WO2005011718A1 - 抗ストレス剤 - Google Patents

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Hirofumi Koda
Julfikar Hossain Sheikh
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Definitions

  • the present invention relates to an anti-stress agent using an aroma component contained in coffee or teas, for example, oolong tea.
  • the present invention also relates to a medicine or a functional food containing a flavor component contained in coffee or tea, for example, oolong tea, for preventing or reducing mental and physical illness caused by stress.
  • the present invention relates to cosmetics or fragrances using aroma components contained in coffee or teas, for example, oolong tea.
  • drugs used for the purpose of reducing stress or preventing or treating a disease caused by stress are mainly benzodiazepine-based anxiolytics and sleeping pills.
  • the GABA nervous system in the brain is thought to be the point of action of benzodiazepine anxiolytics and sleeping pills.
  • GABA receptors in the G ABA nervous system are benzodiazenes,
  • a complex is formed with the pin receptor and the valpital binding site.
  • Non-Patent Document 2 It has been reported that the affinity for the compound increases.
  • muscimol The dose-dependent suppression of muscimol (5, 10 g), an intravenous (agonist), and the GABA receptor antagonist bicuculine (40 ⁇ g) is caused by GABA. It has been reported that the suppression of stress ulcer is lost (Non-Patent Document 3).
  • GABA deaminase inhibitor aminooxy-acetic acid
  • Benzodiazepine-based anxiolytics and sleeping pills are relatively safe drugs, and they have both power habits and side effects. Therefore, it is not preferable to take them frequently for temporary stress in daily life. . In addition, if the use is discontinued after taking the medicine, rebound may occur, and the symptoms may even worsen, and it is hard to say that it is an ideal anti-stress agent.
  • Non-Patent Document 5 It has been reported that the aroma of a luxury item such as coffee increases a-waves in humans and gives a sense of relaxation (Non-Patent Document 5), but its active ingredient is not specified. .
  • Non-Patent Document 1 Masatoshi Tanaka, Metabolism, vol. 26, pl22-131, 1989
  • Tokubi Reference 2 D.G Nicholls, Amino Adas as Neurotransmitter, in 'Proteins,
  • Non-Patent Document 3 KP Bhargava, GP Gupta and MB Gupta, "Central GABA-ergic mechanism in stress-induced gastric ulceration", British Journal of Pharmacology, vol.84, p.619-623 (1985)
  • Non-Patent Document 4 Psychopharmacology 89: 472-476 (1986)
  • Non-Patent Document 5 Living and Health August 2000
  • An object of the present invention is to provide an anti-stress agent that can effectively prevent or reduce various symptoms associated with stress, and that is safe and easy to take and ingest.
  • the aroma component contained in coffee or teas such as oolong tea according to the present invention is a volatile component and has an anti-stress effect, so that it is also useful as a cosmetic or fragrance.
  • the present inventors have proposed screening of a substance having an anti-stress effect based on an enhancement effect on GABA response of a Xenopus oocyte expressing a GABA receptor as an index. went.
  • the present inventors have found that the aroma components of coffee and tea have an action of enhancing the GABA response of GABA receptors.
  • the present inventors conducted pharmacological studies in vivo using the prolonged effect on sleep time when pentobarbital, a GABA receptor activating drug, was administered to mice as an index, and investigated coffee or coffee.
  • the sleep time induced by pentobarbital, an aroma component of tea was significantly prolonged.
  • the brain GABA nervous system plays an important role in relieving stress, it has the effect of relieving stress through the activation of fragrance components of coffee or tea, especially GABA receptors in the brain .
  • anti-stress agents that contain aroma components of coffee and tea have no safety issues because coffee and tea have been consumed by people for many years.
  • the present invention provides:
  • An anti-stress agent characterized by containing an aroma component of coffee or tea as an active ingredient
  • fragrance component is one or more components selected from the group consisting of 1 otaten-3ol, cis-jasmon and methyl jasmonate.
  • (11) a method for preventing or reducing stress, which comprises administering a flavor component of coffee or tea to a mammal,
  • the anti-stress agent according to the present invention can effectively prevent or reduce stress through activation of GABA receptors, particularly activation of the GABA nervous system in the brain. As a result, the anti-stress agent of the present invention can suppress or prevent various symptoms associated with stress.
  • the anti-stress agent according to the present invention has an advantage that it contains excellent flavors of coffee and teas, for example, oolong tea as an active ingredient, so that it is excellent in safety and there is no particular limitation in use.
  • the anti-stress agent according to the present invention is easy to take or ingest because it contains aroma components of coffee and tea, which are luxury items.
  • the anti-stress agent according to the present invention when it is in the form of a functional food such as a drink, it can be used on a daily basis to prevent and reduce or reduce stress.
  • the aroma component of coffee and teas for example, oolong tea, is volatile and gives not only a pleasant aroma but also has an anti-stress effect, so that it can be used as a cosmetic or a fragrance.
  • the present invention provides an anti-stress agent containing an aroma component of coffee and tea.
  • teas that can be used in the present invention include steamed teas such as sencha, roasted tea, gyokuro, kabuse tea or tencha, or unfermented teas such as kama-roi tea such as Ureshino tea, Aoyagi tea or various Chinese teas; Semi-fermented tea such as seed tea, iron Kannon tea or oolong tea; fermented tea such as black tea, Awabancha, Goishi tea or Puer tea; other, brown rice tea, herbal tea, konkon tea, barley tea, no, tomugi tea or Mate tea and the like can be mentioned.
  • oolong tea is preferred because it contains a large amount of effective flavor components used in the present invention.
  • the flavor component contained in the anti-stress agent according to the present invention may be one in which the power of coffee and tea is also refined using a known method such as column chromatography, or is not purified. It may be a concentrate.
  • As the aroma component a commercially available product that has already been purified may be used. Further, the flavor component may be chemically synthesized and used.
  • a plurality of fragrance components contained in coffee and tea are mixed and contained in a state of V / !, or only a single fragrance component is contained. You can do it.
  • the flavor components of the coffee and teas are not particularly limited, and may be known components. Specifically, 2-methyl-3-buten-2-ol, 3-methyl Lu 2-butene 1 ol, 1 pentene 3 ol, (E) -2-hexene 1 ol, 1 otaten 3 ol, sotolone, 2,4 dimethylstyrene, benzothiazole, 2,3,5-trimethylphenol, cis -Preferred examples include jasmon, methyl jasmonate, jasmine ratatone and linalool oxide. These ingredients are known to be included in coffee and tea as aroma components!
  • oolong tea is known to contain a large amount of the above-mentioned aroma components.
  • jasmine ratatone is 0.33 ppm in green tea Tatsui tea and is not contained in power, but Oolong tea golden katsura contains 26.43 ppm.
  • methyl jasmonate is not detected in the green tea Tatsui tea, but in Oolong tea golden katsura, it contains 3.33 ppm (Keiichiro Muramatsu, Tea Function Society, 2002). It has been reported that jasmine ratatone is produced during the fermentation process of oolong tea. Jasmine ratatone is increased about 50-fold in the fermentation of oolong tea (J. Agric. Food Chem.
  • methyl epijasmonate an analog of methyl epijasmonate, is also present in black tea in a quantity of about lppm, which is a powerful ingredient. (Mikako Kawakami's tea scent research notebook, Koseikan 2000). In the present invention, methyl epijasmonate should also be construed as being included in methyl jasmonate.
  • the aroma component of coffee and tea contained in the anti-stress agent according to the present invention is a free acid or base
  • the aroma component is contained in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • the pharmaceutically acceptable salt include salts with a pharmaceutically acceptable acid (eg, an inorganic acid or an organic acid) and a base (eg, an inorganic base or an organic base).
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid
  • organic acids such as oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, and benzoic acid
  • sodium Or alkaline metal such as potassium, alkaline earth such as magnesium or calcium
  • Inorganic bases such as metals, and salts with organic bases such as organic amines such as triethylamine and basic amino acids such as arginine.
  • the anti-stress agent according to the present invention refers to a substance having an anti-stress effect that relieves or soothes stress and maintains homeostasis in a living body, or a composition containing the substance.
  • the anti-stress agent of the present invention refers to a substance that causes a reaction of a living body to defend or adapt to stress, or a fibrous substance containing the substance.
  • the stress refers to a strain that occurs in a soul or a body when a stimulus (stresser) that usually causes a stress is applied to a living body.
  • Stressors include physical stimuli such as cold, weather change, radiation and noise; chemical stimuli such as drugs, vitamin deficiency and oxygen deficiency; biological stimuli such as bacterial infections; physical illnesses such as pain and fever; Stimuli; mental stimuli such as tension, anxiety, and fear caused by human relationships in society and at home.
  • the anti-stress agent according to the present invention is useful for preventing stress or promoting the recovery of stress, and for preventing or improving medical symptoms caused by stress. It comes out.
  • the medical symptoms caused by the stress include (a) cardiovascular diseases such as arteriosclerosis, ischemic heart disease (angina pectoris, myocardial infarction), essential hypertension, cardiac neuropathy, and arrhythmia. , (B) respiratory diseases such as bronchial asthma, hyperventilation syndrome, nervous cough, and (c) peptic ulcer, ulcerative colitis, irritable bowel syndrome, anorexia nervosa, neurogenic vomiting, Digestive disorders such as abdominal distension and air swallowing; (d) endocrine and metabolic disorders such as obesity, diabetes, psychogenic polydipsia, and Graves' disease; and (e) migraine, myotonic headache.
  • cardiovascular diseases such as arteriosclerosis, ischemic heart disease (angina pectoris, myocardial infarction), essential hypertension, cardiac neuropathy, and arrhythmia.
  • respiratory diseases such as bronchial asthma, hyperventilation syndrome, nervous cough, and (c) peptic ulcer, ulcerative colitis, irritable
  • Nervous system disorders such as autonomic imbalance, (f) urinary disorders such as enuresis, impotence, and irritable bladder; and (g) bone muscle systems such as rheumatoid arthritis, systemic myalgia, and spinal irritability. Disease and the like.
  • medical symptoms caused by the stress include (h) dermatological diseases such as neurodermatitis, alopecia areata, hyperhidrosis, and eczema; (i) Meniere's syndrome, pharynx and larynx Foreign body disorders such as sensation, hearing loss, tinnitus, motion sickness, and stuttering, and (j) ophthalmic disorders such as primary glaucoma, eye strain, eyelid spasm, eye hysteria, and ( k) Dysmenorrhea, amenorrhea, menstrual abnormalities, functional uterine bleeding, menopause, insensitivity, infertility, etc.
  • dermatological diseases such as neurodermatitis, alopecia areata, hyperhidrosis, and eczema
  • Meniere's syndrome pharynx and larynx
  • Foreign body disorders such as sensation, hearing loss, tinnitus, motion sickness, and stuttering
  • ophthalmic disorders such as
  • Obstetrics and gynecology diseases (1) orthostatic dysregulation, recurrent umbilical colic, psychogenic fever, night terrors and other pediatric diseases, and (m) intestinal adhesions, dumping syndrome, Conditions before and after surgery, such as ileosurgery (polysurgery) and postoperative plastic neurosis, and (n) idiopathic tongue pain, certain types of stomatitis, halitosis, abnormal salivary secretion, masseter muscle checks, denture neurosis, etc. Oral diseases, (o) neurosis, (p) depression and the like can also be mentioned.
  • the stress agent according to the present invention can be used as a pharmaceutical or a functional food.
  • the powerful pharmaceutical may be in any dosage form as long as oral administration or parenteral administration is conveniently performed.
  • the dosage form of the pharmaceutical according to the present invention include injection solutions, infusions, powders, granules, tablets, capsules, enteric agents, troches, internal solutions, suspensions, emulsions, syrups, external solutions, compresses, and the like.
  • the pharmaceuticals of the present invention in the above dosage forms can be used alone or in combination depending on the condition.
  • an active ingredient which can be usually used in the pharmaceutical preparation technical field such as an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a flavoring agent, a stabilizer and the like may be used depending on the purpose.
  • Known additives can be added.
  • the drug according to the present invention is a solid preparation such as a capsule, tablet, powder or granule, for example, excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannitol; starch, alginic acid Disintegrators such as soda; lubricants such as magnesium stearate and talc; binders such as polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose and gelatin; surfactants such as fatty acid esters; and additives such as plasticizers such as glycerin It can be contained inside.
  • excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannitol
  • starch alginic acid Disintegrators
  • lubricants such as magnesium stearate and talc
  • binders such as polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose and gelatin
  • surfactants such as fatty acid esters
  • additives such as plasticizers such as glycerin It can be contained inside.
  • the drug according to the present invention is a liquid preparation
  • saccharides such as sucrose, sorbitol, and fructose
  • glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol
  • oils such as sesame oil, olive oil, and soybean oil additives such as preservatives such as p-hydroxybenzoates
  • preservatives such as p-hydroxybenzoates
  • the drug according to the present invention may be a preparation in which a fragrance component as an active ingredient is dissolved at the time of use.
  • the pharmaceuticals according to the present invention as described above are known or commonly used in the field of pharmaceuticals. It can be easily manufactured according to the method described above.
  • the administration route of the pharmaceutical agent of the present invention is not particularly limited, and may be either oral administration or parenteral administration. Among them, it is preferable that the medicament according to the present invention can be administered orally from the viewpoint of easy administration.
  • the dose of the drug according to the present invention varies depending on the route of administration, dosage form, severity of the symptoms of the patient, age, weight, and the like, and cannot be unconditionally determined.
  • a single dose to an adult is about 5 to 50 mg per dose per solid preparation, for example, about 5 to 500 mg per capsule as the total amount of the aroma components of the present invention. , Preferably about 5-50 mg.
  • the form may be the same as that of the above-mentioned pharmaceutical preparation.
  • the food may be in a processed form such as a natural liquid diet, a semi-digestive nutritional diet or a component nutritional diet, or a drink.
  • the functional food according to the present invention may be a readily soluble preparation to be added to an alcoholic beverage or mineral water when used.
  • the functional foods according to the present invention include, for example, confectionery such as biscuits, cookies, cakes, candy, chocolate, chewing gum, Japanese confectionery; bread, rice, rice, tofu or processed products thereof; Fermented foods such as medicinal liquor; seasonings such as mirin, vinegar, soy sauce, miso, and dressing; livestock foods such as yogurt, ham, bacon, sausage, and mayonnaise; fishery foods such as kamaboko, fried heaven, and starch; Fruit drinks, soft drinks, sports drinks, alcoholic drinks, teas, coffee, cocoa, and other drinks can be used.
  • the flavor component of the present invention is used by adding it to a beverage, the proportion of 0.0005-1.0% by weight per beverage is preferred.
  • the intake per serving is about 5-500 mg, preferably Is about 5-50 mg.
  • the functional food according to the present invention may be prepared, for example, by adding the anti-stress agent of the present invention to any food at the time of cooking at a hospital lunch under the management of a dietician based on a doctor's diet. It can also be provided to patients in the form of functional foods prepared on the spot.
  • the anti-stress agent of the present invention may be liquid or solid such as powder or granules.
  • the functional food according to the present invention may contain auxiliary components commonly used in the food field.
  • the auxiliary ingredients include, for example, lactose, sucrose, liquid sugar, honey, magnesium stearate, Oxypropylcellulose, various vitamins, trace elements, citric acid, malic acid, flavors, and inorganic salts.
  • the functional food according to the present invention may be taken when a stress load is expected, or during a stress load, for example, during physical work, mental work, or playing sports. It may be used regularly to prevent or reduce stress.
  • a single intake capacity for an adult is about 5 to 500 mg, preferably about 5 to 50 mg, as the total amount of the aroma component of the present invention.
  • the pharmaceutical or functional food according to the present invention can be used in combination with other anti-stress agents, vitamins or hormones, other nutrients, or trace elements or iron compounds.
  • the functional food according to the present invention is a drink, it may have a taste-like beverage character by mixing other physiologically active ingredients, minerals, hormones, nutritional ingredients, flavoring agents, and the like, if desired. Yes, it is.
  • the fragrance component according to the present invention has a comfortable fragrance and is volatile, it can be used as a cosmetic or a fragrance.
  • the aroma components of coffee and teas according to the present invention can be used as cosmetics and fragrances.
  • Mouth products such as toothpastes, mouthwashes, mouth deodorants, mouth fresheners, and miscellaneous goods products such as patches.
  • Cosmetics containing the aroma components of coffee or tea of the present invention are oils and fats, humectants, natural colors Any cosmetic ingredient blended in the cosmetics field, such as element, surfactant, antioxidant and preservative, can be used, and can be produced by a method known per se.
  • Any cosmetic ingredient blended in the cosmetics field such as element, surfactant, antioxidant and preservative, can be used, and can be produced by a method known per se.
  • the amount of the fragrance component in the cosmetics is determined by the form and purpose of use of the cosmetics, and is generally 0.005 to 10% by weight based on the total cosmetics.
  • the fragrance of the present invention can be stored in a known fragrance container and used.
  • the shape of the fragrance include a spray and a solid (granular), which can create a fragrant space.
  • the amount of the fragrance component used in the fragrance is appropriately determined depending on the place where the fragrance is used and the required strength of the fragrance, but is generally 0.005 to 10% by weight based on the whole fragrance. It is.
  • African omega oocytes were used as experimental materials.
  • GABA receptor mRNA from the rat was injected into the nucleus of the oocyte to express the GABA receptor on the egg surface.
  • the oocytes were cultured in a normal force Ringer's solution (115 mM NaCl, ImM KCl, 1.8 mM CaC1, 5 mM Tris, pH 7.2).
  • GABA (10, 11, 12, 10
  • FIG. 1 shows the results.
  • the index used was the effect of GABA on the inhibitory potential of the sample.
  • the results were expressed as the inhibitory potential generated when GABA (0.25 M) alone was added as 100, and the inhibition potential increased when the GABA was used in combination with the sample.
  • FIG. 1 it was found that all the evaluated samples enhanced the GABA response of the GABA receptor, and in particular, that 1-otaten-3-ol had an effect of strongly enhancing the response.
  • Example 1 hexanol was used as a positive control. Hexanol has GABA receptor activity as a component of phytoncide (Biosd.
  • Example 3 The dose dependence of 1-otaten-3ol, which was strongly and activity-recognized in Example 1, was examined.
  • the test method is exactly the same as in Example 1.
  • the GABA concentration was 5 M
  • the concentration of 1-octen-3ol was 0.3—ImM.
  • Figure 2 shows the results.
  • 1-otaten-3-ol showed a GABA response of GABA receptor up to 400%.
  • the results shown in Fig. 2 show that the inhibition potential generated when GABA (5 M) was added alone was 100, whereas the inhibition potential when GABA and 1-otaten-3-ol were used in combination was 100%. Is expressed by what percentage.
  • Example 3 Example 3
  • mice As test animals, ddy male mice (8 weeks old) were purchased from Shimizu Experimental Materials Co., Ltd., and were reared for one week before use in the experiments. Rearing conditions are room temperature 23 ⁇ 2 ° C, humidity 55 ⁇ 5%, ventilation rate 12-15 times Z time (all fresh method), lighting time (12 hours 7 days, 7 am on, 7 pm off) Five animals were reared in polyisopentene cages (manufactured by CLEA Japan, Inc.) in the rearing room. The feed was solid feed CE-2 (CLEA Japan), and drinking water was freely available.
  • mice were orally administered 1 otaten-3ol dissolved in olive oil such that the dose was 20 or 100 mgZkg. In each group, 8 mice were used. Thirty minutes later, pentobarbital dissolved in physiological saline was intraperitoneally administered at a dose of 50 mg Zkg, and the sleep time was measured. Sleep time was the time from the loss of the righting reflex to the recovery.
  • Figure 3 shows the results.
  • the experimental results shown in Fig. 3 are expressed as the standard error of the mean, and the Student's t test was used for the significance test.
  • African omega oocytes were used as experimental materials.
  • GABA receptor mRNA from the rat was injected into the nucleus of the oocyte to express the GABA receptor on the egg surface.
  • Oocytes were prepared using normal force Ringer's solution (115 mM NaCl, ImM KC1, 1.8 mM CaCl 2).
  • the following four types of aroma components of oolong tea were used in the samples, and the added concentration was 0.5 mM.
  • the samples used are as follows. : Cis-jasmon, methyl jasmonate, jasmine ratatone and linalool oxide.
  • FIG. 4 shows the results.
  • the index used was the effect of GABA on the inhibitory potential of the sample.
  • the results were expressed as the inhibitory potential generated when GABA (0.25 M) alone was added as 100, and the inhibition potential increased when the GABA was used in combination with the sample.
  • FIG. 4 it was found that all the evaluated samples enhanced the GABA response of the GABA receptor, and in particular, cis-jasmon and methyl jasmonate had an effect of strongly enhancing the response.
  • Hexanol was used as a positive control. Hexanol has GABA receptor activity as a component of phytoncide (Biosd.
  • Example 4 the dose dependency of cis-jasmon and methyl jasmonate, which were highly active, was examined.
  • the test method is exactly the same as in Example 4.
  • the GABA concentration was 5 M, and the concentrations of cis-jasmon and methyl jasmonate were 0.2—ImM.
  • Figure 5 shows the results.
  • cis-jasmon showed a GABA response of GABA receptor of up to 200% and methyl jasmonate of up to 300%.
  • the results shown in FIG. 5 show that the inhibition potential when GABA, cis-diasmon and methyl jasmonate were used in combination was different from the inhibition potential generated when GABA (5 ⁇ ⁇ ) was added alone. It expressed in either a 0/0.
  • Example 6 Example 6
  • mice As test animals, ddy male mice (8 weeks old) were purchased from Shimizu Experimental Materials Co., Ltd., and were reared for one week before use in the experiments. Rearing conditions are room temperature 23 ⁇ 2 ° C, humidity 55 ⁇ 5%, ventilation rate 12-15 times Z time (all fresh method), lighting time (12 hours 7 days, 7 am on, 7 pm off) Five animals were reared in polyisopentene cages (manufactured by CLEA Japan, Inc.) in the rearing room. The feed is solid feed CE-2 (CLEA Japan) and drinking water is free. Was ingested.
  • mice were aspirated in the exposure box with cis-jasmon and methyl jasmonate diluted to 0.1% until the end of the experiment. In each group, five mice were used. Thirty minutes after the start of aspiration, pentobarbital dissolved in physiological saline was intraperitoneally administered so that the dose became 50 mgZkg, and the sleep time was measured. Sleeping time was defined as the time from disappearance of the righting reflex to recovery.
  • Figure 6 shows the results.
  • the experimental results shown in Fig. 6 are expressed as the standard error of the mean, and the Student's t test was used for the significance test.
  • cis-jasmon and methyl jasmonate significantly prolonged pentobarbital sleep.
  • the anti-stress agent of the present invention can suppress or prevent various symptoms associated with stress, and is useful as a medicine, a functional food, a cosmetic, or a fragrance.
  • FIG. 1 is a graph showing the in vitro GABA receptor activating action of various flavor components contained in coffee or tea.
  • FIG. 2 is a daraf showing the dose-dependency of the GABA receptor activity of 1-otaten-3ol.
  • FIG. 3 is a graph showing the effect of pentobarbital on sleep time when 1 otaten-3-ol is orally administered to mice.
  • 1 OCOL (20) indicates a group to which 20 mgZkg of 1 otaten-3ol was administered
  • 1 OCOL (IOO) indicates a group to which 100 mgZkg of 1 otaten-3-yl was administered
  • CONT indicates a control group.
  • FIG. 4 In vitro GABA receptor activating effects of various flavor components contained in oolong tea It is a graph shown. Note that cis-jasmon is cis-JSM, and methyl jasmonate is
  • FIG. 5 is a graph showing the dose dependence of the GABA receptor activity of cis-jasmon and methyl jasmonate.
  • FIG. 6 is a graph showing the effect of pentobarbital on sleep time when mice are inhaled with cis-jasmon and methyl jasmonate. * Indicates that p ⁇ 0.05 for the control.

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Abstract

　本発明は、コーヒーまたは茶類の香気成分を有効成分として含むことを特徴とする、ストレスに伴う諸症状を有効に予防または軽減でき、さらに安全でかつ服用や摂取が容易な抗ストレス剤を提供する。

Description

明 細 書
抗ストレス剤
技術分野
[0001] 本発明は、コーヒーまたは茶類、例えばウーロン茶に含まれる香気成分を用いた抗 ストレス剤に関する。また、本発明は、コーヒーまたは茶類、例えばウーロン茶に含ま れる香気成分を含み、ストレスによって生じる精神的及び身体的疾患を予防または 軽減する医薬品または機能性食品に関する。さらに本発明は、コーヒーまたは茶類、 例えばウーロン茶に含まれる香気成分を用いたィ匕粧品または芳香剤に関する。 背景技術
[0002] 高度でし力も複雑に入り組み、 24時間休むことなく活動する現代社会では、人は様 々なタイプの物理'ィ匕学的、心理的、社会的ストレスに曝されている。特に、複雑な人 間関係の中で生きている現代人にとって、ストレスを構成するものとして心理的な要 因が大きい。
心理的ストレスとそれが弓 Iき起こす様々な症状にっ 、ては、種々の研究が行われて いる。例えば、心理的ストレスが大脳で感知されると、広範な脳部位でノルアドレナリ ンの放出が亢進し、それが引き金となって不安や緊張といった精神症状を引き起こ すと報告されている (非特許文献 1)。ストレスが長時間持続すると、全身の諸臓器に 影響を及ぼし、その結果、重篤な心身症、うつ病、胃潰瘍、高血圧症などを引き起こ すことちある。
[0003] 現在、ストレスの軽減、またはストレスに起因する疾患の予防もしくは治療の目的に 使用されている薬は、主にべンゾジァゼピン系の抗不安薬と睡眠薬である。脳内 GA BA神経系はべンゾジァゼピン系の抗不安薬と睡眠薬の作用点と考えられている。 G ABA神経系に存在する GABA受容体は、 C1チャンネルを中心としてベンゾジァゼ
A
ピン受容体およびバルピタール結合部位と複合体を形成して 、る。ベンゾジァゼピン 受容体およびバルピタール結合部位が刺激を受けると、 GABA受容体の GABAに
A
対する親和性が上昇することが報告されて 、る (非特許文献 2)。
[0004] また、脳内 GABA神経系を賦活するとストレス緩和作用が発現することも報告され ている。ラットを寒冷拘束ストレス (4°C, 2時間）に暴露すると胃潰瘍が発生する。この 胃潰瘍の発生は、 GABA (5, 10, 20, 50 g)および GAB A受容体の作動薬（
A
agonist)のムシモール（Muscimol) (5, 10 g)の脳室内投与により用量依存的に抑 制されること、 GABA受容体の拮抗薬（antagonist)のビククリン（bicuculine) (40 μ g) は GABAによるストレス潰瘍の抑制を消失させることが報告されて 、る（非特許文献 3 )。また、 GABA受容体の作動薬のムシモールや脳内 GABA濃度を上昇させるアミ
A
ノォキシ酢酸（aminooxy- acetic acid) (GABAデアミナーゼ (GABA deaminase)阻害薬 )によりラットにおけるストレスによる運動量の増加や胃潰瘍の発生が抑制されることも 報告されている (非特許文献 4)。このように脳内 GABA神経系は、ストレスの緩和に 重要な役割をはたしている。
[0005] ベンゾジァゼピン系の抗不安薬と睡眠薬は比較的安全性の高い薬である力 習慣 性や副作用を併せ持つことから、日常生活における一時的なストレスに対して、頻繁 に服用するのは好ましくない。また、服用後その使用を中断するとリバウンドが起こり 、かえって症状が悪化する場合さえあり、理想的な抗ストレス剤とは言い難い。
[0006] このように、現代社会におけるストレス負荷の増大とストレスの与える精神衛生上の みならず、生体に及ぼす深刻な影響を考慮すると、真に有効で安全な抗ストレス剤 の開発が望まれている。特に予防的見地からは、食品や嗜好品に活用できる抗スト レス剤の開発が望まれて ヽる。
[0007] なお、コーヒー等の嗜好品の香りが、ヒトにおいて a波を増加させ、リラックス感をも たらすことが報告されている（非特許文献 5)が、その活性成分については特定され ていない。
非特許文献 1 :田中正敏、代謝、 vol.26, pl22-131, 1989
特干文献 2 : D.G Nicholls, Amino Adas as Neurotransmitter, in 'Proteins,
Tensmitters and Synapses. Blackwell Scientific Publication, Oxford, p. 155—185
(1994)
非特許文献 3 : KP Bhargava, GP Gupta and MB Gupta, "Central GABA- ergic mechanism in stress-induced gastric ulceration", British Journal of Pharmacology, vol.84, p.619-623 (1985) 非特許文献 4: Psychopharmacology 89:472-476 (1986)
非特許文献 5 :暮らしと健康 8月号 2000
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明は、ストレスに伴う諸症状を有効に予防または軽減でき、さらに安全でかつ 服用や摂取が容易な抗ストレス剤を提供することを目的とする。また、本発明に係るコ 一ヒーまたは茶類、例えばウーロン茶に含まれる香気成分は、揮発成分であり、しか も抗ストレス作用を有するのでィ匕粧品、芳香剤としても有用である。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、有効で安全な抗ストレス剤を開発すベぐ種々の化合物について試 行錯誤の検討を行っていたところ、コーヒーおよび茶類の香気成分が、抗ストレス作 用を示すと ヽぅ思 ヽがけな ヽ知見を得た。
[0010] より詳しくは、本発明者らは、 GABA受容体を発現させたアフリカッメガエルの卵母 細胞の GABA応答に対する増強作用を指標に、抗ストレス作用を有する物質のスク リー-ングを行った。その結果、本発明者らは、コーヒーおよび茶類の香気成分が G ABA受容体の GABA応答を増強する作用があることを見出した。さらに、本発明者 らは、マウスに GABA受容体活性ィ匕薬であるペントバルビタールを投与した時の睡 眠時間に対する延長作用を指標に、 in vivoでの薬理学的検討を行い、コーヒーまた は茶類の香気成分であるペントバルビタールによって誘発される睡眠時間を著しく延 長させることを見出した。上述したように、脳内 GABA神経系はストレスの緩和に重要 な役割をはたしていることから、コーヒーまたは茶類の香気成分、とくに、脳内 GABA 受容体の活性化を通じてストレスを緩和する作用を有する。
そのうえ、コーヒーや茶類の香気成分を含む抗ストレス剤は、コーヒーや茶類が長 年の間、人々に愛飲されていることから、安全性上の問題はない。
[0011] すなわち、本発明は、
(1) コーヒーまたは茶類の香気成分を有効成分として含むことを特徴とする抗スト レス剤、
(2) 香気成分が、 2—メチルー 3—ブテン 2 オール、 3—メチルー 2—ブテン— 1一才 ール、 1 ペンテン— 3 オール、（E)— 2—へキセン 1 オール、 1 オタテン 3—ォー ル、ソトロン、 2, 4 ジメチルスチレン、ベンゾチアゾール、 2, 3, 5 トリメチルフエノー ル、 cis-ジャスモン、ジャスモン酸メチル、ジャスミンラタトンおよびリナロールォキサイ ドからなる群力 選択される 1種以上の成分であることを特徴とする前記（1)に記載の 抗ストレス剤、
(3) 茶類がウーロン茶であることを特徴とする前記（1)に記載の抗ストレス剤、
(4) 香気成分が、 1 オタテン 3 オール、 cis-ジャスモンおよびジャスモン酸メチ ルカ なる群力 選択される 1種以上の成分であるであることを特徴とする前記（1)に 記載の抗ストレス剤、
(5) 香気成分の 1回投与量もしくは 1回摂取量が 5— 50mgであることを特徴とする 前記（1)一（4)の 、ずれかに記載の抗ストレス剤、
(6) 医薬品であることを特徴とする前記（1)一（5)のいずれかに記載の抗ストレス 剤、
(7) 機能性食品であることを特徴とする前記（1)一 (5)の 、ずれかに記載の抗スト レス剤、
(8) 化粧品であることを特徴とする前記（1)一（5)のいずれかに記載の抗ストレス 剤、
(9) 芳香剤であることを特徴とする前記（1)一（5)のいずれかに記載の抗ストレス 剤、
(10) GABA受容体活性化剤であることを特徴とする前記（1)一 (9)の ヽずれかに 記載の抗ストレス剤、
(11) コーヒーまたは茶類の香気成分を哺乳動物に投与することを特徴とするスト レスの予防または軽減する方法、
( 12)ストレスの予防または軽減する医薬の製造のためのコ一ヒーまたは茶類の香 気成分の使用、
に関する。 発明の効果 [0012] 本発明に係る抗ストレス剤は、 GABA受容体の活性化、特に脳内 GABA神経系の 活性化を介して、ストレスを有効に予防'軽減することができる。その結果、本発明の 抗ストレス剤は、ストレスに伴う諸症状を抑制または予防することができる。
また、本発明に係る抗ストレス剤は、コーヒーおよび茶類、例えばウーロン茶の香気 成分を有効成分として含有しているので、安全性に優れ、使用に際して特別な制限 がないという利点を有する。
さらに、本発明に係る抗ストレス剤は、コーヒーおよび茶類という嗜好品の香気成分 が含まれているので、服用または摂取しやすい。特に、本発明に係る抗ストレス剤を ドリンク剤などの機能性食品の形態にした場合は、ストレスを予防および Zまたは軽 減するために、日常的に用いることが可能である。さらに、コーヒーおよび茶類、例え ばウーロン茶の香気成分は、揮発性であり、快適な芳香を与えるのみならず、抗スト レス作用を有するのでィ匕粧品あるいは芳香剤としても使用できる。
発明を実施するための最良の形態
[0013] 本発明は、コーヒーおよび茶類の香気成分を含む抗ストレス剤を提供する。本発明 で使用し得る茶類としては、例えば煎茶、焙じ茶、玉露、かぶせ茶もしくはてん茶等 の蒸し製茶、または嬉野茶、青柳茶もしくは各種中国茶等の釜炒り茶などの不発酵 茶;包種茶、鉄観音茶もしくはウーロン茶等の半発酵茶;紅茶、阿波番茶、碁石茶も しくはプアール茶などの発酵茶;その他、玄米茶、ハーブ茶、ゥコン茶、麦茶、ノ、ト麦 茶もしくはマテ茶などを挙げることができる。上記した茶類のなかでも、ウーロン茶は 本発明で使用する有効な香気成分を多く含んで 、るので好ま 、。
[0014] 本発明に係る抗ストレス剤に含まれる香気成分は、カラムクロマトグラフィーなどの 公知の方法を用いて、コーヒーおよび茶類力も精製されたものであってもよいし、精 製されていない濃縮物であってもよい。前記香気成分としては、既に精製されている 市販品を用いてもよい。さら〖こ、当該香気成分を化学合成して用いてもよい。本発明 に係る抗ストレス剤には、コーヒーおよび茶類に含まれる複数の香気成分が混合して V、る状態で含まれて!/、てもよ 、し、単一の香気成分のみが含まれて 、てもよ 、。
[0015] 上記コーヒーおよび茶類の香気成分としては、特に限定されず、公知の成分であつ てよい。具体的に、前記香気成分として、 2—メチルー 3—ブテン 2 オール、 3—メチ ルー 2—ブテン 1 オール、 1 ペンテン 3 オール、（E)— 2—へキセン 1 オール、 1 オタテン— 3 オール、ソトロン、 2, 4 ジメチルスチレン、ベンゾチアゾール、 2, 3, 5—トリメチルフエノール、 cis-ジャスモン、ジャスモン酸メチル、ジャスミンラタトンおよ びリナロールオキサイドなどが好適な例としてあげられる。これらの成分は、コーヒー や紅茶に香気成分として含まれて ヽることが知られて!/ヽる (Food
Rev Int., 1989, 5, 317-414)。これらの香気成分のうち、好ましいのは 1 オタテン 3— オール、 cis-ジャスモンおよびジャスモン酸メチルである。これらの香気成分は市販品 、合成品、抽出品のいずれをも用いることができ、合成方法、抽出方法は公知の方法 を採用することができる。
[0016] 茶類のなかでも、ウーロン茶には上記香気成分が多く含まれていることが知られて いる。例えば、ジャスミンラタトンは、緑茶の龍井茶には 0. 33ppmし力含まれないが 、ウーロン茶の黄金桂では 26. 43ppmも含まれている。また、ジャスモン酸メチルは 、緑茶の龍井茶では検出されないが、ウーロン茶の黄金桂では 3. 33ppmも含まれ ている (村松敬一朗著 茶の機能 学会出版センター 2002年)。ジャスミンラタトンは 、ウーロン茶の発酵過程で生成されることが報告されており、ウーロン茶の発酵でジャ スミンラタトンは 50倍程度に増加する (J. Agric. Food Chem. 2001, 49, 5391-5396)。 しかし、さらに発酵のすすんだ紅茶では、ジャスミンラタトンは、ダージリンで 0. 74pp mしか含まれていない。また、ジャスモン酸メチルの類縁体のェピジャスモン酸メチル も紅茶中には、多 、もので lppm程度し力含まれて 、な 、(川上美智子茶の香り研究 ノート 光生館 2000年）。本発明においては、ェピジャスモン酸メチルもジャスモン 酸メチルに包含されると解釈されるべきである。
[0017] 本発明に係る抗ストレス剤に含まれるコーヒーおよび茶類の香気成分が遊離の酸ま たは塩基である場合、該香気成分は薬学的に許容されうる塩の形で含有されて ヽて もよい。前記薬学的に許容されうる塩としては、薬学的に許容される酸 (例えば、無機 酸または有機酸)や塩基 (例えば、無機塩基または有機塩基)などとの塩が挙げられ る。より具体的には、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸;シユウ酸 、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、安息香酸等の有機酸;ナトリウ ムもしくはカリウム等のアルカリ金属、マグネシウムもしくはカルシウム等のアルカリ土 類金属などの無機塩基;例えば、トリェチルァミン等の有機アミン類、アルギニン等の 塩基性アミノ酸類などの有機塩基との塩を挙げることができる。
[0018] 本発明に係る抗ストレス剤とは、ストレスを緩和または鎮静し、生体内の恒常性を維 持させる抗ストレス作用を有する物質、または該物質を含む組成物をいう。言い換え れば、本発明における抗ストレス剤とは、ストレスに対し生体が防御または適応しょう とする反応を引き起こす物質、または該物質を含む糸且成物をいう。ここで、ストレスと は、通常ストレスの原因となる刺激 (ストレッサー）が生体に加わった際に、精神や身 体に生ずるひずみをいう。ストレッサーとしては、寒冷、気象変化、放射線、騒音など の物理的刺激;薬物、ビタミン不足、酸素欠乏などの化学的刺激;細菌感染など生物 的刺激;痛みや発熱などの疾病、障害からくる身体的な刺激;社会や家庭における 人間関係から生ずる緊張、不安、恐怖などの精神的刺激などが挙げられる。
従って、本発明に係る抗ストレス剤は、ストレスを予防し、またはストレス力もの回復 を促進させること等に有用であり、ストレスに起因する医学的症状を予防または改善 ちしくは'冶癒することがでさる。
[0019] 上記ストレスに起因する医学的症状としては、（a)動脈硬化症、虚血性心疾患 (狭 心症、心筋梗塞)、本態性高血圧、心臓神経症、不整脈などの循環器系疾患や、 (b )気管支喘息、過呼吸症候群、神経性咳嗽などの呼吸器系疾患や、（c)消化性潰瘍 、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、神経性食欲不振症、神経性嘔吐症、腹部膨満 症、空気嚥下などの消化器系疾患や、（d)肥満症、糖尿病、心因性多飲症、バセド ゥ病などの内分泌代謝系疾患や、（e)偏頭痛、筋緊張性頭痛、自律神経失調症など の神経系疾患や、（f)夜尿症、インポテンツ、過敏性膀胱などの泌尿器系疾患や、（g )慢性関節リウマチ、全身性筋痛症、脊椎過敏症などの骨筋肉系疾患などが挙げら れる。
[0020] また、さらに前記ストレスに起因する医学的症状としては、（h)神経性皮膚炎、円形 脱毛症、多汗症、湿疹などの皮膚系疾患や、（i)メニエール症候群、咽喉頭部異物 感症、難聴、耳鳴り、乗物酔い、失声吃音などの耳鼻咽喉科領域の疾患や、（j)原発 性緑内症、眼精疲労、眼瞼けいれん、眼ヒステリーなどの眼科領域の疾患や、（k)月 経困難症、無月経、月経異常、機能性子宮出血、更年期障害、不感症、不妊症など の産婦人科領域の疾患や、（1)起立性調節障害、再発性臍疝痛、心因性の発熱、夜 驚症などの小児科領域の疾患や、（m)腸管癒着症、ダンピング症候群、頻回手術症 (ポリサージャリー）、形成手術後神経症などの手術前後の状態や、（n)特発生舌痛 症、ある種の口内炎、口臭症、唾液分泌異常、咬筋チェック、義歯神経症などの口腔 領域の疾患や、（o)神経症、（p)うつ病なども挙げることができる。
[0021] 本発明に係るストレス剤は、医薬品または機能性食品として用いることができる。本 発明の抗ストレス剤を医薬品として用いる場合、力かる医薬品は経口投与または非 経口投与が都合よく行われるものであればどのような剤形のものであってもよ 、。本 発明に係る医薬品の剤形としては、例えば注射液、輸液、散剤、顆粒剤、錠剤、カブ セル剤、腸溶剤、トローチ、内用液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、外用液剤、湿布剤 、点鼻剤、点耳剤、点眼剤、吸入剤、軟膏剤、ローション剤、坐剤等が挙げられる。ま た、本発明においては、症状に応じて、上記剤形の本発明に係る医薬品をそれぞれ 単独で、または組合わせて使用することができる。
[0022] 本発明に係る医薬品においては、目的に応じて主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、 滑沢剤、矯味剤、安定化剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用しうる既 知の添加剤を添加することができる。
より具体的には、本発明に係る医薬品がカプセル剤、錠剤、散剤または顆粒剤など の固形製剤の場合には、例えば、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニットなどの賦形剤； 澱粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢 剤；ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤； 脂肪酸エステルなどの界面活性剤；グリセリンなどの可塑剤などの添加剤を製剤中に 含有させることができる。また、本発明にかかる医薬品が液体製剤の場合には、例え ば、ショ糖、ソルビット、果糖などの糖類；ポリエチレングリコール、プロピレングリコー ルなどのグリコール類;ごま油、ォリーブ油、大豆油などの油類; p—ヒドロキシ安息香 酸エステル類などの防腐剤などの添加剤を製剤中に含有させることができる。また、 液体製剤の場合、本発明に係る医薬品は有効成分である香気成分を用時溶解させ る形態の製剤であってもよ 、。
上述したような本発明に係る医薬品は、それ自体製剤学の分野で周知または慣用 の方法に従って容易に製造することができる。
[0023] 本発明に係る医薬品の投与経路は、特に限定されず、経口投与または非経口投 与のいずれでもよい。中でも、本発明に係る医薬品は経口投与が可能であることが、 服用の容易性の観点から好ましい。
また、本発明に係る医薬品の投与量は、投与経路、剤形、患者の症状の重篤度、 年齢もしくは体重などによって異なるので、一概には言えない。具体的には、成人に 対する 1回の投与量が、本発明の上記香気成分の総量として 1固形製剤当たり 1回 の摂取量が約 5— 50mgであり、例えば 1カプセル剤当たり約 5— 500mg程度、好ま しくは約 5— 50mg程度である。
[0024] 本発明の抗ストレス剤を機能性食品として用いる場合には、形態としては前述の医 薬製剤の形態と同様でよい。また、前記食品は、自然流動食、半消化態栄養食もしく は成分栄養食、またはドリンク剤等の加工形態とすることもできる。さらに、本発明に 係る機能性食品は、アルコール飲料やミネラルウォーターに用時添加する易溶製剤 としてもよい。より具体的には、本発明に係る機能性食品としては、例えばビスケット、 クッキー、ケーキ、キャンデー、チョコレート、チューインガム、和菓子などの菓子類； パン、麵類、ごはん、豆腐もしくはその加工品、；清酒、薬用酒などの発酵食品；みり ん、食酢、醤油、味噌、ドレッシングなどの調味料；ヨーグルト、ハム、ベーコン、ソー セージ、マヨネーズなどの畜農食品；かまぼこ、揚げ天、はんぺんなどの水産食品； 果汁飲料、清涼飲料、スポーツ飲料、アルコール飲料、茶、コーヒー、ココアなどの飲 料等の形態が挙げられる。本発明の香気成分を飲料に添加して使用する場合には、 飲料 1じ当たり 0. 0005— 1. 0重量％の割合が好ましぐ 1回当たりの摂取量は約 5— 500mg程度、好ましくは約 5— 50mg程度である。
[0025] また、本発明に係る機能性食品は、例えば、医師の食事箋に基づく栄養士の管理 の下に、病院給食の調理の際に任意の食品に本発明の抗ストレス剤を加え、その場 で調製した機能性食品の形態で患者に与えることもできる。本発明の抗ストレス剤は 、液状であっても、粉末や顆粒などの固形状であってもよい。
[0026] 本発明に係る機能性食品は、食品分野で慣用の補助成分を含んでいてもよい。前 記補助成分としては、たとえば乳糖、ショ糖、液糖、蜂蜜、ステアリン酸マグネシウム、 ォキシプロピルセルロース、各種ビタミン類、微量元素、クェン酸、リンゴ酸、香料、無 機塩などが挙げられる。
[0027] 本発明に係る機能性食品は、ストレス負荷が予想される時、または例えば肉体労働 時、精神作業時もしくはスポーツをして 、る時などストレス負荷時に摂取してもよ 、。 また、ストレスの予防または軽減を計るため常用してもよい。
本発明に係る機能性食品の摂取量は、摂取する人のストレスの状態、年齢、性別 などによって異なるので、一概には言えない。具体的には、成人に対する 1回の摂取 量力 本発明の香気成分の総量として約 5— 500mg程度、好ましくは約 5— 50mg 程度である。
[0028] 本発明に係る医薬品または機能性食品は、他の抗ストレス剤、ビタミン剤もしくはホ ルモン剤その他の栄養剤、または微量元素もしくは鉄化合物と併用することができる 。例えば、本発明に係る機能性食品がドリンク剤の場合、所望により、他の生理活性 成分、ミネラル、ホルモン、栄養成分、香味剤等を混合することにより、嗜好飲料的性 格を持たせることができ、好適である。
ストレスが人間に及ぼす影響として、うつ傾向が挙げられる。このうつ傾向は、病的 な状態までには至らずに、通常の日常生活を送る中でも多く認められ、このようなうつ 傾向を軽減する手段を提供することが、重要なテーマの一つとなっている。うつ傾向 の軽減手段として、近年、特に、ァロマセラピーが注目されている。本発明に係る香 気成分は、快適な芳香性を有し、揮発性であるから化粧品あるいは芳香剤として使 用することができる。
本発明に係わるコーヒーおよび茶類の香気成分は化粧品、芳香剤として用いること ができる。例えば香水、ォウドドヮレ、コロン、制汗剤、デオドラント剤、シャンプー、リ ンス、ヘアコンデショナ一、ヘアトリートメント、ヘアグルーミング、石鹼、ボディソープ、 基礎化粧品等の人体用製品、衣料用洗剤、住居用洗浄剤、医療用柔軟剤、衣料用 漂白剤、等の衣料用成否印、台所用食器洗浄剤、トイレ用洗浄剤、住居用漂白剤、 芳香剤、床磨き剤、等の住居用成否印、歯磨き、洗口剤、口中消臭剤、口中清涼剤 等の口中製品、貼付剤等の雑貨製品が挙げられる。
本発明のコーヒーまたは茶類の香気成分を含む化粧品は、油脂、保湿剤、天然色 素、界面活性剤、、酸化防止剤、防腐剤等の化粧品分野で配合されている任意の化 粧品成分を使用することができ、それ自体公知の方法で製造することができる。本発 明の化粧品を使用することにより、ヒトが日常生活で経験する眠気、疲労感、惰気等 の生理的心理状態から開放し、気分を爽快にすると共に、精神活動を活発化する効 果をもたらすものである。化粧品に占める香気成分の配合量は、化粧品の形態、使 用目的によって適宜決定される力 一般的には化粧品全体に対して 0. 005— 10重 量％である。
さらに、本発明の芳香剤はそれ自体公知の芳香剤容器に収納して使用することが できる。芳香剤の形状としては、スプレ-、固形状 (粒状)が挙げられ、香りの良い空 間を作り出すことができる。芳香剤に占める香気成分の使用量は、適宜、使用する場 所、要求される芳香の強さによって適宜、決定されるが、一般的には芳香剤全体に 対して 0. 005— 10重量％である。
[0029] 〔実施例〕
次に実施例によって本発明をさらに説明するが、本発明の範囲はこれらに限定され るものではない。
実施例 1
[0030] 香気成分（9種類)の in vitroでの GABA受容体活性化作用
実験材料には、アフリカッメガエルの卵母細胞を用いた。卵母細胞の核にラット由 来の GABA受容体 mRNAを注入して、卵表面に GABA受容体を発現させた。卵母 細胞は、通常の力エルのリンゲル液（115mM NaCl, ImM KCl, 1. 8mM CaC 1 , 5mM Tris, pH 7. 2)中で培養した。得られた卵母細胞を用いて、 GABA(10
2
μ Μ)および GABA (10 μ Μ)と下記サンプルの混合溶液による抑制性電位を測定 した。抑制性電位の発生は、 voltage clamping amplifier (CEZ- 1100 ;日本光電工業製 )を用いた voltage clamp法で測定した。
サンプルには、以下の 9種類のコーヒーまたは茶類に含まれる香気成分を用い、添 加濃度は 2 /z lZmlとした。使用したサンプルは、以下の通りである。 2—メチルー 3—ブ テン 2 オール (2- methy卜 3- buten- 2- ol)(図 1中、 2— M3BOLで示す)、 3—メチルー 2 —ブテン 1 オール (3- methy卜 2- buten- 1- ol)(図 1中、 3— M2BOLで示す)、 1—ペン テン 3 オール (1- penten- 3- ol)(図 1中、 1 POLで示す)、（E)— 2—へキセン 1ーォ ール ((E)- hexen- 1- ol)(図 1中、 HXOLで示す)、 1 オタテン 3 オール
(1- octen- 3- ol)(図 1中、 1 OCOLで示す)、ソトロン (sotoloneX図 1中、 STOLで示す) 、 2, 4 ジメチルスチレン (2,4-dimethylstyrene)(図 1中、 2, 4— DMSで示す)、ベンゾ チアゾール (benzothiazole) (図 1中、 BZTで示す)および 2, 3, 5 トリメチルフエノール (2,3,5-trimethylphenol) (図 1中、 2, 3, 5— TEPで示す)。上記サンプルとしては巿販 品を用いた。すなわち、ソトロンは小川香料株式会社製のものを、他の化合物は東京 化成株式会社製のものを用いた。
[0031] 結果を図 1に示す。指標には、サンプルの GABAによる抑制性電位に対する増強 作用を用いた。結果は、 GABA(0. 25 M)単独添加の場合に発生する抑制性電 位を 100として GABAとサンプルを併用した時に抑制電位が何％増えるかで表わし た。図 1で明らかなように、評価したサンプル全てが GABA受容体の GABA応答を 増強し、特に 1 オタテン 3 オールに前記応答を強く増強する作用があることがわ かった。
実施例 1において、ポジティブコントロールとして、へキサノールを用いた。へキサノ 一ルはフイトンチッドの成分として GABA受容体活性ィ匕作用があり (Biosd.
Biotechnol. Biochem., 63, 743-748, 1999)、ストレス緩和作用がある（平成 10年度一 平成 11年度科学研究補助金 基盤研究 (C) (2)研究成果報告書 研究課題
10670070)ことも知られて!/、る。
実施例 2
[0032] 1 オタテン 3 オールの用量依存性の検討
実施例 1で強 、活性が認められた 1 オタテン 3 オールの用量依存性にっ 、て 検討した。試験方法は、実施例 1と全く同様である。 GABA濃度は 5 M、 1-ォクテ ンー 3 オールの濃度は 0. 3— ImMとした。その結果を図 2に示す。図 2からも明らか なように 1 オタテン 3 オールは最大 400%、 GABA受容体の GABA応答を示し た。なお、図 2に示した結果は、 GABA (5 M)単独添カ卩した場合に発生する抑制 電位を 100としたとき、これに対して、 GABAと 1 オタテン 3 オールを併用した時 の抑制電位が何％であるかで表した。 実施例 3
[0033] 1 オタテン 3 オールのペントバルビタール誘発睡眠に対する増強作用
試験動物は ddy系雄性マウス (8週齢)を清水実験材料 (株)より購入し、 1週間の予 備飼育の後、実験に用いた。飼育条件が、室温 23 ± 2°C、湿度 55± 5%、換気回数 12— 15回 Z時間（オールフレッシュ方式）、照明時間（12時間7日、午前 7時点灯、 午後 7時消灯）に設定された飼育室でポリイソペンテンケージ（日本クレア (株)製）に 5匹ずつ飼育した。飼料は固形飼料 CE— 2 (日本クレア (株)）を用い、飲料水は自由 に摂取させた。
マウスに対し、ォリーブ油に溶解した 1 オタテン 3 オールを投与量が 20または 1 OOmgZkgとなるように経口投与した。なお、それぞれの群には 8匹ずつのマウスを 用いた。 30分後に生理食塩水に溶解したペントバルビタールをその投与量が 50mg Zkgとなるように腹腔内投与し、睡眠時間を測定した。睡眠時間は、正向反射の消 失から回復までの時間とした。
その結果を図 3に示す。図 3に示した実験結果は平均値士標準誤差で表示されて おり、有意差検定には Studentの t 検定を用いた。図 3から明らかなように、 1 ォクテ ンー 3—オールは、用量依存的にペントバルビタールによる睡眠時間を延長させた。 実施例 4
[0034] 嗜好品（ウーロン茶)香気成分の in vitroでの GABA受容体活性ィ匕作用
実験材料には、アフリカッメガエルの卵母細胞を用いた。卵母細胞の核にラット由 来の GABA受容体 mRNAを注入して、卵表面に GABA受容体を発現させた。卵母細 胞は、通常の力エルのリンゲル液 (115mM NaCl, ImM KC1, 1. 8mM CaCl
2
, 5mM Tris, pH 7. 2)中で培養した。 GABA (0. 25 M)による抑制性電位の 発生は、 voltage clamping amplifier(CEZ- 1100;日本光電工業製)を用いた voltage clamp法で測定した。
サンプルには、以下の 4種類のウーロン茶の香気成分を用い、添加濃度は 0. 5mM とした。使用したサンプルは、以下の通りである。： cis-ジャスモン、ジャスモン酸メチ ル、ジャスミンラタトンおよびリナロールオキサイド。
上記サンプルとしては、小川香料株式会社製のものを用いた。 [0035] 結果を図 4に示す。指標には、サンプルの GABAによる抑制性電位に対する増強 作用を用いた。 結果は、 GABA(0. 25 M)単独添加の場合に発生する抑制性電 位を 100として GABAとサンプルを併用した時に抑制電位が何％増えるかで表わし た。図 4で明らかなように、評価したサンプル全てが GABA受容体の GABA応答を 増強し、特に cis-ジャスモンとジャスモン酸メチルに前記応答を強く増強する作用が あることがわかった。
実施例 4において、ポジティブコントロールとして、へキサノールを用いた。へキサノ 一ルはフイトンチッドの成分として GABA受容体活性ィ匕作用があり (Biosd.
Biotechnol. Biochem., 63, 743-748, 1999)、ストレス緩和作用がある（平成 10年度一 平成 11年度科学研究補助金 基盤研究 (C) (2)研究成果報告書 研究課題
10670070)ことも知られて!/、る。
実施例 5
[0036] cis-ジャスモンとジャスモン酸メチルの用量依存性の検討
実施例 4で強 、活性が認められた cis-ジャスモンとジャスモン酸メチルの用量依存 性について検討した。試験方法、実施例 4と全く同様である。 GABA濃度は 5 M、 cis-ジャスモンおよびジャスモン酸メチルの濃度は、 0. 2— ImMとした。その結果を 図 5に示す。図 5からも明らかなように cis-ジャスモンは最大 200%、ジャスモン酸メチ ルは最大 300%の GABA受容体の GABA応答を示した。なお、図 5に示した結果は 、 GABA (5 μ Μ)単独添カ卩した場合に発生する抑制電位に対して、 GABAと cis-ジ ヤスモンとジャスモン酸メチルを併用した時の抑制電位が何0 /0であるかで表した。 実施例 6
[0037] cis-ジャスモンとジャスモン酸メチルのペントバルビタール誘発睡眠に対する増強作 用
試験動物は ddy系雄性マウス (8週齢)を清水実験材料 (株)より購入し、 1週間の予 備飼育の後、実験に用いた。飼育条件は、室温 23± 2°C、湿度 55 ± 5%、換気回数 12— 15回 Z時間（オールフレッシュ方式）、照明時間（12時間7日、午前 7時点灯、 午後 7時消灯）に設定された飼育室でポリイソペンテンケージ（日本クレア (株)製）に 5匹ずつ飼育した。飼料は固形飼料 CE-2 (日本クレア (株)）を用い、飲料水は自由 に摂取させた。
0. 1%に希釈した cis-ジャスモンとジャスモン酸メチルを暴露箱中で、マウスに実験 終了まで吸引させた。なお、それぞれの群には 5匹ずつのマウスを用いた。吸引開始 30分後に生理食塩水に溶解したペントバルビタールをその投与量が 50mgZkgとな るように腹腔内投与し、睡眠時間を測定した。睡眠時間は、正向反射の消失から回 復までの時間とした。
その結果を図 6に示す。図 6に示した実験結果は平均値士標準誤差で表示されて おり、有意差検定には Studentの t 検定を用いた。図 6から明らかなように、 cis-ジャス モンとジャスモン酸メチルは、有意にペントバルビタールによる睡眠時間を延長させ た。
[0038] 製剤例
製剤例 1
[0039] カプセル剤
[表 1]
a . 処方 （5 0 O m gあたり）
1—ォクテン 3—オール 5 m g
乳糖 4 9 3 m g
ステアリン酸マグネシウム 2 m g
b.製法
上記処方に従って、 1 オタテン 3 オールと乳糖を混合し、打錠後粉砕したもの に処方量のステアリン酸マグネシウムを混合した。混合物を 500mgずつ 2号カプセ ルに充填して、 1カプセル中に 5mgの 1 オタテンー3 オールを含有するカプセル剤 を製造した。
製剤例 2
[0040] ドリンク剤
[表 2] 処方
1—ォクテン— 3—オール 5 g
DL—酒石酸ナトリウム 0. 1 g
コハク酸 9mg
液糖 800 g
クェン酸 1 2 g
ビタミン C 1 0 g
香料 1 2 m 1
塩化カリウム 1 g
硫酸マグネシウム 0. 5 g
b.製法
処方に従って上記の成分を蒸留水 8Lに溶解し、蒸留水を加えて全量 10Lとした後 、 0. 22 mの除菌フィルターを通過させ、 100mlずつ褐色びんに無菌充填して、 1 剤あたり 5mgの 1 オタテン 3 オールを含有するドリンク剤を製造した。
製剤例 3
[0041] カプセル剤
[表 3] a. 処方 （1カプセルあたり）
ジャスモン酸メチル 5mg
乳糖 493 m g
ステアりン酸マグネシウム 2mg
50 Omg
b.製法
処方に従ってジャスモン酸メチルと乳糖を混合し、打錠後粉砕したものに処方量の ステアリン酸マグネシウムを混合した。混合物を 500mgずつ 2号カプセルに充填して 、 1カプセル中に 5mgのジャスモン酸メチルを含有するカプセル剤を製造した。 製剤例 4
[0042] ドリンク剤の製造 [表 4] 処方
ci s-ジャスモン 5 g
DL 酒石酸ナトリウム 0 . 1 g
コハク酸 9 m g
液糖 8 0 0 g
クェン酸 1 2 g
ビタミン C 1 0 g
否料 1 2 m 1
塩化カリウム 1
硫酸マグネシウム 0 . 5 g b.製法
処方に従って上記の成分を蒸留水 8Lに溶解し、蒸留水を加えて全量 10Lとした後 、 0. 22 mの除菌フィルターを通過させ、 100mlずつ褐色びんに無菌充填して、 1 剤あたり 5mgの cis-ジャスモンを含有するドリンク剤を製造した。
産業上の利用可能性
[0043] 本発明の抗ストレス剤は、ストレスに伴う諸症状を抑制または予防することができ、 医薬、機能性食品、化粧品あるいは芳香剤として有用である。
図面の簡単な説明
[0044] [図 1]コーヒーまたは茶類に含まれる各種香気成分の in vitroでの GABA受容体活性 化作用を示すグラフである。
[図 2] 1 オタテン 3 オールの GABA受容体活性ィ匕作用の用量依存性を示すダラ フである。
[図 3] 1 オタテン 3 オールをマウスに経口投与した場合のペントバルビタールによ る睡眠時間に及ぼす影響を示すグラフである。なお、 1 OCOL (20)は 1 オタテン 3 オールを 20mgZkg投与した群を示し、 1 OCOL (IOO)は 1 オタテン 3—才一 ルを lOOmgZkg投与した群を示し、 CONTはコントロール群を示す。
[0045] [図 4]ウーロン茶に含まれる各種香気成分の in vitroでの GABA受容体活性化作用を 示すグラフである。なお、 cis-ジャスモンは、 cis-JSMで、ジャスモン酸メチルは、
Me- JSM、ジャスミンラタトンは、 JSM- LAC、リナロールオキサイドは、 LINL- OXで示す
[図 5]cis-ジャスモンとジャスモン酸メチルの GABA受容体活性ィ匕作用の用量依存性 を示すグラフである。
[図 6]cis-ジャスモンとジャスモン酸メチルをマウスに吸引させた場合のペントバルビタ ールによる睡眠時間に及ぼす影響を示すグラフである。なお、 *はコントロールに対 して p< 0. 05であることを示す。

Claims

請求の範囲
[I] コーヒーまたは茶類の香気成分を有効成分として含むことを特徴とする抗ストレス剤
[2] 香気成分が、 2—メチルー 3—ブテン 2 オール、 3—メチルー 2—ブテン 1 オール、
1—ペンテン 3 オール、（E)— 2—へキセン 1 オール、 1 オタテン— 3 オール、ソ トロン、 2, 4 ジメチルスチレン、ベンゾチアゾール、 2, 3, 5 トリメチルフエノール、 cis-ジャスモン、ジャスモン酸メチル、ジャスミンラタトンおよびリナロールオキサイドか らなる群カゝら選択される 1種以上の成分であることを特徴とする請求項 1に記載の抗 ストレス剤。
[3] 茶類がウーロン茶であることを特徴とする請求項 1に記載の抗ストレス剤。
[4] 香気成分が、 1 オタテン 3 オール、 cis-ジャスモンおよびジャスモン酸メチルから なる群力 選択される 1種以上の成分であることを特徴とする請求項 1に記載の抗スト レス剤。
[5] 香気成分の 1回投与量もしくは 1回摂取量が 5— 50mgであることを特徴とする請求 項 1一 4のいずれかに記載の抗ストレス剤。
[6] 医薬品であることを特徴とする請求項 1一 5のいずれかに記載の抗ストレス剤。
[7] 機能性食品であることを特徴とする請求項 1一 5の 、ずれかに記載の抗ストレス剤。
[8] 化粧品であることを特徴とする請求項 1一 5のいずれかに記載の抗ストレス剤。
[9] 芳香剤であることを特徴とする請求項 1一 5のいずれかに記載の抗ストレス剤。
[10] GABA受容体活性化剤であることを特徴とする請求項 1一 9の ヽずれかに記載の 抗ストレス剤。
[II] コーヒーまたは茶類の香気成分を哺乳動物に投与することを特徴とするストレスの 予防または軽減する方法。
[12] ストレスの予防または軽減する医薬の製造のためのコーヒーまたは茶類の香気成 分の使用。
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