MXPA05008449A - N-arilheterociclos sustituidos, procedimientos para su preparacion, y su empleo como medicamentos. - Google Patents

N-arilheterociclos sustituidos, procedimientos para su preparacion, y su empleo como medicamentos.

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MXPA05008449A
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Dirk Gretzke
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Abstract

La invencion se refiere a N-arilheterociclos sustituidos, y a sus sales fisiologicamente tolerables y derivados fisiologicamente funcionales. Se describen compuestos de formula I, (ver formula I) en la cual los radicales tienen los significados que se indican, sus N-oxidos y sus sales fisiologicamente tolerables, y procedimientos para su preparacion. Los compuestos son utiles, por ejemplo, como anorexigenos.

Description

WO 2004/072025 A2 ll'll lili ??.? II III Jlii II ? lllilil Mlil ????? I II' Zur Erklarung der Zweibuchstaben-Codes und der anderen Ab-kürzungen wtrd auf die Erklarungen ("Guidance Notes on Co-des and Abbreviations") am Anfang jeder regularen Ausgabe der PCT-Gazette verwiesen. -1- N-ARTLHETEROCICLOS SUSTITUIDOS, PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACIÓN, Y SU EMPLEO COMO MEDICAMENTOS La invención se refiere a N-arilheterociclos sustituidos, así como a sus sales fisiológicamente tolerables y derivados fisiológicamente funcionales.
En el estado de la técnica han sido descritos ya compuestos con actividad far-macológica, similares en su estructura global a los N-arilheterociclos aquí descritos. Así, por ejemplo, el documento WO 00/35454 describe fenilpiperidinas y femlpirrolidi-nas sustituidas con ureido, como agentes para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias. En el documento WO 02/042271 se proponen fenilpirrolidinas sustituidas con acilamido en el tratamiento de la diabetes, la obesidad y enfermedades del metabolismo lipídico.
La invención tiene por misión poner a disposición compuestos que originen una reducción de peso en animales mamíferos, y que sean adecuados para la prevención y tratamiento de la obesidad y la diabetes.
La invención se refiere, por lo tanto, a compuestos de fórmula I, I en la cual Rl, R2 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8, -(CR78R79)0-R12, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo Ci-C4), ariloxi-(alquilo CrC4), alquenilo C3-Q, alqninilo C3-C8, CO-(alquilo Ci-C8), -2- -CO-(CH2)0-R12, CO-ariloxi-(alquilo C]-C4), CO-(alquenilo C2-C8), CO-(alquinilo C2-C8), C0CH=CH(R13), C0CC(R14), CO-(alquil Ci-C4)-S(0)p-(alquilo CrC4), CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rC.ON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); o bien Rl y R2 forman, junto con el átomo de mtrógeno al cual están unidos, un anillo mono-, bi- o espirocíclico con 4 a 10 eslabones, el cual puede contener, además del átomo de nitrógeno, 0 a 4 heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo el sistema anular heterocíclico estar sustituido adicionalmente con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo Ci-C6, 0-(alquilo Q-Cs), (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), hidroxi-(alquilo Q-C4), (alquilen Co-Cs^arilo, oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroxi, COO(R29), N(R30)CO(alquilo Q-Ce), N(R31)(R32) ó S02CH3; o significa 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; p significa 0, 1, 2; q, r, s significan, de manera independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4; R13, R14 significan, de manera independiente entre sí, un sistema anular aromático de 5-10 eslabones, que contiene 0-2 heteroátomos adicionales del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar sustituido con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo Ci-C6, 0-(alquilo Ci-C8); R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-Ce; Rl 8 significa H, alquilo Ci-C6, CO(alquilo Ci-C6), CO(R33); o bien R17 y R18, R21 y R22, R27 y R28, R31 y R32 significan, de manera independiente entre sí, y opcionalmente junto el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones, d cual puede contener, además del átomo de nitrógeno, aún 0-1 heteroáto- mos adicionales, del grupo de N-(alquilo Ci-C6), oxígeno y azufre; significa un sistema anular aromático de 5-10 eslabones, que puede contener 0-2 heteroátomos adicionales, del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar sustituido con F, Cl, Br, Cí¾, N02, CN, alquilo Ci-Qs, 0-(alquilo Ci-C8); significa OH, 0-(alquilo C\-C ), 0-(alquilen Co-C8)-arilo, CN, S-(alquilo C]-C6), COO(R80), CON(R81)(R93), N(R82)(R83), anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3-12 eslabones, que puede contener uno o varios heteroátomos del grupo de N, O y S, y el anillo de 3-12 eslabones puede contener otros sustituyentes tales como F, Cl, Br, I, OH, CF3 N02, CN, OCF3, oxo, 0-(alquilo CI-CÉ), (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), S-(alquilo Ci-C6), alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8> 0-(cicloalquilo C3- C8), cicloalquenilo C3- , 0-(cicloalquenilo C3-C8), (alquinilo C2-Ce), 0-(alquilen C0-C8)-arilo, (alquilen - C0-C8)-arilo, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t (R39), C0(C(R37)(R38))t (R39), CO(alquilo Ci-C6), COCOO(alquilo d-C6), COO(R40), S(0)U(R41) y COOH; t vale 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; u vale 0, 1, 2; R34, R35, R37, R38 significan, de manera independiente entre sí, H, (alquilo Q-Cs); o bien R34 y R35 significan, de manera opcional junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones, el cual puede contener, además del átomo de ni- trógeno, aún 0-1 heteroátomos adicionales, del grupo de N-(alquilo Ci- Ce), oxígeno y azufre, y puede estar sustituido, de manera opcional, con -4- 1-2 grupos oxo; R36, R39 significan, de manera independiente entre sí, cicloalquilo C3-C8, sistema anular aromático de 5-10 eslabones, que puede contener 0-2 heteroáto- mos adicionales, del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar sustituido con F, Cl, Br, CF¾ N02, CN, alquilo Ci-C6, 0-(alquilo Ci-C8); R40 significa H, alquilo -C8, alquenilo C2-C6, (alquilen Co-C8)-arilo; R41 significa alquilo C\-C , sistema anular aromático de 5-10 eslabones, que puede contener 0-2 heteroátomos adicionales, del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar sustituido con F, Cl, Br, CFj, N02, CN, alquilo CrC6, 0-(alquilo Ci-Cg); R78, R79 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo -Cs, hidroxi- -(alquilo CrC4), OH, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo CrC4); R80, R81, R93 significan, de manera independiente entre sí H, alquilo C Cg, alquenilo C2-C6, (alquilen Co-Cg)-arilo; R82, R83 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo o bien R82 y R83 significan, de manera opcional junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones, el cual puede contener, además del átomo de nitrógeno, aún 0-1 heteroátomos adicionales, del grupo de N-(alquilo Ci-C6), oxígeno y azufre, y estar sustituido de manera opcional con 1-2 grupos oxo; R3 significa H, alquilo Ci-C6; R4, R5 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Q-Ce, OH, 0-(alquilo C C6), 0-CO(alquilo Ci-C6), S-(alquilo Ci-C6); -5- R6, R7, R8, R9 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-Ca o bien R6 y R7, R8 y R9 significan, de manera independiente entre sí, oxo opcional; n, m valen, de manera independiente entre sí, 0, 1, 2; A, B, D, G significan, de manera independiente entre sí, N, C(R42); o bien los grupos A y B, o bien los grupos D y G son en cada caso C(R42) y forman conjuntamente un radical carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, de manera tal que en conjunto resulta un sistema bicíclico; R42 significa H, F, Cl, Br, J, OH, CF¡, N02, CN, OCF3, 0-(alquilo C]-C6)3 0-(alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), S-(alquilo C\-Ce), alquilo C\-Ce, al- quenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, 0-(cicloalquilo C3-Q), cicloalquenilo C3-C8, 0-(cicloalquenilo C3-C8), alquinilo C2-C6, (alquilen Co-C8)-arilo, 0-(alquilen C0-C8)-arilo, S-arilo, N(R43)(R44), S02-C¾, COOH, COO- -(alquilo C C6), CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), N(R49)SO2(R50), CO(R51), -(CR84R85)X-0(R86); R43, R44, R45, R46, R47, R49 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C ; o bien R43 y R44, R45 y R46 significan, de manera independiente entre sí, y de manera opcional junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo Ci-Ce), oxígeno y azufre; significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo -C& arilo; R84, R85 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo C]-C8; R86 significa H, alquilo Q-CÓ, arilo; x vale 1, 2, 3, 4, 5, 6; RIO significa H, alquilo Q-Cg, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6; X significa N(R52), O, un enlace, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)0, CO, C=C, un grupo de fórmula -(CR87R88)y-, en donde uno o varios grupos -(CR87R88)- pueden haber sido reemplazados por Y, resultando un radi- cal químicamente con sentido; Y significa O, S, N(R89); R52, R53, R54, R55, R56 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8 R87, R88 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo C1-C4, pudiendo tener R87 y R88 en los grupos "y", en cada caso, los mismos significados o significados diferentes; y vale 2, 3, 4, 5, 6; R89 significa H, alquilo Ci-C¾; E significa una estructura anular bivalente, carbo- o heterocíclica, de 3-14 eslabones, con 0-4 heteroátomos del grupo de N, O y S, que opcional- mente puede portar sustituyentes del grupo de H, F, Cl, Br, I, OH, CF3 N02, CN, OCF3, oxo, 0-(alquilo Ci-C6), 0-(alcoxi Ci-C4)-(alquilo Ci-C4), S-(alquilo C\-C¿), alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, 0-(cicloalquilo C3-C8), cicloalquenilo C3-C8, O-(cicloalquenik) C3-Q), alquinilo C2-C , (alquilen C0-C8)-arilo, 0-(alquilen Co-C8)-arilo, -7- S-arilo, N(R57)(R58), S02-CH3, COOH COO-(alquüo Cj-Cg), CON(R59)(R60), N(R61)CO(R62), N(R63)S02(R64), CO(R65), y puede ser mono- o bicíclico; R57, R58, R59, R60, R61, R63 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-Cg; o bien R57 y R58, R59 y R60 significan, de manera independiente entre sí, y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener aún 0-1 heteroáto- mos adicionales del grupo de N-(alquilo C1-C5), oxígeno y azufre; R62, R64, R65 significan, de manera independiente entre sí H, alquilo C]-C8, arilo; K significa un enlace, O, OCH2, CH20, S, SO, SO2, N(R66), N(R67)CO, CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, GC, C=C, un grupo de fórmula -(CR90R91)Z-, en donde uno o varios grupos -(CR90R91)- pueden haber sido reemplazados por Z, resultando un radical químicamente con sentido; v vale 1, 2, 3, 4; R66, R67, R68, R69, R70 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Cj-Ce; Z significa O, S, N(R92), CO, SO, SO2; R90, R91 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-Cs, hidroxi- (alquilo Ci-C4), hidroxi, (alquilo C1-C4)-(alquilo C]-C4), pudiendo tener R90 y R91 en los grupos "z", en cada caso, los mismos significados o significados diferentes; z vale 2, 3, 4, 5, 6; -8- R92 significa H, alquilo Ci-C8; Rl l significa H, alquilo Ci-Cs, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo Ci-C4), alquenilo C3-C8, alquinilo C3-C8, un anillo mono-, bi-, tri- o espirocíclico de 3 a 10 eslabones, que puede contener 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido el sistema anular, de manera adicional, con F, Cl, Br, CF¾ N02, CN, alquilo Ci-Ce, 0-(alquilo Ci-C8), (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), (alquilen Co-C8)-arilo, oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), hidroxi, hidroxi-(alquilo C1-C4), COO(R74), N(R75)CO(alquilo Ci-C6), N(R76)(R77) ó S02C¾ SCF3 ; R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-Cg; o bien R72 y R73, R76 y R77 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener aún 0-1 hetero-átomos adicionales del grupo de N-(alquilo C\-C¿), oxígeno y azufre; o bien E, K y Rl 1 forman conjuntamente un triciclo, pudiendo ser los anillos, de manera independiente entre sí, saturados, parcialmente saturados o insaturados, y pudiendo contener en cada caso 3 - 8 átomos en el anillo; sus N-óxidos y sus sales fisiológicamente tolerables.
En una forma de realización adicional, la invención se refiere, por tanto, a com-puestos de fórmula I, -9- I en la cual R1, R2 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8, -(CH2)0-R12, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo Ci-C4), ariloxi-(alquilo Ci-C4), al- quenilo C3-C8, alquinilo C3-C8, CO-(alquilo CrC8), -CO-(CH2)0-R12, CO-ariloxi-(alquilo CrC4), CO-(alquenilo C2-C8), CO-(alquinilo C2-C8), COCH=CH(R13), COCC(R14), CO-(alquilo Ci-C4)-S(0)p-(alquilo Ci-C4), CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); o bien Rl y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 4 a 10 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener 0 a 4 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo el sistema anular heterocíclico estar sustituido adicionalmente con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo Ci-C6, 0-(alquilo CrC8), (alcoxi Ci-C )-(alquilo Q-G , (alquileno C0-C8)-arilo, oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroxi, COO(R29), N(R30)CO(alquilo Ci-C6), N(R 1)(R32) ó S02CH3; vale 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; P vale 0, 1, 2; q, r, s valen, de manera independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4; R13, R14 significan, de manera independiente entre sí, un sistema anular aromático de 5-10 eslabones, que puede contener 0-2 heteroátomos adicionales del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar sustituido con F, Cl, -10- Br, CF3, N02, CN, alquilo Ci-C& 0-(alquilo C Cg); R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C6; Rl 8 significa H, alquilo C C6, CO(alquilo Ci-C6), CO(R33); R17 y R18, R21 y R22, R27 y R28, R31 y R32 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener aún 0-1 heteroatomos adicionales del grupo de N-(alquilo Ci-Ce), oxígeno y azufre; significa un sistema anular aromático de 5-10 eslabones, que puede contener 0-2 heteroatomos adicionales del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar sustituido con F, Cl, Br, CF¡, N02, CN, alquilo Ci-C6, 0-(alquilo C C8); significa OH, anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3-12 eslabones, que puede contener uno o varios heteroátomos del grupo de N, O y S, y el anillo de 3-12 eslabones puede contener sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, I, OH, CF , N02, CN, OCF3, oxo, 0-(alquilo Ci-C6), (al- coxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), S-(alquilo Ci-C¿), alquilo Q-C6, alquenilo Q2-C6, cicloalquilo C3-C8, 0-(cicloalquilo C3-C8), cicloalquenilo C3-C8, 0-(cicloalquenilo C3-Cg), alquinilo C2-C6, 0-(alquilen Co-C8)-arilo, N(R34)(R35), C0CH=CH(R36), (C(R37)(R38))t (R39), CO(C(R37)(R38))t (R39), CO(alquilo Ci-C6), COCOO(alquilo Ci-C6), COO(R40), S(0)u (R41) y C00H; vale 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; vale 0, 1, 2; R34, R35, R37, R38 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; -11- R34 y R35 significan, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo CI-CÉ), oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar sustituido con 1-2 grupos oxo; R36, R39 significan, de manera independiente entre sí, cicloalquilo C3-C8, un sistema anular aromático de 5-10 eslabones, que puede contener 0-2 heteroátomos adicionales del grupo de mtrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar sustituido con F, Cl, Br, Cí¾, N02, CN, alquilo Q-Ce, 0-(alquilo Ci-C8); R40 significa H, alquilo Q-Cs, alquenilo C2-C6, (alquilen Co-C8)-arilo; R41 significa alquilo C\-C , un sistema anular aromático de 5-10 eslabones, que puede contener 0-2 heteroátomos adicionales del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar sustituido con F, Cl, Br, CF¾ N02, CN, alquilo Ci-C6, 0-(alquilo G-Cg); R3 significa H, alquilo C\-C ; R4, R5 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo C -Ce, OH, 0-(aIquilo G-C6), 0-CO(alquilo Ci-C6), S-(alquilo Ci-C6); R6, R7, R8, R9 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C¾; R6 y R7, R8 y R9 significan, de manera independiente entre sí, y opcionalmente, oxo; n, m valen, de manera independiente entre sí, 0, 1, 2; A, B, D, G significan, de manera independiente entre sí, N, C(R42); -12- R42 significa H, F, Cl, Br, I, OH, CF¾ N02, CN, OCF3, 0-(alquilo d-C6), 0-(alcoxi C!-C4)-(alquilo Ci-C4), S-(alquilo Ci-C6), alquilo Ci-Ce, al- quenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, 0-(cicloalquilo C3-C8), cicloalquenilo C3-C8, 0-(cicloalquenilo C3-C8), alquinilo Cz-C , (alquilen Co-Cg)-arilo, 0-(alquilen C0-C8)-arilo, S-arilo, N(R43)(R44), SO2-CH3, COOH, COO- -(alquilo C C6), CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), N(R49)S<¾(R50), CO(R51) R43, R44, R45, R46, R47, R49 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; R43 y R44, R45 y R46 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo C\-C ), oxígeno y azufre; R48, R50, R51 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-Cs, arilo; RIO significa H, alquilo Q-C8, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6; X significa N(R52), O, un enlace, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)0; R52, R53, R54, R55, R56 significan, de manera independiente entre sí H, alquilo Ci-C8", E significa una estructura anular bivalente carbo- o heterocíclica de 3-8 eslabones, con 0-4 heteroátomos del grupo de N, O y S, que opcionalmente puede portar sustituyentes del grupo de H, F, Cl, Br, I, OH, CF3 N02, CN, OCF3, 0-(alquilo Ci-C6), 0-(alcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4), S-(alquilo Ci-Cñ), alquilo Ci-Co, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, 0-(cicloalquilo C3-C8), cicloalquenilo C3-C8, 0-(cicloalquenilo C3-C8), alquinilo C2-C6, (alquilen C0-C8)-arilo, 0-(alquilen C0-C8)-arilo, S-arilo, N(R57)(R58), S02-CH3, COOH, COO-(alquilo C]-C6), CON(R59)(R60), N(R61)CO(R62), N(R63)S02(R64), CO(R65), y que puede ser mono- o -13- bicíclica; R57, R58, R59, R60, R61, R63 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; R57 y R58, R59 y R60 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo Q-Ce), oxígeno y azuf e; R62, R64, R65 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C& arilo; K significa un enlace, O, OC¾, CH20, S, SO, S02, N(R66), N(R67)CO, CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C=C; v vale 1, 2, 3, 4 R66, R67, R68, R69, R70 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; Rll significa H, alquilo Ci-Cs, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), alquenilo C3- C8, alquinño C3-C8, un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3 a 10 eslabo- nes que puede contener 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar el sistema anular sustituido adicionalmente con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo C1-C6, 0-(alquilo Ci-Cg), (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), (alquilen Co-C8)-arilo, oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), hidroxi, COO(R74), N(R75)CO(alquilo Ci-C6), N(R76)(R77) ó S02CH3; R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; R72 y R73, R76 yR77 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el -14- átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo CI-CÓ), oxígeno y azufre; o bien E, K y Rl 1 forman conjuntamente un triciclo, pudiendo ser los anillos, de manera independiente entre sí, saturados, parcialmente saturados o insaturados, y pudiendo contener en cada caso 3 - 8 átomos en el anillo; y sus sales fisiológicamente tolerables.
La invención se refiere a compuestos de fórmula I, en forma de sus racematos, mezclas enriquecidas en enantiómeros, y enantiómeros puros, así como a sus diastereómeros y mezclas de los mismos.
Los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo de los sustituyentes Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO, Rll, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, R79, R80, R81, R82, R83, R84, R85, R86, R87, R88, R89, R90, R91, R92 y R93 pueden sertanto de cadena lineal como ramificados, o bien, opcionalmente halogenados.
Se entiende por "arilo", en especial, un grupo fenilo o un grupo naftilo.
Se entiende por "triciclos" estructuras con 3 anillos que están unidos entre sí a través de más de un enlace. Son ejemplos de tales sistemas los sistemas condensados con 3 anillos y los espirociclos con sistema con sistema anular condensado a los mismos.
En caso de que Rl y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, formen un anillo, este anillo puede estar sustituido con uno o varios de los sustituyentes mencionados.
Dentro de la estructura anular carbo- o heterocíclica bivalente E están comprendidas también estructuras que están enlazadas a través de un mismo átomo con -15-los dos grupos vecinos K y X.
A causa de su elevada solubilidad en agua, en comparación con los compuestos de partida o de base, las sales farmacéuticamente tolerables son especialmente apropiadas para aplicaciones medicinales. Estas sales deben contener un anión o catión farmacéuticamente tolerable. Son sales por adición de ácidos farmacéuticamente tolerables, adecuadas, de los compuestos de acuerdo con la invención, sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico, ácido sulfónico y ácido sulfúrico, así como ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido succínico, ácido p-tohiensulfónico, ácido tartárico y ácido trifluoroacético. Para fines medicinales se emplea de manera especialmente preferida la sal de cloruro. Son sales básicas farmacéuticamente tolerables, adecuadas, sales de amonio, sales de metal alcalmo (tales como sales de sodio y sales de potasio) y sales de metal alcalinotérreo (tales como sales de magnesio y sales de calcio).
Las sales con un anión no farmacéuticamente tolerable pertenecen asimismo al alcance de la invención como productos intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente tolerables y/o para el empleo en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo aplicaciones in vitro.
La expresión "derivado fisiológicamente funcional" utilizada en la presente memoria, hace referencia a cualquier derivado fisiológicamente tolerable de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención, por ejemplo un éster que es capaz, tras haber sido administrado a un mamífero tal como, por ejemplo, un ser humano, de formar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula I o un metabolito activo del mismo.
Los derivados fisiológicamente funcionales incluyen también profármacos de los compuestos de la invención. Estos profármacos pueden ser metabolizados in vivo para proporcionar un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden tener actividad por sí mismos, o no tenerla. -16- Los compuestos de la invención pueden presentarse también en diversas formas polimórficas, por ejemplo como formas amorfas y formas polimórficas cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de la invención pertenecen al alcance de la invención, y constituyen un aspecto adicional de la invención.
Todas las referencias que se hagan en lo sucesivo a "compuesto o compuestos de fórmula (I)" se refieren a un compuesto o a compuestos de fórmula (I) tal como ha sido descrita antes, y a las sales, solvatos y derivados fisológicamente funcionales de los mismos, tal como han sido descritos en la presente memoria.
Radicales o sustituyentes que puedan aparecer varias veces en los compuestos de fórmula I, pueden tener todos ellos, de manera independiente entre sí, los significados que se han indicado, y pueden ser iguales o diferentes.
En una forma de realización especialmente preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la cual R1, R2 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-Cg, -(CH2)0-R12, (alcoxi C C4)-(alquilo Ci-C4), CO-(alquilo Ci-C8), -CO-(CH2)0-R12, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO-(alquilo Ci-C4)-S(0)p-(alquilo G-C4), CO(C(Rl 5)(R16))qN(R17)(Rl 8), CO(C(Rl 9)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); o bien Rl y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 4 a 10 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar el sistema anular heterocíclico sustituido adi- cionalmente con F, alquilo Ci-C6, 0-(alquilo Q-Q), (alquilen C0-C8)- arilo, oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroxi, COO(R29), N(R30)CO(alquilo Ci-C6), N(R31)(R32) ó S02C¾, en donde preferentemente Rl y R2 no significan simultáneamente H, y Rl y R2, junto con el átomo de nitrógeno, preferentemente no representan un radical morfo- lino; o vale O, 1, 2, 3, 4; -17- P vale O, 1, 2; q, r, s valen, de manera independiente entre sí, O, 1, 2, 3, preferentemente q, s valen, de manera independiente entre sí, 1, 2, 3, y r vale O, 1, 2, 3; R13, R14 significan, de manera independiente entre sí, un sistema anular aromático de 5-10 eslabones, que puede contener un heteroátomo adicional del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar sustituido con F, Cl, d- quilo Ci-C6, 0-(alquilo Ci-C8); R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26: R27, R28, R29, R30, R31, R32 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo C\-Ce; Rl 8 significa H, alquilo Ci-C6, CO(alquilo Ci-C6), CO(R33); R17 y 18, R21 y R22, R27 y R28, R31 y R32 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo Ci-C6), oxígeno y azufre; R33 significa un sistema anular aromático de 5-10 eslabones, que puede contener un heteroátomo adicional, del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar sustituido con F, Cl, alquilo CI-CG, 0-(alquilo Cr C8); R12 significa OH, anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3-12 eslabones, que puede contener uno o varios heteroátomos del grupo de N, O y S, y el anillo de 3-12 eslabones puede contener sustituy entes adicionales tales como F, Cl, CF3, CN, oxo, 0-(alquilo Ci-Ce), alquilo CI-CÓ, 0-(alquileno C0-C8)-arilo, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t (R39), CO(C(R37)(R38))t (R39), CO(alquilo d-C6), COCOO(alquilo Ci-C5), COO(R40) y S(0)U(R41), estando excluido, en una forma de realización preferida, el sustituyente 0-(alquilo C1-C6)si el anillo de 3-12 eslabones -18- significa fenilo; t vale 0, 1, 2, 3, 4; u vale 0, 1, 2; R34, R35, R37, R38 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Q-C8; R34 y R35 significan, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno puede contener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo Ci-Ce), oxígeno y azufre, y puede estar sustituido opciondmente con 1-2 grupos oxo; R36, R39 significan, de manera independiente entre sí, cicloalquilo C3-C8, un sistema anular aromático de 5-10 eslabones que puede contener un hete- roátomo adicional del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar sustituido con F, Cl, alquilo Ci-Cg, 0-(alquilo Ci-C8); R40 significa H, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-Ce, (alquilen Co-C8)-arilo; R41 significa alquilo C\-Ce, un sistema anular aromático de 5-10 eslabones que puede contener 0-2 heteroátomos adicionales del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar sustituido con F, Cl, alquilo -Ce, 0-(alquilo CrC8); R3 significa H, alquilo Ci-C6; R4, R5 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-Ce, OH, O- (alquilo CrC6), 0-CO(alquilo CrC6); R6, R7, R8, R9 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; -19- R6 y R7, R8 y R9 significan, de manera independiente entre sí, }r opcionalmente, oxo; n, m valen, de manera independiente entre sí, 0, 1, 2, preferentemente m vale 0, 1, 2, y n vale 1; A, B, D, G significan, de manera independiente entre sí, N, C(R42); R42 significa H, F, Cl, Br, CF3, CN, 0<alquilo Ci-C6), alquilo Q-Q, cicloalquilo C3-C8, (alquilen Co-C2)-arilo, 0-(alquilen Co-C2)-arilo, N(R43)(R44), S02-CH3, COO-(alquilo Ci-C6), CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), N(R49)SO2(R50), CO(R51) R43; R 4, R455 R46, R47, R49 significan, de manera independiente entre sí H, alquilo Ci-C8; R43 y R44, R45 y R46 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo Ci-C6), oxígeno y azufre; R48, R50, R51 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ct-Cg arilo; RIO significa H, alquilo Q-Cs; X significa N(R52), O, un enlace, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)0; R52, R53, R54, R55, R56 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; E significa una estructura anular bivalente, carbo- o heterocíclica, de 3-8 eslabones, con 0-4 heteroátomos del grupo de N, O y S, que opcio- nalmente puede portar sustituyentes del grupo de H, F, Cl, C¾, N02, OH, CN, 0-(alquilo C]-C6), alquilo d-Ce, (alquilen C0-C8)-arilo, -20- 0-(alquilen C0-C8)arilo, N(R57)(R58), S02-CH3, COO-(alquilo Ci-C6), CON(R59)(R60), N(R61)CO(R62), N(R63)S02(R64), CO(R65), y que puede ser mono- o bicíclico; preferentemente el grupo E no presenta, en posición orto con respecto al punto de unión de X, ningún sustituyente del grupo de (alquilen Co-C8)-arilo, 0-(alquilen Co-Cg)-arilo y N(R57)(R58), en donde R57 y R58, junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo de 5 - 6 eslabones; de manera especialmente preferente E es monocíclico; R57, R58, R59, R60, R61, R63 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; R57 y R58, R59 y R60 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno puede contener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo CI-CÓ), oxígeno y azufre, preferentemente no siendo R59 y R60, de manera simultánea, iguales aH; R62, R64, R65 significan, de manera independiente entre sí H, alquilo Cj-Cs, arilo; K significa un enlace, O, CH20, N(R66), (C(R69)(R70))V, C=C, OCH2, CON(R68), preferentemente un enlace, O, CH20, ((CR69)(R70))W G=C, N(R66); v vale 1, 2; R66, R68, R69, R70 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; Rl l significa H, alquilo Ci-C8, (alcoxi CrQHalquilo Q-C4), alquenilo C3-C8, un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3 a 10 eslabones que puede contener 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitró- geno y azufre, pudiendo estar el sistema anular sustituido adicionalmente con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo OC<¡, (alquilo Ci-Cg), (alcoxi -21- Ci-C4)-(alquilo Ci-C ), (alquilen C0-C3)-arilo, oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), hidroxi, COO(R74), N(R75)CO(alquilo CrC6), N(R76)(R77) ó S02CH3; preferentemente Rl 1 no es COO(R74); R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; R72 y R73, R76 y R77 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones, el cual, además del átomo de nitrógeno, puede contener aún 0-1 heteroáto- mos adicionales del grupo de N-(alquilo C\-C¿), oxígeno y azufre.
Son especialmente preferidos compuestos de fórmula I, en la cual A, B, D, G significan, de manera independiente entre sí, N ó C(R42), y el número total de átomos de nitrógeno en este anillo asciende preferentemente a 0-2, preferentemente 0 ó 1.
Son muy especialmente preferidos los compuestos de fórmula I, en la cual n vale 1 y m vale 1 ó 2.
Son especialmente preferidos compuestos de fórmula I, en la cual A, B, D, G significan, de manera independiente entre sí, N ó C(R42), y el número total de átomos de nitrógeno en este anillo asciende a 0-2, preferentemen- te O ó l; n vale 1, y m vale 1 ó 2. -22- En una forma de realización adicional preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, significan, de manera independiente entre sí H, alquilo Ci-C8, -(CR78R79)o-R12, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), (alquenilo C3-C8), CO-(alquilo Cj-Cg), -CO-(CH2)0-R12, CO-ariloxi-(alquilo d-C4), COCH=CH(R13), COCC(R14), CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); o bien Rl y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 4 a 10 eslabones el cual, además del átomo de nitrógeno puede contener 0 a 2 heteroátomos adicionales, seleccionados de grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo el sistema anular heterocíclico estar sustituido adicionalmente con F, Cl, CF¾ alquilo C1-C6, 0-(alquilo Ci-C4), (alcoxi Ci-C4)-(alquilo Ci-C4), hidroxi- (alquilo C[-C4), (alquilen C0-C2)-arilo, oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroxi, COO(R29), N(R30)CO(alquilo C C6), N(R31)(R32) ó S02C¾; con preferencia, y de manera independiente entre sí, H, alquilo Cj-Ce, -(CR78R79)0-R12, (alcoxi CrC4)-(alquilo C C4), CO-{alquilo Ci-C8), -CO-(CH2)0-R12, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R23)(R24))sO(R25); o bien Rl y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo mono- o bicíclico de 4 a 10 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar el sistema anular heterocíclico sustituido adicionalmente con F, Cl, CF3, alquilo C\-C , 0-(alquilo Ci-C4), (alcoxi Ci-C4) alquilo Ci-C4), (alquilen Co-C2)-arilo, oxo, CO(R26), hidroxi, N(R31)(R32) ó S02C¾; de manera especialmente preferente, e independientemente entre sí, H, (alquilo d-C8), -(CR78R79)0-R12, (alcoxi - Halquilo Ci-C ), CO-(alquilo Ci-C8), -CO-(CH2)0 -R12, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), o bien Rl y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo mono- o bicíclico de 4 a 10 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de oxígeno y nitrógeno, pudiendo el sistema anular heterocíclico estar sustituido adicionalmente con F, alquilo Ci-Ce, (alcoxi -23- Ci-C4)-(alquilo Ci-C4), oxo, CO(R26), hidroxi, N(R31)(R32); o vale 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; preferentemente 0, 1 , 2, 3, 4; de manera especialmente preferente 0, 1 , 2, 3; q, r valen, de manera independiente entre sí, 1, 2, 3; preferentemente q vale 1 ó 2; s vale 0, 1, 2, 3, 4; preferentemente 0, 1, 2, 3; de manera especidmente preferente 0, 1, 2; R13, R14 significan, de manera independiente entre sí, un anillo de fenilo, que puede contener 0-1 átomos de nitrógeno; R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31 , R32 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo C\-C(,; Rl 8 significa H, alquilo Ci-C6, CO(alquilo Ci-C6), CO(R33); preferentemente H, alquilo CI-CÓ, CO(alquilo C1-C6); de manera especialmente preferente H, alquilo Ci-Ce; o bien R17 y R18, R21 y R22, R27 y R28, R31 y R32 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo Ci-C¿), oxígeno y azufre; preferentemente el anillo es pirrolidina, piperidina, N-metilpiperazina, morfolina; R33 significa un sistema anular aromático de 5-10 eslabones, que puede contener un heteroátomo adicional del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar sustituido con F, Cl, alquilo Ci-Ce, 0-(alquilo Ci-C8); -24- R12 significa OH, 0-(alquilo Ci-C6), 0-(alquilen C0-C8)-arilo, CN, S-(alquilo C[-C6), COO(R80), CON(R81)(R82), anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3-12 eslabones, que puede contener uno o varios heteroátomos del grupo de N, O y S, y el anillo de 3-12 eslabones puede contener sustituyentes adicionales tales como F,. C1, Br, OH, CF3, CN, oxo, 0-(alquilo Ci-C6), (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), alquilo C1-C5, 0-(alquilen Co-Cg)-arilo, (alquilen C0-C8)-arilo, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t (R39), CO(C(R37)(R38)), (R39), CO(alquilo d-C6), COCOO(alquilo Ci-C6), COO(R40), S(0)U (R41); preferentemente OH, 0-(alquilo C]-C6), 0-(alquilen Co-C8)-arilo, CN, anillo mono- o bicíclico de 3-10 eslabones, que puede contener 1-3 heteroátomos del grupo de N, O y S, y el anillo de 3-10 eslabones puede contener sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, OH, CF3 CN, oxo, O-(alquik) Ci-C6), (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), alquilo C\-C , (alqui- len Co-C2)-arilo, N(R34)(R35), CO(alquilo d-Ce); de manera especialmente preferente OH, 0-(alquilo CrQ), anillo mono- o bicíclico de 3-10 eslabones, que puede contener 1-2 heteroátomos del grupo de N, O y S, y el anillo de 3-10 eslabones puede contener sistitu- yentes adicionales tales como F, OH, oxo, alquilo C\-Ce, CO(alquilo Ci- C6); t vale O, 1, 2, 3, 4, 5, 6; u vale 0, 1, 2; preferentemente 0 ó 2; de manera especialmente preferen- te 2; R34, R35, R37, R38 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; o bien R34 y R35 significan, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo Ci-Ce), oxígeno y azufre, y puede estar opcionalmente sustituido con 1-2 grupos oxo; -25- R36, R39 significan, de manera independiente entre sí, cicloalquilo C3-C8, un sistema anular aromático de 5-10 eslabones, que puede contener 0-2 heteroátomos adicionales del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar sustituido con F, Cl, alquilo Ci-C& 0-(alquilo Ci-C8); R40 significa H, alquilo Q-Cs, alquenilo C2-Cfo (alquilen Co-C8)-arilo; R41 significa alquilo C1-C6, un sistema anular aromático de 5-10 eslabones, que puede contener 0-2 heteroátomos adicionales del grupo de nitrógeno, oxígeno y azuf e, y que puede estar sustituido con F, Cl, alquilo 0-(alquilo Ci-C8); R78, R79 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8, hidroxi- (alquilo C1-C4), OH, (alcoxi Ci-C4>(alquilo C1-C4); R80, R81 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; R3 significa H, alquilo Ci-C6; preferentemente H; R4, R5 significan, de manera independiente entre sí H, alquilo Q-Ce, OH, 0-(alquilo Ci-C6), 0-CO(alquilo Ci-C6), S-(alquilo Ci-Ce); con preferencia y de manera independiente entre sí H, alquilo C¡-C6, OH, 0-(alquilo CI-CÓ), 0-CO(alquilo Ci-Ce); de manera especialmente preferente e independientemente entre sí H, OH, 0-(alquilo Ci-Q); R6, R7, R8, R9 significan H; o bien R6 y R7, R8 y R9 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente, oxo; preferentemente, R6, R7, R8, R9 son H; n vale 1 -26-m vale 1 ó 2; preferentemente 1 ; A, B, D, G significan, de manera independiente entre sí, N, C(R42); o bien los grupos A y B o D y G son en cada caso C(R42) y forman conjuntamente una unidad orto-fenileno, de manera tal que en conjunto se origina un sistema de naftaleno 1,4-disustituido; preferentemente, B es N, C(R42); y es A, D, G C(R42); de manera especialmente preferente A, B, D, G son C(R42); R42 significa H, F, Cl, Br, CF3, CN, 0-(alquilo d-C6), 0-(alcoxi C C4)- -(alquilo C1-C4), S-(alquilo Ci-Ce), alquilo Q-Ce, (alquilen Co-Cs)-arilo, 0-(alquilen C0-C8)-arilo, N(R43)(R44), S02-CH3, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), CO(R51), -(CR84R85)X-0(R86); preferentemente H, F, Cl, Br, CF3, CN, 0-(alquilo Ci-C6), alquilo Ci-C6, SO2-CH3, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), CO(R51), -(CR84R85)X-0(R86); de manera especialmente preferente H, F, Cl, CF¾ CN, alquilo Ci-Ce, -(CR84R85)X-0(R86); R43, R44, R45, R46, R47 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Q-C ; o bien R43 y R44, R45 y R46 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo Ci-C6), oxígeno y azufre; significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Q-Cs, arilo; preferencia, y de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; -27- R84, R85 significa H; R86 H, alquilo Q-CÓ; x vale 0, 1 , 2; preferentemente 0, 1 ; de manera especialmente preferente 1 ; RIO H, alquilo Q-Cg; X N(R52), un enlace, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)0, C=C, CH2-C¾, YCH2; preferentemente N(R52), un enlace, C=C, C(R53)(R54), CH2- C¾; de manera especialmente preferente un enlace, C=C, C(R53)(R54), Y O, S, N(R89); R89 significa H, alquilo C 1-C8; R52, R53, R54, R55, R56 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8); E significa una estructura anular carbo- o heterocíclica bivalente de 3-8 eslabones con 0-4 heteroátomos del grupo de N, O y S, que opcionalmen- te puede portar sustituyentes del grupo de H, F, Cl, Br, OH, CF3 N02, CN, OCF3, 0-(alquilo Ci-C6), 0-(alcoxi C,-C4)-{alquilo CrC4), S-(alquilo Ci-C6), (alquilo Ci-Ce), alquenilo C2-C6, 0-(cicloalquilo C3- C8), cicloalquenilo C3-Cg, alquinilo C2-C6, (alquilen Co-Cs)-arilo, O- (alquilen C0-C8)-arilo, S-arilo, N(R57)(R58), SO2-CH3, N(R61)CO(R62), N(R63)S02(R64), CO(R65) y puede ser mono- o bicí- clica; preferentemente una estructura anular bivalente carbo- o heterocíclica de 5-7 eslabones con 0-3 heteroátomos del grupo de N, O y S, que opcio- nalmente porta sustituyentes del grupo de H, F, Cl, Br, OH, CF3 N02, CN, OCF3, 0-(alquilo Ci-C6), S-(alquilo Q-Ce), alquilo d-Ce, alquenilo C2-C6, 0-(alquilen C0-C8)-arilo, S-arilo, N(R57)(R58), S02-C¾, N(R61)CO(R62), CO(R65) y que puede ser mono- o bicíclico; de manera especialmente preferente una estructura anular bivalente -28- carbo- o heterocíclica de 5-7 eslabones con 0-2 heteroátomos del grupo de N, O y S, que opcionalmente puede portar sustituyentes del grupo de H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, OCF3, 0-(alquilo Q-C6), alquilo CrC6, al- quenilo C2-C6, N(R57)( 58), S02-CH3, C0(R65) por ejemplo si E está seleccionado del grupo compuesto por puede portar los sustituyentes opcionales del grupo de H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02) OCF3, 0-(alquilo Ci-C6), alquilo Ci-C6) alquenilo C2-C6, N(R57)(R58), S02-CH3, CO(R65); preferentemente que opcionalmente pueden portar los sustituyentes antes mencionados; -29- R57, R58, R61, R63 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; R62, R64, R65 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8, arilo; con preferencia, y de manera independiente entre sí H, alquilo Ci-Cs; significa un enlace, O, OCH2, C¾0, S, SO, S02, N(R66), N(R67)CO, CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C=C, C=C, SC¾, S02CH2; preferentemente un enlace, O, OCH¾ CH20, N(R66), CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C=C, SCH2; de manera especialmente preferenteun enlace, O, OCH2, CH20, CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C=C; vale 1, 2, 3, 4; preferentemente 1, 2, 3; de manera especialmente preferente 1,2; R66, R67, R68, R69, R70 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Q-Cg; Rl l significa H, alquiló Ci-Cg, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), alquenilo C3-C8, alquinilo C3-C8, un anillo mono-, bi-, tri- o espirocíclico de 3 a 10 eslabones, que puede contener 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar el sistema anular sustituido adicionalmente con F, Cl, Br, C j CN, alquilo C1-C6, O- (alquilo Ci-C8), (alcoxi Q-QHalquilo C1-C4), hidroxi-(alquilo C1-C4), (alquilen C0-C8)-arilo, oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), hidroxi, COO(R74), N(R75)CO{a\qxxi\o Ci-C6), N(R76)(R77) ó S02C¾; preferentemente alquilo Ci-Cg, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), un anillo mono-, bi-, tri- o espirocíclico de 3 a 10 eslabones, que puede contener 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar el sistema anular sustituido adicionalmente con F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo C]-C6, 0-(alquilo Ci-C8), (alquilen Co-C2)-arilo, oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), hidroxi, N(R75)CO(alq ilo Ci-C6), N(R76)(R77) ó S02CH3; de manera especialmente preferente alquilo Q-Cs, (alcoxi C]-C4)- -(alquilo C1-C4), un anillo mono- o bicíclico de 3 a 10 eslabones, que -30- puede contener O a 2 eteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar el sistema anular sustituido adicio- nalmente con F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo O-Ce, 0-(alquilo Ci-Cg), oxo, • CO(R71), CON(R72)(R73), NfR75JCO(alquilo Ci-C6), ó S02CH3; R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Cj-C8; o bien R72 R73, R76 y R77 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno puede contener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo C\-Q^, oxígeno y azufre; o bien sus N-óxidos y sus sales fisiológicamente tolerables.
En otra forma de realización preferida, A, B, G y D de la fórmula I significan CH ó: Si E significa 1,4-fenileno, A, B, G y D tienen preferentemente además los significados indicados en la siguiente Tabla I: Tabla I: A B G D N CH CH CH CH N CH CH C-Cl N CH CH C-F CH C-F CH CH CH C-F CH CH C-F CH CH CH CH CH CF CH C-Br CH CH CH CH C-Br CH CH C-Cl CH CH -31- A B G D CH CH C-Cl CH CH CH C-CN CH CH CH CH C-CN CH CH C-CH3 CH CH CH CH C-CH3 CH CH C-CF3 CH CH CH CH C-CF3 CH CH CH CH2OH CH C-F CH C-F CH C-F C-F CH CH CH C-F C-F CH CH C-F C-Cl CH CH C-Cl C-CN CH C-CH3 C-Cl CH CH N CH C-CH3 CH C-CH3 CH N CH N C-CH3 CH Si E si ferentemente además los significados indicados en la siguiente Tabla IT.
Tabla II: A B G D CH C-CH3 CH CH CH C-F CH CH CH CH C-CH3 CH CH CH C-F CH CH N CH CH CH CH CH N C-F CH C-F CH -32- Si E significa , A, B, G y D tienen preferentemente además los significados indicados en la siguiente Tabla ??.
Tabla ??: A B G D CH CH C-F CH CH N CH CH CH CH CH N En la Tabla IV se indican otras combinaciones preferidas para E y A, B, G y D.
Tabla IV: E A B G D CH C-F CH CH CH CH C-F CH CH C-F CH CH CL CH C-F CH CH s B O^ CH C-F CH CH En una forma de realización especialmente preferida, los radicales Rl 1, K, X y E de la fórmula I tienen uno de los siguientes significados: Rl 1 está preferentemente seleccionado del grupo compuesto por: n-propilo, n-butilo, iso-butilo, iso-pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohex-(l)-enilo, fenilo, p-fluorofenilo, p-clorofenilo, p-bromofenilo, p-tolilo, p-metoxifenilo, p-trifluorometilfenilo, p-metiltiofenilo, o-fluorofenilo, o-clorofenilo, o-cianofenilo, m-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 2-nitro-4-metilfenilo, 2-amino-4-metilfenilo, -34- K está preferentemente seleccionado del grupo compuesto por: -O-, enlace, C=C, CH2, CH20, CONH, OC¾, CO, SC¾y (CH2)20.
X está preferentemente seleccionado del grupo compuesto por enlace, NH y CH2.
E está preferentemente seleccionado del grupo compuesto por: A continuación se indican combinaciones preferidas de Rl 1, K, X y E: Si K y X significan en cada caso un enlace, E y Rl 1 tienen, de manera especialmen- -35-te preferente, los siguientes significados: ¦ Si E es 1,4-fenileno, Rl 1 está seleccionado del grupo compuesto por: ciclohexilo, p-tolilo, p-fluorofenilo, o-fluorofenilo, p-metoxifenilo, p-clorofenilo, o-clorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, o-cianofenilo, Si E es / , Rll está seleccionado del grupo compuesto por: p-clorofenilo, p-tolilo, p-fluorofenilo, p-metoxifenilo, p-trifluorometilfenilo, o-fluorofenilo, fenilo y En la Tabla V se indican otras combinaciones de E y Rll para el caso en que K y X signifiquen en cada caso un enlace: Tabla V: Rl l E ?-clorofenilo 1,4-ciclohexileno 2-nitro-4-metilfenilo p-cloroferdlo — v -36- Si K es -O- y X significa un enlace, NH ó C¾ E y Rl 1 tienen de manera especialmente preferente los siguientes significados: ¦ Si E es 1,4-fenileno, Rl 1 está seleccionado del grapo compuesto por: fenilo, ciclopentilo, n-butilo, iso-butilo, iso-pentüo, 2,4-difluorofenilo y p-fluorofenilo. -37- En la Tabla VI se indican otras combinaciones de E y Rl 1 para el caso en que K sea -O- y X signifique un enlace, NH ó CH2: Tabla VI: Si K es C=C y X es un enlace, E y Rl 1 tienen de manera especialmente preferente los siguientes significados: E es , Rl 1 está seleccionado del grupo compuesto por: fenilo, p-fluorofenilo y p-clorofenilo.
Si es CH2 y X es un enlace, Ey Rl 1 tienen de manera especialmente preferen- -38-te los siguientes significados indicados en la Tabla VII: Tabla VE: Rl l E fenilo 1,4-fenileno Si K es CH20 y X es un enlace, E y Rl 1 tienen de manera especialmente preferente los siguientes significados: ¦ Si E es 1,4-fenileno, Rl 1 está seleccionado del grupo compuesto por: fenilo, ciclopropil y ciclohexilo.
Si K es CONH y X es un enlace, E y Rl 1 tienen de manera especialmente preferente los siguientes significados indicados en la Tabla VIH: Tabla VIH: Rl l E ciclopentilo 1,4-fenileno ciclohex-(l)-enilo 1,4-fenileno ciclopentilo -39- Si K es OCH2 y X es un enlace, E y Rl 1 tienen de manera especialmente preferente los siguientes significados indicados en la Tabla IX: Tabla IX: Rl l o-clorofenilo ff \ p-tolilo 1,4-fenileno n-propilo 1,4-fenileno ciclobutilo 1,4-fenileno Por otra parte, son especialmente preferidas, además de las combinaciones antes mencionadas, las siguientes combinaciones de Rl l, K y E indicadas en la Tabla X, siendo X, de manera muy especialmente preferente, un enlace: Tabla X: Rl l K E o-fluorofenilo CO ^-O O ^- fenilo SC¾ 1,4-fenileno ciclopropilo (CH2) 0 -T \ — / F En una forma de realización muy especialmente preferida, los compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula la -40- Ia en la cual los radicales Rl, R2, RIO, Rl l, R42, y los grupos X, E, tienen los significados antes indicados y R42' está definido como R42, pudiendo ser R42 y R42' en los compuestos de fórmula la iguales o diferentes, o bien sus N-óxidos, y sus sales fisiológicamente tolerables.
En una forma de realización preferida de la invención, los radicales Rl, R2, RIO, Rl 1, R42, R42' y los grupos X, E, tienen los siguientes significados: R1, R2 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo -C8, -(CR78R79)0-R12, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), o bien Rl y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 4 a 10-eslabones que, además del átomo de nitrógeno puede contener 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar el sistema anular heterocíclico sustituido adicionalmente con F, alquilo Ci-C6, 0-(alquilo C1-C4), (alcoxi Ci-C4)-(alquilo Q-C4), hidroxi-(alquilo d-C4), (alquilen C0-C2)-arilo, oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroxi, N(R31)(R32) ó SO2CH3; no siendo ambos R1 y R2, de manera simuln- nea, CO(R26), preferentemente H, alquilo Ci-C8, -(CR78R79)0-R12, (alcoxi C1-C4)- -(alquilo Ci-C4), o bien Rl y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo mono- o bicíclico de 4 a 10 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de oxígeno y nitrógeno, pudiendo estar el sistema anular heterocíclico sustituido adicionalmente con F, alquilo CI-CÓ, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), oxo, CO(R26), hidroxi, N(R31)(R32); vale 0, 1, 2, 3, 4, preferentemente 0, 1, 2, 3; q vale 1, 2, 3, preferentemente 1 Ó 2; -41-s vale 0, 1 , 2; R15, R16, R17, R18, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R31 , R32 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-Cg; o bien R17 y R18, R27 y R28, R31 y R32 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo oxígeno y azufre, preferentemente el anillo es un anillo de pirrolidina, piperidina, N-metilpiperazina, morfolina; R12 significa OH, 0-(alquilo Q-Ce), 0-(alquilen C0-C2)-arilo, CN, S-(alquilo CI-CÓ), anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3-12 eslabones, que puede contener 1 a 3 heteroátomos del grupo de N, O y S, y el anillo de 3-12 eslabones puede contener sustituyentes adicionales tales como F, OH, CF¾ CN, Oxo, alquilo d-C6, (alquilen Co-C2)-arilo, N(R34)(R35), COO(R40), CO(alquilo Ci-C6), preferentemente OH, 0-(alquilo Ci-Ce), anillo mono- o bicíclico de 3-10 eslabones que puede contener 1-2 heteroátomos del grupo de N, O y S, y el anillo de 3-10 puede contener sustituyentes adicionales tales como F, OH, oxo, alquilo Ci-Ce, CO(alquilo Ci-C6); R34, R35 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C4; R40 significa H, alquilo Ci-Ce, (alquilen Co-C2)-arilo; R78, R79 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8, hidroxi- -(alquilo C,-C4), OH, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo CrC4); R42, R42' significan, de manera independiente entre sí, H, F, Cl, Br, CF3, CN, (alquilo Ci-C6); RIO significa H, alquilo Ci-Cg; -42- significa N(R52), un enlace, C=C, C(R53)(R54), CH2CH2; significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; significa una estructura anular bivalente carbo- o heterocíclica de 5-7 eslabones con 0-3 heteroátomos del grupo de N, O y S, que opcionalmente puede portar sustituyentes del grupo de H, F, Cl, Br, CF3 OH, CN, OCF3, N02, 0-(alquilo d-Ce), alquilo C Ce, S02-C¾, CO(R65); preferentemente una estructura anular bivalente carbo- o heterocíclica de 5-7 eslabones con 0-2 heteroátomos del grupo de N, O y S, que opcionalmente puede portar sustituyentes del grupo de, H, F, Cl, Br, OH, CEj, N02, OCF3, 0-(alquilo Ci-C6), alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C8, N(R57)(R58), SO2-CH3, CO(R65), E está seleccionado, por ejemplo, del grupo compuesto por que opcionalmente pueden portar sustituyentes del grupo de H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, OCF3, 0-(alquilo Ci-C6), alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, N(R57)(R58), S02-CH3, CO(R65); preferentemente -43- que opcionalmente pueden portar los sustituyentes antes mencionados; 65 significa H, alquilo Q-Cg; K significa un enlace, O, OC¾, CH20, S, S02, N(R66), N(R67)CO, CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C=C, SC¾ S02CH2; preferentemente un enlace, O, OCH2, CH20, CON(R68), (C(R69)(R70))V, de manera especialmente preferente CH2, CO, C=C; v vale 1, 2, 3, preferentemente 1, 2; R66, R67, R68, R69, R70 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; Rl l significa alquilo Ci-Cg, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo Ci-C4), un anillo mono-, bi-, tri- o espirocíclico de 3 a 10-eslabones que puede contener 0 a 4 hete- roátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, pu- diendo estar el sistema anular sustituido adicionalmente con F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo Ci-C6, 0-(alquilo Q-Cs), oxo, CO(R71), hidroxi, N(R75)CO(alquilo Ci-C6), ó S02CH3; preferentemente alquilo Ci-C8, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo CrC4), un anillo mono- o bicíclico de 3 a 10 eslabones, que puede contener 0 a 2 hetero- átomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar el sistema anular sustituido adicionalmente con F, Cl, Br, CF3 CN, -44- alquilo Ci-C6, 0-(alquilo Ci-C8), oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), N(R75)CO(alquilo Ci-C6), ó S02C¾; R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo -Cs; o bien R72 y R73, R76 y R77 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo Ci-C6), oxígeno y azufre.
En una forma de realización preferida, la presente invención se refiere a com- puestos de fórmula la, en la cual N(R52), CH2, OCH2, SCH2, CH=CH, preferentemente E significa preferentemente -45- ? signifíca un enlace, O ó C(R69)(R70); y los restantes símbolos Rl, R2, RIO, Rl l, R42, R42', R52, R69 y R70 tienen los significados antes indicados en relación con la definición de los radicales del compuesto de fórmula la.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula la en la cual X significa N(R52), preferentemente NH, ó C(R53)(R54); E significa K significa un enlace, O ó C(R69)(R70), preferentemente 0; preferentemente O y los restantes símbolos Rl, R2, RIO, Rl 1, R42, R42',R52, R53, R54, R69 y R70 tienen los significados antes indicados en relación con la definición de los radicales del compuesto de fórmula la.
En otra forma de realización especialmente preferida, los compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ib (Ib) -46-en la cual los radicales Rl, R2, RIO y Rll y los grupos E y D tienen los signifcados antes indicados, o sus N-óxidos, y sus sales fisiológicamente tolerables. En una forma de realización preferida, los radicales Rl, R2, RIO y Rl l y los grupos E y D tienen los siguientes significados: Rl, R2 significan, de manera independiente entre sí H, alquilo Cj-Cg, -(CR78R79)0-R12, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), alquenilo C3-C8, CO-(alquilo CrC8), -CO-(CH2)0-R12, CO-ariloxi-(alquilo C1-C4), COCH=CH(R13), COCC(R14), CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); o bien Rl y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 4 a 10 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo el sis- tema anular heterocíclico estar sustituido adicionalmente con F, Cl, CF3, alquilo Ci-C6, 0-(alquilo C1-C4), (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), hidroxi- (alquilo -C4), (alquilen C0-C2)-arilo, oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroxi, COO(R29), N(R30)CO(alquilo Q-C6), N(R31)(R32) ó S02CH3, no siendo Rl y R2 ambos, de manera simultánea, CO(R26); preferentemente, y de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8, -(CR78R79)0-R12, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo CrC4), CO alquilo Ci-C8), -CO-(CH2)0-R12, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R23)(R24))sO(R25); o bien Rl y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo mono- o bicíclico de 4 a 10-eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo el sistema anular heterocíclico estar sustituido adicionalmente con F, Cl, CF¾ alquilo Ci-C6, 0-(alquilo C1-C4), (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), (alquilen C0-C2)-arilo, oxo, hidroxi, N(R31)(R32) ó S(¾CH3, no siendo Rl y R2 ambos, de manera simultánea, CO-(alquilo Ci-C8); de manera especialmente preferente, e independientemente entre sí, H, alquilo Ci-C8, -(CR78R79)0-R12, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C]-C4), CO- (alquilo Ci-C8), -CO-(C¾)0-R12, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), o bien Rl y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo mono- o bicíclico de 4 a 10 eslabones que, además del -47- átomo de nitrógeno, puede contener 0 a 2 heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo de oxígeno y nitrógeno, pudiendo el sistema anular heterocíclico estar sustituido adicionalmente con F, alquilo C1-C6, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C,-C4), oxo, CO(alquilo Ci-C8), hidroxi, N(R31)(R32), no siendo Rl y R2 ambos, de manera simultánea, CO(alquilo Ci-Cg); o vale 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; preferentemente 0, 1, 2, 3, 4; de manera especialmente preferente 0, 1, 2, 3; q, r valen, de manera independiente entre sí 1, 2, 3; preferentemente q vale 1 ó 2; s valen 0, 1, 2, 3, 4; preferentemente 0, 1, 2, 3; de manera especialmente preferente 0, 1, 2; R13, R14 significan, de manera independiente entre sí, un anillo de fenilo, que puede contener 0-1 átomos de nitrógeno; R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 , R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-Ce; R18 significa H, alquilo Ci-Cg, CO(alquilo CI-CÓ), CO(R33); preferentemente H, alquilo Ci-C6, CO(alquilo CI-CÓ); de manera especialmente preferente H, alquilo C -C6; o bien R17 y R18, R21 y R22, R27 y R28, R31 y R32 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo Ci-Ce), oxígeno y azufre; preferentemente el anillo es pirrolidina, piperidina, N-metilpiperazina, morfolina; significa un sistema anular aromático de 5-10 eslabones, que puede contener un heteroátomo adicional del grupo de nitrógeno, oxígeno y -48- azufre y que puede estar sustituido con F, Cl, alquilo Ci-C6, 0{alquilo Ci-Cg); 12 significa OH, 0-(alquilo Ci-C6), 0-(alquilen C0-Cg)-arilo, CN, S-(alquilo C]-C6), COO(R80), CON(R81)(R82), anillo mono-, bi- o spirocíclico de 3-12 eslabones que puede contener uno o varios heteroátomos del grupo de N, O y S, y el anillo de 3-12 eslabones puede contener sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, OH, CF3, CN, oxo, 0-(alquilo CI-CÓ), (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), alquilo Q-Cs, 0-(alquilen Co-C8)-arilo, (alquilen C0-C8)-arilo, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t (R39), CO(C(R37)(R38))t (R39), CO(alquilo Ci-C6), COCOO(alquilo Q- C5), COO(R40), S(0)u (R41); preferentemente OH, 0-(alquilo Ci-C6), 0-(alquilen Co-Cg)-arilo, CN, anillo mono- o bicíclico de 3-10 eslabones, que puede contener 1-3 hete- roátomos del grupo de N, O y S , y el anillo de 3-10 eslabones puede contener sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, OH, CE¾, CN, oxo, 0-(alquilo C\-C¿), (alcoxi Ci-C4)-(alquilo Q-C4), (alquilo C\-Ce), (alquilen C0-C2)-arilo, N(R34)(R35), CO(alquilo Q-C6); de manera especialmente preferente OH, 0-(alquilo Ci-Ce), anillo mono- o bicíclico de 3-10 eslabones, que puede contener 1-2 heteroátomos del grupo de N, O y S y el anillo de 3-10 puede contener sustituyentes adicionales tales como F, OH, oxo, alquilo Ci-Q, CO(alquilo Ci-C6); t vale O, 1, 2, 3, 4, 5, 6; u vale 0, 1, 2; preferentemente 0 ó 2; de manera especialmente preferente 2; R34, R35, R37, R38 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-Cs', o bien R34 y R35 significan, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede con- tener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo Ci-C6), oxígeno y azufre, y que opcionalmente puede estar sustituido con 1-2 -49-grupos oxo; significan, de manera independiente entre sí, cicloalquilo C3-C8, un sistema anular aromático de 5-10 eslabones que puede contener 0-2 hete-roátomos adicionales del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar sustituido con F, Cl, alquilo C\-Ce, 0-(alquilo Ci-C8); significa H, alquilo Q-Cs, alquenilo C2-C6, (alquilen Co-C8)-arilo; significa alquilo C1-C6, un sistema anular aromático de 5-10 eslabones que puede contener 0-2 heteroátomos adicionales del grupo de nitrógeno, oxígeno y azu&e, y que puede estar sustituido con F, Cl, alquilo Ci-C6, 0-(alquilo Ci-C8); significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo -Cg, hidroxi--(alquilo Q-C4), OH, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo CrC4); significan, de manera independiente entre sí H, alquilo d-Cs; significa H, alquilo Ci-C8; significa una estructura anular carbo- o heterocíclica bivalente de 3-8 eslabones, con 0-4 heteroátomos del grupo de N, O y S, que opcional-mente puede portar sustituyentes del grupo de H, F, Cl, Br, OH, CF3 N02, CN, OCF3, 0-(alquilo d-C6), 0-(alcoxi C]-C4)-(alquilo Ci-C4), S-(alquilo O-Ce), alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, 0-(cicloalquilo C3-C8), (cicloalquenilo C3-C8), alquinilo C2-C6, (alquilen Co-C8)-arilo, 0-(alquilen C0-C8)-arilo, S-arilo, N(R57)(R58), SO2-CH3, N(R61)C0(R62), N(R63)S02(R64), CO(R65) y que puede ser mono- o bicíclica; preferentemente una estructura anular carbo- o heterocíclica bivalente de 5-7 eslabones, con 0-3 heteroátomos del grupo de N, O y S, que opcio-nalmente puede portar sustituyentes del grupo de H, F, Cl, Br, OH, CFj, N02, CN, OCF3, 0-(alquilo Ci-C6), S-(alquilo Ci-C6), alquilo Ci-C& alquenilo C2-C6, 0-(alquilen C0-C8)-arilo, S-arilo, N(R57)(R58), S02-CH3, N(R61)C0(R62), C0(R65) y que puede ser mono- o bicíclica; -50- de manera especialmente preferente una estructura anular carbo- o heterocíclica bivalente de 5-7 eslabones, con 0-2 heteroátomos del grupo de N, O y S, que opcionalmente puede portar sustituyentes del grupo de H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, OCF3, 0-(alquilo Q-Ce), alquilo Ci-C6, al- quenilo, N(R57)(R58); S02-CH3, CO(R65); E está seleccionado, por ejemplo, del grupo compuesto por que opcionalmente pueden portar sustituyentes del grupo de H, F, Cl, Br, OH, CF¾ N02, OCF3, 0-(alquilo Ci-C6), alquilo Q-C6, alquenilo C2-C6, N(R57)(R58), SO2-CH3, CO(R65); preferentemente -51- que opcionalmente pueden portar los sustituyentes antes mencionados; R57, R58, R61, R63 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo CrC8; R62, R64, R65 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8, arilo; preferentemente, y de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-Cs; K significa un enlace, O, OCH2, CH20, S, SO, S02, N(R66), N(R67)CO, CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, OC, C=C, SC¾ S02CH2; preferentemente un enlace, O, OCH2, CH20, N(R66), CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C=C, SCH2; de manera especialmente preferente un enlace, O, OC¾, CH20, CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C=C; vale 1, 2, 3, 4; preferentemente 1, 2, 3; de manera especialmente preferente 1,2; R66, R67, R68, R69, R70 significan, de manera independiente entre sí, H, (Q-Csí-Alquil; Rl 1 significa H, alquilo Q-Cg, (alcoxi C1-C4)-(alquilo Ci^), alquemlo C3- Cg, alquinilo C3-C8, un anillo mono-, bi-, tri- o espirocíclico de 3 a 10 es- -52- labones, que puede contener 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar el sistema anular sustituido adicionalmente con F, Cl, Br, CF¾ CN, alquilo Ci-C6, 0-(alquilo Ci-Cg), (alcoxi Ci-CtXalquilo C1-C4), hidroxi-(alquilo C1-C4), (alquilen Q,-C8)-ariIo, oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), idroxi, COO(R74), N(R75)CO(alquilo Ci-C6), N(R76)(R77) ó S02CH3SCF3; preferentemente alquilo Ci-C8, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), un anillo mono-, bi-, tri- o espirocíclico de 3 a 10 eslabones, que puede contener 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azu- fre, pudiendo estar el sistema anular sustituido adicionalmente con F, Cl, Br, CF3) CN, alquilo d-C6, 0-(alquilo Ci-Cg). (alquilen C0-C2)-arilo, oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), hidroxi, N(R75)CO(alquüo Ci-C6), N(R76)(R77) ó S02CH3; de manera especialmente preferente alquilo Q-Cs, (alcoxi C1-C4)- -(alquilo Ci-C4), un anillo mono- o bicíclico de 3 a 10 eslabones, que puede contener 0 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar el sistema anular sustituido adicionalmente con F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo Cj-Qs, 0-(alquilo Ci-C8), oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), N(R75)CO(alquilo Q-C6) ó S02CH3; R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; o bien R72 y R73, R76 y R77 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo Ci-C6), oxígeno y azufre.
En una forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula Ib en la cual X significa un enlace, -53- significa pudiendo portar opcionaünente los grupos antes mencionados sustituyentes del grupo de H, F, Cl, Br, OH, CF¾ N02, OCF3, 0-(alquilo Ci-C6), alquilo C C6, alquenilo C2-C6, N(R57)(R58), S02-CH3, CO(R65); E significa preferentemente -54- en donde los grupos pueden portar los sustituyentes antes mencionados; K significa un enlace; y los restantes radicales Rl, R2, RIO y Rl l y el grupo D tienen los significados antes indicados en relación con la definición de los radicales del conpuesto de fórmula Ib.
De manera especialmente preferente, en los compuestos de fórmula I antes mencionados, Rll es un sistema anular substituido, mono- o bicíclico, con 5-10 eslabones, que puede tener 0-3 heteroátomos, en especial N, O y/o S, de manera especialmente preferente fenilo con 0-1 átomos de N, ciclohexilo o un sistema bicíclico con 8-10 eslabones y 1-2 heteroátomos, en especial N, O y/o S.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula Ib en la cual X significa un enlace; E significa pudiendo portar los grupos antes mencionados, opcionahnente, sustituyentes del grupo de H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, OCF3, 0-(alquilo Ci-C6), alquilo C,-C5, alquenilo C2-C6, N(R57)(R58), S02CH3 y CO(R65); -55- preferentemente en donde los grupos pueden portar los sustituyentes antes mencionados; K significa CH2, CH2CH2! O, CH20, OCH2, CON(R68), N(R67)CO, S, S02, SC¾, S02, S02CH2, CO o un enlace triple; preferentemente CH2, O, CH20, OCH2, CON(R68), SCH2, CO o un enlace triple; y los restantes radicales Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO, Rl 1, R67 y R68 y el grupo D tienen los significados antes indicados en relación con la definición de los radicales del compuesto de fórmula Ib.
La cantidad de compuesto de fórmula (I) necesaria para conseguir el efecto biológico deseado depende de diversos factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, del uso pretendido, del modo de administración, y del estado clínico del paciente. La dosis diaria se sitúa generalmente en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede situarse, por ejemplo, en d intervalo de 0,3 a 1,0 mg/kg, y puede ser administrada adecuadamente como infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las soluciones para infusión adecuadas para este fin pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg por mililitro, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Las dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g de ingrediente activo. Así, las ampollas para inyección pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis unitaria que pueden ser administradas por vía oral, tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1,0 a 1000 mg, de manera típica de 10 a 600 mg. En caso de sales farmacéuticamente tolerables, los datos en peso precedentes se refieren al peso de compuesto libren el que se basa la sal. Para la profilaxis o terapia de los estados antes mencionados, se pueden utilizar los compuestos de fórmula (I) como tales, pero preferentemente se emplean en forma de una composición farmacéutica junto con un -56-vehículo aceptable. Naturalmente, el vehículo debe ser aceptable en el sentido de que sea compatible con los demás ingredientes de la composición, y no sea dañino para la salud del paciente. El vehículo puede ser sólido o líquido, o bien ambas cosas, y se formula junto con el compuesto preferentemente en una dosis unitaria, por ejemplo un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso de ingrediente activo. De manera similar, pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, inclusive otros compuestos de fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser producidas mediante uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que en esencia consisten en mezclar los ingredientes junto con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son las adecuadas para la administración por vía oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo de administración más adecuado depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del estado que ha de ser tratado, y de la naturaleza del compuesto de fórmula (I) empleado en cada caso. También se encuentran dentro del alcance de la invención formulaciones revestidas y formulaciones revestidas de liberación lenta. Se prefieren formulaciones resistentes a ácidos y al jugo gástrico. Los revestimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, polí(acetato-ftalato de vinilo), ñalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y polímeros amónicos de ácido metacrílico y de metacrilato de metilo.
Los compuestos farmacéuticos adecuados para la administración por vía oral pueden presentarse en forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, obleas, comprimidos para chupar o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad definida del compuesto de fórmula (I); en forma de polvos o granulos, como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o bien como una solución de aceite en agua o de agua en aceite. Tal como ha sido mencionado antes, estas composiciones pueden ser preparadas mediante cualquier método farmacéutico apropiado, que incluya un paso en el cual se ponen en contacto el ingrediente activo y el vehículo (que puede constar de uno o más ingredientes adicionales). Las composiciones son producidas generalmente mediante la mezcladura uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, tras de lo cual se confiere forma al producto, si fuese necesario. Así, por ejemplo, se puede preparar -57-una tableta comprimiendo o moldeando un polvo o granulos del compuesto, con uno o más ingredientes adicionales cuando sea apropiado. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas comprimiendo en una máquina adecuada el compuesto, que se presenta en forma suelta, por ejemplo como un polvo o granulos, mezclado, cuando sea apropiado, con un agente aglutinante, deslizante, diluyente inerte y/o uno o más agentes tensioactivos o dispersantes. Se pueden preparar tabletas moldeadas moldeando en una máquina adecuada el compuesto, que se encuentra en forma de polvo, y está humedecido con un diluyente líquido inerte.
Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración por vía peroral (sublingual) comprenden tabletas para chupar que contienen un compuesto de fórmula (I) junto con un saborizante, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina o glicerol, o bien sacarosa y goma arábiga.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por vía pa-renteral comprenden preferentemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de fórmula (I), que preferentemente son isotónicas con la sangre del destinatario pretendido. Estas preparaciones son administradas preferentemente por vía intravenosa, aunque también puede tener lugar la administración mediante inyección subcutánea, intramuscular o intradénnica. Preferentemente, se pueden obtener estas preparaciones mezclando con agua el compuesto, y esterilizando la solución resultante y haciendo que sea isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de la invención contienen generalmente de 0,1 a 5% en peso de compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por vía rectal se presentan preferentemente en forma de supositorios con dosis unitaria. Se pueden preparar estos supositorios mezclando un compuesto de fórmula (I) con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y dando forma a la mezcla resultante .
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso tópico sobre la piel se presentan preferentemente en forma de pomada, crema, loción, pasta, pulverización, aerosol o aceite. Vehículos que pueden ser empleados son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. -58- Generalmente, el ingrediente activo está presente en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo 0,5 a 2%.
También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farma-céuticas adecuadas para el uso transdérmico pueden presentarse en forma de emplastos individuales que son adecuados para el contacto estrecho y prolongado con la epidermis del paciente. Convenientemente, estos emplastos contienen el ingrediente activo en una solución acuosa que está tamponada cuando sea adecuado, disuelta y/o dispersada en un adhesivo, o bien dispersada en un polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo se sitúa en aproximadamente 1% a 35%, con preferencia aproximadamente 3% a 15%. Una posibilidad particular es que el ingrediente activo sea liberado mediante electrotransporte o iontoforesis, tal como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Los compuestos de fórmula I se caracterizan por efectos favorables sobre el metabolismo graso y son especialmente adecuados en animales mamíferos para la reducción de peso y, una vez conseguida dicha reducción de peso, para conservar un peso reducido, y como anorexígenos. Los compuestos se caracterizan por su escasa toxicidad y sus escasos efectos secundarios.
Los compuestos pueden ser empleados solos o en combinación con otras sustancias activas reductoras del peso o anorexígenas. Estas otras sustancias activas anorexígenas son citadas, por ejemplo en la Rote Liste, capítulo 1, como agentes adelgazantes/inhibidores del apetito, y pueden contener también sustancias activas que incrementen el gasto energético del organismo y con ello conduzcan a una reducción del peso, o también sustancias activas que influyan en el metabolismo general del organismo de manera tal que un aporte incrementado de calorías no conduzca a un aumento del depósito de grasa, y un aporte normal de calorías conduzca a una disminución del depósito de grasa del organismo. Los compuestos son adecuados tanto para la profilaxis como para, en especial, el tratamiento del sobrepeso o la obesidad. Además, los compuestos son adecuados tanto para la profilaxis como para, en especial, el tratamiento de diabetes tipo ?, de la arteriesclerosis, y para la normalización del metabolismo lipídico y para el tratamiento de la hipertensión arterial. Los compuestos actúan como antagonistas de MCH, y son adecuados también para el tratamiento de trastornos de la percepción y otras indicaciones psiquiátricas tales como, por ejemplo, -59-depresión, estados de angustia, neurosis de angustia, esquizoftenia, y para el tratamiento de trastornos asociados con el ritmo circadiano y para el tratamiento del abuso de estupefacientes.
En otro aspecto de la invención, los compuestos de fórmula I pueden ser administrados en combinación con una o varias más sustancias farmacológicamente activas que están seleccionadas, por ejemplo, de antidiabéticos, agentes antiadiposidad, sustancias activas hipotensoras, reductores lipidíeos y sustancias para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones causadas por la diabetes o que están asociadas con la diabetes.
Como otras sustancias farmacológicamente activas son adecuadas, en especial: Todos los antidiabéticos mencionados en la Rote Liste 2001, capítulo 12. Pueden ser combinados con los compuestos de fórmula I de la invención, en particular para mejorar de manera sinérgica su efecto. La administración de la combinación de ingredientes activos puede tener lugar, o bien mediante la administración separada de los ingredientes activos al paciente o bien en forma de productos de combinación en los cuales están presentes .una pluralidad de ingredientes activos en una preparación farmacéutica. La mayoría de los ingredientes activos que se enumeran a continuación figuran en el USP Dictionary of USAN and International Drug Ñames, US Pharmaco-peia, Rockville 2001.
Los antidiabéticos adecuados incluyen insulina y derivados de insulina tales co-mo, por ejemplo, Lantus® o bien HMR 1964, insulinas de acción rápida (véase el documento US 6,221,633), amilina, derivados de GLP-1 y de GLP-2 tales como, por ejemplo, los descritos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A S, y sustancias activas hipoglicémicas eficaces por vía oral.
Las sustancias activas hipoglicémicas eficaces por vía oral incluyen, preferentemente, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, oxazolidindionas, tiaizolidindionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1, inductores de la apertura del canal del potasio tales como, por ejemplo, los descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, sensibilizantes hacia la insulina, activadores de la cinasa de receptor de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o la glicogenólisis, por -60-ejemplo inhibidores de la glicógeno-fosforilasa, moduladores de la absorción de glucosa y de la excrección de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo graso tales como ingredientes activos antihiperlipidémicos e ingredientes activos antilipidémicos, por ejemplo inhibidores de HMGCoA-reductasa, inhibidores del transporte de colesterol o de la absorción de colesterol, inhibidores de la resorción de ácidos biliares o inhibidores de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (siglas inglesas MTP), compuestos que reducen la ingesta de alimentos, agonistas de PPAR y de PX , e ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con insulina.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de HMGCoA-reductasa tal como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol tal como, por ejemplo, ezetimibe, tiquesida, pamaquesida.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un agonista gamma de PPAR tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, GI 262570.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un agonista alfa de PPAR tal como, por ejemplo, GW 9578, GW 7647.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un agonista mixto alfa/gamma PPAR tal como, por ejemplo, G 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, o bien los descritos en los documentos PCT US 11833, PCT US 11490, DE10142734.4.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de -61-fórmula I en combinación con un fíbrato tal como, por ejemplo, fenofibrato, clofíbrato, bezafibrato.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de MTP tal como, por ejemplo, implitapida, BMS-201038, R-103757.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de la absorción de ácidos biliares (véanse, por ejemplo, los documentos US 6,245,744 ó US 6,221,897) tales como, por ejemplo, HMR 1741.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de CETP tal como, por ejemplo, JTT-705.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un adsorbente polímero de ácidos biliares tal como, por ejemplo, colestiramina, colesevelam.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con inductor de receptor de LDL (véase el documento US 6,342,512) tal como, por ejemplo, HMR1171, HMR1586.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de ACAT tal como, por ejemplo, avasimibe.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un antioxidante tal como, por ejemplo, OPC-14117.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de lipoproteína-lipasa tal como, por ejemplo, NO-1886.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de ATP-citrato-liasa tal como, por ejemplo, SB-204990. -62- En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de escualeno-sintetasa tal como, por ejemplo, BMS-188494.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un antagonista de lipoproteína tal como, por ejemplo, CI-1027 o ácido nicotínico.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de lipasa tal como, por ejemplo, orlistat.
En una forma de realización de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con insulina.
En una forma de realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con una sulfonilurea tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibencamida, glipizida o glimepirida.
En una forma de realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con una biguanida tal como, por ejemplo, metformina.
En una forma de realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con una meglitinida tal como, por ejemplo, repaglinida.
En una forma de realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con una tiazolidindiona tal como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de la Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo--2-quinazolimlmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona.
En una forma de realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de oc-glucosidasa tal como, por ejemplo miglitol o acarbosa.
En una forma de realización, se administran los compuestos de fórmula I en -63-combinación con un ingrediente activo que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibencamida, glipizida, glimepirida o repaglinida.
En una forma de realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con más de uno de los compuestos antes mencionados, por ejemplo en combinación con una sulfonilurea y metformma, con una sulfomlurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser administrados en combinación con uno o varios agentes antiadiposidad o sustancias activas reguladoras del apetito.
En una realización adicional, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A., y otros, M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, por ejemplo, {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]-ciclohexil-metil}amida de ácido naftalen-l-sulfónico, hidrocloruro (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por ejemplo [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-l-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-amida de ácido 1-amino-l, 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico (WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por ejemplo l-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[l,5]naftiridin-4-ilurea, hidrocloruro (SB-334867-A)), agonistas de H3 (sal de ácido oxálico con 3 -ciclohexil-l-(4,4-dimetil- 1,4,6,7--tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-l-ona (WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por ejemplo [2-metil-9-(2,4,6-rrimetílfenil)-9H-l,3,9-rriaza--fluorenr4-il]dipropilamina (WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por ejemplo urocortina), agonistas de urocortina, agonistas de ß3 (por ejemplo l-(4-cloro-3--metansulfonilm'etilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi)etilamino] hidrocloruro (WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de melanod-tos), agonistas de CCK-A (por ejemplo la sal con ácido trifluoroacético del ácido {2-[4--(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexileti -il} acético (WO 99/15525)), inhibidores de la reabsorción de serotonina (por ejemplo dexfenfluramina), compuestos mixtos serotoninérgicos y noradrenérgicos (por ejemplo WO 00/71549), agonistas de 5HT, por ejemplo sal con ácido oxálico de l-(3- -64- -etilbenzofuran-7- -il)piperazina (WO 01/09111), agonistas de bombesina, afitagonistas de galanina, hormona del crecimiento (por ejemplo hormona humana del crecimiento), compuestos liberadores de hormona del crecimiento (éster í-butílico de ácido (6-benciloxi-l-(2-diisopropilaminoetílcarbamoíl)-3,4-dihidro-lH-isoqumolin-2--carboxílico (WO 01/85695)), agonistas de TRH (véase por ejemplo el documento EP 0 462 884), moduladores de proteína desacoplante 2 ó 3, agonistas de leptina (véase por ejemplo Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptins agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, Doprexin), inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo WO 00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR-ß.
En una forma de realización de la invención, el otro ingrediente activo es leptina; véase, por ejemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gómez— Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinión on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
En una forma de realización, el otro ingrediente activo es dexanfetamina o anfe-tamina.
En una forma de realización, el otro ingrediente activo es fenfluramina o dexfen-fluramina.
En otra forma de realización, el otro ingrediente activo es sibutramina o el meta-bolito activo mono- y bis-desmetilado de sibutramina.
En una forma de realización, el otro ingrediente activo es orlistat.
En una forma de realización, el otro ingrediente activo es mazindol o fentermina.
En una forma de realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con agentes que confieren volumen, preferentemente agentes que confieren volumen insolubles (véase, por ejemplo, algarroba/Caromax® (Zunft HJ. y otros, Carob pulp preparation for treatment of hypercolesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). Caromax es un producto que contiene algarroba, de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingrediente GmbH, Industriepark -65- Hóchst, 65926 Frankfurt/Main)). Es posible la combinación con Caromax® en una preparación, o bien mediante la administración separada de compuestos de fórmula I y Caromax®. En relación con esto, Caromax® puede ser administrado también en forma de productos de alimentación, por ejemplo en productos de panadería o en barras de muesli.
JTT-501 -66- Los presentes compuestos pueden ser administrados, además, en combñación con una o varia sustancias activas antihipertensivas. Son ejemplos de sustancias activas antihipertensivas los betabloqueantes tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propanolol y metoprolol, inhibidores de ECA (Enzima Conversora de Angiotensina, siglas inglesas ACE))tales como, por ejemplo, benazapril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril y ramipril; bloqueantes del canal del calcio tales como nifedipino, felodipino, nicardipino, isradipino, nimodipino, diltiazem y verapamilo, así como alfabloqueantes tales como doxazosín, uradipilo, prazosín y terazosín. Puede remitirse, además, a emington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, compilado por Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Se entiende que cada una de las combinaciones adecuadas de los compuestos de acuerdo con la invención con uno o varios de los compuestos antes mencionados y, a elección, uno o varias sustancias farmacológicamente activas, deben ser consideradas como incluidas bajo el alcance de protección de la presente invención.
Ejemplos Se investiga la actividad de los compuestos de la manera siguiente: Modelo de ensayo biológico: El ensayo del efecto anorexígeno se llevó a cabo en ratones NMRI hembras.
Tras haber ser privados de alimento durante 17 horas se administró el preparado de prueba a través de una sonda esofágica. Mantenidos en aislamiento individual, y con libre acceso a agua para beber, se ofreció a los animales leche condensada, 30 minutos después de la administración del preparado. Se determinó cada media hora, durante 7 horas, el consumo de leche condensada, y se observó el estado general de los animales. Se comparó el consumo de leche medido frente al de animales testigo tratados sólo con vehículo. -67- Efecto anorexígeno, medido como reducción del consumo acumulado de leche por parte de los animales tratados, en comparación con animales testigo.
DESCRIPCION DE LOS EXPERIMENTOS Medidas funcionales para establecer los valores de CI50 La clonación del cADN correspondiente al receptor de MCH humano, la preparación de un línea recombinante de células HEK293 que expresan el receproe de MCH humano, así como las medidas funcionales llevadas a cabo con la línea celular recombinante, fueron efectuadas de manera análoga a lo descrito por Audinot y otros (J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001). Sin embargo, a diferencia de lo indicado en este artículo bibliográfico, para 'construir el vector de expresión se utilizó el plásmido pEAK8 de la firma EDGE Biosystems (EE.UU.). Sirvió como anfitrión para la transfección una línea de células HEK transformadas, denominada "PEAKStable Cells" (también de EDGE Biosystems). Las medidas funcionales del flujo celular de calcio tras la adición de agonista (MCH) en presencia de ligando de acuerdo con la invención fueron efectuadas con ayuda del aparato FLIPR de la firma Molecular Devices (EE.UU.), siguiendo las instrucciones del fabricante del aparato. -68- Los ejemplos y métodos de preparación que se exponen a continuación sirven para explicar la invención, pero sin limitarla. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden ser preparados mediante reacciones en principio conocidas. Por ejemplo, se prepararon los compuestos de acuerdo con los siguientes esquemas generales de reacción.
R1 = H Alquil-X, NaH Método F Rl = Alquilo (para R2 = Ac, Boc) Por otras vías, que se bosquejan a modo de ejemplo en el esquena que sigue, se pueden obtener otros compuestos de acuerdo con la invención, -69- (L = enlazador) -70- Otros ejemplos fueron obtenidos tal como se explica en el siguiente esquema.
(M = Metal Nu- = Nucleófilo) A modo de ejemplo, en los siguientes lugares se encuentran descripciones de los métodos generales utilizados.
Método A, B y C en el Ejemplo 1; Método D en el Ejemplo 2; Método E en el Ejemplo 3; Método E-a en el Ejemplo 275; -71- Método E-b en el Ejemplo 286; Método F en el Ejemplo 4; Método F-a en el Ejemplo 264; Método G en el Ejemplo 15; Método H en el Ejemplo 237; Método H-a en el Ejemplo 298; Método I en el Ejemplo 238; Método J en el Ejemplo 245; Método J-a en el Ejemplo 297; Método K en el Ejemplo 250; Método L en el Ejemplo 254; Método M en el Ejemplo 274; Método N en el Ejemplo 277; Método O en el Ejemplo 279; Método O-a en el Ejemplo 292; Método O-b en el Ejemplo 280; Método P en el Ejemplo 285; Método Q en el Ejemplo 290; -72- Método R en el Ejemplo 309.
Observaciones generales a) Manera de dibujar las fórmulas estructurales Para hacerlas más claras, en las fórmulas estructurales de los Ejemplos que se ofrecen sólo se representan los átomos que no son de hidrógeno.
En las Tablas 6-13, los compuestos enriquecidos en enantiómeró son distinguidos mediante un átomo de hidrógeno dibujado explícitamente en el centro estereógeno. En caso de que no se indique expresamente otra cosa, los ejemplos enriquecidos en enantiómeró dibujados tienen la configuración (R) en el estereocentro de 3-amino--pirrolidina. b) Formas salinas Muchos de los compuestos de acuerdo con la invención son bases, y pueden formar sales con ácidos fuertes correspondientes. En particular, los compuestos pueden presentarse como hidrotrifluoroacetatos tras ser purificados mediante cromatografía HPLC que utiliza un eluyente que contiene ácido trifluoroacético. Mediante un sencillo tratamiento de la solución de la sal, por ejemplo con solución de bicarbonato sódico, se pueden transformar en las bases libres dibujadas. c) Unidades de los datos de caracterización La unidad de los pesos moleculares indicados es "g/mol". Los picos observados en el espectro de masas están indicados como cociente entero de la masa molar del ión molecular dividida por la carga del mismo ión molecular (miz). -73- Ejemplo 1 N-Metil-N-(1 - {4-[3 -(4-fenoxi-fenil)-ureido]-fenil} -pirrolidin-3 -il)-acetamida Método A A una solución, enfriada a 0 °C, de carbonildiimidazol (2,92 g) en DMF (12 mL) se añadió gota a gota una solución de 4-fenoxi-anilina (3,33 g) en DMF (10 mL). Transcurridos 30 minutos se añadió gota a gota N-[l-(4-amrno-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-acetamida (3,80 g) en DMF (10 mL). Primeramente se mantuvo la solución de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente, y después durante 30 minutos a 80°C. Se vertió gota a gota la mezcla sobre agua (600 mL), y se filtró con succión el precipitado formado, lavando con agua. De manera alternativa, también se puede extraer el producto con acetato de etilo y, tras concentrar, purificarlo mediante cromatografía. De esta manera se obtuvo el producto con peso molecular 444,54 (C26H28N403); MS (ESI): 445 (M+H+).
N-[l-(4-Amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-acetamida Método B Durante 3 horas se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal) una suspensión de N-metil-N-[l-(4-nitro-ferul)-pirrolidm-3-il]-acetarnida (3,5 g) e hidróxido de paladio(II) (al 20% en carbono; 0,9 g) en etanol (150 mL) y acetato de etilo (300 mL). Después se eliminó mediante filtración el catalizador, y se concentró el filtrado. Se obtuvo así el producto con peso molecular 233,32 (C13H19N30); MS (ESI): 234 (M+H+). -74- N-Metil-N-[l-(4-nitro-fenil)-pirrolidin-3-il]-acetamida Método C A una suspensión de N-metil-N-pirrolidin-3-il-acetamida (25,2 g) y carbonato de cesio (57,6 g) en DMF (300 mL) se añadió lentamente 4-fluoro-nitrobenceno (25,0 g). Transcurridas 2 horas se vertió la mezcla de reacción sobre agua, y se filtró con succión el precipitado formado. De manera alternativa, también se puede extraer el producto con acetato de etilo y, tras concentrar, purificarlo mediante cromatografía. Se obtuvo así el producto con peso molecular 263,30 (C13H17N303); MS (ESI): 264 (M+H+).
Ejemplo 2 l-[4-(3 -Metilamino-pirrolidin- 1 -il)-fenil]-3 -(4-fenoxi-fenil)-urea Método D Se calentó a reflujo durante 12 horas una mezcla de NLmetil-N-(l-{4-[3-(4--fenoxi-fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin-3-il)-acetamida (6,0 g), etanol (250 mL), agua (60 mL) y lejía de sosa (10 M; 80 mL). Se eliminó el alcohol por destilación y se filtró con succión el precipitado formado, lavando con diclorometano. Se obtuvo producto adicional concentrando la fase orgánica y posterior cromatografía (gel de sílice, diclorometano/metanol 9: 1 con 1 % de trietilamina). Se obtuvo así el producto con peso molecular 402,50 (C24H26N402); MS (ESI): 403 (M+H+). -75- Ejemplo 3 N-Metil-N-(l-{4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin-3-il)-2-fenil-ace Método E Se añadió TOTU (327 mg) a una solución de l-[4-(3-metilamino-pirrolidin-l-il)--enil]-3-(4-fenoxi-fenil)-urea (402 mg) en DMF (3 mL) a 0°C. Transcurridos 10 minutos se añadió base de Hünig (130 mg) y después una solución de ácido fenilacético (136 mg) en DMF (1 mL). Transcurridas 12 horas de tiempo de reacción a temperatura ambiente se añadió agua a la mezcla, y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato magnésico, y se concentró. El residuo fue purificado mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 520,64 (C32H32N403); MS (ESI): 521 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato.
Ejemplo 4 (R)-N-Metil-N-(l-{4-[3-(4-fenoxi-feml)-ureido]-fenil}-pirrolidm-3-il)-acetamida Se hizo reaccionar (R)-N-[l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-acetamida 4-fenoxi-anilina según el método A. Se obtuvo así el producto con peso molecular -76- 444,54 (C26H28N403); MS (ESI): 445 (M+H+).
(R)-N-[l-(4-Ammo-fenil)-pin-olidin-3-il]-N-rnetil-acetamida Se hidrogenó (i?)-N-metil-N-[l-(4-mtro-feml)-pirrolidin-3-il]-acetamida según el método B. Se obtuvo así el producto con peso molecular 233,32 (C13H19N30); MS (ESI): 234 (M+H+).
(R)-N-Metil-N-[l-(4-nitro-fenil)-pirrolidin-3-il]-acetamida Método F A una suspensión de hidruro sódico (al 50% en aceite; 0,25 g) en DMF (50 mL) se añadió en porciones (R)-N-[l-(4-nitro-fenil)-pirrolidin-3-il]-acetamida (1,3 g). Cuando hubo terminado el desprendimiento de gas se añadió yodometano (0,82 g). Transcurrida una hora se hidrolizó cuidadosamente la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato magnésico, y se concentró. Se obtuvo así el producto con peso molecular 263,30 (C13H17N303); MS (ESI): 264 (M+H+).
(R)-N-[l-(4-Nitro-fenil)-pirrolidin-3-il]-acetamida Se hizo reaccionar (R)-N-pirrolidin-3-il-acetamida con 4-fluoro-nitrobenceno según el método C. Se obtuvo así el producto con peso molecular 249,27 (C12H15N303); MS (ESI): 250 (M+H+).
Ejemplo 5 (S)-N-Metil-N-( 1 - {4-[3 -(4-fenoxi-fenil)-ureido]-fenil} -pirrolidin-3 -il)-acetamida -77- Se aplicó a la (5 -N-pirrolidin-3-il-acetamid la secuencia descrita en el Ejemplo 4. Se obtuvo así el producto con peso molecular 444,54 (C26H28N403); MS (ESI): 445 (M+H+).
Ejemplo 6 (R)-l-[4-(3-Meü ammo-pirrolidin-l-il)-feml]-3-(4-fenoxi-fenil)- Se hizo reaccionar (R)-N-metil-N-(l-{4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]-fenil}--pirrolidin-3-il)-acetamida según el método D. Se obtuvo así el producto con peso molecular 402,50 (C24H26N402); MS (ESI): 403 (M+H+).
Ejemplo 7 (S)-l-[4-(3-Metilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-3-(4-fenoxi-fenil)-urea Se hizo reaccionar (5)-N-metil-N-(l-{4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]-fenil}--pirrolidin-3-il)-acetamida según el método D. Se obtuvo así el producto con peso molecular 402,50 (C24H26N402); MS (ESI): 403 (M+H+).
Ejemplo 8 (i?)-N-(l-{4^3-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin-3-il)-N-metil-acetamida -78- Se hizo reaccionar (R)-N-[l-(4-ammo-fenil)-pirrolidm-3-il]-N-metil-acetamida con 4-ciclopentiloxi-anilina según el método A. Se obtuvo así el producto con peso molecular 436,56 (C25H32N403); MS (ESI): 437 (M+H+).
De manera análoga se obtuvo (S)-N-(l-{4-[3-(4-ciclopentilóxi-fenil)-ureido]--fenü}-pirrolidin-3-il)-N-metil-acetamid a partir de (S)-N-[l-(4-amino-fenil)-pirrolidin--3-il]-N-metil-acetamida. 4-Ciclopentiloxi-anilina Se calentó durante 24 horas a 80°C una mezcla de 4-nitrofenol (63,7 g), bromo-ciclopentano (68,2 g), carbonato potásico (63,3 g) y DMF (300 mL). Tras enfriar se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó con agua la fase orgánica, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo fue hidrogenado según el método B. Se obtuvo así el producto con peso molecular 177,25 (C11H15NO); MS (ESI): 178 (M+H+).
Ejemplo 9 l-(4-Ciclopentiloxi-feml)-3-[4-(3-metilamino^irrolidin-l-il)-fenil]-urea Se hizo reaccionar N-(l-{4-[3-(4-ciclopentiloxi-fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin- -3-il)-N-metil-acetamida según el método D. Se obtuvo así el producto con peso molecular 394,52 (C23H30N4O2); MS (ESI): 395 (M+H+).
De manera análoga se obtuvieron (R)- y (6)-l-(4-ciclopentiloxi-fenil)-3-[4-(3--metilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-urea a partir de (R)- y (S)-N-(l-{4-[3-(4--ciclopentiloxi-fenil)-ureido]-fenü}-pirrolidin-3-il)-N-metil-acetamida. -79- Ejemplo 10 Ester etílico de ácido (l-{4-[3-(4-ciclopentiloxi-fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin-3-il)--metil-carbámico Se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (8 µ?,) a una solución de l-(4--ciclopentiloxi-fenil)-3-[4-(3-metilarnino^irrolidin-l-il)-fenil]-urea (20 mg) y base de Hünig (10 mg) en diclorometano (3 mL). Transcurridas 12 horas se concentró la mezcla de reacción, y el residuo fue purificado mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 466,59 (C26H34N404); MS (ESI): 467 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato.
Ejemplo 11 l-(l-{4-[3-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin-3-il)-3-etil-l-me1il-urea Se añadió gota a gota isocianato de etilo (7 µ?) a una solución de l-(4-ciclopentiloxi-fenil)-3-[4-(3-metilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-urea (20 mg) y base de Hünig (10 mg) en diclorometano (3 mL). Transcurridas 12 horas se concentró la mezcla de reacción y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 465,60 (C26H35N503); MS (ESI): 466 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato. -80- Ejemplo 12 l-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-3-(4-{3-[inetíl-((R)-5-oxo-pirrolidina-2-ilmetil)- -pirrolidin- 1 -il} -fenil)-urea Se añadió (R)-5-bromometil-pirrolidin-2-ona (15 mg) a una suspensión de l-(4-ciclopentíloxi-fenil)-3-[4-(3-metilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-urea (30 mg) y carbonato potásico (20 mg) en DMF (3 mL). Transcurridas 2 horas se filtró la mezcla de reacción, se concentró y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 491,64 (C28H37N503); MS (ESI): 492 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato.
Ejemplo 13 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida de ácido 4-(4-cloro-fenil)- -piperidin- 1 -carboxílico Se hizo reaccionar según el método A N-[l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-N- -metil-acetamida con carbonildiimidazol, y después con 4-(4-cloro-fenil)^)iperidina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 455,00 (C25H31C1N402); MS (ESI): 455 (M+H+). -81- De manera análoga se obtuvieron las {4-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]--fenil}-amidas de los ácidos (R)- y (S)-4-(4-cloro-feml)-piperidin-l-carboxílicos, a partir de (R)- y (S)-N-[l-(4-ammo-ferdl)-pirrolidin-3-il]-N-rnetil-acetamida.
Ejemplo 14 Ester t-butílico de ácido (R)-[l-(4-{[4-(4-cloro-fenil)-piperidm-l-carbonil]-ammo}-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico Se hizo reaccionar según el método A éster t-butílico de ácido (i?)-[l-(4-amino- -fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico con carbonildiimidazol y después con 4-(4-cloro-fenil)-piperidina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 513,09 (C28H37C1N403); MS (ESI): 513 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido (R)-[l-(4-ammo-fenil)-pirrolidm-3-il]-metil-carbámico Se hidrogenó éster t-butílico de ácido (R)-metil-[l-(4-nitro-fenil)-pirrolidüi-3-il]-carbámico según el método B. Se obtuvo así el producto con peso molecular 291,40 (C16H25N302); MS (ESI): 292 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido (i?)-metil-[l-(4-nitro-fenil)-pirrolidin-3-il]-carbámico Se alquiló con yodometano, según el método F, éter t-butílico de ácido (i?)-[l-(4-nitro-fenil)-pinolidin-3-il]-carbámico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 321,38 (C16H23N304); MS (ESI): 322 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido (R)-[l-(4-nitro-fenil)-pirrolidin-3-il]-carbámico Se hizo reaccionar según el método C éster t-butílico de ácido (R)-pirrolidin-3--il-carbámico con 4-fluoro-nitrobenceno. Se obtuvo así el producto con peso molecular 307,35 (C15H21N304); MS (ESI): 308 (M+H+). -82- Ejemplo 15 [4-(3-Metilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-aniida de ácido (R)-4-(4-cloro-fenil)-piperidin--1-carboxílico Método G Se añadió ácido trifluoroacético (6,67 g) a una solución de éster t-butílico de ácido (R)-[ 1 -(4- { [4-(4-cloro-fenil)-piperidin- 1 -carboml]-amino } -fenil)-pirrolidin-3 -ü]--metil-carbámico (1,5 g) en diclorometano (50 mL). Transcurridas 3 horas se eliminaron las porciones volátiles, y se recogió en diclorometano el residuo. Tras lavar con solución de carbonato sódico se secó la fase orgánica sobre sulfato magnésico, y se concentró. Se obtuvo así el producto con peso molecular 412,97 (C23H29C1N40); MS (ESI): 413 (M+H+).
Ejemplo 16 (4-{(R)-3-[Metil-(l-metil-piperidin-3-il-carbonil)-amino]-pirrolidin-de ácido 4-(4-cloro-fenil)-piperidin-l-carboxílico Se hizo reaccionar según el método E [4-(3-metilammo-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido (R)-4-(4-cloro-fenil)-piperidin-l-carboxílico con ácido 1-metil--piperidin-3-carboxílico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 538,14 -83- (C30H40C1N5O2); MS (ESI): 538 (M+H+).
Ejemplo 17 (4-(R)-{3-[Metil-(2-piperidin-l-il-acetil)-am de ácido 4-(4-cloro-fenil)-piperidin-l-caiboxílico Se hizo reaccionar según el método E [4-(3-metilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]- -amida de ácido (R)-4-(4-cloro-fenil)-piperidin-l-carboxílico con ácido piperidin-l-il--acético. Se obtuvo así el producto con peso molecular 538,14 (C30H40C1N5O2); MS (ESI): 538 (M+H+).
Ejemplo 18 (4-(R)- {3-[Metíl-(2-oxo-tiazolidin-4-carbonil)-amino]-pirrolidin- 1 -il} -fenil)-amida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-piperidin- 1 -carboxílico Se hizo reaccionar según el método E (R)-4-(4-cloro-fenil)-piperidin-l--carboxílico [4-(3-metilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida con ácido 2-oxo-tiazolidin-4--carboxílico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 542,10 (C27H32C1N503S); MS (ESI): 542 (M+H+). -84- Ejemplo 19 (4-{3-[Metil-(2,2,2-1rifluoro-acetil)-ammo]-pirrolidin-l-il}-fenil)-arnida de ácido (i?)-4--(4-cloTO-fenil)-piperidin-l-caTboxílico Se hizo reaccionar según el método A (R)-[ N-[l-(amino-fenil)-pirrolidin-3-il]- -2,2,2-trifluoro-N-metil-acetamida con carbonildiimidazol, y después con 4-(4-cloro--fenil)-piperidina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 508,98 (C25H28C1F3N402); MS (ESI): 509 (M+H+).
(R)-[ N-[l -(4-Ammo-fenil)-pirrolidin-3-il]-2,2,2-trifluoro-N-metil-acetamida Se hidrogenó según el método B (R)-2,2,2-trifluoro-N-metil-N-[l-(4-nitro-fenil)--pirrolidm-3-il]-acetamida. Se obtuvo así el producto con peso molecular 287,29 (C13H16F3N30); MS (ESI): 288 (M+H+).
(R)-2,2,2-Trifluor-N-metil-N-^ Se añadió gota a gota anhídrido de ácido trifluoroacético (0,5 mL) a una solución de (R)-metil-[l-(4-nitro-fenil)-pirrolidin-3-il]-amina (0,48 g) en piridina (2 mL). Transcurridas 3 horas se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución de ácido cítrico, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. Se obtuvo así el producto con peso molecular 317,27 (C13H14F3N303); MS (ESI): 318 (M+H+).
(R)-Metil-[l-(4-nitro-fenil)-pirrolidin-3-il]-amina -85- Durante 1 hora se trató con ácido trifluoroacético (3 mL) una solución de éster t-butílico de ácido (R)-metil-[l-(4-nitro-fenil)-pirrolidin-3-il]-carbámico (0,7 g) en diclorometano (5 mL). Se concentró la solución de reacción, y se recogió el residuo en diclorometano. Traslavar con solución de carbonato sódico se secó la fase orgánica sobre sulfato magnésico y se concentró. Se obtuvo así el producto con peso molecular 221,26 (C11H15N302); MS (ESI): 222 (M+H+).
Ejemplo 20 {4-[3-(Acetil-metil-ammo)-pirrolidm-l-il]-feml}-metil-arnida ácido 4-(4-cloro-fenil)-piperidin- 1 -carboxílico Se hizo reaccionar según el método F {4-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]--fenil} -amida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-piperidin-l-cafboxílico con yodometano. Se obtuvo así el producto con peso molecular 469,03 (C26H33C1N402); MS (ESI): 469 (M+H+).
Ejemplo 21 (4-{3-[Acetil-(2-dietilarmno-etil)-ammo]-piixolidm-l-il}-feml)-amida de ácido (R)-4--(4-cloro-fenil)-piperidin- 1 -carboxílico Se hizo reaccionar según el método A (i?)-N-[l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]--N-(2-dietilamino-etil)-acetamida con 4-(4-cloro-fenil)-piperidina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 540,15 (C30H42C1N5O2); MS (ESI): 540 (M+H+).
I -86- (R)-N-[l-(4-Ammo-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-(2-dietilamino-etil)-acetami^ Se hidrogenó según el método B (i?)-N-(2-dietilamino-etil)-]S[-[l-(4-rritro-fenil)--pirrolidin-3-il]-acetamida. Se obtuvo así el producto con peso molecular 318,47 (C18H30N4O); MS (ESI): 319 (M+H+).
(R)-N-(2-Dietilammo-etil)-N-[l-(4-nitro-fenil)-pirrolidin-3-il]-acetamM Se hizo reaccionar según el método F (R)-N-[l-(4-nitro-fenil)-pirrolidin-3-il]--acetamida con 2-cloroetil-dietilamina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 348,45 (C18H28N403); MS (ESI): 349 (M+H+).
Ejemplo 22 l-[4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-3-(4-fenoxi-fenil)-urea Se hizo reaccionar según los métodos A, B y C dimetil-pirrolidin-3-il-amina con 4-fluoro-nitrobenceno, se redujo con hidrógeno el nitrocompuesto obtenido, y finalmente se hizo reaccionar la anilina con CDI y 4-fenoxianilina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 416,53 (C25H28N402); MS (ESI): 417 (M+H+).
Ejemplo 23 N- {4-[3 -(Acetil-metil-amino)-pirrolidin- 1 -il]-fenil} -2-(4-isobutoxi-fenil)-propionamida -87- Se hizo reaccionar según el método E N-[l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-N--metil-acetamida con ácido 2-(4-isobutoxi-fenil)-propiónico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 437,59 (C26H35N303); MS (ESI): 438 (M+H+).
Ejemplo 24 N-(l-{4-[3-(4-Ciclopenüloxi-fenil)-ureido]-fenil}-piirolidin-3-il)-acetamida Se hizo reaccionar según los métodos A, B y C N-pirrolidin-3-il-acetamida con 4-fluoro-nitrobenceno, se redujo con hidrógeno el nitrocompuesto obtenido, y finalmente se hizo reaccionar la anilina con CDI y 4-ciclopentiloxi-anilina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 422,53 (C24H30N4O3); MS (ESI): 423 (M+H+).
De manera análoga, partiendo de las (R)- y (S)-N-pirrolidin-3-il-acetamidas se obtuvieron las (R)- y (S)-N-(l-{4-[3-(4-ciclopentiloxi-fenil)-ureido]-feml}-pirrolidin-3--il)-acetamidas.
Ejemplo 25 N-(l-{4-[3-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin-3-il)-N-etil-acetamida -88- Se hizo reaccionar según los métodos A, B y C N-etil-N-pirrolidin-3-il--acetamida con 4-fluoro-nitrobenceno, se redujo con hidrógeno el nitrocompuesto obtenido, y finalmente se hizo reaccionar la anilina con CDI y 4-ciclopentiloxi-anilina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 450,59 (C26H34N403); MS (ESI): 451 (M+H+).
Ejemplo 26 {4-[3-(AcetiI-metíl-amino)-pirrolidm-l-il]-3-metil-feriiI}-amida de ácido 4-(4-cloro--fenil)-piperidin- 1 -carboxílico Se hizo reaccionar según los métodos A, B y C N-metil-N-pirrolidin-3-il--acetamida con l-fluoro-2-metil-4-nitro-benceno, se redujo con hidrógeno el nitrocompuesto obtenido y finalmente se hizo reaccionar la anilina con CDI y 4-(4--cloro-fenil)-piperidina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 469,03 (C26H33C1N402); MS (ESI): 469 (M+H+).
Ejemplo 27 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-3-fluor-fenil} -amida de ácido 4-(4-cloro--fenil)-piperidin-l -carboxílico Se hizo reaccionar según los métodos A, B y C N-metil-N-pirrolidin-3-il--acetamida con l,2-difluoro-4-nitro-benceno, se redujo con hidrógeno el nitrocompuesto obtenido y finalmente se hizo reaccionar la anilina con CDI y 4-(4-cloro-fenil)- -89- -piperidina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 472,99 (C25H30C1FN4O2); MS (ESI): 473 (M+H+).
Ejemplo 28 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-2,6-difluor-feriil}-amida de ácido 4-(4-cloro--fenil)-piperídin- 1 -carboxílico Se hizo reaccionar según los métodos A, B y C N-metil-N-pirrolidin-3-il- -acetamida con l,3,5-trifluoro-2-nitro-benceno, se redujo con hidrógeno el nitrocom-puesto obtenido y finalmente se hizo reaccionar la anilina con CDI y 4-(4-cloro-fenil)--piperidina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 490,99 (C25H29C1F2N402); MS (ESI): 491 (M+H+).
Ejemplo 29 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-2-metil-fenil}-amida de ácido 4-(4-cloro--fenil)-piperidin- 1 -carboxílico Se hizo reaccionar según los métodos A, B y C N-metil-N-pirrolidin-3-il- -acetamida con 4-fluoro-2-metil-l -nitro-benceno, se redujo con hidrógeno el -90- nitrocompuesto obtenido y finalmente se hizo reaccionar la anilina con CDI y 4-(4- -cloro-fenil)-piperidina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 469,03 (C26H33C1N402); MS (ESI): 469 (M+H+). Ejemplo 30 {4-[3-(Acetil-metíl-amino)-pirrolidin-l-il]-2-fluor-fenil}-amida de ácido 4-(4-cloro- -fenil)-piperidin- 1 -carboxílico Se hizo reaccionar según los métodos A, B y C N-metil-N-pirrolidin-3-il- -acetamida con 2,4-difluoro-l -nitro-benceno, se redujo con hidrógeno el nitrocompuesto obtenido y finalmente se hizo reaccionar la anilina con CDI y 4-(4-cloro-fenil)- -piperidina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 472,99 (C25H30C1FN4O2); MS (ESI): 473 (M+H+).
Ejemplo 31 Ester t-butílico de ácido (R)-[l-(5-{[4-(4-cloro-fenil)-piperidin-l-carbonil]-amino}- -piridin-2-il)-pin:olidin-3-il]-metil-carbámico Se siguó la secuencia sintética para la obtención de éster t-butílico de ácido (i?)-[l-(4-{[4-(4-cloro-fenil)-piperidm-l-carbonil]-amino}-fenil)-piirolidm-3-¾ -carbámico partiendo de 2-cloro-5-nitropiridina en lugar de 4-fluoro-nitrobenceno. Se -91- obtuvo así el producto con peso molecular 514,07 (C27H36C1N503); MS (ESI): 514 (M+H+).
Ejemplo 32 [6-(3-Men^amino-pin:olidm-l-il)-piridin-3-il]-amida de ácido (i?)-[4-(4-cloro-fenil)- -piperidin- 1 -carboxílico Se trató con ácido trifluoroacético, según el método G, éster t-butílico de ácido (R)-[ 1 -(5- { [4-(4-cloro-fenil)-piperidin- 1 -carbonil]-amino } -piridm-2-il)-pirrolidin-3-il]- -metil-carbámico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 413,95 (C22H28C1N50); MS (ESI): 414 (M+H+).
De manera análoga se puede obtener [6-(3-metilamino-pirrolidin-l-il)-piridin-3- -il]-amida racémica de ácido [4-(4-cloro-fenil)-piperidin-l -carboxílico.
Ejemplo 33 {6-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}-amida ácido 4-(4-cloro- -fenil)-piperidin- 1 -carboxílico Se hizo reaccionar según los métodos A, B y C N-metil-N-pirrolidin-3-il- -acetamida con 2-cloro-5-nitropiridina, se redujo con hidrógeno el nitrocompuesto obtenido y finalmente se hizo reaccionar la anilina con CDI y 4-(4-cloro-fenil)- -92-piperidina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 490,99 (C25H29C1F2N402); MS (ESI): 491 (M+H+).
Ejemplo 34 l-[4-(4-Dimetilammo-piperidin-l-il)-feml]-3-(4-fenoxi-fenil)- Se hizo reaccionar según los métodos A, B y C dimetil-piperidin-4-il-amina con 4-fluoro-nitrobenceno, se redujo con hidrógeno el nitrocompuesto obtenido y finalmente se hizo reaccionar la anilina ([l-(4-amino-fenil)-piperidina-4-il]-dimetil-amina) con CDI y 4-fenoxi-anilina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 430,55 (C26H30N4O2); MS (ESI): 431 (M+H+).
Ejemplo 35 l-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-3-[4-(4-morfolina-4-il-piperidin-l-il)-fenil]-urea Se hizo reaccionar según los métodos A, B y C 4-piperidin-4-il-morfolina con 4-fluoro-nitrobenceno, se redujo con hidrógeno el nitrocompuesto obtenido y finalmente se hizo reaccionar la anilina con CDI y 4-ciclopentiloxi-anilina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 464,61 (C27H36N403); MS (ESI): 465 (M+H+). -93- Ejemplo 36 4-Butoxi-N-[4-(4-dimetilamino-piperidm-l-il)-fenil]-benzamida Se hizo reaccionar según el método E ([l-(4-ammo-feniI)-piperídm-4-il]-dimetiI--amina) con ácido 4-4-b toxi-benzoico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 395,55 (C24H33N302); MS (ESI): 396 (M+H+).
Ejemplo 37 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-azetidin-l-il]-fenil}-amida de ácido 4-(4-cloro-fenil)--piperidin- 1 -carboxílico Se hizo reaccionar según el método A N-[l-(4-amino-fenil)-azetidin-3-il]-N--metil-acetamida con carbonildiimidazol y 4-(4-cloro-feml)-piperidina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 440,98 (C24H29C1N402); MS (ESI): 441 (M+H+).
N-[ 1 -(4-Amino-fenil)-azetidin-3 -il] -N-metil-acetamida Se hidrogenó según el método B N-metil-N-[l-(4-nitro-feriil)-azetidin-3-il]--acetamida. Se obtuvo así el producto con peso molecular 219,29 (C12H17N30); MS (ESI): 220 (M+H+). -94- N-Metil-N-[l-(4-nitro-fenil)-azetidin-3-il]-acetarnida Se alquiló con yodometano, según el método F, N-[l-(4-nitro-fenil)-azetidin-3--il]-acetamida. Se obtuvo así el producto con peso molecular 249,27 (C12H15N303); MS (ESI): 250 (M+H+).
N-[l-(4-Nitro-fenil)-azetidin-3-il]-acetamida Se añadió anhídrido de ácido acético (0,6 rriL) a una solución de l-(4-nitro-fenil)-azetidin-3-ilamina (0,5 g) en piridina (1,2 mL). Transcurrida una hora se eliminaron las porciones volátiles. Se obtuvo así el producto con peso molecular 235,24 (C11H13N303); MS (ESI): 236 (M+H+). l-(4-Nitro-fenil)-azetidin-3-ílamina Se trató con ácido trifluoroacético según el método G éster t-butílico de ácido [l-(4-nitro-fenil)-azetidin-3-il]-carbámico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 193,21 (C9H11N302); MS (ESI): 194 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido [l-(4-nitro-fenil)-azetidin-3-il]-carbámico Se hizo reaccionar según el método C éster t-butílico de ácido azetidin-3-il--carbámico con 4-fluoro-nitrobenceno. Se obtuvo así el producto con peso molecular 293,33 (C14H19N304); MS (ESI): 294 (M+H+).
Ejemplo 38 Ester t-butílico de ácido [l-(4-{[4-(4-cloro-feml)-piperidin-l-carbonil]-amino}-fenil)--azetidin-3-il]-metil-carbámico -95- Se hizo reaccionar según el método A éster t-butílico de ácido [l-(4-amino--fenil)-azetidin-3-il]-metil-carbámico con carbonildiimidazol y 4-(4-cloro-fenil)--piperidina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 499,06 (C27H35C1N403); MS (ESI): 499 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido [l-(4-ammo-fenil)-azetidin-3-il]-metil-carbámico Se hidrogenó según el método B éster t-butílico de ácido metil-[l-(4-nitro-fenil)--azetidin-3-il]-carbámico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 277,37 (C15H23N302); MS (ESI): 278 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido metil-[l-(4-nitro-fenil)-azetidin-3-il]-carbámico Se alquiló con yodometano, según el método F, éster t-butílico de ácido [l-(4--nitro-fenil)-azetidin-3-il]-carbámico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 307,35 (C15H21N304); MS (ESI): 308 (M+H+).
Ejemplo 39 [4-(3-Metilamino-azetidin-l-il)-fenil] -amida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-piperidin-l--carboxílico Se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético, según el método G, éster t-butílico de ácido [l-(4-{[4-(4-cloro-fenil)-piperidin-l-carbonil]-ammo}-fenil)-azetídin-3-il]--metil-carbámico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 398,94 (C22H27C1N40); MS (ESI): 399 (M+H+). -96- Ejemplo 40 N-Metil-N-[1 -(4- {3-[4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-ureido}-ferdl)-pirrolidin-3 1]-ac Se hizo reaccionar según el método A N-[l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-N- -metil-acetamida con carbonildiimidazol y después con 4-(piridin-3-iloxi)-fenilamina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 445,53 (C25H27N503); MS (ESI): 446 (M+H+).
Ejemplo 41 N-Metil-N-(l-{4-[3-(4-piperidin-l-il-fenil)-ureido]-fenü}-piixolidm-3-¾ Se hizo reaccionar según el método A N-[l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-N- -metil-acetamida con carbonildiimidazol y después con 4-piperidm-l-il-fenilamina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 435,57 (C25H33N502); MS (ESI): 436 (M+H+). -97- Ejemplo 42 N- {4-[3 -(Acetil-metil-amino)-pirrolidin- 1 -il]-fenil} -4-fenoxi-benzamida Se hizo reaccionar según el método E N-[l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-N--metil-acetamida con ácido 4-fenoxibenzoico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 429,52 (C26H27N303); MS (ESI): 430 (M+H+).
Ejemplo 43 N- {4-[3 -(Acetil-metil-amino)-pirrolidin- 1 -il]-fenil} -4-butoxi-benzamida Se hizo reaccionar según el método E N-[l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-N--metil-acetamida con ácido 4-butoxibenzoico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 409,53 (C24H31N303); MS (ESI): 410 (M+H+).
Ejemplo 44 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida de ácido 4-(4-cloro-fenil)--ciclohexancarboxílico -98- Se hizo reaccionar según el método E N-[l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-N--metil-acetamida con ácido 4-(4-cloro-feml)-ciclohexancarboxílico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 454,02 (C26H32C1N302); MS (ESI): 454 (M+H+).
Ejemplo 45 N- {4-[3 -(Acetil-metil-amino)-pirrolidin- 1 -il]-fenil} -3 -(4-isopropil-fenil)-acrilamida Se hizo reaccionar según el método E N-[l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-N--metil-acetamida con ácido 3-(4-isopropil-fenil)-acrílico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 405,54 (C25H31N302); MS (ESI): 406 (M+H+).
Ejemplo 46 (l-{4-[3-(4-Ciclopentiloxi-feml)-ureido]-feml}-^ de ácido tetrahidrofixran-2-carboxílico Se hizo reaccionar según el método E l-(4-ciclopentiloxi-fenü)-3-[4-(3--metilamino-pirroIidin-l-il)-fenil]-urea con ácido tetrahidro-furan-2-carboxíIico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 492,62 (C28H36N404); MS (ESI): 493 (M+H+). -99- Ejemplo 47 ( 1 - {4-[3 -(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido] -fenil} -pirrolidin-3-il)-metil-amida 1 -acetil-pirrolidin-2-carboxílico Se hizo reaccionar según el método E l-(4-ciclopentüoxi-fenil)-3-[4-(3- -metilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-urea con ácido l-acetil-pirrolidin-2-carboxílico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 533,68 (C30H39N5O4); MS (ESI): 534 (M+H+).
Ejemplo 48 (l-{4-[3-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido]-fenü}-pirrolidin-3-il)-metil-amida 5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico Se hizo reaccionar según el método E l~(4-ciclopentiloxi-fenil)-3-[4-(3--metilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-urea con ácido 5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 505,62 (C28H35N504); MS (ESI): 506 (M+H+). -100- Ejemplo 49 (l-{4-[3-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin-3-ü)-metíl-arm de ácido 2-oxo-tiazolidin-4-carboxüico Se hizo reaccionar según el método E l-(4-ciclopentiloxi-fenil)-3-[4-(3- -metilamino-pinolidin-l-il)-fenil]-urea con ácido 2-oxo-tiazolidin-4-carboxílico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 523,66 (C27H33N504S); MS (ESI): 524 (M+H+).
Ejemplo 50 {l-[4-(4-Ciclohexil-benzoilammo)-fenil]-pirrolidin-3-il}-metil-amida de ácido (R)-l-metil-piperidin-3-carboxílico Se hizo reaccionar según el método E (R)-4-ciclohexil-N-[4-(3-metilamino- -pirrolidin-l-ü)-fenil]-benzamida con ácido l-metil-piperidin-3-carboxílico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 502,71 (C31H42N402); MS (ESI): 503 (M+H+). -101- Ejemplo 51 N-(l-{4-[3-(6-Ciclopentiloxi-piridin^ -acetamida Se hizo reaccionar según el método A N-[l-(4-amino-fenil)-pírrolidin-3-il]-N--metil-acetamida con carbonildiimidazol y después con 6-ciclopentiloxi-piridin-3--ilamina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 437,55 (C24H31N503); MS (ESI): 438 (M+H+). 6-Ciclopentiloxi-piridin-3-ilamina Se calentó durante 6 horas a 80 °C una mezcla de 5-nitro-piridin-2-ol (14,0 g), bromociclopentano (8,0 g), carbonato potásico (14 g) y DMF (200 mL). Tras enfriar se diluyó con agua la mezcla de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó con agua la fase orgánica, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice. El producto obtenido (2-ciclopentiloxi-5-nitro-piridina) fue hidrogenado según el método B.
Se obtuvo así el producto con peso molecular 178,24 (C10H14N2O); MS (ESI): 179 (M+H+).
Ejemplo 52 l-(6-Ciclopentiloxi-pirio¾-3-il)-3~[4-(3-m -102- Se trató con lejía de sosa, según el método D, N-(l-{4-[3-(6-ciclopentiloxi- -piridin-3-il)-ureido]-fenil}-pirrolidin-3-il)-N-metil-acetamida. Se obtuvo así el producto con peso molecular 395,51 (C22H29N502); MS (ESI): 395 (M+H+).
Ejemplo 53 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida de ácido 4'-fluoro-bifenil-4- -carboxílico Se hizo reaccionar según el método E N-[l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-N- -metil-acetamida con ácido 4'-fluoro-bifeml-4-carboxílico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 431,51 (C26H26FN302); MS (ESI): 432 (M+H+).
Ejemplo 54 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-ilJ-fenil}-amida de ácido 4'-trifluorometil- -bifenil-4-carboxílico Se hizo reaccionar según el método E N-[l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-N- -metil-acetamida con ácido 4,-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 481,52 (C27H26F3N302); MS (ESI): 482 (M+H+). -103- Ejemplos 55 - 103 Se hizo reaccionar según el método E l-(4-fenoxi-fenil)-3-[4-(3-metilamino--pirrolidin-l-il)-fenil]-urea con diversos ácidos carboxílicos. En la Tabla 2 están resumidos los productos.
Ejemplos 104 - 144 Se hizo reaccionar según el método E l-(4-ciclopentiloxi-fenil)-3-[4-(3--metilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-urea con diversos ácidos carboxílicos. En la Tabla 3 están resumidos los productos.
Ejemplos 145-185 Se hizo reaccionar según el método E N-[l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-N--metil-acetamida con diversos ácidos carboxílicos. En la Tabla 4 están resumidos los productos.
Ejemplos 186-234 Se hizo reaccionar según el método A N-[l-(a-Amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-N--metil-acetamida con carbonildiimidazol y después con diversas aminas. En la Tabla 5 están resumidos los productos. -104- Tabla 2 Ej. Estructura Nombre Fórmula empírica Peso molecular M+H+ n°. 55 Metil-(l-{4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]- C28H30N4O3 470,58 471 fenil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido ciclopropancarboxílico 56 3 ,N-Dimetil-N-( 1 - {4-[3 -(4-fenoxi-fenil)- C29H34N403 486,62 487 ureido] -fenil} -pirrolidin-3 -il)-butiramida 57 2,N-Dimetil-N-(l-{4-[3-(4-fenoxi-fenil)- C29H34N403 486,62 487 ureido]-fenil}-pirrolidin-3-il)-butiramida 58 N-metil-N-(l-{4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]- C31H30N4O3 506,61 507 fenil} -pirrolidin-3-il)-benzamida 59 (E)-N-Metil-N-(l-{4-[3-(4-fenoxi-fenil)- C33H32N403 532,65 533 ureido]-feniI}-pirrolidin-3-il)-3-fenil- acrilamida 60 2-Ciclopentil-N-metil-N-(l-{4-[3-(4-fenoxi- C31H36N403 512,66 513 fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin-3-il)- acetamida 61 Metil-(l-{4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]- C31H36N403 512,66 513 fenil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido ciclohexancarboxílico -105- 62 N-metil-2-metilsulfanil-N-( 1 - {4-.[3 -(4- C27H30N4O3S 490,63 491 fenoxi-fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin-3-il)- acetamida 63 2-Metoxi-N-metil-N-(l - {4-[3-(4-fenoxi- C27H30N4O4 474,56 475 feml)-ureido]-fenil}-pirrolidin-3-il)- acetamida 64 Metil-(l -{4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]- C28H29N504S 531,64 532 fenil}-piirolidin-3-il)-amida de ácido 2-oxo- tiazolidin-4-carboxüico 65 4-fluoro-N-metil-N-(l - {4-[3-(4-fenoxi- C31H29FN403 524,60 525 feml)-ureido]-fenil}-pirrolidin-3-il)- benzamida 66 Metil-(l-{4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]- C30H29N5O3 507,60 508 fenil}-pirrolidm-3-il)-amida de ácido piridin-2-carboxílico 67 2-Acetilamino-N-metil-N-(l - {4-[3-(4- C28H31N504 501,59 502 fenoxi-fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin-3-il)- acetamida 68 Metil-(l-{4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]- C32H38N403 526,68 527 fenil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropancarboxílico 69 Metil-(l-{4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]- C30H31N5O4 525,61 526 fenil}-pirrolidm-3-il)-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico -106- 70 2-Etoxi-N-metil-N-(l-{4-[3-(4-fenoxi- C28H32N404 488,59 489 fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin-3-il)- acetamida 71 3-Metoxi-N-metil-N-(l - {4-[3-(4-fenoxi- C28H32N404 488,59 489 fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin-3-il)- propionamid 72 2,2,N-Trimetil-N-(l-{4-[3-<4-fenoxi-fenil)- C30H36N4O3 500,65 501 ureido]-fenil}-pirrolidin-3-il)-butiramida 73 Metil-(1 - {4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]- C29H32N403 484,60 485 fenil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 1 -metil-ciclopropancarboxílico 74 Metil-(l-{4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]- C29H32N403 484,60 485 feml}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido ciclobutancarboxílico 75 N-metil-N-(l - {4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]- C30H29N5O3 507,60 508 fenil} -pirrolidin-3 -il)-isonicotinamida 76 Metil-(l-{4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]- C29H28N603 508,58 509 fenil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido pirazin-2-carboxílico 77 Metil-(l-{4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]- C29H31N504 513,60 514 fenil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-oxo- pirrolidin-2-carboxílico -107- 78 Metil-( 1 - {4- [3 -(4-fenoxi-fenil)-ureido]- C29H28N403S 512,64 513 fenil}-pirrolidm-3-il)-amida de ácido tiofen- 2-carboxilico 79 . Metil-(1 - {4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureidoj- C29H28N404 496,57 497 fenil}-pirrolidm-3-il)-amida de ácido furan- 3-carboxilico 80 N-metil-N-(l - {4-[3 -(4-fenoxi-fenil)-ureido]~ C30H29N5O3 507,60 508 fenil}-pirrolidin-3-il)-nicotinamida 81 4-ciano-N-metil-N-( 1 - {4-[3 -(4-fenoxi- C32H29N503 531,62 532 fenil)-ureido] -fenil} -piirolidin-3 -il)- benzamida 82 Metil-(l-{4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]- C30H31N5O3 509,61 510 fenil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 1 -metil- 1 H-pirrol-2-carboxílico 83 3-ciclopentil-N-metil-N-(l-{4-[3-(4-fenoxi- C32H38N403 526,68 527- fenil)-ureido] -fenil} -pirrolidin-3 -il)- propionamida 84 N,N,N'-Trimetil-N'-( 1 - {4-[3 -(4-fenoxi- C30H35N5O4 529,64 530 fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin-3-il)- succinamida 85 Metil-(l-{4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]- C33H30N4O3 530,63 531 fenil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 3 -fenil-propiónico -108- 86 Metil-(1 - {4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]- C32H36N403 524,67 525 fenil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido (lR,4S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-carboxílico 87 Metil-(l-{4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]- C27H26N603S 514,61 515 fenil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido [1 ,2,3]tiadiazol-4-carboxílico 88 Metil-(l-{4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]- •C28H27N504 497,56 498 fenil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido isoxazol-5-carboxílico 89 2,N-Dimetil-N-(l-{4-[3-(4-fenoxi-fenil)- C32H32N403 520,64 521 ureido] -fenil} -pirrolidin-3 -il)-benzamida 90 2-Metansulfonil-N-metil-N-(l - {4-[3-(4- C27H30N4O5S 522,63 523 fenoxi-fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin-3-il)- acetamida 91 (E)-N-metil-N-(l-{4-[3-(4-fenoxi-fenil)- C32H31N503 533,64 534 ureido]-fenil} -pirrolidin-3 -il)-3 -piridin-3 -il- acrilamida 92 4,4,4-Trifluoro-N-metil-N-( 1 - {4-[3-(4- C28H29F3N403 526,56 527 fenoxi-fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin-3-il)- butiramida 93 2-Dimetilamino-N-metil-N-(l - {4-[3-(4- C28H33N503 487,61 488 fenoxi-fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin-3-il)- acetamida -109- 94 3-Acetilamino-N-metil-N-(l - {4-[3-(4- C29H33N504 515,62 516 fenoxi-fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin-3-il)- propionamida 95 Metil-(1 - {4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]- C29H32N404 500,60 501 fenil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido tetrahidrofüran-2-carboxílico 96 N-metil-2-(3-metil-isoxazol-5-il)-N-(l-{4- C30H31M5O4 525,61 526 [3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin- 3-il)-acetamida 97 Metil-(l-{4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]- C 1H35N504 541,66 542 fenil}-piiTolidm-3-il)-amida de ácido (S)-l- ¾ *Co acetil-pirrolidin-2-carboxílico 98 Metil-(l-{4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]- C28H28N603S 528,64 529 fenil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 4-metil-[l,2,3]tiadiazol-5-carboxílico 99 Metil-(l-{4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]- C30H32N6O3 524,63 525 fenil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 1 ,5-dimetil- 1 H-pirazol-3-carboxílico 100 Metil-(l-{4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]- C31H38N403 514,67 515 fenil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-metil-hexanoico 101 Metil-(l-{4-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]- C30H34N4O4 514,63 515 fenil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido tetrahidropiran-4-carboxílico -110- Tabla 3 Ej. Estructura Nombre Fórmula empírica Peso M+H+ n°. molecular 104 Quiral Ester bencílico de ácido (S)-5-[(l - {4-[3-(4- C35H40N6O6 640,75 641 -ciclopentiloxi-fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin- ?> ?° -3-il)-metil-carbamoil]-2-oxo-imidazolidin-l- -carboxílico 105 Quiral Ester bencílico de ácido (R)-2-[(l-{4-[3-(4- C36H43N505 625,77 626 -ciclopentiloxi-fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin- -3-il)-metil-carbamoil]-pirrolidin- 1 - -carboxílico -111- 106 N-(l - {4-[3-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido]- C32H39N503 541,70 542 -fenil}-pirrolidin-3-il)-3-dimetilamino-N- -metil-benzamida 107 Quiral Ester bencílico de ácido (S)-2-[(l-{4-[3-(4- C36H41N506 639,76 640 -ciclopentiloxi-fenil)-ureido]-feml}-pirrolidin- -3 -il)-metil-carbamoil ] -5-oxo-pirrolidin- 1 - -carboxílico 108 Ester t-butílico de ácido 3-[(l-{4-[3-(4- C34H47N505 605,78 606 -ciclopentiloxi-fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin- -3 -il)-metil-carbamoil] -piperidin- 1 —carboxílico 109 Ester bencílico de ácido 5-[(l-{4-[3-(4- C35H40N6O6 640,75 641 -ciclopentiloxi-fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin- -3-il)-m.etil-carbamoil]-2-oxo-imidazolidin-l- -carboxílico 110 (1 - {4-[3-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido]- C30H41N5O3 519,69 520 -fenil}-pirrolidin-3-il)-metil-amida de ácido l-metil-piperidin-3-carboxílico -112- 111 ( 1 - {4-[3 -(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido] - C28H34N605 534,62 535 -fenil}-pirrolidin-3-il)-metil-amida de ácido 2,6-dioxo-hexahidro-pirimidin-4-carboxílico 112 (l-{4-[3-{4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido]- C29H37N504 519,65 520 -fenil}-pirrolidin-3-il)-metil-amida de ácido 2-metil-5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico 113 Ester t-butílico de ácido 4-[(l - {4-[3-(4- C32H43N505S 609,79 610 -ciclopentiloxi-fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin- -3-il)-metil-carbamoil]-tiazolidin-3- ? ? -carboxílico 114 Quiral Ester bencílico de ácido (2S,4R)-4-t-butoxi-2- C40H51N5O6 697,88 698 [(l-{4-[3-(4-ciclopentiloxi-fenil)-ureido]- -fenil} -pirrolidin-3 -il)-metil-carbamoil] - -pirrolidin- 1 -carboxílico 115 N-(l-{4-[3-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido]- C35II36F3N505 663,70 664 -fenil}-pirrolidin-3-il)-3-(2,5-dioxo-pirrolidin- -l-il)-N-metil-5-trifluorometil-benzamida -113- 116 Ester t-butílico de ácido 2-[(l-{4-[3-(4- C33H45N506 607,76 608 -ciclopentiloxi-fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin- -3-il)-metil-carbamoil]-morfolin-4~carboxílico 117 \ Quiral (l-{4-[3-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido]- C35H43N505S 645,83 646 -fenil}-pirrolidin-3-il)-metil-amida de ácido (R)- 1 -(toluen-4-sulfoml)-pirrolidin-2- -carboxüico 118 Ester metílico de ácido {(3aS,6aS)-2-[(l-{4- C34H43N506 617,75 618 -[3-(4-cicIopentiloxi-fenil)-ureido]-fenil}- -pirrolidm-3-il)-metil-carbamoil]-hexahidro- -ciclopenta[b]pirrol-l-il}-oxo-acético 119 p F Quiral (l-{4-[3-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido]- C30H36F3N5O4 587,65 588 -fenil}-pirrolidin-3-il)-metil-amida de ácido (S)-l-(2,2,2-trifl oro-acetil)-pirrolidm-2- -carboxílico 120 2-Cloro-N- {[(1 - {4-[3-(4-ciclopentiloxi-fenil C32H36C1N504 590,13 590 -ureido]-fenil}-pirrolidin-3-il)-metil- -carbamoil]-metil } -benzamida -114- 121 N- { 1 -[(1 -{4-[3-(4-Ciclopentiloxi-fenil)- C34H41N504 583,74 584 -ureido]-fenil}-pirrolidin-3-il)-metil- -carbamoil]-etil}-4-metil-benzamida 122 a0x y N-{[(l-{4-[3-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido]- C31H43N504 549,72 550 -fenil}-pirrolidin-3-il)-metil-carbamoil]-metil}- -3 ,3 -dimetil-butiramida 123 N-(l-{4-[3-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido]- C28H34N603 502,62 503 -fenil}-pirrolidin-3-il)-2-(lH-imidazol-4-il)-N- -metil-acetamida 124 Ester bencílico de ácido 3-[(l-{4-[3-(4- C37H45N505 639,80 640 -ciclopentiloxi-fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin- -3-il)-metil-carbamoil]-piperidin-l— carboxílico 125 (l-{4-[3-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido]- C34H41N505 599,74 600 -fenil} -pirrolidin-3-il)-metil-amida de ácido 1 -(furan-2-carbonil)-piperidin-3 - -carboxílico 126 (E)-N-(l - {4-[3-(4-Ciclopentíloxi-fenil)- C31H35N503 525,66 526 -ureido]-fenil}-pirrolidin-3-il)-N-metil-3- -piridin-2-il-acrilamida -115- 127 (E)-N-(l-{4-[3-(4-Ciclopentiloxi-fenil)- C31H35N503 525,66 · 526 -ureido] -fenil} -pirrolidin-3 -il)-N-metil-3 - -piridin-4-il-acrilamida 128 N-(l-{4-[3-(4-Ciclopentiloxi-fenü)-ureido]- C30H35N5O3 513,65 514 fenil } -pirrolidin-3 -il)-N-metil-2-piridin-3 -il- -acetamida 129 (l-{4-[3-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido]- C33H37N504S 599,76 600 -fenil}-pirrolidin-3-il)-metil-amida de ácido 4- metil-3 -oxo-3 ,4-dihidro-2H--benzo[ 1 ,4]tiazin- 6-carboxílico 130 Ester bencílico de ácido 2-[(l-{4-(3-(4- C37H45N505 639,80 640 -ciclopentiloxi-fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin- -3-il)-metil-carbamoil]-piperidin-l— carboxílico 131 ^- Quiral Ester bencílico de ácido (S)-2-[(l-{4-[3-(4- C36H43N505 625,77 626 -ciclopentiloxi-fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin- -3-il)-metil-carbamoil]-pirrolidin-l- -carboxílico 132 (1 - {4-[3-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido]- C30H39N5O4 533,68 534 -fenil}-pirrolidin-3-il)-metil-amida de ácido (R)- 1 -acetil-pirrolidin-2-carboxílico -116- 133 Quiral ( 1 - {4- [3 -(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido] - C35H41N505 611,75 612 -fenil}-pirrolidin-3-il)-metil-amida de ácido (S)-l-((E)-3-furan-2-il-acriloil)-pirrolidin-2- -carboxílico 134 (l-{4-[3-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido]- C33H45N504 575,76 576 -fenil}-pirrolidin-3-il)-metil-amida de ácido 1- (2,2-dimetil-propionil)-pirrolidina-2- -carboxílico 135 (1 - {4-[3 -(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido]- C34H40N6O4 596,74 597 -fenil}-pirrolidin-3-il)-metil-amida de ácido (trans)-l-metil-5-oxo-2-piridin-3-il~pirrolidin- 3-carboxílico 136 Quiral ( 1 - {4- [3 -(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido] - C35H43N503 581,76 582 -fenil}-pirrolidin-3-il)-metil-amida de ácido (S)- 1 -benzil-pirrolidin-2-carboxílico 137 Ester isobutílico de ácido 2-[(l-{4-[3-(4- C33H45N505 591,76 592 -ciclopentiloxi-fenil)-ureido]-fenil}-pirrolidin- -3 -il)-metil-carbamoil]-pirrolidin- 1 - -carboxílico -117- 138 « Quiral Ester arílico de ácido (S)-2-[(l-{4-[3-(4- C32H41N505 575,71 576 -ciclopentiloxi-fenil)-ureido]-feml}-pinOlidin- O. fW vv °?°" -3 -il)-metil-carbamoil] -pirrolidin- 1 - -carboxílico 139 (1 - {4-[3-(4-Ciclopentiloxi-feml)-ureido]- C27H34N604 506,61 507 -fenil}-pirrolidin-3-il)-metil-amida de ácido 2- oxo-imidazolidin-4-carboxílico 140 (1 - {4-[3-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido]- C28H35N504 505,62 506 -fenil}-pirrolidin-3-il)-metil-amida de ácido 2- oxo-imidazolidin-4-carboxílico 141 (1 - {4-[3-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido]- C29H37N504 519,65 520 -fenü}-pirrolidin-3-il)-metil-amida de ácido 1- metil-5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico 142 (1 - {4-[3-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido]- C35H41N504 595,75 596 a ? ?? -fenil}-pirrolidin-3-il)-metil-amida de ácido 1- o 9 benzil-5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico 143 ( 1 - {4-[3 -(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido]- C34H39N504 581,72 582 -fenil}-pirrolidin-3-il)-metil-amida de ácido 5- oxo- 1 -fenil-pirrolidin-3 -carboxílico -118- Tabla 4 Ej. Estructura Nombre Fórmula empírica Peso molecular M+H+ n° 145 (E)-N-{4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidm-l-il]-fenil}- C25H28N403 432,53 433 -3-(5,6-dimetil-benzoxazol-2-il)-acrilamida o 146 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l -il]-fenil} -amida C28H31N302 441,58 442 de ácido 4'-etil-bifenil-4-carboxílico 147 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida C29H33N302 455,61 456 de ácido 4'-propil-bifenil-4-carboxílico 148 {4- [3 -(Acetil-metil-amino)-pirrolidin- 1 -il] -fenil} -amida C26H26FN302 431,51 432 de ácido 2'-fluoro-bifenil-4-carboxílico F -119- 149 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l -il]-fenil} -amida C27H26N402 438,53 439 de ácido 4'-ciano-bifenil-4-carboxílico 150 {4- [3 -(Acetil-metil-amino)-pirrolidin- 1 -il]-fenil} -amida C26H26BrN302 492,42 492 de ácido 4'-bromo-bifenil-4-carboxílico 151 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida C28H31N303 457,58 458 de ácido 4'-etoxi-bifenil-4-carboxílico 152 Oy {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida C26H25C12N302 482,41 482 de ácido 3',4'-dicloro-bifenil-4-carboxílico 153 {4-[3-(Acetil-metil-ammo)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida C28H31N302 441,58 442 de ácido 2-etil-bifenil-4-carboxílico 154 N- {4-[3 -(Acetil-metil-ammo)-pirrolidin- 1 -il]-fenil} -4- C26H27N304S 477,59 478 -bencenosulfonil-benzamida -120- 155 ?- {4-[3 -(Acetil-metil-amino)-piirolidin- 1 -il]-fenil} -4- C25H31N303 421,54 422 -ciclopentiloxi-benzamida 156 N-{4-.[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-4- C26H25C1N405 508,97 509 -(4-cloro-fenoxi)-3-nitro-benzamida 157 N- {4-[3 -(Acetil-metil-amino)-pirrolidin- 1 -il] -fenil} -4- C26H26FN303 447,51 448 -(4-fluoro-fenoxi)-benzamida 158 N- {4-[3 -(Acetil-metil-amino)-pirrolidin- 1 -il]-fenil } -4- C26H26C1N303 463,97 464 -(4-cloro-fenoxi)-benzamida 159 N- {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin- 1 -il]-fenil} -4- C26H33N302 419,57 420 -ciclohexil-benzamida 160 ? 1 -(4-Nitro-fenil)-piperidina-4-carboxilico {4-[3 -(acetil- C25H31N504 465,56 466 -metil-amino)-pirrolidin- 1 -ilj-fenil} -amida 161 N- {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l -il]-fenil}-3- C26H27N303 429,52 430 -fenoxi-benzamida -121- -122- -123- 173 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidm-l-il]-fenil}-amida C24H25C1N402S 469,01 469 de ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico 174 {4-[3-(Acetil-metil-ammo)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida C29H30N4O3 482,59 483 de ácido 5-benciloxi-lH-indol-2-carboxílico 175 N-{4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-4- C27H29N303 443,55 444 -benziloxi-benzamida 176 {4-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin- 1 -il]-fenil} -amida C26H25N303 427,51 428 de ácido 5-feniletinil-fiiran-2-carboxílico 177 N-{4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-2- C27H29N302 427,55 428 -bifenil-4-il-acetamida -124- -125- Tabla 5 Ej. Estructura Nombre Fórmula empírica Peso M+H+ n° molecular 186 N-Metil-N-(1 - {4-[3-(6-fenoxi-piridin-3-il)-ureido]- C25H27N503 445,53 446 -fenil}-pirrolidin-3-il)-acetamida -126- 187 N-[l-(4-{3-[4-(2-Cloro-fenoxi)-fenil]-ureido}-fenil)- C26H27C1N403 478,98 479 -pirrolidin-3 -il] -N-metil-acetamida 188 N-[l -(4- {3-[4-(3-Cloro-fenoxi)-fenil]-ureido} -fenil)- C26H27C1N403 478,98 479 -pirrolidin-3-il]-N-metil-acetamida 189 N-Metil-N-(l-{4-[3-(4-o-toliloxi-fenil)-ureido]-fenil}- C27H30N4O3 458,57 459 -pirrolidin-3 -il)-acetamida 190 N-Metil-N-( 1 - {4- [3 -(4-m-toliloxi-fenil)-ureido] -fenil} - C27H30N4O3 458,57 459 -pirrolidin-3-il)-ace1amida 191 N-[l-(4-{3-[4-(2-Fluor-fenoxi)-fenil]-ureido}-fenil)- C26H27FN403 462,53 463 -pirrolidin-3 -il] -N-metil-acetamida 192 N-{l-[4-(3-Bifenil-4-il-ureido)-fenil]-pirrolidin-3-il}-N- C26H28N402 428,54 429 -metil-acetamida 193 N-[l-(4-{3-[4-(2-Metoxi-fenoxi)-fenil]-ureido}-fenil)- C27H30N4O4 474,56 475 -pirrolidin-3-il]-N-metil-acetamida 194 N-( 1 - {4-[3-(4-Isobutoxi-fenil)-ureido]-fenil} -pirrolidin- C24H32N403 424,55 425 -3 -il)-N-metil-acetamida 195 N-(l - {4-[3-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido]-fenil}- C25H32N403 436,56 437 -pirrolidin-3-il)-N-metil-acetamida -127- 196 N-[l-(4-{3-[4-(4-Fluoro-fenoxi)-fenil]-ureido}-fenil)- C26H27FN403 462,53 463 -pirrolidin-3-il]-N-metil-acetamida 197 N-[l-(4-{3-[4-(3-Metoxi-fenoxi)-fenil]-ureido}-fenil)- C27H30N4O4 474,56 475 .O€LOJ0-Y€LNL -pirrolidin-3 -il] -N-metil-acetamida 198 4-(3-Acetilamino-fenil)-piperidin-l-carboxilico {4-[3- C27H35N503 477,61 478 -(acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida 199 rN Vi N-Metil-N-( 1 - {4-[3 -(5-fenil-piridin-2-il)-UTeido]-fenil} - C25H27N502 429,53 430 -pirrolidin-3-il)-acetamida 200 N-(l-{4-[3-(2-Acetilamino-4-fenilsulfaiiil-feml)- C28H31N503S 517,65 518 -ureido]-fenil}-pirrolidin-3-il)-N-metil-acetamida 201 N-(l-{4-[3-(4'-Ciano-bifenil-4-il)-ureido]-fenil}- C27H27N502 453,55 454 jyU 0 -pirrolidin-3-il)-N-metil-acetamida 202 N-(l-{4-[3-(2-Metoxi-bifenil-4-il)-ureido]-fenil}- C27H30N4O3 458,57 459 -pirrolidin-3-il)-N-metil-acetamida -128- 203 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida C25H31C1N402 455,00 455 de ácido 4-(2-cloro-fenil)-piperidin-l-carboxilico 204 N-( 1 - {4- [3 -(4-Bencensulfonil-3 -cloro-fenil)-ureido]- C26H27C1N404S 527,05 527 -fenil}-pirrolidin-3-il)-N-metil-acetamida 205 Gl {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida C25H31C1N403 471,00 471 de ácido 4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l- -carboxílico 206 {4-[3 -(Acetil-metil-amino)-pirrolidin- 1 -il] -fenil } -amida C25H32N402 420,56 421 de ácido 4-fenil-piperidin-l-carboxílico 207 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida C26H31N502 445,57 446 de ácido 4-ciano-4-fenil-piperidin-l-carboxílico 0 -129- 208 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l -il]-fenil} -amida C27H34N403 462,60 463 de ácido 4-acetil-4-fenil-piperidin-l-carboxílico 209 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l -il]-fenil} -amida C26H34N403 450,59 451 de ácido 4-(2-metoxi-fenil)-piperidin-l-carboxílico 210 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida C25H31FN402 438,55 439 de ácido 4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-l-carboxílico 211 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida C25H31FN402 438,55 439 de ácido 4-(3-fluor-fenil)-piperidin-l-carboxílico 212 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida C25H31FN402 438,55 439 de ácido 4-(2-fluoro-fenil)-piperidin-l-carboxílico -130- 213 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l -il]-fenil} -amida C26H34N402 434,59 435 de ácido 4-p-tolil-piperidin-l-carboxílico 214 {4- [3 -(Acetil-metil-amino)-pirrolidin- 1 -il] -fenil } -amida C26H31F3N402 488,56 489 de ácido 4-(4-trifluorometil-fenil)-piperidin-l- -carboxílico 215 {4- [3 -(Acetil-metil-amino)-pirrolidin- 1 -il] -fenil} -amida C26H31F3N402 488,56 489 de ácido 4-(3-trifluorometil-fenil)-piperidin-l- -carboxílico 216 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin- 1 -il]-fenil} -amida C26H31F3N402 488,56 489 de ácido 4-(2-trifluormetil-feml)-piperidin-l~carboxílico 217 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida C26H34N403 450,59 451 de ácido 4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-l-carboxílico -131- 218 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l -il]-fenil} -amida C26H34N403 450,59 451 de ácido 4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-l-carboxílico 219 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-ü]-fenil}-amida C29H34N402 470,62 471 de ácido 4-nañalen-2-il-piperidin-l-carboxílico 220 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l -il]-fenil} -amida C26H32N403 448,57 449 de ácido benzo[c]-l-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8- -carboxílico 221 N-(l-{4-[3-(9-Etil-9H-carbazol-3-il)-ureido]-fenil}- C28H31N502 469,59 470 -pirrolidin-3-il)-N-metil-acetamida 222 N-[ 1 -(4- {3-[4-(4-Cloro-fenoxi)-fenil]-ureido} -fenil)- C26H27C1N403 478,98 479 -pirrolidin-3 -il] -N-metil-acetamida Cl -132- -133- 230 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l -il]-fenil} -amida C26H34N402 434,59 435 cncVo0¾- de ácido 4-bencil-piperidin-l-carboxílico 231 {4-[3 -(Acetil-metil-amino)-pirrolidin- 1 -il]-fenil} -amida C27H34N402 446,60 447 de ácido benzo-8-aza-espiro[4.5]decan-8-carboxílico 232 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida C27H32N403 460,58 461 de ácido 4-benzofiiran-3-il-piperidin-l-carboxílico 233 {4- [3 -(Acetil-metil-amino)-pirrolidin- 1 -il] -fenil} -amida C26H34N403 450,59 451 de ácido 4-p-toliloxi-piperidin-l-carboxílico 234 {4- [3 -(Acetil-metil-amino)-pirrolidin- 1 -il]-fenil } -amida C25H31C1N403 471,00 471 de ácido 4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-l-carboxílico Yo. V -134- Ejemplo 235 N-(l-{4-[3-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-ureido]-feidl}-pin:oHdin-3-il)-N-metil-^ -1-il-acetamida Se hizo reaccionar según el método E l-(4-ciclopentiloxi-fenil)-3-[4-(3- -metilamino-pirrolidin-l-il)-feml]-urea con ácido piperidin-l-il-acético. Se obtuvo así el producto con peso molecular 519,69 (C30H41N5O3); MS (ESI): 520 (M+H+).
Ejemplo 236 {(R)-l-[5-(4-Ciclohexil-benzoilamino)-p ^ de ácido 1 -metil-piperidin-3 -carboxílico Se hizo reaccionar según el método E (R)-4-ciclohexil-N-[6-(3-metilamino--pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-benzamida con ácido l-metil-piperidin-3-carboxílico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 503,69 (C30H41N5O2); MS (ESI): 504 (M+H+).
Ejemplo 237 N- {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin- 1 -il]-fenil} -2-(4-butoxi-fenil)-propionamida -135- Método H Se añadieron carbonato de cesio (36 mg) y bromuro de n-butilo (15 mg) a una solución de N-{4-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-l -il]-fenil}-2-(4-hidroxi-fenil)--propionamida (27 mg) en DMF (1 mL). Transcurridas 2 horas de tiempo de reacción a temperatura ambiente se añadió agua a la preparación, y se extrajo con acetato de etilo. Se secó sobre sulfato sódico la fase orgánica, se concentró, y se cristalizó el residuo en dietiléter/metanol. Se obtuvo así el producto con peso molecular 437,59 (C26H35N303); MS(ESI): 438 (M+H+).
N-{4-[3-(Acetil-metil-amino)-pireoM^ Se hizo reaccionar según el método I N-[l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-m-etil-acetamida con ácido 2-(4-hidroxifenil)-propiónico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 381,48 (C22H27N303); MS(ESI): 382 (M+H+).
Ejemplo 238 N- {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin- 1 -il]-fenil } -2-(4-isobutoxi-fenil)-acetamida Se hizo reaccionar según el método H N-{4-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-l--il]-fenil}-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamida con bromuro de isobutilo. Se obtuvo así el producto con peso molecular 423,56 (C25H33N303); MS(ESI): 424 (M+H+).
N- {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin- 1 -ilj-fenil} -2-(4-hidToxi-fenil)-acetamida Método I Se agitaron durante 3 horas a temperatura ambiente ácido 4-hidroxifenilacético (305 mg), 1-hidroxibenzotriazol (300 mg) e hidrocloruro de l-(3-dimetilaminopropil)-3--etilcarbodiimida (480 mg) en DMF (5 mL), junto con N-[l-(4-amino-fenil)-pirrolidin--3-il]-N-metil-acetamida (470 mg). Después se añadió agua a la preparación, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución saturada de cloruro -136-sódico, se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se cristalizó en dietiléter. Se obtuvo así el producto con peso molecular 367,45 (C21H25N303); MS(ESI): 368 (M+H+).
Ejemplo 239 (R)-N-{4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-2-(4-butoxi-fem^ Se hizo reaccionar según el método E (R)-N-[l-(4-amino-feml)-pirrolidin-3-il]--N-metil-acetamida con ácido 4-butoxifenilacético. Se obtuvo así el producto con peso molecular 423,56 (C25H33N303); MS(ESI): 424 (M+H+).
Ejemplo 240 N- {4-[3 -(Acetil-metil-amino)-pirrolidin- 1 -il]-fenil } -2-(4-ciclopropilmetoxi-fenil)--propionamida Se hizo reaccionar según el método H N-{4-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-l--il]-fenil}-2-(4-hidroxi-fenil)-propionamida con bromometilciclopropano. Se obtuvo así el producto con peso molecular 435,57 (C26H33N303); MS(ESI): 436 (M+H+). -137- Ejemplo 241 N-{4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-2-(4-ciclobutilometoxi-fem -propionamida Se hizo reaccionar según el método H N-{4-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-l--il]-fenil}-2-(4-hidroxi-fenil)-propionamida con bromometilciclobutano. Se obtuvo así el producto con peso molecular 449,60 (C27H35N303); MS(ESI): 450 (M+H+).
Ejemplo 242 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida de ácido l-(4-metoxi-fenil)--ciclopropancarboxílico Se hizo reaccionar según el método E N-[l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-acetamida con ácido l-(4-metoxifeml)-l-ciclopiopancarboxüico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 407,52 (C24H29N303); MS(ESI): 408 (M+H+).
Ejemplo 243 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida de ácido l-(4-butoxi-fenii)--ciclopropancarboxílico -138- Se hizo reaccionar según el método H {4-[3-(acetil-metíl^mino)-pirrolidin-l-il]--fenil} -amida de ácido l-(4-hidroxi-fenil)-ciclopropancarboxílico con bromuro de n-butilo. Se obtuvo así el producto con peso molecular 449,60 (C27H35N303); MS(ESI): 450 (M+H+). {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida de ácido l-(4-hidroxi-fenil)--ciclopropancarboxílico A 0°C se añadió tribromuro de boro-sulfuro de dimetilo (460 mg) a una solución de {4-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida de ácido l-(4-metoxi-fenil)--ciclopropancarboxílico (540 mg) en diclorometano (5,5 mL). Transcurridas 12 horas de tiempo de reación a temperatura ambiente se añadió agua a la preparación, se separaron las fases, y se extrajo con diclorometano la fase acuosa. Se secaron sobre sulfato sódico las fases orgánicas reunidas, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía (gel de sílice, tolueno/etanol/acetato de etilo 8: 1:1, con adición de 0,1% de trietilamina). Se obtuvo así el producto con peso molecular 393,49 (C23H27N303); MS(ESI): 394 (M+H+).
Ejemplo 244 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-N-metil-amida de ácido (R)-4-(4--fluoro-fenil)-piperidin- 1 -carboxílico A una suspensión de hidruro sódico (al 95% en aceite; 0,005 g) en DMF (1 mL) se añadió {4-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida de ácido (R)-4-(4--fluoro-fenil)-piperidin-l -carboxílico (22 mg). Una vez terminado el desprendimiento de gas se añadió yodometano (0,02 mL). Al cabo de dos horas se hidrolizó cuidadosamente con agua la mezcla de reacción, y se extrajo con diclorometano. Se secó sobre sulfato magnésico la fase orgánica, se concentró, y se cristalizó el residuo en pentano. Se obtuvo así el producto con peso molecular 452,58 (C26H33FN402); MS (ESI): 453 (M+H+). -139- Ejemplo 245 {4-[3-(Ac6til-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida de ácido 5-2-[(2-fluor~fenil)- -etinil]-furan-2-carboxílico Método J Bajo condiciones inertes se añadió a una suspensión de bis(tri- -t-butilfosñna)dicloruro de paladio (3,8 mg) y yoduro de cobre(I) (0,9 mg) en DMF (0,5 mL), primeramente diisopropilamina (14,9 mg) y después una solución de {4-[3- -(acetil-metil-ammo)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida de ácido 5-bromfiiran-2-carboxílico (50,0 mg) y l-etinil-2-fluorobenceno (17,7 mg) en dioxano (0,5 mL) y DMF (0,2 mL). Transcurridas 12 horas de tiempo de reacción a temperatura ambiente se diluyó con acetato de etilo, se filtró sobre gel de sílice, se concentró el filtrado, y se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 445,18 (C26H24FN303); MS(ESI): 446 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato. {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida de ácido 5-bromofiiran-2- -carboxílico Se hizo reaccionar según el método E N-[l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-N- -metil-acetamida con ácido 5-bromo-2-furancarboxílico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 406,28 (C18H20BrN3O3); MS(ESI): 407 (M+H+). -140- Ejemplo 246 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida de ácido 5-2-[(4-fluoro-fenil)--etínil]-furan-2-carboxílico Se hizo reaccionar según el método J {4-[3-(acetil-metil-amino)^irrolidin-l-il]--fenil} -amida de ácido 5-bromofuran-2-carboxílico con l-etinil-4-fluorbenceno. Se obtuvo así el producto con peso molecular 445,18 (C26H24FN303); MS(ESI): 446 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato.
Ejemplo 247 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida de ácido 5-2-[(2-cloro-fenil)--etinil]-furan-2-carboxílico Se hizo reaccionar según el método J {4-[3-(acetil-metíl-ammo)-pirrolidin-l-il]--fenil}-amida de ácido 5-bromofiiran-2-carboxílico con l-etinil-2-clorobenceno. Se obtuvo así el producto con peso molecular 461,15 (C26H24C1N303); MS(ESI): 462 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato. -141- Ejemplo 248 -4-Buíoxi-N-(3 -fluoro-4- {3 -[(2-hidroxi-2-metil-propil)-meü^-amino]-pirrolidiii- 1 -il} --fenil)-benzamida Se calentó a reflujo durante 3 horas una solución de (R)-4-butoxi-N-[3-fluoro-4--(3-metilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-benzamida (0,03 g) y óxido de isobutileno en etanol (5 mL). A continuación se concentró en vacío. Se obtuvo así el producto con peso molecular 457,59 (C26H36FN303); MS (ESI): 458 (M+H+).
Ejemplo 249 R-4-Butoxi-N-(3 -fluoro-4- {3 -[(3 -hidroxi-3-metil-butilo)-metíl-arriirio]-pirrolidin- 1 -il} --fenil)-N-metil-benzamida Se calentó a 80 °C durante 16 horas una solución de (R)-4-butoxi-N-[3-fluoro-4- -(3-metilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-benzamida (0,03 g), trietilamina (0,02 g) y 4-bromo-2-metil-butan-2-ol (0,03 g) en DMF (2 mL). Tras enfriar se añadió acetato de etilo (100 mL), se lavó con agua (2 x 50 mL), se secó con sulfato sódico la fase orgánica, se filtró y se concentró. El residuo fue purificado mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 471,62 (C27H38FN303); MS (ESI): 472 (M+H+). -142- 4-Bromo-2-metil-butan-2-ol A temperatura ambiente y bajo argón se añadió bromuro de metilmagnesio (3M en dietiléter; 46 mL) a una solución de 3-brompropionato de etilo (10 g) en dietiléter (100 mL). Después se mantuvo la preparación a una temperatura superior a 20 °C e inferior a 35 °C. Al cabo de 2 horas se vertió la mezcla sobre una solución saturada de cloruro amónico. Después se extrajo con dietiléter, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se obtuvo así el producto deseado.
Ejemplo 250 R-4-Butoxi-N-[6-(3-diciclopropilamino-pirrolidin-l-il)-piridm-3-il]-benzarm Método K Se añadieron ácido acético glacial (0,11 mL) y [(l-etoxiciclopropil)-oxi]--trimetilsilano (0,19 g) a una solución de (R)-N^6-(3-amino-pirrolidm-l-il)-piridin-3--il]-4-butoxi-benzamida (0,065 g) en metanol (2 mL). A continuación se añadió cianoborohidruro sódico (0,051 g), y se calentó durante 16 horas a reflujo. Después se filtró la mezcla, se concentró, se tomó en diclorometano, se lavó con hidróxido sódico (2N; 20 mL) y solución de cloruro sódico (20 mL), se secó con sulfato magnésico, y se concentró. El residuo fue purificado mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 434,59 (C26H34N402); MS (ESI): 435 (M+H+). -143- Ejemplo 251 R-4-Butoxi-N-[6-(3-diciclopropilammo Se metilo según el método F (R)-4-butoxi-N-[6-(3-diciclopropilamino- -pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-benzamida. Se obtuvo así el producto con peso molecular 448,61 (C27H36N402); MS (ESI): 449 (M+H+).
Ejemplo 252 R-4-Butoxi-N-{6-[3-(ciclopropil-metil-am Se ciclopropiló según el método K (R)-4-butoxi-N-[6-(3-metilamino-pirrolidin- -l-il)-piridin-3-il]-benzamida. Se obtuvo así el producto con peso molecular 408,551 (C24H32N402); MS (ESI): 409 (M+H+). -144- Ejemplo 253 Ester t-butílico de ácido {l-[4-(2-amino-4-butoxi-benzoilamino)-3-fluoro-fenil]--pirrolidin-3 -il} -metil-carbámico Se hizo reaccionar según el método E éster t-butílico de ácido [l-(4-amino-3--fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico con ácido 4-butoxi-2-nitro-benzoico, y se hidrogenó a continuación. Se obtuvo así el producto con peso molecular 500,62 (C27H37FN404); MS (ESI): 501 (M+H+).
Acido 4-butoxi-2-nitro-benzoico Se añadió ácido sulfúrico (3 mL) a una solución de ácido 4-fluoro-2-nitro--benzoico (1,81 g) en butanol (20 mL), y se agitó durante 4 horas a 110 °C. Se añadió acetato de etilo (100 mL), se lavó con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (3 x 50 mL), se secó con sulfato sódico getrocknet, se filtró y se concentró en vacío. Se añadió gota a gota el residuo (2,2 g), bajo argón y a— 10 °C, a una solución de butóxido sódico, preparada a partir de butanol (20 mL) e hidruro sódico (2,18 g) a-10 °C, y después se agitó durante 20 horas. Se añadió acetato de etilo (100 mL), se lavó con agua (2 x 50 mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró en vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa. Con hidróxido sódico (5N; 100 mL) en etanol se saponificó el éster butílico de ácido 4-butoxi-2-nitro-benzoico a temperatura ambiente, en el transcurso de 3 horas. Se acidificó con ácido clorhídrico (ION; 100 mL), se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato sódico la fase orgánica, se filtró y se concentró. Se obtuvo así el producto con peso molecular 239,23 (C11H13N05); MS (ESI): 240 (M+H+). -145- Ejemplo 254 N-{4-[3-(7-Aza-biciclo[2.2.1]hept^ -metil-benzamida Método L Se mantuvo durante 6 horas a 50°C una mezcla de N-[4-(3-bromo-2-oxo- -pirrolidin-l-il)-fenil]-4-ciclohexil-N-metil-benzamida (100 mg), carbonato potásico (60 mg), 7-aza-biciclo[2.2.1]heptano (44 mg) y DMF (2 mL). se diluyó con agua la mezcla, y se extrajo con acetato de etilo. Se secó sobre sulfato magnésico la fase orgánica, y se concentró. El residuo me purificado mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 471,65 (C30H37N3O2); MS (ESI): 472 (M+H+).
N-[4-(3-BiOmo-2-oxo-pin-olidm-l-il)-fenil]-4-ciclohexil-N-metil-benzamida Se añadió fosfato trisódico (0,95 g) a N-(4-amino-fenil)-4-ciclohexil-N-metil- -benzamida (3,0 g) en acetonitrilo (30 mL), y se añadió, a 0°C, bromuro de 2-bromo-4- -clorobutirilo (2,9 g). Al cabo de una hora se añadió una solución de hidróxido sódico (0,85 g) en agua (10 mL) y se agitó intensamente la mezcla durante 6 horas a temperatura ambiente. Después de esto se añadió la misma cantidad de lejía de sosa, y se agitó durante 48 horas más. Se diluyó con agua la solución de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Se secó sobre sulfato magnésico la fase orgánica, y se concentró. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente acetato de etilo/heptano 1:2). Se obtuvo así el producto con peso molecular 455,40 (C24H27BrN202); MS (ESI): 456 (M+H+). -146- N-(4-Amino-fenil)-4-ciclohexila-N-metil-benzamida Se agitaron durante 3 horas ácido 4-ciclohexilcarboxílico (5,0 g) e isocianato de 4-nitrofenilo (4,0 g) en tolueno (150 mL), y luego se dejó reposar durante una noche. Se filtró con succión el precipitado, y se lavó con dietiléter. Se metilo según el método F la amida obtenida, y se hidrogenó según el método B. Se obtuvo así el producto con peso molecular 308,43 (C20H24N2O); MS (ESI): 309 (M+H+).
Ejemplo 255 4-Ciclohexil-N-metil-N-[4-(3-morfolina-4-il-2-oxo-pirrolidin-l-il)-fenil]-benzami Se hizo reaccionar según el método L N-[4-(3-bromo-2-oxo-pirrolidin-l-il)--fenil]-4-ciclohexil-N-metil-benzamida con morfolina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 461,61 (C28H35N303); MS (ESI): 462 (M+H+).
Ejemplo 256 4-Ciclohexil-N-mehl-N-[4-(2-oxo-3-piperi^ Se hizo reaccionar según el método L N-[4-(3-brom-2-oxo-pirrolidin-l-il)-fenil]--4-ciclohexil-N-metil-benzamida con piperidina. Se obtuvo así el producto con peso -147-molecular 459,64 (C29H37N302); MS (ESI): 460 (M+H+).
Ejemplo 257 4-Ciclohexil-N-meü -N-[4-(2'-oxo-[l,3 bipirrolidinil-l'-il)-fenil]-benzamid Se hizo reaccionar según el método L N-[4-(3-bromo-2-oxo-pirrolidin-l-il)--fenil]-4-ciclohexil-N-metil-benzamida con pirrolidina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 445,61 (C28H35N302); MS (ESI): 446 (M+H+).
Ejemplo 258 4-Ciclohexil-N-metil-N-[4-(3-metilammo-2-oxo-pirrolidin-l-il)-fenil]-benzamida Se hizo reaccionar según el método L N-[4-(3-bromo-2-oxo-pirrolidin-l-il)--fenil]-4-ciclohexil-N-metil-benzamida con metilamina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 405,54 (C25H31N302); MS (ESI): 406 (M+H+). -148- Ejemplo 259 4-Ciclohexil-N-[4-(3-ciclohexilamin^ Se hizo reaccionar según el método L N-[4-(3-bromo-2-oxo-pirrolidin-l-il)- -fenil]-4-ciclohexil-N-metil-benzamida con ciclohexilamina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 473,66 (C30H39N3O2); MS (ESI): 474 (M+H+).
Ejemplo 260 4-Ciclohexil-N- {4-[3 -(ciclopropilmetil-amino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-fenil} -N-metil- -benzamida Se hizo reaccionar según el método L N-[4-(3-bromo-2-oxo-pirrolidin-l-il)- -fenil]-4-ciclohexil-N-metil-benzamida con ciclopropilmetilamina. Se obtuvo asi el producto con peso molecular 445,61 (C28H35N302); MS (ESI): 446 (M+H+). -149- Ejemplo 261 N-{4-[3-(AcenU-metil-ammo)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-fenil}-4-ciclohexil-N-metí^ -benzamida Se añadió piridina (0.5 mL) y anhídrido acético (130 mg) a 4-ciclohexil-N-metil- -N-[4-(3-meülamino-2-oxo-pirrolidin-l-il)-fenil]-benzarnida (52 mg), y al cabo de 3 horas se eliminaron en vacío las porciones volátiles. Se obtuvo así el producto con peso molecular 447,58 (C27H33N303); MS (ESI): 448 (M+H+).
Ejemplo 262 4-Ciclohexil-N-metil-N-[4-(4-metilamino-2-oxo-praolidm-l-il)-fenil]-benzamida Se añadieron t-butanol (8 mL), trietilamina (350 mg) y finalmente difenilfosfo- rilazida (1,18 g) a ácido l-{4-[(4-ciclohexil-benzoil)-metil-amino]-fenil}-5-oxo- -pirrolidin-3-carboxílico (1,5 g), y se calentó durante 48 horas a 95°C. Se diluyó con acetato de etilo la solución de reacción, y se lavó dos veces con agua. Se secó sobre sulfato magnésico la fase orgánica, y se concentró. El producto bruto fue hecho continuar reaccionando según el método G. Se obtuvo así el producto con peso molecular 405,54 (C25H31N302); MS (ESI): 406 (M+H+). -150- Acido 1 - {4-[(4-ciclohexil-benzoil)-metil-amino]-fenil} -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico Se calentó N-(4-amino-fenil)-4-ciclohexil-N-metil-benzamida (3,0 g), junto con ácido itacónico (1.27 g) durante 3 horas a 100 °C. La purificación se efectuó mediante filtración a través de gel de sílice (eluyente acetato de etilo/metanol 5:1). Se obtuvo así el producto con peso molecular 420,51 (C25H28N204); MS (ESI): 421 (M+H+).
Ejemplo 263 N- {4-[4-(Acetil-metil-amino)-2-oxo-pirrolidin- 1 -il]-fenil} -4-ciclohexil-N-metil- -benzamida Se añadieron piridina (20 mg) y anhídrido acético (25 mg) a 4-ciclohexil-N- -metil-N-[4-(4-metilamino-2-oxo-pirrolidin-l-il)-fenil]-benzamida (101 mg), y al cabo de 3 horas se eliminaron en vacío las porciones volátiles. Se obtuvo así el producto con peso molecular 447,58 (C27H33N303); MS (ESI): 448 (M+H+).
Ejemplo 264 Ester t-butílico de ácido (l-{5-[(4-ciclohexil-berizoil)-propil-ammo]-piridin-2-il}- -pirrolidin-3 -il)-metil-carbámico -151- Método F-a Se agitaron a 60°C durante 5 horas éster t-butílico de ácido {l-[5-(4-ciclohexil- -benzoilamino)-piridin-2-il]-pirrolidin-3-il}-metil-carbámico (50 mg), carbonato de cesio (249 mg), yoduro potásico (17 mg), N-metilpirrolidona (1,5 mL) y yoduro de propilo (40 mg). Si la reacción no era completa se calentó hasta 100°C, se añadió más yoduro de propilo (40 mg) y se calentó durante 12 horas a 140°C. Se diluyó con acetato de etilo la mezcla de reacción, se lavó con agua y con solución de hidrogenocarbonato sódico, se secó a través de Chromabond XTR, y se concentró. El residuo fue purificado mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 520,72 (C31H44N403); MS (ESI): 521 (M+H+).
Ejemplo 265 Ester t-butílico de ácido (l-{5-[(4-ciclohexil-benzoil)-(l-enl-propil)-amino]-piridin-2- -il} -pirrolidin-3 -il)-metil-carbámico Se hizo reaccionar según el método F-a éster t-butílico de ácido {l-[5-(4- -ciclohexil-benzoilamino)-piridin-2-il]-pirrolidin-3-il}-metíl-carbámico con bromuro de 2-etilbutilo. Se obtuvo así el producto con peso molecular 548,78 (C33H48N403); MS (ESI): 549 (M+H+). -152- Ejemplo 266 Ester t-butílico de ácido (l-{5-[(4-ciclohexil-benzoil)-(3-metil-but-2-enil)-amino]--piridin-2-il} -pirrolidin-3 -il)-metil-carbámico Se hizo reaccionar según el método F-a éster t-butílico de ácido {l-[5-(4--ciclohexil-benzoilammo)-piridin^ con bromuro de 3-metil-2-butenilo. Se obtuvo así el producto con peso molecular 546,76 (C33H46N403); MS (ESI): 547 (M+H+).
Ejemplo 267 Ester t-butílico de ácido (l-{5-[(4-ciclohexil-benzoil)-metil-amino]-piridrn-2-il}--pirrolidin-3-il)-metil-carbámico Se hizo reaccionar según el método F-a éster t-butílico de ácido {l-[5-(4--ciclohexil-benzoilammo)-piridm-2-il]-pirrolidm-3-il}-metil-carbámico con yoduro de metilo. Se obtuvo así el producto con peso molecular 492,67 (C29H40N4O3); MS (ESI): 493 (M+H+).
Según el método F-a, a partir de éster t-butílico de ácido {l-[5-(4-ciclohexil--benzoilamino)-piridin-2-il]-pirrolidin-3-il}-metil-carbámico y el agente alquilante -153-correspondiente, se obtuvieron además los siguientes compuestos: Ester t-butílico de ácido (l-{5-[s-butil-(4-ciclohexil-benzoil)-amino]-piridin-2--il} -pirrolidin-3 -il)-metil-carbámico Ester t-butílico de ácido (l-{5-[(4-ciclohexil-benzoil)-isopropil-ammo]-piridin--2-il} -pirrolidin-3 -il)-metil-carbámico Ester t-butílico de ácido (l-{5-[(4-ciclohexil-benzoil)-prop-2-inil-amino]--piridin-2-il}-pirrolidin-3-il)-metil-carbámico Ejemplo 268 [4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido 5-p-toliletinil-furan-2--carboxílico Bajo argón se añadieron 0,042 mL de diisopropilamina a 3,8 mg de Pd(tBu)2Cl2 y 0,95 mg de Cul en 0,2 mL de DMF. A continuación se añadió gota a gota una solución de 94,6 mg de [4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida en 0,3 mL DMF y eine solución de 4-Etiniltoluol en 0,3 mL de DMF. Se agitó la solución durante una noche a temperatura ambiente. Se filtró con succión el precipitado formado, y se purificó el filtrado mediante HPLC. Se obtuvo el producto deseado, con el peso molecular 413,52; MS (ESI): 414 como hidrotrifluoroacetato. [4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-feriil]-amida de ácido 5-bromo-furan-2-carboxílico Se hizo reaccionar según el método E [l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-dimetil--amina con ácido 5-bromo-2-furancarboxílico. Se obtuvo el producto con un peso molecular de 378,27 (C17H20BrN3O2); MS (ESI): 379 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato. -154- manera análoga se prepararon los Ejemplos 269-273 Ej. n0 Estructura Fórmula empírica Peso M+H+ molecular 269 C26H27N303 429,21 430 270 C25H23F2N302 435,18 436 271 / C26H27N303 429,21 430 272 C25H24FN302 417,19 418 273 C25H24C1N302 433,16 434 -155- Ejemplo 274 [6-(3-Dimetilarnino-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il] -amida de ácido (R)-4'-fluoro-bifenil-4-carboxílico Método M Se añadió solución de formaldehído (37% aq.; 0.4 mL) a [6-(3-Metilamino-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-amida (390 mg) disuelta en ácido fórmico (230 mg), y se calentó ña mezcla durante 3 horas a 80°C. Se concentró la solución de reacción enfriada, y se distribuyó entre acetato de etilo y una solución saturada de carbonato sódico. Se secó sobre sulfato magnésico la fase orgánica, y se concentró. El producto bruto fue purificado mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 404,49 (C24H25FN40); MS (ESI): 405 (M+H+).
Ejemplo 275 l-(4-Fluoro-fenil)-piperidina-4-carboxílico {4-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil} -amida -156- Método E-a Se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente una mezcla de 0,048 g de ácido l-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-carboxílico, 0,5 mL de SOC12 y una gota de DMF. Después se eliminó en vacío el SOC12 en exceso. Se disolvió el residuo en 0,4 mL de DMF, y se añadieron 0,033 mL de trietilamina y 0,048 g de N-[l-(4-amino-fenil)--pirrolidin-3-il]-N-metil-acetamida. Se agitó la solución durante una noche a temperatura, ambiente. Después se filtró la solución y se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 438,20 (C25H31FN402); MS (ESI): 439 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato.
Acido 1 -(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-carboxílico En un matraz calentado y barrido con argón se añadieron 0,875 g de 4-bromofluorobenceno, 0,016 g de Pd(dba)3*CHC13, 0,022 g de 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenilo y 2,28 g de carbonato de cesio, y se añadieron 0,943 g de 4-piperidincarboxilato de etilo en 5 mL de tolueno desgasificado. Se calentó la solución a 100 °C durante una noche. Tras enfriar, se concentró en vacío la mezcla. Se tomó el residuo en acetato de etilo/ agua. Se lavó la fase orgánica con solución de NaHC03 al 10%, se secó sobre sulfato sódico y se concentró en vacío. El residuo fue purificado mediante HPLC preparativa.
A una solución de 1,1 g de l-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-carboxilato de etilo en 100 mL de metanol se añadieron 4,4 mL de una solución 2N de hidróxió potásico. Se agitó durante una noche a temperatura ambiente. A continuación se ajustó un valor de pH 6 con ácido clorhídrico al 5%, y se concentró la solución en vacío. El residuo fue purificado mediante HPLC preparativa, -157- Ejemplo 276 4-Fenoxi-ciclohexancarboxílico {4-[3-(aceü -meü^-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida A una solución de 0,106 g de ácido 4-fenoxi-ciclohexancarboxílico y 0,113 g de N-[l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-acetamida en 9 mL de DMF se añadieron, a 0°C, 0,251 g de piBOP y 0,135 mL de trietilamina. Al cabo de 10 minutos se dejó que la solución llegase hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante una noche a esta temperatura. Después se eliminó en vacío el disolvente, y se tomó el residuo en agua / acetato de etilo. Se lavó la fase en acetato de etilo con ácido cítrico al 10% y con solución de NaHC03 al 10%, se secó sobre sulfato sódico y se eliminó en vacío el disolvente. El residuo fue purificado mediante HPLC preparativa. Se obtuvo el producto deseado, peso molecular 435,25 (C26H33N303), MS: 436 (M+H+).
Acido 4-fenoxi-ciclohexancarboxílico A una solución de 0,522 g de éster etílico de ácido 4-hidroxi-ciclohexan-carboxílico en 5,0 mL de piridina se añadieron 0,63 g de cloruro de p-toluensulfonilo. Se agitó la reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Se concentró en vacío la mezcla de reacción. Se tomó en en agua y acetato de etilo el sólido obtemdo, y se lavó la fase orgánica tres veces con ácido clorhídrico 2 N y una vez con solución saturada de NaCl. Se secó sobre sulfato sódico la fase orgánica, y se concentró en vacío. El producto obtenido fue empleado en el siguiente paso sin más purificación.
Se disolvió el producto obtenido (0,55 g) en 11,2 mL de DMF, y se añadieron 0,159 g de fenol y 0,549 g de carbonato de cesio. Después se calentó la solución durante 6 horas a 80 °C. Tras enfriar se concentró en vacío la mezcla, y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo / n-heptano 1:1). Se obtuvo el producto deseado. Peso molecular 248,32 (C15H20O3), MS: 249 (M+H+). -158- A una solución de 0,12 g de éster etílico de ácido 4-fenoxi--ciclohexancarboxílico en 8 mL de agua/THF (1:1) se añadieron 0,06 mL de solución 2 N de hidróxido potásico. Se calentó la solución durante 3 horas a 60 °C. Se añadió acetato de etilo y ácido cítrico al 10% a la preparación. Se extrajo tres veces con acetato de etilo la fase acuosa, se secó sobre sulfato sódico y se concentró en vacío. El compuesto obtenido fue empleado sin más purificación en el paso siguiente.
Ejemplo 277 N-[4-(3-Ciclohexilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-4-isobutoxi-benzamida Método N Se mezclaron aminociclohexano (28 mg) y ácido acético glacial (10 mg) a (4-isobutoxi-N-[4-(3-oxo-pirrolidin-l-il)-fenil]-benzamida (50 mg) en metanol (2 mL), y se añadió una solución de cianoborohidruro sódico (1M en tolueno; 0,17 mL). Transcurridas 8 horas se concentró la solución de reacción, y se distribuyó entre acetato de etilo y agua. Se secó la fase orgánica sobre sulfato magnésico, y se concentró. El producto bruto fue purificado mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 435,61 (C27H37N302); MS (ESI): 436 (M+H+). 4-Isobutoxi-N-[4-(3-oxo-pirrolidin- 1 -il)-fenil]-benzamida Se hizo reaccionar según el método E-a ácido 4-isobutoxibenzoico con 4-(l,4- -dioxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-fenilamina. A la amida obtenida (0,25 g) en acetona (10 mL) se añadió ácido para-toluensulfónico (monohidrato, 109 mg), y se calentó a reflujo la mezcla durante 8 horas. Tras añadir trietilamina (0,5 mL) se diluyó con agua la mezcla, y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato magnésico y se concentró. Se obtuvo así el producto con peso molecular 352,44 (C21H24N203); MS (ESI): 353 (M+H+). -159- De manera análoga se obtuvo, empleando ácido 4-butoxibenzoico, 4-butoxi-N--[4-(3-oxo-pirrolidin-l-il)-fenil]-benzamida. Así mismo, a partir de ácido 4-butoxibenzoico y 4-(l,4-dioxa-7-aza-espiro[4^]non-7-il)-3-fluoro-feriilamrna se obtuvo primeramente 4-butoxi-N-[4-(l,4-dioxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-3-fluoro--fenilj-benzamida, que tras metilación según el método F y tratamiento con ácido para-toluensulfónico, tal como se ha descrito antes, proprocionó 4-butoxi-N-[3-fluoro-4--(3-oxo-pmolidm-l-il)-fenil]-benzamida. 4-(l,4-Dioxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-fenilamina A una solución de 1 -bencil-3-pirrolidinona (5,0 g) en diclorometano (30 mL) y etilenglicol (2,67 g) se añadió lentamente trimetilclorosilano (9,3 g). Transcurridas 18 horas se vertió la mezcla en lejía de sosa (1N). Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. Se disolvió el residuo en metanol (30 mL), y se añadieron formiato amónico (5,2 g) e hidróxido de paladio (al 10% en carbono, 300 mg). Se calentó la mezcla a reflujo durante 8 horas, se filtró y se concentró. Se hizo reaccionar con 4-fluoronitrobenceno el residuo, según el método C. Finalmente se hidrogenó según el método B. Se obtuvo así el producto con peso molecular 220,27 (C12H16N202); MS (ESI): 221 (M+H+).
De manera análoga, empleando 3,4-difluoronitrobenceno, se obtuvo 4-(l,4--dioxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-3-fluoro-fenilamina.
Ejemplo 278 {4-[3-(Metil-pirimidin-2-il-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida de ácido (R)-4-(4-cloro--feml)-piperidin-l-carboxílico Se hizo reaccionar [4-(3-metilamino-pirrolidin-l-il)-fenil] -amida de ácido (R)-4--(4-cloro-fenil)-piperidin-l-carboxílico (100 mg), en N-metilpirrolidona (3 mL), con -160-carbonato potásico (100 mg) y 2-bromopirimidina (50 mg) durante 4 horas a 100°C. Después se distribuyó la solución de reacción entre acetato de etilo y agua. Se secó la fase orgánica sobre sulfato magnésico, y se concentró. El producto bruto fue purificado mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 491,04 (C27H31C1N60); MS (ESI): 491 (M+H+).
Ejemplo 279 Ester t-butílico de ácido [l-(4-{[5-(2-fluoro-fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-fenil)--pirrolidin-3-il]-metil-carbámico Método O En un matraz de dos bocas, de 10 mL de capacidad, se añadió tetra-quis(trifenilfosfína)paladio(0) (20 mg), bajo argón, a una solución de éster t-butílico de ácido (l-{4-[(5-bromo-&ran-2-carbonil)-amino]-fenil}-pirrolidin-3-il)-metil-carbámico (252 mg) en tolueno desgasificado (4 mL), y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. A continuación se añadieron una solución de ácido 2-fluorbencenborónico (73 mg en 1 mL de etanol) y 0,35 L de solución 2M de carbonato sódico, y se agitó la preparación durante 24 horas a 100 °C.
Después de esto se añadieron a la mezcla de reacción agua (5 mL) y acetato de etilo (5ml), se separó la fase orgánica, y se extrajo la fase acuosa 2 veces con acetato de etilo (10 mL). Se concentraron las fases orgánicas reunidas, y el residuo fue purificado mediante HPLC preparativa. Se obtuvo el producto deseado, con peso molecular 479,56 (C27H30FN3O4); MS (ESI): 480 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato. De manera alternativa se puede utilizar como base carbonato de cesio y calentar a 150°C la reacción en un aparato de microondas durante 3 minutos. -161- Ester t-butílico de ácido (l-{4-[(5-bromo-ftiran-2-carbonil)-amino]-fenil}-pirrolidin-3--il)-metil-carbámico Se hizo reaccionar según el método E ácido 5-bromo-furan-2-carboxílico con éster t-butílico de ácido [l-(4-amino-feml)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 464,36 (C21H26BrN304); MS (ESI): 464 (M+H+).
De manera análoga se prepararon los siguientes compuestos: [4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido 5-bromo-furan-2-carboxílico; Ester t-butílico de ácido (l-{4-[(5-bromo-tiofen-2-carbonil)-amino]-fenil}-pirrolidin-3--il)-metil-carbámico; [4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido 2-bromo-tiazol-4-carboxílico; 4-Yodo-N-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-benzamida; (R)-N-[4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-3-fluoro-fenil]-4-yodo-benzamida; 4-Bromo-N-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-feml]-3-fluoro-benzamida.
Ejemplo 280 [4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-3-fluoro-fenil]-amida de ácido (3R)-3'-ciano-bifenil--4-carboxílico Método O-b A una solución de 0,022 g de (R)-N-[4-(3-dimetílamino¾)irrolidin-l-il)-3-fluoro--fenil]-4-yodo-benzamida en 0,45 mL de DMF desgasificado se añadieron 0,002 mg de -162- Pd(PPh3)4, y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. A continuación se añadieron a la solución 0,035 mL de agua, 0,021 g de K3P04 y 0,008 g de ácido 3-cianofenilborónico. Se calentó a 80 °C la solución de reacción durante una noche. Después se filtró la solución y se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 428,20 (C26H25FIN40); MS (ESI): 429 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato.
Ejemplo 281 [4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida ácido 3,2',4'-trifluoro-bifenil-4--carboxílico Se hizo reaccionar según el método O-b l-bromo-2,4-difluorobenceno con ben-zamida del ácido N-[4-(3-dimetílamino-pirrolidm-l-il)-fenil]-2-fluoro-4-borónico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 439,19 (C25H24F3N30); MS (ESI): 440 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato Benzamida de ácido N-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-2-fluoro-4-borónico Se hizo reaccionar según el método E-b ácido 4-carboxi-3-fluorfenilborónico con [l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-dimetil-amina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 371,18 (C19H23BFN303); MS (ESI): 372 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato. -163- Ejemplo 282 [4-(3-Dimetílarnino-pirrolidin-l-il)-fenil]-arnida de ácido 5-(2,4-difluoro-fenü)-tiofen--2-carboxílico Se hizo reaccionar según el método O-b l-bromo-2,4-difluorbenceno con [4-(3--dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido 2-borónico-tiofen-5-carboxílico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 427,52 (C23H23F2N30S); MS (ESI): 428 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato. [4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido 2-borónico-tiofen-5-carboxílico Se hizo reaccionar según el método E-b ácido 5-carboxi-2-tiofenborónico con [l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-dimetil-amina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 359,15 (C17H22BN303S); MS (ESI): 360 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato.
Ejemplo 283 N-[4-(3-Dmien amino-pirrolidin-l-il)-fenil]-6-(4-fluoro-fenil)-nicotinamida Se hizo reaccionar éster 5-[4-(3-dimeülamino-pirrolidin-l-il)-fenilcarbamoil]--piridin-2-ílico de ácido trifluoro-metansulfónico con ácido 4-fluorobencenoborónicoi, en las condiciones del método O-b (se calentó a 140 °C durante 15 minutos en un -164-aparato de microondas). Se obtuvo así el producto con peso molecular 404,20 (C24H25FN40); MS (ESI): 405 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato.
Ester 5-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenilcarbamoil]-piridin-2-ílico de ácido trifluoro-metansulfónico A una solución de 0,084 mL de solución de LDA (2M) en 0,4 mL de DME se añadió, a 0°C, una suspensión de 0,0,5 g de N-[4 3-dimetílamino-pirrolidin-l-il)-fenil]--6-hidroxi-nicotinamida en 0,4 mL de DME. después se continuó agitando durante 2 horas a 0°C. A continuación se añadió a la mezcla una solución de 0,055 g de N-feniltrifluorometansulfonimida en 0,2 mL de DME. Se dejó llegar la temperatura de la solución de reacción a la ambiente, y se calentó durante 3 horas a 80 °C. Después de enfriar se concentró en vacío la solución. Se recogió el residuo en acetato de etilo/agua, y se extrajo con acetato de etilo tres veces la fase acuosa. Se secaron sobre sulfato sódico las fases orgánicas reunidas, se concentraron en vacío, y se purificaron mediante HPLC preparativa.
N-[4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-6-hidroxi-nicotinamida Se hizo reaccionar según el método E-b ácido 6-hidroxinicotínico con [l-(4--amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-dimetil-amina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 326,17 (C18H22N402); MS (ESI): 327 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato.
Ejemplo 284 N-[4-(3-Dimetilammo-pOTolimn- 1 -il)-fe^ Se hizo reaccionar según el método O-b ácido 2,4-difluorfenilborónico con éster 5-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenilcarbamoil]-piridin-2-ílico de ácido trifluoro--metansulfónico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 422,00 (C24H24F2N40); MS (ESI): 423 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato. -165- Ejemplo 285 [4-(3-Dimetilammo-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido 2',4'-difluoro-bifenil-4- carboxílico Se hizo reaccionar según el método E-a ácido 2',4'-difluoro-bifenil-4-carboxílico con [l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-dimetil-amina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 421,20 (C25H25F2N30); MS (ESI): 422 (M+H+) como hidrotrifluo- roacetato Acido 2',4'-difluoro-bifenil-4-carboxílico Método P A una solución de 0,051 g de éster etílico de ácido 2',4'-difluoro-bifenil-4- -carboxílico en 1 mL de THF/agua (1:1) se añadieron 0,098 mL de solución 1 N de hidróxido de litio, se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se neutralizó la solución con ácido clorhídrico al 5 %, se concentró en vacío, y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa.
Ester etílico de ácido 2',4'-difluoro-bifenil-4-carboxílico A una solución de 0,091 g de éster etílico de ácido 4-yodobenzoico en 0,96 mL de tolueno desgasificado se añadieron 0,009 g de Pd(PPh3)4, y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se añadió a la solución de reacción einer -166-solución de 0,047 g de ácido 2,4-difluorofenilborónico en 0,114 mL de etanol, y 0,201 mL de una solución 2N de Na2C03. Se calentó la solución a 100 °C durante una ncohe. A continuación se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se añadieron agua / acetato de etilo al residuo. Se extrajo tres veces con acetato de etilo la fase acuosa, se secó sobre sulfato sódico, se eliminó en vacío el disolvente, y se purificó mediante HPLC preparativa.
Ejemplo 286 {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-fenil}-amida de ácido 2',4'-difluoro-bifenil--4-carboxílico Método E-b A una solución de 0,047 g de ácido 2',4'-difluoro-bifenil-4-caiboxílico y 0,058 g de N-[l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-acetamida en 2 mL de DMF se añadieron, a 0°C, 0,095 g de HATU, 0,068 g de HOBT y 0,035 mLde trietilamina. Transcurridos 10 minutos se dejó que la temperatura de la solución llegase a la ambiente, y se agitó durante una noche a esta temperatura. A continuación se eliminó en vacío el disolvente, y se retomó el residuo en agua / acetato de etilo. Se lavó la fase en acetato de etilo con solución de NaHC03 al 10% y con agua. Se secó sobre sulfato sódico la fase en acetato de etilo, y se eliminó en vacío el disolvente. El residuo fue purificado mediante HPLC preparativa. Se obtuvo el producto deseado, peso molecular 449,19 (C26H25F2N302), MS: 450 (M+H+). -167- Ejemplo.287 N-[4-(3 -Dimetilamino-pirrolidin- 1 -il)-fenil]-3 -fluoro-4-(4-metil-piperidin- 1 -il)--benzamida Se hizo reaccionar según el método E-a ácido 3-fluoro-4-(4-metil-piperidin-l-il)--benzoico con [l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-dimetil-amina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 424,00 (C25H33FN40); MS (ESI): 425 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato.
Acido 3-fluoro-4-(4-metil-piperidin-l-il)-benzoico Se trató con hidróxido de litio, según el método P éster etílico de ácido 3-fhxoro--4-(4-metil-piperidin-l-il)-benzoico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 237,28 (C13H16FN02); MS (ESI): 238 (M+H+).
Ester metílico de ácido 3-fluor-4-(4-metil-piperidin-l-il)-benzoico A una solución de 0,086 g de éster metílico de ácido 3,4-difluorobenzoico y 0,050 g de 4-metilpiperidina en 0,5 mL de DMF se añadieron 0,076 g de carbonato potásico. Se calentó la solución a 60 °C durante 2 días, se filtró, y se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 251,3 (C14H18FN02); MS (ESI): 252 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato. -168- Ejemplo 288 4-Butoxi-N-(4-{3-[(2-dimetilammo-acetil)-m -benzamida Se hizo reaccionar según el método E 4-butoxi-N-metil-N-[4-(3-metilamino--pirrolidin-l-il)-fenil]-beiizamid con ?,?-dimetilglicina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 466,63 (C27H38N403); MS (ESI): 467 (M+H+).
De manera análoga se obtuvo (R)-4-butoxi-N-(4-{3-[(2-dimetilamino-acetil)--metil-amino]-pirrolidin-l-il}-fenil)-N-metil-benzamida.
Ejemplo 289 N-{4-[3-(Aceül-metü-amino)-piirolidin-l-ü]-fenil}-4-butoxi-N-metil-benzamida Se añadieron piridina y anhídrido acético a 4-butoxi-N-metil-N-[4-(3--metilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-benzamida. Al cabo de 2 horas se eliminaron las porciones volátiles. Se obtuvo así el producto con peso molecular 423,56 (C25H33N303); MS (ESI): 424 (M+H+). -169- Ejemplo 290 4-Butirilamino-N-[4-(3 -dimetilam Método Q Se añadieron carbonato potásico (50 mg) y cloruro de butirilo (11 mg) a 4-ammo-N-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-feriil]-benzarnida (32 mg) en diclorome-taño (2 mL). Al cabo de 12 horas se filtró la mezcla y se concentró. El residuo fue purificado mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 394,52 (C23H30N4O3); MS (ESI): 395 (M+H+).
De manera alternativa se puede hacer reaccionar, según el método E, 4-amino--N-[4-(3-dimetilarnino-pirrolidin-l-il)-fenil]-benzamida con ácido butírico. 4-Amino-N-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-feml]-benzamida Se hizo reaccionar según el método E ácido 4-t-butoxicarbonilamino-benzoico con [l-(4-amino-fenil)-pirrolidm-3-il]-dimetil-amina, y se trató el producto según el método G. Se obtuvo así el producto con peso molecular 324,43 (C19H24N40); MS (ESI): 325 (M+H+). -170- Ejemplo 291 [4-(3-Dirnetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido 2-feniletínil-tiazol-4-carbo-xílico Se disolvió [4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido 2-bromo- -tiazol-4-carboxüico (100 mg) en tetrahidrofurano (2 mL), y se añadieron fenilacetileno (52 mg), trieíilamina (52 mg), trifenilfosfina (17 mg), bicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (89 mg) y yoduro de cobre(I) (9,6 mg). Se calentó la reacción durante 3 minutos a 150°C en un aparato de microondas, y a continuación se concentró. El residuo fue purificado mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 416,55 (C24H24N40S); MS (ESI): 417 (M+H+).
Ejemplo 292 [4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-feml]-amida de ácido 5-(4-fluoro-fenil)-piridin-2--carboxílico Método O-a Se añadieron ácido 4-fluorofenilborónico (81 mg), POPD (15 mg) y carbonato de cesio (2M aq.; 0,5 mL) a [4-(3-dimetilamino^irrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido 5-cloro-piridin-2-carboxílico (100 mg) disuelta en tolueno. Se calentó la reacción a 150°C durante 10 minutos en un aparato de microondas, y a continuación se concentró. El residuo fue purificado mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 404,49 (C24H25FN40); MS (ESI): 405 (M+H+). -171- [4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-aniida de ácido 5-cloro-piridin-2-carboxílico Se hizo reaccionar [l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-ü]-dimetil-amina, según el método E, con ácido 5-cloro-piridin-2-carboxílico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 344,85 (C18H21C1N40); MS (ESI): 345 (M+H+).
Ejemplo 293 [4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido 5-(4-fluoro-fenil)-piridin-2--carboxílico Se hizo reaccionar según el método O-a [4-(3-dimetílamino-pirrolidin-l-il)--fenil]-amida de ácido 5-cloro-piridin-2-carboxílico con ácido 4-metilfenilborónico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 400,53 (C25H28N40); MS (ESI): 401 (M+H+).
Ejemplo 294 [4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido l-bencensulfonil-piperidin-4--carboxílico Se añadieron carbonato potásico (45 mg) y cloruro de bencensulfonilo (35 mg) a [4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil] -amida de ácido piperidin-4-carboxílico (70 mg) disuelta en N-metilpirrolidona (2 mL). Transcurridas 12 horas se filtró la mezcla y se purificó el filtrado mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 456,61 (C24H32N403S); MS (ESI): 457 (M+H+). -172- Ejemplo 295 [4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido l-(4-fluoro-bencensulfonil)--piperidin-4-carboxílico Se añadieron carbonato potásico (45 mg) y cloruro de 4-fluoro-bencensulfonilo (40 mg) a [4-(3-dimetil.amino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido piperidin-4--carboxílico (70 mg) disuelto en N-metilpirrolidona (2 mL). Transcurridas 12 horas se filtró la mezcla, y se purificó el filtrado mediante HPLC. Se obtuvo así el producto con peso molecular 474,60 (C24H31FN403S); MS (ESI): 475 (M+H+).
Ejemplo 296 [4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido l-(butan-l-sulfonil)-piperidin--4-carboxílico Se añadieron carbonato potásico (45 mg) y cloruro de butilsulfonilo (30 mg) a [4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil] -amida de ácido piperidin-4-carboxílico (70 mg) disuelto en N-metilpirrolidona (2 mL). Transcurridas 12 horas se filtró la mezcla, y se purificó el filtrado mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 436,62 (C22H36N403S); MS (ESI): 437 (M+H+). -173- Ejemplo 297 [4-(3-dimetilamino-pirrolidm-l-il)-fenil]-amida de ácido 5-(4-butoxi-feniletinil)-furan- -2-carboxílico Método J-a Se disolvió [4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido 5-bromo- -furan-2-carboxílico (75 mg), junto con l-butoxi-4-etinil-benceno (35 mg), en ?,?-dimetilformamida (1 mL), y se añadió, gota a gota y bajo argón, a una suspensión de Pd(tBu3P)2C12 (4 mg), yoduro de cobre(I) (75 mg) y N,N-diisopropilamina (20 mg) en tetrahidrofurano anhidro (3 mL). Se agitó la preparación durante 8 horas a temperatura ambiente. Para la elaboración se filtró la reacción a través de un filtro de jeringa, se filtró, se concentró y se purificó el producto bruto rrediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 471,6 (C29H33N303); MS (ESI): 472 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato.
Ejemplo 298 6-Butoxi-N-[4-(3 -dimetilamino-pirrolidin- 1 -il)-fenil]-nicotinamida Método H-a Se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente una solución de 0,1 g de hidróxido potásico en 1 mL de DMSO, y a continuación se añadieron 0,1 g de N-[4-(3- -dimetilamino-pin-olidin-l-il)-fenil]-6-hidroxi-nicotinarnida. Se agitó la solución de -174-reacción durante 10 minutos, y a continuación se añadieron 0,084 g de l½omobutano. Se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Tras añadir agua y acetato de etilo, se extrajo tres veces con acetato de etilo la fase acuosa. Se secaron sobre sulfato sódico las fases orgánicas reunidas, se concentraron en vacío, y se purificaron mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 382,24 (C22H30N4O2); MS (ESI): 383 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato.
Ejemplo 299 6-Ciclopropilmetoxi-N-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-mcotinamid Se hizo reaccionar según el método H-a (bromometil)ciclopropano con N-[4-(3--dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-6-hidroxi-nicotinamida. Se obtuvo así el producto con peso molecular 380,22 (C22H28N402); MS (ESI): 381 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato.
Ejemplo 300 N-[4-(3-Dimetilammo-pirrolidin-l-il)-fenil]-6-isobutoxi-nicotmamida Se hizo reaccionar según el método H-a l-bromo-2-metilpropano con N-[4-(3--dmietilammo-pirrolidin-l-il)-fenil]-6-hidroxi-nicotinamida. Se obtuvo así el producto con peso molecular 382,24 (C22H30N4O2); MS (ESI): 383 (M+H+) como hidrotrifluo- -175-roacetato.
Ejemplo 301 N-[4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-ferñl]-6-(4-fluoro-fenoxi^ A una solución de 0,041 g de 6-cloro-N-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)--fenil]-nicotinamida y 4-fluorofenol (30 mg) en 0,8 mL de DMF se añadieron 49 mg de carbonato potásico, y se calentó la reacción a 140 °C durante 90 minutos en un aparato de microondas. Tras añadir agua y acetato de etilo se extrajo tres veces con acetato de etilo la fase acuosa. Se secaron sobre sulfato sódico las fases orgánicas reunidas, se concentraron en vacío, y se purificaron mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 420,2 (C24H25FN402); MS (ESI): 421 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato. 6-Cloro-N-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin- 1 -il)-fenil]-nicotinamida Se hizo reaccionar según el método E-b ácido 6-cloronicotínico con [l-(4--amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-dimetil-amina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 344,14 (C18H21C1N40); MS (ESI): 345 (M+H+) como hidrotrifluoroacela-to.
De manera análoga se obtuvieron los siguientes Ejemplos.
Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso M+H+ molecular 302 C24H26 402 402,21 403 o i -176- Ejemplo 305 N-[4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-2-fluoro-4-fenoxi-benzamida A una solución de 0,008 g de fenol en 0,5 mL de cloruro de metileno se añadió tamiz molecular en polvo (4 A), 0,01 g de acetato de cobre, y 0,02 g de benzamida de ácido N-[4-(3-dimetilamino-pirrolidm-l-il)-fenil]-2-fluoro-4-borónico, y se calentó durante 24 horas a 40 °C. A continuación se eliminó en vacío el disolvente, se tomó el residuo en agua / acetato de etilo, y se extrajo tres veces con acetato de etilo la fase acuosa. Se secaron sobre sulfato sódico las fases orgánicas reunidas, se concentraron en vacío, y se purificaron mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 419,2 (C25H26FN302); MS (ESI): 420 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato.
Benzamida de ácido N-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-2-fluoro-4-borónico Se hizo reaccionar según el método E-b ácido 4-carboxi-3-fluorfenüborónico con [l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-dimetil-amina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 371,18 (C19H23BFN303); MS (ESI): 372 (M+H+) como hidrotrifluo- roacetato. -177- Ejemplo 306 [4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido 4-(3-ciano-fenil)-3,6-dihidro--2H-piridin- 1 -carboxílico Se hizo reaccionar según el método O-a [4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)--fenil]-amida de ácido 4-(4,4,5,5-te1xametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H--piridin-1 -carboxílico con 3-bromobenzonitrilo. Se obtuvo así el producto con peso molecular 415,54 (C25H29N50); MS (ESI): 416 (M+H+) [4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil--[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico Se hizo reaccionar según el método A 4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan--2-il)-l,2,3,6-tetrahidro-piridina con [l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-dimetil-amina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 440,40 (C24H37BN403); MS (ESI): 441 (M+H+) Ejemplo 307 [4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil] -amida de ácido 4-(2-ciano-fenil)-3,6-dihidro--2H-piridin- 1 -carboxílico -178- Se hizo reaccionar [4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-arnida de ácido 4-(4,4,5 ,5-tetrametil-[ 1 ,3 ,2]dioxaborolan-2-il)-3 ,6-dihidro-2H-piridin-l -carboxílico, según el método O-a, con 2-bromobenzonitrilo. Se obtuvo así el producto con peso molecular 415,54 (C25H29N50); MS (ESI): 416 (M+H+) Ejemplo 308 [4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido 4-(3-metilsulfanil-fenil)-3,6- -dihidro-2H-piridin- 1 -carboxílico Se hizo reaccionar [4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-diHdro-2H-piridin-l-carboxílico, según el Método O-a, con 3-bromotioanisol. Se obtuvo así el producto con peso molecular 436,62 (C25H32N40S); MS (ESI): 437 (M+H+) Ejemplo 309 4-(5-Cloro-piridm-2-iloxi)-N-[4-(3-dim^ Se añadieron 0,143 g de carbonato potásico a una solución de 0,19 g éster 4-[4- -(3-dimen amino-pirrolidin-l-il)-fenilcarbamoil]-fenilico de ácido acético en 2 mL de DMF, y se calentó la solución durante 15 minutos a 130 °C en un aparato de microondas. A continuación se añadieron agua y acetato de etilo a la solución, se liofilizó la fase acuosa, y se utilizó el residuo, sin más purificación, en el paso siguiente. -179- Método R Se calentó a 230 °C durante 30 minutos, en un aparato de microondas, una solución de 0,05 g de N-[4-(3-dimetílamino-pirrolidin-l-il)-fenü]-4-hi(rroxi-benzarnida, 0,017 g de 2,5-dicloropiridma, y 0,064 g de carbonato potásico, en 0,8 mL de DMF. Se filtró la solución, y se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 436,17 (C24H25C1N402); MS (ESI): 437 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato.
Ester 4-[4-(3-dime1ilammo-pirrolidin-l-il)-f6nilcarbamoil]-fenílico de ácido acético Se hizo reaccionar según el método E-b ácido 4-acetoxibenzoico con [l-(4--amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-dimetil-amina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 367,19 (C21H25N303); MS (ESI): 368 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato.
Ejemplo 310 N-[4-(3-Dimetílamino-pirrolidm-l-il)-feml]-4-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-benzamid Se hizo reaccionar según el método R 2-cloro-5-fluoropiridma con N-[4-(3--dimetilammo-piiTolidin-l-il)-fenil]-4-mdroxi-benzamida. Se obtuvo así el producto con peso molecular 420,2 (C24H25FN402); MS (ESI): 421 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato.
Ejemplo 311 4-(6-Cloro-pmdm-3-iloxi)-N-[4-(3-dimeti -180- Se obtuvo como subproducto de reacción en el Ejemplo 310. Se obtuvo así el producto con peso molecular 436,95 (C24H25C1N402); MS (ESI): 437 (M+H+) como hidrotrifluoroacetato.
Ejemplo 312 [4-(3-Dimetilaimno-pirrolidm-l-il)-fenil]-amida de ácido 5-cloro-3',6l-dihidro-2'H--[2,4']bipiridinil- 1 '-carboxílico Se disolvieron [l-(4-ammo-fenil)-pirrolidin-3-il]-dimetil-amina (32 mg) y car-bonildiimidazol (27,1 mg) en acetonitrilo (1,5 mL), y se agitó la mezcla durante 3 horas. Se añadió trietilamina (63,4 µ?,) a una solución de 5-c\oro-V,2 3> 6'- tetrahidro--[2,4']bipiridina (40,7 mg) en THF (1 mL) y cloroformo (0,5 mL). Transcurridos 15 minutos se añadió gota a gota la mezcla a la primera solución, y se agitó durante una noche. Se concentró la mezcla, y se distribuyó el residuo entre diclorometano y agua. Se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, para eliminar impurezas causadas por la amina primaria y/o la amina secundaria se disolvió en diclorometano (1,5 mL) el residuo, y se añadió la solución a una suspensión agitada de cloruro de ácido p-toluensulfónico fijado a polímero (0,5 g) en diclorometano (6 mL) y trietilamina (128 \x ). Transcurridas 3 horas se filtró y se lavó varias veces la resina con diclorometano. Se concentraron las fases orgánicas combinadas. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo / diclorometano (al 5%), amoníaco (7N en metanol, al 2%) más tarde acetato de etilo / diclorometano (al 5%), amoníaco (7N en metanol, al 3%) gereinigt. Se obtuvo así el producto con peso molecular 425,97 (C23H28C1N50); MS (ESI): 426 (M+H+). 5-Cloro-1^2^3^6'- tetrahidro-[2,4 bipiridma Se añadió cloruro de hidrógeno (4N en dioxano; 0,8 mL) a una solución de éster t-butílico de ácido -cloro-3 6'-di dro-2?-[2,4']bipiridin- -carboxílico (50 mg) en cloroformo (2,4 mL), y al cabo de 13 horas se concentró la muestra. Se obtuvo así el -181-producto con peso molecular 194,67 (C10H11C1N2); MS (ESI): 195 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido S-cloro-S'jó'-dihidro^'H-P^'lbipiridin- -carbámico A una mezcla de éster t-butílico de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil- -[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-carbámico (Eastwood, Paul ., Tetrahedron Lett, 41, 19, 2000, 3705-3708; 200 mg), carbonato potásico (0,265 g) y Pd(dppf)Cl2 (50 mg) se añadió una solución de 2-bromo-5-cloropiridina (131 mg) en DMF (desgasificada con nitrógeno; 4,5 mL). Se calentó la mezcla durante 8 horas a 80 °C. Tras enfilar se diluyó con diclorometano la mezcla, y se lavó con solución de carbonato sódico y con agua. Se secó sobre sulfato sódico la fase orgánica, se filtró y se concentró. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, eluyente: heptano / acetato de etilo (al 2%) / diclorometano (al 5%) luego heptano / acetato de etilo (al 5%) / diclorometano (al 5%) gereinigt.
Ejemplo 313 [4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido 5-(2-amino-4-metil-fenil)--furan-2-carboxílico Se hidrogenó [4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido 5-(2--nitro-4-metil-fenil)-furan-2-carboxílico según el método B. Se obtuvo así el producto con peso molecular 404,22 (C24H28N402); MS (ESI): 405 (M+H+). -182- Ejemplo 314 [4-(3-dimetílamino-pirrolidm-l-il)-fenil]-amida de ácido 5-(2-acetilamino-4-metil--fenil)-furan-2-carboxílico Se hizo reaccionar [4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido 5-(2-amino-4-metil-fenil)-furan-2-carboxílico, según el método Q, con cloruro de acetilo. Se obtuvo así el producto con peso molecular 446,23 (C26H30N4O3); MS (ESI): 447 (M+H+).
Ejemplo 315 [4-(3-Dimetilammo-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido 5-(2-isobutirilamino-4-metil-fenil)-furan-2-carboxílico Se hizo reaccionar [4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)- fenil]-amida de ácido 5-(2-amino-4-metil-fenil)-fiiran-2-carboxílico, según el método Q, con cloruro de isobutirilo. Se obtuvo así el producto con peso molecular 474,26 (C28H34N403); MS (ESI): 475 (M+H+). -183- Ejemplo 316 [4-(3-Dimetilamino-piiTolidin-l-il)-fenil]-metil-amida de ácido 5'-cloro-3,4,5,6--tetxahidro-2H-[l,2']bipiridinil-4-carboxílico Se calentaron a 160°C durante 15 minutos [4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)- -fenil]-metíl-amida de ácido piperidin-4-carboxílico (44,4 mg) y 2,5-dicloropiridina (60 mg). Se añadió o-xileno (0,5 mL), y se calentó 2 horas más a 160°C. La mezcla bruta enfriada fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo / amoníaco (7N en metanol)). Se obtuvo así el producto con peso molecular 442,01 (C24H32C1N50); MS (ESI): 442 (M+H+). [4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-metil-amida de ácido piperidin-4-carboxílico Se trató con ácido trifluoroacético, según el método G, éster t-butílico de ácido 4- { [4-(3 -dimetilamino-pirrolidin- 1 -il)-fenil]-metil-carbamoil} -piperidin- 1 -carboxílico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 330,48 (C19H30N4O); MS (ESI): 331 (M+H+).
De manera análoga se puede preparar [4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]--amida de ácido piperidin-4-carboxílico.
Ester t-butílico de ácido 4-{[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-metil-carbamoil}--piperidin- 1 -carboxílico Se añadió cloruro de tionilo (0,21 mL) a una solución de ácido N-Boc-piperidin- -4-carboxílico (550 mg) y piridina (0,47 mL) en diclorometano (15 mL), y al cabo de 30 minutos se añadió gota a agota una solución de dimetil-[l-(4-metilamino-fenil)--pirrolidin-3-il]-amina (0,5 g), trietilamina (1,17 mL), DMAP (0,44 g) y diclorometano (10 mL). Transcurridas 16 horas se diluyó la mezcla con diclorometano, se lavó con agua y con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, eluyente: -184- acetato de etilo / amoníaco (7N en metanol)). Se obtuvo así el producto con peso molecular 430,60 (C24H38N403); MS (ESI): 431 (M+H+).
De manera análoga se puede preparar éster t-butilico de ácido 4-{[4-(3- -dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-fenil]-carbamoil} -piperidin- 1 -carboxílico.
De manera análoga se prepararon los siguientes Ejemplos.
Ejemplo 320 [4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,2']bi- piridinil-4-carboxílico Se calentaron durante 2 horas a 160°C [4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-feml]- -amida de ácido piperidin-4-carboxílico (30 mg) y 2-cloropiridina (90 mg). Se añadió -185- 2-cloropiridina (0,2 mL), y se calentó de nuevo durante 4 horas a 160°C. La mezcla bruta enfriada fue purificada mediante cromatografía (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo / amoníaco (3N en metanol)). Se obtuvo así el producto con peso molecular 393,54(C23H31N50); MS (ESI): 394 (M+H+).
De manera análoga se obtuvieron los siguientes Ejemplos.
Ejemplo 323 [4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido 5'-cloro-3,4,5,6-tetrahidro- -2H-[1 ,2']bipiridinil-4-carboxílico Se calentaron durante 2 horas a 160°C [4-(3-dimetílamino-pirrolidin-l-il)-fenil]- -amida de ácido piperidin-4-carboxílico (30 mg), 2,5-dicloropiridina (30 mg) y tributilamina (0,2 mL). Se lavó con heptano la mezcla bruta enfriada, y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo / amoníaco (3N en metanol)). Se obtuvo así el producto con peso molecular 427,98 (C23H30C1N5O); MS (ESI): 428 (M+H+). -186- Ejemplo 324 [4-(3-Dimetílamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido l-(4-cloro-2-ciano-fenil)--piperidin-4-carboxílico Se hizo reaccionar [4-(3-dimetilammo-pirrolidin-l-il)-fenil]-arnida de ácido piperidin-4-carboxílico con 2,5-diclorobenzonitrilo, de la manera descrita en el Ejemplo 323. Se obtuvo así el producto con peso molecular 452,00 (C25H30C1N5O); MS (ESI): 452 (M+H+).
Ejemplo 325 [4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-metil-amida de ácido l-(2-acetilamino-4--cloro-fenil)-piperidin-4-carboxílico A una solución de [4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-metil-amida de ácido l-(4-cloro-2-nitro-fenil)-piperidin-4-carboxílico (50 mg) en ácido acético glacial (5 mL) se añadió paladio sobre carbono (al 10%; 10 mg). Se agitó la solución bajo una atmósfera de hidrógeno (1 bar), y se añadió anhídrido acético (14 µ?,). Al cabo de una hora se añadió anhídrido acético adicional (6 µ?), y se agitó la mezcla 15 minutos más. Se filtró la suspensión, y se concentró el filtrado. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo / amoníaco (7N en metano!)). Se obtuvo así el producto con peso molecular 498,07 (C27H36C1N502); MS (ESI): 498 (M+H+). -187- De manera análoga se prepararon los siguientes Ejemplos.
Ejemplo 329 (R)-N-[4-(3 -Dimetilamino-pirrolidüi- 1 -il)-fenil]-2-(4-fenil-piperidin- 1 -il)-acetamida A una solución de (R)-2-cloro-N-[4-(3-dimetilammo-pirrolidin-l-il)-fenü]- -acetamida (80 mg) en acetonitrilo (5 mL) y DMF (1 mL) se añadieron carbonato de cesio (100 mg) y 4-fenilpiperidina (48 mg), y se mantuvo la mezcla durante 12 horas a 65°C. Se liberó la mezcla de las porciones volátiles, y se distribuyó el residuo entre agua y diclorometano. Se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, eluyente: -188-metanol / diclorometano). Se obtuvo así el producto con peso molecular 406,58 (C25H34N40); MS (ESI): 407 (M+H+).
De manera alternativa se pueden utilizar como bases auxiliares carbonato potási-co o piridina, se puede añadir yoduro potásico como catalizador, o bien se puede llevar a cabo la reacción a 150°C en un aparato de microondas. (¾)-2-Cloro-N-[4-(3-dime1ilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-acetamida A una solución de (R)-[l-(4-amino-fenil)-pirrolidm-3-il]-dimetil-amina (3,15 g) en diclorometano (120 mL) se añadió trietilamina (2,03 g) y después, gota a gota, cloruro de cloroacetilo (2,26 g). Transcurridas 3 horas se diluyó con diclorometano y con agua la mezcla, y se lavó con una solución de cloruro sódico.
Se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, eluyente: metanol / diclorometano). Se obtuvo así el producto con peso molecular 281,79 (C14H20C1N3O); MS (ESI): 282 (M+H+).
De manera análoga se obtuvieron: N- {4-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin- 1 -il]-fenil} -2-cloro-acetamida 2-Cloro-N-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin- 1 -il)-fenil]-acetamida (R)-2-Cloro-N-[6-(3-dimetilamino-pirrolidm-l-il)-piridin-3-il]-acetamida -189- De manera análoga a la metódica indicada en el Ejemplo 329 se prepararon los siguientes Ejemplos: Ej. n0 Estructura Fórmula empírica Peso M+H+ molecular 330 C25H34N40 406,58 407 331 C26H34N402 434,59 435 332 o C26H33C1N402 469,03 469 333 r - C27H30N4O3 458,57 459 334 C25H29N502 431,54 432 335 C25H28C1N502 465,99 466 336 C26H33N503 463,59 464 337 C25H33C1N40 441,02 441 -190- Ejemplo 340 [6-(3-Dimetilammo-pirrolidin-l-il)-piriditi-3-il]-amida de ácido (R)-4-bencil-piperidin- -1-carboxilico A una solución de carbonildiimidazol (53 mg) en DMF (0,5 mL) se añadió, a 0°C, (R)-6-(3-dimetilammo-pirrolidin-l-il)-piridin-3-ilamina. Transcurridos 15 minutos se añadió 4-bencilpiperidina (57 mg), y se calentó la mezcla durante una hora a 90°C. Se liberó la mezcla de sus porciones volátiles. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, eluyente: metanol / diclorometano). Se obtuvo así el producto con peso molecular 407,56 (C24H33N50); MS (ESI): 408 (M+H+).
De manera análoga se prepararon los siguientes Ejemplos: Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso M+H+ molecular 341 C24H31N502 421,55 422 0 Ejemplo 348 (R)-4-Ciclopropilmetoxi-N-[4-(3 -dimetilamino-pirrolidin- 1 -il)-3 -fluoro-fenil]- benzamida Se desbenciló (R)-4-benciloxi-N-[4-(3 -dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-3-fluoro- -fenilj-benzamida según el método B. Se alquiló con bromuro de ciclopropilmetilo, según el método H, la (R)-N-[4-(3-dimetilammo-pirrolidin-l-il)-3-fluoro-fenil]-4- -hidroxi-benzamida obtenida. Se obtuvo así el producto con peso molecular 397,50 (C23H28N302); MS (ESI): 398 (M+H+). -192- el método H se obtuvieron también los siguientes Ejemplos: Ejemplo 352 ( )-N-[4-(3-Dimetilammo-pirrolidm-l-il)-3-fluoro-fenü]-4-(piri Se hizo reaccionar (R)-N-[4-(3-dimetílamino-pirrolidin-l-il)-3-fluoro-fenil]-4- hidroxi-benzamida, según el método R, con 2-cloropiridina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 434,52 (C25H27N402); MS (ESI): 435 (M+H+). -193- Ejemplo 353 - Ejemplo 507 Se hicieron reaccionar según el método A distintas pirrolidinilanilinas con diver-sas aminas. En la Tabla 6 se encuentran resumidos los productos obtenidos.
Ejemplo 508 - Ejemplo 1130 Se hicieron reaccionar según el método E distintas pirrolidinilanilinas con diver-sos ácidos. En la Tabla 7 se encuentran resumidos los productos obtenidos.
Ejemplo 1131 - Ejemplo 1232 Se hicieron reaccionar según el método O distintos halogenuros de (hetero-)arilo con diversos ácidos borónicos. En la Tabla 8 se encuentran resumidos los productos obtenidos.
Ejemplo 1233 - Ejemplo 1237 Se hicieron reaccionar según el método J wurden distintos halogenuros de arilo con diversos acetilenos. En la Tabla 9 se encuentran resumidos los productos obtenidos.
Ejemplo 1238 - Ejemplo 1403 Se hicieron reaccionar según el método N distintas aminopirrolidinas y N-arilpirrolidinonas con diversos aldehidos, cetonas o aminas. En la Tabla 10 se encuentran resumidos los productos obtenidos.
Ejemplo 1404 - Ejemplo 1423 Se sometieron a mutilación reductora con formaldehído, según el método E, d¿-tintas aminopirrolidinas. En la Tabla 11 se encuentran resumidos los productos obtenidos. -194- Ejemplo 1424 - Ejemplo 1443 Se alquilaron según el método F diversas amidas. En la Tabla 12 se encuentran resumidos los productos obtenidos.
Ejemplo 1444 -Ejemplo 1618 Se escindieron según el método G diversos ésteres t-butílicos de ácidos carbámi-cos. En la Tabla 13 se encuentran resumidos los productos obtenidos.
Tabla 6 Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 353 C25H31FN402 438,24 439 354 C25H30N4O4 450,23 451 355 C25H31C1N403 470,21 471 356 C26H30N4O2 430,24 431 357 C24H29C1N40 424,20 425 358 C25H35N50 421,28 422 359 C23H30BrN5O 471,16 472 -195- Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 360 C24H34N40 394,27 395 361 C26H28N403 444,22 445 362 \ C24H29N50 403,24 404 N— 363 C27H29N50S 471,21 472 364 C26H30N4O2 430,24 431 365 C25H30N6O3 462,24 463 366 C22H25N502 391,20 392 367 C26H28N60 440,23 441 N— 368 \ C24H29FN40 408,23 409 369 C26H30N4O3 446,23 447 370 C25H27C1N402 450,18 451 Cl o^N^ -196- Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular M+ff" n° monoisotópico 371 C25H27FN402 434,21 435 372 C26H30N4O2 430,24 431 373 C26H30N4O2 430,24 431 N— 374 C26H30N4O3 446,23 447 375 C25H27C1N402 450,18 451 376 C23H32N402 396,25 397 377 C25H29N502 431,23 432 378 C24H27N502 417,22 418 379 C25H35N502 437,28 438 380 C25ffi7FN402 434,21 435 381 C26H27F3N402 484,21 485 382 C26H27F3N40 468,21 469 -197- Ej- Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 383 C24H31C1N402 442,21 443 384 C25H28N40 400,23 401 385 C26H30N4O2 430,24 431 386 C23H32N402 396,25 397 N- 387 C25H34N402 422,27 423 388 C24H31C1N40 426,22 427 389 \ C25H34N40 406,27 407 N— 390 C25H31F3N40 460,24 461 N— 391 C25H31F3N402 476,24 477 392 C23H31N504 441,24 442 -200- Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 415 C26H27BrN40 490,14 491 416 C21H24N60S 408,17 409 417 C26H27N50 425,22 426 418 \ C24H32N40 392,26 393 419 C25H27C1N402 450,18 451 420 C24H30N4O3 422,23 423 N- 421 C24H29C1N402 440,20 441 422 C26H31C1N402 466,21 467 423 C28H35C1N40 478,25 479 424 C28H38N404 494,29 495 of°-aNsNJ -¾° 425 C24H31C1N402 442,21 443 -202- Ej- Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 436 C23H31N50 393,25 394 437 C22H30N6O 394,25 395 438 \ C21H29N70 395,24 396 439 \ C23H30C1N5O 427,21 428 440 C23H30C1N5O 427,21 428 441 C23H30C1N5O 427,21 428 442 C23H30FN5O 411,24 412 N 443 C23H30FN5O 411,24 412 444 C24H33N50 407,27 408 445 C24H33N50 407,27 408 446 C24H33N50 407,27 408 N -203- Ej- Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 447 C24H33N50 407,27 408 448 C24H30F3N5O 461,24 462 449 C24H30F3N5O 461,24 462 N F 450 \ C24H30N6O 418,25 419 451 C24H33N502 423,26 424 0 / 452 \ C24H33N502 423,26 424 0 453 \ C24H33N502 423,26 424 454 C25H33N502 435,26 436 455 \ C24H29C1F3N50 495,20 496 456 C24H32C1N50 441,23 442 -204- Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 457 C25H35N50 421,28 422 458 C23H29C12N50 461,17 462 Cl 459 C23H29F3N60 462,24 463 460 \ C23H29F3N60 462,24 463 F 461 C23H28C1F3N60 496,20 497 462 \ C25H35N502 437,28 438 463 C23H29C12N50 461,17 462 CI a 464 C25H35N50 421,28 422 465 C23H29C12N50 461,17 462 Cl 466 C25H35N503 453,27 454 ' 0 -205- Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 467 \ C24H32C1N502 457,22 458 N~ 0 / 468 \ C23H38N60 414,31 415 469 C23H29F2N50 429,23 430 470 C24H30N6O 418,25 419 471 \ C25H35N50 421,28 422 N- 472 C23H37N50 399,30 400 473 C23H32N60 408,26 409 N 474 \ C23H32N60 408,26 409 N- 475 C26H37N50 435,30 436 476 C28H36C1N502 509,26 510 0 _ 0 -207- Ej- Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 489 \ C30H36N4O 468,29 469 N- 490 C26H34N403 450,26 451 0 491 C25H32N402 420,25 421 N 492 C26H34N403 450,26 451 493 C25H30N4O3 434,23 435 N- 494 C26H35N502 449,28 450 495 C25H30FN5O2 451,24 452 496 \ C25H31N50S 449,23 450 497 C26H33N50 431,27 432 N 498 C27H35N50 445,28 446 -208- Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular M+íT n° monoisotópico 499 C25H31F3N402 476,24 477 500 C26H35N503S 497,25 498 501 C25H31N503 449,24 450 502 C23H29C1N40 412,20 413 503 C23H29FN40 396,23 397 504 C25H31N50 417,25 418 N- 505 C24H30N6O3 450,24 451 0 506 C24H31FN402 426,24 427 507 C25H31FN40 422,25 423 Tabla 7 Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 508 C26H33N302 419,26 420 509 C26H34N402 434,27 435 510 C26H27N302 413,21 414 511 C30H35N3O2 469,27 470 512 C27H29N302 427,23 428 513 C27H28N406S 536,17 537 514 C25H33N303 423,25 424 515 C24H29N303 407,22 408 516 C25H33N303 423,25 424 517 C27H29N303 443,22 444 -210- Ej. n0 Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 518 C27H29N302 427,23 428 519 C27H29N302 427,23 428 520 C27H29N302 427,23 428 521 C27H26F3N302 481,20 482 522 C27H26F3N302 481,20 482 523 C28H31N304 473,23 474 524 C27H28N404S 504,18 505 525 C26H25C1FN303 481,16 482 526 C24H25N303 403,19 404 527 C24H25N302S 419,17 420 528 C25H28N402 416,22 417 -211- Ej. n0 Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 529 C24H24C1N303 437,15 438 530 C24H24FN303 421,18 422 531 V C25H33N30 391,26 392 532 C25H27N302 401,21 402 533 C25H27N30 385,21 386 534 \ C23H31N302 381,24 382 N— 535 C26H29N302 415,23 416 N 536 C25H27N30 385,21 386 537 C24H31N30 377,25 378 538 C25H26N404 446,20 447 -212- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 539 \ C26H29N30 399,23 400 N— 540 C26H29N302 415,23 416 541 C28H33N302 443,26 444 N 542 C25H29N504 463,22 464 543 C23H31N302 381,24 382 544 C25H27N302 401,21 402 545 C25H31N302 405,24 406 N 546 \ C27H31N30 413,25 414 547 C28H33N30 427,26 428 548 C21H22FN502 395,18 396 0-N N^*7 549 C25H25N302 399,20 400 -213- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 550 \ C29H35N30 441,28 442 N— 551 C23H23C1N404 454,14 455 552 C25H26FN302 419,20 F N_ 420 553 \ C26H29N30 399,23 400 N— 554 C27H29N302 427,23 428 555 C28H38N403 478,29 479 556 C25H26FN30 403,21 404 557 C23H24FN30S 409,16 410 558 C26H26F3N302 469,20 470 N 559 C29H34N402 470,27 471 560 C25H26N404 446,20 447 N -214- Ej. n0 Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoísotópico 561 C24H33N302 395,26 396 562 \ C24H33N302 395,26 396 N— 563 C25H26FN30 403,21 404 564 \ C26H29N302 415,23 416 N— 565 \ C25H26C1N30 419,18 420 N- 566 \ C26H29N302 415,23 416 567 C26H29N302 415,23 416 568 C25H26FN30 403,21 404 N- 569 \ C26H27N303 429,20 430 N- ojr Crf. rí0 570 C26H29N30 399,23 400 -215- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 571 C26H29N30 399,23 400 572 C26H26F3N30 453,20 454 N 573 C26H26F3N30 453,20 454 574 \ C26H35N302 421,27 422 575 C27H31N302 429,24 430 N 576 C25H26C1N30 419,18 420 577 V C25H25C12N30 453,14 454 Cl 578 C24H28N402 404,22 405 579 C27H31N303S 477,21 478 580 C25H31N503 449,24 450 581 C24H31N302 393,24 394 -217- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 593 C26H26N40 410,21 411 N- 594 C26H32FN302 437,25 438 F N- 0 595 C25H26C1N30 419,18 420 596 C24H26N40 386,21 387 N— 597 C26H26F3N30 453,20 454 598 \ C27H31N303 445,24 446 599 C28H29N303 455,22 456 0 600 C24H33N302 395,26 396 601 C25H27N30 385,21 386 602 C28H30N4O2 454,24 - 455 N 603 C26H36N404 468,27 469 -218- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 604 1 n C28H38N403 478,29 479 605 C22H28FN302S 417,55 418 F 606 C23H29N303 395,22 396 / 0 ' 607 C27H33N303 447,25 448 608 C27H37 304 467,28 468 609 C29H39N303 477,30 478 610 C27H29FN403 476,22 477 611 C25H34N404 454,26 455 612 C27H35N302 433,27 434 613 C25H31N303 421,24 422 614 C28H32N404 488,24 489 615 C27H35C1N403 498,24 499 616 C26H29N504 475,22 476 -219- Ej. n0 Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 617 C28H36F3N304 535,27 536 618 C27H38N404 482,29 483 619 C27H38N404 482,29 483 620 V, o C28H39N305 497,29 498 ^ o 621 C23H23N503 417,18 418 622 C25H26N402 414,21 415 623 C28H35C1N404 526,23 527 624 C28H39N304 481,29 482 625 C27H36C1N304 501,24 502 626 C27H35F2N304 503,26 504 F N-e -221- Ej. n0 Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 636 V, 0 C28H36N404 492,27 493 637 C26H35C1N404 502,23 503 638 V, 0 C27H35F2N304 503,26 504 639 C27H36BrN304 545,19 546 640 C27H35F2N304 503,26 504 641 C23H31N303 397,24 398 642 C24H33N303 411,25 412 643 C27H37N305 483,27 484 644 C25H34N40 454,26 455 645 27H36FN304 485,27 486 F H V ?,~? o C -222- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 646 C27H24FN303 457,18 458 647 C27H33N302 431,26 432 V-' 0 648 C23H31N303 397,24 398 649 C25H24FN302 417,18 418 650 C27H36N403 464,28 465 < < CC *" - 651 C25H26N402 414,21 415 652 C31H33FN403 528,25 529 653 C32H38N402 510,30 511 654 C28H38N402 462,30 463 655 C29H34N402 470,27 471 656 C26H26C1N302 447,17 448 -223- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 657 C29H38N402 474,30 475 658 C27H29N303 443,22 444 659 C24H29N504 451,22 452 660 C25H33N302 407,26 408 661 C25H30N4O3S2 498,18 499 662 C28H29FN403 488,22 489 663 C31H44N402 504,35 505 664 C32H40N4O2 512,32 513 665 C25H30N6O3 462,24 463 666 C25H30N6O3 462,24 463 667 C30H33N5O4 527,25 528 -224- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 668 C27H27N304 457,20 458 669 C26H31N503 461,24 462 670 C21H27N304 385,20 386 671 C25H30N6O3 462,24 463 672 C31H35FN403 530,27 531 673 C26H32N603 476,25 477 674 C27H42FN304 491,32 492 675 \ C25H32N40 404,26 405 676 C27H30N4O2 442,24 443 677 C29H34N402 470,27 471 -225- Ej. n0 Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 678 C26H28FN30 417,22 418 679 \ C25H32FN302 425,55 426 N~ F 680 C23H30N4O2 394,24 395 681 C25H32N402 420,25 421 682 C24H30N4O2 406,24 407 683 C26H28N402 428,22 429 684 C23H28N402 392,22 393 685 C26H34N402 434,27 435 686 C24H27N503 433,21 434 687 C24H32N402 408,25 409 688 C22H30N4O2 382,24 383 -226- Ej. n0 Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+? monoisotópico 689 C24H33N50 407,27 408 690 C25H28N402 416,22 417 691 C24H26N40 386,21 387 692 C22H24N40S 392,17 393 693 C21H24N40S 380,17 381 694 \ C19H21N30S2 371,11 372 N-. 695 C23H24C1N302 409,16 410 696 C22H24C1N30S 413,13 414 697 C21H21C1FN30S 417,11 418 ^ Cl 698 C21H21C12N30S 433,08 434 699 C21H21C1N403S 444,10 445 Cl -229- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 721 C24H33N302 395,26 396 722 C26H28FN302 433,22 434 723 C26H27N302 413,21 414 724 C25H33N302 407,26 408 725 C26H28BrN30 477,14 478 726 C24H26FN30S 423,18 424 727 C26H28FN30 417,22 418 728 C27H31N302 429,24 430 729 \ C26H28C1N30 433,19 434 N- 730 C26H28C1N30 433,19 434 N- 731 C26H28C1N30 433,19 434 -230- Ej. n0 Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 732 C24H25C1N404 468,16 469 733 C26H28FN30 417,22 418 734 C27H29N303 443,22 444 735 C27H31N30 413,25 414 736 C27H31N30 413,25 414 737 F C26H26FN302 431,20 432 738 C27H29N302 427,23 428 739 C25H35N302 409,27 410 740 C26H34CIN30 439,24 440 741 C32H36N603 552,28 553 -232- Ej. n0 Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 752 C25H34N402 422,27 423 o 753 C22H30N4O2 382,24 383 754 C27H35FN406 530,25 531 F 755 \ C24H32N402 408,25 409 756 C26H27FN402 446,21 447 757 C25H34N402 422,27 423 758 C24H32N402 408,25 409 759 C24H26N403 418,20 419 760 C24H30N4O2 406,24 407 761 C26H32N402 432,25 433 N -233- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 762 C26H34N402 434,27 435 N 763 C26H34N403 450,26 451 i N- 764 C25H31C1N402 454,21 455 765 C24H30N4O2 406,24 407 766 C25H34N402 422,27 423 N- 767 \ C24H26N402S 434,18 435 N- 768 C26H34N402 434,27 435 769 C23H30C1N3O2 415,20 416 770 \ C24H32FN302 413,25 414 N- F 771 \ C23H28FN302 397,22 398 F -234- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 772 C24H30FN3O2 411,23 412 N 773 \ C24H30FN3O2 411,23 412 774 C25H33FN402 440,26 441 N F 775 \ C26H33FN403 468,25 469 F 776 \ C23H26N40 374,21 375 N- 777 C28H30N4O 438,24 439 778 C21H25N502 379,20 380 779 \ C26H27N302 413,21 414 N- 780 C26H26N40 410,21 411 781 \ C25H31N50 417,25 418 N- -235- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 782 C21H24N60S 408,17 409 N 783 C22H25N50 375,21 376 784 C24H28F3N50 459,23 460 785 \ C25H30N6O 430,25 431 - JL 786 C26H32N60 444,26 445 787 C25H27N30S 417,19 418 N 788 C30H34N4O 466,27 467 789 \ C24H30N4OS 422,21 423 N- 790 C24H26C1N303S 503,11 504 2 791 C23H23C12N303 459,11 460 -237- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 802 C22H24F3N302 419,18 420 803 C22H25N303 379,19 380 804 \ C22H24N40 360,20 361 ?— 805 C22H23F4N30 421,18 422 806 \ C23H29N302 379,23 380 ?- 807 C26H29N302 415,23 416 808 C27H30FN3O 431,24 432 809 C22H23F3N402 432,18 433 810 C25H25N302 399,20 400 811 C25H28N40 400,23 401 812 C21H24F3N303 423,18 424 -238- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 813 C22H30N4O 366,24 367 814 C24H31FN402 426,24 427 F 815 \ C25H31FN403 454,24 455 F 816 C25H30FN3O2 423,23 424 817 \ C23H30N4O 378,24 379 N- 818 C24H27N304 421,20 422 819 C30H34FN3O4 519,25 520 820 C30H34FN3O4 519,25 520 21 C29H34FN304S 539,22 540 22 C29H38FN303 495,29 496 -239- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular M+tT monoisotópico 823 C30H40FN3O3 509,30 510 824 C31H35F2N303 535,27 536 825 C28H38FN304 499,29 500 826 C30H39C1FN3O3 543,27 544 827 C29H33C1FN305 557,21 558 0 828 C29H38FN304 511,29 512 829 C29H33FN406 552,24 553 830 C28H38FN304 499,29 500 831 C30H34FN3O3 503,26 504 832 C31H36FN304 533,27 534 833 * 0 C33H37FN404 572,28 573 F H N- -241- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+? monoisotópico 843 C23H34N402 398,27 399 0 844 C25H31FN402 438,24 439 845 C26H34N402 434,27 435 846 C25H31C1N402 454,21 455 847 \ C23H36N402 400,28 401 N- 0 848 \ C23H36N402 400,28 401 N- 849 C26H25N304S 475,16 476 850 C21H23N30 333,18 334 851 C22H25N50 375,21 376 852 C21H23N50S 393,16 394 853 C20H22N6OS 394,16 395 -242- Ej. n0 Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 854 \ C20H25N5OS 383,18 384 N- 1 855 \ C23H29N504 439,22 440 856 C25H32N403S 468,22 469 857 C22H30N4OS2 430,19 431 N— 858 C24H31BrN40S 502,14 503 859 C24H24FN303 421,18 422 860 C28H27C1N40 470,19 471 861 C23H31N50S 425,23 426 862 C22H30N4O5S 462,19 463 863 \ C23H32N404S 460,21 461 N- ( s -243- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 864 C27H29N50 439,24 440 865 \ C22H25N502 391,20 392 866 C26H29N304S 479,19 480 867 C23H23F3N40S 460,15 461 868 C22H29N702 423,24 424 869 C25H26N60 426,22 427 870 C26H32N402 432,25 433 871 C24H27 302 389,21 390 872 C27H29N50 439,24 440 873 C23H28N403S 440,19 441 -244- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 874 C28H34N40S 474,24 475 875 C24H28N403S 452,19 453 876 C23H23C1N403 438,15 439 877 \ C23H26FN50 407,21 408 N— F 878 \ C25H27C1N402 450,18 451 879 C24H27N50 401,22 402 880 C24H30F3N5O 461,24 462 881 ? o C22H23C1N402 410,15 411 882 C23H26N40S 406,18 407 883 C24H26N40 386,21 387 884 C24H26N40 386,21 387 -245- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 885 C24H26N40 386,21 387 886 C21H23F3N60S 464,16 465 887 C23H30N4O3S 442,20 443 888 C24H26N402 402,21 403 0 889 \ C24H25F3N40S 474,17 475 890 \ C27H29N30 411,23 412 N- 891 C26H29N30 399,23 400 °XX rr 892 C28H31N302 441,24 442 N- 893 \ C23H28N402 392,22 393 N- 894 \ C27H29N302 427,23 428 N— -246- Ej. n0 Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 895 C21H25N70 391,21 392 896 cr C21H28N40S 384,20 385 897 C23H26C1N50 423,18 424 898 \ C21H23N50S 393,16 394 899 C26H26C1N50 459,18 460 900 C23H27N50 389,22 390 901 C25H34N40 406,27 407 N- 902 C24H30N4O2 406,24 407 903 C23H30C1N3O2 415,20 416 904 C25H25F2N302 437,19 438 -247- -248- -249- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular M+FT monoisotópico 925 C26H32C1FN402 486,22 487 926 C25H31FN402 438,24 439 N- 927 C26H31F3N403 504,23 505 F F 928 C26H33C1N403 484,22 485 Cl 929 C25H31C1N402 454,21 455 N Cl 930 C24H31C1FN302 447,21 448 931 C25H34FN302 427,26 428 932 C27H33FN402 464,26 465 33 C26H28FN302 433,22 434 34 C25H28FN302S 453,19 454 -250- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 935 C25H32FN30 409,25 410 936 C26H34FN30 423,27 424 937 C27H29F2N30 449,23 450 938 C24H32FN302 413,25 414 939 C26H33C1FN30 457,23 458 940 C24H32FN302 413,25 414 941 C26H28FN30 417,22 418 942 C27H30FN3O2 447,23 448 943 C29H31FN402 486,24 487 944 C27H30FN3O .431,24 432 945 C25H34FN302 427,26 428 -251- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular M+FT monoisotópico 946 C26H27F2N30 435,21 436 947 C25H27FN402 434,52 435 948 C25H27FN404 466,20 467 949 C24H29FN403 440,22 441 N-o 950 C27H30FN3O2 447,23 448 951 C23H31FN40 398,25 399 952 C24H26C1FN40S 472,15 473 953 C25H25F2N303 453,19 454 954 C24H27F2N50 439,22 440 F 955 C26H31F2N302 455,24 456 0 -252- Ej. n0 Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 956 C23H31N302 381,24 382 N 957 C24H33N302 395,26 396 N 958 C24H33N302 395,26 396 N 959 \ C26H29N302 415,23 416 N- 960 C25H29N502 431,23 432 961 C24H24C1FN403 470,15 471 ° 962 \ C27H36FN302 453,61 454 N- 963 C24H30N4O2 406,24 407 964 C24H28N402 404,22 405 965 C27H29N50 439,24 440 O -253- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 966 C25H28N404S 480,18 481 967 C24H26N402 402,21 403 968 C27H27BrN402 518,13 519 969 N-N o C22H24C1N50 409,17 410 970 C22H23F2N303 415,17 416 971 C21H23N50S 393,16 394 972 C23H24C1N30S 425,13 426 973 \ C22H24N403 392,18 393 974 \ C25H27C1 402 450,18 451 N- Cl 975 \ C25H30N4O 402,24 403 N- -254- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 976 \ C22H25N50 375,21 376 N~ 977 C22H27N303S 413,18 414 ó 978 C20H23F3N4OS 424,15 425 979 C21H24F3N30S 423,16 424 F 980 C26H24BrF3N60 572,11 573 981 C23H25C1N40S 440,14 441 982 r C24H32N403S 456,22 457 983 C24H31C1N403S 490,18 491 984 C23H25N304S 439,16 440 985 C26H32N403 448,25 449 986 C26H32N40 416,26 417 -255- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 987 C22H27N30S 381,19 382 988 C24H31N302 393,24 394 N- 989 C22H24F3N30S 435,16 436 990 C24H33N30 379,26 380 991 C22H29N302 367,23 368 992 C25H35N30 393,28 394 993 C25H30N4O 402,24 403 994 C22H26N40S2 426,15 427 995 C29H32N402 468,25 469 996 C23H26FN50' 407,21 408 997 C28H28C1N50 485,20 486 -256- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 998 C20H23N5O2S 397,16 398 999 C25H26N60 426,22 427 1000 C22H24N402 376,19 377 1001 C26H35FN402 454,27 455 1002 \ C25H34FN302 427,57 428 1003 C24H25FN40 404,20 405 1004 C25H30N4O2 418,24 419 1005 C26H31FN402 450,24 451 1006 \ C25H34N402 422,27 423 1007 C24H30N4O2 406,24 407 -257- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular M+FT monoisotópico 1008 C27H30N4O2 442,24 443 / 1009 C27H29FN402 460,23 461 N- F 1010 C26H34N402 434,27 435 1011 C26H26C1FN402 480,17 481 1012 C26H27FN402 446,21 447 N- 1013 C25H27N502 429,22 430 1014 C27H36 402 448,28 449 N— 1015 C25H29N503 447,23 448 1016 C29H32N402 468,25 469 1017 C26H27FN402 446,21 447 -258- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+? monoisotópico 1018 C23H30N4O3 410,23 411 1019 \ C23H30N4O3 410,23 411 1 1020 \ C24H30N4O2 406,24 407 1021 C24H28N602 432,23 433 N 1022 C25H27N502 429,22 430 1023 C25H34N402 422,27 423 N 1024 \ C25H28N402S 448,19. 449 1025 C25H29N502 431,23 432 N 1026 C26H26F2N402 464,20 465 1027 C24H27N502 417,22 418 N -259- Ej. n0 Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 1028 C29H38N402 474,30 475 1029 C27H36 403 464,28 465 1030 C24H27N502 417,22 418 1031 \ C27H36N402 448,28 449 N- 1032 C27H36 402 448,28 449 1033 C27H38N402 450,30 451 1034 \ C29H32N402 468,25 469 N- 1035 C27H34N402 446,27 447 1036 C26H27C1N402 462,18 463 N 1037 \ C22H24N602S 436,17 437 N— -260- Ej. n0 Estructura Fórmula empírica Peso molecular M+FT monoisotópico 1038 C23H25N503 419,20 420 1039 C25H32N402 420,25 421 1040 \ C26H27C1 402 462,18 463 1041 C27H30N4O2 442,24 443 1042 \ C24H30N4O3 422,23 423 H- 1043 \ C27H30N4O2 442,24 443 N- 1044 C30H38N4O2 486,30 487 H 1045 C29H34N403 486,26 487 1046 C27H28F2N403 494,21 495 1047 \ C25H32N403 436,25 437 N- 1048 C27H36N402 448,28 449 -261- Ej. n0 Estructura Fórmula empírica Peso molecular M+H7 monoisotópico 1049 C23H27F3N402 448,21 449 1050 \ C26H32N402 432,25 433 1051 \ C26H36N402 436,28 437 N- 1052 C22H28FN302 385,22 386 1053 \ C27H30N4O2 442,24 443 N- 1054 C21H24N60 376,20 377 1055 C25H27N50S 445,19 446 1056 C24H26N40 386,21 387 1057 C22H24N402 376,19 377 1058 \ C27H30N4O 426,24 427 N- -262- Ej. n0 Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+? monoisotópico 1059 C24H32N40 392,26 393 1060 \ C22H26N60 390,22 391 1061 C24H27N502 417,22 418 1062 \ C23H26C1N50 423,18 424 N-. 1063 C24H26C1N302 423,17 424 1064 C24H25C1N602 464,17 465 1065 C24H27N30S 405,19 406 N 1066 C20H21C1N4O2S 416,11 417 1067 C25H26N403S 462,17 463 0 -263- Ej. n0 Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 1068 C26H28N404 460,21 461 1069 C30H42FN3O4 527,32 528 1070 C31H42FN304 539,32 540 1071 C27H30N4O2 442,24 443 1072 C28H32N403 472,25 473 1073 C25H32FN302 425,25 426 1074 C27H30FN3O2 447,23 448 1075 C27H30FN3O 431,24 432 F H - 1076 C28H27FN403 486,21 487 1077 C28H28BrFN402 550,14 551 -264- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 1078 C28H31FN402 474,24 475 1079 C26H31FN40 434,25 435 1080 C26H29FN402 448,23 449 1081 C28H30FN5O 471,24 472 1082 C29H31FN40 470,25 471 1083 C27H30FN3OS 463,21 464 1084 C25H28FN50S 465,20 466 1085 C26H29FN40S 464,20 465 1086 C28H29FN402 472,23 473 1087 C27H30FN3O2 447,23 448 Q-0 -265- Ej. n0 Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 1088 C27H29C1FN302 481,19 482 1089 C25H34F 30 411,27 412 1090 C25H34FN302 427,26 428 1091 C23H30FN3O2 399,23 400 1092 C24H32FN302 413,25 414 1093 C26H32FN302 437,25 438 1094 C30H36N4O4 516,27 517 ? 1095 C25H31F2N302 443,24 444 1096 C25H31F2N302 443,24 444 1097 C26H27F2N302 451,21 452 1098 C26H34F2N40 456,27 457 1099 C27H27FN402 458,21 459 -266- -267- -268- Tabla 8 Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 1131 C23H23C12N302 443,12 444 1132 C23H23C1FN302 427,15 428 1133 C24H26FN302 407,20 408 1134 C28H33N304 475,25 476 -269- -271- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular M+tr monoisotópico 1152 \ C22H22C1FN40S 444,12 445 N- F 1153 \ C20H22N4OS2 398,12 -399 1154 C23H26N402S 422,18 423 1155 C23H23F3N40S 460,15 461 N- F F 1156 \ C23H26 40S 406,18 407 1157 C23H26N402S 422,18 423 1158 C24H27N502S 449,19 450 1159 C22H23C1N40S 426,13 427 N- 1160 \ C22H23FN40S 410,16 411 N- 1161 \ C26H26N40S 442,18 443 -272- Ej. n0 Estructura Fórmula empírica Peso molecular M+JT monoisotópico 1162 C23H26N40S2 438,15 439 11.63 C22H22C12N40S 460,09 461 1164 \ C24H28N402S 436,19 437 1165 C24H28N402S 436,19 437 1166 C26H32N40S 448,23 449 1167 C23H23N50S 417,16 418 N S-^ ?·^7 1168 C28H28N40S 468,20 469 N 1169 C24H28N402S 436,19 437 í 1170 rO \ C23H24N403S 436,16 437 1171 C26H32N402S 464,23 465 1172 C23H26N40S2 438,15 439 -273- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 1173 C24H28N40S2 452,17 453 1174 C24H28N40S 420,20 421 1175 C23H23F3N402S 476,15 477 1176 \ C24H28N403S 452,19 453 1177 C25H30N4OS 434,21 435 1178 C25H30N4OS 434,21 435 1179 C23H26N402S 422,18 423 1180 C22H25N502S 423,17 424 1181 C24H24N40S2 448,14 449 1182 N C23H23F3N402S 476,15 477 Q -274- Ej. n° ' Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 1183 C24H22F6N40S 528,14 529 1184 C23H25FN40S 424,17 425 1185 \ C24H28N40S 420,20 421 1186 C24H28N40S 420,20 421 1187 C25H26N403 430,20 431 N 1188 C27H31N302 429,24 430 1189 \ C25H25C1FN30 437,17 438 N- 1190 \ C25H25C12N30 453,14 454 N- Cl Cl 1191 \ C26H26N40 410,21 411 1192 C27H29N302 427,23 428 -276- Ej. n0 Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 1203 C22H25N50 375,21 376 N 1204 C26H28FN30 417,22 418 N- F 1205 \ C26H28FN30 417,22 418 1206 C24H25C1N40 420,17 421 Cl 1207 \ C24H25FN40 404,20 405 1208 C24H25FN40 404,20 405 1209 C26H28FN302 433,22 434 1210 C27H30N4O2 442,24 443 1211 C25H26 403 430,20 431 ó 1212 C26H25FN40 428,20 429 -277- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular M+H7 monoisotópico 1213 C24H25FN40 404,20 405 1214 C24H25FN40 404,20 405 1215 C26H28FN303S 481,18 482 1216 C27H29FN402 460,23 461 1217 C28H31FN402 474,24 475 — 1218 C26H25F4N302 487,19 488 1219 C26H28FN303S 481,18 482 1220 C26H25F4N302 487,19 488 1221 C26H25FN40 428,20 429 1222 C27H29FN402 460,23 461 -278- Ej. n° Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G monoisotópico 1223 C26H25F4N302 487,19 488 1224 C25H25F2N30 421,20 422 1225 \ C25H32N403S 468,22 469 N- 1226 C24H31N50 405,25 406 1227 \ C24H31N502 421,25 422 N- 1228 C23H28FN50 409,23 410 N- 1229 \ C26H31N50 429,25 430 N- 1230 C25H29N50S 447,21 448 1231 C26H34N40 418,27 419 N 1232 C26H32N402 432,25 433 Tabla 9 Tabla 10 Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular M+FT n° monoisotópico 1238 C26H35N302 421,27 422 1239 C26H35N302 421,27 422 1240 F C25H31F2N302 443,24 444 -280- Ej- Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1241 C27H35N302 433,27 434 1242 C26H35N302 421,27 422 1243 C25H36N402 424,28 425 1244 C24H33N303 411,25 412 1245 C26H37N303 439,28 440 N 1246 C27H37N302 435,29 436 1247 C27H37N302 435,29 436 1248 C27H33N502 459,26 460 1249 C26H35N303 437,27 438 1250 C29H34FN302 475,26 476 )j>0- < iirrCr -281- Ej- Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1251 C27H32N402 444,25 445 1252 C24H33N302 395,26 396 1253 N~/ C23H31N302 381,24 382 1254 C25H33N303 423,25 424 1255 C23H28F3N302 435,21 436 1256 C23H30FN3O2 399,23 400 1257 1 C27H37N303 451,28 452 1258 \ C24H33N303 411,25 412 1259 C25H33N302 407,26 408 1260 C25H33N302 407,26 408 -282- Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular M+FT n° monoisotópico 1261 C25H35N302 409,27 410 1262 C25H35N302 409,27 410 1263 C25H35N302 409,27 410 1264 C25H35N302 409,27 410 1265 C27H35N502 461,28 462 1266 C28H38N403 478,29 479 1267 C26H36N402 436,28 437 1268 C26H38N402 438,30 439 1269 C30H35N3O2 469,27 470 1270 C27H32N402 444,25 445 -283- Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1271 C27H36N403 464,28 465 1272 C27H37N302 435,29 436 1273 C30H35N3O2 469,27 470 1274 C26H35N302 421,27 422 1275 C29H39N302 461,30 462 1276 C29H43N302 465,34 466 1277 C28H39N302 449,30 450 1278 C28H37N302 447,29 448 1279 C28H40N4O2 464,32 465 1 1280 C30H35N3O2 469,27 470 1281 C30H34N4O2 482,27 483 -284- Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1282 C30H35N3O3 485,27 486 1283 C25H33N304S 471,22 472 1284 C29H39N302 461,30 462 1285 C26H33N303 435,25 436 1286 C27H35N502 461,28 462 1287 C25H35N302 409,27 410 1288 C26H35N304S 485,23 486 1289 C27H38N402 450,30 451 1290 C26H31N302S 449,21 450 1291 C29H41N302 463,32 464 1292 C25H32N403 436,25 437 y ¾ -285- Ej- Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1293 C26H35N303 437,27 438 1294 C25H30N4O2S 450,21 451 1295 C24H31N302 393,24 394 1296 C25H35N502 437,28 438 1297 C27H37N502 463,30 464 1298 C26H32N602S 492,23 493 1299 C24H33N503 439,26 440 1300 C28H40FN3O3 485,30 486 1301 C27H36FN302 453,28 454 1302 C31H37N502 511,30 512 1303 C28H39N502 477,31 478 1304 C27H39N502 465,31 466 -286- Ej- Estructura Fórmula empírica Peso molecular M+íT n° monoisotópico 1305 C27H39N502 465,31 466 1306 C26H35N502S 481,25 482 1307 C26H33N702 475,27 476 1308 C26H35N502 449,28 450 1309 C26H37N503 467,29 468 0 1310 C26H37N503 467,29 468 1311 C26H37N503 467,29 468 1312 C27H37 503 479,29 480 1313 C27H39N503 481,30 482 1314 C28H38N602 490,31 491 1315 C28H39N504 509,30 510 1316 C28H39N502 477,31 478 -287- Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular M+Ff n° monoisotópico 1317 C29H40N6O3 520,32 521 1318 C30H44N6O2 520,35 521 1319 C30H44N6O3 536,35 537 1320 C30H34N6O2 510,27 511 1321 C33H42N602 554,34 555 1322 C27H35N702 489,29 490 1323 C29H38F3N502 545,30 546 1324 C29H39N702 517,32 518 1325 C31H37N702 539,30 540 1326 C26H33N702 475,27 476 1327 C26H37 502S 483,27 484 -288- Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1328 C26H35N502 449,28 450 1329 C27H35N702 489,29 490 1330 C28H41N503 495,32 496 1331 C25H31N702S 493,23 494 1332 C31H39N503 529,30 530 1333 C30H42N6O4 550,33 551 >=o 1334 C28H41N502 479,33 480 1335 C29H30F2N4O2 504,58 505 1336 C25H32FN302 425,25 426 1337 C25H34FN302 427,26 428 1338 F N^O C24H32FN303 429,24 430 1339 C26H34FN302 439,26 440 r -289- Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1340 C26H34FN302 439,26 440 1341 C25H34FN303 443,26 444 1342 C25H34FN303 443,26 444 F N-}-° 1343 o C25H34FN303 443,26 444 1344 F N-Q C27H36FN302 453,28 454 1345 C27H38FN302 455,30 456 1346 C27H38FN302 455,30 456 F 1347 C27H38FN302 455,30 456 1348 \_ -? C26H36FN303 457,27 458 1349 C26H36FN303 457,27 458 1350 C25H34FN304 459,25 460 F n-s~ -290- Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1351 C25H34FN304 459,25 460 ^oOrívJÓr'°H 1352 C28H38FN302 467,30 468 1353 C27H38FN303 471,29 472 1354 C27H38FN303 471,29 472 F 1355 C27H34FN502 479,27 480 1356 C29H40FN3O2 481,31 482 1357 C29H40FN3O2 481,31 482 1358 C28H39FN402 482,31 483 1359 C28H38F 303 483,29 484 1360 C28H38FN303 483,29 484 1361 C28H36FN502 493,29 494 -291- Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1362 C27H35FN602 494,28 495 1363 C28H37FN403 496,29 497 1364 C29H41FN402 496,32 497 1365 C28H39FN403 498,30 499 N 1366 C26H32FN304 469,24 470 1367 C29H40FN3O3 497,30 498 1368 C25H31FN402 438,24 439 1369 C26H34FN302 439,26 440 1370 C26H36FN302 441,28 442 1371 C25H34FN303 443,26 444 1372 C27H36FN302 453,28 454 -292- Ej- Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1373 C26H34FN303 455,26 456 1374 C28H38FN302 467,30 468 1375 C27H37FN402 468,29 469 1376 C26H34FN302S 471,24 472 1377 C26H36FN304 473,27 474 0 1378 C28H41FN402 484,32 485 1379 C28H37FN403 496,29 497 1380 C28H37FN403 496,29 497 1381 C32H38FN302 515,29 516 1382 31H38FN303 519,29 520 F N 0 C -293- Ej- Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1383 C31H43FN402 522,34 523 1384 C27H36FN303 469,27 470 1385 C27H36FN303 469,27 470 1386 C28H34F3N303 517,26 518 F F 1387 C27H36FN304S 517,24 518 1388 C30H41FN4O3 524,32 525 1389 C27H36FN303 469,27 470 1390 C22H28FN302 385,22 386 1391 C29H38FN304 511,29 512 1392 C26H36FN303 457,27 458 1393 C25H34FN303 443,26 444 F N^0' -295- Tabla l l Ej- Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1404 C22H30N4O2 382,24 383 1405 C24H31C1N40 426,22 427 1406 C23H32N402 396,25 397 1407 C25H27FN40 418,22 419 1408 C23H32N402 396,25 397 1409 C22H30N4O2 382,24 383 1410 C23H25N502 403,20 404 1411 C24H33N302 395,26 396 1412 C23H31N302 381,24 382 (S)-Konfiguration 1413 C23H31N302 381,24 382 -296- 1414 C23H30FN3O2 399,23 400 1415 C24H32FN302 413,25 414 1416 C24H32N40 392,26 393 1417 C24H32FN302 413,25 414 1418 C24H32FN302 413,25 414 (S)-Konfiguration 1419 C25H34FN302 427,26 428 1420 C26H36FN302 441,28 442 1421 C26H36FN302 441,28 442 F 1422 C27H36FN302 453,28 454 1423 C27H38FN303 471,29 472 Tabla 12 Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1424 C27H35N302 433,27 434 1425 C28H39N304 481,29 482 1426 C27H38N404 482,29 483 1427 C24H32N403 424,25 425 1428 C24H33N302 395,26 396 1429 C24H31N303 409,24 410 1430 C29H33FN403 504,25 505 1431 C27H38N404 482,29 483 o i 1432 C30H43N3O5 525,32 526 1433 C25H33N303 423,25 424 1434 C29H41N305 511,30 512 0 +- -298- Ej- Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1435 C26H28FN30 417,22 418 1436 C27H30FN3O 431,24 432 1437 C28H38FN304 499,29 500 F 1438 C28H38FN304 499,29 500 1439 C28H38FN304 499,29 500 (S)-Konfiguration 1440 C25H32N402 420,25 421 1441 C24H32C1N302 429,22 430 1442 C29H40FN3O4 513,30 514 1443 C30H42FN3O4 527,32 528 Tabla 13 Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1444 C23H30N4O 378,24 379 1445 C23H30N4O 378,24 379 1446 ? C21H28N402 368,22 369 1447 C27H38N40 434,30 435 1448 C26H36N40 420,29 421 1449 C29H42N40 462,34 463 1450 C28H38N40 446,30 447 1451 C24H32N40 392,26 393 1452 C26H36N40 420,29 421 1453 C26H32N40 416,26 417 -300- Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1454 C23H31N302 381,24 382 N 1455 C24H31N30 377,25 378 1456 C22H29N302 367,23 368 1457 C22H21FN40 376,17 377 1458 C20H26N4O2 354,21 355 1459 C23H24N402 388,19 389 1460 C22H27C1N40 398,19 399 1461 C22H30N4O2 382,24 383 0 JÍN 1462 C21H21N502 375,17 376 1463 C22H27F2N302 403,21 404 N -301- Ej- Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1464 C22H28FN302 385,22 386 N 1465 C22H28C1N302 401,19 402 1466 C23H31N302 381,24 382 N 1467 C23H28F3N302 435,21 436 1468 C23H28F3N302 435,21 436 1469 \ C22H27F2N302 403,21 404 N 1470 C22H27C1FN302 419,18 420 ^ --/ F CI 1471 C23H28N402 392,22 393 1472 C23H27C1N402 426,18 427 ^ - Cl SN -302- 1 -303- Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1483 C22H29N303 383,22 384 1484 C20H26N4O2 354,21 355 1485 C22H28FN302 385,22 386 1486 C22H29N302 367,23 368 1487 C22H28N40 364,23 365 1488 C25H35N303 425,27 426 0 1489 C24H33N303 411,25 412 0 1490 C22H29N502 395,23 396 1491 C23H25N502 403,20 404 1492 C23H25N502 403,20 404 N -304- Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1493 C20H22N6O 362,19 363 N-N N^-» 1494 C25H25N502 427,20 428 1495 C23H25N302 375,20 376 1496 C19H21N502 351,17 352 1497 C20H22N4OS2 398,12 399 1498 C21H23N50 361,19 362 N-N 1499 \ C20H22N6O 362,19 363 N 1500 \ C22H28FN302 385,22 386 N 1501 C23H29FN402 412,23 413 1502 \ C22H34FN302 391,26 392 -305- Ej- Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1503 C23H30FN3O2 399,23 400 N 1504 C22H28FN502 413,22 414 N F 1505 C23H24FN502 421,19 422 N F 1506 C23H22F3N302 429,17 430 1507 C24H28N402 404,22 405 ~N \ 1508 \ C28H33N302 443,26 444 1509 \ C24H24N402 400,19 401 1510 r\—P C24H26N403 418,20 419 1511 C23H30FN3O2 399,23 400 F 1512 C22H27FN404 430,20 431 F -306- Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+? n° monoisotópico 1513 C22H29FN402 400,23 401 N 1514 \ C24H26N403 418,20 419 N 1515 C23H30FN3O2 399,23 400 1516 \ C24H29F 40 408,23 409 N 1517 C25H26FN302 419,20 420 1518 C25H26FN302 419,20 420 1519 C24H26FN302S 439,17 440 1520 C24H30FN3O 395,24 396 1521 C25H32FN30 409,25 410 1522 F C26H27F2N30 435,21 436 -307- Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular M+FT n° monoisotópico 1523 C22H21C1FN302 413,13 414 1524 C22H22FN302 379,17 380 1525 C23H25N303 391,19 392 1526 C23H25N303 391,19 392 o 1527 C22H22FN302 379,17 380 1528 C23H25N302S 407,17 408 1529 \ C23H25N302 375,20 376 N 1530 C24H27N303 405,20 406 o \ 1531 C23H30FN3O2 399,23 400 1532 C25H31C1FN30 443,21 444 1533 C24H25C1FN303 457,16 458 F -308- Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1534 C24H30FN3O2 411,23 412 1535 C24H27N303 405,20 406 1536 C23H22N402 386,17 387 1537 C24H25N303 403,19 404 0 1538 C24H27N304 421,20 422 ~o 0 1539 \ C24H25N303 403,19 404 1540 C24H25FN404 452,19 453 1541 C23H30FN3O2 399,23 400 1542 C25H26FN30 403,21 404 1543 C26H28FN302 433,22 434 1 -309- Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1544 C28H29FN402 472,23 473 1545 C26H28FN30 417,22 418 1546 C24H32FN302 413,25 414 1547 C22H18F5N302 451,13 452 1548 C24H25N303 403,19 404 1549 C22H21F2N302 397,16 398 1550 C22H21F2N302 397,16 398 1551 C22H21F2N302 397,16 398 1552 C23H23N304 405,17 406 N 1553 C28H26FN302 455,20 456 1554 C26H31N303 433,24 434 N -310- Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1555 C25H25F2N30 421,20 422 1556 C23H25N302S 407,17 408 1557 C24H27N302S 421,18 422 1558 C24H27N302 389,21 390 N 1559 C24H27N302 389,21 390 1560 F C23H22F3N303 445,16 446 F-+-F \ 1561 C25H29N302 403,23 404 1562 C25H29N302 403,23 404 1563 C21H22N402 362,17 363 N 1564 C22H21F2N302 397,16 398 -311- Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1565 C22H24N403 392,18 393 1566 C23H25N304S 439,16 440 1567 C22H21F2N302 397,16 398 1568 C23H22F3N303 445,16 446 1569 C23H24F 302 393,18 394 1570 C20H21N5O2 363,17 364 1571 C21H21FN402 380,17 381 1572 C23H30FN3O2 399,23 400 1573 C22H22N403S 422,14 423 1574 \ C23H25N302S 407,17 408 N o -312- Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1575 \ C23H25N302S 407,17 408 N o- 1576 \ C23H25N30S2 423,14 424 N S \ 1577 \ C24H27N302S 421,18 422 N 0 \ 1578 \ C24H27N302S 421,18 422 N 1579 \ C23H22N40S 402,15 403 N 1580 \ C24H27N303S 437,18 438 N 1581 \ C24H25N302S 419,17 420 N 0 -313- Ej- Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+? n° monoisotópico 1582 C24H25N302S 419,17 420 1583 C23H23N303S 421,15 422 1584 \ C23H25N30S2 423,14 424 N 1585 \ C24H27N30S2 437,16 438 N 1586 \ C24H27N30S 405,19 406 N 1587 \ C24H27N30S 405,19 406 N 1588 F C23H22F3N302S 461,14 462 1589 \ C25H29N30S 419,20 420 N -314- Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1590 \ C25H29N30S 419,20 420 N 1591 C24H25N303S 435,16 436 1592 C22H24N402S 408,16 409 1593 C23H22F3N302S 461,14 462 1594 \ C24H26N402S 434,18 435 N 1595 \ C21H24N402S 396,16 397 N 1596 C21H21FN40S 396,14 397 1597 \ C25H27N303S 449,18 450 N /-o ° -315- Ej. Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1598 \ C28H33N30S 459,23 460 N 1599 \ C24H26N402S 434,18 435 N 1600 \ C25H28N402S 448,19 449 NI \ 1601 C25H28N402S 448,19 449 1602 \ C24H28N40S 420,20 421 N -N 1603 \ C24H26N402S 434,18 435 N O 1604 \ C24H25N302S 419,17 420 N =0 -316- Ej- Estructura Fórmula empírica Peso molecular ?+?G n° monoisotópico 1605 \ C20H21N3OS2 383,11 384 N 1606 C26H28F 302 433,22 434 1607 C26H27C1FN302 467,18 468 1608 C21H21FN40S 396,14 397 1609 C24H32FN302 413,25 414 1610 C25H34FN302 427,26 428 1611 C25H34FN302 427,26 428 F 1612 C26H34FN302 439,26 440 1613 C25H25N30S 415,17 416 1614 C23H22N40S 402,15 403 1615 C24H22FN30S 419,15 420 -317- Síntesis de las pirrolidinilanilinas necesarias como etapas intermedias [l-(4-Amino-2-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-dirnetil-amina Método C-a A una solución de 2-cloro-l-fluoro-4-nitro-benceno (0,52 g) en DMF (5 mL) se añadió lentamente 3-dimetilamino-pirrolidina (0,34 g). Al cabo de 1 hora se añadió acetato de etilo (30 mL) a la mezcla de reacción, y se extrajo con ácido clorhídrico al 10 % (2 x 20 mL). Se lavó con acetato de etilo (2 x 20 mL) la fase acuosa, se ajustó a pH >10 con amoníaco al 10 %, y después se extrajo con acetato de etilo. Se secó con sulfato sódico la solución amarilla, se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio. Después se disolvió en diclorometano (50 mL) el residuo, se añadió zinc (10 g), y lentamente se añadió gota a gota, enfriando con hielo, ácido acético glacial (5 mL). Se agitó la suspensión durante 15 minutos, se filtró, se lavó con amoníaco al 10 % (2 x 20 mL), y se concentró. Se obtuvo así el producto con peso molecular 239,75 (C12H18C1N3); MS (ESI): 239 (M+H+), 240 (M+H+), 5-Ammo-2-(3-dimetilamino-pirrolidin-l -il)-benzonitrilo Según el método C-a se trató dímetilamino-pirrolidina con 2-fluoro-5-nitro- -benzonitrilo, y a continuación se redujo. Se obtuvo así el producto con peso molecular 230,32 (C13H18N4); MS (ESI): 231 (M+H+), -318- [l-(4-Amino-3-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-dimetilamina Según el método C-a se trató dimetilamino-pirrolidina con 3-cloro-l-fluoro-4--nitro-benceno y a continuación se redujo. Se obtuvo así el producto con peso molecular 239,75 (C12H18C1N3); MS (ESI): 239 (M+H+), 240 (M+H÷), [ 1 -(4-Amino-3 -metil-fenil)-pirrolidin-3 -il]-dimetilamina Según el método C-a se trató dimetilamino-pirrolidina con 4-fluoro-2-metil-l--nitro-benceno, y a continuación se redujo. Se obtuvo así el producto con peso molecular 219,33 (C13H21N3); MS (ESI): 220 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido (R)-[l-(4-amino-2-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico Método C-b A una suspensión de 3,4-difluoro-nitrobenceno (1,59 g) y carbonato potásico (2,8 g) en DMF (10 mL) se añadió lentamente éster t-butílico de ácido (R)-(+)--pirrolidin-3-il-carbámico (1,86 g) versetzt. Transcurridos 10 minutos se añadió acetato de etilo (50 mL), se lavó con agua (3 x 50 mL) en un embudo de decantación, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se disolvió el residuo en DMF (10 mL), y se añadió hidruro sódico (0,48 g) versetzt. Transcurridos 15 minutos se añadió yoduro de metilo (1,41 g), enfriando con hielo. Al cabo de 30 minutos se añadió acetato de etilo (50 mL), se lavó con agua (3 x 50 mL) en un embudo de decantación, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. Después se trató la sustancia tal como se ha descrito en el método B. Se obtuvo así el producto con peso molecular 309,39 (C16H24FN302); MS (ESI): 310 (M+H+).
De manera análoga se obtuvo éster t-butílico de ácuido (S)-[l-(4-amino-2- -fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico Ester t-butílico de ácido (R)-[l-(2-fluoro-4-isopropilamino-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico Se alquiló con acetona éster t-butílico de ácido (R)-[l-(4-amino-2-fluoro-fenil)- -319- -pirrolidin-3-il]-metil-carbámico, según el método N, utilizando triacetoxiborohidruro como agente reductor. Se obtuvo así el producto con peso molecular 351,47 (C19H30FN3O2); MS (ESI): 352 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido (R)-[l-(2-fluoro-4-ciclobutiloamino-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico Se alquiló con ciclobutanona éster t-butílico de ácido (R)-[l-(4-amino-2-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico, según el método N, utilizando triacetoxiborohidruro como agente reductor. Se obtuvo así el producto con peso molecular 363,48 (C20H30FN3O2); MS (ESI): 364 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido (R)-[l-(2-fluoro-4-metilamino-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico Se trató éster t-butílico de ácido (R)-{l-[4-(benciloxicarbonil-metil-amino)-2--fluoro-fenil]-pirrolidin-3-il}-metil-ca bámico como se ha descrito en el método B. Se obtuvo así el producto con peso molecular 323,41 (C17H26FN302); MS (ESI): 324 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido (R)-{l-[4-(benciloxicarbonil-metil-amino)-2-fluoro-fenil]--pirrolidin-3 -il} -metil-carbámico A una solución de N-( enciloxicarboniloxi)-succinirnida (2,49 g) en diclorome-taño (30 mL) se añadió éster t-butílico de ácido (R)-(+)-[l-(4-amino-2-fluoro-fenil)--pirrolidin-3-il]-metil-carbámico (0,93 g). Transcurridas 12 horas se lavó con agua (2 x 30 mL), se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo fue recristalizado en acetonitrilo. Se disolvió en DMF (10 mL) el producto así obtenido, y se añadió hidruro sódico (0,24 g). Transcurridos 15 minutos se añadió, enfriando con hielo, yoduro de metilo (0,71 g). Al cabo de 15 minutos se añadió acetato de etilo (50 mL), se lavó con agua (3 x 30 mL), se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se obtuvo así el producto con peso molecular 457,55 (C25H32FN304); MS (ESI): 458 (M+H+). -320- (R)-[l-(2-Fluoro-4-metilamino-fe^ Se trató éster t-butílico de ácido (R)-{l-[4-(benciloxicarboml-metil-aroino)-2-fluoro-fenil]-pirrolidin-3-il}-metil-carbámico según el método G, y se metilo según el método M la amina obtenida. A continuación 93 hidrogenó según el método B. Se obtuvo así el producto con peso molecular 237,32 (C13H20FN3); MS (ESI): 238 (M+H+).
De manera análoga se puede preparar dimetíl-[l-(4-metilammo-fenil)-pirrolidin-3-il]-amina. 2-Dimetilamino-N-[l-(2-fluoro-4-metilamino-feml)-pirrolidm-3-il]-N-metil-acetarm Se trató según el método G éster t-butílico de ácido (R)-{l-[4--(benciloxicarbonil-metil-amino)-2-fluoro^ y se hizo reaccionar con ?,?-dimetilglicina, según el método E, la amina obtenida. A continuación se hidrogenó según el método B. Se obtuvo así el producto con peso molecular 308,40 (C16H25FN40); MS (ESI): 309 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido (R)-[l-(4-amino-3-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico Se trató según el método C-b 2,4-difluoro-nitrobenceno con éster t-butílico de ácido (R)-(+)-pirrolidin-3-il-carbámico, se metilo, y a continuación se hidrogenó. Se obtuvo así el producto con peso molecular 309,39 (C16H24FN302); MS (ESI): 310 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido [l-(4-amino-nañalen-l-il)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico Método C-c A una suspensión de 4-fluoro-l-nitro-nañaleno (1,91 g) y carbonato potásico (2,8 g) en DMF (10 mL) se añadió lentamente éster t-butílico de ácido metitpirrolidin--3-il-carbámico (1,86 g). Al cabo de 10 minutos se añadió acetato de etilo (50 mL), se lavó con agua (3 x 50 mL) en un embudo de decantación, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. Después se trató la sustancia como se ha descrito en el método B. Se obtuvo así el producto con peso molecular 341,46 (C20H27N3O2); MS (ESI): 342 -321- (M+H+).
Ester t-butílico de ácido [l-(4-amino-3-bromo-fenil)-pirrolidin-3-il]-rnetil-carbámico Se trató según el método C-a 2-bromo-4-fluoro-l -nitro-benceno con éster t-butílico de ácido metil-pirrolidin-3-il-carbámico y a continuación se redujo. Se obtuvo así el producto con peso molecular 370,29 (C16H24BrN302); MS (ESI): 370 (M+H+), 372 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido [l-(4-amino-3-ciano-fenil)-pirrolidin-3-il]-rnetil-carbárnico Se trató según el método C-a 2-ciano-4-fluoro-l-nitrobenceno con éster t-butílico de ácido metil-pirrolidin-3-il-carbámico, y a continuación se redujo. Se obtuvo así el producto con peso molecular 316,41 (C17H24N402); MS (ESI): 317 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido [l-(5-amino-6-cloro-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico Se trató según el método C-c 2-cloro-6-fluoro-3-nitro-piridina con éster t-butílico de ácido metil-pirrolidin-3-il-carbámico, y a continuación se hidrogenó. Se obtuvo así el producto con peso molecular 326,83 (C15H23C1N402); MS (ESI): 326 (M+H+), 327 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido [l-(4-amino-2,3-difluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico Se trató según el método C-c 2,3,4-trifluoro-nitrobenceno con éster t-butílico de ácido metil-pirrolidin-3-il-carbámico, y a continuación se hidrogenó. Se obtuvo así el producto con peso molecular 327,38 (C16H23F2N302); MS (ESI): 328 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido [l-(4-amino-2-bromo-feml)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico Se trató según el método C-a 3 -bromo-4-fluoro-l -nitro-benceno con éster t-butílico de ácido metil-pirrolidin-3-il-carbámico, y a continuación se redujo. Se obtuvo así el producto con peso molecular 370,29 (C16H24BrN302); MS (ESI): 370 (M+H+), 372 (M+H+). -322- Ester t-butílico de ácido [l-(4-amino-2,6-difluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico Se trató según el método C-c 3,4,5-trifluoro-nitrobenceno con éster t-butílico de ácido metil-pirrolidin-3-il-carbámico, y a continuación se hidrogenó. Se obtuvo así el producto con peso molecular 327,38 (C16H23F2N302); MS (ESI): 328 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido ( )-[l-(4-amino-2- droximetil-feml)^irrolidin-3-il]--carbámico Se trató según el método C-c (2-fluoro-5-nitro-fenil)-metanol con éster t-butílico de ácido (R)-(+)-pirrolidin-3-il-carbámico; y a continuación se hidrogenó. Se obtuvo así el producto con peso molecular 307,40 (C16H25N303); MS (ESI): 308 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido [l-(4-amino-2-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico Se trató según el método C-c 2-cloro-l-fluoro-4-nitrobenceno con éster t-butílico de ácido metil-pirrolidin-3-il-carbámico, y a continuación se hidrogenó. Se obtuvo así el producto con peso molecular 311,81 (C15H22C1N302); MS (ESI): 311 ( +H+), 312 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido [l-(4-amino-2,5-difluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico Se trató según el método C-c 3,4,6-trifluoro-nitrobenceno con éster t-butílico de ácido metil-pirrolidin-3-il-carbámíco, y a continuación se hidrogenó. Se obtuvo así el producto con peso molecular 327,38 (C16H23F2N302); MS (ESI): 328 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido [l-(4-amino-2-metíl-fem )-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico Se trató según el método C-c 4-fluoro-3-metil-nitrobenceno con éster t-butílico de ácido metil-pirrolidin-3-il-carbámico, y a continuación se hidrogenó. Se obtuvo así el producto con peso molecular 291,40 (C16H25N302); MS (ESI): 292 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido [l-(4-amino-3-trifluornnetil-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil--carbámico Se trató según el método C-c 4-fluoro-2-trifluormetil-nitrobenceno con éster -323-t-butílico de ácido metil-pirrolidin-3-il-carbámico, y a continuación se hidrogenó. Se obtuvo así el producto con peso molecular 345,37 (C16H22F3N302); MS (ESI): 346 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido [l-(4-amino-2-cloro-3-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil--carbámico Se trató según el método C-c 2,4-difluoro-3-cloro-nitrobenceno con éster t-butílico de ácido metil-pirrolidin-3-il-carbámico, y a continuación se hidrogenó. Se obtuvo así el producto con peso molecular 329,80 (C15H21C1N302); MS (ESI): 329 (M+H+), 330 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido [l-(4-amino-2-cyano-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico Se trató según el método C-c 3-ciano-4-fluoro-nitrobenceno con éster t-butílico de ácido metil-pirrolidin-3-il-carbámico, y a continuación se hidrogenó. Se obtuvo así el producto con peso molecular 302,38 (C16H22N402); MS (ESI): 303 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido [l-(4-amino-5-cloro-2-metil-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil--carbámico Se trató según el método C-c l-cloro-5-fluoro-4-metil-2-nitro-benceno con éster t-butílico de ácido metil-pirrolidin-3-il-carbámico, y a continuación se hidrogenó. Se obtuvo así el producto con peso molecular 325,84 (C16H24C1N302); MS (ESI): 325 (M+H+), 326 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido (R)-[l-(5-amino-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico Se trató según el método C-b 2-cloro-5-nitro-piridina con ácido (R)-(+)--pirrolidin-3-il-carbámico, y a continuación se hidrogenó. Se obtuvo así el producto con peso molecular 322,37 (C16H24FN302); MS (ESI): 323 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido [l-(5-Ammo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico · Se trató según el método C-c 2-cloro-5-nitro-piridina con éster t-butílico de ácido metil-pirrolidin-3-il-carbámico, y a continuación se hidrogenó. Se obtuvo así el -324-producto con peso molecular 322,37 (C16H24FN302); MS (ESI): 323 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido (R)-[l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbárnico Se trató según el método C-b 4-fluoro-nitrobenceno con éster t-butílico de ácido ( )-(+)-pirrolidin-3-il-carbámico, y a continuación se hidrogenó. Se obtuvo así el producto con peso molecular 291,40 (C16H25N302); MS (ESI): 292 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido [l-(4-amino-2-trifluorometil-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil--carbámico Se trató según el método C-c 4-fluoro-3-trifluorometil-nitrobenceno con éster t-butílico de ácido metil-pirrolidin-3-il-carbámico, y a continuación se hidrogenó. Se obtuvo así el producto con peso molecular 345,37 (C16H22F3N302); MS (ESI): 346 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido [l-(5-amino-4-metíl-piridrn-2-il)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico Se trató según el método C-c 2-cloro-4-metil-5-nitro-piridina con éster t-butílico de ácido metil-pirrolidin-3-il-carbámico, y a continuación se hidrogenó. Se obtuvo así el producto con peso molecular 306,419 (C16H26N402); MS (ESI): 306 (M+H+), 307 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido [l-(5-amíno-3-metil-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-metil--carbámico Se trató según el método C-c 2-cloro-3-metil-5-nitro-piridina con éster t-butílico de ácido metil-pirrolidin-3-il-carbámico, y a continuación se hidrogenó. Se obtuvo así el producto con peso molecular 306,419 (C16H26N402); MS (ESI): 306 (M+H+), 307 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido [l-(4-amino-2-hidroximetil-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico Se trató según el método C-c (2-fluoro-5-nitro-fenil)-metanol con éster t-butílico -325-de ácido metil-pirrolidin-3-il-carbámico, y a continuación se hidrogenó. Se obtuvo así el producto con peso molecular 321,42 (C17H27N303); MS (ESI): 322 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido [l-(4-amino-3-cloro-2-ciano-feml)-pirroüdin-3-il]-metil--carbámico Se trató según el método C-c 2-cloro-6-fluoro-3-nitro-benzonitrilo con éster t-butílico de ácido metil-pirrolidin-3-il-carbámico, y a continuación se hidrogenó. Se obtuvo así el producto con peso molecular 350,85 (C17H23C1N402); MS (ESI): 350 (M+H+), 351 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido [l-(4-amino-3-metil-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico Se trató según el método C-c 4-fluoro-2-metil-nitrobenceno con éster t-butílico de ácido metil-pirrolidin-3-il-carbámico, y a continuación se hidrogenó. Se obtuvo así el producto con peso molecular 291,40 (C16H25N302); MS (ESI): 292 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido [l-(5-amino-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-carbámico Se trató según el método C-c 2-cloro-5-nitro-piridina con éster t-butílico de ácido (R)-(+)-pirrolidin-3-il-carbámico, y a continuación se hidrogenó. Se obtuvo así el producto con peso molecular 278,36 (C14H22N402); MS (ESI): 279 (M+H+). 5-(3 -Dimetilamino-pirrolidin- 1 -il)-piridin-2-ilamina Se calentó a 100 °C durante 3 horas una suspensión de 5-bromo-2-nitropiridina (2 g), 3-(dimetilamino)-pirrolidina (1,14 g), (R)-(+)2,2'-bis(difenilfosfíno)-l,l '--binañilo (0,5 g), acetato de paladio(II) (0,09 g), y carbonato de cesio (4,5 g) en tolueno (20 mL). Tras enfriar a temperatura ambiente se extrajo con ácido clorhídrico 1N (2 x 100 mL). Se ajustó con amoníaco la fase acuosa a pH > 10, se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL), se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. Después se trató la sustancia como se ha descrito en el método B. Se obtuvo así el producto con peso molecular 206,29 (C11H18FN4); MS (ESI): 207 (M+H+). -326- N-[l-(4-Amino-fenil)-4-Mdroxi-pirrolidin-3-il]-N-metil-acetamida Se hizo reaccionar 1ians-N-(4-hidroxi-pirrolidm-3-il)-N-metil-acetamidasegún el método C con 4-fluoronitrobenceno, y a continuación se hidrogenó el producto según el método 3. Se obtuvo así el producto con peso mofecular 249,32 (C13H19N302); MS (ESI): 250 (M+H+).
Trans-N-(4-hidroxi-pirrolidin-3-il)-N-metil-acetamida Se añadieron piridina (1,5 g) y anhídrido acético (0.567 g) a éster t-butílico de ácido 1xans-3-hidroxi-4-me1ilamino-pirrolidin-l-carboxílico (1,0 g, Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 2989). Transcurridas 3 horas se eliminarons en alto vacío las porciones volátiles. Se trató el residuo según el método G. Se obtuvo así el producto con peso molecular 158,20 (C7H14N202); MS (ESI): 159 (M+H+).
Trans- 1 -(4-amino-fenil)-4-dimetilamino-pirrolidin-3-ol Se agitó durante 12 horas con dimetilamina (40% aq., 10 mL) éster t-butílico de ácido 6-oxa-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-carboxílico (2,0 g, Tetrahedron: Asyrmnetry 2001, 12, 2989). Se concentró la mezcla y se distribuyó entre agua y acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato magnésico y se concentró. Se trató el producto bruto según el método G. Se hizo reaccionar la amina obtenida según el método C con 4-fluoronitrobenceno. Se hidrogenó según el método B el nitrocompuesto obtenido. Se obtuvo así el producto con peso molecular 221 (C12H19N30); MS (ESI): 222 (M+H+). [l-(4-Amino-fenil)-4-metoxi-pirrolia n-3-il]-dimetil-amina De manera alternativa se puede alquilar con yoduro de metilo, según el método F, y después hidrogenarlo según el método B. Se obtuvo así el producto con peso molecular 235 (C13H21N30); MS (ESI): 236 (M+H+). [l-(4-Amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-dimetil-amina Se hizo reaccionar dimetil-pirrolidin-3-il-amina, según el método C, con 4-fluoronitrobenceno, y a continuación se hidrogenó el producto según el método B. Se obtuvo así el producto con peso molecular 205,31 (C12H19N3); MS (ESI): 206 -327- (M+H+). 1 -(4-Amino-fenil)-3 -dimetilamino-pirrolidina-2-ona Se añadió fosfato trisódico (3,56 g) a una solución de 4-nitroanilina (5,0 g) en acetonitrilo (30 mL), y a 0°C se añadió bromuro de 2-bromo-4-clorobutirilo (11 g). Al cabo de una hora se añadió una solución de hidróxido sódico (3,2 g) en agua (10 mL), y se agitó vigorosamente la mezcla a temperatura ambiente. Transcurridas 6 horas se añadió de nuevo la misma cantidad de lejía de sosa, y se dejó reposar durante una noche. Se diluyó con agua la solución de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato magnésico y se concentró. Se calentó a 80°C el producto bruto (0,5 g) con dimetilamina (160 mg) durante 3 horas en tolueno (20 mL). Se diluyó con agua la solución de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato magnésico y se concentró. Se hidrogenó el producto bruto según el método B. Se obtuvo así el producto con peso molecular 219,29 (C12H17N30); MS (ESI): 220 (M+H+).
De manera análoga se obtuvo l-(4-amino-fenil)-3-(7-aza-bicicIo[2.2.1]hept-7--il)-pirrolidin-2-ona. 4-[3-(7-Aza-biciclo[2.2.1]hept-7-il)-pirrolidin-l-il]-fenilamina Se añadió complejo de borano-THF (1 M en THF, 0,83 mL) a l-(4-nitro-fenil)--3-(7-aza-biciclo[2.2.1]hept-7-il)-pirrolidin-2-ona (0,25 g) en THF (10 mL), y se hizo hervir a reflujo durante 3 horas. Terminada la reacción se diluyó con agua, y con ácido clorhídrico (4 N) se ajustó a pH 9-10. La extracción con acetato de etilo, el secado y la concentración de la fase orgánica proporcionaron un producto bruto, que fue hidrogenado según el método B. Se obtuvo así el producto con peso molecular 257,38 (C16H23N3); MS (ESI): 258 (M+H+).
(R)-r-(4-Amino-fenil)-[l,3']bipirrolidinil-2-ona Se trató éster t-butílico de ácido [l-(4-nitro-fenil)-pirrolidin-3-il]-carbámico según el método Q. Al producto bruto (1,4 g), disuelto en acetonitrilo (20 mL), se añadieron fosfato trisódico (0,67 g) y cloruro de ácido 4-clorobutírico (1,1 g). Al cabo de 2 horas se añadió hidróxido sódico (0,6 g) en agua (10 mL), y se agitó vigorosamente -328-la mezcla. Transcurridas 12 horas se añadió de nuevo la misma cantidad de lejía de sosa, y se agitó durante otras 24 horas. Se distribuyó entre agua y acetato de etilo la solución de reacción concentrada, se secó la fase orgánica, y se concentró. Se hidrogenó el residuo según el método B. Se obtuvo así el producto con peso molecular 245,33 (C14H19N30); MS (ESI): 246 (M+H+).
[(R)-l-(4-Amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-amida de ácido l-metil-piperidin-3--carboxílico Se trató éster t-butílico de ácido (R)-[l-(4-nitro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil- -carbámico según el método G, y se hizo reaccionar según el método E con ácido l-metil-piperidin-3-carboxílico. A continuación se hidrogenó nuevamente según el método B. Se obtuvo así el producto con peso molecular 316,45 (C18H28N40); MS (ESI): 317 (M+H+).
De manera análoga, y empleando ?,?-dimetilglicina, se obtuvo (R)-N-[l-(4-ammo-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-dimetilammo-N-metil-ace1amida.
N-[(R)-l-(4-Amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-(2-dietilamino-etil)-acetamida Se hidrogenó según el método B N-(2-dietílamino-etil)-N-[(R)-l-(4-nitro-fenil)--pirrolidin-3-il]-acetamida. Se obtuvo así el producto con peso molecular 318,47 (C18H30N4O); MS (ESI): 319 (M+H+).
N-(2-Dietilarmno-etil)-N-[(R)-l-(4-ni1io-feml)-pirrolidm-3-il]-acetam^ Se disolvió cloruro de acetilo (2,9 g) en 50 mL de diclorometano seco, se mezcló con 5,3 mL de trietilamina, se añadió N,N-dietil-N'-[(R)-l-(4-nitro-fenil)-pirrolidin-3--il]-etan-l,2-diamina (5,8 g), y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación (control mediante LCMS) se añadió agua (10 mL) a la reacción, y se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL). Se secaron sobre sulfato magnésico las fases orgánicas reunidas, se eliminó el disolvente, y se purificó cromatográficamente el producto bruto a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 10:1). Se obtuvo así el producto con peso molecular 348,45 (C18H28N403); MS (ESI): 349 (M+H+).
N,N-Dietil-N'-[(R) -(4-nitro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etan-l,2-diamm^ -329- Se hizo reaccionar éster t-butílico de ácido (2-dietilamino-etil)-[(R)-l-(4-nitro--fenil)-pírrolidin-3-il]-carbámico (7,9 g) con ácido trifluoroacético según el método G. Se obtuvo así el producto con peso molecular 306,41 (C16H26 402); MS (ESI): 307 (M+H+).
Ester t-butílico de ácido (2-dietilamino-ehl)-[(R)-l-(4-nitro-fenil)-pirrolidin-3-il]-carbámico Se disolvió éster t-butílico de ácido [(R)-l-(4-ni1xo-fenil)-pirrolidiu-3-il]-carbámico (6,0 g) en 50 mL de ?,?-dimetilformamida, se añadió hidruro sódico (1,1 g), se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y a continuación se añadió hidrocloruro de cloroetíl-dietilamina (4,1 g). Después se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente con exclusión de la humedad. Se desactivó la reacción mediante la adición de agua (50 mL), a continuación se extrajo con acetato de etilo (3x50 mL), se secaron sobre sulfato magnésico las fases orgánicas reunidas, y se eliminó el disolvente. Se obtuvo así el producto con peso molecular 406,53 (C21H34N404); MS (ESI): 407 (M+H+). [4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-amida de ácido piperidin-4-carboxílico Se hizo reaccionar según el método E éster mono-t-butílico de ácido piperidin--1,4-dicarboxílico con [l-(4-amino-feml)^irrolidin-3-il]-dimetil-amma, y después se trató el producto según el método G. Se obtuvo así el producto con peso molecular 316,45 (C18H28N40); MS (ESI): 317 (M+H+).
Síntesis de las aminas necesarias como etapas intermedias Espiro[l ,3-benzodioxol-2, 1 '-ciclopentanJ-5-amina Se hidrogenó a 6 bar una solución de espiro[5-nitro-l,3-benzodioxol-2,l'--ciclopentano] (8,8 g) en metanol (90 mL), en presencia de paladio sobre carbono (al 10%, 0,1 g). Al cabo de 30 minutos a temperatura ambiente se filtró la preparación, y se concentró. Se obtuvo así el producto con peso molecular 191,23 (C11H13N02); MS(ESI): 192 (M+H+). -330- Espiro[5-nitro-l,3-benzodioxol-2, -ciclopentano] Se añadió gota a gota una solución de espiro[l,3-benzodioxol-2,l'-ciclopentano] (8,5 g) en 20 mL de diclorometano, a 10°C, sobre ácido nítrico al 65% (65 mL). Al cabo de 2 horas a 5-10 °C se diluyó la preparación con agua, se separó la fase orgánica, y se extrajo dos veces con diclorometano la fase acuosa. Se lavaron con agua hasta neutralidad las fases orgánicas reunidas, se secaron sobre sulfato sódico, se concenta-ron, y se cristalizaron en heptano. Se obtuvo así el producto con peso molecular 221,21 (C11H11N04); MS(ESI): 222 (M+H+).
Espiro[l,3-benzodioxol-2,l'-ciclopentano] Se calentaron a reflujo pirocatecol (l lg) y ciclopentanona (9 mL) en tolueno (150 mL) con ácido p-toluensulfónico (0,18 g), en un separador de agua. Al cabo de 18 horas se concentró la preparación, y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, heptano/acetato de etilo 4:1). Se obtuvo así el producto con peso molecular 176,22 (C11H1202); MS(ESI): 177 (M+H+). 5- Cloro^'^'^'.ó'-tetrahidro-rH-P^'jbipiridiniM'-ol Se añadió buril-litio (al 15% en hexano; 7,6 mL), gota a gota y a -78°C, a una solución de 2-bromo-5-cloropiridina (2,0 g) en dietiléter (50 mL), y al cabo de una hora se añadió gota a gota una solución de N-t-butoxicarbonil-4-piperidinona (2,1 g) en dietiléter (10 mL). Transcurridos 30 minutos se añadió cuidadosamente agua, y se extrajo con acetato de etilo la mezcla. Se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se trató el residuo según el método G. Se obtuvo así el producto con peso molecular 212,68 (C10H13C1N2O); MS(ESI): 213 (M+H+).
De manera análoga se obtuvieron: 5-Fluoro-2 3^5^6,-tetrahidro-l?-[2,4,]bipiridinü-4'-ol 6- Cloro-2 3\5^6,-tetrahidro-rH-[3,4']bipiridinil-4'-ol. 6-Ciclopentiloxi-piridin-3-ilamina Se calentó durante 6 horas a 80°C una mezcla de 2-hidroxi-5-nitropiridina (1,4 g), bromuro de ciclopentilo (1,5 g) y carbonato potásico (3 g) en DMF (20 mL). Se -331-diluyó con agua la mezcla, y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente acetato de etilo / heptano 1:2). El nitrocompuesto así obtenido fue hidrogenado según el método B. Se obtuvo así el producto con peso molecular 178,24 (C 10H14N202); MS(ESI): 179 (M+H+). 6-(4-Fluoro-fenil)-3-aza-bicíclo[4.1.OJheptano Se añadió ácido trifluoroacético (3 mi), a 0°C, a dietilzinc (1M en hexano, 19 mL) en diclorometano (100 mL). Al cabo de 20 minutos se añadió diyodometano (3 mL) en diclorometano (10 mL). Después se añadió 4-(4-fluoro-fenil)-l, 2,3,6--tetrahidro-piridina (3,0 g) en diclorometano (10 mL), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Tras añadir ácido clorhídrico (1N) se separaron las fases, se lavó con agua la fase orgánica, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. Se obtuvo así el producto con peso molecular 191,25 (C12H14FN); MS(ESI): 192 (M+H+).
Síntesis de los ácidos carboxílicos necesarios como etapas intermedias Acido 4-(4-metilpiperidin- 1 -il)-benzoico Se calentó a reflujo durante 3 horas 4-(4-metilpiperidin-l-il)-benzonitrilo (1,2 g) junto con hidróxido potásico (0,7 g) en agua (2 mL) y etilenglicol (8 mL). Se diluyó con agua la preparación, se lavó con acetato de etilo, y se acidificó con ácido clorhídrico 2 N. Se filtró con succión el producto precipitado, se disolvió en diclorometano, se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se cristalizó en dietiléter. Se obtuvo asíel producto con peso molecular 219,29 (C13H17N02); MS(ESI): 220 (M+H+). 4-(4-Metilpiperidin- 1 -il)-benzonitrilo Se calentó a 180°C durante 1 hora 4-fluorobenzonitrilo (1,21 g) con 4-metilpiperidina (1,00 g). A continuación se tomó la preparación en acetato de etilo, se lavó con agua, con lejía de sosa 2N y con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se cristalizó en n-pentano. Se obtuvo así el producto con peso molecular 200,29 (C13H16N2); MS(ESI): 201 (M+H+). -332- Acido 4-butoxi-ciclohexancarboxílico Se añadió hidruro sódico (2,78 g) a una solución de éster etílico de ácido 4-hidroxi-ciclocarboxílico (10 g) y yoduro de butilo (10,6 g) en DMF, enfriando con hielo y bajo argón (2,78 g). Al cabo de 12 horas se vertió la mezcla sobre hielo (200 g), se extrajo con acetato de etilo (100 mL), y a continuación se lavó con agua (3 x 50 mL). Se concentró la fase orgánica, y se añadieron etanol (50 mL) e hidróxido sódico 5N (30 mL). Se calentó la solución durante 4 horas a 60 °C. Tras enfriar a temperatura ambiente se ajustó con ácido clorhídrico 2N a pH < 2, se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL), se secó con sulfato magnésico, se filtró y se concentró. Se obtuvo así el producto con peso molecular 200,28 (C11H20O3); MS (ESI): 201 (M+H+).
Acido l-bencil-lH-[l,2,3]triazol-4-carboxílico Se disolvió éster metílico de ácido l-bencil-lH-[l,2,3]triazol-4-carboxílico (217 mg) en 4 mL de metanol, y se saponificó con 2 mL de lejía de sosa 2N. Tras acidificar con 4 mL de ácido clorhídrico 2N se filtró el precipitado resultante, se tomó en 5 mL de acetato de etilo, y se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 203,2 (C10H9N3O2); MS (ESI): 204 (M+H+).
Ester metílico de ácido l-bencil-lH-[l,2,3]triazol-4-carboxílico Se disolvió bencilazida (266 mg), junto con ascorbato sódico (20 mg) y sulfato de cobre (5 mg), en 8 mL de mezcla de disolventes (í-butanol/agua 3.T), y se añadió éster metílico de ácido propiónico (336 mg). Se agitó la solución durante 2 horas a temperatura ambiente. Se formó un precipitado blanco, que se filtró con succión a través de una frita, y se secó a continuación. Se obtuvo así el producto con peso molecular 217,23 (C11H11N302); MS (ESI): 218 (M+H+).
De manera análoga se preparó ácido l-bifenil-4-il-lH-[l,2,3]triazol-4-carboxílico a partir de 4-etinilbifenilo y azidoacetato de etilo.
Acido l-butil-lH-indol-5-carboxílico Se añadió hidruro sódico (al 50% en aceite, 1,4 g) a éster metílico de ácido -333-lH-indol-5-carboxílico (5,0 g) en DMF (100 mL), y una vez terminado el desprendimiento de gas se añadió brombutano (3,9 g). Al cabo de 12 horas se diluyó con acetato de etilo la solución de reacción, y se lavó tres veces con agua. Se secó la fase orgánica sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo fue purificado mediante cromatogra-fía en gel de sílice (eluyente acetato de etilo / heptano 1:6). Se disolvió en metanol (10 mL) el éster obtenido, y se hizo hervir a reflujo durante 12 horas con hidróxido sódico (0,6 g ) en agua (10 mL). Se diluyó con agua la mezcla, y se acidificó con ácido clorhídrico, seguido de una extracción con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato magnésico y se concentró. Se obtuvo así el producto con peso molecular 217,27 (C13H15N02); MS (ESI): 218 (M+H+).
Acido 3 '-acetilamino-bifenil-4-carboxílico Se añadieron piridina (0,7 g) y anhídrido acético (180 mg) a ácido 3'-amino--bifenil-4-carboxílico (0,2 g), y al cabo de 14 horas se eliminaron las porciones volátiles. Se tomó el residuo en lejía de sosa (2N), y se lavó con dietiléter. Se acidificó con ácido clorhídrico la fase acuosa, y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato magnésico, y se concentró. Se obtuvo así el producto con peso molecular 255,28 (C15H13N03); MS (ESI): 256 (M+H+).
Acido 3 '-isohutirilamino-bifenil-4-carboxílico Se añadieron carbonato potásico (121 mg) y cloruro de isobutirilo (94 mg) a ácido 3'-amino-bifenü-4-carboxílico (0,2 g) en diclorometano. Al cabo de 12 horas se diluyó la mezcla con lejía de sosa, y se lavó con dietiléter.
Se acidificó con ácido clorhídrico la fase acuosa, y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato magnésico y se concentró. Se obtuvo así el producto con peso molecular 283,33 (C17H17N03); MS (ESI): 284 (M+H+).
Acido 5-butoxi-piridin-2-carboxílico Se agregó hidruro sódico (al 50% en aceite, 250 mg) a éster benzhidrílico de ácido 5-hidroxi-piridin-2-carboxílico (2,0 g) disuelto en DMF (20 mL), y una vez terminado el desprendimiento de gas se añadió 1-bromobutano (0,72 g). Se calentó la mezcla durante 6 horas a 90 °C. Se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Se -334-secó la fase orgánica sobre sulfato magnésico y se concentró. Se hidrogenó el residuo de manera análoga al método B. Se obtuvo así el producto con peso molecular 195,22 (C10H13NO3); MS (ESI): 196 (M+H+).
Acido 4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,3']bipiridinil-6,-carboxílico Se calentó a 80°C durante una hora éster benzhidrílico de ácido 5-trifluorometansulfoniloxi-piridm-2-carboxílico (3,0 g) junto con 4-metilpiperidina (1,4 g). Se purificó directamente mediante HPLC preparativa la mezcla de reacción, y a continuación se hidrogenó de manera análoga al método. Se obtuvo así el producto con peso molecular 220,27 (C12H16N202); MS (ESI): 221 (M+H+).
Acido N-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin- 1 -il)-fenil]-tereftalámico Método P-a Se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente éster metílico de ácido N-[4--(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-fenil]-tereñalámico (1,7 g) disuelto en metanol (20 mL) junto con lejía de sosa (2N, 15 mL). Si la reacción no fuese completa, se puede calentar también a reflujo. Se eliminó por destilación el disolvente orgánico, y se acidificó la mezcla con ácido clorhídrico. Se filtró con succión el precipitado formado, y se secó. Se obtuvo así el producto con peso molecular 353,42 (C20H23N3O3); MS (ESI): 354 (M+H+).
Ester metílico de ácido N-[4-(3-dimenlamino-pirrolidin-1 1)-fenil]-tereftalámico Se hizo reaccionar [l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-dimetil-amina según el método E con monoéster metílico de ácido tereftalálico. Se obtuvo así el producto con peso molecular 367,45 (C21H25N303); MS (ESI): 368 (M+H+).
Acido 4-(ciclopentancarbonil-metil-ammo)-benzoico Se hizo reaccionar éster metílico de ácido 4-metilamino-benzoico, según el método E, con ácido ciclopentancarboxílico, y después se saponificó según el método P-a. Se obtuvo así el producto con peso molecular 247,30 (C14H17N03); MS (ESI): 248 (M+H+). -335- De manera análoga se obtuvieron los siguientes compuestos: Ácido 4-(ciclopentancarbonil-amino)-3-metoxi-benzoico Ácido 2-cloro-4-(ciclopentancarbonil-amino)-benzoico Ácido 2-fluoro-4-(ciclopentancarbonil-amino)-benzoico Ácido 4-(ciclopentancarbonil-amino)-3-metil-benzoico Ácido 4-(ciclopentancarbonil-amino)-benzoico Ácido 4-(ciclopentancarbonil-amino)-3-trifluorometoxi-benzoico Ácido 3-cloro-4-(ciclopentancarbonil-amino)-benzoico Ácido 5-cloro-4-(ciclopentancarbonil-amino)-2-metoxi-benzoico Ácido 4-[(ciclohex-l -encarbonil)-amino]-benzoico Ácido 4-[(ciclopent- 1 -encarbonil)-amino]-benzoico Ácido 3-fluoro-4-(l -metil-butoxi)-benzoico A una solución de 1,36 g de NaOH y 1,6 g de bromo en 6,8 mL de agua se aía-dió gota a gota una solución de 0,449 g de l-[3-fluoro-4-(l-metil-butoxi)-fenil]-etanona en 6,8 mL de dioxano. Se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente, y a continuación se calentó durante 1 hora a 50 °C. Se destruyó el exceso de bromo añadiendo una solución de disulfito sódico, y a continuación se vertió la soludón en ácido clorhídrico al 25%, y se agitó durante 20 minutos. Se extrajo con acetato de etilo la solución. Se secaron sobre sulfato sódico las fases orgánicas reunidas, se concentta-ron en vacío, y se purificaron mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 226,1 (C12H15F03); MS (ESI): 227 (M+H+). 1 -[3 -Fluoro-4-( 1 -metil-butoxi)-fenü]-etanona A una solución de 0,176 g de 2-pentanol en 2 mL de DMF se añadieron 0,058 g de NaH, y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación se añadieron 0,312 g de 3,4-diffuoracetofenona, y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se tomó en acetato de etilo la solución de reacción, y se lavó dos veces con agua. Se secó sobre sulfato sódico la fase orgánica, y se concentró en vacío. El compuesto obtenido fue hecho reaccionar ulteriormente sin más purificación. -336- manera análoga se obtuvieron los siguientes compuesto: Acido 4-ciclobutoxi-3 -fluoro-benzoico Acido 3 -fluoro-4-(2-metil-ciclopropilmetoxi)-benzoico Acido 4-(2-ciclopropil-etoxi)-3 -fluoro-benzoico Acido 3 -fluoro-4-(l -metil-piperidin-3 -iloxi)-benzoico Acido 4-(l-acetil-piperidin-3-iloxi)-3-fluoro-benzoico Acido 3-fluoro-4-(l-metil-pirrolidin-3-iloxi)-benzoico Acido 4-( 1 -acetil-pirrolidin-3 -iloxi)-3 -fluoro-benzoico Acido 3-fluoro-4-(l-metil-piperidin-3-ilmetoxi)-benzoico Acido 4-(2,4-Difluorfenoxi)-benzoico Se añadieron 0,518 g de hidróxido potásico a una solución de 0,428 g de éster etílico de ácido 4-(2,4-difluorofenoxi)-benzoico en 2 mL de THF / agua (1:1). Se calentó la solución durante 6 horas a 110 °C. A continuación se eliminó en vacío el THF, se liofilizó la fase acuosa, y se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 250,04 (C13H8F203); MS (ESI): 251 (M+H+).
Ester etílico de ácido 4-(2,4-difluorofenoxi)-benzoico Se añadieron 0,018 g de NaH a una solución de 0,1 g de 2,4-difluorofenol en 0,5 mL de DMF. Se agitó la reacción durante 45 minutos a temperatura ambiente. A continuación se añadieron gota a gota 0,129 g de éster etílico de ácido 4-fluorobenzoico en 0,5 mL de DMF. Se calentó la reacción a 110 °C durante una noche. Tras enfriar se concentró en vacío, y se tomó el residuo en acetato de etilo / agua. Se lavó tres veces con agua la fase en acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico, se concentró en vacío, y se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 278,08 (C15H12F203); MS (ESI): 279 (M+H+).
Se hizo reaccionar según el método E-b ácido 4-(2,4-difluorofenoxí)-benzoico con [l-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-dimetil-amina. Se obtuvo así el producto con peso molecular 437,19 (C25H25F2N302); MS (ESI): 438 (M+H+) como hidrotrifluo-roacetato.
Acido 4-butoxi-3-metoxi-benzoico Se alquiló con bromobutano, según el método H, el éster metílico de ácido 4-hidroxi-3-metoxi-benzoico, y después se saponificó según el método P-a. Se obtuvo así el producto con peso molecular 224,26 (C12H1604); MS (ESI): 225 (M+H+).
De manera análoga se prepararon los siguientes compuestos: Acido 4-butoxi-3 ,5-dicloro-benzoico Acido 4-butoxi-3-nitro-benzoico Acido 4-butoxi-3-cloro-benzoico Acido 4-butoxi-3 ,5-dimetil-benzoico Acido 4-butoxi-2,3-dicloro-5-metoxi-benzoico Acido 4-butoxi-2,3 ,5,6-tetrafluoro-benzoico Acido 4-butoxi-3-fluoro-benzoico Acido 3-acetil-4-butoxi-benzoico Acido 2,4-dibutoxi-benzoico Acido 4-butoxi-2-cloro-benzoico Acido 4-propoximetil-benzoico Se añadió cuidadosamente hidruro sódico (al 50% en aceite; 0,42 g) a una solución de propanol (0,6 g) en DMF (8 mL). Una vez terminado el desprendimiento de gas se añadió éster metílico de ácido 4-bromometil-benzoico (1,0 g). Al cabo de 4 horas se distribuyó la mezcla entre agua y acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato magnésico y se concentró. Se saponificó el residuo según el método P-a. Se obtuvo así el producto con peso molecular 194,23 (C11H1403); MS (ESI): 195 (M+H+).
De manera análoga se prepararon los siguientes compuestos: Acido 4-etoximetil-benzoico Acido 4-butoximetil-benzoico Acido 4-isobutoximetil-benzoico Acido 4-fenoximetil-benzoico Acido 4-(piridin-3-iloximetil)-benzoico Acido 4-(piridin-2-iloximetil)-benzoico -338- Acido 4-bencimidazol-l -ilmetil-benzoico Acido 4-indol-l -ilmetil-benzoico Acido 4-fenilsulfanilmetil-benzoico Acido 4-( irimidin-2-ilsulfanilmetil)-benzoico Acido 4-(piridin-2-ilsulfanilmetil)-benzoico Acido 4-(2-ciano-fenoximetil)-benzoico Acido 4-(2-cloro-fenoximetil)-benzoico Acido 4-ciclobutoximetil-benzoico Acido 4-ciclopentiloximetil-benzoico Acido 4-ciclohexiloximetil-benzoico Acido 4-sec-butoximetil-benzoico Acido 4-pentoximetil-benzoico Acido 4-(3-oxo-3a,4,5,6 etrahidro-3H-ciclopentapirazol-2-il)-benzoico Se hizo hervir a reflujo durante 12 horas una solución de ácido 4-hidrazinobenzoico (0,3 g), 2-oxociclopentancarboxilato de etilo (0,31 g) y ácido p-toluensulfónico (340 mg) en etanol (12 mL). Mediante HPLC preparativa se purificó la solución de reacción concentrada. El producto de reacción aislado (como éster etílico) fue saponificado según el método P-a. Se obtuvo así el producto con peso molecular 244,25 (C13H12N203); MS (ESI): 245 (M+H+).
Acido 4-butoxi-2-metoxi-benzoico Se aqluiló 4-hidroxi-2-metoxi-benzaldehído, según el método H, con 1-bromobutano. Se añadieron dihidrogenofosfato sódico (14,4 g) y ácido sulfúrico 82,4 mi) al aldehido obtenido (6,4 g), en dioxano (100 mL), y se enfrió la solución a 10°C. Se añadió una solución de clorito sódico (3,61 g) en agua (100 mL), de manera tal que la temperatura no sobrepasó 10°C. 15 minutos después de terminada la adición se añadió sulfito sódico (4,6 g). Al cabo de otros 15 minutos se ajustó con ácido clorhídrico a un valor de pH 2, y se eliminó el dioxano en un evaporador rotatorio. Se extrajo con acetato de etilo la fase acuosa. Se secó la fase orgánica sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El residuo fue purificado mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con peso molecular 224,26 (C12H1604); MS (ESI): 225 (M+H+). -339- Como subproducto se formó ácido 4-butoxi-5-cloro-2-metoxi-benzoico.
Acido 4-(l-propoxi-etil)-benzoico Se añadió yoduro de propilo (3,8 g) a éster metílico de ácido 4-(l-hidroxi-etil)- -benzoico (2,0 g), disuelto en DMF (30 mL), y después se añadió hidruro sódico (al 50% en aceite, 0,53 g). Una vez terminada la reacción exotérmica se agitó aún una hora más, y después se añadió cuidadosamente agua a la mezcla. Se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico la fase orgánica, se filtró y se concentró. El residuo fue saponificado segú el método P-a. Se obtuvo así el producto con peso molecular -208,26 (C12H1603); MS (ESI): 209 (M+H+).

Claims (17)

- 340 - REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I, en la cual R1, R2 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8, -(CR78R79)0-R12, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo Ci-C4), alquenilo C3-C8, CO- (alquilo Ci-C8), -CO-(CH2)0-R12, CO-ariloxi-(alquilo CrC4), COCH=CH(R13), COCC(R14), CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); o bien Rl y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 4 a 10 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo el sistema anular heterocíclico estar sustituido adicionalmente con F, Cl, CF3, alquilo Ci-C6, 0-(alquilo CrC ), (alcoxi d-C4)-(alquilo Ci-C4), hidroxi-(alquilo CrG*), (alquilen Co-C2)-arilo, oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Mdroxi, COO(R29), N(R30)CO(alquilo Ci-C6), N(R31)(R32) ó S02CH3; o vale 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; q, r valen, de manera independiente entre sí, 1, 2, 3; s vale 0, 1, 2, 3, 4; R13, R14 significan, de manera independiente entre sí, un anillo fenilo, que puede contener 0-1 átomos de nitrógeno; R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, - 341 - R32 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Rl 8 significa H, alquilo CrC6, CO(alquilo Ci-C5), CO(R33); o bien R17 y R18, R21 y R22, R27 y R28, R31 y R32 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno puede contener aún 0-1 heteroatomos adicionales del grupo de N-(alquilo Ci-Ce), oxígeno y azufre; R33 significa un sistema anular aromático de 5-10 eslabones, que puede contener un heteroátomo adicional del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar sustituido con F, Cl, alquilo C\-Ce, O(alquilo C\-C&); R12 significa OH, 0-(alquilo C Ce), 0-(alquilen C0-C¾)-arilo, CN, S-(alquilo Ci-C6), COO(R80), CON(R81)(R82), anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3-12 eslabones, que puede contener uno o varios heteroatomos del grupo de N, O y S, y el anillo de 3-12 eslabones puede contener sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, OH, C¾, CN, oxo, 0-(alquilo Ci-C6), (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), alquilo Ci-C6, 0-(alquilen Co-C8)-arilo, (alquilen C0-C8)-arilo, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t (R39), CO(C(R37)(R38))t (R39), CO(alquilo Ci-C6), COCOO(alquilo Ci- C6), COO(R40), S(0)tt (R41); t vale 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; u vale 0, 1, 2; o bien R34, R35, R37, R38 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; - 342 - o bien R34 y R35 significan, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo Ci-Ce), oxígeno y azuf e, y opcionalmente puede estar sustituido con 1-2 grupos oxo; R36, R39 significan, de manera independiente entre sí, cicloalquilo C3-C8, sistema anular aromático de 5-10 eslabones, que puede contener 0-2 heteroátomos adicionales del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar sustituido con F, Cl, alquilo Ci-C& 0-(alquilo C\-Cs); R40 significa H, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C¾ (alquilen Co-C8)-arilo; R41 significa alquilo Ci-Ce, un sistema anular aromático de 5-10 eslabones, que puede contener 0-2 heteroátomos adicionales del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar sustituido con F, Cl, alquilo Q-Ce, 0-(alquilo Ci-C8); R78, R79 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Q-Cs, hidroxi- (alquilo Q-C4), OH, (alcoxi Ci-C4>(alquilo C1-C4); R80, R81 significan, de manera independiente entre si, H, alquilo Q-C8; R3 significa H, alquilo C1-C6; R4, R5 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-Có, OH, 0-(alquilo CrC6), 0-CO(alquilo Ci-C6), S-(alquilo Ci-C6); R6, R7, R8, R9 significan H; o bien R6 y R7, R8 y R9 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente, oxo; - 343 - , vale 1; m vale 1; A, B, D, G significan, de manera independiente entre sí N, C(R42); o bien los grupos A y B o los grupos D y G son en cada caso C(R42) y forman juntos una unidad orto-fenileno, de manera tal que se origina en conjunto un sistema naftaleno 1,4-bisustituido; R42 significa H, F, Cl, Br, CF3, CN, 0-(alquilo Ci-Q¡), 0-(alcoxi Ci-C4)- ] (alquilo Ci-C4), S-(alquilo ??-?ß), alquilo C\-C , (alquilen Co-C8)-arilo, 0-(alquilen C0-C8)-arilo, N(R43)(R44), S02-CH3, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), CO(R51), -(CR84R85)X-0(R86); R43, R44, R45, R46, R47 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; o bien R43 y R44, R45 y R46 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno puede contener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo Ci-Ce), oxígeno y azufre; R48, R50, R51 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C¾ arilo; R84, R85 significan, H; R86 significa H, alquilo Ci-C$; x vale 0, 1, 2; - 344 - R10 significa H, alquilo Ci-C8: X significa N( 52), un enlace, C=C, C(R53)(R54), CH2-C¾; Y significa O, S, N(R89); R89 significa H, alquilo Ci-C8; R52, R53, R54 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; E se selecciona del grupo que consiste de: que opcionalmente pueden portar sustituyentes del grupo de H, F, Cl, Br, OH, C¾, N02, OCF3, 0-(alquilo Ci-Ce), alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, N(R57)(R58), S02-C¾ CO(R65); - 345 - R57, R58, significan, de manera independiente entre sí H, alquilo Ci-C8; R65 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C¾ arilo; K significa un enlace, O, OCH2, C¾0, S, SO, SOa N(R66), N(R67)CO, CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C=C, OC, SCH2, S02CH2; v vale 1, 2, 3, 4; R66, R67, R68, R69, R70 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; Rl l significa H, alquilo Ci-Cs, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), alquenilo C3-C8, alquinilo C3-C8, un anillo mono-, bi-, tri o espirocíclico de 3 a 10 eslabones que puede contener 0 a 4 heteroatomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar el sistema anular sustituido adicionalmente con F, Cl, Br, CF¾ CN, alquilo Ci-Ce, 0-(alquilo Ci-C8), (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), hidroxi-(alquilo C(- C4), (alquilen C0-C8)-arilo, oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), hidroxi, COO(R74), N(R75)CO(alquilo Ci-C6), N(R76)(R77) ó SO2CH3; R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Q-Cs; o bien R72 y R73, R76 y R77 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno puede contener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo Ci-C¿), oxígeno y azufre; o bien sus N-óxidos y sus sales fisiológicamente tolerables. - 346 -
2. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, la cual , R2 significan, de manera independiente entre sí H, alquilo Ct-Cs, -(CR78R79)0-R12, (alcoxi C C4)-(alquilo C C4), CO-(alquilo C,-C8), -CO-(CH2)0-R12, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R23)(R24))sO(R25); o bien Rl y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo mono-, bicíclico de 4 a 10 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo el sistema anular heterocíclico estar sustituido adicionalmente con F, Cl, C¾ alquilo Ci- C6, 0-(alquilo C1-C4), (alcoxi Ci-C4)-(alquilo Q-C4), (alquilen Co-C8)- arilo, oxo, CO(R26), hidroxi, N(R31)(R32) ó SQ>CH3; vale 1, 2, 3, 4; vale 1 ó 2; s vale 0, 1, 2, 3; R13, R14 significan, de manera independiente entre sí, un anillo fenilo, que puede contener 0-1 átomos de nitrógeno; R15, R16, R17, R23, R24, R26, R31, R32 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo C1-C6; R18 significa H, alquilo Ci-C6, CO(alquilo Ci-Cñ); o bien R17 y R18, R31 y R32 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones seleccionado de pirrolidina, piperidina, N-metilpiperazina, morfolina; - 347 - signifíca OH, 0-(alquilo Ci-C6), 0-(alquilen Co-C8)-arilo, CN, anillo mono-, bicíclico de 3-10 eslabones, que puede contener 1-3 heteroátomos del grupo de N, O y S, y el anillo de 3-10 eslabones puede contener sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, OH, CF¡, CN, oxo, O- (alquilo Ci-Ce), (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), alquilo CI-CÓ, (alquilen C0-C2)-arilo, N(R34)(R35), CO(alquilo Ci-C6); vale O, 1, 2, 3, 4, 5, 6; vale 0 ó 2: R34, R35 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; o bien R34 y R35 significan, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno puede contener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo Ci-Ce), oxígeno y azufre, y que puede estar sustituido opcionalmente con 1-2 grupos oxo; significan, de manera independiente entre sí H, alquilo CrCe, hidroxi- (alquilo C1-C4), OH, (alcoxi Ci-C4>(alquilo Q-C4); R3 significa H; R4, R5 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-Q, OH, 0-(alquilo CrC6), 0-CO(alquilo C1-Q5); R6, R7, R8, R9 significan H; n vale 1; m vale 1; - 348 - A, B, D, G significan N, C(R42); y A, D, G, C C(R42); R42 significa H, F, Cl, Br, CF3, CN, 0-(alquilo Ci-C6), alquilo (Ci-C6), S02- CH3, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), CO(R51), -(CR84R85)X-0(R86); R43, R46, R47 significan, de manera independiente entre sí H, alquilo CV ; o bien R45 y 46 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo Ci-C6), oxígeno y azufre; R48, R51 significan, de manera independiente entre sí H, alquilo Ci-C8; R84, R85 significa H; R86 significa H, alquilo C C x significa 0, 1; RIO significa H, alquilo Ci-C8; X significa N(R52), un enlace, C=C, C(R53)(R54), CH2-CH2; R52, R53, R54 significan, de manera independiente entre s! H, alquilo Ci-C8; E se selecciona del grupo que consiste de: - 349 · que opcionalmente pueden portar sustituyentes del grupo de H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, OCF3, 0-(alquilo Ci-C6), alquilo C,-C6, alquenilo C2-C6, N(R57)(R58), S02-C¾ CO(R65); R57, R58 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Cj-Cs; R65 significa, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-Cs; K significa un enlace, O, OCH2, CH20, N(R66), CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C=C, SCH2; vale 1, 2, 3; R66, R68, R69, R70 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; Rl l significa alquilo Ci-Cg, (alcoxi Ci-C4)-(alquüo C1-C4), un anillo mono-, - 350 - bi-, tri- o espirocíclico de 3 a 10 eslabones, que puede contener 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar el sistema anular sustituido adicionalmente con F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo Q-C6, 0-(alquilo Q-Cs), (alquilen Co-C8)-arilo, oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), hidroxi, N(R75)CO(alquilo Ci-C6), N(R76)(R77) ó S02C¾; R71, R72, R73, R75, R76, R77 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo (Q-Cg); o bien R72 y R73, R76 y R77 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo Ci-C6), oxígeno y azufre; o bien sus N-óxidos y sus sales fisiológicamente tolerables.
3. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en la cual: R1, R2 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8, -(CR78R79)0-R12, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo Ci-C4), CCKalquilo Ci-C8), -CO-(CH2)0-R12, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), o Rl y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo mono-, bicíclico de 4 a 10 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de oxígeno y nitrógeno, pudiendo el sistema anular heterocíclico estar sustituido adicionalmente con F, alquilo Ci-Cg, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), oxo, CO(R26), hidroxi, N(R31)(R32); o vale 0, 1, 2, 3; - 351 - q vale 1 ó 2; R15. R16. R17, R26. R31. R32 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo R18 significa H, alquilo Ci-Ce; o bien R17 y R18, R21 y R22, R27 y R28, R31 y R32 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones seleccionado de pirrolidina, piperidina, N-metilpiperazina, morfolina; R12 significa OH, 0-(Ci-C6)-alquilo, anillo mono- o bicíclico de 3-10 eslabones, que puede contener 1-2 heteroátomos del grupo de N, O y S, y el anillo de 3-10 eslabones puede contener sustituyentes adicionales tales como F, OH, oxo, alquilo Ci-Cg, CO-(alquilo Ci-C6); R78, R79 significan, de manera independiente entre sí H, alquilo Ci-C8, hidroxi- (alquilo C C4), OH, (alcoxi CrC4)-(alquilo C1-C4); R3 significa H; R4, R5 significan, de manera independiente entre sí, H, OH, 0-(alquilo Ci-C¿); R6, R7, R8, R9 significan H; n vale 1; m vale 1; A, B, D, G significan C(R42); - 352 - R42 significa H, F, Cl, CF¾ CN, alquilo (d-C6), -(CR84R85)X-0(R86); R84, R85 significa H; R86 significa H, alquilo CI-C x significa 0, 1, 2; preferentemente 0, 1; preferentemente de manera particular 1; RIO significa H, alquilo Ci-C8; X significa un enlace, C=C, C(R53)(R54), CH2-C¾; R53, R54 significan, de manera independiente entre sí H, alquilo Ci-C8; E puede portar los sustituyentes opcionales del grupo de H, F, Cl, Br, OH, CF3 N02, OCF3, 0-(alquilo C]-C6), alquilo Ci-C& alquenilo C2-C6, N(R57)(R58), S02-CH¾ CO(R65); R57, R58 significan, de manera independiente entre sí H, alquilo Ci-C8; R65 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-Cg; K significa un enlace, O, OCH2, CH20, CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C=C; - 353 - v vale 1, 2; 66, R69, R70 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ct-C8; Rl 1 significa alquilo Ci-Cs, (alcoxi C]-C4)-(alquilo C1-C4), un anillo mono- o bicíclico de 3 a 10 eslabones, que puede contener 0 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azuf e, pudiendo estar el sistema anular sustituido adicionalmente con F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo Ci-C6, 0-(alquilo Ci-Cg), oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), N(R75)CO(alquilo Ci-C6) ó S02CH3; R71, R72, R75 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; o bien R72 y R73 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo Ci-Ce), oxígeno y azufre; o sus N-óxidos y sus sales fisiológicamente tolerables.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque tienen la fórmula la en la cual - 354 - R1 , R2 significan, de manera independiente entre sí H, alquilo Ci-Q, -(CR78R79)0-R12, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), o bien Rl y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo "mono-, bi- o espirocíclico de 4 a 10 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener 0 a 2 heteroatomos adicionales seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo el sistema anular heterocíclico estar sustituido adicionalmente con alquilo C\-C , 0-(alquilo C1-C4), (alcoxi Ci-C4)-(alquilo Q-C4), hidroxi-(alquilo d-C4), (alquilen C0-C2)-arilo, oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroxi, N(R31)(R32) ó S02CH3, no siendo R1 y R2 ambos, de manera simultánea, CO(R26); o vale 0, 1, 2, 3, 4; q vale 1, 2, 3; s vale 0, 1, 2; R15, R16, R17, R18, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R31, R32 significan, de manera independiente entre sí H, alquilo C1-C6', o bien R17 y R18, R27 y R28, R31 y R32 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno puede contener aún 0-1 heteroatomos adicionales del grupo de N-(alquilo CI-CÓ), oxígeno y azufre; R12 significa OH, 0-(alquilo Ci-C6), 0-(alquilen Co-C2)-arilo, CN, S-(alquilo CI-CÓ), anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3-12 eslabones, que puede contener 1 a 3 heteroátomos del grupo de N, O y S, y el anillo de 3-12 eslabones puede contener sustituyentes adicionales tales como F, OH, CF3, CN, oxo, alquilo C1-C& alquenilo C0-C2-arilo, N(R34)(R35), COO(R40), CO(alquilo Ci-C6); - 355 - R34, R35 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C ; R40 significa H, alquilo Ci-C6, (alquilen Co-C2)-arilo; R78, R79 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Q-Q, hidroxi- alquilo C1-C4, OH, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo Ci-C4); R42, R42' significan, de manera independiente entre sí, H, F, Cl, Br, CF¾ CN, alquilo Ci-C6; RIO significa H, alquilo Ci-C8; X significa N(R52), un enlace, C=C, C(R53)(R54), CH2CH2; R52, R53, R54 significan, de manera independiente entre sí H, alquilo C C8; puede portar los sustituyentes opcionales del grupo de H, F, Cl, Br, OH, CFj N02, OCF3, 0-(alquilo Ci-Cé), alquilo CrCfo alquenilo C2-C6, N(R57)(R58), SO2-CH3, CO(R65); R57, R58 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo -Cs; - 356 - R65 significa H, alquilo Ci-C8; K significa un enlace, O, OC¾, CH20, S, S(¼, N(R66), N(R67)CO, CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C=C, SCH2, S02CH2; v vale 1, 2, 3; R66, R67, R68, R69, R70 significan, de manera independiente entre sí, H alquilo Q-Cs; Rl 1 significa alquilo Ci-Cs, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), un anillo mono-, bi-, tri- o espirocíclico de 3 a 10-eslabones, que puede contener 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar el sistema anular sustituido adicipnalmente con F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo C C6, 0-(alquilo Ci-C8), oxo, CO(R71), hidroxi, N(R75)CO(alquilo Ci-C6), ó S02C¾; R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; o bien R72 y R73, R76 y R77 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno puede contener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-alquilo Ci-C¾ oxígeno y azufre; o bien sus N-óxidos y sus sales fisiológicamente tolerables.
5. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque tienen la fórmula Ib (Ib) - 357 - en la cual: R1, R2 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8, -(CR78R79)0-R12, (alcoxi d-C4)-(alquilo C1-C4), alquenilo (C3-C8), CO-(alquilo Ci-C8), -CO-(CH2)0-R12, CO-ariloxi-(alquilo CrC4), COCH=CH(R13), COCC(R14), 0(C(R15)(R16))qN(R17)(Rl 8), CO(C(Rl 9)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); o bien Rl y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 4 a 10 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener 0 a 2 heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo el sistema anular heterocíclico estar sustituido adicionalmente con F, Cl, CF3, alquilo Ci-Ce, 0-(alquilo C]-C4), (alcoxi Ci-C4)-(alquilo Ci-C4), hidroxi-(alquilo -C ), (alquilen Co-C2)-arilo, oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroxi, COO(R29), N(R30)CO(alquilo Ci-C6), N(R31)(R32) ó S02C¾ no siendo Rl y R2 ambos, de manera simultánea, CO(R26); o vale 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; q, r valen, de manera independiente entre sí, 1, 2, 3; s vale 0, 1, 2, 3, 4; R13, R14 significan, de manera independiente entre sí, un anillo de fenüo que puede contener 0-1 átomos de nitrógeno; R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo CpCe; R18 significa H, alquilo Ci-C6, CO(alquilo Ci-C6), CO(R33); o bien R17 y R18, R21 y R22, R27 y R28, R31 y R32 - 358 - significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno puede contener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo Ci-C6), oxígeno y azufre; R33 significa un sistema anular aromático de 5-10 eslabones, que puede contener otro heteroátomo del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar sustituido con F, Cl, alquilo Ci-Ce, 0-(alquilo Ci-C8); R12 significa OH, 0-(alquilo Ci-C6), 0-(alquilen C0-C8)-arilo, CN, S-(alquilo Ci-C6), COO(R80), C0N(R81)(R82), anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3-12 eslabones, que puede contener uno o varios heteroátomos del grupo de N, O y S, y el anillo de 3-12 eslabones puede contener sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, OH, C¾, CN, oxo, 0-(alquilo (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), alquilo Ci-C6, 0-(alquilen Co-CsJ-arilo, (alquilen C0-C8)-arilo, N(R34)(R35), C0CH=CH(R36), (C(R37)(R38))t (R39), C0(C(R37)(R38))t (R39), CO(alquilo C]-C6), COCOO(alquilo Q- -C6), COO(R40), S(0)U(R41); . t vale 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; u vale 0, 1, 2; R34, R35, R37, R38 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; o bien R34 y R35 significan, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno, puede contener aún 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de N-(alquilo Ci-C6), oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar sustituido con 1-2 grupos oxo; R36, R39 significan, de manera independiente entre sí, cicloalquilo C3-C8, un - 359 - sistema anular aromático de 5-10 eslabones, que puede contener 0-2 heteroátomos adicionales del grupo de nitrógeno, oxígeno y azu&e, y que puede estar sustituido con F, Cl, alquilo Ci-C& 0-(alquilo Q-C8); significa H, alquilo Cj-Cs, alquenilo C2-C¾ (alquilen Co-Cg)-arilo; significa alquilo C\-Ce, un sistema anular aromático de 5-10 eslabones que puede contener 0-2 heteroátomos adicionales del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar sustituido con F, Cl, alquilo Ci-C , 0-(alquilo Ci-Cg); significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8, hidroxi- (alquilo C1-C4), OH, (alcoxi Ci-C4>(alquilo Ci-C4); significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-Cs; significa H, alquilo CrC8: puede portar los sustituyentes opcionales del grupo de H, F, Cl, Br, OH, CF3 N02, OCF3, 0-(alquilo C Cs), alquilo Ci-Cfo alquenilo C2-C6, N(R57)( 58), S02-CH¾ CO(R65); - 360 - R57, R58 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; R65 significan, de manera independiente entre sí H, alquilo -C& arilo; K significa un enlace, O, OCH2, C¾0, S, SO, S02, N(R66), N(R67)CO, CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C=C, C=C, SCH2, S02CH2; v vale 1, 2, 3, 4; R66, R67, R68, R69, R70 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-Cg; Rl l significa H, alquilo Ci-Cs, (alcoxi Ci-C4)-(alquilo C1-C4), alquenilo C3-C8, alquinilo C3-C8, un anillo mono-, bi-, tri- o espirocíclico de 3 a 10 eslabones, que puede contener 0 a 4 heteroatomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar el sistema anular sustituido adicionalmente con F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo Ci-C6, O- (alquilo Ci-C8), (alcoxi Ci-C4)-(alquilo Ci-C4), hidroxi-(alquilo C1-C4), (alqulen C0-C8)-aril, oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), hidroxi, COO(R74), N(R75)CO(alquilo Ci-C6), N(R76)(R77) ó SO2CH3, SCF3; R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 significan, de manera independiente entre sí, H, alquilo Ci-C8; o bien R72 y R73, R76 y R77 significan, de manera independiente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5-6 eslabones que, además del átomo de nitrógeno puede contener aún 0-1 heteroatomos adicionales del grupo de N-(alquilo Ci-C6), oxígeno y azufre; sus N-óxidos y sus sales fisiológicamente tolerables.
6. Un medicamento que comprende uno o varios de los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5. - 361 -
7. Un medicamento que comprende uno o varios de los compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, y una o varias sustancias activas anorexígenas.
8. Un compuesto de fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, para uso como medicamento para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
9. Un compuesto de fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, para uso como medicamento para la profilaxis o tratamiento de la diabetes tipo ?.
10. Un compuesto de fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, en combinación con al menos otra sustancia activa anorexígena, para uso como medicamento para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
11. Un compuesto de fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, en combinación con al menos otra sustancia activa anorexígena, para uso como medicamento para la profilaxis o tratamiento de la diabetes tipo ?.
12. Un procedimiento para preparar un medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se mezcla la sustancia activa con un vehículo farmacéuticamente apropiado, y se lleva esta mezcla a una forma adecuada para la administración.
13. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un medicamento para la reducción de peso en animales mamíferos.
14. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
15. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la diabetes tipo ?. - 362 -
16. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un medicamento para tratar trastornos de la percepción y otras indicaciones psiquiátricas, así como para tratar trastornos asociados con el ritmo circadiano y para tratar el abuso de estupefacientes.
17. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un medicamento que tiene una actividad antagonista del receptor MCH. - 363 - RESUMEN La invención se refiere a N-arilheterociclos sustituidos, y a sus sales fisiológicamente tolerables y derivados fisiológicamente funcionales. Se describen compuestos de fórmula I, en la cual los radicales tienen los significados que se indican, sus N-óxidos y sus sales fisiológicamente tolerables, y procedimientos para su preparación. Los compuestos son útiles, por ejemplo, como anorexígenos.
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NZ (1) NZ541823A (es)
OA (1) OA13027A (es)
PA (1) PA8595901A1 (es)
PE (1) PE20040952A1 (es)
PL (1) PL378065A1 (es)
RS (1) RS20050666A (es)
RU (1) RU2005128551A (es)
TN (1) TNSN05194A1 (es)
TW (1) TW200510297A (es)
UA (1) UA86760C2 (es)
UY (1) UY28186A1 (es)
WO (1) WO2004072025A2 (es)
ZA (1) ZA200506369B (es)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
ATE534649T1 (de) 2003-05-15 2011-12-15 Arqule Inc Imidazothiazole und imidazoxazolderivative als inhibitoren von p38
PL1867644T3 (pl) * 2003-07-24 2009-10-30 Euro Celtique Sa Związki heteroarylo-tetrahydropiperydylowe przydatne w leczeniu lub zapobieganiu bólu
DE602004017316D1 (de) 2003-07-24 2008-12-04 Euro Celtique Sa Heteroaryl-tetrahydropyridylverbindungen, die sich für die behandlung bzw. die prävention von schmerzen eignen
WO2005016910A1 (ja) * 2003-08-18 2005-02-24 Sankio Chemical Co., Ltd. ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類とそれらの製造方法
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE10360745A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Amid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE102004003812A1 (de) * 2004-01-25 2005-08-11 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylsubstituierte Heterozyklen, Verfahren ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7319108B2 (en) 2004-01-25 2008-01-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-substituted heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7829560B2 (en) 2004-07-08 2010-11-09 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphthalenes as inhibitors of P38 MAP kinase
WO2006022442A1 (ja) * 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AR051090A1 (es) * 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
EP1798221A4 (en) * 2004-10-01 2010-04-07 Banyu Pharma Co Ltd NITROGENIC HETEROCYCLIC 2-ARYLCARBOXYLENEAMIDE COMPOUND
DE602005018381D1 (de) * 2004-10-18 2010-01-28 Lilly Co Eli 1-(hetero)aryl-3-aminopyrrolidinderivate zur verwendung als antagonisten des mglur3-rezeptors
JP2008517064A (ja) 2004-10-19 2008-05-22 アークル インコーポレイテッド Ｐ３８ｍａｐキナーゼのイミダゾオキサゾールおよびイミダゾチアゾール阻害剤の合成
DE102004051277A1 (de) 2004-10-21 2006-04-27 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Carbonylverbindungen
US8084492B2 (en) * 2004-11-19 2011-12-27 The New Industry Research Organization Benzofuran compound and pharmaceutical composition containing the same
LT2937341T (lt) 2004-12-30 2017-09-11 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-(benzil)-piperazin-1-karboksilinės rūgšties fenilamido dariniai ir giminingi junginiai kaip riebalų rūgščių amido hidrolazės (rrah) moduliatoriai, skirti nerimo, skausmo ir kitų būklių gydymui
AU2006208043B2 (en) 2005-01-25 2012-09-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiophene compounds for inflammation and immune-related uses
AU2006298852A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Indane derivatives as MCH receptor antagonists
EP2295432A1 (en) * 2006-02-10 2011-03-16 TransTech Pharma Inc. Process for the preparation of aminobenzimidazole derivatives
WO2007093363A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Sanofi-Aventis Novel azacycly-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments
KR20080096670A (ko) * 2006-02-15 2008-10-31 사노피-아벤티스 신규한 아미노 알콜-치환된 아릴티에노피리미디논, 이의 제조 방법 및 약제로서 이의 용도
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
SI2010528T1 (en) 2006-04-19 2018-02-28 Novartis Ag 6-O-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and procedures for inhibiting CSF-1R signaling
US8163746B2 (en) 2006-04-19 2012-04-24 Astellas Pharma Inc. Azolecarboxamide derivative
UA93548C2 (uk) 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху
WO2007133560A2 (en) * 2006-05-08 2007-11-22 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Acetylenic heteroaryl compounds
EA200870515A1 (ru) 2006-05-08 2009-06-30 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Моноциклические гетероарильные соединения
MX2009001043A (es) 2006-08-08 2009-02-06 Sanofi Aventis Imidazolidina-2,4-dionas sustituidas con arilaminoarilalquilo, procedimiento para preparalas, medicamentos que comprenden estos compuestos y su uso.
EP2086970B1 (en) * 2006-08-24 2014-02-26 Novartis AG 2-(pyrazin-2-yl)-thiazole and 2-(1h pyrazol-3-yl)-thiazole derivatives as well as related compounds as stearoyl-coa desaturase (scd) inhibitors for the treatment of metabolic, cardiovascular and other disorders
BRPI0716532A2 (pt) 2006-09-11 2013-09-24 Glaxo Group Ltd compostos azabicÍclios como inidores de reabsorÇço de monoaminas
JP2010504362A (ja) * 2006-09-25 2010-02-12 アレテ セラピューティクス， インコーポレイテッド 可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤
PE20080888A1 (es) * 2006-10-18 2008-08-26 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE LA ACIL-TRANSFERASA DE ACIL-CoA-DIACIL-GLICEROL 1 (DGAT1)
ES2449482T3 (es) * 2007-01-09 2014-03-19 Amgen Inc. Derivados de bis-aril-amida útiles para el tratamiento de cáncer
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
GB0706793D0 (en) * 2007-04-05 2007-05-16 Evotec Ag Compounds
JP5385263B2 (ja) * 2007-06-08 2014-01-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
ES2483898T3 (es) 2007-06-08 2014-08-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de piperidina/piperazina
CA2687912C (en) 2007-06-08 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
TWI452044B (zh) * 2007-06-15 2014-09-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 嗎啉衍生物
TW200918521A (en) * 2007-08-31 2009-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic amides and methods of use thereof
MX2010002537A (es) 2007-09-14 2010-08-10 Ortho Mcneil Janssen Pharm 4-fenil-1h-piridin-2-onas 1,3-disubstituidas.
CA2697399C (en) 2007-09-14 2016-01-19 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
NZ584145A (en) 2007-09-14 2012-03-30 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1,4'] bipyridinyl-2'-ones
DK2215058T3 (da) * 2007-10-17 2012-03-12 Sanofi Sa Substituerede N-phenylbipyrrolidinureaer og terapeutisk anvendelse deraf
CA2702482C (en) * 2007-10-17 2012-11-27 Sanofi-Aventis Substituted n-phenyl-bipyrrolidine carboxamides and therapeutic use thereof
DK2205558T3 (da) * 2007-10-17 2012-11-05 Sanofi Sa Substituterede n-phenylpyrrolidinylmethylpyrrolidinamider og terapeutisk anvendelse deraf som histamin-h3- receptormodulatorer
CA2702467C (en) * 2007-10-17 2012-11-27 Sanofi-Aventis Substituted n-phenyl-bipyrrolidine carboxamides and therapeutic use thereof
CA2703106C (en) 2007-10-24 2015-12-01 Astellas Pharma Inc. Azolecarboxamide derivatives as trka inhibitors
EP2220083B1 (en) 2007-11-14 2017-07-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
EP2070924A1 (de) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-Hetarylthiazol-4-carbonsäureamid-Derivative, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2070925A1 (de) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-substituierte Tiazol-4-carbonsäureamid-Derivative deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2070916A1 (de) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-Aryl-thiazol-4-carbonsäureamid-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
RU2364597C1 (ru) * 2007-12-14 2009-08-20 Андрей Александрович Иващенко ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
PE20100083A1 (es) * 2008-06-05 2010-02-17 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
JP5547194B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-09 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としての３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体
WO2010033349A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-25 Merck & Co., Inc. Phthalimide derivative metabotropic glutamate r4 ligands
JP2012006837A (ja) * 2008-09-30 2012-01-12 Mochida Pharmaceut Co Ltd ２−インドールアクリルアミド類縁体
MX2011003691A (es) 2008-10-16 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzomorfolina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropico.
US8846664B2 (en) 2008-11-12 2014-09-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
ES2401691T3 (es) 2008-11-28 2013-04-23 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de indol y de benzoxacina como moduladores de los receptores metabotrópicos de glutamato
AR074466A1 (es) * 2008-12-05 2011-01-19 Sanofi Aventis Piperidina espiro pirrolidinona y piperidinona sustituidas y su uso terapeutico en enfermedades mediadas por la modulacion de los receptores h3.
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
UA103918C2 (en) 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
EP2404896A1 (en) * 2009-03-05 2012-01-11 Shionogi&Co., Ltd. Cyclohexane derivative having npy y5 receptor antagonism
US8889674B2 (en) 2009-03-05 2014-11-18 Shionogi & Co., Ltd. Piperidine and pyrrolidine derivatives having NPY Y5 receptor antagonism
NZ596053A (en) 2009-05-12 2013-05-31 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
ES2443016T3 (es) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Nuevos hidratos cristalinos de fluoroglicósidos heteroaromáticos, productos farmacéuticos que comprenden estos compuestos, y su empleo
WO2011060026A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Jansen Pharmaceutica Nv Piperazinecarboxamide derivative useful as a modulator of fatty acid amide hydrolase (faah)
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
AR081383A1 (es) * 2010-05-11 2012-08-29 Sanofi Aventis N-heteroaril bipirrolidin carboxamidas sustituidas, composiciones farmaceuticas que las contienen y uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central.
TW201202251A (en) * 2010-05-11 2012-01-16 Sanofi Aventis Substituted N-heteroaryl spirolactam bipyrrolidines, preparation and therapeutic use thereof
TW201206939A (en) * 2010-05-11 2012-02-16 Sanofi Aventis Substituted phenyl cycloalkyl pyrrolidine (piperidine) spirolactams and amides, preparation and therapeutic use thereof
UY33469A (es) 2010-06-29 2012-01-31 Irm Llc Y Novartis Ag Composiciones y metodos para modular la via de señalizacion de wnt
CN103261195B (zh) 2010-11-08 2015-09-02 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
CA2815002C (en) 2010-11-08 2019-10-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2012062750A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US9051265B2 (en) 2011-06-06 2015-06-09 The Scripps Research Institute N-benzylindole modulators of PPARG
WO2012170554A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Theodore Mark Kamenecka N-biphenylmethylindole modulators of pparg
US9309227B2 (en) 2011-11-22 2016-04-12 The Scripps Research Institute N-biphenylmethylbenzimidazole modulators of PPARG
US9238658B2 (en) 2011-12-06 2016-01-19 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-carboxamide derivatives useful as SCD 1 inhibitors
WO2013085957A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-pyridazinyl derivatives useful as scd 1 inhibitors
CN104684906B (zh) * 2012-05-11 2017-06-09 艾伯维公司 Nampt抑制剂
US9499539B2 (en) * 2012-11-05 2016-11-22 Nantbioscience, Inc. Cyclic sulfonamide containing derivatives as inhibitors of hedgehog signaling pathway
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
EP2961746B1 (en) 2013-02-28 2018-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
KR20220049612A (ko) 2014-01-21 2022-04-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
ES2748633T3 (es) 2014-01-21 2020-03-17 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
WO2015161108A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 The Scripps Research Institute Pparg modulators for treatment of osteoporosis
EP3169683A4 (en) * 2014-07-16 2017-11-22 Novogen Ltd. Functionalised and substituted indoles as anti-cancer agents
EP3183248B1 (en) * 2014-08-21 2020-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Tied-back benzamide derivatives as potent rock inhibitors
AU2015315167A1 (en) * 2014-09-10 2017-03-16 Epizyme, Inc. Isoxazole carboxamide compounds
JP2018526372A (ja) * 2015-08-28 2018-09-13 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・エスエー Ｒｏｒガンマ調節剤としての新規の炭素環化合物
EP3757102A1 (en) 2016-03-17 2020-12-30 F. Hoffmann-La Roche AG 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar
CN108815167B (zh) * 2017-05-24 2021-04-13 四川晶华生物科技有限公司 一种化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途
TW202136238A (zh) * 2020-01-06 2021-10-01 大陸商廣東東陽光藥業有限公司 RORγt抑制劑及其製備方法和用途
CN115160269A (zh) * 2021-04-02 2022-10-11 北京大学 芳甲酰胺类衍生物作为nmdar的正性变构调节剂
WO2023141432A2 (en) 2022-01-18 2023-07-27 Maze Therapeutics, Inc. Apol1 inhibitors and methods of use

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2663336B1 (fr) 1990-06-18 1992-09-04 Adir Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ES2162941T3 (es) * 1994-10-26 2002-01-16 Upjohn Co Compuestos antimicrobianos de feniloxazolidinona.
PL327938A1 (en) 1996-01-17 1999-01-04 Novo Nordisk As Derivatives of 1,2,4-thiadiazine and 1,4-thiazine, their production and application
DK0944648T3 (da) 1996-08-30 2007-07-02 Novo Nordisk As GLP-1 derivater
DE69723869T2 (de) 1996-12-31 2004-04-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Heterozyklische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen die diese enthalten und ihre anwendung in der behandlung von diabetis und verwandten krankheiten
DE19726167B4 (de) 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
HUP0003999A3 (en) 1997-07-16 2003-03-28 Novo Nordisk As Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
CO4970713A1 (es) 1997-09-19 2000-11-07 Sanofi Synthelabo Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen
CN1285823A (zh) * 1997-11-07 2001-02-28 先灵公司 作为h3受体拮抗剂的苯基－烷基－咪唑
US6221897B1 (en) 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
DE19845405C2 (de) 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung
WO2000035454A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
GB9900416D0 (en) 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
JP3419395B2 (ja) * 1999-02-10 2003-06-23 三菱ウェルファーマ株式会社 アミド化合物およびその医薬としての用途
RU2254333C2 (ru) * 1999-04-09 2005-06-20 Астразенека Аб Производные адамантана, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения
JP2002542245A (ja) 1999-04-16 2002-12-10 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 置換イミダゾール、それらの製造および使用
US6284766B1 (en) 1999-04-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 9H-pyrimido [4,5-b] indole derivatives: CRF1 specific ligands
GB9911863D0 (en) 1999-05-21 1999-07-21 Knoll Ag Therapeutic agents
SE9901875D0 (sv) * 1999-05-25 1999-05-25 Astra Pharma Prod Novel compounds
WO2000078312A1 (en) 1999-06-18 2000-12-28 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
ATE245636T1 (de) 1999-07-29 2003-08-15 Lilly Co Eli Benzofurylpiperazine: 5-ht2c serotoninrezeptor agonisten
IL148148A0 (en) 1999-09-01 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Sulfonyl carboxamide derivatives, method for their production and their use as medicaments
AU2001252574B2 (en) 2000-04-28 2005-03-17 Asahi Kasei Pharma Corporation Novel bicyclic compounds
AU2001259592B2 (en) 2000-05-11 2005-02-24 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
EP1289526A4 (en) 2000-05-30 2005-03-16 Merck & Co Inc MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS
US6525202B2 (en) 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
JP2004504321A (ja) * 2000-07-17 2004-02-12 ランバクシー　ラボラトリーズ　リミテッド 抗微生物剤としてのオキサゾリジノン誘導体
EP1305304A1 (en) * 2000-07-31 2003-05-02 Smithkline Beecham Plc Carboxamide compounds and their use as antagonists of a human 11cby receptor
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
JP2002338537A (ja) * 2001-05-16 2002-11-27 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物およびその医薬用途
WO2002098871A1 (fr) * 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Phenylcarboxamides et procede de preparation correspondant
WO2002098839A1 (fr) * 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Biphenylcarboxamides et procede de preparation de ceux-ci
WO2002099388A2 (en) * 2001-06-07 2002-12-12 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine bradykinin antagonists
DE10142734A1 (de) 2001-08-31 2003-03-27 Aventis Pharma Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2483306A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Shionogi & Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative and nad(p)h oxidase inhibitor containing the same
JP2004175739A (ja) * 2002-11-28 2004-06-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物

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