WO2005002547A1 - Adjuvants de matrice et granules preparees a l'aide desdits adjuvants - Google Patents

Adjuvants de matrice et granules preparees a l'aide desdits adjuvants Download PDF

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WO2005002547A1
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temperature
drip
matrix
pills
water bath
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PCT/CN2004/000730
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Jianming Chen
Xijun Yan
Yuewu Yang
Wenliang Lu
Yonghong Zhu
Zhengliang Ye
Wei Wang
Guoguang Zhu
Zhigang Zheng
Shuangming Wang
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Tianjin Tasly Pharmaceutical Co., Ltd., China
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    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to the field of pharmaceutical preparations, and in particular, to a matrix adjuvant for a drip pill preparation and a drip pill prepared from the excipient. Background technique
  • Pills are pills made by the method of dripping, that is, solid or liquid drugs are dissolved, suspended or emulsified in the matrix, and then dropped into a liquid cooling liquid that is immiscible with the drug matrix, and condensed into a spherical shape Or oblate pellets, can be used for oral administration, cavity or preparation of solutions.
  • the pills Compared with other pharmaceutical dosage forms, the pills have the following advantages: simple operation of the equipment; small differences in the weight of the pills; accurate drug content; small loss of the drug during the preparation process; stable quality; can make the drug exert the advantages of high efficiency, fast effect, long-acting, etc. It is suitable for poorly soluble drugs that are not easily absorbed and Chinese herbal medicine whose active ingredient is volatile oil.
  • pills are suitable for people's "three small” (small dosage, low toxicity, small side effects), “three effects,” (high efficiency, long-acting, fast-acting) and convenient use of modern pharmaceutical preparations, convenient to carry, convenient to store Basic needs have broad prospects and huge potential markets.
  • drop pill bases have been selected from polyethylene glycol, and some have been selected from polyoxyethylene monostearate, gelatin, poloxamer, and polyether. From the source point of view, polyethylene glycol, polyoxyethylene monostearate, poloxamer, polyether, etc. are all made synthetically.
  • gelatin comes from natural sources, it mainly comes from animal skin and bone .
  • polyethylene glycol, polyoxyethylene monostearate, poloxamer, polyether and other chemical synthetic materials can be used for medicine, they all have different degrees of hemolysis; and In the course of chemical synthesis, it is inevitable to mix some chemical components with toxic and side effects on the human body, such as: ethylene oxide, propylene oxide, etc.
  • these synthetic materials and many Drugs are contraindicated, such as salicylic acid, diphenhydramine, penicillin G potassium salt, tetracycline, etc., thereby reducing the efficacy of these drugs.
  • many raw materials of animal origin are currently banned to avoid animal-derived diseases such as mad cow disease and foot-and-mouth disease, and their uses are limited.
  • the purpose of the present invention is to change the situation that the main use of chemical additives such as polyethylene glycol for long-term use of pill base materials is prone to cause toxic and side effects and the lack of animal-derived auxiliary materials.
  • the safe and non-toxic plant-derived natural drip pill matrix excipients based on the base auxiliaries or the main part of the matrix excipients promote the development of drip pill formulations and the international development of drip pill products.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing pills by using or mainly using a plant-derived natural dropping matrix base material.
  • the present invention relates to the following:
  • a drip pill characterized by containing a pharmaceutically active ingredient and selected from pharmaceutically acceptable At least one matrix excipient of monosaccharides, oligosaccharides, polysaccharides, sugar esters, sugar alcohols, fruit acids, higher fatty acid derivatives, higher fatty alcohols, polyhydric alcohols, urea, and polyethylene oxide derivatives.
  • monosaccharides are D-ribose, fructose, glucose, xylose; oligosaccharides are trehalose, raffinose, and maltose; polysaccharides are agarose ; Sugar esters are sucrose esters, D-ribose- ⁇ -lactone; sugar alcohols are erythritol, sorbitol, xylitol, arabinol, isomalt, and lactitol; fruit acids are malic acid, citron Acids; higher fatty acid derivatives are sodium stearate, glyceryl stearate, glyceryl palmitate, shellac; higher fatty alcohols are cetyl alcohol, stearyl alcohol; polyhydric alcohols are phenyl glycol; polyepoxides The ethane derivatives are polyoxyethylene monostearate, polyoxyethylene alkyl
  • the matrix auxiliary material further contains at least one plasticizing component as follows: starch and derivatives thereof, cellulose and derivatives thereof, gum arabic, dextran, and crustacean Vegetarian, field gum, carrageenan, acacia, red algae, tragacanth, carrageenan, tamarind gum, pectin, xanthan gum, alginic acid and its salts, dextrin, cyclodextrin, agar , Lactose; polyvinylpyrrolidone, cross-linked polyvinylpyrrolidone, carbomer, polyvinyl alcohol, acrylic resin, poloxamer, silica, gelatin, glyceryl monostearate, polyoxyethylene monostearate .
  • plasticizing component as follows: starch and derivatives thereof, cellulose and derivatives thereof, gum arabic, dextran, and crustacean Vegetarian, field gum, carrageenan, acacia, red algae, tragacanth, carrageenan,
  • pregelatinized starch carboxymethyl starch, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose , Hydroxypropyl methylcellulose, acacia, alginic acid, dextrin, ring Dextrin, agar, lactose, glyceryl monostearate, polyoxyethylene monostearate, croscarmellose sodium, silica.
  • the dripping pill according to 1 characterized in that the weight ratio of the base excipient to the drug is 1: 0.1 to 1: 1.
  • the drip pill according to 1 characterized in that the weight ratio of the matrix excipient to the drug is 1: 0.1 to 1: 0.6.
  • the dripping pill matrix is characterized by containing xylitol and starch in a weight ratio of 1: 0.2 to 1: 0.3.
  • the dripping pill matrix is characterized by containing lactitol and starch in a weight ratio of 1: 0.2-1: 0.3.
  • Drip pill matrix characterized by containing xylitol and gum arabic in a weight ratio of 1: 0.2-1: 0.4.
  • a dripping pill matrix characterized in that it contains sucrose ester and glyceryl monostearate or polyoxyethylene monostearate in a weight ratio of 1: 0.1 to 1: 1.
  • Drip pill matrix characterized by containing a sucrose ester, polyoxyethylene monostearate, and p-carboxymethylcellulose sodium in a weight ratio of 1: (0.1 to 1): (0.1 to 1).
  • Drop pill matrix characterized by weight ratio of 15: (7 ⁇ 15): (0.1-2): (0.1 ⁇ 2) containing sucrose ester, plasticized matrix auxiliary material polyoxyethylene monostearate, glue Sodium carboxymethyl cellulose and silica.
  • sucrose ester characterized by weight ratio of 15: (7 ⁇ 15): (0.1-2): (0.1 ⁇ 2) containing sucrose ester, plasticized matrix auxiliary material polyoxyethylene monostearate, glue Sodium carboxymethyl cellulose and silica.
  • the drip pill of the present invention is basically composed of natural drip pill base excipients and drugs mainly of plant origin.
  • the drugs include biopharmaceutical extracts and chemically synthesized drugs, antibiotics, and biochemical drugs.
  • the crude drug extract mentioned in the present invention refers to various plant, animal, fungal or mineral raw material extracts commonly used as Chinese medicine in China or used as natural medicine in various countries, including one or more Extracts of crude drugs or mixtures of extracts.
  • This extract can be obtained by various known methods, for example, by using water or various organic solvents such as methanol, ethanol, ether, petroleum ether, acetone, chloroform, etc., simply or in the presence of acid or alkali Extraction solution of water-soluble and fat-soluble components, such as fluid extract, bone extract, extract, etc., and components such as volatile oil, which are so-called effective parts of medicinal materials.
  • the above components can also be used after purification to a certain degree by methods well known in the art by ion exchange resin, macroporous adsorption resin, ultrafiltration membrane, silica gel or alumina column chromatography, high performance liquid chromatography and other methods.
  • the mixture of the above extracts can be obtained by pre-mixing the drugs or extracting the drugs separately and mixing them, or using a combination of the two.
  • the extracts of the crude drugs include various well-known natural organic compounds such as sugars, proteins, nucleic acids, alkaloids, glycosides, coumarins and lignans, monoterpenes and diterpenoids, triterpenoids and Triterpenoid saponins, cardiac glycosides and tooth saponins, flavonoids, quinones, polyphenols, and the like, but are not limited thereto.
  • the crude drug extracts described in the present invention generally do not include monomer drugs extracted from plants, animals, etc., which are generally used as chemotherapeutic drugs, such drugs as morphine, paclitaxel, tetrodotoxin, reserpine, berberine, Artemisinin and so on.
  • the crude drug extract in the present invention can be extracted from a drug by a method well known in the art or obtained commercially.
  • the chemically synthesized drugs, antibiotics, and biochemical drugs mentioned in the present invention refer to Various monomeric small molecule chemotherapeutics, antibiotics, proteins, nucleic acids, etc. with a single structure and / or a single property that are usually obtained by chemical synthesis, fermented substance extraction, etc. used for chemotherapeutic purposes.
  • the chemically synthesized drugs, antibiotics, and biochemical drugs described in the present invention include, but are not limited to, sedative and hypnotic drugs such as barbiturates, diazepines, and the like; central analgesics such as morphine, pethidine, and methadone; anticholinergic drugs Such as atropine, anisodamine, etc .; ⁇ and ⁇ receptor blockers; histamine H1, ⁇ 2 receptor antagonists; HMG coenzyme A inhibitors; drugs for treatment of hepatobiliary diseases such as schisandrin B, schisandrin, bifendate , Silymarin, ursodeoxycholic acid, etc .; antipyretic analgesics and non-body anti-inflammatory drugs; alkylating agent antitumor drugs, natural and synthetic alkaloid antitumor drugs, taxanes, antitumor antibiotics, etc.
  • Oncology drugs Natural and semi-synthetic, fully synthetic antibiotics such as lactams, macrolides, aminoglycosides, chloramphenicols; synthetic antibacterials such as quinolones, sulfonamides; azole antifungals; Nucleoside and non-nucleoside antiviral drugs; antiparasitic drugs; prostaglandins, peptides, steroid hormones; vitamins, immune nucleic acids, vaccines, etc., including the above-mentioned general use
  • the aforementioned chemically synthesized drugs, antibiotics, and biochemical drugs can be used in the form of a single or a combination of several drugs.
  • the drip pill matrix excipients of the present invention include base shield excipients mainly derived from natural, especially plant sources.
  • the matrix excipients of the present invention may also contain plasticizing ingredients.
  • the base shield adjuvant of the drip pill of the present invention is selected from one or more of the following adjuvants: pharmaceutically acceptable monosaccharides, oligosaccharides, polysaccharides, sugar esters, sugar alcohols, fruit acids, and higher fatty acid derivatives At least one base shield adjuvant, a higher fatty alcohol, a polyhydric alcohol, urea, and a polyethylene oxide derivative.
  • monosaccharides such as D-ribose, fructose, glucose, xylose; oligosaccharides such as trehalose, raffinose, and maltose; polysaccharides such as agarose; sugar esters such as sucrose esters, and D- Riboic acid- ⁇ -lactone; sugar alcohols such as erythritol, sorbitol, xylitol, arabinol, isomalt, lactitol; fruit acids such as malic acid, citric acid; higher fatty acid derivatives such as stearin Sodium, glyceryl stearate, glyceryl palmitate, shellac; higher fatty alcohols such as cetyl alcohol, stearyl alcohol; polyhydric alcohols such as phenyl glycol; polyethylene oxide derivatives such as polyoxyethylene mono Stearates, polyoxyethylene alkyl ethers, and crystalline water-containing compounds of the above compounds.
  • natural excipients of plant origin such as erythritol, sorbitol, fructose, D-ribose- ⁇ -lactone, arabinitol, trehalose, D-ribose, low melting point agarose, shellac, xylose Alcohol, raffinose, glucose, malic acid, citric acid, isomalt, lactitol, maltose, xylose, sucrose esters, etc., and they contain crystal water compounds; chemical synthesis excipients and animal-derived excipients such as phenylethylene glycol Alcohol, polyethylene glycol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, sodium stearate, glyceryl stearate, glyceryl palmitate, urea, polyoxyethylene monostearate, polyoxyethylene alkyl ether.
  • natural excipients of plant origin such as erythritol, sorbitol, fructose, D-ribose-
  • one or more of the following excipients are particularly preferred: sorbitol, xylitol, lactitol, maltose, sucrose esters, and crystalline hydrate-containing compounds thereof.
  • the so-called matrix excipients are mainly plant-derived natural excipients, which means that the content of plant-derived excipients in the excipients is more than 50% by weight, and the content of chemically synthesized excipients and animal-derived excipients does not exceed the plant-derived natural excipients.
  • the matrix adjuvant of the drip pill of the present invention uses only plant-derived natural excipients, or mainly plant-derived natural excipients and contains only a small amount of chemical synthetic excipients and animal-derived excipients, the content of which is less than 50% by weight, preferably 40% by weight % Or less, more preferably 30% by weight or less.
  • plant-derived natural excipients mentioned above refer to products obtained as an excipient itself extracted from plant cells or tissues, or modified from a plant-derived substance through derivatization or the like.
  • chemical synthesis excipients refer to artificially synthesized small molecules or polymer compounds obtained from simple small molecules through a chemical synthesis process.
  • animal-derived natural excipients refer to animal cells or tissues as excipients themselves. Taken, or a product obtained from animal-derived materials through modification such as derivatization.
  • the above-mentioned plant-derived matrix excipients may or may have artificial synthetic products.
  • the artificial synthetic products have the same or similar properties as the original plant-derived natural matrix excipients, and have the characteristics of safety and non-toxicity, they can replace plant sources.
  • the natural matrix excipients are used in the same way as the above-mentioned natural matrix excipients of plant origin.
  • the auxiliary material of the dripping pill of the present invention further contains a plasticizing component.
  • a plasticizing component for example, one or more components selected from the following can be cited: natural excipients of plant origin such as starch and derivatives thereof, cellulose and derivatives thereof, gum arabic, dextran, chitin , Field extract, carrageenan, acacia, red algae, tragacanth, carrageenan, tamarind gum, pectin, xanthan gum, alginic acid and its salts, dextrin, cyclodextrin, agar , Lactose; chemical synthesis excipients and animal-derived excipients such as polyvinylpyrrolidone, cross-linked polyvinylpyrrolidone, carbomer, polyvinyl alcohol, acrylic resin, poloxamer, silica, gelatin, etc.
  • starch and its derivatives such as pregelatinized starch, modified starch, hydroxypropyl starch, carboxymethyl starch and the like.
  • the cellulose and its derivatives such as methyl cellulose, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, croscarmellose sodium, hydroxyethyl methyl cellulose , Hydroxyethyl cellulose, hydroxy cellulose.
  • plasticizing ingredients one or more of the following excipients are preferred: pregelatinized starch, carboxymethyl starch, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, arabic Gum, alginic acid, dextrin, cyclodextrin, agar, lactose.
  • pregelatinized starch carboxymethyl starch
  • methyl cellulose sodium carboxymethyl cellulose
  • hydroxypropyl methyl cellulose hydroxypropyl methyl cellulose
  • arabic Gum alginic acid
  • dextrin dextrin
  • cyclodextrin agar
  • lactose lactose
  • glyceryl monostearate and polyoxyethylene monostearate can also be used as plasticizers in combination with other base shield accessories.
  • the so-called plant-derived component mentioned above refers to a product obtained as an auxiliary material itself extracted from plant cells or tissues, or a substance derived from a plant after modification such as derivatization.
  • the so-called chemical synthesis excipients refer to artificially synthesized small molecules or high-molecular compounds obtained from a single small molecule through a chemical synthesis process.
  • the so-called animal-derived excipients are extracted from animal cells or tissues as excipients. Or it is a product obtained from animal shields after modification such as derivatization.
  • the above-mentioned plant-derived plasticizing ingredients may or may have artificial synthetic products. If the artificial synthetic products have the same or similar properties as the plant-derived natural plasticizing ingredients, and have the characteristics of safety and non-toxicity, they can replace the above-mentioned plants.
  • the source of natural plasticizing ingredients is used in the same way as the plant-derived natural plasticizing matrix excipients described above.
  • matrix excipients such as monosaccharides, oligosaccharides, polysaccharides, sugar esters, sugar alcohols, fruit acids, higher fatty acid derivatives, higher fatty alcohols, polyhydric alcohols, urea, polyethylene oxide derivatives, and the like, preferably of plant origin.
  • the matrix excipients and the above plasticizing ingredients are selected and matched according to the characteristics of the drug, and the preferred combination is xylitol and starch, lactitol and starch, xylitol and acacia, sucrose ester and glyceryl monostearate, sucrose ester and poly Oxyethylene monostearate, sucrose ester with polyoxyethylene monostearate and croscarmellose sodium, sucrose ester with polyoxyethylene monostearate and croscarmellose sodium, and Silica and the like are not limited thereto.
  • the weight ratio of the matrix auxiliary material to the plasticizing component is 1: 0 to 1: 1.5, preferably 1: 0.1 to 1: 0.9, and most preferably 1: 0.1 to 1: 0.5.
  • the weight ratio of xylitol to starch is preferably 1: 0.2 to 1:
  • the weight ratio of lactitol to starch is preferably 1: 0.2 to 1:
  • the weight ratio of xylitol and gum arabic is preferably 1: 0.2-1: 0.4;
  • the weight ratio of sucrose ester to glyceryl monostearate is 1: 0.1 to 1: 1, and the most preferable ratio is 1: 0.5.
  • the weight ratio of sucrose ester to polyoxyethylene monostearate is 1: 0.1 to 1: 1, and most preferably 1: 0.5.
  • the weight ratio of sucrose ester to polyoxyethylene monostearate and croscarmellose sodium is 1: (0.1 ⁇ 1): (0.1-1), and most preferably 1: 0.4:
  • the weight ratio of sucrose ester to polyoxyethylene monostearate, croscarmellose sodium and silica is 15: (7-15): (0.1-2): (0.1- 2), the best is 15: 11: 1: 1.
  • the weight ratio of the aforementioned pill base excipient to the drug is 1: 0.1-1: 1, preferably 1: 0.1-1: 0.6, and most preferably 1: 0.2-1: 0.4.
  • the drip pill formulation of the present invention uses one or more of the aforementioned matrix excipients.
  • the weight ratio of the base shield excipient to the drug meets the foregoing requirements, and the weight ratio of the base shield excipient to the plasticizing component also meets the foregoing requirements.
  • the method for preparing the dripping pill preparation of the present invention can be performed according to a conventional method, for example, it can be mainly prepared through the following steps:
  • matrix excipients select one or more excipients, or at least one or more matrix excipients plus one or more aforementioned plasticizing components, and mix thoroughly;
  • the weight ratio of the base material to the plasticizing component is 1: 0 to 1.5, preferably 1: 0.1 to 0.9, and most preferably 1: 0.1 to 1: 0.5.
  • the purpose of adding plasticizing matrix excipients is to improve the cohesion and plasticity of the drip pill. Whether it is added depends mainly on the nature of the drug substance. If the drug substance has good plasticizing properties and has internal coacervation properties, the plasticizing matrix auxiliary material can be added or not added. Otherwise, a certain amount of plasticizing matrix auxiliary material must be added. .
  • the weight ratio of the matrix excipient to the drug It is 1: 0.1-1: 1, preferably 1: 0.1-1: 0.6, and most preferably 1: 0.2-1: 0.4.
  • the mixing and stirring time of the drug and the matrix excipient is 10 to 30 minutes; the heating melting temperature or the dropping temperature after mixing the drug and the matrix excipient is 45 to 95 ° C, preferably 60 to 95.
  • the cooling liquid is liquid paraffin, methyl silicone oil or vegetable oil (soy oil, castor oil, etc.), etc., preferably liquid paraffin, methyl silicone oil;
  • the temperature of the cooling liquid is -20 ⁇ 30 ° C, preferably 0 ⁇ 18 ° C ;
  • the inner diameter of the dropper mouth is 1.0 ⁇ 4.0 mm, preferably 1.2 ⁇ 2.5 mm; The difference between the outer diameter and the inner diameter of the dropper mouth is better.
  • the drip pill prepared by the present invention has the advantages of a conventional pill, such as preparation of a single cartridge, stable quality, solidification of a liquid drug, convenient administration, and high efficiency and quick effect. Its biggest advantage lies in the matrix used in the present invention.
  • the excipients are derived from natural plants or based on natural plant-derived matrix excipients. Natural plant-derived matrix excipients can not only be used as medicinal excipients, but also additives commonly used in the food industry. Therefore, the matrix is absolutely safe and has no toxic side effects Moreover, these auxiliary materials are cheap and easy to obtain, have good application and promotion value, and lay a good foundation for the internationalization of Diwan.
  • the medicinal materials, medicinal material extracts, and chemical drugs involved in the following examples are all commercially available products or obtained according to conventional operations in the art.
  • the various reagents used are commercially available products.
  • Pueraria daidzein 20g Pueraria daidzein 20g, trehalose 35g, dextrin 20g.
  • Extract ginseng, Ophiopogon and Schisandra chinensis according to the weight ratio of 1: 2: 1. 15 g of extract, 35 g of arabinol, 12 g of hydroxypropyl methylcellulose, and 6 g of xanthan gum. Mix arabinol, hydroxypropyl methylcellulose and xanthan gum into the drip pill drip device, add bone immersion, stir well, heat in a water bath until it melts, and the temperature of the water bath is 90 ° C. At a temperature of 80 ° C, the melt is dripped into a liquid paraffin cooling liquid at a temperature of 8 ° C at a rate of 40 drops / min.
  • Salvia miltiorrhiza extract 13g and Sanqi extract 5g (WO 02/058625 A2), water tablet 1.2g, lactitol 45g, and pregelatinized starch 12g.
  • the peony, ephedra and licorice were extracted with water, the pinellia ternata, dried ginger, and schisandra were extracted with ethanol, and the two liquids were combined to condense into the bone immersion; Asarum and cinnamon sticks were distilled to extract the volatile oil, respectively.
  • the weight ratio was Coptis chinensis 1.6, Cork 1.1, Gardenia 1.1, Scutellaria baicalensis 2.2. It was extracted with water, precipitated with alcohol, and concentrated to obtain an extract.
  • the Bupleurum was extracted with hot water, and after alcohol precipitation, it was concentrated to obtain bone immersion.
  • Salvia miltiorrhiza and Panax notoginseng extract (Chinese patent CN1348815A) 12g, water tablet 1.2g, xylitol 40g, starch 8g.
  • Kudzu root extract (pueraria flavonoids greater than 80%) 15g, lactitol 25g, carrageenan 20g, starch 6g.
  • Kudzu root extract (puerarin flavonoids greater than 40%, puerarin greater than 28%) 15g, fructose 25g, carrageenan 20g, starch 6g.
  • Vitex oil 12 g isomalt 35 g, and carrageenan 12 g.
  • Salvia miltiorrhiza and Panax notoginseng extract (Chinese patent CN1348815A) 22g, borneol 1.5g, lactitol 40g, and acacia gum 15g.
  • Extract 12g borneol 0.5g, lactitol 35g, alginic acid 15g
  • the xylitol and carrageenan are thoroughly mixed, put into a drip pill dropping device, and the Chuanxiong ether extract and angelica diethyl ether extract are added, stir well, heat in a water bath to melt, and the water bath temperature is 85 ° C. At 75. C.
  • the melt was dripped at a temperature of 4 drops / min at a temperature of 35 drops / min.
  • the liquid paraffin cooling liquid of C after the forming, the liquid paraffin adhering to the surface of the dripping pills was sucked off with an absorbent paper and dried at low temperature to obtain it.
  • the results showed that the prepared drip pills were round, uniform in size, uniform in color, and free from blocking.
  • the Chinese Pharmacopoeia 2000 version of the disintegration time limit method the result passed through the screen with an average of 3.35 minutes without a baffle. This disintegration time was in compliance with the pharmacopoeia.
  • Andrographolide 15g xylitol 40g, hydroxypropyl methylcellulose 13g, starch
  • Tinidazole 8g Tinidazole 8g, sorbitol 30g, polyvinylpyrrolidone 10g.
  • Rutin 10g shellac 35g, hydroxypropyl methylcellulose 15g.
  • Polygala immersed bone was prepared according to the Polygala chinensis method of the 2000 edition of the Chinese Pharmacopoeia.
  • Extract 12g Extract 12g, raffinose 30g, tragacanth gum 12g.
  • Bupleurum was obtained by refluxing or distillation, and the distillate was obtained by adsorbing a resin column with macropores on the distillate, eluting with ethanol, and concentrating the eluent to obtain volatile oil of Bupleurum.
  • the melt was dripped at a temperature of 6 at a rate of 35 drops / min under heat preservation.
  • the methyl silicone oil cooling liquid of C after molding, the methyl silicone oil adhered to the surface of the dripping pills was sucked off with an absorbent paper and dried at low temperature to obtain it.
  • the Chinese Pharmacopoeia 2000 version of the disintegration time limit method the result passed through the screen with an average of 5.32 minutes without a baffle. This disintegration time was in compliance with the pharmacopoeia.
  • the weight ratio of the flakes, licorice and dried ginger is 1: 1: 9; the flakes are extracted with acid water and alcohol-precipitated to obtain a concentrated solution, concentrated and dried under vacuum; the licorice is extracted with dilute ammonia water, concentrated, acid-precipitated, centrifuged, A precipitate is obtained, crushed and sieved; an extract of a mixture of the two; steam distillation of dried ginger to obtain a volatile oil.
  • Extract 14g D-ribose 35g, agar 15g, and acacia gum 5g.
  • D-ribose, starch and acacia gum are thoroughly mixed, put into the drip pill drip device, add the extract, volatile oil of dried ginger, stir well, heat in a water bath until it melts, and the water bath temperature is 85 ° C. Under the temperature of 75 ° C, the melt was dropped into a liquid paraffin cooling liquid at a temperature of 3 ° C at a rate of 35 drops / min. After molding, the liquid paraffin adhering to the surface of the dripping pills was sucked off with a blotter and dried at low temperature That's it. The results showed that the prepared drip pills were round, uniform in size, uniform in color, and free from blocking.
  • Chinese Pharmacopoeia 2000 The measurement was performed under the limit method. The result passed through the screen with an average of 5.22 minutes without a baffle. This disintegration time was in compliance with the Pharmacopoeia.
  • the soaked bones of cinnamon, Ligusticum chuanxiong, and Xiangfu were prepared according to the Chinese Medicine Formulation Book No. 15 Xintongning Dropping Pills prepared by the Ministry of Health.
  • the extract was 12g, erythritol 14g, starch 15g, and polyvinylpyrrolidone 5g. Erythritol and starch are thoroughly mixed, put into a drip pill drip device, add an extract, stir well, heat in a water bath until it melts, and the water bath temperature is 85. C. Under the temperature of 75 ° C, the melt was dropped into a liquid paraffin cooling liquid at a temperature of 4 ° C at a rate of 35 drops / min. After molding, the liquid paraffin adhered to the surface of the dripping pills was sucked off with a blotting paper, and dried at a low temperature. That's it.
  • Salvia miltiorrhiza was extracted with hot water, loaded on a resin column, eluted with alcohol, and the eluent was concentrated to obtain a salvia miltiorrhiza extract.
  • Salvia miltiorrhiza extract 15g Salvia miltiorrhiza extract 15g, xylitol 35g, tragacanth gum 15g.
  • the corresponding extracts were prepared according to the Chinese Pharmacopoeia Huoxiangzhengqi water method.
  • Example 46 6g of chloramphenicol, 30g of lactitol, 3g of carrageenan, 5g of dextrin.
  • Spirolactone 5g lactitol 35g, isomalt 25g, starch 8g.
  • Example 51 Leech extract 20g, sucrose ester 40g, polyoxyethylene monostearate 20g. Take the sucrose ester and add the leech extract, stir well, heat in a water bath until it melts, and the water bath temperature is 85. C; The polyoxyethylene monostearate was melted separately, mixed with it, put into a drip pill drip device, and the temperature of the melt was dropped at a rate of 35 drops / min at a temperature of 18 at a temperature of 80 ° C. In the dimethyl silicone oil cooling liquid of C, after the forming, the dimethyl silicone oil adhered to the surface of the dripping pills was sucked off with an absorbent paper and dried at low temperature to obtain it.
  • the Bupleurum was extracted with hot water, and after alcohol precipitation, it was concentrated to obtain bone immersion.
  • Extract 20g sucrose ester 20g, glyceryl monostearate 14g.
  • Salvia miltiorrhiza and Panax notoginseng (Chinese patent CN1348815A) 12g, water tablet 1.2g, sucrose ester 28g, polyoxyethylene monostearate 14g.
  • Kudzu root extract (pueraria flavonoids greater than 80%) 15g, sucrose ester 30g, polyoxyethylene monostearate 9g , croscarmellose sodium 15g.
  • Kudzu root extract (puerarin flavonoids greater than 40%, puerarin greater than 28%) 12g, sucrose esters 30g, polyoxyethylene monostearate 6g, croscarmellose sodium 18g .
  • Salvia miltiorrhiza and Panax notoginseng (Chinese patent CN1348815A) 22g, borneol 1.5g, sucrose ester 40g, polyoxyethylene monostearate 15g.
  • Dengzhan asarum, ginkgo biloba leaves, salvia miltiorrhiza, and natural borneol were prepared according to the method of Yinzhan Xinmai drip pill in "National Medicine Standards Compilation of the Department of Internal Medicine Heart System Volume" to prepare dipped bone.
  • Dimethicone on the surface of dripping pills can be obtained by drying at low temperature.
  • the results showed that the prepared drip pills were round, uniform in size, uniform in color, and free from blocking.
  • the result was passed through the screen with an average of 3.35 minutes without a baffle. This disintegration time was in compliance with the pharmacopoeia.
  • Test example 1 Comparison of dissolution time limit and weight difference
  • the base shield adjuvant of the present invention is compared with dripping pills made separately using polyethylene glycol as an adjuvant, and the good release effect is measured by measuring the dissolution time limit; and by measuring the difference in pellet weight and other indicators, the preparation process is examined. Whether it is mature and suitable for industrial production.
  • Test drug Chinese medicine extract obtained from Chinese patent CN1348815A is used as the active ingredient, and dripping pills (new) made with the new matrix of the present invention; Chinese medicine extract obtained from Chinese patent CN1348815A is used as the active ingredient, and polyethylene glycol is used as an auxiliary material Made of dripping pills (old).
  • Dispersion time limit measured according to the method of "Chinese Pharmacopoeia”
  • Pill weight difference measured according to the method of "Chinese Pharmacopoeia”. The test results are shown in Table 1. Table 1 Comparison of the difference in dissolution time and weight between three batches of dripping pills (new) made with new matrix excipients and dripping pills (old) made with polyethylene glycol as the main excipient
  • the test data shows that the dissolution time limit of Xinjidun dripping pills is shorter than that of dripping pills made with polyethylene glycol as the main auxiliary material, and the differences in the weight of the pills made of new and old Jidun are controlled within the scope of the Pharmacopoeia.
  • the test results show that the dissolution rate of dripping pills made with the new auxiliary materials is faster, which is more conducive to the function of the drug in the shortest time. It is within the scope prescribed by the Pharmacopoeia, and the difference is not statistically significant.
  • This natural matrix excipient can replace the current chemical synthetic excipients and can be industrially produced.
  • Test Example 2 Comparison of softness and hardness of dripping pills and dripping sticky pills made with polyethylene glycol as the main auxiliary material
  • Test drug Chinese medicine extract obtained from Chinese patent CN1348815A is used as the active ingredient, and the dripping pill (new) made with the new matrix of the present invention; Made of dripping pills (old).
  • the test results show that the softness and hardness of the dripping pills made from the new matrix
  • the drip pill made of ethylene glycol as an adjuvant is similar or slightly stronger; the drip pill viscosity and hardness changes of the drip pill made by Xinjidun are similar to those of the polyethylene pill.
  • the results show that the changes in sticky pellets and hardness of dripping pills made from new and old matrix excipients are similar, indicating that this natural matrix excipient can replace the current chemical synthetic excipients and can be industrially produced.
  • the drip pill prepared by the present invention has the advantages of a conventional pill, such as preparation of a single cartridge, stable quality, solidification of a liquid drug, convenient administration, and high efficiency and quick effect. Its biggest advantage lies in the matrix used in the present invention.
  • the excipients are derived from natural plants or matrix excipients derived from natural plants.
  • the base skin excipients derived from natural plants can be used not only as medicinal excipients, but also additives commonly used in the food industry. Therefore, it is absolutely safe and non-toxic in terms of matrix Side effects, and these excipients are cheap and readily available, have good application and promotion value, and lay a good foundation for the internationalization of Diwan.
  • the soft hardness change of the dripping pill made with the new matrix auxiliary material of the present invention is similar to that of the dropping pill made with polyethylene glycol as the auxiliary material, which indicates that the natural matrix auxiliary material can replace the current chemical synthetic auxiliary material and can be industrially produced. .

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Description

滴丸基质辅料和滴丸 技术领域
本发明涉及药物制剂领域， 具体地说涉及滴丸制剂的基质辅 料及由该辅料制备的滴丸。 背景技术
滴丸剂是采用滴制的方法制成的丸剂， 即将固体或液体药物 溶解、 混悬或乳化在基质中， 然后滴入到与药物基质不相混溶的 液体冷却液中， 收缩冷凝成球型或扁球型的丸剂， 可供内服、 腔 道或配制溶液等用。 滴丸剂与其它药物剂型相比， 具有： 设备操 作简单； 丸重差异小； 药物含量准确； 制备过程中药物损失小； 质量稳定； 能使药物发挥高效、 速效、 长效等优点， 滴丸剂尤其 适用于难溶性不易吸收的药物及有效成分是挥发油的中草药。 滴 丸剂的开发， 适合人们对现代药物制剂的"三小"（用量小、 毒性 小、 副作用小）， "三效，，（高效、 长效、 速效）和方便用药， 方便 携带、方便贮存等基本需求，具有广阔的前景和巨大的潜在市场。
尽管近几年滴丸剂在生产设备、 制备工艺以及药物品种上有 了很大的发展， 但对于滴丸新型基质辅料的研究与应用上发展緩 慢。 迄今， 大部分滴丸基质选用聚乙二醇， 个别选用聚氧乙烯单 硬脂酸脂、 明胶、 泊洛沙姆、 聚醚等。 从来源来看， 聚乙二醇、 聚氧乙烯单硬脂酸脂、泊洛沙姆、聚醚等均采用人工合成的制得， 明胶虽然来自天然， 但它主要来自于动物的皮和骨。 从安全性角 度来看， 聚乙二醇、 聚氧乙烯单硬脂酸脂、 泊洛沙姆、 聚醚等这 些化学合成材料虽然均可作药用， 但均有不同程度的溶血性； 而 且在化学合成过程中难免会混杂一些对人体有毒副作用的化学成 分如： 环氧乙烷、 环氧丙烷等； 另外， 这些人工合成材料与许多 药物有配伍禁忌， 如氷杨酸、 苯海拉明、 青霉素 G钾盐、 四环素 等， 从而降低了这些药物的疗效。 就明胶而言， 目前许多动物来 源的原辅料为避免动物源性疾病如疯牛病、 口蹄疫等， 实行禁用， 其用途有限。
另外， 长期研究表明， 以聚乙二醇为辅料制备的滴丸制剂存 在易于老化、 干裂等一系列不稳定的问题。 而如何扩大滴丸基质 的应用范围， 使不同性质的中药提取物 （亲水性、 亲脂性）都有 合适的基质制成滴丸剂， 同时增加滴丸制剂的载药量也是滴丸制 剂发展急需解决的问题。
因此， 为了提高滴丸剂的产品盾量， 拓宽滴丸剂在医药产品 中的应用， 推动滴丸剂剂型的发展， 促进滴丸剂产品的国际化， 研究、 开发安全无毒的滴丸剂新型基质辅料具有深远的意义。 但 是， 由于滴丸制剂工艺对于基盾辅料的要求非常严格， 更换基质 辅料后经常难以制备出符合盾量要求的滴丸， 因此， 至今还没有 找到更为合适的基质辅料能够替换当前的聚乙二醇。 发明的公开
本发明的目的是为了改变滴丸剂基质辅料长期主要使用聚乙 二醇等化学合成辅料易造成毒副作用和动物来源辅料资源匮乏的 状况， 减少化学合成辅料和动物来源辅料的使用， 提供作为滴丸 基庸辅料或基质辅料主要部分的安全无毒的植物来源的天然滴丸 基质辅料， 推动滴丸剂剂型的发展， 促进滴丸剂产品的国际化发 展。
本发明的另一目的是提供应用或主要应用植物来源的天然滴 丸基质辅料制备滴丸剂的方法。
具体的， 本发明涉及以下内容：
1. 一种滴丸，其特征在于含有药物活性成分和选自可药用的 单糖、 低聚糖、 多糖、 糖酯、 糖醇、 果酸、 高级脂肪酸衍生物、 高级脂肪醇、 多元醇、 尿素、 聚环氧乙烷衍生物的至少一种基质 辅料。
2. 根据 1的滴丸， 其中所述药物活性成分是生药提取物。
3. 根据 1的滴丸， 其中所述药物活性成分是化学合成药物、 抗生素或生化药物。
4. 根据 1〜3 任一项的滴丸， 其中所述基质辅料中， 单糖为 D-核糖、 果糖、 葡萄糖、 木糖； 低聚 为海藻糖、 棉子糖、 麦芽 糖; 多糖为琼脂糖； 糖酯为蔗糖酯、 D-核糖酸 -γ-内酯； 糖醇为赤 藓糖醇、 山梨醇、 木糖醇、 阿拉伯醇、 异麦芽醇、 乳糖醇； 果酸 为苹果酸、 枸橼酸； 高级脂肪酸衍生物为硬脂酸钠、 硬脂酸甘油 酯、 棕榈酸甘油酯、 虫胶； 高级脂肪醇为十六醇、 十八醇； 多元 醇为苯基乙二醇； 聚环氧乙烷衍生物为聚氧乙烯单硬脂酸酯、 聚 氧乙烯烷基醚， 以及上述化合物的含结晶水化合物。
5. 根据 1〜3任一项的滴丸，其特征在于所述基盾辅料选自下 述一种或一种以上的植物来源天然辅料： 山梨醇、 木糖醇、 乳糖 醇、 麦芽糖、 蔗糖酯， 以及它们的含结晶水化合物。
6. 根据 1 ~ 5任一项所述的滴丸， 其中所述基质辅料还含有 至少一种如下的增塑性成分： 淀粉及其衍生物、 纤维素及其衍生 物、 阿拉伯胶、 右旋糖酐、 甲壳素、 田 胶、 卡拉胶、 印度胶、 红藻胶、 西黄蓍胶、 角叉菜胶、 罗望子胶、 果胶、 黄原胶、 海藻 酸及其盐、 糊精、 环糊精、 琼脂、 乳糖； 聚乙烯吡咯烷酮、 交联 聚乙烯吡咯烷酮、 卡波姆、 聚乙烯醇、 丙烯酸树脂、 泊洛沙姆、 二氧化硅、 明胶、 单硬脂酸甘油酯、 聚氧乙烯单硬脂酸酯。
7. 根据 6所述的滴丸，其特征在于所述增塑性成分选自下述 一种或一种以上： 预胶化淀粉、 羧甲基淀粉、 甲基纤维素、 羧甲 基纤维素钠、 羟丙基甲基纤维素、 阿拉伯胶、 海藻酸、 糊精、 环 糊精、 琼脂、 乳糖、 单硬脂酸甘油酯、 聚氧乙烯单硬脂酸酯、 交 联羧甲基纤维素钠、 二氧化硅。
8. 根据 6或 7所述的滴丸， 其中所述基庸为乳糖醇和淀粉。
9. 根据 6或 7所述的滴丸，其中所述基盾为木糖醇和阿拉伯 胶。
10. 根据 6或 7所述的滴丸， 其中所述基质为蔗糖酯与单硬 脂酸甘油酯或聚氧乙烯单硬脂酸酯。
11. 根据 6或 7所述的滴丸， 其特征在于所述基质为蔗糖酯、 聚氧乙烯单硬脂酸酯与交联羧甲基纤维素钠。
12. 根据 6或 7所述的滴丸，其特征在于所述基质为蔗糖酯、 聚氧乙烯单硬脂酸酯、 交联羧甲基纤维素钠与二氧化硅。
13. 根据 1所述的滴丸， 其特征在于基庸辅料与药物的重量 之比为 1: 0.1 ~ 1: 1。
14. 根据 1所述的滴丸， 其特征在于基质辅料与药物的重量 之比为 1: 0.1 ~ 1: 0.6。
15. 滴丸基质， 其特征在于以重量比 1: 0.2 ~ 1： 0.3含有木 糖醇和淀粉。
16. 滴丸基质， 其特征在于以重量比 1: 0.2 - 1: 0.3含有乳 糖醇和淀粉。
17. 滴丸基质， 其特征在于以重量比 1: 0.2 - 1: 0.4含有木 糖醇和阿拉伯胶。
18. 滴丸基质, 其特征在于以重量比 1: 0.1至 1: 1含有蔗 糖酯与单硬脂酸甘油酯或聚氧乙烯单硬脂酸酯。
19. 滴丸基质， 其特征在于以重量比 1: (0.1 ~ 1)： (0.1 ~ 1) 含有蔗糖酯、 聚氧乙烯单硬脂酸酯与胶联羧甲基纤维素钠。
20. 滴丸基质， 其特征在于以重量比 15: (7 ~ 15)： (0.1 - 2): (0.1 ~ 2)含有蔗糖酯、增塑性基质辅料聚氧乙烯单硬脂酸酯、胶联 羧甲基纤维素钠与二氧化硅。 实施发明的最佳方式
本发明的滴丸基本上是由主要为植物来源的天然滴丸基质辅 料和药物组成的。 所述药物包括生药提取物和化学合成药物、 抗 生素以及生化药物。
本发明中所述的生药提取物， 是指在中国通常作为中药使用 的或者在各国作为天然药物使用的使用的各种植物、 动物、 真菌 或者矿物等生药的提取物， 包括一种或多种生药的提取物或者提 取物的混合物。 这种提取物可以采用各种已知的方法获得， 例如 单纯或者在酸、 碱存在下利用水或各种有机溶剂如甲醇、 乙醇、 乙醚、 石油醚、 丙酮、 氯仿等对药材通过浸渍、 萃取、 煎煮等获 得的水溶性、 脂溶性成分的提取液、 流浸骨、 浸膏等成分， 以及 挥发油等成分， 即所谓药材的有效部位。 上述成分也可以通过本 领域熟知的方法通过离子交换树脂、 大孔吸附树脂、 超滤膜、 硅 胶或氧化铝柱层析、 高效液相层析等方法进行一定程度的纯化精 制后使用。 上迷提取物的混合物可以将药物预先混合后提取或者 将药物分别提取后混合， 或者将二者结合使用而获得。 上迷生药 提取物中通常包括各种熟知的天然有机化合物如糖类、 蛋白质、 核酸、 生物碱、 糖苷、 香豆素和木廣素类、 单萜和二萜类挥发油、 三萜类化合物和三萜皂苷类、 强心苷和齒体皂苷类、 黄酮类化合 物、 醌类、 多酚类物质等， 但不限于此。 本发明中所述的生药提 取物通常不包括一般用作化学治疗药物的从植物、 动物等中提取 的单体药物， 这类药物如吗啡、 紫杉醇、 河豚毒素、 利血平、 小 檗碱、 青蒿素等。 本发明中的生药提取物可以通过本领域熟知的 方法从药物中提取或者通过商购获得。
本发明中所述的化学合成药物、 抗生素以及生化药物等是指 通常用于化学治疗目的的通过化学合成、 发酵物提取等方法获得 的结构确定和 /或性质单一的各种单体小分子化疗药物、 抗生素、 蛋白质、 核酸等， 其中也包括通常以单体使用的从植物、 动物等 中提取的单体药物等， 或者上述提取的单体药物经过进一步转化 后所获得的物质。 本发明中所述的化学合成药物、 抗生素以及生 化药物包括但不限于镇静催眠药如巴比妥类、 二氮杂卓类等； 中 枢镇痛药物如吗啡、 哌替啶、 美沙酮等； 抗胆碱药物如阿托品、 山莨菪碱等； α和^受体阻断剂；组胺 Hl、 Η2受体拮抗剂； HMG 辅酶 Α抑制剂； 肝胆疾病治疗药物如五味子乙素、 五味子丙素、 联苯双酯、 水飞蓟素、 熊去氧胆酸等； 解热镇痛药和非 体抗炎 药； 烷化剂类抗肿瘤药、 天然和合成生物碱类抗肿瘤药、 紫杉烷 类、 抗肿瘤抗生素等抗肿瘤药物； -内酰胺类、 大环内酯类、 氨 基糖苷类、 氯霉素类等天然的和半合成、 全合成的抗生素； 喹诺 酮类、 磺胺类等合成抗菌药物； 唑类抗真菌药物； 核苷类和非核 苷类抗病毒药物； 抗寄生虫药物； 前列腺素类、 肽类、 甾体类激 素； 维生素、 免疫核酸、 疫苗等， 也包括上述的从一般用作化学 治疗药物的从植物、 动物等中提取的单体药物， 但不限于此。 上 述化学合成药物、 抗生素以及生化药物可以以一种单独或几种药 物的复方形式使用。
本发明的滴丸基质辅料包括主要来自天然的、 特别是植物来 源的基盾辅料， 本发明的基质辅料中也可以含有增塑性成分。
具体的， 本发明滴丸的基盾辅料选自下述一种或一种以上的 辅料： 可药用的单糖、 低聚糖、 多糖、 糖酯、 糖醇、 果酸、 高级 脂肪酸衍生物、 高级脂肪醇、 多元醇、 尿素、 聚环氧乙烷衍生物 的至少一种基盾辅料。
上述物质中， 单糖如 D-核糖、 果糖、 葡萄糖、 木糖； 低聚糖 如海藻糖、 棉子糖、 麦芽糖； 多糖如琼脂糖； 糖酯如蔗糖酯、 D- 核糖酸 -γ-内酯； 糖醇如赤藓糖醇、 山梨醇、 木糖醇、 阿拉伯醇、 异麦芽醇、 乳糖醇； 果酸如苹果酸、 枸橼酸； 高级脂肪酸衍生物 如硬脂酸钠、 硬脂酸甘油酯、 棕榈酸甘油酯、 虫胶； 高级脂肪醇 如十六醇、 十八醇； 多元醇如苯基乙二醇； 聚环氧乙烷衍生物如 聚氧乙烯单硬脂酸酯、 聚氧乙烯烷基醚， 以及上述化合物的含结 晶水化合物等。
以上物质中， 植物来源的天然辅料如赤藓糖醇、 山梨醇、 果 糖、 D-核糖酸 -γ-内酯、 阿拉伯醇、 海藻糖、 D-核糖、 低熔点琼脂 糖、 虫胶、 木糖醇、 棉子糖、 葡萄糖、 苹果酸、 枸橼酸、 异麦芽 醇、 乳糖醇、 麦芽糖、 木糖、 蔗糖酯等， 以及它们含结晶水化合 物； 化学合成辅料和动物来源辅料如苯基乙二醇、 聚乙二醇、 十 六醇、 十八醇、 硬脂酸钠、 硬脂酸甘油酯、 棕榈酸甘油酯、 尿素、 聚氧乙烯单硬脂酸酯、 聚氧乙烯烷基醚。
上述物质中， 特别优选自下述一种或一种以上的辅料： 山梨 醇、 木糖醇、 乳糖醇、 麦芽糖、 蔗糖酯， 以及它们含结晶水化合 物。
上迷所谓基质辅料主要为植物来源的天然辅料， 是指在辅料 中植物来源的辅料的含量在 50重量％以上，化学合成辅料和动物 来源辅料的含量不超过植物来源的天然辅料。 优选的， 本发明滴 丸的基质辅料只使用植物来源的天然辅料， 或者主要为植物来源 的天然辅料而仅含有少量的化学合成辅料和动物来源辅料， 其含 量在 50重量％以下，优选 40重量％以下，更优选 30重量％以下。 以上所述的所谓植物来源的天然辅料， 是指作为辅料本身是自植 物细胞或組织中提取的， 或者是由植物提取的物质经过衍生化等 改性后所得的产品。 所谓化学合成辅料是指由简单的小分子经过 化学合成工艺得到的人工合成小分子或者高分子化合物。 所谓动 物来源的天然辅料， 是指作为辅料本身是自动物细胞或组织中提 取的，或者是由动物提取的物质经过衍生化等改性后所得的产品。 上述植物来源的基质辅料， 现在有或将来可能会有人工合成 品， 如果人工合成品与原有的植物来源的天然基质辅料的性质相 同或相近， 具有安全无毒的特性， 则可替代植物来源的天然基质 辅料， 如同上述植物来源的天然基质辅料那样应用。
为提高本发明滴丸的成形性， 本发明滴丸的辅料中优选还含 有增塑性成分。 作为这种增塑性成分， 例如可以举出选自下述一 种或一种以上的成分： 植物来源的天然辅料如淀粉及其衍生物、 纤维素及其衍生物、 阿拉伯胶、 右旋糖酐、 甲壳素、 田箐胶、 卡 拉胶、 印度胶、 红藻胶、 西黄蓍胶、 角叉菜胶、 罗望子胶、 果胶、 黄原胶、 海藻酸及其盐、 糊精、 环糊精、 琼脂、 乳糖； 化学合成 辅料和动物来源辅料如聚乙烯吡咯坑酮、 交联聚乙烯吡咯坑酮、 卡波姆、 聚乙烯醇、 丙烯酸树脂、 泊洛沙姆、 二氧化硅、 明胶等。
上述淀粉及其衍生物如预胶化淀粉、变性淀粉、羟丙基淀粉、 羧甲基淀粉等。 所述纤维素及其衍生物如甲基纤维素、 微晶纤维 素、羧甲基纤维素钠、 羟丙基甲基纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 羟乙基甲基纤维素、 羟乙基纤维素、 羟 基纤维素。
在增塑性成分中， 优选自下述一种或一种以上的辅料： 预胶 化淀粉、 羧甲基淀粉、 甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 羟丙基甲 基纤维素、 阿拉伯胶、 海藻酸、 糊精、 环糊精、 琼脂、 乳糖。 另 外， 单硬脂酸甘油酯、 聚氧乙烯单硬脂酸酯也可作为增塑性成分 与其它基盾辅料配伍应用。
以上所述的所谓植物来源的成分， 是指作为辅料本身是自植 物细胞或组织中提取的， 或者是由植物提取的物质经过衍生化等 改性后所得的产品。 所谓化学合成辅料是指由筒单的小分子经过 化学合成工艺得到的人工合成小分子或者高分子化合物。 所谓动 物来源的辅料，是指作为辅料本身是自动物细胞或组织中提取的， 或者是由动物提取的物盾经过衍生化等改性后所得的产品。
上述植物来源的增塑性成分， 现在有或将来可能会有人工合 成品， 如果人工合成品与植物来源的天然增塑性成分的性廣相同 或相近， 具有安全无毒的特性， 则可替代上述植物来源的天然增 塑性成分， 如同上述植物来源的天然增塑性基质辅料那样应用。
上述选自单糖、 低聚糖、 多糖、 糖酯、 糖醇、 果酸、 高级脂 肪酸衍生物、 高级脂肪醇、 多元醇、 尿素、 聚环氧乙烷衍生物等 的基质辅料、 优选植物来源的基质辅料与上述增塑性成分根据药 物特性选择搭配， 其优选搭配为木糖醇与淀粉、 乳糖醇与淀粉、 木糖醇与阿拉伯胶、 蔗糖酯与单硬脂酸甘油酯、 蔗糖酯与聚氧乙 烯单硬脂酸酯、 蔗糖酯与聚氧乙烯单硬脂酸酯和交联羧甲基纤维 素钠、 蔗糖酯与聚氧乙烯单硬脂酸酯和交联羧甲基纤维素钠和二 氧化硅等， 但不限于此。
上述基质辅料与增塑性成分的重量比为 1: 0 ~ 1： 1.5， 优选 为 1: 0.1 - 1: 0.9, 最佳为 1: 0.1 - 1: 0.5。
上述基质辅料中，木糖醇与淀粉的重量之比优选为 1: 0.2 ~ 1:
0.3；
上述基质辅料中，乳糖醇与淀粉的重量之比优选为 1: 0.2 ~ 1：
0.3；
上述基质辅料中， 木糖醇和阿拉伯胶的重量之比优选为 1: 0.2 - 1: 0.4；
上述基质辅料中， 蔗糖酯与单硬脂酸甘油酯的重量比为 1: 0.1 - 1: 1， 最佳为 1: 0.5。
上述基质辅料中， 蔗糖酯与聚氧乙烯单硬脂酸酯的重量比为 1: 0.1至 1: 1, 最佳为 1: 0.5。
上述基质辅料中， 蔗糖酯与聚氧乙烯单硬脂酸酯和交联羧甲 基纤维素钠的重量比为 1： (0.1 ~ 1)： (0.1 - 1), 最佳为 1: 0.4: 上述基质辅料中， 蔗糖酯与聚氧乙烯单硬脂酸酯和交联羧甲 基纤维素钠和二氧化硅的重量比为 15: (7 - 15): (0.1 - 2): (0.1 - 2), 最佳为 15: 11: 1: 1。
上述滴丸基质辅料与药物的重量之比为 1: 0.1 - 1: 1， 优选 为 1: 0.1 - 1: 0.6, 最佳为 1: 0.2 - 1: 0.4。
本发明的滴丸制剂， 采用一种或多种前述的基质辅料， 基盾 辅料与药物的重量之比符合前述之要求， 基盾辅料与增塑性成分 的重量之比亦符合前述之要求。
本发明的滴丸制剂制备方法， 可以按照常规方法进行， 例如 可以主要通过以下步骤进行制备：
a.在前述基质辅料中， 选择一种或一种以上辅料， 或者至少 一种或一种以上基质辅料再加上一种或一种以上前述增塑性成 分， 充分混匀；
b.将上述混匀的基质辅料或基质辅料混合物放入滴丸滴制装 置中， 加入药物， 并与基质辅料搅拌混合均匀；
c.将上述混合物加热至熔融， 将熔融物滴入冷却液中， 待凝 固后， 将滴丸滤出；
d.拭去滴丸表面的冷凝液，或用离心机离心去除外层冷凝液； e.将擦净的滴丸在低温下干燥， 即得。
在上述滴丸制剂的制备方法中， 基 辅料与增塑性成分的重 量之比为 1: 0 - 1.5, 优选为 1: 0.1 ~ 0.9， 最佳为 1: 0.1 - 1: 0.5。 加入增塑性基质辅料的目的是为了提高滴丸的内凝聚性及塑性。 加入与否主要决定于原料药物的本身性质， 如果原料药物本身增 塑性质较好， 具有内凝聚性质， 则可以少加甚至不加上述增塑性 基质辅料， 否则需加入一定量的增塑性基质辅料。
在上述滴丸制剂的制备方法中， 基质辅料与药物的重量之比 为 1: 0.1-1： 1， 优选为 1: 0.1-1: 0.6, 最佳为 1: 0.2-1: 0.4。 在上述滴丸制剂的制备方法中， 药物与基质辅料混合搅拌时 间为 10~30分钟；药物与基质辅料混合后的加热熔融温度或滴制 温度为 45~95°C， 优选为 60~95。C; 冷却液为液体石蜡、 甲基硅 油或植物油（豆油、 蓖麻油等）等， 优选为液体石蜡、 甲基硅油； 冷却液的温度为 -20~30°C，优选为 0~18°C;滴管口内径为 1.0~ 4.0 mm, 优选为 1.2 ~ 2.5 mm; 滴管口外径与内径之差较小为好。
应当说明， 以上内容仅是示例性质的， 并非对本发明的滴丸 的制备方法构成任何限制。
本发明所制备的滴丸，除了具有常规滴丸剂优点如制备筒单、 质量稳定、 可使液体药物固体化、 给药方便、 及高效速效外， 其 最大的优点在于本发明中所使用的基质辅料来源于天然植物或以 天然植物来源的基质辅料为主， 天然植物来源的基质辅料不仅可 作药用辅料， 而且也是食品工业中常用的添加剂， 因此， 就基质 而言绝对安全、 无毒副作用， 而且这些辅料价廉、 易得， 具有很 好的应用和推广价值， 为滴丸的国际化打下了良好的基础。
以下举出实施例对本发明进行进一步说明， 但以下实施例不 以任何方式对本发明构成限制。
除非特别说明，则以下实施例中所涉及的药材、药材提取物、 化学药物均为市售产品或根据本领域的常规操作获得。 所使用的 各种试剂均为市售产品。
实施例
实施例 1
葛根黄豆苷元 20g， 海藻糖 35g, 糊精 20g。
将海藻醇和糊精充分混勾， 放入滴丸滴制装置中， 加 Λ葛根 黄豆苷元， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴温度为 90°C。 在 80。C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 4Ό的液体石 蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽 一致、无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法项下进行 测定， 结果不加挡板平均 5.14miii通过筛网， 此崩解时限符合药 典规定。
实施例 2
按 1: 2: 1药材重量比的人参、 麦冬、 五味子的提取浸骨。 浸膏 15g，阿拉伯醇 35g,羟丙基甲基纤维素 12g，黄原胶 6g。 将阿拉伯醇、 羟丙基甲基纤维素和黄原胶充分混勾， 放入滴 丸滴制装置中， 加入浸骨， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴 温度为 90°C。 在 80°C保温下将熔融物以 40滴 /min的速度滴入温 度为 8°C的液体石蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸 表面的液体石蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000年版崩解时 限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 2.98min通过筛网， 此 崩解时限符合药典规定。
实施例 3
丹参浸膏 13g和三七浸膏 5g ( WO 02/058625 A2 )，水片 1.2g， 乳糖醇 45g， 预胶化淀粉 12g。
将乳糖醇和淀粉充分混勾， 放入滴丸滴制装置中， 加入丹参 浸膏、 三七浸膏和水片， 充分搅勾， 水浴加热， 至熔融， 水浴温 度为 83。C。 在 70°C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度 为 0。C的甲基硅油冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表 面的甲基硅油， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均勾、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000年版崩解时 限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 3.96min通过筛网， 此 崩解时限符合药典规定。 实施例 4
将白芍、 麻黄、 甘草用水提取， 清半夏、 干姜、 五味子乙醇 提取， 两液合并后浓缩成浸骨； 细辛、 桂枝分别蒸馏提取挥发油。
浸骨 16g, 阿拉伯醇 20g， 羧甲基淀粉 16g。
将阿拉伯醇和羧甲基淀粉充分混匀， 放入滴丸滴制装置中， 加入浸膏和挥发油， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴温度为 80°C。在 70。C保温下将熔融物以 40滴 /min的速度滴入温度为 4。C 的液体石蜡冷却液中， 待成型后用吸紙吸去粘附在滴丸表面的液 体石蜡， 低温千燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均 匀、 色泽一致、 无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法 项下进行测定， 结果不加挡板平均 3.10min通过筛网， 此崩解时 限符合药典规定。
实施例 5
将重量比为黄连 1.6、黄柏 1.1、栀子 1.1、黄芩 2.2用水提取， 醇沉， 浓缩得浸膏。
浸膏 12g, 木糖醇 30g， 甲基纤维素 18g， 淀粉 5g。
将木糖醇和甲基纤维素充分混匀， 放入滴丸滴制装置中， 加 入浸膏，充分搅勾，水浴加热，至熔融，水浴温度为 90°C。在 85°C 保温下将熔融物以 30滴 /min的速度滴入温度为 10°C的液体石蜡 冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石蜡， 低 温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一 致、无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法项下进行测 定， 结果不加挡板平均 3.76min通过筛网， 此崩解时限符合药典 规定。
实施例 6
. 水蛭提取物 20g, 山梨醇 40g， 甲基纤维素 15g。
将山梨醇和甲基纤维素充分混匀， 放入滴丸滴制装置中， 加 入水蛭提取物， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴温度为 85。C。 在 80°C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 8。C的液 体石蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石 蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法项下 进行测定， 结果不加挡板平均 4.10min通过筛网， 此崩解时限符 合药典规定。
实施例 7
将柴胡用热水提取， 醇沉后浓缩， 得浸骨。
浸膏 18g, 木糖醇 35g， 淀粉 12g。
将木糖醇和淀粉充分混勾，放入滴丸滴制装置中，加入浸骨， 充分搅勾， 水浴加热， 至熔融， 水浴温度为 85' ( 。 在 75'C保温下 将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 4°C的甲基硅油冷却液 中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的甲基硅油， 低温干燥 即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、 无 粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法项下进行测定， 结 果不加挡板平均 3.25min通过筛网， 此崩解时限符合药典规定。
实施例 8
超临界萃取柴胡挥发油之后， 提取柴胡皂苷有效部位， 得浸 膏。
浸骨 20g， 麦芽糖 40g, 羧甲基纤维素 10g。
将乳糖醇和羧甲基纤维素充分混匀， 放入滴丸滴制装置中， 加入浸膏和挥发油， 充分搅勾， 水浴加热， 至熔融， 水浴温度为 85。C。在 70 °C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 5°C 的液体石蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液 体石蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均 匀、 色泽一致、 无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法 项下进行测定， 结果不加挡板平均 4.15min通过筛网， 此崩解时 限符合药典规定。
实施例 9
艾纳香油 14g， 冰片 lg， 乳糖醇 35g, 阿拉伯胶 20g。
将乳糖醇和阿拉伯胶充分混匀， 放入滴丸滴制装置中， 加入 艾纳香油和冰片，充分搅勾，水浴加热，至熔融，水浴温度为 70。C。 在 60 °C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 0°C的液 体石蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石 蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法项下 进行测定， 结果不加挡板平均 3.43min通过筛网， 此崩解时限符 合药典规定。
实施例 10
丹参和三七浸膏 （中国专利 CN1348815A ) 12g, 水片 1.2g， 木糖醇 40g, 淀粉 8g。
将处方中木糖醇和淀粉充分混勾， 放入滴丸滴制装置中， 加 入丹参和三七浸骨、 冰片， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴 温度为 80。C。 在 64 °C保温下将熔融物以 40滴 /min的速度滴入温 皮为 0°C的甲基硅油冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸 表面的甲基硅油， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均勾、 色泽一致、 无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时 限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 3.63min通过筛网， 此 崩解时限符合药典规定。
实施例 11
葛根提取物（葛根黄酮大于 80% ) 15g, 乳糖醇 25g， 卡拉胶 20g, 淀粉 6g。
将乳糖醇、 卡拉胶和淀粉充分混勾， 放入滴丸滴制装置中， 加入葛根提取物，充分搅匀 ,水浴加热，至熔融，水浴温度为 90。C。 在 85°C保温下将熔融物以 40滴 /min的速度滴入温度为 10。C的甲 基硅油冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的甲基硅 油， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法项下 进行测定， 结果不加挡板平均 3.64min通过筛网， 此崩解时限符 合药典规定。
实施例 12
葛根提取物 (葛根黄酮大于 40%, 葛根素大于 28% ) 15g， 果糖 25g, 卡拉胶 20g, 淀粉 6g。
将乳糖醇、 卡拉胶和淀粉充分混匀， 放入滴丸滴制装置中， 加入葛根提取物，充分搅匀，水浴加热，至熔融，水浴温度为 90° (：。 在 85°C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 10。C的液 体石蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石 蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法项下 进行测定， 结果不加挡板平均 3.15min通过筛网， 此崩解时限符 合药典规定。
实施例 13
满山红油 13g， 异麦芽醇 20g, 海藻酸 15g。
将异麦芽醇和海藻酸充分混匀， 放入滴丸滴制装置中， 加入 满山红油， 充分搅勾， 水浴加热， 至熔融， 水浴温度为 80°C。 在 70。C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 4。C的液体石 蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽 一致、无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法项下进行 测定， 结果不加挡板平均 3.78min通过筛网， 此崩解时限符合药 典规定。
实施例 14
牡荆油 12g， 异麦芽醇 35g， 卡拉胶 12g。
将异麦芽醇和卡拉胶充分混匀， 放入滴丸滴制装置中， 加入 牡荆油，充分搅匀，水浴加热，至熔融，水浴温度为 80。C。在 65。C 保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 0°C的液体石蜡冷 却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石蜡， 低温 干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000年版崩解时限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 3.55min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例 15
丹参和三七浸膏 （中国专利 CN1348815A ) 22g, 冰片 1.5g, 乳糖醇 40g， 阿拉伯胶 15g。
将处方中乳糖醇和阿拉伯胶充分混勾，放入滴丸滴制装置中， 加入丹参和三七浸膏、 冰片， 充分搅勾， 水浴加热， 至熔融， 水 浴温度为 85。C。 在 64 °C保温下将熔融物以 40滴 /min的速度滴入 温度为 4°C的液体石蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴 丸表面的液体石蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆 整、 大小均勾、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000年版崩 解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均 4.25min通过筛网， 此崩解时限符合药典规定。
实施例 16
按 1: 1: 2药材重量比的金银花、 黄芩、 连翘的提取浸膏。 浸膏 20g, 乳糖醇 35g, 环糊精 15g。
将乳糖醇和糊精充分混勾，放入滴丸滴制装置中，加入浸膏， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴温度为 95°C！。 在 80°C保温下 将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 10°C的液体石蜡冷却液 中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石蜡， 低温干燥 即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、 无 粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法项下进行测定， 结 果不加挡板平均 3.68min通过筛网， 此崩解时限符合药典规定。
实施例 17
苏合香酯 12g、 冰片 0.5g， 木糖醇 40g, 羟丙基甲基纤维素 l Og o
将木糖醇和羟丙基甲基纤维素充分混匀， 放入滴丸滴制装置 中， 加入苏合香酯和冰片, 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴 温度为 75°C。 在 60 °C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温 度为 0°C的液体石蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸 表面的液体石蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均勾、 色泽一致、 无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时 限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 3.10min通过筛网， 此 崩解时限符合药典规定。
实施例 18
超临界萃取川芎挥发油之后， 剩余部分用低浓度乙醇提取， 浓缩得浸膏。
浸膏 12g、 冰片 0.5g , 乳糖醇 35g , 海藻酸 15g o
将乳糖醇和海藻酸充分混勾， 放入滴丸滴制装置中， 加入浸 膏、 挥发油和水片， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴瀑度为 85。C。在 65。C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 0。C 的液体石蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液 体石蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均 匀、 色泽一致、 无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法 项下进行测定， 结果不加挡板平均 3.22min通过筛网， 此崩解时 限符合药典规定。 将灯盏细辛、银杏叶、 丹参、 天然水片按"国家中成药标准汇 编内科心系分册"中银盏心脉滴丸的方法制备浸骨。
浸骨 15g、 阿拉伯醇 40g， 糊精 12g， 黄原胶 5g。
将阿拉伯醇、糊精和黄原胶充分混匀，放入滴丸滴制装置中， 加入浸膏、冰片，充分搅勾，水浴加热，至熔融，水浴温度为 90°C。 在 75°C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 8°C的甲 基硅油冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的甲基硅 油， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法项下 进行测定， 结果不加挡板平均 4.16min通过筛网， 此崩解时限符 合药典规定。
实施例 20
川芎乙醚提取物 7.5g, 当归乙醚提取物 13.5g, D-核糖酸- γ- 内酯 30g， 卡拉胶 12g。
将木糖醇和卡拉胶充分混匀， 放入滴丸滴制装置中， 加入川 芎乙醚提取物和当归乙醚提取物， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴温度为 85°C。 在 75。C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴 入温度为 4。C的液体石蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在 滴丸表面的液体石蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸 圆整、 大小均勾、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000年版 崩解时限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 3.35min通过筛 网， 此崩解时限符合药典规定。
实施例 21
三七总皂苷 12g, 木糖醇 35g, 乳糖 12g， 阿拉伯胶 5g。
将木糖醇、乳糖和阿拉伯胶充分混匀，放入滴丸滴制装置中， 加入三七总皂苷，充分搅勾，水浴加热，至熔融，水浴温度为 85°C。 在 75°C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 10。C的液 体石蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石 蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法项下 进行测定， 结果不加挡板平均 4.65min通过筛网， 此崩解时限符 合药典规定。
实施例 22
水蒸气蒸馏法提取的米槁精油 5g, 乙醇提取的薤白浸骨 4g, 天然冰片 2g, 山梨醇 30g， 海藻酸 15g。
将山梨醇和海藻酸充分混匀， 放入滴丸滴制装置中， 加入米 槁精油、 薤白浸骨和天然冰片， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴温度为 80°C。 在 75°C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴 入温度为 0°C的液体石蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在 滴丸表面的液体石蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸 圆整、 大小均匀、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000年版 崩解时限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 3.78min通过筛 网， 此崩解时限符合药典规定。
实施例 23
穿心莲内酯 15g， 木糖醇 40g, 羟丙基甲基纤维素 13g， 淀粉
8g。
将木糖醇、 羟丙基甲基纤维素和淀粉充分混匀， 放入滴丸滴 制装置中， 加入穿心莲内酯， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水 浴温度为 90。C。 在 80°C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入 温度为 4°C的液体石蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴 丸表面的液体石蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆 整、 大小均匀、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000年版崩 解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均 4.96min通过筛网 , 此崩解时限符合药典规定。
实施例 24
环维黄杨星 D 12g， 乳糖醇 30g, 西黄蓍胶 15g。
将乳糖醇和西黄蓍充分混匀， 放入滴丸滴制装置中， 加入环 维黄杨星 D, 充分搅勾， 水浴加热， 至熔融， 水浴温度为 90°C。 在 85°C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 10。C的液 体石蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石 蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法项下 进行测定， 结果不加挡板平均 4.23min通过筛网， 此崩解时限符 合药典规定。
实施例 25
替硝唑 8g， 山梨醇 30g， 聚乙烯吡咯坑酮 10g。
将山梨醇和聚乙烯吡咯烷酮充分混匀，放入滴丸滴制装置中， 加入替硝唑， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴温度为 90°C。 在 80°C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 8°C的液 体石蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石 蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法项下 进行测定， 结果不加挡板平均 5.62min通过筛网， 此崩解时限符 合药典规定。
实施例 26
60%乙醇提取的蓝盆花总黄酮 15g,乳糖醇 40g,甲壳素 12g， 黄原胶 5g。
将乳糖醇、 甲壳素和黄原胶充分混匀，放入滴丸滴制装置中， 加入蓝盆花总黄酮， 充分搅勾， 水浴加热， 至熔融， 水浴温度为 90。C。在 75°C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 4°C 的液体石蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液 体石蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均 匀、 色泽一致、 无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法 项下进行测定， 结果不加挡板平均 4.72min通过筛网， 此崩解时 限符合药典规定。
实施例 27
芦丁 10g， 虫胶 35g， 羟丙基甲基纤维素 15g。
将乳糖醇和羟丙基甲基纤维素充分混匀， 放入滴丸滴制装置 中， 加入芦丁， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴温度为 90。C。 在 85Ό保温下将熔融物以 40滴 /min的速度滴入温度为 8°C的甲 基硅油冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的甲基硅 油， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法项下 进行测定， 结果不加挡板平均 5.43min通过筛网， 此崩解吋限符 合药典规定。
实施例 28
按中国药典 2000年版一部的远志酊方法制备远志浸骨。
浸膏 12g, 棉子糖 30g， 西黄蓍胶 12g。
将木糖醇和西黄蓍胶充分混勾， 放入滴丸滴制装置中， 加入 浸膏， 充分搅勾， 水浴加热， 至熔融， 水浴温度为 90°C！。 在 75。C 保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 4°C的液体石蜡冷 却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石蜡， 低温 干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000年版崩解时限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 4.38min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例 29
按药品标准中药成方制剂第 19 册速效心痛滴丸的方法制备 牡丹皮、 川芎浸骨。
浸會 15g， 山梨醇 35g， 淀粉 20g。
将山梨醇和淀粉充分混匀，放入滴丸滴制装置中，加入浸青、 冰片， 充分搅勾， 水浴加热， 至熔融， 水浴温度为 90°C。 在 80。C 保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 5。C的液体石蜡冷 却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石蜡， 低温 干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000年版崩解时限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 3.42min通过筛网 ,此崩解时限符合药典规定。
实施例 30
柴胡用回流或蒸餾法等方法得馏出液， 馏出液上大孔吸附树 脂柱， 用乙醇洗脱， 洗脱液浓缩， 得柴胡挥发油。
柴胡挥发油 15g, 乳糖醇 35g, 卡拉胶 20g。
将乳糖醇和卡拉胶充分混勾， 放入滴丸滴制装置中， 加入柴 胡挥发油， 充分搅勾， 水浴加热， 至熔融， 水浴温度为 80°C。 在 65°C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 4°C的液体石 蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽 一致、无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法项下进行 测定， 结果不加挡板平均 2.98min通过筛网， 此崩解时限符合药 典规定。
实施例 31
按卫生部药品标准中药成方制剂第四册复方桔梗片的方法制 备桔梗、 远志、 款冬花、 甘草的浸骨。
浸膏 18g,麦芽糖 40g，羧甲基淀粉 12g,聚氧乙烯烷基醚 6g。 将木糖醇和羧甲基淀粉充分混勾， 放入滴丸滴制装置中， 加 入浸骨，充分搅匀，水浴加热，至熔融，水浴温度为 90°C：。在 82°C 保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 6。C的甲基硅油冷 却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的甲基硅油， 低温 干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000年版崩解时限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 5.32min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例 32
麝香草脑 14g， 丁香油 2.25g, 山梨醇 45g， 甲基纤维素 15g。 将山梨醇和甲基纤维素充分混匀， 放入滴丸滴制装置中， 加 入庸香草脑、 丁香油， 充分搅勾， 水浴加热， 至熔融， 水浴温度 为 70° ( 。 在 60°C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 0 °C的液体石蜡冷却液中，待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的 液体石蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小 均匀、 色泽一致、 无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方 法项下进行测定， 结果不加挡板平均 3.74min通过 网， 此崩解 时限符合药典规定。
实施例 33
附片、 甘草、 干姜的重量比为 1: 1: 9； 附片用酸水提取， 醇沉， 得浓缩液， 浓缩、 真空千燥； 甘草用稀氨水提取， 浓缩， 酸沉， 离心， 得沉淀物， 粉碎， 过筛； 两者混合物的提取物； 干 姜水蒸气蒸馏得挥发油。
提取物 14g, D-核糖 35g， 琼脂 15g， 阿拉伯胶 5g。
将 D-核糖、淀粉和阿拉伯胶充分混匀，放入滴丸滴制装置中， 加入提取物、 干姜挥发油， 充分搅勾， 水浴加热， 至熔融， 水浴 温度为 85°C。 在 75°C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温 度为 3°C的液体石蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸 表面的液体石蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、 无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时 限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 5.22min通过筛网， 此 崩解时限符合药典规定。
实施例 34
按卫生部药品标准中药成方制剂第 15 册心痛宁滴丸方法制 备肉桂、 川芎、 香附的浸骨。
浸膏 12g， 赤藓糖醇 14g， 淀粉 15g， 聚乙烯吡咯烷酮 5g。 将赤藓糖醇和淀粉充分混匀， 放入滴丸滴制装置中， 加入浸 膏， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴温度为 85。C。 在 75°C保 温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 4°C的液体石蜡冷却 液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石蜡， 低温干 燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000年版崩解时限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 4.15min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例 35
按卫生部药品标准中药成方制剂第 12 册冠心苏合滴丸方法 制备乳香、 檀香、 青木香的浸膏。
浸骨 10g， 山梨醇 32g, 卡拉胶 18g， 淀粉 5g。
将山梨醇、 卡拉胶和淀粉充分混匀， 放入滴丸滴制装置中， 加入浸骨、 苏合香和水片， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴 温度为 80°C。 在 65°C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温 度为 0。C的液体石蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸 表面的液体石蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均勾、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000年版崩解时 限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 2.68min通过筛网， 此 崩解时限符合药典规定。
实施例 36
水蒸气蒸馏法提取的牛尾蒿挥发油 18g，木糖醇 40g, 海藻酸 将木糖醇和海藻酸充分混勾， 放入滴丸滴制装置中， 加入牛 尾蒿挥发油， 充分搅勾， 水浴加热， 至熔融， 水浴温度为 80。C。 在 65。C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 4。C的液 体石蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石 蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法项下 进行测定， 结果不加挡板平均 3.16min通过筛网， 此崩解时限符 合药典规定。
实施例 37
水蒸气蒸餾法提取的黄花杜鹃挥发油 12g，枸橼酸 35g， 印度 胶 10g， 聚氧乙烯单硬脂酸酯 10g。
将木糖醇和卡拉胶充分混匀， 放入滴丸滴制装置中， 加入黄 花杜鹃挥发油， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴温度为 80°C。 在 65°C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 0°C的液 体石蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石 蜡， 低温千燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法项下 进行测定， 结果不加挡板平均 3.75min通过筛网， 此崩解时限符 合药典规定。
实施例 38
按国家中成药标准汇编内科口腔分册牙痛宁滴丸方法制备山 豆根、 黄柏、 天花粉、 青木香、 白芷、 细辛的浸骨。
浸骨 12g, 乳糖醇 35g， 糊精 10g。
将乳糖醇和糊精充分混匀，放入滴丸滴制装置中，加入浸骨、 樟脑、天然冰片，充分搅匀，水浴加热，至熔融，水浴温度为 90°C。 在 80。C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 8°C的甲 基硅油冷却液中， 待成型后用吸紙吸去粘附在滴丸表面的甲基硅 油， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法项下 进行测定， 结果不加挡板平均 3.10min通过筛网， 此崩解时限符 合药典规定。
实施例 39
按国家中成药标准汇编内科心系分册银丹心泰滴丸方法制备 银杏叶、 丹参、 绞股蓝的浸骨。
浸膏 13g, 海藻醇 40g， 羟丙基甲基纤维素 15g, 黄原胶 5g。 将海藻醇、 羟丙基甲基纤维素和黄原胶充分混匀， 放入滴丸 滴制装置中， 加入浸骨、 天然冰片， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔 融， 水浴温度为 90°C。 在 75。C保温下将熔融物以 35滴 /min的速 度滴入温度为 10°C的液体石蜡冷却液中，待成型后用吸纸吸去粘 附在滴丸表面的液体石蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的 滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000 年版崩解时限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 4.93min通 过筛网， 此崩解时限符合药典规定。
实施例 40
马来酸氯苯那敏 8g, 异麦芽糖 45g, 海藻酸 25g。
将异麦芽糖和海藻酸充分混勾， 放入滴丸滴制装置中， 加入 马来酸氯苯那敏，充分搅匀，水浴加热，至熔融，水浴温度为 9(TC。 在 82。C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 10°C的液 体石蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石 蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法项下 进行测定， 结果不加挡板平均 5.14min通过筛网， 此崩解时限符 合药典规定。 实施例 41
联苯双酯 4g， 异麦芽醇 30g， 黄原胶 3g， 泊洛沙姆 6g。
将异麦芽醇和黄原胶充分混勾， 放入滴丸滴制装置中， 联苯 双酯用适量 95%乙醇溶解， 加入上述混合物中， 充分混勾， 氷浴 加热， 至熔融， 水浴温度为 95°C。 在 90。C保温下将熔融物以 35 滴 /min的速度滴入温度为 5°C的液体石蜡冷却液中， 待成型后用 吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石蜡，低温干燥即得。结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国 药典 2000 年版崩解时限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 5.33min 通过筛网， 此崩解时限符合药典规定。
实施例 42
丹参用热水提取， 上树脂柱， 醇洗脱， 洗脱液浓缩， 得丹参 提取物。
丹参提取物 15g， 木糖醇 35g， 西黄蓍胶 15g。
将木糖醇和西黄蓍胶充分混匀， 放入滴丸滴制装置中， 加入 丹参提取物， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴温度为 90°C。 在 75。C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 8°C的液 体石蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石 蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法项下 进行测定， 结果不加挡板平均 3.65min通过筛网， 此崩解时限符 合药典规定。
实施例 43
苯巴比妥 6g, 木糖醇 30g, 乳糖 15g， 黄原胶 5g。
将木糖醇、 淀粉和黄原胶充分混勾， 放入滴丸滴制装置中， 加入苯巴比妥， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴温度为 9(TCff 在 85。C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 10°C的液 体石蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石 蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法项下 进行测定， 结果不加挡板平均 4.53min通过筛网， 此崩解时限符 合药典规定。
实施例 44
按中国药典的藿香正气水方法制备相应浸膏。
浸膏 12g， 乳糖醇 30g， 淀粉 20g， 阿拉伯胶 5g。
将乳糖醇、淀粉和阿拉伯胶充分混匀，放入滴丸滴制装置中， 加入浸膏、 广藿香油、 紫苏叶油， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴温度为 80°C。 在 65。C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴 入温度为 4°C的液体石蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在 滴丸表面的液体石蜡， 低温千燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸 圆整、 大小均勾、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000年版 崩解时限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 3.79min通过筛 网， 此崩解时限符合药典规定。
实施例 45
灰黄霉素 5g， 果糖 20g, 山梨醇 10g， 海藻酸钠 20g。
将果糖、 山梨醇、 海藻酸钠充分混匀， 放入滴丸滴制装置中， 加入灰黄霉素， 充分搅勾， 水浴加热， 至熔融， 水浴温度为 89。C。 在 82。C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 3。C的液 体石蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石 蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法项下 进行测定， 结果不加挡板平均 3.58min通过筛网， 此崩解时限符 合药典规定。
实施例 46 氯霉素 6g, 乳糖醇 30g, 卡拉胶 3g， 糊精 5g。
将乳糖醇、 卡拉胶、 糊精充分混匀， 放入滴丸滴制装置中， 与氯霉素充分搅勾，水浴加热，至熔融，水浴温度为 95。C。在 90。C 保温下将熔融物以 40滴 /min的速度滴入温度为 5°C的液体石蜡冷 却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石蜡， 低温 千燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000年版崩解时限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 4.13m i通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例 47
复方 18-甲基炔诺酮 6g, 乳糖醇 26g， 异麦芽醇 10g， 西黄蓍 胶 5g。
将乳糖醇、 异麦芽醇及西黄蓍胶充分混匀， 放入滴丸滴制装 置中， 并与复方 18-甲基炔诺酮充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴温度为 89°C。 在 80。C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴 入温度为 4°C的液体石蜡冷却液中， 待成型后用吸紙吸去粘附在 滴丸表面的液体石蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸 圆整、 大小均勾、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000年版 崩解时限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 5.67min通过筛 网， 此崩解时限符合药典规定。
实施例 48
螺内酯 5g， 乳糖醇 35g， 异麦芽醇 25g, 淀粉 8g。
将乳糖醇、 异麦芽醇及淀粉等混合均匀， 置滴丸装置中。 螺 内酯用 95%乙醇溶解，加入上述混合物中，充分搅匀，水浴加热， 至熔融， 水浴温度为 85。C。 在 80°C保温下将熔融物以 40滴 /min 的速度滴入温度为 4°C的液体石蜡冷却液中， 待成型后用吸纸吸 去粘附在滴丸表面的液体石蜡， 低温干燥即得。 结果表明， 所制 得的滴丸圆整、 大小均勾、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000 年版崩解时限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 4.55min通过筛网， 此崩解时限符合药典规定。
实施例 49
按 1: 2: 1药材重量比的人参、 麦冬、 五味子的提取浸骨。 浸骨 15g， 木糖醇 35g, 羟丙基甲基纤维素 12g， 淀粉 6g。 将木糖醇中加入浸骨， 充分搅拌， 水浴加热， 至熔融， 水浴 温度为 90。C， 置于滴丸滴制装置中； 取羟丙基甲基纤维素和淀粉 充分混勾， 加热搅勾， 加入滴丸滴制装置中。 在 80。C保温下将熔 融物以 40滴 /min的速度滴入温度为 10°C的二甲基硅油冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的二甲基硅油， 低温干燥即 得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、 无粘 连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法项下进行测定， 结果 不加挡板平均 2.98min通过筛网， 此崩解时限符合药典规定。
实施例 50
将重量比为黄连 1.6、黄柏 1.1、栀子 1.1、黄芩 2.2用 7J提取， 醇沉， 浓缩得浸膏。
浸青 12g, 蔗糖酯 30g， 聚氧乙烯单硬脂酸酯 12g， 交联羧甲 基纤维素钠 18g。
取蔗糖酯加入浸膏， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴温 度为 90°C , 聚氧乙烯单硬脂酸酯单独熔化， 与前者混合物一起放 入滴丸滴制装置中； 加入交联羧甲基纤维素钠， 在 85。C保温下将 熔融物以 30滴 /min的速度滴入温度为 15°C的二甲基硅油冷却液 中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的二甲基硅油， 低温干 燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000年版崩解时限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 3.76min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例 51 水蛭提取物 20g， 蔗糖酯 40g, 聚氧乙烯单硬脂酸酯 20g。 取蔗糖酯加入水蛭提取物， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴温度为 85。C ; 聚氧乙烯单硬脂酸酯单独熔化， 与之混勾， 放 入滴丸滴制装置中， 在 80°C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度 滴入温度为 18。C的二甲基硅油冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘 附在滴丸表面的二甲基硅油， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得 的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典 2000 年版崩解时限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 4.10min通 过筛网， 此崩解时限符合药典规定。
实施例 52
将柴胡用热水提取， 醇沉后浓缩， 得浸骨。
浸骨 18g， 蔗糖酯 20g， 单硬脂酸甘油酯 10g。
取蔗糖酯加入浸膏， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴温 度为 85°C , 单硬脂酸甘油酯单独熔化， 与之混匀， 放入滴丸滴制 装置中， 在 75°C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 24°C的二甲基硅油冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表 面的二甲基硅油， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均 、 色泽一致、 无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时 限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 3.25min通过筛网， 此 崩解时限符合药典规定。
实施例 53
超临界萃取柴胡挥发油之后， 提取柴胡皂苷有效部位， 得浸 膏。
浸膏 20g， 蔗糖酯 20g， 单硬脂酸甘油酯 14g。
取蔗糖酯加入浸膏， 充分搅勾， 水浴加热， 至熔融， 水浴温 度为 85。C , 单硬脂酸甘油酯单独熔化， 与之混匀， 放入滴丸滴制 装置中， 在 75°C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 28°C的二甲基硅油冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表 面的二甲基硅油， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、 无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时 限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 3.25m i通过筛网， 此 崩解时限符合药典规定。
实施例 54
艾纳香油 14g， 冰片 lg， 蔗糖酯 40g， 聚氧乙烯单硬脂酸酯 取蔗糖酯加入艾纳香油， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水 浴温度为 85。C; 聚氧乙烯单硬脂酸酯单独熔化， 与之混勾， 放入 滴丸滴制装置中， 在 80°C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴 入温度为 26Ό的二甲基硅油冷却液中，待成型后用吸纸吸去粘附 在滴丸表面的二甲基硅油， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的 滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000 年版崩解时限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 3.43min通 过筛网， 此崩解时限符合药典规定。
实施例 55
丹参和三七浸責 （中国专利 CN1348815A ) 12g, 水片 1.2g， 蔗糖酯 28g， 聚氧乙烯单硬脂酸酯 14g。
取蔗糖酯加入浸骨， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴温 度为 85。C; 聚氧乙烯单硬脂酸酯单独熔化， 与之混匀， 放入滴丸 滴制装置中， 在 64°C保温下将熔融物以 40滴 /min的速度滴入温 度为 30。C的二甲基硅油冷却液中，待成型后用吸纸吸去粘附在滴 丸表面的二甲基硅油， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸 圆整、 大小均勾、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000年版 崩解时限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 3.63min通过筛 网， 此崩解时限符合药典规定。 实施例 56
葛根提取物（葛根黄酮大于 80% ) 15g, 蔗糖酯 30g, 聚氧乙 烯单硬脂酸酯 9g， 交联羧甲基纤维素钠 15g。
取蔗糖酯加入浸骨， 充分搅匀, 水浴加热， 至熔融， 水浴温 度为 90。C , 聚氧乙烯单硬脂酸酯单独熔化， 与前者混合物一起放 入滴丸滴制装置中； 加入交联羧甲基纤维素钠， 在 85°C保温下将 熔融物以 40滴 /min的速度滴入温度为 23°C的二甲基硅油冷却液 中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的二甲基硅油， 低温干 燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000年版崩解时限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 3.64min通过筛网 ,此崩解时限符合药典规定。
实施例 57
葛根提取物 （葛根黄酮大于 40%， 葛根素大于 28% ) 12g， 蔗糖酯 30g， 聚氧乙烯单硬脂酸酯 6g, 交联羧甲基纤维素钠 18g。
取蔗糖酯加入浸膏， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴温 度为 90°C， 聚氧乙烯单硬脂酸酯单独熔化， 与前者混合物一起放 入滴丸滴制装置中； 加入交联羧甲基纤维素钠， 在 85Ό保洚下将 熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 19°C的二甲基硅油冷却液 中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的二甲基硅油， 低温干 燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000年版崩解时限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 3.15min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例 58
满山红油 12g， 水片 1.2g, 蔗糖酯 28g， 聚氧乙烯单硬脂酸酯 25.2g。
取蔗糖酯加入满山红油， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水 浴温度为 85°C; 聚氧乙烯单硬脂酸酯单独熔化， 与之混匀， 放入 滴丸滴制装置中， 在 70。C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴 入温度为 25Ό的二甲基硅油冷却液中，待成型后用吸纸吸去粘附 在滴丸表面的二甲基硅油， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的 滴丸圆整、 大小均勾、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000 年版崩解时限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 3.63min通 过筛网， 此崩解时限符合药典规定。
实施例 59
牡荆油 12g, 蔗糖酯 35g， 聚氧乙烯单硬脂酸酯 12g。
取蔗糖酯加入牡荆油， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴 温度为 80。C ; 聚氧乙烯单硬脂酸酯单独熔化， 与之混勾， 放入滴 丸滴制装置中， 在 65°C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入 温度为 22°C的二甲基硅油冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在 滴丸表面的二甲基硅油， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴 丸圆整、 大小均勾、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000 年版崩解时限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 3.55min通 过筛网， 此崩解时限符合药典规定。
实施例 60
丹参和三七浸骨 （中国专利 CN1348815A ) 22g, 冰片 1.5g, 蔗糖酯 40g， 聚氧乙烯单硬脂酸酯 15g。
取蔗糖酯加入浸膏和水片， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 氷浴温度为 85°C; 聚氧乙烯单硬脂酸酯单独熔化， 与之混勾， 放 入滴丸滴制装置中， 在 64°C保温下将熔融物以 40滴 /min的速度 滴入温度为 18°C的二甲基硅油冷却液中，待成型后用吸纸吸去粘 附在滴丸表面的二甲基硅油， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得 的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典 2000 年版崩解时限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 4.25min通 过筛网， 此崩解时限符合药典规定。 实施例 61
按 1: 1: 2药材重量比的金银花、 黄芩、 连翘的提取浸骨。 浸骨 20g, 蔗糖酯 35g， 聚氧乙烯单硬脂酸酯 15g。
取蔗糖酯加入浸骨， 充分搅匀, 水浴加热， 至熔融， 水浴温 度为 95。C; 聚氧乙烯单硬脂酸酯单独熔化， 与之混 ， 放入滴丸 滴制装置中， 在 64 C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温 度为 10。C的二甲基硅油冷却液中，待成型后用吸纸吸去粘附在滴 丸表面的二甲基硅油， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸 圆整、 大小均匀、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000年版 崩解时限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 3.68min通过筛 网， 此崩解时限符合药典规定。
实施例 62
苏合香酯 22g， 蔗糖酯 30g， 聚氧乙烯单硬脂酸酯 20g， 交联 羧甲基纤维素钠 ¾, 二氧化硅（食品级） 2g。
取蔗糖酯加入苏合香酯， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水 浴温度为 85。C; 聚氧乙烯单硬脂酸酯单独熔化， 与之混匀， 放入 滴丸滴制装置中，加入交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅(食品级）， 在 75°C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 30°C的二 甲基硅油冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的二甲 基硅油， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均 匀、 色泽一致、 无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法 项下进行测定， 结果不加挡板平均 3.10min通过筛网， 此崩解时 限符合药典规定。
实施例 63
超临界萃取川芎挥发油之后， 剩余部分用低浓度乙醇提取， 浓缩得浸骨。
浸骨 22g， 蔗糖酯 30g, 聚氧乙烯单硬脂酸酯 22g, 交联羧甲 基纤维素钠 4g, 二氧化硅（食品级） 4g。
取蔗糖酯加入浸骨， 充分搅勾， 水浴加热， 至熔融， 水浴温 度为 85。C; 聚氧乙烯单硬脂酸酯单独熔化， 与之混匀， 放入滴丸 滴制装置中， 加入交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅（食品级）， 在 65°C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 20°C的二甲 基硅油冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的二甲基 硅油， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法项下 进行测定， 结果不加挡板平均 3.22min通过筛网， 此崩解时限符 合药典规定。
实施例 64
将灯盏细辛、银杏叶、 丹参、 天然冰片按"国家中成药标准汇 编内科心系分册" 中银盏心脉滴丸的方法制备浸骨。
浸骨 22g， 蔗糖酯 30g， 聚氧乙烯单硬脂酸酯 14g, 交联羧甲 基纤维素钠 0.2g， 二氧化硅（食品级） 0.2g。
取蔗糖酯加入浸膏， 充分搅勾， 水浴加热， 至熔融， 水浴温 度为 90°C; 聚氧乙烯单硬脂酸酯单独熔化， 与之混勾， 放入滴丸 滴制装置中， 加入交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅（食品级）， 在 75°C保温下将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 21°C的二甲 基硅油冷却液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的二甲基 硅油， 低温干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、无粘连现象。按中国药典 2000年版崩解时限方法项下 进行测定， 结果不加挡板平均 4.16min通过筛网， 此崩解时限符 合药典规定。
实施例 65
川芎乙醚提取物 33g， 当归乙醚提取物 31g, 蔗糖酯 30g， 聚 氧乙烯单硬脂酸酯 27g, 交联羧甲基纤维素钠 24g。 取蔗糖酯加入提取物， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴 温度为 85°C , 聚氧乙烯单硬脂酸酯单独熔化， 与前者混合物一起 放入滴丸滴制装置中； 加入交联羧甲基纤维素钠， 在 70°C保温下 将熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 10eC的二甲基硅油冷却 液中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的二甲基硅油， 低温 干燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000年版崩解时限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 3.35min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例 66
三七总皂苷 12g, 蔗糖酯 30g, 聚氧乙烯单硬脂酸酯 6g， 交 联羧甲基纤维素钠 21g。
取蔗糖酯加入浸骨， 充分搅匀， 水浴加热， 至熔融， 水浴温 度为 90。C， 聚氧乙烯单硬脂酸酯单独熔化， 与前者混合物一起放 入滴丸滴制装置中； 加入交联羧甲基纤维素钠， 在 85°C保温下将 熔融物以 35滴 /min的速度滴入温度为 10°C的二甲基硅油冷却液 中， 待成型后用吸纸吸去粘附在滴丸表面的二甲基硅油， 低温干 燥即得。 结果表明， 所制得的滴丸圆整、 大小均匀、 色泽一致、 无粘连现象。 按中国药典 2000年版崩解时限方法项下进行测定， 结果不加挡板平均 4.65min通过筛网 ,此崩解时限符合药典规定。
为了更好地理解本发明， 以下采用本发明的基质辅料（实施 例 10 )制成的滴丸的溶散时限、 重量差异、 滴丸软硬度、 滴丸粘 丸等试验说明本发明的优点。
试验例 1: 溶散时限、 重量差异对比实验例
用本发明的基盾辅料与用聚乙二醇为辅料分別制成的滴丸进 行比较， 通过测定溶散时限， 考察其良好的释放效果； 通过测定 丸重差异等指标， 考察其在制备工艺是否成熟， 是否适合工业化 生产。 1.试验用药： 以中国专利 CN1348815A所得中药提取物为活 性成分， 用本发明新基质制成的滴丸 （新）； 以中国专利 CN1348815A所得中药提取物为活性成分， 用聚乙二醇为辅料制 成的滴丸 （旧）。
2.方法和结果：
溶散时限： 按《中国药典》该项下方法进行测定； 丸重差异: 按《中国药典》该项下方法进行测定。 试验结果见表 1。 表 1 三批以新基质辅料制成的滴丸 （新） 与以聚乙二醇为 主要辅料制成的滴丸 （旧）溶散时限、 重量差异比较
Figure imgf000040_0001
试验数据显示， 新基盾滴丸的溶散时限较以聚乙二醇为主要 辅料制成的滴丸的少， 新旧基盾制成的滴丸的丸重差异均控制在 药典规定范围以内。 试验结果说明， 以新型辅料制成的滴丸的溶 散速度更快， 更利于药物在最短的时间发挥作用； 丸重差异均控 制在药典规定范围以内， 差异无统计学意义， 此天然基质辅料可 替代目前化学合成辅料， 可工业化生产。
试验例 2: 本发明与以聚乙二醇为主要辅料制成的滴丸软硬 度、 滴丸粘丸比较观察
1.试验用药： 以中国专利 CN1348815A所得中药提取物为活 性成分， 用本发明新基质制成的滴丸 （新）； 以中国专利 CN1348815A所得中药提取物为活性成分， 用聚乙二醇为辅料制 成的滴丸 （旧）。
2.方法和结果： 取药物三批次， 分别装于瓷瓶内， 并用瓶塞 密封好。 将其放入底部有飽和 NaCl (湿度 75% )溶液的干燥器 中， 再将干燥器放入恒温 40。C干燥箱中， 定时取样， 观察滴丸软 硬度、 滴丸粘丸等情况， 结果见表 2。 表 2 三批以新基盾辅料制成的滴丸 （新） 与以聚乙二醇为 辅料制成的滴丸 （旧）性状观察比较
Figure imgf000041_0001
试验结果显示， 新基质为辅料制成的滴丸的软硬度变化与聚 乙二醇为辅料制成的滴丸相似或稍强； 新基盾制成的滴丸的滴丸 粘丸变化、硬度变化与聚乙二醇制成的滴丸相似。 结果说明， 新、 旧基质辅料制成的滴丸的粘丸变化、 硬度变化相似， 说明此天然 基质辅料可替代目前化学合成辅料， 可工业化生产。 工业实用性
本发明所制备的滴丸，除了具有常规滴丸剂优点如制备筒单、 质量稳定、 可使液体药物固体化、 给药方便、 及高效速效外， 其 最大的优点在于本发明中所使用的基质辅料来源于天然植物或以 天然植物来源的基质辅料为主， 天然植物来源的基膚辅料不仅可 作药用辅料， 而且也是食品工业中常用的添加剂， 因此， 就基质 而言绝对安全、 无毒副作用， 而且这些辅料价廉、 易得， 具有很 好的应用和推广价值， 为滴丸的国际化打下了良好的基础。
同时， 本发明的具有新的基质辅料制成的滴丸的软硬度变化 与聚乙二醇为辅料制成的滴丸性质相近， 说明此天然基质辅料可 替代目前化学合成辅料， 可工业化生产。

Claims

1. 一种滴丸， 其特征在于含有药物活性成分和选自可药用的 单糖、 低聚糖、 多糖、 糖酯、 糖醇、 果酸、 高级脂肪酸衍生物、 高级脂肪醇、 多元醇、 尿素、 聚环氧乙烷衍生物的至少一种基盾 辅料。
2. 根据权利要求 1的滴丸， 其中所述药物活性成分是生药提 取物。
3. 根据权利要求 1的滴丸， 其中所述药物活性成分是化学合 成药物、 抗生素或生化药物。
4. 根据权利要求 1〜3任一项的滴丸， 其中所述基质辅料中， 单糖为 D-核糖、 果糖、 葡萄糖、木糖； 低聚糖为海藻糖、 棉子糖、 麦芽糖； 多糖为琼脂糖； 糖酯为蔗糖酯、 D-核糖酸 内酯； 糖 醇为赤藓糖醇、 山梨醇、 木糖醇、 阿拉伯醇、 异麦芽醇、 乳糖醇； 果酸为苹果酸、 枸橼酸； 高级脂肪酸衍生物为硬脂酸钠、 硬脂酸 甘油酯、 棕榈酸甘油酯、 虫胶； 高级脂肪醇为十六醇、 十八醇； 多元醇为苯基乙二醇；聚环氧乙烷衍生物为聚氧乙烯单硬脂酸酯、 聚氧乙烯烷基醚， 以及上述化合物的含结晶水化合物。
5. 根据权利要求 1~3任一项的滴丸， 其特征在于所述基质辅 料选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料： 山梨醇、 木糖 醇、 乳糖醇、 麦芽糖、 蔗糖酯， 以及它们的含结晶水化合物。
6. 根据权利要求 1 ~ 5任一项所述的滴丸，其中还含有至少一 种如下的增塑性成分： 淀粉及其衍生物、 纤维素及其衍生物、 阿 拉伯胶、 右旋糖酐、 甲壳素、 田箐胶、 卡拉胶、 印度胶、 红藻胶、 西黄蓍胶、 角叉菜胶、 罗望子胶、 果胶、 黄原胶、 海藻酸及其盐、 糊精、 环糊精、 琼脂、 乳糖； 聚乙烯吡咯烷酮、 交联聚乙烯吡咯 垸酮、 卡波姆、 聚乙烯醇、 丙烯酸树脂、 泊洛沙姆、 二氧化硅、 明胶、 单硬脂酸甘油酯、 聚氧乙烯单硬脂酸酯。
7. 根据权利要求 6所述的滴丸， 其特征在于所述增塑性基盾 辅料选自下述一种或一种以上： 预胶化淀粉、 羧甲基淀粉、 甲基 纤维素、 羧甲基纤维素钠、 羟丙基甲基纤维素、 阿拉伯胶、 海藻 酸、 糊精、 环糊精、 琼脂、 乳糖、 单硬脂酸甘油酯、 聚氧乙烯单 硬脂酸酯、 交联羧甲基纤维素钠、 二氧化硅。
8. 根据权利要求 6或 7所迷的滴丸， 其中所述基质为乳糖醇 和淀粉。
9. 根据权利要求 6或 7所述的滴丸， 其中所述基膚为木糖醇 和阿拉伯胶。
10. 根据权利要求 6或 7所述的滴丸，其中所述基质为蔗糖酯 与单硬脂酸甘油酯或聚氧乙烯单硬脂酸酯。
11. 根据权利要求 6或 7所述的滴丸，其特征在于所述基质为 蔗糖酯、 聚氧乙烯单硬脂酸酯与交联羧甲基纤维素钠。
12. 根据权利要求 6或 7所述的滴丸，其特征在于所述基质为 蔗糖酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、交联羧甲基纤维素钠与二氧化硅。
13. 根据权利要求 1所述的滴丸，其特征在于基质辅料与药物 的重量之比为 1: 0.1 ~ 1: 1。
14. 根据权利要求 1所述的滴丸，其特征在于基质辅料与药物 的重量之比为 1: 0.1 - 1: 0.6。
15. 滴丸基质， 其特征在于以重量比 1: 0.2 - 1: 0.3舍有木糖 醇和淀粉。
16. 滴丸基质， 其特征在于以重量比 1: 0.2 - 1: 0.3含有乳糖 醇和淀粉。
17. 滴丸基质， 其特征在于以重量比 1: 0.2 - 1: 0.4含有木糖 醇和阿拉伯胶。
18. 滴丸基质， 其特征在于以重量比 1: 0.1至 1: 1含有蔗糖
19. 滴丸基盾， 其特征在于以重量比 1: (0.1 ~1)： (0.1~1)含 有蔗糖酯、 聚氧乙烯单硬脂酸酯与胶联羧甲基纤维素钠。
20. 滴丸基质， 其特征在于以重量比 15: (7~15)： (0.1 - 2): (0.1 ~ 2)含有蔗糖酯、增塑性基质辅料聚氧乙烯单硬脂酸酯、胶联 羧甲基纤维素钠与二氧化硅。
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