WO2005012230A1 - DIAMIDAS DE AMINOACIDOS EN POSICION NO α UTILES COMO ADYUVANTES PARA LA ADMINISTRACION DE AGENTES BIOLOGICOS ACTIVOS - Google Patents

DIAMIDAS DE AMINOACIDOS EN POSICION NO α UTILES COMO ADYUVANTES PARA LA ADMINISTRACION DE AGENTES BIOLOGICOS ACTIVOS Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to new amino acid diamides in non- ⁇ position useful as adjuvants for the administration of biological active ingredients.
  • the compounds according to the invention facilitate oral, intraduodenal, intracolonic and pulmonary administration of heparin, low molecular weight heparins, very low molecular weight heparins and other glycosaminoglycans and derivatives.
  • Heparin is currently used in parenteral administration for prevention and treatment of deep vein thrombosis. Heparin and related derivatives are ineffective or are destroyed in the gastro-intestinal tract by acidic or enzymatic hydrolysis. Additionally, the size and ionic charge of the molecules could impede absorption.
  • heparin Several adjuvants (eg, non-ionic surfactants) have been employed to improve oral absorption of heparin. Recently, modified amino acids have been used to facilitate the administration of various biological agents, in particular heparin (WO 98/34632, WO 01/51454, WO 97/36480).
  • adjuvants eg, non-ionic surfactants
  • modified amino acids have been used to facilitate the administration of various biological agents, in particular heparin (WO 98/34632, WO 01/51454, WO 97/36480).
  • R ⁇ ⁇ is selected from the group consisting of the alkyl, halogen, N0 2 , OH, OCH 3 functional groups alone or associated and R 2 is selected from the group consisting of the functional groups H, alkyl, halogen, NO 2 , OH , OCH 3 .
  • Structure D synthesized by the applicant have no effect on the colonic absorption of bemiparin (see table).
  • Table 1 shows the Anti Xa / ml Activity in plasma after intracolonic administration in Bemiparin rat and the association of Bemiparin together with the compounds of examples 1, 2 and 3, as shown therein:
  • Another feature of the invention relates to the importance of the nature and position of the Ri substituent as well as the length of the chain (value of n).
  • the applicant has also discovered that derivatives that have the substituents Cl or N0 2 in position 3 are at least as active as derivatives that have an OH in position 1.
  • the products of the invention are usable in the form of an acid or in the form of a soluble, biologically acceptable salt, or of a pharmaceutical composition containing a heparin or a heparin derivative (ester, amide, oligosaccharides, etc.) as well as an adjuvant known for its favorable action (polyethylene glycol, alginate, chitosan and derivatives, propylene glycol, carbopol, etc).
  • One of the preferred compositions consists in associating one of the products described above with a low molecular weight heparin as bemiparin for oral use in the prevention and treatment of venous and arterial thrombosis.
  • Another application of the products of the invention is to associate them with any non-anticoagulant derivative of heparin for oral use in areas such as inflammation, allergy and cancer.
  • the products of the invention favor oral absorption, especially by the colonic route, of glycosaminoglycans and oligosaccharides of glycosaminoglycans.
  • Figure 1 shows the intracolonic absorption in rat of bemiparin and the compounds of examples 4, 5 and 9, which are shown below.
  • Figure 2 shows the intracolonic rat absorption of the compounds of examples 10, 11 and 17, which are shown below.
  • Figure 3 shows the intracolonic absorption in association rat of the pharmaceutical composition RO-14 together with the product of example 4.
  • Plasma concentration is determined by assessing the inhibitory capacity of factor Xa.
  • the rat is used because it is one of the species commonly used in this type of test. 2. Description of the test method
  • the animals will be distributed randomly in the different experimental groups, leaving one animal in reserve per group: On the day of the trial the treatments will be administered intracolonicly, prior anesthesia with ketamine. Administration will be carried out by a catheter of approximately 8 cm, attached to a 1 ml syringe. The catheter will be fully inserted into the colon through the anus and the test product will be slowly administered within the color.
  • Plasma freezing (- 20 + 5 ° C) until determination of anti factor Xa activity.
  • a control group will be included that will not receive any treatment. Only one blood sample per animal will be taken under the same conditions as the treated group, this being considered the baseline value of anti Xa activity.
  • the anti Xa activity will be assessed by chromogenic method (Kit evaluation anti anti FXa activity).
  • the mean, the standard deviation (D.E.M.) and the standard error of the mean (E.E.M.) of each experimental group will be calculated. If deemed appropriate, the values obtained in the different experimental groups will be compared using a statistical analysis.

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Abstract

Diamidas de aminoácidos en posición no α de fórmula (1), en donde R1 se selecciona del grupo formado por los grupos funcionales alquil, halógeno, NO2, OH, OCH3 solos o asociados y R2 se selecciona del grupo formado por los grupos funcionales H, alquil, halógeno, NO2, OH, OCH3, útiles como adyuvantes para la administración de agentes biológicos activos, así como composiciones farmacéuticas que contienen dichas diamidas de fórmula (1) y el uso de las mismas para la fabricación de medicamentos antitrombéticos y para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que se selecciona del grupo formado por inflamación, cáncer y alergia.

Description

DIAMIDAS DE AMINOÁCIDOS EN POSICIÓN NO ÚTILES COMO ADYUVANTES PARA LA ADMINISTRACIÓN DE AGENTES BIOLÓGICOS
ACTIVOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevas diamidas de aminoácidos en posición no α útiles como adyuvantes para la administración de ingredientes activos biológicos. Los compuestos según la invención facilitan la administración oral, intra- duodenal, intracolónica y pulmonar de heparina, heparinas de bajo peso molecular, heparinas de muy bajo peso molecular y otros glicosaminoglicanos y derivados.
ESTADO DE LA TÉCNICA
La heparina sé usa actualmente en administración parenteral para prevención y tratamiento de la trombosis venosa profunda. La heparina y los derivados relacionados resultan ineficaces o se destruyen en el tracto gastro-intestinal por hidrólisis acida o enzimática. Adicionalmente, el tamaño y la carga iónica de las moléculas podrían impedir la absorción.
Se han empleado varios adyuvantes (por ejemplo, agentes tensoactivos no iónicos) para mejorar la absorción oral de la heparina. Recientemente, se han utilizado aminoácidos modificados para facilitar la administración de varios agentes biológicos, en particular la heparina (WO 98/34632, WO 01/51454, WO 97/36480).
Estos compuestos son esencialmente derivados del ácido 4-amino- fenilbutírico:
Figure imgf000002_0001
Estructura A y varias amidas tales como:
Figure imgf000003_0001
Estructura B
En particular los derivados siguientes
Figure imgf000003_0002
Estructura C
Se reivindican como agentes que facilitan la absorción oral de productos biológicos, fundamentalmente los derivados relativos a n=2 y n=5 (WO 97/36480)
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En el marco de sus investigaciones sobre la absorción oral de la heparina, la solicitante ha descubierto una nueva familia de productos químicos que facilitan y aumentan considerablemente la absorción oral de la heparina y de sus derivados de bajo peso molecular, sobre todo por la vía colónica.
Estos productos tienen la estructura siguiente
Figure imgf000004_0001
en la cual: n= 2 a 8
en donde R<\ se selecciona del grupo formado por los grupos funcionales alquil, halógeno, N02, OH, OCH3 solos o asociados y R2 se selecciona del grupo formado por los grupos funcionales H, alquil, halógeno, NO2, OH, OCH3.
Estos productos son nuevos. Las investigaciones llevadas a cabo por la solicitante han demostrado la originalidad de la estructura. En efecto, la solicitante ha podido demostrar que los productos precedentemente mencionados, estructura C, n=3 (ejemplo 1) y n=5 (ejemplo 2), sintetizados por la solicitante no tienen ningún efecto sobre la absorción colónica en la rata de una heparina de bajo peso molecular (bemiparina). Del mismo modo los productos que tienen la estructura D, n=3 (ejemplo 3).
Figure imgf000004_0002
Estructura D sintetizados por la solicitante no tienen ningún efecto sobre la absorción colónica de bemiparina (ver tablal).
En la tabla 1 , se muestra la Actividad anti Xa/ml en plasma tras administración intracolónica en rata de Bemiparina y de la asociación de Bemiparina junto con los compuestos de los ejemplos 1 , 2 y 3, tal y como se muestra en la misma:
Figure imgf000005_0002
(Tabla 1)
Estos resultados tienden a mostrar la importancia de la unión hidrógeno entre los átomos O e H de los productos de la invención.
Figure imgf000005_0001
Otra característica de la invención se refiere a la importancia de la naturaleza y de la posición del sustituyente Ri así como de la longitud de la cadena (valor de n). La solicitante ha descubierto también que los derivados que tienen los sustituyentes Cl o N02 en posición 3 son por lo menos tan activos como los derivados que tienen un OH en posición 1.
Entre los productos de la invención los productos preferidos son los que corresponden a n=3 y a los sustituyentes OH (ejemplo 4), Cl (ejemplo 17), N02 (ejemplo 11).
Los productos de la invención son utilizables en forma de ácido o en forma de sal soluble, biológicamente aceptable, o bien de una composición farmacéutica conteniendo una heparina o un derivado de heparina (éster, amida, oligosacáridos, etc) así como un adyuvante conocido por su acción favorable (polietilenglicol, alginato, chitosán y derivados, propilenglicol, carbopol, etc).
Una de las composiciones preferidas consiste en asociar uno de los productos descritos anteriormente con una heparina de bajo peso molecular como bemiparina para un uso por vía oral en la prevención y el tratamiento de la trombosis venosa y arterial.
Otra aplicación de los productos de la invención consiste en asociarlos a cualquier derivado no anticoagulante de la heparina para una utilización por vía oral en ámbitos tales como la inflamación, la alergia y el cáncer.
De un modo general los productos de la invención favorecen la absorción oral, sobre todo por la vía colónica, de glicosaminoglicanos y oligosacáridos de glicosaminoglicanos.
Las propiedades de los productos de la invención han sido estudiadas en un modelo experimental descrito más adelante y que consiste en medir la absorción intracolónica en la rata de una heparina de bajo peso molecular, bemiparina, de masa molecular media de alrededor de 3.500 daltons y de actividad anti - Xa de alrededor de 100 unidades/mg.
Los resultados obtenidos muestran, en particular para los productos de los ejemplos 4 (ver figura 1), 11 y 17 (ver figura 2), un fuerte aumento de la absorción de bemiparina medida por la actividad plasmática anti - Xa.
En la Figura 1 se aprecia la absorción intracolónica en rata de bemiparina y de los compuestos de los ejemplos 4, 5 y 9, que se muestran más adelante.
En la Figura 2 se aprecia la absorción intracolónica en rata de los compuestos de los ejemplos 10, 11 y 17, que se muestran más adelante.
Otra ventaja de los productos de la invención y de su interés como agentes que aumentan la absorción oral de oligosacáridos derivados de la heparina ha sido demostrada por el estudio de la absorción intracolónica de una heparina de muy bajo peso molecular, RO-14, (2.500 daltons, 80 a 100 unidades anti - Xa/mg). La composición farmacéutica RO-14 + producto del ejemplo 4 (ver figura 3), muestra una actividad anti - Xa elevada y de larga duración.
En la Figura 3 se muestra la absorción intracolónica en rata de asociación de la composición farmacéutica RO-14 junto con el producto del ejemplo 4.
A continuación se ofrecen una serie de ejemplos con el fin de clarificar la invención, sin carácter limitativo sobre el alcance de la invención. Estos ejemplos describen el procedimiento de preparación de los compuestos 1 a 22 indicados a continuación, así como su efecto potenciador de la absorción intracolónica de la heparina de bajo peso molecular, Bemiparina. Ejemplo 1.
Ácido 4-[4-(hidroxibenzoilamino)benzoilamino]butanoico. (compuesto 1),
Figure imgf000008_0001
(compuesto 1 )
A una disolución de 4,41 g (18,69 mmoles) de 4-(4-aminobenzoilamino)butanoato de metilo disueltos en 80 mi de acetato de etilo, se le adiciona muy lentamente, 2,49 g (15,97 mmoles) de cloruro de 2-hidroxibenzoílo disuelto en 10 mi de acetato de etilo. A continuación, se añade 1 ,61 g (15,97 mmoles) de trietilamina y la mezcla de reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 24 horas. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade 40 mi NaOH 10 % y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del sólido. Seguidamente, se acidula con ácido clorhídrico concentrado, se filtra el sólido formado y se lava varias veces con agua. El producto de reacción se purifica por recristalización (EtOH/H20). Se obtienen 1 ,48 g (27%) de ácido 4-[4-(2- hidroxibenzoilamino)benzoilamino]butanoico como sólido blanco.
P. f.: 211-213 °C
IR (KBr): y3360, 2970, 2680, 1700, 1665, 1620, 1540, 1510, 855, 770, 750, 695 crτϊ1 1H RMN (DMSO, 400 MHz): .61.75 (m, 2 H, -CH2-), 2,27 (t, 2 H, J = 7,2 Hz, -CH2-CO- ), 3,27 (m, 2 H, -CH2-N-), 6,97 (m, 2 H, aromáticos), 7,43 (m, 1 H, aromáticos), 7,79 (d, 2 H, J = 8,5 Hz, aromáticos), 7,85 (d, 2 H, J - 8,5 Hz, aromáticos), 7,94 (m, 1 H, aromáticos), 8,39 (t, 1 H, J = 5,3 Hz, ~NH-CH2-), 10,51 (s, 1 H, -NH-Ph) ppm
13C RMN (DMSO, 100 MHz): 24,6, 31 ,6, 38,6, 117,2, 117,9, 119,1 , 119,8, 127,9, 129,3, 129,9, 133,7, 140,7, 158,0, 165,6, 166,4, 174,2 ppm EM m/z (%): 342 (M+, 4), 324 (5), 239 (19), 204 (18), 168 (21), 120 (100), 92 (19), 65 (33)
Análisis elemental de Cι8Hι8N2O5
Calculado: % C = 63,15; % H = 5,30; % N = 8,18 Encontrado: % C = 63,10; % H = 5,32; % N = 8,04
Ejemplo 2. Ácido 6-[4-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]hexanoico. (compuesto 2).
Figure imgf000009_0001
(compuesto 2)
A una disolución de 2,81 g (10,64 mmoles) de 6-(4-aminobenzoilamino)hexanoato de metilo disueltos en 50 mi de acetonitrilo, se le adiciona muy lentamente, 1 ,42 g (9,10 mmoles) de cloruro de 2-hidroxibenzoílo disuelto en 5 mi de acetonitrilo. A continuación, se añade 0,92 g (9,10 mmoles) de trietilamina y la mezcla de reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 24 horas. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade 30 mi NaOH 10 % y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del sólido. Seguidamente, se acidula con ácido clorhídrico concentrado, se filtra el sólido formado y se lava varias veces con agua. El producto de reacción se purifica por recristalización (EtOH/H20). Se obtienen 1 ,11 g (33%) de ácido 6-[4-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino] hexanoico como sólido blanco.
P.f.: 201-203 °C IR (KBr):y3330, 3050, 2950, 2680, 2570, 1700, 1675, 1600, 1540, 855, 770, 750 cιτf1 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 1 ,32 (m, 2 H, -CH?-CHrCH?-), 1 ,51 (m, 4 H, -CH CH2-CH2-), 2,20 (t, 2 , J = 7,3 Hz, -CH2-CO-). 3>23 (m> 2 H, -CH2-N-), 6,97 (m, 2 H, aromáticos), 7,43 (m, 1 H, aromáticos), 7,78 (d, 2 H, J = 8,5 Hz, aromáticos), 7,84 (d, 2 H, J = 8,5 Hz, aromáticos), 7,93 (m, 1 H, aromáticos), 8,35 (t, 1 H, J - 5,1 Hz, -NH- CH2-), 10,51 (s, 1 H, -NH-Ph), 11 ,62 (s, 1 H, -OH), 11 ,95 (s, 1 H, -COOH) ppm 13C RMN (DMSO, 100 MHz): 6 14,2, 24,5, 25,5, 28,6, 34,1 , 60,3, 68,5, 114,3, 125,9, 164,1 , 173,5 ppm
EM m/z (%) 263 (M-18, 3), 236 (4), 218 (2), 172 (5), 143 (20), 115 (16), 97 (49), 69 (100), 55 (49), 41 (65)
Análisis elemental de C20H22N2O5
Calculado: % C = 64,85; % H = 5,99; % N = 7,56 Encontrado: % C = 64,51 ; % H = 5,86; % N = 7,45
Ejemplo 3.
Ácido 4-[3-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]butanoico. (compuesto 3).
Figure imgf000010_0001
(compuesto 3)
A una disolución de 2,60 g (11 ,00 mmoles) de 4-(3-aminobenzoiIamino)butanoato de metilo disueltos en 25 mi de acetato de etilo se le adiciona, muy lentamente 1,40 g (10,00 mmoles) de cloruro 2-hidroxibenzoílo disuelto en 5 mi de acetato de etilo. A continuación, se añade 1 ,00 g (10,00 mmoles) de Et3N (trietilamina) y la mezcla de reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 24 horas. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade 40 mi NaOH 10 % y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del aceite. Seguidamente, se acidula con HCI concentrado, se filtra el sólido formado y se lava varias veces con agua. El producto de reacción se purifica por recristalización (EtOH/H20). Se obtienen 1 ,60 g (48%) de ácido 4-[3-(2-hidroxibenzoilamino) benzoilaminojbutanoico como sólido blanco.
P.f. : 172-174 °C IR(ATR): v 3291 , 2940, 1714, 1611 , 1551, 1455, 1335, 1232, 1214, 878, 817, 735 cm"1
1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 1 ,77 (q, 2 H, J = 7,0 Hz, -CH2-), 2,28 (t, 2 H, J = 7,4 Hz, -CH2-CO-), 3,28 (m, 2 H, -CH2-N-), 6,97 (m, 2 H, aromáticos), 7,43 (m, 2 H, aromáticos), 7,59 (m, 1 H, aromáticos), 7,87 (m, 1 H, aromáticos), 7,98 (m, 1 H, aromáticos) 8,12 (m, 1 H, aromáticos), 8,50 (t, 1 H, J = 5,0 Hz, -NH-CH?-). 10,50 (s, 1 H, -NH-) ppm
13C RMN (DMSO, 100 MHz): δ 24,5, 31,2, 38,7, 117,3, 117,4, 119,1, 120,2, 122,7, 123,5, 128,6, 129,1 , 133,8, 135,4, 138,2, 158,5, 166,1 , 166,7, 174,2 ppm EM m/z (%): 238 (M+-104, 61 ), 210 (3), 186 (2), 160 (3), 137 (9), 119 (100), 120 (30), 92 (50), 91 (12), 65 (31)
Análisis elemental de Cι8Hi8N2O5
Calculado: % C = 63,14; % H = 5,31 ; % N = 8,18 Encontrado: % C = 63,01 ; % H = 5,23; % N = 8,21
Ejemplo 4.
Ácido 4-[2-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]butanoico. (compuesto 4)
Figure imgf000012_0001
(compuesto 4)
A una suspensión de 20,36 g (91 ,71 mmoles) del ácido 4-(2- aminobenzoilamino)butanoico en 200 mi de cloruro de metileno seco se le adicionan 42,33 g (391,92 mmoles) de cloruro de trimetilsililo y se deja la reacción a reflujo durante 5 horas. A continuación, se introduce el matraz en un baño de hielo y se le añaden 11 ,87 g (117,57 mmoles) de trietilamina y una disolución de 15,52 g (78,38 mmoles) del cloruro de acetilsaliciloílo disueito en 20 mi de cloruro de metileno seco. La reacción se deja agitando durante 30 minutos en baño de hielo y 24 horas a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade 200 mi NaOH 10 % y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del aceite. Seguidamente, se acidula con HCI concentrado, se filtra el sólido formado y se lava varias veces con agua y con éter. El producto de reacción se purifica por recristalización (EtOH/H20). Se obtienen 21 ,66 g (81 %) de ácido 4-[2-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]butanoico como sólido blanco.
P.f. : 173-174 °C
IR(ATR): v 3322, 2925, 2852, 1688, 1652, 1633, 1597, 1529, 1448, 1260, 1228, 756 cm"1
1H RMN (DMSO, 400 MHz): .61 ,76 (q, 2 H, J = 7,0 Hz, -CH2-), 2,28 (t, 2 H, J = 7,3 Hz, -CH2-CO-), 3,27 (m, 2 H, -CH2-N-), 6,96 (m, 2 H, aromáticos), 7,20 (m, 1 H, aromático), 7,42 (m, 1 H, aromático), 7,50 (m, 1 H, aromático), 7,68 (m, 1 H, aromático), 7,83 (m, 1 H, aromático) 8,48 (m, 1 H, aromático), 8,50 (t, 1 H, J = 5,0 Hz, -NH-CH2-), 11 ,62 (saπch0, 1 H, -OH), 12,03 (sancho, 1 H, -COOH), 12,19 (s, 1 H, - NH-Ph) ppm 3C RMN (DMSO, 200 MHz): δ 24,2, 31 ,1 , 38,9, 117,2, 117,9, 119,3, 121 ,7, 123,1 , 123,3, 128,1 , 129,2, 131 ,3, 133,7, 137,8, 158,1 , 165,5, 168,1 , 174,2 ppm EM m/z (%): 342 (M+, 5), 265 (4), 239 (100), 222 (11), 121 (50), 120 (64), 119 (62), 92 (54), 77 (10), 65 (53), 39 (39)
Análisis elemental de C18H18N2O5
Calculado: % C = 63,15; % H = 5,30; % N = 8,18 Encontrado: % C = 63,15; % H = 5,38; % N = 8,15
Ejemplo 5.
Ácido 5-[2-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]pentanoico. (compuesto 5).
Figure imgf000013_0001
(compuesto 5)
A una suspensión de 1 ,61 g (6,81 mmoles) del ácido 5-(2- aminobenzoilamino)pentanoico en 20 mi de cloruro de metileno seco se le adicionan 1 ,41 g (11 ,94 mmoles) de cloruro de trimetilsililo y se deja la reacción a reflujo durante 5 horas. A continuación, se introduce el matraz en un baño de hielo y se le añaden 0,88 g (8,73 mmoles) de trietilamina y una disolución de 1 ,15 g (5,82 mmoles) del cloruro de acetilsaliciloílo disuelto en 5 mi de cloruro de metileno seco. La reacción se deja agitando durante 30 minutos en baño de hielo y 24 horas a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade 20 mi NaOH 10 % y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del aceite. Seguidamente, se acidula con HCI concentrado, se filtra el sólido formado y se lava varias veces con agua y con éter. El producto de reacción se purifica por recristalización (EtOH/H20). Se obtienen 1,26 g (61 %) de ácido 5-[2-(2-hidroxibenzoilamino) benzoilaminojpentanoico como sólido blanco.
P.f.: 168-170 °C
IR (ATR): y 3310, 1698, 1648, 1626, 1597, 1521 , 1269, 1223, 1139, 746 crτϊ1 1H RMN (400 MHz, DMSO): .61 ,54 (m, 4 H, -CH -CH9-CH9-CH9-.. 2,21 (t, 2 H, J =7,2 Hz , -CH2-CO), 3,26 (m, 2 H, -CH2-N-), 6,97 (m, 2 H, aromáticos), 7,18 (m, 1 H, aromático), 7,40 (m, 1 H, aromático), 7,51 (m, 1 H, aromático), 7,67 (m, 1 H, aromático), 7,84 (m, 1 H, aromático), 8,47 (m, 1 H, aromático), 8,72 (t, 1 H, J = 5,4 Hz, -NH-CH2-), 11 ,62 (s, 1 H, -OH), 11 ,98 (s, 1 H, -COOH), 12,18 (s, 1 H, -NH-Ph) ppm
13C RMN (200 MHz, DMSO):δ 22,0, 28,3, 33,3, 38,9, 117,2, 118,0, 119,3, 121 ,74, 123,2, 123,5, 128,0, 129,3, 131 ,3, 133,7, 137,8, 158,0, 165,5, 168,0, 174,4 ppm EM m/z (%): 356 (M+, 1), 337 (9), 239 (72), 119 (100), 99 (18), 92 (59), 77 (15), 65 (48), 41 (25)
Análisis elemental de C19H20N2O5
Calculado: % C = 64,04; % H = 5,66; % N = 7,86 Encontrado: % C = 63,90; % H =5,69; % N = 7,75
Ejemplo 6.
Ácido 8-[2-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]octanoico. (compuesto 6).
Figure imgf000014_0001
(compuesto 6)
A una suspensión de 2,00 g (7,20 mmoles) del ácido 8-(2- am¡nobenzoilamino)octanoico en 25 mi de cloruro de metileno seco se le adicionan 1 ,36 g (12,60 mmoles) de cloruro de trimetilsililo y se deja la reacción a reflujo durante 5 horas. A continuación, se introduce el matraz en un baño de hielo y se le añaden 0,93 g (9,22 mmoles) de trietilamina y una disolución de 1 ,21 g (6,15 mmoles) del cloruro de acetilsaliciloílo disuelto en 5 mi de cloruro de metileno seco. La reacción se deja agitando durante 30 minutos en baño de hielo y 24 horas a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade 20 mINaOH 10 % y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del aceite. Seguidamente, se acidula con HCI concentrado, se filtra el sólido formado y se lava varias veces con agua y con éter. El producto de reacción se purifica por recristalización (EtOH/H2θ). Se obtienen 1 ,41 g (58 %) de ácido 8-[2-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]octanoico como sólido blanco.
P.f.: 124-125 °C
IR (ATR): y 3310, 2931 , 2855, 1698, 1654, 1627, 1585, 1526, 1495, 1448, 1409, 1361 , 1315, 1268, 1222, 1196, 1168 crrf1
1H RMN (400 MHz, DMSO): .61 ,25 (m, 6 H, -CH?-CH?-CH?-CH?-CH?-CH?-CH?-). 1 ,46 (m, 4 H, -CH?-CH?-CH?-CH?-CH?-CH?-CH?-), 2,14 (t, 2 H, J =7,5 Hz , -CH2-CO), 3,23 (m, 2 H, -CH2-N-), 6,95 (m, 2 H, aromáticos), 7,18 (m, 1 H, aromático), 7,41 (m, 1 H, aromático), 7,50 (m, 1 H, aromático), 7,65 (m, 1 H, aromático), 7,84 (m, 1 H, aromático), 8,44 (m, 1 H, aromático), 8,67 (t, 1 H, J = 5,7 Hz, -NH-CH?-), 11 ,61 (s, 1 H, -OH), 11 ,90 (s, 1 H, -COOH), 12,13 (s, 1 H, -NH-Ph) ppm 3C RMN (200 MHz, DMSO):624,5, 26,4, 28,50, 28,52, 28,8, 33,6, 39,2, 117,2, 117,9, 119,3, 121 ,8, 123,2, 123,8, 128,0, 129,2, 131 ,2, 133,7, 137,7, 158,1 , 165,5, 167,9, 174,5 ppm EM m/z (%): 398 (M+, 1 ), 379 (3), 351 (2), 278 (5), 251 (6), 239 (94), 197 (9), 137 (11 ), 119 (100), 100 (17), 92 (51 ), 77 (8), 65 (37), 41 (20) Análisis elemental de C19H20N2O5
Calculado: % C = 66,32; % H = 6,58, % N = 7,03 Encontrado: % C = 66,03; % H =6,47; % N = 7,05
Ejemplo 7.
Ácido 6-[2-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]hexanoico. (compuesto 7).
Figure imgf000016_0001
(compuesto 7)
A una suspensión de 0,30 g (1 ,20 mmoles) del ácido 6-(2- aminobenzoilamino)hexanoico en 5 mi de cloruro de metileno seco se le adicionan 0,23 g (2,10 mmoles) de cloruro de trimetilsililo y se deja la reacción a reflujo durante 5 horas. A continuación, se introduce el matraz en un baño de hielo y se le añaden 0,15 g (1 ,53 mmoles) de trietilamina y una disolución de 0,20 g (2,05 mmoles) del cloruro de 2-acetilsaIiciloílo disuelto en 5 mi de cloruro de metileno seco. La reacción se deja agitando durante 30 minutos en baño de hielo y 24 horas a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade 10 mi NaOH 10 % y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del aceite. Seguidamente, se acidula con HCI concentrado, se filtra el sólido formado y se lava varias veces con agua y con éter. El producto de reacción se purifica por recristalización (EtOH/H20). Se obtienen 0,24 g (62 %) de 6-[2-(2- hidroxibenzoilamino)benzoilamino]hexanoico como sólido blanco. P.f.: 165-167 °C
IR (ATR): v 3348, 2923, 2853, 1688, 1595, 1523, 1493, 1414, 1360, 1272, 903, 815,
759 cm"1
1H-RMN (400 MHz, DMSO):.δ1 ,31 (m, 2 H, -CH2-CH2 CH2-), 1 ,51 (m, 4 H, -CH2-CH?-
CH2-CH2:CH2-), 2,17 (t, 2 H, J = 7,4 Hz, -CH2-CO-), 3,24 (m, 2 H, -CH2-NH-), 6,96
(m, 2 H, aromáticos), 7,18 (m, 1 H, aromático), 7,41 (m, 1 H, aromático), 7,50 (m, 1
H, aromático), 7,66 (m, 1 H, aromático), 7,84 (m, 1 H, aromático), 8,46 (m, 1 H, aromático), 8,69 (sanch0, 1 H, -NH-CH2-), 11,61 (s, 1 H, -OH), 11 ,93 (s, 1 H, -COOH),
12,16 (s, 1 H, -NH-Ph) ppm
13C RMN (200 MHz, DMSO):6 24,2, 26,0, 28,5, 33,6, 39,1, 117,2, 118,0, 119,3,
121 ,8, 123,2, 123,7, 128,0, 129,3, 131 ,2, 133,7, 137,7, 158,0, 165,4, 167,9, 174,4, ppm
EM m/z (%): 352 (M+-18, 3), 351 (4), 265 (3), 251 (9), 239 (56), 211 (6), 132 (7), 119
(100), 102 (5), 92 (62), 77 (15), 65 (52), 41 (26)
Análisis elemental de C2oHa2N2θ5
Calculado: % C = 64,85; % H = 5,99; % N = 7,56 Encontrado: % C = 64,57; % H = 5,93; % N = 7,57
Ejemplo 8.
Ácido 4-[2-(2-nitrobenzoilamino)benzoilamino]butanoico. (compuesto 8).
Figure imgf000017_0001
(compuesto 8) A una suspensión de 3,90 g (17,50 mmoles) del ácido 4-(2- aminobenzoilamino)butanoico en 40 mi de acetato de etilo seco se le adicionan 3,26 g (17,56 mmoles) de cloruro de 2-nitrobenzoílo disuelto en 5 mi de acetato de etilo seco y 1 ,76 g de trietilamina. La mezcla de reacción se deja agitando durante 24 horas a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade 30 mi de NaOH 10 % y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del sólido. Seguidamente, se acidula con HCIcc y se extrae el producto con acetato de etilo. Se elimina el disolvente a presión reducida y el crudo de reacción se reorganiza con éter seco obteniéndose un sólido blanco. El producto de reacción se purifica por recristalización (EtOH/H20). Se obtienen 3,34 g (51%) del ácido 4-[2-(2-nitrobenzoilamino)benzo¡lamino]butanoico como sólido blanco.
P.f.: 142-144 °C
IR (ATR): v 3348, 2923, 2853, 1688, 1595, 1523, 1493, 1414, 1360, 1272, 903, 815,
759 cm"1
1H-RMN (400 MHz, DMSO):61,73 (m, 2 H, -CH?-CH?-CH?-), 2,26 (t, 2 H, J = 7,0 Hz, -
CH2-CO-), 3,24 (m, 2 H, -CH2-NH-), 7,24 (m, 1 H, aromático), 7,56 (m, 1 H, aromático), 7,80 (m, 4 H, aromáticos), 8,10 (m, 1 H, aromático), 8,38 (m, 1 H, aromático), 8,82 (sanCho, 1 H, -NH-CH?-). 12,02 (s, 1 H, -COOH), 12,06 (s, 1 H, -NH-
Ph) ppm
13C RMN (200 MHz, DMSO):δ 24,1 , 31 ,0, 38,6, 120,8, 121 ,6, 123,6, 124,6, 128,2,
128,3, 131 ,5, 131 ,98, 132,02, 134,1 , 138,3, 147,1 , 163,3, 168,1 , 174,1 ppm EM m/z (%): 371 (M+, 4), 353 (6), 268 (26), 236 (49), 208 (36), 150 (54), 134 (100),
120 (55), 119 (55), 104 (39), 90 (47), 76 (57), 44 (58)
Análisis elemental de Cι8Hι7N3θ6
Calculado: % C = 58,22; % H = 4,61 ; % N = 11 ,32
Encontrado: % C = 58,15; % H = 4,55; % N = 11,35 Ejemplo 9.
Ácido 3-[2-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]propanoico. (compuesto 9).
Figure imgf000019_0001
(compuesto 9)
A una suspensión de 0,5 g (2,40 mmoles) del ácido 3-(2- aminobenzoilamino)propanoico en 10 mL de cloruro de metileno seco se le adicionan 0,45 g (4,20 mmoles) de cloruro de trimetilsililo y se deja la reacción a reflujo y bajo argón durante 2 horas. A continuación, se introduce el matraz en un baño de hielo y se le añaden 0,31 g (3,07 mmoles) de trietilamina y una disolución de 0,40 g (2,05 mmoles) del cloruro de 2-acetilsalicicoílo disuelto en 5 mi de cloruro de metileno seco. La reacción se deja agitando durante 30 minutos en baño de hielo y 24 horas a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade 30 mi NaOH 10 % y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del aceite. Seguidamente, se acidula con HCI concentrado, se filtra el sólido formado y se lava varias veces con agua y éter. El producto de reacción se purifica por recristalización (EtOH / H20). Se obtienen 0,37 g (56 %) de 3-[2-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]propanoico como sólido blanco.
P.f.: 200-202 °C
IR (ATR): v 3331 , 3051 , 2657, 1718, 1649, 1626, 1593, 1523, 1269, 1225, 904, 853, 749 cm'1
1H-RMN (400 MHz, DMSO): δ 2,52 (t, 2 H, J = 7,4 Hz, -CH2-CO-), 3,46 (m, 2 H, - CH2-NH-), 6,97 (m, 2 H, aromáticos), 7,18 (m, 1 H, aromático), 7,41 (m, 1 H, aromático), 7,51 (m, 1 H, aromático), 7,65 (m, 1 H, aromático), 7,85 (m, 1 H, aromático), 8,45 (m, 1 H, aromático), 8,79 (sanCho, 1 H, -NH-CH?-). 11 ,61 (s, 1 H, -OH), 12,15 (s, 1 H, -COOH), 12,25 (s, 1 H, -NH-Ph), ppm
13C RMN (200 MHz, DMSO):6 35,4, 35.5, 117,2, 118,02, 119,3, 121 ,7, 123,1 , 123,2, 128,0, 129,4, 131 ,4, 131 ,7, 137,8, 157,9, 165,3, 168,1 , 172,7 ppm EM m/z (%): 328 (M+, 6), 293 (3), 250 (5), 239 (100), 208 (20), 119 (65), 92 (50), 65 (60), 44 (42)
Análisis elemental de Cι H16N2O5
Calculado: % C = 62,19; % H = 4,91 ; % N = 8,53
Encontrado: % C = 61 ,82; % H = 4,72; % N = 8,39
Ejemplo 10.
Ácido 2-[2-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]etanoico. (compuesto 10).
Figure imgf000020_0001
(compuesto 10)
A una suspensión de 4,74 g (24,44 mmoles) del ácido 2-(2- aminobenzoilamino)etanoico en 40 mi de cloruro de metileno seco se le adicionan 5,05 g (4,28 mmoles) de cloruro de trimetilsililo y se deja la reacción a reflujo durante 5 horas. A continuación, se introduce el matraz en un baño de hielo y se le añaden 3,16 g (31 ,32 mmoles) de trietilamina y una disolución de 4,13 g (20,88 mmoles) del cloruro de acetilsalicicoíio disuelto en 10 mi de cloruro de metileno seco. La reacción se deja agitando durante 30 minutos en baño de hielo y 24 horas a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade 40 mi NaOH 10 % y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del aceite. Seguidamente, se acidula con HCl concentrado, se filtra el sólido formado y se lava varias veces con agua y con éter. El producto de reacción se purifica por recristalización (EtOH / H20). Se obtienen 3,54 g (54 %) de ácido 2- [2-(2-hidroxibenzoilamino) benzoilaminojetanoico como sólido blanco.
P.f.: 222-224 °C
IR (ATR): v 3286, 2978, 1730, 1650, 1627, 1598, 1584, 1526, 1242, 900, 835, 752 cm"1 1H-RMN (400 MHz, DMSO):63,95 (d, 2 H, J = 4,9 Hz, -CH2-), 6,97 (m, 2 H, aromáticos), 7,21 (m, 1 H, aromático), 7,41 (m, 1 H, aromático), 7,55 (m, 1 H, aromático), 7,80 (m, 2 H, aromático), 8,52 (m, 2 H, aromático), 9,07 (sancho, 1 H, -NH- CH2-), 11 ,58 (s, 1 H, -OH), 12,18 (s, 1 H, -COOH), 12,70 (s, 1 H, -NH-Ph) ppm 13C-RMN (200 MHz, DMSO):6 41 ,2, 117,2, 118,0, 119,3, 121 ,8, 122,3, 123,2, 128,1 , 129,3, 131 ,8, 133,7, 138,1 , 157,9, 165,4, 168,4, 171 ,0 ppm.
EM m/z (%): 278 (M+-36, 16), 239 (37) 234 (17), 195 (14), 107 (9), 119 (100), 92 (36), 77(22)65(28), 50(19)
Análisis elemental de C20H22N2O 5
Calculado: % C = 61,14; % H = 4,49; % N = 8,91 Encontrado: % C = 60,90; % H = 4,42; % N = 8,98
Ejemplo 11. Ácido 4-[2-(2-hidroxi-4-n¡trobenzoilamino)benzoilamino]butanoico. (compuesto 11).
Figure imgf000022_0001
(compuesto 11 )
A una suspensión de 1 ,00 g (4,50 mmoles) del ácido 4-(2- aminobenzoilamino)butanoico en 20 mi de cloruro de metileno seco se le adicionan 4,50 g (38,50 mmoles) de cloruro de trimetilsililo y se deja la reacción a reflujo durante 5 horas. A continuación, se introduce el matraz en un baño de hielo y se le añaden 0,58 g (5,70 mmoles) de trietilamina y una disolución de 0,77 g (38,50 mmoles) del cloruro de 2-hidroxi-4-nitrobenzoílo disuelto en 10 mi de cloruro de metileno seco. La reacción se deja agitando durante 30 minutos en baño de hielo y 24 horas a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade 30 mi NaOH 10 % y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del aceite. Seguidamente, se acidula con HCl concentrado, se filtra el sólido formado y se lava varias veces con agua y con éter. El producto de reacción se purifica por recristalización en etanol / H20. Se obtienen 0,50 g (34 %) del ácido 4-[2-(2-hidroxi-4-nitrobenzoilamino)benzoilamino]butanoico como sólido amarillo.
P. f.: 209-211 °C
IR (ATR): y 3378, 2939, 1702, 1592, 1520, 1449, 1420, 1347, 1326, 1300, 1259,
1232, 1215, 1162, 813, 748, 737 crn"1
1H-RMN (400 MHz, DMSO):δ1,75 (m, 2 H, -CH?-CH?-CH?-).2,28 (t, 1 H, J = 7,3 Hz,
-CH2-CO-), 3,26 (m, 2 H, -CH2-N-), 7,20 (m, 1 H, aromático), 7,52 (m, 1 H, aromático), 7,66 (m, 1 H, aromático), 7,74 (m, 2 H, aromáticos), 8,10 (m, 1 H, aromático), 8,49 (m, 1 H, aromático), 8,71 (t, J = 5,4 Hz, -NH-CH?-), 12,12 (s, 2 H, -
OH, -COOH), 12,30 (s, 1 H, -NH) ppm 13C-RMN (200 MHz, DMSO): δ 24,2, 31 ,1 , 38,7, 111 ,4, 113,6, 121 ,1 , 123,5, 124,0, 125,4, 128,1 , 131 ,2 132,1, 137,4, 149,9, 156,8, 162,5, 167,8, 174,2 ppm EM m/z (%): 284 (M+-103, 55), 253 (4), 238 (16), 222 (1), 211 (2), 182 (8), 154 (9), 146 (13), 119 (90), 92 (47), 63 (48), 53 (21), 30 (100)
Análisis elemental de Cι8Hι N3O7
Calculado: % C = 55,81 ; % H = 4,42; % N = 10,85 Encontrado: % C = 55,79; % H = 4,44; % N = 10,74
Ejemplo 12.
Ácido 4-[2-(2-hidroxi-5-nitrobenzoilamino)benzoilamino]butanoico. (compuesto
12).
Figure imgf000023_0001
(compuesto 12)
A una suspensión de 1 ,00 g (4,50 mmoles) del ácido 4-(2- aminobenzoilamino)butanoico en 20 mi de cloruro de metileno seco se le adicionan 4,50 g (38,50 mmoles) de cloruro de trimetilsililo y se deja la reacción a reflujo durante 5 horas. A continuación, se introduce el matraz en un baño de hielo y se le añaden 0,58 g (5,70 mmoles) de trietilamina y una disolución de 0,77 g (38,50 mmoles) del cloruro de 2-hidroxi-5-nitrobenzoílo disuelto en 10 mi de cloruro de metileno seco. La reacción se deja agitando durante 30 minutos en baño de hielo y 24 horas a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade 30 mi NaOH 10 % y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del aceite. Seguidamente, se acidula con HCl concentrado, se filtra el sólido formado y se lava varias veces con agua y con éter. El producto de reacción se purifica por recristalización en Dioxano / H2O. Se obtienen 0,99 g (67 %) del ácido 4-[2-(2-hidroxi-5-nitrobenzoilamino) benzoilaminojbutanoico como sólido color crema.
P. f.: 239-241 °C IR (ATR): y3315, 3079, 2626, 1695, 1651 , 1631 , 1584, 1373, 1334, 1218, 831 , 756, 746 cm"1
1H-RMN (400 MHz, DMSO):61 ,75 (m, 2 H, -CH?-CH?-CH?-). 2,28 (t, 1 H, J = 6,8 Hz, -CH2-CO-), 3,26 (m, 2 H, -CH2-N-), 7,15 (m, 1 H, aromático), 7,18 (m, 1 H, aromático), 7,53 (m, 1 H, aromático), 7,65 (m, 1 H, aromático), 7,26 (m, 1 H, aromático), 8,45 (m, 1 H, aromático), 8,70 (m, J = 5,4 Hz, -NH-CH?-). 8,76 (m, 1 H, aromático), 12,09 (s, 2 H, -OH, -COOH), 12,90 (s, 1 H, -NH) ppm 13C-RMN (200 MHz, DMSO): 6 24,2, 31 ,1 , 38,7, 117,9, 119,8, 122,2, 123,5, 124,3, 127,2, 128,1 , 128,5, 131 ,1 , 137,3, 139,7, 162,0. 162,3, 167,8, 174,2 ppm EM m/z (%): 369 (M+-18, 1),352 (10), 335 (1), 311 (3), 296 (3), 284 (31), 253 (11), 237 (3), 209 (6), 166 (6), 137 (8), 119 (74), 92 (55), 63 (43), 42 (56), 41 (72), 30 (100)
Análisis elemental de Cι8Hι7N3θ7
Calculado: % C = 55,81 ; % H = 4,42; % N = 10,85
Encontrado: % C = 55,89; % H = 4,50; % N = 10,80
Ejemplo 13.
Ácido 4-[2-(2-hidroxi-4-metoxibenzoilamino)benzoilamino]butanoico. (compuesto 13).
Figure imgf000025_0001
(compuesto 13)
A una suspensión de 1 ,00 g (4,50 mmoles) del ácido 4-(2- aminobenzoilamino)butanoico en 20 mi de cloruro de metileno seco se le adicionan 4,50 g (38,50 mmoles) de cloruro de trimetilsililo y se deja la reacción a reflujo durante 5 horas. A continuación, se introduce el matraz en un baño de hielo y se le añaden 0,58 g (5,70 mmoles) de trietilamina y una disolución de 0,71 g (38,5 mmoles) del cloruro de 2-hidroxi-4-metoxibenzoílo disuelto en 10 mi de cloruro de metileno seco. La reacción se deja agitando durante 30 minutos en baño de hielo y 24 horas a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade 30 mi NaOH 10 % y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del aceite. Seguidamente, se acidula con HCl concentrado, se filtra el sólido formado y se lava varias veces con agua y con éter. El producto de reacción se purifica por recristalización en etanol / H2O. Se obtienen 0,54 g (38 %) del ácido 4-[2-(2-hidroxi-4-metoxibenzoilamino)benzoilamino]butanoico como sólido blanco.
P. f.: 201-203 °C
IR (ATR): y 3306, 2939, 1711, 1643, 1622, 1582, 1524, 1508, 1438, 1383, 1244,
1208, 1178, 1144, 964, 830, 751, 671 cm"1
1H-RMN (400 MHz, DMSO):δ 1,76 (m, 2 H, -CH?-CH?-CH?-).2,29 (t, 1 H, J = 7,3 Hz, -CH2-CO-), 3,29 (m, 2 H, -CH2-N-),3,78 (s, 3 H, -CH3 ), 6,48 (m, 1 H, aromático), 6,58 (m, 1 H, aromático), 7.17 (m, 1 H, aromático), 7,50 (m, 1 H, aromático), 7,71 (m, 1 H, aromático), 7,76 (m, 1 H, aromático), 8,45 (m, 1 H, aromático), 8,77 (t, J = 5,4 Hz, - NH-CH2-), 12,05 (s, 2 H, -OH, -NH), 12,22 (s, 1 H, -COOH) ppm 13C-RMN (200 MHz, DMSO): 6 24,2, 31 ,1 , 38,7, 55,4, 101 ,3, 106,7, 109,9, 121,5, 122,6, 122,9, 128,1 , 129,9, 131 ,5, 138,1 , 160,9, 163,8, 166,0, 168,2, 174,2 ppm EM m/z (%): 372 (M+, 3), 353 (2), 269 (84), 228 (16), 222 (17), 182 (4), 151 (100), 120 (58), 119 (59), 92 (47), 65 (24), 52 (12), 30 (53)
Análisis elemental de C19H2oN2θ6
Calculado: % C = 61 ,28; % H = 5,41 ; % N = 7,52 Encontrado: % C = 60,89; % H = 5,37; % N = 7,40
Ejemplo 14.
Ácido 4-[2-(2-hidroxi-5-metoxibenzoilamino)benzoilamino]butanoico.
(compuesto 14).
Figure imgf000026_0001
(compuesto 14)
A una suspensión de 1 ,00 g (4,50 mmoles) del ácido 4-(2- aminobenzoilamino)butanoico en 20 mi de cloruro de metileno seco se le adicionan 4,50 g (38,50 mmoles) de cloruro de trimetilsililo y se deja la reacción a reflujo durante 5 horas. A continuación, se introduce el matraz en un baño de hielo y se le añaden 0,58 g (5,70 mmoles) de trietilamina y una disolución de 0,71 g (38,5 mmoles) del cloruro de 2-hidroxi-5-metoxibenzoílo disuelto en 10 mL de cloruro de metileno seco. La reacción se deja agitando durante 30 minutos en baño de hielo y 24 horas a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade 30 mL NaOH 10 % y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del aceite. Seguidamente, se acidula con HCl concentrado, se filtra el sólido formado y se lava varias veces con agua y con éter. El producto de reacción se purifica por recristalización en etanol / H2O. Se obtienen 0,791 g (56%) del ácido 4-[2-(2-hidroxi-5-metoxibenzoilamino)benzoilamino]butano¡co como sólido color crema.
P. f.: 191-193 °C IR (ATR): y 3330, 2877, 1702, 1593, 1523, 1494, 1473, 1449, 1419, 1356, 1328, 1306, 1266, 1205, 1188,1174, 1047, 931 , 792, 746, 687 cm'1
1H-RMN (400 MHz, DMSO):6 1 ,76 (m, 2 H, -CH?-CH?-CH?-), 2,28 (t, 1 H, J = 7,3 Hz, -CH2-CO-), 3,27 (m, 2 H, -CH2-N-),3,73 (s, 3 H, -CH3 ), 6,91 (m, 1 H, aromático), 7,04 (m, 1 H, aromático), 7.18 (m, 1 H, aromático), 7,38 (m, 1 H, aromático), 7,50 (m, 1 H, aromático), 7,76 (m, 1 H, aromático), 8,46 (m, 1 H, aromático), 8,70 (t, J = 5,4 Hz, - NH-CH2-), 11 ,10 (s, 1 H, -OH), 12,03 (s, 1 H, -NH), 12,09 (s, 1 H, -COOH) ppm 13C-RMN (200 MHz, DMSO): δ 24,2, 31 ,1 , 38,7, 55,4, 112,8, 118,1 , 118,3, 120,5, 121,7, 123,1, 123,8, 128,0, 131 ,2, 137,7, 151 ,6, 151 ,9, 164,8, 168,0, 174,2 ppm EM m/z (%): 372 (M+, 5), 353 (3), 269 (100), 254 (88), 198 (11), 150 (20), 120 (55), 119 (45), 92 (50), 79 (33), 65 (29), 52 (21 ), 30 (51 )
Análisis elemental de C 9H2oN2θ6
Calculado: % C = 61 ,28; % H = 5,41 ; % N = 7,52 Encontrado: % C = 61 ,21 ; % H = 5,40; % N = 7,47
Ejemplo 15.
Ácido 4-[2-(4-nitrobenzoilamino)benzoilamino]butano¡co. (compuesto 15).
Figure imgf000028_0001
(compuesto 15)
A una suspensión de 2,14 g (9,63 mmoles) del ácido 4-(2- aminobenzoilamino)butanoico en 40 mi de cloruro de metileno seco se le adicionan 1 ,83 g (16,87 mmoles) de cloruro de trimetilsililo y se deja la reacción a reflujo durante 5 horas. A continuación, se introduce el matraz en un baño de hielo y se le añaden 1 ,24 g (12,33 mmoles) de trietilamina y una suspensión de 1 ,53 g (8,22 mmoles) del cloruro de 4-nitrobenzoílo en 10 mi de acetato de etilo seco. La reacción se deja agitando durante 30 minutos en baño de hielo y 24 horas a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade 30 mi NaOH 10 % y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del aceite. Seguidamente, se acidula con HCl concentrado, se filtra el sólido formado y se lava varias veces con agua y con éter. El producto de reacción se purifica por recristalización en Dioxano / H20. Se obtienen 1 ,33 g (43 %) del ácido 4-[2-(4-nitrobenzoilamino) benzoilamino] butanoico como sólido color crema.
P. f.: 206-208 °C IR (ATR): y 3282, 3090, 1731 , 1655, 1626, 1597, 1558, 1517, 1444, 1417, 1399, 1350, 1326, 1297, 1258, 1227, 1166, 854, 836, 766, 715 crτϊ1
1H-RMN (400 MHz, DMSO):6 1 ,77 (m, 2 H, -CH?-CH?-CH?-). 2,29 (t, 1 H, J = 7,3 Hz, -CH2-CO-), 3,31 (m, 2 H, -CH2-N-), 7,24 (m, 1 H, aromático), 7,58 (m, 1 H, aromático), 7.85 (m, 1 H, aromático), 8,14 (d, 2 H, J = 8.7 Hz, aromático), 8,42 (d, 2 H, J = 8,7 Hz, , aromático), 8,58 (m, 1 H, aromático), 8,46 (m, 1 H, aromático), 8,91 (t, J = 5,4 Hz, -NH-CH2-), 12,06 (s, 1 H, -NH), 12,72 (s, 1 H, -COOH) ppm 13C-RMN (200 MHz, DMSO): 6 24,1, 31 ,0, 38,9, 120,5, 120,8, 123,4, 124,1 , 128,2, 128,5, 132,2, 138,8, 140,1 , 149,4, 162,7, 168,5, 174,2 ppm
EM m/z (%): 371 (M+, 5), 353 (3), 334 (1), 269 (22), 268 (29), 253 (6), 238 (59), 224 (9), 150 (23), 146 (23), 120 (50), 119 (100), 104 (39), 92 (69), 76 (48), 64 (29), 50 (27), 30 (50)
Análisis elemental de Cι8Hi7N3θ6
Calculado: % C = 58,22; % H = 4,61 ; % N = 11 ,32 Encontrado: % C = 58,15; % H = 4,65; % N = 11 ,10
Ejemplo 16.
Ácido 4-[2-(4-metoxibenzoilamino)benzoilamino]butanoico. (compuesto 16).
Figure imgf000029_0001
(compuesto 16)
A una suspensión de 2,14 g (9,63 mmoles) del ácido 4-(2- aminobenzoilamino)butanoico en 20 mi de cloruro de metileno seco se le adicionan 8,90 g (82,39 mmoles) de cloruro de trimetilsililo y se deja la reacción a reflujo durante 5 horas. A continuación, se introduce el matraz en un baño de hielo y se le añaden 1 ,25 g (12,36 mmoles) de trietilamina y una disolución de 1 ,40 g (8,24 mmoles) del cloruro de 4-metoxibenzoílo disueltos 10 mi de cloruro de metileno seco. La reacción se deja agitando durante 30 minutos en baño de hielo y 24 horas a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade 30 mi NaOH 10 % y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del aceite. Seguidamente, se acidula con HCl concentrado, se filtra el sólido formado y se lava varias veces con agua y con éter. El producto de reacción se purifica por recristalización en EtOH / H20. Se obtienen 2,32 g (79 %) del ácido 4-[2-(4-metoxibenzoilamino) benzoilaminojbutanoico como sólido color crema.
P. f.: 172-174 °C
IR (ATR): y 3320, 2960, 2837, 1720, 1630, 1592, 1532, 1509, 1446, 1301 , 1254, 1167, 1096, 1025, 841 , 748 crrϊ1
1H-RMN (400 MHz, DMSO):δ 1 ,79 (m, 2 H, -CH?-CH?-CH?-), 2,31 (t, 1 H, J = 7,4 Hz, -CH2-CO-), 3,33 (m, 2 H, -CH2-N-), 3,83 (s, 3 H, -CH3), 7,11 (d, 2 H, J =8,8 Hz aromáticos), 7,16 (m, 1 H, aromático), 7.53 (m, 1 H, aromático), 7,82 (m, 1 H, aromático), 7,89 (d, 2 H, J = 8,8 Hz, , aromáticos), 8,65 (m, 1 H, aromático), 8,87 (t, J = 5,4 Hz, -NH-CH2-), 12,08 (s, 1 H, -NH), 12,49 (s, 1 H, -COOH) ppm
13C-RMN (100 MHz, DMSO): 6 24,2, 31 ,1 , 38,7, 55,5, 114,2, 120,0, 120,1 , 122,4, 126,7, 128,2, 128,8, 132,1 , 139,7, 162,2, 163,9, 168,7, 174,2 ppm EM m/z (%): 356 (M+, 4), 338 (9), 319 (3), 253 (19), 252 (18), 238 (5), 209 (5), 135 (100), 119 (35), 107 (7), 92 (22), 74 (28), 64 (11), 50 (7), 41 (10)
Análisis elemental de C19H20N2O5
Calculado: % C = 64,04; % H = 5,66; % N = 7,86 Encontrado: % C = 63,97; % H = 5,63; % N = 7,79
Ejemplo 17.
Ácido 4-[2-(4-clorobenzoilamino)benzoilam¡no]butanoico. (compuesto 17).
Figure imgf000031_0001
(compuesto 17)
A una suspensión de 2,00 g (9,01 mmoles) del ácido 4-(2- aminobenzoilamino)butanoico en 20 mi de cloruro de metileno seco se le adicionan 8,36 g (77,00 mmoles) de cloruro de trimetilsililo y se deja la reacción a reflujo durante 5 horas. A continuación, se introduce el matraz en un baño de hielo y se le añaden 1 ,17 g (11 ,55 mmoles) de trietilamina y una disolución de 1,35 g (7,70 mmoles) del cloruro de 4-metoxibenzoílo disueltos 10 mi de cloruro de metileno seco. La reacción se deja agitando durante 30 minutos en baño de hielo y 24 horas a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade 30 mi NaOH 10 % y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del aceite. Seguidamente, se acidula con HCl concentrado, se filtra el sólido formado y se lava varias veces con agua y con éter. El producto de reacción se purifica por recristalización en etanol / H20. Se obtienen 1 ,79 g (65 %) del ácido 4-[2-(4-clorobenzoilamino) benzoilaminojbutanoico como sólido color crema.
P. f.: 182-184 °C
IR (ATR): y 3069, 2939, 1692, 1672, 1628, 1592, 1525, 1491 , 1444, 1332, 1310, 1284, 1259, 1222, 1180, 1110, 1096, 1011 , 902, 845, 756, 745 crn"1 1H-RMN (400 MHz, DMSO):.δ 1 ,79 (m, 2 H, -CH?-CH?-CH?-), 2,31 (t, 1 H, J = 7,4 Hz, -CH2-CO-), 3,32 (m, 2 H, -CH2-N-), 7,18 (m, 1 H, aromático), 7,54 (m, 1 H, aromático), 7,64 (d, 2 H, J = 8,5 Hz, aromáticos), 7,83 (m, 1 H, aromático), 7,92 (d, 2 H, J = 8,5 Hz, aromáticos), 8,61 (m, 1 H, aromático), 8,89 (t, J = 5,4 Hz, -NH-CH?-), 12,07 (s, 1 H, -NH), 12,61 (s, 1 H, -COOH) ppm 13C-RMN (200 MHz, DMSO): δ 24,2, 31 ,1 , 38,7, 55,5, 114,2, 120,3, 120,4, 122,9, 128,2, 128,8, 129,0, 132,2, 133,3 136,9, 139,3, 163,3, 168,6, 174,2 ppm EM m/z (%): 360 (M+, 11), 342 (4), 323 (1), 258 (30), 238 (15), 213 (6), 187 (8), 162 (6), 141 (33), 139 (100), 119 (38), 111 (56), 92 (25), 75 (20), 65 (11), 41 (11)
Análisis elemental de Cι8Hι7CIN2O4
Calculado: % C = 59,92; % H = 4,75; % N = 7,76 Encontrado: % C = 59,71 ; % H = 4,77; % N = 7,72
Ejemplo 18.
Ácido 4-[2-(4-cloro-2-h¡droxibenzoilamino)benzoilamino]butanoico.
(compuesto 18).
Figure imgf000032_0001
(compuesto 18)
A una suspensión de 2,00 g (9,00 mmoles) del ácido 4-(2- aminobenzoilamino)butanoico en 40 mi de cloruro de metileno seco se le adicionan 8,36 g (77,00 mmoles) de cloruro de trimetilsililo y se deja la reacción a reflujo y durante 5 horas. A continuación, se introduce el matraz en un baño de hielo y se le añaden 1 ,17 g (11 ,50 mmoles) de trietilamina y una disolución de 1 ,45 g (7,70 mmoles) del cloruro de 4-cloro-2-hidroxibenzoílo disuelto en 5 mi de cloruro de metileno seco. La reacción se deja agitando durante 30 minutos en baño de hielo y 24 horas a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade 30 mi NaOH 10 % y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del aceite. Seguidamente, se acidula con HCl concentrado, se filtra el sólido formado y se lava varias veces con agua y éter. El producto de reacción se purifica por recristalización (EtOH / H20). Se obtienen 1 ,35 g (47 %) de ácido 4-[2-(4-cloro-2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]butanoico como sólido blanco.
P.f.: 205-206 °C
IR (ATR): v 3319, 3067, 2936, 1688, 1583, 1525, 1494, 1447, 1408, 1350, 1330, 1302, 1261 , 1214, 919, 796, 755 cm'1
1H-RMN (400 MHz, DMSO):δ 1 ,75 (m, 2 H, -CH?-CH?-CH?-), 2,28 (t, 2 H, J = 7,3 Hz, -CH2-CO-), 3,26 (m, 2 H, -CH2-N-), 7,01 (m, 2 H, aromático), 7,18 (m, 1 H, aromático), 7,50 (m, 1 H, aromático), 7,65 (m, 1 H, aromático), 7,87 (m, 1 H, aromático), 8,46 (m, 1 H, aromático), 8,69 (t, 1 H, J = 5,12Hz, -NH-CH2-), 12,07 (sariGho, 3 H, -OH, -COOH, -NH-Ph) ppm
13C RMN (200 MHz, DMSO):δ 24,3, 31 ,1 , 38,6, 116,6, 117,8, 119,3, 121 ,9, 123,2, 123,9, 128,0, 131 ,1 , 131 ,7, 137,3, 137,6, 158,4 163,9, 167,9, 174,2 ppm. EM m/z (%): 376 (M+, 2), 273 (65), 238 (17), 222 (7), 155 (25), 146 (5), 120 (39), 119 (100), 99 (13), 92 (43), 63 (27), 30 (45)
Análisis elemental de Cι8Hι7CIN2O5
Calculado: % C = 57,38; % H = 4,59; % N = 7,43 Encontrado: % C = 57,19; % H = 4,57; % N = 7,41
Ejemplo 19.
Ácido 4-[2-(5-cloro-2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]butanoico.
(compuesto 19).
Figure imgf000034_0001
(compuesto 19)
A una suspensión de 2,30 g (10,4 mmoles) del ácido 4-(2- aminobenzoilamino)butanoico en 40 mi de cloruro de metileno seco se le adicionan 9,56 g (88,50 mmoles) de cloruro de trimetilsililo y se deja la reacción a reflujo y durante 5 horas. A continuación, se introduce el matraz en un baño de hielo y se le añaden 1 ,34 g (13,30 mmoles) de trietilamina y una disolución de 1,67 g (8,85 mmoles) del cloruro de 5-cloro-2-hidroxibenzoío disuelto en 5 mi de cloruro de metileno seco. La reacción se deja agitando durante 30 minutos en baño de hielo y 24 horas a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade 30 mi NaOH 10 % y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del aceite. Seguidamente, se acidula con HCl concentrado, se filtra el sólido formado y se lava varias veces con agua y con éter. El producto de reacción se purifica por recristalización (EtOH / H2O). Se obtienen 0,95 g (29 %) de ácido 4-[2-(5-cloro-2-hidroxibenzo¡lamino)benzoilamino]butano¡co como sólido blanco.
P.f.: 222-223 °C
IR (ATR): v 3315, 2958, 1693, 1657, 1594, 1524, 1479, 1447, 1360, 1325, 1303, 1272, 1213, 914, 812, 749 crτϊ1
1H-RMN (400 MHz, DMSO):δ 1 ,75 (m, 2 H, -CH?-CH?-CH?-). 2,28 (t, 2 H, J = 7,3 Hz, -CH2-CO-), 3,26 (m, 2 H, -CH2-N-), 7,01 (m, 2 H, aromáticos), 7,18 (m, 1 H, aromático), 7,50 (m, 1 H, aromático), 7,50 (m, 1 H, aromático), 7,63 (m, 1 H, aromático), 7,83 (m, 1 H, aromático), 8,43 (m, 1 H, aromático), 8,67 (t, 1 H, J = 5,5 Hz, -NH-CH2-), 11,99 (sanch0, 3 H, -OH, -COOH, -NH-Ph) ppm
13C RMN (200 MHz, DMSO): 624,2, 31,1, 38,6, 118,9, 120,5, 122,3, 122,8, 123,3,
124,3, 128,0, 129,4, 131,6, 132,9, 137,4, 155,8, 163,1, 167,8, 174,2 ppm.
EM m/z (%): 376 (M+, 3), 273 (100), 238 (22), 155 (18), 120 (40), 119 (80), 99 (13),
92 (46), 63 (26), 30 (35)
Análisis elemental de C-ι8Hι7CIN2θ5
Calculado: % C = 57,38; % H = 4,59; % N = 7,43 Encontrado: % C = 57,27; % H = 4,58; % N = 7,41
Ejemplo 20.
Ácido 4-[2-(2-clorobenzoilamino)benzoilamino]butanoico. (compuesto 20).
Figure imgf000035_0001
(compuesto 20)
A una suspensión de 2,00 g (9,01 mmoles) del ácido 4-(2- aminobenzoilamino)butanoico en 20 mL de cloruro de metileno seco se le adicionan 8,36 g (77,00 mmoles) de cloruro de trimetilsililo y se deja la reacción a reflujo y durante 5 horas. A continuación, se introduce el matraz en un baño de hielo y se le añaden 1 ,17 g (11 ,55 mmoles) de trietilamina y una disolución de 1,35 g (7,70 mmoles) del cloruro de 2-clorobenzoílo disuelto en 5 mL de cloruro de metileno seco. La reacción se deja agitando durante 30 minutos en baño de hielo y 24 horas a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade 30 mL NaOH 10 % y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del aceite. Seguidamente, se acidula con HCl concentrado y se extrae varias veces con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con MgS04 anhidro y se elimina a presión reducida. El crudo de reacción se lava varias veces con éter y finalmente, se purifica por recristalización (EtOH/H20). Se obtienen 1 ,27 g (36 %) de ácido 4-[2-(2-clorobenzoilamino)benzoilamino]butanoico como sólido marrón.
P.f.: 110-112 °C
IR (ATR): v 3308, 1730, 1659, 1627, 1598, 1560, 1513, 1445, 1433, 1310, 1287, 1255, 1168 cm'1
1H-RMN (400 MHz, DMSO):δ 1 ,73 (m, 2 H, -CH?-CH?-CH?-). 2,26 (t, 2 H, J = 7,0 Hz, -CH2-CO-), 3,24 (m, 2 H, -CH2-N-), 7,21 (m, 1 H, aromático), 7,51 (m, 4 H, aromáticos), 7,65 (m, 1 H, aromático), 7,79 (m, 1 H, aromático), 8,53 (m, 1 H, aromático), 8,82 (sanch0, 1 H, -NH-CH2-), 11 ,89 (s, 1 H, -COOH), 12,05 (s, 1 H, -NH) ppm
13C RMN (100 MHz, DMSO): 624,1, 31,1, 38,6, 120,4, 121,1, 123,3, 127,6, 128,2, 128,9, 129,8, 130,2, 131,7, 132,0, 136,3, 138,5, 164,3, 168,2, 174,1 ppm. EM m/z (%): 360 (M+, 1), 342 (7), 289 (9), 269 (8), 257 (50), 213 (57), 178 (16),139 (97) 120 (22), 119 (100), 111 (60), 85 (67), 75 (81), 63 (32), 50 (63), 30 (76)
Análisis elemental de Cι8Hi7CIN2θ4
Calculado: % C = 59,92; % H = 4,75; N = 7,76 Encontrado: % C = 59,95; % H = 4,77; % N = 7,68
Ejemplo 21.
Ácido 4-[2-(2-bromobenzoilamino)benzoilamino]butanoico. (compuesto 21).
Figure imgf000037_0001
(compuesto 21)
A una suspensión de 2,00 g (9,01 mmoles) del ácido 4-(2- aminobenzoilamino)butanoico en 20 mL de cloruro de metileno seco se le adicionan 8,36 g (77,00 mmoles) de cloruro de trimetilsililo y se deja la reacción a reflujo y durante 5 horas. A continuación, se introduce el matraz en un baño de hielo y se le añaden 1 ,17 g (11 ,55 mmoles) de trietilamina y una disolución de 1 ,68 g (7,70 mmoles) del cloruro de 2-bromobenzoílo disuelto en 5 mL de cloruro de metileno seco. La reacción se deja agitando durante 30 minutos en baño de hielo y 24 horas a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade 30 mL NaOH 10 % y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del aceite. Seguidamente, se acidula con HCl concentrado, se filtra el sólido formado y se lava varias veces con agua y con éter. Finalmente, se purifica por recristalización (EtOH/H20). Se obtienen 1 ,95 g (63 %) de ácido 4-[2-(2-bromobenzoilamino)benzoilamino]butanoico como sólido crema.
P.f.: 117-118 °C IR (ATR): v 3280, 3176, 1731 , 1654, 1628, 1598, 1557, 1510, 1444, 1428, 1312, 1286, 1251 , 1166, 743, 664 cm"1
1H-RMN (400 MHz, DMSO):δ1 ,74 (m, 2 H, -CHz-Ch C^-), 2,26 (t, 2 H, J = 7,3 Hz, - CH2-CO-), 3,23 (m, 2 H, -CH2-N-), 7,21 (m, 1 H, aromático), 7,45 (m, 1 H, aromático), 7,53 (m, 2 H, aromáticos), 7,61 (m, 1 H, aromático), 8,53 (m, 1 H, aromático), 8,81 (t, 1 H, J = 5,28 Hz, -NH-CH2-), 11 ,84 (s, 1 H, -COOH), 12,03 (s, 1 H, -NH) ppm
13C RMN (100 MHz, DMSO):6 24,1 , 31 ,1 , 38,6, 118,6, 120,4, 121 ,1 , 123,3, 128,1 ,
128,2, 128,7, 131 ,7, 132,0, 133,2, 138,5, 138,6, 165,2, 168,1 , 174,2 ppm.
EM Cι8H17N204 79Br m/z (%): 404 (M+, 1), 303 (32), 257 (20), 238 (20), 221 (22), 185 (100), 178 (12),157 (31 ) 143 (26), 119 (60), 90 (31 ), 76 (41 ), 50 (39)
Análisis elemental de Cι8Hι7BrN2O4
Calculado: % C = 53,35; % H = 4,23; N = 6,91 Encontrado: % C = 53,32; % H = 4,26; % N = 6,89
Ejemplo 22.
Ácido 4-[2-(3-clorobenzoilamino)benzoilamino]butanoico. (compuesto 22).
Figure imgf000038_0001
(compuesto 22)
A una suspensión de 2,00 g (9,01 mmoles) del ácido 4-(2- aminobenzoilamino)butanoico en 20 mL de cloruro de metileno seco se le adicionan 8,36 g (77,00 mmoles) de cloruro de trimetilsililo y se deja la reacción a reflujo y durante 5 horas. A continuación, se introduce el matraz en un baño de hielo y se le añaden 1 ,17 g (11 ,55 mmoles) de trietilamina y una disolución de 1 ,35 g (7,70 mmoles) del cloruro de 3-clorobenzoílo disuelto en 5 mL de cloruro de metileno seco. La reacción se deja agitando durante 30 minutos en baño de hielo y 24 horas a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade 30 mL NaOH 10 % y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del aceite. Seguidamente, se acidula con HCl concentrado y se extrae varias veces con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con MgSO4 anhidro y se elimina a presión reducida. El crudo de reacción se lava varias veces con éter y finalmente, se purifica por recristalización (EtOH/H20). Se obtienen 0,83 g (30 %) de ácido 4-[2-(3-clorobenzoilamino)benzoilamino]butanoico como sólido crema.
P.f.: 165-166 °C IR (ATR): v 3307, 3159, 1741, 1721, 1669, 1626, 1589, 1523, 1447, 1419, 1326, 1308, 1256, 1180, 759 cm"1
1H-RMN (400 MHz, DMSO):61 ,78 (m, 2 H, -CH?-CH?-CH?-), 2,30 (t, 2 H, J = 7,0 Hz, - CH2-CO-), 3,30 (m, 2 H, -CH2-N-), 7,21 (m, 1 H, aromático), 7,56 (m, 1 H, aromático), 7,65 (m, 1 H, aromático), 7,71 (m, 1 H, aromático), 7,84 (m, 2 H, aromáticos), 7,91 (m, 1 H, aromático), 8,57 (m, 1 H, aromático), 8,88 (t, 1 H, J = 5,3 Hz, -NH-CH?-), 12,05 (s, 1 H, -COOH), 12,57 (s, 1H, -Ph-NH) ppm
13C RMN (100 MHz, DMSO):6 24,1 , 31,1 , 38,6, 120,4, 121,1 , 123,3, 127,6, 128,2, 128,9, 129,8, 130,2, 131 ,7, 132,0, 136,3, 138,5, 164,3, 168,2, 174,1 ppm. EM m/z (%): 360 (M+, 8), 323 (5), 258 (38), 238 (41), 213 (19), 139 (100) 120 (64), 119 (95), 111 (96), 92 (55), 75 (40), 65 (32), 50 (28), 39 (39)
Análisis elemental de Cι8Hι CIN2θ4
Calculado: % C = 59,92; % H = 4,75; N = 7,76 Encontrado: % C = 59,87; % H = 4,78; % N = 7,76
La actividad de todos compuestos de los ejemplos anteriormente descritos ha sido estudiada en animales conforme al siguiente modelo experimental:
1. Objeto y justificación
Evaluar la absorción del producto de ensayo, cuando se administra por vía intracolónica en la rata en presencia o no de adyuvantes. La determinación de la concentración plasmática se realiza valorando la capacidad de inhibición del factor Xa. Se utiliza la rata porque es una de las especies comúnmente empleada en este tipo de ensayo. 2. Descripción del método de ensayo
2.1. Sistema experimental Descripción: Ratas Wistar macho, procedentes de un proveedor acreditado. Φ Peso 200-250 g
* Edad 9 a 11 semanas
2.2. Método de administración
Una administración única intracolónica.
2.3. Niveles de dosis y volumen de administración
Φ Nivel de dosis. 30 mg/kg de producto de ensayo + 30 mg/kg de adyuvante Φ Volumen de administración 1 ml/kg
2.4. Vehículo
Propilenglicol 25% (v/v) en agua bidestilada. Una vez disuelto el producto de ensayo junto al adyuvante si procede, se ajustará el pH aproximadamente a 7,4 con NaOH.
3.5. Diseño experimental
Los animales estarán en ayunas aproximadamente 18 h con agua ad Hbitum
Los animales se distribuirán al azar en los diferentes grupos experimentales, quedando un animal en reserva por grupo: El día del ensayo los tratamientos se administrarán por vía intracolónica, previa anestesia con ketamina. La administración se llevará a cabo mediante un catéter de aproximadamente 8 cm, unido a una jeringa de 1 mi. El catéter se introducirán en su totalidad en el colon a través del ano y se administrará lentamente dentro del color el producto de ensayo.
Tras la administración del producto de ensayo, en los tiempos establecidos en la tabla, se extraerá una muestra de sangre citratada (3,8% en proporción 1 :9) mediante punción intracardíaca bajo anestesia con ketamina.
Centrifugación de la sangre: 3000 ppm, 10 minutos, 4°C. Congelación del plasma (- 20 + 5°C) hasta la determinación de la actividad anti factor Xa.
Se incluirá un grupo control que no recibirá tratamiento alguno, Únicamente se extraerá una muestra de sangre por animal en las mismas condiciones que el grupo tratado, considerándose éste como el valor basal de actividad anti Xa.
La actividad anti Xa se valorará mediante método cromogénico (Kit valoración actividad anti FXa).
3. Evaluación de los resultados
Para cada parámetro se calculará la media, la desviación estándar (D.E.M.) y el error estándar de la media (E.E.M.) de cada grupo experimental. Si se considera adecuado, se compararán los valores obtenidos en los diferentes grupos experimentales mediante un análisis estadístico.

Claims

REIVINDICACIONES
1 ) Diamidas de aminoácidos en posición no oc de fórmula (1 )
Figure imgf000042_0001
n= 2 a 8 (1)
en donde Ri se selecciona del grupo formado por los grupos funcionales alquil, halógeno, NO2, OH, OCH3 solos o asociados y R2 se selecciona del grupo formado por los grupos funcionales H, alquil, halógeno, NO2, OH, OCH3, útiles como adyuvantes para la administración de agentes biológicos activos.
2) Compuestos según la reivindicación 1 , caracterizados porque presentan la siguiente estructura:
Figure imgf000042_0002
n= 2 a 8
(2) 3) Compuestos según la reivindicación 1 , caracterizados porque presentan la siguiente estructura:
Figure imgf000043_0001
n= 2 a 8 (3)
4) Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque presentan la siguiente estructura:
Figure imgf000043_0002
n= 2 a 8 (4)
5) Composiciones farmacéuticas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizadas porque comprenden oligosacáridos de heparina y al menos un compuesto de fórmula (1). 6) Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 5 caracterizadas porque comprenden compuestos según la fórmula (2) y oligosacáridos de glicosaminoglicanos.
7) Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 5 caracterizadas porque comprenden compuestos según la fórmula (3) y oligosacáridos de glicosaminoglicanos.
8) Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 5 caracterizadas porque comprenden compuestos según la fórmula (4) y oligosacáridos de glicosaminoglicanos.
9) Composiciones farmacéuticas según las reivindicaciones 5 y 6 caracterizadas porque comprenden al menos un compuesto de estructura
Figure imgf000044_0001
y Bemiparina.
10) Composiciones farmacéuticas según las reivindicaciones 5 y 7 caracterizadas porque comprenden al menos un compuesto de estructura
Figure imgf000045_0001
y Bemiparina.
11) Composiciones farmacéuticas según las reivindicaciones 5 y 8 caracterizadas porque comprenden al menos un compuesto de estructura
Figure imgf000045_0002
y Bemiparina.
12) Composiciones farmacéuticas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque comprenden compuestos según la fórmula (1) y al menos un agente activo seleccionado del grupo formado por heparina, dermatan sulfato, condroitin sulfato, heparan sulfato y oligosacáridos derivados.
13) Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento antitrombótico.
14) Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que se selecciona del grupo formado por inflamación, cáncer y alergia.
PCT/ES2004/000346 2003-07-28 2004-07-23 DIAMIDAS DE AMINOACIDOS EN POSICION NO α UTILES COMO ADYUVANTES PARA LA ADMINISTRACION DE AGENTES BIOLOGICOS ACTIVOS WO2005012230A1 (es)

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