WO2004072025A2 - Substituierte n-arylheterozyklen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Substituierte n-arylheterozyklen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Download PDF

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Definitions

  • the invention relates to substituted N-Arylheterozyklen and their physiologically acceptable salts and physiologically functional derivatives.
  • the invention therefore relates to compounds of the formula I,
  • R 1, R 2 independently of one another are H, (C 1 -C 4 -alkyl, - (C R78 R 79) O -R 12, (CC 4 ) -
  • CO- (-C 8) -alkyl, -CO- (CH 2) 0 -R12, CO-aryloxy- (CrC 4) alkyl, CO- (C 2 -C 8) - alkenyl, CO- (C 2 -C 8 ) alkynyl, COCH CH (R 13), COCC (R 14), CO- (CC 4 ) -alkyl-S (O) p - (CC 4 ) -alkyl, CO (C (R 15) (R 16)) q N (R17) (R18), CO (C (R19) (R20)) r CON (R21) (R22), CO (C (R23) (R24)) s O (R25); or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4 to 10 membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which may contain, in addition to the nitrogen atom, 0 to 4 additional heteroatoms selected from the group consisting
  • q, r, s are independently 0, 1, 2, 3, 4;
  • R 13, R 14 independently of one another have a 5-10 membered aromatic ring system containing 0-2 further heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and with F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (CC 6 ) -alkyl , O- (CC 8 ) -alkyl may be substituted;
  • R 15, R 16, R 17, R 19, R 20, R 21, R 22, R 23, R 24, R 25, R 26, R 27, R 28, R 29, R 30, R 31, R 32 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
  • R18 H (d-CeJ-alkyl, CO (CC 6) -alkyl, CO (R33); or APD62429PC
  • R1 and R18, R21 and R22, R27 and R28, R31 and R32 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group N- (dC 6 ) - may include alkyl, oxygen and sulfur;
  • R33 is a 5-10 membered aromatic ring system containing 0-2 others
  • heteroatoms from the group nitrogen, oxygen and sulfur may be substituted by F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (-CC 6 ) alkyl, O- (CrC 8 ) alkyl;
  • R 12 is OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, CN, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl,
  • R34, R35, R37, R38 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; or APD62429PC
  • R34 and R35 optionally together with the nitrogen atom to which they are bonded a 5-6 membered ring which, apart from the nitrogen atom 0-1 further heteroatoms from the group N include (dC 6) -alkyl, oxygen and sulfur and optionally may be substituted with 1 -2 oxo groups;
  • R36, R39 are independently (C 3 -C 8) -cycloalkyl, 5-10 membered aromatic ring system containing 0-2 further heteroatoms from the group nitrogen, oxygen and sulfur and with F, Cl, Br, CF 3, NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl may be substituted;
  • R 40 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl;
  • heteroatoms from the group nitrogen, oxygen and sulfur may be substituted by F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (dC 6 ) alkyl, O- (dC 8 ) alkyl;
  • R78, R79 independently of one another are H, (CC 8 ) -alkyl, hydroxy (C 1 -C 4 ) -alkyl, OH, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl;
  • R93 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 1 -C 8 ) -alkylene
  • R82, R83 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl; or R82 and
  • R83 optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, is still 0-1 APD62429PC
  • heteroatoms from the group N- (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur include and may optionally be substituted by 1-2 oxo groups;
  • R 3 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R4, R5 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O-CO (D-)
  • R6, R7, R8, R9 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, or R6 and R7, R8 and R9 independently of one another are optionally oxo;
  • n, m are independently 0, 1, 2;
  • A, B, D, G are independently N, C (R42); or the groups A and B or the groups D and G are each C (R42) and together form a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic radical to give a total of a bicyclic system;
  • R 42 is H, F, Cl, Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (CC 6 ) -alkyl, O- (CC 4 ) -
  • R43, R44, R45, R46, R47, R49 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; or
  • R43 and R44, R45 and R46 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group N- (dC 6 ) -alkyl, May include oxygen and sulfur;
  • R48, R50, R51 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;
  • R84, R85 independently of one another are H, (CC 8 ) -alkyl
  • R 86 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, aryl;
  • R 10 is H, (CC 8 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 6 ) -alkynyl;
  • R52, R53, R54, R55, R56 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl APD62429PC
  • R87, R88 independently of one another are H, (C 1 -C 4 ) -alkyl, where R 87 and R 88 in the y groups can each have the same or different meanings;
  • R89 is H, (C C ⁇ ) -alkyl
  • Heteroatoms from the group N, O and S which optionally have substituents from the group H, F, Cl, Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , oxo, O- (CC 6 ) -alkyl, O- (dC 4) alkoxy- (C ⁇ -C4) alkyl, S- (dC 6) alkyl, (CC 6) alkyl, (C 2 - C 6) alkenyl, (C 3 -C 8 ) -Cycloalkyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, O- (C 0 -C 8 ), -alkylene-ary
  • R 57, R 58, R 59, R 60, R 61, R 63 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; or
  • R 57 and R 58, R 59 and R 60 independently of one another, optionally together with the nitrogen atom to which they are bonded, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group N- (C 1 -C 6 ) -alkyl, May include oxygen and sulfur;
  • R62, R64, R65 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl; APD62429PC
  • K is a bond, O, OCH 2 , CH 2 O, S, SO, SO 2> N (R66), N (R67) CO,
  • R66, R67, R68, R69, R70 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • Z is O, S, N (R92), CO, SO, SO 2;
  • R90, R91 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, hydroxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, where R 90 and R 91 in the z Groups may each have the same or different meanings;
  • R 92 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • R11 H (CC 8) -alkyl, (dC 4) alkoxy- (C ⁇ -C4) alkyl, (C 3 -C 8) -alkenyl, (C 3 -C 8) -
  • Alkynyl a 3 to 10-membered mono-, bi-, tri- or spiro-cyclic ring, which may include 0 to 4 heteroatoms selected from the group oxygen, nitrogen and sulfur, which ring system may additionally be substituted with F, Cl, Br, CF 3, NO 2, CN, (CC 6) -alkyl, O- (dC 8) - alkyl, (C ⁇ -C4) alkoxy (CrC 4) alkyl, (C 0 -C 8) -alkylene-aryl, oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), hydroxy, hydroxy- (CC 4) -alkyl, COO (R74), N (R75) CO (dC 6) -alkyl, N ( R76) (R77) or SO 2 CH 3, SCF 3;
  • R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; APD62429PC
  • R72 and R73, R76 and R77 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group N- (C 1 -C 6 ) -alkyl, May include oxygen and sulfur; or
  • E, K and R11 together form a tricycle, wherein the rings independently of one another saturated, partially saturated or unsaturated and may each contain 3-8 ring atoms;
  • the invention therefore relates to compounds of the formula I
  • R 1, R 2 independently of one another are H, (CC 8 ) -alkyl, - (CH 2 ) 0 -R 12, (CC 4 ) -alkoxy
  • (dC 4) alkyl, (4 dC) alkyl aryloxy, (C 3 -C 8) -alkenyl, (C 3 -C 8) -alkynyl, CO- (dC 8) -alkyl, -CO- (CH 2 ) 0 -R12, CO-aryloxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, CO- (C 2 -C 8 ) -alkenyl, CO- (C 2 -C 8 ) -alkynyl, COCH CH (R 13), COCC ( R14), CO- (dC 4) - alkyl-S (O) p- (CrC 4) alkyl, CO (C (R15) (R16)) q N (R17) (R18), CO (C (R19) (R20)) r CON (R21) (R22), CO (C (R23) (R24)) s O (R25); or R1 and R2
  • heterocyclic ring system may additionally be substituted with F, Cl , Br, CF 3, NO 2, CN, (dC 6) -alkyl, O- (CC 8) -alkyl, (dC 4) alkoxy- (dC 4) alkyl, (C 0 -C 8) -alkylene-aryl, oxo, CO (R26), CON (R27) (R28), hydroxy, COO (R29), N (R30) CO (dC 6) -alkyl, N (R31) (R32) or SO 2 CH 3 ;
  • q, r, s are independently 0, 1, 2, 3, 4;
  • R 13, R 14 independently of one another have a 5-10 membered aromatic ring system containing 0-2 further heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and with F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (CC 6 ) -alkyl , O- (C 1 -C 8 ) alkyl may be substituted;
  • R 15, R 16, R 17, R 19, R 20, R 21, R 22, R 23, R 24, R 25, R 26, R 27, R 28, R 29, R 30, R 31, R 32 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
  • R 18 is H, (C 1 -C 6 ) alkyl, CO (CC 6 ) alkyl, CO (R 33);
  • R17 and R18, R21 and R22, R27 and R28, R31 and R32 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group N - (dC-6) - may include alkyl, oxygen and sulfur; APD62429PC
  • R33 is a 5-10 membered aromatic ring system containing 0-2 others
  • heteroatoms from the group nitrogen, oxygen and sulfur may be substituted by F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 ( CN, (dC 6 ) alkyl, 0- (CC 8 ) alkyl;
  • R12 OH, 3-12 membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which may contain one or more heteroatoms from the group N, O and S and the 3-12 membered ring further substituents such as F, Cl, Br, J, OH , CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , oxo, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (dC 6) -alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 3 -C 8) -cycloalkyl, O- (C 3 -C 8) - cycloalkyl, (C 3 -C 8) -cycloalkenyl, O- ( C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, (C 2
  • R34, R35, R37, R38 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • R34 and R35 optionally together with the nitrogen atom to which they are bonded a 5-6 membered ring which, apart from the nitrogen atom 0-1 further heteroatoms from the group N include (dC 6) -alkyl, oxygen and sulfur and optionally may be substituted with 1-2 oxo groups;
  • R36, R39 are independently (C 3 -C 8) -cycloalkyl, 5-10 membered aromatic ring system containing 0-2 further heteroatoms from the group nitrogen, APD62429PC
  • R40 H (CC 8) -alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 0 -C 8) -alkylene-aryl;
  • R 3 is H, (CC 6 ) -alkyl
  • R 4, R 5 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -O-CO (d-)
  • R6, R7, R8, R9 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • R6 and R7, R8 and R9 independently of one another optionally oxo
  • n, m are independently 0, 1, 2;
  • A, B, D, G are independently N, C (R42);
  • R 42 is H, F, Cl, Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (CC 6 ) -alkyl, O- (CC 4 ) -
  • R43, R44, R45, R46, R47, R49 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
  • R43 and R44, R45 and R46 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group N- (dC 6 ) -alkyl, May include oxygen and sulfur;
  • R48, R50, R51 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;
  • R 10 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 6 ) -alkynyl;
  • R52, R53, R54, R55, R56 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • Heteroatoms from the group consisting of N, O and S which optionally have substituents from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O-, (dC 4) alkoxy- (dC 4) alkyl, S- (dC 6) alkyl, (dC 6) alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 3 -C 8) -cycloalkyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (C 0 -C 8 ) -Alkylene-aryl, O- (C 0 -C 8 ) -
  • R 57 and R 58, R 59 and R 60 independently of one another, optionally together with the nitrogen atom to which they are bonded, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group N- (C 1 -C 6 ) -alkyl, May include oxygen and sulfur;
  • R62, R64, R65 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;
  • K is a bond, O, OCH 2 , CH 2 O, S, SO, SO 2, N (R66), N (R67) CO,
  • R66, R67, R68, R69, R70 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • R11 H (CC 8) alkyl, (C ⁇ -C4) alkoxy (dC 4) alkyl, (C 3 -C 8) -alkenyl, (C 3 -C 8) -
  • Alkynyl a 3 to 10-membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring, which may include 0 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the ring system may additionally be substituted with F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) alkylene-aryl, oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), hydroxy, COO (R74), N (R75) CO (dC 6) -alkyl, N (R76) (R77) or SO 2 CH 3 ;
  • R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 independently of one another are H, (CC 8 ) -alkyl; APD62429PC
  • R72 and R73, R76 and R77 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group N- (C 1 -C 6 ) -alkyl, May include oxygen and sulfur; or
  • E, K and R11 together form a tricycle, wherein the rings independently of one another saturated, partially saturated or unsaturated and may each contain 3-8 ring atoms;
  • the invention relates to compounds of the formula I, in the form of their racemates, enantiomerically enriched mixtures and pure enantiomers, and to their diastereomers and mixtures thereof.
  • aryl is understood to mean in particular a phenyl or naphthyl group.
  • tricycle is meant three-membered structures joined by more than one bond, examples of which are fused-ring condensed systems and fused-ring spirocycles.
  • this ring may be substituted with one or more of the said substituents.
  • the bivalent carbo- or heterocyclic ring structure E also includes structures which are linked via one and the same atom to the two adjacent groups K and X.
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts are particularly suitable for medical applications because of their higher water solubility compared to the starting or basic compounds. These salts must have a pharmaceutically acceptable anion or cation.
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid, sulfonic acid and sulfuric acid, and also organic acids, e.g.
  • the chloro salt is used in a particularly preferred manner.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts) and alkaline earth salts (such as magnesium and calcium salts).
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion are also within the scope of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in nontherapeutic, for example, in vitro applications.
  • physiologically functional derivative refers to any physiologically acceptable derivative of a compound of Formula I of the invention, for example, an ester which, when administered to a mammal, such as the human, in the APD62429PC
  • the physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds according to the invention.
  • prodrugs can be metabolized in vivo to a compound of the invention. These prodrugs may or may not be effective.
  • the compounds of the invention may also be present in different polymorphic forms, for. B. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • radicals or substituents can occur several times in the compounds of the formula I, they may all independently of one another have the meanings indicated and be identical or different.
  • the present invention relates to compounds of the formula I,
  • R 1, R 2 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (C 2 ) 0 -R 12, (CC 4 ) -alkoxy
  • q, r, s are independently 0, 1, 2, 3, preferably q, s are independently 1, 2, 3 and r is 0, 1, 2, 3;
  • R 13, R 14 are each independently a 5-10 membered aromatic ring system containing another heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and may be substituted with F, Cl, (dC 6 ) alkyl, O- (dC 8 ) alkyl ;
  • R29, R30, R31, R32 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • Nitrogen atom may contain 0-1 further heteroatoms from the group N- (dC 6 ) - alkyl, oxygen and sulfur;
  • R33 is a 5-10 membered aromatic ring system containing another heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur and may be substituted with F, Cl, (dC 6 ) alkyl, O- (CC 8 ) alkyl;
  • R34, R35, R37, R38 independently of one another are H, (CC 8 ) -alkyl
  • R34 and R35 optionally together with the nitrogen atom to which they are bonded a 5-6 membered ring which, apart from the nitrogen atom 0-1 further heteroatoms from the group N include (dC 6) -alkyl, oxygen and sulfur and optionally may be substituted with 1 -2 oxo groups;
  • R36, R39 are independently (C 3 -C 8) -cycloalkyl, 5-10 membered aromatic ring system containing a further heteroatom from the group nitrogen, APD62429PC
  • R 40 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl;
  • heteroatoms from the group nitrogen, oxygen and sulfur may be substituted by F, Cl, (CC 6 ) alkyl, O- (dC 8 ) alkyl;
  • R 3 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R4, R5 independently of one another are H, (CC 6 ) -alkyl, OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O-CO (C
  • R6, R7, R8, R9 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • R6 and R7, R8 and R9 independently of one another optionally oxo
  • n, m are independently 0, 1, 2, preferably m is 0, 1, 2 and n is 1;
  • A, B, D, G are independently N, C (R42);
  • R 42 is H, F, Cl, Br, CF 3 , CN, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (CC 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl,
  • R43, R44, R45, R46, R47, R49 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; APD62429PC
  • R43 and R44, R45 and R46 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group N- (dC 6 ) -alkyl , May contain oxygen and sulfur;
  • R48, R50, R51 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;
  • R 10 is H, (CC 8 ) -alkyl
  • R52, R53, R54, R55, R56 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • R 57 and R 58, R 59 and R 60 independently of one another, optionally together with the nitrogen atom to which they are bonded, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group N- (C 1 -C 6 ) -alkyl, May include oxygen and sulfur, wherein R59 and R60 are preferably not H at the same time;
  • R62, R64, R65 independently of one another are H, (CC 8 ) -alkyl, aryl;
  • K is a bond, O, CH 2 O, N (R66), (C (R69) (R70)) V , C ⁇ C, OCH 2 , CON (R68), preferably a bond, O, CH 2 O, (( CR69) (R70)) V , C ⁇ C, N (R66);
  • R66, R68, R69, R70 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • R 11 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (CC 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, a 3 to 10-membered mono-, bi- or spirocyclic ring which may contain 0 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, which ring system may additionally be substituted by F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O-, (CC 8 ) -alkyl, (CC 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), hydroxy, COO (R74), N (R75) CO (dC 6) -alkyl,
  • R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; APD62429PC
  • R72 and R73, R76 and R77 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group N- (C 1 -C 6 ) -alkyl, May include oxygen and sulfur.
  • A, B, D, G independently of one another denote N or C (R42) and the total number of nitrogen atoms in this ring is 0-2, preferably 0 or 1.
  • n 1 and m is 1 or 2.
  • A, B, D, G independently of one another denote N or C (R42) and the total number of nitrogen atoms in this ring 0-2 is preferably 0 or 1;
  • n 1 or 2.
  • the present invention relates to compounds of the formula I,
  • R 1, R 2 independently of one another are H, (CC 8 ) -alkyl, - (CR 78 R 79) 0 -R 12, (dC 4 ) -
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4 to 10-membered mono- or bicyclic ring which, apart from the nitrogen atom, may contain 0 to 2 additional heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the heterocyclic ring system may additionally be substituted by F, Cl, CF 3, (dC 6) -alkyl, O- (dC 4) -alkyl, (dC 4) alkoxy- (dC 4) alkyl, (C 0 - C 2 ) - alkylene-aryl, oxo, CO (R 26), hydroxy, N (R 31) (R 32) or SO 2 CH 3 ; particularly preferably independently of one another H, (-CC 8 ) -alkyl, - (CR78R79) 0 -R12
  • heterocyclic ring system may additionally be substituted by F, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, oxo, CO (R 26) , Hydroxy, N (R31) (R32);
  • q, r are independently 1, 2, 3; preferably q is 1 or 2;
  • s 0, 1, 2, 3, 4 preferably 0, 1, 2, 3; particularly preferably 0, 1, 2;
  • R 13, R 14 are each independently a phenyl ring which may contain 0-1 nitrogen atoms;
  • R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
  • R18 H, (dC 6) -alkyl, CO (dC 6) -alkyl, CO (R33); preferably H, (C 1 -C 12 -alkyl,
  • CO (dC 6 ) alkyl particularly preferably H, (C 1 -C 6 ) -alkyl; or
  • R17 and R18, R21 and R22, R27 and R28, R31 and R32 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group N- (C 1 -C 6 ) - may include alkyl, oxygen and sulfur; preferably, the ring is pyrrolidine, piperidine, N-methylpiperazine, morpholine;
  • R33 is a 5-10 membered aromatic ring system which may contain another heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur and may be substituted with F, Cl, (dC 6 ) alkyl, O- (CC 8 ) alkyl; APD62429PC
  • R 12 is OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, CN, S- (CC 6 ) -alkyl,
  • COO (R80), CON (R81) (R82), 3-12 membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which may contain one or more heteroatoms from the group N, O and S and the 3-12 membered ring further substituents such as F, Cl, Br, OH, CF 3, CN, oxo, O- (CC 6) alkyl, (dC 4) - alkoxy (dC 4) alkyl, (dC 6) alkyl- O- (C C 1 -C 8 ) -alkylene-aryl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, N (R 34) (R 35), COCH CH (R 36), (C (R 37) (R 38)) t (R 39) , CO (C (R37) (R38)) t (R39) (R41) may contain CO (CC 6) -alkyl, COCOO (dC 6) -alkyl, COO (R40
  • R34, R35, R37, R38 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; or
  • R34 and R35 optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, is still 0-1 APD62429PC
  • heteroatoms from the group consisting of N- (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur and may optionally be substituted with 1 -2 oxo groups;
  • R36, R39 are independently (C 3 -C 8) -cycloalkyl, 5-10 membered aromatic ring system that can contain 0-2 further heteroatoms from the group nitrogen, oxygen and sulfur and with F, Cl, (CC 6) alkyl, O- (dC 8 ) -alkyl may be substituted;
  • R 40 is H, (CC 8 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl;
  • heteroatoms from the group nitrogen, oxygen and sulfur may be substituted by F, Cl, (CC 6 ) alkyl, O- (dC 8 ) alkyl;
  • R78, R79 are independently H, (CC 8 ) alkyl, hydroxy (C 1 -C 4 ) alkyl, OH, (CC 4 ) alkoxy (C 1 -C 4 ) alkyl;
  • R80, R81 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • R 3 is H, (CC 6 ) -alkyl; preferably H;
  • R 4, R 5 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O-CO (D-)
  • C 6 ) alkyl, S (dC 6 ) alkyl preferably independently of one another are H, (CC 6 ) -alkyl, OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O-CO (C 1 -C 6 ) -alkyl; particularly preferably independently of one another H, OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl;
  • R6, R7, R8, R9 are H; n 1
  • n 1 or 2; preferably 1;
  • A, B, D, G are independently N, C (R42); or the groups A and B or D and G are each C (R42) and together form an ortho-phenylene unit to give a total of a 1,4-bis-substituted naphthalene system; are preferred
  • R 42 is H, F, Cl, Br, CF 3 , CN, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, S--
  • R43, R44, R45, R46, R47 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; or R43 and R44, R45 and R46, independently of one another, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-6 membered ring which except the
  • R48, R50, R51 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl; preferably independently of one another H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; R84, R85 H;
  • x 0, 1, 2; preferably 0, 1; more preferably 1;
  • R 10 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • R89 is H, (C1-C8) -alkyl
  • R52, R53, R54, R55, R56 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • Heteroatoms from the group N, O and S optionally substituents from the group H, F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (dC 6 ) alkyl, O- (d - C 4) alkoxy (dC 4) alkyl, S- (dC 6) alkyl, (CC 6) alkyl, (C 2 -C 6) -alkenyl, O- (C 3 -C 8) - Cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, S- aryl, N (R57) (R58), SO 2 -CH 3, N (R61) CO (R62), N (R63) SO 2 (R64), CO (R
  • CO (R65) may carry e.g. E is selected from the group consisting of
  • R57, R58, R61, R63 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • R62, R64, R65 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl; preferably independently of one another H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
  • K is a bond, O, OCH 2 , CH 2 O, S, SO, SO 2 , N (R66), N (R67) CO,
  • CON (R68), (C (R69) (R70)) v, CO, C C, C ⁇ C, SCH 2, SO 2 CH 2; preferably a bond, O, OCH 2, CH 2 O, N (R66), CON (R68), (C (R69) (R70)) v, CO, CsC, SCH 2; particularly preferably a bond, O, OCH 2 , CH 2 O, CON (R68), (C (R69) (R70)) V , CO, C ⁇ C;
  • v 1, 2, 3, 4 preferably 1, 2, 3; more preferably 1, 2;
  • R66, R67, R68, R69, R70 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • Alkynyl a 3 to 10-membered mono-, bi-, tri- or spiro-cyclic ring, which may include 0 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the ring system additionally APD62429PC
  • R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; or
  • R72 and R73, R76 and R77 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group N- (C C6) -alkyl, May include oxygen and sulfur; or
  • A, B, G and D in formula I mean CH or: APD62429PC
  • E 1,4-phenylene
  • A, B, G and D furthermore preferably have the meanings given in Table I below:
  • E A, B, G and D furthermore preferably have the meanings listed in Table III below: APD62429PC
  • Table IV lists further preferred combinations for E and A, B, G and D.
  • radicals R11, K, X and E in formula I have, in a particularly preferred embodiment, one of the following meanings:
  • R 11 is preferably selected from the group consisting of: n-propyl, n-butyl, isobutyl, isopentyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohex- (1) -enyl, phenyl, p-fluorophenyl, p- Chlorophenyl, p-bromophenyl, p-tolyl, p-methoxyphenyl, p-trifluoromethylphenyl, p-methylthiophenyl, o-fluorophenyl, o-chlorophenyl, o-cyanophenyl, m-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 3-fluoro-4- methylphenyl, 2-nitro-4-methylphenyl, 2-amino-4-methylphenyl,
  • K is preferably selected from the group consisting of:
  • X is preferably selected from the group consisting of bond, NH and CH 2 .
  • E is preferably selected from the group consisting of: APD62429PC
  • E and R11 particularly preferably have the following meanings:
  • R11 is selected from the group consisting of: cyclohexyl, p-tolyl, p-fluorophenyl, o-fluorophenyl, p-methoxyphenyl, p-chlorophenyl, o-chlorophenyl, 2,4-difluorophenyl , 3-fluoro-4-methylphenyl, o-cyanophenyl,
  • E R11 is selected from the group consisting of: p-chlorophenyl, p-tolyl, p-fluorophenyl, p-methoxyphenyl, p-trifluoromethylphenyl, o-fluorophenyl, phenyl and APD62429PC
  • R11 is selected from the group consisting of phenyl, cyclopentyl, n-butyl, iso-butyl, iso-pentyl, 2,4-difluorophenyl and p-fluorophenyl.
  • E and R11 more preferably have the following meanings:
  • E R11 is selected from the group consisting of: phenyl, p-fluorophenyl and p-chlorophenyl.
  • E and R 11 particularly preferably have the following meanings given in Table VII:
  • E and R 11 particularly preferably have the following meanings:
  • R11 is selected from the group consisting of: phenyl, cyclopropyl and cyclohexyl.
  • E and R11 particularly preferably have the following meanings given in Table VIII:
  • E and R 11 particularly preferably have the following meanings given in Table IX:
  • the compounds of the formula I are compounds of the formula Ia
  • R1, R2, R10, R11, R42 and groups X, E, K have the meanings given above and R42 'is defined as R42, where R42 and R42' in the compounds of the formula Ia may be identical or different, or their N-oxides and their physiologically acceptable salts.
  • APD62429PC in which the radicals R1, R2, R10, R11, R42 and groups X, E, K have the meanings given above and R42 'is defined as R42, where R42 and R42' in the compounds of the formula Ia may be identical or different, or their N-oxides and their physiologically acceptable salts.
  • radicals R1, R2, R10, R11, R42, R42 'and groups X, E, K have the following meanings:
  • R 1, R 2 independently of one another are H, (CC 8 ) -alkyl, - (CR 78 R 79) 0 -R 12, (C 1 -C 4) -
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4 to 10-membered mono- or bicyclic ring which may contain, in addition to the nitrogen atom, 0 to 2 additional heteroatoms selected from the group consisting of oxygen and nitrogen, where the heterocyclic ring system may additionally be substituted by F, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy (C 1 -C 4 ) alkyl, oxo, CO (R 26), hydroxy, N (R31) (R 32);
  • R15, R16, R17, R18, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R31, R32 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl; or
  • R 17 and R 18, R 27 and R 28, R 31 and R 32 independently of one another, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group consisting of C 6 ) - may include alkyl, oxygen and sulfur, preferably the ring is a pyrrolidine, piperidine, N-methylpiperazine, morpholine ring;
  • R 12 is OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl, CN, S- (CC 6 ) -alkyl, 3-12 membered mono-, bi- or spirocyclic ring, which may contain 1 to 3 heteroatoms from the group N, O and S and the 3-12 membered ring further substituents such as F, OH, CF 3 , CN, oxo, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 0 -C 2 ) - Alkylen-aryl, N (R34) (R35), COO (R40), CO (CC 6 ) alkyl may contain, preferably OH, O- (dC 6 ) alkyl, 3-10 membered mono- or bicyclic ring, 1-2 heteroatoms from the group N, O and S and may contain the 3-10 membered ring further substituents such as F
  • R34, R35 independently of one another are H, (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 40 is H, (CC 6 ) -alkyl, (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl;
  • R78, R79 are each independently H, (CC 8 ) alkyl, hydroxy (C 1 -C 4 ) alkyl, OH, (C 1 -C 4 ) alkoxy (C 1 -C 4 ) alkyl;
  • R 42, R 42 'independently of one another are H, F, Cl, Br, CF 3 , CN, (CC 6 ) -alkyl; APD62429PC
  • R 10 is H, (CC 8 ) -alkyl
  • R52, R53, R54 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • Heteroatoms from the group N, O and S which optionally have substituents from the group H, F, Cl, Br, CF 3 , OH, CN, OCF 3 , NO 2 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (CC 6 ) Alkyl, SO 2 -CH 3 , CO (R 65);
  • E may be O, (CC 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, N (R 57) (R 58), SO 2 -CH 3 , CO (R 65) selected from the group consisting of
  • R65 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • K is a bond, O, OCH 2 , CH 2 O, S, SO 2, N (R66), N (R67) CO, CON (R68),
  • R66, R67, R68, R69, R70 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • R 11 (CC 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy (C 1 -C 4 ) -alkyl, a 3 to 10-membered mono-, bi-, tri- or spiro-cyclic ring which contain 0 to 4 heteroatoms may be selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the ring system may additionally be substituted with F, Cl, Br, CF 3 , CN, (CC 6 ) alkyl, O- (dC 8 ) alkyl, oxo, CO (R71), hydroxy, N (R75) CO (C ⁇ - C6) alkyl, or SO 2 CH 3; preferably (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, a 3 to 10-membered mono- or bicyclic ring which may contain 0 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen,
  • R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 independently of one another are H, (C 1 -C 8) -alkyl; or
  • R72 and R73, R76 and R77 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, have a 5-6 membered ring which except the APD62429PC
  • Nitrogen atom may contain 0-1 further heteroatoms from the group N- (dC 6 ) - alkyl, oxygen and sulfur.
  • the present invention relates to compounds of the formula Ia,
  • K is a bond, O or C (R69) (R70);
  • the present invention relates to compounds of the formula Ia
  • X is N (R52), preferably NH, or C (R53) (R54);
  • K is a bond, O or C (R69) (R70), preferably 0; preferably O
  • R1, R2, R10, R11, R42, R42 ', R52, R53, R54, R69 and R70 have the meanings given above with regard to the definition of the radicals of the compound of the formula Ia.
  • the compounds of the formula I are compounds of the formula Ib
  • radicals R1, R2, R10 and R11 and the groups E and D have the abovementioned meanings or their N-oxides and their physiologically acceptable salts.
  • radicals R1, R2, R10 and R11 have the following meanings:
  • R 1, R 2 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (C-R 8 R 79) 0 -R 12, (C 1 -C 4 ) -
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4 to 10 membered mono- or bicyclic ring which, in addition to the nitrogen atom, may contain from 0 to 2 additional heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur the heterocyclic ring system may additionally be substituted by F, Cl, CF 3, (dC 6) -alkyl, O- (CC 4) -alkyl, (dC 4) -alkyl alkoxy (dC 4), (C 0 -C 2 ) - APD62429PC
  • R1 and R2 CO- (-C 8) -alkyl are not simultaneously; particularly preferably independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (C-R 7 R 7) 0 -R 12, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, CO- (CC 8 ) -alkyl, -CO- (CH 2 ) 0 -R12, CO (C (R15) (R16)) q N (R17) (R18), or R1 and R2 form together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4 to 10-membered mono- or bicyclic ring which may contain, in addition to the nitrogen atom, 0 to 2 additional heteroatoms selected from the group consisting of oxygen and nitrogen, where the heterocyclic ring system may additionally be substituted by F
  • q, r are independently 1, 2, 3; preferably q is 1 or 2;
  • s 0, 1, 2, 3, 4 preferably 0, 1, 2, 3; particularly preferably 0, 1, 2;
  • R 13, R 14 are each independently a phenyl ring which may contain 0-1 nitrogen atoms;
  • R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
  • R18 is H, (-CC 6 ) -alkyl, CO (CC 6 ) -alkyl, CO (R33); preferably H, (C 1 -C 6 ) -alkyl,
  • CO (dC 6 ) alkyl particularly preferably H, (C 1 -C 6 ) -alkyl; or R17 and R18, R21 and R22, R27 and R28, R31 and R32 APD62429PC
  • a 5-6 membered ring which may contain, in addition to the nitrogen atom, 0-1 further heteroatoms from the group consisting of N- (C 6 -C 6) -alkyl, oxygen and sulfur; preferably, the ring is pyrrolidine, piperidine, N-methylpiperazine, morpholine;
  • R33 is a 5-10 membered aromatic ring system which may contain another heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur and may be substituted with F, Cl, (dC 6 ) alkyl, O- (dC 8 ) alkyl;
  • R 12 is OH, O- (CC 6 ) -alkyl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, CN, S- (CC 6 ) -alkyl,
  • R34, R35, R37, R38 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; or
  • R34 and R35 optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group consisting of N- (CC 6 ) -alkyl, oxygen and
  • R36, R39 are independently (C 3 -C 8) -cycloalkyl, 5-10 membered aromatic ring system that can contain 0-2 further heteroatoms from the group nitrogen, oxygen and sulfur and with F, Cl, (dC 6) alkyl, O- (CC 8 ) -alkyl may be substituted;
  • R 40 is H, (CC 8 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl;
  • R78, R79 independently of one another are H, (CC 8 ) -alkyl, hydroxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, OH, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl;
  • R80, R81 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • R 10 is H, (CC 8 ) -alkyl; APD62429PC
  • R57, R58, R61, R63 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • R62, R64, R65 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl; preferably independently of one another H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
  • K is a bond, O, OCH 2 , CH 2 O, S, SO, SO 2 , N (R66), N (R67) CO,
  • CON (R68), (C (R69) (R70)) v, CO, C C, C ⁇ C, SCH 2, SO 2 CH 2; preferably a bond, O, OCH 2 , CH 2 O, N (R66), CON (R68), (C (R69) (R70)) V , CO, C ⁇ C, SCH 2 ; particularly preferably a bond, O, OCH 2 , CH 2 O, CON (R68), (C (R69) (R70)) V , CO, CsC;
  • v 1, 2, 3, 4 preferably 1, 2, 3; more preferably 1, 2;
  • R66, R67, R68, R69, R70 are independently H, (CC 8) alkyl
  • R11 H (C ⁇ -C8) alkyl, (dC 4) alkoxy- (CC 4) alkyl, (C 3 -C 8) -alkenyl, (C 3 -C 8) -
  • Alkynyl a 3 to 10 membered mono-, bi-; tri- or spiro-cyclic ring which may contain 0 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, which ring system may additionally be substituted by F, Cl, Br, CF 3 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C ⁇ -C8) alkyl, (C ⁇ -C4) alkoxy- (C ⁇ -C4) alkyl, hydroxy (C ⁇ -C 4) alkyl, (C 0 -C 8) -alkylene- aryl, oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), hydroxy, COO (R74), N (R75) CO (dC 6) - alkyl, N (R76) (R77) or SO 2 CH 3 SCF 3 ; preferably (CC 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -
  • ring system may additionally be substituted with F, Cl, Br, CF 3 , CN, (-CC 6 ) alkyl, O- (dC 8 ) alkyl, (C 0 -C 2 ) alkylene-aryl , oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), hydroxy, N (R75) CO (CC 6) -alkyl, N (R76) (R77) or SO 2 CH 3; particularly preferably (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, a 3 to 10-membered mono- or bicyclic ring which may contain 0 to 2 heteroatoms selected from the group oxygen , nitrogen and sulfur, where the ring system may additionally be substituted by F, Cl, Br, CF 3, CN, (dC 6) -alkyl, O- (CC 8) -alkyl, o
  • R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; or
  • R72 and R73, R76 and R77 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group consisting of N- (C 1 -C 6 ) -alkyl, May include oxygen and sulfur.
  • the present invention relates to compounds of formula Ib
  • the abovementioned groups optionally contain substituents from the group H, F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (CC 6 ) -alkyl, (C 2 -) C 6 ) alkenyl, N (R 57) (R 58), SO 2 - CH 3 , CO (R 65); preferably E means
  • R11 in the abovementioned compounds of the formula Ib is a substituted mono- or bicyclic ring system having 5-10 members, which may have 0-3 heteroatoms, in particular N, O and / or S, particularly preferably phenyl with 0-1 N-atom, cyclohexyl or a bicyclic system with 8-10 members and 1-2 heteroatoms, especially N, O and / or S.
  • the present invention relates to compounds of the formula Ib
  • K is CH 2, CH 2 CH 2, O, CH 2 O, OCH 2, CON (R68), N (R67) CO, S, SO 2, SCH 2, SO 2, SO 2 CH 2, CO or a triple bond; preferably CH 2 , O, CH 2 O, OCH 2 , CON (R68), SCH 2 , CO or a triple bond; and
  • the amount of a compound of formula (I) required to achieve the desired biological effect is dependent upon a number of factors, eg, the specific compound chosen, the intended use, the mode of administration, and the clinical condition of the patient .
  • the daily dose ranges from 0.3 mg to 100 mg (typically from 3 mg to 50 mg) per day per kilogram of body weight, eg, 3-10 mg / kg / day.
  • an intravenous dose may range from 0.3 mg to 1.0 mg / kg, which may suitably be administered as an infusion of 10 ng to 100 ng per kilogram per minute.
  • Suitable infusion solutions for these purposes may contain, for example, from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg per milliliter.
  • Single doses may contain, for example, from 1 mg to 10 g of the active ingredient.
  • vials for injections, and orally administrable unit dose formulations, such as tablets or capsules may contain, for example, from 1.0 to 1000 mg, typically from 10 to 600 mg.
  • the abovementioned weights are based on the weight of the free compound on which the salt is based.
  • the compounds according to formula (I) may themselves be used as compound, but they are preferably present with a tolerable carrier in the form of a pharmaceutical composition.
  • the carrier must of course be compatible in the sense that it is compatible with the other ingredients of the composition and is not harmful to the patient.
  • the carrier may be a solid or a liquid, or both, and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example, as a tablet, which may contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Other pharmaceutically active substances may also be present, including further compounds according to formula (I).
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which consist essentially in that the ingredients are mixed with pharmacologically acceptable carriers and / or excipients.
  • APD62429PC APD62429PC
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, topical, peroral (eg sublingual) and parenteral (eg subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case is of the type and severity of the treatment to be treated State and on the nature of the particular compound used according to formula (I) is dependent.
  • coated formulations and coated slow release formulations are within the scope of the invention.
  • Suitable pharmaceutical compounds for oral administration may be in separate units, such as capsules, cachets, lozenges or tablets, each containing a certain amount of the compound of formula (I); as a powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions may be prepared by any suitable pharmaceutical method comprising a step of contacting the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients).
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is molded, if necessary.
  • a tablet can be made by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional ingredients.
  • Pressed tablets may be prepared by tableting the compound in free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or surfactant / dispersant in a suitable machine.
  • Molded tablets can be made by molding the powdery, with a APD62429PC
  • inert liquid diluent moistened compound can be prepared in a suitable machine.
  • compositions suitable for peroral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of formula (I) having a flavor, usually sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and glycerol or sucrose and gum arabic.
  • Suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations of a compound according to formula (I) which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although the administration may also be subcutaneous, intramuscular or intradermal as an injection. These preparations may preferably be prepared by mixing the compound with water and rendering the resulting solution sterile and isotonic with the blood. Injectable compositions of the invention generally contain from 0.1% to 5% by weight of the active compound.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably as single dose suppositories. These can be prepared by mixing a compound according to formula (I) with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and shaping the resulting mixture.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical application to the skin are preferably as an ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil.
  • Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols, and combinations of two or more of these substances can be used as the carrier.
  • the active ingredient is generally present at a level of from 0.1% to 15% by weight of the composition, for example from 0.5% to 2%.
  • APD62429PC APD62429PC
  • Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications may exist as single patches suitable for long-term close contact with the epidermis of the patient. Such patches suitably contain the active ingredient in an optionally buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer.
  • a suitable active ingredient concentration is about 1% to 35%, preferably about 3% to 15%.
  • the active ingredient can be released by electrotransport or iontophoresis as described, for example, in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986).
  • the compounds of the formula I are distinguished by favorable effects on lipid metabolism, in particular they are suitable for weight loss and after weight reduction for obtaining a reduced weight in mammals and as anorectic agents.
  • the compounds are characterized by their low toxicity and their low side effects.
  • the compounds can be used alone or in combination with other weight-reducing or anorectic agents.
  • Such other anorectic agents are mentioned, for example in the Red List, Chapter 01 under weight loss agent / Appetitzügier and may also contain such agents that increase the energy expenditure of the organism and thus lead to a weight loss or even those that affect the general metabolism of the organism, That an increased calorie intake does not lead to an increase in fat deposits and a normal calorie intake to a reduction in fat deposits of the organism.
  • the compounds are suitable for the prophylaxis and in particular for the treatment of overweight or obesity.
  • the compounds are furthermore suitable for the prophylaxis and in particular for the treatment of type II diabetes, atherosclerosis and for the normalization of lipid metabolism and for the treatment of hypertension.
  • the compounds act as MCH antagonists and are also useful in the treatment of sensory and other disorders APD62429PC
  • psychiatric indications such as depression, anxiety, anxiety disorders, schizophrenia, as well as the treatment of disorders associated with the circadian rhythm and for the treatment of substance abuse.
  • the compounds of the formula I can be administered in combination with one or more further pharmacologically active substances, for example selected from antidiabetics, antiadipositas, antihypertensive agents, lipid lowering agents and agents for the treatment and / or prevention of complications caused by diabetes or associated with diabetes.
  • one or more further pharmacologically active substances for example selected from antidiabetics, antiadipositas, antihypertensive agents, lipid lowering agents and agents for the treatment and / or prevention of complications caused by diabetes or associated with diabetes.
  • Suitable antidiabetic agents include insulin and insulin derivatives, e.g. Lantus® or HMR 1964, fast-acting insulins (see US 6,221,633), amylin, GLP-1 and GLP-2 derivatives such as e.g. those disclosed in WO 98/08871 by Novo Nordisk A / S and orally active hypoglycemic agents.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include sulphonylureas, biguanidines, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, glucagon receptor antagonists, GLP-1 agonists, APD62429PC
  • Potassium channel opener e.g. those disclosed in WO 97/26265 and WO 99/03861 by Novo Nordisk A / S, insulin sensitizers, insulin receptor kinase activators, inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or glycogenolysis, e.g. Inhibitors of glycogen phosphorylase, modulators of glucose uptake and glucose excretion, lipid metabolism altering compounds such as antihyperlipidemic agents and antilipidemic agents, e.g.
  • HMGCoA reductase inhibitors cholesterol transport / cholesterol uptake inhibitors, bile acid reabsorption inhibitors or microsomal triglyceride transfer protein (MTP) inhibitors, food intake reducing compounds, PPAR and RXR agonists, and ATP-dependent drugs Potassium channel of beta cells act.
  • MTP microsomal triglyceride transfer protein
  • the present compounds are administered in combination with insulin.
  • the compounds of formula I are administered in combination with an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a cholesterol resorption inhibitor, e.g. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside.
  • a cholesterol resorption inhibitor e.g. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside.
  • the compounds of formula I in combination with a PPAR gamma agonist e.g. Rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, Gl 262570.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with PPAR alpha agonist, such as, for example, GW 9578, GW 7647.
  • PPAR alpha agonist such as, for example, GW 9578, GW 7647.
  • the compounds of formula I in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist e.g. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847 or as described in PCT / US 11833, PCT / US 11490, DE10142734.4.
  • a mixed PPAR alpha / gamma agonist e.g. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847 or as described in PCT / US 11833, PCT / US 11490, DE10142734.4.
  • the compounds of formula I are used in combination with a fibrate, e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • a fibrate e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • the compounds of formula I are administered in combination with an MTP inhibitor, e.g. Implitapide, BMS-201038, R-103757.
  • an MTP inhibitor e.g. Implitapide, BMS-201038, R-103757.
  • the compounds of formula I are used in combination with bile acid resorption inhibitor (see, e.g., U.S. 6,245,744 or U.S. 6,221,897), e.g. HMR 1741 administered.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a CETP inhibitor, e.g. JTT-705.
  • a CETP inhibitor e.g. JTT-705.
  • the compounds of formula I are used in combination with a polymeric bile acid adsorber, e.g. Cholestyramine, colesevelam.
  • a polymeric bile acid adsorber e.g. Cholestyramine, colesevelam.
  • the compounds of formula I are used in combination with an LDL receptor inducer (see US 6,342,512), e.g. HMR1171, HMR1586.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as avasimibe.
  • ACAT inhibitor such as avasimibe.
  • the compounds of formula I are used in combination with an antioxidant, e.g. OPC-14117 administered.
  • the compounds of formula I are used in combination with a lipoprotein lipase inhibitor, e.g. NO-1886, administered.
  • a lipoprotein lipase inhibitor e.g. NO-1886
  • the compounds of formula I are used in combination with an ATP citrate lyase inhibitor, e.g. SB-204990 administered.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a squalene synthetase inhibitor, e.g. BMS-188494.
  • a squalene synthetase inhibitor e.g. BMS-188494.
  • the compounds of formula I in combination with a lipoprotein (a) antagonist, e.g. CI-1027 or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist e.g. CI-1027 or nicotinic acid.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a lipase inhibitor, e.g. Orlistat, administered.
  • a lipase inhibitor e.g. Orlistat
  • the compounds of the formula I are administered in combination with insulin.
  • the compounds of formula I are used in combination with a sulphonylurea, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.
  • a sulphonylurea e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.
  • the compounds of formula I are used in combination with a biguanide, e.g. Metformin, administered.
  • a biguanide e.g. Metformin
  • the compounds of formula I are administered in combination with a meglitinide, such as repaglinide.
  • a meglitinide such as repaglinide.
  • the compounds of formula I are used in combination with a thiazolidinedione, e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, especially 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy) phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione.
  • the compounds of formula I are used in combination with an ⁇ -glucosidase inhibitor, e.g. Miglitol or acarbose, administered.
  • an ⁇ -glucosidase inhibitor e.g. Miglitol or acarbose
  • the compounds of formula I are administered in combination with an agent which acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • an agent which acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • the compounds of formula I are used in combination with more than one of the aforementioned compounds, e.g. in combination with a sulphonylurea and metformin, a sulphonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and a sulphonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc.
  • the compounds according to the invention can be administered in combination with one or more antiadipositas or appetite regulating active ingredients.
  • the compounds of the formula I are used in combination with CART modulators (see “Cocaine-amphetamine-regulated transcript-influenced energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A, et al., M.: Hormones and Metabolism Research (2001), 33 (9), 554-558), NPY antagonists eg naphthalene-1-sulfonic acid ⁇ 4 - [(4-amino-quinazolin-2-ylamino) -methyl] -cyclohexylmethyl ⁇ -amide; hydrochloride (CGP 71683A)), MC4 agonists (eg, 1-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3 , 3a, 4,6,7-hexahydropyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl) -1- (4-chlor
  • DA agonists bromocriptine, doprexin
  • lipase / amylase inhibitors e.g., WO 00/40569
  • PPAR modulators e.g., WO 00/78312
  • RXR modulators or TR- ⁇ agonists.
  • the further active ingredient is leptin; see, e.g. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622.
  • the further active ingredient is dexamphatamine or amphetamine.
  • the other active ingredient is fenfluramine or dexfenfluramine.
  • the other active ingredient is sibutramine or the mono- and bis-demethylated active metabolites of sibutramine.
  • the other active ingredient is orlistat.
  • the other active ingredient is mazindol or phentermine.
  • the compounds of formula I in combination with bulking agents preferably insoluble bulking agents
  • bulking agents preferably insoluble bulking agents
  • Caromax is a carob-containing product of the company Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark availability, 65926 Frankfurt / Main)) administered.
  • Combination with Caromax ® is possible in one preparation or by separate administration of compounds of the formula I and Caromax ®.
  • Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or muesli bars.
  • the present compounds may be administered in combination with one or more antihypertensive agents.
  • antihypertensive agents are beta blockers such as alprenolol, atenol, timolol, pindolol, propranolol and metoprolol, ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as e.g.
  • the anorectic effect was tested on female NMRI mice. After 17 hours of feed withdrawal, the test preparation was administered via a gavage. In individual housing and with free access to drinking water, the animals were offered condensed milk 30 minutes after preparation. The condensed milk consumption was determined every half hour 'for 7 hours and the general condition of the animals observed. The measured milk consumption was compared with the vehicle-treated control animals.
  • APD62429PC APD62429PC
  • Table 1 Anorectic effect, measured as a reduction of cumulated milk consumption treated compared to control animals.
  • the compounds of the formula I according to the invention can be prepared by means of reactions known in principle.
  • the compounds were obtained according to the following general reaction schemes.
  • R1 H alkylX, NaH
  • enantiomerically enriched compounds are characterized by an excellent hydrogen atom at the stereogenic center. Unless otherwise stated, the enantiomerically enriched examples shown are (R) -configured at the 3-amino-pyrrolidine stereocenter.
  • the compounds according to the invention are bases and can form salts with correspondingly strong acids.
  • the compounds can be present as hydrotrifluoroacetates after HPLC chromatographic purification using a mobile phase containing trifluoroacetic acid. These can be achieved by simply treating a solution of the salts z. B. be transferred with sodium carbonate solution in the free bases shown.
  • the unit of the indicated molecular weights is "g / mol.” Observed peaks in the mass spectrum are given as an integer quotient of the molecular molar mass and the charge of the molecular ion (m / z).
  • the product may be extracted with ethyl acetate and purified after concentration by chromatography. This gave the product with the molecular weight 444.54 (C26H28N4O3); MS (ESI): 445 (M + H +).
  • Example 6 The sequence described in Example 4 was applied to (S) -N-pyrrolidin-3-yl-acetamide. This gave the product with the molecular weight 444.54 (C26H28N4O3); MS (ESI): 445 (M + H +).
  • Example 6 (f?) - 1- [4- (3-Methylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -3- (4-phenoxy-phenyl) -urea
  • N-methyl-acetamide obtained from (S) -N- [1- (4-amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-acetamide.
  • N-pyrrolidin-3-yl-acetamide was reacted with 4-fluoro-nitrobenzene, the resulting nitro compound was reduced with hydrogen and finally APD62429PC
  • N-ethyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamide was reacted with 4-fluoronitrobenzene, the resulting nitro compound was reduced with hydrogen and finally the aniline was reacted with CDI and 4-cyclopentyloxyaniline , This gave the product of molecular weight 450.59 (C26H34N4O3); MS (ESI): 451 (M + H +).
  • N-methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamide was reacted with 1-fluoro-2-methyl-4-nitro-benzene, the resulting nitro compound is reduced with hydrogen and finally the aniline with CDI and 4- (4-chloro-phenyl) -piperidine reacted. This gave the product of molecular weight 469.03 (C26H33CIN4O2); MS (ESI): 469 (M + H +).
  • N-methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamide was reacted with 1,2-difluoro-4-nitro-benzene, the resulting nitro compound was reduced with hydrogen and finally the aniline with CDI and 4- (4-chloro-phenyl) -piperidine reacted. This gave the product with the molecular weight 472.99 (C25H30CIFN4O2); MS (ESI): 473 (M + H +).
  • N-methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamide was reacted with 4-fluoro-2-methyl-1 -nitro-benzene, the resulting nitro compound is reduced with hydrogen and finally the aniline with CDI and 4- (4-chloro-phenyl) -piperidine reacted. This gave the product of molecular weight 469.03 (C26H33CIN4O2); MS (ESI): 469 (M + H +).
  • N-methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamide was reacted with 2,4-difluoro-1-nitro-benzene, the resulting nitro compound was reduced with hydrogen and finally the aniline with CDI and 4- (4-chloro-phenyl) -piperidine reacted. This gave the product with the molecular weight 472.99 (C25H30CIFN4O2); MS (ESI): 473 (M + H +).
  • N-methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamide was reacted with 2-chloro-5-nitropyridine, the resulting nitro compound was reduced with hydrogen and finally the aniline with CDI and 4- (4-chloro -phenyl) -piperidine reacted. This gave the product with the molecular weight 490.99 (C25H29CIF2N4O2); MS (ESI): 491 (M + H +).
  • Method B was used to hydrogenate tert-butyl methyl [1- (4-nitro-phenyl) -azetidin-3-yl] -carbamic acid. This gave the product of molecular weight 277.37 (C15H23N3O2); MS (ESI): 278 (M + H +).
  • N- [1- (4-amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-acetamide was reacted with carbonyldiimidazole and then with 4- (pyridin-3-yloxy) -phenylamine. This gave the product with the molecular weight 445.53 (C25H27N5O3); MS (ESI): 446 (M + H +).
  • N- [1- (4-amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-acetamide was reacted with carbonyldiimidazole and then with 4-piperidin-1-yl-phenylamine. This gave the product with the molecular weight 435.57 (C25H33N5O2); MS (ESI): 436 (M + H +).
  • N- (1- ⁇ 4- [3- (6-cyclopentyloxy-pyridin-3-yl) -ureido] -phenyl ⁇ -pyrrolidin-3-yl) -N-methyl-acetamide was treated with sodium hydroxide solution. This gave the product with the molecular weight 395.51 (C22H29N5O2); MS (ESI): 395 (M + H +).

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte N-Arylheterozyklen sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate. Es werden Verbindungen der Formel (I), worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, deren N-Oxide sowie deren physiologisch verträglichen Salze und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Die Verbindungen eignen sich z.B. als Anorektika.

Description

APD62429PC
Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre
Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft substituierte N-Arylheterozyklen sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate.
Es sind bereits den hier beschriebenen N-Arylheterozyklen in ihrer Gesamtstruktur ähnliche Verbindungen mit pharmakologischer Wirkung im Stand der Technik beschrieben. So beschreibt z. B. WO 00/35454 Ureido substituierte Phenylpiperidine und -pyrrolidine als Mittel zur Behandlung von Entzündungs- und Autoimmunkrankheiten. Acylamido substituierte Phenylpyrrolidine werden in WO 02/042271 zur Behandlung von Diabetes, Obesitas und Lipidstoffwechselkrankheiten vorgeschlagen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine Gewichtsreduktion bei Säugetieren bewirken und die zur Prävention und Behandlung von Obesitas und Diabetes geeignet sind.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000003_0001
worin bedeuten
R1 , R2 unabhängig voneinander H, (d-C^-Alkyl, -(CR78R79)0-R12, (C C4)-
Alkoxy-(CrC4)-alkyl, Aryloxy-(C C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, APD62429PC
CO-(CrC8)-Alkyl, -CO-(CH2)0 -R12, CO-Aryloxy-(CrC4)-alkyl, CO-(C2-C8)- Alkenyl, CO-(C2-C8)-Alkinyl, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO-(C C4)- alkyl-S(O)p-(C C4)-alkyl, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 4 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (CrC^-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, Hydroxy-(C C4)-Alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, COO(R29), N(R30)CO(Cι-C6)-Alkyl, N(R31)(R32) oder SO2CH3;
o 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6;
P 0, 1 , 2;
q, r, s unabhängig voneinander 0, 1 , 2, 3, 4;
R13, R14 unabhängig voneinander ein 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C C6)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R15, R16, R17, R19, R20, R21 , R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31 , R32 unabhängig voneinander H, (CrC6)-Alkyl;
R18 H, (d-CeJ-Alkyl, CO(C C6)-Alkyl, CO(R33); oder APD62429PC
R1 und R18, R21 und R22, R27 und R28, R31 und R32 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R33 ein 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere
Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Cι-C6)-Alkyl, O-(CrC8)-Alkyl substituiert sein kann;
R12 OH, O-(CrC6)-Alkyl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, CN, S-(Cι-C6)-Alkyl,
COO(R80), CON(R81)(R93), N(R82)(R83), 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3) Oxo, O-(d-C6)- Alkyl, (C C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, S-(d-Cβ)-Alkyl, (d-C-6)-Aikyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O- (C3-C8)-Cycloalkenyl, (drC^-Alkinyl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, (C0-C8)~ Alkylen-aryl, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t (R39), CO(C(R37)(R38))t(R39), CO(d-C6)-Alkyl, COCOO(d-C6)-Alkyl, COO(R40), S(O)u (R41) und COOH enthalten kann;
t 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6;
u 0, 1 , 2;
R34, R35, R37, R38 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl; oder APD62429PC
R34 und R35 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1 -2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann;
R36, R39 unabhängig voneinander (C3-C8)-Cycloalkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (d- C6)-Alkyl, O-(Cι-C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R40 H, (d-C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl;
R41 (Cι-C6)-Alkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere
Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (d-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R78, R79 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, Hydroxy-(d-C4)-Alkyl, OH, (d- C4)-Alkoxy-(d-C4)-Alkyl;
R80, R81 ,
R93 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenly, (C0-C8)-Alkylen-
Aryl;
R82, R83 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl; oder R82 und
R83 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem Stickstoffatom noch 0-1 APD62429PC
weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(Cι-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1-2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann;
R3 H, (d-C6)-Alkyl;
R4, R5 unabhängig voneinander H, (d-Cβ)-Alkyl, OH, O-(d-C6)-Alkyl, O-CO(d-
Cβ)-Alkyl, S-(d-C6)-Alkyl;
R6, R7, R8, R9 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, oder R6 und R7, R8 und R9 unabhängig voneinander optional Oxo;
n, m unabhängig voneinander 0, 1 , 2;
A, B, D, G unabhängig voneinander N, C(R42); oder die Gruppen A und B oder die Gruppen D und G sind jeweils C(R42) und bilden gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Rest, so dass sich insgesamt ein bicyclisches System ergibt;
R42 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C C6)-Alkyl, O-(C C4)-
Alkoxy-(d-C4)-alkyl, S-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3- C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)- Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N(R43)(R44), SO2-CH3, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), N(R49)SO2(R50), CO(R51), - (CR84R85)x-O(R86); APD62429PC
R43, R44, R45, R46, R47, R49 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl; oder
R43 und R44, R45 und R46 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R48, R50, R51 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, Aryl;
R84, R85 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl;
R86 H, (d-C6)-Alkyl, Aryl;
x 1 , 2, 3, 4, 5, 6;
R10 H, (C C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, (C3-C6)-Alkinyl;
X N(R52), O, eine Bindung, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)O, CO, C≡C, eine Gruppe der Formel -(CR87R88)γ-, worin eine oder mehrere Gruppen (CR87R88)- durch Y ersetzt sein können, wobei sich ein chemisch sinnvoller Rest ergibt;
Y O, S, N(R89);
R52, R53, R54, R55, R56 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl APD62429PC
R87, R88 unabhängig voneinander H, (d-C4)-Alkyl, wobei R87 und R88 in den y Gruppen jeweils die gleichen oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können;
y 2, 3, 4, 5, 6;
R89 H, (C Cβ)-Alkyl;
E 3-14 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4
Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, Oxo, O-(C C6)- Alkyl, O-(d-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, S-(d-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C2- C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, O-(C0-C8),- Alkylen-aryl, S-Aryl, N(R57)(R58), SO2-CH3, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl, CON(R59)(R60), N(R61)CO(R62), N(R63)SO2(R64), CO(R65) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann;
R57, R58, R59, R60, R61 , R63 unabhängig voneinander H, (CrC8)-Alkyl; oder
R57 und R58, R59 und R60 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R62, R64, R65 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, Aryl; APD62429PC
K eine Bindung, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2> N(R66), N(R67)CO,
CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C≡C, C=C, eine Gruppe der Formel - (CR90R91)Z-, worin eine oder mehrere Gruppen -(CR90R91)- durch Z ersetzt sein können, wobei sich ein chemisch sinnvoller Rest ergibt;
v 1 , 2, 3, 4;
R66, R67, R68, R69, R70 unabhängig voneinander H, (CrC8)-Alkyl;
Z O, S, N(R92), CO, SO, SO2;
R90, R91 unabhängig voneinander H, (CrC8)-Alkyl, Hydroxy-(Cι-C4)-Alkyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy-(Cι-C4)-Alkyl, wobei R90 und R91 in den z Gruppen jeweils die gleichen oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können;
z 2, 3, 4, 5, 6;
R92 H, (Cι-C8)-Alkyl;
R11 H, (C C8)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-
Alkinyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi-, tri- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C C6)-Alkyl, O-(d-C8)- Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(CrC-4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), Hydroxy, Hydroxy-(C C4)-alkyl, COO(R74), N(R75)CO(d-C6)-Alkyl, N(R76)(R77) oder SO2CH3, SCF3 ;
R71 , R72, R73, R74, R75, R76, R77 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl; APD62429PC
oder
R72 und R73, R76 und R77 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; oder
E, K und R11 zusammen einen Tricyclus bilden, wobei die Ringe unabhängig voneinander gesättigt, teilgesättigt oder ungesättigt und jeweils 3 - 8 Ringatome enthalten können;
deren N-Oxide sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung daher Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000011_0001
worin bedeuten
R1 , R2 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, -(CH2)0 -R12, (C C4)-Alkoxy-
(d-C4)-alkyl, Aryloxy-(d-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, CO- (d-C8)-Alkyl, -CO-(CH2)0 -R12, CO-Aryloxy-(d-C4)-alkyl, CO-(C2-C8)- Alkenyl, CO-(C2-C8)-Alkinyl, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO-(d-C4)- alkyl-S(O)p-(CrC4)-alkyl, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden APD62429PC
sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 4 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (d-C6)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl, (d- C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, COO(R29), N(R30)CO(d-C6)-Alkyl, N(R31)(R32) oder SO2CH3;
o 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6;
p 0, 1 , 2;
q, r, s unabhängig voneinander 0, 1 , 2, 3, 4;
R13, R14 unabhängig voneinander ein 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C C6)-Alkyl, O-(d- C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R15, R16, R17, R19, R20, R21 , R22, R23, R24, R25 , R26, R27, R28, R29, R30, R31 , R32 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl;
R18 H, (d-C6)-Alkyl, CO(C C6)-Alkyl, CO(R33);
R17 und R18, R21 und R22, R27 und R28, R31 und R32 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C-6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; APD62429PC
R33 ein 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere
Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, NO2( CN, (d-C6)-Alkyl, 0-(C C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R12 OH, 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, Oxo, O-(d-C6)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, S-(d-C6)- Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)- Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t (R39), CO(C(R37)(R38))t (R39), CO(C C6)-Alkyl, COCOO(d-C6)-Alkyl, COO(R40), S(O)u (R41) und COOH enthalten kann;
t 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6;
u 0, 1 , 2;
R34, R35, R37, R38 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
R34 und R35 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1-2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann;
R36, R39 unabhängig voneinander (C3-C8)-Cycloalkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, APD62429PC
Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (d- C6)-Alkyl, O-(CrC8)-Alkyl substituiert sein kann;
R40 H, (C C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl;
R41 (C C6)-Alkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere
Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R3 H, (C C6)-Alkyl;
R4, R5 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, OH, O-(d-C6)-Alkyl, θ-CO(d-
C6)-Alkyl, S-(d-C6)-Aikyl;
R6, R7, R8, R9 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
R6 und R7, R8 und R9 unabhängig voneinander optional Oxo;
n, m unabhängig voneinander 0, 1 , 2;
A, B, D, G unabhängig voneinander N, C(R42);
R42 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C C6)-Alkyl, O-(C C4)-
Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, S-(C C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3- C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8) -Cycloalkenyl, O-(C3-C8)- Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N(R43)(R44), SO2-CH3, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), N(R49)SO2(R50), CO(R51) APD62429PC
R43, R44, R45, R46, R47, R49 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
R43 und R44, R45 und R46 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R48, R50, R51 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, Aryl;
R10 H, (d-C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, (C3-C6)-Alkinyl;
X N(R52), O, eine Bindung, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)O;
R52, R53, R54, R55, R56 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl
E 3-8 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4
Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, O- (d-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, S-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)- Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N(R57)(R58), SO2-CH3, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl, CON(R59)(R60), N(R61)CO(R62), N(R63)SO2(R64), CO(R65) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann;
R57, R58, R59, R60, R61 , R63 APD62429PC
unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
R57 und R58, R59 und R60 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R62, R64, R65 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl, Aryl;
K eine Bindung, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R66), N(R67)CO,
CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C≡C;
v 1 , 2, 3, 4
R66, R67, R68, R69, R70 unabhängig voneinander H, (CrC8)-Alkyl;
R11 H, (C C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-
Alkinyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C8)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, Oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), Hydroxy, COO(R74), N(R75)CO(d-C6)-Alkyl, N(R76)(R77) oder SO2CH3;
R71 , R72, R73, R74, R75, R76, R77 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl; APD62429PC
R72 und R73, R76 und R77 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; oder
E, K und R11 zusammen einen Tricyclus bilden, wobei die Ringe unabhängig voneinander gesättigt, teilgesättigt oder ungesättigt und jeweils 3 - 8 Ringatome enthalten können;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, enantiomerenangereicherten Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.
Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste in den Substituenten R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 , R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 , R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31 , R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41 , R42, R43, R44, R45, R46, R46, R47, R48, R49, R50, R51 , R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71 , R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, R79, R80, R81 , R82, R83, R84, R85, R86, R87, R88, R89, R90, R91 , R92 und R93 können sowohl geradkettig, verzweigt oder optional halogeniert sein.
Unter dem Begriff "Aryl" wird insbesondere eine Phenyl oder Naphthylgruppe verstanden.
Unter einem „Tricyclus" werden Strukturen mit 3 Ringen verstanden, die durch mehr als eine Bindung miteinander verbunden sind. Beispiele solcher Systeme sind kondensierte Systeme mit 3 Ringen und Spirocyclen mit ankondensiertem Ringsystem. APD62429PC
In dem Fall, dass R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, kann dieser Ring mit einem oder mehreren der genannten Substituenten substituiert sein.
Unter die bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur E fallen auch Strukturen, die über ein und dasselbe Atom mit den beiden benachbarten Gruppen K und X verknüpft sind.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein- und Tri- fluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chlorsalz verwendet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nichttherapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der APD62429PC
Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z. B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel (I)" auf Verbindung (en) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.
Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I,
worin bedeuten:
R1 , R2 unabhängig voneinander H, (CrC8)-Alkyl, -(CH2)0 -R12, (C C4)-Alkoxy-
(d-C4)-alkyl, CO-(d-C8)-Alkyl, -CO-(CH2)0 -R12, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO-(d-C4)-alkyl-S(O)p-(CrC4)-alkyl, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem APD62429PC
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterozyklische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, (d-C6)-Alkyl, O-(Cι-C8)-Alkyl, (C0- C8)-Alkylen-Aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, COO(R29), N(R30)CO(d-C6)-Alkyl, N(R31)(R32) oder SO2CH3, wobei bevorzugt R1 und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten und R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom bevorzugt keinen Morpholino-Rest darstellen;
0, 1 , 2, 3, 4
0, 1 , 2
q, r, s unabhängig voneinander 0, 1 , 2, 3, bevorzugt sind q, s unabhängig voneinander 1 , 2, 3 und r 0, 1 , 2, 3;
R13, R14 unabhängig voneinander ein 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das ein weiteres Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (d-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R15, R16, R17, R19, R20, R21 , R22, R23, R24, R25 , R26, R27, R28,
R29, R30, R31 , R32 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl;
R18 H, (C C6)-Alkyl, CO(C C6)-Alkyl, CO(R33);
R17 und R18, R21 und R22, R27 und R28, R31 und R32 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem APD62429PC
Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R33 ein 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (d-C6)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R12 OH, 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, CF3, CN, Oxo, O-(d- C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t (R39), CO(C(R37)(R38))t (R39), CO(C C6)-Alkyl, COCOO(d-C6)-Alkyl, COO(R40) und S(O)u (R41) enthalten kann, wobei in einer bevorzugten Ausführungsform der Substituent O-(Cr CβJ-Alkyl ausgenommen ist, wenn der 3-12 gliedrige Ring Phenyl bedeutet;
t 0, 1 , 2, 3, 4;
u 0, 1 , 2;
R34, R35, R37, R38 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl;
R34 und R35 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1 -2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann;
R36, R39 unabhängig voneinander (C3-C8)-Cycloalkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, APD62429PC
Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (d-C6)-Alkyl, O-(d-C8)- Alkyl substituiert sein kann;
R40 H, (d-C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl;
R41 (d-C6)-Alkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere
Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (C C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R3 H, (d-C6)-Alkyl;
R4, R5 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl, OH, O-(d-C6)-Alkyl, O-CO(C
C6)-Alkyl;
R6, R7, R8, R9 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
R6 und R7, R8 und R9 unabhängig voneinander optional Oxo;
n, m unabhängig voneinander 0, 1 , 2, bevorzugt ist m 0, 1 , 2 und n 1;
A, B, D, G unabhängig voneinander N, C(R42);
R42 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(d-C6)-Al yl, (C C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl,
(C0-C2)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C2)-Alkylen-Aryl, N(R43)(R44), SO2-CH3, COO- (d-C6)-Alkyl, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), N(R49)SO2(R50), CO(R51)
R43, R44, R45, R46, R47, R49 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl; APD62429PC
R43 und R44, R45 und R46 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R48, R50, R51 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, Aryl;
R10 H, (C C8)-Alkyl;
X N(R52), O, eine Bindung, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)O;
R52, R53, R54, R55, R56 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl
E 3-8 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4
Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, CF3, NO2, OH, CN, O-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, N(R57)(R58), SO2-CH3, COO- (d-C6)-Alkyl, CON(R59)(R60), N(R61)CO(R62), N(R63)SO2(R64), CO(R65) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann, bevorzugt weist die Gruppe E in ortho-Position zum Anknüpfungspunkt von X keinen Substituenten aus der Gruppe (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl und N(R57)(R58), worin R57 und R58 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5 - 6 gliedrigen Ring bilden, auf; besonders bevorzugt ist E monocyclisch;
R57, R58, R59, R60, R61 , R63 APD62429PC
unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
R57 und R58, R59 und R60 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann, wobei R59 und R60 bevorzugt nicht gleichzeitig H sind;
R62, R64, R65 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, Aryl;
K eine Bindung, O, CH2O, N(R66), (C(R69)(R70))V, C≡C, OCH2, CON(R68), bevorzugt eine Bindung, O, CH2O, ((CR69)(R70))V, C≡C, N(R66);
1 , 2;
R66, R68, R69, R70 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
R11 H, (d-C8)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, ein 3 bis 10- gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (d-C6)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl, (C C4)- Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, Oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), Hydroxy, COO(R74), N(R75)CO(d-C6)-Alkyl, N(R76)(R77) oder SO2CH3, bevorzugt ist R11 nicht COO(R74);
R71 , R72, R73, R74, R75, R76, R77 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl; APD62429PC
R72 und R73, R76 und R77 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(CrC6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
A, B, D, G unabhängig voneinander N oder C(R42) bedeuten und die Gesamtzahl der Stickstoffatome in diesem Ring 0-2, bevorzugt 0 oder 1 beträgt.
Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin
n 1 und m 1 oder 2 bedeuten.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
A, B, D, G unabhängig voneinander N oder C(R42) bedeuten und die Gesamtzahl der , Stickstoffatome in diesem Ring 0-2, bevorzugt 0 oder 1 beträgt;
1 und
m 1 oder 2 bedeuten.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I,
worin bedeuten: APD62429PC
R1 , R2 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, -(CR78R79)0 -R12, (d-C4)-
Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, CO-(d-C8)-Alkyl, -CO-(CH2)0 -R12, CO-Aryloxy-(C C4)-alkyl, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, (d-C6)-Alkyl, O-(Cι-C4)- Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, Hydroxy-(C C4)-alkyl, (C0-C2)-Alkylen- aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, COO(R29), N(R30)CO(d- C6)-Alkyl, N(R31)(R32) oder SO2CH3; bevorzugt unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, -(CR78R79)0 -R12, (d-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, CO-(C C8)-Alkyl, -CO- (CH2)0 -R12, COCH=CH(R13), COCC(R14),
CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R23)(R24))sO(R25); oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, (d-C6)-Alkyl, O-(d-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C2)- Alkylen-Aryl, Oxo, CO(R26), Hydroxy, N(R31)(R32) oder SO2CH3; besonders bevorzugt unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl, - (CR78R79)0 -R12, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, CO-(C C8)-Alkyl, -CO- (CH2)0 -R12, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, APD62429PC
ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, (d- C6)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, Oxo, CO(R26), Hydroxy, N(R31)(R32);
o 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; bevorzugt 0, 1 , 2, 3, 4; besonders bevorzugt 0, 1 , 2, 3;
q, r unabhängig voneinander 1 , 2, 3; bevorzugt ist q 1 oder 2;
s 0, 1 , 2, 3, 4; bevorzugt 0, 1, 2, 3; besonders bevorzugt 0, 1 , 2;
R13, R14 unabhängig voneinander einen Phenylring, der 0-1 Stickstoffatome enthalten kann;
R15, R16, R17, R19, R20, R21 , R22, R23, R24, R25 , R26, R27, R28, R29, R30, R31 , R32 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl;
R18 H, (d-C6)-Alkyl, CO(d-C6)-Alkyl, CO(R33); bevorzugt H, (Ci-Cej-Alkyl,
CO(d-C6)-Alkyl; besonders bevorzugt H, (d-C6)-Alkyl; oder
R17 und R18, R21 und R22, R27 und R28, R31 und R32 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(Cι-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; bevorzugt ist der Ring Pyrrolidin, Piperidin, N-Methylpiperazin, Morpholin;
R33 ein 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und mit F, Cl, (d-C6)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl substituiert sein kann; APD62429PC
R12 OH, O-(Cι-C6)-Alkyl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, CN, S-(C C6)-Alkyl,
COO(R80), CON(R81)(R82), 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, CN, Oxo, O-(C C6)-Alkyl, (d-C4)- Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (d-C6)-Alkyl- O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, (C0-C8)-Alkylen- aryl, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t (R39), CO(C(R37)(R38))t(R39), CO(C C6)-Alkyl, COCOO(d-C6)-Alkyl, COO(R40), S(O)u (R41) enthalten kann; bevorzugt OH, O-(d-C6)-Alkyl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, CN, 3-10 gliedriger mono-, oder bicyclischer Ring, der 1-3 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, CN, Oxo, O-(d-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)- alkyl, (C C6)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl, N(R34)(R35), CO(d-C6)-Alkyl enthalten kann; besonders bevorzugt OH, O-(d-C6)-Alkyl, 3-10 gliedriger mono-, oder bicyclischer Ring, der 1-2 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, OH, Oxo, (Cι-C6)-Alkyl, CO(d-C6)-Alkyl enthalten kann;
t 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6;
u 0, 1 , 2; bevorzugt 0 oder 2; besonders bevorzugt 2;
R34, R35, R37, R38 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl; oder
R34 und R35 optional zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem Stickstoffatom noch 0-1 APD62429PC
weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(CrC6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1 -2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann;
R36, R39 unabhängig voneinander (C3-C8)-Cycloalkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (C C6)-Alkyl, O-(d-C8)- Alkyl substituiert sein kann;
R40 H, (C C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl;
R41 (C C6)-Alkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere
Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (C C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R78, R79 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, Hydroxy-(d-C4)-Alkyl, OH, (C C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl;
R80, R81 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
R3 H, (C C6)-Alkyl; bevorzugt H;
R4, R5 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, OH, O-(d-C6)-Alkyl, O-CO(d-
C6)-Alkyl, S-(d-C6)-Alkyl; bevorzugt unabhängig voneinander H, (C C6)- Alkyl, OH, O-(d-C6)-Alkyl, O-CO(d-C6)-Alkyl; besonders bevorzugt unabhängig voneinander H, OH, O-(CrC6)-Alkyl;
R6, R7, R8, R9
H; oder R6 und R7, R8 und R9 unabhängig voneinander optional Oxo; APD62429PC
bevorzugt sind R6, R7, R8, R9 H; n 1
m 1 oder 2; bevorzugt 1 ;
A, B, D, G unabhängig voneinander N, C(R42); oder die Gruppen A und B oder D und G sind jeweils C(R42) und bilden gemeinsam eine ortho-Phenyleneinheit, so dass sich insgesamt ein 1 ,4- bisubstituiertes Naphthalinsystem ergibt; bevorzugt sind
B N, C(R42); und A, D, G C(R42); besonders bevorzugt sind
A, B, D, G C(R42);
R42 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(d-C6)-Alkyl, O-(Cι-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, S-
(Cι-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl,
N(R43)(R44), SO2-CH3, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), CO(R51), -
(CR84R85)x-O(R86); bevorzugt H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, SO2-CH3,
CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), CO(R51),
-(CR84R85)x-O(R86); besonders bevorzugt H, F, Cl, CF3, CN, (d-C6)-Alkyl,
-(CR84R85)x-O(R86); R43, R44, R45, R46, R47 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl; oder R43 und R44, R45 und R46 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem
Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6)-
Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; APD62429PC
R48, R50, R51 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, Aryl; bevorzugt unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl; R84, R85 H;
R86 H, (d-C6)-Alkyl;
x 0, 1 , 2; bevorzugt 0, 1 ; besonders bevorzugt 1 ;
R10 H, (Cι-C8)-Alkyl;
X N(R52), eine Bindung, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)O, C≡C, CH2-CH2,
YCH2; bevorzugt N(R52), eine Bindung, C=C, C(R53)(R54), CH2-CH2; besonders bevorzugt eine Bindung, C=C, C(R53)(R54), CH2-CH2;
Y O, S, N(R89);
R89 H, (C1 -C8)-Alkyl;
R52, R53, R54, R55, R56 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl
E 3-8 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4
Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, O-(d- C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, S-(d-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, O- (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen- aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, S-Aryl, N(R57)(R58), SO2-CH3, N(R61)CO(R62), N(R63)SO2(R64), CO(R65) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann; bevorzugt 5-7 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional APD62429PC
Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-
(d-C6)-Alkyl, S-(d-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, O-(C0-C8)-
Alkylen-Aryl, S-Aryl, N(R57)(R58), SO2-CH3, N(R61)CO(R62), CO(R65) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann; besonders bevorzugt 5-7 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische
Ringstruktur mit 0-2 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3,
O-(d-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, N(R57)(R58), SO2-CH3,
CO(R65) tragen kann z.B. ist E ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000032_0001
die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(C C6)- Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, N(R57)(R58), SO2-CH3, CO(R65) tragen können;
bevorzugt APD62429PC
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
die o die. vorstehend gena.nnxten Sxubstituen-ten trag xen kxönnen;
R57, R58, R61 , R63 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
R62, R64, R65 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, Aryl; bevorzugt unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl;
K eine Bindung, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R66), N(R67)CO,
CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C=C, C≡C, SCH2, SO2CH2; bevorzugt eine Bindung, O, OCH2, CH2O, N(R66), CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, CsC, SCH2; besonders bevorzugt eine Bindung, O, OCH2, CH2O, CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C^C;
v 1 , 2, 3, 4; bevorzugt 1 , 2, 3; besonders bevorzugt 1 ,2;
R66, R67, R68, R69, R70 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
R11 H, (C C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(C C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-
Alkinyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi-, tri- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich APD62429PC
substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (d-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(CrC4)-alkyl, Hydroxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), Hydroxy, COO(R74), N(R75)CO(d-C6)- Alkyl, N(R76)(R77) oder SO2CH3; bevorzugt (Cι-C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi-, tri- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (C C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), Hydroxy, N(R75)CO(C C6)-Alkyl, N(R76)(R77) oder SO2CH3; besonders bevorzugt (Cι-C8)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-oder bicyclischer Ring, welcher 0 bis 2 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (d-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, Oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), N(R75)CO(C C6)-Alkyl, oder SO2CH3;
R71 , R72, R73, R74, R75, R76, R77 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl; oder
R72 und R73, R76 und R77 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; oder
deren N-Oxide sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeuten A, B, G und D in Formel I CH oder: APD62429PC
Wenn E 1 ,4-Phenylen bedeutet, haben A, B, G und D des Weiteren bevorzugt die in der nachfolgenden Tabelle I aufgeführten Bedeutungen:
Tabelle I:
A B G D
N CH CH CH
CH N CH CH
C-Cl N CH CH
C-F CH C-F CH
CH CH C-F CH
CH C-F CH CH
CH CH CH CF
CH C-Br CH CH
CH CH C-Br CH
CH C-Cl CH CH
CH CH C-Cl CH
CH CH C-CN CH APD62429PC
CH CH CH C-CN
CH CH C-CH3 CH
CH CH CH C-CH3
CH CH C-CF3 CH
CH CH CH C-CF3
CH CH CH CH2OH
CH C-F CH C-F
CH C-F C-F CH
CH CH C-F C-F
CH CH C-F C-Cl
CH CH C-Cl C-CN
CH C-CH3 C-Cl CH
CH N CH C-CH3
CH C-CH3 CH N
CH N C-CH3 CH APD62429PC
CH CH
\_J
Wenn E
Figure imgf000037_0001
bedeutet, haben A, B, G und D des Weiteren bevorzugt die in der nachfolgenden Tabelle II aufgeführten Bedeutungen:
Tabelle II:
A B G D
CH C --CCHH33 CH CH
CH C C--FF CH CH
CH C CHH C-CH3 CH
CH C CHH C-F CH
CH N CH CH
CH CH CH N
C-F CH C-F CH
Wenn E
Figure imgf000037_0002
haben A, B, G und D des Weiteren bevorzugt die in der nachfolgenden Tabelle III aufgeführten Bedeutungen: APD62429PC
Tabelle
A B G D
CH CH C-F CH
CH N CH CH
CH CH CH N
In Tabelle IV sind weitere bevorzugte Kombinationen für E und A, B, G und D aufgeführt.
Tabelle IV:
E A B G D
CH C-F CH CH
-Q-- CH CH C-F CH
r CH C-F CH CH
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
APD62429PC
Figure imgf000039_0001
APD62429PC
L CH C-F CH CH
Die Reste R11 , K, X und E in Formel I haben in einer besonders bevorzugten Ausführungsform eine der folgenden Bedeutungen:
R11 ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: n-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, iso-Pentyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohex-(1)-enyl, Phenyl, p-Fluorophenyl, p-Chlorophenyl, p-Bromophenyl, p-Tolyl, p- Methoxyphenyl, p-Trifluoromethylphenyl, p-Methylthiophenyl, o-Fluorophenyl, o- Chlorophenyl, o-Cyanophenyl, m-Fluorophenyl, 2,4-Difluorophenyl, 3-Fluoro-4- methylphenyl, 2-Nitro-4-methylphenyl, 2-Amino-4-methyiphenyl,
Figure imgf000040_0001
K ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
-O-, Bindung, C≡C, CH2, CH2O, CONH, OCH2, CO, SCH2 und (CH2)2O.
X ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bindung, NH und CH2.
E ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: APD62429PC
Figure imgf000041_0001
Bevorzugte Kombinationen von R11 , K, X und E sind im Folgenden aufgeführt:
Wenn K und X jeweils eine Bindung bedeuten, haben E und R11 besonders bevorzugt die folgenden Bedeutungen:
■ Wenn E 1 ,4-Phenylen ist, ist R11 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Cyclohexyl, p-Tolyl, p-Fluorophenyl, o-Fluorophenyl, p-Methoxyphenyl, p- Chlorophenyl, o-Chlorophenyl, 2,4-Difluorophenyl, 3-Fluoro-4-methylphenyl, o- Cyanophenyl,
Figure imgf000041_0002
Wenn E
Figure imgf000041_0003
ist, R11 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: p-Chlorophenyl, p-Tolyl, p-Fluorophenyl, p-Methoxyphenyl, p- Trifluoromethylphenyl, o-Fluorophenyl, Phenyl und APD62429PC
Figure imgf000042_0001
In Tabelle V sind weitere Kombinationen von E und R11 aufgeführt, für den Fall, dass K und X jeweils eine Bindung bedeuten:
Tabelle V:
R11 E
p-Chlorophenyl 1 ,4-Cyclohexylen
2-Nitro-4-methylphenyl tr~Λ
p-Chlorophenyl Λ \
p-Bromophenyl
— N N-
p-Fluorophenyl
Figure imgf000042_0002
p-Chlorophenyl
-N N-
Figure imgf000042_0003
APD62429PC
p-Tolyl
Figure imgf000043_0001
n-Butyl
Figure imgf000043_0002
p-Chlorophenyl
Figure imgf000043_0003
Figure imgf000043_0004
Figure imgf000043_0005
p-Methylthiophenyl k
2-Amino-4-methylphenyl λ
Wenn K -O- ist und X eine Bindung, NH oder CH2 bedeutet, haben E und R11 besonders bevorzugt die folgenden Bedeutungen:
■ Wenn E 1 ,4-Phenylen ist, ist R11 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Phenyl, Cyclopentyl, n-Butyl, iso-Butyl, iso-Pentyl, 2,4-Difluorophenyl und p- Fluorophenyl. APD62429PC
In Tabelle VI sind weitere Kombinationen von E und R11 aufgeführt, für den Fall, dass K -O- ist und X eine Bindung, NH oder CH2 bedeutet:
Tabelle VI:
R11
Phenyl
Figure imgf000044_0001
Cyclopentyl
Figure imgf000044_0002
Phenyl
Figure imgf000044_0003
n-Butyl
Figure imgf000044_0004
n-Butyl
Figure imgf000044_0005
Wenn K C=C ist und X eine Bindung ist, haben E und R11 besonders bevorzugt die folgenden Bedeutungen:
■ Wenn E
Figure imgf000044_0006
ist, ist R11 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Phenyl, p-Fluorophenyl und p-Chlorophenyl. APD62429PC
Wenn K CH2 ist und X eine Bindung ist, haben E und R11 besonders bevorzugt die folgenden in Tabelle VII angegebenen Bedeutungen:
Tabelle VII:
R11
Phenyl 1 ,4-Phenylen
1 ,4-Phenylen
Figure imgf000045_0001
p-Chlorophenyl
Figure imgf000045_0002
Wenn K CH2O ist und X eine Bindung ist, haben E und R11 besonders bevorzugt die folgenden Bedeutungen:
■ Wenn E 1 ,4-Phenylen ist, ist R11 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Phenyl, Cyclopropyl und Cyclohexyl.
Wenn K CONH ist und X eine Bindung ist, haben E und R11 besonders bevorzugt die folgenden in Tabelle VIII angegebenen Bedeutungen:
Tabelle VIII: APD62429PC
R11
Cyclopentyl 1 ,4-Phenylen
Cyclohex-(1)-enyl 1 ,4-Phenylen
Cyclopentyl
Figure imgf000046_0001
Wenn K OCH2 ist und X eine Bindung ist, haben E und R11 besonders bevorzugt die folgenden in Tabelle IX angegebenen Bedeutungen:
Tabelle IX:
R11
o-Chlorophenyl
Figure imgf000046_0002
p-Tolyl 1 ,4-Phenylen
n-Propyl 1 ,4-Phenylen
Cyclobutyl 1 ,4-Phenylen APD62429PC
Des Weiteren sind zusätzlich zu den vorstehend genannten Kombinationen die folgenden in Tabelle X aufgeführten Kombinationen von R11 , K und E besonders bevorzugt, wobei X ganz besonders bevorzugt eine Bindung ist:
Tabelle X:
R11 K E
o-Fluorophenyl CO rx^
Phenyl SCH2 1 ,4-Phenylen
Cyclopropyl (CH2)2O
Figure imgf000047_0001
Die Verbindungen der Formel I sind in einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform Verbindungen der Formel la
Figure imgf000047_0002
worin die Reste R1 , R2, R10, R11 , R42, und Gruppen X, E, K die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen und R42' wie R42 definiert ist, wobei R42 und R42' in den Verbindungen der Formel la gleich oder verschieden sein können, oder deren N-Oxide sowie deren physiologisch verträgliche Salze. APD62429PC
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weisen die Reste R1, R2, R10, R11 , R42, R42' und Gruppen X, E, K die folgenden Bedeutungen auf:
R1 , R2 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, -(CR78R79)0 -R12, (C1-C4)-
Alkoxy-(d-C4)-alkyl, oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, (d-C6)-Alkyl, O-(C C4)-Alkyl, (d- C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, Hydroxy-(C C4)-alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, N(R31)(R32) oder SO2CH3; wobei R1 und R2 nicht beide gleichzeitig CO(R26) sind,
bevorzugt H, (Cι-C8)-Alkyl, -(CR78R79)0-R12, (CrC4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, (d-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Oxo, CO(R26), Hydroxy, N(R31)(R32);
o 0, 1 , 2, 3, 4, bevorzugt
0, 1 , 2, 3;
q 1 , 2, 3, bevorzugt
1 oder 2;
0, 1 , 2; APD62429PC
R15, R16, R17, R18, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R31 , R32 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl; oder
R17 und R18, R27 und R28, R31 und R32 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(Cι-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann, bevorzugt ist der Ring ein Pyrrolidin-, Piperidin-, N-Methylpiperazin-, Morpholinring;
R12 OH, O-(d-C6)-Alkyl, O-(C0-C2)-Alkylen-aryl, CN, S-(C C6)-Alkyl, 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der 1 bis 3 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, OH, CF3, CN, Oxo, (d-C6)-Alkyl, (C0-C2)- Alkylen-aryl, N(R34)(R35), COO(R40), CO(C C6)-Alkyl enthalten kann, bevorzugt OH, O-(d-C6) -Alkyl, 3-10 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der 1-2 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, OH, Oxo, (d-C6)- Alkyl, CO(d-C6)-Alkyl enthalten kann;
R34, R35 unabhängig voneinander H, (Cι-C4)-Alkyl;
R40 H, (C C6)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl;
R78, R79 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, Hydroxy-(d-C4)-Alkyl, OH, (d- C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl;
R42, R42' unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CF3, CN, (C C6)-Alkyl; APD62429PC
R10 H, (C C8)-Alkyl;
X N(R52), eine Bindung, C=C, C(R53)(R54), CH2CH2;
R52, R53, R54 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl
E 5-7 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-3
Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, CF3, OH, CN, OCF3, NO2, O-(d-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, SO2-CH3, CO(R65) tragen kann;
bevorzugt 5-7 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-2 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe, H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(C C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, N(R57)(R58), SO2-CH3, CO(R65) tragen kann z.B. ist E ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
APD62429PC
Figure imgf000051_0001
die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(C C6)- Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, N(R57)(R58), SO2-CH3, CO(R65) tragen können;
bevorzugt
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0003
die optional die vorstehend genannten Substituenten tragen können;
R65 H, (d-C8)-Alkyl; APD62429PC
K eine Bindung, O, OCH2, CH2O, S, SO2, N(R66), N(R67)CO, CON(R68),
(C(R69)(R70))V, CO, C≡C, SCH2, SO2CH2; bevorzugt eine Bindung, O, OCH2, CH2O, CON(R68), (C(R69)(R70))V, besonders bevorzugt CH2l CO, C≡C;
v 1 , 2, 3, bevorzugt
1 , 2;
R66, R67, R68, R69, R70 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
R11 (C C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi-, tri- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (C C6)-Alkyl, O-(d-C8) -Alkyl, Oxo, CO(R71), Hydroxy, N(R75)CO(Cι- C6)-Alkyl, oder SO2CH3; bevorzugt (d-C8) -Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, ein 3 bis 10- gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, welcher 0 bis 2 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (d-C6)-Alkyl, O-(d-C8) -Alkyl, Oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), N(R75)CO(C C6) -Alkyl, oder SO2CH3;
R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 unabhängig voneinander H, (Ci-Cs) -Alkyl; oder
R72 und R73, R76 und R77 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem APD62429PC
Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel la,
worin
X CH2CH2, N(R52), CH2, OCH2, SCH2, CH=CH, bevorzugt CH2CH2, CH=CH bedeutet;
Figure imgf000053_0001
bevorzugt
Figure imgf000053_0002
bedeutet
Figure imgf000053_0003
K eine Bindung, O oder C(R69)(R70) bedeutet;
und die übrigen Symbole R1, R2, R10, R11 , R42, R42', R52, R69 und R70 die vorstehend bezüglich der Definition der Reste der Verbindung der Formel la angegebenen Bedeutungen aufweisen. APD62429PC
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel la
worin
X N(R52), bevorzugt NH, oder C(R53)(R54) bedeutet;
Figure imgf000054_0001
bevorzugt oder bedeutet;
Figure imgf000054_0003
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000054_0004
K eine Bindung, O oder C(R69)(R70), bevorzugt 0 bedeutet; bevorzugt O
und die übrigen Symbole R1 , R2, R10, R11 , R42, R42',R52, R53, R54, R69 und R70 die vorstehend bezüglich der Definition der Reste der Verbindung der Formel la angegebenen Bedeutungen aufweisen.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel I Verbindungen der Formel Ib
Figure imgf000054_0005
APD62429PC
worin die Reste R1 , R2, R10 und R11 und die Gruppen E und D die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen oder deren N-Oxide sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die Reste R1 , R2, R10 und R11 die Gruppen E und D die folgenden Bedeutungen auf:
R1 , R2 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, -(CR78R79)0 -R12, (Cι-C4)-
Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, CO-(d-C8)-Alkyl, -CO-(CH2)0 -R12, CO-Aryloxy-(C C4)-alkyl, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO(C(R15) (R16))qN (R17) (R18) , CO(C(R19) (R20))rCON (R21 ) (R22) , CO(C(R23)(R24))sO(R25); oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, (d-C6)-Alkyl, O-(d-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C2)-Alkylen- aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, COO(R29), N(R30)CO(C C6)-Alkyl, N(R31)(R32) oder SO2CH3, wobei R1 und R2 nicht beide gleichzeitig CO(R26) sind; bevorzugt unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, -(CR78R79)0 -R12, (C C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, CO-(Cι-C8)-Alkyl, -CO- (CH2)0 -R12, COCH=CH(R13), COCC(R14),
CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R23)(R24))sO(R25); oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, (d-C6)-Alkyl, O-(C C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C2)- APD62429PC
Alkylen-Aryl, Oxo, Hydroxy, N(R31)(R32) oder SO2CH3, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig CO-(CrC8) -Alkyl sind; besonders bevorzugt unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, - (CR78R79)0 -R12, (d-C )-Alkoxy-(CrC4)-al yl, CO-(C C8)-Alkyl, -CO- (CH2)0 -R12, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, (d- C6)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, Oxo, CO(C C8)-Alkyl, Hydroxy, N(R31)(R32), wobei R1 und R2 nicht beide gleichzeitig CO(d-C8) -Alkyl sind;
o 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; bevorzugt 0, 1 , 2, 3, 4; besonders bevorzugt 0, 1 , 2, 3;
q, r unabhängig voneinander 1 , 2, 3; bevorzugt ist q 1 oder 2;
s 0, 1 , 2, 3, 4; bevorzugt 0, 1 , 2, 3; besonders bevorzugt 0, 1 , 2;
R13, R14 unabhängig voneinander einen Phenylring, der 0-1 Stickstoffatome enthalten kann;
R15, R16, R17, R19, R20, R21 , R22, R23, R24, R25 , R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl;
R18 H, (Cι-C6)-Alkyl, CO(C C6)-Alkyl, CO(R33); bevorzugt H, (Cι-C6) -Alkyl,
CO(d-C6)-Alkyl; besonders bevorzugt H, (d-C6)-Alkyl; oder R17 und R18, R21 und R22, R27 und R28, R31 und R32 APD62429PC
unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; bevorzugt ist der Ring Pyrrolidin, Piperidin, N-Methylpiperazin, Morpholin;
R33 ein 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und mit F, Cl, (d-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R12 OH, O-(C C6)-Alkyl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, CN, S-(C C6)-Alkyl,
COO(R80), CON(R81)(R82), 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, CN, Oxo, O-(d-C6) -Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (d-C6) -Alkyl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, (C0-C8)-Alkylen- aryl, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t (R39), CO(C(R37)(R38))t (R39), CO(C C6)-Alkyl, COCOO(d-C6) -Alkyl, COO(R40), S(O)u (R41) enthalten kann; bevorzugt OH, O-(d-C6)-Alkyl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, CN, 3-10 gliedriger mono-, oder bicyclischer Ring, der 1-3 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, CN, Oxo, O-(d-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)- alkyl, (C C6)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl, N(R34)(R35), CO(C C6)-Alkyl enthalten kann; besonders bevorzugt OH, O-(d-C6)-Alkyl, 3-10 gliedriger mono-, oder bicyclischer Ring, der 1-2 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, OH, Oxo, (C C6)-Alkyl, CO(d-C6) -Alkyl enthalten kann;
t 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; APD62429PC
u 0, 1 , 2; bevorzugt 0 oder 2; besonders bevorzugt 2;
R34, R35, R37, R38 unabhängig voneinander H, (d-C8) -Alkyl; oder
R34 und R35 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C C6)-Alkyl, Sauerstoff und
Schwefel beinhalten und optional mit 1-2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann;
R36, R39 unabhängig voneinander (C3-C8)-Cycloalkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (d-C6)-Alkyl, O-(C C8)- Alkyl substituiert sein kann;
R40 H, (C C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl;
R41 (d-C6)-Alkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere
Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (d-C6)-Alkyl, O-(d-C8) -Alkyl substituiert sein kann;
R78, R79 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, Hydroxy-(d-C4)-Alkyl, OH, (d- C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl;
R80, R81 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
R10 H, (C C8)-Alkyl; APD62429PC
3-8 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, O-(d- C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, S-(C C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, O- (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen- aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, S-Aryl, N(R57)(R58), SO2-CH3, N(R61)CO(R62), N(R63)SO2(R64), CO(R65) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann; bevorzugt 5-7 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O- (d-C6)-Alkyl, S-(d-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C2-Ce)-Alkenyl, O-(C0-C8)- Alkylen-Aryl, S-Aryl, N(R57)(R58), SO2-CH3, N(R61)CO(R62), CO(R65) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann; besonders bevorzugt 5-7 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-2 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(C C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, N(R57)(R58), SO2-CH3, CO(R65) tragen kann z.B. ist E ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
APD62429PC
Figure imgf000060_0001
die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(d-C6)- Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, N(R57)(R58), SO2-CH3, CO(R65) tragen können;
bevorzugt
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000060_0003
die optional die vorstehend genannten Substituenten tragen können; APD62429PC
R57, R58, R61 , R63 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
R62, R64, R65 unabhängig voneinander H, (d-C8) -Alkyl, Aryl; bevorzugt unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
K eine Bindung, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R66), N(R67)CO,
CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C=C, C^C, SCH2, SO2CH2; bevorzugt eine Bindung, O, OCH2, CH2O, N(R66), CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C≡C, SCH2; besonders bevorzugt eine Bindung, O, OCH2, CH2O, CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, CsC;
v 1 , 2, 3, 4; bevorzugt 1 , 2, 3; besonders bevorzugt 1 ,2;
R66, R67, R68, R69, R70 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl;
R11 H, (Cι-C8) -Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(C C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-
Alkinyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi-; tri- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (d-C6)-Alkyl, O-(Cι-C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, Hydroxy-(Cι-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), Hydroxy, COO(R74), N(R75)CO(d-C6)- Alkyl, N(R76)(R77) oder SO2CH3SCF3; bevorzugt (C C8) -Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi-, tri- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und APD62429PC
Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), Hydroxy, N(R75)CO(C C6)-Alkyl, N(R76)(R77) oder SO2CH3; besonders bevorzugt (Cι-C8)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy-(CrC4)-alkyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-oder bicyclischer Ring, welcher 0 bis 2 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (d-C6)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl, Oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), N(R75)CO(d-C6)-Alkyl, oder SO2CH3;
R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl; oder
R72 und R73, R76 und R77 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel Ib
worin
X eine Bindung bedeutet, APD62429PC
Figure imgf000063_0001
oder bedeutet, wobei
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000063_0003
die vorstehend genannten Gruppen optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(Cι-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, N(R57)(R58), SO2- CH3, CO(R65) tragen können; bevorzugt bedeutet E
APD62429PC
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
worin die Gruppen die vorstehend genannten Substituenten tragen können;
K eine Bindung bedeutet; und
die übrigen Reste R1 , R2, R10 und R11 und die Gruppe D die vorstehend bezüglich der Definition der Reste der Verbindung der Formel Ib angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Besonders bevorzugt ist R11 in den vorstehend genannten Verbindungen der Formel Ib ein substituiertes mono- oder bicyclisches Ringsystem mit 5-10 Gliedern, das 0-3 Heteroatome, insbesondere N, O und/oder S, aufweisen kann, besonders bevorzugt Phenyl mit 0-1 N-Atom, Cyclohexyl oder ein bicyclisches System mit 8-10 Gliedern und 1-2 Heteroatomen, insbesondere N, O und/oder S.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel Ib
worin
X eine Bindung bedeutet; APD62429PC
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
Xr bedeutet,
wobei die vorstehend genannten Gruppen optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(d-C6) -Alkyl, (C C6) -Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, N(R57)(R58), SO2CH3 und CO(R65) tragen können;
bevorzugt
Figure imgf000065_0003
worin die Gruppen die vorstehend genannten Substituenten tragen können;
K CH2, CH2CH2, O, CH2O, OCH2, CON(R68), N(R67)CO, S, SO2, SCH2, SO2, SO2CH2, CO oder eine Dreifachbindung; bevorzugt CH2, O, CH2O, OCH2, CON(R68), SCH2, CO oder eine Dreifachbindung; und
die übrigen Reste R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 , R67 und R68 und die Gruppe D die vorstehend bezüglich der Definition der Reste der Verbindung der Formel Ib angegebenen Bedeutungen aufweisen. APD62429PC
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1 ,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1 ,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträglicher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht der dem Salz zugrunde liegenden freien Verbindung. Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden. APD62429PC
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem APD62429PC
inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel (I), die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%. APD62429PC
Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel aus, insbesondere sind sie zur Gewichtsreduktion und nach erfolgter Gewichtsreduktion zum Erhalt eines reduzierten Gewichtes bei Säugetieren und als Anorektika geeignet. Die Verbindungen zeichnen sich durch ihre geringe Toxizität und ihre geringen Nebenwirkungen aus.
Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren gewichtsreduzierenden oder anorektischen Wirkstoffen eingesetzt werden. Solche weiteren anorektischen Wirkstoffe werden z.B. in der Roten Liste, Kapitel 01 unter Abmagerungsmittel/Appetitzügier genannt und können auch solche Wirkstoffe beinhalten, die den Energieumsatz des Organismus erhöhen und damit zu einer Gewichtsreduktion führen oder auch solche, welche den allgemeinen Metabolismus des Organismus so beeinflussen, dass eine erhöhte Kalorienzufuhr nicht zu einer Vergrößerung der Fettdepots und eine normale Kalorienzufuhr zu einer Verringerung der Fettdepots des Organismus führt. Die Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Übergewicht oder Obesitas. Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Typ II Diabetes, der Arteriosklerose sowie zur Normalisierung des Lipidstoffwechsels und zur Behandlung des Bluthochdrucks. Die Verbindungen wirken als MCH Antagonisten und eignen sich auch zur Behandlung von Störungen des Empfindens und anderer APD62429PC
psychiatrischen Indikationen, wie zum Beispiel Depressionen, Angstzuständen, Angstneurosen, Schizophrenie sowie zur Behandlung von Störungen assoziiert mit dem zirkadianen Rhythmus und zur Behandlung von Drogenmissbrauch.
Bei einem weiteren Aspekt der Erfindung können die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen verabreicht werden, die beispielsweise ausgewählt sind aus Antidiabetika, Antiadiposita, blutdrucksenkenden Wirkstoffen, Lipidsenkern und Wirkstoffen zur Behandlung und/oder Prävention von Komplikationen, die von Diabetes verursacht werden oder mit Diabetes assoziiert sind.
Als weitere pharmakologisch wirksame Substanzen sind insbesondere geeignet:
Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001 , Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001 , offenbart.
Geeignete Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® oder HMR 1964, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221 ,633), Amylin, GLP-1- und GLP-2- Derivate wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylhamstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Rezeptor-Antagonisten, GLP-1 -Agonisten, APD62429PC
Kaliumkanalöffner wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Aktivatoren der Insulin Rezeptor Kinase, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, z.B. Inhibitoren der Glycogenphosphorylase, Modulatoren der Glukoseaufnahme und Glukoseausscheidung, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, z.B. HMGCoA-Reduktase-lnhibitoren, Inhibitoren des Cholesteroltransports/der Cholesterolaufnahme, Inhibitoren der Gallensäurerückresorption oder Inhibitoren des mikrosomalen Triglycerid-Transfer Proteins (MTP), Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und RXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel l in Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT- 501 , Gl 262570, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z.B. GW 9578, GW 7647, verabreicht. APD62429PC
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, oder wie in PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE10142734.4 beschrieben verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide , BMS-201038, R-103757, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z.B. US 6,245,744 oder US 6,221 ,897), wie z.B. HMR 1741 , verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. JTT-705 , verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512), wie z.B. HMR1171 , HMR1586, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, verabreicht. APD62429PC
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z.B. NO-1886, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS-188494, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. CI-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinid, verabreicht. APD62429PC
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]- 2,4-thiazolidindion, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-lnhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren Antiadiposita oder appetitregulierenden Wirkstoffen verabreicht werden.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.:Hormone and Metabolie Research (2001), 33(9), 554-558), NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin-1-sulfonsäure {4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)-methyl]-cyclohexylmethyl}- amid; hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. 1-Amino-1 ,2,3,4-tetrahydro- naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo- 2,3,3a,4,6,7-hexahydro- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]- amid; (WO 01/91752)) , Orexin-Antagonisten (z.B. 1-(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3-[1 ,5]naphthyridin-4-yl- hamstoff; hydrochloride (SB-334867-A)), H3-Agonisten (3-Cyclohexyl-1-(4,4-dimethyl- APD62429PC
1 ,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-1- on Oxalsäuresalz (WO 00 / 63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6-trimethyl-phenyl)- 9H-1 ,3,9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, ß3-Agonisten (z.B. 1-(4-Chloro-3- methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy)- ethylamino]- ethanol; hydrochloride (WO 01/83451)), MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)- Agonisten, CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5-(2- cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7- dimethyl-indol-1 -yl}-acetic acid Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)); Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine), gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549), 5HT-Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111), Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6- Benzyloxy-1-(2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2- carboxylic acid tert-butyl ester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0462 884) entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881),
DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase- Inhibitoren (z.B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR-ß- Agonisten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez- Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphatamin oder Amphetamin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin. APD62429PC
Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin oder die mono- und bisdemethylierten Wirkmetabolite von Sibutramin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.
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Figure imgf000077_0001
JTT-501 APD62429PC
Weiterhin können die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren antihypertensiven Wirkstoffen verabreicht werden. Beispiele für antihypertensive Wirkstoffe sind Betabiocker wie Alprenolol, Atenol, Timolol, Pindolol, Propanolol und Metoprolol, ACE (Angiotensin Converting Enzym)-Hemmer wie z.B. Benazepril, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Quinapril und Rampril, Calciumkanal-Blocker wie Nifedipin, Felodipin, Nicardipin, Isradipin, Nimodipin, Diltiazem und Verapamil, sowie Alphablocker wie Doxazosin, Urapidil, Prazosin und Terazosin. Weiterhin kann verwiesen werden auf Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage, Gennaro, Hrsg., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
Beispiele
Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
Biologisches Prüfmodell:
Die Prüfung der anorektischen Wirkung erfolgte an weiblichen NMRI Mäusen. Nach 17stündigem Futterentzug wurde über eine Schlundsonde das Testpräparat verabreicht. In Einzelhaltung und bei freiem Zugang zu Trinkwasser wurde den Tieren 30 Minuten nach Präparatgabe Kondensmilch angeboten. Der Kondensmilchverbrauch wurde halbstündlich' 7 Stunden lang bestimmt und das Allgemeinbefinden der Tiere beobachtet. Der gemessene Milchverbrauch wurde mit den Vehikel-behandelten Kontrolltieren verglichen. APD62429PC
Tabelle 1 : Anorektische Wirkung, gemessen als Reduktion des kumulierten Milchkonsums behandelter im Vergleich zu Kontrolltieren.
Figure imgf000079_0001
VERSUCHSBESCHREIBUNG
Funktionelle Messungen zur Ermittlung von IC50-Werten
Die Klonierung der cDNA für den humanen MCH-Rezeptor, Herstellung einer rekombinanten HEK293-Zellinie, welche den humanen MCH-Rezeptor exprimiert, sowie funktioneile Messungen mit der rekombinanten Zellinie erfolgten sinngemäß wie von Audinot et al. (J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001) beschrieben. Im Unterschied zur Literaturstelle wurde jedoch für die Konstruktion des Expressionsvektors das Plasmid pEAK8 der Fa. EDGE Biosystems (USA) verwendet. Als Wirt für die Transfektion diente APD62429PC
eine transformierte HEK-Zellinie namens „PEAK Stable Cells" (ebenfalls von EDGE Biosystems). Die funktionellen Messungen des zellulären Calciumflusses nach Agonistenzugabe (MCH) in Gegenwart von erfindungsgemäßem Ligand erfolgten mit Hilfe des FLIPR-Gerätes der Fa. Molecular Devices (USA), unter Verwendung von Vorschriften des Geräteherstellers.
Die nachfolgend aufgeführten Beispiele und Herstellungsmethoden dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können mit Hilfe von im Prinzip bekannten Reaktionen hergestellt werden. Beispielsweise wurden die Verbindungen nach folgenden allgemeinen Reaktionsschemata erhalten.
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NR-,^
Figure imgf000081_0001
R1 = H Alkyl-X, NaH
Methode F R1 = Alkyl
Figure imgf000081_0002
(für R2 = Ac, Boc)
D
G
Figure imgf000081_0003
Andere erfindungsgemäße Verbindungen können auf weiteren Wegen erhalten werden, die im folgenden Schema beispielhaft skizziert sind. APD62429PC
(L = Linker)
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000082_0003
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Wieder andere Beispiele wurden erhalten wie im folgenden Schema angedeutet.
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0002
(M = Metall
Nu- = Nukleophil)
Figure imgf000083_0003
Beschreibungen der verwendeten allgemeinen Methoden finden sich exemplarisch an folgenden Stellen beschrieben:
Methode A, B und C im Beispiel 1 ;
Methode D im Beispiel 2; APD62429PC
Methode E im Beispiel 3;
Methode E-a im Beispiel 275;
Methode E-b im Beispiel 286;
Methode F im Beispiel 4;
Methode F-a im Beispiel 264;
Methode G im Beispiel 15;
Methode H im Beispiel 237;
Methode H-a im Beispiel 298;
Methode I im Beispiel 238;
Methode J im Beispiel 245;
Methode J-a im Beispiel 297;
Methode K im Beispiel 250;
Methode L im Beispiel 254;
Methode M im Beispiel 274;
Methode N im Beispiel 277;
Methode O im Beispiel 279;
Methode O-a im Beispiel 292;
Methode O-b im Beispiel 280;
Methode P im Beispiel 285; APD62429PC
Methode Q im Beispiel 290;
Methode R im Beispiel 309.
Allgemeine Erläuterungen
a) Zeichenweise der Strukturformeln
In den Strukturformeln der gegebenen Beispiele sind zur Übersichtlichkeit nur Nicht- Wasserstoffatome dargestellt.
In den Tabellen 6-13 sind enantiomerenangereicherte Verbindungen durch ein ausgezeichnetes Wasserstoffatom am stereogenen Zentrum gekennzeichnet. Falls nicht ausdrücklich anders vermerkt, sind die gezeigten enantiomerenangereicherten Beispiele am 3-Amino-pyrrolidin-Stereozentrum (R)-konfiguriert.
b) Salzformen
Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Basen und können mit entsprechend starken Säuren Salze bilden. Insbesondere können die Verbindungen nach HPLC- chromatograpischer Reinigung unter Verwendung eines Trifluoressigsaure enthaltenden Laufmittels als Hydrotrifluoraceatate vorliegen. Diese können durch einfaches Behandeln einer Lösung der Salze z. B. mit Natriumcarbonatlösung in die gezeigten freien Basen überführt werden.
c) Einheiten der Charakterisierungsdaten
Die Einheit der angegebenen Molekulargewichte ist „g/mol". Beobachtete Peaks im Massenspektrum sind angegeben als ganzzahliger Quotient der molaren Molekülionmasse und der Ladung des Molekülions (m/z).
Beispiel 1 APD62429PC
N-Methyl-N-(1-{4-[3-(4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-acetamid
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Methode A
Zu einer auf 0 °C gekühlten Lösung von Carbonyldiimidazol (2,92 g) in DMF (12 mL) wurde eine Lösung von 4-Phenoxy-anilin (3,33 g) in DMF (10 mL) getropft. Nach 30 Minuten wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid (3,80 g) in DMF (10 mL) zugetropft. Die Reaktionslösung wurde zunächst für 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann für 30 Minuten bei 80°C gehalten. Die Mischung wurde in Wasser (600 mL) eingetropft und der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Alternativ kann das Produkt auch mit Ethylacetat extrahiert und nach dem Einengen durch Chromatographie gereinigt werden. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 444,54 (C26H28N4O3); MS (ESI): 445 (M+H+).
N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid Methode B
Eine Suspension von N-Methyl-N-[1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid (3,5 g) und Palladium(ll)hydroxid (20%ig auf Kohle; 0,9 g) in Ethanol (150 mL) und Ethylacetat (300 mL) wurde unter Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) für 3 Stunden heftig gerührt. Dann wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 233,32 (C13H19N3O); MS (ESI): 234 (M+H+).
N-Methyl-N-[1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid Methode C APD62429PC
Eine Suspension von N-Methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamid (25,2 g) und Caesiumcarbonat (57,6 g) in DMF (300 mL) wurde langsam mit 4-Fluor-nitrobenzol (25,0 g) versetzt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Wasser gegossen und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Alternativ kann das Produkt auch mit Ethylacetat extrahiert und nach dem Einengen durch Chromatographie gereinigt werden. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 263,30 (C13H17N3O3); MS (ESI): 264 (M+H+).
Beispiel 2 1-[4-(3-Methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-harnstoff
Figure imgf000087_0001
Methode D
Eine Mischung aus N-Methyl-N-(1-{4-[3-(4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3- yl)-acetamid (6,0 g), Ethanol (250 mL), Wasser (60 mL) und Natronlauge (10 M; 80 mL) wurde für 12 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Der Alkohol wurde abdestilliert und der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Dichlormethan gewaschen. Zusätzliches Produkt wurde durch Einengen der organischen Phase und Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1 mit 1% Triethylamin) gewonnen. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 402,50 (C24H26N4O2); MS (ESI): 403 (M+H+).
Beispiel 3
N-Methyl-N-(1-{4-[3-(4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-2-phenyl- acetamid APD62429PC
Figure imgf000088_0001
Methode E
Eine Lösung von 1-[4-(3-Methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)- hamstoff (402 mg) in DMF (3 mL) wurde bei 0°C mitTOTU (327 mg) versetzt. Nach 10 Minuten wurde Hünig-Base (130 mg) und dann eine Lösung von Phenylessigsaure (136 mg) in DMF (1 mL) zugesetzt. Nach 12 Stunden Reaktionszeit bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 520,64 (C32H32N4O3); MS (ESI): 521 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 4 (R)-N-Methyl-N-(1-{4-[3-(4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-acetamid
Figure imgf000088_0002
Nach Methode A wurde (fi)-N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 4-Phenoxy-anilin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 444,54 (C26H28N4O3); MS (ESI): 445 (M+H+).
(f?)-N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid APD62429PC
Nach Methode B wurde (fl)-N-Methyl-N-[1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 233,32 (C13H19N3O); MS (ESI): 234 (M+H+).
(R)-N-Methyl-N-[1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid
Methode F
Eine Suspension von Natriumhydrid (50%ig in Öl; 0,25 g) in DMF (50 mL) wurde portionsweise mit (fl)-N-[1-(4-Nitro~phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid (1 ,3 g) versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung wurde lodmethan (0,82 g) zugesetzt. Nach einer Stunde wurde die Reaktionsmischung vorsichtig mit Wasser hydrolysiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 263,30 (C13H17N3O3); MS (ESI): 264 (M+H+).
(R)-N-[1-(4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid
Nach Methode C wurde (f?)-N-Pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 4-Fluor-nitrobenzol umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 249,27 (C12H15N3O3); MS (ESI): 250 (M+H+).
Beispiel 5 (S)-N-Methyl-N-(1-{4-[3-(4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-acetamid
Figure imgf000089_0001
APD62429PC
Die im Beispiel 4 beschriebene Sequenz wurde auf (S)-N-Pyrrolidin-3-yl-acetamid angewendet. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 444,54 (C26H28N4O3); MS (ESI): 445 (M+H+). Beispiel 6 (f?)-1-[4-(3-Methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-harnstoff
Figure imgf000090_0001
Nach Methode D wurde (R)-N-Methyl-N-(1-{4-[3-(4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- pyrrolidin-3-yl)-acetamid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 402,50 (C24H26N4O2); MS (ESI): 403 (M+H+).
Beispiel 7 (S)-1-[4-(3-Methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-harnstoff
Figure imgf000090_0002
Nach Methode D wurde (S)-N-Methyl-N-(1-{4-[3-(4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- pyrrolidin-3-yl)-acetamid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 402,50 (C24H26N4O2); MS (ESI): 403 (M+H+).
Beispiel 8 APD62429PC
(fl)-N-(1-{4-[3-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-N-methyl- acetamid
Figure imgf000091_0001
Nach Methode A wurde (R)-N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 4-Cyclopentyloxy-anilin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem
Molekulargewicht 436,56 (C25H32N4O3); MS (ESI): 437 (M+H+).
Analog wurde (S)-N-(1 -{4-[3-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-
N-methyl-acetamid aus (S)-N-[1 -(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid erhalten.
4-Cyclopentyloxy-anilin
Eine Mischung von 4-Nitrophenol (63,7 g), Bromcyclopentan (68,2 g), Kaliumcarbonat (63,3 g) und DMF (300 mL) wurde für 24 Stunden auf 80 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 177,25 (C11H15NO); MS (ESI): 178 (M+H+).
Beispiel 9 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-hamstoff
APD62429PC
Nach Methode D wurde N-(1-{4-[3-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin- 3-yl)-N-methyl-acetamid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 394,52 (C23H30N4O2); MS (ESI): 395 (M+H+).
Analog wurden (R)- und (S)-1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-[4-(3-methylamino-pyrrolidin- 1 -yl)-phenyl]-hamstoff aus (R)- und (S)-N-(1-{4-[3-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]- phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-acetamid erhalten.
Beispiel 10
(1-{4-[3-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl- carbaminsäureethylester
Figure imgf000092_0001
Zu einer Lösung von 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenylj-harnstoff (20 mg) und Hünig-Base (10 mg) in Dichlormethan (3 mL) wurde Chlorameisensäureethylester (8μL) getropft. Nach 12 Stunden wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 466,59 (C26H34N4O4); MS (ESI): 467 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 11
1 -(1 -{4-[3-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-3-ethyl-1 -methyl- harnstoff APD62429PC
Figure imgf000093_0001
Zu einer Lösung von 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenylj-harnstoff (20 mg) und Hünig-Base (10 mg) in Dichlormethan (3 mL) wurde Ethylisocyanat (7μL) getropft. Nach 12 Stunden wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 465,60 (C26H35N5O3); MS (ESI): 466 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 12
1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-(4-{3-[methyl-((R)-5-oxo-pyrrolidin-2-ylmethyl)-amino]- pyrrolidin-1-yl}-phenyl)-hamstoff
Figure imgf000093_0002
Zu einer Suspension von 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1- yl)-phenyl]-hamstoff (30 mg) und Kaliumcarbonat (20 mg) in DMF (3 mL) wurde (R)-5- Brommethyl-pyrrolidin-2-on (15 mg) gegeben. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung filtriert, eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 491 ,64 (C28H37N5O3); MS (ESI): 492 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 13 APD62429PC
4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure {4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1 -yl]- phenyl}-amid
Figure imgf000094_0001
Nach Methode A wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit
Carbonyldiimidazol und dann mit 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 455,00 (C25H31CIN4O2); MS (ESI): 455
(M+H+).
Analog wurden (R)- und (S)-4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure {4-[3-(acetyl- methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid aus (R)- und (S)-N-[1-(4-Amino-phenyl)- pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid erhalten.
Beispiel 14
(/:?)-[1-(4-{[4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]- methyl-carbaminsäure tert-butylester
Figure imgf000094_0002
Nach Methode A wurde (f?)-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester mit Carbonyldiimidazol und dann mit 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 513,09 (C28H37CIN4O3); MS (ESI): 513 (M+H+). APD62429PC
(R)-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester
Nach Methode B wurde (fl)-Methyl-[1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3~yl]-carbaminsäure tert-butylester hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 291 ,40 (C16H25N3O2); MS (ESI): 292 (M+H+).
(R)-Methyl-[1 -(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure tert-butylester
Nach Methode F wurde (f?)-[1-(4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure tert- butylester mit lodmethan alkyliert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 321 ,38 (C16H23N3O4); MS (ESI): 322 (M+H+).
(ft)-[1-(4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure tert-butylester
Nach Methode C wurde (R)-Pyrrolidin-3-yl-carbaminsäure tert-butylester mit 4-Fluor- nitrobenzol umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 307,35 (C15H21 N3O4); MS (ESI): 308 (M+H+).
Beispiel 15
(f?)-4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure [4-(3-methylamino-pyrrolidin-1 -yl)- phenyl]-amid
Figure imgf000095_0001
Methode G APD62429PC
Eine Lösung von (R)-[1-(4-{[4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-phenyl)- pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester (1 ,5 g) in Dichlormethan (50 mL) wurde mit Trifluoressigsaure (6,67 g) versetzt. Nach 3 Stunden wurden flüchtige Anteile entfernt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Nach dem Waschen mit Natriumcarbonatlösung wurde die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 412,97 (C23H29CIN4O); MS (ESI): 413 (M+H+).
Beispiel 16
4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure (4-{(ft)-3-[methyl-(1 -methyl-piperidin-3-yl- carbonyl)-amino]-pyrrolidin-1-yl}-phenyl)-amid
Figure imgf000096_0001
Nach Methode E wurde (fl)-4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure [4-(3- methylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-amid mit 1 -Methyl-piperidin-3-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 538,14 (C30H40CIN5O2); MS (ESI): 538 (M+H+).
Beispiel 17
4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure (4-(fl)-{3-[methyl-(2-piperidin-1 -yl-acetyl)- amino]-pyrrolidin-1-yl}-phenyl)-amid APD62429PC
Figure imgf000097_0001
Nach Methode E wurde ( ?)-4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure [4-(3- methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid mit Piperidin-1-yl-essigsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 538,14 (C30H40CIN5O2); MS (ESI): 538 (M+H+).
Beispiel 18
4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure (4-(f?)-{3-[methyl-(2-oxo-thiazolidin-4- carbonyl)-amino]-pyrrolidin-1 -yl}-phenyl)-amid
Figure imgf000097_0002
Nach Methode E wurde (/?)-4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure [4-(3- methylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-amid mit 2-Oxo-thiazolidin-4-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 542,10 (C27H32CIN5O3S); MS (ESI): 542 (M+H+).
Beispiel 19
(R)-4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure (4-{3-[methyl-(2,2,2-trifluor-acetyl)- amino]-pyrrolidin-1 -yl}-phenyl)-amid APD62429PC
Figure imgf000098_0001
Nach Methode A wurde (R)-[ N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-2,2,2-trifluor-N- methyl-acetamid mit Carbonyldiimidazol und dann mit 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 508,98 (C25H28CIF3N4O2); MS (ESI): 509 (M+H+).
(R)-[ N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-2,2,2-trifluor-N-methyl-acetamid
Nach Methode B wurde (R)-2,2,2-Trifluor-N-methyl-N-[1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]- acetamid hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 287,29 (C13H16F3N3O); MS (ESI): 288 (M+H+).
(/:?)-2,2,2-Trifluor-N-methyl-N-[1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid
Zu einer Lösung von (f?)-Methyl-[1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-amin (0,48 g) in Pyridin (2 mL) wurde Trifluoressigsäureanhydrid (0,5 mL) getropft. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Zitronensäurelösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 317,27 (C13H14F3N3O3); MS (ESI): 318 (M+H+).
(fi)-Methyl-[1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-amin APD62429PC
Eine Lösung von (fi)-Methyl-[1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure tert- butylester (0,7 g) in Dichlormethan (5 mL) wurde für 1 Stunde mit Trifluoressigsaure (3 mL) behandelt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Nach dem Waschen mit Natriumcarbonatlösung wurde die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 221 ,26 (C11H15N3O2); MS (ESI): 222 (M+H+).
Beispiel 20
4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure {4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1 -yl]~ phenyl}-methyl-amid
Figure imgf000099_0001
Nach Methode F wurde 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure {4-[3-(acetyl-methyi- amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid mit lodmethan umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 469,03 (C26H33CIN4O2); MS (ESI): 469 (M+H+).
Beispiel 21
(f?)-4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure (4-{3-[acetyl-(2-diethylamino-ethyl)- amino]-pyrrolidin-1-yl}-phenyl)-amid APD62429PC
Figure imgf000100_0001
Nach Methode A wurde (ft)-N-[1 -(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-(2-diethylamino- ethyl)-acetamid mit 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 540,15 (C30H42CIN5O2); MS (ESI): 540 (M+H+).
(R)-N-[1 -(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-(2-diethylamino-ethyl)-acetamid Nach Methode B wurde (R)-N-(2-Diethylamino-ethyl)-N-[1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3- yl]-acetamid hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 318,47 (C18H30N4O); MS (ESI): 319 (M+H+).
(f?)-N-(2-Diethylamino-ethyl)-N-[1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid
Nach Methode F wurde (f?)-N-[1-(4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid mit 2- Chlorethyl-diethylamin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 348,45 (C18H28N4O3); MS (ESI): 349 (M+H+).
Beispiel 22 1-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-harnstoff
Figure imgf000100_0002
APD62429PC
Nach Methode A, B und C wurde Dimethyl-pyrrolidin-3-yl-amin mit 4-Fluor-nitrobenzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4-Phenoxyanilin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 416,53 (C25H28N4O2); MS (ESI): 417 (M+H+).
Beispiel 23
N-{4-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-2-(4-isobutoxy-phenyl)- propionamid
Figure imgf000101_0001
Nach Methode E wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 2- (4-lsobutoxy-phenyl)-propionsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 437,59 (C26H35N3O3); MS (ESI): 438 (M+H+).
Beispiel 24 N-(1-{4-[3-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-acetamid
Figure imgf000101_0002
Nach Methode A, B und C wurde N-Pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 4-Fluor-nitrobenzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend APD62429PC
das Anilin mit CDI und 4-Cyclopentyloxy-anilin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 422,53 (C24H30N4O3); MS (ESI): 423 (M+H+).
In analoger Weise wurden ausgehend von (R)- und (S)-N-Pyrrolidin-3-yl-acetamid (R)- und (S)-N-(1-{4-[3-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-acetamid erhalten.
Beispiel 25 N-(1-{4-[3-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-N-ethyl-acetamid
Figure imgf000102_0001
Nach Methode A, B und C wurde N-Ethyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 4-Fluor- nitrobenzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4-Cyclopentyloxy-anilin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 450,59 (C26H34N4O3); MS (ESI): 451 (M+H+).
Beispiel 26
4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure {4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1 -yl]-3- methyl-phenyl}-amid
Figure imgf000102_0002
APD62429PC
Nach Methode A, B und C wurde N-Methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 1-Fluor-2- methyl-4-nitro-benzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 469,03 (C26H33CIN4O2); MS (ESI): 469 (M+H+).
Beispiel 27
4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure {4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1 -yl]-3- fluor-phenyl}-amid
Figure imgf000103_0001
Nach Methode A, B und C wurde N-Methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 1 ,2-Difluor-4- nitro-benzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 472,99 (C25H30CIFN4O2); MS (ESI): 473 (M+H+).
Beispiel 28
4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure {4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1 -yl]-
2,6-difluor-phenyl}-amid
Figure imgf000103_0002
APD62429PC
Nach Methode A, B und C wurde N-Methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 1 ,3,5-Trifluor- 2-nitro-benzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 490,99 (C25H29CIF2N4O2); MS (ESI): 491 (M+H+).
Beispiel 29
4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure {4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1 -yl]-2- methyl-phenyl}-amid
Figure imgf000104_0001
Nach Methode A, B und C wurde N-Methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 4-Fluor-2- methyl-1 -nitro-benzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 469,03 (C26H33CIN4O2); MS (ESI): 469 (M+H+).
Beispiel 30
4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure {4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1 -yl]-2- fluor-phenyl}-amid APD62429PC
Figure imgf000105_0001
Nach Methode A, B und C wurde N-Methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 2,4-Difluor-1 - nitro-benzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 472,99 (C25H30CIFN4O2); MS (ESI): 473 (M+H+).
Beispiel 31
(/:?)-[1-(5-{[4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-pyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]- methyl-carbaminsäure tert-butylester
Figure imgf000105_0002
Die Synthesesequenz zur Darstellung von (fl)-[1-(4-{[4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1- carbonyl]-amino}-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester ausgehend von 2-Chlor-5-nitropyridin statt 4-Fluor-nitrobenzol wurde durchlaufen. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 514,07 (C27H36CIN5O3); MS (ESI): 514 (M+H+).
Beispiel 32
(R)-[ 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure [6-(3-methylamino-pyrrolidin-1 -yl)- pyridin-3-yl]-amid APD62429PC
Figure imgf000106_0001
Nach Methode G wurde (fi)-[1-(5-{[4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}- pyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester mit Trifluoressigsaure behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 413,95 (C22H28CIN5O); MS (ESI): 414 (M+H+).
In analoger Weise konnte man racemisches [ 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1- carbonsäure [6-(3-methylamino-pyrrolidin-1 -yl)-pyridin-3-yl]-amid erhalten.
Beispiel 33
4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure {6-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1 -yl]- pyridin-3-yl}-amid
Figure imgf000106_0002
Nach Methode A, B und C wurde N-Methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 2-Chlor-5- nitropyridin umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 490,99 (C25H29CIF2N4O2); MS (ESI): 491 (M+H+).
Beispiel 34 1-[4-(4-Dimethylamino-piperidin-1-yl)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-harnstoff APD62429PC
Figure imgf000107_0001
Nach Methode A, B und C wurde Dimethyl-piperidin-4-yl-amin mit 4-Fluor-nitrobenzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin ([1-(4-Amino-phenyl)-piperidin-4-yl]-dimethyl-amin) mit CDI und 4-Phenoxy- anilin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 430,55 (C26H30N4O2); MS (ESI): 431 (M+H+).
Beispiel 35 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-[4-(4-morpholin-4-yl-piperidin-1-yl)-phenyl]-harnstoff
Figure imgf000107_0002
Nach Methode A, B und C wurde 4-Piperidin-4-yl-morpholin mit 4-Fiuor-nitrobenzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4-Cyclopentyloxy-anilin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 464,61 (C27H36N4O3); MS (ESI): 465 (M+H+).
Beispiel 36 4-Butoxy-N-[4-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-phenyl]-benzamid APD62429PC
Figure imgf000108_0001
Nach Methode E wurde ([1-(4-Amino-phenyl)-piperidin-4-yl]-dimethyl-amin) mit 4-4- Butoxy-benzoesäure umgesetzt . Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 395,55 (C24H33N3O2); MS (ESI): 396 (M+H+).
Beispiel 37
4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure {4-[3-(acetyl-methyl-amino)-azetidin-1 -yl]- phenyl}-amid
Figure imgf000108_0002
Nach Methode A wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-azetidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit Carbonyldiimidazol und 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 440,98 (C24H29CIN4O2); MS (ESI): 441 (M+H+).
N-[1-(4-Amino-phenyl)-azetidin-3-yl]-N-methyl-acetamid
Nach Methode B wurde N-Methyl-N-[1 -(4-nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-acetamid hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 219,29 (C12H17N3O); MS (ESI): 220 (M+H+).
N-Methyl-N-[1-(4-nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-acetamid
Nach Methode F wurde N-[1-(4-Nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-acetamid mit lodmethan alkyliert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 249,27 (C12H15N3O3); MS (ESI): 250 (M+H+). APD62429PC
N-[1-(4-Nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-acetamid
Eine Lösung von 1-(4-Nitro-phenyl)-azetidin-3-ylamin (0,5 g) in Pyridin (1,2 mL) wurde mit Essigsäureanhydrid (0,6 mL) versetzt. Nach einer Stunde wurden flüchtige Anteile entfernt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 235,24 (C11 H13N3O3); MS (ESI): 236 (M+H+).
1-(4-Nitro-phenyl)-azetidin-3-ylamin
Nach Methode G wurde [1-(4-Nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-carbaminsäure tert-butylester mit Trifluoressigsaure behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 193,21 (C9H11N3O2); MS (ESI): 194 (M+H+).
[1-(4-Nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-carbaminsäure tert-butylester Nach Methode C wurde Azetidin-3-yl-carbaminsäure tert-butylester mit 4-Fluor- nitrobenzol umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 293,33 (C14H19N3O4); MS (ESI): 294 (M+H+).
Beispiel 38
[1-(4-{[4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-phenyl)-azetidin-3-yl]-methyl- carbaminsäure tert-butylester
Figure imgf000109_0001
Nach Methode A wurde [1-(4-Amino-phenyl)-azetidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert- butylester mit Carbonyldiimidazol und 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 499,06 (C27H35CIN4O3); MS (ESI): 499 (M+H+).
[1-(4-Amino-phenyl)-azetidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester APD62429PC
Nach Methode B wurde Methyl-[1-(4-nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-carbaminsäure tert- butylester hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 277,37 (C15H23N3O2); MS (ESI): 278 (M+H+).
Methyl-[1-(4-nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-carbaminsäure tert-butylester Nach Methode F wurde [1 -(4-Nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-carbaminsäure tert-butylester mit lodmethan alkyliert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 307,35 (C15H21 N3O4); MS (ESI): 308 (M+H+).
Beispiel 39
4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure [4-(3-methylamino-azetidin-1 -yl)-phenyl]- amid
Figure imgf000110_0001
Nach Methode G wurde [1-(4-{[4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-phenyl)- azetidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester mit Trifluoressigsaure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 398,94 (C22H27CIN4O); MS (ESI): 399 (M+H+).
Beispiel 40 N-Methyl-N-[1 -(4-{3-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-ureido}-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid
Figure imgf000110_0002
APD62429PC
Nach Methode A wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit Carbonyldiimidazol und dann mit 4-(Pyridin-3-yloxy)-phenylamin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 445,53 (C25H27N5O3); MS (ESI): 446 (M+H+).
Beispiel 41
N-Methyl-N-(1-{4-[3-(4-piperidin-1-yl-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-acetamid
Figure imgf000111_0001
Nach Methode A wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit Carbonyldiimidazol und dann mit 4-Piperidin-1-yl-phenylamin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 435,57 (C25H33N5O2); MS (ESI): 436 (M+H+).
Beispiel 42
N-{4-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-4-phenoxy-benzamid
Figure imgf000111_0002
Nach Methode E wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 4- Phenoxybenzoesäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 429,52 (C26H27N3O3); MS (ESI): 430 (M+H+).
Beispiel 43 N-{4-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-4-butoxy-benzamid APD62429PC
Figure imgf000112_0001
Nach Methode E wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 4- Butoxybenzoesäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 409,53 (C24H31N3O3); MS (ESI): 410 (M+H+).
Beispiel 44
4-(4-Chlor-phenyl)-cyclohexancarbonsäure {4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]- phenyl}-amid
Figure imgf000112_0002
Nach Methode E wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 4- (4-Chlor-phenyl)-cyclohexancarbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 454,02 (C26H32CIN3O2); MS (ESI): 454 (M+H+).
Beispiel 45
N-{4-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-3-(4-isopropyl-phenyl)-acrylamid
Figure imgf000112_0003
APD62429PC
Nach Methode E wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 3- (4-lsopropyl-phenyl)-acrylsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 405,54 (C25H31 N3O2); MS (ESI): 406 (M+H+).
Beispiel 46
Tetrahydro-furan-2-carbonsäure (1-{4-[3-(4-cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- pyrrolidin-3-yl)-methyl-amid
Figure imgf000113_0001
Nach Methode E wurde 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyi)-3-[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1- yl)-phenyl]-harnstoff mit Tetrahydro-furan-2-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 492,62 (C28H36N4O4); MS (ESI): 493 (M+H+).
Beispiel 47
1 -Acetyl-pyrrolidin-2-carbonsäure (1 ~{4-[3-(4-cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- pyrrolidin-3-yl)-methyl-amid
Figure imgf000113_0002
APD62429PC
Nach Methode E wurde 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1- yl)-phenyl]-harnstoff mit 1-Acetyl-pyrrolidin-2-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 533,68 (C30H39N5O4); MS (ESI): 534 (M+H+).
Beispiel 48
5-Oxo-pyrrolidin-2-carbonsäure (1-{4-[3-(4-cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- pyrrolidin-3-yl)-methyl-amid
Figure imgf000114_0001
Nach Methode E wurde 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1- yl)-phenyl]-harnstoff mit 5-Oxo-pyrrolidin-2-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 505,62 (C28H35N5O4); MS (ESI): 506 (M+H+).
Beispiel 49
2-Oxo-thiazolidin-4-carbonsäure (1-{4-[3-(4-cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- pyrrolidin-3-yl)-methyl-amid
Figure imgf000114_0002
yl)-phenyl]-harnstoff mit 2-Oxo-thiazolidin-4-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 523,66 (C27H33N5O4S); MS (ESI): 524 (M+H+). APD62429PC
Beispiel 50
(R)-1 -Methyl-piperidin-3-carbonsäure {1 -[4-(4-cyclohexyl-benzoylamino)-phenyl]- pyrrolidin-3-yl}-methyl-amid
Figure imgf000115_0001
Nach Methode E wurde (R)-4-Cyclohexyl-N-[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- benzamid mit 1-Methyl-piperidin-3-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 502,71 (C31H42N4O2); MS (ESI): 503 (M+H+).
Beispiel 51
N-(1-{4-[3-(6-Cyclopentyloxy-pyridin-3-yl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-N-methyl- acetamid
Figure imgf000115_0002
Nach Methode A wurde N-[1 -(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit Carbonyldiimidazol und dann 6-Cyclopentyloxy-pyridin-3-ylamin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 437,55 (C24H31N5O3); MS (ESI): 438 (M+H+). APD62429PC
6-Cyclopentyloxy-pyridin-3-ylamin
Eine Mischung aus 5-Nitro-pyridin-2-ol (14,0 g), Bromcyclopentan (8,0 g), Kaliumcarbonat (14 g) und DMF (200 mL) wurde für 6 Stunden auf 80 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Das erhaltene Produkt (2-Cyclopentyloxy-5-nitro-pyridin) wurde nach Methode B hydriert.
Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 178,24 (C10H14N2O); MS (ESI): 179 (M+H+).
Beispiel 52 1-(6-Cyclopentyloxy-pyridin-3-yl)-3-[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-hamstoff
Figure imgf000116_0001
Nach Methode D wurde N-(1-{4-[3-(6-Cyclopentyloxy-pyridin-3-yl)-ureido]-phenyl}- pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-acetamid mit Natronlauge behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 395,51 (C22H29N5O2); MS (ESI): 395 (M+H+).
Beispiel 53 APD62429PC
4'-Fluor-biphenyl-4-carbonsäure {4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}- amid
Figure imgf000117_0001
Nach Methode E wurde N-[1 -(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 4'- Fluor-biphenyl-4-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 431 ,51 (C26H26FN3O2); MS (ESI): 432 (M+H+).
Beispiel 54
4'-Trifluormethyl-biphenyl-4-carbonsäure {4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]- phenyl}-amid
Figure imgf000117_0002
Nach Methode E wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 4'- Trifluormethyl-biphenyl-4-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 481 ,52 (C27H26F3N3O2); MS (ESI): 482 (M+H+).
Beispiele 55 - 103
Nach Methode E wurde 1-(4-Phenoxy-phenyl)-3-[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenylj-harnstoff mit verschiedenen Carbonsäuren umgesetzt. Die Produkte sind in der Tabelle 2 zusammengefasst. APD62429PC
Beispiele 104 - 144
Nach Methode E wurde 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1- yl)-phenyl]-harnstoff mit verschiedenen Carbonsäuren umgesetzt. Die Produkte sind in der Tabelle 3 zusammengefasst.
Beispiele 145-185
Nach Methode E wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit verschiedenen Carbonsäuren umgesetzt. Die Produkte sind in der Tabelle 4 zusammengefasst.
Beispiele 186-234
Nach Methode A wurde N-[1 -(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit Carbonyldiimidazol und dann mit verschiedenen Aminen umgesetzt. Die Produkte sind in der Tabelle 5 zusammengefasst.
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Tabelle 4
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Beispiel 235
N-(1-{4-[3-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-2- piperidin-1 -yl-acetamid
Figure imgf000148_0001
Nach Methode E wurde 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)~3-[4-(3-methylamino- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-harnstoff mit Piperidin-1-yl-essigsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 519,69 (C30H41 N5O3); MS (ESI): 520 (M+H+).
Beispiel 236
1 -Methyl-piperidin-3-carbonsäure {(/ϊ.)-1 -[5-(4-cyclohexyl-benzoylamino)-pyridin-2- yl]-pyrrolidin-3-yl}-methyl-amid
Figure imgf000148_0002
Nach Methode E wurde (ft)-4-Cyclohexyl-N-[6-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)- pyridin-3-yl]-benzamid mit 1-Methyl-piperidin-3-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 503,69 (C30H41 N502); MS (ESI): 504 (M+H+).
Beispiel 237
N-{4-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-2-(4-butoxy-phenyl)- propionamid APD62429PC
Figure imgf000149_0001
Methode H
Zu einer Lösung von N-{4-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1 -yl]-phenyl}-2-(4- hydroxy-phenyl)-propionamid (27 mg) in DMF (1 mL) wurden Cäsiumcarbonat (36 mg) und n-Butylbromid (15 mg) zugegeben. Nach 2 Stunden Reaktionszeit bei Raumtemperatur wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand aus Diethylether/Methanol kristallisiert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 437,59 (C26H35N303); MS(ESI): 438 (M+H+).
N-{4-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-2-(4-hydroxy-phenyl)- propionamid
Nach Methode I wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 2-(4-Hydroxyphenyl)-propionsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 381 ,48 (C22H27N303); MS(ESI): 382 (M+H+).
Beispiel 238
N-{4-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-2-(4-isobutoxy-phenyl)- acetamid
Figure imgf000149_0002
Nach Methode H wurde N-{4-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-2-(4- hydroxy-phenyl)-acetamid mit Isobutylbromid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 423,56 (C25H33N303); MS(ESI): 424 (M+H+). APD62429PC
N-{4-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-2-(4-hydroxy-phenyl)- acetamid Methode I
4-Hydroxyphenylessigsäure (305 mg), 1 -Hydroxybenzotriazol (300 mg) und 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid Hydrochlorid (480 mg) in DMF (5 mL) wurden mit N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid (470 mg) für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und aus Diethylether kristallisiert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 367,45 (C21H25N303); MS(ESI): 368 (M+H+).
Beispiel 239
(/?)-N-{4-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-2-(4-butoxy-phenyl)- acetamid
Figure imgf000150_0001
Nach Methode E wurde (fl)-N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl- acetamid mit 4-Butoxyphenylessigsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 423,56 (C25H33N303); MS(ESI): 424 (M+H+).
Beispiel 240
N-{4-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-2-(4-cyclopropylmethoxy- phenyl)-propionamid
Figure imgf000150_0002
APD62429PC
Nach Methode H wurde N-{4-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1 -yl]-phenyl}-2-(4- hydroxy-phenyl)-propionamid mit Brommethylcyclopropan umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 435,57 (C26H33N303); MS(ESI): 436 (M+H+).
Beispiel 241
N-{4-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-2-(4-cyclobutylmethoxy- phenyl)-propionamid
Figure imgf000151_0001
Nach Methode H wurde N-{4-[3-(Acetyl-methyl-amino)~pyrrolidin-1 -yl]-phenyl}-2-(4- hydroxy-phenyl)-propionamid mit Brommethylcyclobutan umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 449,60 (C27H35N303); MS(ESI): 450 (M+H+).
Beispiel 242
1-(4-Methoxy-phenyl)-cyclopropancarbonsäure {4-[3-(acetyl-methyl~amino)- pyrrolidin-1 -yl]-phenyl}-amid
Figure imgf000151_0002
Nach Methode E wurde N-[1 -(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 1-(4-Methoxyphenyl)-1 -cyclopropancarbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 407,52 (C24H29N303); MS(ESI): 408 (M+H+). APD62429PC
Beispiel 243
1-(4-Butoxy-phenyl)-cyclopropancarbonsäure {4-[3-(acetyl-methyl-amino)- pyrrolidin-1 -yl]-phenyl}-amid
Figure imgf000152_0001
Nach Methode H wurde 1-(4-Hydroxy-phenyl)-cyclopropancarbonsäure {4-[3- (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-l -yl]-phenyl}-amid mit n-Butylbromid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 449,60 (C27H35N303); MS(ESI): 450 (M+H+).
1 -(4-Hydroxy-phenyl)-cyclopropancarbonsäure {4-[3-(acetyl-methyl-amino)- pyrrolidin-1 -yl]-phenyl}-amid
Zu einer Lösung von 1-(4-Methoxy-phenyl)-cyclopropancarbonsäure {4-[3-(acetyl- methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid (540 mg) in Dichlormethan (5,5 mL) wurde bei 0°C Bortribromid-Dimethylsulfid (460 mg) zugegeben. Nach 12 Stunden Reaktionszeit bei Raumtemperatur wurde der Ansatz mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und durch Chromatographie (Kieselgel, Toluol/Ethanol/Ethylacetat 8:1 :1 unter Zusatz von 0,1% Triethylamin) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 393,49 (C23H27N303); MS(ESI): 394 (M+H+).
Beispiel 244
(fl)-4-(4-Fluor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure {4-[3-(acetyl-methyl-amino)- pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-N-methyl-amid
Figure imgf000152_0002
APD62429PC
Eine Suspension von Natriumhydrid (95%ig in Öl; 0,005 g) in DMF (1 mL) wurde mit (fl)-4-(4-Fluor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure {4-[3-(acetyl-methyl-amino)- pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid (22 mg) versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung wurde lodmethan (0,02 mL) zugesetzt. Nach zwei Stunden wurde die Reaktionsmischung vorsichtig mit Wasser hydrolysiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und der Rückstand aus Pentan kristallisiert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 452,58 (C26H33FN402); MS (ESI): 453 (M+H+).
Beispiel 245
5-2-[(2-Fluor-phenyl)-ethinyl]-furan-2-carbonsäure{4-[3-(acetyl-methyl-amino)- pyrrolidin-1 -yl]-phenyl}-amid
Figure imgf000153_0001
Methode J
Unter inerten Bedingungen wurden zu einer Suspension von Palladium bis(tri-tert.- butylphosphin)dichlorid (3,8 mg) und Kupfer(l)-iodid (0,9 mg) in DMF (0,5 mL) zunächst Diisopropylamin (14,9 mg) und dann eine Lösung von 5-Bromfuran-2- carbonsäure{4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1 -yl]-phenyl}-amid (50,0 mg) und 1 -Ethinyl-2-fluorbenzol (17,7 mg) in Dioxan (0,5 mL) und DMF (0,2 mL) zugegeben. Nach 12 Stunden Reaktionszeit bei Raumtemperatur wurde mit Ethylacetat verdünnt, über Kieselgel filtriert, das Filtrat eingeengt und über präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 445,18 (C26H24FN303); MS(ESI): 446 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.
5-Bromfuran-2-carbonsäure{4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}- amid APD62429PC
Nach Methode E wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 5-Brom-2-furancarbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 406,28 (C18H20BrN3O3); MS(ESI): 407 (M+H+).
Beispiel 246
5-2-[(4-Fluor-phenyl)-ethinyl]-furan-2-carbonsäure{4-[3-(acetyl-methyl-amino)- pyrrolidin-1 -yl]-phenyl}-amid
Nach Methode J wurde 5-Bromfuran-2-carbonsäure{4-[3-(acetyl-methyl-amino)- pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid mit 1 -Ethinyl-4-fluorbenzol umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 445,18 (C26H24FN303); MS(ESI): 446 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 247
5-2-[(2-Chlor-phenyl)-ethinyl]-furan-2-carbonsäure{4-[3-(acetyl-methyl-amino)- pyrrolidin-1 -yl]-phenyl}-amid
Figure imgf000154_0002
Nach Methode J wurde 5-Bromfuran-2-carbonsäure{4-[3-(acetyl-methyl-amino)- pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid mit 1 -Ethinyl-2-chlorbenzol umgesetzt. Man erhielt so APD62429PC
das Produkt mit dem Molekulargewicht 461 ,15 (C26H24CIN303); MS(ESI): 462 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 248
R-4-Butoxy-N-(3-fluor-4-{3-[(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-methyl-amino]-pyrrolidin- 1 -yl}-phenyl) -benzamid
Figure imgf000155_0001
Eine Lösung von (R)-4-Butoxy-N-[3-fluor-4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- benzamid (0,03 g) und Isobutylenoxid in Ethanol (5 mL) wurden 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde im Vakuum eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 457,59 (C26H36FN303); MS (ESI): 458 (M+H+).
Beispiel 249
R-4-Butoxy-N-(3-fluor-4-{3-[(3-hydroxy-3-methyl-butyl)-methyl-amino]-pyrrolidin-1- yl}-phenyl)-N-methyl-benzamid
Figure imgf000155_0002
Eine Lösung von (R)-4-Butoxy-N-[3-fluor-4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- benzamid (0,03 g), Triethylamin (0,02 g) und 4-Brom-2-methyl-butan-2-ol (0,03 g) APD62429PC
in DMF (2 mL) wurde 16 Stunden auf 80 QC erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde Ethylacetat (100 mL) hinzugegeben, mit Wasser (2 x 50 mL) gewaschen, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit präparativer HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 471 ,62 (C27H38FN303); MS (ESI): 472 (M+H+).
4-Brom-2-methyl-butan-2-ol
Eine Lösung von 3-Brompropionsäure-ethylester (10 g) in Diethylether (100 mL) wurde bei Raumtemperatur unter Argon mit Methylmagnesiumbromid (3M in Diethylether; 46 mL) versetzt. Hierbei wurde der Ansatz über 20 SC und unter 35 QC gehalten. Nach 2 Stunden wurde die Mischung auf eine gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Dann wurde mit Diethylether extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt so das gewünschte Produkt.
Beispiel 250 R-4-Butoxy-N-[6-(3-dicyclopropylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-benzamid
Figure imgf000156_0001
Methode K
Eine Lösung aus (R)-N-[6-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-4-butoxy- benzamid (0,065 g) in Methanol (2 mL) wurde mit Eisessig (0,11 mL), und [(1- ethoxycyclopropyl)-oxy]-trimethylsilan (0,19 g) versetzt. Anschließend wurde Natriumcyanoborhydrid (0,051 g) zugegeben und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung filtriert, konzentriert, in Dichlormethan aufgenommen, mit Natriumhydroxid (2N; 20 mL) und Natriumchloridlösung (20 mL) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand APD62429PC
wurde mit präparativer HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 434,59 (C26H34N402); MS (ESI): 435 (M+H+).
Beispiel 251
R-4-Butoxy-N-[6-(3-dicyclopropylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl- benzamid
Figure imgf000157_0001
Nach Methode F wurde (R)-4-Butoxy-N-[6-(3-dicyclopropylamino-pyrrolidin-1-yl)- pyridin-3-yl]-benzamid methyliert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 448,61 (C27H36N402); MS (ESI): 449 (M+H+).
Beispiel 252
R-4-Butoxy-N-{6-[3-(cyclopropyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-3-yl}- benzamid
Figure imgf000157_0002
Nach Methode K wurde (R)-4-Butoxy-N-[6-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin- 3-yl]-benzamid cyclopropyliert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 408,551 (C24H32N402); MS (ESI): 409 (M+H+). APD62429PC
Beispiel 253
{1-[4-(2-Amino-4-butoxy-benzoylamino)-3-fluor-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-methyl- carbaminsäure tert-butylester
Nach Methode E wurde [1 -(4-Amino-3-fluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl- carbaminsäure tert-butylester mit 4-Butoxy-2-riitro-benzoesäure umgesetzt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 500,62 (C27H37FN4O4); MS (ESI): 501 (M+H+).
4-Butoxy-2-nitro-benzoesäure
Eine Lösung aus 4-Fluor-2-nitro-benzoesäure (1 ,81 g) in Butanol (20 mL) wurde mit Schwefelsäure (3 mL) versetzt und 4 Stunden bei 110 QC gerührt. Es wurde Ethylacetat (100 mL) hinzugefügt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung (3 x 50 mL) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (2,2 g) wurde bei -10 QC zu einer
Natriumbutoxylat Lösung, hergestellt aus Butanol (20 mL) und Natriumhydrid (2,18 g) bei -10 QC, unter Argon zugetropft und anschließend 20 Stunden gerührt. Es wurde Ethylacetat (100 mL) hinzugegeben, mit Wasser (2 x 50 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit präparativer HPLC gereinigt. Der 4-Butoxy-2-nitro- benzoesäurebutylester wurde bei Raumtemperatur über 3 Stunden mit Natriumhydroxid (5N; 100 mL) in Ethanol verseift. Es wurde mit Salzsäure (10N; 100 mL) sauer gestellt, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 239,23 (C11 H13N05); MS (ESI): 240 (M+H+). APD62429PC
Beispiel 254
N-{4-[3-(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-4-cyclohexyl-
N-methyl-benzamid
Figure imgf000159_0001
Methode L
Eine Mischung von N-[4-(3-Brom-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-4-cyclohexyl-N- methyl-benzamid (100 mg), Kaliumcarbonat (60 mg), 7-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan (44 mg) und DMF (2 mL) wurde für 6 Stunden bei 50°C gehalten. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 471 ,65 (C30H37N3O2); MS (ESI): 472 (M+H+).
N-[4-(3-Brom-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-4-cyclohexyl-N-methyl-benzamid N-(4-Amino-phenyl)-4-cyclohexyl-N-methyl-benzamid (3,0 g) in Acetonitril (30 mL) wurde mit Trinatriumphosphat (0,95 g) versetzt und bei 0°C 2-Brom-4- chlorbutyrylbromid (2,9 g) zugesetzt. Nach einer Stunde wurde eine Lösung von Natriumhydroxid (0,85 g) in Wasser (10 mL) zugesetzt und die Mischung 6 Stunden bei Raumtemperatur intensiv gerührt. Danach wurde die gleiche Menge Natronlauge zugesetzt und weitere 48 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Heptan 1 :2) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 455,40 (C24H27BrN202); MS (ESI): 456 (M+H+).
N-(4-Amino-phenyl)-4-cyclohexyl-N-methyl-benzamid APD62429PC
4-Cyclohexylcarbonsäure (5,0 g) und 4-Nitrophenylisocyanat (4,0 g) wurden in Toluol (150 mL) für 3 Stunden gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Das erhaltene Amid wurde nach Methode F methyliert und nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 308,43 (C20H24N2O); MS (ESI): 309 (M+H+).
Beispiel 255 4-Cyclohexyl-N-methyl-N-[4-(3-morpholin-4-yl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- benzamid
Figure imgf000160_0001
Nach Methode L wurde N-[4-(3-Brom-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-4-cyclohexyl- N-methyl-benzamid mit Morphölin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 461 ,61 (C28H35N303); MS (ESI): 462 (M+H+).
Beispiel 256
4-Cyclohexyl-N-methyl-N-[4-(2-oxo-3-piperidin-1-yl-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- benzamid
Figure imgf000160_0002
APD62429PC
Nach Methode L wurde N-[4-(3-Brom-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-4-cyclohexyl- N-methyl-benzamid mit Piperidin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 459,64 (C29H37N302); MS (ESI): 460 (M+H+).
Beispiel 257 4-Cyclohexyl-N-methyl-N-[4-(2'-oxo-[1 ,3']bipyrrolidinyl-1,-yl)-phenyl]-benzamid
Figure imgf000161_0001
Nach Methode L wurde N-[4-(3-Brom-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-4-cyclohexyl- N-methyl-benzamid mit Pyrrolidin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 445,61 (C28H35N302); MS (ESI): 446 (M+H+).
Beispiel 258 4-Cyclohexyl-N-methyl-N-[4-(3-methylamino-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- benzamid
Figure imgf000161_0002
Nach Methode L wurde N-[4-(3-Brom-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-4-cyclohexyl- N-methyl-benzamid mit Methylamin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 405,54 (C25H31 N302); MS (ESI): 406 (M+H+). APD62429PC
Beispiel 259
4-Cyclohexyl-N-[4-(3-cyclohexylamino-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-N-methyl- benzamid
Figure imgf000162_0001
Nach Methode L wurde N-[4-(3-Brom-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-4-cyclohexyl- N-methyl-benzamid mit Cyclohexylamin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 473,66 (C30H39N3O2); MS (ESI): 474 (M+H+).
Beispiel 260
4-Cyclohexyl-N-{4-[3-(cyclopropylmethyl-amino)-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-N- methyl-benzamid
Figure imgf000162_0002
Nach Methode L wurde N-[4-(3-Brom-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-4-cyclohexyl- N-methyl-benzamid mit Cyclopropylmethylamin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 445,61 (C28H35N302); MS (ESI): 446 (M+H+). APD62429PC
Beispiel 261
N-{4-[3-(Acetyl-methyl-amino)-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-4-cyclohexyl-N- methyl-benzamid
Figure imgf000163_0001
4-Cyclohexyl-N-methyl-N-[4-(3-methylamino-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- benzamid (52 mg) wurde mit Pyridin (0.5 mL) und Acetanhydrid (130 mg) versetzt und nach 3 Stunden flüchtige Anteile im Vakuum entfernt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 447,58 (C27H33N303); MS (ESI): 448 (M+H+).
Beispiel 262
4-Cyclohexyl-N-methyl-N-[4-(4-methylamino-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- benzamid
Figure imgf000163_0002
1 -{4-[(4-Cyclohexyl-benzoyl)-methyl-amino]-phenyl}-5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure (1 ,5 g) wurde mit tert-Butanol (8 mL), Triethylamin (350 mg) und schliesslich mit Diphenylphosphorylazid (1 ,18 g) versetzt und für 48 Stunden auf 95°C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde nach Methode G weiter APD62429PC
umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 405,54 (C25H31N302); MS (ESI): 406 (M+H+).
1-{4-[(4-Cyclohexyl-benzoyl)-methyl-amino]-phenyl}-5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure
N-(4-Amino-phenyl)-4-cyclohexyl-N-methyl-benzamid (3,0 g) wurde mit Itaconsäure (1.27 g) für 3 Stunden auf 100 °C erwärmt. Die Reinigung erfolgte durch Filtration über Kieselgel (Laufmittel Ethylacatat/Methanol 5:1). Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 420,51 (C25H28N204); MS (ESI): 421 (M+H+).
Beispiel 263
N-{4-[4-(Acetyl-methyl-amino)-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-4-cyclohexyl-N- methyl-benzamid
Figure imgf000164_0001
4-Cyclohexyl-N-methyl-N-[4-(4-methylamino-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- benzamid (101 mg) wurde mit Pyridin (20mg) und Acetanhydrid (25 mg) versetzt und nach 3 Stunden flüchtige Anteile im Vakuum entfernt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 447,58 (C27H33N303); MS (ESI): 448 (M+H+).
Beispiel 264 APD62429PC
(1-{5-[(4-Cyclohexyl-benzoyl)-propyl-amino]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl- carbaminsäure tert-butylester
Figure imgf000165_0001
Methode F-a
{1-[5-(4-Cyclohexyl-benzoylamino)-pyridin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-methyl- carbaminsäure tert-butylester (50 mg), Cäsiumcarbonat (249 mg), Kaliumiodid (17 mg), N-Methylpyrrolidon (1 ,5 mL) und Propyliodid (40 mg) wurden für 5 Stunden bei 60°C gerührt. War der Umsatz unvollständig wurde auf 100°C erhitzt, weiteres Propyliodid (40 mg) zugegeben und für 12 Stunden auf 140°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlosung gewaschen, über Chromabond XTR getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 520,72 (C31 H44N4O3); MS (ESI): 521 (M+H+).
Beispiel 265
(1-{5-[(4-Cyclohexyl-benzoyl)-(1-ethyl-propyl)-amino]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)- methyl-carbaminsäure tert-butylester
Figure imgf000165_0002
APD62429PC
Nach Methode F-a wurde {1 -[5-(4-Cyclohexyl-benzoylamino)-pyridin-2-yl]- pyrrolidin-3-yl}-methyl-carbaminsäure tert-butylester mit 2-Ethylbutylbromid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 548,78 (C33H48N403); MS (ESI): 549 (M+H+).
Beispiel 266
(1-{5-[(4-Cyclohexyl-benzoyl)-(3-methyl-but-2-enyl)-amino]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin- 3-yl)-methyl-carbaminsäure tert-butylester
Figure imgf000166_0001
Nach Methode F-a wurde {1-[5-(4-Cyclohexyl-benzoylamino)-pyridin-2-yl]- pyrrolidin-3-yl}-methyl-carbaminsäure tert-butylester mit 3-Methyl-2-butenylbromid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 546,76 (C33H46N403); MS (ESI): 547 (M+H+).
Beispiel 267
(1-{5-[(4-Cyclohexyl-benzoyl)-methyl-amino]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl- carbaminsäure tert-butylester
Figure imgf000166_0002
APD62429PC
Nach Methode F-a wurde {1 -[5-(4-Cyclohexyl-benzoylamino)-pyridin-2-yl]~ pyrrolidin-3-yl}-methyl-carbaminsäure tert-butylester mit Methyliodid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 492,67 (C29H40N4O3); MS (ESI): 493 (M+H+).
Weiter wurden nach Methode F-a aus {1 -[5-(4-Cyclohexyl-benzoylamino)-pyridin- 2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-methyl-carbaminsäure tert-butylester und dem entsprechenden Alkylierungsmittel folgende Verbindungen erhalten:
(1-{5-[sec-Butyl-(4-cyclohexyl-benzoyl)-amino]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl- carbaminsäure tert-butylester
(1-{5-[(4-Cyclohexyl-benzoyl)-isopropyl-amino]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl- carbaminsäure tert-butylester
(1-{5-[(4-Cyclohexyl-benzoyl)-prop-2-inyl-amino]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)- methyl-carbaminsäure tert-butylester
Beispiel 268
5-p-Tolylethinyl-furan-2-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- amid
Figure imgf000167_0001
Unter Argon wurden zu 3,8 mg Pd(tBu)2CI2 und 0,95 mg Cul in 0,2 mL DMF 0,042 mL Diisopropylamin gegeben. Anschließend wurden eine Lösung aus 94,6 mg 5- Brom-furan-2-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid in 0,3 mL DMF und eine Lösung aus 4-Ethinyltoluol in 0,3 mL DMF zugetropft. Die APD62429PC
Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und das Filtrat durch präparative HPLC gereinigt. Das gewünschte Produkt mit dem Molekurlargewicht 413,52; MS (ESI): 414 wurde als Hydrotrifluoracetat erhalten.
5-Brom-furan-2-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid Nach Methode E wurde [1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin mit 5- Brom-2-furancarbonsäure umgesetzt. Es wurde das Produkt mit einem Molekulargewicht von 378,27 (C17H20BrN3O2); MS (ESI): 379 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat erhalten.
Analog wurden die Beispiele 269-273 dargestellt:
Figure imgf000168_0001
APD62429PC
Figure imgf000169_0002
Beispiel 274
(R)-4'-Fluor-biphenyl-4-carbonsäure [6-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3- yl]-amid
Figure imgf000169_0001
Methode M
(R)-4'-Fluor-biphenyl-4-carbonsäure [6-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3- yl]-amid (390 mg) gelöst in Ameisensäure (230 mg) wurde mit Formaldehydiösung (37% aq.; 0.4 mL) versetzt und die Mischung für 3 Stunden auf 80°C erwärmt. Die abgekühlte Reaktionslösung wurde eingeengt und zwischen Ethylacetat und einer gesättigten Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 404,49 (C24H25FN40); MS (ESI): 405 (M+H+).
Beispiel 275
1-(4-Fluor-phenyl)-piperidin-4-carbonsäure {4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin- 1 -yl]-phenyl}-amid APD62429PC
Figure imgf000170_0001
Methode E-a
Eine Mischung aus 0,048 g 1-(4-Fluor-phenyl)-piperidin-4-carbonsäure und 0,5 mL SOCI2 und einem Tropfen DMF wurden 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das überschüssige SOCI2 im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 0,4 mL DMF gelöst und mit 0,033 mL Triethylamin und 0,048 g N-[1 -(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid versetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Lösung abfiltriert und über päparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 438,20 (C25H31FN402); MS (ESI): 439 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.
1-(4-Fluor-phenyl)-piperidin-4-carbonsäure
In einem ausgeheizten und mit Argon gespülten Kolben wurden 0,875 g 4- Bromfluorbenzol, 0,016 g Pd(dba)3*CHCI3, 0,022 g 2-
(Dicyclohexylphosphino)biphenyl und 2,28 g Cäsiumcarbonat gegeben und mit 0,943 g 4-Piperidincarbonsäureethylester in 5 mL entgastem Toluol versetzt. Die Lösung wurde über Nacht auf 100 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat/ Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde mit 10% NaHC03-Lsg. gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch päparative HPLC gereinigt.
Zu einer Lösung aus 1,1 g 1-(4-Fluor-phenyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in 100 mL Methanol wurden 4,4 mL einer 2N Kaliumhydroxidlösung gegeben. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 5% APD62429PC
Salzsäure ein pH-Wert von 6 eingestellt und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch päparative HPLC gereinigt.
Beispiel 276
4-Phenoxy-cyclohexancarbonsäure {4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]- phenyl}-amid
Figure imgf000171_0001
Eine Lösung aus 0,106 g 4-Phenoxy-cyclohexancarbonsäure und 0,113 g N-[1-(4- Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid in 9 mL DMF wurde bei 0°C mit 0,251 g PyBOP und 0,135 mL Triethylamin versetzt. Nach 10 Minuten ließ man die Lösung auf Raumtemperatur kommen und rührte über Nacht bei dieser Temperatur. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser / Ethylacetat aufgenommen. Die Ethylacetatphase wurde mit 10% Zitronensäure und 10% NaHC03-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch päparative HPLC gereinigt. Das gewünschte Produkt wurde erhalten. Molekulargewicht 435,25 (C26H33N303), MS: 436 (M+H+).
4-Phenoxy-cyclohexancarbonsäure
Zu einer Lösung aus 0,522 g 4-Hydroxycyclohexancarbonsäureethylester in 5,0 mL Pyridin wurden 0,63 g p-Toluolsulfonylchlorid gegeben. Die Reaktion wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde in Wasser und Ethylacetat aufgenommen und die organische Phase dreimal mit 2 N Salzsäure und einmal mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über APD62429PC
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Produkt wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
Das erhaltene Produkt (0,55 g) wurde in 11 ,2 mL DMF gelöst, mit 0,159 g Phenol und 0,549 g Cäsiumcarbonat versetzt. Dann wurde die Lösung 6 Stunden auf 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung im Vakuum eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Eluent: Ethylacetat / n-Heptan 1 :1). Das gewünschte Produkt wurde erhalten. Molekulargewicht 248,32 (C15H20O3), MS: 249 (M+H+). Zu einer Lösung aus 0,12 g 4-Phenoxy-cyclohexancarbonsäureethylester in 8 mL WASSER/THF (1:1) wurden 0,06 mL 2 N Kaliumhydroxidlösung gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden auf 60 °C erwärmt. Der Ansatz wurde mit Ethylacetat und 10% Zitronensäure versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die erhaltene Verbindung wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Beispiel 277 N-[4-(3-Cyclohexylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-4-isobutoxy-benzamid
Figure imgf000172_0001
(4-lsobutoxy-N-[4-(3-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-benzamid (50 mg) in Methanol (2 mL) wurde mit Aminocyclohexan (28 mg) und Eisessig (10 mg) versetzt und eine Lösung von Natriumcyanoborhydrid (1M in Toluol; 0,17 mL) zugegeben. Nach 8 Stunden wurde die Reaktionslösung eingeengt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 435,61 (C27H37N302); MS (ESI): 436 (M+H+). APD62429PC
4-lsobutoxy-N-[4-(3-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-benzamid Nach Methode E-a wurde 4-lsobutoxybenzoesäure mit 4-(1 ,4-Dioxa-7-aza- spiro[4.4]non-7-yl)-phenylamin umgesetzt. Das erhaltene Amid (0,25 g) in Aceton (10 mL) wurde mit para-Toluolsulfonsäure (Monohydrat, 109 mg) versetzt und die Mischung für 8 Stunden am Ruckfluss gekocht. Nach Zusatz von Triethylamin (0,5 mL) wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 352,44 (C21H24N203); MS (ESI): 353 (M+H+). Auf analoge Weise wurde unter Verwendung von 4-Butoxybenzoesäure 4-Butoxy- N-[4-(3-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-benzamid erhalten. Ebenso wurde aus 4- Butoxybenzoesäure und 4-(1 ,4-Dioxa-7-aza-spiro[4.4]non-7-yl)-3-fluor-phenylamin zunächst 4-Butoxy-N-[4-(1 ,4-dioxa-7-aza-spiro[4.4]non-7-yl)-3-fluor-phenyl]- benzamid erhalten, das nach Methylierung nach Methode F und Behandeln mit para-Toluolsulfonsäure, wie oben beschrieben, 4-Butoxy-N-[3-fluor-4-(3-oxo- pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-benzamid ergab.
4-(1,4-Dioxa-7-aza-spiro[4.4]non-7-yl)-phenylamin
Eine Lösung von 1 -Benzyl-3-pyrrolidinon (5.0 g) in Dichlormethan (30 mL) und Etyhlenglykol (2,67 g) wurde langsam mit Trimethylchlorsilan (9.3 g) versetzt. Nach 18 Stunden wurde das Gemisch in Natronlauge (1N) gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (30 mL) gelöst und Ammoiumformiat (5.2 g) sowie Palladiumhydroxid (10% auf Kohle, 300 mg) zugegeben. Die Mischung wurde für 8 Stunden am Ruckfluss gekocht, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde nach Methode C mit 4-Fluornitrobenzol umgesetzt. Schliesslich wurde nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 220,27 (C12H16N202); MS (ESI): 221 (M+H+). Analog wurde 4-(1 ,4-Dioxa-7-aza-spiro[4.4]non-7-yl)-3-fluor-phenylamin unter Verwendung von 3,4-Difluornitrobenzol erhalten. APD62429PC
Beispiel 278
(R)-4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure {4-[3-(methyl-pyrimidin-2-yl- amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid
Figure imgf000174_0001
(R)-4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure [4-(3-methylamino-pyrrolidin-1 -yl)- phenyl]-amid (100 mg) wurde in N-Methylpyrrolidon (3 mL) mit Kaliumcarbonat (100 mg) und 2-Brompyrimidin (50 mg) für 4 Stunden bei 100°C umgesetzt. Dann wurde die Reaktionslösung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 491 ,04 (C27H31CIN60); MS (ESI): 491 (M+H+).
Beispiel 279
[1-(4-{[5-(2-Fluor-phenyl)-furan-2-carbonyl]-amino}-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl- carbaminsäure-tert-butylester
Figure imgf000174_0002
Methode O
In einem 10 mL Zwei-Hals-Kolben wurde zu einer Lösung aus (1 -{4-[(5-Brom- furan-2-carbonyl)-amino]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl-carbaminsäure tert- butylester (252 mg) in entgastem Toluol (4 mL) unter Argon APD62429PC
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (20 mg) gegeben und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit einer Lösung von 2- Fluorbenzolboronsäure (73 mg in 1 mL Ethanol) und 0,35 mL 2M Natriumcarbonatlösung versetzt und der Ansatz 24 Stunden bei 100 °C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 mL) und Ethylacetat (5ml) versetzt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase 2x mit Ethylacetat (10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt das gewünschte Produkt mit dem Molekulargewicht 479,56 (C27H30FN3O4); MS (ESI): 480 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat. Alternativ kann als Base
Cäsiumcarbonat verwendet und die Reaktion in einer Mikrowellenapparatur für 3 Minuten auf 150°C erwärmt werden.
(1-{4-[(5-Brom-furan-2-carbonyl)-amino]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl- carbaminsäure-tert-butylester
Nach Methode E wurde 5-Brom-furan-2-carbonsäure mit [1-(4-Amino-phenyl)- pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 464,36 (C21 H26BrN304); MS (ESI): 464 (M+H+).
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
5-Brom-furan-2-carbonsäure-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid
(1-{4-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl- carbaminsäure-tert-butylester
2-Brom-thiazol-4-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid
4-lod-N-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-benzamid
(R)-N-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-3-fluor-phenyl]-4-iod-benzamid
4-Brom-N-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-3-fluor-benzamid APD62429PC
Beispiel 280
(3R)-3'-Cyano-biphenyl-4-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-3-fluor- phenyl]-amid
Figure imgf000176_0001
Methode O-b
Zu einer Lösung aus 0,022 g (R)-N-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-3-fluor- phenyl]-4-iod-benzamid in 0,45 mL entgastem DMF wurden 0,002 mg Pd(PPh3)4 gegeben und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung mit 0,035 mL Wasser, 0,021 g K3P04 und 0,008 g 3-
Cyanophenylboronsäure versetzt. Die Reaktionslösung wurde über Nacht auf 80 °C erhitzt. Danach wurde die Lösung abfiltriert und durch päparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 428,20 (C26H25FIN40); MS (ESI): 429 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 281
3,2',4'-Trifluor-biphenyl-4-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- amid
Figure imgf000176_0002
Nach Methode O-b wurde 1-Brom-2,4-difluorbenzol mit N-[4-(3-Dimethylamino- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-fluor-4-boronsäure-benzamid umgesetzt. Man erhielt so APD62429PC
das Produkt mit dem Molekulargewicht 439,19 (C25H24F3N30); MS (ESI): 440 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat
N-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-fluor-4-boronsäure-benzamid
Nach Methode E-b wurde 4-Carboxy-3-fluorphenylboronsäure mit [1 -(4-Amino- phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 371 ,18 (C19H23BFN303); MS (ESI): 372 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 282
5-(2,4-Difluor-phenyl)-thiophen-2-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenyl]-amid
Figure imgf000177_0001
Nach Methode O-b wurde 1 -Brom-2,4-difluorbenzol mit 2-Boronsäure-thiophen-5- carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-amid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 427,52 (C23H23F2N30S); MS (ESI): 428 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.
2-Boronsäure-thiophen-5-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)- phenyl]-amid
Nach Methode E-b wurde 5-Carboxy-2-thiophenboronsäure mit [1-(4-Amino- phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 359,15 (C17H22BN303S); MS (ESI): 360 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat. APD62429PC
Beispiel 283 N-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-6-(4-fluor-phenyl)-nicotinamid
Figure imgf000178_0001
[Trifluor-methansulfonsäure 5-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)- phenylcarbamoyl]-pyridin-2-yl ester wurde mit 4-Fluorbenzolboronsäure unter den Bedingungen von Methode O-b umgesetzt. (Erhitzt wurde 15 Minuten in einer Mikrowellenapparatur bei 140 °C). Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 404,20 (C24H25FN40); MS (ESI): 405 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.
[Trifluor-methansulfonsäure 5-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenylcarbamoyl]-pyridin-2-yl ester
Eine Lösung aus 0,084 mL LDA-Lösung (2M) in 0,4 mL DME wurde bei 0°C mit einer Suspension aus 0,0,5 g N-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-6- hydroxy-nicotinamid in 0,4 mL DME versetzt. Es wurde 2 Stunden bei 0°C nachgerührt. Anschließend versetzte man die Mischung mit einer Lösung aus 0,055 g N-Phenyltrifluormethansulfonimid in 0,2 mL DME. Man ließ die Reaktionslösung auf Raumtemperatur kommen und erhitzte 3 Stunden auf 80 °C. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat /Wasser aufgenommen und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und durch päparative HPLC gereinigt.
N-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-6-hydroxy-nicotinamid Nach Methode E-b wurde 6-Hydroxynicotinsäure mit [1 -(4-Amino-phenyl)- pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem APD62429PC
Molekulargewicht 326,17 (C18H22N402); MS (ESI): 327 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 284
N-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-6-(2,4-difluor-phenyl)-nicotinamid
Figure imgf000179_0001
Nach Methode O-b wurde 2,4-Difluorphenylboronsäure mit [Trifluor- methansulfonsaure 5-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenylcarbamoyl]- pyridin-2-yl ester umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 422,00 (C24H24F2N40); MS (ESI): 423 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 285
2,,4'-Difluor-biphenyl-4-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- amid
Figure imgf000179_0002
Nach Methode E-a wurde 2',4'-Difluor-biphenyl-4-carbonsäure mit [1 -(4-Amino- phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit APD62429PC
dem Molekulargewicht 421 ,20 (C25H25F2N30); MS (ESI): 422 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat
2',4'-Difluor-biphenyl-4-carbonsäure Methode P
Zu einer Lösung aus 0,051 g 2',4'-Difluor-biphenyl-4-carbonsäureethylester in 1 mL THF/WASSER (1 :1) wurden 0,098 mL 1 N Lithiumhydroxidlösung gegeben, es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Mit 5 % Salzsäure wurde die Lösung neutral gestellt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand über päparative HPLC gereinigt.
2,,4'-Difluor-biphenyl-4-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung aus 0,091 g 4-lodbenzoesäureethylester in 0,96 mL entgastem
Toluol wurden 0,009 g Pd(PPh3)4 gegeben und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung mit einer Lösung aus 0,047 g 2,4- Difluorphenylboronsäure in 0,114 mL Ethanol und 0,201 mL einer 2N Na2C03- Lösung versetzt. Die Lösung wurde über Nacht auf 100 °C erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser / Ethylacetat versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und über päparative HPLC gereinigt.
Beispiel 286 2',4'-Difluor-biphenyl-4-carbonsäure {4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1 -yl]- phenyl}-amid APD62429PC
Figure imgf000181_0001
Methode E-b
Eine Lösung aus 0,047 g 2',4'-Difluor-biphenyl-4-carbonsäure und 0,058 g N-[1-(4- Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid in 2 mL DMF wurde bei 0°C mit 0,095 g HATU, 0,068 g HOBT und 0,035 mL Triethylamin versetzt. Nach 10 Minuten ließ man die Lösung auf Raumtemperatur kommen und rührte über Nacht bei dieser Temperatur. Anschließend wurde das Lösungsmitel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser / Ethylacetat aufgenommen. Die Ethylacetatphase wurde mit 10% NaHC03-Lösung und Wasser gewaschen. Die Ethylacetatphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Das gewünschte Produkt wurde erhalten. Molekulargewicht 449,19 (C26H25F2N3O2), MS: 450 (M+H+).
Beispiel 287
N-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-3-fluor-4-(4-methyl-piperidin-1-yl)- benzamid APD62429PC
Figure imgf000182_0001
Nach Methode E-a wurde 3-Fluor-4-(4-methyl-piperidin-1-yl)-benzoesäure mit [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 424,00 (C25H33FN40); MS (ESI): 425 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.
3-Fluor-4-(4-methyl-piperidin-1-yl)-benzoesäure
3-Fluor-4-(4-methyl-piperidin-1-yl)-benzoesäuremethylester wurde nach Methode P mit Lithiumhydroxid behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 237,28 (C13H16FN02); MS (ESI): 238 (M+H+).
3-Fluor-4-(4-methyl-piperidin-1-yl)-benzoesäuremethylester Zu einer Lösung aus 0,086 g 3,4-Difluorbenzoesäuremethyiester und 0,050 g 4- Methylpiperidin in 0,5 mL DMF wurden 0,076 g Kaliumcarbonat gegeben. Die Reaktion wurde 2 Tage auf 60 °C erwärmt, abfiltriert und durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 251 ,3 (C14H18FN02); MS (ESI): 252 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 288
4-Butoxy-N-(4-{3-[(2-dimethylamino-acetyl)-methyl-amino]-pyrrolidin-1-yl}-phenyl)- N-methyl-benzamid APD62429PC
Figure imgf000183_0001
Nach Methode E wurde 4-Butoxy-N-methyl-N-[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenyl]-benzamid mit N,N-Dimethylglycin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 466,63 (C27H38N403); MS (ESI): 467 (M+H+). Analog wurde (R)-4-Butoxy-N-(4-{3-[(2-dimethylamino-acetyl)-methyl-amino]- pyrrolidin-1 -yl}-phenyl) -N-methyl-benzamid erhalten.
Beispiel 289 N-{4-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-4-butoxy-N-methyl-benzamid
Figure imgf000183_0002
4-Butoxy-N-methyl-N-[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-benzamid wurde mit Pyridin und Acetanhydrid versetzt. Flüchtige Anteile wurden nach 2 Stunden entfernt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 423,56 (C25H33N303); MS (ESI): 424 (M+H+).
Beispiel 290 4-Butyrylamino-N-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-benzamid
Figure imgf000183_0003
APD62429PC
Methode Q
4-Amino-N-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-benzamid (32 mg) in Dichlormethan (2 mL) wurde mit Kaliumcarbonat (50 mg) und Butyrylchlorid (11 mg) versetzt. Die Mischung wurde nach 12 Stunden filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 394,52 (C23H30N4O3); MS (ESI): 395 (M+H+). Alternativ kann man nach Methode E 4-Amino-N-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1- yl)-phenyl]-benzamid mit Buttersäure umsetzen.
4-Amino-N-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-benzamid
Nach Methode E wurde 4-tert-Butoxycarbonylamino-benzoesäure mit [1-(4-Amino- phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin umgesetzt und das Produkt nach Methode G behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 324,43 (C19H24N40); MS (ESI): 325 (M+H+).
Beispiel 291
2-Phenylethinyl-thiazol-4-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]- amid
Figure imgf000184_0001
2-Brom-thiazol-4-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid
(100 mg) wurde in Tetrahydrofuran (2 mL) gelöst und mit Phenylacetylen (52 mg),
Triethylamin (52 mg), Triphenylphosphin (17 mg),
Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid (89 mg) und Kupfer(l)-iodid (9,6 mg) versetzt. Die Reaktion wurde für 3 Minuten in einer Mikrowellenapparatur auf
150°C erhitzt und anschließend eingegengt. Der Rückstand wurde durch APD62429PC
präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 416,55 (C24H24N4OS); MS (ESI): 417 (M+H+).
Beispiel 292
5-(4-Fluor-phenyl)-pyridin-2-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenyl]-amid
Figure imgf000185_0001
Methode O-a 5-Chlor-pyridin-2-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-amid (100 mg) gelöst in Toluol wurde mit 4-Fluorphenylboronsäure (81 mg), POPD (15 mg) und Cäsiumcarbonat (2M aq.; 0.5 mL) versetzt. Die Reaktion wurde für 10 Minuten in einer Mikrowellenapparatur auf 150°C erhitzt und anschließend eingegeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 404,49 (C24H25FN40); MS (ESI): 405 (M+H+).
5-Chlor-pyridin-2-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-amid
[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin wurde nach Methode E mit 5- chlor-pyridin-2-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 344,85 (C18H21 CIN40); MS (ESI): 345 (M+H+).
Beispiel 293 APD62429PC
5-(4-Fluor-phenyl)-pyridin-2-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenyl]-amid
Figure imgf000186_0001
Nach Methode O-a wurde 5-Chlor-pyridin-2-carbonsäure [4-(3-dimethylamino- pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-amid mit 4-Methylphenylboronsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 400,53 (C25H28N40); MS (ESI): 401 (M+H+).
Beispiel 294
1 -Benzolsulfonyl-piperidin-4-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)- phenyl]-amid
Figure imgf000186_0002
Piperidin-4-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-amid (70 mg) gelöst in N-Methylpyrrolidon (2 mL) wurde versetzt mit Kaliumcarbonat (45 mg) und Benzolsulfonyl Chlorid (35 mg). Nach 12 Stunden wurde die Mischung filtriert und das Filtrat durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 456,61 (C24H32N403S); MS (ESI): 457 (M+H+).
Beispiel 295 APD62429PC
1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin- 1-yl)-phenyl]-amid
Figure imgf000187_0001
Piperidin-4-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-amid (70 mg) gelöst in N-Methylpyrrolidon (2 mL) wurde versetzt mit Kaliumcarbonat (45 mg) und 4-Fluor-benzolsulfonyl chlorid (40 mg). Nach 12 Stunden wurde die Mischung filtriert und das Filtrat durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 474,60 (C24H31 FN403S); MS (ESI): 475 (M+H+).
Beispiel 296
1 -(Butane-1 -sulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)- phenyl]-amid
Figure imgf000187_0002
Piperidin-4-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid (70 mg) gelöst in N-Methylpyrrolidon (2 mL) wurde versetzt mit Kaliumcarbonat (45 mg) und Butylsulfonylchlorid (30 mg). Nach 12 Stunden wurde die Mischung filtriert und das Filtrat durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 436,62 (C22H36N403S); MS (ESI): 437 (M+H+). APD62429PC
Beispiel 297
5-(4-Butoxy-phenylethinyl)-furan-2-carbonsäure-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1- yl)-phenyl]-amid
Figure imgf000188_0001
Methode J-a
5-Brom-furan-2-carbonsäure-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid (75 mg) wurde zusammen mit 1-Butoxy-4-ethinyl-benzol (35 mg) in N,N- Dimethylformamid (1 mL) gelöst und unter Argon zu einer Suspension von Pd(tBu3P)2CI2 (4 mg), Kupfer(l)-iodid (75 mg) und N,N-Diisopropylamin (20 mg) in Wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 mL) getropft. Der Ansatz wird 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reakion über einen Spritzenfilter filtriert, eingeengt und das Rohprodukt über präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 471 ,6 (C29H33N303); MS (ESI): 472 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 298 6-Butoxy-N-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-nicotinamid
Figure imgf000188_0002
Methode H-a
Eine Lösung aus 0,1 g Kaliumhydroxid in 1 mL DMSO wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur geruht und anschließend mit 0,1 g N-[4-(3-Dimethylamino- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-6-hydroxy-nicotinamid versetzt. Die Reaktionslösung wurde 10 Minuten gerührt und anschließend mit 0,084 g 1 -Brombutan versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser und APD62429PC
Ethylacetat, wurde die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 382,24 (C22H30N4O2); MS (ESI): 383 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 299 6-Cyclopropylmethoxy-N-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-nicotinamid
Figure imgf000189_0001
Nach Methode H-a wurde (Brommethyl)cyclopropan mit N-[4-(3-Dimethylamino- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-6-hydroxy-nicotinamid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 380,22 (C22H28N402); MS (ESI): 381 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 300 N-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-6-isobutoxy-nicotinamid
Figure imgf000189_0002
Nach Methode H-a wurde 1-Brom-2-methylpropan mit N-[4-(3-Dimethylamino- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-6-hydroxy-nicotinamid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 382,24 (C22H30N4O2); MS (ESI): 383 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat. APD62429PC
Beispiel 301 N-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-6-(4-fluor-phenoxy)-nicotinamid
Figure imgf000190_0001
Zu einer Lösung aus 0,041 g 6-Chlor-N-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenyl]-nicotinamid und 4-Fluorphenol (30 mg) in 0,8 mL DMF wurden 49 mg Kaliumcarbonat gegeben und die Reaktion 90 Minuten bei 140 °C in einer Mikrowellenapparatur erwärmt. Nach Zugabe von Wasser und Ethylacetat wurde die wassrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 420,2 (C24H25FN402); MS (ESI): 421 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.
6-Chlor-N-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-nicotinamid
Nach Methode E-b wurde 6-Chlornicotinsäure mit [1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-
3-yl]-dimethyl-amin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem
Molekulargewicht 344,14 (C18H21CIN40); MS (ESI): 345 (M+H+) als
Hydrotrifluoracetat.
Die folgenden Beispiele wurden analog dargestellt.
Figure imgf000190_0002
APD62429PC
Figure imgf000191_0002
Beispiel 305 N-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-fluor-4-phenoxy-benzamid
Figure imgf000191_0001
Zu einer Lösung aus 0,008 g Phenol in 0,5 mL Methylenchlorid wurde gepulvertes Molekularsieb (4 A), 0,01 g Kupferacetat und 0,02 g N-[4-(3-Dimethylamino- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-fluor-4-boronsäure-benzamid gegeben und 24 Stunden bei 40 °C gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser / Ethylacetat aufgenommen und die wassrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und durch päparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 419,2 (C25H26FN302); MS (ESI): 420 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.
N-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-fluor-4-boronsäure-benzamid Nach Methode E-b wurde 4-Carboxy-3-fluorphenylboronsäure mit [1-(4-Amino- phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 371 ,18 (C19H23BFN303); MS (ESI): 372 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat. APD62429PC
Beispiel 306
4-(3-Cyano-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1 -carbonsäure [4-(3-dimethylamino- pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-amid
Figure imgf000192_0001
4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1- carboxylic acid [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid wurde nach Methode O-a mit 3-Brombenzonitril umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 415,54 (C25H29N50); MS (ESI): 416 (M+H+)
4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1- carboxylic acid [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-amid Nach Methode A wurde 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1 ,2,3,6- tetrahydro-pyridin mit [1-(4-amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 440,40 (C24H37BN4O3); MS (ESI): 441 (M+H+)
Beispiel 307
4-(2-Cyano-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1 -carbonsäure [4-(3-dimethylamino- pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-amid
Figure imgf000192_0002
4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1- carboxylic acid [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid wurde nach APD62429PC
Methode O-a mit 2-Brombenzonitril umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 415,54 (C25H29N50); MS (ESI): 416 (M+H+)
Beispiel 308
4-(3-Methylsulfanyl-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1 -carbonsäure [4-(3- dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-amid
Figure imgf000193_0001
4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1- carboxylic acid [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid wurde nach
Methode O-a mit 3-Bromthioanisol umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 436,62 (C25H32N4OS); MS (ESI): 437 (M+H+)
Beispiel 309
4-(5-Chlor-pyridin-2-yloxy)-N-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- benzamid
Figure imgf000193_0002
Zu einer Lösung aus 0,19 g Essigsäure 4-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenylcarbamoyl]-phenylester in 2 mL DMF wurden 0,143 g Kaliumcarbonat gegeben und die Lösung 15 Minuten bei 130 °C in einer Mikrowellenapparatur erhitzt. Anschließend wurde die Lösung mit Wasser und Ethylacetat versetzt, die Wasserphase gefriergetrocknet und der Rückstand ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Methode R APD62429PC
Eine Lösung aus 0,05 g N-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-4-hydroxy- benzamid, 0,017 g 2,5-Dichlorpyridin, 0,064 g Kaliumcarbonat in 0,8 mL DMF wurde 30 Minuten auf 230 °C in einer Mikrowellenapparatur erwärmt. Die Lösung wurde abfiltriert und durch päperative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 436,17 (C24H25CIN402); MS (ESI): 437 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.
Essigsäure 4-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-phenylester Nach Methode E-b wurde 4-Acetoxybenzoesäure mit [1-(4-Amino-phenyl)- pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 367,19 (C21 H25N303); MS (ESI): 368 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 310
N-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-4-(5-fluor-pyridin-2-yloxy)-benzamid
Figure imgf000194_0001
Nach Methode R wurde 2-Chlor-5-fluorpyridin mit N-[4-(3-Dimethylamino- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-4-hydroxy-benzamid umgesetzt. Man erhielt so das Produktmit dem Molekulargewicht 420,2 (C24H25FN402); MS (ESI): 421 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 311 4-(6-Chlor-pyridin-3-yloxy)-N-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- benzamid APD62429PC
Figure imgf000195_0001
Wurde als Nebenprodukt der Umsetzung im Beispiel 310 erhalten. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 436,95 (C24H25CIN402); MS (ESI): 437 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 312 δ-Chlor-S'.δ'-dihydro^'H-p^'lbipyridinyl-l'-carbonsäure [4-(3-dimethylamino- pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-amid
Figure imgf000195_0002
[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin (32 mg) und Carbonyldiimidazol (27,1 mg) wurden in Acetonitril (1 ,5 mL) gelöst und die Mischung für 3 Stunden gerührt. Zu einer Lösung von δ-Chlor-l'^'^'.δ'- tetrahydro-[2,4']bipyridin (40,7 mg) in THF (1 mL) und Chloroform (0,5 mL) wurde Triethylamin (63,4 μL) gegeben. Nach 15 Minuten wurde die Mischung zur ersten Lösung getropft und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Um Verunreinigungen durch das primäre und / oder sekundäre Amin zu entfernen wurde der Rückstand in Dichlormethan (1 ,5 mL) gelöst und die Lösung zu einer gerührten Suspension von polymergebundem p-Toluolsulfonsäurechlorid (0,5 g) in Dichlormethan (6 mL) und Triethylamin (128 μL) gegeben. Nach 3 Stunden wurde filtriert und das Harz mehrmals mit Dichlormethan gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen wurden eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Ethylacetat / Dichlormethan (5%), Ammoniak (7N in Methanol, 2%) später Ethylacetat / Dichlormethan (5%), Ammoniak (7N in Methanol, 3%) APD62429PC
gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 425,97 (C23H28CIN50); MS (ESI): 426 (M+H+).
5-Chlor-1 ',2',3',&- tetrahydro-[2,4']bipyridin
Eine Lösung von δ-Chlor-S'.e'-dihydro^'H-p^bipyridin-l '-carbonsäure tert- butylester (50 mg) in Chloroform (2,4 mL) wurde mit Chlorwasserstoff (4N in Dioxan; 0,8 mL) versetzt und die Mischung nach 13 Stunden eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 194,67 (C10H11 CIN2); MS (ESI): 195 (M+H+).
δ-Chlor-S'.e'-dihydro^Η-ß^^bipyridin-l '-carbaminsäure tert-butylester Zu einem Gemisch aus 4-(4,4,5,δ-Tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-3,6- dihydro-2H-pyridin-1-carbaminsäure tert-butylester (Eastwood, Paul R., Tetrahedron Leti, 41, 19, 2000, 370δ-3708; 200 mg), Kaliumcarbonat (0.26δ g) und Pd(dppf)CI2 (50 mg) wurde eine Lösung von von 2-Brom-5-chlorpyridin (131 mg) in DMF (entgast mit Stickstoff; 4,δ mL) gegeben. Die Mischung wurde für 8 Stunden auf 80 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Dichlormethan verdünnt und mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Heptan / Ethylacetat (2%) / Dichlormethan (δ%) später Heptan / Ethylacetat (δ%) / Dichlormethan (δ%) gereinigt.
Beispiel 313 δ-(2-Amino-4-methyl-phenyl)-furan-2-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin- 1 -yl)- phenyl]-amid
Figure imgf000196_0001
APD62429PC
δ-(2-Nitro-4-methyl-phenyl)-furan-2-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1 - yl)- phenyl]-amid wurde nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 404,22 (C24H28N402); MS (ESI): 40δ (M+H+).
Beispiel 314 δ-(2-Acetylamino-4-methyl-phenyl)-furan-2-carbonsäure [4-(3-dimethylamino- pyrrolidin- 1-yl)-phenyl]-amid
Figure imgf000197_0001
δ-(2-Amino-4-methyl-phenyl)-furan-2-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin- 1-yl)- phenyl]-amid wurde nach Methode Q mit Acetylchlorid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 446,23 (C26H30N4O3); MS (ESI): 447 (M+H+).
Beispiel 31 δ
5-(2-lsobutyrylamino-4-methyl-phenyl)-furan-2-carbonsäure [4-(3-dimethylamino- pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-amid
Figure imgf000197_0002
5-(2-Amino-4-methyl-phenyl)-furan-2-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin- 1-yl)- phenyl]-amid wurde nach Methode Q mit Isobutyrylchlorid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 474,26 (C28H34N403); MS (ESI): 47δ (M+H+). APD62429PC
Beispiel 316 δ'-Chlor-3,4,δ,6-tetrahydro-2H-[1 ,2']bipyridinyl-4-carbonsäure [4-(3-dimethylamino- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methyl-amid
Figure imgf000198_0001
Piperidin-4-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-methyl-amid (44,4 mg) und 2,5-Dichlorpyridin (60 mg) wurden für 15 Minuten auf 160°C erhitzt. Es wurde o-Xylen (0,5 mL) zugesetzt und für weitere 2 Stunden auf 160°C erhitzt. Das abgekühlte Rohgemisch wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Eluent: Ethylacetat / Ammoniak (7N in Methanol)) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 442,01 (C24H32CIN50); MS (ESI): 442 (M+H+).
Piperidin-4-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methyl-amid Nach Methode G wurde 4-{[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-methyl- carbamoyl}-piperidine-1 -carbonsäure tert-butylester mit Trifluoressigsaure behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 330,48 (C19H30N4O); MS (ESI): 331 (M+H+).
Analog läßt sich Piperidin-4-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)- phenyl]-amid herstellen. 4-{[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-methyl-carbamoyl}-piperidine-1- carbonsäure tert-butylester
Eine Lösung von N-Boc-piperidin-4-carbonsäure (δδO mg) und Pyridin (0,47 mL) in Dichlormethan (1δ mL) wurde mit Thinoylchlorid (0,21 mL) versetzt und nach 30 Minuten eine Lösung von Dimethyl-[1-(4-methylamino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-amin (0,δ g), Triethylamin (1 ,17 mL), DMAP (0,44 g) und Dichlormethan (10 mL) tropfenweise zugesetzt. Nach 16 Stunden wurde die Mischung mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Eluent: Ethylacetat / Ammoniak (7N in Methanol)) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 430,60 (C24H38N403); MS (ESI): 431 (M+H+). APD62429PC
Analog läßt sich 4-{[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-carbamoyl}- piperidin-1 -carbonsäure tert-butylester herstellen.
Die folgenden Beispiele wurden analog dargestellt.
Figure imgf000199_0002
Beispiel 320 3,4,δ,6-Tetrahydro-2H-[1 ,2']bipyridinyl-4-carbonsäure [4-(3-dimethylamino- pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-amid
Figure imgf000199_0001
Piperidine-4-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-amid (30 mg) und 2-Chlorpyridin (90 mg) wurden für 2 Stunden auf 160°C erhitzt. Es wurde 2-Chlorpyridin (0,2 mL) zugesetzt und nochmals für 4 Stunden auf 160°C erhitzt. Das abgekühlte Rohgemisch wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Eluent: APD62429PC
Ethylacetat / Ammoniak (3N in Methanol)) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 393,δ4(C23H31 NδO); MS (ESI): 394 (M+H+).
Die folgenden Beispiele wurden analog dargestellt.
Figure imgf000200_0002
Beispiel 323 5'-Chlor-3,4,δ,6-tetrahydro-2H-[1 ,2']bipyridinyl-4-carbonsäure [4-(3-dimethylamino- pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-amid
Figure imgf000200_0001
Piperidine-4-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-amid (30 mg), 2,δ-Dichlorpyridin (30 mg) und Tributylamin (0,2 mL) wurden für 2 Stunden auf 160°C erhitzt. Das abgekühlte Rohgemisch wurde mit Heptan gewaschen und durch Chromatographie (Kieselgel, Eluent: Ethylacetat / Ammoniak (3N in Methanol)) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 427,98 (C23H30CINδO); MS (ESI): 428 (M+H+). APD62429PC
Beispiel 324
1-(4-Chlor-2-cyano-phenyl)-piperidin-4-carbonsäure [4-(3-dimethylamino- pyrrolidin-1- yl)-phenyl]-amid
Figure imgf000201_0001
Piperidine-4-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-amid wurde wie im Beispiel 323 beschrieben mit 2,δ-Dichlorbenzonitril umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 4δ2,00 (C2δH30CINδO); MS (ESI): 4δ2 (M+H+).
Beispiel 32δ
1-(2-Acetylamino-4-chlor-phenyl)-piperidin-4-carbonsäure [4-(3-dimethylamino- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methyl-amid
Figure imgf000201_0002
Zu einer Lösung von 1-(4-Chlor-2-nitro-phenyl)-piperidin-4-carbonsäure [4-(3- dimethylamino-pyrrolidin-1- yl)-phenyl]-methyl-amid (50 mg) in Eisessig (5 mL) wurde Palladium auf Kohle (10%ig; 10 mg) hinzugefügt. Die Lösung wurde unter einer Atmosphäre von Wasserstoff (1 bar) gerührt und mit Acetanhydrid (14μL) versetzt. Nach einer Stunde wurde weiteres Acetanhydrid (6μL) zugesetzt und die Mischung noch 1δ Minuten gerührt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Eluent: Ethylacetat / Ammoniak (7N in Methanol)) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 498,07 (C27H36CINδ02); MS (ESI): 498 (M+H+).
Die folgenden Beispiele wurden analog dargestellt. APD62429PC
Figure imgf000202_0002
Beispiel 329
(R)-N-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-(4-phenyl-piperidin-1-yl)- acetamid
Figure imgf000202_0001
Zu einer Lösung von (R)-2-Chlor-N-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]- acetamid (80 mg) in Acetonitril (δ mL) und DMF (1 mL) wurden Cäsiumcarbonat (100 mg) und 4-Phenylpiperidin (48 mg) gegeben und die Mischung für 12 Stunden bei 6δ°C gehalten. Die Mischung wurde von flüchtigen Anteilen befreit und der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Eluent: Methanol / Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 406,58 (C25H34N40); MS (ESI): 407 (M+H+). APD62429PC
Alternativ können Kaliumcarbonat oder Pyridin als Hilfsbasen eingesetzt, Kaliumiodid als Katalysator zugesetzt, oder die Reaktion bei 1δ0°C in einer Mikrowellenapparatur durchgeführt werden.
(R)-2-Chlor-N-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-acetamid
Zu einer Lösung von (R)- [1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin (3,1δ g) in Dichlormethan (120 mL) wurde Triethylamin (2.03 g) gegeben und dann Chloracetylchlorid (2,26 g) zugetropft. Nach 3 Stunden wurde die Mischung mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Eluent: Methanol / Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 281 ,79 (C14H20CIN3O); MS (ESI): 282 (M+H+). Analog wurden erhalten: N-{4-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1 -yl]-phenyl}-2-chlor-acetamid 2-Chlor-N-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-acetamid (R)-2-Chlor-N-[6-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-acetamid
Die folgenden Beispiele wurden analog der in Beispiel 329 gegeben Vorschrift hergestellt:
Figure imgf000203_0001
APD62429PC
Figure imgf000204_0002
Beispiel 340
(R)-4-Benzyl-piperidin-1 -carbonsäure [6-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-pyridin-
3-yl]-amid
Figure imgf000204_0001
APD62429PC
Zu einer Lösung von Carbonyldiimidazol (δ3 mg) in DMF (0,δ mL) bei 0°C wurde (R)-6-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-ylamine gegeben. Nach 1δ Minuten wurde 4-Benzylpiperidin (δ7 mg) zugesetzt und die Mischung für eine Stunde auf 90°C erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde von flüchtigen Anteilen befreit. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Eluent: Methanol / Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 407,δ6 (C24H33NδO); MS (ESI): 408 (M+H+).
Analog wurden folgende Beispiele dargestellt:
Figure imgf000205_0001
APD62429PC
Figure imgf000206_0002
Beispiel 348
(R)-4-Cyclopropylmethoxy-N-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-3-fluor-phenyl]- benzamid
Figure imgf000206_0001
(R)-4-Benzyloxy-N-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-3-fluor-phenyl]-benzamid wurde nach Methode B debenzylierend hydriert. Das erhaltene (R)-N-[4-(3- Dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-3-fluoro-phenyl]-4-hydroxy-benzamid wurde nach Methode H mit Cyclopropylmethylbromid alkyliert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 397,δ0 (C23H28N302); MS (ESI): 398 (M+H+).
Nach Methode H wurden ebenfalls folgende Beispiele erhalten:
Figure imgf000206_0003
APD62429PC
Figure imgf000207_0002
Beispiel 352
(R)-N-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-3-fluor-phenyl]-4-(pyridin-2-yloxy)- benzamid
Figure imgf000207_0001
(R)-N-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-3-fluoro-phenyl]-4-hydroxy-benzamid wurde nach Methode R mit 2-Chlorpyridin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 434,52 (C25H27N402); MS (ESI): 43δ (M+H+).
Beispiel 3δ3 - Beispiel δ07
Nach Methode A wurden verschiedene Pyrrolidinylaniline mit diversen Aminen umgesetzt. Die erhaltenen Produkte sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Beispiel δ08 - Beispiel 1130
Nach den Methoden E wurden verschiedene Pyrrolidinylaniline mit diversen
Säuren umgesetzt. Die erhaltenen Produkte sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
Beispiel 1131 - Beispiel 1232
Nach den Methoden O wurden verschiedene (Hetero-)Arylhalogenide mit diversen Boronsäuren umgesetzt. Die erhaltenen Produkte sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
Beispiel 1233 - Beispiel 1237 APD62429PC
Nach den Methoden J wurden verschiedene Arylhalogenide mit diversen Acetylenen umgesetzt. Die erhaltenen Produkte sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
Beispiel 1238 - Beispiel 1403
Nach der Methode N wurden verschiedene Aminopyrrolidine und N- Arylpyrrolidinone mit diversen Aldehyden, Ketonen bzw. Aminen umgesetzt. Die erhaltenen Produkte sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
Beispiel 1404 - Beispiel 1423
Nach der Methode E wurden verschiedene Aminopyrrolidine mit Formaldehyd reduktiv methyliert. Die erhaltenen Produkte sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
Beispiel 1424 - Beispiel 1443 Nach der Methode F wurden verschiedene Amide alkyliert. Die erhaltenen Produkte sind in Tabelle 12 zusammengefasst.
Beispiel 1444 - Beispiel 1618
Nach der Methode G wurden verschiedene Carbaminsäure tert-butylester gespalten. Die erhaltenen Produkte sind in Tabelle 13 zusammengefasst.
Tabelle 6
Figure imgf000208_0001
APD62429PC
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APD62429PC
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Figure imgf000214_0001
APD62429PC
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APD62429PC
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APD62429PC
Figure imgf000222_0001
APD62429PC
Figure imgf000223_0001
Tabelle 7
Figure imgf000223_0002
APD62429PC
Figure imgf000224_0001
APD62429PC
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Figure imgf000239_0001
APD62429PC
Figure imgf000240_0001
APD62429PC
Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew.
695 C23H24CIN302 409,16 410
696 C22H24CIN30S 413,13 414
697 C21 H21 CIFN30S 417,11 418
Figure imgf000241_0001
698 C21 H21 CI2N30S 433,08 434
699 C21 H21CIN403S 444,10 445
Figure imgf000241_0002
700 C22H23CI2N302S 463,09 464
ci
701 C22H24CIN302S 429,13 430
702 C23H26CIN30S 427,15 428
703 C24H26CIN302S 455,14 456
704 C22H24F3N50S 463,17 464
705 C24H23CIF3N302 477,14 478
Figure imgf000241_0003
APD62429PC
Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew.
706 C24H24F3N302 443,18 444
707 C23H28BrN502 485,14 486
708 C24H25F3N402S 490,17 491
Figure imgf000242_0001
709 C22H22N4OS 390,15 391
N-
710 C23H25N3O2 375,20 376
711 C24H27N3O2S 421 ,18 422
Figure imgf000242_0002
712 C24H26CIN303 439,17 440
713 C21 H22CIN30S 399,12 400
714 C25H23F6N302 511 ,17 512
715 C23H30FN3O2 399,51 400
Figure imgf000242_0003
APD62429PC
Figure imgf000243_0001
APD62429PC
Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew.
727 C26H28FN30 417,22 418
728 C27H31 N3O2 429,24 430
Figure imgf000244_0001
729 C26H28CIN30 433,19 434 a OJrCr'°N~
730 C26H28CIN30 433,19 434
" yQXrOr0"
731 C26H28CIN30 433,19 434
732 C24H25CIN404 468,16 469
Figure imgf000244_0002
733 C26H28FN30 417,22 418
F^ ^°N~
734 C27H29N303 443,22 444
735 C27H31N3O 413,25 414
736 C27H31 N30 413,25 414
737 C26H26FN302 431 ,20 432
Figure imgf000244_0003
APD62429PC
Figure imgf000245_0001
APD62429PC
Figure imgf000246_0001
APD62429PC
Figure imgf000247_0001
APD62429PC
Figure imgf000248_0001
APD62429PC
Figure imgf000249_0001
APD62429PC
Figure imgf000250_0001
APD62429PC
Figure imgf000251_0001
APD62429PC
Figure imgf000252_0001
APD62429PC
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APD62429PC
Figure imgf000254_0001
APD62429PC
Figure imgf000255_0001
APD62429PC
Figure imgf000256_0001
APD62429PC
Figure imgf000257_0001
APD62429PC
Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew.
870 C26H32N4O2 432,25 433
871 C24H27N3O2 389,21 390
872 C27H29N5O 439,24 440
873 C23H28N4O3S 440,19 441
874 C28H34N4OS 474,24 475
875 C24H28N4O3S 452,19 453
876 C23H23CIN403 438,15 439
877 C23H26FN50 407,21 408
878 C25H27CIN402 450,18 451
879 C24H27N5O 401 ,22 402
880 C24H30F3N5O 461 ,24 462
Figure imgf000258_0001
APD62429PC
Figure imgf000259_0001
APD62429PC
Figure imgf000260_0001
APD62429PC
Figure imgf000261_0001
APD62429PC
Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew.
912 C24H31 FN4O4 458,23 459
913 C24H31CIFN302 447,21 448
914 C26H36FN302 441 ,28 442
915 C25H32CI2FN303 511 ,18 512
916 C24H28F5N302 485,21 486
917 C24H31 F2N302 431 ,24 432
918 C26H34FN303 455,26 456
919 C28H40FN3O3 485,30 486
920 C25H34FN50 439,27 4A0
921 C23H31 FN402 414,24 415
Figure imgf000262_0001
APD62429PC
Figure imgf000263_0001
APD62429PC
Figure imgf000264_0001
APD62429PC
Figure imgf000265_0001
APD62429PC
Figure imgf000266_0001
APD62429PC
Figure imgf000267_0001
APD62429PC
Figure imgf000268_0001
APD62429PC
Figure imgf000269_0001
APD62429PC
Figure imgf000270_0001
APD62429PC
Figure imgf000271_0001
APD62429PC
Figure imgf000272_0001
APD62429PC
Figure imgf000273_0001
APD62429PC
Figure imgf000274_0001
APD62429PC
Figure imgf000275_0001
APD62429PC
Figure imgf000276_0001
APD62429PC
Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew.
1066 C20H21CIN4O2S 416,11 417
Figure imgf000277_0001
1067 C25H26N403S 462,17 463
1068 C26H28N404 460,21 461
1069 C30H42FN3O4 527,32 528
1070 C31 H42FN304 539,32 540
1071 C27H30N4O2 442,24 443
1072 C28H32N4O3 472,25 473
1073 C25H32FN302 425,25 426
1074 C27H30FN3O2 447,23 448
1075 C27H30FN3O 431 ,24 432
Figure imgf000277_0002
APD62429PC
Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew.
1076 C28H27FN403 486,21 487
1077 C28H28BrFN4O2 550,14 551
1078 C28H31FN402 474,24 475
1079 C26H31 FN40 434,25 435
1080 C26H29FN402 448,23 449
1081 C28H30FN5O 471 ,24 472
1082 C29H31 FN40 470,25 471
1083 C27H30FN3OS 463,21 464
1084 C25H28FN50S 465,20 466
1085 C26H29FN40S 464,20 465
Figure imgf000278_0001
APD62429PC
Figure imgf000279_0001
APD62429PC
Figure imgf000280_0001
APD62429PC
Figure imgf000281_0001
APD62429PC
Figure imgf000282_0001
Tabelle 8
Figure imgf000282_0002
APD62429PC
Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew.
1133 C24H26FN302 407,20 408
1134 C28H33N304 475,25 476
1135 C29H34N405 518,25 519
1136 C33H41 N304 543,31 544
1137 C29H36N404 504,27 505
1138 C29H32N404 500,24 501
1139 C28H30F3N3O4 529,22 530
1140 C22H22CI2N40S 460,09 461
1141 C22H23CIN4OS 426,13 427
Figure imgf000283_0001
APD62429PC
Figure imgf000284_0001
APD62429PC
Figure imgf000285_0001
APD62429PC
Figure imgf000286_0001
APD62429PC
Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew.
1172 C23H26N40S2 438,15 439
Q -.s^ sAnjy "
1173 C24H28N40S2 452,17 453
1174 C24H28N40S 420,20 421
1175 C23H23F3N402S 476,15 477
Figure imgf000287_0001
1176 C24H28N403S 452,19 453
.o.
^r-
6 s- to Ö
1177 C25H30N4OS 434,21 435
1178 C25H30N4OS 434,21 435
1179 C23H26N402S 422,18 423
1180 C22H25N502S 423,17 424
1181 C24H24N40S2 448,14 449
1182 C23H23F3N4O2S 476,15 477
Figure imgf000287_0002
APD62429PC
Figure imgf000288_0001
APD62429PC
Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew.
1193 C27H29N3O2 427,23 428
Figure imgf000289_0001
1194 C25H25F2N30 421 ,20 422
FryOJ» X
1195 C25H25F2N30 421 ,20 422
1196 C26H28N403 444,22 445
1197 C27H32N40 428,26 429
1198 C25H28N4O2 416,22 417
Figure imgf000289_0002
1199 C27H29N303 443,22 444
1200 C24H28N402 404,22 405
1201 C23H25N302 375,20 376
1202 C24H25FN40 404,20 405
Figure imgf000289_0003
APD62429PC
Figure imgf000290_0001
APD62429PC
Figure imgf000291_0001
APD62429PC
Figure imgf000292_0001
Tabelle 9
Figure imgf000292_0002
APD62429PC
1233 C31 H29N302 475,23 476
1234 C30H35N3O2 469,27 470
1235 C28H30N4O3S 502,20 503
1236 C29H30FN3O3S 519,20 520
1237 C28H30N4O3S 502,20 503
Figure imgf000293_0001
Tabelle 10
Figure imgf000293_0002
APD62429PC
Figure imgf000294_0001
APD62429PC
Figure imgf000295_0001
APD62429PC
Figure imgf000296_0001
APD62429PC
Figure imgf000297_0001
APD62429PC
Figure imgf000298_0001
APD62429PC
Figure imgf000299_0001
APD62429PC
Figure imgf000300_0001
APD62429PC
Figure imgf000301_0001
APD62429PC
Figure imgf000302_0001
APD62429PC
Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+ * No. Molekulargew.
1343 C25H34FN303 443,26 444
1344 C27H36FN302 453,28 454
1345 C27H38FN302 455,30 456
1346 C27H38FN302 455,30 456
1347 C27H38FN302 455,30 456
1348 C26H36FN303 457,27 458
1349 C26H36FN303 457,27 458
1350 C25H34FN304 459,25 460
1351 C25H34FN304 459,25 460
Figure imgf000303_0001
1352 38FN302 467,30 468
*o ό >X> C28H
1353 C27H38FN303 471 ,29 472
Figure imgf000303_0002
APD62429PC
Figure imgf000304_0001
APD62429PC
Figure imgf000305_0001
APD62429PC
Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew.
1376 C26H34FN302S 471 ,24 472
1377 C26H36FN304 473,27 474
1378 C28H41 FN402 484,32 485
1379 C28H37FN403 496,29 497
1380 C28H37FN403 496,29 497
1381 C32H38FN302 515,29 516
1382 C31 H38FN303 519,29 520
1383 C31 H43FN402 522,34 523
Figure imgf000306_0001
1384 C27H36FN303 469,27 470
1385 C27H36FN303 469,27 470
Figure imgf000306_0002
APD62429PC
Figure imgf000307_0001
APD62429PC
Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew.
1397 - C26H36FN303 457,27 458
1398 C26H34FN304 471 ,25 472
1399 C28H38FN304 499,29 500
1400 C27H38FN3Q3 471 ,29 472
1401 C28H40FN3O3 485,30 486
1402 C27H36FN304 485,27 486
1403 C27H36FN303 469,27 470
Figure imgf000308_0001
Tabelle 11
Figure imgf000308_0002
APD62429PC
Figure imgf000309_0001
APD62429PC
Figure imgf000310_0001
Tabelle 12
Figure imgf000310_0002
APD62429PC
Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew.
1425 C28H39N304 481 ,29 482
1426 C27H38N404 482,29 483
1427 C24H32N403 424,25 425
Figure imgf000311_0001
1428 C24H33N302 395,26 396
Y χyγXX°
1429 C24H31 N303 409,24 410
X 0m < ^
1430 C29H33FN4O3 504,25 505
1431 C27H38N404 482,29 483
Figure imgf000311_0002
1432 C30H43N3O5 525,32 526
o
1433 C25H33N303 423,25 424
1434 C29H41 N305 511 ,30 512
1435 C26H28FN30 417,22 418
Figure imgf000311_0003
1436 C27H30FN3O 431 ,24 432
:^ ^ ' APD62429PC
Tabelle 13
Figure imgf000312_0002
APD62429PC
Figure imgf000313_0001
APD62429PC
Figure imgf000314_0001
APD62429PC
Figure imgf000315_0001
APD62429PC
Figure imgf000316_0001
APD62429PC
Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew.
1485 C22H28FN302 385,22 386
1486 C22H29N302 367,23 368
Figure imgf000317_0001
1487 C22H28N40 364,23 365 o-o-tcrtf
1488 C25H35N303 425,27 426
1489 C24H33N303 411 ,25 412
1490 C22H29N502 395,23 396
Figure imgf000317_0002
1491 C23H25N502 403,20 404
<x
O0-a σ' M
1492 C23H25N502 403,20 404
1493 C20H22N6O 362,19 363
1494 C25H25N502 427,20 428
Figure imgf000317_0003
APD62429PC
Figure imgf000318_0001
APD62429PC
Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H4 No. Molekulargew.
1505 C23H24FN502 421 ,19 422
1506 C23H22F3N302 429,17 430
1507 C24H28N402 404,22 405
1508 C28H33N302 443,26 444
1509 C24H24N402 400,19 401
1510 C24H26N403 418,20 419
1511 C23H30FN3O2 399,23 400
1512 C22H27FN404 430,20 431
1513 C22H29FN402 400,23 401
1514 C24H26N403 418,20 419
Figure imgf000319_0001
APD62429PC
Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew.
1515 C23H30FN3O2 399,23 400
1516 C24H29FN40 408,23 409
1517 C25H26FN302 419,20 420
1518 C25H26FN302 419,20 420
1519 C24H26FN302S 439,17 440
1520 C24H30FN3O 395,24 396
Figure imgf000320_0001
1521 C25H32FN30 409,25 410
H.N
Q-Jζ rόA
1522 C26H27F2N3O 435,21 436
Figure imgf000320_0002
1523 ci C22H21CIFN302 413,13 414
Ax jyo
1524 C22H22FN302 379,17 380
1525 C23H25N303 391 ,19 392
Figure imgf000320_0003
APD62429PC
Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew.
1526 C23H25N303 391 ,19 392
1527 C22H22FN302 379,17 380
1528 C23H25N302S 407,17 408
1529 C23H25N302 375,20 376
1530 C24H27N303 405,20 406
1531 C23H30FN3O2 399,23 400
1532 C25H31 CIFN3O 443,21 444
1533 C24H25CIFN3O3 457,16 458
1534 C24H30FN3O2 411 ,23 412
1535 C24H27N303 405,20 406
Figure imgf000321_0001
1536 •^ C23H22N402 386,17 387
ÜKGAT APD62429PC
Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew.
1537 C24H25N303 403,19 404
1538 C24H27N304 421 ,20 422
1539 C24H25N303 403,19 404
1540 C24H25FN404 452,19 453
1541 C23H30FN3O2 399,23 400
1542 C25H26FN30 403,21 404
1543 C26H28FN302 433,22 434
1544 C28H29FN402 472,23 473
1545 C26H28FN30 417,22 418
1546 C24H32FN302 413,25 414
Figure imgf000322_0001
APD62429PC
Figure imgf000323_0001
APD62429PC
Figure imgf000324_0001
APD62429PC
Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H4 No. Molekulargew.
1567 C22H21F2N302 397,16 398
£ fAθ*$
1568 C23H22F3N303 445,16 446
Figure imgf000325_0001
1569 C23H24FN302 393,18 394
Fx^ l
€AO*®
1570 C20H21 N5O2 363,17 364
1571 C21 H21 FN402 380,17 381
1572 C23H30FN3O2 399,23 400
1573 C22H22N403S 422,14 423
1574 C23H25N302S 407,17 408
Figure imgf000325_0002
1575 C23H25N302S 407,17 408
1576 C23H25N3OS2 423,14 424
Figure imgf000325_0003
APD62429PC
Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew.
1577 C24H27N302S 421 ,18 422
1578 C24H27N302S 421 ,18 422
1579 C23H22N40S 402,15 403
1580 C24H27N303S 437,18 438
1581 C24H25N302S 419,17 420
1582 C24H25N302S 419,17 420
1583 C23H23N303S 421 ,15 422
1584 C23H25N30S2 423,14 424
Figure imgf000326_0001
APD62429PC
Figure imgf000327_0001
APD62429PC
Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew.
1593 C23H22F3N302S 461 ,14 462
1594 C24H26N402S 434,18 435
1595 C21 H24N402S 396,16 397
1596 C21 H21 FN40S 396,14 397
1597 C25H27N303S 449,18 450
1598 C28H33N30S 459,23 460
1599 C24H26N402S 434,18 435
1600 C25H28N402S 448,19 449
Figure imgf000328_0001
APD62429PC
Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew.
1601 C25H28N402S 448,19 449
1602 C24H28N40S 420,20 421
1603 C24H26N402S 434,18 435
1604 C24H25N302S 419,17 420
1605 C20H21 N30S2 383,11 384
1606 C26H28FN302 433,22 434
1607 C26H27CIFN302 467,18 468
Figure imgf000329_0001
1608 C21 H21FN4OS 396,14 397 APD62429PC
Figure imgf000330_0001
Synthesen von als Zwischenstufen benötigten Pyrrolidinylanilinen APD62429PC
[1-(4-Amino-2-chlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin Methode C-a
Eine Lösung von 2-Chlor-1-fluor-4-nitro-benzol (0,52 g) in DMF (5 mL) wurde langsam mit 3-Dimethylamino-pyrrolidin (0,34 g) versetzt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (30 mL) versetzt und mit Salzsäure 10 % (2 x 20 mL) extrahiert. Die wassrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 20 mL) gewaschen, mit Ammoniak 10 % auf pH >10 eingestellt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die gelbe Lösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wurde dann in Dichlormethan (50 mL) gelöst, Zink (10 g) hinzugegeben und langsam unter Eiskühlung Eisessig (5 mL) zugetropft. Die Suspension wurde 15 Minuten gerührt, filtriert, mit Ammoniak 10 % (2 x 20 mL) gewaschen und konzentriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 239,75 (C12H18CIN3); MS (ESI): 239 (M+H+), 240 (M+H+),
5-Amino-2-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-benzonitril
Nach Methode C-a wurde Dimethylamino-pyrrolidin mit 2-Fluor-5-nitro-benzonitril behandelt und anschließend reduziert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 230,32 (C13H18N4); MS (ESI): 231 (M+H+),
[1-(4-Amino-3-chlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethylamin Nach Methode C-a wurde Dimethylamino-pyrrolidin mit 3-Chlor-1-fluor-4-nitro- benzen behandelt und anschließend reduziert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 239,75 (C12H18CIN3); MS (ESI): 239 (M+H+), 240 (M+H+),
[1-(4-Amino-3-methyl-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethylamin Nach Methode C-a wurde Dimethylamino-pyrrolidin mit 4-Fluor-2-methyl-1-nit.ro- benzen behandelt und anschließend reduziert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 219,33 (C13H21 N3); MS (ESI): 220 (M+H+). APD62429PC
(R)-[1-(4-Amino-2-fluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert- butylester Methode C-b
Eine Suspension von 3,4-Difluor-nitrobenzen (1 ,59 g) und Kaliumcarbonat (2,8 g) in DMF (10 mL) wurde langsam mit (R)-(+)-Pyrrolidin-3-yl-carbaminsäure tert- butylester (1 ,86 g) versetzt. Nach 10 Minuten wurde Ethylacetat (50 mL) hinzugefügt, im Scheidetrichter mit Wasser (3 x 50 mL) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in DMF (10 mL) gelöst und mit Natriumhydrid (0,48 g) versetzt. Nach 15 Minuten wurde dann Methyljodid (1 ,41 g) unter Eiskühlung zugegeben. Nach 30 Minuten wurde mit Ethylacetat (50 mL) versetzt, im Scheidetrichter mit Wasser (3 x 50 mL) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Dann wurde die Substanz wie unter Methode B beschrieben behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 309,39 (C16H24FN302); MS (ESI): 310 (M+H+).
Analog wurde (S)-[1 -(4-Amino-2-fluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl- carbaminsäure tert-butylester erhalten.
(R)-[1 -(2-Fluor-4-isopropylamino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbamic acid tert- butyl ester
(R)-[1-(4-Amino-2-fluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert- butylester wurde nach Methode N unter Verwendung von Triacetoxyborhydrid als Reduktionmittel mit Aceton alkyliert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 351 ,47 (C19H30FN3O2); MS (ESI): 352 (M+H+).
(R)-[1-(2-Fluor-4-cyclobutylamino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbamic acid tert-butyl ester
(R)-[1-(4-Amino-2-fluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert- butylester wurde nach Methode N unter Verwendung von Triacetoxyborhydrid als Reduktionmittel mit Cyclobutanon alkyliert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 363,48 (C20H30FN3O2); MS (ESI): 364 (M+H+). APD62429PC
(R)-[1-(2-Fluor-4-methylamino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert- butylester
(R)-{1 -[4-(Benzyloxycarbonyl-methyl-amino)-2-fluor-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-methyl- carbamic acid tert-butylester wurde wie unter Methode B beschrieben behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 323,41 (C17H26FN302); MS (ESI): 324 (M+H+).
(R)-{1-[4-(Benzyloxycarbonyl-methyl-amino)-2-fluor-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-methyl- carbamic acid tert-butylester Eine Lösung von N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid (2,49 g) in Dichlormethan (30 mL) wurde mit (R)-(+)-[1-(4-Amino-2-fluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl- carbaminsäure tert-butylester (0,93 g) versetzt. Nach 12 Stunden wurde mit Wasser gewaschen (2 x 30 mL), Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Das so erhaltene Produkt wurde in DMF (10 mL) gelöst und mit Natriumhydrid (0,24 g) versetzt. Nach 15 Minuten wurde unter Eiskühlung mit Methyljodid (0,71 g) versetzt. Es wurde nach 15 Minuten Ethylacetat (50 mL) hinzugegeben, mit Wasser gewaschen (3 x 30 mL), Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 457,55 (C25H32FN304); MS (ESI): 458 (M+H+).
(R)-[1-(2-Fluor-4-methylamino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin (R)-{1-[4-(Benzyloxycarbonyl-methyl-amino)-2-fluor-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-methyl- carbamic acid tert-butylester wurde nach Methode G behandelt und das erhaltene Amin nach Methode M methyliert. Abschliessend wurde nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 237,32 (C13H20FN3); MS (ESI): 238 (M+H+).
Analog kann Dimethyl-[1-(4-methylamino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-amin hergestellt werden.
2-Dimethylamino-N-[1-(2-fluor-4-methylamino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl- acetamid APD62429PC
(R)-{1-[4-(Benzyloxycarbonyl-methyl-amino)-2-fluor-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}- methyl-carbamic acid tert-butylester wurde nach Methode G behandelt und das erhaltene Amin nach Methode E mit N,N-Dimethylglycin umgesetzt. Abschliessend wurde nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 308,40 (C16H25FN40); MS (ESI): 309 (M+H+).
(R)-[1 -(4-Amino-3-fluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert- butylester
Nach Methode C-b wurde 2,4-Difluor-nitrobenzen mit (R)-(+)-Pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt, methyliert und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 309,39 (C16H24FN302); MS (ESI): 310 (M+H+).
[1 -(4-Amino-naphthalen-1 -yl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester Methode C-c
Eine Suspension von 4-Fluor-1-nitro-naphtalen (1 ,91 g) und Kaliumcarbonat (2,8 g) in DMF (10 mL) wurde langsam mit Methyl-pyrrolidin-3-yl-carbaminsäure tert- butylester (1 ,86 g) versetzt. Nach 10 Minuten wurde Ethylacetat (50 mL) hinzugefügt, im Scheidetrichter mit Wasser (3 x 50 mL) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Dann wurde die Substanz wie unter Methode B beschrieben behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 341 ,46 (C20H27N3O2); MS (ESI): 342 (M+H+).
[1-(4-Amino-3-brom-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester Nach Methode C-a wurde 2-Brom-4-fluor-1 -nitro-benzen mit Methyl-pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend reduziert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 370,29 (C16H24BrN302); MS (ESI): 370 (M+H+), 372 (M+H+).
[1 -(4-Amino-3-cyano-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester Nach Methode C-a wurde 2-Cyano-4-f luor-1 -nitrobenzen mit Methyl-pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend reduziert. Man erhielt APD62429PC
so das Produkt mit dem Molekulargewicht 316,41 (C17H24N402); MS (ESI): 317 (M+H+).
[1-(5-Amino-6-chlor-pyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert- butylester
Nach Methode C-c wurde 2-Chlor-6-fluor-3-nitro-pyridin mit Methyl-pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 326,83 (C15H23CIN402); MS (ESI): 326 (M+H+), 327 (M+H+).
[1-(4-Amino-2,3-difluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert- butylester
Nach Methode C-c wurde 2,3,4-Trifluor-nitrobenzen mit Methyl-pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 327,38 (C16H23F2N3O2); MS (ESI): 328 (M+H+).
[1 -(4-Amino-2-brom-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester Nach Methode C-a wurde 3-Brom-4-fluor-1 -nitro-benzen mit Methyl-pyrrolidin-3-yl- carbaminsaure tert-butylester behandelt und anschließend reduziert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 370,29 (C16H24BrN302); MS (ESI): 370 (M+H+), 372 (M+H+).
[1 -(4-Amino-2,6-difluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert- butylester
Nach Methode C-c wurde 3,4,5-Trifluor-nitrobenzen mit Methyl-pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 327,38 (C16H23F2N3O2); MS (ESI): 328 (M+H+).
(R)-[1-(4-Amino-2-hydroxymethyl-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure tert- butylester APD62429PC
Nach Methode C-c wurde (2-Fluor-5-nitro-phenyl)-methanol mit (R)-(+)-Pyrrolidin- 3-yl-carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 307,40 (C16H25N3O3); MS (ESI): 308 (M+H+).
[1-(4-Amino-2-chlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester Nach Methode C-c wurde 2-Chlor-1 -fluor-4-nitrobenzen mit Methyl-pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 311 ,81 (C15H22CIN3O2); MS (ESI): 311 (M+H+), 312 (M+H+).
[1-(4-Amino-2,5-difluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert- butylester
Nach Methode C-c wurde 3,4,6-Trifluor-nitrobenzen mit Methyl-pyrrolidin-3-yl- carbaminsaure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 327,38 (C16H23F2N302); MS (ESI): 328 (M+H+).
[1 -(4-Amino-2-methyl-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester Nach Methode C-c wurde 4-Fluor-3-methyl-nitrobenzen mit Methyl-pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 291 ,40 (C16H25N302); MS (ESI): 292 (M+H+).
[1 -(4-Amino-3-trifluorrmethyl-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert- butylester
Nach Methode C-c wurde 4-Fluor-2-trifluormethyl-nitrobenzen mit Methyl- pyrrolidin-3-yl-carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 345,37 (C16H22F3N302); MS (ESI): 346 (M+H+). APD62429PC
[1-(4-Amino-2-chlor-3-fluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert- butylester
Nach Methode C-c wurde 2,4-Difluor-3-chlor-nitrobenzen mit Methyl-pyrrolidin-3- yl-carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 329,80 (C15H21CIN302); MS (ESI): 329 (M+H+), 330 (M+H+).
[1-(4-Amino-2-cyano-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester Nach Methode C-c wurde 3-Cyano-4-fluor-nitrobenzen mit Methyl-pyrrolidin-3-yl- carbaminsaure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 302,38 (C16H22N402); MS (ESI): 303 (M+H+).
[1-(4-Amino-5-chlor-2-methyl-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert- butylester
Nach Methode C-c wurde 1-Chlor-5-fluor-4-methyl-2-nitro-benzen mit Methyl- pyrrolidin-3-yl-carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 325,84 (C16H24CIN3O2); MS (ESI): 325 (M+H+), 326 (M+H+).
(R)-[1-(5-Amino-pyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester Nach Methode C-b wurde 2-Chlor-5-nitro-pyridin mit (R)-(+)-Pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 322,37 (C16H24FN3O2); MS (ESI): 323 (M+H+).
[1-(5-Amino-pyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester Nach Methode C-c wurde 2-Chlor-5-nitro-pyridin mit Methyl-pyrrolidin-3-yi- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 322,37 (C16H24FN3O2); MS (ESI): 323 (M+H+). APD62429PC
(R)-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester Nach Methode C-b wurde 4-Fluor-nitrobenzen mit (R)-(+)-Pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 291 ,40 (C16H25N302); MS (ESI): 292 (M+H+).
[1-(4-Amino-2-trifluorrmethyl-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert- butylester
Nach Methode C-c wurde 4-Fluor-3-trifluormethyl-nitrobenzen mit Methyl- pyrrolidin-3-yl-carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 345,37 (C16H22F3N302); MS (ESI): 346 (M+H+).
[1-(5-Amino-4-methyl-pyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert- butylester
Nach Methode C-c wurde 2-Chlor-4-methyl-5-nitro-pyridin mit Methyl-pyrrolidin-3- yl-carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 306,419 (C16H26N402); MS (ESI): 306 (M+H+), 307 (M+H+).
[1 -(5-Amino-3-methyl-pyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert- butylester
Nach Methode C-c wurde 2-Chlor-3-methyl-5-nitro-pyridin mit Methyl-pyrrolidin-3- yl-carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 306,419 (C16H26N402); MS (ESI): 306 (M+H+), 307 (M+H+).
[1-(4-Amino-2-hydroxymethyl-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert- butylester Nach Methode C-c wurde (2-Fluor-5-nitro-phenyl)-methanol mit Methyl-pyrrolidin- 3-yl-carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man APD62429PC
erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 321 ,42 (C17H27N3O3); MS (ESI): 322 (M+H+).
[1-(4-Amino-3-chlor-2-cyano-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert- butylester
Nach Methode C-c wurde 2-Chlor-6-fluor-3-nitro-benzonitril mit Methyl-pyrrolidin-3- yl-carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 350,85 (C17H23CIN402); MS (ESI): 350 (M+H+), 351 (M+H+).
[1-(4-Amino-3-methyl-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester Nach Methode C-c wurde 4-Fluor-2-methyl-nitrobenzen mit Methyl-pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 291,40 (C16H25N302); MS (ESI): 292 (M+H+).
[1 - (5-Ami no-pyridi n-2-y I) -pyrrol idi n-3-y I] -carbami nsäure tert-butylester Nach Methode C-c wurde 2-Chlor-5-nitro-pyridin mit (R)-(+)-Pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 278,36 (C14H22N402); MS (ESI): 279 (M+H+).
5-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamin
Eine Suspension aus 5-Brom-2-nitropyridin (2 g), 3-(Dimethylamino)-pyrrolidin (1 ,14 g), (R)-(+)2,2'-bis(diphenylphosphino)-1 ,1 '-binaphthyl (0,5 g),
Palladium(ll)acetat (0,09 g), Cäsiumcarbonat (4,5 g) in Toluen (20 mL) wurden 3 Stunden auf 1009C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit Salzsäure 1 N (2 x 100 mL) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Ammoniak auf pH > 10 eingestellt, mit Ethylacetat (2 x 100 mL) extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Dann wurde die Substanz wie unter Methode B beschrieben behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 206,29 (C11H18FN4); MS (ESI): 207 (M+H+). APD62429PC
N-[1-(4-Amino-phenyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid Trans-N-(4-Hydroxy-pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-acetamid wurde nach Methode C mit 4-Fluornitrobenzol umgesetzt und das Produkt anschließend nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 249,32 (C13H19N3O2); MS (ESI): 250 (M+H+).
Trans-N-(4-Hydroxy-pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-acetamid Trans-3-Hydroxy-4-methylamino-pyrrolidin-1 -carbonsäure tert-butylester (1.0 g, Tetrahedron: Asymmetry 2001 , 12, 2989) wurde mit Pyridin (1 ,5 g) und
Acetanhydrid (0.567 g) versetzt. Nach 3 Stunden wurden flüchtige Anteile im Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wurde nach Methode G behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 158,20 (C7H14N202); MS (ESI): 159 (M+H+).
Trans-1-(4-Amino-phenyl)-4-dimethylamino-pyrrolidin-3-ol 6-Oxa-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonsäure tert-butylester (2.0 g, Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 2989) wurde 12 Stunden mit Dimethylamin (40% aq., 10 mL) gerührt. Die Mischung wurde eingeengt und zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde nach Methode G behandelt. Das erhaltene Amin wurde nach Methode C mit 4-Fluornitrobenzol umgesetzt. Die erhaltene Nitroverbindung wurde nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 221 (C12H19N30); MS (ESI): 222 (M+H+).
[1-(4-Amino-phenyl)-4-methoxy-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin Alternativ kann die in der vorhergehenden Vorschrift hergestellte Nitroverbindung nach Methode F mit Methyliodid alkyliert und dann nach Mehode B hydriert werden. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 235 (C13H21 N30); MS (ESI): 236 (M+H+).
[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin APD62429PC
Dimethyl-pyrrolidin-3-yl-amin wurde nach Methode C mit 4-Fluornitrobenzol umgesetzt und das Produkt anschließend nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 205,31 (C12H19N3); MS (ESI): 206 (M+H+).
1 -(4-Amino-phenyl)-3-dimethylamino-pyrrolidin-2-on Eine Lösung von 4-Nitroanilin (5.0 g) in Acetonitril (30 mL) wurde mit Trinatriumphosphat (3.56 g) versetzt und bei 0°C 2-Brom-4-chlorbutyrylbromid (11 g) zugesetzt. Nach einer Stunde wurde eine Lösung von Natriumhydroxid (3.2 g) in Wasser (10 mL) zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur heftig gerührt. Nach 6 Stunden wurde nochmal die gleiche Menge Natronlauge zugesetzt und über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt (0.5 g) wurde mit Dimethylamin (160 mg) für 3 Stunden in Toluol (20 mL) auf 80°C erwärmt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 219,29 (C12H17N30); MS (ESI): 220 (M+H+). Auf analoge Weise wurde 1 -(4-Amino-phenyl)-3-(7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)- pyrrolidin-2-on erhalten.
4-[3-(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-pyrrolidin-1-yl]-phenylamin 1-(4-Nitro-phenyl)-3-(7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-pyrrolidin-2-on (0.25 g) in THF (10 mL) wurde mit Boran-THF-Komplex (1 M in THF, 0,83 mL) versetzt und 3 Stunden am Ruckfluss gekocht. Nach beendeter Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure (4 N) auf pH 9-10 gestellt. Extraktion in Ethylacetat, Trocknen und Einengen der organischen Phase ergab ein Rohprodukt, dass nach Methode B hydriert wurde. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 257,38 (C16H23N3); MS (ESI): 258 (M+H+).
(R)-1 '-(4-Amino-phenyl)-[1 ,3']bipyrrolidinyl-2-on APD62429PC
[1-(4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure tert-butylester wurde nach Methode G behandelt. Das Rohprodukt (1 ,4 g) gelöst in Acetonitril (20 mL) wurde mit Trinatriumphosphat (0.67 g) und 4-Chlorbuttersäurechlorid (1.1 g) versetzt. Nach 2 Stunden wurde Natriumhydroxid (0.6 g) in Wasser (10 mL) zugesetzt und die Mischung heftig gerührt. Nach 12 Stunden wurde nochmal die gleiche Menge Natronlauge zugesetzt und weitere 24 Stunden gerührt. Die eingeengte Reaktionslösung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und die organische Phase getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 245,33 (C14H19N30); MS (ESI): 246 (M+H+).
1 -Methyl-piperidin-3-carbonsäure [(R)-1 -(4-amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl- amid
(R)-[1 -(4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester wurde nach Methode G behandet und nach Methode E mit 1-Methyl-piperidin-3- carbonsäure umgesetzt. Abschliessend wurde noch nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 316,45 (C18H28N4O); MS (ESI):
317 (M+H+).
Auf analoge Weise wurde unter Verwendung von N,N-Diemthylglycin (R)-N-[1-(4- Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-2-dimethylamino-N-methyl-acetamid erhalten.
N-[(R)-1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-(2-diethylamino-ethyl)-acetamid Nach Methode B wurde N-(2-Diethylamino-ethyl)-N-[(R)-1-(4-nitro-phenyl)- pyrrolidin-3-yl]-acetamid hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 318,47 (C18H30N4O); MS (ESI): 319 (M+H+).
N-(2-Diethylamino-ethyl)-N-[(R)-1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid Acetylchlorid ((2,9 g) wurde in 50 mL trockenem Dichlormethan gelöst, mit 5,3 mL Trieethylamin versetzt, N,N-Diethyl-N'-[(R)-1 -(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethan- 1 ,2-diamin (5,8 g) zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend (LCMS - Kontrolle) wurde die Reaktion mit Wasser (10 mL) versetzt und mit Dichlormethan (2 x 10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen APD62429PC
wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und das Rohprodukt über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 10:1) chromatografisch getrennt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 348,45 (C18H28N403); MS (ESI): 349 (M+H+).
N,N-Diethyl-N'-[(R)-1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethan-1 ,2-diamin (2-Diethylamino-ethyl)-[(R)-1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert- butylester (7,9 g) wurde nach Methode G mit Trifluoressigsaure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 306,41 (C16H26N402); MS (ESI): 307 (M+H+).
(2-Diethylamino-ethyl)-[(R)-1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert- butylester
[(R)-1 -(4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester (6,0 g) wurde in 50 mL N,N-Dimethylformamid gelöst, mit Natriumhydrid (1 ,1 g) versetzt, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Chlorethyl- diethylamin-Hydrochlorid (4,1 g) versetzt. Anschließend wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt . Durch Zugabe von Wasser (50 mL) wurde die Reaktion abgebrochen, anschließend wurde mit Ethylacetat (3x50 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 406,53 (C21 H34N404); MS (ESI): 407 (M+H+).
Piperidin-4-carbonsäure [4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid Nach Methode E wurde Piperidin-1 ,4-dicarbonsäure mono-tert-butylester mit [1 -(4- amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin umgesetzt und das Produkt dann nach Methode G behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 316,45 (C18H28N40); MS (ESI): 317 (M+H+).
Synthese von als Zwischenstufen benötigten Aminen APD62429PC
Spiro[1 ,3-benzodioxol-2,1 '-cyclopentan]-5-amin
Eine Lösung von Spiro[5-nitro-1 ,3-benzodioxol-2,1'-cyclopentan] (8,8 g) in Methanol (90 mL) wurde in Gegenwart von Palladium auf Kohle (10%ig, 0,1 g) bei 6 bar hydriert. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde der Ansatz filtriert und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 191 ,23 (C11H13N02); MS(ESI): 192 (M+H+).
Spiro[5-nitro-1 ,3-benzodioxol-2,1 '-cyclopentan]
Eine Lösung von Spiro[1 ,3-benzodioxol-2,1'-cyclopentan] (8,5 g) in 20 mL Dichlormethan wurde bei 10°C zu 65 %iger Salpetersäure (65 mL) getropft. Nach
2 Stunden bei 5-10 °C wurde der Ansatz mit Wasser verdünnt, die organische
Pahse abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser neutral gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und aus Heptan kristallisiert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 221 ,21 (C11 H11 NO4); MS(ESI): 222
(M+H+).
Spiro[1 ,3-benzodioxol-2,1 '-cyclopentan]
Brenzcatechin (11g) und Cyclopentanon (9 mL) wurden in Toluol (150 mL) mit p- Toluolsulfonsäure (0,18 g) am Wasserabscheider zum Rückfluß erhitzt. Nach 18 Stunden wurde der Ansatz eingeengt und durch Chromatographie (Kieselgel, Heptan/Ethylacetat 4:1) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 176,22 (C11 H12O2); MS(ESI): 177 (M+H+).
5-Chlor-2,,3,,5',6,-tetrahydro-1 Η-[2,4']bipyridinyl-4'-ol
Eine Lösung von 2-Brom-5-chlorpyridin (2,0 g) in Diethylether (50 mL) wurde bei - 78°C tropfenweise mit Butyllithium (15% in Hexan; 7,6 mL) versetzt und nach einer Stunde eine Lösung von N-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidinon (2,1 g) in Diethylether (10 mL) zugetropft. Nach 30 Minuten wurde vorsichtig Wasser zugesetzt und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde APD62429PC
nach Methode G behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 212,68 (C10H13CIN2O); MS(ESI): 213 (M+H+). Analog wurden erhalten:
S-Fluor-^.S'.δ'.δ'-tetrahydro-I Η-p^'jbipyridinyl-^-ol β-Chlor-^^'.δ'.e'-tetrahydro-l ,H-[3,4']bipyridinyl-4,-ol.
6-Cyclopentyloxy-pyridin-3-ylamin
Eine Mischung von 2-Hydroxy-5-nitropyridin (1 ,4 g), Cyclopentylbromid (1 ,5 g) und
Kaliumcarbonat (3 g) wurde in DMF (20 mL) für 6 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat / Heptan 1 :2) gereinigt. Die so erhaltene Nitroverbindung wurde nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 178,24 (C10H14N2O2); MS(ESI): 179 (M+H+).
6-(4-Fluor-phenyl)-3-aza-bicyclo[4.1.0]heptan
Diethylzink (1 M in Hexan, 19 mL) in Dichlormethan (100 mL) wurde mit
Trifluoressigsaure (3 mL) bei 0°C versetzt. Nach 20 Minuten wurde Diiodmethan (3 mL) in Dichlormethan (10 mL) zugesetzt. Dann wurde 4-(4-Fluor-phenyl)-1 ,2,3,6- tetrahydro-pyridin (3.0 g) in Dichlormethan (10 mL) zugesetzt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Salzsäure (1 N) wurden die Phasen getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 191 ,25 (C12H14FN); MS(ESI): 192 (M+H+).
Synthese von als Zwischenstufen benötigten Carbonsäuren
4-(4-Methylpiperidin-1 -yl)-benzoesäure
4-(4-Methylpiperidin1 -yl)-benzonitril (1 ,2 g) wurde mit Kaliumhydroxid (0,7 g) in Wasser (2 mL) und Ethylenglykol (8 mL) für 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der APD62429PC
Ansatz wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat gewaschen und mit 2 N Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, in Dichlormethan gelöst, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und aus Diethylether kristallisiert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 219,29 (C13H17N02); MS(ESI): 220 (M+H+).
4-(4-Methylpiperidin1-yl)-benzonitril
4-Fluorbenzonitril (1 ,21 g) wurde mit 4-Methylpiperidin (1 ,00 g) für 1 Stunde auf 180°C erhitzt. Anschließend wurde der Ansatz in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser, 2N Natronlauge und ges. Natriumhydrogencarbonatlosung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und aus n-Pentan kristallisiert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 200,29 (C13H16N2); MS(ESI): 201 (M+H+).
4-Butoxy-cyclohexancarbonsäure
Eine Lösung von 4-Hydroxy-cyclocarbonsäure-ethylester (10 g) und Butyljodid (10,6 g) in DMF wurde unter Eiskühlung und Argon mit Natriumhydrid (2,78 g) versetzt. Nach 12 Stunden wurde die Mischung auf Eis (200 g) gegossen, mit Ethylacetat (100 mL) extrahiert und anschließend mit Wasser (3 x 50 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde konzentriert und mit Ethanol (50 mL) und Natriumhydroxid 5N (30 mL) versetzt. Die Lösung wurde 4 Stunden auf 60 qC erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit Salzsäure 2N auf pH < 2 eingestellt, mit Ethylacetat extrahiert (3 x 50 mL), Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 200,28 (C11 H20O3); MS (ESI): 201 (M+H+).
1 -Benzyl-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-carbonsäure
1-Benzyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-methylester (217 mg) wurde in 4 mL Methanol gelöst und mit 2 mL 2N Natronlauge verseift. Nach Ansäuern mit 4 mL 2N Salzsäure wurde der entstehende Niederschlag abfiltriert, in 5 mL Ethylacetat aufgenommen und durch päparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 203,2 (C10H9N3O2); MS (ESI): 204 (M+H+). APD62429PC
1 -Benzyl-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-carbonsäure-methylester Benzylazid (266 mg) wurde zusammen mit Natriumascorbat (20 mg) und Kupfersulfat (5 mg) in 8 mL des Lösungsmittelgemisches (ferf.Butanol/Wasser 3:1) gelöst und Propionsäuremethylester (336 mg) zugegeben. Die Lösung wurde bei 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es fiel ein weißer Niederschlag aus, der über eine Fritte abgesaugt und anschließend getrocknet wurde. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 217,23 (C11 H11 N302); MS (ESI): 218 (M+H+). Analog wurde 1 -Biphenyl-4-yl-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-carbonsäure aus 4- Ethinylbiphenyl und Azidoessigsäureethylester hergestellt.
1 -Butyl-1 H-indole-5-carbonsäure
1H-lndole-5-carbonsäure methyl ester (5.0 g) in DMF (100 mL) wurde mit Natriumhydrid (50% in Öl, 1 ,4 g) versetzt und nach beendeter Gasentwicklung Brombutan (3,9 g) zugesetzt. Nach 12 Stunden wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat / Heptan 1 :6) gereinigt. Der erhaltene Ester wurde in Methanol (10 mL) gelöst und mit
Natriumhydroxid (0,6 g ) in Wasser (10 mL) für 12 Stunden am Ruckfluss gekocht. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure sauer gestellt, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 217,27 (C13H15N02); MS (ESI): 218 (M+H+).
3'-Acetylamino-biphenyl-4-carbonsäure
3'-Amino-biphenyl-4-carbonsäure (0,2 g) wurde mit Pyridin (0,7 g) und Acetanhydrid (180 mg) versetzt und nach 14 Stunden flüchtige Anteile entfernt. Der Rückstand wurde in Natronlauge (2N) aufgenommen und mit Diethylether gewaschen. Die wassrige Phase wurde mit Salzsäure sauer gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat APD62429PC
getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 255,28 (C15H13N03); MS (ESI): 256 (M+H+).
3'-lsobutyrylamino-biphenyl-4-carbonsäure 3'-Amino-biphenyl-4-carbonsäure (0,2 g) in Dichlormethan wurde mit
Kaliumcarbonat (121 mg) und Isobutyrylchlorid (94 mg) versetzt. Nach 12 Stunden wurde die Mischung mit Natronlauge verdünnt und mit Diethylether gewaschen. Die wassrige Phase wurde mit Salzsäure sauer gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 283,33 (C17H17N03); MS (ESI): 284 (M+H+).
5-Butoxy-pyridin-2-carbonsäure
5-Hydroxy-pyridin-2-carbonsäure benzhydryl ester (2.0 g) gelöst in DMF (20 mL) wurde mit Natriumhydrid (50% in Öl, 250 mg) versetzt und nach beendeter Gasentwicklung 1 -Brombutan (0,72 g) zugesetzt. Die Mischung wurde für 6 Stunden auf 90 °C erwärmt. Es wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde analog der Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 195,22 (C10H13NO3); MS (ESI): 196 (M+H+).
4-Methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,3']bipyridinyl-6'-carbonsäure 5-Trifluormethanesulfonyloxy-pyridin-2-carbonsäure benzhydryl ester (3,0 g) wurde mit 4-Methylpiperidin (1 ,4 g) für eine Stunde auf 80 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt durch präparative HPLC gereinigt und anschließend analog der Methode hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 220,27 (C12H16N202); MS (ESI): 221 (M+H+).
N-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-terephthalamic acid Methode P-a APD62429PC
N-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidi,n-1-yl)-phenyl]-terephthalamic acid methyl ester (1 ,7 g) gelöst in Methanol (20 mL) wurde mit Natronlauge (2N, 15 mL) für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Bei unvollständigem Umsatz kann auch zum Ruckfluss erwärmt werden. Das organische Lösungsmittel wurde abdestilliert und die Mischung mit Salzsäure sauer gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 353,42 (C20H23N3O3); MS (ESI): 354 (M+H+).
N-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-terephthalamic acid methyl ester [1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin wurde nach Methode E mit Terephthalsäuremonomethylester umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 367,45 (C21 H25N303); MS (ESI): 368 (M+H+).
4-(Cyclopentanecarbonyl-methyl-amino)-benzoesäure 4-Methylamino-benzoesäuremethylester wurde nach Methode E mit
Cyclopentancarbonsäure umgesetzt und dann nach Methode P-a verseift. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 247,30 (C14H17NO3); MS (ESI):
248 (M+H+).
Analog wurden folgende Verbindungen erhalten: 4-(Cyclopentanecarbonyl-amino)-3-methoxy-benzoesäure
2-Chlor-4-(cyclopentanecarbonyl-amino)-benzoesäure
2-Fluor-4-(cyclopentanecarbonyl-amino)-benzoesäure
4-(Cyclopentanecarbonyl-amino)-3-methyl-benzoesäure
4-(Cyclopentanecarbonyl-amino)-benzoesäure 4-(Cyclopentanecarbonyl-amino)-3-trifluormethoxy-benzoesäure
3-Chlor-4-(cyclopentanecarbonyl-amino)-benzoesäure
5-Chlor-4-(cyclopentanecarbonyl-amino)-2-methoxy-benzoesäure
4-[(Cyclohex-1 -enecarbonyl)-amino]-benzoesäure
4-[(Cyclopent-1-enecarbonyl)-amino]-benzoesäure
3-Fluor-4-(1-methyl-butoxy)-benzoesäure APD62429PC
Zu einer Lösung aus 1 ,36 g NaOH, 1 ,6 g Brom in 6,8 mL Wasser wurde tropfenweise eine Lösung aus 0,449 g 1-[3-Fluor-4-(1-methyl-butoxy)-phenyl]- ethanon in 6,8 mL Dioxan getropft. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 1 h auf 50 °C erhitzt. Der Bromüberschuß wurde durch Zugabe eine Natriumdisulf itlosung zerstört und anschließend die Lösung in 25%ige Salzsäure gegossen und 20 Minuten gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und durch päparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 226,1 (C12H15F03); MS (ESI): 227 (M+H+).
1 -[3-Fluor-4-(1 -methyl-butoxy)-phenyl]-ethanon
Zu einer Lösung aus 0,176 g 2-Pentanol in 2 mL DMF wurden 0,058 g NaH gegeben und die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 0,312 g 3,4-Difluoracetophenon zugegen und über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die erhaltene
Verbindung wurde ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt. Analog wurden folgende Verbindungen erhalten:
4-Cyclobutoxy-3-fluor-benzoesäure
3-Fluor-4-(2-methyl-cyclopropylmethoxy)-benzoesäure
4-(2-Cyclopropyl-ethoxy)-3-fluor-benzoesäure
3-Fluor-4-(1-methyl-piperidin-3-yloxy)-benzoesäure 4-(1 -Acetyl-piperidin-3-yloxy)-3-fluor-benzoesäure
3-Fluor-4-(1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzoesäure
4-(1-Acetyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-fluor-benzoesäure
3-Fluor-4-(1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-benzoesäure
4-(2,4-Difluorphenoxy)-benzoesäure APD62429PC
Zu einer Lösung aus 0,428 g 4-(2,4-Difluorphenoxy)-benzoesäureethylester in 2 mL THF /Wasser (1 :1) wurden 0,518 g Kaliumhydroxid gegeben. Die Lösung wurde 6 Stunden auf 110 °C erwärmt. Anschließend wurde das THF im Vakuum entfernt, die Wasserphase gefriergetrocknet und durch päparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 250,04 (C13H8F203); MS (ESI): 251 (M+H+).
4-(2,4-Difluorphenoxy)-benzoesäureethylester
Zu einer Lösung aus 0,1 g 2,4-Difluorphenol in 0,5 mL DMF wurden mit 0,018 g NaH versetzt. Die Reaktion wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wurden 0,129 g 4-Fluorbenzoesäureethylester in 0,5 mL DMF zugetropft. Die Reaktion wurde über Nacht auf 110 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat /Wasser aufgenommen.
Die Ethylacetatphase wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und durch päparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 278,08 (C15H12F2O3); MS
(ESI): 279 (M+H+)
Nach Methode E-b wurde 4-(2,4-Difluorphenoxy)-benzoesäure mit [1-(4-Amino- phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 437,19 (C25H25F2N302); MS (ESI): 438 (M+H+) als
Hydrotrifluoracetat.
4-Butoxy-3-methoxy-benzoesäure
4-Hydroxy-3-methoxy-benzoesäure methyl ester wurde nach Methode H mit Brombutan alkyliert und nach Methode P-a verseift. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 224,26 (C12H1604); MS (ESI): 225 (M+H+).
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
4-Butoxy-3,5-dichlor-benzoesäure
4-Butoxy-3-nitro-benzoesäure 4-Butoxy-3-chlor-benzoesäure
4-Butoxy-3,5-dimethyl-benzoesäure
4-Butoxy-2,3-dichlor-5-methoxy-benzoesäure APD62429PC
4-Butoxy-2,3,5,6-tetrafluor-benzoesäure 4-Butoxy-3-fluor-benzoesäure 3-Acetyl-4-butoxy-benzoesäure 2,4-Dibutoxy-benzoesäure 4-Butoxy-2-chlor-benzoesäure
4-Propoxymethyl-benzoesäure
Eine Lösung von Propanol (0,6 g) in DMF (8 mL) wurde vorsichtig mit
Natriumhydrid (50% in Öl; 0,42g) versetzt. Nach beenderter Gasentwicklung wurde 4-Brommethyl-benzoesäure methyl ester (1 ,0 g) zugesetzt. Nach 4 Stunden wurde die Mischung zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische
Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde nach Methode P-a verseift. Man erhielt so das Produkt mit dem
Molekulargewicht 194,23 (C11 H1403); MS (ESI): 195 (M+H+). Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
4-Ethoxymethyl-benzoesäure
4-Butoxymethyl-benzoesäure
4-lsobutoxymethyl-benzoesäure
4-Phenoxymethyl-benzoesäure 4-(Pyridin-3-yloxymethyl)-benzoesäure
4-(Pyridin-2-yloxymethyl)-benzoesäure
4-Benzoimidazol-1-ylmethyl-benzoesäure
4-lndol-1 -ylmethyl-benzoesäure
4-Phenylsulfanylmethyl-benzoesäure 4-(Pyrimidin-2-ylsulfanylmethyl)-benzoesäure
4- (Pyridi n-2-ylsu If anylmethyl) -benzoesäu re
4-(2-Cyano-phenoxymethyl)-benzoesäure
4-(2-Chlor-phenoxymethyl)-benzoesäure
4-Cyclobutoxymethyl-benzoesäure 4-Cyclopentyloxymethyl-benzoesäure
4-Cyclohexyloxymethyl-benzoesäure
4-sec-Butoxymethyl-benzoesäure APD62429PC
4-Pentoxymethyl-benzoesäure
4-(3-Oxo-3a,4,5,6-tetrahydro-3H-cyclopentapyrazol-2-yl)-benzoesäure Eine Lösung von 4-Hydrazinobenzoesäure (0,3 g), Ethyl-2- oxocyclopentancarboxylat (0,31 g) und p-Toluolsulfonsäure (340 mg) in Ethanol (1 mL) wurde für 12 Stunden am Ruckfluss gekocht . Die eingeengte Reaktionslösung wurde durch präparative HPLC gereingt. Das isolierte Reaktionsprodukt (als Ethylester) wurde nach Methode P-a verseift. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 244,25 (C13H12N203); MS (ESI): 245 (M+H+).
4-Butoxy-2-methoxy-benzoesäure 4-Hydroxy-2-methoxy-benzaldehyd wurde nach Methode H mit 1 -Brombutan alkyliert. Der erhaltene Aldehyd (6,4 g) in Dioxan (100 mL) wurde mit Natriumdihydrogenphosphat (14,4 g) und Schwefelsäure (2,4 mL) versetzt und die Lösung auf 10°C gekühlt. Es wurde eine Lösung von Natriumchlorit (3,61 g) in Wasser (100 mL) zugegeben, so dass die Temperatur nicht über 10°C stieg. 15 Minuten nach beendeter Zugabe wurde Natriumsulfit (4,6 g) zugesetzt. Nach weiteren 15 Minuten wurde mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 gestellt und das Dioxan am Rotationsverdampfer entfernt. Die wassrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 224,26 (C12H1604); MS (ESI): 225 (M+H+). Als Nebenprodukt fiel 4-Butoxy-5-chlor-2-methoxy-benzoesäure an.
4-(1 -Propoxy-ethyl)-benzoesäure 4-(1-Hydroxy-ethyl)-benzoesäuremethylester (2,0 g) gelöst in DMF (30 mL) wurde mit Propyliodid (3,8 g) versetzt und dann Natriumhydrid (50%ig in Öl, 0,53 g) zugegeben. Nach dem Ende der exothermen Reaktion wurde noch 1 Stunde APD62429PC
gerührt und dann vorsichtig Wasser zur Mischung gegeben. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde nach Methode P-a verseift. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 208,26 (C12H1603); MS (ESI): 209 (M+H+).

Claims

APD62429PC
Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000355_0001
worin bedeuten
R1 , R2 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, -(CR78R79)0-R12, (CrC4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, Aryloxy-(C C4)-alkyl, (C3-C8)-
Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, CO-(C C8)-Alkyl, -CO-(CH2)0 -R12, CO-Aryloxy-(C C4)-alkyl, CO-(C2-C8)-Alkenyl, CO-(C2-C8)- Alkinyl, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO-(C C4)-alkyl- S(0)p-(C C4)-alkyl, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 4 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (C C6)-Alkyl, 0-(C C8)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy-(C C4) -alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-Alkyl, (C0-C8)- Alkylen-aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, COO(R29), N(R30)CO(C C6)-Alkyl, N(R31)(R32) oder
S02CH3; APD62429PC
o 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6;
P 0, 1 , 2;
q, r, s unabhängig voneinander 0, 1 , 2, 3, 4;
R13, R14 unabhängig voneinander ein 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (C C6)-Alkyl, 0-(C C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R15, R16, R17, R19, R20, R21 , R22, R23, R24, R25 , R26, R27, R28, R29, R30, R31 , R32 unabhängig voneinander H, (C-i-Cβ) -Alkyl;
R18 H, (C C6)-Alkyl, CO(C C6)-Alkyl, CO(R33); oder
R17 und R18, R21 und R22, R27 und R28, R31 und R32 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem
Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(Cι-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R33 ein 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere
Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (C C6)- Alkyl, 0-(Cι-C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R12 OH, 0-(C C6)-Alkyl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, CN, S-(CrC6)-
Alkyl, COO(R80), CON(R81)(R93), N(R82)(R83), 3-12 APD62429PC
gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, Oxo, 0-(C C6)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy-(C C4)-alkyl, S-(C C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C2-
C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 0-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)- Cycloalkenyl, 0-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C0- C8)-Alkylen-aryl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t (R39), CO(C(R37)(R38))t (R39), CO(C C6)-Alkyl, COCOO(C C6)-Alkyl, COO(R40),
S(0)u (R41) und COOH enthalten kann;
t 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6;
u 0, 1 , 2; oder
R34, R35, R37, R38 unabhängig voneinander H, (CrC8) -Alkyl;
R34 und R35 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(CrC6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1 -2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann;
R36, R39 unabhängig voneinander (C3-C8)-Cycloalkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (C C6) -Alkyl, 0-(d-C8)-Alkyl substituiert sein kann; APD62429PC
R40 H, (C C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl;
R41 (d-CβJ-Alkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das
0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (C C6)-Alkyl, 0-(C C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R78, R79 unabhängig voneinander H, (C C8) -Alkyl, Hydroxy-(d-C4)- Alkyl, OH, (CrC4)-Alkoxy-(CrC4)-Alkyl;
R80, R81 ,
R93 unabhängig voneinander H, (C-ι-C8) -Alkyl, (C2-C6)-Alkenly,
(Co-Cs)-Alkylen-Aryl;
R82, R83 unabhängig voneinander H, (C C6) -Alkyl; oder
R82 und
R83 optional zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem
Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(Cι-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1-2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann;
R3 H, (C C6)-Alkyl;
R4, R5 unabhängig voneinander H, (CrC6)-Alkyl, OH, 0-(C C6)-
Alkyl, 0-CO(C C6)-Alkyl, S-(C C6)-Alkyl;
R6, R7, R8, R9 unabhängig voneinander H, (CrC8)-Alkyl, oder APD62429PC
R6 und R7, R8 und R9 unabhängig voneinander optional Oxo;
n, m unabhängig voneinander 0, 1 , 2;
A, B, D, G unabhängig voneinander N, C(R42); oder die Gruppen A und B oder die Gruppen D und G sind jeweils C(R42) und bilden gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Rest, so dass sich insgesamt ein bicyclisches System ergibt;
R42 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-Alkyl, O-
(Cι-C4)-Alkoxy-(C C4)-alkyl, S-(C C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 0-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-
C8)-Cycloalkenyl, 0-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0- C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8) -Alkylen-Aryl, S-Aryl, N(R43)(R44), S02-CH3, COOH, COO-(C C6)-Alkyl, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), N(R49)SO2(R50), CO(R51), -(CR84R85)X- 0(R86);
R43, R44, R45, R46, R47, R49 unabhängig voneinander H, (CrC8) -Alkyl; oder R43 und R44, R45 und R46 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(Cι-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R48, R50, R51 APD62429PC
unabhängig voneinander H, (Ci-CβJ-Alkyl, Aryl;
R84, R85 unabhängig voneinander H, (C-ι-C8) -Alkyl;
R86 H, (C C6)-Alkyl, Aryl;
x 1 , 2, 3, 4, 5, 6;
R10 H, (C C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, (C3-C6)-Alkinyl;
X N(R52), O, eine Bindung, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)0,
CO, C≡C, eine Gruppe der Formel -(CR87R88)γ-, worin eine oder mehrere Gruppen -(CR87R88)- durch Y ersetzt sein können, wobei sich ein chemisch sinnvoller Rest ergibt;
Y O, S, N(R89);
R52, R53, R54, R55, R56 unabhängig voneinander H, (d-C8) -Alkyl
R87, R88 unabhängig voneinander H, (d-C4)-Alkyl, wobei R87 und R88 in den y Gruppen jeweils die gleichen oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können;
y 2, 3, 4, 5, 6;
R89 H, (C C8)-Alkyl;
E 3-14 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und
S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, Oxo, 0-(CrC6)-Alkyl, 0-(d-C4)- APD62429PC
Alkoxy-(C C4)-alkyl, S-(C C6) -Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 0-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)- Cycloalkenyl, 0-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)- Alkylen-aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, S-Aryl, N(R57)(R58), S02- CH3, COOH, COO-(C C6)-Alkyl, CON(R59)(R60),
N(R61)CO(R62), N(R63)S02(R64), CO(R65) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann;
R57, R58, R59, R60, R61 , R63 unabhängig voneinander H, (CrC8) -Alkyl; oder R57 und R58, R59 und R60 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere
Heteroatome aus der Gruppe N-fd-Cβ) -Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R62, R64, R65 unabhängig voneinander H, (C-ι-C8) -Alkyl, Aryl;
K eine Bindung, O, OCH2, CH20, S, SO, S02, N(R66),
N(R67)CO, CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C≡C, C=C, eine Gruppe der Formel -(CR90R91)Z-, worin eine oder mehrere Gruppen -(CR90R91)- durch Z ersetzt sein können, wobei sich ein chemisch sinnvoller Rest ergibt;
v 1 , 2, 3, 4;
R66, R67, R68, R69, R70 unabhängig voneinander H, (CrC8)-Alkyl; APD62429PC
Z O, S, N(R92), CO, SO, S02;
R90, R91 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, Hydroxy- (C C4)- Alkyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy-(Cι-C4)-Alkyl, wobei R90 und R91 in den z Gruppen jeweils die gleichen oder verschiedene
Bedeutungen aufweisen können;
z 2, 3, 4, 5, 6;
R92 H, (d-Cs)-Alkyl;
R11 H, (CrC8)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl,
(C3-C8)-Alkinyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi-, tri oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und
Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (d-C6)-Alkyl, 0-(C C8)- Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), Hydroxy, Hydroxy-(C C4)-alkyl, COO(R74), N(R75)CO(d-C6)-Alkyl, N(R76)(R77) oder
S02CH3, SCF3 ;
R71 , R72, R73, R74, R75, R76, R77 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl; oder
R72 und R73, R76 und R77 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6)-Alkyl, Sauerstoff und
Schwefel beinhalten kann; oder APD62429PC
E, K und R11 zusammen einen Tricyclus bilden, wobei die Ringe unabhängig voneinander gesättigt, teilgesättigt oder ungesättigt und jeweils 3 - 8 Ringatome enthalten können;
deren N-Oxide sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 ,
worin bedeuten
R1 , R2 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, -(CH2)0 -R12, (d-
C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, Aryloxy-(CrC4)-alkyl, (C3-C8)- Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, CO-(C C8) -Alkyl, -CO-(CH2)0 -R12, CO-Aryloxy-(Cι-C4)-alkyl, CO-(C2-C8)-Alkenyl, CO-(C2-C8)- Alkinyl, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO-(C C4)-alkyl-
S(0)p-(d-C4)-alkyl, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom
0 bis 4 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (C C6)-Alkyl, 0-(C C8) -Alkyl, (C C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, Oxo, CO(R26),
CON(R27)(R28), Hydroxy, COO(R29), N(R30)CO(C C6)- Alkyl, N(R31)(R32) oder S02CH3;
0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6;
0, 1 , 2; APD62429PC
q, r, s unabhängig voneinander 0, 1 , 2, 3, 4;
R13, R14 unabhängig voneinander ein 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br,
CF3, N02, CN, (d-Ce)-Alkyl, 0-(C C8) -Alkyl substituiert sein kann;
R15, R16, R17, R19, R20, R21 , R22, R23, R24, R25 , R26, R27, R28, R29, R30, R31 , R32 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl;
R18 H, (C C6)-Alkyl, CO(Cι-C6)-Alkyl, CO(R33);
R17 und R18, R21 und R22, R27 und R28, R31 und R32 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(Cι-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R33 ein 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere
Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (C C6)- Alkyl, 0-(Cι-C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R12 OH, 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, Oxo,
0-(C C6)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, S-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 0-(C3-C8)- APD62429PC
Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, 0-(C3-C8) -Cycloalkenyl, (C2- C6)-Alkinyl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t (R39), CO(C(R37)(R38))t (R39), CO(d-C6)-Alkyl, COCOO(d-C6)-Alkyl, COO(R40), S(0)u (R41) und COOH enthalten kann;
t 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6;
u 0, 1 , 2;
R34, R35, R37, R38 unabhängig voneinander H, (CrC8) -Alkyl;
R34 und R35 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem
Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe
N-(Cι-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1-2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann;
R36, R39 unabhängig voneinander (C3-C8)-Cycloalkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (C C6)-Alkyl, 0-(C C8) -Alkyl substituiert sein kann;
R40 H, (C C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl;
R41 (d-C6)-Alkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (d- C6)-Alkyl, 0-(d-C8)-Alkyl substituiert sein kann; APD62429PC
R3 H, (d-C6)-Alkyl;
R4, R5 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl, OH, 0-(C C6)- Alkyl, 0-CO(C C6)-Alkyl, S-(d-C6)-Alkyl;
R6, R7, R8, R9 unabhängig voneinander H, (C C8) -Alkyl;
R6 und R7, R8 und R9 unabhängig voneinander optional Oxo;
n, m unabhängig voneinander 0, 1 , 2;
A, B, D, G unabhängig voneinander N, C(R42);
R42 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(d-C6)-Alkyl, O-
(d-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, S-(C C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 0-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3- C8)-Cycloalkenyl, 0-(C3-C8) -Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-
C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N(R43)(R44), S02-CH3, COOH, COO-(C C6)-Alkyl, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), N(R49)SO2(R50), CO(R51)
R43, R44, R45, R46, R47, R49 unabhängig voneinander H, (CrC8) -Alkyl;
R43 und R44, R45 und R46 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen
Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere APD62429PC
Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R48, R50, R51 unabhängig voneinander H, (d-C8) -Alkyl, Aryl;
R10 H, (C C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, (C3-C6)-Alkinyl;
X N(R52), O, eine Bindung, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)0;
R52, R53, R54, R55, R56 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl
E 3-8 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und
S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C C6) -Alkyl, 0-(C C4)-Alkoxy- (d-C4)-alkyl, S-(C C6)-Alkyl, (C C6) -Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 0-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, 0-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl,
O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N(R57)(R58), S02-CH3, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl, CON(R59)(R60), N(R61)CO(R62), N(R63)S02(R64), CO(R65) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann;
R57, R58, R59, R60, R61 , R63 unabhängig voneinander H, (CrC8) -Alkyl;
R57 und R58, R59 und R60 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere APD62429PC
Heteroatome aus der Gruppe N-(Cι-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R62, R64, R65 unabhängig voneinander H, (Cι-C8) -Alkyl, Aryl;
K eine Bindung, O, OCH2, CH20, S, SO, S02, N(R66),
N(R67)CO, CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C≡C;
v 1 , 2, 3, 4
R66, R67, R68, R69, R70 unabhängig voneinander H, (CrC8) -Alkyl;
R11 H, (d-C8)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl,
(C3-C8)-Alkinyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (C C6)-Alkyl, 0-(C C8)-
Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, Oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), Hydroxy, COO(R74), N(R75)CO(C C6)-Alkyl, N(R76)(R77) oder S02CH3;
R71 , R72, R73, R74, R75, R76, R77 unabhängig voneinander H, (CrC8) -Alkyl;
R72 und R73, R76 und R77 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen
Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere APD62429PC
Heteroatome aus der Gruppe N-(Cι-Cβ) -Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; oder
E, K und R11 zusammen einen Tricyclus bilden, wobei die Ringe unabhängig voneinander gesättigt, teilgesättigt oder ungesättigt und jeweils 3 - 8 Ringatome enthalten können;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2,
worin bedeuten:
R1 , R2 unabhängig voneinander H, (d-C8) -Alkyl, -(CH2)0 -R12, (d- C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, CO-(C C8) -Alkyl, -CO-(CH2)0 -R12,
COCH=CH(R13), COCC(R14), CO-(Cι-C4)-alkyl-S(0)p-(Cι- C4)-alkyl, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterozyklische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, (Cι-C6)-Alkyl, 0-(C C8) -Alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, Oxo,
CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, COO(R29), N(R30)CO(C C6)-Alkyl, N(R31)(R32) oder S02CH3;
0, 1 , 2, 3, 4;
0, 1 , 2; APD62429PC
q, r, s unabhängig voneinander 0, 1 , 2, 3;
R13, R14 unabhängig voneinander ein 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das ein weiteres Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl,
(d-C6)-Alkyl, 0-(C C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R15, R16, R17, R19, R20, R21 , R22, R23, R24, R25 , R26, R27, R28, R29, R30, R31 , R32 unabhängig voneinander H, (d-C6) -Alkyl;
R18 H, (d-C6)-Alkyl, CO(d-C6)-Alkyl, CO(R33);
R17 und R18, R21 und R22, R27 und R28, R31 und R32 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(Cι-Cβ) -Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R33 ein 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das ein weiteres
Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (d-C6)-Alkyl, 0-(C C8)- Alkyl substituiert sein kann;
R12 OH, 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, CF3, CN, Oxo, 0-(C C6)-Alkyl, (d- C6)-Alkyl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, N(R34)(R35),
COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t (R39), CO(C(R37)(R38))t APD62429PC
(R39), CO(C C6)-Alkyl, COCOO(d-C6)-Alkyl, COO(R40) und S(0)u (R41) enthalten kann;
0, 1 , 2, 3, 4;
0, 1 , 2;
R34, R35, R37, R38 unabhängig voneinander H, (CrC8)-Alkyl;
R34 und R35 optional zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1 -2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann;
R36, R39 unabhängig voneinander (C3-C8)-Cycloalkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (C C6)-Alkyl, 0-(d-C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R40 H, (C C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl;
R41 (CrC6)-Alkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das
0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (d-C6)-Alkyl, 0-(Cι-C8)- Alkyl substituiert sein kann;
R3 H, (Cι-C6)-Alkyl; APD62429PC
R4, R5 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl, OH, 0-(C C6)-
Alkyl, 0-CO(C C6)-Alkyl;
R6, R7, R8, R9 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
R6 und R7, R8 und R9 unabhängig voneinander optional Oxo;
n, m unabhängig voneinander 0, 1 , 2;
A, B, D, G unabhängig voneinander N, C(R42);
R42 H, F, Cl, Br, CF3, CN, 0-(C C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C0-C2) -Alkylen-Aryl, O-(C0-C2)-Alkylen-Aryl,
N(R43)(R44), S02-CH3, COO-(d-C6)-Alkyl, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), N(R49)SO2(R50), CO(R51)
R43, R44, R45, R46, R47, R49 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
R43 und R44, R45 und R46 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere
Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R48, R50, R51 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, Aryl;
R10 H, (C C8)-Alkyl; APD62429PC
X N(R52), O, eine Bindung, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)0;
R52, R53, R54, R55, R56 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl
E 3-8 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische
Ringstruktur mit 0-4 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, CF3, N02, OH, CN, 0-(C C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C0-C8)-Alkylen-
Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, N(R57)(R58), S02-CH3, COO- (d-C6)-Alkyl, CON(R59)(R60), N(R61)CO(R62), N(R63)S02(R64), CO(R65) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann;
R57, R58, R59, R60, R61 , R63 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl;
R57 und R58, R59 und R60 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R62, R64, R65 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, Aryl;
K eine Bindung, O, CH20, N(R66), (C(R69)(R70))V, C≡C;
v 1 , 2; APD62429PC
R66, R68, R69, R70 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl;
R11 H, (d-C8)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (d-C6)-Alkyl, 0-(d-C8)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(d- C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, Oxo, CO(R71),
CON(R72)(R73), Hydroxy, COO(R74), N(R75)CO(C C6)- Alkyl, N(R76)(R77) oder S02CH3;
R71 , R72, R73, R74, R75, R76, R77 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
R72 und R73, R76 und R77 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere
Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann.
4. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
A, B, D, G unabhängig voneinander N oder C(R42) bedeuten und die Gesamtzahl der Stickstoffatome in diesem Ring 0-2 beträgt.
5. Verbindungen der Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass APD62429PC
n 1 und m 1 oder 2 bedeuten.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 ,
worin bedeuten:
R1 , R2 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, -(CR78R79)0 -R12,
(d-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, CO-(C C8)- Alkyl, -CO-(CH2)0 -R12, CO-Aryloxy-(C C4) -alkyl,
COCH=CH(R13), COCC(R14), CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18),
CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, (CrC6)-Alkyl, 0-(C C4)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy-
(d-C4)-alkyl, Hydroxy-(C C4)-alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, COO(R29), N(R30)CO(d-C6)-Alkyl, N(R31)(R32) oder S02CH3;
o 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6;
q, r unabhängig voneinander 1 , 2, 3;
s 0, 1 , 2, 3, 4;
R13, R14 unabhängig voneinander einen Phenylring, der 0-1 Stickstoffatome enthalten kann; APD62429PC
R15, R16, R17, R19, R20, R21 , R22, R23, R24, R25 , R26, R27, R28, R29, R30, R31 , R32 unabhängig voneinander H, (CrCβJ-Alkyl;
R18 H, (C C6)-Alkyl, CO(d-C6)-Alkyl, CO(R33); oder
R17 und R18, R21 und R22, R27 und R28, R31 und R32 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen
Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere
Heteroatome aus der Gruppe N-(Cι-C6) -Alkyl, Sauerstoff und
Schwefel beinhalten kann;
R33 ein 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das ein weiteres
Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und mit F, Cl, (d-C6) -Alkyl, 0-(C C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R12 OH, 0-(d-C6)-Alkyl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, CN, S-(C C6)-
Alkyl, COO(R80), CON(R81)(R82), 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, CN, Oxo, 0-(d-C6)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (C
C6)-Alkyl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t (R39), CO(C(R37)(R38))t (R39), CO(C C6)-Alkyl, COCOO(C C6)- Alkyl, COO(R40), S(0)U (R41) enthalten kann;
0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; APD62429PC
u 0, 1 , 2;
R34, R35, R37, R38 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl; oder
R34 und R35 optional zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem
Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1-2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann;
R36, R39 unabhängig voneinander (C3-C8)-Cycloalkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (Cι-C6)-Alkyl, 0-(C C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R40 H, (d-C8) -Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl;
R41 (Cι-C6)-Alkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das
0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (d-C6)-Alkyl, 0-(Cι-C8)- Alkyl substituiert sein kann;
R78, R79 unabhängig voneinander H, (C C8) -Alkyl, Hydroxy- (d-C4)-
Alkyl, OH, (d-C4)-Alkoxy-(CrC4)-alkyl;
R80, R81 unabhängig voneinander H, (d-C8) -Alkyl;
R3 H, (C C6)-Alkyl;
R4, R5 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, OH, 0-(C C6)-
Alkyl, 0-CO(Cι-C6)-Alkyl, S-(C C6)-Alkyl; APD62429PC
R6, R7, R8, R9
H; oder R6 und R7, R8 und R9 unabhängig voneinander optional Oxo;
1
m 1 oder 2;
A, B, D, G unabhängig voneinander N, C(R42); oder die Gruppen A und B oder D und G sind jeweils C(R42) und bilden gemeinsam eine ortho-Phenyleneinheit, so dass sich insgesamt ein 1 ,4-bisubstituiertes Naphthalinsystem ergibt;
R42 H, F, Cl, Br, CF3, CN, 0-(d-C6)-Alkyl, 0-(d-C4)-Alkoxy-(d-
C4)-alkyl, S-(C C6) -Alkyl, (d-C6) -Alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, N(R43)(R44), S02-CH3, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), CO(R51), -(CR84R85)X-
0(R86);
R43, R44, R45, R46, R47 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl; oder
R43 und R44, R45 und R46 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoff atom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6) -Alkyl, Sauerstoff und
Schwefel beinhalten kann; APD62429PC
R48, R50, R51 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, Aryl; R84, R85 H;
R86 H, (d-Ce)-Alkyl;
x 0, 1 , 2;
R10 H, (d-Cs)-Alkyl;
X N(R52), eine Bindung, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)0,
C≡C, CH2-CH2, YCH2;
Y O, S, N(R89);
R89 H, (Cι-C8)-Alkyl;
R52, R53, R54, R55, R56 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl
E 3-8 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische
Ringstruktur mit 0-4 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C C6)-Alkyl, 0-(d-C4)-Alkoxy-(C C4)-alkyl, S-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, O-
(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0- C8)-Alkylen-aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, S-Aryl, N(R57)(R58), S02-CH3, N(R61)CO(R62), N(R63)S02(R64), CO(R65) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann;
R57, R58, R61 , R63 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl; APD62429PC
R62, R64, R65 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, Aryl;
K eine Bindung, 0, OCH2, CH20, S, SO, S02, N(R66),
N(R67)CO, CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C=C, C≡C, SCH2, S02CH2;
v 1 , 2, 3, 4;
R66, R67, R68, R69, R70 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl;
R11 H, (d-C8)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(CrC4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi-, tri- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (C C6)-Alkyl, 0-(d-C8)-Alkyl, (d- C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, Hydroxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C8)-
Alkylen-aryl, Oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), Hydroxy, COO(R74), N(R75)CO(d-C6)-Alkyl, N(R76)(R77) oder S02CH3;
R71 , R72, R73, R74, R75, R76, R77 unabhängig voneinander H, (CrC8)-Alkyl; oder R72 und R73, R76 und R77 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen
Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere APD62429PC
Heteroatome aus der Gruppe N-(Cι-C6) -Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; oder
deren N-Oxide sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Formel la aufweisen
Figure imgf000381_0001
worin bedeuten
R1 , R2 unabhängig voneinander H, (C C8) -Alkyl, -(CR78R79)0 -R12,
(Cι-C4)-Alkoxy-(C C4)-alkyl, oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche
Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit (d-C6) -Alkyl, 0-(C C4)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, Hydroxy-(C1-C4)- alkyl, (C0-C2)-Alkylen~aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28),
Hydroxy, N(R31)(R32) oder S02CH3) wobei R1 und R2 nicht beide gleichzeitig CO(R26) sind;
0, 1 , 2, 3, 4;
1. 2, 3;
0, 1, 2; APD62429PC
R15, R16, R17, R18, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R31 , R32 unabhängig voneinander H, (CrC6) -Alkyl; oder
R17 und R18, R27 und R28, R31 und R32 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(Cι-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R12 OH, 0-(d-C6)-Alkyl, O-(C0-C2)-Alkylen-aryl, CN, S-(C C6)-
Alkyl, 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der 1 bis 3 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, OH, CF3, CN, Oxo, (Cι-C6)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl,
N(R34)(R35), COO(R40), CO(C C6) -Alkyl enthalten kann;
R34, R35 unabhängig voneinander H, (d-C4) -Alkyl;
R40 H, (d-C6)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl;
R78, R79 unabhängig voneinander H, (C C8) -Alkyl, Hydroxy- (d-C4)- Alkyl, OH, (d -C4) -AI koxy-(d-C4) -alkyl;
R42, R42' unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CF3, CN, (d-C6)-Alkyl;
R10 H, (d-Cs)-Alkyl;
X N(R52), eine Bindung, C=C, C(R53)(R54), CH2CH2; APD62429PC
R52, R53, R54 unabhängig voneinander H, (Cι-Cs)-Alkyl
E 5-7 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und
S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, CF3, OH, CN, OCF3, N02, 0-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, S02-CH3, CO(R65) tragen kann;
R65 H, (Cι-C8) -Alkyl;
K eine Bindung, O, OCH2, CH20, S, S02, N(R66), N(R67)CO,
CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C≡C, SCH2, S02CH2;
v 1 , 2, 3;
R66, R67, R68, R69, R70 unabhängig voneinander H, (C C8) -Alkyl;
R11 (C C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(CrC4)-alkyl, ein 3 bis 10- gliedriger mono-, bi-, tri- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (C C6)-Alkyl, 0-(C C8)-Alkyl, Oxo, CO(R71), Hydroxy,
N(R75)CO(d-C6)-Alkyl, oder S02CH3;
R71 , R72, R73, R74, R75, R76, R77 unabhängig voneinander H, (CrC8)-Alkyl; oder
R72 und R73, R76 und R77 APD62429PC
unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; oder
deren N-Oxide sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Formel Ib aufweisen
Figure imgf000384_0001
worin bedeuten:
R1 , R2 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, -(CR78R79)0 -R12,
(Cι-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, CO-(C C8)- Alkyl, -CO-(CH2)0 -R12, CO-Aryloxy-(d-C4)-alkyl, COCH=CH(R13), COCC(R14), 0(C(R15)(R16))qN(R17)(R18),
CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoff atom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, (C C6) -Alkyl, 0-(d-C4)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy- (d-C4)-alkyl, Hydroxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl, Oxo, APD62429PC
CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, COO(R29), N(R30)CO(C C6)-Alkyl, N(R31)(R32) oder S02CH3, wobei R1 und R2 nicht beide gleichzeitig CO(R26) sind;
o 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6;
q, r unabhängig voneinander 1 , 2, 3;
s 0, 1 , 2, 3, 4;
R13, R14 unabhängig voneinander einen Phenylring, der 0-1 Stickstoffatome enthalten kann;
R15, R16, R17, R19, R20, R21 , R22, R23, R24, R25 , R26, R27, R28, R29, R30, R31 , R32 unabhängig voneinander H, (CrCβ)-Alkyl;
R18 H, (d-C6) -Alkyl, CO(C C6)-Alkyl, CO(R33); oder R17 und R18, R21 und R22, R27 und R28, R31 und R32 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6) -Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R33 ein 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das ein weiteres
Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und mit F, Cl, (d-C6)-Alkyl, 0-(C C8)-Alkyl substituiert sein kann; APD62429PC
R12 OH, 0-(d-C6)-Alkyl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, CN, S-(C C6)-
Alkyl, COO(R80), CON(R81)(R82), 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3,
CN, Oxo, 0-(d-C6)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (C C6)-Alkyl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t (R39), CO(C(R37)(R38))t (R39), CO(CrC6)-Alkyl, COCOO(C C6)- Alkyl, COO(R40), S(0)u (R41) enthalten kann;
t 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6;
u 0, 1 , 2;
R34, R35, R37, R38 unabhängig voneinander H, (CrC8) -Alkyl; oder
R34 und R35 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem
Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe
N-(d-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1 -2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann;
R36, R39 unabhängig voneinander (C3-C8)-Cycloalkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (d-Ce)-Alkyl, 0-(d-C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R40 H, (Cι-C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl; APD62429PC
R41 (CrC6)-Alkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das
0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (C C6)-Alkyl, 0-(C C8)- Alkyl substituiert sein kann;
R78, R79 unabhängig voneinander H, (Cι-C8) -Alkyl, Hydroxy-(Cι-C4)- Alkyl, OH, (Cι-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl;
R80, R81 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
R10 H, (C1-C8)-Alkyl:
E 3-8 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische
Ringstruktur mit 0-4 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH,
CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C C6)-Alkyl, 0-(Cι-C4)-Alkoxy-(d- C4)-alkyl, S-(CrC6)-Alkyl, (d-C6) -Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, O- (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0- C8)-Alkylen-aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, S-Aryl, N(R57)(R58), S02-CH3, N(R61)CO(R62), N(R63)S02(R64), CO(R65) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann;
R57, R58, R61 , R63 unabhängig voneinander H, (CrC8) -Alkyl;
R62, R64, R65 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, Aryl;
K eine Bindung, O, OCH2, CH20, S, SO, S02, N(R66), N(R67)CO, CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C=C, C≡C,
SCH2, S02CH2; APD62429PC
v 1 , 2, 3, 4;
R66, R67, R68, R69, R70 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
R11 H, (C C8)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl,
(C3-C8)-Alkinyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi-; tri- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (Cι-C6)-Alkyl, 0-(Cι-C8)-Alkyl, (d- C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, Hydroxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C8)- Alkylen-aryl, Oxo, CO(R71), C0N(R72)(R73), Hydroxy, COO(R74), N(R75)CO(d-C6)-Alkyl, N(R76)(R77) oder S02CH3, SCF3;
R71 , R72, R73, R74, R75, R76, R77 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl; oder
R72 und R73, R76 und R77 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(d-C6) -Alkyl, Sauerstoff und
Schwefel beinhalten kann;
deren N-Oxide sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
9. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8. APD62429PC
10. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und einen oder mehrere anorektische Wirkstoffe.
11. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der Obesitas.
12. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung des Typ II Diabetes.
13. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 in
Kombination mit mindestens einem weiteren anorektischen Wirkstoff zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der Obesitas.
14. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 in
Kombination mit mindestens einem weiteren anorektischen Wirkstoff zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der des Typ II Diabetes.
15. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
16. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Gewichtsreduktion bei Säugetieren.
17. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung der Obesitas. APD62429PC
18. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung des Typ II Diabetes.
19. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen des Empfindens und anderer psychiatrischen Indikationen, sowie zur Behandlung von Störungen assoziiert mit dem zirkadianen Rhythmus und zur Behandlung von Drogenmissbrauch.
20. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 als MCH Antagonisten.
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Cited By (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005009988A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Euro-Celtique S.A. Heteroaryl-tetrahydropiperidyl compounds useful for treating or preventing pain
WO2005063239A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3-(4-piperidin-1ylmethyl-phenyl) -propionsäure-phrnylamid-derivate und verwandte verbindungen als mch (melanine concentrating hormone) antagonisten zur behandlung von essstörungen
WO2005070925A1 (de) * 2004-01-25 2005-08-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylsubstituierte heterozyklen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2006010082A1 (en) * 2004-07-08 2006-01-26 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphtalenes as inhibitors of p38 map kinase
WO2006022442A1 (ja) * 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
WO2006038680A1 (ja) * 2004-10-01 2006-04-13 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd ２－アリールカルボキサミド－含窒素複素環化合物
EP1657240A1 (de) * 2003-08-18 2006-05-17 Fujifilm Finechemicals Co., Ltd. Pyridyltetrahydropyridine, pyridylpiperidine, und verfahren zu deren herstellung
WO2006054793A1 (ja) * 2004-11-19 2006-05-26 The New Industry Research Organization ベンゾフラン化合物、およびそれを含有してなる医薬組成物
EP1846388A1 (de) * 2005-01-25 2007-10-24 Synta Pharmaceuticals Corporation Thiophenverbindungen für entzündungen und das immunsystem betreffende anwendungen
WO2007095124A3 (en) * 2006-02-10 2007-11-01 Transtech Pharma Inc Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors
WO2007123269A1 (ja) * 2006-04-19 2007-11-01 Astellas Pharma Inc. アゾールカルボキサミド誘導体
EP1867644A1 (de) * 2003-07-24 2007-12-19 Euro-Celtique S.A. Zur Behandlung oder Vorbeugung von Schmerzen geeignete Heteroaryl-Tetrahydropiperidyl-Verbindungen
US7319108B2 (en) 2004-01-25 2008-01-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-substituted heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
WO2008024390A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Novartis Ag 2- (pyrazin-2-yl) -thiazole and 2- (1h-pyraz0l-3-yl) -thiazole derivatives as well as related compounds as stearoyl-coa desaturase (scd) inhibitors for the treatment of metabolic, cardiovascular and other disorders
WO2008031772A1 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Glaxo Group Limited Azabicyclic compounds as inhibitors of monoamines reuptake
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2008039794A1 (en) * 2006-09-25 2008-04-03 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
JP2008516999A (ja) * 2004-10-21 2008-05-22 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング 複素環式カルボニル化合物
JP2008516959A (ja) * 2004-10-18 2008-05-22 イーライ リリー アンド カンパニー ｍＧｌｕＲ３受容体アンタゴニストとして用いるための１−（ヘテロ）アリール−３−アミノ−ピロリジン誘導体
WO2008048991A3 (en) * 2006-10-18 2008-07-10 Novartis Ag Organic compounds
WO2008122787A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-16 Evotec Ag Piperazine compounds for the inhibition of haematopoietic prostaglandin d synthase
WO2008148868A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
EP2023933A2 (de) * 2006-05-08 2009-02-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Acetylen-heteroaryl-verbindungen
WO2009027746A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Heterocyclic amides useful for the treatment of cancer and psoriasis
EP2070925A1 (de) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-substituierte Tiazol-4-carbonsäureamid-Derivative deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2070916A1 (de) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-Aryl-thiazol-4-carbonsäureamid-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2070924A1 (de) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-Hetarylthiazol-4-carbonsäureamid-Derivative, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2009077956A2 (ru) * 2007-12-14 2009-06-25 Alla Chem, Llc ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Нh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
JP2009526792A (ja) * 2006-02-15 2009-07-23 サノフィ−アベンティス 新規なアザシクリル置換アリールチエノピリミジノン、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用
JP2009526794A (ja) * 2006-02-15 2009-07-23 サノフィ−アベンティス 新規なアミノアルコール置換アリールチエノピリミジノン、それらの製造方法及び薬剤としてそれらの使用
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7598249B2 (en) 2004-12-30 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl and piperidinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010101247A1 (ja) 2009-03-05 2010-09-10 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するシクロヘキサン誘導体
US7803816B2 (en) 2005-09-30 2010-09-28 Hoffmann-La Roche Inc. MCH receptor antagonists
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US7902192B2 (en) 2003-05-15 2011-03-08 Arqule, Inc. Inhibitors of P38 and methods of using the same
WO2011060026A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Jansen Pharmaceutica Nv Piperazinecarboxamide derivative useful as a modulator of fatty acid amide hydrolase (faah)
EP2334181A1 (de) * 2008-09-16 2011-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Metabotrope glutamat-r4-liganden aus phthalimid
US8173689B2 (en) 2006-04-19 2012-05-08 Novartis Ag 6-O-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting CSF-1R signaling
US8178672B2 (en) 2004-10-19 2012-05-15 Arqule, Inc. Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 MAP kinase
US8178563B2 (en) 2006-05-05 2012-05-15 Irm Llc Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators
US8252937B2 (en) 2007-09-14 2012-08-28 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8278307B2 (en) 2006-05-08 2012-10-02 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Monocyclic Heteroaryl compounds
US8299101B2 (en) 2007-03-07 2012-10-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive mGluR2-receptor modulators
US8304547B2 (en) 2007-10-24 2012-11-06 Astellas Pharma Inc. Azolecarboxamide compound or salt thereof
WO2012170561A1 (en) * 2011-06-06 2012-12-13 The Scripps Research Institute (T.S.R.I.) N-benzylindole modulators of pparg
US8399493B2 (en) 2004-09-17 2013-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2-receptors
EP1799667B1 (de) * 2004-09-20 2013-03-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterozyklische derivate und ihre verwendung als therapeutische wirkstoffe
US8546396B2 (en) 2009-03-02 2013-10-01 Irm Llc N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl—substituted acetamides for use as Wnt signaling modulators
US8633197B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
US8691849B2 (en) 2008-09-02 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8835437B2 (en) 2007-06-08 2014-09-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
US8846664B2 (en) 2008-11-12 2014-09-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
US8940745B2 (en) 2010-05-03 2015-01-27 Janssen Pharmaceutica Nv Modulators of fatty acid amide hydrolase
US8946228B2 (en) 2007-06-08 2015-02-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
US8957093B2 (en) 2011-06-06 2015-02-17 The Scripps Research Institute N-biphenylmethylindole modulators of PPARG
US9102669B2 (en) 2011-12-06 2015-08-11 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-pyridazinyl derivatives useful as SCD 1 inhibitors
US9107946B2 (en) 2008-06-05 2015-08-18 Janssen Pharmaceutica Nv Drug combinations comprising a DGAT inhibitor and a PPAR-agonist
US9181235B2 (en) 2010-06-29 2015-11-10 Novartis Ag Substituted pyridines for modulating the WNT signaling pathway
CN105101959A (zh) * 2012-11-05 2015-11-25 南特知识产权控股有限责任公司 作为刺猬信号传导通路的抑制剂的含有环状磺酰胺的衍生物
US9238658B2 (en) 2011-12-06 2016-01-19 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-carboxamide derivatives useful as SCD 1 inhibitors
WO2016008011A1 (en) * 2014-07-16 2016-01-21 Novogen ltd Functionalised and substituted indoles as anti-cancer agents
WO2016028971A1 (en) * 2014-08-21 2016-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Tied-back benzamide derivatives as potent rock inhibitors
US9309227B2 (en) 2011-11-22 2016-04-12 The Scripps Research Institute N-biphenylmethylbenzimidazole modulators of PPARG
US9458110B2 (en) 2013-02-28 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors
US9708315B2 (en) 2013-09-06 2017-07-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US9737533B2 (en) 2009-05-12 2017-08-22 Janssen Pharmaceuticals. Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders
US9828345B2 (en) 2013-02-28 2017-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors
US10016394B2 (en) 2014-04-16 2018-07-10 The Scripps Research Institute PPARG modulators for treatment of osteoporosis
US10106542B2 (en) 2013-06-04 2018-10-23 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
US10537573B2 (en) 2014-01-21 2020-01-21 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
US11071729B2 (en) 2007-09-14 2021-07-27 Addex Pharmaceuticals S.A. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′]bipyridinyl-2′-ones
US11369606B2 (en) 2014-01-21 2022-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
US11976067B2 (en) 2022-01-18 2024-05-07 Maze Therapeutics, Inc. APOL1 inhibitors and methods of use

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
US7759344B2 (en) * 2007-01-09 2010-07-20 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TWI452044B (zh) * 2007-06-15 2014-09-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 嗎啉衍生物
AU2008297877C1 (en) 2007-09-14 2013-11-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones
MX2010004003A (es) * 2007-10-17 2010-04-30 Sanofi Aventis N-fenil-pirrolidinilmetlipirrolidin amidas sustituidas y uso terapeutico de las mismas.
PL2215058T3 (pl) * 2007-10-17 2012-04-30 Sanofi Sa Podstawione N-fenylo-bipirolidynomoczniki oraz ich zastosowanie terapeutyczne
EP2212282B1 (de) * 2007-10-17 2011-09-21 Sanofi Substituierte n-phenyl-bipyrrolidincarbonsäureamide und deren therapeutische verwendung
WO2009052062A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Sanofi-Aventis Substituted n-phenyl-bipyrrolidine carboxamides and therapeutic use thereof
CN101861316B (zh) 2007-11-14 2013-08-21 奥梅-杨森制药有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
JP2012006837A (ja) * 2008-09-30 2012-01-12 Mochida Pharmaceut Co Ltd ２−インドールアクリルアミド類縁体
US8691813B2 (en) 2008-11-28 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AR074466A1 (es) * 2008-12-05 2011-01-19 Sanofi Aventis Piperidina espiro pirrolidinona y piperidinona sustituidas y su uso terapeutico en enfermedades mediadas por la modulacion de los receptores h3.
EP2404902A1 (de) * 2009-03-05 2012-01-11 Shionogi&Co., Ltd. Piperidin- und pyrrolidinderivate mit npy-y5-rezeptorantagonismus
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MX2011011962A (es) 2009-05-12 2012-02-28 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2).
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
AR081383A1 (es) * 2010-05-11 2012-08-29 Sanofi Aventis N-heteroaril bipirrolidin carboxamidas sustituidas, composiciones farmaceuticas que las contienen y uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central.
WO2011143150A1 (en) * 2010-05-11 2011-11-17 Sanofi Substituted phenyl cycloalkyl pyrrolidine (piperidine) spirolactams and amides, preparation and therapeutic use thereof
EP2569304A1 (de) * 2010-05-11 2013-03-20 Sanofi Substituierte n-heteroaryl-spirolactambipyrrolidine, ihre zubereitung und therapeutische verwendung
AU2011328195B2 (en) 2010-11-08 2015-04-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
CA2873075A1 (en) * 2012-05-11 2013-07-14 Abbvie Inc. Nampt inhibitors
WO2016040498A1 (en) * 2014-09-10 2016-03-17 Epizyme, Inc. Isoxazole carboxamide compounds
PE20181178A1 (es) * 2015-08-28 2018-07-20 Glenmark Pharmaceuticals Sa Compuestos carbocilicos novedosos como moduladores de ror gamma
RU2731095C2 (ru) 2016-03-17 2020-08-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производное 5-этил-4-метил-пиразол-3-карбоксамида, обладающее активностью агониста taar
CN108815167B (zh) * 2017-05-24 2021-04-13 四川晶华生物科技有限公司 一种化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途
TW202136238A (zh) * 2020-01-06 2021-10-01 大陸商廣東東陽光藥業有限公司 RORγt抑制劑及其製備方法和用途
WO2022150962A1 (en) * 2021-01-12 2022-07-21 Westlake Pharmaceutical (Hangzhou) Co., Ltd. Protease inhibitors, preparation, and uses thereof
CN115160269A (zh) * 2021-04-02 2022-10-11 北京大学 芳甲酰胺类衍生物作为nmdar的正性变构调节剂

Citations (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0462884A1 (de) 1990-06-18 1991-12-27 Adir Et Compagnie TRH-Derivate, deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
WO1997026265A1 (en) 1996-01-17 1997-07-24 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives, their preparation and use
WO1997041097A2 (en) 1996-12-31 1997-11-06 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
WO1998008871A1 (en) 1996-08-30 1998-03-05 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives
WO1999003861A1 (en) 1997-07-16 1999-01-28 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
WO1999015525A1 (fr) 1997-09-19 1999-04-01 Sanofi-Synthelabo Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
WO2000035454A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO2000040569A1 (en) 1999-01-08 2000-07-13 Alizyme Therapeutics Limited 2-amino-benzoxazinone derivatives for the treatment of obesity
WO2000063208A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
WO2000066585A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Neurogen Corporation 9H-PYRIMIDO[4,5-b]INDOLE DERIVATIVES: CRF1 SPECIFIC LIGANDS
WO2000071529A1 (en) 1999-05-25 2000-11-30 Astrazeneca Ab Substituted phenyl compounds with immunosuppressing activity and pharmaceutical compositions
WO2000071549A1 (en) 1999-05-21 2000-11-30 Knoll Gmbh Thiazoloderivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2000078312A1 (en) 1999-06-18 2000-12-28 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
WO2001009111A1 (en) 1999-07-29 2001-02-08 Eli Lilly And Company Benzofurylpiperazines and benzofurylhomopiperazines: serotonin agonists
US6221633B1 (en) 1997-06-20 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Insulin derivatives having a rapid onset of action
US6221897B1 (en) 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
US6245744B1 (en) 1998-10-02 2001-06-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-substituted propanolamine derivatives, their preparation, pharmaceuticals comprising them, and their use
WO2001083451A1 (fr) 2000-04-28 2001-11-08 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Nouveaux composés bicycliques
WO2001085695A1 (en) 2000-05-11 2001-11-15 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
WO2001091752A1 (en) 2000-05-30 2001-12-06 Merck & Co., Inc. Melanocortin receptor agonists
WO2002006232A1 (en) 2000-07-17 2002-01-24 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
US6342512B1 (en) 1999-09-01 2002-01-29 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonylcarboxamide derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2002042271A2 (en) 2000-11-21 2002-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents
WO2002098839A1 (fr) 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Biphenylcarboxamides et procede de preparation de ceux-ci
DE10142734A1 (de) 2001-08-31 2003-03-27 Aventis Pharma Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996013502A1 (en) * 1994-10-26 1996-05-09 Pharmacia & Upjohn Company Phenyloxazolidinone antimicrobials
ES2188029T3 (es) * 1997-11-07 2003-06-16 Schering Corp Fenil-alquil-imidazoles como antagonistas del receptor h3.
EP1176140B1 (de) * 1999-02-10 2004-12-29 Mitsubishi Pharma Corporation Amid-derivate und deren medizinische verwendung
JP2002541249A (ja) * 1999-04-09 2002-12-03 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アダマンタン誘導体
US6734307B2 (en) * 2000-07-17 2004-05-11 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
HUP0302966A2 (hu) * 2000-07-31 2003-12-29 Smithkline Beecham P.L.C. Karboxamid-vegyületek és alkalmazásuk humán 11CBY receptor antagonistákként, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JP2002338537A (ja) * 2001-05-16 2002-11-27 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物およびその医薬用途
WO2002098871A1 (fr) * 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Phenylcarboxamides et procede de preparation correspondant
AU2002346048A1 (en) * 2001-06-07 2002-12-16 Merck And Co., Inc. Benzodiazepine bradykinin antagonists
MXPA04010441A (es) * 2002-04-23 2005-02-14 Shionogi & Co Derivado de pirazolo[1,5-a]pirimidina e inhibidor de nad(p)h oxidasa que contiene el mismo.
JP2004175739A (ja) * 2002-11-28 2004-06-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物

Patent Citations (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0462884A1 (de) 1990-06-18 1991-12-27 Adir Et Compagnie TRH-Derivate, deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
WO1997026265A1 (en) 1996-01-17 1997-07-24 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives, their preparation and use
WO1998008871A1 (en) 1996-08-30 1998-03-05 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives
WO1997041097A2 (en) 1996-12-31 1997-11-06 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6221633B1 (en) 1997-06-20 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Insulin derivatives having a rapid onset of action
WO1999003861A1 (en) 1997-07-16 1999-01-28 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
WO1999015525A1 (fr) 1997-09-19 1999-04-01 Sanofi-Synthelabo Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US6221897B1 (en) 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
US6245744B1 (en) 1998-10-02 2001-06-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-substituted propanolamine derivatives, their preparation, pharmaceuticals comprising them, and their use
WO2000035454A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO2000040569A1 (en) 1999-01-08 2000-07-13 Alizyme Therapeutics Limited 2-amino-benzoxazinone derivatives for the treatment of obesity
WO2000063208A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
WO2000066585A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Neurogen Corporation 9H-PYRIMIDO[4,5-b]INDOLE DERIVATIVES: CRF1 SPECIFIC LIGANDS
WO2000071549A1 (en) 1999-05-21 2000-11-30 Knoll Gmbh Thiazoloderivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2000071529A1 (en) 1999-05-25 2000-11-30 Astrazeneca Ab Substituted phenyl compounds with immunosuppressing activity and pharmaceutical compositions
WO2000078312A1 (en) 1999-06-18 2000-12-28 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
WO2001009111A1 (en) 1999-07-29 2001-02-08 Eli Lilly And Company Benzofurylpiperazines and benzofurylhomopiperazines: serotonin agonists
US6342512B1 (en) 1999-09-01 2002-01-29 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonylcarboxamide derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2001083451A1 (fr) 2000-04-28 2001-11-08 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Nouveaux composés bicycliques
WO2001085695A1 (en) 2000-05-11 2001-11-15 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
WO2001091752A1 (en) 2000-05-30 2001-12-06 Merck & Co., Inc. Melanocortin receptor agonists
WO2002006232A1 (en) 2000-07-17 2002-01-24 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
WO2002042271A2 (en) 2000-11-21 2002-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents
WO2002098839A1 (fr) 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Biphenylcarboxamides et procede de preparation de ceux-ci
DE10142734A1 (de) 2001-08-31 2003-03-27 Aventis Pharma Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Roten Liste", 2001
"USP Dictionary of USAN and International Drug Names", 2001, US PHARMACOPEIA
ASAKAWA, A ET AL.: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice", M.:HORMONE AND METABOLIC RESEARCH, vol. 33, no. 9, 2001, pages 554 - 558, XP002950548, DOI: doi:10.1055/s-2001-17205
AUDINOT ET AL., J. BIOL. CHEM., vol. 276, 2001, pages 13554 - 13562
GENNARO,: "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage,", 1995, MACK PUBLISHING CO.
LEE, DANIEL W.; LEINUNG, MATTHEW C.; ROZHAVSKAYA-ARENA, MARINA; GRASSO, PATRICIA: "Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity", DRUGS OF THE FUTURE, vol. 26, no. 9, 2001, pages 873 - 881
PAUL R., TETRAHEDRON LETT, vol. 41, no. 19, 2000, pages 3705 - 3708
PHARMACEUTICAL RESEARCH, vol. 2, no. 6, 1986, pages 318
SALVADOR, JAVIER; GOMEZ-AMBROSI, JAVIER; FRUHBECK, GEMA: "Perspectives in the therapeutic use of leptin", EXPERT OPINION ON PHARMACOTHERAPY, vol. 2, no. 10, 2001, pages 1615 - 1622
TETRAHEDRON: ASYMMETRY, vol. 12, 2001, pages 2989
ZUNFT H J ET AL.: "Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia", ADVANCES IN THERAPY, vol. 18, no. 5, September 2001 (2001-09-01), pages 230 - 6, XP009029721

Cited By (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7902192B2 (en) 2003-05-15 2011-03-08 Arqule, Inc. Inhibitors of P38 and methods of using the same
EP2080757A1 (de) * 2003-07-24 2009-07-22 Euro-Celtique S.A. Zur Behandlung oder Vorbeugung von Schmerzen geeignete Heteroaryl-Tetrahydropiperidyl-Verbindungen
EA009480B1 (ru) * 2003-07-24 2008-02-28 Еуро-Селтик С. А. Гетероарил-тетрагидропиридины и их применение для лечения или профилактики боли
US9301953B2 (en) 2003-07-24 2016-04-05 Purdue Pharma L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
US7776861B2 (en) 2003-07-24 2010-08-17 Purdue Pharma L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
US8178560B2 (en) 2003-07-24 2012-05-15 Purdue Pharma L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
US8637548B2 (en) 2003-07-24 2014-01-28 Purdue Pharma L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
WO2005009988A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Euro-Celtique S.A. Heteroaryl-tetrahydropiperidyl compounds useful for treating or preventing pain
EP1867644A1 (de) * 2003-07-24 2007-12-19 Euro-Celtique S.A. Zur Behandlung oder Vorbeugung von Schmerzen geeignete Heteroaryl-Tetrahydropiperidyl-Verbindungen
US8530662B2 (en) 2003-08-18 2013-09-10 Fujifilm Finechemicals Co., Ltd Pyridyltetrahydropyridines and pyridylpiperidines, and method of manufacturing them
EP1657240A1 (de) * 2003-08-18 2006-05-17 Fujifilm Finechemicals Co., Ltd. Pyridyltetrahydropyridine, pyridylpiperidine, und verfahren zu deren herstellung
EP1657240A4 (de) * 2003-08-18 2009-04-08 Fujifilm Finechemicals Co Ltd Pyridyltetrahydropyridine, pyridylpiperidine, und verfahren zu deren herstellung
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2005063239A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3-(4-piperidin-1ylmethyl-phenyl) -propionsäure-phrnylamid-derivate und verwandte verbindungen als mch (melanine concentrating hormone) antagonisten zur behandlung von essstörungen
WO2005070925A1 (de) * 2004-01-25 2005-08-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylsubstituierte heterozyklen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US7319108B2 (en) 2004-01-25 2008-01-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-substituted heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7829560B2 (en) 2004-07-08 2010-11-09 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphthalenes as inhibitors of P38 MAP kinase
WO2006010082A1 (en) * 2004-07-08 2006-01-26 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphtalenes as inhibitors of p38 map kinase
US8114873B2 (en) 2004-07-08 2012-02-14 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphthalenes as inhibitors of p38 map kinase
WO2006022442A1 (ja) * 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
US8399493B2 (en) 2004-09-17 2013-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2-receptors
EP1799667B1 (de) * 2004-09-20 2013-03-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterozyklische derivate und ihre verwendung als therapeutische wirkstoffe
US7531668B2 (en) 2004-10-01 2009-05-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-arylcarboxamide-nitrogenous heterocycle compound
JPWO2006038680A1 (ja) * 2004-10-01 2008-05-15 萬有製薬株式会社 ２−アリールカルボキサミド−含窒素複素環化合物
WO2006038680A1 (ja) * 2004-10-01 2006-04-13 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd ２－アリールカルボキサミド－含窒素複素環化合物
EP1798221A1 (de) * 2004-10-01 2007-06-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Stickstoffhaltige heterocyclische 2-arylcarbonsäureamidverbindung
EP1798221A4 (de) * 2004-10-01 2010-04-07 Banyu Pharma Co Ltd Stickstoffhaltige heterocyclische 2-arylcarbonsäureamidverbindung
JP2008516959A (ja) * 2004-10-18 2008-05-22 イーライ リリー アンド カンパニー ｍＧｌｕＲ３受容体アンタゴニストとして用いるための１−（ヘテロ）アリール−３−アミノ−ピロリジン誘導体
US7868014B2 (en) 2004-10-18 2011-01-11 Eli Lilly And Company 1-(hetero)aryl-3-amino-pyrrolidine derivatives for use as mGluR3 antagonists
US8178672B2 (en) 2004-10-19 2012-05-15 Arqule, Inc. Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 MAP kinase
JP2008516999A (ja) * 2004-10-21 2008-05-22 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング 複素環式カルボニル化合物
US8815924B2 (en) 2004-10-21 2014-08-26 Merck Patent Gmbh Heterocyclic carbonyl compounds
WO2006054793A1 (ja) * 2004-11-19 2006-05-26 The New Industry Research Organization ベンゾフラン化合物、およびそれを含有してなる医薬組成物
US7598249B2 (en) 2004-12-30 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl and piperidinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
EP2937341A1 (de) 2004-12-30 2015-10-28 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-(benzyl)-piperazin-1-carbonsäure phenylamid-derivate und verwandte verbindungen als modulatoren der fettsäureamidhydrolase (faah) zur behandlung von angstzuständen, schmerz und anderen erkrankungen
US8530476B2 (en) 2004-12-30 2013-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinyl and piperidinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
US9169224B2 (en) 2004-12-30 2015-10-27 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinyl and piperidinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
EP1846388A1 (de) * 2005-01-25 2007-10-24 Synta Pharmaceuticals Corporation Thiophenverbindungen für entzündungen und das immunsystem betreffende anwendungen
EP1846388A4 (de) * 2005-01-25 2011-12-07 Synta Pharmaceuticals Corp Thiophenverbindungen für entzündungen und das immunsystem betreffende anwendungen
US8802721B2 (en) 2005-01-25 2014-08-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiophene compounds for inflammation and immune-related uses
US7803816B2 (en) 2005-09-30 2010-09-28 Hoffmann-La Roche Inc. MCH receptor antagonists
WO2007095124A3 (en) * 2006-02-10 2007-11-01 Transtech Pharma Inc Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors
US7820821B2 (en) 2006-02-10 2010-10-26 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors
JP2009526792A (ja) * 2006-02-15 2009-07-23 サノフィ−アベンティス 新規なアザシクリル置換アリールチエノピリミジノン、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用
JP2009526794A (ja) * 2006-02-15 2009-07-23 サノフィ−アベンティス 新規なアミノアルコール置換アリールチエノピリミジノン、それらの製造方法及び薬剤としてそれらの使用
US8163746B2 (en) 2006-04-19 2012-04-24 Astellas Pharma Inc. Azolecarboxamide derivative
WO2007123269A1 (ja) * 2006-04-19 2007-11-01 Astellas Pharma Inc. アゾールカルボキサミド誘導体
US8710048B2 (en) 2006-04-19 2014-04-29 Novartis Ag 6-O-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting CSF-1R signaling
US8173689B2 (en) 2006-04-19 2012-05-08 Novartis Ag 6-O-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting CSF-1R signaling
US8178563B2 (en) 2006-05-05 2012-05-15 Irm Llc Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators
US8278307B2 (en) 2006-05-08 2012-10-02 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Monocyclic Heteroaryl compounds
JP2009536650A (ja) * 2006-05-08 2009-10-15 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アセチレン性ヘテロアリール化合物
US9090561B2 (en) 2006-05-08 2015-07-28 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Acetylenic heteroaryl compounds
EP2023933A2 (de) * 2006-05-08 2009-02-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Acetylen-heteroaryl-verbindungen
EP2023933A4 (de) * 2006-05-08 2011-02-23 Ariad Pharma Inc Acetylen-heteroaryl-verbindungen
AU2007249924B2 (en) * 2006-05-08 2013-07-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Acetylenic heteroaryl compounds
US8461167B2 (en) 2006-05-08 2013-06-11 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Acetylenic heteroaryl compounds
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
US8314138B2 (en) 2006-08-24 2012-11-20 Novartis Ag Pyrazole derivative as SCD1 inhibitors for the treatment of diabetes
JP2010501567A (ja) * 2006-08-24 2010-01-21 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 代謝系、心血管系および他の障害の処置のためのステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素（ＳＣＤ）阻害剤としての２−（ピラジン−２−イル）−チアゾールおよび２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール誘導体ならびに関連化合物
WO2008024390A3 (en) * 2006-08-24 2008-04-17 Novartis Ag 2- (pyrazin-2-yl) -thiazole and 2- (1h-pyraz0l-3-yl) -thiazole derivatives as well as related compounds as stearoyl-coa desaturase (scd) inhibitors for the treatment of metabolic, cardiovascular and other disorders
WO2008024390A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Novartis Ag 2- (pyrazin-2-yl) -thiazole and 2- (1h-pyraz0l-3-yl) -thiazole derivatives as well as related compounds as stearoyl-coa desaturase (scd) inhibitors for the treatment of metabolic, cardiovascular and other disorders
WO2008031772A1 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Glaxo Group Limited Azabicyclic compounds as inhibitors of monoamines reuptake
US7691893B2 (en) 2006-09-11 2010-04-06 Glaxo Group Limited Chemical compounds
WO2008039794A1 (en) * 2006-09-25 2008-04-03 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
WO2008048991A3 (en) * 2006-10-18 2008-07-10 Novartis Ag Organic compounds
US8222248B2 (en) 2006-10-18 2012-07-17 Novartis Ag Organic compounds
JP2010506950A (ja) * 2006-10-18 2010-03-04 ノバルティス アーゲー 有機化合物
US9067891B2 (en) 2007-03-07 2015-06-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2-receptors
US8299101B2 (en) 2007-03-07 2012-10-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive mGluR2-receptor modulators
WO2008122787A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-16 Evotec Ag Piperazine compounds for the inhibition of haematopoietic prostaglandin d synthase
US9120821B2 (en) 2007-06-08 2015-09-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
US8946228B2 (en) 2007-06-08 2015-02-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JP2010529089A (ja) * 2007-06-08 2010-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
US9688696B2 (en) 2007-06-08 2017-06-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
US9499567B2 (en) 2007-06-08 2016-11-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
WO2008148868A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
US9227935B2 (en) 2007-06-08 2016-01-05 Janssen Pharmaceutical N.V. Piperidine/piperazine derivatives
US8835437B2 (en) 2007-06-08 2014-09-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
US8633197B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
US8981094B2 (en) 2007-06-08 2015-03-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
RU2470017C2 (ru) * 2007-06-08 2012-12-20 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные пиперидина/пиперазина
WO2009027746A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Heterocyclic amides useful for the treatment of cancer and psoriasis
US8252937B2 (en) 2007-09-14 2012-08-28 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
US11071729B2 (en) 2007-09-14 2021-07-27 Addex Pharmaceuticals S.A. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′]bipyridinyl-2′-ones
US8304547B2 (en) 2007-10-24 2012-11-06 Astellas Pharma Inc. Azolecarboxamide compound or salt thereof
EP2070924A1 (de) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-Hetarylthiazol-4-carbonsäureamid-Derivative, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2070916A1 (de) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-Aryl-thiazol-4-carbonsäureamid-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2070925A1 (de) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-substituierte Tiazol-4-carbonsäureamid-Derivative deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2009077956A2 (ru) * 2007-12-14 2009-06-25 Alla Chem, Llc ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Нh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
US8486945B2 (en) 2007-12-14 2013-07-16 Alexandre Vasilievich Ivachtchenko Heterocyclic inhibitors of an Hh-signal cascade, medicinal compositions based thereon and methods for treating diseases caused by the aberrant activity of an Hh-signal system
WO2009077956A3 (ru) * 2007-12-14 2009-10-22 Алла Хем, Ллс ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Нh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
US9107946B2 (en) 2008-06-05 2015-08-18 Janssen Pharmaceutica Nv Drug combinations comprising a DGAT inhibitor and a PPAR-agonist
US9724418B2 (en) 2008-06-05 2017-08-08 Janssen Pharmaceutica Nv Drug combinations comprising a DGAT inhibitor and a PPAR-agonist
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
US8691849B2 (en) 2008-09-02 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2334181A1 (de) * 2008-09-16 2011-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Metabotrope glutamat-r4-liganden aus phthalimid
EP2334181A4 (de) * 2008-09-16 2012-03-14 Merck Sharp & Dohme Metabotrope glutamat-r4-liganden aus phthalimid
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8846664B2 (en) 2008-11-12 2014-09-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
US8546396B2 (en) 2009-03-02 2013-10-01 Irm Llc N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl—substituted acetamides for use as Wnt signaling modulators
US10251893B2 (en) 2009-03-02 2019-04-09 Novartis Ag N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as Wnt signaling modulators
US9238646B2 (en) 2009-03-02 2016-01-19 Novartis Ag N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as WNT signaling modulators
WO2010101247A1 (ja) 2009-03-05 2010-09-10 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するシクロヘキサン誘導体
US9737533B2 (en) 2009-05-12 2017-08-22 Janssen Pharmaceuticals. Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders
US10071095B2 (en) 2009-05-12 2018-09-11 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of neurological and psychiatric disorders
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
WO2011060026A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Jansen Pharmaceutica Nv Piperazinecarboxamide derivative useful as a modulator of fatty acid amide hydrolase (faah)
US8940745B2 (en) 2010-05-03 2015-01-27 Janssen Pharmaceutica Nv Modulators of fatty acid amide hydrolase
US9688664B2 (en) 2010-05-03 2017-06-27 Janssen Pharmaceutica Nv Modulators of fatty acid amide hydrolase
US9181235B2 (en) 2010-06-29 2015-11-10 Novartis Ag Substituted pyridines for modulating the WNT signaling pathway
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8957093B2 (en) 2011-06-06 2015-02-17 The Scripps Research Institute N-biphenylmethylindole modulators of PPARG
WO2012170561A1 (en) * 2011-06-06 2012-12-13 The Scripps Research Institute (T.S.R.I.) N-benzylindole modulators of pparg
US9051265B2 (en) 2011-06-06 2015-06-09 The Scripps Research Institute N-benzylindole modulators of PPARG
US9309227B2 (en) 2011-11-22 2016-04-12 The Scripps Research Institute N-biphenylmethylbenzimidazole modulators of PPARG
US9238658B2 (en) 2011-12-06 2016-01-19 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-carboxamide derivatives useful as SCD 1 inhibitors
US9102669B2 (en) 2011-12-06 2015-08-11 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-pyridazinyl derivatives useful as SCD 1 inhibitors
EP2914253A4 (de) * 2012-11-05 2016-04-27 Nant Holdings Ip Llc Cyclische sulfonamidhaltige derivate als hemmer des hedgehog-signalisierungspfades
US10183013B2 (en) 2012-11-05 2019-01-22 Nant Holdings Ip, Llc Cyclic sulfonamide containing derivatives as inhibitors of hedgehog signaling pathway
US9499539B2 (en) 2012-11-05 2016-11-22 Nantbioscience, Inc. Cyclic sulfonamide containing derivatives as inhibitors of hedgehog signaling pathway
CN105101959A (zh) * 2012-11-05 2015-11-25 南特知识产权控股有限责任公司 作为刺猬信号传导通路的抑制剂的含有环状磺酰胺的衍生物
CN105101959B (zh) * 2012-11-05 2018-04-17 南特知识产权控股有限责任公司 作为刺猬信号传导通路的抑制剂的含有环状磺酰胺的衍生物
AU2013337370B2 (en) * 2012-11-05 2018-03-29 Nantbioscience, Inc. Cyclic sulfonamide containing derivatives as inhibitors of hedgehog signaling pathway
US9828345B2 (en) 2013-02-28 2017-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors
US9458110B2 (en) 2013-02-28 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors
US10584129B2 (en) 2013-06-04 2020-03-10 Janssen Pharmaceuticals Nv Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
US10106542B2 (en) 2013-06-04 2018-10-23 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
US9708315B2 (en) 2013-09-06 2017-07-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US11369606B2 (en) 2014-01-21 2022-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
US11103506B2 (en) 2014-01-21 2021-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
US10537573B2 (en) 2014-01-21 2020-01-21 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
US10016394B2 (en) 2014-04-16 2018-07-10 The Scripps Research Institute PPARG modulators for treatment of osteoporosis
WO2016008011A1 (en) * 2014-07-16 2016-01-21 Novogen ltd Functionalised and substituted indoles as anti-cancer agents
CN107108581A (zh) * 2014-08-21 2017-08-29 百时美施贵宝公司 作为强效rock抑制剂的回接苯甲酰胺衍生物
WO2016028971A1 (en) * 2014-08-21 2016-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Tied-back benzamide derivatives as potent rock inhibitors
US10112939B2 (en) 2014-08-21 2018-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Tied-back benzamide derivatives as potent rock inhibitors
US11976067B2 (en) 2022-01-18 2024-05-07 Maze Therapeutics, Inc. APOL1 inhibitors and methods of use

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