WO2004110445A1 - フェンタニル含有口腔粘膜貼付剤 - Google Patents

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WO2004110445A1
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fentanyl
layer
oral
oral mucosal
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Katsumi Ihara
Mitsuhiro Nagata
Sayoko Inazuki
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Teikoku Seiyaku Co., Ltd.
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    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • the present invention relates to a fentanyl-containing oral mucosal patch, which is excellent in handleability at the time of application, can rapidly increase the blood concentration of a drug, has little transfer of the drug to the gastrointestinal tract, and is unnecessary.
  • the present invention relates to a highly safe patch which can be easily removed when the patch becomes worn.
  • the present invention contains fentanyl or a salt thereof as a medicinal ingredient, and sequentially laminates a drug layer which is dissolved or swelled by water and exhibits tackiness, a support layer which is insoluble or hardly soluble in water, and a support.
  • Fentanino ⁇ Oral mucosal patch
  • Fentanyl ⁇ is a synthetic narcotic analgesic that has approximately 100 times the analgesic effect of morphine in animal experiments.
  • a percutaneous absorption-type sustained-release formulation containing fentanyl is marketed for the treatment of cancer pain, and it can maintain an effective blood concentration almost 24 to 72 hours after administration ( See Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 61-37772). Since the percutaneous absorption type sustained release preparation absorbs the drug considerably slowly after administration and does not reach the effective blood concentration until 12 to 24 hours after the first administration, a rapid analgesic effect is expected. Can not. Also, even after the percutaneous absorption type sustained release preparation is peeled from the skin, fentolu remains in the stratum corneum and continues to be absorbed into the body, so that it is difficult to remove from the body and the half-life of the blood concentration Even as long as 17 hours or more.
  • the preparation is unsuitable for acute pain such as breakthrough pain that occurs during continuous application of the transdermal absorption type sustained release preparation.
  • fast-acting morphine preparations such as injections, oral preparations, and suppositories
  • rescue patients emergency addition
  • breakthrough pain that occurs during continuous application of such persistent treatments for cancer pain.
  • As an additional formulation for administration In addition to transdermal preparations containing fental, various dosage forms have been proposed (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-44476, Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-45557). No. 0).
  • an oral mucosal fentanyl citrate formulation (trade name: ACTIC), which can be rapidly transferred to the systemic circulation and can be administered non-invasively, is marketed (US Patent No. 4). (See the specification of No. 6711953).
  • the oral mucosal preparation is a candy-type preparation with a stick, which is sandwiched between ⁇ and the lower gingiva for 15 minutes when ruptured pain occurs, and fentanyl citrate is absorbed from the oral mucosa.
  • the transfer of the drug to the systemic circulation via oral mucosal absorption is about one-fourth of the dose, and the rest is swallowed with saliva and slowly absorbed from the gastrointestinal tract.
  • the distal end of the preparation in the form of a stick has to be sandwiched between ⁇ and gingiva for 15 minutes, and the foreign body sensation in the mouth is large.
  • the amount swallowed increases and the amount absorbed from the oral mucosa decreases.
  • the breakthrough pain disappears and the drug becomes unnecessary and the administration is discontinued, even if the drug is removed from the oral cavity, the drug that has already entered the gastrointestinal tract can continue to be absorbed thereafter. Is difficult to control.
  • An object of the present invention is to provide a fentanino oral mucosal patch which can be used as a rescue drug for breakthrough pain during cancer pain treatment.
  • the present invention discloses that fentanyl or a salt thereof as a medicinal component, a methyl vinyl ether-maleic anhydride copolymer as an adhesive, and hydroxypropyl as a thickener.
  • a drug layer containing at least one substance selected from the group consisting of norecellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and hydroxyshethyl cellulose, a support layer that is water-insoluble or poorly soluble, and a support are sequentially formed.
  • the present invention relates to a fentanino ⁇ oral mucosal patch which is laminated.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems.
  • phenol or a salt thereof as a medicinal component
  • a methylbutyl ether-maleic anhydride copolymer as an adhesive
  • hydroxypropyl as a thickener
  • the drug layer which contains one or more substances selected from cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and hydroxyshethylcellulose, shows sufficient adhesiveness to the oral mucosa due to moisture, easily releases the drug from the adhesive surface, and reduces blood It has been found that the intermediate concentration is raised quickly.
  • FIG. 1 is a sectional view of a fentanyl-containing oral mucosal patch of the present invention.
  • FIG. 2 shows the results of an in vitro skin permeability test using the preparation of Example 1 of the present invention.
  • FIG. 3 shows the results of an in vitro skin permeability test on the skin from which the stratum corneum was removed by stripping using the preparations of Examples 2 to 5 of the present invention.
  • FIG. 4 shows the measurement results of serum fentanyl concentration after oral mucosal administration to dogs using the preparation of Example 4 of the present invention.
  • FIG. 5 shows the results of a drug release test using the preparation of Example 5 of the present invention.
  • fentanyl or a salt thereof (drug) contained in the drug layer of the preparation of the present invention include a free form of fentanyl base and, for example, organic or inorganic salts such as fentanole quenate and fental hydrochloride. They can be used in combination. Particularly, fentael citrate is preferred.
  • the compounding amount is 0.01 to 40% by weight, preferably 2 to 35% by weight, and more preferably 5 to 30% by weight based on the total amount of the drug layer. If the compounding amount is less than 0.01% by weight, sufficient drug efficacy cannot be expected. If the compounding amount exceeds 40% by weight, the drug is not dissolved when the drug is mixed with other components constituting the drug layer and a solvent. The remaining amount makes production difficult.
  • the compounding amount of the methyl bier ether-maleic anhydride copolymer used as an adhesive in the drug layer of the preparation of the present invention is 5 to 90% by weight, preferably 10 to 70% by weight based on the total amount of the drug layer. More preferably, it is 15 to 60% by weight.
  • the amount is less than 5% by weight, the adhesiveness will be reduced and it will be difficult to maintain sticking to the oral mucosa. If the amount exceeds 90% by weight, the formulation will become brittle and difficult to maintain its shape. Therefore, it is not preferable.
  • the thickening agent used in the drug layer of the preparation of the present invention is a cellulose derivative selected from hydroxypropyl senorellose, hydroxypropylmethinolecellulose, and hydroxyshethyl cellulose, and one or more of them are used. Hydroxypropylcellulose can be used in combination, with hydroxypropylcellulose being particularly preferred.
  • the compounding amount is 0.2 to 80% by weight, preferably 1 to 60% by weight based on the total amount of the drug layer. / 0 , more preferably 2.5 to 50% by weight. If the amount is less than 0.2% by weight, it is difficult to maintain the shape of the preparation, and if the amount exceeds 80% by weight, the drug may not be retained. It is not preferable because it is difficult to release.
  • a softening agent may be added to the drug layer of the preparation of the present invention.
  • the softener examples include glycerin, polyethylene glycol (PEG) 200, PEG 300 N PEG 400 S propylene glycol and the like, and one or more of these are used in combination with each other. be able to.
  • a combination of glycerin and PEG 400 is preferable, and the compounding ratio thereof is preferably 1: 1 to 1: 5.
  • the compounding amount is 0 to 50% by weight / 0 , preferably 2 to 40% by weight, more preferably 5 to 30% by weight based on the total amount of the drug layer. If the amount is more than 50% by weight, the drug layer is easily disintegrated, and the preparation cannot be sufficiently adhered to the oral mucosa.
  • an absorption enhancer can be blended, for example, N-methyl-12-pyrrolidone.
  • the compounding amount is 0 to 10% by weight, preferably 1 to 7% by weight based on the total amount of the drug layer. If the amount is more than 10% by weight, irritation to the oral mucosa is feared, and the drug layer is liable to collapse, and the application of the preparation to the oral mucosa cannot be sufficiently maintained.
  • a sweetener can be added to the drug layer of the preparation of the present invention to reduce the bitterness of the drug, and examples thereof include glycerin, gnorecose, fructose, maltose, sucrose, D-sorbitol, D-manitol, and xylitol.
  • Can be The compounding amount is 0 to 30% by weight, preferably 2 to 20% by weight based on the total amount of the drug layer. If the amount is more than 30% by weight, it is not preferable because the adhesion of the drug to the oral mucosa cannot be sufficiently maintained.
  • a water-insoluble or poorly water-soluble support layer is laminated on the drug layer for the purpose of preventing the release of the drug into the oral cavity from a site other than the application site.
  • Ethyl cellulose is mentioned as a component used to add water-insolubility or poorly water-solubility to the support layer, and its amount is 40 to 90% by weight, preferably 50 to 75%, based on the total amount of the support layer. % By weight. If the compounding amount is less than 40% by weight, the water insolubility or poorly water-soluble of the support layer is remarkably reduced. Therefore, it is not preferable.
  • a thickener can be further added to the support layer of the preparation of the present invention for the purpose of adding affinity to the drug layer. Examples of the thickener include hydroxypropylmethylcellulose, and hydroxypropylmethylcellulose 2910 is particularly preferable, and it can be used in combination with warworms or other hydroxypropylmethylcellulose.
  • the compounding amount is 1 to 30% by weight, preferably 5 to 25% by weight based on the total amount of the support layer. If the amount is less than 1% by weight, the affinity with the drug layer may be reduced and peeling may occur. If the amount is more than 30% by weight, it is difficult to maintain the water insolubility or poor water solubility of the support layer.
  • the support layer may further contain a plasticizer.
  • the plasticizer include surfactants such as castor oil, triethyl quenate, and polysorbates, and these can be used alone or in combination of two or more. Particularly, castor oil is preferred.
  • the compounding amount is 1 to 50% by weight, preferably 2 to 35% by weight, more preferably 5 to 30% by weight based on the total amount of the drug layer. When the amount is less than 1% by weight, the flexibility of the support layer is reduced, and when the amount is more than 50% by weight, the support layer is apt to break down, which is not preferable.
  • a woven fabric, a nonwoven fabric or paper can be used as a support of the preparation of the present invention.
  • woven or non-woven fabrics for example, select from biodegradable plastics represented by aliphatic polyesters such as polylactic acid, polydalicholic acid, polycarbophthalate, polybutylene succinate, polyester, polyethylene, polypropylene, etc. It is preferable to use one or more of these. In particular, it is preferable to use a woven fabric made of polylactic acid.
  • red No. 102 yellow No. 4
  • coloring agents such as titanium oxide, flavoring agents such as citric acid, povidone, menthol, asconolevinic acid, edet
  • antioxidants such as sodium citrate and tocopheryl acetate, stabilizers such as light anhydrous silicic acid and macrogol, and preservatives such as sodium benzoate and parabens
  • preservatives such as sodium benzoate and parabens
  • the method for producing the fentanyl-containing oral mucosal patch of the present invention is not particularly limited. For example, the following steps can be exemplified.
  • Each component contained in the drug layer is in a liquid state as it is, and has a very high solidity and viscosity In the case of these, dissolve or disperse them in an appropriate solvent and mix with stirring. This is applied onto a liner made of a material such as polyethylene terephthalate, polypropylene, polyethylene, etc., dried, and if necessary, repeated application and drying multiple times. 0 to 200 m. Next, each component contained in the support layer is left as it is in a liquid state, and if it is a solid or has a very high viscosity, it is dissolved in a suitable solvent. Coating on the side opposite to the liner side, then laminating the support, bonding it by applying pressure if necessary with a roller, etc., drying, and reducing the thickness of the support layer after drying
  • the thickness of the support should be 50 to 100 ⁇ .
  • Some or all of the components of the support layer may be impregnated and integrated with the support. If necessary, drying and coating may be repeated a plurality of times after the coating of the support layer. However, the coating of the support layer is preferably performed once.
  • a drug layer was prepared according to the composition shown in the column of Example 1 in Table 1. That is, an 80% ethanol solution of methyl vinyl ether-maleic anhydride copolymer, an ethanol solution of hydroxypinole cellulose (viscosity: 150 to 400 mPa ⁇ S), glycerin, N— Methyl-2-pyrrolidone and fentanyl citrate were mixed with stirring, coated on a liner composed of polyethylene terephthalate, and dried to obtain a 100 / m-thick finolem.
  • a support layer was prepared by composition shown in the column of Example 1 in Table 2. That is, an ethanolic solution of ethanolosenorellose, a 50% ethanol solution of hydroxypropinolemethylsenorellose 2910, an ethanol dispersion of titanium oxide, and castor oil were stirred and mixed. It was coated on the opposite side, a woven cloth of polylactic acid fiber having a thickness of 410 xm was put thereon as a support and adhered, and dried to obtain a desired fentanino oral mucosal patch. The calculated thickness of the support layer is 25 I did it.
  • a drug layer having the composition shown in the column of Example 2 of Table 1, a support layer having a composition shown in the column of Example 2 of Table 2, and a support were laminated in the same manner as in Example 1, and the desired fentanyl was obtained.
  • the resulting oral mucosal patch was obtained.
  • a drug layer having the composition shown in the column of Example 3 in Table 1, a support layer having a composition shown in the column of Example 3 in Table 2, and a support were laminated in the same manner as in Example 1 to obtain the desired fentanyl.
  • the resulting oral mucosal patch was obtained.
  • a drug layer having the composition shown in the column of Example 4 of Table 1, a support layer having a composition shown in the column of Example 4 of Table 2, and a support were laminated in the same manner as in Example 1 to obtain the desired fentanyl.
  • the resulting oral mucosal patch was obtained.
  • a drug layer having the composition shown in the column of Example 5 in Table 1, a support layer having a composition shown in the column of Example 5 in Table 2, and a support were laminated in the same manner as in Example 1, and the desired fentanyl was obtained.
  • the resulting oral mucosal patch was obtained.
  • the drug layer having the composition shown in the column of Example 6 in Table 1, the support layer having the composition shown in the column of Example 6 in Table 2, and the support were laminated in the same manner as in Example 1, and the desired fentanyl was obtained.
  • the resulting oral mucosal patch was obtained.
  • a drug layer having the composition shown in the column of Example 7 in Table 1, a support layer having a composition shown in the column of Example 7 in Table 2, and a support were laminated in the same manner as in Example 1, and the desired fentanyl was obtained.
  • the resulting oral mucosal patch was obtained.
  • Example 9 A drug layer having the composition shown in the column of Example 8 in Table 1, a support layer having a composition shown in the column of Example 8 in Table 2, and a support were laminated in the same manner as in Example 1 to obtain the desired fentanyl. The resulting oral mucosal patch was obtained.
  • Example 9 A drug layer having the composition shown in the column of Example 8 in Table 1, a support layer having a composition shown in the column of Example 8 in Table 2, and a support were laminated in the same manner as in Example 1 to obtain the desired fentanyl. The resulting oral mucosal patch was obtained.
  • a drug layer having the composition shown in the column of Example 9 in Table 1, a support layer having a composition shown in the column of Example 9 in Table 2, and a support were laminated in the same manner as in Example 1, and the desired fentanyl was obtained. Containing mouth fl Empty mucosal patch was obtained.
  • Example 1 An in vitro skin permeation test was conducted on Example 1 using a percutaneously absorbable continuous preparation as a control.
  • the hair was removed from the abdomen of Wistar rats (6-7 weeks old, male), and the skin was excised and mounted on a Franz diffusion cell kept at 37 ° C with the body surface side as the donor side.
  • Physiological saline was sprayed onto the surface of the drug layer of the fentanino oral mucosal patch of Example 1 (containing 9 mg of fental), which was punched out into a circular shape having a diameter of 25 mm, and attached.
  • a transdermal absorption-type sustained-release preparation containing 2.5 mg of fentanyl was applied in the same manner.
  • the receptor side was filled with a phosphate buffer, sampling was performed over time, and the amount of fentanyl was measured by high performance liquid chromatography to determine the amount of fentaninole permeated through the skin. The results are shown in FIG.
  • the fentanyl-containing oral mucosal patch of Example 1 showed quicker skin permeability than the control transdermal absorption type sustained release preparation.
  • Example 4 a serum fentanyl concentration measurement test after oral mucosal administration to dogs was performed.
  • Beagle dogs (body weight 1 5 to 1 9 kg, male) to the upper lip inner surface of fentanyl-containing oral mucosa adhesive preparation of Example 4 was punched in an oval-shaped area 2 cm 2 - drug layer side of the (Fenta Le 3 mg containing) Physiological saline was sprayed onto the sample. Blood was collected over time, and the concentration of fenthur in the serum was measured by high performance liquid chromatography. 2.5 Percutaneous absorption type sustained-release preparation containing 5 mg was similarly applied to the chest skin of dogs to compare the change in plasma concentration with that of the skin (Kyles et al., American journal of veterinary research N 57, 5). 715-719, 1996).
  • the results are shown in FIG.
  • the fentanyl-containing oral mucosal patch of Example 4 showed a rapid increase and decrease in serum concentration after administration, compared to a gradual increase in plasma concentration of the control transdermal sustained-release preparation. Serum levels were also high.
  • Example 5 was subjected to a drug release test.
  • the support side of the fentanino oral mucosal patch (containing 3 mg of fentanyl) of Example 5 punched into an oval with an area of 2 cm 2 was adhered to the paddle with double-sided tape on both sides of the paddle for the dissolution tester. Place 500 mL of phosphate buffer as eluent in the vessel and keep it warm at 37 ° C.Put the paddle with the fentanino oral mucosal patch on it so that the height is at the center of the eluate depth. Rotated at rpm. The eluate was collected at 5, 10, 20, 30, and 60 minutes after the start of the test, and the amount of futantanino was measured by a high performance liquid chromatography to calculate the drug release rate. As a control, a similar test was conducted by adhering the drug layer side of a fentanyl-containing oral mucosal patch to a paddle. Figure 5 shows the results.
  • the drug release rate from the drug layer side of the fentanyl-containing oral mucosal patch of Example 5 was about 20 5 minutes after the start.
  • the drug release was about 50% after 30 minutes, and about 70% after 60 minutes.
  • the drug layer side is adhered to the paddle and the support side
  • the drug release rate from the drug layer side was as low as about 1/20 and insoluble in water.
  • ⁇ ⁇ drug release was considerably suppressed by the poorly soluble support layer.
  • fentanyl or a salt thereof a pressure-sensitive adhesive which is a methyl vinyl ether-anhydrous maleic acid copolymer, and at least one kind selected from hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and hydroxyethyl cellulose
  • a drug layer containing a viscous agent By using a drug layer containing a viscous agent, sufficient adhesiveness to the oral mucosa is exhibited, and the drug is well released from the site where the oral mucosa is applied, so that the blood concentration of fentanyl can be rapidly increased. .
  • the fenturyl-containing oral mucosal patch of the present invention can rapidly increase the blood concentration of fentanyl after application of the oral mucosa, remove the preparation as necessary, and control the blood concentration. It is easy to use and is useful as a rescue for breakthrough pain in the treatment of cancer pain.

Abstract

　フェンタニル薬物の血中濃度を速やかに上昇させることができ、消化管への移行を少なくし、取扱いやすく安全性の高い、フェンタニル含有口腔粘膜貼付剤の提供。薬効成分としてフェンタニルもしくはその塩と、粘着剤としてメチルビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体と、増粘剤としてヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースから選ばれる１種以上の物質とを含有する薬剤層の片面に、水不溶性もしくは難溶性である支持層と、支持体とを順に積層してなるフェンタニル含有口腔粘膜貼付剤。

Description

明 細 書 フェンタ -ル含有口腔粘膜貼付剤 技術分野
本発明は、 フェンタニル含有口腔粘膜貼付剤であって、 貼付時の取扱い性に優 れ、 薬物血中濃度を速やかに上昇させることができ、 薬物の消化管への移行が少 なく、 しかも不要となった際の除去が容易である、 安全性の高い該貼付剤に関す る。
すなわち、 本発明は薬効成分としてフェンタニルまたはその塩を含有し、 水分 により溶解あるいは膨潤して粘着性を示す薬剤層と、 水に不溶あるいは難溶であ る支持層と、 支持体とを順に積層してなるフェンタニノ ^有口腔粘膜貼付剤に関 する。 背景技術
フェンタニルぉよぴその塩であるタエン酸フェンタニルは、 動物実験でモルヒ ネに比べ約 1 0 0倍の鎮痛効果を有する合成麻薬性鎮痛薬である。
現在、 癌性疼痛治療を目的として、 フェンタニルを含有する経皮吸収型持続性 製剤が市販されており、 投与後 2 4〜 7 2時間においてほぼ有効血中濃度を保つ ことができる製剤である （特開昭 6 1 - 3 7 7 2 5号公報参照） 。 し力 し、 該経 皮吸収型持続性製剤は投与後の薬物吸収がかなり緩やかであり、 初回投与後 1 2 〜 2 4時間までは有効血中濃度に達しないため、 速やかな鎮痛効果は期待できな い。 また、 該経皮吸収型持続性製剤を皮膚から剥離した後も角質層中にフェンタ ュルが残存し、 体内への吸収が続くことから、 体内から除去されにくく、 血中濃 度の半減期も 1 7時間以上と長い。 これらの性質により、 該経皮吸収型持続性製 剤の継続貼付中に発生する突出痛のような急性疼痛に対しては、 該製剤は不向き である。 このような持続的な癌性疼痛治療剤の継続貼付中に発生する突出痛に対 して、 国内では、 速効性のモルヒネ製剤 （注射剤、 経口剤や坐剤など） がレスキ ユー (緊急追加投与用の製剤） として追加投与されている。 フェンタ-ルを含有する経皮製剤として、 その他に、 種々の剤形のものが提案 されている（特開 2 0 0 0— 4 4 4 7 6号公報、 特開平 1 0— 4 5 5 7 0号公報 参照） 。
一方、 米国では、 速やかに全身循環へ移行可能で、 力ゝっ非侵襲的に投与が行え る口腔粘膜投与型のクェン酸フェンタニル製剤 （商品名：ァクティック） が市販 されている （米国特許第 4 6 7 1 9 5 3号明細書参照） 。 該口腔粘膜投与型製剤 は棒つきキャンディー型の製剤で、 突出痛発生時に頰と下顎歯肉の間に挟み 1 5 分間かけて舐め、 クェン酸フェンタニルを口腔粘膜より吸収させるものである。 口腔粘膜吸収による薬物の全身循環への移行は投与量の約 4分の 1であり、 残り は唾液とともに嚥下され、 消化管からゆっくり吸収される。 しかし、 該口腔粘膜 投与型製剤は、 棒のついた形状の製剤の先端部を頰と歯肉の間に 1 5分間も挟ん でおかねばならず、 口内での異物感が大きく、 かといつて、 咀嚼してしまうと嚥 下される量が多くなり口腔粘膜より吸収される量が減少してしまう。 また、 突出 痛が消失して薬物が不要となり投与を中断するような場合、 該製剤を口腔内から 取り去っても、 既に消化管内に移行した薬物はその後も吸収され続け得るため、 薬物血中濃度のコント口一ルが難しい。
他に、 フェンタニル含有口腔粘膜貼付剤が、 特開 2 0 0 2— 2 7 5 0 6 6号公 報などに報告されているが、 実用化されていない。 発明の開示
本発明は、 口腔粘膜投与において、 貼付時に煩雑な操作を要せず、 口腔内での 異物感も軽度であり、 また薬物の吸収がほとんど貼付部位からなされて薬物の血 中濃度を速やかに上昇させることができ、 貼付面以外の口腔内への放出を防ぐこ とで消化管への移行を少なくし、 しかも不要となった場合の除去が容易で、 薬物 の血中濃度をコントロールしやすい、 癌性疼痛治療時の突出痛に対してレスキュ 一として使用できる安全性の高 、フェンタニノ 有口腔粘膜貼付剤を提供するこ とを目的とする。
本 明は、 薬効成分としてフェンタニルもしくはその塩と、 粘着剤としてメチ ルビニルエーテル一無水マレイン酸共重合体と、 増粘剤としてヒドロキシプロピ ノレセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースおよぴヒ ドロキシェチルセ ルロースから選ばれる 1種以上の物質とを含有する薬剤層の片面に、 水不溶性も しくは難溶性である支持層と、 支持体とを順に積層してなるフェンタニノ^有口 腔粘膜貼付剤に関する。
本発明者らは、 前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、 薬効成分としてフエ ンタ-ルもしくはその塩と、 粘着剤としてメチルビュルエーテル一無水マレイン 酸共重合体と、 増粘剤としてヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピ ルメチルセルロースおよびヒ ドロキシェチルセルロースから選ばれる 1種以上の 物質とを配合した薬剤層が、 水分により口腔粘膜への十分な粘着性を示し、 貼付 面より薬物を放出しやすく血中濃度を速やかに上昇させることを見出した。 また、 薬剤層の貼付面の反対側面に水不溶あるいは難溶である支持層を積層することに より、 貼付部位以外の口腔内への薬物放出を防ぐことで薬物が唾液とともに嚥下 されにくくなり、 さらに.、 支持体を設けて、 ある程度の厚みを持たせることによ り、 製剤サイズが小さくても、 つまんだり貼付したり除去したりするといつた取 扱いが容易になり、 かっ血中濃度をコントロールしやすいフェンタニル含有口腔 粘膜貼付剤を見出し、 本発明を完成した。 図面の簡単な説明
第 1図は本発明のフェンタニル含有口腔粘膜貼付剤の断面図である。
第 2図は本発明の実施例 1の製剤を用いた in vitro皮膚透過性試験結果であ る。
第 3図は本発明の実施例 2〜 5の製剤を用いたストリツビングにより角質層を 除去した皮膚での in vitro皮膚透過性試験結果である。
第 4図は本発明の実施例 4の製剤を用いたィヌへの口腔粘膜投与後の血清中フ ェンタニル濃度測 験結果である。
第 5図は本発明の実施例 5の製剤を用いた薬物放出試験結果である。
符号の説明
2 支持層 3 支持体
4 ライナー 発明を実施するための最良の形態
本発明の実施形態についての詳細を示す。
以下に本発明製剤に用いられる成分およひ 望により配合される成分について 説明する。
本発明製剤の薬剤層に含有されるフェンタニルまたはその塩 （薬物） は、 遊離 体であるフェンタニル塩基、 および、 例えば、 クェン酸フェンタ-ノレ、 塩酸フエ ンタ-ル等の有機塩または無機塩があげられ、 それらを組合せて用いることもで きる。 特にクェン酸フェンタエルが好ましい。
その配合量は薬剤層全量に対して 0 . 0 1〜 4 0重量％、 好ましくは 2〜 3 5 重量％、 さらに好ましくは 5〜 3 0重量％である。 配合量が 0. 0 1重量％未満 であると十分な薬効が期待できず、 また配合量が 4 0重量％を超えると薬剤層を 構成する他成分および溶媒と薬剤を混合した場合に未溶解分が残り製造が困難と なる。
本発明製剤の薬剤層において粘着剤として用いられるメチルビエルエーテル一 無水マレイン酸共重合体の配合量は、 薬剤層全量に対して 5〜9 0重量％、 好ま しくは 1 0〜7 0重量％、 さらに好ましくは 1 5〜6 0重量％である。
配合量が 5重量％未満であると粘着性が低下し、 口腔粘膜への貼付を維持しに くくなり、 また配合量が 9 0重量％を超えると製剤が脆くなり形状を保持しにく くなるため、 好ましくない。
本発明製剤の薬剤層において用いられる増粘剤としては、 ヒドロキシプロピル セノレロース、 ヒ ドロキシプロピルメチノレセルロースおよびヒ ドロキシェチルセル ロースから選ばれるセルロース誘導体であり、 それらの 1種または 2種以上を組 合せて用いることができ、 ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。 その配合量は薬剤層全量に対して 0 . 2〜 8 0重量％、 好ましくは 1〜 6 0重 量。 /0、 さらに好ましくは 2 . 5〜 5 0重量％である。 配合量が 0. 2重量％未満で あると製剤の形状を保持しにくく、 また、 配合量が 8 0重量％を超えると薬剤を 放出しにくくなるため、 好ましくない。
本発明製剤の薬剤層に、 軟化剤を配合することもできる。
該軟化剤としては、 例えばグリセリン、 ポリエチレングリコール （ P E G) 2 0 0、 P E G 3 0 0 N P E G 4 0 0 S プロピレングリコール等があげられ、 これ らの 1種または 2種以上を糸且合せて用いることができる。 特に、 グリセリンと P E G 4 0 0の組合せが好ましく、 それらの配合比は 1 ： 1〜 1 ： 5が好ましレ、。 その配合量は薬剤層全量に対して 0〜 5 0重量 °/0、 好ましくは 2〜 4 0重量％、 さらに好ましくは 5〜 3 0重量％である。 配合量が 5 0重量％を超えると薬剤層 が崩壊しやすく、 製剤の口腔粘膜への貼付を十分維持できないため、 好ましくな い。
本発明製剤の薬剤層において薬物の口腔粘膜からの吸収を増加させるために吸 収促進剤を配合することができ、 例えば、 N—メチル一 2—ピロリドンがあげら れる。 その配合量は薬剤層全量に対して 0〜 1 0重量％、 好ましくは 1〜 7重 量％である。 配合量が 1 0重量％を超えると口腔粘膜に対する刺激が懸念され、 また、 薬剤層が崩壌しやすく、 製剤の口腔粘膜への貼付を十分維持できないため、 好ましくない。
本発明製剤の薬剤層において薬物の苦味をやわらげるために甘味剤を配合する ことができ、 例えば、 グリセリン、 グノレコース、 果糖、 麦芽糖、 ショ糖、 D—ソ ルビトール、 D—マンュトール、 キシリ トール等があげられる。 その配合量は薬 剤層全量に対して 0〜 3 0重量％、 好ましくは 2〜 2 0重量％である。 配合量が 3 0重量％を超えると薬剤層力 S崩壌しゃすく製剤の口腔粘膜への貼付を十分維持 できないため、 好ましくない。
本発明製剤において、 貼付部位以外からの口腔内への薬物の放出を防ぐ目的で、 薬剤層に水不溶性または水難溶性の支持層を積層する。
該支持層に水不溶性または水難溶性を付加するために用いる成分としてェチル セルロースがあげられ、 その配合量は支持層全量に対して 4 0〜 9 0重量％、 好 ましくは 5 0〜 7 5重量％である。 配合量が 4 0重量％未満であると支持層の水 不溶性または水難溶性が著しく低下し、 また、 配合量が 9 0重量％を超えると薬 剤層との親和性が低下して剥離のおそれがあるため、 好ましくない。 本発明製剤の支持層に、 薬剤層への親和性を付加する目的で、 さらに增粘剤を 配合することができる。 該增粘剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースが あげられ、 特にヒドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 1 0が好ましく、 戦虫 または他のヒドロキシプロピルメチルセルロースと組合せて用いることができる。 その配合量は支持層全量に対して 1〜 3 0重量％、 好ましくは 5〜 2 5重量％で ある。 配合量が 1重量％未満であると薬剤層との親和性が低下し剥離のおそれが あり、 3 0重量％を超えると支持層の水不溶性または水難溶性を保持しにくいた め、 好ましくない。
該支持層に、 さらに可塑剤を配合することができる。 可塑剤として、 ヒマシ油、 クェン酸トリェチル、 ポリソルベート類のような界面活性剤等があげられ、 これ らの 1種または 2種以上を組合せて用いることができる。 特に、 ヒマシ油が好ま しい。 その配合量は薬剤層全量に対して 1〜 5 0重量％、 好ましくは 2〜 3 5重 量％、 さらに好ましくは 5〜 3 0重量％である。 配合量が 1重量％未満であると 支持層の柔軟性が低下し、 5 0重量％を超えると支持層が崩壌しやすくなるため、 好ましくない。
本発明製剤の支持体に織布、 不織布あるいは紙を用いることができる。 織布あ るいは不織布を用いる場合には、 例えばポリ乳酸、 ポリダリコール酸、 ポリカブ 口ラタトン、 ポリプチレンサクシネート等の脂肪族ポリエステルに代表される生 分解性プラスチック、 ポリエステル、 ポリエチレン、 ポリプロピレン等から選ば れる 1種または 2種以上からなるものが好ましい。 特に、 ポリ乳酸からなる織布 を用いることが好ましい。
本発明製剤の薬剤層または支持層には必要に応じて、 例えば、 赤色 1 0 2号、 黄色 4号、 酸化チタン等の着色剤、 クェン酸、 ポビドン、 メントール等の矯味剤、 ァスコノレビン酸、 ェデト酸ナトリウム、 酢酸トコフエ口ール等の抗酸化剤、 軽質 無水ケィ酸、 マクロゴール等の安定化剤、 安息香酸ナトリウム、 パラベン類等の 保存剤等の添加剤を配合することができる。
本発明のフェンタニル含有口腔粘膜貼付剤の製造法は特に限定されないが、 例 えば次のような工程が例示できる。
薬剤層に含有される各成分を液状のものはそのまま、 固体や粘度が非常に高い ものの場合はそれぞれ適切な溶剤に溶解あるいは分散させた後、 攪拌混合する。 これを、 例えば、 ポリエチレンテレフタレート、 ポリプロピレン、 ポリエチレン 等の素材からなるライナー上に塗工し、 乾燥し、 必要であれば塗工と乾燥を複数 回繰り返し、 最終乾燥後の薬剤層の厚さが 2 0〜2 0 0 mになるようにする。 次に支持層に含有される各成分を液状のものはそのまま、 固体や粘度が非常に高 Vヽものの場合はそれぞれ適切な溶剤に溶解ある 、は分散させた後、 攪拌混合し、 薬剤層のライナー側とは反対側面に塗工し、 ついで支持体を積層し、 必要であれ ばローラー等で圧をかけるなどして接着させ、 乾燥し、 乾燥後の支持層の厚さが
1〜2 0 0 μ ιη、 支持体の厚さが 5 0〜1 0 0 0 μ πιになるようにする。 支持体 に支持層成分の一部または全部がしみ込み一体化してもかまわない。 必要であれ ば支持層の塗工後にさらに乾燥と塗工を複数回繰り返してもかまわないが、 支持 層の塗工は 1回とすることが好ましい。 実施例
以下に実施例を挙げて本発明を説明する力 本発明はこれらの実施例に限定さ れるものではない。
実施例 1
表 1の実施例 1の欄に示す組成により薬剤層を調製した。 すなわち、 メチルビ -ルエーテル一無水マレイン酸共重合体の 8 0 %エタノール溶液、 ヒドロキシプ 口ピノレセルロース （粘度： 1 5 0〜4 0 0 m P a · S ) のエタノール溶液、 グリ セリン、 N—メチルー 2 _ピロリ ドン、 およびクェン酸フェンタニルを攪拌混合 し、 これをポリエチレンテレフタレートからなるライナー上に塗工、 乾燥し、 厚 さ 1 0 0 / mのフイノレムとした。
次に表 2の実施例 1の欄に示す,袓成により支持層を調製した。 すなわち、 ェチ ノレセノレロースのエタノーノレ溶液、 ヒドロキシプロピノレメチルセノレロース 2 9 1 0 の 5 0 %エタノール溶液、 酸化チタンのエタノール分散液、 およびヒマシ油を攪 拌混合し、 薬剤層フィルムのライナー側とは反対側面に塗工し、 支持体としてポ リ乳酸繊維からなる厚さ 4 1 0 x mの織布を乗せて接着させ、 乾燥し、 目的のフ ェンタ二ノ 有口腔粘膜貼付剤を得た。 支持層の厚さは計算値で 2 5 となる ようにした。
実施例 2
表 1の実施例 2の欄に示す組成の薬剤層と、 表 2の実施例 2の欄に示す組成の 支持層と、 支持体とを実施例 1と同様の方法により積層し、 目的のフェンタニル 含有口腔粘膜貼付剤を得た。
実施例 3
表 1の実施例 3の欄に示す組成の薬剤層と、 表 2の実施例 3の欄に示す組成の 支持層と、 支持体とを実施例 1と同様の方法により積層し、 目的のフェンタニル 含有口腔粘膜貼付剤を得た。
実施例 4
表 1の実施例 4の欄に示す組成の薬剤層と、 表 2の実施例 4の欄に示す組成の 支持層と、 支持体とを実施例 1と同様の方法により積層し、 目的のフェンタニル 含有口腔粘膜貼付剤を得た。
実施例 5
表 1の実施例 5の欄に示す組成の薬剤層と、 表 2の実施例 5の欄に示す組成の 支持層と、 支持体とを実施例 1と同様の方法により積層し、 目的のフェンタニル 含有口腔粘膜貼付剤を得た。
実施例 6
表 1の実施例 6の欄に示す組成の薬剤層と、 表 2の実施例 6の欄に示す組成の 支持層と、 支持体とを実施例 1と同様の方法により積層し、 目的のフェンタニル 含有口腔粘膜貼付剤を得た。
実施例 7
表 1の実施例 7の欄に示す組成の薬剤層と、 表 2の実施例 7の欄に示す組成の 支持層と、 支持体とを実施例 1と同様の方法により積層し、 目的のフェンタニル 含有口腔粘膜貼付剤を得た。
実施例 8
表 1の実施例 8の欄に示す組成の薬剤層と、 表 2の実施例 8の欄に示す組成の 支持層と、 支持体とを実施例 1と同様の方法により積層し、 目的のフェンタニル 含有口腔粘膜貼付剤を得た。 実施例 9
表 1の実施例 9の欄に示す組成の薬剤層と、 表 2の実施例 9の欄に示す組成の 支持層と、 支持体とを実施例 1と同様の方法により積層し、 目的のフェンタニル 含有口 fl空粘膜貼付剤を得た。
Figure imgf000010_0001
表 2
Figure imgf000011_0001
試験例 1
実施例 1について経皮吸収型持続性製剤を対照として in vitro皮膚透過性試 験を行った。
ウィスター系ラット （6〜 7週齢、 雄性） の腹部を除毛した後、 皮膚を摘出し、 体表面側をドナー側として、 3 7 °Cに保温したフランツ型拡散セルに装着した。 直径 2 5 mmの円形に打ち抜いた実施例 1のフェンタニノ 有口腔粘膜貼付剤 (フェンタ-ル 9 m g含有） の薬剤層表面に生理食塩水を噴霧し、 貼付した。 対 照としてフェンタニル 2 . 5 m g含有経皮吸収型持続性製剤を同様に貼付した。 レセプター側はリン酸緩衝液で満たしておき、 経時的にサンプリングを行い、 高 速液体クロマトグラフ法によりフェンタニル量を測定し、 フェンタニノレの皮膚透 過量を求めた。 結果を第 2図に示す。
実施例 1のフェンタニル含有口腔粘膜貼付剤は、 対照の経皮吸収型持続性製剤 に比べ速やかな皮膚透過性を示した。
試験例 2
実施例 2〜 5について、 ストリッビングにより角質層を除去した皮膚での in vitro皮膚透過試験を行った。
ウィスター系ラット （6〜 7週齢、 雄性） の腹部を除毛し、 粘着テープを用い てストリッビングを 5回施した後、 皮膚を摘出した。 皮膚の体表面側をドナー側 として、 3 7 °Cに保温したフランツ型拡散セルに装着した。 直径 2 5 mmの円形 に打ち抜いた実施例 2〜 5のフェンタニル含有口腔粘膜貼付剤 （フェンタニル 9 m g含有） に生理食塩水を噴霧し、 貼付した。 レセプター側はリン酸緩衝液で満 たしておき、 経時的に採取し、 高速液体クロマトグラフ法によりフェンタニル量 を測定し、 フェンタニルの皮膚透過量を求めた。 結果を第 3図に示す。 実施例 2〜 5の各フェンタュル含有口腔粘膜貼付剤はいずれも、 角質層を除去 した皮膚において高い皮膚透過量を示した。
試験例 3
実施例 4についてィヌへの口腔粘膜投与後の血清中フェンタニル濃度測定試験 を行った。
ビーグル犬 （体重 1 5〜1 9 k g、 雄性) の上唇内面に、 面積 2 c m2の長円 形に打ち抜いた実施例 4のフェンタニル含有口腔粘膜貼付剤 （フェンタ-ル 3 m g含有） の薬剤層面に生理食塩水を噴霧して貼付した。 経時的に血液を採取し、 血清中のフェンタュル濃度を高速液体クロマトグラフ法により測定した。 2. 5 m g含有経皮吸収型持続性製剤を同様にィヌ胸部皮膚に貼付した場合の血漿中濃 度推移と 匕較し 7こ (Kylesら、 American journal of veterinary researchN 57卷、 5号、 715〜719、 1996参照） 。
結果を第 4図に示す。 実施例 4のフェンタニル含有口腔粘膜貼付剤は、 対照の 経皮吸収型持続性製剤ではゆるやかに血漿中濃度が上昇するのに比べ、 血清中濃 度が投与後速やかな上昇と下降を示し、 最高血清中濃度も高かった。
試験例 4
実施例 5について薬物放出試験を行った。
溶出試験器用パドルの両面に、 面積 2 c m2の長円形に打ち抜いた実施例 5の フェンタニノ 有口腔粘膜貼付剤 （フェンタニル 3 m g含有） の支持体側をパド ルに両面テープで接着した。 ベッセルに溶出液としてリン酸緩衝液 5 0 0 m Lを 入れ 3 7 °Cに保温し、 フェンタニノ 有口腔粘膜貼付剤を貼付したパドルを高さ が溶出液深さの中央になるよう入れ 5 0 r p mで回転した。 試験開始後 5、 1 0、 2 0、 3 0および 6 0分に溶出液を採取し、 フエンタニノ 有量を高速液体ク口 マトグラフ法により測定し、 薬物放出率を算出した。 対照として、 パドルにフエ ンタニル含有口腔粘膜貼付剤の薬剤層側を接着して、 同様の試験を行った。 結果 を第 5図に示す。
実施例 5のフェンタニル含有口腔粘膜貼付剤の薬剤層側からの薬物放出率は開 始 5分後で約 2 0。 3 0分後で約 5 0 %であり、 6 0分後には約 7 0 %と速や 力、な薬物放出が認められた。 対照として、 薬剤層側をパドルに接着して支持体側 力 らの薬物放出を検討したところ、 ゆるやかな薬物放出率の上昇が認められたが、 6 0分後では薬剤層側からの薬物放出率の約 2 0分の 1と低く、 水に不溶ぁる ヽ は難溶の支持層により薬物放出がかなり抑えられた。 産業上の利用の可能性
本発明によれば、 フェンタニルもしくはその塩と、 メチルビニルエーテル一無 水マレイン酸共重合体である粘着剤と、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロ キシプロピルメチルセルロースおよびヒ ドロキシェチルセルロースから選ばれる 1種以上の增粘剤とを含有する薬剤層を用いることにより、 口腔粘膜への十分な 粘着性を示し、 口腔粘膜貼付部位より薬物が良好に放出されるためフェンタニル の血中濃度を速やかに上昇させることができる。
また、 この薬剤層の貼付面の反対側面に水不溶あるいは難溶である支持層を積 層することにより、 薬物の貼付部位以外への放出や消化管への移行が少なく、 不 要となった場合、 製剤の除去によって残存薬物の大部分を速やかに除去できる。 さらに、 支持体を付けて十分な厚みを持たせることにより取扱い易くなり、 口 腔粘膜への貼付や除去が容易に行える。
以上のように、 本発明のフェンタュル含有口腔粘膜貼付剤は、 口腔粘膜貼付後 にフェンタニルの血中濃度を速やかに上昇させ、 必要に応じて製剤を除去するこ とができ、 血中濃度をコントロールし易く、 癌性疼痛治療時の突出痛に対するレ スキューとして有用な製剤である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 薬効成分としてフェンタニルもしくはその塩と、 粘着剤としてメチルビ二 ルエーテル一無水マレイン酸共重合体と、 増粘剤としてヒドロキシプロピルセル ロース、 ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースおょぴヒドロキシェチノレセノレロー スから選ばれる 1種以上の物質とを含有する薬剤層の片面に、 水不溶性もしくは 難溶性である支持層と、 支持体とを順に積層してなるフェンタニノ 有口腔粘膜 貼付剤。
2 . フェンタニルの塩がクェン酸フェンタニルである請求項 1記載のフェンタ -ル含有口腔粘膜貼付剤。
3 . 薬剤層からの薬物放出率が 5 0 %に達する時間が 1時間以内であるように 調整された請求項 1または 2記載のフェンタエル含有口腔粘膜貼付剤。
4 . 粘着剤と増粘剤の重量比が 5 ： 9 5 ~ 9 7 ： 3である請求項 1記載のフエ ンタニノ!^有口腔粘膜貼付剤。
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