名称：曲伏前列腺）和17-苯基-18,19,20-三去甲-PGF2α N-乙基酰胺（通用名称：比马前列腺）已经分别以适利达（Xalatan^?）、苏为坦（Travatan^?）和卢美根（Lumigan^?）的名称作为眼用溶液上市，用于治疗青光眼和/或高眼压症。

再者，还已经知道15-酮-前列腺素化合物可用于眼科领域，例如，用于降低眼压和治疗青光眼（见美国专利5,001,153、5,151,444、5,166,178、5,194,429和5,236,907），用于治疗白内障（见美国专利5,212,324和5,686,487），增加脉络膜血流量（见美国专利5,221,690），治疗视神经障碍（见美国专利5,773,471），这些文献的内容均以参考引用的方式并入本文。含有13,14-二氢-15-酮-20-乙基-PGF2α异丙酯（通用名称：异丙基乌诺前列腺酮）的眼用溶液已作为药品以Rescula^?的名称销售，用于治疗青光眼和高眼压症。

用于治疗青光眼和/或高眼压症的一些前列腺素化合物在聚乙烯容器内储存时不稳定，因此被储存在聚丙烯容器中。另外，在例如WO 00/03736和美国专利出版物NO. 20020058049中公开的工作实施例中使用的所有的药物组合物都补加了糖醇—甘露醇。

发明的内容

本发明的一个目的是提供一种能在聚乙烯容器中稳定储存的含有前列腺素化合物的药物组合物。本发明的另一目的是提供一种能以足够的稳定性储存的含有前列腺素化合物和较少数量防腐剂的药物组合物。

本发明人发现，一种含有PG化合物、糖醇和多元醇的组合物即使在聚乙烯容器中也能稳定储存，并能显示出良好的PG化合物的性质。

本申请提供：

（1）一种药物组合物，其中含有（a）一种前列腺素化合物，（b）一种糖醇，（c）一种多元醇，和（d）可药用的载体。

（2）根据（1）的药物组合物，其中的前列腺素化合物是式（1）化合物：

其中W1、W2和W3是碳或氧原子、L、M和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基（低级）烷基或氧，其中L和M中的至少一个是非氢基团，当W1、W3或W3是氧原子时，连接到该氧原子上的L、M或M不存在，并且该5元环可以有至少一个双键；

A是-CH₃，-CH₂OH，-COCH₂OH，-COOH或其官能衍生物；

B是单键，-CH₂-CH₂-，-CH=CH-，-C≡C-，-CH₂-CH₂-CH₂-，-CH=CH-CH₂-，-CH₂-CH=CH-，-C≡C-CH₂或-CH₂-C≡C-；

Z是

其中，R₄和R₅是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基（低级）烷基，条件是，R₄和R₅不能同时是羟基或低级烷氧基；

R₁是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃基，它是未被取代的或者被卤素、低级烷基、羟基、氧、芳基或杂环基取代，并且该脂族烃基中至少一个碳原子可任选地被氧、氮或硫取代；和

Ra是饱和或不饱和的低级或中级二价脂族烃基，它是未被取代的或者被卤素、氧、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环（低级）烷基、环（低级）烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环（低级）烷基；环（低级）烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环氧基；并且该脂族烃基中至少一个碳原子可任选地被氧、氮或硫取代。

（3）（1）中的药物组合物，其中前列腺素化合物是式（II）化合物：

其中L和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基（低级）烷基或氧，其中L和M中至少一个是非氢基团，并且该5元环可以有至少一个双键；

A是-CH₃，-CH₂OH，-COCH₂OH，-COOH或其官能衍生物；

B是单键，-CH₂-CH₂-，-CH=CH-，-C≡C-，-CH₂-CH₂-CH₂-，-CH=CH-CH₂-，-CH₂-CH=CH-，-C≡C-CH₂-或-CH₂-C≡C-；

Z是

X₁和X₂是氢，低级烷基或卤素；

R₁是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃基，它是未被取代的或者被卤素、低级烷基、羟基、氧、芳基或杂环基取代，并且该脂族烃基中至少一个碳原子可任选地被氧、氮或硫取代；

R₂是单键或低级亚烷基；和

R₃是低级烷基、低级烷氧基、环（低级）烷基、环（低级）烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基。

（4）（1）的药物组合物，其中前列腺素化合物是异丙基乌诺前列酮。

（5）（1）的药物组合物，其中还含有一种非离子型表面活性剂。

（6）（1）的药物组合物，它可用于治疗青光眼和/或高眼压症或视网膜色素变性。

（7）（1）的药物组合物，其中的糖醇是甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、从玉米淀粉或氢化麦芽糖淀粉浆衍生的糖醇溶液。

（8）（7）的药物组合物，其中的糖醇是甘露醇。

（9）（1）的药物组合物，其中的多元醇是甘油、丙二醇或聚乙二醇。

（10）（9）的药物组合物，其中多元醇是甘油。

（11）（1）的药物组合物，其剂型适合眼用局部给药。

（12）（1）的药物组合物，它被配制成滴眼剂。

（13）（1）的药物组合物，它被储存在聚乙烯容器中。

（14）（13）的药物组合物，其中聚乙烯容器由低密度聚乙烯制成。

（15）（1）的药物组合物，其中的可药用载体是水。

本文中使用的PG化合物的命名是根据以上式（A）中表示的前列腺烷酸的编号系统。

式（A）表示了C-20 PG化合物的基本骨架，但本发明不限于具有相同碳原子数的那些化合物。在式（A）中，构成PG化合物的基本骨架的碳原子的编号从羧酸开始（编号1），α链中的碳原子朝5元环方向被编号成2至7，环中的碳原子为8至12，而ω链中的碳原子为13至20。当α链中的碳原子数目减少时，按照从位置2出发的次序略去数字；当α-链中的碳原子数目增加时，化合物被作为在位置2有代替羧基（C-1）的相应取代基的取代化合物来命名。类似地，当ω链中的碳原子数目减少时，按照从20开始的次序略去数字；而当ω链中的碳原子数目增加时，在位置21或以后的碳原子被命名为在位置20处的取代基。除非另外指定，化合物的立体化学结构与以上式（A）的相同。

通常，PGD、PGE和PGF均代表在第9和/或11位有羟基的PG化合物，但在本说明书中，它们还包括在第9和/或11位有羟基以外的其它取代基的PG化合物。这些化合物被称作9-脱氧-9-取代的PG化合物或11-脱氧-11-取代的PG化合物。含有氢来代替所述羟基的PG化合物被简称为9-或11-脱氧化合物。

如上所述，PG化合物是根据前列腺烷酸的骨架命名的。在化合物的部分结构与原生的前列腺素化合物相似时，可以使用缩写“PG”。因此，α链延长2个碳原子的PG化合物，即，在α链中有9个碳原子，被称作2-脱羧-2-（2-羧乙基）-PG化合物。类似地，在α链中有11个碳原子的PG化合物被称作2-脱羧-2-（4-羧丁基）-PG化合物。另外，ω链延长2个碳原子的PG化合物，即，在ω链中有10个碳原子，被称作20-乙基-PG化合物。但是，这些化合物也可以按照IUPAC命名法命名。

本发明中使用的PG化合物可以是PG的任何取代化合物或衍生物。PG化合物可以包括在第13和14位之间有一个双键，并在第15位有一个羟基的PG1化合物；在第5和第6位之间有另一个双键的PG2化合物；和在第17和18位之间还有一个双键PG3化合物。此外，还可以包括在第15位有一个氧代基而不是羟基的15-酮-PG化合物；在第15位有一个氢代替羟基的15-脱氧PG化合物；和在第15位有一个氟代替羟基的15-氟PG化合物。再者，其中13位和14位之间的双键是单键的13,14-二氢化合物和其中13位和14位之间的双键是三键的13,14-二脱氢-PG化合物也可被包括在内。另外，包括PG化合物的取代化合物或衍生物在内的类似物的实例包括其位于α链末端的羧基被酯化或酰胺化的PG化合物或其生理上可接受的盐；其α或ω链较原生PG缩短或延长的PG化合物；在其α或ω链上有例如1-3个碳原子的支链的PG化合物；在其5元环上有例如羟基、卤素、低级烷基、羟基（低级）烷基或氧等取代基或者双键的PG化合物；在其α链上有例如卤素、氧、芳基和杂环基等取代基的PG化合物；在其ω链上有例如卤素、氧、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环（低级）烷基、环（低级）烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基等取代基的PG化合物；以及其ω链比通常的前列腺烷酸短，并在该ω链的末端有例如低级烷氧基、低级烷酰氧基、环（低级）烷基、环（低级）烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基等取代基的PG化合物。

本发明中使用的一种优选的前列腺素化合物用式（I）表示：

其中W1、W2和W3是碳或氧原子；L、M和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基（低级）烷基或氧，其中L和M中至少一个是非氢基团，当W1、W3或W3是氧原子时，与氧原子连接的L、M或M不存在，并且该5元环可以有至少一个双键；

A是-CH₃，-CH₂OH，-COCH₂OH，-COOH或其官能衍生物；

B是单键，-CH₂-CH₂-，-CH=CH-，-C≡C-，-CH₂-CH₂-CH₂-，-CH=CH-CH₂-，-CH₂-CH=CH-，-C≡-C-CH₂-或-CH₂-C≡C-；

Z是

其中R₄和R₅是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基（低级）烷基，条件是，R₄和R₅不能同时是羟基或低级烷氧基。

Ra是饱和或不饱和的低级或中级二价脂族烃基，它是未被取代的或者被卤素、氧、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环（低级）烷基、环（低级）烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环（低级）烷基；环（低级）烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；或杂环氧基；并且该脂族烃基中至少一个碳原子可任选地被氧、氮或硫取代。

本发明中使用的一种更优选的前列腺素化合物用式（II）表示：

A是-CH₃，-CH₂OH，-COCH₂OH，-COOH或其官能衍生物；

B是单键，-CH₂-CH₂-，-CH=CH-，-C≡C-，-CH₂-CH₂-CH₂-，-CH=CH-CH₂-，-CH₂-CH=CH-,-C≡C-CH₂-或-CH₂-C≡C-；

Z是

其中R₄和R₅是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基（低级）烷基，条件是，R₄和R₅不同时是羟基或低级烷氧基；

X₁和X₂是氢，低级烷基或卤素；

R₂是单键或低级亚烷基；和

R₃是低级烷基，低级烷氧基，环（低级）烷基，环（低级）烷氧基，芳基，芳氧基，杂环基或杂环氧基。

实施本发明的优选实施方案

在以上式（I）中，在关于R₁和Ra的定义中的术语“不饱和的”是指在主链和/或支链的碳原子之间孤立地、分离地或连续地存在至少一个或多个双键和/或三键。根据通常的命名法，两个连续位置之间的不饱和键用标出两个位置中的较低位次来表示，而两个远离位置之间的不饱和键则通过标出两个位置来表示。

术语“低级或中级脂族烃”是指有1至14个碳原子（对于支链，优选1至3个碳原子）的直链或支链烃基；对于R₁，优选1至10个、特别是6至10个碳原子；对于Ra，优选1至10个、特别是1至8个碳原子。

术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

术语“低级”意在包括有1至6个碳原子的基团，除非另外说明。

术语“低级烷基”指含有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，包括例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。

术语“低级烷氧基”指低级烷基-O-基团，其中低级烷基的定义如上。

术语“羟基（低级）烷基”指被至少一个羟基取代的如上定义的低级烷基，例如羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基和1-甲基-1-羟基乙基。

术语“低级烷酰氧基”指式RCO-O-代表的基团，其中RCO-是如上定义的低级烷基氧化形成的酰基，例如乙酰基。

术语“环（低级）烷基”指如上定义的含3个或更多碳原子的低级烷基通过环化形成的环形基团，包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

术语“环（低级）烷氧基”指基团环（低级）烷基-O-，其中环（低级）烷基的定义如上。

术语“芳基”可以包括未被取代的或取代的芳族烃环（优选单环基团），例如，苯基、甲苯基、二甲苯基。取代基的实例是卤素和被卤素取代的低级烷基，其中卤素和低级烷基的定义如上。

术语“芳氧基”指式ArO-代表的基团，其中Ar是如上定义的芳基。

术语“杂环基”可以包括单环至三环、优选单环杂环基团，其为5至14元、优选5至10元环，有任选被取代的碳原子和1至4个、优选1至3个选自氮、氧和硫的一或二种杂原子。杂环基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、

唑基、异

唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基和吩噻嗪基。在这种情形，取代基的实例包括卤素和被卤素取代的低级烷基，其中卤素和低级烷基的定义如上。

术语“杂环氧基”是指式HcO-代表的基团，其中Hc是如上定义的杂环基团。

术语A的“官能衍生物”包括盐，优选可药用的盐，醚，酯和酰胺。

合适的“可药用的盐”包括与药学领域中常用的无毒性碱形成的盐，例如与无机碱形成的盐，比如碱金属盐（例如钠盐和钾盐）、碱土金属盐（例如钙盐和镁盐）、铵盐；或与有机碱形成的盐，例如胺盐，包括甲胺盐、二甲基胺盐、环己胺盐、苄胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三（羟甲基氨基）乙烷基、单甲基单乙醇胺盐、普鲁卡因盐和咖啡因盐；碱性氨基酸盐（例如精氨酸盐和赖氨酸盐）；四烷基铵盐等。这些盐可以用常规方法制备，例如由相应的酸和碱制备或用盐交换法制备。

醚的实例包括烷基醚，例如，低级烷基醚，比如甲醚、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、异丁醚、仲丁醚、叔丁醚、戊醚和1-环丙基乙基醚；中级或高级烷基醚，例如辛醚、二乙基己基醚、十二烷基醚和十六烷基醚；不饱和醚，例如油醚和亚麻醚；低级烯基醚，例如乙烯基醚、烯丙基醚；低级炔基醚，例如乙炔基醚和丙炔基醚；羟基（低级）烷基醚，例如羟乙基醚和羟基异丙基醚；低级烷氧基（低级）烷基醚，例如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任选被取代的芳基醚，例如苯基醚、甲苯基醚（tosyl ether）、叔丁基苯基醚、水杨基醚、3,4-二甲氧基苯基醚和苯甲酰胺基苯基醚；以及芳基（低级）烷基醚，例如苄基醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。

酯的实例包括脂族酯，例如，低级烷基酯，比如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、仲丁酯、叔丁酯、戊酯和1-环丙基乙基酯；低级烯基酯，例如乙烯基酯和烯丙基酯；低级炔基酯，例如乙炔基酯和丙炔基酯；羟基（低级）烷基酯，例如羟乙基酯；低级烷氧基（低级）烷基酯，例如甲氧基甲基酯和1-甲氧基乙基酯；和任选取代的芳基酯，例如，苯酯、甲苯酯、叔丁基苯酯、水杨酯、3,4-二甲氧基苯酯和苯甲酰胺基苯酯；以及芳基（低级）烷基酯，例如苄酯、三苯甲基酯和二苯甲基酯。

A的酰胺是指式-CONR’R’’代表的基团，其中R’和R’’各为氢、低级烷基、芳基、烷基-或芳基-磺酰基、低级烯基和低级炔基，包括例如低级烷基酰胺，比如甲酰胺、乙酰胺、二甲基酰胺和二乙基酰胺；芳酰胺，例如酰基苯胺和酰基甲苯胺；以及烷基-或芳基-磺酰胺，例如甲磺酰胺、乙磺酰胺和甲苯磺酰胺。

L和M的优选实例是羟基和氧，这样构成所谓的PGE型和PGF型5元环结构。

A的优选实例是-COOH及其可药用的盐、酯和酰胺。

B的优选实例是-CH₂-CH₂-，这构成了具有称作13,14-二氢型前列腺素结构的化合物。

X₁和X₂的优选实例是氢，并且它们中至少一个是卤素，更优选二者均为卤素，特别是氟，这构成所谓16,16-二氟型前列腺素的结构。

优选Z是=0，或是

其中R₄和R₅中的一个是氢，另一个是羟基，更优选Z是=0，这构成所谓的15-酮型前列腺素。

优选的R₁是不饱和或饱和的、未被取代的二价低级至中级脂族烃基。优选R₁含1-10个碳原子，最好是含6-8个碳原子。另外，脂族烃中的至少一个碳原子可任选地被氧、氮或硫取代。

R₁的实例包括例如以下基团：

。

优选的Ra是含1-10个碳原子的烃基，更优选含1-8个碳原子，最好是含5-7个碳原子。Ra可以有一或二个各有1个碳原子的支链。

优选的R₂是单键。

优选的R₃是低级烷基，尤其是有4-6个碳原子的低级烷基。R₃可以有一或二个各有1个碳原子的支链。

以上式（I）和（II）中的环和α及/或ω链的构型可以与原生的PGs相同或不同。本发明还包括具有原生型构型的化合物与非原生型构型的化合物的混合物。

在本申请中使用的化合物的典型实例包括：13,14-二氢-15-酮-20-乙基-PGF化合物，13,14-二氢-15-酮-16,16-二氟-PGE化合物，11-脱氧-13,14-二氢-15-酮-16,16-二氟-PGE化合物和18,19,20-三去甲(trinol)-17-苯基-PGF化合物，及其衍生物和类似物。

在本发明中，15-酮-PG化合物可以通过在11位的羟基与第15位的氧之间形成半缩醛而处在酮-半缩醛平衡。

例如，已经揭示，当X₁和X₂都是卤原子、尤其是氟原子时，该化合物包括双环化合物作为互变异构体。

如果上述的这种互变异构体存在，两种互变异构体的比例将随分子中其余部分的结构或存在的取代基的类型而变。有时一种异构体与另一异构体相比会占压倒优势。本发明的15-酮-PG化合物包括这两种异构体。

另外，本发明中使用的15-酮-PG化合物包括该双环化合物及其类似物或衍生物。该双环化合物用式（III）表示：

其中A是-CH₃，-CH₂OH，-COCH₂OH，-COOH或其官能衍生物；

X₁’和X₂’是氢，低级烷基或卤素；

Y是

其中R₄’和R₅’是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基（低级）烷基，其中R₄’和R₅’不能同时是羟基或低级烷氧基。

R₁是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃基，它是未被取代的或者被卤素、低级烷基、羟基、氧、芳基或杂环基团取代，并且该脂族烃中至少一个碳原子可任选地被氧、氮或硫取代；和

R₂’是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃基，它是未被取代的或者被卤素、氧、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环（低级）烷基、环（低级）烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环（低级）烷基；环（低级）烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；或杂环氧基。

R₃’是氢，低级烷基，环（低级）烷基，芳基或杂环基。

另外，虽然本发明中使用的化合物可以用以酮型化合物为基础的化学式或名称表示，不管是否存在异构体，但应该注意，这些结构或名称不意味着排除半缩醛型化合物。

在本发明中，任何异构体，例如各个互变异构体、其混合物，或旋光异构体、其混合物、外消旋混合物和其它立体异构体，均可用于同一用途。

本发明中使用的一些化合物可以用美国专利5,073,569、5,166,174、5,221,763、5,212,324、5,739,161和6,242,485中公开的方法制备，这些文献的内容均以参考引用的方式并入本文。

已经知道，具有如下所示的化学式的13,14-二氢-15-酮-前列腺素化合物（互变异构体I）可以与其互变异构体（互变异构体II）成平衡（见美国专利5,166,194、5,225,439、5,284,858、5,380,709、5,428,062和5,886,034，这些文献的内容以参考引用的方式并入本文。）

以上所述的PG化合物可用于制造各种不同用途的药物产品，尤其是用于治疗眼科领域的症状，例如青光眼和/或高眼压症和视网膜变性。

本文中使用的术语“治疗”是指控制病症的任何手段，包括预防、治愈和缓解该病症，减轻病症和阻停其进展。

在本发明的药物组合物中，其活性成分PG化合物可以是上述任何化合物。

在该水基组合物中的15-酮-PG化合物的浓度可以随所用的具体化合物，所治疗的对象的物种、年龄和体重，所治疗的病症，预期的疗效，给药量和治疗周期而变，合适的浓度可以由技术人员决定。通常，通过全身性给药提供充分疗效的PG化合物的剂量，按照每日1至4次分剂量给药或在缓释条件下给药，可以是每天每Kg 0.00001-100mg。

根据本发明，“药物组合物”指含有PG化合物作为活性成分的药物剂型，可以以滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、吸入剂、喷雾剂、口服产品或注射（静脉内，动脉内，皮下，肌内，腹膜内和眼内）产品的形式使用。在此种水基组合物中PG化合物的浓度，按组合物的总体积计，一般可为约0.0001-10w/v%，优选约0.0001-5 w/v%，更优选约0.001-1 w/v%。

本申请中使用的糖醇是将糖的醛基氢化还原后得到的醇。实例可以包括山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、乳糖醇、帕拉金糖醇、木糖醇和赤藓糖醇；和由玉米淀粉衍生的（即，山梨醇、失水山梨醇、甘露醇和氢化淀粉水解产物的混合物）和由氢化麦芽糖淀粉浆衍生的（即，麦芽糖醇、山梨醇和低聚糖醇的混合物）糖醇溶液。甘露糖醇是最优选的。加到本申请药物组合物中的糖醇的数量通常可为约0.0-5 w/v%。

本发明中使用的多元醇是多价的醇，优选有2个或3个羟基。多元醇的优选实例包括甘油、聚乙二醇和丙二醇。甘油是最优选者。加到本申请的药物组合物中的多元醇的数量通常为约0.1-5 w/v%。

为了达到本发明的目的，即，提供一种稳定的药物组合物，该组合物中含有的PG化合物即使在聚乙烯容器内储存时也是稳定的，本发明组合物除了PG化合物以外，还必须含有糖醇和多元醇。糖醇与多元醇之比可以为约1:10至10:1，优选为约1:5至5:1。

根据本申请，可药用的载体可以是能够溶解或分散其中的PG化合物的任何介质。这类载体的非限制性实例可以包括蒸馏水、盐水、食用油、矿物油和液体石蜡，以及它们的混合物。

当组合物以眼用制剂的形式提供时，可药用载体优选是蒸馏水或盐水。

药物组合物中还可以加入非离子型表面活性剂以改进PG化合物的溶解度。非离子型表面活性剂代表一类没有容易离子化的基团的表面活性剂。优选的非离子型表面活性剂的实例可以包括聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，例如吐温20、60和80；聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯氢化蓖麻油40和聚氧乙烯氢化蓖麻油60；聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯化聚丙二醇，和聚乙二醇硬脂酸酯。

本发明的药物组合物还可以含有添加剂，例如，抗氧化剂，如乙二胺四乙酸（EDTA）；缓冲剂，例如硼酸、硼砂和柠檬酸；防腐剂，例如苯扎氯铵、苄索氯铵和葡萄糖酸氯己定。优选的是苯扎氯铵。本发明药物组合物中的防腐剂的数量，按组合物的总体积计，可以是约0.001-0.05 w/v%，优选为约0.002-0.02 w/v%。

本发明的药物组合物可以只含一种活性成分或是两种或多种活性成分的组合。当两种或多种活性成分一起使用时，各活性成分的数量可根据其疗效和安全性增加或减小。

本发明的组合物还可含有其它活性成分，但是要在对于本发明的目的无不利作用的范围内。

根据本发明，通过将PG化合物与糖醇和多元醇相组合，能够得到高度稳定的药物组合物。该组合物即使在聚乙烯容器中也能稳定储存，而含有PG化合物和糖醇的常规组合物因为稳定性差，不能储存在聚乙烯容器中。此外，本发明的药物组合物具有良好的防腐性能，虽然组合物中含有的防腐剂较少。

本发明将用以下实施例作更详细的解释，它们是以实例的方式进行说明，而决不是对本发明范围的限制。

实施例1

试验溶液1通过将以下所示数量（w/v %）的组分溶在纯化水中并利用过滤除菌法灭菌得到。

使用化合物A：13,14-二氢-15-酮-20-乙基-PGF 2α异丙酯。

0.12% 化合物A

1.0% 吐温80

1.0% 甘露醇

1.9% 甘油

0.05% 依地酸二钠(edentate disodium)

0.003% 苯扎氯铵

将这样得到的试验溶液1在无菌（steric）条件下装入灭菌的低密度聚乙烯（LDPE）容器中。将该容器在25℃保存12个月，或在40℃保存6个月。然后用液相色谱法测定该试验溶液中化合物A的浓度。结果示于表1和2。

表1

化合物A的稳定性：在40℃/25% RH或更低下储存6个月

表2

化合物A的稳定性：在25℃/40% RH下储存6/12个月

如上所示，当试验溶液1储存在低密度聚乙烯容器中时，其中的化合物A是稳定的，因此，该组合物很稳定，能在室温下长期储存。

对比实施例1

试验溶液2用下述成分按照与实施例1相同的方式制备：

0.12% 化合物A

1.0% 吐温80

4.86% 甘露醇

0.1% 依地酸二钠

0.01% 苯扎氯铵

对比实施例2

试验溶液3用下述成分按照与实施例1相同的方式制备：

0.12% 化合物A

1.0% 吐温80

2.43% 甘露醇

0.43% 氯化钠

0.1% 依地酸二钠

0.01% 苯扎氯铵

将得到的试验溶液2和3装入灭菌的LDPE容器，在55℃储存1个月。然后用液相色谱法测定试验溶液中的化合物A的浓度。结果示于表3。

表3

化合物A的稳定性：在55℃储存

根据对比实施例1和2的结果，不含甘油的试验溶液2和3不能达到令人满意的稳定性。

实施例2

按照与实施例1相同的方式，用下述成分制备实验试液4：

0.12% 化合物A

1.0% 吐温80

2.0% 甘露醇

1.49% 甘油

0.05% 依地酸二钠

0.005% 苯扎氯铵

对比实施例3

按照与实施例1相同的方式，用下述成分制备试验溶液5

0.12% 化合物A

1.0% 吐温80

2.0% 甘露醇

0.52% 氯化钠

0.05% 依地酸钠

0.01% 苯扎氯铵

将这样得到的溶液4和5在无菌条件下装入无菌的容器中，向容器中接种铜绿假单孢菌并均匀混合。将容器保持在20-25℃，在接种后第14天和28天测定活细胞计数。活细胞计数测定用琼脂板扩散试验法进行。计算细胞数目从接种的细胞数出发随时间的对数减少值。结果示于表4。

表4

细胞数目的对数减少

。

根据此结果，含有甘油和甘露醇的试验溶液4能保持良好的杀菌活性，尽管其苯扎氯铵的浓度较低。

Claims

1.一种药物组合物，其中含有

（a）前列腺素化合物，

（b）糖醇，

（c）多元醇，和

（d）可药用的载体。

2.权利要求1的组合物，其中前列腺素化合物是式（I）化合物：

其中W1、W2和W3是碳或氧原子；L、M和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基（低级）烷基或氧，其中L和M中的至少一个是非氢基团，当W1、W3或W3是氧原子时，与该氧原子连接的L、M或M不存在，并且该5元环可以有至少一个双键；

A是-CH₃，-CH₂OH，-COCH₂OH，-COOH或其官能衍生物；

B是单键，-CH₂-CH₂-,-CH=CH-,-C≡C-，-CH₂-CH₂-CH₂-，-CH=CH-CH₂-，-CH₂-CH=CH-，-C≡C-CH₂-或-CH₂-C≡C-；

Z是

Ra是饱和或不饱和的低级或中级二价脂族烃基，它是未被取代的或者被卤素、氧、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环（低级）烷基、环（低级）烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环（低级）烷基；环（低级）烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环氧基；并且该脂族烃中至少一个碳原子可任选地被氧、氮或硫取代。

3.权利要求1的药物组合物，其中前列腺素化合物是式（II）化合物：

A是-CH₃，-CH₂OH，-COCH₂OH，-COOH或其官能衍生物；

Z是

X₁和X₂是氢，低级烷基或卤素；

R₁是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃基，它是未被取代的或者被卤素、低级烷基、羟基、氧、芳基或杂环基团取代，并且该脂族烃中至少一个碳原子可任选地被氧、氮或硫取代；

R₂是单键或低级亚烷基；和

4.权利要求1的药物组合物，其中前列腺素化合物是异丙基鸟诺前列酮。

5.权利要求1的药物组合物，其中还含有非离子型表面活性剂。

6.权利要求1的药物组合物，它可用于治疗青光眼和/或高眼压症或视网膜色素变性。

7.权利要求1的药物组合物，其中糖醇是甘露醇、山梨醇、麦牙糖醇、由玉米淀粉和氢化麦牙糖淀粉浆衍生的糖醇溶液。

8.权利要求7的药物组合物，其中糖醇是甘露醇。

9.权利要求1的药物组合物，其中多元醇是甘油、聚乙二醇或丙二醇。

10.权利要求9的药物组合物，其中多元醇是甘油。

11.权利要求1的药物组合物，其剂型适合眼用局部给药。

12.权利要求1的药物组合物，它被配制成滴眼剂。

13.权利要求1的药物组合物，它被储存在聚乙烯容器中。

14.权利要求13的药物组合物，其中聚乙烯容器由低密度聚乙烯制成。

15.权利要求1的药物组合物，其中的可药用载体是水。