WO2004099176A1 - Derives de piperidinyl- et piperazinyl-alkylcarbamates, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Ahmed Abouabdellah
Philippe Burnier
Christian Hoornaert
Jean Jeunesse
Frédéric Puech
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Definitions

  • R ' represents a halogen atom, more particularly a fluorine, a chlorine or a bromine, or a cyano, C ⁇ - 6 - alkyl group, more particularly a methyl, ethyl, n-propyl, isobutyl, a Ci-e-alkoxy , more particularly a methoxy, C ⁇ -6 ⁇ luoroalkyle, more particularly a trifluoromethyl, Ci-s-fluoroalkcoxy, more particularly a trifluoromethoxy, C 3 -7-cycloalkyle, more particularly a cyclopropyl or cyclopentyl, pyrrolidinyl, NH 2 , NR 6 R 7 , COR 6 ; and / or R "represents a phenyl, imidazolyl, or pyridinyl; the group (s) R" being optionally substituted by one or more R 'groups identical or different from each other, more particularly
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C ⁇ _ 6 -alkyl group, more particularly a methyl or an ethyl; and / or R 6 and R 7 independently of one another represent a C ⁇ -6-alkyl group, more particularly methyl.
  • salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids useful, for example, for the purification or isolation of the compounds of formula (I) also form part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can be in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • the compounds of the invention can be prepared according to various methods, illustrated by the diagrams which follow.
  • the compounds of general formula (I), (la), (II), (Ha) and (V), in which R 1 is substituted by a group R " can also be prepared by reaction of the compounds of general formula (I) , (la), (II), (Ha) and (V) corresponding, for which Ri is substituted by a chlorine, bromine, iodine atom or by a triflate group in the position where the group R "must be introduced, with an aryl- or heteroaryl-boronic acid derivative according to the Suzuki reaction conditions (Che. Rev. 1995, 95, 2457-2483) or with an aryl- or heteroaryl-trialkylstannane derivative according to the Stille reaction conditions (Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 504-524).
  • aqueous phase is separated, extracted three times with ethyl acetate, the combined organic phases are washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, they are dried over sodium sulfate and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • the residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel, eluting with a 30/70 mixture of ethyl acetate and cyclohexane. 0.77 g of product is obtained in the form of a yellow solid.
  • the inhibitory activity was demonstrated in a radioenzymatic test based on the measurement of the hydrolysis product (ethanolamine [1- 3 H]) of anandamide [ethanolamine 1- 3 H] by FAAH ⁇ Life Sciences (1995 ), 56, 1999-2005 and Journal of Pharmacology and Experimented Therapeuti cs (1997), 283, 729-734).
  • mouse brains minus the cerebellum
  • the membrane homogenates are prepared extemporaneously by homogenizing the tissues with Polytron in a Tris-HCl 10 M buffer (pH 8.0) containing 150 mM NaCl and 1 mM EDTA.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules, chewing gum and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal forms of administration, intratracheal, intraocular, intranasal, inhalation, subcutaneous, intramuscular or intravenous forms of administration and rectal or vaginal forms of administration.
  • oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules, chewing gum and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal forms of administration, intratracheal, intraocular, intranasal, inhalation, subcutaneous, intramuscular or intravenous forms of administration and rectal or vaginal forms of administration.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.

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Abstract

Composé répondant à la formule générale (I) : dans laquelle A = N ou CR2 ; R2 = H, F, OH, CN, CF3, C1-6­-alkyle, C1-6-alcoxy ; n = 2 ou 3 et m = 2 lorsque A = N ; n = 1, 2 ou 3 et m = 1 ou 2 lorsque A = CR2 ; B = liaison covalente ou C1-8-alkylène ; R1 = hétéroaryle éventuellement substitué ; R3 = CHR4CONHR5 ; R4 = H ou C1-6-alkyle ; R5 = H, C1-6-alkyle, C3-7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-Cl-6-alkylène ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat. Application en thérapeutique.

Description

DERIVES DU PIPERIDINYL- ET PIPERAZINYL-ALKYLCARBAMATES , LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
L'invention a pour objet des dérivés de pipéridinyl- et pipérazinyl-alkylcarbamates, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale
Figure imgf000002_0001
(I) dans laquelle A représente un atome d'azote ou un groupe CR2 dans lequel R représente un atome d'hydrogène, de fluor ou un groupe hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, Cι-6-alkyle, Ci-6- alcoxy ; n représente un nombre entier égal à 2 ou 3 et m représente un nombre entier égal à 2 lorsque A représente un atome d'azote ; n représente un nombre entier égal à 1, 2 ou 3 et m un nombre entier égal à 1 ou 2 lorsque A représente un groupe CR2 ; B représente une liaison covalente ou un groupe Ci-s-alkylène ;
Ri représente un groupe choisi parmi un phényle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, naphtyle, quinolinyle, tétrahydroquinolinyle, isoquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, naphthyridinyle, cinnolinyle, imidazopyrimidinyle, thiénopyrimidinyle, benzofuranyle, benzothiényle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazo- lyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, indazolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle , dihydrofuropyridinyle, thiénopyridinyle, dihydrothiénopyridinyle, imidazopyri- dinyle, pyrazolopyridinyle, oxazolopyridinyle, isoxazolo- pyridinyle, thiazolopyridinyle ; le groupe Ri étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R ' et/ou R" ;
R' représente un atome d' halogène ou un groupe cyano, nitro, hydroxyle , Cι_6-alkyle, Cι-6-alcoxy, Ci-β-thioalkyle,
Ci-s-fluoroalkyle, Cι-6-fluoroalcoxy, Cι-6-fluorothioalkyle, C3- 7-cycloalkyle , C3-7-cycloalkyle-Cι-6-alkylène, azétidinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, pipérazinyle, azépinyle, NH2, NHR6, NR6R7, NR6COR7 / NR6S02R7, C0R6/ C02R6, S02R6, S02NR6R7 ou -0- (Ci-e-alkylène) -0- ; R" représente un phényle, imidazolyle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrazinyle ou pyrimidinyle; le ou les groupes R" étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R1 identiques ou différents l' un de l' autre ; R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-6-alkyle et
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι_6-alkyle, C3-7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-Cι-6-alkylène ; R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Cι-6-alkyle.
Parmi les composés de formule générale (I), un premier sous- groupe de composés est constitué des composés pour lesquels :
A représente un atome d'azote ; et/ou n représente un nombre entier égal à 2 ou 3 et m représente un nombre entier égal à 2 ; et/ou B représente un groupe Cι-8-alkylène, plus particulièrement un éthyle ou propyle ; et/ou
Ri représente un groupe choisi parmi phényle, pyridinyle, pyrimidinyle, thiadiazolyle, naphtalènyle ; le groupe Ri étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R' et/ou R" ; et/ou
R' représente un atome d'halogène, plus particulièrement un chlore, ou un groupe nitro ou Cι-6-fluoroalkyle, plus particulièrement un trifluorométhyle ; et/ou R" représente un phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes, identiques ou différents l'un de l'autre, choisis parmi un atome d'halogène, plus particulièrement un chlore, ou un groupe cyano, Cι-6- alcoxy, plus particulièrement un méthoxy, Cι-6-fluoro- alcoxy, plus particulièrement un trifluorométhoxy ; et/ou R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle
Ri représente un atome d'hydrogène et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι_6-alkyle, plus particulièrement un méthyle ou un éthyle, C3-7- cycloalkyle, plus particulièrement un cyclopropyle, C3-7- cycloalkyle-Cι-6-alkylène, plus particulièrement un cyclopropyle-méthylène .
Parmi les composés de formule générale (I), un second sous- groupe de composés est constitué des composés pour lesquels :
A représente un groupe CR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou un groupe hydroxyle ; et/ou m représente un nombre entier égal à 1 ou 2 et n représente un nombre entier égal à 1 ou 2 ; et/ou B représente une liaison covalente ou un groupe Cι-4-alkylène, plus particulièrement un méthyle, éthyle ou n-propyle ; et/ou
Ri représente un groupe choisi parmi phényle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, thiazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, naphthyridinyle, furopyridinyle, thiénopyrimidinyle, imidazopyrimidinyle, benzothiazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle ; le groupe Ri étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R' et/ou R" ; et/ou R' représente un atome d'halogène, plus particulièrement un fluor, un chlore ou un brome, ou un groupe cyano, Cι-6- alkyle, plus particulièrement un méthyle, éthyle, n- propyle, isobutyle, un Cι-6-alcoxy, plus particulièrement un méthoxy, Cι-6-fluoroalkyle, plus particulièrement un trifluorométhyle, Cι-6-fluoroalcoxy, plus particulièrement un trifluorométhoxy, C3-7-cycloalkyle, plus particulièrement un cyclopropyle ou cyclopentyle, pyrrolidinyle, NH2, NR6R, COR6 ; et/ou R" représente un phényle, imidazolyle, ou pyridinyle; le ou les groupes R" étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R' identiques ou différents l'un de l'autre, plus particulièrement par un ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor ; et/ou R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-6-alkyle, plus particulièrement un méthyle, et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι_6-alkyle, plus particulièrement un méthyle ou un éthyle, C3_7- cycloalkyle, plus particulièrement un cyclopropyle, C3_- cycloalkyle-Cι-6-alkylène, plus particulièrement un cyclopropyle- éthylène ; et/ou R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Cι_6-alkyle, plus particulièrement un méthyle.
Parmi les composés de formule générale (I) , un troisième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels : A représente un groupe CR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ; et/ou m est égal à 2 et n est égal à 2 ; et/ou
B représente un groupe éthyle ; et/ou
Ri représente un groupe choisi parmi phényle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, thiazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, naphthyridinyle, furopyridinyle, thiénopyrimidinyle, imidazopyrimidinyle, benzothiazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle ; le groupe Ri étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R' et/ou R" ; et/ou
R' représente un atome d'halogène, plus particulièrement un fluor, un chlore ou un brome, ou un groupe cyano, Cι-6- alkyle, plus particulièrement un méthyle, éthyle, n- propyle, isobutyle, un Ci-e-alcoxy, plus particulièrement un méthoxy, Cι-6~ luoroalkyle, plus particulièrement un trifluorométhyle, Ci-s-fluoroalcoxy, plus particulièrement un trifluorométhoxy, C3-7-cycloalkyle, plus particulièrement un cyclopropyle ou cyclopentyle, pyrrolidinyle, NH2, NR6R7, COR6 ; et/ou R" représente un phényle, imidazolyle, ou pyridinyle; le ou les groupes R" étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R' identiques ou différents l'un de l'autre, plus particulièrement par un ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor ; et/ou
R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène et
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι_6-alkyle, plus particulièrement un méthyle ou un éthyle ; et/ou R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Cι-6-alkyle, plus particulièrement un méthyle.
L'invention a également pour objet, parmi les composés de formule générale (I) , des composés répondant à la formule générale (I' ) :
Figure imgf000006_0001
; i ' ) dans laquelle A représente un atome d'azote ou un groupe CR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou un groupe hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, Cι_5-alkyle, Cι_5- alcoxy ; n représente un nombre entier égal à 2 ou 3 et m représente un nombre entier égal à 2 lorsque A représente un atome d'azote ; n représente un nombre entier égal à 1, 2 ou 3 et m un nombre entier égal à 1 ou 2 lorsque A représente un groupe CR2 ; B représente une liaison covalente ou un groupe Ci-s-alkylène ;
Ri représente un groupe choisi parmi un phényle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, thiazolyle, imidazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, naphtyle, quinolinyle, tétrahydroquinolinyle, isoquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, naphthyridinyle, cinnolinyle, imidazolylpyri idinyle, thiénopyrimidinyle, benzofuranyle, benzothiényle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazo- lyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, indazolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, dihydrofuropyridinyle, thiénopyridinyle, dihydrothiénopyridinyle, imidazopyri- dinyle, pyrazolopyridinyle, oxazolopyridinyle, isoxazolo- pyridinyle, thiazolopyridinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, Cι-5-alkyle, Cι-3-alcoxy, Cι_5-thioalkyle, Cι-5-fluoroalkyle, Cι-3-fluoroalcoxy, Cι_3-fluorothioalkyle, C3-5-cycloalkyle, C3-5-cycloalkyle-Cι_3-alkylène, pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, NH2, NHR6, NR6R7, NHCOR6, COR6, C02R6, S02Rβr ~0~ (Cι-3-alkylène) -O-, phényle, pyridinyle ou pyrimidinyle; les groupes phényle pyridinyle et pyrimidinyle pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, Cι-5-alkyle, Cι-3- alcoxy, Cι_5-thioalkyle, Cι_5-fluoroalkyle, Cι-3-fluoroalcoxy, Cι-3-fluorothioalkyle, C3_5-cycloalkyle, C3_5-cycloalkyle- Cι_3-alkylène, pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, NH2, NHR6, NR6R7, NHCOR6, COR6, C02R6, S02R6, -0- (Cι-3-alkylène) -0-; R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle
R4 représente un atome d ' hydrogène ou un groupe Cι-3-alkyle et R5 représente un atome d' hydrogène ou un groupe Cι-3-alkyle, C -5-cycloalkyle, C3-5-cycloalkyle- Cι_3-alkylène ; R6 et R7 représentent indépendamment l ' un de l ' autre un groupe Cι-3-alkyle .
Les composés de formule générale ( I ) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques . Ils peuvent exister sous forme d' énantiomères ou de diastéréoisomères . Ces énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques , font partie de l ' invention .
Les composés de formule ( I ) peuvent exister à l ' état de bases ou de sels d' addition à des acides . De tels sels d' addition font partie de l' invention .
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Dans le cadre de l'invention, on entend par :
- C-z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 8, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1-3 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone, alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe Cι-3-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, 1-méthyléthyle , alkylène, un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe Cι-3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthylène, éthylène, 1-méthyléthylène, propylène , cycloalkyle, un groupe alkyle cyclique, par exemple un groupe C3-5-cycloàlkyle représente un groupe carboné cyclique de 3 à 5 atomes de carbone, plus particulièrement un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle , alcoxy, un groupe -O-alkyle à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée , thioalkyle, un groupe -S-alkyle à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée , fluoroalkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor, fluoroalcoxy, un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor, fluorothioalkyle, un groupe thioalkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor - atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode.
Les composés de l'invention peuvent être préparés selon différentes méthodes, illustrées par les schémas qui suivent.
Ainsi une première méthode (schéma 1) consiste à faire réagir une aminé de formule générale (II) , dans laquelle A, B, Ri, n et m sont tels que définis ci-dessus, avec un carbonate de formule générale (Illa) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, R4 est tel que défini ci-dessus et R représente un groupe méthyle ou éthyle. Le carbamate-ester de formule générale (la) ainsi obtenu est ensuite transformé en composé de formule générale (I), par aminolyse au moyen d'une aminé de formule générale R5NH2 dans laquelle R5 est tel que défini ci-dessus. La réaction d' aminolyse peut être réalisée dans un solvant tel que le méthanol ou un mélange de solvants tels que le méthanol et le tétrahydrofurane ou le méthanol et le dioxane.
Une variante d'obtention des composés de formule générale (I) (schéma 1) consiste à faire réagir une a iné de formule générale (II) , telle que définie ci-dessus, avec un carbonate de formule générale (Illb) , dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe nitro et R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant tel que le toluène ou le dichloroéthane, à une température comprise entre 0°C et 80°C.
Les carbonates de formule générale (Illa) et (Illb) peuvent être préparés selon toute méthode décrite dans la littérature, par exemple par réaction d'un alcool de formule générale HOCHR4COOR où R représente un groupe méthyle ou éthyle, ou HOCHR4CONHR5 où R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, avec le chlorofor iate de phényle ou de 4-nitrophényle, en présence d'une base telle que la triéthyla ine ou la diisopropyléthylamine.
Schéma 1
Figure imgf000011_0001
(I) Une seconde méthode d' obtention des composés de formule générale (I) (schéma 2) , consiste à faire réagir un dérivé de formule générale (Ha) dans laquelle Y représente un groupe hydroxyle, mésylate, tosylate, ou un atome de chlore, de brome ou d'iode, et A, B, Ri, n et m sont tels que définis ci-dessus, avec une oxazolidine-dione de formule générale (IV) dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus, pour fournir le dérivé oxazolidine-dione de formule générale (V) . Dans le cas où Y représente un groupe hydroxyle, la réaction peut être conduite suivant les conditions de Mitsunobu (Synthesis, 1981, 1-28), par exemple, par action d'azodicarboxylate de diéthyle ou de diisopropyle en présence de triphénylphosphine. Dans le cas où Y' représente un atome de chlore, de brome, ou d'iode, ou un groupe mésylate ou tosylate, la réaction peut être conduite en présence d'une base telle que la 1, 1, 3, 3-tétra- méthylguanidine, l'hydrure de sodium ou le tert-butoxyde de sodium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, 1 ' acétonitrile ou le diméthylformamide à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. Le dérivé oxazolidine-dione de formule générale (V) ainsi obtenu est ensuite transformé en composé de formule générale ( I ) , par aminolyse au moyen d ' une aminé de formule générale R5NH2 dans laquelle R5 est tel que défini ci-dessus .
Schéma 2
Figure imgf000012_0001
(I)
Les composés de formule générale (I), (la), (II), (Ha) et (V), dans laquelle Ri est substitué par un groupe R", peuvent être également préparés par réaction des composés de formule générale (I), (la), (II), (Ha) et (V) correspondants, pour lesquels Ri est substitué par un atome de chlore, de brome, d'iode ou par un groupement triflate dans la position où le groupe R" doit être introduit, avec un dérivé d'acide aryl- ou hétéroaryl-boronique suivant les conditions de réaction de Suzuki (Che . Rev. 1995, 95, 2457- 2483) ou avec un dérivé d' aryl- ou d'hétéroaryl-tri- alkylstannane suivant les conditions de réaction de Stille (Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 504-524) .
Les composés de formules générales (II) , (Ha) et (IV) quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.
Les aminés de formule générale R5NH2 sont disponibles dans le commerce.
L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formule (la) dans laquelle n, m, A, B, Ri et R4 sont tels que définis ci-dessus, et R représente un groupe méthyle ou éthyle. Les composés de formule (la) sont utiles comme intermédiaires de synthèse pour la préparation des composés de formule (I) .
L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formule (V) dans laquelle n, m, A, B, Ri et R4 sont tels que définis ci-dessus, les composés suivants étant exclus : * 3- [1- (4-amino-6, 7-diméthoxy-2-quinazolinyl) -4- pipéridinyl] -2, 4-oxazolidinedione
* 3- [1- (4-amino-6, 7-diméthoxy-2-quinazolinyl) -4- pipéridinyl] -5-méthyl-2, 4-oxazolidinedione
* 3- [1- (4-amino-β, 7-diméthoxy-2-quinazolinyl) -4- pipéridinyl] -5-éthyl-2, 4-oxazolidinedione
* 3- [1- (4-amino-6, 7-diméthoxy-2-quinazolinyl) -4- pipéridinyl] -5-propyl-2, 4-oxazolidinedione
* 3- [1- (4-amino-6, 7-diméthoxy-2-quinazolinyl) -4- pipéridinyl] -5- (1-méthyléthyl) -2, 4-oxazolidinedione. Les composés de formule (V) sont utiles comme intermédiaires de synthèse pour la préparation des composés de formule (I) .
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les microanalyses, les spectres I.R. et R.M.N. et/ou la LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) confirment les structures et les puretés des composés obtenus. PF(°C) représente le point de fusion en degrés Celsius.
Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau ci-après .
La nomenclature UICPA (Union Internationale de Chimie Pure et Appliquée - IUPAC en anglais) a été utilisée pour la dénomination des composés dans les exemples suivants. Exemple 1 (Composé N° 38)
Chlorhydrate de 2- [4- (1-naphthyl) -l-pipérazinyl] éthyl- carbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle
Figure imgf000014_0001
1.1. 2- {2- [4- (l-naphthyl)-l-pipérazinyl]éthyl}-liï-iso- indole-1, 3 ( 2H) -dione
On chauffe à 90°C pendant deux heures une suspension de 1,17 g (5,52 mmoles) de 1- (1-naphthyl) pipérazine
(Tetrahedron Letters, 1998, 39(15), 2219-2222), de 0,99 g
(7,15 mmoles) de carbonate de potassium et de 1,68 g
(6,62 mmoles) de 2- (2-bromoéthyl) -lJJ-isoindole-1, 3 ( 2H) - dione, dans 15 ml de WN-diméthylformamide. On laisse revenir à température ambiante et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par de l'acétate d' éthyle et de l'eau, on sépare la phase aqueuse, on l'extrait trois fois avec de l'acétate d' éthyle, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium.
Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 40/60 d'acétate d' éthyle et de cyclohexane.
On obtient ainsi 1,14 g de produit pur sous forme d'huile.
1.2. 2- [4- (1-naphthyl) -1-pipérazinyl] éthanamine
A une solution de 1,14 g (2,96 mmoles) de 2-{2-[4-(l- naphthyl) -1-pipérazinyl] éthyl}-liï-isoindole-l, 3 (2#) -dione, préparé à l'étape 1.1., dans 15 ml d'éthanol, on ajoute lentement à température ambiante 0,17 ml (3,55 mmoles) d'hydrazine monohydrate. On porte ensuite le mélange réactionnel au reflux pendant une heure.
On laisse revenir à température ambiante, on sépare l'insoluble par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu par 20 ml d'éther et on laisse sous agitation à température ambiante pendant vingt minutes. On sépare de nouveau l'insoluble et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 90/10/1 de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque à 28 % . On obtient ainsi 0,45 g d'aminé sous forme d'huile incolore.
1.3. [ (phényloxycarbonyl) oxy] acétate d' éthyle A une solution de 25 g (240 mmoles) de glycolate d' éthyle et de 55 ml (315 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 500 ml de toluène, on ajoute lentement à température ambiante 32 ml (256 mmoles) de chloroformiate de phényle. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 2 heures. On sépare le sel formé et on concentre le filtrat sous pression réduite.
On obtient 53,7 g de produit huileux que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
1.4. [ ({2-4- (l-naphthyl)-l-pipérazinyl]éthyl}amino)carbonyl] oxyacétate d' éthyle
On chauffe à 50°C pendant 6 heures, une solution de 0,45 g
(1,76 mmoles) de 2- [4- (1-naphthyl) -1-pipérazinyl] éthanamine, préparé à l'étape 1.2., et de 0,48 g (2,16 mmoles) de [ (phényloxycarbonyl) oxy] acétate d' éthyle, obtenu à l'étape 1.3., dans 15 ml de toluène.
On laisse revenir à température ambiante, on sépare l'insoluble par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu par du dichlorométhane et de l'eau, on sépare la phase aqueuse, on l'extrait trois fois avec du dichlorométhane, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 puis 93/7 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient ainsi 0,49 g de produit pur sous forme d'huile. 1.5. 2 [4- (1-naphthyl) -1-pipérazinyl] éthylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle
A une solution de 0,48 g (1,25 mmoles) de [ ( {2-4- (1- naphthyl) -1-pipérazinyl] éthyl}amino) carbonyl] oxyacétate d' éthyle, préparé à l'étape 1.4., dans 5 ml de méthanol, on ajoute 1,9 ml (3,75 mmoles) d'une solution de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 1 heure . Après concentration sous pression réduite, on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient un résidu huileux qu'on reprend avec une solution d'acide chlorhydrique (5N) dans l'isopropanol. On concentre à sec puis on recristallise le sel obtenu dans un mélange 1/1 d'acétone et de diisopropyléther . On obtient ainsi 0,23 g de produit pur, monochlorhydrate, sous forme de solide blanc. LC-MS : M+H = 371 PF(°C) : 166°C
RMΛ (DMSO) δ (pp ) : 2,55 (d, 3H) ; 3,20-3,75 (massif, 12H) ; 4,40 (s, 2H) ; 7,10 (d, 1H) ; 7,35-7,70 (massif, 4H) ; 7,80-8,05 (massif, 2H) ; 8,15 (dd, 1H) ; 10,90 (large s, 1H) .
Exemple 2 (Composé N°157)
Chlorhydrate de 3- [1- (1-isoquinolinyl) -4-pipéridinyl! propylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle
Figure imgf000016_0001
2.1. 2- [1- (1-isoquinolinyl) -4-pipéridinyl] éthanol Sous atmosphère inerte, on introduit 4,17 g (25,50 mmoles) de 1-chloroisoquinoline, 3,62 g (28 mmoles) de 2-(4-pipéri- dinyl) éthanol, 5,90 g (61,20 mmoles) de tert-butylate de sodium et 0,476 g (0,765 mmole) de BINAP (2, 2' -bis (diphénylphosphino) -1, l' -binaphthyle) en suspension dans 50 ml de toluène. On ajoute ensuite 0,233 g (0,255 mmole) de dipalladium tris (dibenzylidèneacétone) . On porte ensuite le mélange réactionnel au reflux pendant 12 heures . On sépare les sels par filtration sur célite, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'acétate d' éthyle et de l'eau, on sépare la phase aqueuse, on l'extrait deux fois avec de l'acétate d' éthyle, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 de dichlorométhane et de méthanol . On obtient 3,34 g de produit sous forme de pâte grise.
2.2. 1- [4- (2-chloroéthyl) -1-pipéridinyl] isoquinoline
A une solution de 3,09 g (12,10 mmoles) de 2-[l-(l- isoquinolinyl) -4-pipéridinyl] éthanol, préparé à l'étape 2.1., dans 30 ml de dichlorométhane, on additionne goutte à goutte 2,20 ml (30,10 mmoles) de chlorure de thionyle. On porte ensuite le mélange réactionnel au reflux pendant 5 heures . On concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu dans 40 ml de dichlorométhane et 30 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (1M) . On sépare la phase aqueuse, on l'extrait deux fois avec du dichlorométhane, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite.
On obtient 2,70 g de produit sous forme de pâte brune utilisé tel quel dans l'étape suivante.
2.3. 3- [1- (1-isoquinolinyl) -4-pipéridinyl]propanenitrile A une suspension de 2,63 g (9,57 mmoles) de 1- [4- (2-chloro- éthyl) -1-pipéridinyl] isoquinoline, préparé à l'étape 2.2., et de 0,048 g (0,29 mmole) d'iodure de potassium dans 30 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute par petites portions 0,63 g (9,57 mmoles) de cyanure de potassium. On porte ensuite le mélange réactionnel à environ 120°C pendant 16 heures. On laisse revenir à température ambiante puis on ajoute 90 ml d'eau et de l'acétate d' éthyle. On sépare la phase aqueuse, on l'extrait trois fois avec de l'acétate d' éthyle, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 30/70 d'acétate d' éthyle et de cyclohexane. On obtient 0,77 g de produit sous forme de solide jaune. PF (°C) : 141-143°C
2.4. 3- [1- (1-isoquinolinyl) -4-pipéridinyl]propanamine
A une suspension de 0,22 g (5,80 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 8 ml de tétrahydrofurane, on additionne goutte à goutte une solution de 0,77 g (2,90 mmoles) de 3- [1- (1-isoquinolinyl) -4-pipéridinyl] - propanenitrile, préparé à l'étape 2.3., dans 16 ml de tétrahydrofurane. On porte ensuite le mélange réactionnel au reflux pendant 5 heures.
On refroidit le milieu réactionnel à environ 0°C puis on additionne lentement 15 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (1M) . On laisse sous agitation à température ambiante pendant 30 minutes puis on additionne par petites portions du sulfate de sodium humide. On sépare les sels par filtration sur papier puis on laisse décanter. On extrait la phase aqueuse trois fois avec de l'acétate d' éthyle, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 93/7/0,7 de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque à 28 % . On obtient 0,329 g de produit sous forme d'huile jaune qui cristallise à température ambiante. 2.5. [ { 3- [1- (1-isoquinolinyl) -4-pipéridinyl] propyl } amino) carbonyl ] oxyacétate d' éthyle
On procède comme décrit dans l ' exemple 1 (étape 1 .4 . ) . A partir de 0, 350 g (1, 30 mmoles) de 3- [1- (1-isoquinolinyl) -4- pipéridinyl] propanamine, obtenu à l ' étape 2.4 . , et de 0, 32 g ( 1, 43 mmoles ) de [ (phényloxycarbonyl ) oxy] acétate d' éthyle, préparé à l ' étape 1 .3. de l' exemple 1, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 20/80 puis 30/70 d' acétate d' éthyle et de cyclohexane, on obtient 0, 383 g de produit sous forme de pâte j aune .
2.6. 3- [1- (1-isoquinolinyl) -4-pipéridinyl]propylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle On procède comme décrit dans l'exemple 1 (étape 1.5.). A partir de 0,380 g (0,95 mmole) de [{3-[l-(l-isoquinolinyl)-4- pipéridinyl]propyl}amino) carbonyl] oxyacétate d' éthyle, obtenu à l'étape 2.5., et de 4,8 ml (9,51 mmoles) d'une solution de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 puis 95/5 de dichlorométhane et de méthanol, on obtient 0,277 g de produit sous forme d'huile. On reprend ensuite ce résidu huileux avec une solution d'acide chlorhydrique (5N) dans l' isopropanol, on filtre le sel formé puis on le lave avec de l'acétate d' éthyle.
On obtient, après séchage sous vide à environ 40°C, 0,204 g de chlorhydrate sous forme de solide blanc amorphe. LC-MS : M+H = 385 RMN XH (DMSO+D20) δ (ppm) : 1,30 (m, 2H) ; 1,40-1,80 (massif, 5H) ; 1,90 (large d, 2H) ; 2,60 (s, 3H) ; 3,05 (m, 2H) ; 3,40 (t, 2H) ; 4,05 (large d, 2H) ; 4,30 (s, 2H) ; 7,50 (d, 1H) ; 7,80 (m, 2H) ; 7,95 (t, 1H) ; 8,05 (d, 1H) ; 8,20 (d, 1H) . Exemple 3 (Composé N° 44 )
2- { 1- [ 3- ( trif luorométhyl ) phényl ] -4 -pipéridinyl } éthylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle
Figure imgf000020_0001
3.1. 2-{l- [3- (trifluorométhyl) phényl] -4-pipéridinyl}éthanol On procède comme décrit dans l'exemple 2 (étape 2.1.). A partir de 25,6 g (113,90 mmoles) de l-bromo-3- (trifluoro- méthyl) -benzène, de 17,66 g (136,60 mmoles) de 2- (4- pipéridinyl) -éthanol, de 26,24 g (273 mmoles) de tert- butylate de sodium, de 2,12 g (3,41 mmoles) de BINAP et de 1,04 g (1,14 mmoles) de dipalladium tris (dibenzylidène- acétone) , et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 25/75 d'acétate d' éthyle et de cyclohexane, on obtient 17,90 g d'un résidu huileux orangé. On reprend ensuite ce résidu avec 100 ml de méthanol puis on additionne une solution de 4,24 g d'hydroxyde de potassium dans 15 ml de méthanol et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 1 heure. On concentre sous pression réduite puis on reprend le résidu par du chloroforme et une solution aqueuse d'acide chlorhydrique
(IN) . On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 14 g de produit sous forme d'huile jaune foncée utilisé tel quel dans l'étape suivante.
3.2. méthanesulfonate de 2- {1- [3- (trifluorométhyl) hényl] - 4-pipéridinyl } éthyle A une solution de 2 g (7,32 mmoles) de 2-{l- [3- (trifluorométhyl) phényl]-4-pipéridinyl}éthanol, obtenu à l'étape 3.1., et de 1,53 ml (10,98 mmoles) de triéthylamine dans 40 ml de dichlorométhane, refroidie à environ 0°C, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère inerte, une solution de 1 g (8,78 mmoles) de chlorure de mésyle dans 5 ml de dichloro- méthane. On poursuit l'agitation à 0°C pendant une heure puis à température ambiante pendant deux heures.
On ajoute de l'eau au milieu réactionnel, on sépare la phase aqueuse, on l'extrait trois fois avec du dichlorométhane, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite.
On obtient ainsi 2,5 g de produit sous forme d'huile utilisé tel quel dans l'étape suivante.
3.3. 3- (2-{l- [3- (trifluorométhyl) phényl] -4-pipéridinyl}- éthyl) -1, 3-oxazolidine-2, 4-dione
On porte au reflux pendant 12 heures, sous atmosphère inerte, une solution de 2,3 g (6,545 mmoles) de méthane sulfonate de 2- { 1- [3- (trifluorométhyl) phényl] -4-pipéri- dinyl} éthyle, préparé à l'étape 3.2., de 0,694 g (6,87 mmoles) de 1, 3-oxazolidin-2, 4-dione (J. Med. Chem., 1991, 34, 1538-1544) et de 1,5 g (13,09 mmoles) de 1,1,3,3- tétraméthylguanidine, dans 30 ml de tétrahydrofurane. On concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par du dichlorométhane et de l'eau, on sépare la phase aqueuse, on l'extrait deux fois avec du dichlorométhane, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium. Après evaporation du solvant, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 20/80 puis 40/60 d'acétate d' éthyle et de cyclohexane. On obtient 1,61 g de produit pur sous forme d'huile.
3.4.2-{l- [3- (trifluorométhyl) phényl] -4-pipéridinyl}éthyl- carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle
A une solution de 0,77 g (2,16 mmoles) de 3-(2-{l-[3- (trifluorométhyl) phényl] -4-pipéridinyl Jéthyl) -1, 3-oxazol- idine-2, 4-dione, obtenu à l'étape 3.3., dans 10 ml d'un mélange 1/1 de méthanol et de tétrahydrofurane, on ajoute 9,3 ml (64,82 mmoles) d'une solution d'ammoniaque (7N) dans le méthanol. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 24 heures.
Après concentration sous pression réduite, on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 puis 95/5 de dichlorométhane et de méthanol, suivie d'une recristallisation dans un mélange d'acétate d' éthyle et de diisopropyléther .
On obtient 0,370 g de produit pur sous forme de solide blanc.
LC-MS : M+H = 374 PF(°C) : 140-142°C
RMN XE (CDC13) δ (ppm) : 1,30-1,55 (massif, 5H) ; 1,90 (large d, 2H) ; 2,80 (t, 2H) ; 3,35 (q, 2H) ; 3,80 (large d, 2H) ; 4,60 (s, 2H) ; 4,90 (large s, 1H) ; 5,55 (large s, 1H) ; 6,05 (large s, 1H) ; 7,10 (m, 3H) ; 7,35 (t, 1H) .
Exemple 4 (Composé N°47)
Chlorhydrate de 2- [1- (6-méthyl-2-pyridinyl) -4-pipéridinyl] - éthylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthγle
Figure imgf000022_0001
4.1. 2- [1- (6-méthyl-2-pyridinyl) -4-pipéridinyl] éthanol
Dans un autoclave, on introduit 1 g (7,74 mmoles) de 2- (4- pipéridinyl) éthanol et 0,987 g (7,74 mmoles) de 2-chloro-6- méthylpyridine. On chauffe ensuite à 130°C pendant 17 heures.
On laisse revenir à température ambiante puis on reprend le mélange réactionnel par du chloroforme et une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. On sépare la phase aqueuse, on l'extrait deux fois avec du chloroforme, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient ainsi 1,21 g de produit sous forme d'un liquide orange utilisé tel quel dans l'étape suivante. 4.2. éthanesulfonate de 2- [1- (6-méthyl-2-pyridinyl) -4- pipéridinyl] éthyle
On procède comme décrit dans l'exemple 3 (étape 3.2.). A partir de 0,661 g (3 mmoles) de 2- [1- (6-méthyl-2-pyridinyl) -
4-pipéridinyl] éthanol, obtenu à l'étape 4.1., de 0,378 g
(3,30 mmoles) de chlorure de mésyle et de 0,63 ml
(4,50 mmoles) de triéthylamine, on obtient 0,779 g de produit sous forme d'huile orange utilisé tel quel dans l'étape suivante.
4.3. 3-{2- [1- (6-méthyl-2-pyridinyl) -4-pipéridinyl] éthyl}- 1, 3-oxazolidine-2, 4-dione
On procède suivant la méthode décrite dans l'exemple 3 (étape 3.3.). A partir de 0,776 g (2,60 mmoles) de méthanesulfonate de 2- [1- (6-méthyl-2-pyridinyl) -4- pipéridinyl] éthyle, obtenu à l'étape 4.2., de 0,315 g
(3,12 mmoles) de 1, 3-oxazolidin-2, 4-dione et de 0,65 ml
(5,20 mmoles) de 1, 1, 3, 3-tétraméthylguanidine, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange
30/70 d'acétate d' éthyle et de cyclohexane, on obtient
0,76 g de produit pur sous forme d'huile jaune.
4.4. 2- [1- ( 6-méthyl-2-pyridinyl) -4-pipéridinyl] éthylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle
On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (étape 1.5.). A partir de 0,841 g (2,77 mmoles) de 3-{2- [1- (6-méthyl-2-pyridinyl) -4-pipéridinyl] éthyl}-l, 3-oxazo- lidine-2, -dione, obtenu à l'étape 4.3., et de 6, 9 ml (13,86 mmoles) d'une solution de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane, on obtient 0,598 g de produit pur sous forme d'huile, après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol. On reprend ensuite ce résidu huileux avec une solution d'acide chlorhydrique (5N) dans l' isopropanol, on filtre le sel formé puis on le lave successivement avec de l'acétone puis de l'éther.
On obtient, après séchage sous vide à environ 80°C, 0,492 g de chlorhydrate sous forme de poudre blanche. LC-MS : M+H = 335 PF(°C) : 95-100°C
RMN E (DMS0+D2O) δ (ppm) : 0,95-1,45 (massif, 4H) ; 1,60 (m, 1H) ; 1,80 (large d, 2H) ; 2,40 (s, 3H) ; 2,60 (s, 3H) ; 2,90-3,20 (massif, 4H) ; 4,10 (large d, 2H) ; 4,30 (s, 2H) ; 6,70 (d, 1H) ;' 7,10 (d, 1H) ; 7,75 (dd, 1H) .
Exemple 5 (Composé N°154) Chlorhydrate de [1- (1-isoquinolinyl) -4-pipéridinyl]méthyl- carbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle
Figure imgf000024_0001
5.1. [1- (1-isoquinolinyl) -4-pipéridinyl]méthanol
On procède comme décrit dans l'exemple 2 (étape 2.1.). A partir de 2,50 g (15,28 mmoles) de 1-chloroisoquinoline, de 1,94 g (136,6 mmoles) de 4-pipéridinylméthanol, de 3,53 g (36,67 mmoles) de tert-butylate de sodium, de 0,285 g (0,46 mmole) de BINAP et de 0,140 g (0,15 mmole) de dipalla- diu tris (dibenzylidèneacétone) , et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2/0,2 puis 95/5/0,5 de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque à 28 %, on obtient 2,40 g de produit pur sous forme d'huile orange visqueuse.
5.2. 3-{ [1- (1-isoquinolinyl) -4-pipéridinyl]méthyl}-l, 3- oxazolidine-2, 4-dione
A une solution de 2,4 g (9,95 mmoles) de [1-(1- isoquinolinyl) -4-pipéridinyl]méthanol, préparé à l'étape 5.1., de 2,87 g (10,94 mmoles) de triphénylphosphine et de 1,21 g (11,93 mmoles) de 1, 3-oxazolidin-2, 4-dione dans 40 ml de tétrahydrofurane, refroidie à environ -10°C, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère inerte, une solution de 2,01 g (9,95 mmoles) de diisopropylazodicarboxylate (DIAD) dans 5 ml de tétrahydrofurane tout en maintenant la température du milieu réactionnel entre -10°C et 0°C. On poursuit l'agitation à 0°C pendant 1 heure, puis à 25°C pendant 18 heures.
On concentre sous pression réduite, on reprend le résidu avec du dichlorométhane et 10 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5 %. On sépare la phase aqueuse puis on l'extrait 2 fois avec du dichlorométhane. On réunit les phases organiques et on les lave successivement avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (IN), puis une solution- aqueuse saturée d' hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 99/1/0,1 puis. 98/2/0,2 de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque à 28 % .
On obtient ainsi 3,57 g d' oxazolidine-dione sous forme de pâte orange.
5.3. [1- (1-isoquinolinyl) -4-pipéridinyl]méthylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle
On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (étape 1.5.). A partir de 3,57 g (10,97 mmoles) de 3-{[l- (1-isoquinolinyl) -4-pipéridinyl]méthyl}-l, 3-oxazolidine-2, 4- dione, obtenu à l'étape 5.2., et de 27 ml (54,86 mmoles) d'une solution de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5/0,5 de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque à 28 %, on obtient 0,90 g de produit pur sous forme de pâte jaune. On reprend ensuite ce résidu avec une solution d'acide chlorhydrique (5N) dans 1 ' isopropanol, on filtre le sel formé puis on le lave avec de l'acétone. On obtient, après séchage sous vide à environ 80°C, 0,728 g de chlorhydrate sous forme de solide jaune pâle. LC-MS : M+H = 357 PF(°C) : 208-212°C (décomposition)
RMN xκ (D20) δ (ppm) : 1,55 (m, 2H) ; 1,95 (m, 3H) ; 2,70 (s, 3H) ; 3,20 (large d, 2H) ; 3,45 (t, 2H) ; 4,10 (large d, 2H) ; 4,50 (s, 2H) ; 7,35 (d, 1H) ; 7,55 (d, 1H) ; 7,70 (m, 1H) ; 7 , 90 (d, 2H) ; 8 , 20 (d, 1H) .
Exemple 6 (Composé N° 158) 2- [1- (β-f luoro-1-isoquinolinyl) -4-pipéridinyl ] éthylcarbamats de 2-amino-2-oxoéthyle
Figure imgf000026_0001
6.1. 2- [1- (6-fluoro-l-isoquinolinyl) -4-pipéridinyl] éthanol On procède comme décrit dans l'exemple 4 (étape 4.1.). A partir de 1,52 g (8,39 mmoles) de l-chloro-6-fluoroiso- quinoline et de 1,20 g (9,23 mmoles) de 2-(4-pipéri- dinyl) éthanol, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5/0,5 de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque à 28 %, on obtient 0,90 g de produit pur sous forme de pâte jaune.
6.2. méthanesulfonate de 2- [1- (6-fluoro-1-isoquinolinyl) - 4-pipéridinyl] éthyle
On procède comme décrit dans l'exemple 3 (étape 3.2.). A partir de 1,47 g (5,36 mmoles) de 2- [1- (6-fluoro-l-isoquino- linyl) -4-pipéridinyl] éthanol, obtenu à l'étape 6.1., de 0,675 g (5,89 mmoles) de chlorure de ésyle et de 1,13 ml (8,04 mmoles) de triéthylamine, on obtient 1,80 g de produit sous forme d'huile utilisé tel quel dans l'étape suivante.
6.3. 3- {2- [1- (6-fluoro-l-isoquinolinyl) -4-pipéridinyl] éthyl} 1, 3-oxazolidine-2, 4-dione
On procède suivant la méthode décrite dans l'exemple 3
(étape 3.3.) . A partir de 1,80 g (5,10 mmoles) de méthanesulfonate de 2- [1- (6-fluoro-l-isoquinolinyl) -4- pipéridinyl] éthyle, obtenu à l'étape 6.2., de 0, 62 g (6,13 mmoles) de 1, 3-oxazolidin-2, 4-dione et de 1,30 ml (10,21 mmoles) de 1, 1, 3, 3-tétraméthylguanidine, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 40/60 d'acétate d' éthyle et de cyclohexane, on obtient 1,34 g de produit pur sous forme de solide amorphe blanc.
6.4. 2-[l-(6-fluoro-l-isoquinolinyl)-4-pipéridinyl] éthyl- carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle
On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 (étape 3.4.). A partir de 0,597 g (1,67 mmoles) de 3-{2- [1- (6-fluoro-l-isoquinolinyl) -4-pipéridinyl] éthyl}!, 3- oxazolidine-2, 4-dione, obtenu à l'étape 6.3., et de 14,30 ml (100,20 mmoles) d'une solution d'ammoniaque (7M) dans le méthanol, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol, suivie d'une recristallisation dans le diiso- propyléther, on obtient 0,168 g de produit pur sous forme de solide blanc.
LC-MS : M+H - 375
PF(°C) : 135-139°C
RMN XH (DMSO) δ (ppm) : 1,20-1,70 (massif, 5H) ; 1,80 (large d, 2H) ; 2,85 (t, 2H) ; 3,10 (large d, 2H) ; 3,70 (large d, 2H) ; 4,30 (s, 2H) ; 6,95-7,20 (massif, 3H) ; 7,30 (d, 1H) ; 7,45 (td, 1H) ; 7,60 (dd, 1H) ; 8,10 (m, 2H) .
Exemple 7 (Composé N°172) Chlorhydrate de 2-[l-(4-isoquinolinyl) -4-pipéridinyl]éthyl- carbamate de 2- (méthylamino) -2 -oxoéthyle
Figure imgf000027_0001
7.1. 2- [1- (4-isoquinolinyl) -4-pipéridinyl] éthanol On procède suivant le protocole décrit dans l'exemple 2 (étape 2.1.) . A partir de 1 g (4,81 mmoles) de 4- bromoisoquinoline, de 0,683 g (5,29 mmoles) de 2- (4- pipéridinyl) éthanol, de 1,11 g (11,50 mmoles) de tert- butylate de sodium, de 0,090 g (0,144 mmole) de BINAP et de 0,044 g (0,048 mmole) de dipalladium tris (dibenzylidèneacétone) , et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 puis 95/5 de dichlorométhane et de méthanol, on obtient 0,810 g de produit sous forme d'un liquide vert visqueux.
7.2. 3- {2- [1- (4-isoquinolinyl)-4-pipéridinyl] éthyl}l,3- oxazolidine-2, 4-dione
On utilise le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 (étape 5.2.). A partir de 0,801 g (3,12 mmoles) de 2-[l-(4- isoquinolinyl) -4-pipéridinyl] éthanol, préparé à l'étape 7.1., de 0,902 g (3,44 mmoles) de triphénylphosphine, de 0,379 g (3,75 mmoles) de 1, 3-oxazolidin-2, 4-dione, et de 0,632 g (3,12 mmoles) de diisopropylazodicarboxylate (DIAD) , et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol, on obtient 1 g de produit sous forme de pâte verte.
7.3. 2- [1- (4-isoquinolinyl) -4-pipéridinyl] éthylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle On utilise le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (étape 1.5.). A partir de 1 g (2,95 mmoles) de 3-{2-[l-(4- isoquinolinyl) -4-pipéridinyl] éthyl}l, 3-oxazolidine-2, 4- dione, obtenu à l'étape 7.2., et de 7,40 ml (14,73 mmoles) d'une solution de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol, on obtient 0,410 g de produit pur sous forme de solide amorphe blanc. On reprend ensuite ce résidu huileux avec une solution d'acide chlorhydrique (5N) dans l' isopropanol, on filtre le sel formé puis on le lave successivement avec de l'acétone puis du diisopropyléther.
On obtient, après séchage sous vide à environ 90°C, 0,359 g de chlorhydrate sous forme de solide jaune. LC-MS : M+H = 371 PF(°C) : 205-210°C
RMN XH (DMSO) δ (ppm) : 1,30-1,70 (massif, 5H) ; 1,90 (large d, 2H) ; 2,60 (d, 3H) ; 2,90 (t, 2H) ; 3,15 (m, 2H) ; 3,50
(large d, 2H) ; 4,35 (s, 2H) ; 7,25 (large t, 1H) ; 7,80 (large s, 1H) ; 8 , 0 (dd, 1H) ; 8 , 05-8 , 30 (massif , 3H) ; 8, 45 (d, 1H) ; 9, 45 ( s , 1H) .
Exemple 8 (Composé N° 126)
2- [ l- (2-quinolinyl) -4-pipéridinyl ] éthylcarbamate de 2- (méthylamino) 2-oxoéthyle
Figure imgf000029_0001
8.1. 2- [1- (2-quinolinyl)-4-pipéridinyl] éthanol On procède comme décrit dans l'exemple 4 (étape 4.1.). A partir de 2 g (12,20 mmoles) de 2-chloroquinoline et de 1,58 g (12,20 mmoles) de 2- (4-pipéridinyl) éthanol, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2/0,2 puis 95/5/0,5 de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque à 28 %, on obtient 2,36 g de produit pur sous forme d'huile jaune pâle qui cristallise à température ambiante.
8.2. 3 {2- [1- (2-quinolinyl) -4-pipéridinyl] éthyl-1, 3-oxazo- lidine-2, 4-dione
On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 (étape 5.2.). A partir de 2,22 g (8,65 mmoles) de 2- [1- (2- quinolinyl) -4-pipéridinyl] éthanol, préparé à l'étape 8.1., de 2,50 g (9,52 mmoles) de triphénylphosphine, de 1,05 g (10,38 mmoles) de 1, 3-oxazolidin-2, 4-dione, et de 1,75 g
(8,65 mmoles) de diisopropylazodicarboxylate (DIAD) , et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 30/70 puis 40/60 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, on obtient 2, 63 g de produit sous forme de solide amorphe blanc.
8.3. 2- [1- (2-quinolinyl) -4-pipéridinyl] éthylcarbamate de 2- (méthylamino) 2-oxoéthyle
On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (étape 1.5.). A partir de 1,5 g (4,42 mmoles) de 3{2-[l- (2-quinolinyl) -4-pipéridinyl] éthyl}-l, 3-oxazolidine-2, 4- dione, obtenu à l'étape 8.2., et de 11 ml (22,10 mmoles) d'une solution de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2/0,2 puis 95/5/0,5 de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque à 28 %, suivie d'une cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 0,405 g de produit pur sous forme de solide blanc. LC-MS : M+H = 371 PF(°C) : 126-128°C
RMN XE (CDC13) δ (ppm) : 1,20-1,60 (massif, 5H) ; 1,85 (large d, 2H) ; 2,85 (d, 3H) ; 3,0 (large t, 2H) ; 3,30 (large q, 2H) ; 4,55 (large d, 2H) ; 4,60 (s, 2H) ; 4,85 (large s, 1H) ; 6,10 (large s, 1H) ; 7,0 (d, 1H) ; 7,20 (t, 1H) ; 7,55 (m, 2H) ; 7,70 (d, 1H) ; 7,90 (d, 1H) .
Exemple 9 (Composé N° 127 )
2- [l- (2-quinolinyl) -4-pipéridinyl ] éthylcarbamate de 2-amino- 2-oxoéthyle
Figure imgf000030_0001
On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 (étape 3.4.) . A partir de 1,14 g (3,36 mmoles) de 3{2-[l- (2-quinolinyl) -4-pipéridinyl] éthyl}-l, 3-oxazolidine-2, 4- dione, décrit dans l'exemple 8 (étape 8.2.), et de 9, 60 ml
(67,20 mmoles) d'une solution d'ammoniaque (7M) dans le méthanol, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol, suivie d'une recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 0,360 g de produit pur sous forme de solide blanc. LC-MS : M+H = 357 PF(°C) : 135-137°C RMN î (CDCI3) δ (ppm) : 1,15-1,70 (massif, 5H) ; 1,85 (large d, 2H) ; 2,95 (t, 2H) ; 3,35 (q, 2H) ; 4,55 (large d, 2H) ; 4,60 (s, 2H) ; 4,85 (large s, 1H) ; 5,55 (large s, 1H) ; 6,05 (large s, 1H) ; 7,0 (d, 1H) ; 7,20 (t, 1H) ; 7,55 (t, 1H) ; 7,60 (d, 1H) ; 7,70 (d, 1H) ; 7,90 (d, 1H) .
Exemple 10 (Composé N°137)
2- [1- (β-chloro-2-quinolinyl) -4-pipéridinyl]éthylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle
Figure imgf000031_0001
10.1. 2- [1- (6-chloro-2-quinolinyl) -4-pipéridinyl] éthanol
On procède comme décrit dans l'exemple 4 (étape 4.1.). A partir de 2 g (10,10 mmoles) de 2, 6-dichloroquinoline et de 1,44 g (11,10 mmoles) de 2- (4-pipéridinyl) éthanol, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol, on obtient 2,54 g de produit pur sous forme de solide blanc.
10.2. méthanesulfonate de 2- [1- (6-chloro-2-quinolinyl) -4- pipéridinyl] éthyle On procède comme décrit dans l'exemple 3 (étape 3.2.). A partir de 2,49 g (8,56 mmoles) de 2- [1- (6-chloro-2-quino- linyl) -4-pipéridinyl] éthanol, obtenu à l'étape 10.1., de
1,08 g (9,42 mmoles) de chlorure de mésyle et de 1,81 ml
(12,84 mmoles) de triéthylamine, on obtient 3,10 g de produit sous forme d'huile utilisé tel quel dans l'étape suivante.
10.3. 3-{2- [1- (6-chloro-2-quinolinyl) -4-pipéridinyl] éthyl}- 1, 3-oxazolidine-2, 4-dione On procède suivant la méthode décrite dans l'exemple 3
(étape 3.3.) . A partir de 3 g (8,13 mmoles) de méthanesulfonate de 2- [1- (6-chloro-2-quinolinyl) -4- pipéridinyl] éthyle, obtenu à l'étape 10.2., de 1,09 g
(10,8 mmoles) de 1, 3-oxazolidin-2, 4-dione et de 2,30 ml (18 mmoles) de 1, 1, 3, 3-tétraméthylguanidine, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol, , on obtient 2,57 g de produit.
10.4. 2-[l-(6-chloro-2-quinolinyl)-4-pipéridinyl]éthyl- carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle
On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 (étape 3.4.). A partir de 1,28 g (3,42 mmoles) de 3-{2-[l-
(6-chloro-2-quinolinyl) -4-pipéridinyl] éthyl}l, 3-oxazolidine- 2,4-dione, obtenu à l'étape 10.3., et de 22,10 ml
(154,08 mmoles) d'une solution d'ammoniaque (7M) dans le méthanol, et après cristallisation dans l' éthanol, on obtient 0,64 g de produit pur sous forme de solide blanc. LC-MS : M+H = 391 PF(°C) : 189-191°C
RMN XH (DMSO) δ (ppm) : 1,10 (m, 2H) ; 1,40 (m, 2H) ; 1,60
(m, 1H) ; 1,80 (large d, 2H) ; 2,90 (large t, 2H) ; 3,05 (m, 2H) ; 4,30 (s, 2H) ; 4,50 (large d, 2H) ; 7,15 (m, 3H) ; 7,25 (d, 1H) ; 7,50 (m, 2H) ; 7,75 (d, 1H) ; 7,95 (d, 1H) .
Exemple 11 (Composé N°166)
2- [1- (3-isoquinolinγl) -4-pipéridinyl]éthylcarbam te de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle
Figure imgf000032_0001
11.1. 2- [1- (3-isoquinolinyl) -4-pipéridinyl] éthanol On procède comme décrit dans l'exemple 4 (étape 4.1.). A partir de 1 g (6,11 mmoles) de 3-chloroisoquinoline et de 0,869 g (6,72 mmoles) de 2- (4-pipéridinyl) éthanol, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol, on obtient 0,34 g de produit pur sous forme d'huile. 11.2. méthanesulfonate de 2- [1- (3-isoquinolinyl) -4- pipéridinyl] éthyle
On procède comme décrit dans l'exemple 3 (étape 3.2.). A partir de 0,34 g (1,33 mmoles) de 2- [1- (3-isoquinolinyl) -4- pipéridinyl] éthanol, obtenu à l'étape 11.1., de 0,18 g (1,59 mmoles) de chlorure de mésyle et de 0,30 ml (1,99 mmoles) de triéthylamine, on obtient 0,44 g de produit sous forme d'huile utilisé tel quel dans l'étape suivante.
11 .3 . 3- { 2- [ 1- ( 3-isoquinolinyl ) -4-pipéridinyl ] éthyl } -1 , 3- oxazolidine-2, 4-dione
On procède suivant la méthode décrite dans l ' exemple 3
(étape 3.3. ) . A partir de 0, 44 g ( 1 , 32 mmoles ) de méthanesulfonate de 2- [ 1- (3-isoquinolinyl) -4- pipéridinyl] éthyle, obtenu à l ' étape 11 .2 . , de 0, 16 g
( 1 , 58 mmoles ) de 1 , 3-oxazolidin-2, 4-dione et de 0, 30 g
(2 , 63 mmoles ) de 1 , 1 , 3, 3-tétraméthylguanidine, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol, on obtient 0, 25 g de produit .
11.4. 2- [1- (3-isoquinolinyl) -4-pipéridinyl] éthylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (étape 1.5.). A partir de 0,24g (0,71 mmole) de 3-{2-[l- (3-isoquinolinyl) -4-pipéridinyl] éthyl }-l, 3-oxazolidine-2, 4- dione, obtenu à l'étape 11.3., et de 1,8 ml (3,53 mmoles) d'une solution de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 puis 96/4 de dichlorométhane et de méthanol, suivie d'une cristallisation dans le diisopropyléther, on obtient 0,16 g de produit pur sous forme de solide blanc. LC-MS : M+H = 371 PF(°C) : 156-158°C
RMN E (CDC13) δ (ppm) : 1,20-1,70 (massif, 5H) ; 1,85 (d, 2H) ; 2,90 (m, 5H) ; 3,30 (q, 2H) ; 4,40 (d, 2H) ; 4,60 (s, 2H) ; 4,85 (large s, 1H) ; 6,10 (large s, 1H) ; 6,80 (s, 1H) ; 7 , 30 (m, 1H) ; 7 , 60 (m, 2H) ; 7 , 80 (d, 1H) ; 8 , 95 ( s , 1H) .
Exemple 12 (Composé N°128) 2-[4-fluoro-l-(2-quinolinyl) -4-pipéridinyl] éthylcarbam te de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle
Figure imgf000034_0001
12.1. 4-hydroxy-4- (2-hydroxyéthyl) -1-pipéridine carboxylate de tert-butyle A une suspension de 4,12 g (108,50 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 ml de tétrahydrofurane, on additionne goutte à goutte une solution de 31,20 g (108,50 mmoles) de 4- (2-éthoxy-2-oxoéthyl) -4-hydroxy-l-pipé- ridinecarboxylate de tert-butyle ( O0216352) dans 150 ml de tétrahydrofurane. On laisse sous agitation à température ambiante pendant 2 heures puis on procède comme décrit dans l'exemple 2 (étape 2.4.).
On obtient 26 g de produit sous forme d'huile jaune utilisé tel quel dans l'étape suivante.
12.2. 4-(2-{ [tert-butyl(diphényl)silyl]oxy}éthyl)-4- hydroxy-1-pipéridinecarboxylate de tert-butyle
A une solution de 18,4 g (75 mmoles) de 4-hydroxy-4- (2- hydroxyéthyl) -1-pipéridinecarboxylate de tert-butyle, obtenu à l'étape 12.1., et de 11,60 ml (82,50 mmoles) de triéthylamine dans 100 ml de dichlorométhane, refroidie à environ 0°C, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère inerte, une solution de 21,50 ml (82,50 mmoles) de chlorure de tert-butyl (diphényl) silyle dans 15 ml de dichlorométhane. On laisse revenir à température ambiante puis on poursuit l'agitation pendant 12 heures. On ajoute au milieu réactionnel une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On sépare la phase aqueuse, on l'extrait deux fois avec du dichlorométhane, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 10/90 puis 20/80 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient ainsi 33,48 g de produit sous forme d'huile j aune .
12.3. 4- (2-{ [tert-butyl (diphényl) silyl] oxyléthyl) -4-fluoro- 1-pipéridinecarboxylate de tert-butyle Aune solution de 5 g (10,34 mmoles) de 4- (2-{ [ tert-butyl- (diphényl) silyl] oxyléthyl) -4-hydroxy-l-pipéridine carboxy- late de tert-butyle obtenu à l'étape 12.2., dans 100 ml de dichlorométhane, refroidie à environ 0°C, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère inerte, une solution de 1,70 ml (13,40 mmoles) de 1, l'- [ (trifluoro-λ4-sulfanyl) imino] -diéthane
(DAST) dans 10 ml de dichlorométhane. On laisse revenir à température ambiante puis on poursuit l'agitation pendant 12 heures. On ajoute au milieu réactionnel une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. On sépare la phase aqueuse, on l'extrait trois fois avec du dichlorométhane, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium. On concentre le filtrat sous pression réduite puis on purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 10/90 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient ainsi 4,65 g de produit sous forme d'huile orange. A une solution de 4,50 g de ce résidu huileux, de 1,25 g (10,7 mmoles) de l'oxyde de
Figure imgf000035_0001
(NMO) dans un mélange de 8 ml d'acétone et de 6 ml d'eau, on ajoute à température ambiante 0,60 ml d'une solution de tetroxyde d'osmium (2,5 %) dans le tert- butanol. On poursuit l'agitation pendant 21 heures. On reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau, on sépare la phase aqueuse, on l'extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium. Après evaporation du solvant, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 6/94 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane.
On obtient ainsi 3,40 g de produit sous forme d'huile jaune pâle .
12.4. 4-(2-{ [tert-butyl(diphényl) silyl] oxy} éthyl) -4- fluoropipéridine
A une solution de 3 g (6,17 mmoles) de 4- (2-{ [tert-butyl- (diphényl) silyl] oxy} éthyl) -4-fluoro-l-pipéridinecarboxylate de tert-butyle, obtenu à l'étape 12.3., dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute lentement 2,80 ml (37,06 mmoles) d'acide trifluoroacétique. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 5 heures. On verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau glacée et d'ammoniaque à 28 %. On décante, on extrait deux fois la phase aqueuse par du dichlorométhane, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On obtient 2,30 g de produit sous forme d'huile jaune utilisé tel quel dans l'étape suivante.
12.5. 2- [4- (2-{ [ tert-butyl(diphényl) silyl] oxy}éthyl) -4- fluoro-1-pipéridinyl] quinoline On procède comme décrit dans l'exemple 2 (étape 2.1.). A partir de 1,18 g (5,68 mmoles) de 2-bromoquinoline (Eur. J. Org. Chem. 2002, 4181-4184), de 2,30 g (5,98 mmoles) de 4- (2-{ [tert-butyl (diphényl) silyl] oxy}éthyl) -4-fluoropipéridine, obtenu à l'étape 12.4., de 0, 66 g (6,81 mmoles) de tert- butylate de sodium, de 0,149 g (0,239 mmole) de BINAP et de 0,074 g (0,081 mmole) de dipalladiu tris (dibenzylidène- acétone) , et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 10/90 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, on obtient 2,15 g de produit pur sous forme d'huile orange.
12.6. 2- [4-fluoro-1- (2-quinolinyl) -4-pipéridinyl] éthanol
A une solution de 2,15 g (4,19 mmoles) de 2- [4- (2-{ [ tert- butyl (diphényl) silyl] oxy}éthyl) -4-fluoro-1-pipéridinyl] quinoline, obtenu à l'étape 12.5., dans 20 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 0,40 g (1,26 mmoles) de fluorure de n-tétrabutylammonium trihydrate. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 4 heures. On concentre à sec puis on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 35/65 puis 40/60 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient 0,61 g de produit sous forme d'huile orange.
12.7. méthanesulfonate de 2- [4-fluoro-1- (2-quinolinyl) -4- pipéridinyl] éthyle
On procède comme décrit dans l'exemple 3 (étape 3.2.). A partir de 0,61 g (2,22 mmoles) de 2- [4-fluoro-1- (2-quino- linyl) -4-pipéridinyl] éthanol, obtenu à l'étape 12.6., de
0,280 g (2,45 mmoles) de chlorure de mésyle et de 0,35 ml
(2,45 mmoles) de triéthylamine, on obtient 0,80 g de produit sous forme d'huile orange utilisé tel quel dans l'étape suivante.
12.8. 3-{2- [4-fluoro-1- (2-quinolinyl) -4-pipéridinyl] éthyl}-
1, 3-oxazolidine-2, 4-dione
On procède suivant la méthode décrite dans l'exemple 3
(étape 3.3.). A partir de 0,780 g (2,22 mmoles) de méthanesulfonate de 2- [4-fluoro-l- (2-quinolinyl) -4- pipéridinyl] éthyle, obtenu à l'étape 12.7., de 0,27 g
(2,66 mmoles) de 1, 3-oxazolidin-2, 4-dione et de 0,51 g
(4,43 mmoles) de 1, 1, 3, 3-tétraméthylguanidine, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 99/1 de dichlorométhane et de méthanol, on obtient 0,520 g de produit pur sous forme de solide beige.
12.9. 2- [4-fluoro-1- (2-quinolinyl) -4-pipéridinyl] éthyl- carbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (étape 1.5.) . A partir de 0,52 g (1,46 mmoles) de 3-{2-[4- fluoro-1- (2-quinolinyl) -4-pipéridinyl] éthyl}-l, 3-oxazoli- dine-2, 4-dione, obtenu à l'étape 12.8., et de 3,6 ml (7,28 mmoles) d'une solution de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 99/1 d'acétate d'éthyle et de méthanol, suivie d'une cristallisation dans le diéthyléther, on obtient 0,390 g de produit pur sous forme de solide blanc.
LC-MS : M+H = 389 PF(°C) : 147-149°C
RMN XE (CDC13) δ (ppm) : 1,70-2,10 (massif, 6H) ; 2,90 (d, 3H) ; 3,40 (large t, 2H) ; 3,50 (q, 2H) ; 4,40 (large d, 2H) ; 4,60 (s, 2H) ; 5,15 (large s, 1H) ; 6,15 (large s, 1H) ; 7,05 (d, 1H) ; 7,25 (t, 1H) ; 7,55 (t, 1H) ; 7,65 (d, 1H) ; 7,75 (d, 1H) ; 7,95 (d, 1H) .
Exemple 13 (Composé N°49)
2- [1- (6-isobutyl-2-pyridinyl) -4-pipéridinyl ] éthyl carbamate de 2- (méthylamino) -2 -oxoéthyle
Figure imgf000038_0001
13.1. 2- [1- ( 6-bromo-2-pyridinyl) -4-pipéridinyl] éthanol On procède comme décrit dans l'exemple 4 (étape 4.1.). A partir de 30,20 g (127 mmoles) de 2, 6-dibromopyridine et de 16,45 g (127 mmoles) de 2- (4-pipéridinyl) éthanol, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 30/70 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, on obtient 7 g de produit pur sous forme d'huile, .
13.2. méthanesulfonate de 2- [1- (6-bromo-2-pyridinyl) -4- pipéridinyl] éthyle
On procède comme décrit dans l'exemple 3 (étape 3.2.). A partir de 7 g (24,50 mmoles) de 2- [1- (6-bromo-2-pyridinyl) -
4-pipéridinyl] éthanol, obtenu à l'étape 13.1., de 2,50 ml (26,90 mmoles) de chlorure de mésyle et de 3,80 ml (26,90 mmoles) de triéthylamine, on obtient 8,68 g de produit sous forme d'huile utilisé tel quel dans l'étape suivante.
13.3. 3- {2- [1- (6-bromo-2-pyridinyl) -4-pipéridinyl] éthyl }-
1, 3-oxazolidine-2, -dione On procède suivant la méthode décrite dans l'exemple 3
(étape 3.3.). A partir de 8,68 g (23,80 mmoles) de méthanesulfonate de 2- [1- (6-bromo-2-pyridinyl) -4- pipéridinyl] éthyle, obtenu à l'étape 13.2., de 2,90 g
(28,60 mmoles) de 1, 3-oxazolidin-2, -dione et de 6 ml (47,60 mmoles) de 1, 1, 3, 3-tétraméthylguanidine, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange
97/3 de dichlorométhane et de méthanol, on obtient 4,52 g de produit sous forme d'huile.
13.4. 3-{2- [1- (6-isobutyl-2-pyridinyl) -4-pipéridinyl] éthyl}- 1, 3-oxazolidine-2, 4-dione
Sous atmosphère inerte, on introduit 2 g (5,43 mmoles) de 3- {2- [1- (6-bromo-2-pyridinyl) -4-pipéridinyl] éthyl }-l, 3- oxazolidine-2, 4-dione, préparé à l'étape 13.3., et 0,20 g (0,271 mmole) de palladium dichloro bis (triphénylphosphine)
(Pd(PPh3) 2C12) en suspension dans 10 ml de tétrahydrofurane.
On ajoute ensuite 22 ml (10,80 mmoles) d'une solution de bromo (isobutyl) zinc (0,5M) dans le tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 17 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On décante, on extrait deux fois la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 20/80 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient 1,41 g de produit sous forme de solide blanc. PF (°C) : 94-96°C 13.5. 2- [1- (6-isobutyl-2-pyridinyl) -4-pipéridinyl] éthyl- carbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle
On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (étape 1.5.). A partir de 0,72 g (2,08 mmoles) de 3-{2-[l- (6-isobutyl-2-pyridinyl) -4-pipéridinyl] éthyl }-l, 3-oxazo- lidine-2, 4-dione, obtenu à l'étape 13.4., et de 5,20 ml
(10,40 mmoles) d'une solution de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5/0,5 de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque à 28 %, suivie d'une cristallisation dans le diisopropyléther, on obtient 0,540 g de produit pur sous forme de solide blanc. LC-MS : M+H = 377 PF(°C) : 97-99°C
RMN XH (DMSO) δ (ppm) : 0,85 (d, 6H) ; 1,05 (m, 2H) ; 1,20- 1,60 (massif, 3H) ; 1,70 (large d, 2H) ; 2,0 (m, 1H) ; 2,40
(d, 2H) ; 2,55 (d, 3H) ; 2,70 (large t, 2H) ; 3,05 (large q,
2H) ; 4,20 (large d, 2H) ; 4,30 (s, 2H) ; 6,35 (d, 1H) ; 6,55 (d, 1H) ; 7,15 (large t, 1H) ; 7,40 (dd, 1H) ; 7,75
(large s, 1H) .
Exemple 14 (Composé N°58) 2- [1- (6-phényl-2-pyridinyl) -4-piperidinyl]methylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle
Figure imgf000040_0001
14.1. 3- {2- [1- ( 6-phényl-2-pyridinyl) -4-pipéridinyl] - méthyl}-!, 3-oxazolidine-2, 4-dione Sous atmosphère inerte, on introduit 0,20 g (0,56 mmole) de 3- {2- [1- (6-bromo-2-pyridinyl) -4-piperidinyl]méthyl }-l, 3- oxazolidine-2, 4-dione, préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 13 (étapes 13.1., 13.2. et 13.3.), 0,089 g (0,73 mmoles) d'acide phénylboronique et 0,480 g (2,25 mmoles) de phosphate de potassium hydraté en suspension dans 3 ml de 1, 2-diméthoxyéthane. On ajoute ensuite 0,040 g
(0,0346 mmole) de palladium tétrakis (triphénylphosphine) . On porte ensuite le mélange réactionnel à environ 85°C pendant
16 heures. On concentre sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau, on sépare la phase aqueuse, on l'extrait 2 fois avec de l'acétate d'éthyle, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 40/60 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient 0,175 g de produit.
14.2. 2- [1- (6-phényl-2-pyridinyl) -4-pipéridinyl]méthyl- carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle
On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 (étape 3.4.). A partir de 0,175 g (0,499 mmole) de 3-{2- [1- (6-phényl-2-pyridinyl) -4-pipéridinyl]méthyl}-l, 3-oxazo- lidine-2, 4-dione, obtenu à l'étape 14.1., et de 2,5 ml (17,45 mmoles) d'une solution d'ammoniaque (7M) dans le méthanol, on obtient 0,070 g de produit pur sous forme de solide blanc, après cristallisation dans l'acétate d'éthyle. LC-MS : M+H = 369 PF(°C) : 131-132°C RMN XH (CDC13) δ (ppm) : 1,20-1,90 (massif, 5H) ; 2,90
(large t, 2H) ; 3,20 (t, 2H) ; 4,50 (large d, 2H) ; 4,60 (s, 2H) ; 5,0 (large s, 1H) ; 5,55 (large s, 1H) ; 6,15 (large s, 1H) ; 6,65 (d, 1H) ; 7,10 (d, 1H) ; 7,35-7,60 (m, 4H) ; 8,15 (dd, 2H) .
Exemple 15 (Composé N°130)
2- [1- (5-chloro-2-quinolinyl) -4-piperidinyl ]éthylcarbamate de 2- (méthylamino) 2-oxoéthyle
Figure imgf000041_0001
15.1. 2- [1- (5-chloro-2-quinolinyl) -4-pipéridinyl] éthanol On procède comme décrit dans l'exemple 4 (étape 4.1.). A partir de 4,78 g (24,14 mmoles) de 2-chloro-5- chloroquinoline (J. Med. Chem., 2002, 45, 3130-3137) et de 3,43 g (26,55 mmoles) de 2- (4-pipéridinyl) éthanol, on obtient 7 g de produit sous forme d'huile utilisé tel quel dans l'étape suivante.
15.2. méthanesulfonate de 2- [1- (5-chloro-2-quinolinyl) -4- pipéridinyl] éthyle
On procède comme décrit dans l'exemple 3 (étape 3.2.). A partir de 7 g (24,07 mmoles) de 2- [1- (5-chloro-2- quinolinyl) -4-pipéridinyl] éthanol, obtenu à l'étape 15.1., de 3,31 g (28,89 mmoles) de chlorure de mésyle et de 5,10 ml
(36,11 mmoles) de triéthylamine, on obtient 8,70 g de produit sous forme d'huile utilisé tel quel dans l'étape suivante.
15.3. 3-{2-[l-(5-chloro-2-quinolinyl)-4- pipéridinyl] éthyl}-!, 3-oxazolidine-2, 4-dione
On procède suivant la méthode décrite dans l'exemple 3 (étape 3.3.). A partir de 8,70 g (23,58 mmoles) de méthanesulfonate de 2- [1- (5-chloro-2-quinolinyl) -4- pipéridinyl] éthyle, obtenu à l'étape 15.2., de 2,86 g
(28,30 mmoles) de 1, 3-oxazolidin-2, 4-dione et de 5,43 g
(47,17 mmoles) de 1, 1, 3, 3-tétraméthylguanidine, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange
99,5/0,5 de dichlorométhane et de méthanol, on obtient
6,40 g de produit sous forme de solide blanc.
PF(°C) : 136°C
15.4. 2-[l- (5-chloro-2-quinolinyl)-4- pipéridinyl] éthylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (étape 1.5.). A partir de 6,40 g (17,12 mmoles) de 3-{2- [1- (5-chloro-2-quinolinyl) -4-pipéridinyl] éthyl}-l, 3- oxazolidine-2, 4-dione, obtenu à l'étape 15.3., et de 60 ml (119,84 mmoles) d'une solution de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 puis 96/4 de dichlorométhane et de méthanol, suivie d'une cristallisation dans le diisopropyléther, on obtient 5, 14 g de produit sous forme de solide blanc. LC-MS : M+H = 405 PF(°C) : 158-162°C
RMN XH (CDC13) δ (ppm) : 1,10-1,80 (massif, 5H) ; 1,9 (large d, 2H) ; 2,90 (d, 3H) ; 3,0 (m, 2H) ; 3,30 (q, 2H) ; 4,60 (m, 4H) ; 4,85 (large s, 1H) ; 6,10 (large s, 1H) ; 7,05 (d, 1H) ; 7,25 (d, 1H) ; 7,40 (dd, 1H) ; 7,60 (d, 1H) ; 8,30 (s, 1H) .
Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon
1' invention.
Dans ce tableau :
- dans la colonne « base ou sel », « base » représente un composé sous forme de bas libre, alors que « HC1 » représente un composé sous forme de chlorhydrate ; OMe représente un groupe méthoxy.
Tableau 1
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de l'enzyme FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase) .
L'activité inhibitrice a été mise en évidence dans un test radioenzymatique basé sur la mesure du produit d'hydrolyse (éthanolamine [1-3H]) de l'anandamide [éthanolamine 1-3H] par la FAAH {Life Sciences (1995) , 56, 1999-2005 et Journal of Pharmacology et Experimented Therapeuti cs (1997) , 283, 729-734) . Ainsi, les cerveaux de souris (moins le cervelet) sont prélevés et conservés à -80°C. Les homogénats membranaires sont préparés extemporanement par homogénéisation des tissus au Polytron dans un tampon Tris-HCl lO M (pH 8,0) contenant 150 mM NaCl et 1 mM EDTA. La réaction enzymatique est ensuite conduite dans 70 μl de tampon contenant de l'albumine de sérum bovin sans acides gras (1 g/ l) . Sont ajoutés successivement les composés testés à différentes concentrations, l'anandamide [éthanolamine 1-3H] (activité spécifique de 15-20 Ci/mmol) diluée à 10 uM avec de l'anandamide froide et la préparation membranaire (400 μg tissu congelé par essai) . Après 15 minutes à 25°C, la réaction enzymatique est arrêtée par addition de 140 μL de chloroforme/méthanol (2 :1) . Le mélange est agité 10 minutes puis centrifugé pendant 15 minutes à 3500g. Un aliquot (30 μL) de la phase aqueuse contenant l' éthanolamine [1-3H] est compté par scintillation liquide. Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des CI50 (concentration inhibant de 50 % l'activité enzymatique contrôle de la FAAH) comprises entre 0, 001 et 1 μM.
Le tableau 2 ci-dessous présente les CI50 de quelques composés selon l'invention.
Tableau 2
Figure imgf000052_0001
II apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice sur l'enzyme FAAH.
L'activité in vivo des composés de l'invention a été évaluée dans un test d'analgésie. Ainsi, l'administration intrapéritonéale (i.p.) de PBQ
(phénylbenzoquinone, 2 mg/ g dans une solution de chlorure de sodium à 0, 9 % contenant 5 % d' éthanol) chez des souris mâles OF1 de 25 à 30 g, provoque des étirements abdominaux, en moyenne 30 torsions ou contractions pendant la période de 5 à 15 minutes après injection. Les composés testés sont administrés par voie orale ou par voie intrapéritonéale en suspension dans du Tween 80 à 0,5 %, 60 minutes ou 120 minutes avant l'administration de PBQ. Dans ces conditions, les composés les plus puissants de l'invention réduisent de 35 à 70 % le nombre d' étirements induits par le PBQ, dans une gamme de doses comprise entre 1 et 30 mg/kg,
Le tableau 3 ci-dessous présente les résultats du test d'analgésie pour quelques composés selon l'invention.
Tableau 3
Figure imgf000053_0001
(a)l mg/kg p.o. à 2 heures (b) 3 mg/kg p.o. à 1 heure
L'enzyme FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) catalyse l'hydrolyse des dérivés endogènes d'amides et d'esters de différents acides gras tels que la W-arachidonoyléthanolamine (anandamide) , la N-palmitoyl- éthanolamine, la W-oléoyléthanolamine, l'oléamide ou le 2-arachidonoylglycérol. Ces dérivés exercent différentes activités pharmacologiques en interagissant, entre autres, avec les récepteurs cannabinoïdes et vanilloïdes. Les composés de l'invention, bloquent cette voie de dégradation et augmentent le taux tissulaire de ces substances endogènes. Ils peuvent être utilisés à ce titre dans la prévention et le traitement des pathologies dans lesquelles les cannabinoïdes endogènes et/ou tous autres substrats métabolisés par l'enzyme FAAH, sont impliqués. On peut par exemple citer les maladies et les affections suivantes : la douleur notamment les douleurs aiguës ou chroniques de type neurogène : migraine, douleurs neuropathiques incluant les formes associées au virus de l'herpès et au diabète, les douleurs aiguës ou chroniques associées aux maladies inflammatoires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéo- arthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable, les douleurs aiguës ou chroniques périphériques, les vertiges, les vomissements, les nausées en particulier celles consécutives à une chimiothérapie, les troubles du comportement alimentaire en particulier les anorexies et cachexies de diverses natures , les pathologies neurologiques et psychiatriques : tremblements, dyskinésies, dystonies, spasticité, comportements compulsifs et obsessionnels, syndrome de Tourette, toutes les formes de dépression et d'anxiété de toute nature et origine, troubles de l'humeur, psychoses, les maladies neuro-dégénératives aiguës et chroniques : maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, démence sénile, chorée de Huntington, lésions liées à l'ischémie cérébrale et aux traumatismes crâniens et médullaires, 1' épilepsie, les troubles du sommeil incluant les apnées du sommeil, les maladies cardiovasculaires en particulier hypertension, arythmies cardiaques, artériosclérose, crise cardiaque, ischémies cardiaques, l'ischémie rénale, les cancers : tumeurs bénignes de la peau, papillomes et tumeurs cérébrales, tumeurs de la prostate, tumeurs cérébrales (glioblastomes, médullo-épithéliomes, médullo- blastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendyomes, oligodendro- gliomes, tumeur du plexus, neuroepithéliomes, tumeur de l'epiphyse, ependymoblastomes, méningiomes malins, sarco- matoses, mélanomes malins, sch énnomes) , les désordres du système immunitaire, notamment les maladies auto-immunes : psoriasis, lupus érythémateux, maladies du tissu conjonctif ou connectivités, syndrome de Sjogrer's, spondylarthrite ankylosante, spondylarthrite indifférenciée, maladie de Behcet's, anémies auto-immunes hémolytiques, sclérose en plaques, sclérose latérale amyotrophique, amyloses, rejet de greffes, maladies affectant la lignée plasmocytaire, les maladies allergiques : l'hypersensibilité immédiate ou retardée, rhinites ou conjonctivites allergiques, derma- tites de contact, les maladies infectieuses parasitaires, virales ou bactériennes : SIDA, méningites, les maladies inflammatoires, notamment les maladies articulaires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable, l' ostéoporose, les affections oculaires : hypertension oculaire, glaucome, les affections pulmonaires : maladies des voies respiratoires, bronchospasmes, toux, asthme, bronchite chronique, obstruction chronique des voies respiratoires, emphysème, les maladies gastro-intestinales: syndrome du colon irritable, désordres inflammatoires intestinaux, ulcères, diarrhées, l'incontinence urinaire et l'inflammation vésicale.
L'utilisation des composés selon l'invention, à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention.
L'invention a également pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition à un acide, ou encore un hydrate ou un solvat pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I) . Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement des pathologies ci-dessus mentionnées.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un sel d'addition à un acide, ou un hydrate, ou un solvat pharmaceutiquement acceptable dudit composé, et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables . Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous- cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intrathécale, intranasale, transdermique, pulmonaire, oculaire ou rectale, le principe actif de formule (I) ci- dessus, ou son sel d'addition à un acide, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules, les chewing-gums et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intra- trachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale ou vaginale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions .
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 g Mannitol 223,75 mg
Croscaramellose sodique 6, 0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
L'invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci- dessus indiquées qui comprend l'administration d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, d'un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, d'un solvat ou d'un hydrate dudit composé.

Claims

Revendications
1. Composé répondant à la formule (I)
Figure imgf000058_0001
(D dans laquelle
A représente un atome d'azote ou un groupe CR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou un groupe hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, Cι-6-alkyle, Cι-6- alcoxy ; n représente un nombre entier égal à 2 ou 3 et m représente un nombre entier égal à 2 lorsque A représente un atome d'azote ; n représente un nombre entier égal à 1, 2 ou 3 et m un nombre entier égal à 1 ou 2 lorsque A représente un groupe CR2 ; B représente une liaison covalente ou un groupe Ci-s-alkylène ;
Ri représente un groupe choisi parmi un phényle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, naphtyle, quinolinyle, tétrahydroquinolinyle, isoquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, naphthyridinyle, cinnolinyle, imidazopyrimidinyle, thiénopyrimidinyle, benzofuranyle, benzothiényle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazo- lyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, indazolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, dihydrofuropyridinyle, thiénopyridinyle, dihydrothiénopyridinyle, imidazopyri- dinyle, pyrazolopyridinyle, oxazolopyridinyle, isoxazolo- pyridinyle, thiazolopyridinyle ; le groupe Ri étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R' et/ou R" ;
R' représente un atome d'halogène ou un groupe cyano, nitro, hydroxyle, Cι-6-alkyle, Cι-6-alcoxy, Cι-6-thioalkyle,
Cι-6-fluoroalkyle, Cι-6-fluoroalcoxy, Cι-6-fluorothioalkyle, C3- 7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-Cι_6~alkylène, azétidinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, pipérazinyle, azépinyle, NH2, NHR6, NR6R7, NRsCOR7, NR6S02R7, COR6, C02R6,
S02Rs, S02NR6R7 ou -O- (Ci-e-alkylène) -0- ;
R" représente un phényle, imidazolyle, pyridinyle ou pyrimidinyle; le ou les groupes R" étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R' identiques ou différents l'un de l'autre ;
R3 représenté un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle
R4 représente un atome d ' hydrogène ou un groupe
Ci-e-alkyle et
R5 représente un atome d ' hydrogène ou un groupe Cι-6-alkyle,
C -7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-Cι-6-alkylène ; Rε et R7 représentent indépendamment l ' un de l ' autre un groupe Cι_6-alkyle ; à l' état de base, de sel d' addition à un acide, d' hydrate ou de solvat .
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que :
A représente un atome d'azote ; n représente un nombre entier égal à 2 ou 3 et m représente un nombre entier égal à 2 ; B représente un groupe Cι_8-alkylène ;
Ri représente un groupe choisi parmi phényle, pyridinyle, pyrimidinyle, thiadiazolyle, naphtalènyle ; le groupe Ri étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R' et/ou R" ; R' représente un atome d'halogène, ou un groupe nitro ou
Ci-s-fluoroalkyle ;
R" représente un phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes, identiques ou différents l'un de l'autre, choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe cyano, Cι-6-alcoxy, Cι-6-fluoroalcoxy ;
R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène et
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-6-alkyle,
C3-7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-Cι-.6-alkylène ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que :
A représente un groupe CR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou un groupe hydroxyle ; m représente un nombre entier égal à 1 ou 2 et n représente un nombre entier égal à 1 ou 2 ;
B représente une liaison covalente ou un groupe
Cι-4-alkylène ;
Ri représente un groupe choisi parmi phényle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, thiazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, naphthyridinyle, furopyridinyle, thiénopyrimidinyle, imidazopyrimidinyle, benzothiazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle ; le groupe Ri étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R' et/ou R" ;
R' représente un atome d'halogène ou un groupe cyano, Cι_
6-alkyle, un Cι_6-alcoxy, Cι-6-fluoroalkyle, Cι-6-fluoro- alcoxy, C3-7-cycloalkyle, pyrrolidinyle, NH2, NR6R7, COR6 ; R" représente un phényle, imidazolyle, ou pyridinyle; le ou les groupes R" étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R' identiques ou différents l'un de l'autre, plus particulièrement par un ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor ; R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle
R4 représente un atome d ' hydrogène ou un groupe Cι_6-alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-6-alkyle, C3-7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-Cι-6-alkylène ; R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Cι_6-alkyle ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat.
4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 3, caractérisé en ce que : A représente un groupe CR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ; m est égal à 2 et n est égal à 2 ;
B représente un groupe éthyle ;
Ri représente un groupe choisi parmi phényle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, thiazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, naphthyridinyle, furopyridinyle, thiénopyrimidinyle, imidazopyrimidinyle, benzothiazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle ; le groupe Ri étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R' et/ou R" ;
R' représente un atome d'halogène ou un groupe cyano, Cι_
6-alkyle, un Cι-6-alcoxy, Cι-6-fluoroalkyle, Cι-6-fluoro- alcoxy, C3-7-cycloalkyle, pyrrolidinyle, NH2/ NR6R7, COR6 ; R" représente un phényle, imidazolyle, ou pyridinyle; le ou les groupes R" étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R' identiques ou différents l'un de l'autre, plus particulièrement par un ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor ; R représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle
R4 représente un atome d ' hydrogène et
R5 représente un atome d ' hydrogène ou un groupe Cι-6-alkyle ;
R6 et R7 représentent indépendamment l ' un de l ' autre un groupe Cι-6-alkyle ; à l' état de base, de sel d' addition à un acide, d' hydrate ou de solvat .
5. Procédé de préparation d' un composé de formule (I ) selon l' une quelconque des revendications 1 à 4, comprenant l ' étape consistant à transformer le carbamate-ester de formule générale ( la)
Figure imgf000062_0001
dans laquelle n, m, A, B, Ri et R sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et R représente un groupe méthyle ou éthyle, par aminolyse au moyen d'une aminé de formule générale R5NH2 dans laquelle R5 est tel que défini dans la formule générale (I) selon la revendication 1.
6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, comprenant l'étape consistant à transformer le dérivé oxazolidine-dione de formule générale (V)
Figure imgf000062_0002
dans laquelle n, m, A, B, Rx et R4 sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1, par aminolyse au moyen d'une aminé de formule générale R5NH2 dans laquelle R5 est tel que défini dans la formule générale (I) selon la revendication 1.
7. Composé répondant à la formule générale (la),
Figure imgf000062_0003
dans laquelle A représente un atome d'azote ou un groupe CR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou un groupe hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, Cι-6-alkyle, Cι_6- alcoxy ; n représente un nombre entier égal à 2 ou 3 et m représente un nombre entier égal à 2 lorsque A représente un atome d'azote ; n représente un nombre entier égal à 1, 2 ou 3 et m un nombre entier égal à 1 ou 2 lorsque A représente un groupe CR2 ;
B représente une liaison covalente ou un groupe Cι-8-alkylène ;
Ri représente un groupe choisi parmi un phényle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, naphtyle, quinolinyle, tétrahydroquinolinyle, isoquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, naphthyridinyle, cinnolinyle, imidazopyrimidinyle, thiénopyrimidinyle, benzofuranyle, benzothiényle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazo- lyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, indazolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, dihydrofuropyridinyle, thiénopyridinyle, dihydrothiénopyridinyle, imidazopyri- dinyle, pyrazolopyridinyle, oxazolopyridinyle, isoxazolo- pyridinyle, thiazolopyridinyle ; le groupe Ri étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R' et/ou R" ; R' représente un atome d'halogène ou un groupe cyano, nitro, hydroxyle, Ci-g-alkyle, Cι_6-alcoxy, Cι-6-thioalkyle, Ci-6-fluoroalkyle, Cι_6-fluoroalcoxy, Cι-6-fluorothioalkyle, C3- 7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-Cι-6-alkylène, azétidinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, pipérazinyle, azépinyle, NH2, NHR6, NR6R7, NRSC0R7, NR6S02R7, COR6, C02R6, S02R6, S02NR6R7 ou -O- (Cι-6-alkylène) -0- ;
R" représente un phényle, imidazolyle, pyridinyle, pyrazinyle, pyridazinyle ou pyrimidinyle; le ou les groupes R" étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R' identiques ou différents l'un de l'autre ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι_6-alkyle ; R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Cι-6-alkyle ;
R représente un groupe méthyle ou éthyle.
8. Composé répondant à la formule générale (V),
Figure imgf000064_0001
dans laquelle
A représente un atome d'azote ou un groupe CR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou un groupe hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, Ci-e-alkyle, Cι_6- alcoxy ; n représente un nombre entier égal à 2 ou 3 et m représente un nombre entier égal à 2 lorsque A représente un atome d'azote ; n représente un nombre entier égal à 1, 2 ou 3 et m un nombre entier égal à 1 ou 2 lorsque A représente un groupe CR2 ;
B représente une liaison covalente ou un groupe Ci-s-alkylène ;
Ri représente un groupe choisi parmi un phényle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, naphtyle, quinolinyle, tétrahydroquinolinyle, isoquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, naphthyridinyle, cinnolinyle, imidazopyrimidinyle, thiénopyrimidinyle, benzofuranyle, benzothiényle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazo- lyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, indazolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, dihydrofuropyridinyle, thiénopyridinyle, dihydrothiénopyridinyle, imidazopyri- dinyle, pyrazolopyridinyle, oxazolopyridinyle, isoxazolo- pyridinyle, thiazolopyridinyle ; le groupe Ri étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R' et/ou R" ;
R' représente un atome d'halogène ou un groupe cyano, nitro, hydroxyle, Cι_6-alkyle, Cι-6-alcoxy, Cι-6-thioalkyle,
Cι-6-fluoroalkyle, Cι-6-fluoroalcoxy, Cι-6-fluorothioalkyle, C3-
7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-Cι-6-alkylène, azétidinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, pipérazinyle, azépinyle, NH2, NHR6, NR6R7, NR6COR7, NR6S02R7, COR6, C02R6, S02R6, S02NR6R7 ou -O- (Cι_6-alkylène) -O- ;
R" représente un phényle, imidazolyle, pyridinyle, pyrazinyle, pyridazinyle ou pyrimidinyle; le ou les groupes R" étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R' identiques ou différents l'un de l'autre ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-6-alkyle ;
R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Cι-6-alkyle ; les composés suivants étant exclus : * 3- [1- (4-amino-6, 7-diméthoxy-2-quinazolinyl) -4- pipéridinyl] -2, 4-oxazolidinedione
* 3- [1- (4-amino-6, 7-diméthoxy-2-quinazolinyl) -4- pipéridinyl] -5-méthyl-2, 4-oxazolidinedione
* 3- [1- (4-amino-6, 7-diméthoxy-2-quinazolinyl) -4- piperidinyl] -5-éthyl-2, 4-oxazolidinedione
* 3- [1- (4-amino-6, 7-diméthoxy-2-quinazolinyl) -4- pipéridinyl] -5-propyl-2, 4-oxazolidinedione
* 3- [1- (4-amino-6, 7-diméthoxy-2-quinazolinyl) -4- pipéridinyl] -5- (1-méthyléthyl) -2, 4-oxazolidinedione .
9. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation comme médicament.
10. Composition pharmaceutique contenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter une pathologie dans laquelle les cannabinoïdes endogènes et/ou tous autres substrats métabolisés par l'enzyme FAAH, sont impliqués.
12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les douleurs aiguës ou chroniques, les vertiges, les vomissements, les nausées, les troubles du comportement alimentaire, les pathologies neurologiques et psychiatriques, les maladies neuro-dégénératives aiguës ou chroniques, l'épilepsie, les troubles du sommeil, les maladies cardiovasculaires, l'ischémie rénale, les cancers, les désordres du système immunitaire, les maladies allergiques, les maladies infectieuses parasitaires , virales ou bactériennes, les maladies inflammatoires, l' ostéoporose, les affections oculaires, les affections pulmonaires, les maladies gastro-intestinales ou l'incontinence urinaire.
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