WO2004060873A1 - Nouveaux derives de 5-hydroxyindole-3-carboxylate - Google Patents

Nouveaux derives de 5-hydroxyindole-3-carboxylate Download PDF

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WO2004060873A1
WO2004060873A1 PCT/CN2003/000481 CN0300481W WO2004060873A1 WO 2004060873 A1 WO2004060873 A1 WO 2004060873A1 CN 0300481 W CN0300481 W CN 0300481W WO 2004060873 A1 WO2004060873 A1 WO 2004060873A1
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indole
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thio
bromo
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PCT/CN2003/000481
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Ping Gong
Dun Wang
Yangfang Zhao
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Shenyand Pharmaceutical University
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    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Definitions

  • the present invention relates to a novel 5-hydroxy-3-carboxylic acid ester indole derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and also relates to a pharmaceutical composition using the compound as an active ingredient, as an antiviral agent, for influenza viruses and Respiratory viruses have significant inhibitory effects and their use as anti-influenza virus agents and in the treatment and prevention of acute viral respiratory infections.
  • the invention also relates to a method for their preparation. Background technique
  • Influenza is an acute viral inspiratory infectious disease caused by the influenza virus, which mainly affects the elderly and people with compromised immune systems.
  • Influenza virus belongs to the family Orthomyxoviridae, and is divided into three types: A, B, and C according to different antigens.
  • Type A often appears in epidemic forms and can cause worldwide pandemics.
  • Type B often causes local outbreaks and type C.
  • influenza virus variability and multi-drug resistance of influenza virus strains Due to the virus variability and multi-drug resistance of influenza virus strains, the originally effective influenza vaccines quickly failed; the current types and quantities of anti-influenza drugs are limited, and they usually have drug resistance and toxic side effects. To address these issues, many studies have been conducted to develop new anti-influenza virus chemotherapeutics with potent anti-influenza virus activity and lower toxicity.
  • R for. Alkyl, C 3 -C 7 cyclofluorenyl
  • R 2 is C, ⁇ C 4 fluorenyl
  • Z is CH 2 SR 5 and CH 2 NR 6 R 7 ;
  • R 5 is phenyl optionally substituted with 1 to 3 R 8 ;
  • R 5 is a monocyclic or polycyclic saturated ring having 4 to 10 atoms or 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, or a heteroaromatic ring containing 5 to 10 atoms, wherein the saturated
  • the ring and heteroaryl ring may be optionally substituted with 1 to 3 R 8 ;
  • '' or 15 is an alkyl group,. 3 ⁇ cyclofluorenyl, C 2 -C ,. Alkenyl, C 2 -C 1Q alkynyl, which may be optionally substituted by 1 to 3;
  • 13 ⁇ 4 and 14 are independently selected from H, amino, or a group as defined in 5 ;
  • R 3 , 1 4 and 1 ⁇ together form a guanidyl group, or a 4 to 10 membered monocyclic or polycyclic saturated ring or a 5 to 10 membered heteroaryl ring, wherein the saturated ring and heteroaryl ring optionally include 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, in addition to 1 3 and the attached nitrogen atom, the saturated ring optionally includes 1 or 2 carbon-carbon double or triple bonds, the saturated ring and heteroaryl The ring may be optionally substituted by 1 to 3;
  • And 17 are independently selected from H, an amino group, or a group R 5 as defined above;
  • 1, 7 and 1 ⁇ together form a guanidyl group, or a 4 to 10 membered monocyclic or polycyclic saturated ring or a 5 to 10 membered heteroaromatic ring, wherein the saturated ring and heteroaromatic ring optionally include 1 to 4 members Heteroatoms from nitrogen, oxygen and sulfur, except! Outside the nitrogen atom to which 6 and ⁇ are connected, the saturated ring optionally includes 1 or 2 carbon-carbon double bonds or triple bonds, and the saturated ring and heteroaryl ring may be optionally substituted by 1 to 3;
  • X represents H, halogen
  • R 8 represents C r C 6 fluorenyl, C 3 ⁇ C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, hydroxyl, 6 methoxy, C 2 -alkenyloxy, 6 alkynyloxy, mercapto, alkylthio embankment ⁇ 6, 6 alkenylthio group, a phenyl group, a benzyl group, a free, salified, esterified and amidated carboxy, halogen, trifluoromethyl, embankment acyl, nitro Group, cyano, amino or amino substituted by mono or di (C, -C 6 fluorenyl);
  • R 5 is not p-chlorophenyl, Ethoxyphenyl, p-ethylphenyl, p-methylphenyl, o-nitrophenyl, benzyl, 2-pyridyl, 4-hydroxy-3,5-di-t-butylphenyl, cyclohexyl, 2-thienyl, phenyl, 3-thienyl; when X is a bromine atom,!
  • ⁇ Is methyl is ethyl
  • NR 3 R 4 is 1-morpholinyl
  • Z is CH 2 NR 6 R 7 , where R fi and R 7 are either H or methyl, and the other Not p-chlorophenyl, p-methoxyphenyl, p-nitrophenyl;
  • X is a bromine atom
  • 1 is a methyl group
  • 14 are both a methyl group
  • Z is CH 2 NR 6 R 7 , wherein R 6 and R 7 are either H or methyl
  • R 6 and R 7 are either H or methyl
  • Z is 2 NR 6 7 when CH R, wherein, R 6, R 7 can not both be H, methyl, ethyl, NR 6 R 7 is not a morpholinyl group; when Z is CH 2 SR 5 , wherein R 5 is not phenyl and benzyl.
  • Preferred R is preferably C ⁇ fluorenyl, especially methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl; preferred Z is CH 2 SR 5;
  • R 5 is unsubstituted phenyl or 1 to 3 selected from hydroxy, C, -C 4 alkyl, ⁇ - ⁇ fluorenyloxy, halogen, trifluoromethyl, nitro, cyano or amino.
  • R 5 is phenyl substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • R 5 is pyrrolyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazine Groups, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, quinolinyl, and purine base residues;
  • 1 3 and R 4 are independently selected from H, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, n-octyl;
  • Preferred R 3 and RPN are guanidyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 2-methylimidazolyl, pyrrolidin, piperidinyl, piperazinyl, 4-methylpiperazinyl, Phosphono
  • X represents H and a bromine atom
  • 5-hydroxy-3-carboxylic acid ester indole derivatives of the above formula I include:
  • the 5-hydroxy-3-carboxylic acid ester indole derivative of the above formula I of the present invention may form an pharmaceutically acceptable salt thereof with an acid.
  • Acids can include inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid Acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • Another object of the present invention is to provide a compound of formula II or a pharmaceutically acceptable compound thereof.
  • the method for preparing a salt is characterized in that: a compound of the general formula III is obtained by reacting HR 3 R 4 .
  • R 3 , 14 and ⁇ together are a guanidino group, or a heteroaryl ring containing 5 to 10 atoms, wherein the heteroaryl ring It optionally includes 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, and may be optionally substituted by 1 to 3; R and R 'are independently selected from H,. Alkyl, ⁇ . 7 Huanyuanji.
  • the 5-hydroxy-3-carboxylic acid ester indole compound of the above formula I according to the present invention has potential anti-influenza virus and anti-respiratory virus effects, it is clinically used as an anti-influenza virus agent and for Treatment and prevention of acute viral respiratory infections, particularly caused by the following viruses such as influenza A virus, influenza B virus, respiratory syncytial virus, parainfluenza virus, rhinovirus and adenovirus.
  • the compound according to the present invention can be used as an active ingredient for treating or preventing influenza and acute viral respiratory infections.
  • the present invention also provides a method for treating or preventing the above-mentioned diseases, which comprises administering a therapeutically effective amount of Compounds according to the invention.
  • the present invention includes a pharmaceutical composition containing the 5-hydroxy-3-carboxylic acid ester indole compound of the above formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutically acceptable excipient refers to any diluent, adjuvant and / or carrier that can be used in the pharmaceutical field.
  • the compounds of the present invention can be used in combination with other active ingredients, as long as they do not cause other adverse effects, such as allergic reactions.
  • the pharmaceutical composition of the present invention When used clinically, it can be formulated into several dosage forms, which contain some excipients commonly used in the pharmaceutical field; for example, oral preparations (such as tablets, capsules, dragees, solutions or Suspensions); Injectable preparations (such as injectable solutions or suspensions, or injectable dry powders, which can be used immediately after adding water for injection); Topical preparations (such as ointments or solutions).
  • oral preparations such as tablets, capsules, dragees, solutions or Suspensions
  • Injectable preparations such as injectable solutions or suspensions, or injectable dry powders, which can be used immediately after adding water for injection
  • Topical preparations such as ointments or solutions.
  • the carriers used in the pharmaceutical composition of the present invention are common types available in the pharmaceutical field and include: binders, lubricants, disintegrants, solubilizers, diluents, stabilizers, suspending agents, pigment-free for oral preparations , Flavoring agents, etc .; preservatives, solubilizers, stabilizers, etc. for injectable preparations; bases, diluents, lubricants, preservatives, etc. for topical preparations.
  • Pharmaceutical preparations can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally, or topically). If certain drugs are unstable under gastric conditions, they can be formulated as enteric-coated tablets.
  • the clinical dosage of the 5-hydroxy-3-carboxylic acid ester indole compounds of the above formula I for patients can be based on- The therapeutic efficacy and bioavailability of active ingredients in the body, their metabolism and excretion rates, and the age, sex, and disease stage of the patient are appropriately adjusted, but the daily dose for adults should generally be 10 ⁇ 500mg, preferably 50 ⁇ 300mg . Therefore, when the pharmaceutical composition of the present invention is made into a unit dosage form, in consideration of the above effective dose, each unit preparation should contain 10 to 500 mg of the 5-hydroxy-3-carboxylate indole compound of the above formula I, preferably 5 (K300mg.
  • these preparations can be administered at intervals (preferably one to six times).
  • the following synthetic routes A to C describe the preparation of the compound of formula I of the present invention. All the raw materials are Are prepared by the methods described in these schemes, by methods well known to those skilled in the art of organic chemistry, or are commercially available. All final compounds of the present invention are prepared by the methods described in these schemes or by methods analogous thereto, These methods are well known to those of ordinary skill in the art of organic chemistry. All variable factors applied in these diagrams are as defined below or as defined in the claims.
  • Z is 01 2 31 5 or 0 ⁇ 7
  • the substituents R ,, R 2 , R 5 , and 17 are as defined above, wherein R 3 , R 4 is independently selected from H, amino, -C ⁇ embankment group, C 3 ⁇ C 7 cycloalkyl group embankment, C 2 -C 1 () alkenyl, C 2 -C 1Q alkynyl group which may be substituted with 1 to 3 R 8 Optionally substituted; or R 3 , 11 4 and N together form a monocyclic or polycyclic saturated ring of 4 to 10 atoms, wherein the saturated ring optionally includes 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, In addition to the nitrogen atom to which 3 ⁇ 4 is attached, the saturated ring optionally includes 1 or 2 carbon-carbon double or triple bonds, which may be optionally substituted by 1 to 3 R 8 ;
  • the substituted amine is added to the acetoacetate, and the reaction is heated to form the compound 3-amino-2-butenoate (A-1).
  • the compound A-1 and p-benzoquinone are in 1,2-dichloroacetamidine.
  • the substituent X is a hydrogen, fluorine, chlorine atom, and other substituents are defined as the substituents of the compound in the route A.
  • Ethyl chloroacetate is commercially available, and it can be reacted with 13 ⁇ 4 ⁇ or 1 ⁇ 6 1 7 (substituted thiophenol or amine) under basic conditions at room temperature to obtain compound B-1.
  • the amine was refluxed for 12 to 24 hours in 1,2-dichloroethane to obtain compound B-2, and then was refluxed for 6 to 12 hours in reaction with p-benzoquinone in 1,2-dichloroethane.
  • Compound Manganese Formula B-4 is obtained by Mannich reaction.
  • Z is as defined for compounds of formula I
  • X is H or halogen
  • R 3 , 1 4 and: ⁇ are guanidino together, or contain 5 to 10 membered heteroaromatic rings, which may be optionally substituted by 1 to 3 members.
  • R and R ' are independently selected from H, -C ,. Alkyl,. 3 ⁇ cycloalkyl.
  • Step B Preparation of ethyl 1,2-dimethyl-5-hydroxyindole-3-carboxylic acid (2)
  • Step C Preparation of 6-bromo-2- (bromomethyl) -5-hydroxy small methyl-1H-indole-3-carboxylic acid ethyl ester (3)
  • compound (2) 65.0 g (0.28 mol) to To 400 ml of carbon tetrachloride, add 3 pieces of benzoyl peroxide, dropwise add 40.0 ml (0.70 mol) of bromine, reflux after dripping for 4 h, complete the reaction, leave to stand, cool, suction filter, and recrystallize ethyl acetate 94.9 g of compound (3) was obtained with a yield of 86.7%,
  • Step D Preparation of 6-bromo-5-hydroxy-1-methyl-2-[(phenyl) thio] methyl-1H-indole-3-carboxylic acid ethyl ester (4)
  • Step E 6-bromo-4- (diethylamino) methyl-5-hydroxy-1-methyl-2- (phenylthiomethyl) -1H-indole-3-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride
  • Step B Preparation of 4-phenylthio-2-methylamino-2-butenoic acid ethyl ester
  • Methylamine gas (about 0.14 mol) was passed into a solution of 16.7 g (0.07 mol) of ethyl phenylthioacetoacetate in 150 ml of 1,2-dichloroacetamidine, and the reaction was carried out at 50-60 ° C for 18 hours. After the reaction was completed, washing , Dried, and evaporated to dryness to obtain 15 g of 4-phenylthio-2-methylamino-2-butenoic acid ethyl ester in a yield of 86%.
  • Step C Preparation of 5-hydroxy-1-methyl-2- (phenylthiomethyl) -1H-indole-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step D 4- (dimethylamino) methyl-5-hydroxy-1-methyl-2- (phenylthio) methyl-1H-indole-3- 81
  • 6-bromo-4- (dimethylamino) methyl-5-lightyl-1-methyl-2-[(4-chlorophenyl) thio] methyl-1H- was prepared according to the method of Example 1.
  • Indole-3-carboxylic acid ethyl ester, 10.2 g (0.02 mol) of the compound was added to 80 mL of ethanol, stirred to dissolve, 3.4 g (0.05 mol) of imidazole was added, heated under reflux for 4 h, and concentrated under reduced pressure to obtain an oil. After reacting with ether hydrochloride, a solid was obtained, and the target compound was recrystallized to obtain 9.7 g of the target compound in a yield of 91%.
  • CPE cytopathic effect
  • MDCK cells were plated at 400,000 ⁇ 96-well plates, 37 ° C, 5% C0 2 culture 24h, test compounds were added, Arbidol, adamantyl amine embankment and ribavirin, were diluted with 4000 g / ml ⁇ 31.3 g / ml, inoculate 3 wells per concentration, 100 ⁇ l per well. At the same time, a normal cell control was set. Incubate at 37 ° C and 5% C0 2 for 5-7 days. The morphological changes of cells were observed under an inverted microscope every 24 hours, and the morphological changes of cells (CPE) were recorded: the change below 25% was +, the change from 26% to 50% was ++, 51 ° /.
  • CPE morphological changes of cells
  • Hela cells were seeded in a 96-well culture plate at a concentration of 400,000 / ml, and cultured at 37 ° C and 5% CO 2 for 24 hours.
  • the test compounds, Arbidol, amantadine, and ribavirin were added and diluted to 4000 yg / ml ⁇ 31.3 yg / ml, inoculate 3 wells per concentration, 100 ⁇ l per well.
  • a normal cell control was set. Incubate at 37 ° C and 5% CO 2 for 5-7 days. The morphological changes of the cells were observed under an inverted microscope every 24 hours, and the morphological changes of the cells were recorded.
  • the Reed-Muench method was used to calculate the half poisoning concentration of the drug (TD 5 ) and the maximum non-toxic concentration (TD.). The test was repeated twice.
  • MDCK cells at a concentration of 400,000 per ml of culture were seeded in 96-well plates, 37 ° C5% C0 2 culture 24h, added A3 virus, virus 1: 10-1: 40, diluted with 4 concentrations, each concentration in 3 wells, each well 100 ⁇ 1.
  • a normal cell control was set and cultured at 5% C0 2 at 33 ° C for 5-7 days.
  • the morphological changes of the cells were observed under an inverted microscope every 24 hours, and the morphological changes of the cells were recorded.
  • the Reed-Muench method was used to calculate the half infection concentration TCID 5 of the virus. .
  • Hela cells were cultured at a concentration of 400,000 per ml were seeded in 96-well pull, 37 ⁇ culture 24h, RSV virus was added, diluted 10-fold concentrations 10_i ⁇ 10- 7, 3 wells per concentration per well of 100 ⁇ 1.
  • a normal cell control was set. Incubate at 37 ° C for 5 ⁇ 7 days. Cell morphology CPE was observed, and Reed-Muench method was used to calculate the virus infection concentration TCID 5 . .
  • MDCK and Hela cells were seeded in 96-well culture plates at a concentration of 400,000 / ml, 37. After C-culture for 24-48 hours, discard the culture medium and add 1:30 A3 virus solution, 100 ⁇ l / 33 for 1.5 h, and 100 TCID 5 per well. RSV virus solution, 100 ⁇ l / well, adsorbed at 37 ° C for 1 h. Discard the virus solution. Add test compound and Arbidol solution with the maximum non-toxic concentration (TD Q ) to the cells, dilute 8 ⁇ 10 concentrations, 3 wells per concentration, 100 L per well. The positive control is amantadine and ribavirin.
  • the concentration is 500 yg / ml ⁇ 0.97 wg / ml, diluted twice, 3 wells per concentration, 100 L per well, virus control and normal cell control are set at 33 ⁇ and 37, respectively.
  • Example 1 7.8 ⁇ 0 15.6 ⁇ 0 8 3.9 ⁇ 0 15.6 ⁇ 0 8
  • Example 2 ⁇ 3.9 ⁇ 0 3.9 ⁇ 0 64 ⁇ 3.9 ⁇ 0 3.9 ⁇ 0 64
  • Example 3 3.9 ⁇ 0 7.8 ⁇ 0 256 ⁇ 3.9 ⁇ 0 3.9 ⁇ 0 513
  • Example 4 7.8 ⁇ 0 15.6 ⁇ 0 128 3.9 ⁇ 0 7.8 ⁇ 0 256
  • Example 5 15.6 ⁇ 0 31.3 ⁇ 0 64 15.6 ⁇ 0 31.3 ⁇ 0 64
  • Example 6 ⁇ 3.9 ⁇ 0 3.9 ⁇ 0 0 0 0 512 ⁇ 3.9 ⁇ 0 3.9 ⁇ 0 512
  • Example 7 ⁇ 3.9 ⁇ 0 3.9 ⁇ 0 512 3.9 ⁇ 0 7.8 ⁇ 0 256
  • Example S ⁇ 3.9 ⁇ 0 3.9 ⁇ 0 256 3.9 ⁇ 0

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Description

新的 5-羟基 -3-羧酸酯吲哚类衍生物 技术领域
本发明涉及新的 5-羟基 -3-羧酸酯吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐， 还涉及 以该化合物为活性成分的药物组合物， 作为抗病毒剂， 对流感病毒和呼吸道病毒具 有显著的抑制作用， 以及它们在用作抗流感病毒剂和在治疗和预防急性病毒性呼吸 道感染中的应用。 本发明还涉及它们的制备方法。 背景技术
流行性感冒是由流感病毒引起的急性病毒性吸吸道传染病， 主要影响老年人和 免疫系统受损的人。 流感病毒属正黏液病毒科， 根据抗原的不同， 分为甲、 乙、 丙 三种类型， 甲型常以流行的形式出现， 能引起世界性的大流行， 乙型常引起局部暴 发， 丙型主要以散发形式出现。 在流感的流行中， 起主要作用的是甲型病毒， 它是 目前导致流感流行的主要原因。
由于流感病毒株具有病毒变异性和多重耐药性， 使本来有效的流感疫苗很快失 败； 现有的抗流感药物种类和数量有限， 并且通常具有药物耐受性和毒副作用。 为 解决这些问题， 已进行许多研究， 以研制出具有强效抗流感病毒活性以及更低毒性 的新型抗流感病毒化学治疗药物。
5-羟基 -3-羧酸酯吲哚类衍生物作为新型抗流感病毒药物的研究始于二十世纪八 十年代初期。 Grinev A.H., et al. Khim-Farm Zh, 1987, 21 (1), 52； Parisheva E.K. et al、 Khim Farm Zh, 1988, 22(5), 565； Mezentseva M.V. et al. Khim Farm Zh, 1990, 24(10), 52; Otova S.A., et al. Khim Farm Zh, 1992, 26(1), 52； Zotova S.A. et al. Khim Farm Zh, 1995, 29(1), 51等文献报道了一些 5-羟基 -3-羧酸酯吲哚类化合物的合成及其药理活性 研究， 实验表明其中一些化合物具有抗流感病毒活性， 并且具有诱导干扰素产生， 增强人体免疫力的药理作用。
1993年， 由前苏联 VNIKhFI公司开发的该类结构衍生物一 6-溴 -4- (二甲胺基） 甲基 -5-羟基 -1-甲基 -2-[ (苯基）硫基]甲基 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯盐酸盐（Arbidol , PCT Int Appl. WO 9008135 (RUSS) , 1990-6-26 ) 在俄罗斯上市， 用于治疗和预防甲、 乙型 流感和急性病毒性呼吸道感染， 它还具有干扰素诱导作用和免疫调节作用。
为了研制出新型高效的抗流感病毒药物， 本发明人对 5-羟基 -3-羧酸酯吲哚类化 合物进行了广泛研究， 对多个结构位点进行修饰和改造， 合成了一系列新的 5-羟基 -3- 羧酸酯吲哚类衍生物， 具有良好的抗病毒效果。 发明内容
本发明的一个目的在于提供式 I化合物及其药学上可接受的盐。
Figure imgf000004_0001
其中，
R,为 。烷基， C3-C7环垸基；
R2为 C,~C4焼基；
Z为 CH2SR5， CH2NR6R7;
R5为被 1~3个 R8任选取代的苯基；
或 R5为具有 1~4个选自氮、 氧、 硫的杂原子的 4~10个原子的单环或多环饱和 环或含 5~10个原子的杂芳环， 其中所述的饱和环和杂芳环可被 1~3个 R8任选取代； '' 或 1 5为 烷基， 。3~ 环垸基， C2-C,。烯基， C2-C1Q炔基， 它们可以被 1~3 个 任选取代；
1¾和1 4独立地选自 H， 氨基， 或如 5所定义的基团；
或 R3、 1 4和1^—起形成胍基， 或 4~10元单环或多环饱和环或 5~10元杂芳环， 其中所述饱和环和杂芳环任选包括 1~4个选自氮、 氧和硫的杂原子， 除了 1 3和 所 连接的氮原子外， 所述饱和环任选包括 1 或 2 个碳碳双键或叁键， 所述饱和环和杂 芳环可被 1~3个 任选取代；
和1 7独立地选自 H, 氨基， 或如 R5定义的基团；
或 、 1 7和1^一起形成胍基， 或 4~10元单环或多环饱和环或 5〜10元杂芳环， 其中所述饱和环和杂芳环任选包括 1~4个选自氮、 氧和硫的杂原子， 除了！6和^所 连接的氮原子外， 所述饱和环任选包括 1 或 2 个碳碳双键或叁键， 所述饱和环和杂 芳环可被 1~3个 任选取代；
X表示 H， 卤素； R8表示 CrC6垸基， C3~C7环烷基， C2-C6烯基， C2-C6炔基， 羟基， 6垸氧基， C2- 烯氧基， 6炔氧基， 巯基， ^ 6垸硫基， 6烯硫基， 苯基， 苄基， 游离 的、 成盐的、 酯化的和酰胺化的羧基， 卤素， 三氟甲基， 垸酰基， 硝基， 氰基， 氨 基或被单或二 （C,-C6垸基） 取代的氨基；
条件为- 当 X为溴原子， 1 ,为甲基， R2为乙基， R3和 R4均为甲基， Z为 CH2SR5时， 其 中， R5不是对氯苯基， 对乙氧基苯基， 对乙基苯基， 对甲基苯基， 邻硝基苯基， 苄 基， 2-吡啶基， 4-羟基 -3， 5-二叔丁基苯基， 环己基， 2-噻吩基， 苯基， 3-噻吩基； 当 X为溴原子， ！^为甲基， 为乙基， NR3R4为 1-吗啉基， Z为 CH2NR6R7时， 其中， Rfi， R7当其中之一为 H 或甲基时， 另一个不是对氯苯基， 对甲氧基苯基， 对 硝基苯基；
当 X为溴原子， 1 ,为甲基， 为乙基， 和1 4均为甲基， Z为 CH2NR6R7时， 其中， R6， R7当其中之一为 H 或甲基时， 另一个不是苯基， 对氯苯基， 对甲氧基苯 基， 对硝基苯基， 且 R6， R7不能同时为苄基；
当 X为 H, 为甲基， 1 2为乙基， 和1 4均为甲基， Z为 CH2NR6R7时， 其中， R6， R7不能同时为 H, 甲基， 乙基； NR6R7不是吗啉基； 当 Z为 CH2SR5时， 其中， R5不是苯基， 苄基。
按照本发明， 在取代基的定义中：
优选的 R,优选为 C^ 垸基， 特别是甲基， 乙基， 丙基， 异丙基， 环丙基； 优选的 Z为 CH2SR5 ;
优选的 R5为未取代的苯基或被 1~3个选自羟基， C,-C4烷基， ^-^垸氧基， 卤 素， 三氟甲基， 硝基， 氰基或氨基的基团取代的苯基；
优选的 R5为被 1~3个卤原子取代的苯基；
优选的 R5为吡咯基， 呋喃基， 噻吩基， 吡唑基， 咪唑基， 噻二唑基， 噻唑基， 噁唑基， 异噁唑基， 吡啶基， 哒嗪基， 嘧啶基， 吡嗪基， 吲哚基、 苯并呋喃基， 苯 并噻吩基、 喹啉基以及嘌呤碱残基；
优选的 R6、 R7和 N—起为吡咯基， 吡唑基， 咪唑基， 吡咯烷基， 哌啶基， 哌嗪 基， 4-甲基哌嗪基， 吗啉基；
优选的 1 3和 R4独立的选自 H， 甲基， 乙基， 丙基， 环丙基， 丁基， 环戊基， 环己基， 正辛基； 优选的 R3、 R P N—起为胍基， 吡咯基， 吡唑基， 咪唑基， 2-甲基咪唑基， 吡 咯烷基， 哌啶基， 哌嗪基， 4-甲基哌嗪基， 吗啉基；
优选的 X表示 H、 溴原子；
按照本发明， 特别优选的上式 I的 5-羟基 -3-羧酸酯吲哚类衍生物包括：
6-溴 -4- (二甲胺基） 甲基 -5-羟基 -1-乙基 -2-[ (4-异丙基苯基） 硫基]甲基 -1H-吲 哚 -3-羧酸乙酯 (AD-1)
6-溴 -4- (二甲胺基） 甲基 -5-羟基 -1-乙基 -2-[ (4-氟苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯 (AD-2)
6-溴 -4- (二乙胺基） 甲基 -5-羟基 -1-乙基 -2-[ (4-异丙基苯基） 硫基]甲基 -1H-吲 哚 -3-羧酸乙酯 (AD-5)
6-溴 -4- (吗啉 -4-基） 甲基 -5-羟基小乙基 -2- [ (4-氟苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯 (AD-11)
6-溴 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 甲基 -5-羟基 -1-甲基 -2-[ (2， 6-二氯苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯 (AD-18)
6-溴 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 甲基 -5-羟基小甲基 -2-[ (4-氟苯基） 硫基]甲基 P引哚 -3-羧酸乙酯 AD-19)
6-溴 -4- (二甲胺基） 甲基 -5-羟基 -1-乙基 -2-[ (4-氯苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯 (AD-21)
6-溴 -4- (4-甲基哌嗪 -1 -基） 甲基 -5-羟基 -1-乙基 -2-[ (4-氯苯基） 硫基]甲基 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯 (AD-25)
6-漠—4- (二甲胺基） 甲基 -5-羟基 -1-甲基 -2-[ (2， 6-二氯苯基） 硫基]甲基 -1H-吲 哚- 3-羧酸乙酯 (AD-32)
6-溴 -4- (吗啉 -4-基） 甲基 -5-轻基小甲基 -2-[ (吡啶 -2-基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯 (AD-39)
6—溴 -4- (二甲胺基） 甲基 -5-羟基 -1-环丙基 -2-[ (苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 -3-羧 酸乙酯 (AD-40)
6-溴 -4- (吗啉 -4-基） 甲基 -5-羟基 -1-环丙基 -2-[ (苯基） 硫基]甲基 吲哚 -3-羧 酸乙酯 (AD-41)
6-溴 -4- (吡咯烷小基） 甲基 -5-羟基 -1-环丙基 -2-[ (苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯 (AD-42) 6-溴 -4- (二甲胺基） 甲基 -5-羟基 -1-环丙基 -2-[ (4-氟苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚- 3-羧酸乙酯 (AD-45)
6-溴斗（4-甲基哌嗪 -1-基） 甲基 -5-羟基 -1-环丙基 -2-[ (4-氟苯基）硫基]甲基 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯 (AD-46)
6-溴 -4- (吗啉 -4-基） 甲基 -5-羟基 -1-环丙基 -2-[ (4-氟苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚- 3-羧酸乙酯 (AD-47)
6-溴 -4- (4-甲基哌嗪小基） 甲基 -5-羟基小环丙基 -2-[ (3 , 4-二氟苯基) 硫基]甲 基 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯 (AD-51)
6-溴 -4- (二甲胺基） 甲基 -5-轻基 -1-乙基 -2-[ ( 3-甲氧基苯基） 硫基]甲基 -1H-吲 哚 -3-羧酸乙酯 (AD-61)
6-溴 -4- (二甲胺基） 甲基 -5-羟基 -1-异丙基 -2-[ (4-异丙基苯基） 硫基]甲基 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯 (SY-8)
6—溴—4- (二甲胺基） 甲基 -5-羟基 -1-环丙基 -2-[ (3-甲氧基苯基） 硫基]甲基 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯 （AD-69)
6-溴 -4- (吗啉 -4-基） 甲基 -5-羟基 -1-环丙基 -2-[ (2， 6-二氯苯基） 硫基]甲基 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯 （AD-74)
6-溴 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 甲基 -5-羟基 -1-环丙基 -2-[ (2-氟苯基）硫基]甲基 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯 （AD-91 )
6善 4- (吡咯垸 -1-基) 甲基 -5-羟基小乙基 -2-[ (3-甲基苯基) 硫基]甲基 -1H-吲 哚 -3-羧酸乙酯 （AD-92)
6-溴 -4- (吡咯垸 -1-基） 甲基 -5-羟基小乙基 -2-[ (3-氯苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 - 3-羧酸乙酯 （AD-97)
6-溴 -4- (胍基） 甲基 -5-羟基小甲基 -2-[ (苯基） 硫基]甲基 吲哚 -3-羧酸乙酯 (AD-100)
和药学上可接受的盐。
而且， 按照本发明所属领域的一些通常方法， 本发明的上式 I的 5-羟基 -3-羧酸 酯吲哚类衍生物可以与酸生成它的药学上可接受的盐。 酸可以包括无机酸或有机酸， 例如盐酸、 .氢溴酸、 氢碘酸、 硫酸、 磷酸、 甲酸、 乙酸、 丙酸、 三氟乙酸、 马来酸、 洒石酸、 甲磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸等。
本发明的另一个目的在于提供一种用于制备通式 II的化合物或其药物可接受的 盐的制备方法， 其特征在于： 使通式 III的化合物与 H R3R4反应得到。
Figure imgf000008_0001
其中， X、 Z、 R,、 和 分别与权利要求 1所定义相同， R3、 1 4和^^一起为 胍基， 或含 5~10个原子的杂芳环， 其中所述杂芳环任选包括 1~4个选自氮、 氧和硫 的杂原子， 可被 1~3个 任选取代； R和 R' 独立地选自 H， 。烷基， ~。7环 院基。
由于按照本发明的上式 I的 5-羟基 -3-羧酸酯吲哚类化合物具有潜在的抗流感病 毒和抗呼吸道病毒作用， 因此， 它在临床上可用作抗流感病毒剂和用于治疗和预防 急性病毒性呼吸道感染， 特别是由下述病毒如甲型流感病毒、 乙型流感病毒、 呼吸 道合胞病毒、 副流感病毒、 鼻病毒和腺病毒等引起的。
根据本发明的化合物可作为活性成分用于治疗或预防流感和急性病毒性呼吸道 感染， 本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法， 包括给予患有或易患有此病的病 人治疗有效量的根据本发明的化合物。
本发明包括药物组合物， 该组合物含有上式 I的 5-羟基 -3-羧酸酯吲哚类化合物 或其药学上可接受的盐作为活性成分， 以及药学上可接受的赋型剂。 所述药学上可 接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、 辅助剂和 /或载体。 本发明的化合 物可以与其他活性成分组合使用， 只要它们不产生其他不利的作用， 例如过敏反应。
当本发明的药物组合物应用于临床时， 可将其配制成若干种剂型， 其中含有药 学领域中常用的一些赋形剂； 例如， 口服制剂 （如片剂， 胶囊剂， 锭剂， 溶液或混 悬液）； 可注射的制剂 （如可注射的溶液或混悬液， 或者是可注射的干燥粉末， 在注 射前加入注射用水可立即使用）； 局部制剂 （例如软膏或溶液）。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型， 包括： 口服制 剂用的粘合剂、 润滑剂、 崩解剂、 助溶剂、 稀释剂、 稳定剂、 悬浮剂、 无色素、 矫 味剂等； 可注射制剂用的防腐剂、 加溶剂、 稳定剂等； 局部制剂用的基质、 稀释剂、 润滑剂、 防腐剂等。 药物制剂可以经口服或胃肠外方式 （例如静脉内、 皮下、 腹膜 内或局部） 给药， 如果某些药物在胃部条件下是不稳定的， 可将其配制成肠衣片剂。
而且， 上式 I的 5-羟基 -3-羧酸酯吲哚类化合物用于患者的临床剂量可以根据- 活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、 它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、 性别、 疾病期来进行适当调整， 不过成人的每日剂量一般应当为 10~500mg， 优选为 50〜300mg。 因此， 当本发明的药物组合物被制成单位剂型时， 考虑到上述有效剂量， 每单位制剂应当含有 10〜500mg 上式 I 5-羟基 -3-羧酸酯吲哚类化合物， 优选为 5(K300mg。 按照医生或药师的指导， 这些制剂可以以一定间隔分若干次给药 （优选 为一至六次）。 下面合成路线 A~C描述了本发明的式 I化合物的制备， 所有的原料都是通过这 些示意图中描述的方法、 通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可 商购。 本发明的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似 的方法制备的， 这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。 这些示意图中应用 的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式 I化合物， 在路线 A中， Z为 01231 5或0¾^ ^7， 取代基 R,、 R2、 R5、 和1 7如上所定义， 其中， R3、 R4独立地选自 H， 氨基， -C^垸基， C3~C7 环垸基， C2-C1()烯基， C2-C1Q炔基， 它们可以被 1~3个 R8任选取代； 或者 R3、 114和 N—起形成 4~10个原子的单环或多环饱和环， 其中饱和环任选包括 1~4个选自氮、 氧和硫的杂原子， 除了 和¾所连接的氮原子外， 所述饱和环任选包括 1或 2个碳 碳双键或叁键， 可被 1~3个 R8任选取代；
将 取代的胺加入至乙酰乙酸酯中， 加热反应生成化合物 3-胺基 -2-丁烯酸酯 (A-1 ), 化合物 A-1与对苯醌在 1,2-二氯乙垸中回流加成得到化合物 1-取代 -2-甲基- 5-羟基吲哚 -3-羧酸酯 （A-2)， 经乙酸酐或乙酰氯酰化， 得到 1-取代 -2-甲基 -5-乙酰氧 基吲哚 -3-羧酸酯 （A-3 )， 在过氧化苯甲酰催化下， A-3 与液溴在四氯化碳中， 加热 回流， 得到 6-溴 -5-乙酰氧基 -1-取代 -2-溴甲基 -1H-吲哚 -3-羧酸酯 （A-4)， 在碱性条件 下， 与合适的 1¾1 5或10¾61 7发生取代反应， 得到化合物 A-5， 再与甲醛及 R3R4NH 发生 Mannich反应， 生成式 I的化合物 A-6。
Figure imgf000010_0001
按照本发明的式 I化合物， 在路线 B中， 取代基 X为氢、 氟、 氯原子， 其它取 代基同路线 A中化合物取代基所定义。
Figure imgf000010_0002
路线 B
氯代乙酸乙酯可以作为商品购得， 将其与 1¾^或1^61 7 (取代的硫酚或胺) 在碱性条件下， 室温反应即得到化合物 B-1 , 然后再与取代的胺在 1,2-二氯乙烷回流 反应 12〜24h， 得到化合物 B-2， 再与对苯醌在 1,2-二氯乙烷中回流反应 6~12h， 冷却 析出化合物 B-3, 再经 Mannich反应得到式 I化合物 B-4。
按照本发明的式 I化合物， 在路线 C中， Z如式 I化合物所定义， X为 H或卤 素， R3、 14和：^一起为胍基， 或含 5~10元杂芳环， 可被 1~3个 任选取代。 R和 R' 独立地选自 H， -C,。烷基， 。3~ 环烷基。
Figure imgf000011_0001
路线 C 化合物 C-l的制备如上述路线 A和 B, 将化合物 C-l与式 HN 3R4的化合物反 应， 其中 NR3R4如上所定义， 反应使用的有机溶剂为 ~0»直链或支链醇和乙腈等极 性有机溶剂， 反应温度为加热回流， 反应时间为 4~6h， 得到式 I化合物 C-2。 具体实施方式：
联系如下实施例， 将更好地理解本发明的化合物和它们的制备， 这些实施例旨 在阐述而不是限制本发明的范围。
实施例 1:
6-溴 -4- (二乙基胺基） 甲基 -5-羟基 -1-甲基 -2-[ (苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 -3-羧 酸乙酯盐酸盐
步骤 A: 3-甲基胺基 -3-丁烯酸乙酯 （1) 的制备
在搅拌微热下， 将甲胺溶液 274 ml (1.4mol) 滴加到 50%氢氧化钠溶液 300 ml 中， 将发生的甲胺气体导入乙酰乙酸乙酯 169 ml (1.3 mol) 中， 反应放热， 搅拌， 水浴冷却反应液， 反应温度维持在 35~40 。C, 至反应液变浑， 得浅绿色浑浊液， 停 止通气， 室温搅拌过夜。 次日， 搅拌抽气 2h， 加入乙醚 300 ml分层， 有机层水洗至 pH为 8， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩有机层， 得透明液体 180.6 g， 收率： 97.1%, 所得浓缩液直接用于下步反应。
步骤 B: 1, 2-二甲基 -5-羟基吲哚 -3-羧酸乙酯 （2) 的制备
将对苯醌 117.5 g (1.05 mol) 溶于 1,2-二氯乙垸 1200ml中， 在搅拌下， 滴加化 合物 （1)， 控制反应温度 40~45 V, 反应 l h， 自然冷却至室温， 放置过夜， 析出固 体，抽滤，冷丙酮洗，干燥，丙酮重结晶得化合物（2) 165.0 g，收率： 57.8%, rap 207-208
V。
步骤 C: 6-溴 -2- (溴甲基) -5-羟基小甲基 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯 (3 ) 的制备 将化合物 (2) 65.0 g (0.28 mol) 加入到四氯化碳 400 ml中， 加入 3粒过氧化 苯甲酰， 滴加溴 40.0ml (0.70 mol), 滴毕回流 4 h, 反应毕， 静置， 冷却， 抽滤， 乙 酸乙酯重结晶， 得化合物 （3 ) 94.9 g， 收率为 86.7%，
步骤 D: 6-溴 -5-羟基 -1-甲基 -2-[ (苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯 （4) 的 制备
在甲醇 400 ml中， 加入氢氧化钠 11.5 g (0.29 mol) 和硫酚 30.4 g (0.24 mol), 室温搅拌 2 h后， 分次加入化合物 （3 ) 94.0 g (0.24mol), 室温搅拌 6 h， 稀醋酸中 和反应液至中性， 析出大量固体， 抽滤， 水洗， 干燥， 乙酸乙酯重结晶， 得化合物 (4) 92.7g， 收率： 92.0%， mp: 195~197°C。
步骤 E: 6-溴 -4- (二乙基胺基） 甲基 -5-羟基 -1-甲基 -2- (苯硫甲基） -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯盐酸盐的制备
将二乙胺 2.6 ml (0.029 mol), 37%甲醛溶液 3.8 ml (0.024 mol) 和化合物 (4) 10 g (0.024mol)依次加入乙醇 400 ml中， 再加入适量冰醋酸调 ρΗ至 4~5， 于 40-45 °C反应 6 h, 减压蒸除部分乙醇， 将浓缩液倒入水 200 ml中， 加入 50%氢氧化钠溶液 调 ρΗ至 10~12， 乙醚提取， 有机层用无水硫酸镁干燥， 蒸干， 将所得油状物溶于丙 酮 30 ml中， 回流下滴加盐酸乙醚溶液， 至反应液 ρΗ为 2~3， 继续回流 0.5h， 自然 冷却， 静置析晶， 丙酮 -乙醇重结晶得淡黄色固体 9.9g， 收率为 76.1%, mp: 168-170 °C。
'H-NMR(CDC13): 1.35 (t, 3H), 1.45(t, 6H), 3.15(s, 4H), 3.60(s, 3H), 4.19(q, 2H), 4.56(s, 2H), 5.28(d, 2H), 7.28(s, 5H), 7.65(s, 1H), 10.08(s, 1H)
实施例 2~37的化合物制备方法同实施例 1。
实施例 2:
6-溴 -4- (二甲基胺基） 甲基 -5-羟基 -1-乙基 -2-[ (4-异丙基苯基） 硫基]甲基 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯磷酸盐
'H-NMR (DMSO): 1.25~1.38(m, 12H), 2.49(s, 6H), 2.95(m, 1H), 4.18~4.34(s, m, 6H), 4.69(s, 2H), 7.26(d, 2H), 7.36(d, 2H), 7.38(s, 1H), 7.89(s, 1H)
实施例 3: II
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实施例 15:
6-溴 -4- (二甲基胺基） 甲基 -5-羟基 -1-环丙基 -2-[ (4-氟苯基） 硫基]甲基 -1H-吲 哚 -3-羧酸乙酯盐酸盐
'Η- MR (DMSO): 1.07(m, 2H), 1.24(m, 2H)， 1.34(t, 3H), 2.79(s, 6H), 2.91(m, IH), 4.20(m, 2H), 4.67(s, 2H), 5.15(s, 2H), 6.92(m, 2H), 7.23(m, 2H), 7.89(s, IH), 10.81(s, IH) 实施例 16:
6-溴 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 甲基 -5-羟基小环丙基 -2-[ (4-氟苯基）硫基]甲基 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯盐酸盐
Ή-NMR ( DMSO )： 1.04(s, 2H), 1.23~1.28(m, 5H), 2.77(m, 3H), 3.09(s， 2H), 3.10~3.41(m, 9H), 4.18(m, 2H), 4.70(s, 2H), 7.18(m, 2H), 7.39(m, 2H), 7.86(s, IH) 实施例 17:
6—溴 -4- (吗啉 -4-基） 甲基 -5-羟基 -1-环丙基 -2-[ (4-氟苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚- · 3-羧酸乙酯盐酸盐
'H-NMR(DMSO): 1.08(m, 2H), 1.26(m, 2H), 1.37(t, 3H), 2.93(m, IH), 3.20(m, 2H), 3.88(d, 2H), 4.19~4.35(m, 4H), 4.68(s, 2H)， 5.25(s, 2H), 6.94(m, 2H)， 7.25(m, 2H), 7.93(s, IH), 11.22(s, IH)
实施例 18:
6善 4- (4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基 -5-轻基小环丙基 -2-[ (3， 4-二氟苯基) 硫基]甲 基 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯盐酸盐
'H-NMR (DMSO ) : 1.06(m, 2H), 1.26~1.28(m, 5H), 2.79(m, 3H), 3.17(s, 2H), 3.56~3.93(m, 9H), 4.22 (m, 2H), 4.79(s, 2H), 7.22(m, IH), 7.4 l(m, IH), 7.5 l(m, IH), 7.95(s, IH), 9.87(s, IH), 11.95(s, IH)
实施例 19:
6-溴 -4- (二甲基胺基） 甲基 -5-羟基小乙基 -2-[ ( 3-甲氧基苯基） 硫基]甲基 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯盐酸盐
'Η-NMR (CDC13): 1.25(t, 3H), 1.40(t, 3H), 2.83(s, 6H)， 3.73(s, 3H), 4.11(m, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.56(s, 2H), 5.20(s, 2H), 6.80~6.89(m, 3H), 7.19(m, IH), 7.64(s, 1H)， 10.67(s, '(Ηε
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T81-000/C00ZN3/X3d £ 8090請 Ζ OAV 实施例 36:
6善 4- (二甲基胺基) 甲基 -5-羟基小环丙基 -2- (哌啶小基） 甲基 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯盐酸盐
'H- MR(DMSO): 1.05(m, 2H), 1.41(m, 5H), 1.66-1.91 (m, 6H), 2.72(s, 6H), 3.20(s, 2H), 3.47(m, 2H)， 3.73(m, 1H), 4.4 l(m, 2H), 7.87(s, 2H), 4.99(s, 2H), 1.07(s, 8.07), 9.21(s, 1H), 9.61(s, 1H), 9.93(s, 1H)
实施例 37:
6-溴 -4- (二甲基胺基） 甲基 -5-羟基 -1-环丙基 -2- (吗啉小基） 甲基 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯盐酸盐
'H-NMR(DMSO): 1.05(m, 2H), 1.39〜1.43(m, 5H), 2.75(s, 6H), 3.42(m, 4H), 3.77(s, 1H), 3.95(s, 4H), 4.4 l(m, 2H), 4.98(m, 4H), 8.08(s, 1H), 9.16(s, 1H), 9.62(s, 1H, -oh), 10.85(s, 1H)
实施例 38:
4- (二甲基胺基） 甲基 -5-羟基 -1-甲基 -2- (苯基硫基） 甲基 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯 盐酸盐
步骤 A苯硫基乙酰乙酸乙酯的制备：
将氢氧化钠 4.7g (0.12mol)溶于无水乙醇 80ml中， 滴加苯硫酚 12g (O.llmol), 室温搅拌 lh， 滴加氯代乙酰乙酸乙酯 16.4g (O.lmol), 室温反应 6h， 反应毕， 浓缩 反应液， 乙醚提取， 10%碳酸钠溶液洗， 干燥， 蒸干， 得苯硫基乙酰乙酸乙酯 20g， 收率 67%。
步骤 B: 4-苯硫基 -2-甲胺基 -2-丁烯酸乙酯的制备
将甲胺气体 （约 0.14mol) 通入苯硫基乙酰乙酸乙酯 16.7g(0.07mol)的 1,2-二氯 乙垸 150ml溶液中， 50~60°C下反应 18h， 反应毕， 水洗， 干燥， 蒸干， 得到 4-苯硫 基 -2-甲胺基 -2-丁烯酸乙酯 15g， 收率 86%。
步骤 C: 5-羟基 -1-甲基 -2- (苯硫甲基） -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯的制备
将 4-苯硫基 -2-甲胺基 -2-丁烯酸乙酯 25g(0.1mol)的 100ml 1,2-二氯乙烷溶液滴入 对苯醌 11.9g (O.llmol) 的 60ml 1,2-二氯乙垸溶液中， 滴加过程中保持溶液微沸， 滴 毕， 回流反应 8h, 反应毕， 冷却析晶， 抽滤， 干燥， 得到 5-羟基 -1-甲基 -2- (苯基硫 基） 甲基 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯 20.1g， 收率 59%。
步骤 D: 4- (二甲基胺基） 甲基 -5-羟基 -1-甲基 -2- (苯基硫基） 甲基 -1H-吲哚 -3- 81
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实施例 43:
4- (甲基正丁基胺基） 甲基 -5-羟基 -1-环丙基 -2- (苯基硫基） 甲基 -1H-吲哚 -3-羧 酸乙酯草酸盐
'H-NMR (DMSO): 0.89(t, 3H), 1.03(m, 2H)， 1.19(m, 2H), 1.25(t, 3H), 1.33(m, 2H)， 1.63(m, 2H), 2.50(s, 3H)， 2.9 l(m, 2H), 3.06(m, 1H), 4.20(m, 2H), 4.56(s, 2H)， 4.82(s, 2H), 7.00(d, 1H), 7.29~7.42(m, 5H), 7.60(d, 1H), 8.35(s, 2H)
实施例 44: '
6-氟 -4- (吗啉 -1-基） 甲基 -5-羟基 -1-乙基 -2-[ ( 3-甲基苯基）硫基]甲基 -1H-吲哚- 3-羧酸乙酯盐酸盐
■H-NMR(DMSO)： 1.26-1.43(m, 6H), 2.32(s, 3H), 3.26(m, 4H), 3.89(m, 2H), 4.10~4.37(m, 6H), 4.67(s, 2H), 5.29(d, 2H), 7.05(m, 4H), 8.25(d, 1H)
实施例 45
6一氯 _4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 甲基 -5-羟基 -1-乙基 -2-[ (4-异丙基苯基） 硫基]甲基- 1H-吲哚 -3-羧酸乙酯盐酸盐
'H-NMR(DMSO): 1.12~1.25(m, 12H), 2.74(s, 3H), 3.26(s, 8H), 4.15~4.24(m, 4H), 4.67(s, 2H), 4.94(s, 2H)， 7.30(d, 2H), 7.34(d, 2H), 8.10(s, 1H)
实施例 46:
6-溴 -4- (咪唑小基） 甲基 -5-轻基小甲基 -2-[ (4-氯苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯盐酸盐
依照实施例 1 方法制备得到 6-溴 -4- (二甲胺基)甲基 -5-轻基 -1-甲基 -2-[ (4-氯苯 基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯， 将该化合物 10.2g (0.02mol)加至乙醇 80mL中， 搅拌使溶解， 加入咪唑 3.4g (0.05mol), 加热回流 4h, 减压浓缩， 得油状物， 与盐酸 乙醚反应后， 得固体， 重结晶得目标化合物 9.7g， 收率： 91%。
■H-NMR(DMSO): 1.14(t, 3H), 3.72(s, 3H), 4.08(q, 2), 4.65(s, 2H), 5.73(s, 2H), 7.28~7.39(m, 5H)， 7.89(s, 1H), 9.05(s, 1H)
实施例 47~55的化合物制备方法同实施例 46。
实施例 47;
6-溴 -4- (胍基） 甲基 -5-羟基 -1-甲基 -2-[ (苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯 'H-NMR (CDC13): 1.16(t, 3H), 2.72(s, 2H), 3,33(s, 3H), 4.03(m, 2H), 4.34(s, 2H), 4.62(s, 2H), 6.34(s, 2H), 7.12~7.35(m, 7H)
实施例 48:
6-溴 _4- (胍基） 甲基 -5-羟基 -1-甲基 -2-[ (3， 4-二氟苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯盐酸盐
•H- MRCDMSO): 1.22(t, 3H), 3.54(s, 3H), 4.15(q, 2), 4.52(s, 2H), 4.66(s, 2H), 6.89(m, 4H), 7,18(s, 1H), 7.40(m, 1H), 7.5 l(m, 2H)
实施例 49:
6善 4- (2-甲基 -咪唑小基) 甲基 -5-羟基 -1-甲基 -2-[ (3， 4-二氟苯基) 硫基]甲 基 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯盐酸盐
■H-NMR(DMSO): 1.06(t, 3H), 2.30(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.98(q, 2), 4.66(s, 2H), 5.48(s, 2H), 6.24(s, 1H), 6.51(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.36(m, 2H), 7.89(s, 1H)
实施例 50:
6-溴 -4- (胍基） 甲基 -5-羟基 -1-甲基 -2-[ (4-异丙基苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯盐酸盐
'H-NMR(DMSO): 1.19(t, 6H)， 1.24(t, 3H), 2.85(m, 1H), 3.47(s, 3H), 4.18(q， 2H), 4.6 l(m, 4H), 7.2 l(d, 2H), 7.29(d, 2H), 7.49(s, 1H), 7.95(s, 1H)
实施例 51 :
6—溴 _4- (胍基） 甲基 -5-羟基小甲基 -2-[ (4-氯苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 -3-羧酸 乙酯盐酸盐
'H-NMR(DMSO): 1.23(t, 3H), 3.54(s， 3H), 4.18(q, 2H), 4.55(d, 2H), 4.67(s, 2H), 6.58(s, 2H), 6.93(s, 1H), 7.39(s, 4H), 7.49(s, 1H)
实施例 52:
6_溴— 4- (2-甲基咪唑 -1-基） 甲基 -5-羟基小甲基 -2-[ (苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 -
3-羧酸乙酯盐酸盐
'H- MR(DMSO): 1.07(t, 3H), 2.33(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.99(q, 2H), 4.65(s, 2H), 5.52(s, 2H), 6.27(s, 1H), 6.52(s, 1H), 7.29(s, 5H), 7.88(s, 1H)
实施例 53:
4- (2-甲基咪唑 -1-基） 甲基 -5-羟基 -1-甲基 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯盐酸盐
'H-NMR (DMSO): 1.26(t, 3H), 2.59(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.25(m, 2H), 5.73(s, 2H), 6.74(s, 1H), 6.89(d, 2H), 7.37(d, 1H), 7.42(s, 1H), 9.44(s, 1H) 实施例 54:
4- (2-甲基 -5-硝基咪唑 -1-基） 甲基 -5-羟基小甲基 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯盐酸盐 'H-NMR (DMSO): 1.36(t, 3H), 2.76(s, 3H), 3.72(s, 3H), 4.32(m, 2H), 4.75(s, 2H),
6.97(d, 1H), 7.53(d, 1H), 8.21(s, 1H), 8.64(s, 1H), 9.93(s, 1H), 13.0(s, 1H)
实施例 55:
4- (咪唑 -1-基） 甲基 -5-羟基 -1-环丙基 -2-甲基 -1H-B引哚 -3-羧酸乙酯盐酸盐
'H-NMR (DMSO): 0.94(m, 2H), 1.23~1.27(m, 5H), 2.67(s, 3H), 3.23(m, 1H), 4'26(t, 2H), 5.74(s, 2H), 6.93(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.66(d, 1H), 8.20(s, 1H), 9.63(s, 1H) 本发明产物的药理研究
细胞培养法是最常见的体外筛选药物抗病毒活性的方法之一。 病毒在宿主细胞 内复制， 包括繁殖循环全过程 （吸附、 侵入、 脱壳和病毒粒子的释放）， 因此， 阻碍 病毒复制的任何环节的抗病毒药物均可最终表现为能抑制子代病毒粒子的产生， 细 胞病变法 （cytopathic effect, CPE) 是一种常用的筛选抗病毒药物方法， 凡是可引细 胞病变的病毒均可用此法， 以 CPE 为指标， 方法简便， 能够对多数试验药物抑制病 毒试验的效果进行测定， 漏筛机会较小， 筛选同时可观察药物对宿主细胞的毒性。 筛选过程大致分为二步： 第一步， 选作化合物对细胞的毒性试验， 第二步： 再作化 合物的抗病毒试验。
下面， 对按照本发明的上式 I的 5-羟基吲哚 -3-羧酸酯类衍生物的抗病毒活性进 行了体外评价。 在狗肾细胞 （MDCK) 和人宫颈癌细胞 （Hela) 细胞培养内， 采用细 胞病变法， 检测化合物对甲 3型流感病毒和 RSV病毒的抑制作用， 病毒株釆用甲 3 型和呼吸道合胞病毒。
实验方法：
1. 化合物对 MDCK细胞的毒性测定
MDCK细胞以 40万 ΛηΓ浓度接种 96孔培养板， 37°C、 5%C02培养 24h， 分别 加入供试化合物、 Arbidol、 金刚垸胺和利巴韦林， 分别稀释 4000 g/ml~31.3 g/ml， 每浓度接种 3孔， 每孔 100 μ 1。 同时设正常细胞对照。 置 37°C、 5%C02培养 5~7天。 每 24h在倒置显微镜下观察细胞形态变化， 记录细胞形态变化 （CPE): 以 25%以下 变化为 +， 26%~50%变化为 ++， 51°/。~75%为 +++， 76%~100%变化为 ++++。 用 Reed- Muench法， 计算药物半数中毒浓度 （TD5。） 和最大无毒浓度 （TDQ)。 2. 化合物对 Hela细胞的毒性测定
Hela细胞以 40万 /ml浓度接种 96孔培养板， 37°C、 5%C02培养 24h， 分别加入 供试化合物、 Arbidol、 金刚烷胺和利巴韦林， 分别稀释为 4000 y g/ml~31.3 y g/ml， 每浓度接种 3孔， 每孔 100 μ Ι。 同时设正常细胞对照。 置 37Ό、 5%C02培养 5~7天。 每 24小时在倒置显微镜下观察细胞形态变化， 记录细胞形态变化， 用 Reed-Muench 法， 计算药物半数中毒浓度 （TD5。） 和最大无毒浓度 （TD。）， 试验重复二次。
3. 在 MDCK细胞培养内对 A3病毒毒力的测定
MDCK细胞以每毫升 40万浓度接种 96孔培养板， 37°C5%C02培养 24h, 加入 A3病毒， 病毒 1 : 10-1： 40， 稀释 4个浓度， 每浓度 3孔， 每孔 100 μ 1。 设正常细 胞对照， 33°C5% C02培养 5~7天。 每 24h在倒置显微镜下观察细胞形态变化， 记录 细胞形态变化， 用 Reed-Muench法， 计算病毒半数感染浓度 TCID5。。
4. 在 Hela细胞培养内对 RSV病毒毒力的测定
Hela细胞以每毫升 40万浓度接种 96孔培养扳， 37Ό培养 24h， 加入 RSV病毒， 10倍稀释 10_i~10- 7个浓度， 每浓度 3孔， 每孔 100 μ 1。 设正常细胞对照。 37°C培养 5~7天。 观察细胞形态 CPE， 用 Reed-Muench法， 计算病毒半数感染浓度 TCID5。。
5. 化合物在 MDCK和 Hela细胞培养内对 A3和 RSV病毒的抑制试验
MDCK和 Hela细胞以 40万 /ml浓度接种 96孔培养板， 37。C培养 24-48h后， 弃掉培养液，分别加入 1 : 30 A3病毒液，每孔 100 μ 1，33 吸附 1.5h,和 100TCID5。RSV 的病毒液， 每孔 100 μ 1， 37°C吸附 lh，.弃掉病毒液。 分别加入对细胞的最大无毒浓 度 （TDQ) 的供试化合物和 Arbidol溶液， 二倍稀释 8〜10个浓度， 每浓度 3孔， 每孔 100 L 阳性对照采用金刚垸胺和利巴韦林， 浓度为 500 y g/ml~0.97 w g/ml， 二倍稀 释 ， 每浓度 3孔， 每孔 100 L 同时设病毒对照和正常细胞对照， 分别于 33Ό和 37 。C， 5 %C02培养 5~7天， 每 24h倒置显微镜下观察病毒 CPE， 至病毒对照细胞病变 (CPE) 出现 "+++〜++++"时结束试验。 试验重复 2次， 计算化合物半数有效浓度 1。5。和最小有效浓度 MIC及治疗指数 TI (TI=TD。/MIC)。
本发明的部分化合物的测定结果如表 1~表 2: 化合物对 MDCK细胞和 HELA细胞的毒性测定结果 化合物 MDCK HELA
TD0 TD50 TD0 TD50 实施例 1 125±0 250±0 125±0 250±0 实施例 2 250±0 500±0 250±0 500±0 实施例 3 2000±0 3000±0 2000±0 3000±0 实施例 4 2000±0 3000±0 2000±0 3000±0 实施例 5 2000±0 2500±0 1000±0 1500±0 实施例 6 2000±0 3000±0 2000±0 3000±0 实施例 Ί 2000±0 4000±0 2000±0 3000±0 实施例 8 1000±0 1500±0 1000±0 1500±0 实施例 9 2000±0 3000±0 2000±0 3000±0 实施例 10 4000±0 >4000±0 4000±0 >4000±0 实施例 11 4000±0 >4000±0 4000±0 >4000±0 实施例 12 2000±0 3000±0 2000±0 3000±0 实施例 13 2000±0 4000±0 2000±0 4000±0 实施例 14 2000±0 3000±0 2000±0 3000±0 实施例 15 2000±0 3000±0 2000±0 3000±0 实施例 16 2000±0 3000±0 2000±0 3000±0 实施例 17 2000±0 3000±0 2000±0 3000±0 实施例 18 2000±0 4000±0 2000±0 4000±0 实施例 19 2000±0 3000±0 2000±0 3000±0 实施例 20 1000±0 2000±0 1000±0 2000±0 实施例 21 2000±0 4000±0 2000±0 3000±0 实施例 22 2000±0 4000±0 1000±0 2000±0 实施例 23 1000±0 2000±0 1000±0 2000±0 实施例 24 4000±0 >4000±0 4000±0 >4000±0 实施例 25 2000±0 3000±0 2000±0 3000±0 实施例 31 250±0 5000±0 250±0 500±0 实施例 33 250±0 500±0 250±0 500±0 实施例 34 1000±0 2000±0 1000±0 2000±0 实施例 35 250±0 500±0 500±0 750±0 实施例 47 1000±0 2000±0 1000±0 2000±0 化合物在 MDCK和 HELA细胞培养内对 A3和 RSV病毒的抑制试验结果 化合物 MDCK HELA
IC50 MIC TI IC50 MIC TI 实施例 1 7.8±0 15.6±0 8 3.9±0 15.6±0 8 实施例 2 <3.9±0 3.9±0 64 <3.9±0 3.9±0 64 实施例 3 3.9±0 7.8±0 256 <3.9±0 3.9±0 513 实施例 4 7.8±0 15.6±0 128 3.9±0 7.8±0 256 实施例 5 15.6±0 31.3±0 64 15.6±0 31.3±0 64 实施例 6 <3.9±0 3.9±0 512 <3.9±0 3.9±0 512 实施例 7 <3.9±0 3.9±0 512 3.9±0 7.8±0 256 实施例 S <3.9±0 3.9±0 256 3.9±0 7.8±0 128 实施例 9 15.6±0 31.3±0 64 15.6±0 31.3±0 64 实施例 10 <3.9±0 3.9±0 1026 <3.9±0 3.9±0 1026 实施例 11 <3.9±0 3.9±0 1026 <3.9±0 3.9±0 1026 实施例 12 3.9±0 7.8±0 256 3.9±0 7.8±0 256 实施例 13 3.9±0 15.6±0 128 7.8±Q 15.6±0 128 实施例 14 3.9±0 7.8±0 256 3.9±0 7.8±0 256 实施例 15 3.9±0 7.8±0 256 3.9±0 7.8±0 256 实施例 16 3.9±0 7.8±0 256 7.8±0 15.6±0 128 实施例 17 3.9±0 7.8±0 256 7.8±0 15.6±0 128 实施例 18 3.9±0 7.8±0 256 3.9±0 7.8±0 256 实施例 19 7.8±0 15.6±0 128 7.8±0 15.6±0 128 实施例 20 7.8±0 15.6±0 64 7.8±0 15.6±0 64 实施例 21 3.9±0 7.8±0 256 3.9±0 7.8±0 513 实施例 22 3.9±0 7.8±0 256 3.9±0 7.8±0 128 实施例 23 3.9±0 7.8±0 128 <3.9±0 7.8±0 128 实施例 24 <3.9±0 7.8±0 513 <3.9±0 7.8±0 513 实施例 25 <3.9±0 7.8±0 256 <3.9±0 7.8±0 256 实施例 31 15.6±0 31.3±0 16 15.6±0 31.3±0 16 实施例 33 3.9±0 7.8±0 32 <3.9±0 7.8±0 32 实施例 34 62.5±0 125±0 8 125±0 250±0 4 实施例 35 125±0 250±0 2 125±0 62.5±0 8 实施例 47 3.9±0 7.8±0 128 3.9±0 7.8±0 128

Claims

权 利 要 求
1、 式 I的 5-羟基 -3-羧酸酯吲哚类衍生物或其药学上可接受的盐:
Figure imgf000027_0001
其中，
R,为 。烷基， C3-C7环烷基；
1 2为。广。4烷基；
Z为 CH2SR5， CH2NR6RV;
R5为被 1〜3个 任选取代的苯基；
或 R5为具有 1〜4个选自氮、氧、硫的杂原子的 4~10元单环或多环饱和环或 5~10 元杂芳环， 其中所述的饱和环和杂芳环可被 1~3个 Rs任选取代；
或 为 烷基， C3~C7环垸 ¾， C2-C,。烯基， C2-C,。炔基， 它们可以被 1~3 个1 8任选取代；
1 3和1 4独立地选自 H， 氨基， 或如 所定义的基团；
或 R3、 R^^B N—起形成胍基， 或 4~10元单环或多环饱和环或 5~10元杂芳环， 其中所述饱和环和杂芳环任选包括 1~4个选自氮、 氧和硫的杂原子， 除了 R3和 1 4所 连接的氮原子外， 所述饱和环任选包括 1 或 2 个碳碳双键或叁键， 所述饱和环和杂 芳环可被 1〜3个 任选取代；
和! 7独立地选自11， 氨基， 或如 所定义的基团；
或 R6、 R fl N—起形成胍基， 或 4~10元单环或多环饱和环或 5~10元杂芳环， 其中所述饱和环和杂芳环任选包括 1~4个选自氮、 氧和硫的杂原子， 除了 116和：^7所 连接的氮原子外， 所述饱和环任选包括 1 或 2 个碳碳双键或叁键， 所述饱和环和杂 芳环可被 1〜3个 任选取代；
X表示 H, 卤素；
R8表示 C'-Cd垸基， ~^环烷基， C2-C6烯基， C2-C6炔基， 羟基， 。, 6烷氧基， - 烯氧基， 6炔氧基， 巯基， 6烷硫基， 6烯硫基， 苯基， 苄基， 游离 的、 成盐的、 酯化的和酰胺化的羧基， 卤素， 三氟甲基， 烷酰基， 硝基， 氰基， 氨 基或被单或二 （C,-C6垸基） 取代的氨基；
条件为- 当 X为溴原子， ^为甲基， 为乙基， R P R4均为甲基， Z为 CH2SR5时， 其 中， R5不是对氯苯基， 对乙氧基苯基， 对乙基苯基， 对甲基苯基， 邻硝基苯基， 苄 基， 2-吡啶基， 4-羟基 -3， 5-二叔丁基苯基， 环己基， 苯基， 2-噻吩基， 3-噻吩基； 当 X为溴原子， ！^为甲基， 为乙基， NR3R4为 1-吗啉基， Z为 CH2NR6R7时， 其中， R6, R7当其中之一为 H或甲基时， 另一个不是对氯苯基， 对甲氧基苯基， 对 硝基苯基；
当 X为溴原子， ！^为甲基， 为乙基， 和1^4均为甲基， Z为 CH2NR6R7时， 其中， R6， R7当其中之一为 H 或甲基时， 另一个不是苯基， 对氯苯基， 对甲氧基苯 基， 对硝基苯基， 且 R6， R7不能同时为苄基；
当 X为 H， ！^为甲基， 1 2为乙基， 和1 4均为甲基， Z为 CH2NR6R7时， 其中， R6, R7不能同时为 H， 甲基， 乙基； NR6R7不是吗啉基； 当 Z为 CH2SR5时， 其中， R5不是苯基， 苄基。
2、 权利要求 1的化合物， 其中 ^为甲基， 乙基， 丙基， 异丙基， 环丙基。
3、 权利要求 1的化合物， 其中 Z为 CH2SR5。
4、 权利要求 3的化合物， 1 5为未取代的或被 1~3个选自羟基， -。4烷基， C, - 。4烷氧基， 卤素， 三氟甲基， 硝基， 氰基或氨基的基团取代的苯基。
5、 权利要求 4的化合物， 其中 R5为被 1~3个卤原子取代的苯基。.
6、 权利要求 1 的化合物， 其中 R5为吡咯基， 呋喃基， 噻吩基， 吡唑基， 咪唑 基， 噻二唑基， 噻唑基， 噁唑基， 异噁唑基， 吡啶基， 哒嗪基， 嘧啶基， 吡嗪基， 吲哚基、 苯并呋喃基， 苯并噻吩基、 喹啉基以及嘌呤碱残基。
7、 权利要求 1 的化合物， 其中 R6、 1 7和^^一起为吡咯基， 吡唑基， 咪唑基， 吡咯垸基， 哌啶基， 哌嗪基， 4-甲基哌嗪基， 吗啉基。
8、 权利要求 1的化合物， 其中 1 3和1 4独立地选自 H， 甲基， 乙基， 丙基， 环 丙基， 丁基， 环戊基， 环己基， 正辛基。
9、 权利要求 1 的化合物， 其中 R3、 114和 一起为胍基， 吡咯基， 吡唑基， 咪 唑基， 2-甲基咪唑基， 吡咯烷基， 哌啶基， 哌嗪基， 4-甲基哌嗪基， 吗啉基。
10、 权利要求 1的化合物， 其中 X为 H， 溴原子。 ·
11、 权利要求 1的化合物， 其包括：
6-溴 -4- (二甲胺基） 甲基 -5-羟基 -1-乙基 -2-[ (4-异丙基苯基） 硫基]甲基 吲 哚 -3-羧酸乙酯；
6-溴 -4- (二甲胺基） 甲基 -5-羟基 -1-乙基 -2-[ (4-氟苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯；
6-溴 -4- (二乙胺基） 甲基 -5-羟基 -1-乙基 -2-[ (4-异丙基苯基） 硫基]甲基 -1H-吲 哚 -3-羧酸乙酯；
6-溴 -4- (吗啉 -4-基） 甲基 -5-羟基 -1-乙基 -2- [ (4-氟苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯；
6—溴 _4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 甲基 -5-羟基 -1-甲基 -2-[ (2， 6-二氯苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯；
6—溴 _4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 甲基 -5-羟基 -1-甲基 -2-[ (4-氟苯基） 硫基]甲基 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯；
6—溴 -4- (二甲胺基） 甲基 -5-羟基 -1-乙基 -2-[ (4-氯苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯；
6_溴- 4- (4-甲基哌嗪小基） 甲基 -5-羟基小乙基 -2-[ (4-氯苯基） 硫基]甲基 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯；
6—溴 _4- (二甲胺基） 甲基 -5-羟基小甲基 -2- [ (2， 6-二氯苯基） 硫基]甲基 -1H-吲 哚 -3-羧酸乙酯；
6-溴 -4- (吗啉 -4-基） 甲基 -5-羟基 -1-甲基 -2-[ (吡啶 -2-基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯；
6—溴 _4— (二甲胺基） 甲基 -5-羟基 -1-环丙基 -2-[ (苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 -3-羧 酸乙酯；
6-溴 -4- (吗啉 -4-基） 甲基 -5-羟基 -1-环丙基 -2-[ (苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 -3-羧 酸乙酯；
6-溴 -4- (吡咯垸 -1-基） 甲基 -5-羟基 -1-环丙基 -2-[ (苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯；
6-溴 -4- (二甲胺基） 甲基 -5-羟基 -1-环丙基 -2-[ (4-氟苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚- 3-羧酸乙酯； 6—溴 _4- (4-甲基哌嗪小基） 甲基 -5-羟基小环丙基 -2-[ (4-氟苯基）硫基]甲基 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯；
6—溴 _4- (吗啉 -4-基） 甲基 -5-轻基 -1-环丙基 -2-[ (4-氟苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 - 3-羧酸乙酯；
6—溴— 4- (4-甲基哌嗪小基） 甲基 -5-羟基小环丙基 -2-[ ( 3， 4-二氟苯基） 硫基]甲 基 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯；
6善 4- (二甲胺基) 甲基 -5-羟基 -1-乙基 -2-[ ( 3-甲氧基苯基) 硫基]甲基 -1H-吲 哚 -3-羧酸乙酯；
6-溴 -4- (二甲胺基） 甲基 -5-羟基 -1-异丙基 -2-[ (4-异丙基苯基） 硫基]甲基 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯；
6-溴 -4- (二甲胺基） 甲基 -5-羟基 -1-环丙基 -2-[ ( 3-甲氧基苯基） 硫基]甲基 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯；
6-溴 -4- (吗啉 -4-基） 甲基 -5-羟基 -1-环丙基 -2-[ (2， 6-二氯苯基） 硫基]甲基 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯； '
6_溴 _4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 甲基 -5-羟基小环丙基 -2-[ (2-氟苯基）硫基]甲基 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯；
6—溴 -4- (吡咯烷 -1-基） 甲基 -5-羟基 -1-乙基 -2-[ ( 3-甲基苯基） 硫基]甲基 -1H-吲 哚 -3-羧酸乙酯；
6-溴 -4- (吡咯烷 -1-基） 甲基 -5-羟基 -1-乙基 -2-[ ( 3-氯苯基） 硫基]甲基 -1H-吲哚 - 3-羧酸乙酯；
6_溴—4- (胍基） 甲基 -5-羟基 -1-甲基 -2-[ (苯基）硫基]甲基 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯。
12、 一种药用组合物， 包含权利要求 1~11中任何一项的化合物以及其药学上可 接受的盐作为活性成分， 以及药学上可接受的赋型剂。
13、 权利要求 1~11中任何一项的化合物以及其药学上可接受的盐在制备用于抗 病毒的药物中的用途。
14、 权利要求 13的用途， 其中所述的病毒代表流感病毒和呼吸道病毒。
15、 权利要求 14的用途， 其中所述的病毒代表甲型流感病毒、 乙型流感病毒、 呼吸道合胞病毒、 副流感病毒、 鼻病毒和腺病毒。
16、 权利要求 1~11中任何一项的化合物以及其药学上可接受的盐在制备用于治 疗或预防流感和急性病毒性呼吸道感染的药物中的用途。
17、 用于制备式 II的化合物或其药物可接受的盐的制备方法， 其特征在于： 使 式 III的化合物与 HNR3R4反应得到 ·.
Figure imgf000031_0001
其中， X， Z, !^和112分别与权利要求 1所定义相同， R3、. R4和 N—起为胍基, 或 5~10元杂芳环， 其中所述杂芳环任选包括 1〜4个选自氮、 氧和硫的杂原子， 可被 1~3个1 8任选取代， R和 R' 独立地选自 H， CrC,0烷基， C3~C7环烷基。
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