WO2004106358A1 - Targetorientierte chemotherapie von tumoren der sexualorgane - Google Patents

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WO2004106358A1
WO2004106358A1 PCT/EP2004/005333 EP2004005333W WO2004106358A1 WO 2004106358 A1 WO2004106358 A1 WO 2004106358A1 EP 2004005333 W EP2004005333 W EP 2004005333W WO 2004106358 A1 WO2004106358 A1 WO 2004106358A1
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Heinz Förster
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    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings

Definitions

  • the present invention relates to novel compounds based on estrogens and anti-estrogens which are suitable as chemotherapeutic agents for combating tumors, processes for their preparation and their use for the treatment of diseases, in particular cancer.
  • estrogen receptors cytoplasmic proteins
  • the estrogen receptors accumulate in the cancer cells of tumors of the sexual organs, e.g. in mammary tumors and their metastases, particularly strongly (E. v. Angerer, The estrogen receptor as a target for rational drug design, pages 5, 49 and 137, Springer-Verlag, Heidelberg 1995). Attempts have previously been made to use the estrogen receptors as targets for active substances, for example by the natural female sex hormone estradiol or the synthetic diethylstilbestrol with an active group, e.g. associated with a nitrogen mustard function and hoped that the estrogenic base molecule would transport the active group into the tumor and this could then destroy it (G.
  • dialkyltriazenyl group-carrying estrogens and antiostrogens cause their regression after administration to rats with breast tumors.
  • the therapy directed selectively at the breast tumor tissue does not lead to the side effects known from the prior art, e.g. Damage to the bone marrow and intestinal epithelium.
  • Diall ylphenyltriazenes are known as general unselective cytostatic agents; see. Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 90: 484 (1955); like alkylating agents (endoxane), they intervene in a targeted manner in the proliferation of all body cells.
  • the invention thus relates to oestrogens and antiostrogens which are nucleus-substituted per molecule with at least one dialkyltriazenyl group, with the exception of 4- (3,3-dimethyl-l-triazenyl) -3-methoxy-estra-1,3,5 ( 10) -trien- 17-one.
  • estradiens and “antiostrogens” in the context of the invention encompass both natural and synthetic estrogenic or anti-estrogenic compounds.
  • Suitable compounds which act as estrogen or anti-estrogen and whose substitution with dialkyltriazenyl groups leads to the compounds according to the invention are, in principle, all those in which the “receptor occupancy quotient” which is obtained with 10 mg / 1 test substance in the “detection of the competitive” described below Inhibition against 6,7-ditritium oestradiol at the estrogen receptor "is at most 0.9, preferably at most 0.7, in particular at most 0.3.
  • core-substituted in the sense of the invention refers to one or more aromatic rings of the basic estrogen and anti-estrogen bodies.
  • the triazenyl groups can apparently form bonds with OH groups with estrogen receptors.
  • the estrogen or anti-estrogen part of the molecule is used as a carrier, which gives the compounds according to the invention a hormone-like lend specificity. When they arrive in the cancer cells, they cause the cancer cells to oncolysis.
  • the incorporation of certain groups can impart some desired properties to the compounds according to the invention; for example, by incorporating hydrophilic groups, the degree of water solubility of the compounds can be controlled as desired within a wide range.
  • hydrophilic groups As alkali or ammonium salts, the compounds according to the invention with hydrophilic groups are very readily soluble in water.
  • the advantages of the compounds according to the invention with hydrophilic groups include the fact that they can be accumulated in the cancer cells in the amounts necessary for the therapy due to an excess supply to the estrogen receptors and the excesses can be rapidly eliminated from the body. This minimizes toxic side effects.
  • estrogen and anti-estrogen derivatives can be used as carriers, for example from the substance groups of steroids, stilbenes, hexestrols, phenyl-l, 2-bis (2,6-dichloro-phenyl) -l, 2- bis (ethyleneaminoethanes), triphenylethylenes, phenylbenzofurans, phenylbenzothiophenes , which are substituted in the 3-position by a benzoyl group, 4,5-bis-phenyl-imidazoles, 2,3-diarylpiperazines, 4,5-phenyl-2-imidazolines.
  • Some carrier types are discussed below as examples.
  • R 4 and R 6 independently of one another hydrogen, 0 (CR 8 R 9 ) n C0 2 H, (CR 8 R 9 ) n C0 2 H or
  • R 7A and R 7B are independently alkyl
  • R 8 and R 9 independently of one another are hydrogen, methyl or ethyl, X CO, CHOH or C (OH) -C ⁇ CH and n is an integer from 1 to 10 with the proviso that only one of the radicals
  • steroid triazenes I can e.g. by diazotization of amino derivatives of the formula
  • R stands for the formula II, in which one of the radicals R 1 to R 3 (N 2 ) + , the other variables have the meanings given in the legend to formula II and Y "stands for an acid anion, with dialkylamines and, if appropriate obtained by releasing the acids from the salts obtained.
  • aminosteroids used as starting compounds are either known or can be found in
  • aminosteroids II examples include e.g.
  • the triazenyl group can surprisingly replace the essential OH group as an adhesive group on the estrogen receptor. If one wishes to use the maximum binding properties of the OH group (or its ethers) on the estrogen receptor for the antitumor effect, the triazenyl group is preferably introduced into the 2- or 4-position according to the invention.
  • hydrophilic groups it may be desirable to provide the compounds according to the invention with hydrophilic groups in order to increase their water solubility.
  • Sulfonate and carboxylate groups as well as -Ce residues bearing such groups are preferred as hydrophilic groups.
  • substitutions on the aromatic ring can be carried out particularly easily - for example by nuclear sulfonation or by etherification of phenolic hydroxyl groups.
  • estrone, estradiol or ethynyl estradiol is also a strong one
  • a carboxyalkoxy radical e.g. a carboxymethoxy radical as a solubilizing group [(prodrug) as a salt].
  • the second position (4 or 2) can carry a solubilizing group, e.g. the salt of a carboxyalkoxy or sulfonic acid residue.
  • Positions 7 and 11 are available for further substituents and can, for example, carry additional solubilizing groups (e.g. carboxyalkoxy radicals); one has the possibility, if necessary, of achieving desired selectivities by carrying out substituents.
  • the estrogenic steroids are an example of how highly specific and highly effective active ingredients can be synthesized from estrogens that bind optimally to the estrogen receptor by introducing a dialkyltriazenyl group. Furthermore, it must be assumed that such active substances are effective against all carcinomas of the sexual organs that contain estrogen receptors (uterus, ovaries, prostate) due to their binding to the estrogen receptor.
  • Stilbene cancer chemotherapy drugs derived from stilbenes. Diethylstilbestrol and hexestrol
  • Other compounds according to the invention are e.g. Ice and trans stilbenes and hexestroles of the formula
  • R is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 1 is hydrogen, chlorine, methyl, ethyl, CH 2 C0 2 H, CH (CH 3 ) C0 2 H, OCH 2 C0 2 H,
  • R 3 is hydrogen or NH 2
  • R 4 is hydrogen, methyl, ethyl, CH 2 C0 2 H or CH (CH 3 ) C0 2 H with the proviso that either R 2 or R 3 is NH 2 , and R, R 1 , R 2 , R 7A , R 72 and the interrupted bonds have the meanings given in the legend to formula VI,
  • R 5 represents formula VII, in which one of the two radicals R 2 or R 3 denotes (N 2 ) + , the other variables have the meanings given in the legend to formula VH and Y "represents an acid anion, with a dialkylamine and, if appropriate, release of the acids from the salts obtained.
  • R ° Ci- -Al yl, CH 2 C0 2 CH 3 or CH (CH 3 ) C0 2 CH 3 and Y are a leaving group for alkylating agents, the corresponding alkylation products can be obtained; see the following formula 3:
  • R 6 in the above formula 3 is, for example, CH 2 CO 2 CH 3
  • the disodium salt can be obtained from the bis-ester by alkaline hydrolysis, for example with NaOH (formula scheme 4):
  • R is hydrogen, chlorine, chloromethyl or ethyl
  • the compounds XVI according to the invention can be obtained, for example, by diazotizing amino derivatives of the formula
  • R 2 and R 4 are independently hydrogen, NH 2 or S0 3 H
  • R 3 and R 5 are independently hydrogen, NH 2 , OH, OCH 3 , OCH 2 C0 2 H or
  • R 6 is the formula XVIa, in which one of the radicals R 2 to R 5 is ( 2 ) + and the other variables have the meanings given in the legend to formula XVIa, and Y "is an acid anion, with a dialkylamine and optionally releasing the acids from the salts obtained.
  • cancer chemotherapeutic agents can be produced from any oestrophilic compounds by introducing the triazenyl group, e.g .:
  • R 7B sb -CH 2 C0 2 Na, -CH (CH 3 ) C0 2 Na
  • the arrows indicate preferred positions for triazenyl (Tr) and solubilizing groups (sb).
  • the invention thus furthermore relates to a process for the preparation of estrogens and anti-estrogens which are nucleus-substituted per molecule with at least one dialkyltriazenyl group, after which at least one dialkyltriazenyl substituent is introduced into one or more aromatic rings of an estrogenic or anti-estrogenic compound, the process for Preparation of the 4- (3,3-dimethyl-l-triazenyl) -3-methoxy-oestra-l, 3,5 (10) -trien-17-one is excluded.
  • Physiologically acceptable salts are preferred as salts in the context of the invention.
  • Physiologically acceptable salts include salts of conventional bases, such as, for example, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts , derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 carbon atoms, such as, for example, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, tris-hydroxyethylamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, diberizylamine, N-methylmorphylamine, dihydroamine Arginine, lysine, ethylenediamine and methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 carbon atom
  • solvates are those forms of the compounds which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
  • Alkyl per se and "alkyl” and “alk” in dialkylamine and carboxyalkoxy stand for a linear or branched alkyl radical with usually 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl , tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Acid anions in the sense of the invention are above all the anions of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Leaving groups for alkylating agents in the sense of the invention include e.g. Chloride, bromide and sulfate.
  • the invention further relates to estrogens and antiostrogens which are nucleus-substituted per molecule with at least one dialkyltriazenyl group for the treatment of diseases.
  • the invention furthermore relates to the use of estrogens and anti-estrogens which are nucleus-substituted per molecule with at least one dialkyltriazenyl group for combating tumors of the sexual organs in humans and animals.
  • the invention further relates to a method for combating tumors of the sexual organs in humans and animals by applying a sufficient amount of at least one compound from the series of estrogens and antiostrogens which are nucleus-substituted per molecule with at least one dialkyltriazenyl group.
  • Another object of the invention is the use of estrogens and anti-estrogens, which are nucleus-substituted per molecule with at least one dialkyltriazenyl group, for the production of medicaments for combating tumors of the sexual organs in humans and animals.
  • the invention further relates to medicaments which contain at least one compound from the series of estrogens and antiostrogens which are nucleus-substituted per molecule with at least one dialkyltriazenyl group, if appropriate together with one or more pharmacologically acceptable auxiliaries or excipients, and their use in relation to the foregoing mentioned purposes.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they can be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant.
  • the active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes.
  • Known application forms which deliver the active ingredient quickly and / or modified such as e.g. Tablets (non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings), capsules, dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, solutions and aerosols.
  • Tablets non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings
  • capsules dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, solutions and aerosols.
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (intravenous, intraarterial, intracardial, intraspinal or intralumbal) or by switching on absorption (intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • Suitable forms of application for parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
  • inhalation pharmaceutical forms including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops / solutions, sprays are suitable
  • lingual, sublingual or buccal too applying tablets or capsules, suppositories, ear and eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking mixes), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, powder or implants.
  • the active compounds can be converted into the administration forms mentioned in a manner known per se. This can be done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • Carriers e.g. microcrystalline cellulose
  • solvents e.g. liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g. sodium dodecyl sulfate
  • dispersants e.g. polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural biopolymers e.g. albumin
  • stabilizers e.g. antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes e.g. inorganic pigments such as iron oxides
  • taste and / or smell e.g. inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • Carriers e.g. microcrystalline cellulose
  • solvents e.g. liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g. sodium dodecyl sulfate
  • dispersants e.g
  • the amount is approximately 1 to 70 mg / kg, preferably approximately 1 to 30 mg / kg body weight.
  • Benzidine 20 female Wistar rats are treated with benzidine.
  • the first dose of benzidine is 150 mg / kg; the doses are then reduced to 100 mg / kg weekly. Doses of 75 mg / kg follow at 14-day intervals. This results in a total dose of 1.225 g / kg.
  • a total of 29 breast cancers develop.
  • the average life expectancy of the Wistar rats treated with benzidine was 325 days. After the first tumor (approx. 0.5 g) has formed, no more benzidine is given. Then breast cancer grows relatively quickly. The tumor size is determined by palpation; experienced experimenters can feel it down to 0.1 g. Tumors from 0.5 g are used for the experiments.
  • Tissue sections with a thickness of 0.7 mm and a surface area of 0.5 cm 2 are made from rat uterine and breast cancer tissue using a tissue cutter.
  • the carcinoma should have a minimum weight of 1.5 g for tissue sections.
  • Control Tissue sections as above but untreated are incubated with physiological saline for 1 hour.
  • the receptors which can be occupied by the compounds according to the invention are occupied at the first application rate and an increase no longer has any significant effect.
  • This thymidine test makes it easy to check tumor growth: if thymidine is no longer incorporated into the cell, tumor growth has stopped.
  • Untreated rats treated with the compound according to the invention are fed with tritiated thymidine.
  • the autoradiogram shows a large number of marked cells in the tumor tissue of the untreated control group.
  • the cells marked by tritium can be recognized by many black dots in the autoradiogram (strong silver excretion on the photo plate). These points are a sign of the strong growth of cancer cells and the associated incorporation of the nucleoside thymidine.
  • estrones, estradiols and the amino compounds produced therefrom used as starting products are either known or can be prepared analogously to known processes (cf. St. Kraychy, Am. Soc. 81, 1702 (1959)).
  • Example A4 2-amino-3-methoxyestrone
  • Example A3 The title compound is produced from the compound of Example A3 in the same way as Example A4. Yield 0.6 g; Mp 183 ° C.
  • Example A5 analogously to Example A6. Yield 0.4 g; Mp 176 ° C.
  • Example A5 The title compound is prepared from the compound of Example A5 analogously to Example 8. Yield 1.5 g; Mp 142 ° C.
  • Example A6 The title compound is prepared from the compound of Example A6 analogously to Example 8. Yield 3 g; Mp 135 ° C.
  • the stilbenes of the examples were prepared by Wittig olefmation (G. Wittig, Angew. Chem. 68, 505).
  • Wittig olefination it was found for the first time that, when changing from para to ortho-substituted benzaldehydes, Wittig olefination gives increasing proportions of cis-stilbene. If the ethyl acetate group is ortho to the aldehyde group, 100% cis-stilbene is formed.
  • the cis content obviously depends on the type and size of the substituent on the benzene nucleus of the aldehyde.
  • the compounds used as starting products are either known or can be prepared analogously to known processes.
  • R CH 2 C0 2 C 2 H 5 , CH (CH 3 ) C0 2 C 2 H 5
  • R CH 2 CO 2 C 2 H 5 ;
  • R CH 2 CO 2 Me;
  • Me H, Na, C 2 H 5 or HN (CH 2 CH 2 OH) 3
  • Example A14 The compound is prepared analogously to Example A14 from 4-hydroxybenzaldehyde. Yield: 195 g; Mp 43 ° C.
  • Example AI 6 ⁇ 2 - [(Z) -2- (4-nitrophenyl) ethenyl] phenoxy ⁇ ethyl acetate
  • Example A17 ⁇ 2 - [(E) - and ⁇ 2 - [(Z) -2- (4-nitrophenyl) ethenyl] phenoxy ⁇ acetic acid, ethyl ester
  • Example AI 8 Sodium 2 - [(E) - and -2 - [(Z) -2- (4-nitrophenyl) ethenyl] benzenesulfonate
  • the solid product is slurried with 1 1 of diethyl ether, filtered off with suction, air-dried and then boiled with 1.3 1 of nitromethane and suctioned off from the insoluble residue (trans compound).
  • the cis compound crystallizes on cooling.
  • Example AI 9 Sodium 2 - [(E) -2- (4-aminophenyl) ethenyl] benzene sulfonate
  • Example A20 ⁇ 2 - [(Z) -2- (4-aminophenyl) ethenyl] phenoxy ⁇ ethyl acetate
  • a solution of 16 g of ammonium chloride in 60 ml of water is slowly added dropwise at a maximum of 30 ° C. with stirring to a mixture of 65.4 g (0.2 mol) of nitro compound from Example A16, 800 ml of acetone and 200 g of zinc dust. Then stirring is continued for 20 hours. The zinc is then suction filtered and washed with 1 liter of hot acetone. The acetone solutions are concentrated. The residue is concentrated in 800 ml of water and 25 ml. Dissolved hydrochloric acid and immediately extracted twice with ethyl acetate. Then quickly becomes weakly alkaline with sodium hydroxide solution provided and immediately extracted again with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off. Yield: 55 g, brown oil. The raw product is processed further.
  • Example A21 ⁇ 2 - [(E) -4- (4-aminophenyl) ethenyl] phenoxy ⁇ acetic acid ethyl ester
  • Example A22 ⁇ 2 - [(Z) -4- (4-aminophenyl) ethenyl] phenoxy ⁇ acetic acid ethyl ester
  • Example A17 The title compound is prepared analogously to Example A20 from the cis-nitrostilbene of Example A17.
  • Example 23 [4 - ((Z) -2- ⁇ 4 - [(1E) -3, 3 -dimethyl-1-triazenyl] phenyl ⁇ ethenyl) phenoxy] ethyl acetate
  • Example 24 [4 - ((E) -2- ⁇ 4 - [(IE) -3,3-dimethyl-1-triazenyl] phenyl ⁇ ethenyl) phenoxy] acetic acid ethyl ester
  • Example 23 The title compound is prepared analogously to Example 23 from 0.033 mol of the trans-aminostilbene from Example A21. Yield: 7 g, mp 113 ° C.
  • Example 25 [2 - ((E) -2- ⁇ 4 - [(lZ) -3,3-dimethyl-l-ttiazenyl] phenyl ⁇ ethenyl) phenoxy] acetic acid, ethyl ester
  • Example 23 The title compound is prepared analogously to Example 23 from 0.2 mol of the cis-aminostilbene from Example A20.
  • the pale yellow oil is processed as a raw product. Yield: 55 g.
  • Example 26 Sodium [2 - ((Z) -2- ⁇ 4 - [(IE) -3,3-dimethyl-l-ttiazenyl] phenyl ⁇ ethenyl) phenoxy] acetate
  • Example 27 Sodium [4 - ((Z) -2- ⁇ 4 - [(1Z) -3,3-dimethyl-l-triazenyl] phenyl ⁇ ethenyl) phenoxy] acetate
  • Example 28 [4 - ((Z) -2- ⁇ 4 - [(lZ) -3,3-dimethyl-l-triazenyl] phenyl ⁇ ethenyl) phenoxy] acetic acid
  • Example 29 Triethanolammonium- [4 - ((Z) -2- ⁇ 4 - [(1Z) -3,3-dimethyl-l-triazenyl] phenyl ⁇ ethenyl) phenoxyj acetate
  • Example 28 The compound from Example 28 is given as a 10% aqueous solution in the form of the triethanolamine salt for biological testing.
  • Example 30 sodium 2 - ((Z) -2- ⁇ 4 - [(IE) -3,3-dimethyl-l-ttiazenyl] phenyl ⁇ ethenyl) benzene sulfonate dihydrate
  • Example A33 1- [2,2-bis (4-methoxyphenyl) vinyl] -4-nitrobenzene
  • Example A32 The title compound is prepared from the phosphonium salt of Example A32 and 4-nittobenzaldehyde analogously to Example A17. Yield: 14 g
  • Example A35 ⁇ 4- [1- [4- (2-Ethoxy-2-oxoethoxy) phenyl] -2- (4-nitrophenyl) vinyl] phenoxy ⁇ acetic acid, ethyl ester
  • Example A34 The title compound is prepared from the phenol of Example A34 analogously to Example A14. Yield: 14 g.
  • Example A36 ⁇ 4- [1- [4- (2-Ethoxy-2-oxoethoxy) phenyl] -2- (4-aminophenyl) vinyl] phenoxy ⁇ acetic acid ethyl ester
  • Example A37 Dinattium- (4- ⁇ 2- (4-aminophenyl) -1- [4- (2-oxido-2-oxoethoxy) phenyl] vinyl ⁇ phenoxy) acetate
  • Example 38 Disodium- (4- ⁇ 2- ⁇ 4 - [(IE) -3,3-dimethyl-l-ttiazenylj-phenyl ⁇ -l- [4- (2-oxido-2-oxoethoxy) phenyl ] -vinyl ⁇ phenoxy) acetate

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Abstract

Dialkyltriazen-tragende Östrogene und Antiöstrogene eignen sich als Chemotherapeutika zur Behandlung von Karzinomen der Sexualorgane bei Menschen und Tieren.

Description

Targetorientierte Chemotherapie von Tumoren der Sexualorgane
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen auf der Basis von Östrogenen und Antiöstrogenen, die sich als Chemotherapeutika zur Tumorbekämpfung eignen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Krebs.
Die gesunden Zellen, die Krebszellen und die Zellen der Metastasen der Sexualorgane enthalten Östrogenrezeptoren (= zytoplasmatische Proteine), vgl. „The nuclear receptor ligand-binding do- main: structures and function" in Curr. Opin. Cell Biol. 10, 384-391 (1998). Deshalb besitzen na- türliche und synthetische weibliche Sexualhormone (Ostrogene) und ihre Antagonisten (Antiostrogene) eine Affinität zu den Geweben der Sexualorgane (Mamma, Uterus, Ovarien, Prostata); die OH-Gruppen der Sexualhormone besitzen die Fähigkeit, mit den Östrogenrezeptoren Bindungen einzugehen.
Die Östrogenrezeptoren reichern sich in den Krebszellen von Tumoren der Sexualorgane, z.B. in Mammatumoren und ihren Metastasen, besonders stark an (E. v. Angerer, The estrogen receptor as a target for rational drug design, Seiten 5, 49 und 137, Springer-Verlag, Heidelberg 1995). Schon früher hat man versucht, die Östrogenrezeptoren als Targets für Wirkstoffe zu benutzen, indem man z.B. das natürliche weibliche Sexualhormon Östradiol oder das synthetische Diethylstil- böstrol mit einer Wirkgruppe, z.B. mit einer Stickstofflost-Funktion, verknüpfte und hoffte, das ostrogene Grundmolekül würde die Wirkgruppe in den Tumor befördern und diese könnte ihn dann zerstören (G. Leclercq, Brest Cancer - Experimental and Clinical Aspects, 287-293, Perga- mon, Oxford 1980; H. Hamacher, Potentielle Antineoplastika m, Arch. Pharm. 311. 184-195, Verlag Chemie, Weinheim 1978). Alle derartigen Versuche sind jedoch fehlgeschlagen (E. v. Angerer, loc. cit, 155).
Um Wirkstoffe gegen Tumoren der menschlichen Sexualorgane zu entwickeln, braucht man ein den menschlichen Tumoren sehr nahekommendes Tiermodell, damit wirklich aussagekräftige Testergebnisse Zustandekommen können. Die bekannten „Huggins-Tumoren" (C. Huggins et al., Rapid induction of mammary carcinoma in the rat and the influence of hormones, J. Exper. Med. 109, 25 (1959)) sind leicht erzeugbar und leicht bekämpfbar, z.B. durch endokrine Manipulationen und die übliche Chemotherapie (z.B. mit Endoxan® = Cyclophosphamid-Monohydrat). Die durch Benzi- din an weiblichen Wistarratten erzeugten Tumore dagegen brauchen mehr Zeit zur Induktion und sind (wie der menschliche Mammatumor) nur zu ca. 50 % hormonabhängig; sie lassen sich (wie der menschliche Mammatumor) durch Chemotherapeutika und andere Behandlungsmethoden des Standes der Technik nicht nachhaltig beeinflussen. In Wistarratten mit durch Benzidin induzierten Mammatumoren haben wir das gesuchte geeignete Tiermodell gefunden.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Dialkyltriazenylgruppen-tragende Ostrogene und Antiostrogene nach Verabreichung an Ratten mit Mammatumoren deren Rückbildung verursachen. Die selektiv auf das Mammatumorgewebe gerichtete Therapie führt nicht zu den vom Stand der Technik bekannten Nebenwirkungen, z.B. Schädigung des Knochenmarks und des Darmepithels. Diall ylphenyltriazene sind zwar als allgemeine unselektive Zytostastika bekannt; vgl. Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 90, 484 (1955); wie Alkylantien (Endoxan) greifen sie aber ungezielt in die Pro- liferation aller Körperzellen ein.
Weiterhin ist 4-(3,3-Dimethyl-l-triazenyl)-3-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien-17-on als Zwischenprodukt zur Herstellung einer Fluorverbindung (Austausch von Triazenyl gegen Fluor) bekannt; vgl. J. Org. Chem. 46 (12), 2520-2528 (1981).
Gegenstand der Erfindung sind also Ostrogene und Antiostrogene, die pro Molekül mit mindestens einer Dialkyltriazenylgruppe kernsubstituiert sind, mit Ausnahme von 4-(3,3-Dimethyl-l-triaze- nyl)-3 -methoxy-östra- 1,3,5(10)-trien- 17-on.
Die Begriffe „Ostrogene" und „Antiostrogene" im Sinne der Erfindung umfassen sowohl natürliche als auch synthetische östrogen bzw. antiöstrogen wirksame Verbindungen. Als östrogen bzw. antiöstrogen wirksame Verbindungen, deren Substitution mit Dialkyltriazenyl- gruppen zu den erfindungsgemäßen Verbindungen führt, eignen sich grundsätzlich alle Verbindungen, bei denen der „Rezeptorenbesetzungsquotient", den man mit 10 mg/1 Testsubstanz in dem weiter unten beschriebenen „Nachweis der kompetitiven Hemmung gegenüber 6,7-Ditritium-östra- diol am Östrogenrezeptor" erhält, höchstens 0,9, vorzugsweise höchstens 0,7, insbesondere höchstens 0,3 beträgt.
Der Begriff „kernsubstituiert" im Sinne der Erfindung bezieht sich auf einen oder mehrere aroma- tische Ringe der Östrogen- und Antiöstrogen-Grundkörper.
Ohne, dass wir an eine bestimmte Theorie gebunden sein möchten, lässt sich der erfindungsgemäße Erfolg aus heutiger Sicht vielleicht folgendermaßen erklären: Die Triazenylgruppen können anscheinend wie OH-Gruppen mit Östrogenrezeptoren Bindungen eingehen. Um die wirk- samen Gruppen zum Ziel, d.h. zum Tumorgewebe, zu bringen, wird der Östrogen- bzw. Antiöstro- gen-Molekülteil als Carrier genutzt, was den erfindungsgemäßen Verbindungen eine hormonähn- liehe Spezifität verleiht. In den Krebszellen angekommen, verursachen sie die Onkolyse der Krebszellen.
Den erfϊndungsgemäßen Verbindungen können durch Einbau bestimmter Gruppen manche ge- wünschten Eigenschaften verliehen werden; beispielsweise kann man durch Einbau hydrophiler Gruppen den Grad der Wasserlöslichkeit der Verbindungen innerhalb eines breiten Bereichs wunschgemäß steuern. Als Alkali- oder Ammoniumsalze sind die erfindungsgemäßen Verbindungen mit hydrophilen Gruppen in Wasser sehr leicht löslich.
Zu den Vorteilen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit hydrophilen Gruppen gehört es, dass sie sich durch ein Überangebot gegenüber den Östrogenrezeptoren in den für die Therapie notwendigen Mengen in den Krebszellen anreichern lassen und die Überschüsse rasch aus dem Körper ausgeschieden werden können. Dadurch werden toxische Nebenwirkungen minimiert.
Aufgrund der hormonähnlichen Spezifität der erfindungsgemäßen Verbindungen kommt man mit relativ geringen Aufwandmengen aus.
Als Carrier können erfindungsgemäß Östrogen- und Antiöstrogenderivate beispielsweise aus den Substanzgruppen der Steroide, Stilbene, Hexestrole, Phenyl-l,2-bis(2,6-dichloro-phenyl)-l,2- bis(ethylenaminoethane), Triphenylethylene, Phenylbenzofurane, Phenylbenzothiophene, die insbesondere in 3-Stellung durch eine Benzoylgruppe substituiert sind, 4,5-Bis-phenyl-imidazole, 2,3- Diarylpiperazine, 4,5-Phenyl-2-imidazoline benutzt werden. Einige Carriertypen werden im folgenden beispielhaft besprochen.
Erfindungsgemäße Verbindungen umfassen z.B. Steroidtriazene der Formel
Figure imgf000004_0001
woπn R1 1 Wasserstoff, N=N-NR ,7/AAτR.7/BÜ, 0(GR"Rs CO2H, C02H oder S03H
Figure imgf000004_0002
R3 Wasserstoff, N=N-NR/AR7B, 0(CR8R9)nC02H, C02H oder S03H,
R4 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, 0(CR8R9)nC02H, (CR8R9)nC02H oder
C6H4OCH2C02H und R4 außerdem (CH2)ι0CON(C C4-Alkyl)2, R5 Wasserstoff oder OH,
R7A und R7B unabhängig voneinander Alkyl,
R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, X CO, CHOH oder C(OH)-C≡CH und n eine ganze Zahl von 1 bis 10 mit der Maßgabe bedeuten, dass nur einer der Reste
R1 bis R3 für N=N-NR7AR7B steht,
und deren Salze, Solvate und Solvate dieser Salze.
Diese Steroidtriazene I lassen sich z.B. durch Diazotierung von Aminoderivaten der Formel
Figure imgf000005_0001
worin einer der Reste R1 bis R3 NH2 bedeutet und die restlichen Symbole R1 bis R6 und X die in der Legende für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, oder deren Salzen und durch Umsetzung der resultierenden Diazoniumsalze der Formel
[ R-N2 ]+ T (IH)
worin R für die Formel II steht, in der einer der Reste R1 bis R3 (N2)+ bedeutet, die anderen Variablen die in der Legende zu Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen und Y" für ein Säureanion steht, mit Dialkylaminen und ggf. durch Freisetzung der Säuren aus den erhaltenen Salzen erhalten.
Verwendet man z.B. 2-Amino-3-carboxymethoxy-östradiol als Ausgangsstoff, so kann der Reak- tionsablauf durch das folgende Formelschema 1 wiedergegeben werden:
Figure imgf000006_0001
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Aminosteroide sind entweder bekannt oder können in
Analogie zu bekannten Herstellungsmethoden hergestellt werden.
Beispiele für Aminosteroide II umfassen z.B.
1 -Amino-3 -oxyessigsäure-östradiol,
2-Amino-3-oxyessigsäure-östradiol,
4-Amino-3-oxyessigsäure-östradiol, l-Amino-3-oxyessigsäure-östron,
2-Amino-3-oxyessigsäure-östron,
4-Amino-3 -oxyessigsäure-östron,
1 -Amino-3 -methoxy-östradiol,
2-Ammo-3-methoxy-östradiol, 4-Amino-3 -methoxy-östradiol,
1 -Amino-3 -methoxy-östron,
2-Amino-3 -methoxy-östron,
4-Amino-3 -methoxy-östron,
1 -Amino-3 -oxyessigsäure-östriol, 2-Amino-3 -oxyessigsäure-östriol,
4-Amino-3 -oxyessigsäure-östriol,
1 - Amino-3 -oxyessigsäure-ethinyl-östradiol,
2-Amino-3-oxyessigsäure-ethinyl-östradiol,
4-Amino-3-oxyessigsäure-ethinyl-östradiol, 2-Amino-4-sulfonsäure-östradiol,
4-Amino-2-sulfonsäure-östradiol,
2-Amino-4-sulfonsäure-östron und
4-Amino-2-sulfonsäure-östron.
Ersetzt man die OH-Gruppe im Östron durch eine Triazenylgruppe (vgl. Beispiel 11), dann erhält man ein potentes Krebs-Chemotherapeutikum, das bei niedriger Dosierung eine sehr gute Wirkung gegen das Mammakarzinom der Ratte zeigt. Daraus ist zu folgern, dass die Triazenylgruppe die essentielle OH-Gruppe überraschenderweise als Haftgruppe am Östrogenrezeptor ersetzen kann. Will man die maximalen Bindungseigenschaften der OH-Gruppe (oder ihrer Ether) am Östrogenrezeptor für die Antitumorwirkung nutzen, wird die Triazenylgruppe erfindungsgemäß bevorzugt in die 2- oder 4-Position eingeführt.
Wie bereits oben erwähnt, kann es wünschenswert sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen zwecks Erhöhung der Wasserlöslichkeit mit hydrophilen Gruppen auszustatten. Sulfonat- und Carboxylatgruppen sowie -Ce-Reste, die solche Gruppen tragen, werden als hydrophile Gruppen bevorzugt. Wenn auch für eine zusätzliche Substitution grundsätzlich viele Positionen in Frage kommen, lassen sich am aromatischen Ring Substitutionen besonders einfach vollziehen - beispielsweise durch Kernsulfonierung oder durch Veretherung phenolischer Hydroxylgruppen.
Wenn es um den Ort der Substitution geht, kann man sich von der Erkenntnis leiten lassen, dass Östron, Östradiol oder Ethinylöstradiol auch dann eine starke
Figure imgf000007_0001
Affinität zum Östrogenrezeptor haben, wenn in den Positionen 2, 4, 7 und 11 große Substituenten stehen (P.W. Jungblut et al., Hormon-Rezeptoren, Kolloquium der Gesellschaft für physiologische Chemie vom 05.-08.04.1967 in Mosbach/Baden; M. Görlich, Arch. Geschwulstforschung 37/2, 161-170 (1971)). Diese Positionen bieten sich daher auch für Substitutionen bevorzugt an.
Beispielsweise kann in der 3-Position ein Carboxyalkoxyrest, z.B. ein Carboxymethoxyrest als solubilisierende Gruppe [(Prodrug) als Salz] stehen. Befindet sich in einer der Positionen 2 oder 4 die Triazenylgruppe, so kann die zweite Position (4 oder 2) eine solubilisierende Gruppe tragen, z.B. das Salz eines Carboxyalkoxy- oder eines Sulfonsäurerests. Die Positionen 7 und 11 stehen für weitere Substituenten zur Verfügung und können beispielsweise zusätzliche solubilisierende Gruppen (z.B. Carboxyalkoxyreste) tragen; man hat so die Möglichkeit, ggf. durch Emführung von Substituenten gewünschte Selel tivitäten zu erreichen.
Verbindungen, bei denen die phenolische OH-Gruppe verethert ist, wirken als Prodrug d.h. es ist zu erwarten, dass durch einen Carboxymethoxyrest in 3-Stellung die Haftung am Östrogenrezeptor erhalten bleibt; vgl. z.B. Mestranol, siehe E. Mutschier, Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Seite 368, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1997. Da es bei der Herstellung von Chemotherapeutika im vorliegenden Fall nur darauf ankommt, dass der Wirkstoff am Östrogenrezeptor bindet, spielt es keine Rolle, ob der Carrier ein Östrogen oder ein Antiöstrogen ist.
Die östrogenen Steroide stehen beispielhaft dafür, wie aus optimal am Östrogenrezeptor bindenden Östrogenen durch Einführung einer Dialkyltriazenylgruppe hochspezifische und gegen Marnma- karzinome hochwirksame Wirkstoffe synthetisiert werden können. Weiterhin muss davon ausgegangen werden, dass solche Wirkstoffe aufgrund ihrer Bindung an den Östrogenrezeptor gegen alle Karzinome der Sexualorgane, die Östrogenrezeptoren enthalten, wirksam sind (Uterus, Ovarien, Prostata).
Stilbene: Krebs-Chemotherapeutika, abgeleitet von Stilbenen. Diethylstilböstrol und Hexöstrol Weitere erfindungsgemäße Verbindungen sind z.B. eis- und trans-Stilbene und Hexöstrole der Formel
Figure imgf000008_0001
woπn R Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
R1 Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethyl, CH2C02H, CH(CH3)C02H, OCH2C02H,
OCH(CH3)C02H oder S03H,
R' OH, OCH3, OCH2C02H, OCH(CH3)C02H oder N=N-NR7AR7B, R; Wasserstoff, Chlor, bevorzugt in 6-Position, oder N=N-NR7AR7B, R' Wasserstoff, Methyl, Ethyl, CH2C02H oder CH(CH3)C02H und
R7A und R75 unabhängig voneinander Alkyl mit der Maßgabe bedeuten, dass entweder R2 oder R3 für N=N-NR7AR7B steht, und die unterbrochenen Bindungen anzeigen, dass die Verbindungen sowohl Ethan- als auch Ethylenderivate umfassen,
und deren Salze, Solvate und Solvate dieser Salze. Diese Verbindungen VI können z.B. durch Diazotierung von Aminoderivaten der Formel
Figure imgf000009_0001
worin
R3 Wasserstoff oder NH2 und
R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, CH2C02H oder CH(CH3)C02H mit der Maßgabe bedeuten, dass entweder R2 oder R3 für NH2 steht, und R, R1, R2, R7A, R72 und die unterbrochenen Bindungen die in der Legende zu Formel VI genannten Bedeutungen besitzen,
oder deren Salzen und
durch Umsetzung der resultierenden Diazoniumsalze der Formel
[ R5-N2 ]+ Y" (VTJJ)
worin R5 für die Formel VII steht, in der einer der beiden Reste R2 bzw. R3 (N2)+ bedeutet, die anderen Variablen die in der Legende zu Formel VH angegebenen Bedeutungen besitzen und Y" für ein Säureanion steht, mit einem Dialkylamin und ggf. Freisetzung der Säuren aus den erhaltenen Salzen erhalten werden.
Verwendet man z.B. 3,3'-Diamino-diethylstilböstrol (H. Hamacher, Potentielle Antineoplastika HI, Arch. Pharm. 311, 184-195, Weinheim 1978) als Ausgangsstoff, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema 2 wiedergegeben werden:
Figure imgf000009_0002
(IX) (X) Durch weitere Umsetzung von 3,3'-Di-(dialkyltriazenyl)-diethylstilböstrol mit 1 oder 2 Äquivalenten eines Alkylierungsmittels der Formel
R6- Y (XI)
woπn
R° Ci- -Al yl, CH2C02CH3 oder CH(CH3)C02CH3 und Y eine Abgangsgruppe für Alkylierungsmittel bedeuten, kömien die entsprechenden Alkylierungsprodukte erhalten werden; siehe folgendes Formelschema 3:
Figure imgf000010_0001
Bedeutet R6 in obigem Formelschema 3 z.B. CH2C02CH3, dann kann das Dinatriumsalz durch alkalische Hydrolyse, z.B. mit NaOH, aus dem Bis-ester erhalten werden (Formelschema 4):
Figure imgf000011_0001
Andere erfindungsgemäße Verbindungen sind z.B. Triphenylethylenderivate der Formel
Figure imgf000011_0002
worin
R Wasserstoff, Chlor, Chlormethyl oder Ethyl,
R1 OCH2C02H oder OCH(CH3)C02H, R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, S03H oder N=N-NR 7A- Rn7B
R3 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, OH, OCH3, OCH2C02H, OCH(CH3)C02H oder N=N-NR7AR7B und
R7A und R7B unabhängig voneinander Alkyl 7m't der Maßgabe bedeuten, dass nur einer der Reste R2 bis R5 für =N-NR7AR7B steht,
und deren Salze, Solvate und Solvate dieser Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen XVI können z.B. durch Diazotierung von Aminoderivaten der Formel
Figure imgf000012_0001
woπn
R2 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, NH2 oder S03H, R3 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, NH2, OH, OCH3, OCH2C02H oder
0CH(CH3)C02H und R und R1 die in der Legende zu Formel XVI genannten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, dass nur einer der Reste R2 bis R5 für NH2 steht,
oder deren Salzen und durch Umsetzung der resultierenden Diazoniumsalze der Formel
[ R°-N2 r Y" (XVII)
worin R6 für die Formel XVIa steht, in der einer der Reste R2 bis R5 ( 2)+ bedeutet und die anderen Variablen die in der Legende zu Formel XVIa angegebenen Bedeutungen besitzen, und Y" für ein Säureanion steht, mit einem Dialkylamin und ggf. Freisetzung der Säuren aus den erhaltenen Salzen erhalten werden.
Verwendet man als Ausgangsprodukt z.B. die Aminoverbindung XVIII, so kann der Reak- tionsablauf durch das folgende Formelschema 5 wiedergegeben werden:
Figure imgf000012_0002
(XVI li) (XIX) Durch alkalische Hydrolyse des Methylesters XLX kann man nach Reaktionsschema 6 das Natriumsalz XX erhalten:
Figure imgf000013_0001
(XIX) (XX)
In der oben exemplarisch gezeigten Weise lassen sich aus beliebigen östrophilen Verbindungen durch Einführen der Triazenylgruppe Krebs-Chemotherapeutika herstellen, z.B.:
Figure imgf000013_0002
Tr = N=N-NR7AR7B sb = -CH2C02Na , -CH(CH3)C02Na
Die Pfeile weisen auf bevorzugte Positionen für Triazenyl- (Tr) und solubilisierende Gruppen (sb) hin.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung von Östrogenen und Antiöstrogenen, die pro Molekül mit mindestens einer Dialkyltriazenylgruppe kernsubstituiert sind, wonach man in einen oder mehrere aromatische Ringe einer östrogen oder antiöstrogen wirksamen Verbindung mindestens einen Dialkyltriazenyl-Substituenten einführt, wobei das Verfahren zur Herstellung des 4-(3,3-Dimethyl-l-triazenyl)-3-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien-17-ons ausgeschlossen ist. Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze, vornehmlich physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindun- gen I, II, VI, VE, XVI und XVIa, umfassen Salze üblicher Basen, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen A inen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Dietha- nolamin, Tris-hydroxyethylamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Diberizylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Alkyl per se und "Alkyl" und "Alk" in Dialkylamin und Carboxyalkoxy stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, 1 bis 4 oder 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Diazotierungen sind bekannt; vgl. z.B. Organikum, 10. Aufl., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1971 , 580-600.
Säureanionen im Sinne der Erfindung sind vor allem die Anionen von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäυre, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naph- thalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Abgangsgrappen für Alkylierungsmittel im Sinne der Erfindung umfassen z.B. Chlorid, Bromid und Sulfat.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Ostrogene und Antiostrogene, die pro Molekül mit mindestens einer Dialkyltriazenylgruppe kernsubstituiert sind, zur Behandlung von Krankheiten. Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Östrogenen und Antiöstrogenen, die pro Molekül mit mindestens einer Dialkyltriazenylgruppe kernsubstituiert sind, zur Bekämpfung von Tumoren der Sexualorgane bei Menschen und Tieren. Weiter Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Bekämpfung von Tumoren der Sexualorgane bei Menschen und Tieren durch Applizierung einer ausreichenden Menge mindestens einer Verbindung aus der Reihe der Ostrogene und Antiostrogene, die pro Molekül mit mindestens einer Dialkyltriazenylgruppe kernsubstituiert sind.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Östrogenen und Antiöstrogenen, die pro Molekül mit mindestens einer Dialkyltriazenylgruppe kernsubstituiert sind, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Tumoren der Sexualorgane bei Menschen und Tieren.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung aus der Reihe der Ostrogene und Antiostrogene, die pro Molekül mit mindestens einer Dialkyltriazenylgruppe kernsubstituiert sind, ggf. zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und Aerosole.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulver- inhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe geschehen. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglykole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im allgemeinen ist zu empfehlen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 1 bis 20 mg/kg, vorzugsweise etwa 2,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 1 bis 70 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte Obergrenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Erzeugung von Testtumoren
20 weibliche Wistar-Ratten werden mit Benzidin behandelt. Die erste Benzidin-Dosis beträgt 150 mg/kg; danach werden die Dosen auf wöchentlich 100 mg/kg herabgesetzt. Es folgen Dosen von je 75 mg/kg in 14-tägigem Abstand. Daraus ergibt sich eine Gesamtdosis von 1,225 g/kg. Es bilden sich insgesamt 29 Mammakarzinome. Die mittlere Lebenserwartung der mit Benzidin behandelten Wistar-Ratten liegt bei 325 Tage. Nachdem sich der erste Tumor (ca. 0,5 g) gebildet hat, wird kein Benzidin mehr gegeben. Dann wachsen die Mammakarzinome verhältnismäßig rasch. Die Tumorgröße wird durch Tasten festgestellt; sie ist bei erfahrenen Experimentatoren bis auf 0,1 g genau tastbar. Für die Versuche verwendet man Tumore ab 0,5 g.
Nachweis der kompetitiven Hemmung gegenüber 6.7-Ditritium-östradiol am Östrogenrezeptor durch erfindungsgemäße Verbindungen
In den Versuchen wird 6,7-Ditritium-östradiol mit einer spezifischen Aktivität von 0,5 Ci/mmol verwendet.
Gewebeschnitte von 0,7mrri Dicke und 0,5 cm2 Fläche aus Uterus- und Mammakarzinomgewebe der Ratte werden mit Hilfe eines Tissue-cutters hergestellt. Das Karzinom sollte für Gewebeschnitte ein Mindestgewicht von 1,5 g haben.
Behandelte Gewebeschnitte: Gewebeschnitte aus Uterus- und Mammakarzinom werden in physiologischer Kochsalzlösung mit Konzentrationen von jeweils 5, 10, 15, 20, 35 und 50 mg/1 er- fϊndungsgemäßer Verbindung behandelt. Danach werden alle Gewebeschnitte gewaschen und nochmals 1 Stunde in physiologischer Kochsalzlösung inkubiert, die 10"9 Mol/1 6.7-Ditritium- östradiol = physiologische Konzentration enthält.
Kontrolle: Gewebeschnitte wie oben, aber unbehandelt, werden 1 Stunde lang mit physiologischer Kochsalzlösung inkubiert.
Nach der Inkubation werden alle Gewebeschnitte gewaschen und in 4 %iges Formol gelegt. Anschließend werden sie getrocknet, gewogen und verbrannt. Die Asche wird in Scintillationsflüssigkeit gelöst und die Aktivität in einem Flüssigkeitscintillationszähler bestimmt. Die Zahl der Lichtblitze je mg Asche-Trockenmasse in einem definierten Zeitintervall ist ein Maß für die aufgenommene Menge 6,7-Ditritium-östradiol und damit ein indirektes Maß für die Zahl der Östrogenrezeptoren, die durch die erfindungsgemäße Verbindung ersetzt worden sind. Das Verhältnis der von erfindungsgemäß behandelten Ratten erhaltenen Zahl von Lichtblitzen zur von unbehandelten Ratten erhaltenen Zahl von Lichtblitzen nennen wir für die Zwecke dieser Erfindung „Rezeptorenbesetzungsquotient" (gemeint: besetzt durch Östradiol). Es gilt also: Je kleiner das Verhältnis, desto stärker hat die erfindungsgemäße Verbindung die Östrogenrezeptoren besetzt; das im Test verwendete Östradiol kann nur noch die (von erfindungsgemäßer Verbindung) unbesetzten Rezeptoren belegen. Es liegt in der Natur der untersuchten Gewebe, dass die Anzahl der Östrogenrezeptoren pro Gewebeschnitt in gewissen Grenzen schwankt. So kann z.B. die Anzahl der Östrogenrezeptoren benachbarter Gewebeschnitte eines Mammatumors (schon infolge verschiedener Dichte des Tumorgewebes) unterschiedlich sein. Deshalb empfiehlt es sich, jeweils 3 Proben zu untersuchen und den Mittelwert zu bilden.
Wenn die für den Versuch gewählte Menge erfindungsgemäßer Verbindung verhältnismäßig hoch ist, werden die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen besetzbaren Rezeptoren schon bei der ersten Aufwandmenge besetzt und eine Steigerung zeigt keinen wesentlichen Effekt mehr.
Qualitativer Nachweis der zytotoxischen Wirkung erfindungsgemäßer Verbindungen auf Mammatumorzellen
Mit diesem Thymidin-Test lässt sich das Tumorwachstum leicht überprüfen: Wird kein Thymidin mehr in die Zelle eingebaut, ist das Tumorwachstum zum Stillstand gekommen.
Unbehandelte und mit erfϊndungsgemäßer Verbindung behandelte Ratten werden mit Tritiummarkiertem Thymidin gefuttert.
Im Tumorgewebe der unbehandelten Kontrollgruppe zeigt das Autoradiogramm sehr viele markierte Zellen. Die durch Tritium-markierten Zellen sind an vielen schwarzen Punkten im Autoradiogramm erkennbar (starke Silberausscheidung auf der Photoplatte). Diese Punkte sind ein Zeichen für das starke Wachstum der Krebszellen und den damit verbundenen Einbau des Nucleosids Thymidin.
Bei den mit erfindungsgemäßer Verbindung behandelten Ratten verschwinden kleine Tumore langsam, während bei großen Tumoren Nekrose eintritt.
Mammakarzinome von Ratten, die 20 Tage mit 20 mg/kg/Tag einer erfindungsgemäßen Verbindung behandelt werden, zeigen nach Fütterung mit Tritium-markiertem Thymidin im Autoradiogramm keinen Thymidin-Einbau mehr, d.h. das Wachstum der Krebszellen ist zumindest zum Stillstand gekommen.
Die Prozentangaben in den folgenden Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Beispiele
Beispiele zur Herstellung der Ausgangsverbindungen (mit „A" gekennzeichnet und Herstellungsbeispiele
Alle Präparate wurden auf Reinheit dünnschichtchromatographisch untersucht (Kieselgel 60 F 254, Fa. Merck, Darmstadt). Von allen selbst hergestellten Ausgangsverbindungen und allen erfindungsgemäßen Verbindungen sind NMR-Spektren aufgenommen worden; sie stimmen mit den postulierten Strukturen überein.
I. Steroide
Reaktionsschema der durchgeführten Reaktionen:
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Die als Ausgangsprodukte verwendeten nitrierten Östrone, Östradiole und die daraus hergestellten Aminoverbmdungen sind entweder bekannt oder können analog bekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. St. Kraychy, Am. Soc. 81, 1702 (1959)).
Beispiel AI : Herstellung von 2- und 4-Nitroöstron
Figure imgf000021_0002
Zu einer Lösung von 40 g Östron in 1000 ml Eisessig werden bei 35 bis 40°C unter Rühren langsam 16,48 ml konz. Salpetersäure zugetropft. Man lässt 24 Stunden nachrühren. 4-Nitroöstron fällt hellgelb kristallin aus, wird abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 9 g 4-Nitroöstron; Fp. 270°C.
Das Filtrat wird mit 4000 ml Wasser versetzt, das ausgefallene Rohprodukt abgesaugt und getrocknet (Ausbeute: 45 g). Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch über Aluminiumoxid (Fa. Woelm), AKT.St.1 sauer. Das Rohprodukt wird in 300 ml Benzol heiß gelöst (max. 15 g) und mittels Pipette langsam auf die vorbereitete Glassäule (Höhe 120 cm, Durchmesser 4,5 cm) aufgetragen. Dann wird unter DC-KontroUe mit Benzol eluiert. Die Lösung wird eingeengt und das zurückbleibende 2-Nitroöstron isoliert.
Ausbeute (aus 3 Säulen): 25 g 2-Nitroöstron; Fp. 180°C.
Beispiel A2: 2-Nitro-3-methoxyöstron
Figure imgf000022_0001
Zu einer Lösung aus 16 g 2-Nitroöstron aus Beispiel AI, 750 ml Ethanol und 750 ml 10 %iger wässriger Kaliumhydroxidlösung werden bei 35°C innerhalb von 6 Stunden unter Stickstoffatmosphäre 480 ml Dimethylsulfat getropft. Dabei wird darauf geachtet, dass die Lösung alkalisch bleibt; ggf. wird noch 45 %ige wässrige Kaliumhydroxidlösung zugetropft. Es wird so lange nachgerührt, bis die Lösung hellgelb und alkalisch bleibt. Dann wird die Lösung auf ca. 5°C gekühlt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und mit verdünnter wässriger Kaliumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethanol/Toluol (1:1) umkristallisiert. Ausbeute 15,7 g; Fp. 154°C.
Beispiel A3: 3-Methoxy-4-nitroöstron
Figure imgf000022_0002
Aus der Verbindung des Beispiels AI wird analog Beispiel A2 die Titelverbindung hergestellt. Ausbeute 2,1 g; Fp. 259°C. Beispiel A4: 2-Amino-3-methoxyöstron
Figure imgf000023_0001
Eine Lösung aus 5 g 2-Nitro-3-methoxyöstron aus Beispiel A2, 4 g Nattiumthiosulfat, 800 ml Aceton und 160 ml 0,5 N Natronlauge wird 35 Minuten unter Rückfluss erhitzt, eine Lösung von 3.2 g Nattiumthiosulfat in 160 ml 0,5 N Natronlauge zugesetzt und die resultierende Lösung 50 Minuten am Rückfluss erhitzt. Dann gibt man 400 ml Wasser zu und entfernt das Aceton unter vermindertem Druck. Die erhaltene Suspension wird gekühlt und das Kristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 4,2 g; Fp. 155°C,
Beispiel A5: 3-Methoxy-4-aminoöstron
Figure imgf000023_0002
Aus der Verbindung des Beispiels A3 wird analog Beispiel A4 die Titelverbindung hergestellt. Ausbeute 0,6 g; Fp. 183°C.
Beispiel A6: 2-Ammo-3-methoxyöstrol
Figure imgf000024_0001
Eine Mischung aus 1 g 2-Amino-3-methoxyöstron aus Beispiel A4, 200 ml Methanol und 0,44 g Natriumborhydrid wird bei 40 bis 50°C unter DC-KontroUe bis zur vollständigen Umsetzung (14 Stunden) gerührt. Dann werden 4 ml Eisessig zugesetzt, und das Methanol wird unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure heiß gelöst, die Titelverbindung mit Natronlauge gefallt, die Suspension gekühlt und das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet. Ausbeute 0,6 g; Fp. 160°C.
Beispiel A7: 3-Methoxy-4- aminoöstrol
Figure imgf000024_0002
Aus der Verbindung des Beispiels A5 wird analog Beispiel A6 die Titelverbindung hergestellt. Ausbeute 0,4 g; Fp. 176°C.
Beispiel 8: 2-( 1 , 1 -Dimethyltriazenyl)-3 -methoxyöstron
Figure imgf000024_0003
Bei 0 bis 4°C wird eine Lösung von 0,55 g Natriumnitrit in 3 ml Wasser zu einer Lösung aus 2,3 g 2-Amino-3-methoxyöstron aus Beispiel A4, 160 ml Wasser und 1,2 ml konz. (37 %iger) Salzsäure getropft. Dann trägt man die erhaltene Diazoniumsalzlösung bei 0 bis 4°C rasch in eine Lösung aus 0,95 g Natriumcarbonat, 1 ml 40 %iger wässriger Dimethylaminlösung und 40 ml Wasser ein. Nach einer Nachrührzeit von 1 Stunde wird das feste Produkt abgesaugt, getrocknet und aus wenig Toluol umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g; Fp. 168°C.
Beispiel 9: 3 -Methoxy-4-(l , 1 -dimethyltriazenyl)-östron
Figure imgf000025_0001
Aus der Verbindung des Beispiels A5 wird analog Beispiel 8 die Titelverbindung hergestellt. Ausbeute 1,5 g; Fp. 142°C.
Beispiel 10: 2-( 1 , 1 -Dimethyltriazenyl)-3 -methoxyöstrol
Figure imgf000025_0002
Aus der Verbindung des Beispiels A6 wird analog Beispiel 8 die Titelverbindung hergestellt. Ausbeute 3 g; Fp. 135°C.
Beispiel 11: 3 -( 1 , 1 -Dimethyltriazenyl)-östron
Figure imgf000026_0001
Zu einer Lösung aus 2,7 g 3-Aminoöstron, 40 ml Wasser und 2 ml konz. Salzsäure (37 %ig) wird bei 0 bis 4°C eine Lösung aus 0,7 g Natriumnitrit und 10 ml Wasser getropft. Dann trägt man die erhaltene Diazoniumsalzlösung in eine Lösung aus 1,2g Nattiumcarbonat, 1,2 ml 40 %iger wässriger Dimethylaminlösung und 20ml Wasser ein. Nach einer Nachrührzeit von 1 Stunde wird die Titelverbindung abgesaugt, getrocknet und aus wenig Ligroin umkristallisiert. Ausbeute: 2g; Fp.: 168°C.
Beispiel 12: 3 -( 1 , 1 -Dimethyltriazenyl)-östrol
Figure imgf000026_0002
Zu einer Lösung von 1 g 3-(l,l-Dimethylttiazenyl)-östron aus Beispiel 11 in 200 ml Methanol werden 0,44 g Natriumborhydrid zugesetzt. Die Lösung wird bei 40 bis 50°C unter DC-Prüfung bis zur vollständigen Umsetzung (14 Stunden) gerührt. Nach Zugabe von 4 ml Eisessig wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, die Titelverbindung abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: l g; Fp.: 138°C.
E. Stilbene
Die Stilbene der Beispiele wurden durch Wittig-Olefmierung (G. Wittig, Angew. Chem. 68, 505) hergestellt. Bei der Synthese der Nittostilbene per Wittig-Olefinierung wurde erstmalig gefunden, dass, wenn man von para- zu ortho-substituierten Benzaldehyden übergeht, die Wittig-Olefinierung steigende Anteile cis-Stilben liefert. Befindet sich die Essigsäureethylestergruppe in ortho-Stellung zur Aldehydgruppe, dann entsteht zu 100 % cis-Stilben.
Der cis-Anteil hängt offensichtlich von der Art und Größe des Substituenten am Benzolkern des Aldehyds ab.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen sind entweder bekannt oder können analog bekannten Verfahren hergestellt werden.
Reaktionsschema der durchgeführten Reaktionen:
R— Br HO
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
cis/trans = 50/50 A17
R = CH2C02C2H5, CH(CH3)C02C2H5
Figure imgf000029_0001
Zn/H+ Zn/H+ Na2S 9HzO
Figure imgf000029_0002
R = CH2C02C2H5; R = CH2C02Me; Me = H, Na, C2H5 oder HN(CH2CH2OH)3
Beispiel AI 3: (4-Nitrobenzyl)-tτiphenylphosphomumchlorid
[02N-C6H4-CH2-P+Ph3] Cr
Eine Lösung aus 263 g (1 mol) Triphenylphosphin, 172 g (1 mol) 4-Nitrobenzylchlorid und Toluol wird 15 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, das Kristallisat abgesaugt und mit Toluol gewaschen. Ausbeute: 344 g; Fp. 280°C Beispiel A14: (2-Formylphenoxy)-essigsäureethylester
Figure imgf000030_0001
Bei 50°C werden unter Rühren 167 g (1 mol) Bromessigsäureethylester zu einer Lösung aus 122 g (1 mol) 2-Hydroxybenzaldehyd, 1 mol Natriummethylat (in methanolischer Lösung) und 1,5 1 Acetonitril gettopft, und die Lösung wird 7 Stunden bei 70°C gerührt. Anschließend ttägt man die Reaktionslösung in 2 Liter Eiswasser ein. Das sich abscheidende Öl wird mit 500 ml Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Dichlormethan abdestilliert. Das zurückbleibende Öl kristallisiert. Ausbeute: 180 g; Fp. 48°C.
Beispiel A15: (4-Formylphenoxy)-essigsäureethylester
Figure imgf000030_0002
Die Verbindung wird analog Beispiel A14 aus 4-Hydroxybenzaldehyd hergestellt. Ausbeute: 195 g; Fp. 43°C.
Beispiel AI 6: {2-[(Z)-2-(4-Nitrophenyl)-ethenyl]-phenoxy}-essigsäureethylester
Figure imgf000030_0003
Bei 0 bis 5°C werden parallel 218 g Phosphoniumsalz aus Beispiel A13 und 0,5 mol Natriummethylatlösung portionsweise (nach jeweiliger Entfärbung) zu einer Lösung aus 104 g (0,5 mol) Aldehyd aus Beispiel A14 und 750 ml Ethanol gegeben. Nach Entfärbung der Reaktionslösung wird vom Ungelösten abgetrennt. Das Filtrat wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit 400 ml Phosphorsäure-ttis-(dimethylamid) angerieben. Bei 0°C fällt aus der Lösung Triphenylphosphinoxid aus, das abgesaugt wird. Nach Zugabe von 2 1 Eiswasser zum Filtrat wird das ausfallende Öl mit 3 1 Benzol extrahiert, das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand mit 500 ml Isopropanol verrührt und nach Kühlung das kristalline Produkt abgesaugt. Ausbeute: 105 g reine cis-Verbindung; Fp. 70°C
Beispiel A17: {2-[(E)- und {2-[(Z)-2-(4-Nitrophenyl)-ethenyl]-phenoxy}-essig-säureethylester
Figure imgf000031_0001
E-Form Z-Form
Bei 0 bis 5°C werden parallel 218 g Phosphoniumsalz aus Beispiel A13 und 0,5 mol Natriummethylatlösung portionsweise (nach jeweiliger Entfärbung) zu einer Lösung aus 104 g (0,5 mol) Aldehyd aus Beispiel AI 5 und 750 ml Ethanol gegeben. Nach Entfärbung der Reaktionslösung wird das ausgefallene Kristallisat abgesaugt und aus Ethanol urnkristallisiert. Es handelt sich um die reine trans-Verbindung. Ausbeute: 51 g; Fp. 118°C.
Zur Isolation'des cis-Anteils wird wie unter Beispiel AI 6 beschrieben verfahren. Ausbeute: 48 g; Fp. 59°C.
Beispiel AI 8: Natτium-2-[(E)- und -2-[(Z)-2-(4-nitrophenyl)-ethenyl]-benzolsulfonat
Figure imgf000031_0002
E-Form Z"Form
Zu einer Lösung von 83,2 g (0,4 mol) Natrium-benzaldehyd-2-sulfonat in 500 ml Methanol werden 0,4 mol Natriummethylat (in methanolischer Lösung) gegeben. Zur resultierenden Lösung wird bei 0°C unter Rühren eine Lösung aus 173 g Phosphoniumsalz aus Beispiel A13 und 400 ml Methanol getropft. Nach Entfärbung der Reaktionslösung wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit 300 ml Wasser angeschlämmt und kalt abgesaugt. Das Festprodukt wird mit 1 1 Diethylether angeschlämmt, abgesaugt, an der Luft getrocknet und danach mit 1,3 1 Nittomethan aufgekocht und vom unlöslichen Rückstand (trans-Verbindung) abgesaugt. Beim Abkühlen kristallisiert die cis-Verbindung aus.
Ausbeute cis-Verbindung: 53 g; Fp. 247°C (aus Nittomethan). Ausbeute trans-Verbindung: 20 g; Fp. 323 °C.
Beispiel AI 9: Natrium-2-[(E)-2-(4-aminophenyl)-ethenyl]-benzolsulfonat
Figure imgf000032_0001
Zu einer Lösung von 16 g cis-Nitroverbindung des Beispiels AI 8 in 60 ml Ethanol lässt man bei 80°C eine Lösung aus 17,5 g Na2S'9H 0 und 20 ml Wasser zuttopfen und 1 Stunde rühren. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Nittomethan umkristallisiert. Ausbeute: 13 g; Fp. > 360°C.
Beispiel A20: {2-[(Z)-2-(4-Aminophenyl)-ethenyl]-phenoxy}-essigsäureethylester
Figure imgf000032_0002
Eine Lösung aus 16 g Ammoniumchlorid in 60 ml Wasser lässt man bei maximal 30°C unter Rühren langsam zu einer Mischung aus 65,4 g (0,2 mol) Nittoverbindung aus Beispiel A16, 800 ml Aceton und 200 g Zinkstaub tropfen. Dann wird 20 Stunden nachgerührt. Anschließend wird das Zink abgesaugt und mit 1 1 heißem Aceton gewaschen. Die acetonischen Lösungen werden eingeengt. Der Rückstand wird in 800 ml Wasser und 25 ml konz. Salzsäure gelöst und sofort zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Anschließend wird schnell mit Natronlauge schwach alkalisch gestellt und sofort abermals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Ausbeute: 55 g, braunes Öl. Das Rohprodukt wird weiter verarbeitet.
Beispiel A21: {2-[(E)-4-(4-Aminophenyl)-ethenyl]-phenoxy}-essigsäureethylester
Figure imgf000033_0001
Aus dem trans-Nitrostilben des Beispiels AI 7 wird die Titelverbindung analog Beispiel A20 hergestellt.
Ausbeute: 45 g, gelbe Kristalle; Fp. 118°C.
Beispiel A22: {2-[(Z)-4-(4-Aminophenyl)-ethenyl]-phenoxy}-essigsäureethylester
Figure imgf000033_0002
Aus dem cis-Nitrostilben des Beispiels A17 wird die Titelverbindung analog Beispiel A20 hergestellt.
Ausbeute: 35 g, gelbes Öl.
Beispiel 23: [4-((Z)-2- {4-[( 1 E)-3 ,3 -Dimethyl- 1 -triazenyl] -phenyl} -ethenyl)-phenoxy] -essigsäureethylester
Figure imgf000033_0003
In ein 50°C heißes Gemisch aus 80 ml Wasser, 600 ml Ethanol und 60 ml konz. Salzsäure werden 71 g cis-Aminostilben aus Beispiel A22 schnell eingetragen; die Mischung wird kräftig gerührt und rasch auf 0°C gekühlt. Dann lässt man sofort eine Lösung aus 18 g Natriumnitrit und 70 ml Wasser einlaufen und rührt eine Stunde bei 0°C nach. Diese Lösung lässt man dann rasch unter kräftigem Rühren bei 0°C in eine Mischung aus 80 g 40 %iger wässriger Dimethylaminlösung, 120 g Nattiumcarbonat und 1 1 Wasser einlaufen. Bei Zimmertemperatur wird 1 Stunde nachgerührt, das Reaktionsprodukt abgesaugt, getrocknet und als Rohprodukt weiterverarbeitet. Ausbeute: 63 g.
Beispiel 24: [4-((E)-2-{4-[(lE)-3,3-Dimethyl-l-triazenyl]-phenyl}-ethenyl)-phenoxy]-essigsäure- ethylester
Figure imgf000034_0001
Aus 0,033 mol des trans-Aminostilbens aus Beispiel A21 wird die Titelverbindung analog Beispiel 23 hergestellt. Ausbeute: 7 g, Fp. 113°C.
Beispiel 25: [2-((E)-2-{4-[(lZ)-3,3-Dimethyl-l-ttiazenyl]-phenyl}-ethenyl)-phenoxy]-essigsäure- ethylester
Figure imgf000034_0002
Aus 0,2 mol des cis-Aminostilbens aus Beispiel A20 wird die Titelverbmdung analog Beispiel 23 hergestellt. Das schwach gelbe Öl wird als Rohprodukt weiter verarbeitet. Ausbeute: 55 g.
Beispiel 26: Natrium-[2-((Z)-2-{4-[(lE)-3,3-dimethyl-l-ttiazenyl]-phenyl}-ethenyl)-phenoxy]-ace- tat
Figure imgf000035_0001
Zu einer siedenden Lösung aus 35,3 g des Triazenylstilbenesters aus Beispiel 25 und 850 ml Ethanol lässt man 50 g 10 %ige Natronlauge zulaufen und erhitzt weitere 20 Minuten am Rückfluss. Anschließend werden 300 ml Wasser und 350 ml einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung zugegeben. Die Titelverbindung fällt aus, wird abgesaugt, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 33 g, beige; Fp. 72°C.
Beispiel 27: Natrium-[4-((Z)-2-{4-[(lZ)-3,3-dimethyl-l-triazenyl]-phenyl}-ethenyl)-phenoxy]-ace- tat
Figure imgf000035_0002
Zu einer siedenden Lösung aus 35,3 g des trans-Triazenylstilbenesters aus Beispiel 24 und 850 ml Ethanol lässt man 50 g 10 %ige Natronlauge laufen und erhitzt weitere 20 Minuten am Rückfluss. Anschließend werden 300 ml Wasser zugesetzt, und das ausgefallene Natriumsalz wird abgesaugt. Ausbeute: 30 g.
Beispiel 28: [4-((Z)-2-{4-[(lZ)-3,3-Dimethyl-l-triazenyl]-phenyl}-ethenyl)-phenoxy]-essigsäure
Figure imgf000035_0003
5 g der Verbindung aus Beispiel 27 werden in einer Mischung aus 250 ml Phosphorsäure-tris- (dimethylamid) und 250 ml Wasser in der Hitze gelöst. Man lässt dann auf 40°C abkühlen und saugt ab. Das Filtrat wird auf 30°C gekühlt und mit 60 ml Eisessig versetzt. Unter weiterer Kühlung werden sofort 50 ml Eiswasser und 30 ml Eisessig zugefügt. Nach 10 Minuten wird die Titelverbmdung abgesaugt. Ausbeute: 3 g; Fp. 170°C. Beispiel 29: Triethanolammonium-[4-((Z)-2-{4-[(lZ)-3,3-dimethyl-l-triazenyl]-phenyl}-ethenyl)- phenoxyj-acetat
Figure imgf000036_0001
Die Verbindung aus Beispiel 28 wird als 10 %ige wässrige Lösung in Form des Tri- ethanolaminsalzes zur biologischen Prüfung gegeben.
Beispiel 30: Nattium-2-((Z)-2-{4-[(lE)-3,3-dimethyl-l-ttiazenyl]-phenyl}-ethenyl)-benzolsulfonat- dihydrat
Figure imgf000036_0002
Zu einer Lösung aus 15 g cis-Aminostilben aus Beispiel A19, 10 ml Wasser und 24 ml konz. Salzsäure tropft man bei 0°C eine Lösung aus 3,5 g Nattiumnittit und 5 ml Wasser, lässt 10 Minuten nachrühren und ttopft die resultierende Diazoniumsalzlösung rasch in eine Lösung aus 30 g Nattiumcarbonat, 60 ml Wasser und 7 g 40 %iger wässriger Dimethylaminlösung. Man lässt 40 Minuten nachrühren, saugt das kristalline Reaktionsprodukt ab und kristallisiert aus Acetonitril um. Ausbeute: 17 g.
Hl. Triphenylethylenderivate Reaktionsschema:
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
Etherspaltυng
Wittig-Reaktion
Figure imgf000037_0003
Figure imgf000037_0004
Figure imgf000037_0005
Beispiel A31 : 1 -[Brom-(4-methylphenyl)-methyl]-4-methylbenzol
Figure imgf000038_0001
In eine Suspension von 100 g Bis-(4-methoxyphenyl)-carbinol und 46 g Calciumchlorid in 1,7 1 Benzol wird bis zur Sättigung Bromwasserstoff eingeleitet. Das resultierende Salz wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 98 g
Beispiel A32: [Bis(4-methoxyphenyl)-methyl]-ttiphenylphosphoniumbromid
Figure imgf000038_0002
Aus dem Bromid des Beispiels A31 wird analog Beispiel AI 3 die Titelverbmdung hergestellt. Ausbeute: 99 g. Beispiel A33: l-[2,2-Bis(4-methoxyphenyl)-vinyl]-4-nitrobenzol
Figure imgf000039_0001
Aus dem Phosphoniumsalz des Beispiels A32 und 4-Nittobenzaldehyd wird analog Beispiel A17 die Titelverbindung hergestellt. Ausbeute: 14 g
Beispiel A34: 4-[l-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)-vinyl]-phenol
Figure imgf000039_0002
Zu einer Mischung aus 150 g der Verbindung des Beispiels A33 und 300 ml Pyridm werden 380 g konz. Salzsäure getropft. Dann wird die Reaktionslösung 3 Stunden auf 150°C erhitzt. Anschließend wird auf 2 1 Eiswasser gegossen, mit Salzsäure deutlich sauer gestellt und die Titelverbindung abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 110g. Beispiel A35: {4-[l-[4-(2-Ethoxy-2-oxoethoxy)-phenyl]-2-(4-nitrophenyl)-vinyl]-phenoxy}-essig- säureethylester
Figure imgf000040_0001
Aus dem Phenol des Beispiels A34 wird analog Beispiel A14 die Titelverbmdung hergestellt. Ausbeute: 14 g.
Beispiel A36: {4-[l-[4-(2-Ethoxy-2-oxoethoxy)-phenyl]-2-(4-aminophenyl)-vinyl]-phenoxy}-es- sigsäureethylester
Figure imgf000040_0002
Aus der Nittoverbindung des Beispiels A35 wird analog Beispiel A20 die Titelverbmdung hergestellt.
Ausbeute: 13 g.
Beispiel A37: Dinattium-(4-{2-(4-aminophenyl)-l-[4-(2-oxido-2-oxoethoxy)-phenyl]-vinyl}-phen- oxy)-acetat
Figure imgf000041_0001
Eine Mischung aus 13 g des Esters aus Beispiel A35, 20 ml Wasser und 5,3 g Kaliumhydroxyd wird 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann wird der entstandene Alkohol entfernt, der kristalline Rückstand mit 50 ml Wasser verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 10 g.
Beispiel 38: Dinatrium-(4- {2- {4-[(lE)-3,3-dimethyl-l -ttiazenylj-phenyl} -l-[4-(2-oxido-2-oxo- ethoxy)-phenyl]-vinyl}-phenoxy)-acetat
Figure imgf000041_0002
Zu einer Mischung aus 10 g Dinatriumsalz des Beispiels A37, 2 g Natriumhydroxid, 1,7 g Natriumnitrit und 50 ml Wasser tropft man bei 0 bis 5°C eine Lösung aus 100 ml Wasser, 130 ml Dimethylformamid und 16 ml konz. Salzsäure. Die resultierende wässrige Diazoniumsalzlösung trägt man bei 0 bis 5°C in eine Lösung aus 23 g Nattiumcarbonat, 14 ml wässrige 40 %ige Dimethylaminlösung und 50 ml Wasser ein. Dann wird der Ansatz bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in der nötigen Menge Wasser gelöst und mit 100 ml gesättigter wässriger Kochsalzlösung versetzt. Die sich kristallin abscheidende Titelverbmdung wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 5,7 g.

Claims

Patentansprüche:
1. Ostrogene und Antiostrogene, die pro Molekül mit mindestens einer Dialkyltriazenylgruppe kemsubstituiert sind, mit Ausnahme von 4-(3,3-Dimethyl-l-triazenyl)-3-methoxy-östra- l,3,5(10)-trien-17-on.
2. Ostrogene und Antiostrogene nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanzen Derivate aus der Gruppe der Steroide, Stilbene, Hexesttole, Phenyl-l,2-bis(2,6-dichloro- phenyl)-l,2-bis(ethylenaminoethane), Triphenylethylene, Phenylbenzofurane, Phenylbenzothio- phene, 4,5-Bis-phenyl-imidazole, 2,3-Diarylpiperazine, 4,5-Phenyl-2-imidazoline sind.
3. Ostrogene und Antiostrogene nach Anspruch 1 oder 2 der Formel
Figure imgf000042_0001
worin R1 Wasserstoff, N=N-NR7AR7B, 0(CR8R9)nC02H, C02H oder S03H,
R2 OH, OCH3, N=N-NR7AR7B oder 0(CR8R9)nC02H, R3 Wasserstoff, N=N-NR7AR7B, 0(CR8R9)nC02H, C02H oder SO3H, R4 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, 0(CR8R9)nC02H, (CR8R9)nC02H oder C6H4θCH2C02H und R4 außerdem (CH2)10CON(C1-C4-Alkyl)2,
R5 Wasserstoff oder OH,
R7A und R78 unabhängig voneinander Alkyl,
R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, X CO, CHOH oder C(OH)-C≡CH und n eine ganze Zahl von 1 bis 10 mit der Maßgabe bedeuten, dass nur einer der Reste R1 bis
R3 fürN=N-NR7AR7B steht, und deren Salze, Solvate und Solvate dieser Salze.
4. Ostrogene und Antiostrogene nach Anspruch 1 oder 2 der Formel
Figure imgf000043_0001
woπn
R Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
R1 Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethyl, CH2C02H, CH(CH3)C02H, OCH2C02H, OCH(CH3)C02H oder S03H,
R2 OH, OCH3, OCH2C02H, OCH(CH3)C02H oder N=N-NR7AR7B,
R3 Wasserstoff, Chlor, bevorzugt in 6-Position, oder N=N-NR7AR7B,
R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, CH2C02H oder CH(CH3)C02H und
R7A und R78 unabhängig voneinander Alkyl mit der Maßgabe bedeuten, dass entweder R2 oder R3 für N=N-NR7AR7B steht,
und die unterbrochenen Bindungen anzeigen, dass die Verbindungen sowohl Ethan- als auch Ethylenderivate umfassen,
und deren Salze, Solvate und Solvate dieser Salze.
5. Ostrogene und Antiostrogene nach Anspruch 1 oder 2 der Formel
Figure imgf000043_0002
woπn R Wasserstoff, Chlor, Chlormethyl oder Ethyl,
R1 OCH2C02H oder OCH(CH3)C02H,
R2 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, S03H oder N=N-NR7AR7B, R3 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, OH, OCH3, OCH2C02H, OCH(CH3)C02H oderN=N-NR7AR7B und R7A und R™ unabhängig voneinander Alkyl mit der Maßgabe bedeuten, dass nur einer der Reste R2 bis R5 für N=N-NR7AR7B steht, und deren Salze, Solvate und Solvate dieser Salze.
6. Ostrogene und Antiostrogene nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanzen Derivate der Formel
Figure imgf000044_0001
(XXII) sind.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 6, wonach man in einen oder mehrere aromatische Ringe einer östrogen oder antiöstrogen wirksamen Verbindung mindestens einen Dialkylttiazenyl-Substituenten einführt. Ostrogene und Antiostrogene, die pro Molekül mit mindestens einer Dialkyltriazenylgruppe kern- substituiert sind, zur Behandlung von Krankheiten.
8. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 7 zur Bekämpfung von Tumoren der Sexualorgane bei Menschen und Tieren.
9. Verfahren zur Bekämpfung von Tumoren der Sexualorgane bei Menschen und Tieren durch Applizierung einer ausreichenden Menge mindestens einer der Verbmdungen nach Anspruch 7.
10. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Tumoren der Sexualorgane bei Menschen und Tieren.
11. Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung nach Anspruch 7 - gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen - enthalten.
12. Verwendung der Arzneimittel nach Anspruch 11 zu den in den Ansprüchen 8 bis 10 genannten Zwecken.
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