WO2004058715A1 - ジアミン誘導体 - Google Patents

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WO2004058715A1
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alkoxy
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Toshiharu Ohta
Satoshi Komoriya
Toshiharu Yoshino
Kouichi Uoto
Yumi Nakamoto
Hiroyuki Naito
Akiyoshi Mochizuki
Tsutomu Nagata
Hideyuki Kanno
Noriyasu Haginoya
Kenji Yoshikawa
Masatoshi Nagamochi
Syozo Kobayashi
Makoto Ono
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Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel compound which inhibits activated blood coagulation factor X (hereinafter abbreviated as FXa), exhibits a potent anti-glacial coagulation effect and can be orally administered, or a blood containing the compound as an active ingredient. Coagulation inhibitors or thrombosis or embolism prevention and Z or therapeutic agents.
  • FXa activated blood coagulation factor X
  • Unstable angina, cerebral infarction, cerebral embolism, myocardial infarction, pulmonary infarction, pulmonary embolism, Bajaja disease, deep vein thrombosis, generalized intravascular coagulation syndrome, thrombus formation after artificial valve replacement, revascularization Re-occlusion and thrombus formation during extracorporeal circulation, etc. are one of the important factors in which enhanced blood coagulation is an important factor, so it is excellent in dose response, durable, has a low risk of bleeding, and has few side effects.
  • Thrombosis Research, 68, 507-512, 1992 There is a need for an excellent anticoagulant that can provide a sufficient effect immediately by oral administration.
  • FXa inhibitors may be excellent anticoagulants.
  • the blood coagulation system is a series of reactions in which a large amount of thrombin is produced through a multi-step enzymatic amplification process to produce insoluble fipurin.
  • activated factor VIII activated factor IX activates factor X on the phospholipid membrane in the presence of activated factor VIII, calcium ions after a multi-step reaction following activation of the contact factor.
  • activated factor VII activates factor X in the presence of tissue factor. That is, activation of factor X to FXa in the coagulation system is an essential reaction for thrombin generation.
  • Activated factor X in both systems restricts the degradation of prothrombin to generate thrombin You.
  • the generated thrombin activates upstream clotting factors, so thrombin generation is further amplified.
  • the coagulation system upstream of FXa is divided into endogenous and extrinsic systems, so inhibiting the coagulation enzyme upstream of FXa could not sufficiently suppress the production of FXa, resulting in thrombin Will be produced.
  • the coagulation system is a self-amplification reaction, the coagulation system can be more efficiently suppressed by inhibiting FXa located upstream than by inhibiting the generated thrombin (Thrombosis Research, 15). , Pp.
  • FXa inhibitors Another advantage of FXa inhibitors is that there is a large discrepancy between the effective dose in a thrombotic model and the dose that prolongs bleeding time in an experimental bleeding model. Is considered to be an anticoagulant with a low risk of bleeding.
  • an object of the present invention is to provide a novel compound which has a strong F Xa inhibitory action and shows a sufficient and sustained antithrombotic effect promptly by oral administration.
  • the present inventors have studied the synthesis and pharmacological action of a novel FXa inhibitor, and as a result, have found that a diamine derivative exhibiting a strong FXa inhibitory action and a strong anticoagulant action, a salt thereof, a solvate thereof, or a solvate thereof. Of N-oxide. Furthermore, these compounds rapidly and continuously inhibit FXa rapidly and persistently even when administered orally, and exhibit potent anticoagulant and antithrombotic effects, thus preventing various diseases based on thrombosis and embolism.
  • the present invention was found to be useful as a drug and a therapeutic agent, and completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (1):
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group
  • Q 1 is a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group which may have a substituent, A saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a group, or a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group which may have a substituent Shows;
  • Q 5 is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenylene group having 2 to 8 carbon atoms or a group (CH 2 ) m — CH 2 — A—CH 2 — (CH 2 ) "- (wherein, m and n are each independently 0, indicates an integer of 1-3, a is an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, one SO - one S_ ⁇ 2 - one NH-, one . which ⁇ one NH-, one NH- NH-, one S- NH-, one SO- NH- or - S 0 2 -NH- shown) indicates;
  • N-alkylaminoacyl group N, N-dialkylaminoacyl group, alkyl group With a substituent N, N-dialkyl rubamoylalkylsulfonyl group, alkylsulfonylasyl group, N-aryl rubamoyl group, N—3- to 6-membered heterocyclic ring rubamoyl group, N-alkyl-N —Aryl rubamoyl group, N-alkyl—N-13-membered heterocyclic rubamoyl group, N-arylcarbamoylalkyl group, N-13-6-membered heterocyclic rubamoylalkyl group, N-alkyl — N—arylcarbamoylalkyl group, N—alkyl—N—3- to 6-membered
  • R 3 and R 4 are taken together to form an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, an alkenylene group having 2 to 5 carbon atoms, an alkylenedioxy group having 1 to 5 carbon atoms or Shows a diloxy group. );
  • Q 4 represents an aryl group which may have a substituent, an aryl alkenyl group which may have a substituent, an aryl alkynyl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, A heteroaryl alkenyl group which may have a group; a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent; a saturated or unsaturated bicyclic ring which may have a substituent A heterocyclic or tricyclic fused heterocyclic group;
  • T fl represents a carbonyl group or a thiocarbonyl group
  • a 3 represents an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms.
  • R g represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group.
  • the present invention provides a compound containing the compound represented by the above general formula (1), a salt thereof, a solvate thereof, or a medicament containing the N-hydroxyxide thereof, particularly an activated blood coagulation factor X inhibitor Anticoagulants, thrombosis or embolism prevention and Z or therapeutic agents, as well as cerebral infarction, cerebral embolism, myocardial infarction, angina, pulmonary infarction, pulmonary embolism, Bajaja disease, deep vein thrombosis, generalized Intravascular coagulation syndrome, thrombus formation after artificial valve replacement, thrombus formation and reocclusion after revascularization, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), multiple organ failure
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • MODS is to provide an agent for preventing and / or treating thrombus formation during extracorporeal circulation or blood coagulation during blood collection.
  • the present invention also provides an intermediate for producing the compound (1) represented by the general formula (1 ′).
  • the present invention also provides a use of the compound represented by the general formula (1), a salt thereof, a solvate thereof, or an N-sulfate for the manufacture of medicinal products. Further, the present invention provides a method for treating thrombus or emboli, which comprises administering an effective amount of a compound represented by the above general formula (1), a salt thereof, a solvate thereof, or an N-aged oxide thereof. To do.
  • the cyclic diamine derivative of the present invention has a strong activated blood coagulation factor X inhibitory action, it is useful for preventing and / or treating medicaments, activated blood coagulation factor X inhibitors, anticoagulants, thrombus or emboli.
  • Agents, prophylactic and / or therapeutic agents for thrombotic disorders plus cerebral infarction, cerebral embolism, myocardial infarction, angina, pulmonary infarction, pulmonary embolism, Pager's disease, deep vein thrombosis, generalized Intravascular coagulation syndrome, prosthetic valve Thrombus formation after Z joint replacement, thrombus formation and reocclusion after revascularization, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), multiple organ failure (MODS), thrombus formation or blood collection during extracorporeal circulation It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for blood coagulation. '' Best mode for carrying out the invention
  • the group is an aryl group which may have a substituent, an aryl alkenyl group which may have a substituent, an aryl alkynyl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent,
  • a heteroalkenyl group which may have a group; a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent; a saturated or unsaturated group which may have a substituent. It means a cyclic or tricyclic fused heterocyclic group.
  • Ariru group of carbon number 6-1 4 for example phenyl group, naphthyl group, anthryl group, as possible out be exemplified Fuenantoriru group.
  • the arylalkenyl group means a group composed of an aryl group having 6 to 14 carbon atoms and an alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a styryl group.
  • the arylalkyl group means a group composed of an aryl group having 6 to 14 carbon atoms and an alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a phenyletynyl group.
  • the heteroaryl group means an aromatic monovalent group having at least one hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom, and having 5 or 6 members, such as a pyridyl group. And pyridazinyl, pyrazinyl, furyl, chenyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, and tetrazolyl groups.
  • the heteroarylalkenyl group means a group composed of the above-mentioned heteroaryl group and an alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a chenylethenyl group and a pyridylethenyl group.
  • a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group refers to a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon converted to a monovalent group.
  • an unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon is a bicyclic or cyclic formed by condensing two or three same or different saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbons. Shows a tricyclic fused hydrocarbon.
  • the saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon includes, for example, cyclopendane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexene, cyclohexadiene, benzene and the like.
  • saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group examples include an indenyl group, an indanyl group, a tetrahydronaphthyl group, and a naphthyl group.
  • the position where the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group is bonded to T 1 in the general formula (1) is not particularly limited.
  • a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group is defined as saturated or unsaturated. Represents an unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic ring as a monovalent group, and the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic ring is represented by the following 1) To 3).
  • Bicyclic or tricyclic ring formed by condensing one saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring with one or two saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon Condensed complex rings, and
  • a tricyclic fused heterocyclic ring formed by condensing two saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic rings with one saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon.
  • the position where the above-mentioned saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group is bonded to T 1 in the general formula (1) is not particularly limited.
  • the above-mentioned saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring refers to a heterocyclic ring having at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • Specific examples include thiadiazine, thiomorpholine, tetrazole, triazol, triazine, thiadiazine, oxaziazine, azepine, diazepine, triazepine, thiazepine, and oxazepine.
  • saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon means the saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group exemplified in the description of the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group. It is the same as a 6-membered cyclic hydrocarbon.
  • saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group include a benzofuryl group, an isobenzofuryl group, a benzochenyl group, an indolyl group, an indolinyl group, an isoindolyl group, an isoindolinyl group, Indazolyl group, quinolyl group, dihydroxy Noryl group, 4-oxodihydroquinolyl group (dihydroquinoline-141-one), tetrahydroquinolyl group, isoquinolyl group, tetrahydroisoquinolyl group, chromenyl group, chromanyl group, isochromanyl group, 4H-4-o Oxobenzopyranyl group, 3,4-dihydro-14H-4_oxobenzopyranyl group, 4H-quinolizinyl group, quinazolinyl group, dihydroquinazolyl group, tetrahydroquinazol
  • thienopyridyl groups thieno [2,3-b] pyridyl group, thieno [2,3-c] pyridyl group, thieno [3,2-b] pyridyl group, thieno [3 , 2-c] pyridyl group, thieno [3,4-b] pyridyl group, thieno [3,4-1c] pyridyl group, and thienopyrrolyl group is cheno [2,3-b] pyrrolyl group , Thieno [2,3-b] pyrrolyl group, and thiazolopyridyl group includes thiazolo [4,5-b] pyridyl group, thiazolo [
  • pyridopyrimidinyl groups the pyrido [2,3-d] pi Limidinyl group, pyrido [3, 2-d] pyrimidinyl group, pyrido [3, 4-d] pyrimidinyl group, pyrido [4, 3-d] pyrimigel group, pyrido [1, 2-c] pyrimidinyl group, pyrido Any of [1, 2-a] pyrimidinyl groups may be used.
  • pyrano thiazolyl group pyrano [2,3-d] thiazolyl group, pyrano [4, 3-d] thiazolyl group, pyrano [3, 4-d] thiazolyl Or a pyrano [3,2-d] thiazolyl group.
  • a furo [2,3-b] pyridyl group, a furo [2,3-c] pyridyl group, a furo [3,2-— b] pyridyl, furo [3,2-c] pyridyl, furo [3,4-b] pyridyl or furo [3,4-c] pyridyl, and oxazolopyridyl Oxazolo [4,5-b] pyridyl group, oxazolo [4,5-c] pyridyl group, oxazolo [5, 4-b] pyridyl group, oxazolo [5 4-c] pyridyl group, oxazolo [3,4-1a] pyridyl group, oxazolo [3,2-a] pyridyl group, and oxazolopyridazinyl group includes oxazolo [4,5-b] pyridyl group,
  • Mouth [4,5-d] pyridazinyl group, oxazolo [5,4-c] pyridazinyl group, oxazolo [3,4-b] pyridazinyl group may be used.
  • Examples of the pyrrolooxazolyl group include a [2,1-b] oxazolyl group, a [1,2-c] oxazolyl group, and a [2,3-d] oxazolyl group. , A pyro [3,2-d] oxazolyl group or a pyro [3,4-d] oxazolyl group.
  • the azepinyl group may be any of a 1H_1-benzoazepinyl group, a 1H-2-benzobenzopinyl group, and a 1H-13-benzoazepinyl group, and a dihydrooxo group such as a 4,5-dihydro-1-oxo1H-2-benzobenzopinyl group.
  • Derivative-type benzozepinyl groups may be used.
  • benzodiazepinyl groups 1H-1,3-benzodiazepinyl group, 1H-1,4 benzodiazepinyl group, 1H-1,5-benzodipine group Any of the zepinyl groups may be used, and a benzodiazepinyl group of a dihydro-oxo derivative type such as a 4,5-dihydro-4-oxo-1H-1,3-benzodiazepinyl group may be used.
  • 1,3,4-benzotriazepinyl group 1H-1,3,5-benzotriazepinyl group, and 4,5-dihydro-5-oxo-1H-1,3,4-benzotriazepinyl
  • it may be a dihydro-oxo derivative type benzotriazepinyl group, and in the case of a chenenoazepinyl group, a thieno [2,3-b] azepinyl group, a thieno [2,3-c] azepinyl group, a thieno [2,3- d] azepinyl group, thieno [3,2-c] 7 zepinyl group, thieno [3,2-b] azepinyl group, or 5,6 ′, 8-tetrahydro-4-oxo- 4H-thieno [ 3, 2—c] azepinyl group
  • a dihydro-oxo derivative-type benzotriaze
  • the condensed fused heterocyclic group may have 1 to 3 substituents, and the substituent may be a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a halogen atom of iodine atom, and 1 halogen atom.
  • Octogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms amino group, cyano group, aminoalkyl group, nitro group, hydroxyalkyl group (for example, hydroxymethyl group, 2-hydroxyshethyl group, etc.), alkoxyalkyl group (for example, methoxymethyl Group, 2-methoxyethyl group, etc.), alkoxyl group, carboxyalkyl group (for example, carboxymethyl group, 2_carboxystyl group, etc.), alkoxycarbonylalkyl group (for example, methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, etc.), Acryl group (for example, alkanol group such as formyl group, acetyl group, propionyl group, etc.), amidino group, hydroxyamidino group (amino (hydroxyimino) methyl group), linear, branched or cyclic carbon atom 1 ⁇ 6 alkyl groups For example, a methyl group, an alkoxy
  • Luponyl group e.g., methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, etc.
  • rubamoyl group mono- or dialkyl rubamoyl in which a linear, branched or cyclic C1-C6 alkyl group is substituted on the nitrogen atom Group (for example, methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, ethylmethylcarbamoyl group, etc.), linear, branched or cyclic mono- or dialkylamino group substituted by C1-C6 alkyl group (Eg, ethylamino, dimethyl Examples thereof include an amino group, a methylethylamino group) and a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group (for example, a pyrrolidino group, a piperidino group, a piperazino group, a morpholino group, and the like
  • the group is preferably the following 12 groups (a) to (1) among the above groups. That is,
  • R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, a carboxyl group, a carboxyalkyl group, an acyl group, An alkoxycarbonyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, or a cyano group, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, or a phenyl group which may be substituted with an alkoxy group, wherein R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom , Hydroxyl group, nitro group, amino group, cyano group, halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, halogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, alkoxyalkyl group,
  • R 9 and R 1Q each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenoalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group , An alkoxyalkyl group, a carboxyalkyl group, a carboxyalkyl group, an acyl group, a carbamoyl group, an N-alkylcarbamoyl group, an N, N-dialkyl carbamoyl group, an alkoxycarbonyl group, an amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group. ]
  • R ", R 12 and R 13 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, Shiano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, Ha Rogenoarukiru group, hydroxyalkyl Group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyalkyl group, carboxyalkyl group, acryl group, carbamoyl group, N-alkyl rubamoyl group, N, N-dialkyl levamoyl group, alkoxycarbonyl group, amidino group or alkoxy And a carbonyl group.]
  • R 14 , R 16 and R 16 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group , A cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenoalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, a propyloxyl group, a carboxyalkyl group, an acyl group, a propylamoyl group, an N-alkyl A rubamoyl group, an N, N-dialkyl carbamoyl group, an alkoxycarbonyl group, an amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group. ]
  • X 2 represents NH, N, ⁇ or S
  • X 3 represents N, C or CH
  • X 4 represents N, C or CH
  • RIS each independently represents a hydrogen atom A hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenoalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, a carboxyl group, a carboxyalkyl group, an acyl group, Carbamoyl, N-alkyl levamoyl, N, N-dialkyl levamoyl, alkoxycarbonyl, amidino or alkoxycarbonylalkyl Show. Excludes when X 3 and X 4 are a combination of C and CH and both are C or CH. ],
  • N represents that one or two of the carbon atoms of the ring substituted by R 19 are substituted with a nitrogen atom
  • R 19 , R ZD and R 21 are each independently a hydrogen atom, Hydroxyl group, nitro group, amino group, cyano group, halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, halogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, alkoxyalkyl group, carboxyalkyl group, acyl A carbamoyl group, an N-alkyl-substituted rubamoyl group, an N, N-dialkyl-substituted rubamoyl group, an alkoxycarbonyl group, an amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group.
  • R "and R 23 are each independently Hydrogen, hydroxyl, nitro, amino, cyano, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogeno Alkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, carboxyalkyl group, acyl group, carbamoyl group, N-alkyl lbamoyl group, N, N-dialkyl lbamoyl group, alkoxycarbonyl group , An amidino group or an alkoxycarbonyl group, and R 24 represents a hydrogen atom or
  • R 25 and R each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, Octogenoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyl, carboxyalkyl, alkyl, carbamoyl, N-alkyl rubamoyl, N, N-dialkyl rubamoyl, alkoxy It represents a carbonyl group, an amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group. ].
  • R 27 and R 28 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenoalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group , Alkoxyalkyl group, carboxyalkyl group, carboxyalkyl group, acyl group, carbamoyl group, N-alkylcarbamoyl group, N, N-dialkyl carbamoyl group, alkoxycarbonyl
  • E 1 and E 2 each independently represent N or CH
  • R 29 and R 3D each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl Group, alkenyl group, alkynyl group, halogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, alkoxyalkyl group, acyl group, alkamoyl group, N-alkyl alkamoyl group, N, N-dialkyl A carbamoyl group, an alkoxycarbonyl group, an amidino group or an alkoxycarbonyl group. ]
  • R 33 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 31 and R 32 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenoalkyl group, a hydroxyalkyl group, Alkoxy group, alkoxyalkyl group, alkoxy group, alkoxy group, alkoxy group, acyl group, rubamoyl group, ⁇ -alkyl rubamoyl group, ⁇ , ⁇ -dialkyl alkamoyl group, alkoxycarbonyl group, amidino group or alkoxycarbonyl Shows an alkyl group. ]
  • R 34 , R 35 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenoalkyl Group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, alkoxyl group, carboxyalkyl group, acryl group, carbamoyl group, N-alkylalkyl group, N, N-dialkyl alkamoyl group, alkoxycarbonyl group , An amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group.
  • the halogen atom in the description of R 5 to R 36 in the above group represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and the alkyl group is a linear, branched or cyclic carbon number of 1 to 6.
  • An alkenyl group represents a straight-chain, branched or cyclic C2-C6 group; an alkynyl group represents a straight-chain or branched C2-C6 group;
  • the hydroxyalkyl group is a group in which one hydroxyl group is substituted for the above-mentioned C 6 alkyl group, the alkoxy group is a linear, branched or cyclic group having 1 to 6 carbon atoms, and the alkoxyalkyl group is Above — a C 6 alkyl group substituted with one C, 1 C 6 alkoxy group above, a carboxyalkyl group is a C, -C fi alkyl group substituted with one carboxy group
  • the acyl group is an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms ( Including formyl), benzoyl group, naphthoyl group, etc.
  • Aroiru group or the one C 6 Arukanoiru group of the C 6, - C M 7 indicates ⁇ Li one Ruarukanoiru group aryl group is substituted, N- alkyl force Rubamoiru group, the above alkyl group is on the nitrogen atom a substituted the force Rubamoiru group, N, N - dialkyl force Rubamoiru group, the above C, - C fi alkyl group represents two substituted force Rubamoiru group on the nitrogen atom, alkoxy force Lupo sulfonyl group indicates those comprising 0 6 ⁇ alkoxy group and Karuponiru group above, alkoxy Cal Poni Le alkyl group, the above and C, - C 6 alkyl group in the above C, and that one one C 6 alkoxy force Ruponiru group is substituted
  • the halogenoalkyl group is a group in which 1 to 3 halogen atoms are substituted for the above C 1, 1C 6 alkyl group.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 represent the same as described above, and the numbers 1 to 6 represent positions.
  • R 5 and R 6 are each independently preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group.
  • R 5 and R 6 are more preferably a hydrogen atom or an alkyl group, and in the case of an alkyl group, a methyl group is more preferable.
  • R 7 and R 8 one is preferably a hydrogen atom, and the other is preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group.
  • the halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom and the like.
  • a bromine atom are preferred, an alkyl group is preferably a methyl group, and an alkynyl group is particularly preferably a ethenyl group.
  • Specific examples of the specific group represented by the above formula include a chlorostyryl group, a fluorostyryl group, a prostyryl group, an ethynylstyryl group, and the like.
  • the position at which the group is substituted is not particularly limited, but position 4 in the above formula is particularly preferred.
  • preferred examples include a 4-chlorostyryl group, a 4-fluorostyryl group, a 4-bromostyryl group, a 4-ethynylstyryl group, and the like.
  • R 9 and R ′ D represent the same as described above, and the numbers 1 to 6 represent positions.
  • R 9 and ⁇ ⁇ ⁇ each independently preferably represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • R 9 is a hydrogen atom and R IQ is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is particularly preferably an ethynyl group.
  • Specific examples of the group represented by the above formula include a phenylethynyl group, a fluorophenylethynyl group, a bromophenylethynyl group, and a ethynylphenylethynyl group.
  • the position at which the halogen atom, alkyl group or alkynyl group substitutes in these groups is not particularly limited, but the 4-position in the above formula is particularly preferred.
  • 4 Preferred examples thereof include a phenylethynyl group, a 4-fluorophenylethynyl group, a 4-bromophenylethynyl group, and a 4-ethynylphenylethynyl group.
  • R ", R 12 and R 13 have the same meanings as defined above,. Showing a 1-8 digit position In, R u, R 12 and R 13 are each independently a hydrogen atom, Shiano group, Ha androgenic atom, an alkyl group, an alkenyl group, the alkynyl group or halogenoalkyl group. R 11, a hydrogen atom, an alkyl group, preferably a halogen atom and hydroxyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 12 And R 13 one is preferably a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group, of which the other is a hydrogen atom, a halogen atom, Particularly preferred is an alkyl group or an alkynyl group, in which case the halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
  • the alkyl group is a methyl group
  • the alkynyl group is a ethenyl group.
  • the above-mentioned naphthyl group is preferably a 2-naphthyl group rather than a 1-naphthyl group, and in the case of a 2-naphthyl group,
  • the position at which is substituted by a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group is not particularly limited, but is preferably the 6-position or the 7-position in the above formula, and the 6-position is most preferable.
  • a naphthyl group is substituted by a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, an alkynyl group, etc., and furthermore, a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, an alkynyl group, etc. Is particularly preferred.
  • 6-chloro-2-naphthyl group 6-fluoro-2-naphthyl group, 6-promo-2-naphthyl group, 6-ethynyl-2 naphthyl group, 7-chloro-2-naphthyl group
  • Preferred examples include a 7-fluoro-2-naphthyl group, a 7-promo-2-naphthyl group, and a 7-ethynyl-2-naphthyl group.
  • X 1 , R 14 , R 15 and R 16 represent the same as described above, and the numbers 4 to 7 represent the positions.
  • X 1 is preferably NH, NOH, N, O and S, and more preferably NH, O and S.
  • R 14 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an acyl group, an N-alkyl-substituted rubamoyl group, an N, N-dialkyl-substituted rubamoyl group, or a 7-alkyl group, and R 15 and R 16 are each independently a hydrogen atom, Preference is given to cyano groups, halogen atoms, alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups or halogenoalkyl groups.
  • one is a hydrogen atom or a halogen atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogeno group. It is preferably an alkyl group, and particularly preferably the other is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is preferably an ethynyl group.
  • the position at which a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group is substituted is not particularly limited. However, position 4, 5 or 6 in the above formula is preferred.
  • the specific groups represented by the above formulas include 5-chloroindolyl, 5-fluoroindolyl, 5-bromoindolyl, 5-ethynylindolyl, and 5-methylindolyl. Group, 5 black mouth—4 fluoroindolyl groups, 5—black mouth—3—fluoroindolyl groups,
  • 5-fluoro-3-chloroindolyl group 5-ethynyl 3-fluorindolyl group, 5-chloro-3_ (N, N_dimethylcarbamoyl) indolyl group, 5-fluoro-3- (N, N-dimethylcarbamoyl) ) Indolyl, 5-chloro-3-formyl imidolyl, 5-fluoro-3-formyl indolyl, 6-chloroindolyl, 6-fluoroindolyl, 6-bromoindolyl, 6_ Tinyl indolyl group, 6-methyl indolyl group, 5-chloro benzo benzoyl group, 5-fluoro benzo benzoyl group, 5-bromobenzo phenyl group, 5-ethynyl benzo phenyl group, 5-methyl benzo phenyl group Chenyl group, 5-chloro-1-benzobenzene, 6-benzobenzoyl group, 6-benzo
  • the position at which these substituents are bonded to T 1 is not particularly limited, but is preferably the 2- or 3-position in the above formula (d).
  • 6-bromoindole-2-yl group 6-ethynylindole-2- ⁇ fru group, 6-methylindole-l-yl group, 5-chloro-opening, 3-fluoro-indole-l-l-l 2-, 5-bromo-5-fluoroindole-2-yl, 3-chloro-5-fluoroindole-2-yl, 3-bromo-5-fluoroindole-2- 2-yl group, 5-bromo-3-fluoro-2-indole-2-yl group, 5-chloro-3-formylindole-1-yl group, 5-fluoro-3-formyl Indole-2-yl group, 5-bromo-3-e Lumilindole-1-yl group, 5-ethynyl-3-formylindole-2-yl group, 5-chloro-3- (N, N-dimethylcarbamoyl) indole-2-yl group, 5-fluoro-3 — (
  • R 17 and R IS indicate the same as above, Letters indicate position.
  • X 2 is preferably NH, O or S
  • R 17 and R IS are each independently preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group.
  • R 17 and R 18 one is preferably a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group.
  • a halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is preferably an ethynyl group.
  • the position where the halogen atom, the alkyl group or the alkynyl group substitutes is not particularly limited, but is preferably the 5- or 6-position in the above formula.
  • Specific groups represented by the above formula include a 5-chloroindazolyl group, a 5-fluoroindazolyl group, a 5-bromoindazolyl group, a 5-ethynylindazolyl group, and a 6-chloroindazolyl group.
  • Ryl group 6-fluorindazolyl group, 6-bromoindazolyl group, 6-ethynylindazolyl group, 5-chlorobenzoimidazolyl group, 5-fluorobenzoimidazolyl group, 5-bromobenzimidazolyl, 5-ethynylbenzoimidazolyl, 6-chlorobenzoimidazolyl, 6-fluorobenzoimidazolyl, 6-bromobenzimidazolyl, 6-ethynylbenzimidazolyl, 5-chloro Benzothiazolyl, 5-fluorobenzothiazolyl, 5-bromobenzothiazolyl, 5-ethynylbenzothiazolyl, 6-benzothiazolyl, Benzothiazolyl, 6-bromobenzothiazolyl, 6-chlorobenzozoazolyl, 5-benzobenzoxazolyl, 5-benzobenzoxazolyl, 5-benzobenzoxazolyl, 5-benzobenzoxazoly
  • the position at which these substituents bind to T 1 is not particularly limited, but may be a 5-chloroindazole-3-yl group, —Fluoroindazole— 3 T Group, 5-bromoindazole-3-yl group, 5-ethynylindazo-l-yl group, 6-chloroindazole-3-yl group, 6-fluorindazole-3-yl group, 6- Promoindazo-l 3-yl, 6-ethylindazo-l 3-yl, 5 _black mouth benzoimidazo-l 2-yl, 5-fluorobenzoimidazo-l-yl Group, 5-bromobenzimidazole-2-yl group, 5-ethynylbenzimidazole-2f group, 6-chlorobenzimidazole-2-yl group, 6-fluorobenzoimidazole 2-yl group, 6-bromobenzimidazole- 2- ⁇ fru group, 6-ethynylbenzimidazole mono-l-y
  • N represents indicates that one or two carbon atoms of the ring to which R 1S replaces is replaced by a nitrogen atom
  • R l 9, R 2D and R 21 are the same as the The numbers 5 to 8 indicate the position.
  • R l 9, R M and R 21 are each independently a hydrogen atom, Shiano group, a halogen atom, an alkyl group, alkenyl group, alkynyl group or halo Genoarukiru group.
  • R 19 is particularly preferably a hydrogen atom
  • R M and R 21 are each a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group
  • the other is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • halogen atom in the reaction a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferable, a methyl group is preferable as the alkyl group, and an ethynyl group is preferable as the alkynyl group.
  • the position where the halogen atom, alkyl group or alkynyl group substitutes is not particularly limited, but is preferably the 6-position or the 7-position in the above formula.
  • Specific groups represented by the above formula include a quinolinyl group, an isoquinolyl group, a cinnolinyl group, a 6-chloroquinolinyl group, a 6-fluoroquinolinyl group, a 6-bromoquinolinyl group, and a 6-bromoquinolinyl group.
  • R 22 and R 24 are the same as described above.
  • R 22 and R 23 each independently preferably represent a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group.
  • one of R 22 and R 23 is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is preferably an ethynyl group.
  • R 24 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group, and the alkyl group is preferably a methyl group.
  • R ′ ′′ is particularly preferably a hydrogen atom.
  • Specific groups represented by the above formula include 4-oxodihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, and 4-oxodihydroquinazoline.
  • X 6 represents O or S
  • R ′ 25 and R 26 represent the same as described above, and the numbers 5 to 8 represent positions.
  • X 6 is preferably 0, and R 25 and R 26 are each independently preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group. It is preferable that one of R 25 and R 26 is a hydrogen atom, and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or a halogenoalkyl group.
  • a hydrogen atom is particularly preferred, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is preferably an ethynyl group.
  • the position at which the halogen atom, alkyl group or alkynyl group substitutes is not particularly limited, but is preferably the 6-position or the 7-position in the above formula.
  • Specific groups include 6-chloro-2H-chromen-3-yl, 6-fluoro-2H-chromen-3-yl, 6-promo-2H-chromen-3-yl, 6- Ethynyl-1 2H-chromene-1 3 ⁇ ⁇ , 7-chloro-1 2H-chromen-3-yl, 7-fluoro-2H-chromen-3-yl, 7-bromo-2H- A chromene-3-yl group and a 7-ethynyl_2H-chromene-13-yl group.
  • R "and R 28 have the same meanings as defined above,. Showing a 1-6 digit position In, R" As and R 28, Ri Ah in one of a hydrogen atom or a halogen atom,
  • the other is preferably a hydrogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenoalkyl group or an N, N-dialkylcarbamoyl group.
  • Particularly preferred is an atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • halogen atom a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferable
  • alkyl group a methyl group is preferable
  • alkynyl group an ethynyl group is particularly preferable.
  • Specific examples of the group represented by the above formula include a phenyl group, a chlorophenyl group, a fluorophenyl group, a bromophenyl group, an ethynylphenyl group, and a chlorofluorophenyl group.
  • the position at which the halogen atom, alkyl group or alkynyl group is substituted in such a group is not particularly limited, but when there is one substituent, the 3- and 4-positions in the above formula are particularly Preferably, when there are two substituents, a combination of the 4-position and the 2- or 3-position in the above formula is particularly preferred.
  • Specific examples include phenyl, 4-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-bromophenyl, 4-ethynylphenyl, 3-chlorophenyl, 3-fluorophenyl, and 3-bromophenyl.
  • E 1 E 2 , R 29 and R 3 represent the same as described above, and the numbers 1 to 6 represent positions.
  • one of R 29 and R 3D is a hydrogen atom or a halogen atom
  • the other is a hydrogen atom, a cyano group, an halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group
  • the other is particularly preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferable as the halogen atom
  • a methyl group is preferable as the alkyl group
  • an ethynyl group is particularly preferable as the alkynyl group.
  • Specific groups represented by the above formula include a pyridyl group, a pyrimidyl group, a pyridazinyl group, and the like.
  • the position at which a halogen atom, an alkyl group, or an alkynyl group substitutes in these groups is particularly limited. it should not be the case the bond between group T 1 which is 2-position in the above formula, 4-position and 5-position in the formula above SL is particularly preferred.
  • R 31 and R 32 are a hydrogen atom or a halogen atom, and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or a halogenoalkyl group. It is particularly preferable that the other is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferable as the halogen atom
  • a methyl group is preferable as the alkyl group
  • an ethynyl group is particularly preferable as the alkynyl group.
  • Specific groups represented by the above formulas include phenyl, pyrrolyl, furyl, oxazolyl, thiazolyl and the like, and the groups substituted by a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group in these groups.
  • the position is not particularly limited, but positions 4 and 5 in the above formula are particularly preferable.
  • a 5-chloro-2-thiazolyl group, a 5-fluoro-2-thiazolyl group, a 5-promo-2-thiazolyl group and a 5-ethynyl-2-thiazolyl group are preferred.
  • each N is one of 1-4 carbon atoms and one of 5-8 carbon atoms is one nitrogen atom
  • R 34 to R 36 are the same as those described above.
  • the position of each nitrogen atom may be in any positional relationship, R 34 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom, one of R 35 and R 36 is a hydrogen atom or a halogen atom and the other is a hydrogen atom or a halogen atom.
  • It is preferably an atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or an octogenoalkyl group, and particularly preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • a halogen atom a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferable, as the alkyl group, a methyl group is preferable, and as the alkynyl group, an ethynyl group is particularly preferable.
  • the position at which the halogen atom, alkyl group or alkynyl group is substituted is not particularly limited, but specific groups represented by the above formula include 6-chloro-1,5-naphthyridine.
  • Particularly preferred are 7-chloro-1,2,5-naphthyridin-3-yl group, 7-fluoro-2,5-naphthyridin-13-yl group, and 7-promo 2,5_naphthyridine-13.
  • Yl group 7-ethynyl-2,51-naphthyridine-13-yl group and the like.
  • a chenopyrrolyl group which may have a substituent is also preferable.
  • the substituent may have 1 to 3 substituents, such as a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenoalkyl group, and a hydroxyalkyl group.
  • An alkyl group can be mentioned, and among them, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group and a halogenoalkyl group are preferable.
  • 2-chlorothieno [2,3-ID] pyrrole-5-yl group 2-fluorothieno [2,
  • Q 1 is a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, and a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring which may have a substituent.
  • saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group examples include a cyclopentyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexenyl group, and a phenyl group.
  • a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and a phenyl group are preferred, and a phenyl group is more preferred.
  • a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group refers to a group in which a heterocyclic ring having at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom has become a monovalent group.
  • chenyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, thiolinyl, morpholinyl And triazolyl groups are preferred No. Chenyl, thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl and piperidinyl are more preferred. Further, among these heterocyclic groups, a nitrogen-containing heterocyclic group may be an N-amine oxide.
  • (1) means the same as the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group described in the description of Q 4 in (1), and specific examples thereof include an indenyl group, an indanyl group, and a naphthyl group.
  • Groups, a tetrahydronaphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group and the like, and an indenyl group, an indanyl group, a naphthyl group and a tetrahydronaphthyl group are preferred.
  • tetrahydrobenzothiazolyl group tetrahydrochenobiridyl group, tetrahydrothiazolopyridyl group, tetrahydrothiazolopyridazinyl group, dihydropyropyrimidinyl group, dihydropyranothiazolyl group, tetrahydrooxazolopyridyl group, dihydropyrothiazolyl group, 4,5
  • the 6,6,7-tetrahydro-1,5,6-tetramethylenethiazolopyridazinyl group and the 5,6, trimethylene-1,4,5,6,7-tetrahydrothiazolopyridazinyl group are preferred.
  • condensation in the above fused heterocyclic group there is no particular limitation on the form of condensation in the above fused heterocyclic group.
  • thienopyridine thieno [2,3-b] pyridine, thieno [2,3-c] pyridine, thieno [3,2-b ] Pyridine, thieno [3,2-c] pyridine, thieno [3,4-b] pyridine, thieno [3,4-c] pyridine may be used, but thieno [2,3-c] pyridine and cheno [ 3,2-c] pyridine is preferred.
  • the thienopyrrolyl group may be either thieno [2,3-b] pyrrolyl or thieno [3,2-ID] pyrrolyl group.
  • thiazolopyridine In thiazolopyridine, thiazolo [4, 5—b] Gin, thiazolo [4, 5-c] pyridine, thiazolo [5, 4-b] pyridine, thiazolo [5, 4-c] pyridine, thiazolo [3, 4-a] pyridine, .thiazolo [
  • thiazolo [4,5-c] pyridine and thiazolo [5,4-c] pyridine are preferred.
  • thiazolopyridazine any of thiazolo [4,5-c] pyridazine, thiazolo [4,5-d] pyridazine, thiazo mouth [5,4-c] pyridazine and thiazolo [3,2-b] pyridazine may be used.
  • thiazolo [4,5-d] pyridazine is preferred.
  • 2-b] pyridine, pyro [3,2-c] pyridine, pyro [3,4-b] pyridine or pyro [3,4-c] pyridine may be used. Preference is given to 3-c] pyridine and pyroport [3,2-c] pyridine.
  • Pyro-mouth pyrimidines may be any of pyro-mouth [3,4-d] pyrimidine, pyro-mouth [3,2-d] pyrimidine and pyrrolo [2,3-d] pyrimidine; d] Pyrimidines are preferred.
  • pyridopyrimidine pyrido [2,3-d] pyrimidine, pyrido [3, 2-d] pyrimidine, pyrido [3, 4-d] pyrimidine, pyrido [
  • [3, 2-b] pyridine, furo [3,2-c] pyridine, furo [3,4-b] pyridine, furo [3,4-c] pyridine may be used.
  • —C] pyridine and furo [3,2-c] pyridine are preferred.
  • oxazolopyridine oxazolo [4,5-b] pyridine, oxazolo [4,5-c] pyridine, Oxazolo [5,4-b] pyridine, oxazolo [5,4-c] pyridine, oxazolo [3,4-a] pyridine, oxazolo [3,2-a] pyridine may be used, and oxazolo [4 , 5-c] pyridine and oxazolo [5,4-c] pyridine are preferred.
  • Pyro-mouth thiazoles include pyro-mouth [2, 1-b] thiazole, pyro-mouth [1, 2-c] thiazole, pyro-mouth [2,3-1d] thiazole, pyro-mouth [3, Either 2-d] thiazole or [3, 4-d] thiazole may be used, and [3, 4-d] thiazole is preferred.
  • pyrazole there are: [2,1-b] oxazole, [1,2-c] oxazole, [2,3-d] oxazole, and [3,2] —D] oxazole or pyro [3,4-d] oxazole may be used, but pyro [3,4-d] oxazole is preferred.
  • Benzozepine may be any of 1H-1-benzozepine, 1H-2-monobenzozepine and 1H-3-benzozepine, but 1H-13-benzozepine is preferred.
  • thiazolo [4,5-c] azepine any of 4H monothiazolo [4,5-c] azepine, 4H-thiazolo [4,5-d] azepine, and 4H-tinazo mouth [5,4-c] azepine
  • 4H-thiazolo [4,5-d] azepine is preferred.
  • Thieno [2,3-c] azepine may be 4H-thieno [2,3-d] azepine or 4H-thieno [3,2-c] azepine, but 4H-thieno [2,3-d] Azepine is preferred.
  • a nitrogen-containing heterocyclic group may be an N-yloxide.
  • the position where the substituent is bonded to Q 2 is not particularly limited.
  • a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group, a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group, a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group, Or a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group is Each may have from 1 to 3 substituents, such as hydroxyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine octogen, halogenoalkyl substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • C amino group, cyano group, amidino group, hydroxyamidino group, linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • C --C 6 alkyl group, linear, branched and you meant cyclic; for example, a methyl group, Echiru group, an isopropyl group, tert- heptyl group linear or branched C, such as, - C 6 alkyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group , cyclopentyl group, 1-methyl C 3, such as cyclopropyl group - C 6 cycloalkyl group), C 3 - 6 cycloalkyl one C 6 alkyl group (e.g., cyclopropyl methylation group), Dorokishi (alkyl group (e.g., hydroxy E butyl group, 1, 1-dimethyl - such as 2-hydroxy E methyl group), C,
  • C "C 6 alkynyl group e.g. , Ethynyl, propynyl, etc.
  • C 2 -C 6 alkoxyl radicals eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbo
  • An amino C, 1 C 6 alkyl group for example, an aminomethyl group, an aminoether group, etc.
  • a C, -C 6 alkylamino, 1 C 6 alkyl group for example, an N-methylaminomethyl group, an N- Diethyl (C, —C fialkyl ) amino
  • C 6 alkyl group for example, N, N-dimethylaminomethyl group, N, N-ethylaminomethyl group, N— Echiru N- such methylaminoethyl group
  • C 2 - C 6 alkoxycarbonyl Niruamino C, - C 6 alkyl group e.g., me
  • a methanesulfonylaminomethyl group, etc. a carbamoyl group, a c, —c 6 alkyl levamoyl group (for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, an isopropylcarbamoyl group, a tert-butylbutylcarbamoyl group, etc.), N, N- di ((, _ (6 alkyl) force Rubamoiru group (e.g., dimethylcarbamoyl group, Jefferies Ji carbamoyl group, such as methyl E Ji carbamoyl group), C, - C 6 alkyl Ruamino group (e.g., N- Mechiruamino group, such as N- Echiruamino group), di (C, _C 6 alkyl) amino group (e.g., N, N- Jimechiruamino group, N
  • Q 1 include a 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group such as a 2-aminosulfonylphenyl group, 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4_c ] Pyridine-2-yl group, 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-2-yl group, 5-cyclopropyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-l- ⁇ -l group, 5-carboxymethyl-
  • the group Q 2 is a single bond, a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, a linear or branched Alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms, divalent saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, divalent saturated or unsaturated which may have a substituent Unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group, which may have a substituent Divalent saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group, or which may have a substituent It means a divalent saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group.
  • Examples of the linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms include a vinylene group, a probenylene group, a butenylene group, a pentenylene group and the like.
  • the position of the double bond is not particularly limited.
  • Examples of the linear or branched alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms include an ethynylene group, a propynylene group, a petynylene group, a pentynylene group, and a hexynylene group.
  • the position of the triple bond is not particularly limited.
  • the divalent saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group is defined as the saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon described in the description of Q 4 in the general formula (1). And specific examples thereof include a cyclohexylene group, a cyclohexenylene group, a phenylene group and the like, and a cyclohexylene group and a phenylene group are preferred.
  • the divalent 5- to 7-membered heterocyclic group, saturated or unsaturated, general formula (1) for 5-7 membered saturated or unsaturated described in the description of Q 4 in the heterocycle divalent It means the base substance, and specific examples are furan, pyrrol, thiophene, pyrazole, imidazole, oxazol, oxazolidine, thiazole, thiaziazole, furazan, pyran, and pyridine.
  • Pyrimidine, pyridazine, pyrrolidine, piperazine, piperidine, oxazine, oxazine, morpholine, thiazine, thiadiazine, thiomorpholine, tetrazole, triazole, triazine, azepine, diazepine, triazepine, etc. are divalent groups. And, among them, pyrazols, imidazoles, oxazols, thiazols, and thiazis.
  • Preferred examples include those in which zole, furazan, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrrolidine, piperazine, piperidine, triazole, triazine, azepine, diazepine and triazepine are divalent groups. it can.
  • the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic group described in the description of in the general formula (1) can be used. It means that the condensed hydrocarbon has become a divalent group, and specific examples include those in which indene, indane, naphthalene, tetrahydronaphthalene, anthracene, phenanthrene, etc. have become a divalent group. Preferred examples include those in which indane and naphthalene are a divalent group.
  • the divalent saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group the saturated or unsaturated bicyclic or heterocyclic group described in the description of Q 4 in the general formula (1) can be used.
  • Means that the tricyclic fused heterocycle becomes a divalent group and specific examples include benzofuran, benzothiophene, indole, isoindole, indazole, quinoline, tetrahydroquinoline, isoquinoline, tetrahydroisoquinoline, and quinazoline.
  • condensation in the above fused heterocyclic group there is no particular limitation on the form of condensation in the above fused heterocyclic group.
  • 1, 5, —, 1, Chenopyridines include thieno [2,3-b] pyridine, thieno [2,3-c] pyridine, thieno [3,2-b] pyridine, thieno [3,2-c] pyridine, and cheno [3,4] -b] pyridine or thieno [3,4-c] pyridine may be used.
  • thiazolopyridines thiazolo [4,5-b] pyridine, thiazolo [4,5-c] pyridine, thiazolo [5,4- b] pyridine, thiazolo [5,4-c] pyridin., thiazolo [3,4-a] pyridine or thiazolo [3,2-a] pyridine may be used.
  • thiazolo [4, 5—c] pyridazine, thiazolo [4,5-d] pyridazine, thiazolo [5,4-1c] pyridazine, thiazolo [3,2—b] pyridazine , 3—b] pyridine, pyro-mouth [2,3-c] pyridine, pyro-mouth [3,2-b] pyridine, pyro-mouth [3,2-c] Pyridine [3,4-b] Pyridine [3,4-c] Pyridine [3,4-c] Pyridine [3,4-c] Pyridine [3,4-c] Pyridine may be used.
  • furopyridine includes furo [2,3-b] pyridine, furo [2,3-c] pyridine, furo [3,2-b] pyridin, furo [3,2_c] pyridine, furo [3,4- b] pyridine, flow [3,
  • 4-c] pyridine may be used.
  • oxazolopyridine oxazolo [4,5-b] pyridine, oxazolo [4,5-c] pyridine, oxazolo [5,4-b] pyridine, oxazolo [5, 4-c] pyridine, oxazolo [3,4-a] pyridine or oxazolo [3,2-a] pyridine may be used.
  • oxazolopyridazine oxazolo [4,5-c] pyridazine, oxazolo [4,5-] d ] Pyridazine, Oxazolo [5,4-c] Pyridazine, Oxazolo [3,4-b] Pyridazine may be used.
  • thiazoles with a pyro opening [2,1-b] thiazols with a pyro opening, 1,2 c] thiazole, pyro-mouth [3,2-d] thiazole, pyro-mouth [3,4-d] thiazole may be used.
  • Oxazol, Pyro mouth [1,2-c] Oxazol, Pyro mouth [2,3-d] Oxazole, Pyro mouth [3,2-d] Oxazole, Pyro mouth [3,4-d Oxazoles may be used, and those other than these condensation forms may be used.
  • a condensed or tricyclic fused hydrocarbon group and a divalent saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group may each have 1 to 3 substituents;
  • the substituent include a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a halogen atom of an iodine atom, a halogenoalkyl group in which one to three halogen atoms are substituted, an amino group, a cyano group, an aminoalkyl group, and an amidino group.
  • a single bond, divalent may have a substituent, saturated or unsaturated Saturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group, which may have a substituent Divalent saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group, which may have a substituent Divalent saturation
  • An unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group is preferable, and a single bond, a divalent saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group, a divalent saturated or unsaturated Saturated 5-7 membered heterocyclic groups are more preferred.
  • the group Q 1 may be a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent, or a saturated or unsaturated bicyclic group which may have a substituent. Or when it is a tricyclic fused heterocyclic group, the group Q 2 is preferably a single bond.
  • the case where Q 2 is a single bond is defined by the general formula (1)
  • Q 1 represents the above-mentioned bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group, or a bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group, and R ′, R 2 , Q 3 , Q 4, T D and T 1 are the same meanings as defined above. ].
  • the group Q 1 may have a substituent, such as a chenopyridyl group, an optionally substituted tetrahydrochenopyridyl group, an optionally substituted thiazolopyridyl group, or an optionally substituted substituent.
  • a substituent such as a chenopyridyl group, an optionally substituted tetrahydrochenopyridyl group, an optionally substituted thiazolopyridyl group, or an optionally substituted substituent.
  • a pyrimidinyl group having a substituent which may have a substituent
  • a pyrimidinyl group which may have a substituent
  • a oxazolopyridazinyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • the group Q 1 is a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group which may have a substituent.
  • the group Q 2 is a divalent saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a divalent saturated or unsaturated group which may have a substituent, It is preferable that the group is a 5- to 7-membered heterocyclic group, and the groups Q 1 —Q 2 — include a 4- (4-pyridyl) phenyl group, a 4- (2-pyridyl) phenyl group, and a 5- ( 4-pyridyl) thiazolyl group, 1- (4-pyridyl) piperidi 4-, 4- (4-pyridyl) piperidyl, 4-hydroxy-11- (4-pyridyl) piperidine-4-yl, biphenyl, 4- (2
  • Group Q 3 is the following group
  • Q is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenylene group or group having 2 to 8 carbon atoms, — (CH 2 ) m -CH 2 -A-CH 2- (CH 2 ) n —
  • m and n each independently represent an integer of 0, 1-3
  • A represents an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, one SO—, —SO “, _NH—, _ ⁇ _title-1 one NH- NH-, _S- NH-, - SO- NH- or - S0 2 - NH- indicates, the 1 and 2 showing the position) indicates;.
  • R 3 and R 4 are substituted on the carbon atom, nitrogen atom or sulfur atom on the ring containing Q 5 , and each is independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogen atom, a halogenoalkyl Group, cyano group, cyanoalkyl group, amino group, aminoalkyl group, N-alkylaminoalkyl group, N, N-dialkylaminoalkyl group, acyl group, acylalkyl group, optionally substituted acylamino group, alkoxyl Mino group, hydroxyimino group, acylaminoalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxyl group, oxyloxyalkyl group, alkoxycarbonyl group, alkoxycarbonylalkyl group, alkoxycarbonylalkylamino Group, carboxy
  • Part of the cyclic structure containing a group Q 5 above, 5 having one double bond may have from 3 to 1 0-membered divalent cyclic hydrocarbon group or 1-2 heteroatoms of 1 2 member bivalent
  • a 3- to 8-membered divalent cyclic hydrocarbon group or a 5- to 8-membered divalent heterocyclic group is preferable, and a 5- to 7-membered divalent cyclic hydrocarbon group is preferred. Or a 5- to 7-membered divalent heterocyclic group is more preferred.
  • Q 5 is an alkylene group or a group having 3 to 6 carbon atoms— (CH 2 ) m -CH 2 -A-CH 2- (CH Z ) defence(wherein m and n are each independently It represents 0 or 1, and A is the same as described above.> It is preferable that Q 5 is an alkylene group having 4 carbon atoms.
  • this cyclic hydrocarbon group or heterocyclic group can take a cis or trans structure in the relationship between the 1-position and the 2-position, but a trans is preferable in the case of 5 members, and a trans is preferable in the case of 6 to 7 members. Both cis and trans are preferred.
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • alkyl group linear, branched or cyclic C, one C 6 alkyl group (e.g., methyl group, Shikurobu port propyl group, etc. isobutyl).
  • halogenoalkyl group examples thereof include a group in which one to three halogen atoms are substituted (for example, a chloromethyl group, a 1-bromoethyl group, a trifluoromethyl group, and the like).
  • Examples of the cyanoalkyl group include the above-mentioned — (: 6 alkyl groups substituted with one cyano group (eg, cyanomethyl group, 1-cyanoethyl group, etc.)
  • the alkenyl group is one double bond
  • straight-chain or branched having 2 to 6 carbon atoms eg, vinyl group, aryl group, etc.
  • As the alkynyl group a straight-chain or branched chain having one triple bond is exemplified.
  • Examples thereof include those having 2 to 6 carbon atoms (eg, an ethynyl group, a propynyl group, etc.)
  • Examples of the acetyl group include a C, —C 6 alkanol group (eg, a formyl group, an acetyl group, etc.), a benzoyl group, a naphthoyl group C 7 etc. - C 15 Aroiru group or said one C 6 to Arukanoiru group C 6, - 0
  • hydroxyalkyl group examples include those in which the above C 1, 1C 6 alkyl group is substituted with one hydroxyl group (eg, a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, etc.).
  • carboxyalkyl group one of the above
  • the carboxyl group has been substituted with C 6 alkyl group (e.g., a force Rupokishime butyl group, etc. 1 Ichiriki Rupokishechiru group).
  • the force Luba moil alkyl group, the above and C, one c 6 alkyl force Rubamoiru group is a substituent (e.g., force Luba Moirumechiru group, force Rubamoiruechiru group).
  • the 3- to 6-membered heterocyclic group which may have a substituent is a saturated or unsaturated 3- to 6-membered heterocyclic group which may contain 1 to 3 hetero atoms (such as a nitrogen atom, an oxygen atom, and a zeo atom).
  • a heterocyclic group means a heterocyclic group, which may have a substituent such as a hydroxy group, a halogen atom, an amino group, a C, -C6 alkyl group, an oxo group, a halogenoalkyl group, and a 3- to 6- membered group.
  • heterocyclic group examples include a pyrrolyl group, a phenyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a birazolinyl group, an oxazolyl group, an oxazolinyl group, an oxdiazolyl group, an oxazolidinyl group, a thiazolyl group, a thiazolinyl group, a thiadiazolyl group, and a flazanyl group.
  • Examples of the 3- to 6-membered heterocyclic alkyl group which may have a substituent include those in which one 3- to 6-membered heterocyclic group which may have a substituent is substituted with an alkyl group (for example, Thiazolylmethyl group, 4,5-dihydrothiazolylmethyl group, morpholinylmethyl group, 1,1-dioxothiomorpholinylmethyl group, etc.
  • Examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group.
  • barrel 1-3 groups may be substituted.
  • acyl group Atom for example, formylamino, acetylamino, etc.
  • halogen on the acyl group Atom hydroxyl group, C, —C 6 alkoxy group, amino group, N—C, 1 C 6 alkylamino group, N, N—di—C, 1 C 6 alkylamino group, lipoxyl group, C 2 — C
  • examples thereof include an acyl group in which one or more 6 -alkoxycarbonyl groups and the like are substituted (for example, a 2-methoxyacetylamino group, a 3-aminopropionylamino group, and the like).
  • the ⁇ shea Ruaminoarukiru group, above and C those in which one C 6 Ashiruamino group has been substituted with C, _ C fi alkyl group as described above (e.g., formylaminomethyl group, etc. Asechiruamino methyl group).
  • the aminoalkyl group include a group in which one of the above-mentioned C, —C 6 alkyl groups is substituted with an amino group (for example, an aminomethyl group, a monoaminoethyl group, and the like).
  • the N- alkylaminoalkyl groups, C on the nitrogen atom of the amino-CC 6 alkyl group, - C 6 which one alkyl group is substituted eg if, N- methyl ⁇ amino methyl group, N- methylaminoethyl group Etc.
  • the N, N-dialkylaminoalkyl group includes an amino—C, —C 6 alkyl group in which two alkyl groups are substituted on the nitrogen atom (for example, N, N-dimethylaminomethyl group, N Monoethyl_N-methylaminoethyl group).
  • N-alkenylcarbamoyl group examples include those in which a linear or branched C 2 -C 6 alkenyl group is substituted with a carbamoyl group (for example, an arylcarbamoyl group).
  • N- alkenyl -N- alkyl force Rubamoiru group the above-mentioned N- C 2 - ⁇ 6 Aruke two Rukaruba on the nitrogen atom of the carbamoyl group linear or branched C, and one C 6 alkyl group substituted (For example, N-aryl-N-methylcarbamoyl group and the like).
  • N-alkoxylrubamoyl group A straight-chain or branched mono-c fi alkoxy group is substituted with a carbamoyl group (for example, a methoxycarbamoyl group).
  • the N- alkoxy force Luba moil alkyl group, the above-mentioned NC, - C 6 alkoxy force Rubamoiru group is a linear or branched C, those substituted with one C 6 alkyl group (e.g., Metokishika Rubamoirumechiru group) Is mentioned.
  • N-alkyl-N-alkoxy group examples include a straight-chain or branched alkoxy group and a C, C 6 alkyl group substituted with a group such as N-ethyl-N-methyl. etc. Kishikarubamoiru group) N- alkyl -. as N- alkoxy force Luba moil alkyl group, the above N- C, - C 6 alkyl - N- C, - C 6 alkoxy Kishikarubamoiru group linear Or a group substituted with a branched C, 1C 6 alkyl group (for example, N-ethyl-1-N-methoxycarbamoylmethyl group, etc.), even when substituted with 1 to 3 alkyl groups.
  • N-alkyl-N-alkoxy group examples include a straight-chain or branched alkoxy group and a C, C 6 alkyl group substituted with a group such as N-ethyl-N-methyl. etc. Kishika
  • Examples of a good rubazoyl group include, in addition to a carbazole group, a carbazole group in which 1 to 3 linear or branched C, —C 6 alkyl groups are substituted (for example, 1-methylcarbazolyl) Group, 1,2-dimethyl The Karubazoiru group and the like).
  • Alkylsulfonylalkyl groups include the aforementioned -.
  • C 6 alkylsulfonyl group is a straight chain or branched and C, those substituted with one C 6 alkyl group (e.g., methanesulfonyl methyl) the alkoxy imino group and the like, C one C 6 alkoxyimino group (e.g., Metokishiimino group, etc. Etokishiimino group) include and the like.
  • alkoxycarbonyl Cal Poni Le alkylamino group those above C in amino group one one C 6 alkoxycarbonylalkyl group is substitution (For example, methoxycarbonylmethylamino, ethoxycarbonylpropyl
  • carboxyalkylamino group include a carboxymethylamino group and a carboxyethylamino group in which one of the above-mentioned carboxy C, —C 6 alkyl groups is substituted with an amino group. Etc.).
  • the alkoxycarbonylamino group includes a amino group substituted with one of the above c, —c 6 alkoxyl ruponyl groups (eg, a methoxycarbonylamino group, a te 1-t-butoxycarbonylamino group, etc.) Is mentioned.
  • the alkoxycarbonylaminoalkyl group the above-mentioned alkyl group is substituted with one of the above-mentioned ( ⁇ _ (: 6 alkoxylaminopropylamino groups (for example, methoxycarbonylaminomethyl group, tert-butoxycarbonylaminoethyl group) And the like.
  • the N-alkyl group that may have a substituent on the alkyl group is a hydroxy group, an amino group, a ⁇ -alkylalkylamino group, an amidino group, a halogen atom, a carboxyl group.
  • N-methylcarbamoyl group N- E Ji Luke Bamoyl group, N-isopropyl force Lubamoyl group, N-cyclopropylcarbamoyl group, N- (2-hydroxyethyl) carbamoyl group, N— (2-fluoroethyl) force Lubamoyl group, N— (2-cyanoethyl) force Rubamoyl group, N- (2-methoxyethyl) -powered rubamoyl group, N- (2-aminoethyl) -powered rubamoyl group, N- (2-amidinoethyl) -powered rubamoyl group
  • An N, N-dialkyl group that may have a substituent on the alkyl group is a hydroxy group, an amino group, an NC, -C 6 T alkylamino group, an
  • N- alkyl force Luba carbamoyl group which may have a substituent on the alkyl group the above-mentioned (3 6 Aruki Le group may N- alkyl force Rubamoiru group which may have a substituent on a linear Substituted with a mono- or branched C 6 alkyl group (for example, N-methylcarbamoylmethyl group, N- (2-hydroxyethyl) capillovamoylmethyl group, etc.) Substitution on the alkyl group
  • Examples of the N, N-dialkyl rubamoyl alkyl group which may have a group include the aforementioned N, N-dialkyl rubamoyl group which may have a substituent on the C!
  • a good 3- to 6-membered heterocyclic group is a group composed of a 3- to 6-membered heterocyclic group which may have a substituent and a carbonyl group (for example, an aziridinyl carbonyl group, an azetidinyl group).
  • the carbonyl group the above substituted good has 3-6 membered also one heterocyclic force Ruponiru group is also substituted with one C 6 alkyl group as described above (e.g., ⁇ Ze Ji Jin Luca Lupo sulfonyl Methyl group, pyrrolidinyl carbonylyl And the like).
  • the optionally substituted 3- to 6-membered heterocyclic alkoxy group includes the above-mentioned optionally substituted 3- to 6-membered heterocyclic alkoxy group and an oxygen atom.
  • a substituted 3- to 6-membered heterocyclic carbonyl group substituted with one of the above-mentioned C i -C 6 alkyl groups for example, piberidinyl carbonyloxyethyl group, morpholinyl carbonyloxymethyl group, etc. ).
  • the force Luba moil O alkoxyalkyl group which one consists force Rubamoiruokishi group from the force Rubamoiru group and atom has been substituted above and C, one C 6 alkyl group (e.g., a force Luba Moyle O carboxymethyl group, And the like.
  • N-alkyl rubamoyloxyalkyl group examples include an N-alkyl rubamoyloxy group composed of an N-alkyl rubamoyl group which may have a substituent on the above-mentioned C 6 alkyl group and an oxygen atom. Each of which is substituted with the above-mentioned C, 1 C 6 alkyl group (for example, N-methylcarbamoyloxymethyl group, N-methylcarbamoyloxyxethyl group, etc.).
  • the N, N-dialkyl rubamoyloxyalkyl group includes a N, N-dialkyl rubamoyloxyalkyl group which may have a substituent on the above-mentioned C, 1C 6 alkyl group and an oxygen atom.
  • dialkyl carbamoyl O carboxymethyl one group of the C, those substituted with one C 6 alkyl group for example, N, N- dimethylcarbamoyl O carboxymethyl group, N- Echiru N- Mechiruka Luba moil O key shell ethyl group, etc. ).
  • alkylsulfonylamino group examples include those in which one alkylsulfonyl group having a C ⁇ Cs alkyl group is substituted with an amino group (for example, a methylsulfonylamino group, an isopropylsulfonylamino group, and the like).
  • arylsulfonylamino group examples include those in which one arylylsulfonyl group having the above aryl group is substituted with an amino group (for example, a phenylsulfonylamino group, a naphthylsulfonylamino group, etc.).
  • Alkylsulfonyl ⁇ amino alkyl group the above and C, - C fi alkyl group above and C, one C 6 which one alkylsulfonyl ⁇ amino group is substituted (e.g., methylsulfonyl ⁇ amino methyl group, methylsulfonylamino Ethyl group, etc.) I can do it.
  • Li one Le sulfonyl ⁇ amino alkyl group, the above and C, one C 6 1 or Al kill groups of the above ⁇ reel sulfonyl ⁇ amino group which has been substituted e.g., Hue sulfonyl sulfonyl ⁇ amino methyl, naphthylsulfonyl Aminoethyl group.
  • Alkylsulfonyl ⁇ amino Cal Poni group the above-mentioned (6 ⁇ Le kills sulfonyl ⁇ amino group and Karuponiru group consisting of groups (e.g., methylstyrene sulfo sulfonyl ⁇ amino Cal Poni group, such as isopropylsulfonyl ⁇ amino Cal Poni Le group).
  • arylsulfonylaminocarbonyl group a group consisting of the above arylsulfonylaminocarbonyl group and a carbonyl group (for example, phenylsulfonylaminocarbonyl group, naphthylsulfonylaminocarbonyl group, etc.) can be used.
  • the mentioned are alkylsulfonyl ⁇ amino Cal Poni Le alkyl group, the above c, -.
  • the Arirusuruho sulfonyl ⁇ amino Cal Poni Le alkyl group those above ⁇ Li one Le sulfonyl ⁇ amino force Ruponiru group is substituted with d-c 6 alkyl group as described above (e.g., Fuenirusuru Honiruamino A carboxymethyl group, a naphthylsulfonylaminocarbonylmethyl group, etc.
  • the alkoxycarbonylalkyloxy group is obtained by substituting the above-mentioned alkoxycarbonyl group with the above ⁇ , _ ( 6 alkoxy group
  • the acyloxy group means a group composed of the above-mentioned acyl group and an oxygen atom (for example, a formyloxy group, an acetyloxy group, etc.).
  • the above-described c -! above Ashiruokishi to c 6 alkyl group There those substituted (e.g., Horumiruokishime methyl group, ⁇ cetyl O carboxymethyl, methyl groups) and that the mentioned are Ararukiruokishi group, 0 above Ariru groups of the (-.
  • alkoxy group e.g., Benjiruokishi And a naphthylmethoxy group, etc.
  • carboxyalkyloxy group include those obtained by substituting a carbonyl group with the above alkoxy group (eg, For example, a carbonyloxy group, a carboxyethoxy group, etc.).
  • Examples of the arylsulfonyl group include a C 6 -Cl 4 arylsulfonyl group (for example, a phenylsulfonyl group, a naphthylsulfonyl group and the like).
  • Examples of the alkoxylation ruponylalkylsulfonyl group include groups composed of the above-mentioned C 6 alkoxycarbonylalkyl group and a sulfonyl group (for example, a methoxycarbonylethylsulfonyl group, an ethoxycarbonylethylsulfonyl group, etc.).
  • Examples of the carboxyalkylsulfonyl group include groups composed of the above-mentioned carboxyalkyl group and sulfonyl group (for example, carboxymethylsulfonyl group, carboxyethylsulfonyl group and the like).
  • Examples of the alkoxycarbonyl group include a group composed of the above-mentioned alkoxycarbonylalkyl group and a carbonyl group (for example, a methoxycarbonylmethylcarbonyl group, an ethoxycarbonylmethylcarbonyl group, and the like).
  • alkoxyalkyl O alkoxy Cal Poni group those above C, 1 or one C 6 alkoxy group which is substituted alkoxycarbonyl group as described above (e.g., methoxymethyl O alkoxy Cal Poni group, such as methoxy E chill O carboxymethyl Karuponiru group) Is mentioned.
  • the hydroxyacyl group include those in which one hydroxyl group is substituted with the above-mentioned acyl group (including Ci-Ce alkanoyl and aroyl) (for example, a glycoloyl group, a lactyl group, a benzyloyl group, etc.).
  • the halogenoacyl group include groups composed of the above-mentioned halogenoalkyl group and carbonyl group (for example, chloromethylcarbonyl group, trifluoromethylcarbonyl group and the like).
  • the carboxy group include those in which one hydroxyl group is substituted with the above-mentioned acyl group (for example, a hydroxyloxyacetyl group, a 2-carboxypropionyl group, and the like).
  • aminoacyl group examples include those in which one amino group is substituted with the above-mentioned acyl group (including C! -CB alkanoyl and aroyl) (for example, aminomethylcarbonyl group, 1-aminoethylcarboxyl group).
  • acyloxy group examples include groups composed of the above-mentioned acyloxyalkyl group and carbonyl group (for example, a formyloxymethylcarbonyl group, an acetyloxymethylcarbonyl group, and the like).
  • acyloxyalkylsulfonyl group examples include groups composed of the above-mentioned acyloxyalkyl group and sulfonyl group (for example, formyloxymethylsulfonyl group, acetyloxymethylsulfonyl group, etc.). .
  • the hydroxyalkyl sulfonyl group, a group composed of _ 6 hydroxyalkyl group and a sulfonyl group of the above e.g., hydroxymethyl sulfonyl group, such as 1-hydroxy E chill sul Honiru group).
  • alkoxyalkylsulfonyl group examples include groups composed of the above-mentioned 1 6 alkoxyalkyl group and a sulfonyl group (for example, a methoxymethylsulfonyl group, an ethoxyshethylsulfonyl group, and the like).
  • Examples of the 3- to 6-membered heterocyclic sulfonyl group which may have a substituent include the group comprising a 3- to 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a sulfonyl group (for example, aziridini Rusulfonyl group, azetidinylsulfonyl group, pyrrolidinylsulfonyl group, piperidylsulfonyl group, piperazinylsulfonyl group, morpholinylsulfonyl group, tetrahydropyranylsulfonyl group, etc.).
  • a sulfonyl group for example, aziridini Rusulfonyl group, azetidinylsulfonyl group, pyrrolidinylsulfonyl group, piperidylsulfonyl group, piperazinylsulfonyl group,
  • Examples of the 3- to 6-membered heterocyclic oxy group which may have a substituent include a group composed of the above-mentioned 3 to 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and an oxygen atom (for example, tetrahydrofuranyl And the like).
  • the N- alkylaminoacyl group those in which one C 6 alkyl group on the nitrogen atom of the above Aminoashi Le groups described above is one substituent (e.g., N one methylamino acetyl group, N- E chill ⁇ amino ⁇ cetyl group Etc.).
  • N, N-dialkylaminoacyl group examples include those obtained by substituting two of the above-mentioned C 6 alkyl groups on the nitrogen atom of the above aminoacyl group (for example, N, N-dimethylaminoacetyl group, N-ethyl-N— A methylaminoacetyl group).
  • the N, N-dialkyl rubamoylalkylsulfonyl group which may have a substituent on the alkyl group includes a N, N-dialkyl group which may have a substituent on the C 1, 1C 6 alkyl group. And a group composed of an alkylcarbamoyl group and a sulfonyl group (for example, an N, N-dimethylcarbamoylmethylsulfonyl group, an N- (2-hydroxyethyl) -1-N-methylcarbamoylmethylsulfonyl group).
  • alkylsulfonyl acetyl group examples include those in which one alkyl sulfonyl group having a C 6 alkyl group is substituted with an acryl group (for example, a methylsulfonyl acetyl group, an isopropylsulfonyl acetyl group, etc.).
  • N-arylcarbamoyl group examples include those in which the above aryl group is substituted with a carbamoyl group (for example, a phenylcarbamoyl group, a naphthylcarbamoyl group, and the like).
  • the N—3- to 6-membered heterocyclic carbamoyl group includes a 3- to 6-membered heterocyclic group which may have the above substituent (s) substituted with a carbamoyl group (for example, a pyridylcarbamoyl group, Rucarbamoyl group).
  • N- ⁇ Li one carbamoyl group the above-mentioned N- ⁇ Li one Rukarubamoi on the nitrogen atom of the Le group linear or branched C, - - N- ⁇ alkyl which C 6 alkyl group is substituted
  • N- alkyl one N- 3 to 6-membered heterocyclic force Rubamoiru above N- 3 to 6-membered heterocyclic force Rubamoiru Groups
  • Substituted groups for example, N-methyl-N-Chenylcarbamoyl group).
  • the N- ⁇ Li one carbamoyl group is a linear or branched C, - C fi alkyl group substituted on the (e.g., phenylene carbamoylmethyl group, etc. ).
  • the N—3 to 6-membered heterocyclic alkenyl group includes the N—3 to 6-membered heterocyclic alkenyl group described above.
  • N-alkyl-N-arylcarbamoylalkyl groups include those in which the moyl group is substituted with a linear or branched (: alkyl group (eg, pyridylcarbamoylmethyl group, etc.).
  • N- The alkyl-3-N- to 6-membered heterocyclic rubamoylalkyl group includes a straight-chain or branched 1-C-substituted carbamoylalkyl group on the nitrogen atom of the above-mentioned N-3-6-membered heterocyclic rubamoylalkyl group. 6- substituted alkyl groups (for example, N-methyl-N-Chenyl carbamoylmethyl group).
  • an N-alkylaminocarbothioyl group includes an aminoaminocarboxyl group substituted by one of the above alkyl groups. And represents, for example, a (methylamino) carpotioyl group,
  • (Ethylamino) Carpothio oil group and the like examples of the N, N-dialkylaminocarbothioyl group include an aminothiocarbyl group substituted with two of the above-mentioned alkyl groups.
  • (Amino) carbothioyl group and the like examples of the alkoxyalkyl (Chio force Ruponiru) group, examples of alkylthioalkyl group, a linear, branched or cyclic C, one C 6 Al Kiruchio group is a linear, branched or cyclic c, one C 6 substituted with alkyl groups
  • N- Ashiru N- alkylaminoalkyl groups C on the nitrogen atom of the amino-C 6 alkyl group, one C B alkyl groups as those Ashiru group is substituted (eg if, N- Asechiru one N- methyl ⁇ amino methyl And the like).
  • a group consisting of the above-mentioned alkoxyalkyl group and thiocarbonyl group is shown, for example, a 2-ethoxyethanethioyl group and the like.
  • alkylene group examples include a linear or branched alkylene group having 1 to 5 carbon atoms. Means, for example, a methylene group, an ethylene group, a propylene group and the like.
  • the alkenylene group is an alkenylene group having 2 to 5 carbon atoms having one double bond, and examples thereof include a vinylene group and a probenylene group.
  • Examples of the alkylenedioxy group include those having 1 to 5 carbon atoms such as a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, and a propylenedioxy group.
  • N N-dialkyl rubamoyl group, N-alkenylcarbamoyl group, N-alkenylcarbamoylalkyl group, N-alkenylyl N-alkyl rubamoyl group which may have a substituent on the alkyl group or the alkyl group, N— Alkenyl_N-alkylcarbamoylalkyl group, N-alkoxylbamoyl group, N_alkyl-N-alkoxycarbamoyl group, N-alkoxylbamoylalkyl group, N-alkyl-N-alkoxylbamoyl group Alkyl group, alkyl group optionally substituted with 1 to 3 alkyl groups, alkylsulfonyl group, alkylsulfonylalkyl group, 3- to 6-membered heterocyclic carbonyl group which may have a substituent, substitution 3- to
  • R 3 and R 4 are preferably those in which R 3 is a hydrogen atom and R 4 is a substituent described above as a preferred group.
  • R 4 is a substituent described above as a preferred group.
  • more preferred groups as R 4 include a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, a halogen atom, a hydroxyimino group, an N-alkylaminoalkyl group, an N, N-dialkylaminoalkyl group, an acyl group, and a substituent.
  • acylamino group May be on an acylamino group, an acylaminoalkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, a hydroxyalkyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, an alkoxylylponylamino group, an alkoxyl group, or an alkyl group.
  • N-alkyl rubamoyl group which may have a substituent N, N-dialkyl rubamoyl group which may have a substituent on the alkyl group, N-alkenylcarbamoyl group, N-alkenylcarbamoylalkyl group , N-alkenyl-N-alkyl rubamoyl group, N— Alkenyl _ N _ alkyl carba mode Ylalkyl group, N-alkoxy carbamoyl group, N-alkyl-N-alkoxycarbamoyl group, N-alkyl-N-alkoxy lvamoylalkyl group, rubazoyl group optionally substituted with 1 to 3 alkyl groups Group, alkylsulfonyl group, alkylsulfonylalkyl group, optionally substituted 3- to 6-membered heterocyclic carbonyl group, optionally substituted 3- to 6-membered heterocyclic carbonyl group
  • particularly preferred groups as I ⁇ include a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an N, N-dialkylaminoalkyl group, an optionally substituted acylamino group, and an acylaminoalkyl group.
  • R 3 and R 4 examples include a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an N, N-dimethylaminomethyl group, an N, N-dimethylaminoethyl group , N, N-Getylaminomethyl group, acetylamino group, methoxyacetylamino group, acetylaminomethyl group, acetylaminoethyl group, methoxy group, ethoxy group, methoxymethyl group, methoxyethyl group, hydro Xymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxy-1-methylethyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, methoxycarbonylamino group, ethoxycarbonylamino group, N-arylcarbamoyl group, N-arylcarbamoylmethyl group N-aryl-
  • R 3 and R 4 are preferably those in which R 3 is a hydrogen atom and R 4 is the specific substituent described above.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is the specific substituent described above.
  • an N, N-dialkyl rubamoyl group which may have a substituent on the alkyl group is preferable, and an N, N-dimethylcarbamoyl group is particularly preferable.
  • R 3 and R 4 are not limited to these specific substituents at all.
  • the group T fl represents a carbonyl group or a thiocarpenyl group, but a carbonyl group is more preferred.
  • A represents a hydrogen atom, an alkyl group or Arukanoiru group
  • R b is showing a water atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group
  • N N-
  • R e and R f each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, an alkanoyl group, or an alkyl (thiocarbonyl) group
  • R g represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, or an alkoxy group.
  • a ' as an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms for A 2 and A 3, A linear, branched, or cyclic alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, such as a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a cyclopropylene group, or a 1,3-cyclobutylene group.
  • the alkyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkoxy group means a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methoxy group, an ethoxy group, etc. .
  • R ⁇ RR e and R f as the Arukanoiru group, and meaning taste group composed of a straight, branched or cyclic alkyl group and a carbonyl group of from 1 to 6 carbon, for example, Asechiru group And a propionyl group.
  • the aryl group means one having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the aralkyl group means a straight-chain, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms replaced with an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a benzyl group and a phenethyl group. No.
  • R 1 and R each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group, preferably a hydrogen atom or an alkyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • the alkyl group may be a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Or a cyclic alkyl group, such as a methyl group or an ethyl group.
  • the alkoxy group means a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and examples include a methoxy group and an ethoxy group. It is preferred that R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group, and it is more preferred that both are a hydrogen atom.
  • T 1 is a sulfonyl group or a sulfonyl group
  • Q 5 in the group Q 3 is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms or an alkenylene group having 2 to 8 carbon atoms
  • T 1 is a sulfonyl group or a sulfonyl group
  • Q 5 in the group Q 3 is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms or an alkenylene group having 2 to 8 carbon atoms
  • the group Q 5 Is preferably an N-alkyl group or a N, N-dialkylcarbamoyl group.
  • it is an alkylene group having up to 8 or an alkenylene group having 2 to 8 carbon atoms, (i), (j) and (k) are preferable among the above 12 groups.
  • the substituent on the group Q 5 is preferably an N-alkyl group or a N, N-dialkyl group.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1), a salt thereof, a solvate thereof, or a solvate thereof.
  • These N-oxides are characterized by the combination with the groups T 1 and Q 3, and are roughly classified into the following two ((I) and (II)).
  • Q 5 is a group (CH 2 ) m-CH 2 -A-CH 2- (CH 2 ) n — (in the group, m and n each independently represent an integer of 0, 1-3. shown, A is an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, -SO-, one S_ ⁇ 2 -, - NH-, one O- NH-, - NH- NH-, - S one NH-, one SO- NH- Or one S ⁇ 2 — NH—).
  • Q 5 is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenylene group or a group having 2 to 8 carbon atoms— (CH 2 ) m-CH 2 -A-CH 2- (CH 2 ) n - (wherein, m and n are each independently 0, 1 to 3 of an integer, a is an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, one SO-, one S0 2 -, _NH-, one thousand and eleven one NH- NH-, one S- NH-, - SO- NH- or - S0 2 -.. which the NH- shown) shows a) may exhibit.
  • groups R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group; Q 1
  • a group is a single bond
  • group Q 3 group Q 5 in the group is a group — (CH 2 ) m-CH 2 -A-CH 2- (CH 2 ) n- ( In the group, m and n each independently represent 0 or 1, A is the same as described above.)
  • the group Q 4 is selected from the group consisting of (a) to (h) and (1 ), Wherein the group T ° is a carbonyl group or a thiocarbonyl group, and the group 1 is a carbonyl group or a sulfonyl group.
  • the groups R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group, and the group Q 1 is a saturated or unsaturated bicyclic ring which may have a substituent.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention may have a stereoisomer or an optical isomer derived from an asymmetric carbon atom, but these stereoisomers, optical isomers and Any of these mixtures are included in the present invention.
  • the salt of the compound represented by the general formula (1) of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • hydrochloride, hydrobromide, hydrogen iodide Mineral salts such as acid salts, phosphates, nitrates and sulfates; organic sulphonates such as benzoate, methanesulphonate, 2-hydroxyethanesulphonate and p-toluenesulphonate, and acetates; Organic carboxylates such as propanoate, oxalate, malonate, succinate, daltartrate, adipate, tartrate, maleate, malate, and mandelic acid, etc. .
  • the compound represented by the general formula (1) When the compound represented by the general formula (1) has an acidic group, it may be a salt of an alkali metal ion or an alkaline earth metal ion.
  • the solvate is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specific examples include hydrates, ethanolates and the like.
  • a nitrogen atom When a nitrogen atom is present in the general formula (1), it may be in an N-oxide form.
  • N 1 - (5-black port pyridine one 2-I le) one N 2 - ((1 S, 2 R) -2- ⁇ [(5- methyl - 5, 6-dihydro-4H- pyromellitic port [3 , 4-d] thiazolyl-2-yl) carbonyl] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide
  • N 1 (5-chloropyridine 1-2-yl) 1 N 2 — ((1 R, 2 R, 4R) — 4- (hydroxymethyl) — 2— ⁇ [(5-methyl-4, 5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine_2-yl) caprolponyl] amino ⁇ cyclopentyl) ethanediamide
  • N 1 (4-clothiazole—2-yl) one N 2 — ((1 S, 2 R, 4 S ) -4- [(Dimethylamino) caprolponyl] —2 — ⁇ [(5-Methyl-4, '5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino) Cyclohexyl) ethanediamide
  • N 1 (5-cyclopyridine-2-yl) — N 2 — ((1 S, 2R, 4 S) —4 — [(Dimethylamino) caprolponyl] 1 2— ⁇ [(2-Methyl-1,2,3-dihydrothiazolo [
  • the compound represented by the general formula (1), a salt thereof, a solvate thereof or an N-oxide thereof can be produced, for example, by the following method.
  • the compound (4) is produced by introducing the carboxylic acid (3) into a mixed acid anhydride, acid halide or active ester and reacting with the diamine (2). By reacting (5) under similar conditions, the present invention Compound (1) can be produced.
  • reaction reagents and conditions generally used for peptide synthesis may be applied mutatis mutandis.
  • the above mixed acid anhydride can be produced, for example, by reacting a chloroformic acid ester such as ethyl ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate with a carboxylic acid (3) in the presence of a base.
  • the acid halide can be produced by treating the carboxylic acid (3) with an acid halide such as thionyl chloride and oxalyl chloride.
  • an acid halide such as thionyl chloride and oxalyl chloride.
  • active esters There are various types of active esters. For example, phenols such as P-monobutyl phenol, N-hydroxybenzotriazole or N-hydroxysuccinimide and carboxylic acid '(3) are converted to N, ⁇ '-dicyclohexane. It can be produced by reacting with a condensing agent such as hexylcarposimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide ⁇ hydrochloride.
  • a condensing agent such as hexylcarposimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide ⁇ hydrochloride.
  • the active ester is obtained by reacting a carboxylic acid (3) with pentafluorophenyl trifluoroacetate or the like, or by reacting a carboxylic acid (3) with 1-benzotriazolyloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorohexane. Reaction with lophosphite, reaction of carboxylic acid (3) with getyl cyanophosphonate (salting method), reaction of carboxylic acid (3) with triphenylphosphine and 2,2'-dipyridyldisulphide (Mukoyama Method).
  • the mixed anhydride, acid halide or active ester of the carboxylic acid (3) thus obtained is treated with diamine (2) and an appropriate base in an inert solvent at ⁇ 78 ° C. to 150 ° C.
  • the compound (4) can be produced by the reaction.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by reacting the obtained compound (4) with a mixed acid anhydride, acid halide or active ester of the carboxylic acid (5) under the same conditions.
  • the reagents and reaction conditions in the reaction between the compound (4) and the carboxylic acid (5) are the same as those in the reaction between the diamine (2) and the carboxylic acid (3).
  • alkali metals such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium ethoxide, potassium butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, and potassium hydride.
  • organometallic base of bissilylamine such as lithium bis (trimethylsilyl) amide, or pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [5.4. [0]
  • Organic bases such as dex-1-7-ene (DBU).
  • Examples of the inert solvent used in this reaction include alkyl halide solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc., ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane and dioxane, benzene and toluene.
  • alkyl halide solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane and dioxane
  • benzene and toluene examples include aromatic solvents, amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-1-one, and in some cases, dimethyl sulfoxide, sulfolane, and the like. It is also possible to use sulfoxide-based solvents such as the above
  • Compound (1) of the present invention can also be produced by the following method.
  • T 1 represents a carbonyl group
  • B oc represents a tert-butoxycarbonyl group
  • Bo c—ON represents 2- (tert-Butoxycarponyloxyimino) -2-phenylaceto nitrile.
  • the diamine (2) was treated with Boc-ON (6) to produce a compound (7) in which one of the two amino groups was protected with a tert-butoxycarbonyl group, and the obtained (7) Is reacted with a carboxylic acid (5) to produce a compound (8), and then treated with an acid to give a compound (9), and then reacted with a carboxylic acid (3) to give the compound (1) of the present invention.
  • Compound (7) can be produced by reacting in a solvent such as dichloromethane in the presence of triethylamine at 110 ° C to 40 ° C.
  • Compound (8) can be produced by reacting a mixed acid anhydride, acid halide or active ester of compound (7) with carboxylic acid (5) under the reagents and reaction conditions described in Production Method 1.
  • the obtained compound (8) can be treated with trifluoroacetic acid or the like at ⁇ 20 ° C. to 70 ° C. to produce an amine (9).
  • the same reagents and conditions as described in Production Method 1 may be used.
  • the tert-butoxycarbonyl group of the compound (7) can be replaced with another amino-protecting group. In this case, it is necessary to use the reaction conditions and the like corresponding to the reagent (6) instead of the other reagents.
  • amino-protecting groups include alkynyl groups such as acetyl, alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, paramethoxybenzyloxycarbonyl, para ( Or ortho) arylmethoxycarbonyl group such as nitrobenzyloxycarbonyl group, arylmethyl group such as benzyl group, triphenylmethyl group, arylo group such as benzoyl group, or 2,4-dinitrobenzenesulfonyl group; And arylsulfonyl groups such as orthonitrobenzenesulfonyl group.
  • These protecting groups may be selected according to the properties of the compound that protects the amino group and the like, and when the protecting groups are cleaved, reagents and conditions according to the protecting groups may be selected.
  • Compound (1) of the present invention can be produced by reacting diamine (2) with sulfonic acid halide (10) and then condensing with carboxylic acid (5).
  • T 1 represents a sulfonyl group
  • X represents a halogen atom
  • Diamine (2) and sulfonic acid halide (10) in an inert solvent Compound (4) can be produced by reacting in the presence of a base such as amine at ⁇ 10 ° (: to 30 ° C.)
  • the inert solvent and the base are appropriately selected from those described in Production Method 1.
  • the compound (1) of the present invention is produced by condensing the obtained (4) with the carboxylic acid (5) using the reagents and conditions described in the production method 1.
  • the sulfonic acid halide (10) can be synthesized in the presence of a suitable base by a known method (WO 96/10022, WO 00/09480) or a method analogous thereto.
  • Compound (1) of the present invention can also be produced by the following method.
  • the compound (1) can be produced by reacting the amine (9) with the sulfonic acid halide (10) at ⁇ 10 ° C. to 30 ° C. in an inert solvent in the presence of a base.
  • the inert solvent and the base may be appropriately selected and used from those described in Production Method 1.
  • R 3 , R 4 and Q 5 represent the same as described above, and the numerals 1 and 2 indicate the positions. ]
  • trans-diols (12a) examples include, for example, the conversion of cyclohexene to trans-cyclohexanediol (Organic Synthesis, 1995, Vol. III) , P. 217). Also, as an example of the production of trans-diamine (2a) from trans-diol (12a), conversion of trans-cyclopentanediol to trans-cyclopentanediamine (WO98Z30574) has been reported. According to these reports, trans-diamine (2a) can be produced from cyclic argen (11).
  • the transdiamine (2a) produced by the above method can be converted into the trans compound (1) by the above-mentioned production methods 1 to 4.
  • Examples of the production of cis-diol (12b) from cyclic alkene (11) include conversion of cyclohexene to cis-cyclohexanediol (J. Org. Chem., 1998, 63, 6094). Etc. are known. Also, as an example of production of cis-diamine (2b) from cis-diol (12b), conversion of cis-cyclopentenediol to cis-cyclopentanediamine (WO 98/30574) has been reported. According to these reports, cis-diamine (2b) can be produced.
  • the cis-diamine (2b) produced by the above method can be converted to the cis-type compound (1) by the above-mentioned production methods 1 to 4.
  • the compounds of the present invention (1) is the case of trans and cis in the portion of Q 3 have geometrical isomers exist, optical isomers may exist in more respectively.
  • a method for producing the optically active substance will be described.
  • the method for producing the optically active 1,2-trans-form amino alcohol derivative (15) for example, a method for producing the optically active 1,1,2-trans-1-aminocyclopentanol from cyclopentenoxide.
  • a method for producing an optically active 1,2-trans-2-aminocyclohexanol from cyclohexenoxide is known (Tetrahedron: Asymmetry, 1996, Vol. 7, p. 843; Org. Cem., 1985, 50, 4154; J. Med. Chem., 1998, 41, 38).
  • the compound (16) is produced by reacting the amino group of an optically active isomer of the amino alcohol derivative (15) produced by applying such a known method or the method with an appropriate protecting reagent. Can be.
  • Examples of the protective group corresponding to R 5 ° in compound (16) include an alkoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group, and a benzyloxycarbonyl group among ordinary acyl-type protecting groups. , Paramethoxybenzyloxycarbonyl, para (or ortho) nitro An arylsulfonyl group such as an arylmethoxycarbonyl group such as an benzyloxy group and a 2,4-dinitrobenzenebenzenesulfonyl group and an orthonitritebenzenebenzenesulfonyl group are preferred.
  • the compound when protecting with a tert-butoxycarbonyl group, the compound is obtained by reacting the amino alcohol derivative (15) with di-tert-butyl dicarbonate in an inert solvent at 178 ° C to 50 ° C. (16) can be manufactured.
  • the inert solvent may be appropriately selected from those described in Production Method 1 and used.
  • Compound (17) can be produced by reacting compound (16) with methanesulfonyl chloride in an inert solvent at 178 ° C to 50 ° C in the presence of a base.
  • the inert solvent may be appropriately selected and used from those described in Production Method 1.
  • Bases include pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridin, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [5.4.0]
  • Organic bases such as DBU are preferred.
  • Compound (18) can be produced by reacting compound (17) with sodium azide in an appropriate solvent at -1 Ot: ⁇ 150 ° C.
  • the solvent include amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidin-2-one; alcohol solvents such as methanol and ethanol; tetrahydrofuran; Suitable solvents are ether solvents such as dimethoxyethane and dioxane, benzene solvents such as toluene, dichloromethane, chloroform, carbon halides such as carbon tetrachloride, acetone, dimethyl sulfoxide, and mixtures of these solvents and water. is there.
  • Methods for converting azide derivative (18) to compound (7a) include hydrogenation using a palladium catalyst, Raney nickel catalyst or platinum catalyst, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, zinc borohydride, etc. Reactions using zinc in the presence of nickel chloride or cobalt chloride, There are many methods such as a reaction using phenylphosphine, and appropriate reaction conditions may be selected according to the properties of the compound.
  • the compound (7a) can be produced by hydrogenating an azide derivative (18) in a suitable solvent with 1 to 20% palladium carbon as a catalyst at a temperature of -10 ° (: to 70 ° C).
  • Hydrogen pressure can be raised to atmospheric pressure or higher.
  • solvents include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and dioxane; Amide solvents such as N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one, ester solvents such as ethyl acetate, acetic acid, hydrochloric acid, water or a mixed solvent thereof are suitable. is there.
  • optically active amine (7a) produced by the above method can be led to the optically active compound (1) according to the above-mentioned production method 2.
  • the enantiomer (1) of the optically active form (1) obtained from the optically active amine (7a) can be produced in the same manner.
  • optically active compound (1) there is a method of producing the optically active compound (1) by separating the racemic form (1) with a column comprising an optically active carrier. Further, the intermediates (2), (4), (7), (8) or (9) for producing the racemic form (1) are separated by a column comprising an optically active carrier, and the optically active (2), It is also possible to isolate (4), (7), (8) or (9) and subsequently produce optically active compound (1) according to production methods 1-4.
  • the method for isolating the optically active (1), (2), (4), (7), (8) or (9) includes the method of fractionally crystallizing an optically active salt with a carboxylic acid, Alternatively, a method of fractionally crystallizing a salt with an optically active base is also possible.
  • the compound represented by the general formula (lc), a salt thereof, a solvate thereof or an N-oxide thereof can be produced, for example, by the following method.
  • T 1 represents a force Lupo two Le group.
  • the compound (4c) is produced by deriving the carboxylic acid (3) into a mixed acid anhydride, acid halide or active ester and reacting with the compound (2c) to produce the compound (4c).
  • the compound (lc) of the present invention can be produced by reacting the compound with carboxylic acid (5) under the same conditions.
  • reaction reagents and conditions generally used for peptide synthesis may be applied mutatis mutandis.
  • the above mixed acid anhydride can be produced, for example, by reacting a chloroformic acid ester such as ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate with a carboxylic acid (3) in the presence of a base.
  • the acid halide can be produced by treating the carboxylic acid (3) with an acid halide such as thionyl chloride or oxalyl chloride.
  • active esters for example, phenols such as p-ditrophenol, N-hydroxybenzotriazole or N-hydroxysuccinimide and carboxylic acid (3).
  • the active ester can be obtained by reacting carboxylic acid (3) with pentafluorophenyl trifluoroacetate, etc., and reacting carboxylic acid (3) with 1-benzotriazolyloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphite.
  • reaction with getyl cyanophosphonate (salination method), reaction of carboxylic acid (3) with triphenylphosphine and 2,2'-dipyridyldisulphide (Mukoyama method) Can also be manufactured.
  • the thus obtained mixed anhydride, acid octalogenide or active ester of carboxylic acid (3) is reacted with compound (2c) in an inert solvent under cooling to heating in the presence of a suitable base.
  • compound (4c) can be produced.
  • the compound (lc) of the present invention can be produced by reacting the obtained compound (4c) with a mixed acid anhydride, acid halide or active ester of the carboxylic acid (5) under the same conditions.
  • the reagents and reaction conditions in the reaction between the compound (4c) and the carboxylic acid (5) are the same as those in the reaction between the compound (2c) and the carboxylic acid (3).
  • Specific bases used in each of the above-mentioned steps include, for example, carbonates of alkali metal or alkaline earth metal such as sodium carbonate and carbon dioxide, alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide and potassium butoxide, and hydroxides.
  • Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and sodium hydroxide, sodium hydride, alkaline metal hydrides such as hydrogen hydride, alkyl lithium such as n-butyllithium, and dialkyl such as lithium disopropylamide
  • Organic metal bases represented by amino lithium, organometallic bases of bissilylamine such as lithium bis (trimethylsilyl) amide, or pyridine, 2,6-lutidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methyl Morpholine, diisopropylethylamine, dia Organic bases such as zabicyclo [5.4.0] dexco 7-ene (DBU) and the like.
  • Examples of the inert solvent used in this reaction include alkyl halide solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aromatic solvents such as benzene and toluene, N, Examples include amide solvents such as N-dimethylformamide.
  • alkyl halide solvents such as dichloromethane and chloroform
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • aromatic solvents such as benzene and toluene
  • N examples include amide solvents such as N-dimethylformamide.
  • sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide and ketone solvents such as acetone may be used in some cases.
  • a protecting group that is usually used as the protecting group for the amino group in the synthesis of organic compounds, especially in peptide synthesis may be used, and specifically, a tert-butoxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group Alkenyl groups such as alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc., arylmethoxycarbonyl, para (or ortho) nitrobenzyloxycarbonyl, benzyl, etc.
  • Arylmethyl groups such as 4-, 4-methoxybenzyl group, triphenylmethyl group, etc .; alkanol groups such as formyl group and acetyl group; aroyl groups such as benzoyl group; Arylsulfonyl groups such as nitrobenzenesulfonyl group; It is possible.
  • hydroxyl-protecting group a hydroxyl-protecting group commonly used in the synthesis of organic compounds may be used, and specific examples include an alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group, a benzyl group, a 4-methoxybenzyl group, and a triphenyl. Examples thereof include an arylmethyl group such as a methyl group, an alkanol group such as an acetyl group, an aryl group such as a benzoyl group, and a tert-butyldiphenylsilyloxy group.
  • the carboxy group can be protected as an ester with an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group or an arylmethyl group such as a benzyl group.
  • an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group or an arylmethyl group such as a benzyl group.
  • the attachment and detachment of the above protecting group may be performed according to a conventional method.
  • the compound in the compound (lc) of the present invention can be converted into various derivatives by converting a functional group of the compound.
  • a compound in which A is an unsubstituted nitrogen atom can be converted to an amide compound by acylation using a mixed acid anhydride, an acid halide or an active ester by a conventional organic chemistry method to convert the amide compound to a sulfonic acid halide.
  • a sulfonamide compound By reacting a sulfonamide compound by reacting with a compound, an N-alkyl compound by reacting with an alkyl halide, an N-aryl compound by reacting with aryl octylide, etc.
  • Rubamate compounds can be produced.
  • the compound in which A is an unsubstituted nitrogen atom is produced, for example, by subjecting compound (lc) produced from diamine (2c) in which A is protected with a tert-butoxycarbonyl group according to Production Method 7 to an acid treatment. be able to.
  • the compound of the present invention thus produced can be isolated and purified by a known method, for example, extraction, precipitation, fractional chromatography, fractional crystallization, recrystallization and the like.
  • the salt of the compound of the present invention can be converted to a desired salt by subjecting it to a usual salt formation reaction.
  • the compound of the present invention has an asymmetric carbon and thus has optical isomers.
  • the optically active isomers may be prepared from optically active diamine (2c), by using a method for fractionally crystallizing the racemate by forming a salt with an optically active amine or acid, or by using an optically active carrier. It can be manufactured by the method of separation using column chromatography.
  • compound (lc) in which T 1 is a sulfonyl group is produced by replacing carboxylic acid (3) with sulfonic acid halide (10). be able to.
  • Compound (lc) of the present invention can also be produced by the following method.
  • T 1 is a carbonyl group
  • R 51 and R 61 are protection of an amino group Represents a group.
  • Compound (2 1) can be produced by removing the compound (2 c) compound obtained by protecting the amino group of (1-9) protecting group R 6 of the '.
  • the protecting group for the amino group exemplified as R 51 and R 61 is not particularly limited as long as it is a group used for protecting the amino group, and it is described in Production Method 7 as a representative one.
  • R 51 and R 61 need to be protecting groups that can be removed by different methods or conditions.
  • a typical example includes a combination in which R 51 is a tert-butoxycarbonyl group and R 61 is a benzyloxycarbonyl group.
  • These protecting groups may be selected according to the properties of the compound for protecting the amino group and the like, and when removing these protecting groups, reagents and conditions according to the protecting group may be selected.
  • the compound (21) can also be produced by converting a hydroxyl group of an amino alcohol compound (20) into an amino group.
  • Examples of the production of the amino alcohol compound (20) include, for example, methionine to 3-hydroxy-41-aminothiopyran The conversion to 1,1-dioxide (Tetrahedron on Lett., 37, 7457, 1996) is known.
  • the hydroxyl group of the amino alcohol (20) can be converted to an amino group by reacting the amino alcohol (20) with methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride or the like.
  • Primary arylalkylamines such as ammonia, benzylamine, p-methoxybenzylamine, 2,4-dimethoxybenzylamine, secondary arylalkylamines such as dibenzylamine, N-benzylhydroxylamine, N,
  • a method of producing diamine (21) by reacting with hydroxylamines such as O-dibenzylhydroxylamine and removing a benzyl group or the like if necessary.
  • the obtained diamine compound (21) is reacted with a carboxylic acid (3) to produce a compound (22). Subsequently, the protecting group R 51 is removed to obtain a compound (4c). By reacting with (5), the compound (lc) of the present invention can be produced. Reaction of compound (21) with carboxylic acid (3) and compound (4c) with carboxylic acid
  • Examples of the production of the diol (23) include, for example, conversion of 1,2,3,6-tetrahydropyridine to 1-benzyloxycarbodilu 3,4-cis-dihydroxypiperidine (Japanese Patent Laid-Open No. 7-138264). ), Conversion of L-tartaric acid to (R, R) -tetrahydrofurandiol or (R, R) -N-benzylpyrrolidinediol (Tet ah edron: Asymmetry, 8, 1861) P. 1997). By removing such protecting groups or converting functional groups as necessary, using such known methods, or applying those methods, (2 3) can be manufactured.
  • the compound (24) can be produced 1 by reacting the diol form (23) with methanesulfoyl chloride in an inert solvent in the presence of a base under cooling to room temperature.
  • the inert solvent may be appropriately selected from those described in Production Method 7, and used, in particular, alkyl halide solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane. Is preferred.
  • Examples of the base include pyridine, 2,6-lutidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [5.4.0] dex-7-ene ( Organic bases such as DBU) are preferred.
  • the azide compound (25) can be produced by reacting the compound (24) with sodium azide in a suitable solvent under cooling to heating.
  • the solvent include amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidin-2-one; alcohol solvents such as methanol and ethanol; ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; and benzene.
  • Suitable solvents are aromatic solvents such as toluene, toluene, etc., alkyl halide solvents such as dichloromethane, chloroform and the like, dimethyl sulfoxide, acetone and the like.
  • the above-mentioned common solvent may be a mixture with water.
  • the azide form (25) can be converted to the compound (2c) by hydrogenation using a palladium-based catalyst, Raney nickel catalyst or platinum catalyst, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, etc.
  • a palladium-based catalyst Raney nickel catalyst or platinum catalyst
  • lithium aluminum hydride sodium borohydride, etc.
  • There are many methods such as a reaction using a reducing agent, a reaction using zinc in the presence of nickel chloride or cobalt chloride, and a reaction using triphenylphosphine. If reagents and conditions are selected according to the properties of the compound, etc. Good.
  • the hydrogen pressure can be raised above atmospheric pressure.
  • the solvent examples include alcohol solvents such as methanol and ethanol; ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; N, N-dimethylformamide; An amide solvent such as tylpyrrolidin-2-one, an ester solvent such as ethyl acetate, acetic acid, hydrochloric acid, water, or a mixed solvent thereof is suitable.
  • the diamine derivative (2c) produced by the above method can be converted to the compound of the present invention (lc) according to the above-mentioned production method 7.
  • the optically active ⁇ , 3-unsaturated ester (26) is described in the literature (J. Org. Chem., 61, 581, 1996; J. Org. Cem., 57, 6 p. 279, 1992), or by applying the method.
  • the diastereomers (27a) and (27b) can be produced by reacting an optically active ⁇ , / 3-unsaturated ester (26) with an amine in a suitable solvent under cooling to heating. .
  • the amine may be appropriately selected and used from those described in the above-mentioned Production Method 8.
  • the solvent examples include an organic solvent that does not react with the substrate, the product, or the reagent, particularly an alcohol solvent such as methanol and ethanol, and an ether solvent such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and 1,4-dioxane. desirable. Also, applying the method described in the literature (J. Org. Cem., 63, 7263, 1998), ⁇ , 3-unsaturated ester (26) and lithium ⁇ -benzyl (trimethylsilyl) amide The diastereomers (27a) and (27b) can be produced by reacting an organometallic base such as. By separating this diastereomer, for example, (27a) can be used in the next reaction.
  • Compound (28) is produced by subjecting compound (27a) to an acid treatment in a suitable solvent under cooling to heating.
  • the acid to be used include Lewis acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and boron trifluoride, trifluoroacetic acid, and toluenesulfonic acid
  • the solvents used in the reaction include water, alcohol solvents such as methanol, ethanol, and the like. Is used.
  • the above solvent may be a mixture with water.
  • protecting groups R 61 of the Amino groups during the reaction are cleaved. In that case, it is necessary to react with an appropriate amino group protecting reagent as necessary. .
  • An optically active compound (30) can be produced by subjecting compound (28) to an acid treatment in a solvent under cooling to heating.
  • the acid used may be appropriately selected from the above-mentioned acids and used.
  • Lewis acids such as boron trifluoride, 1] -tolue Sulfonic acid is preferred.
  • the solvent used for the reaction ether solvents such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, and aromatic solvents such as benzene and toluene are used.
  • Compound (30) can also be produced from azide form (29).
  • optically active azide (29) examples include, for example, conversion of L-aspartic acid to (R, R)-(3S, 4S) -13-amino-14-azido-5-oxotetrahydrofuran ( J. Chem., 71, 1407, pp. 1407, 19993).
  • An optically active azide compound (29) can be produced by removing such a protective group or converting a functional group as necessary by applying such a known method or the method.
  • the compound (30) can be produced by reducing the azide of the azide derivative (29) to an amino group, and then reacting with an appropriate protecting reagent for an amino group.
  • the same reagents and reaction conditions as described in the method for converting the azide form (25) to the compound (2c) in Production Method 9 may be used.
  • Compound (31) can be produced by converting the hydroxyl group of compound (28) to an amino group and then treating with a base.
  • the method for converting the hydroxyl group of compound (28) to an amino group can be carried out, for example, according to the above-mentioned Production Method 8.
  • the compound (31) can be produced by treating the alcohol form (28) with an oxidizing agent and then reductively aminating the obtained aldehyde form.
  • the oxidizing agent used in the above reaction include pyridinum chromatochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), and pyridine complex salt of sulfur trioxide.
  • amines include primary alkylamines such as / ammonia, methylamine and ethylamine, and primary arylamines such as benzylamine, p-methoxybenzylamine and 2,4-dimethoxybenzylamine.
  • reduction method include hydrogenation using a palladium-based catalyst, a Raney nickel catalyst, or a platinum catalyst, and a reaction using a reducing agent such as sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, or the like. Yes, reagents and conditions should be selected according to the properties of the compound.
  • the base used in the above step may be appropriately selected from the bases described in Production Method 7 and used.
  • Compound (31) can be obtained by using the above compound (30) and amines in the literature (Tetrahedron Let et., 41, 1141, 2000; Heterocycles, 53, 173, 2000) It can be manufactured by the method described or by applying the method.
  • the amine used include primary alkylamines such as ammonia, methylamine and ethylamine, primary arylamines such as benzylamine and p-methoxybenzylamine, and aniline.
  • Compound (32) can be produced by treating the above compound (31) with a reducing agent in a solvent under cooling to heating.
  • the reducing agent include a reducing agent such as a polan-tetrahydrofuran complex, a polan-methyl sulfide complex, and lithium aluminum hydride.
  • the reagents and conditions may be selected according to the properties of the compound.
  • the solvent an organic solvent that does not react with a substrate, a product, a reagent, or the like, particularly an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane is desirable.
  • Compounds (30), (31) and (32) produced by the above method can be converted into an optically active form (lc) of the compound of the present invention according to Production method 8 described above.
  • optically active substances having different steric coordinations in a similar step if starting materials having different steric coordination are used. it can.
  • T 1 is one CO—CO—N (R ′) — group (wherein R ′ is the same as described above) can be produced by the following route.
  • the compound (4) is produced by derivatizing the carboxylic acid (33) into an acid halide or an active ester and reacting with the diamine (2), and the obtained compound (4) is added to the carboxylic acid (5).
  • reaction reagents and conditions generally used for peptide synthesis may be applied mutatis mutandis.
  • the above-mentioned acid halide can be produced by treating the carboxylic acid (33) with an acid halide such as thionyl chloride and oxalyl chloride.
  • an acid halide such as thionyl chloride and oxalyl chloride.
  • active esters There are various types of active esters.
  • phenols such as p-nitrophenol, N-hydroxybenzotriazole or N-hydroxysuccinimide and carboxylic acid (33) are converted into N, N '
  • the compound can be produced by reacting with a condensing agent such as dicyclohexylcarposimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide.hydrochloride.
  • the active ester is obtained by reacting carboxylic acid (33) with pentafluorofluorotrifluoroacetate, etc., and reacting carboxylic acid (33) with 1-benzotriazolyloxytripyrrolidinophosphonium hexaffluo.
  • reaction with lophosphite reaction of carboxylic acid (33) with getyl cyanophosphonate (salting method), reaction of carboxylic acid (33) with triphenylphosphine and 2,2'-dipyridyldis It can also be produced by reaction with sulfide (Mukoyama method).
  • the mixed anhydride, acid halide or active ester of carboxylic acid (33) obtained in this way is reacted with diamine (2) in an inert solvent in the presence of a suitable base at 178 ° C to 150 ° C. By doing so, compound (4) can be produced.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by reacting the obtained compound (4) with a mixed acid anhydride, acid halide or active ester of the carboxylic acid (5) under similar conditions.
  • the reagents and reaction conditions in the reaction between the compound (4) and the carboxylic acid (5) are the same as those in the reaction between the diamine (2) and the carboxylic acid (33).
  • the base and the solvent used in each of the above steps may be appropriately selected from those described in Production method 1: 3.
  • R 3 , R 4 and Q 5 represent the same as described above, and the numerals 1 and 2 indicate the positions. ]
  • the nitrogen atom in Q 5 when preparing compounds containing heteroatoms of such as an oxygen atom or Iou atom (1), the compound described in Preparation Method 7 and (2 c) and the local Bonn acid (3) In the above reaction, the carboxylic acid (3) may be replaced with the carboxylic acid (33). That is, a compound containing a hetero atom in Q 5 in the following route (1), can be prepared ie compound (lc).
  • T ′ is one group of CO—CO—N (R ′) (in the group, R ′ Represents the same as described above. ]
  • T 1 is —CO—CO—N (R ′) (wherein R ′ is the same as described above)
  • R ′ is the same as described above
  • the amine (9) used here can be produced, for example, by the route shown as the production route of the amine (41) described below in addition to the route described in the production method 2.
  • R 3 , R ⁇ QQ 2 and Q 5 represent the same as described above, and R 52 represents a protecting group for an amino group.
  • the compound (34) in the above-mentioned production step can be produced by treating a cycloalkene with perbenzoic acid or a derivative thereof in a solvent such as dichloromethane to effect epoxidation.
  • a solvent such as dichloromethane
  • the usual conditions for epoxidizing alkenes may be applied mutatis mutandis.
  • Compound (34) can also be produced by the method described in J. Org. Cem., Volume 61, 8687-8691 (1996) or a method analogous thereto.
  • Compound (34) can be converted to compound (36) by catalytically reducing azide (35) obtained by treating with sodium azide or the like according to a conventional method, and protecting the amino group.
  • the protecting group for the amino group those described in Production method 2 can be mentioned.
  • the compound (36) can be converted to an azide (38) in the same manner as in the method described in Production Method 5, and then the protecting group for the amino group can be removed to give the compound (39).
  • Compound (39) can be reacted with carboxylic acid (5) to give compound (40), and then catalytically reduced to give compound (41).
  • T 1 is —CO—CO—N (R ′) — group (wherein, R ′ is the same as defined above.)
  • Compound (1) is that the reaction between compound (9) and carboxylic acid (3) in the route described in Production Method 2 is replaced with the reaction between compound (9) and carboxylic acid (33). Can also be manufactured.
  • T 1 is a CO—CO—N (R ′) — group (in the group, R 'Indicates the same as above. ]
  • T 1 is —CO—A 1 —N (R ") (wherein, R" represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group, and A 1 has 1 carbon atom which may have a substituent. Represents an alkylene group of 5 to 5.) is a compound (9) described in Production Method 2 and Q 4 —N (R ′′)-A 1 —C0 2 H (42) are inactive. It can be produced by reacting with a condensing agent in a solvent at a temperature of from 50 to 50 ° C.
  • condensing agent for example, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3- (3- (3 —Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, etc.
  • inert solvents include alkyl halide solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and the like.
  • Ether solvents such as Emissions, may be mentioned aromatic solvents such as toluene, N, amide solvent such such as N- dimethylformamide.
  • T 1 is a group of -CO-A'-N (R") (where R "is a hydrogen atom , A hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group, and A 1 represents an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms which may have a substituent.
  • Compound 42 described in the above-mentioned production method can be obtained by converting an ester of arylamine with bromoalkanoic acid such as 4-chloroaniline into a base such as potassium carbonate in a solvent such as acetonitrile or N, N-dimethylformamide.
  • the ester can be produced by hydrolysis using an alkali such as lithium hydroxide, potassium hydroxide or sodium hydroxide.
  • a potassium salt or the like may be directly used for the reaction.
  • T 1 Gar CO- NH- NH- compound is a group (1), the compound of the according to the production method 2 (9) and Q 4 _NH- NH- C0 2 Ph ( 43) an inert solvent If necessary, the reaction can be carried out at room temperature to 150 ° C in the presence of a base.
  • the inert solvent in addition to acetonitrile and N, N-dimethylformamide, those described in Production Method 14 can be mentioned as typical examples.
  • Bases include pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [5.4.0] (DBU).
  • T 1 represents one C ⁇ _NH—NH— group
  • Ph represents a phenyl group.
  • the compound (43) described in the above-mentioned production method is, for example, an arylhydrazine such as 4-chlorophenylhydrazine and diphenylcarbonate and acetonitrile,
  • the compound (1) wherein T 1 is a —CO—A 2 —CO— group (where A 2 represents a single bond or an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms) is a compound described in Production method 2.
  • Q 4 - CO- a 2 - C0 2 H (44) using a condensing agent in an inert solvent - can be prepared by reacting ° C - 50 to 50.
  • the condensing agent include N, N'-dicyclohexylcarboimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carboimide.hydrochloride.
  • the solvent include the solvents described in Production Method 16.
  • T 1 is one CO—A 2 —CO— group (where A 2 is a single bond or Represents an alkylene group of 1 to 5.).
  • Compound (44) described in the above production method when A 2 is a single bond, for example, an aromatic hydrocarbon such as benzene and an aromatic heterocycle such as thiophene and a oxoacetate ester (example, C 1 CO- C0 2 E t ) and Friedel 'compound prepared by Crafts reaction (eg, Q 4 - CO- C0 2 E t) of lithium hydroxide, hydroxide force Riumu hydroxide Natoriumu etc. It can be produced by hydrolysis using the above-mentioned method.
  • an aromatic hydrocarbon such as benzene and an aromatic heterocycle such as thiophene and a oxoacetate ester
  • Friedel 'compound prepared by Crafts reaction eg, Q 4 - CO- C0 2 E t
  • compound (44) is characterized in that when A 2 is a methylene group, for example, arylarylcarbonyls such as 4_chlorobenzoyl chloride ⁇ ⁇ heteroarylcarbonyl chlorides such as thiophenecarponyl chloride are used.
  • Te eg, Q 4 _CO_CH 2 - C_ ⁇ 2 E t
  • Lithium, potassium hydroxide can be produced by hydrolyzing with an alkali such as sodium hydroxide.
  • a carboxylic acid obtained by subjecting the carbonyl group to ethylene ketalization and then hydrolyzing it may be used for the reaction with the compound (9).
  • a 2 is an alkylene group having 2 or more carbon atoms in the compound (44)
  • an aromatic hydrocarbon such as benzene or an aromatic heterocycle such as thiophene and an alkylenedicarbonic acid monoester monochloride may be used.
  • pretend ketoester derivative obtained according to one del-Crafts reactions eg, Q 4 _C_ ⁇ one a 2 - C_ ⁇ 2 E t
  • lithium hydroxide potassium hydroxide
  • hydrolysis using Al Chikarari such as sodium hydroxide It can be manufactured by decomposition.
  • T 1 is a —CO—A 3 —CO—NH— group (where A 3 represents an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms) is a compound (1) described in Production Method 2.
  • Q 4 —NH—CO—A 3 —C ⁇ 2 H (45) in an inert solvent at 150 to 50 ° C. using a condensing agent.
  • the condensing agent include N, N'-dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylamino-propyl) carbodiimide.hydrochloride.
  • inert solvents examples include alkyl halide solvents such as dichloromethane, chloroform, and carbon tetrachloride; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and dioxane; and aromatic solvents such as benzene and toluene. And amide solvents such as N, N-dimethylformamide.
  • T 1 is — C 0_A 3 —CO— group (wherein A 3 represents an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms).
  • T 1 is a —CS—CO—N (R ′) — group (wherein R ′ is the same as described above) can be produced by the following route.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by dissolving or suspending the sodium thiosulfate (46) and the compound (9) in a solvent and heating.
  • the reaction temperature is preferably from 80 to 200 ° C, particularly preferably around 150 ° C.
  • Solvents used in this reaction include water, alcohols such as methanol and ethanol, basic solvents such as pyridine and N-methylmorpholine, alkyl halide solvents such as dichloromethane and chloroform, tetrahydrofuran, 1, Examples include ether solvents such as 2-dimethoxyethane and dioxane, and amide solvents such as N, N-dimethylformamide. These solvents may be appropriately mixed and used.
  • the mixed solvent examples include a mixed solvent of methanol and dichloromethane. In this reaction, it is not necessary to reflux the solvent.
  • the reaction solution or the reaction mixture
  • the reaction solution is heated to an external temperature of 150 ° C. After distilling off the residue, the residue is continuously heated at the same temperature.
  • T 1 is a —CO—CS—N (R ′) — group (wherein R ′ is the same as described above) can be produced by the following route.
  • T 1 represents a —CO-CS-N (R ′) — group (in the group, R ′ has the same meaning as described above. ) Is shown.
  • Conditions for producing compound (47) from compound (9), solvents and the like are as follows: What is generally used in the reaction with the lid may be applied mutatis mutandis. In order to produce the compound (48) from the compound (47), it may be heated to reflux with sodium thiosulfate for about 2 hours in a solvent such as ethanol. When the compound (47) is a salt such as hydrochloric acid, the reaction may be carried out in the presence of a base such as sodium hydrogen carbonate.
  • the production conditions for compound (48) are not limited to those described herein, and the temperature, the type of solvent, and the type of base can be appropriately changed.
  • the reaction conditions of compound (48) and HN (R ') -Q 4 are the same as those described in the production method 19.
  • T D compound is Chiokaruponiru group (one CS- group) (1) can be prepared by the following route.
  • T 1 is - S0 2 - group, -CO- group, -CO - NH- group, one CS-NH — Group, —CO— NH— NH— group, one CO—CO— N (R ′) one group (wherein R ′ is the same as above), one CO-CS-N (R ′) —Group (in the group, R ′ is the same as described above), one CS—CO—N (R ′) —group (in the group, R ′ is the same as described above), one CS—CS — N (R ′) — group (wherein R ′ is the same as above), — CO— A 1 — N (R ”) — group (wherein A 1 and R" are the same as above) .
  • the compound (49) is subjected to a dehydration reaction with an amine (50) in the presence of an acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid to lead to a compound (51).
  • the compound (1) of the present invention can be produced by heating in a solvent.
  • the conditions for producing the compound (51) from the compound (49) and the amine (50) those generally used in the production of Schiff bases may be applied mutatis mutandis. Specifically, heating and refluxing in benzene or toluene in the presence of an acid catalyst may be performed under the condition that water is removed from the reaction system using a Dean-Stark apparatus or the like. Further, when water is removed from the reaction system, a molecular sieve may be used.
  • T 1 is —CS—CO—N (R ′) (wherein R ′ is the same as described above)
  • R ′ is the same as described above
  • Unsaturated compound (52) HN (R ') a hetero aryl ⁇ Min and dichloro acetyl Rukuroraido such ⁇ re Ruamin or aminopyridine, such as 4 one Kuroroa diphosphate equivalent to Q 4 N, such as N- dimethylformamide It can be produced by reacting at 178 ° C to 150 ° C in an active solvent or a basic solvent such as pyridin. It is also possible to manufacture the dichloroacetic acid and HN (R ') Q 4 the corresponding Amin allowed in the production method 1 is reacted in the predicate base was reagents and conditions to compound (52).
  • Compound (1) is prepared by suspending compound (52) and powdery More efficient production can be achieved by adding diamine (9) to a base such as pyreylamine or triethylamine and reacting at a reaction temperature of 0 ° C to 200 ° C.
  • the amount of the powder used for the reaction is preferably 1 equivalent.
  • the reaction temperature is preferably from 60 ° C to 160 ° C, particularly preferably from 90 ° C to 140 ° C.
  • Solvents used in this reaction include amide solvents such as N, N-dimethylformamide, basic solvents such as N-methylmorpholine and pyridine, alcohols such as ethanol and butanol, ether solvents such as dioxane, and the like. Examples include acetonitrile and water.
  • T 1 is —CS—CO—N (R ′) (wherein R ′ is the same as described above)
  • R ′ is the same as described above
  • T 1 is -.
  • Unsaturated compound (53) HN (R ') corresponding to Q 4 4-Kuroroa the Ari Ruamin or hetero aryl ⁇ Min and chloroacetyl click port ride such Aminobirijin such diphosphate N, such as N- dimethylformamide It can be produced by reacting at 178 ° C to 150 ° C in an active solvent or a basic solvent such as pyridine. Also, it is possible to produce a black hole acetate and HN (R ') Q 4 the corresponding Amin reacted with reagents and conditions described in Production Method 1 Compound (53).
  • Compound (1) is prepared by suspending compound (53) and whey powder in a solvent, adding a base such as diisopropyl pyrethylamine or triethylamine, stirring for 5 minutes to 8 hours, and then adding diamine (9) and a condensing agent. Manufacture by reacting be able to.
  • the amount of powder used for the reaction is preferably 2 equivalents or more, and the reaction temperature is 0 ° (: to 80 ° C.
  • Preferred examples of the condensing agent include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl).
  • the solvent include carbodiimide hydrochloride and N, N'-dihexyl hexyl carbopimide, etc.
  • Examples of the solvent used in this reaction include amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylmorpholine, Examples thereof include basic solvents such as pyridine, alkyl halide solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as dioxane, and acetonitrile, etc.
  • the reaction proceeds without a condensing agent, and the compound (1)
  • alcohols such as methanol and ethanol, water, and the like can be used. That.
  • T 1 is —CS—CO—N (R,) (wherein R ′ is the same as described above), T 1 is —CS—CO—N (R ′) )
  • the compound can also be produced by the following route via compound (4), which is one group (wherein, R ′ is the same as defined above).
  • T 1 represents a —CS—CO—N (R ′) — group (wherein, R and R are the same as defined above).
  • dichloroacetamide (52) or chloroacetamide ( 53) After reacting the zeolite powder and the amine (7) in a solvent in the presence of a base, the protecting group is deprotected to produce a compound (4).
  • the compound (1) of the present invention can be produced by condensing the acid (5).
  • Compound (54) is prepared by suspending compound (52) and iodine powder in a solvent, adding a base such as diisopropylethylamine or triethylamine and amine (7), and reacting at a reaction temperature of 0 ° C to 200 ° C. This allows for more efficient production.
  • the amount of the powder used for the reaction is preferably 1 equivalent.
  • the reaction temperature is preferably from 60 ° C to 160 ° C, particularly preferably from 90 ° C to 140 ° C.
  • Solvents used in this reaction include amide solvents such as N, N-dimethylformamide, basic solvents such as N-methylmorpholine and pyridine, alcohols such as ethanol and butanol, and ether solvents such as dioxane. Solvents, acetonitrile, water and the like can be mentioned.
  • the compound (54) is prepared by suspending the compound (53) and iodine powder in a solvent, adding a base such as diisopropylethylamine or triethylamine, and stirring for 5 minutes to 5 hours. It can be produced by adding and reacting a condensing agent.
  • the amount of powder used for the reaction is preferably 2 equivalents or more, and the reaction temperature is preferably 0 ° C to 80 ° C.
  • the condensing agent include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide.hydrochloride or N, ⁇ '-dicyclohexylcarboimide.
  • Solvents used in this reaction include amide solvents such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, basic solvents such as ⁇ -methylmorpholine and pyridine, alkyl halide solvents such as dichloromethane and chloroform, and dioxane. Examples include ether solvents, acetate nitrile and the like.
  • compound (54) can be produced.
  • alcohols such as methanol and ethanol, water, and the like can be used.
  • compound (54) can also be produced by reacting sodium thiosulfate (46) with amine (7) under the reaction conditions described in Production Method 19.
  • Compound (4) can be produced by treating compound (54) with trifluoroacetic acid or the like at a temperature of from 20 ° C to 70 ° C.
  • the carboxylic acid (5) is produced from the compound (4) in which T 1 thus produced is one group of —CS—CO—N (R ′) (wherein, R ′ is the same as described above).
  • the compound (1) of the present invention can be produced by reacting by the method described in Method 1.
  • the t tert -butoxycarbonyl group of compound (7) can be replaced with another amino-protecting group as described in Production method 2.
  • the type of the protecting group may be selected according to the properties of the compound and the like, and when the protecting group is cleaved, the reagent and the condition according to the protecting group may be selected.
  • T 1 is a —C ⁇ —N (R,) — CO— group, wherein R ′ is the same as defined above.
  • the compound (1) of the present invention is obtained by converting an arylamide such as 4-cyclobenzamide or a heteroarylamide such as picolinamide corresponding to HN (R ′) COQ 4 (55) into an isocyanate intermediate. Reacted with amine (7) After deprotecting the compound (54) produced by the above, the compound (4) obtained can be condensed with a sulfonic acid (5) to produce the compound (54).
  • an arylamide such as 4-cyclobenzamide or a heteroarylamide such as picolinamide corresponding to HN (R ′) COQ 4 (55)
  • an isocyanate intermediate Reacted with amine (7)
  • the compound (4) obtained can be condensed with a sulfonic acid (5) to produce the compound (54).
  • an amide (55) is reacted with oxalyl chloride in an inert solvent at a reaction temperature of 20 ° (: to 100 ° C) to produce an acyl isocyanate derivative, and the amine (7) and 0 ° (: to 100 ° C) are produced.
  • the compound (54) can be produced by reacting at a reaction temperature of ° C.
  • the inert solvent used in this reaction include halogenated alkylated solvents such as dichloromethane, chloroform, and dichloroethane, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • examples include ether solvents such as sun, aromatic solvents such as benzene and toluene, amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetoamide, and acetonitrile.
  • Compound (4) can be produced by treating compound (54) with trifluoroacetic acid at a temperature of from 20 ° C to 70 ° C.
  • the carboxylic acid (5) is produced from the compound (4) in which T 1 thus produced is a CO—N (R ′) — CO— group (wherein R ′ is the same as described above).
  • the compound (1) of the present invention can be produced by reacting by the method described in Method 1.
  • the t tert -butoxycarbonyl group of compound (7) can be replaced with another amino-protecting group as described in Production method 2.
  • the type of the protecting group may be selected according to the properties of the compound and the like, and when the protecting group is cleaved, the reagent and the condition according to the protecting group may be selected.
  • T 1 is a —SO z —N (R ′) — group (wherein R ′ is the same as described above) can be produced by the following route.
  • T 1 is a single S ⁇ 2 —N (R ′) —group (wherein, R ′ is It shows the same thing as).
  • Compound (1) is, HN (R ') in an inert solvent Amin and black port sulfates such as 4 one Kuroroa diphosphate equivalent to Q 4, prepared by reacting at a reaction temperature of _78 ° C ⁇ 30 ° C It can be produced by activating the resulting amidosulfuric acid derivative with a reagent such as phosphorus pentachloride and then reacting it with an amine (9).
  • a reagent for activating the amidosulfuric acid derivative in addition to a halogenating reagent such as phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride, for example, a condensing agent such as 1,1'-potassyldiimidazole is also used.
  • Inert solvents used in this reaction include alkyl halide solvents such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane, ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, aromatic solvents such as benzene and toluene, N, N Amide solvents such as dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; and acetonitrile.
  • R 1 RQ 3 and Q 4 represent the same as described above, and T 1 represents a carbonyl group, a sulfonyl group, or a —CO—CO—N (′) — group (wherein, R ′ is the same as described above.) ) Is shown. ]
  • Q 5 is a group (CH 2 ) m—CH 2 —A-CH 2 — (CH Z ) n— (in the group, m and n are each independently 0, indicates an integer of 1-3, a is an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, -SO-, one S0 2 -, one NH-, - O-NH-, one NH- NH-, one S-NH-, one SO- NH- or -. where S 0 2 illustrates a _NH_)), compound are preferred.
  • Q 5 is a group (CH 2 ) m-CH 2 -A—CH 2 — (CH 2 ) n- (in the group, m and n are Each independently represents an integer of 0 or 1 to 3;
  • A represents an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, one SO—, —SO, —, one NH—, one O—NH—, one NH—NH—, It represents one S—NH—, one SO—NH— or —S ⁇ 2 —NH—.
  • T 1 is a carbonyl group, a sulfonyl group or a CO—CO—N (R ′) — group ( In the group, R 'is the same as defined above. ]
  • T 1 in the above formula is a —CO—CO—N (R ′) — group (wherein R ′ is the same as defined above), and T 1 is carbonyl.
  • a group a is an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, one SO-, one S0 2 -, _NH -, one 0- NH-, -NH-NH-, one S- NH- one S 0- NH — Or _ S 0 2 — NH
  • R ′ is the same as defined above
  • T 1 is carbonyl.
  • a group a is an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, one SO-, one S0 2 -, _NH -, one 0- NH-, -NH-NH-, one S- NH- one S 0- NH — Or _ S 0 2 — NH
  • the following compound (22) described in Production Methods 8 and 13 is important as an intermediate for producing Compound (1) in the
  • T 1 is a carbonyl group, a sulfonyl group, or one group of —CO—CO—N (R ′) (In the group, R ′ is the same as defined above.), And R 51 is a protecting group for an amino group.
  • T 1 in the above formula is one group of —CO—CO—N (R ′) (wherein R ′ is the same as described above), and T 1 is carbonyl.
  • a group a is an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, -SO-, one S0 2 -, - NH-, one hundred and one NH-, -NH-NH-, - S -NH-, one S_ ⁇ one Compounds in which NH— or 1 S ⁇ 2 —NH 1 are preferred.
  • optically active compound (7a) described in production method 6 is important as an intermediate for producing compound (1) in the present invention.
  • Q 5 in the above formula is a group — (CH 2 ) m —CH 2 —A—CH 2 — (CH 2 ) n — (wherein m and n are each independently 0, indicates an integer of 1 to 3, a is an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, one SO- one S_ ⁇ 2 -, - NH-, -0- NH-, one NH- NH-, one S- NH- , 1 S 0 —NH— or 1 S 0 2 —NH—.
  • R 3 , R 4 , A, m and n are the same as those described above, and R 51 represents a protecting group for an amino group.
  • A is an oxygen atom in the above formula, the nitrogen atom, a sulfur atom, One SO- one S_ ⁇ 2 - one Dai one, One O-NH-, One Dai one NH- one S —NH—, —S 0—NH— or compounds that are 1 S ⁇ 2 —NH— are preferred.
  • optically active trans-type compounds (30), (31) and (32),
  • R 3 , m and n represent the same as described above, and R 51 and R 61 each represent a protecting group for an amino group.
  • R 3 , m and ⁇ represent the same as described above, and R 51 and R 61 each represent a protecting group for an amino group.
  • R 3 , m and 11 represent the same as described above, and R 51 and R 61 represent a protecting group for an amino group.
  • R 3 , m and n represent the same as described above, and R 51 and R 61 each represent a protecting group for an amino group.
  • the diamine derivative of the present invention exhibits a potent inhibitory effect on activated blood coagulation factor X, it is a drug for mammals including humans, particularly an activated blood coagulation factor X inhibitor, a blood coagulation inhibitor, and a thrombus.
  • embolic prophylaxis and / or therapeutic agents, thrombotic disorders prophylactic and / or therapeutic agents, as well as cerebral infarction, cerebral embolism, myocardial infarction, angina pulmonary infarction, pulmonary embolism, Bajaja disease, deep vein thrombosis, Generalized intravascular coagulation, prosthetic valve thrombus formation after Z-joint replacement, thrombus formation and reocclusion after revascularization, systemic inflammatory syndrome (SIRS), multiple organ failure (MODS), extracorporeal It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for blood clot formation during circulation or blood coagulation during blood collection.
  • SIRS systemic inflammatory syndrome
  • MODS multiple organ failure
  • the dose is 1 mg to 1 g, preferably 1 Omg to 30 Omg per day for an adult.
  • the dosage for animals may vary depending on the purpose of administration (treatment or prevention), the type and size of the animal to be treated, the type and extent of the infected pathogen, but is generally used as a daily dose. It is in the range of 0.1 mg to 20 mg, preferably 0.5 mg to 10 mg per kg body weight.
  • This daily dose is administered once a day or in 2 to 4 divided doses. The daily dose may exceed the above-mentioned amount if necessary.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention can be prepared by selecting an appropriate preparation according to the administration method and preparing various preparations which are generally used.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as a main component include tablets, powders, granules, capsules, liquids, and syrups. Drops, elixirs, oily or aqueous suspensions, and the like can be exemplified as oral preparations.
  • Injectables may use stabilizers, preservatives, and solubilizers in the preparation.After storing solutions that may contain these adjuvants in containers, freeze-dry or otherwise prepare them as solid preparations before use. It may be a formulation. In addition, a single dose may be stored in one container, or a multiple dose may be stored in one container.
  • Examples of the external preparation include liquid preparations, suspensions, emulsions, ointments, gels, creams, lotions, sprays, patches and the like.
  • the solid preparation contains pharmaceutically acceptable additives together with the compound of the present invention, such as fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution enhancers, wetting agents, lubricants, etc. Can be selected and mixed as needed to form a formulation.
  • Liquid preparations include solutions, suspensions, emulsions and the like, and may also contain suspending agents, emulsifiers and the like as additives.
  • Embodiments of the compound of the present invention include the following compounds (A) to (E).
  • R 1 and R each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group
  • Q 1 is a saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group which may have a substituent, A saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a group, or a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group which may have a substituent Indicates;
  • Q 2 is a group of the following
  • Q 4 is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenylene group or a group having 2 to 8 carbon atoms— (CH 2 ) m-CH 2 -A-CH 2- (CH 2 ) n -(Wherein, m and n each independently represent an integer of 0, 1-3, and A represents an oxygen atom, a sulfur atom, _S ⁇ —, -SO ”, _NH—, — ⁇ NH—, —NH—, 1 S—NH—, —SO—NH— or —S ⁇ 2 _NH—, 1 and 2 indicate positions.) Indicates; R 3 and R 4 are on the ring containing Q 4 Substituted on a carbon atom, a nitrogen atom or a sulfur atom, independently of each other, a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogen atom, a halogenoalkyl group
  • Q 3 represents an aryl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent
  • T 1 represents a carbonyl group or a sulfone group 5.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group
  • Q 1 is a saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group which may have a substituent, A saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a group, or a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group which may have a substituent Shows;
  • Q 2 is a single bond, a divalent saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, or a divalent saturated or unsaturated 5 to 6 which may have a substituent.
  • Membered heterocyclic group a divalent saturated or unsaturated dicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent, or a divalent saturated or unsaturated group which may have a substituent.
  • Q 3 is a group of the following
  • Q 5 represents an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, Aruke two Ren Motoma other group having 2 to 8 carbon atoms - (CH 2) m- CH 2 -A- CH 2 - (CH 2) n —
  • m and n each independently represent an integer of 0, 1 to 3
  • A represents an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, one SO—, one SO “, one NH—, one O— . in which one, - NH- NH-, - S- NH- , - SO- NH- or showing an S0 2 _NH-) indicates;
  • R 3 and R 4 are substituted on the carbon atom, nitrogen atom or sulfur atom on the ring containing Q 5 , and each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogen atom, a halogeno atom.
  • Q 4 represents an aryl group that may have a substituent, an arylalkenyl group that may have a substituent, a heteroaryl group that may have a substituent, or a heteroaryl group that may have a substituent.
  • Monoalkenyl group, saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent, saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic which may have a substituent A fused heterocyclic group of the formula:
  • R ′ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group
  • Q 1 is a saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, A saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group which may have a substituent, a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent, or substitution A saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group which may have a group;
  • Q 2 is a single bond, a divalent saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, a divalent saturated or unsaturated 5 to 7-membered which may have a substituent.
  • Membered heterocyclic group a divalent saturated or unsaturated dicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent, or a divalent saturated or unsaturated group which may have a substituent.
  • Q 3 is a group of the following
  • Q 5 is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenylene group or a group having 2 to 8 carbon atoms— (CH 2 ) m—CH 2 —A—CH 2 — (CH 2 ) n — (Wherein m and n each independently represent an integer of 0, 1-3, and A represents an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, one SO—, — S ⁇ 2 —, — NH—, _0— NH—, —NH—NH—, one S—NH—, —SO—NH— or one S ⁇ 2 —NH—.
  • R 3 and R 4 are substituted on a carbon atom, a nitrogen atom or a sulfur atom on the ring containing Q 5 , and each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogen atom, A logenoalkyl group, a cyano group, a cyanoalkyl group, an amino group, an aminoalkyl group, an N-alkylaminoalkyl group, an N, N-dialkylaminoalkyl group, an acyl group, an acylalkyl group, an optionally substituted acylamino group, Alkoxyimino group, hydroxyimino group, acylaminoalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, hydroxyalkyl group, carboxyl group, hydroxyalkyl group, alkoxycarbonyl group, alkoxycarbonylalkyl group, alkoxycarbon
  • Q 4 represents an aryl group which may have a substituent, an aryl alkenyl group which may have a substituent, an aryl alkynyl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, Heteroaryl alkenyl group which may have a substituent, saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent, saturated or unsaturated which may have a substituent A bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group of the formula:
  • R 1 and R each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group
  • Q ′ is a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group which may have a substituent, Saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused carbon which may have a group A hydrogen group or a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group which may have a substituent;
  • Q 2 is a single bond, a divalent saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, a divalent saturated or unsaturated 5 to 7-membered which may have a substituent.
  • Membered heterocyclic group a divalent saturated or unsaturated dicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent, or a divalent saturated or unsaturated group which may have a substituent.
  • Q 3 is a group of the following
  • Q is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenylene group or group having 2 to 8 carbon atoms— (CH 2 ) ra — CH 2 — A— CH 2 — (CH 2 ) n —
  • m and n each independently represent an integer of 0, 1-3, and A represents an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, —SO—, —SO ”, one NH—, — ⁇ NH— one NH- NH-, -S- NH-, one S_ ⁇ over NH- Matawa S 0 2 - NH- shown) indicates.;
  • R 3 and R 4 are substituted on the carbon atom, nitrogen atom or sulfur atom on the ring containing Q 5 , and each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an octylogen atom, a halogeno atom.
  • Q 4 represents an aryl group which may have a substituent, an aryl alkenyl group which may have a substituent, an aryl alkynyl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, A heteroaryl alkenyl group which may have a group, a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent, a saturated or unsaturated bicyclic group which may have a substituent A fused or tricyclic fused heterocyclic group;
  • T (> represents a carbonyl group or a thiocarpenyl group
  • a 3 represents an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms
  • a group —C ( S)
  • One C ( N ⁇ R a ) _N (R b ) one (wherein, Ra represents a hydrogen atom, an alkyl group or an alkanol group, and R b represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group.
  • Ri and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group
  • Q 1 is a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group which may have a substituent, A saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a group, or a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group which may have a substituent Shows;
  • Q 2 is a single bond, a divalent saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, a divalent saturated or unsaturated 5 to 7-membered which may have a substituent.
  • Membered heterocyclic group a divalent saturated or unsaturated dicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent, or a divalent saturated or unsaturated group which may have a substituent.
  • Q 3 is a group of the following
  • Q 5 is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenylene group or a group having 2 to 8 carbon atoms— (CH 2 ) m-CH 2 -A-CH 2- (CH 2 ) n - (wherein, m and n each independently is 0, indicates an integer of 1-3, a is an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, one SO_ one S0 2 -, _NH-, one O-NH- one NH- NH-, one S- NH-, - SO- NH- or _S0 2 - NH- shown)) indicates.;
  • R 3 and R 4 are substituted on the carbon atom, nitrogen atom or sulfur atom on the ring containing Q 5 , and each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogen atom, a halogeno atom.
  • Q 4 represents an aryl group which may have a substituent, an aryl alkenyl group which may have a substituent, an aryl alkynyl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, A heteroaryl alkenyl group which may have a group; a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent; a saturated or unsaturated bicyclic ring which may have a substituent A heterocyclic or tricyclic fused heterocyclic group;
  • T Q represents a sulfonyl group or a thiocarbonyl group
  • the compound (422 mg) obtained in Reference Example 8 was suspended in methylene chloride (10 ml), and triethylamine (0.356 ml) was added to dissolve the mixture. Acetic acid (0.216 ml) was added. An aqueous solution of rumaldehyde (35% solution, 0.202 ml) and sodium triacetoxyborohydride (428 mg) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 Oml), methylene chloride (10 Oml), and a 3N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml) were added to the reaction solution to carry out a liquid separation operation.
  • Trifluoroacetic acid (15 ml) was added to a solution of the compound (50 Omg) obtained in Reference Example 19 in methylene chloride (15 ml) at room temperature, and the mixture was stirred for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was treated with methylene chloride (20 ml), triethylamine (0.495 ml), acetic acid (205 ml), formalin (0.230 ml), and sodium triacetoxyborohydride (0.23 ml). 570 mg) at room temperature.
  • the compound (46 lmg) obtained in Reference Example 22 was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (15 ml), methanol (10 ml) and water (10 ml), and lithium hydroxide (283 mg) was added at room temperature to obtain a solution. Stirred for hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added to the residue to make it weakly acidic, and the obtained powder was collected by filtration and dried to obtain the title compound (422 mg).
  • reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.

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Description

明細書
ジァミン誘導体 技術分野
本発明は、 活性化血液凝固第 X因子 （以下、 F X aと略す） を阻害して強力な 抗班液凝固作用を示し経口投与も可能な新規な化合物またはそれを有効成分とし て含有する血液凝固抑制剤または血栓もしくは塞栓の予防および Zまたは治療剤 に関する。 背景技術
不安定狭心症、 脳梗塞、 脳塞栓、 心筋梗塞、 肺梗塞、 肺塞栓、 バージャ一病、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人工弁置換後の血栓形成、 血行再建 後の再閉塞および体外循環時の血栓形成などは血液凝固能の亢進が重要な要因の 一つであることから、 用量反応性に優れ、 持続性があり、 出血の危険が低く、 副 作用の少ない、 経口投与でも直ちに十分な効果が得られる優れた抗凝固薬が求め られている （T h r o m b o s i s R e s e a r c h , 6 8巻、 5 0 7— 5 1 2頁、 1 9 9 2年） 。
様々な作用機作に基づく抗凝固薬の研究の中から、 F X a阻害薬は優れた抗凝 固薬となる可能性が示唆されている。 血液凝固系は多段階の酵素反応による増幅 過程を経て大量のトロンビンが産生され、 不溶性のフィプリンを生成する一連の 反応である。 内因系においては接触因子の活性化に引き続き多段階の反応の後に、 活性化第 V I I I因子、'カルシウムイオンの存在下にリン脂質膜上で活性化第 I X因子が第 X因子を活性化する。 また、 外因系においては組織因子の存在下に活 性化第 V I I因子が第 X因子を活性化する。 即ち、 凝固系の中での第 X因子の F X aへの活性化がトロンビン生成において必須の反応である。 両系において活性 化された第 X因子 （F X a ) はプロトロンビンを限定分解しトロンビンを生成す る。 生成したトロンビンは上流の凝固因子を活性化するため、 トロンビンの生成 はさらに増幅される。 上記のように FXaよりも上流の凝固系は内因系、 外因系 に分かれるため、 F X aよりも上流の凝固系酵素を阻害したのでは F X aの産生 を十分に抑制し得ず、 結果としてトロンビンを産生してしまうことになる。 また、 凝固系は自己増幅反応であることから、 生成した卜ロンビンを阻害するよりも上 流に位置する FXaの阻害により効率良く凝固系の抑制が達成され得る （Th r omb o s i s Re s e a r c h、 15巻、 61 7— 629頁、 1979年） 。 FX a阻害薬の優れるもう一つの点は、 血栓モデルで有効な用量と実験的出血モ デルでの出血時間を延長させる用量との乖離の大きいことことであり、 この実験 結果より F X a阻害薬は出血の危険の少ない抗凝固薬であると考えられる。
FX 阻害薬として様々な化合物が報告されているが、 一般にアンチトロンビ ン I I Iやアンチトロンビン I I I依存性のペン夕サッカライドなどは、 生体内 で血栓形成に実際的役割を果たしているプロトロンピナ一ゼ複合体を阻害出来な いことが知られ （Th r omb o s i s Re s e a r c h、 68巻、 507— 512頁、 1992年、 J ou r n a l o f C l i n i c a l I n v e s t i g a t i on、 7 1巻、 1383— 1389頁、 1983年、 Me b i o、 14巻、 8月号、 92— 97頁） 、 さらに経口投与では有効性を示さない。 吸血 動物であるダニやヒルより単離されたチックアンチコアギュラントペプチド （T AP) (S c i e n c e, 248巻、 593 - 596頁、 1990年） およびァ ンチスタシン （AST) (J ou r n a l o f B i o l og i c a l C h em i s t r y、 263巻、 10162— 10167頁、 1988年） も FXa を阻害し静脈血栓モデルから動脈血栓モデルまで抗血栓効果を示すが、 これらは 高分子のペプチドであり経口投与では無効である。 この様にアンチトロンビン I I I非依存性に凝固因子を直接阻害する経口投与可能な低分子の FX a阻害薬の 開発が行われてきた。 発明の開示
従って、 本発明の目的は、 強力な F X a阻害作用を有し、 経口投与で速やかに 十分かつ持続的な抗血栓効果を示す新規な化合物を提供することにある。
本発明者らは、 新規な F X a阻害薬の合成ならびに薬理作用の検討をした結果、 強い F X a阻害作用ならびに強い抗凝固作用を示すジァミン誘導体、 その塩、 そ れらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシドを見出した。 さらに、 これらの化合 物は、 経口投与においても即効的かつ持続的に強く F X aを阻害し、 強力な抗凝 固作用および抗血栓作用を示すことから、 血栓 ·塞栓に基づく種々の疾病の予防 薬並びに治療薬として有用であることを見い出し本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 一般式 （1 )
Q1— Q— T-N (R1) -Q-N (R2)-T-Q4 (1)
[式中、 R 1および R2は各々独立して、 水素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ルコキシ基を示し；
Q 1は、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水 素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化 水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合複素環式基を示し；
Q ま、 単結合、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 1〜 6のアルキレン基、 直鎖状 もしくは分枝状の炭素数 2〜 6のァルケ二レン基、 直鎖状もしくは分枝状の炭素 数 2〜 6のアルキニレン基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽 和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは 不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは 不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもあ る 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し； Q3は、 下記の基
Figure imgf000006_0001
[基中、 Q5は炭素数 1〜8のアルキレン基、 炭素数 2〜8のァルケ二レン基ま' たは基一 （C H2) m— C H2— A—C H2— ( C H2) „- (基中、 mおよび nは各々 独立して 0、 1〜3の整数を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 一 S O ―、 一 S〇2—、 一 N H—、 一〇一 N H―、 一 N H— NH—、 一 S— N H—、 一 S O— NH—または— S 02—NH—を示す。 ） を示し；
： 3および R ま、 Q5を含む環上の炭素原子、 窒素原子または硫黄原子上に置換し、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハ ロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 アミノ基、 ァ ミノアルキル基、 N—アルキルァミノアルキル基、 N , N—ジアルキルアミノア ルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ基、 アルコキシィミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキ シ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルボ キシアルキル基、 アルコキシカルボ二ル基、 アルコキシカルポニルアルキル基、 アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、 カルボキシアルキルアミノ基、 アルコ キシカルポニルァミノ基、 アルコキシカルボニルァミノアルキル基、 力ルバモイ ル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—アル ケニルカルバモイル基、 ーァルケ二ルカルバモイルアルキル基、 N—ァルケ二 ルー N—アルキル力ルバモイル基、 N一アルケニルー N—アルキル力ルバモイル アルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル一 N—アルコキシ力 ルバモイル基、 N—アルコキシカルバモイルアルキル基、 N—アルキル一 N—ァ ルコキシカルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよ い力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置 換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボニル基、 力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 ァ ルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキルカルパモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力 ルポニルォキシアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環基、 置換基を有してもよい 3〜6員の複素環アルキル基、 アル キルスルホニルァミノ基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァ ミノアルキル基、 7リ一ルスルホニルァミノアルキル基、 アルキルスルホニルァ ミノカルポニル基、 ァリールスルホニルァミノカルボニル基、 アルキルスルホ二 ルァミノカルボニルアルキル基、 ァリ一ルスルホニルァミノカルポニルアルキル 基、 ォキソ基、 力ルバモイルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 カルポキシアルキ ルォキシ基、 アルコキシカルポニルアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシル ォキシアルキル基、 ァリールスルホニル基、 アルコキシカルボニルアルキルスル ホニル基、 カルボキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルポニルァシル基、 アルコキシアルキルォキシカルボ二ル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシ ル基、 ハロゲノアシル基、 カルボキシァシル基、 アミノアシル基、 ァシルォキシ 基、 アルコキシアルキルスルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜6員の複素環 スルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜6員の複素環ォキシ基、 N—アルキル アミノアシル基、 N, N—ジアルキルアミノアシル基、 アルキル基上に置換基を を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスルホニル基、 アルキ ルスルホニルァシル基、 N—ァリール力ルバモイル基、 N— 3〜6員の複素環力 ルバモイル基、 N—アルキル一 N—ァリール力ルバモイル基、 N—アルキル— N 一 3〜 6員の複素環力ルバモイル基、 N—ァリ一ルカルバモイルアルキル基、 N 一 3〜 6員の複素環力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル— N—ァリールカル バモイルアルキル基、 N—アルキル— N— 3〜 6員の複素環力ルバモイルアルキ ル基、 ァミノカルポチオイル基、 N—アルキルアミノカルポチオイル基、 N， N
Figure imgf000008_0001
ル基、 アルコキシアルキル (チォ力ルポニル) 基、 アルキルチオアルキル基または N—ァシルー N
Figure imgf000008_0002
を示すか、 あるいは、 R3および R4は一緒になつて炭素数 1〜 5のアルキレン基、 炭素数 2〜 5のァルケ二レン基、 炭素数 1〜 5のアルキレンジォキシ基または力 ルポ二ルジォキシ基を示す。 ) を示し；
Q4は、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるァリ ールアルケニル基、 置換基を有することもあるァリールアルキニル基、 置換基を 有することもあるへテロアリール基、 置換基を有することもあるへテロアリール アルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性 または 3環性の縮合複素環式基を示し；
Tflは力ルポニル基またはチォカルポ二ル基を示し；
T1は、 カルポニル基、 スルホニル基、 基一 C (=0) 一 C (=0) 一 N (R') 一、 基— C (=S) — C (=0) -N (R') 一、 基— C (=0) — C (=S) -N (R') 一、 基— C (=S) -C (=S) -N (R') 一（基中、 R'は水素原 子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 )、 基— C ( = 0) -A1- N (R" ) — （基中、 A1は置換基を有することもある炭素数 1〜5のアルキレ ン基を示し、 R" は水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ) 、 基一 C (=0) —NH―、 基— C (-S) — NH -、 基一 C (=0) -NH 一 NH―、 基— C (=0) 一 A2— C (=0) - (基中、 A2は単結合または炭素 数：！〜 5のアルキレン基を示す。 ） 基— C (=0) — A3—C (=0) —NH—
(基中、 A3は炭素数 1〜5のアルキレン基を示す。 ） 、 基一 C (=0) 一 C ( = NORa) -N (Rb) 一、 基 _C (=S) 一 C (=N〇Ra) _N (Rb) - ( 基中、 Raは水素原子、 アルキル基またはアルカノィル基を示し、 R ま水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基一 C (=〇） _N = N—、 基一 C (=S) — N = N -、 基一 C ( = NORc) — C (=0) —N ( d) 一 ( 基中、 Rcは水素原子、 アルキル基、 アルカノィル基、 ァリール基またはァラル キル基を示し、 Rdは水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ) 、 基一 C (=N-N (Re) (Rり ) 一 C ( = 0) — N (Rg) 一 （基中、 Re および Rfは各々独立して、 水素原子、 アルキル基、 アルカノィル基、 アルキル
(チォ力ルポニル） 基を示し、 Rgは水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアル コキシ基を示す。 ） 、 基—C (=0) -NH-C (=0) —、 基一 C (=S) 一 NH-C (=〇） ―、 基— C (=〇） -NH-C (=S) 一、 基一 C (=S) — NHC (=S) 一、 基— C (=0) ― NH— S02—、 基一 S02— NH―、 基— C (=NCN) -NH-C (=0) ―、 基—C (=S) ― C (=0) —またはチ 才力ルポ二ル基を示す。 ] で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または それらの N―ォキシドを提供するものである。
また、 本発明は、 上記一般式 （1) で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—才キシドを含有する医薬、 特に活性化血液凝固第 X因子 · 阻害剤、 血液凝固抑制剤、 血栓または塞栓の予防および Zまたは治療剤、 さらに は脳梗塞、 脳塞栓、 心筋梗塞、 狭心症、 肺梗塞、 肺塞栓、 バージャ一病、 深部静 脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人工弁ノ関節置換後の血栓形成、 血行再建 後の血栓形成および再閉塞、 全身性炎症性反応症候群 （S I RS) 、 多臓器不全
(MODS) 、 体外循環時の血栓形成または採血時の血液凝固の予防および/ま たは治療剤を提供するものである。 また本発明は、 上記一般式 （1 ') で表される化合物 （1 ) を製造するための中 間体を提供するものである。
また本発明は、 上記一般式 （1 ) で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—才キシドの医華製造のための使用を提供するものである。 さらに本発明は上記一般式 （1 ) で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—才キシドの有効量を投与することを特徴とする血栓または 塞栓の処置方法を提供するものである。
本発明の環状ジァミン誘導体は、 強力な活性化血液凝固第 X因子の阻害作用を 示すので、 医薬、 活性化血液凝固第 X因子阻害剤、 血液凝固抑制剤、 血栓または 塞栓の予防および Zまたは治療剤、 血栓性疾患の予防および Zまたは治療薬、 さ らには脳梗塞、 脳塞栓、 心筋梗塞、 狭心症、 肺梗塞、 肺塞栓、 パ一ジャー病、 深 部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人工弁 Z関節置換後の血栓形成、 血行 再建後の血栓形成および再閉塞、 全身性炎症性反応症候群 （S I R S ) 、 多臓器 不全 （M O D S ) 、 体外循環時の血栓形成または採血時の血液凝固の予防および Zまたは治療剤として有用である。 ' 発明を実施するための最良の形態
以下に、 一般式 （1 ) で表される本発明のジァミン誘導体における置換基につ いて説明する。
<基 Q4について >
基 は、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもある ァリールアルケニル基、 置換基を有すこともあるァリールアルキニル基、 置換基 を有することもあるへテロアリール基、 置換基を有することもあるへテロァリ一 ルァルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環 性または 3環性の縮合複素環式基を意味する。 基 Q4において、 ァリ一ル基としては、 炭素数 6〜 1 4のァリール基、 例えば フエニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 フエナントリル基等を挙げることがで きる。 ァリールアルケニル基とは、 炭素数 6〜1 4のァリール基と炭素数 2〜6 のァルケ二レン基とで構成する基を意味し、 例えばスチリル基等を挙げることが できる。 ァリールアルキニル基としては、 炭素数 6〜 1 4のァリール基と炭素数 2〜 6のアルキニレン基で構成する基を意味し、 例えばフエ二ルェチ二ル基等を 挙げることができる。
ヘテロァリール基は、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なく とも 1個のへテロ原子を有する芳香族性の 1価の基を意味し、 総員数 5または 6 のへテロァリール基、 例えばピリジル基、 ピリダジニル基、 ピラジニル基、 フリ ル基、 チェニル基、 ピロリル基、 チアゾリル基、 ォキサゾリル基、 ピリミジニル 基、 テトラゾリル基等を挙げることができる。 ヘテロァリールァルケニル基は、 上記のへテロアリール基と炭素数 2〜 6のァルケ二レン基とで構成する基を意味 し、 例えばチェニルェテニル基、 ピリジルェテニル基等を挙げることができる。 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基は、 飽和もしくは 不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素が 1価の基となったものを示し、 そ の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素とは、 同種もしくは 異種の飽和または不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素が 2〜 3個縮合して形成され た 2環性または 3環性の縮合炭化水素を示す。 その場合の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素とは、 例えばシクロペンダン、 シクロペンテン、 シクロ へキサン、 シクロへキセン、 シクロへキサジェン、 ベンゼン等を挙げることがで きる。 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基の具体的な例 としては、 インデニル基、 インダニル基、 テトラヒドロナフチル基、 ナフチル基 等を挙げることができる。 なお、 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮 合炭化水素基が一般式 （1 ) 中の T 1と結合する位置は特に限定されない。
飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基とは、 飽和もしく は不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環が 1価の基となったものを示し、 そ の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環は以下の 1 ) 〜3 ) を 示す。
1 ) 同種もしくは異種の飽和または不飽和の 5〜 7員の複素環が 2〜 3個縮合 して形成された 2環性または 3環性の縮合複素環、
2 ) 1個の飽和または不飽和の 5〜 7員の複素環と 1〜 2個の飽和または不飽 和の 5〜 6員の環状炭化水素が縮合して形成された 2環性または 3環性の縮合複 素環、 および
3 ) 2個の飽和または不飽和の 5〜 7員の複素環と 1個の飽和または不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素が縮合して形成された 3環性の縮合複素環。
上記の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基が一般式 （ 1 ) 中の T 1と結合する位置は特に限定されない。
上記の飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環とは、 酸素原子、 硫黄原子およ び窒素原子から選ばれる少なくとも 1個のへテロ原子を有する複素環を示し、 フ ラン、 ピロール、 チォフェン、 ピラゾ一ル、 イミダゾ一ル、 ォキサゾール、 ォキ サゾリジン、 チアゾール、 チアジアゾール、 フラザン、 ピラン、 ピリジン、 ピリ ミジン、 ピリダジン、 ピロリジン、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 ォキサジン、 ォキ サジァジン、 モルホリン、 チアジン、 チアジアジン、 チオモルホリン、 テトラゾ ール、 トリァゾ一ル、 トリァジン、 チアジアジン、 ォキサジァジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 卜リアゼピン、 チアゼピン、 ォキサゼピン等を具体例として挙げる ことができる。 また、 飽和または不飽和の 5 ~ 6員の環状炭化水素とは、 飽和も しくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基の説明において例示した飽 和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素と同じものを示す。 飽和もしくは不 飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基の具体例としては、 ベンゾフリル基、 イソべンゾフリル基、 ベンゾチェ二ル基、 インドリル基、 インドリニル基、 イソ インドリル基、 イソインドリニル基、 インダゾリル基、 キノリル基、 ジヒドロキ ノリル基、 4ーォキソジヒドロキノリル基 (ジヒドロキノリン一 4一オン) 、 テ トラヒドロキノリル基、 イソキノリル基、 テトラヒドロイソキノリル基、 クロメ ニル基、 クロマニル基、 イソクロマニル基、 4 H— 4—ォキソベンゾピラニル基、 3 , 4—ジヒドロ一 4 H— 4 _ォキソベンゾピラニル基、 4 H—キノリジニル基、 キナゾリニル基、 ジヒドロキナゾリ:^ル基、 テトラヒドロキナゾリニル基、 キノ キサリニル基、 テトラヒドロキノキサリニル基、 シンノリニル基、 テトラヒドロ シンノリニル基、 インドリジニル基、 テトラヒドロインドリジニル基、 ベンゾチ ァゾリル基、 テトラヒドロべンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾ イソチアゾ.リル基、 ベンゾイソォキサゾリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ナフチ リジニル基、 テトラヒドロナフチリジニル基、 チエノピリジル基、 テトラヒドロ チエノピリジル基、 チアゾロピリジル基、 テトラヒドロチアゾロピリジル基、 チ ァゾロピリダジニル基、 テトラヒドロチアゾロピリダジニル基、 ピロロピリジル 基、 ジヒドロピロ口ピリジル基、 テトラヒドロピロ口ピリジル基、 ピロ口ピリミ ジニル基、 ジヒドロピロ口ピリミジニル基、 ピリドキナゾリニル基、 ジヒドロピ リドキナゾリニル基、 ピリドピリミジニル基、 テトラヒドロピリドピリミジニル 基、 ピラノチアゾリル基、 ジヒドロピラノチアゾリル基、 フロピリジル基、 テト ラヒドロフロピリジル基、 ォキサゾロピリジル基、 テトラヒドロォキサゾロピリ ジル基、 ォキサゾロピリダジニル基、 テトラヒドロォキサゾロピリダジニル基、 ピロ口チアゾリル'基、 ジヒドロピロ口チアゾリル基、 ピロ口ォキサゾリル基、 ジ ヒドロピロ口才キサゾリル基、 チエノピロリル基、 チアゾロピリミジニル基、 4 一才キソテトラヒドロシンノリニル基、 1， 2 , 4—べンゾチアジアジニル基、 1 , 1ージォキシ—2 H— 1 , 2 , 4—ベンゾチアジアジニル基、 1， 2， 4 _ ベンゾォキサジァジニル基、 シクロペンタビラ二ル基、 チェノフラニル基、 フロ ピラニル基、 ピリドォキサジニル基、 ビラゾロォキサゾリル基、 イミダゾチアゾ リル基、 イミダゾピリジル基、 テトラヒドロイミダゾピリジル基、 ビラジノピリ ダジニル基、 ベンズイソキノリル基、 フロシンノリル基、 ピラゾ口チアゾロピリ ダジニル基、 テトラヒドロピラゾ口チアゾロピリダジニル基、 へキサヒドロチア ゾロピリダジノピリダジニル基、 イミダゾトリアジニル基、 ォキサゾロピリジル 基、 ベンゾォキセピニル基、 ベンゾァゼピニル基、 テトラヒドロべンゾァゼピニ ル基、 ベンゾジァゼピニル基、 ベンゾトリアゼピニル基、 チェノアゼピニル基、 テトラヒドロチェノアゼピニル基、 チェノジァゼピニル基、 チェノトリアゼピニ ル基、 チアゾロアゼピニル基、 テトラヒドロチアゾロアゼピニル基、 4, 5， 6, 7—テトラヒドロ一 5， 6—テトラメチレンチアゾロピリダジニル基、 5, 6 - トリメチレン一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロピリダジニル基等を挙げ ることができる。
上記の縮合複素環式基の縮合形式には特に制限はなく、 例えばナフチリジニル 基では、 1, 5—、 1， 6—、 1, 7—、 1, 8—、 2, 6—または 2, 7—ナ フチリジニル基のいずれでもよく、 チエノピリジル基では、 チエノ [2， 3 - b ] ピリジル基、 チエノ [2, 3 - c] ピリジル基、 チエノ [3, 2— b] ピリジ ル基、 チエノ [3, 2 - c] ピリジル基、 チエノ [3, 4-b] ピリジル基、 チ エノ [3， 4一 c] ピリジル基のいずれでもよく、 チエノピロリル基では、 チェ ノ [2， 3 -b] ピロリル基、 チエノ [2, 3— b] ピロリル基のいずれでもよ く、 チアゾロピリジル基では、 チアゾロ [4， 5 - b] ピリジル基、 チアゾロ [
4, 5 - c] ピリジル基、 チアゾロ [5, 4-b] ピリジル基、 チアゾロ [5, 4- c ] ピリジル基、 チアゾロ [3, 4- a] ピリジル基、 チアゾロ [3， 2— a J ピリジル基のいずれでもよく、 チアゾロピリダジニル基では、 チアゾロ [4, 5 - c ] ピリダジニル基、 チアゾロ [4, 5 -d] ピリダジニル基、 チアゾロ [
5, 4一 c] ピリダジニル基、 チアゾロ [3, 2 - b] ピリダジニル基のいずれ でもよく、 ピロ口ピリジル基では、 ピロ口 [2, 3 - b] ピリジル基、 ピロ口 [ 2, 3— c] ピリジル基、 ピロ口 [3, 2— b] ピリジル基、 ピロ口 [3， 2— c] ピリジル基、 ピロ口 [3, 4-b] ピリジル基、 ピロ口 [3， 4— c] ピリ ジル基のいずれでもよく、 ピリ ドピリミジニル基では、 ピリ ド [ 2 , 3— d ] ピ リミジニル基、 ピリド [3， 2— d] ピリミジニル基、 ピリド [3， 4-d] ピ リミジニル基、 ピリド [4, 3-d] ピリミジェル基、 ピリド [1， 2— c] ピ リミジニル基、 ピリド [1, 2— a] ピリミジニル基のいずれでもよく、 ピラノ チアゾリル基では、 ピラノ [2, 3 -d] チアゾリル基、 ピラノ [4, 3-d] チアゾリル基、 ピラノ [3, 4-d] チアゾリル基、 ピラノ [3, 2-d] チア ゾリル基のいずれでもよく、 フロピリジル基では、 フロ [2， 3 -b] ピリジル 基、 フロ [2， 3— c] ピリジル基、 フロ [3, 2— b] ピリジル基、 フロ [3， 2— c] ピリジル基、 フロ [3， 4-b] ピリジル基、 フロ [3, 4- c] ピリ ジル基のいずれでもよく、 ォキサゾロピリジル基では、 ォキサゾロ [4， 5— b ] ピリジル基、 ォキサゾロ [4, 5— c] ピリジル基、 ォキサゾロ [5， 4-b ] ピリジル基、 ォキサゾロ [5， 4-c] ピリジル基、 ォキサゾロ [3， 4一 a ] ピリジル基、 ォキサゾロ [3， 2 - a] ピリジル基のいずれでもよく、 ォキサ ゾロピリダジニル基では、 ォキサゾロ [4, 5— c] ピリダジニル基、 ォキサゾ 口 [4, 5 -d] ピリダジニル基、 ォキサゾロ [5, 4-c] ピリダジニル基、 ォキサゾロ [3, 4-b] ピリダジニル基のいずれでもよく、 ピロ口チアゾリル 基では、 ピロ口 [2, 1— b] チアゾリル基、 ピロ口 [1, 2— c] チアゾリル 基、 ピロ口 [2, 3-d] チアゾリル基、 ピロ口 [3, 2-d] チアゾリル基、 ピロ口 [3, 4-d] チアゾリル基のいずれでもよく、 ピロロオキサゾリル基で は、 ピロ口 [2, 1— b] ォキサゾリル基、 ピロ口 [1, 2— c] ォキサゾリル 基、 ピロ口 [2, 3-d] ォキサゾリル基、 ピロ口 [3, 2-d] ォキサゾリル 基、 ピロ口 [3, 4-d] ォキサゾリル基のいずれでもよく、 ベンゾァゼピニル 基では、 1 H_ 1—ベンゾァゼピニル基、 1 H— 2 _ベンゾァゼピニル基、 1H 一 3—ベンゾァゼピニル基のいずれでもよく、 また 4, 5—ジヒドロ— 1ーォキ ソー 1 H— 2—ベンゾァゼピニル基のごとくジヒドローォキソ誘導体型のベンゾ ァゼピニル基でもよく、 ベンゾジァゼピニル基では、 1H— 1, 3—ベンゾジァ ゼピニル基、 1H— 1， 4一べンゾジァゼピニル基、 1H— 1, 5—ベンゾジァ ゼピニル基のいずれでもよく、 また 4, 5—ジヒドロー 4—ォキソ一 1H— 1, 3一べンゾジァゼピニル基のごとくジヒドロ—ォキソ誘導体型のベンゾジァゼピ ニル基でもよく、 ベンゾトリアゼピニル基では、 1H— 1, 3, 4一べンゾトリ ァゼピニル基、 1H— 1, 3， 5—ベンゾトリ了ゼピニル基のいずれでもよく、 また 4, 5—ジヒドロ _ 5—ォキソ一 1H— 1, 3， 4—ベンゾトリァゼピニル 基のごとくジヒドロ—ォキソ誘導体型のベンゾトリァゼピニル基でもよく、 チェ ノアゼピニル基では、 チエノ [2， 3— b] ァゼピニル基、 チエノ [2, 3— c ] ァゼピニル基、 チエノ [2， 3-d] ァゼピニル基、 チエノ [3， 2 - c] 7 ゼピニル基、 チエノ [3, 2— b] ァゼピニル基のいずれでもよく、 また 5， 6 Ί , 8—テトラヒドロ— 4一ォキソ—4H—チエノ [3， 2— c] ァゼピニル基 のごとくジヒドロ—ォキソ誘導体型のチェノアゼピニル基でもよく、 チェノジァ ゼピニル基やチェノトリアゼピニル基においても同様にいずれの縮合型のもので もよく、 またジヒドローォキソ誘導体型のものでもよく、 ベンゾチアゼピニル基 では、 1 H— 1一べンゾチアゼピニル基、 1 H— 2—ベンゾチアゼピニル基、 1 H— 3—ベンゾチアゼピニル基のいずれでもよく、 また 4, 5—ジヒドロ— 1一 ォキソ一 1 H— 2—ベンゾチアゼピニル基のごとくジヒドロ—ォキソ誘導体型の ベンゾチアゼピエル基でもよく、 ベンゾォキサゼピニル基では、 1H— 1一ベン ゾォキサゼピニル基、 1H— 2—べンゾォキサゼピニル基、 1H— 3—べンゾォ キサゼピニル基のいずれでもよく、 また 4, 5—ジヒドロー 1一ォキソ _ 1 H— 2—ベンゾォキサゼピニル基のごとくジヒドロ—ォキソ誘導体型のベンゾォキサ ゼピニル基でもよく、 さらにはこれらの縮合形式以外のものでもよい。
上記のァリ一ル基、 ヘテロァリール基、 ァリールアルケニル基、 ヘテロァリー ルァルケニル基、 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基お よび飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基は、 それぞれ 1 〜 3個の置換基を有することもあり、 置換基としては、 水酸基、 フッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子のハロゲン原子、 ハロゲン原子が 1個〜 3個置換 した炭素数 1〜 6の八ロゲノアルキル基、 アミノ基、 シァノ基、 アミノアルキル 基、 ニトロ基、 ヒドロキシアルキル基 （例えば、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒド ロキシェチル基など） 、 アルコキシアルキル基 （例えば、 メトキシメチル基、 2 ーメトキシェチル基など） 、 力ルポキシル基、 カルボキシアルキル基 (例えば、 カルポキシメチル基、 2 _カルポキシェチル基など） 、 アルコキシカルボニルァ ルキル基 （例えば、 メトキシカルボニルメチル基、 エトキシカルポニルメチル基 など） 、 ァシル基 （例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基などのァ ルカノィル基） 、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基 (ァミノ （ヒドロキシイミ ノ） メチル基） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6のアルキル基 （例 えば、 メチル基、 ェチル基など） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6 のアルコキシ基 （例えば、 メトキシ基、 エトキシ基など） 、 直鎖状、 分枝状もし くは環状の炭素数 1〜6のアルキル基が置換したアミジノ基 （例えば、 ィミノ （ メチルァミノ） メチル基など） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6の アルコキシ基が置換したアミジノ基 （例えば、 ァミノ （メトキシィミノ） メチル 基など） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 7のアルコキシカルポニル 基が置換したアミジノ基 （例えば、 ァミノ （メトキシカルポ二ルイミノ） メチル 基、 ァミノ （エトキシカルポ二ルイミノ） メチル基など） 、 直鎖状、 分枝状もし くは環状の炭素数 2〜 6のアルケニル基 （例えば、 ビニル基、 ァリル基など） 、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜 6のアルキニル基 （例えば、 ェチニル基、 プ 口ピニル基など） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜6のアルコキシ力 ルポニル基 (例えば、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルポニル基など) 、 力 ルバモイル基、 窒素原子上に直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアル キル基が置換したモノまたはジアルキル力ルバモイル基 （例えば、 メチルカルバ モイル基、 ェチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 ェチルメチルカル バモイル基など） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基で 置換されたモノまたはジアルキルアミノ基 （例えば、 ェチルァミノ基、 ジメチル アミノ基、 メチルェチルァミノ基） および 5〜 6員の含窒素複素環式基 （例えば、 ピロリジノ基、 ピペリジノ基、 ピペラジノ基、 モルホリノ基など） 等を挙げるこ とができる。
基 は、 上記の基の中でも下記の 1 2種の基 （a ) 〜 （ 1 ) が好ましい。 す なわち、
Figure imgf000018_0001
[基中、 R 5および R6は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アル キル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボ キシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコ キシカルポニルアルキル基、 またはシァノ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルキル 基、 もしくはアルコキシ基で置換されてもよいフエ二ル基を示し、 R7および R8 は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原 子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキ シアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボキシル基、 力ルポ キシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N: N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはァ ルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、 c三 c
[基中、 R9および R 1Qは、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノ アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力 ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N -アルキ ルカルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル 基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000019_0001
[基中、 R "、 R 12および R 13は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハ ロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル 基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N— アルキル力ルバモイル基、 N, N -ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカル ポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000020_0001
[基中、 X1は、 CH2、 CH、 NH、 N〇H、 N、 Oまたは Sを示し、 R14、 R16 および R16は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル 基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基 またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000020_0002
[基中、 X2は、 NH、 N、 〇または Sを示し、 X3は N、 Cまたは CHを示し、 X4は N、 Cまたは CHを示し、 および RISは、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 ァ ルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アル コキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバ モイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を 示す。 X 3および X4が Cと C Hの組合せの場合およびともに Cまたは C Hの場合 を除く。 ] 、
Figure imgf000021_0001
[基中、 Nは R19が置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換さ れていることを示し、 Rl9、 RZDおよび R21は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコ キシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 カルバモ ィル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 ァ ルコキシカルボニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示 す。 ] 、
Figure imgf000021_0002
[基中、 X5は CH2、 CH、 Nまたは NHを示し、 Z1は N、 NHまたは Oを示し、 Z2は CH2、 CH、 Cまたは Nを示し、 Z3は CH2、 CH、 S、 S〇2または C = Oを示し、 X5— Z 2は X5と Z 2が単結合または二重結合で結合していることを示 し、 R"および R23は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シ ァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノア ルキル基、. ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カル ポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル 力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示し、 R 24は水素原子また はアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000022_0001
[基中、 X6は Oまたは Sを示し、 R 25および R は、 各々独立に水素原子、 水酸 基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 八ロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 ァ ルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 カル バモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N一ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を 示す。 ] 、
Figure imgf000022_0002
[基中、 R27および R28は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノ アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力 ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキ ルカルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル
'基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000023_0001
[基中、 E 1および E 2はそれぞれ独立して、 Nまたは C Hを示し、 R29および R3D は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原 子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキ シアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボキシル基、 力ルポ キシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N―ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはァ ルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000023_0002
[基中、 Υ ΐは C Hまたは Nを示し、 Υ2は、 _ N ( R33) — （基中、 R33は水素原 子または炭素数 1〜6のアルキル基を示す。 ） 、 Οまたは Sを示し、 R31および R32は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲ ン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒド ロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 力 ルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 Ν—アルキル力ルバモイル基、 Ν , Ν—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基また はアルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ] 、
および、 下記の基
Figure imgf000024_0001
1 8
[基中、 1〜8の数字は位置を示し、 それぞれの Nは 1〜4の炭素原子のいずれ か 1個および 5〜 8の炭素原子のいずれか 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換さ れていることを示し、 R34、 R35および R3 ま、 各々独立に水素原子、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコ キシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 カルバモ ィル基、 N一アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 ァ ルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示 す。 ] が好ましい基として挙げられる。
以下に、 これらの基について説明を加える。
上記の基中の R5〜R36の説明にあるハロゲン原子はフッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子またはヨウ素原子を示し、 アルキル基は直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭 素数 1〜6のものを示し、 アルケニル基は直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 6のものを示し、 アルキニル基は直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜 6のも のを示し、 ヒドロキシアルキル基は上記の 一 C 6アルキル基に水酸基 1個が置 換したものを示し、 アルコキシ基は直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6 のものを示し、 アルコキシアルキル基は上記の — C 6アルキル基に上記の C ,一 C 6アルコキシ基 1個が置換したものを示し、 カルポキシアルキル基は上記の C , - C fiアルキル基に力ルポキシル基 1個が置換したものを示し、 ァシル基は炭素 数 1〜6のアルカノィル基 (ホルミルを含む) 、 ベンゾィル基やナフトイル基等 のァロイル基、 または上記の 一 C 6アルカノィル基に前記の C 6— C M7リール 基が置換したァリ一ルアルカノィル基を示し、 N—アルキル力ルバモイル基は、 上記の アルキル基が窒素原子上に置換した力ルバモイル基を示し、 N , N -ジアルキル力ルバモイル基は、 上記の C ,— C fiアルキル基が窒素原子上に 2 個置換した力ルバモイル基を示し、 アルコキシ力ルポ二ル基は上記の 06ァ ルコキシ基とカルポニル基からなるものを示し、 アルコキシカルポニルアルキル 基は、 上記の C ,— C 6アルキル基に上記の C ,一 C 6アルコキシ力ルポニル基 1個 が置換したものを示し、 ハロゲノアルキル基は上記の C ,一 C6アルキル基に 1〜 3個のハロゲン原子が置換したものを示す。 なお、 上記の説明において、 置換位 置は特に限定されない。
下記の基
Figure imgf000025_0001
[基中、 R 5、 R 6、 R 7および R8は、 前記と同じものを示し、 1〜6の数字は位 置を示す。 ] において、 R5および R6は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロ ゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基 が好ましい。 R5および R 6としては、 水素原子またはアルキル基がさらに好まし く、 アルキル基の場合にはメチル基が好ましい。 さらに、 R7および R8としては、 一方が水素原子であり他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましく、 中でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場 合が特に好ましい。 その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子お よび臭素原子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル 基としては、 ェチェル基が特に好ましい。 上記の式で表される具体的な基として は、 クロロスチリル基、 フルォロスチリル基、 プロモスチリル基、 ェチニルスチ リル基等を好ましい例として挙げることができ、 それらの基におけるハロゲン原 子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべ きものではないが、 上記の式中の 4位が特に好ましい。 具体的には、 4一クロ口 スチリル基、 4一フルォロスチリル基、 4一プロモスチリル基、 4—ェチニルス チリル基等を好ましい例として挙げることができる。
下記の基
Figure imgf000026_0001
[基中、 R9および R 'Dは、 前記と同じものを示し、 1〜6の数字は位置を示す。 ] において、 R9および Ι^ϋは各々独立に水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基ま たはアルキニル基が好ましい。 さらに、 R9が水素原子であり、 R I Qが水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が好ましい。 その場合 のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素原子が好ましく、 ァ ルキル基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基としては、 ェチニル基が特 に好ましい。 上記の式で表される具体的な基としては、 クロ口フエニルェチニル 基、 フルオロフェニルェチニル基、 ブロモフエニルェチニル基、 ェチニルフエ二 ルェチ二ル基等を好ましい例として挙げることができ、 それらの基におけるハロ ゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定さ れるべきものではないが、 上記の式中の 4位が特に好ましい。 具体的には、 4一 クロ口フエニルェチニル基、 4 _フルオロフェニルェチニル基、 4一ブロモフエ ニルェチニル基、 4ーェチニルフエ二ルェチ二ル基等を好ましい例として挙げる ことができる。
下記の基
Figure imgf000027_0001
[基中、 R "、 R 12および R 13は、 前記と同じものを示し、 1〜8の数字は位置を 示す。 ] において、 R u、 R 12および R 13は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハ ロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル 基が好ましい。 R 11としては、 水素原子、 アルキル基、 ハロゲン原子および水酸 基が好ましく、 特に水素原子が好ましい。 R 12および R 13としては、 一方が水素 原子であり他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル 基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましく、 中でも他方 が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が特に好 ましい。 その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素原 子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基としては、 ェチェル基が好ましい。 上記のナフチル基は、 1一ナフチル基よりも 2—ナフチ ル基の方が好ましく、 2—ナフチル基の場合にはハロゲン原子、 アルキル基また はアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべきものではないが、 上記の式中の 6位または 7位が好ましく、 6位が最も好ましい。 さらに、 これら のナフチル基に塩素原子、 フッ素原子、 臭素原子、 アルキニル基等が置換したも のがより好ましく、 さらには塩素原子、 フッ素原子、 臭素原子、 アルキニル基等 が置換したものが特に好ましい。 具体的には、 6—クロ口— 2—ナフチル基、 6 一フルオロー 2 _ナフチル基、 6—プロモー 2—ナフチル基、 6—ェチニル— 2 一ナフチル基、 7—クロ口— 2—ナフチル基、 7—フルオロー 2 _ナフチル基、 7—プロモー 2—ナフチル基、 7—ェチニルー 2—ナフチル基等を好ましい例と して挙げることができる。
下記の基
Figure imgf000028_0001
[基中、 X1、 R 14、 R 15および R 16は、 前記と同じものを示し、 4〜7の数字は 位置を示す。 ] において、 X 1は N H、 N O H、 N、 Oおよび Sが好ましく、 N H、 Oおよび Sがより好ましい。 R 14は好ましくは水素原子、 ハロゲン原子、 ァ シル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 7 ルキル基であり、 R 15および R 16は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲン 原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基が好 ましい。 R 15および R 16としては、 一方が水素原子もしくはハロゲン原子、 好ま しくはフッ素原子または塩素原子であり、. 他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン 原子、. アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基であ る場合が好ましく、 中でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはァ ルキニル基である場合が特に好ましい。 その場合のハロゲン原子としては、 フッ 素原子、 塩素原子および臭素原子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好 ましく、 アルキニル基としては、 ェチニル基が好ましい。 ハロゲン原子、 アルキ ル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべきものでは ないが、 上記の式中の 4位、 5位または 6位が好ましい。 上記の式で表される具 体的な基としては、 5—クロ口インドリル基、 5—フルォロインドリル基、 5— ブロモインドリル基、 5—ェチニルインドリル基、 5一メチルインドリル基、 5 一クロ口— 4一フルォロインドリル基、 5—クロ口— 3—フルォロインドリル基、
5—フルオロー 3—クロ口インドリル基、 5—ェチ二ルー 3—フルォロインドリ ル基、 5—クロロー 3 _ (N , N _ジメチルカルバモイル） インドリル基、 5— フルオロー 3— (N , N—ジメチルカルバモイル) インドリル基、 5—クロ口— 3ーホルミルイミドリル基、 5—フルオロー 3—ホルミルインドリル基、 6—ク ロロインドリル基、 6—フルォロインドリル基、 6—ブロモインドリル基、 6 _ ェチニルインドリル基、 6—メチルインドリル基、 5—クロ口べンゾチェニル基、 5—フルォ口べンゾチェ二ル基、 5 _ブロモベンゾチェ二ル基、 5—ェチニルべ ンゾチェニル基、 5—メチルベンゾチェ二ル基、 5一クロ口一 4一フルォロベン ゾチェ二ル基、 6—クロ口べンゾチェニル基、 6—フルォロベンゾチェ二ル基、
6—ブロモベンゾチェ二ル基、 6—ェチニルベンゾチェ二ル基、 6—メチルベン ゾチェ二ル基、 5—クロ口べンゾフリル基、 5—フルォロベンゾフリル基、 5— ブロモベンゾフリル基、 5—ェチニルベンゾフリル基、 5—メチルベンゾフリル 基、 5 _クロロー 4一フルォロベンゾフリル基、 6 _クロ口べンゾフリル基、 6 一フルォロベンゾフリル基、 6—ブロモベンゾフリル基、 6—ェチニルベンゾフ リル基、 6—メチルベンゾフリル基等を好ましい例として挙げることができる。 これらの置換基が T 1と結合する位置は、 特に限定されるものではないが、 上記 の式 （d ) 中の 2位または 3位が好ましく、 具体的には 5—クロ口インド一ルー 2—ィル基、 5—フルォロインド一ル— 2—ィル基、 5—ブロモインドールー 2 —ィル基、 5一ェチニルインドール一 2 -ィル基、 5—メチルインド一ルー 2— ィル基、 5—クロ口— 4—フルォロインドール— 2—ィル基、 5—クロ口— 3— フルォロインド一ルー 2—ィル基、 3—ブロモ— 5—クロ口インドール一 2—ィ ル基、 3—クロ口— 5—フルォロインドールー 2—ィル基、 3—ブロモ— 5—フ ルォロインドールー 2ーィル基、 5—ブロモー 3—クロ口インド一ルー 2—ィル 基、 5—プロモー 3—フルォロインドール— 2—ィル基、 5—クロ口— 3—ホル ミルインドールー 2—ィル基、 5—フルオロー 3—ホルミルインドール— 2ーィ ル基、 5—プロモー 3—ホルミルインドール一 2—ィル基、 5ーェチニル— 3 - ホルミルインドールー 2—ィル基、 5—クロロー 3— (N, N—ジメチルカルバ モイル） インドールー 2—ィル基、 5—フルオロー 3— (N, N—ジメチルカル バモイル） インド一ル— 2—ィル基、 5—プロモー 3— (N , N—ジメチルカル バモイル） インドール—.2—ィル基、 5—ェチニル— 3— (N , N—ジメチルカ ルバモイル） インドールー 2—ィル基、 6—クロ口インドール— 2—ィル基、 6 —フルォロインドール— 2—ィル基、 6—ブロモインド一ルー 2—ィル基、 6— ェチニルインドールー 2—ィル基、 6—メチルインド一ルー 2—ィル基、 5—ク ロロインドールー 3—ィル基、 5—フルォロインドール一 3—ィル基、 5 -プロ モインドールー 3—ィル基、 5—ェチニルインドール— 3—ィル基、 5—メチル インド一ルー 3—^ fル基、 5—クロロー 4一フルォロインド一ルー 3—^ ίル基、 6—クロ口インドールー 3—ィル基、 6—フルォロインドールー 3—^ fル基、 6 一ブロモインドールー 3—ィル基、 6—ェチニルインドール— 3—ィル基、 6一 メチルインドール一 3—ィル基、 5—クロ口ベンゾチォフェン一 2一^ Γル基、 5 —フルォロベンゾチォフェン一 2—ィル基、. 5—ブロモベンゾチォフェン一 2— ィル基、 5ーェチニルベンゾチォフェン一 2—ィル基、 5—メチルベンゾチオフ ェンー 2一^ ίル基、 5一クロロー 4—フルォロベンゾチォフェン一 2ーィル基、 6—クロ口ベンゾチォフェン一 2ーィル基、 6—フルォロベンゾチォフェン一 2 一^ fル基、 6一ブロモベンゾチォフェン— 2—ィル基、 6一ェチニルペンゾチォ フェン一 2—ィル基、 6—メチルベンゾチォフェン一 2ーィル基、 5—クロ口べ ンゾチォフェン一 3—ィル基、 5—フルォロベンゾチォフェン一 3—ィル基、 5 一ブロモベンゾチォフェン一 3—ィル基、 5—ェチニルベンゾチォフェン一 3— ィル基、 5—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル基、 5—クロロー 4—フルォロ ベンゾチォフェン一 3—ィル基、 6 _クロ口ベンゾチォフェン一 3—ィル基、 6 —フルォロベンゾチォフェン一 3—ィル基、 6—ブロモベンゾチォフェン一 3― ィル基、 6—ェチニルペンゾチォフェン— 3—ィル基、 6 _メチルベンゾチオフ ェン一 3—ィル基、 5—クロ口べンゾフラン一 2—ィル基、 5—フルォロベンゾ フラン一 2—ィル基、 5—ブロモベンゾフラン— 2—ィル基、 5—ェチニルペン ゾフラン一 2—^ ル基、 5 _メチルベンゾフラン— 2—^ fル基、 5—クロロー 4 —フルォ口べンゾフラン一 2—ィル基、 6—クロ口べンゾフラン一 2—ィル基、 6—フルォロベンゾフラン一 2—ィル基、 6一ブロモベンゾフラン一 2一^ fル基、 6—ェチニルベンゾフラン一 2—ィル基、 6—メチルベンゾフラン— 2—ィル基、 5—クロ口べンゾフラン一 3 -ィル基、 5—フルォロベンゾフラン一 3ーィル基、
5—ブロモベンゾフラン一 3ーィル基、 5一ェチニルペンゾフラン一 3—ィル基、 5—メチルベンゾフラン一 3—ィル基、 5—クロロー 4一フルォロベンゾフラン — 3—ィル基、 6—クロ口べンゾフラン一 3—^ Γル基、 6—フルォロベンゾフラ ンー 3—ィル基、 6一ブロモベンゾフラン一 3—ィル基、 6ーェチニルベンゾフ ラン一 3—ィル基、 6 _メチルベンゾフラン一 3 _ィル基等がより好ましく ； 5 —クロ口インドールー 2 fル基、 5—フルォロインドールー 2—ィル S、 5 - ブロモインドール— 2—ィル基、 5—ェチェルインドール— 2—^ Tル基、 5—メ チルインドール一 2—ィル基、 5—クロロー 4一フルォロインドール一 2—^ Γル 基、 6—クロ口インドール— 2—ィル基、 6—フルォロインドール— 2—ィル基、
6—ブロモインドールー 2—ィル基、 6—ェチニルインドール— 2—^ fル基、 6 ーメチルインドール一 2—ィル基、 5一クロ口— 3—フルォロインドール一 2一 ィル基、 3—ブロモ— 5—クロ口インドール— 2—ィル基、 3—クロ口— 5—フ ルォロインドール— 2—ィル基、 3—ブロモー 5—フルォロインドール— 2—ィ ル基、 5—ブロモー 3—クロ口インド一ルー 2—ィル基、 5—ブロモー 3—フル ォロインドール一 2ーィル基、 5 _クロロー 3—ホルミルインドール一 2ーィル 基、 5—フルオロー 3—ホルミルインドール— 2—ィル基、 5—ブロモ—3—ホ ルミルインドール一 2ーィル基、 5 —ェチニルー 3—ホルミルインドール— 2— ィル基、 5 —クロ口— 3— (N , N—ジメチルカルバモイル) インド一ル— 2— ィル基、 5 —フルオロー 3— (N , N—ジメチルカルバモイル） インドールー 2 ーィル基、 5 —プロモー 3— (N , N—ジメチルカルバモイル) インドール— 2 —ィル基、 5 _ェチニルー 3 _ (N , N—ジメチルカルバモイル） インド一ルー 2 一^ Γル基、 5 —クロ口ベンゾチォフェン一 2—ィル基、 5—フルォ口べンゾチ ォフェン _ 2—^ Γル基、 5—ブロモベンゾチォフェン一 2 —^ fル基、 5 —ェチニ ルペンゾチォフェン— 2—ィル基、 5 —メチルベンゾチォフェン— 2—ィル基、 5 —クロロー 4一フルォロベンゾチォフェン一 2—ィル基、 6 —クロ口べンゾチ ォフェン一 2 —^ Γル基、 6 —フルォロベンゾチォフェン— 2—^ Γル基、 6—ブロ モベンゾチォフェン— 2—ィル基、 6—ェチニルベンゾチォフェン一 2—ィル基、 6 一メチルベンゾチォフェン一 2—ィル基、 5 —クロ口べンゾフラン一 2—ィル 基、 5 —フルォロベンゾフラン— 2 —ィル基、 5—プロモベンゾフラン— 2—ィ ル基、 5 —ェチニルベンゾフラン一 2 —ィル基、 5 —メチルベンゾフラン一 2— ィル基、 5 —クロ口— 4—フルォロベンゾフラン— 2 —ィル基、 6 —クロ口ベン ゾフラン一 2—ィル基、 6 —フルォロベンゾフラン一 2—ィル基、 6 —ブロモベ ンゾフラン一 2—ィル基、 6—ェチェルべンゾフラン一 2—ィル基、 6—メチル ベンゾフラン— 2—ィル基が特に好ましい。
下記の基
Figure imgf000032_0001
R 17および R I Sは、 前記と同じものを示し、 字は位置を示す。 ] において、 X2は、 N H、 Oまたは Sであることが好ましく、 X3および は、 いずれか一方が C Hまたは Cであることが好ましく、 特に一方 が Cであることが好ましい。 R 17および R I Sは、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキ ル基が好ましい。 R 17および R 18としては、 一方が水素原子であり他方が水素原 子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基または ハロゲノアルキル基である場合が好ましく、 中でも他方が水素原子、 ハロゲン原 子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が特に好ましい。 その場合のハロ ゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素原子が好ましく、 アルキル 基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基としては、 ェチニル基が好ましい。 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限 定されるべきものではないが、 上記の式中の 5位または 6位が好ましい。 上記の 式で表される具体的な基としては、 5—クロロインダゾリル基、 5—フルォロイ ンダゾリル基、 5—ブロモインダゾリル基、 5—ェチニルインダゾリル基、 6— クロロインダゾリル基、 6 _フルォロインダゾリル基、 6—プロモインダゾリル 基、 6—ェチニルインダゾリル基、 5—クロ口べンゾイミダゾリル基、 5—フル ォ口べンゾイミダゾリル基、 5—ブロモベンゾイミダゾリル基、 5—ェチニルべ ンゾイミダゾリル基、 6—クロ口べンゾイミダゾリル基、 6—フルォロベンゾィ ミダゾリル基、 6—ブロモベンゾイミダゾリル基、 6—ェチニルベンゾイミダゾ リル基、 5—クロ口べンゾチアゾリル基、 5—フルォロベンゾチアゾリル基、 5 一ブロモベンゾチアゾリル基、 5—ェチニルベンゾチアゾリル基、 6 _クロ口べ ンゾチアゾリル基、 6—フルォ口べンゾチアゾリル基、 6—ブロモベンゾチァゾ リル基、 6ーェチェルべンゾチアゾリル基、 5—クロ口べンゾォキサゾリル基、 5—フルォ口べンゾォキサゾリル基、 5—ブロモベンゾォキサゾリル基、 5—ェ チニルベンゾォキサゾリル基、 6—クロ口べンゾォキサゾリル基、 6—フルォロ ベンゾォキサゾリル基、 6—ブロモベンゾォキサゾリル基、 6—ェチニルペンゾ ォキサゾリル基、 5—クロ口べンゾイソチアゾリル基、 5—フルォロベンゾイソ チアゾリル基、 5—ブロモベンゾイソチアゾリル基、 5一ェチニルペンゾィソチ ァゾリル基、 6—クロ口べンゾイソチアゾリル基、 6—フルォロベンゾイソチア ゾリル基、 6—ブロモベンゾイソチアゾリル基、 6 _ェチニルペンゾイソチアゾ リル基、 5 _クロ口べンゾイソキサゾリル基、 5—フルォロベンゾイソキサゾリ ル基、 5—ブロモベンゾイソキサゾリル基、 5—ェチニルベンゾイソキサゾリル 基、 6—クロ口べンゾイソキサゾリル基、 6—フルォロベンゾイソキサゾリル基、 好ましい例として挙げることができ、 これらの置換基が T 1と結合する位置は、 特に限定されるものではないが、 5—クロロインダゾール— 3—ィル基、 5—フ ルォロインダゾール— 3 Tル基、 5ーブロモインダゾール— 3—ィル基、 5一 ェチニルインダゾ一ルー 3 Γル基、 6—クロロインダゾ一ル— 3—ィル基、 6 —フルォロインダゾール— 3—ィル基、 6—プロモインダゾ一ルー 3—ィル基、 6—ェチ二ルインダゾ一ルー 3—ィル基、 5 _クロ口べンゾイミダゾ一ルー 2— ィル基、 5—フルォロベンゾイミダゾ一ルー 2—ィル基、 5 _ブロモベンゾイミ ダゾールー 2—ィル基、 5—ェチニルベンゾイミダゾ一ル— 2 fル基、 6—ク ロロべンゾイミダゾール— 2—ィル基、 6—フルォロベンゾイミダゾールー 2— ィル基、 6—ブロモベンゾイミダゾール— 2—^ fル基、 6—ェチニルベンゾイミ ダゾ一ルー 2—^ Γル基、 5—クロ口べンゾチアゾールー 2 Tル基、 5—フルォ 口べンゾチアゾールー 2一^ fル基、 5一ブロモベンゾチアゾ一ルー 2 fル基、 5ーェチニルベンゾチアゾ一ルー 2 fル基、 6—クロ.口べンゾチアゾール— 2 —ィル基、 6—フルォロベンゾチアゾ一ルー 2—^ fル基、 6 _ブロモベンゾチア ゾ一ルー 2—ィル基、 6ーェチニルベンゾチアゾールー 2ーィル基、 5一クロ口 ベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 5 _フルォ口べンゾォキサゾ一ルー 2—^ fル 基、 5—ブロモベンゾォキサゾ一ルー 2 _ィル基、 5—ェチニルペンゾォキサゾ 一ルー 2—^ Γル基、 6—クロ口ベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 6—フルォロ ベンゾォキサゾールー 2ーィル基、 6一ブロモベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 6—ェチニルベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 5—クロ口べンゾイソチアゾ一 ルー 3—ィル基、 5—フルォロベンゾイソチアゾ一ルー 3—ィル基、 5—ブロモ ベンゾィソチアゾールー 3—ィル基、 5—ェチニルベンゾィソチアゾ一ルー 3 - ィル基、 6—クロ口べンゾイソチアゾール— 3—ィル基、 6—フルォ口べンゾィ ソチアゾ一ルー 3—ィル基、 6—ブロモベンゾイソチアゾールー 3—ィル基、 6 —ェチニルベンゾィソチアゾール— 3—ィル基、 5—クロ口べンゾィソキサゾ一 ルー 3—^ fル基、 5—フルォロベンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル基、 5—プロモ ベンゾイソキサゾール— 3—ィル基、 5—ェチェルべンゾイソキサゾ一ルー 3— ィル基、 6 _クロ口べンゾイソキサゾ一ルー 3—^ fル基、 6—フルォ口べンゾィ ソキサゾール _ 3—^ fル基、 6—ブロモベンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル基、 6 ーェチニルベンゾィソキサゾ一ルー 3ーィル基がより好ましく、 5—クロ口ベン ゾイミダゾールー 2—ィル基、 5—フルォロベンゾイミダゾ一ルー 2 fル基、 5—ブロモベンゾイミダゾールー 2—ィル基、 5—ェチニルベンゾイミダゾール — 2—ィル基、 6—クロ口べンゾイミダゾールー 2—ィル基、 6—フルォロベン ゾイミダゾ一ルー 2—ィル基、 6—ブロモベンゾイミダゾ一ルー 2—ィル基、 6 ーェチニルベンゾィミダゾール— 2—ィル基、 5—クロ口べンゾチアゾール— 2 —ィル基、 5—フルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル基、 5—ブロモベンゾチア ゾ一ル— 2—^ Γル基、 5—ェチニルベンゾチアゾール _ 2—ィル基、 6 _クロ口 ベンゾチアゾ一ルー 2—ィル基、 6—フルォロベンゾチアゾールー 2ーィル基、 6一ブロモベンゾチアゾ一ルー 2—ィル基、 6—ェチニルベンゾチアゾールー 2 一^ fル基、 5—クロ口ベンゾォキサゾ一ルー 2—ィル基、 5—フルォ口べンゾォ キサゾール— 2—ィル基、 5—ブロモベンゾォキサゾール— 2—^ fル基、 5—ェ チニルベンゾォキサゾールー 2ーィル基、 6一クロ口ベンゾォキサゾ一ルー 2一 ィル基、 6—フルォロベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 6—ブロモベンゾォキ サゾールー 2ーィル基、 6—ェチ二ルペンゾォキサゾールー 2—ィル基が特に好 ましく、 5—クロ口べンゾイミダゾールー 2—ィル基、 5一フルォ口べンゾィミ ダゾ一ルー 2—ィル基、 5—ブロモベンゾイミダゾ一ルー 2—ィル基、 5 -ェチ 二ルペンゾイミダゾ一ルー 2—ィル基が中でもさらに好ましい。
下記の基
Figure imgf000036_0001
[基中、 Nは R 1Sが置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換さ れていることを示し、 R l 9、 R2Dおよび R 21は、 前記と同じものを示し、 5〜8の 数字は位置を示す。 ] において、 R l 9、 RMおよび R21は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロ ゲノアルキル基が好ましい。 R 19は水素原子が特に好ましく、 RMおよび R21は、 それらの一方が水素原子であり他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アル キル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好 ましく、 中でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基 である場合が特に好ましい。 その塲合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩 '素原子および臭素原子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 ァ ルキニル基としては、 ェチニル基が好ましい。 ハロゲン原子、 アルキル基または アルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべき'ものではないが、 上 記の式中の 6位または 7位が好ましい。 上記の式で表される具体的な基としては、 キノリニル基、 イソキノリエル基、 シンノリニル基が挙げられ、 6—クロ口キノ リニル基、 6—フルォロキノリニル基、 6—プロモキノリニル基、 6—ェチニル キノリニル基、 6—クロ口イソキノリニル基、 6—フルォロイソキノリニル基、 6—ブロモイソキノリニル基、 6—ェチニルイソキノリニル基、 7—クロ口シン ノリニル基、 7—フルォロシンノリニル基、 7 _ブロモシンノリニル基、 7—ェ チニルシンノリニル基等が好ましい。 6—クロ口キノリン— 2—ィル基、 6 - 7 ルォロキノリン一 2—ィル基、 6—ブロモキノリン一 2—ィル基、 6—ェチニル キノリン _ 2—ィル基、 6—クロ口キノリン一 3—ィル基、 6—フルォロキノリ ン— 3 fル基、 6—ブロモキノリン一 3—ィル基、 6—ェチニルキノリン一 3 —ィル基、 7—クロ口キノリン一 2—ィル基、 7—フルォロキノリン一 2—ィル 基、 7 _ブロモキノリン— 2—ィル基、 7一ェチニルキノリンー 2—ィル基、 7 一クロ口キノリン一 3—ィル基、 7—フルォロキノリン一 3—ィル基、 7—プロ モキノリンー 3—ィル基、 7 _ェチニルキノリン一 3—ィル基、 6—クロ口イソ キノリン— 3—ィル基、 6—フルォロイソキノリン _ 3—ィル基、 6—プロモイ ソキノリン— 3—ィル基、 6一ェチニルイソキノリン— 3—ィル基、 7—クロ口 イソキノリンー 3—ィル基、 7—フルォロイソキノリン _ 3—ィル基、 7—プロ モイソキノリン— 3—ィル基、 7—ェチ二ルイソキノリン— 3—ィル基、 7—ク ロロシンノリンー 3—ィル基、 7—フルォロシンノリンー 3—ィル基、 7—ブロ モシンノリン— 3ーィル基、 7ーェチニルシンノリン— 3 -ィル基等が特に好ま しい。 6—クロ口キノリン一 2—^ fル基、 6—フルォロキノリン一 2—ィル基、 6—ブロモキノリン _ 2—ィル基、 6一ェチニルキノリンー 2—ィル基、 7—ク ロロキノリン— 3—ィル基、 7—フルォロキノリン _ 3—ィル基、 7—プロモキ ノリンー 3—ィル基、 7—ェチ二ルキノリンー 3一^ fル基、 7—クロ口イソキノ リン一 3—ィル基、 7—フルォロイソキノリン一 3—ィル基、 7—プロモイソキ ノリンー 3—ィル基、 7—ェチニルイソキノリン一 3—ィル基、 7—クロ口シン ノリン— 3—ィル基、 7—フルォロシンノリンー 3—ィル基、 7—ブロモシンノ リン— 3ーィル基、 7ーェチニルシンノリン— 3—ィル基が中でもさらに好まし い。
下記の基
Figure imgf000038_0001
[基中、 5〜8の数字は位置を示し、 X5は C H2、 C H、 Nまたは N Hを示し、 Z 1は N、 N Hまたは 0を示し、 Z 2は C H2、 C H、 Cまたは Nを示し、 Z 3は C H2、 C H、 S、 S 02または C = 0を示し、 X5— Z 2は X5と Z 2が単結合または二 重結合で結合していることを示し、 R22、 および R24は前記と同じものを示す。 ] において、 R22および R23は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基が好ましい。 R 22および R23は、 それらの一方が水素原子であり他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキ ル基である場合が好ましく、. 中でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基 またはアルキニル基である場合が特に好ましい。 その場合のハロゲン原子として は、 フッ素原子、 塩素原子および臭素原子が好ましく、 アルキル基としてはメチ ル基が好ましく、 アルキニル基としては、 ェチニル基が好ましい。 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべきも のではないが、 上記の式中の 6位または 7位が好ましい。 R24としては、 水素原 子またはアルキル基が好ましく、 アルキル基としては、 メチル基が好ましい。 R '"としては、 水素原子が特に好ましい。 上記の式で表される具体的な基としては、 4ーォキソジヒドロキノリニル基、 テトラヒドロキノリニル基、 4—ォキソジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル基、 4—ォキソテトラヒドロシンノリニル基、 4一才 キソベンゾピラニル基、 4一ォキソベンゾチアジアジニル基、 1 , 1ージォキシ 一 4一ォキソベンゾチアジアジニル基、 ベンズォキサジァジニル基等を挙げるこ とができる。 より具体的な基としては、 6—クロ口一 4ーォキソジヒドロキノリ ニル基、 6—フルオロー 4ーォキソジヒドロキノリニル基、 6—ブロモ—4一才 キソジヒドロキノリニル基、 6一ェチニルー 4一才キソジヒドロキノリニル基、 7—クロ口一 4—ォキソジヒドロキノリニル基、 7—フルオロー 4—ォキソジヒ ドロキノリニル基、 7一プロモー 4—ォキソジヒドロキノリニル基、 7—ェチ二 ル一 4ーォキソジヒドロキノリニル基、 6—クロ口—4—ォキソ _ 1, 4ージヒ ドロキナゾリニル基、 6—フルオロー 4—ォキソ— 1 , 4ージヒドロキナゾリ二 ル基、 6—ブロモ _ 4一ォキソ— 1， 4—ジヒドロキナゾリニル基、 6—ェチニ ルー 4一ォキソ一 1， 4—ジヒドロキナゾリニル基、 7—クロ口— 4—ォキソ一 1， 4ージヒドロキナゾリニル基、 7 _フルオロー 4ーォキソ— 1， 4—ジヒド ロキナゾリニル基、 7—プロモー 4_ォキソ一 1, 4—ジヒドロキナゾリニル基、 7—ェチニルー 4 _ォキソ— 1， 4ージヒドロキナゾリニル基、 6_クロロ_ 1, 2, 3， 4ーテ卜ラヒドロキノリニル基、 6—フルオロー 1， 2, 3, 4ーテト ラヒドロキノリニル基、 6—ブロモ— 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリニル 基、 6—ェチェル— 1， .2， 3, 4—テトラヒドロキノリニル基、 7—クロロー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリニル基、 7—フルオロー 1， 2, 3, 4— テトラヒドロキノリニル基、 7—ブロモ一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリ ニル基、 7一ェチニルー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリニル基、 6—クロ ロー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロー 4 _ォキソシンノリニル基、 6—フルォロ 一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロー 4—ォキソシンノリニル基、 6_ブロモ一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロー 4—ォキソシンノリニル基、 6—ェチニルー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロー 4一ォキソシンノリニル基、 7—クロロー 1, 2, 3， 4—テトラヒドロー 4一ォキソシンノリニル基、 7—フルオロー 1 , 2, 3, 4 ーテトラヒドロー 4一ォキソシンノリニル基、 7—プロモー 1, 2, 3, 4—テ トラヒドロー 4 _ォキソシンノリニル基、 7—ェチニル— 1, 2, 3, 4ーテト ラヒドロー 4—ォキソシンノリニル基、 6—クロロー 4H— 4—ォキソベンゾピ ラニル基、 6—フルオロー 4H— 4一ォキソベンゾピラニル某、 6—ブロモ _ 4 H— 4一ォキソベンゾピラエル基、 6—ェチニルー 4H— 4一ォキソベンゾピラ ニル基、 7—クロロー 4H— 4—ォキソベンゾビラ：;ル基、 7—フルオロー 4 H —4一ォキソベンゾピラニル基、 7—ブロモ一4H— 4—ォキソベンゾピラニル 基、 7—ェチェル— 4 H— 4—ォキソベンゾピラニル基、 6—クロロー 1, 1一 ジォキシ— 2H— 1, 2, 4一べンゾチアジアジニル基、 6 _フルオロー 1， 1 ージォキシ _ 2H— 1, 2, 4—ベンゾチアジアジニル基、 6—ブロモ— 1, 1 —ジォキシ— 2H— 1, 2, 4—ベンゾチアジアジニル基、 6一ェチニルー 1 , 1ージォキシー 2H— 1, 2, 4一べンゾチアジアジニル基、 7—クロロー 1, 1—ジォキシー 2H— 1, 2, 4—ベンゾチアジアジニル基、 7—フルオロー 1: 1ージォキシ— 2H— 1， 2, 4—ベンゾチアジアジニル基、 7—プロモー 1, 1ージォキシー 2H— 1, 2, 4—ベンゾチアジアジニル基、 7—ェチニルー 1: 1—ジォキシ— 2H— 1， 2, 4—ベンゾチアジアジニル基、 6—クロロー 2H — 1， 2, 4一べンズォキサジアジニル基、 6—フルォロ— 2H— 1， 2, 4— ベンズォキサジアジニル基、 6—ブロモ—2 H— 1， 2, 4一ベンズォキサジァ ジニル基、 6—ェチ二ルー 2H— 1 , 2, 4一べンズォキサジアジニル基、 7 - クロ口— 2H— 1, 2， 4一べンズォキサジアジニル基、 7—フルオロー 2H— 1， 2, 4一べンズォキサジアジニル基、 7—ブロモー 2 H— 1, 2, 4—ベン ズォキサジアジニル基、 7—ェチニルー 2 H— 1, 2, 4一べンズォキサジアジ ニル基等 挙げられる。 特に 6 _クロロー 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリ ンー 2—ィル基、 6—フルオロー 4一ォキソ一 1, 4—ジヒドロキノリン— 2— ィル基、 6—ブロモー 4一ォキソ— 1， 4—ジヒドロキノリン— 2—^ fル基、 6 —ェチ二ルー 4—ォキソ— 1 , 4—ジヒドロキノリン一 2—ィル基、 7—クロ口 —4一ォキソ一 1, 4—ジヒドロキノリン一 2—ィル基、 7—フルォロ一4—ォ キソ一 1, 4ージヒドロキノリン— 2—ィル基、 7—ブロモ—4—ォキソ— 1, 4ージヒドロキノリン— 2—ィル基、 7—ェチ二ルー 4 _ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 2—ィル基、 6—クロ口 _4一ォキソ一 1, 4ージヒドロキナゾ リン _ 2—ィル基、 6—フルオロー 4—ォキソ一 1, 4ージヒドロキナゾリン— 2一^ fル基、 6—ブロモ—4一ォキソ _ 1, 4ージヒドロキナゾリン— 2—ィル 基、 6—ェチニルー 4一ォキソ _ 1， 4—ジヒドロキナゾリン— 2—ィル基、 7 —クロロー 4一ォキソ _ 1 , 4ージヒドロキナゾリン一 2—ィル基、 7—フルォ 口 _ 4一ォキソ一 1， 4—ジヒドロキナゾリン一 2 fル基、 7—ブロモ—4— ォキソ— 1, 4ージヒドロキナゾリン _ 2—ィル基、 7—ェチニル— 4 _ォキソ — 1, 4—ジヒドロキナゾリン一 2—ィル基、 6—クロロー 1， 2, 3, 4ーテ トラヒドロキノリン一 2—ィル基、 6—フルオロー 1, 2, 3, 4ーテトラヒド 口キノリン一 2—ィル基、 6—ブロモー 1, 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン —2—ィル基、 6—ェチニルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン— 2 Γ ル基、 6—クロロー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ一 4—ォキソシンノリンー 2 —ィル基、 6—フルオロー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 4一ォキソシンノリ ン— 2—^ fル基、 6—ブロモ— 1, 2, 3， 4—テトラヒドロー 4—ォキソシン ノリン— 2—ィル基、 6—ェチニルー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロー 4ーォキ ソシンノリン一 2—ィル基、 7—クロ口一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロ一 4— ォキソシンノリンー 2—ィル基、 7—フルオロー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロ —4—ォキソシンノリン— 2—ィル基、 7—ブロモー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロー 4一ォキソシンノリン— 2—ィル基、 7—ェチニルー 1, 2， 3， 4—テ トラヒドロー 4—ォキソシンノリン一 2—ィル基、 6—クロロー 4H— 4—ォキ ソベンゾピラン一 2 Γル基、 6—フルオロー 4 H— 4—ォキソベンゾピラン一 2—ィル基、 6—プロモー 4H— 4—ォキソベンゾピラン一 2—ィル基、 6—ェ チニルー 4 H— 4—ォキソベンゾピラン一 2ーィル基、 7—クロロー 4H— 4_ ォキソベンゾピラン一 2一^ fル基、 7—フルオロー 4H— 4 _ォキソベンゾピラ ンー 2—ィル基、 7—プロモー 4H— 4一ォキソベンゾピラン— 2—ィル基、 7 ーェチニル—4H— 4—ォキソベンゾピラン一 2—ィル基、 6—クロロー 1, 1 ージォキシー 2H— 1 , 2, 4一べンゾチアジアジン一 3—ィル基、 6—フルォ 口 _ 1, 1ージォキシー 2 H— 1, .2, 4—ベンゾチアジアジン— 3—ィル基、
6—ブロモー 1, 1ージォキシ—2H— 1, 2, 4—ベンゾチアジアジン一 3 _ ィル基、 6—ェチニルー 1， 1ージォキシー 2H— 1， 2, 4一べンゾチアジア ジン— 3—ィル基、 7—クロロー 1, 1ージォキシー 2H— 1, 2, 4—ベンゾ チアジアジン一 3—ィル基、 7—フルオロー 1, 1ージォキシー 2H— 1, 2, 4一べンゾチアジアジン— 3—ィル基、 7—ブロモ— 1, 1ージォキシー 2 H— 1 , 2, 4—ベンゾチアジアジン— 3—ィル基、 7—ェチ二ルー 1， 1一ジォキ シー 2H— 1， 2， 4—ベンゾチアジアジン一 3—ィル基、 6—クロ口— 2H— 1, 2, 4一ベンズォキサジァジン— 3—ィル基、 6—フルオロー 2H— 1, 2， 4一ベンズォキサジァジン一 3—ィル基、 6—ブロモー 2 H— 1, 2, 4一ベン ズォキサジァジン一 3—ィル基、 6 _ェチニルー 2 H— 1， 2, 4一ベンズォキ サジァジン一 3—ィル基、 7 -クロロー 2H - 1, 2, 4一べンズォキサジアジ ン— 3—ィル基、 7_フルオロー 2H— 1, 2, 4—ベンズォキサジァジン一 3 ーィル基、 7—ブロモー 2H— 1, 2, 4—ベンズォキサジァジン一 3—ィル基、
7—ェチニル—2H— 1, 2, 4—ベンズォキサジァジン一 3—ィル基等が好ま しい。 6—クロ口一 4—ォキソ一 1, 4—ジヒドロキノリン一 2—ィル基、 6— フルオロー 4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリンー 2ーィル基、 6—プロモー 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリン— 2—ィル基、 6—ェチニルー 4ーォキ ソ一 1, 4ージヒドロキノリン一 2—ィル基、 6—クロロー 4一ォキソ一 1, 4 —ジヒドロキナゾリン— 2—ィル基、 6 _フルオロー 4—ォキソ— 1 , 4—ジヒ ドロキナゾリン— 2—ィル基、 6—ブロモ _ 4一ォキソ一 1， 4—ジヒドロキナ ゾリンー 2—ィル基、 6—ェチニルー 4一ォキソ— 1, 4ージヒドロキナゾリン 一 2—ィル基が中でもさらに好ましい。
下記の基
Figure imgf000043_0001
5
[基中、 X6は Oまたは Sを示し、 R '25および R26は前記と同じものを示し、 5〜 8の数字は位置を示す。 ] において、 X6は 0が好ましく、 R 25および R 26は、 各 々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基またはハロゲノアルキル基が好ましい。 R25および R26は、 それらの一 方が水素原子であり他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ァ ルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましく、 中 でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合 が特に好ましい。 その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子およ び臭素原子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基 としては、 ェチニル基が好ましい。 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル 基が置換する位置としては、 特に限定されるべきものではないが、 上記の式中の 6位または 7位が好ましい。 具体的な基としては、 6—クロロー 2 H—クロメン 一 3—ィル基、 6—フルオロー 2 H—クロメンー 3—ィル基、 6—プロモ— 2 H —クロメンー 3—ィル基、 6—ェチニル一 2 H—クロメン一 3—^ Γル基、 7—ク ロロ一 2 H—クロメン一 3—ィル基、 7—フルオロー 2 H—クロメンー 3—ィル 基、 7—ブロモ—2 H—クロメン— 3—ィル基、 7—ェチニル _ 2 H—クロメン 一 3一ィル基を挙げることができる。 7—クロ口一 2 H—クロメン— 3—ィル基、 7—フルオロー 2 H—クロメン一 3—ィル基、 7—プロモー 2 H—クロメン一 3 ーィル基、 7—ェチニル— 2 H—クロメンー 3—ィル基が特に好ましい。
下記の基
Figure imgf000044_0001
[基中、 R "および R 28は、 前記と同じものを示し、 1〜6の数字は位置を示す。 ] において、 R"および R 28としては、 一方が水素原子またはハロゲン原子であ り、 他方が水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 ハロゲン原子、 アルキル 基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基または N , N—ジアルキ ルカルバモイル基である場合が好ましく、 中でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が特に好ましい。 その場合のハロゲン 原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素原子が好ましく、 アルキル基と してはメチル基が好ましく、 アルキニル基としては、 ェチニル基が特に好ましい。 上記の式で表される具体的な基としては、 フエニル基、 クロ口フエ二ル基、 フル オロフェニル基、 ブロモフエニル基、 ェチニルフエニル基、 クロ口フルオロフェ 二ル基等を好ましい例として挙げることができ、 それらの基におけるハロゲン原 子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべ きものではないが、 置換基が 1つの場合は、 上記の式中の 3位及び 4位が特に好 ましく、 置換基が 2つの場合は、 上記の式中の 4位と 2位または 3位との組合せ が特に好ましい。 具体的には、 フエニル基、 4一クロ口フエ二ル基、 4一フルォ 口フエニル基、 4一ブロモフエニル基、 4—ェチニルフエニル基、 3—クロロフ ェニル基、 3—フルオロフェニル基、 3—ブロモフエニル基、 3—ェチニルフエ ニル基、 3—クロロー 4一フルオロフェニル基、 4 _クロロー 3—フルオロフェ ニル基、 4一クロロー 2—フルオロフェニル基、 2—クロロー 4 _フルオロフェ ニル基、 4—ブロモ _ 2—フルオロフェニル基、 2—ブロモー 4—フルオロフェ ニル基、 2 , 4—ジクロロフェニル基、 2 , 4—ジフルオロフェニル基、 2 , 4 一ジブロモフエニル基、 4一クロロー 3—メチルフエニル基、 4—フルオロー 3 一メチルフエニル基、 4—ブロモー 3—メチルフエニル基、 4一クロロー 2—メ チルフエニル基、 4—フルオロー 2—メチルフエニル基、 4ーブロモ— 2—メチ ルフエ二ル基、 3 , 4—ジクロロフェニル基、 3 , 4—ジフルオロフェニル基、 3 , 4 -ジブロモフエ二ル基を好ましい例として挙げることができる。
Figure imgf000045_0001
[基中、 E 1 E2、 R29および R3は、 前記と同じものを示し、 1〜6の数字は位 置を示す。 ] において、 R29および R3Dとしては、 一方が水素原子またはハロゲ ン原子であり、 他方が水素原子、 シァノ基、 八ロゲン原子、 アルキル基、 ァルケ ニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましく、 中でも 他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が特 に好ましい。 その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭 素原子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基とし ては、 ェチニル基が特に好ましい。 上記の式で表される具体的な基としては、 ピ リジル基、 ピリミジル基、 ピリダジニル基等が挙げられ、 それらの基におけるハ ロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定 されるべきものではないが、 基 T 1との結合が上記の式中の 2位である場合、 上 記の式中の 4位及び 5位が特に好ましい。 具体的には、 2—ピリジル基、 3—ピ リジル基、 4—ピリジル基、 4—クロ口— 2 _ピリジル基、 4一フルオロー 2— ピリジル基、 4一ブロモ—2—ピリジル基、 4一ェチニルー 2—ピリジル基、 4 —クロロー 3 _ピリジル基、 4一フルオロー 3—ピリジル基、 4—ブロモ—3— ピリジル基、 4—ェチニル— 3—ピリジル基、 5—クロロー 2—ピリジル基、 5 —フルオロー 2 —ピリジル基、 5 —ブロモ— 2—ピリジル基、 5 一エヂ二ルー 2 —ピリジル基、 4—クロ口— 5—フルオロー 2—ピリジル基、 5—クロロー 4 _ フルオロー 2 —ピリジル基、 5 —クロロー 3 —ピリジル基、 5 —フルオロー 3 - ピリジル基、 5—ブロモ— 3—ピリジル基、 5—ェチニル— 3—ピリジル基、 5 一クロ口— 2 —ピリミジル基、 5 —フルオロー 2 _ピリミジル基、 5 —プロモー 2 —ピリミジル基、 5—ェチニル— 2 —ピリミジル基、 4—クロ口— 3—ピリダ ジニル基、 4—フルオロー 3—ピリダジニル基、 4—ブロモ _ 3—ピリダジニル 基、 4—ェチニルー 3—ピリダジニル基、 6—クロ口一 3—ピリダジニル基、 6 —フルオロー 3—ピリダジニル基、 6—ブロモー 3—ピリダジニル基、 6—ェチ ニル一 3 —ピリダジニル基等を好ましい例として挙げることができる。 特に、 2 —ピリジル基、 3 _ピリジル基、 4一ピリジル基、 4 _クロ口— 2 —ピリジル基、 4—フルオロー 2 _ピリジル基、 4一ブロモ—2—ピリジル基、 4一ェチニルー 2 _ピリジル基、 4—クロ口— 3 —ピリジル基、 4—フルオロー 3 _ピリジル基、 4—プロモー 3 —ピリジル基、 4一ェチニルー 3 —ピリジル基、 5 —クロ口 _ 2 —ピリジル基、 5 —フルオロー 2 —ピリジル基、 5 —ブロモー 2 —ピリジル基、 5一ェチニルー 2 —ピリジル基、 4一クロ口 _ 5 —フルオロー 2—ピリジル基、 5.—クロロー 4—フルォロ _ 2 —ピリジル基、 5 —クロロー 3—ピリジル基、 5 一フルオロー 3—ピリジル基、 5—ブロモ— 3 _ピリジル基、 5—ェチニルー 3 一ピリジル基、 6—クロ口— 3—ピリダジニル基、 6 _フルオロー 3—ピリダジ ニル基、 6—ブロモ— 3—ピリダジニル基、 6 _ェチニルー 3—ピリダジニル基、 4—クロ口— 3—ピリダジニル基、 4—フルオロー 3—ピリダジニル基、 4ーブ 口モー 3—ピリダジニル基、 4ーェチェル _ 3—ピリダジニル基が好ましい。 中 でも、 2 —ピリジル基、 3 —ピリジル基、 4一ピリジル基、 5—クロロー 2 —ピ リジル基、 5 —フルオロー 2 —ピリジル基、 5 _ブロモ— 2 —ピリジル基、 5— ェチニルー 2 —ピリジル基、 5 —クロ口— 4一フルオロー 2 —ピリジル基、 4 _ クロロー 5—フルオロー 2 —ピリジル基、 4一クロロー 3 —ピリダジニル基、 4 一フルオロー 3—ピリダジニル基、 4—ブロモ _ 3—ピリダジニル基、 4—ェチ 二ルー 3—ピリダジニル基がさらに好ましい。
また、 下記の基
Figure imgf000047_0001
[基中、 Y '、 YK R31および R 32は、 前 4記 5 と同じものを示し、 1〜 5の数字は位 置を示す。 ] において、 R 31および R 32としては、 一方が水素原子またはハロゲ ン原子であり、 他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ァルケ ニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましく、 中でも 他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が特 に好ましい。 その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭 素原子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基とし ては、 ェチニル基が特に好ましい。 上記の式で表される具体的な基としては、 チ ェニル基、 ピロリル基、 フリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基等が挙げられ、 それらの基におけるハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位 置としては、 特に限定されるべきものではないが、 上記の式中の 4位及び 5位が 特に好ましい。 具体的には、 4一クロロー 2 —チェニル基、 4—フルオロー 2— チェニル基、 4一ブロモ— 2—チェニル基、 4一ェチニルー 2—チェニル基、 4 —クロロー 2 —ピロリル基、 4—フルオロー 2 —ピロリル基、 4ーブロモー 2— ピロリル基、 4ーェチニル— 2 —ピロリル基、 4—クロ口— 2—フリル基、 4一 フルオロー 2—フリル基、 4—ブロモ—2 —フリル基、 4一ェチニルー 2—フリ ル基、 . 5 —クロ口— 2 —チェニル基、 5 —フルオロー 2 —チェニル基、 5—ブロ モー 2 —チェニル基、 5 —ェチニルー 2 _チェニル基、 5 —クロ口 _ 2 —チアゾ リル基、 5 —フルオロー 2 _チアゾリル基、 5 —プロモー 2 —チアゾリル基、 5 —ェチ二ルー 2 _チアゾリル基、 5 —クロロー 2—ォキサゾリル基、 5 —フルォ ロー 2 —才キサゾリル基、 5 —プロモー 2—才キサゾリル基、 5 一ェチニルー 2 一ォキサゾリル基等を挙げることができる。 特に 5 —クロ口— 2 —チアゾリル基、 5 —フルオロー 2 —チアゾリル基、 5—プロモー 2 —チアゾリル基、 5 一ェチニ ル—2—チアゾリル基が好ましい。
さらには、 下記の基
Figure imgf000048_0001
1 8
[基中、 1〜8の数字は位置を示し、 それぞれの Nは 1〜4の炭素原子のいずれ か 1個および 5〜 8の炭素原子のいずれか 1個がそれ^ ^れ窒素原子 1個で置換さ れていることを示し、 R34〜R36は前記と同じものを示す。 ] において、 それぞ れの窒素原子の位置はいずれの位置関係でもよく、 R34は水素原子またはハロゲ ン原子が好ましく、 R 35および R 36は一方が水素原子またはハロゲン原子であり、 他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキ ニル基または八ロゲノアルキル基である場合が好ましく、 中でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が特に好ましい。 ハロ ゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素原子が好ましく、 アルキル 基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基としては、 ェチニル基が特に好ま しい。 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべきものではないが、 上記の式で表される具体的な基としては、 6 —クロ口— 1 , 5 —ナフチリジン一 2—ィル基、 6 —フルオロー 1 , 5—ナフ チリジン一 2—ィル基、 6—プロモー 1, 5—ナフチリジン— 2—ィル基、 6_ ェチェル— 1 , 5—ナフチリジン一 2ーィル基、 7—クロ口 _ 1， 5—ナフチリ ジン一 2—ィル基、 7—フルオロー 1， 5—ナフチリジン一 2—ィル基、 7—ブ 口モー 1, 5—ナフチリジン一 2—ィル基、 7—ェチニルー 1， 5—ナフチリジ ンー 2—ィル基、 6—クロ口— 1, 5—ナフチリジン— 3—ィル基、 6—フルォ 口— 1, 5—ナフチリジン一 3—ィル基、 6—ブロモ— 1, 5—ナフチリジン— 3—ィル基、 6—ェチニルー 1, 5—ナフチリジン— 3—ィル基、 7—クロロー 1, 5—ナフチリジン— 3—ィル基、 7—フルオロー 1， 5—ナフチリジン一 3 一^ Γル基、 7一プロモー 1 , 5—ナフチリジン一 3—ィル基、 7—ェチ二ルー 1, 5一ナフチリジン一 3—ィル基、 6—クロ口一 1, 7—ナフチリジン一 2—ィル 基、 6—フルオロー 1, 7—ナフチリジン— 2 fル基、 6—プロモー 1, 7— ナフチリジン一 2—ィル基、 6—ェチ二ルー 1， 7一ナフチリジン一 2ーィル基、 6—クロロー 1， 7—ナフチリジン一 3—ィル基、 6—フルォロ— 1, 7—ナフ チリジン一 3—ィル基、 6—プロモー 1， 7一ナフチリジン— 3—ィル基、 6― ェチニル— 1 , 7一ナフチリジン一 3—ィル基、 6—クロ口— 1， 8一ナフチリ ジン一 2—ィル基、 6—フルオロー 1, 8—ナフチリジン一 2—ィル基、 6—ブ 口モー 1 , 8一ナフチリジン一 2 fル基、 6ーェチニル— 1 , 8一ナフチリジ ン— 2—ィル基、 7—クロ口— 1, 8—ナフチリジン— 2—ィル基、 7—フルォ ロー 1, 8 _ナフチリジン— 2—ィル基、 7—ブロモー 1, 8—ナフチリジン一 2—ィル基、 7—ェチニルー 1， 8—ナフチリジン _2—ィル基、 6—クロ口— 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル基、 6_フルオロー 1, 8—ナフチリジン一 3 Γル基、 6—プロモー 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル基、 6—ェチニル— 1, 8—ナフチリジン一 3—ィル基、 7—クロロー 1， 8—ナフチリジン一 3—^ fル 基、 7—フルォロ— 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル基、 7—プロモー 1, 8— ナフチリジン一 3—ィル基、 7—ェチニルー 1, 8 _ナフチリジン一 3—ィル基、 6—クロ口— 2, 5—ナフチリジン一 3—ィル基、 6—フルオロー 2, 5—ナフ チリジン一 3—ィル基、 6一プロモー 2, 5一ナフチリジン一 3—ィル基、 6 - ェチニルー 2 , 5一ナフチリジン— 3—ィル基、 7—クロ口— 2， 5—ナフチリ ジン一 3—ィル基、 7—フルオロー 2, 5—ナフチリジン一 3—ィル基、 7—ブ ロモ— 2 , 5—ナフチリジン一 3—ィル基、 7—ェチニル _ 2， 5—ナフチリジ ン— 3—ィル基、 7 _クロ口— 2， 6—ナフチリジン— 3—ィル基、 7—フルォ ロー 2， 6—ナフチリジン一 3—ィル基、 7—ブロモ— 2 , 6 _ナフチリジン— 3—ィル基、 7 _ェチニルー 2， 6—ナフチリジン— 3—ィル基、 6—クロ口— 2， 8一ナフチリジン一 3—ィル基、 6—フルオロー 2, 8—ナフチリジン— 3 ーィル基、 6一プロモー 2， 8一ナフチリジン— 3—ィル基、 6一ェチニルー 2， 8—ナフチリジン一 3—ィル基、 7—クロロー 2, 8一ナフチリジン一 3—ィル 基、 7—フルオロー 2, 8 _ナフチリジン一 3—ィル基、 7 _ブロモ— 2, 8— ナフチリジン— 3—ィル基、 7—ェチ二ルー 2， 8—ナフチリジン一 3—ィル基、 等が挙げられる。 特に好ましいものとしては、 7—クロ口一 2 , 5 _ナフチリジ ン— 3—ィル基、 7—フルオロー 2， 5一ナフチリジン一 3—ィル基、 7—プロ モー 2 , 5 _ナフチリジン一 3—ィル基、 7—ェチニルー 2 , 5一ナフチリジン 一 3一ィル基等が挙げられる。
上記の （a) 〜 （ 1 ) の 1 2種の基に加えて、 置換基を有することもあるチェ ノピロリル基も好ましい。 置換基は 1〜3個有してもよく、 置換基としては、 水 酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル 基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力 ルバモイル基、 N一アルキル力ルバモイル基、 N, N -ジアルキル力ルバモイル 基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基およびァルコキシカルボニルアルキル 基を挙げることができ、 中でも、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ァルケ ニル基、 アルキニル基おょぴハロゲノアルキル基が好ましい。 具体的には、 2— クロロチエノ [ 2, 3— ID] ピロール— 5—ィル基、 2—フルォロチエノ [ 2 ,
4 & 3 - b ] ピロ一ル— 5—ィル基、 2—プロモチエノ [ 2 , 3— b ] ピロール— 5 —ィル基または 2—ェチニルチエノ [ 2 , 3— b ] ピロール— 5 —ィル基等を好 ましいものとして挙げることができる。
<基 Q iについて〉
本発明においては、 Q 1は、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5 〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性ま. たは 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不 飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を意味する。
上記の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基としては、 例えばシク 口ペンチル基、 シクロペンテニル基、 シクロへキシル基、 シクロへキセニル基、 フエ二ル基等を挙げることができ、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基および フエニル基が好ましく、 フエニル基がより好ましい。
飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基とは、 酸素原子、 硫黄原子および 窒素原子から選ばれる少なくとも 1個のへテロ原子を有する複素環が 1価の基と なったものを示し、 例えばフリル基、 ピロリル基、 チェニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリニル基、 ォキサゾリル基、 ォキサゾリニル基、 チアゾ リル基、 チアゾリニル基、 チアジアゾリル基、 フラザニル基、 ピラエル基、 ピリ ジル基、 ピリミジル基、 ピリダジニル基、 ピロリジニル基、 ピペラジニル基、 ピ ペリジニル基、 ォキサジニル基、 ォキサジアジニル基、 モルホリニル基、 チアジ ニル基、 チアジアジニル基、 チオモルホリニル基、 テトラゾリル基、 トリアゾリ ル基、 トリアジニル基、 ァゼピニル基、 ジァゼピニル基およびトリァゼピニル基 等を挙げることができる。 このうち、 チェニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル 基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 フラザニル基、 ピリジ ル基、 ピリミジル基、 ピリダジニル基、 ピロリジニル基、 ピペラジニル基、 ピぺ リジニル基、 モルホリニル基、 チアジアジニル基およびトリァゾリル基が好まし い。 チェニル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジル基、 ピリダジニル基、 ピロリジニル基、 ピペラジニル基およびピペリ ジニル基がより好ましい。 また、 これらの複素環式基のうち、 含窒素複素環式基 では、 N—才キシドとなってもよい。
飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基としては、 一般式
( 1 ) 中の Q 4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合炭化水素基と同じものを意味し、 具体的な例としては、 インデニル基、 インダニル基、 ナフチル基、 テトラヒドロナフチル基、 アントリル基、 フエナン トリル基等を挙げることができ、 インデニル基、 インダニル基、 ナフチル基およ びテトラヒドロナフチル基が好ましい。
飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基としては、 一般式
( 1 ) 中の Q4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合複素環式基と同じものを意味し、 具体的な例としては、 ベンゾフリル基、 イソべンゾフリル基、 ベンゾチェ二ル基、 インドリル基、 インドリニル基、 イソ インドリル基、 イソインドリニル基、 インダゾリル基、 キノリル基、 ジヒドロキ ノリル基、 4一ォキソ一ジヒドロキノリル基 （ジヒドロキノリン— 4—オン） 、 テ卜ラヒドロキノリル基、 イソキノリル基、 テトラヒドロイソキノリル基、 クロ メニル基、 クロマニル基、 イソクロマニル基、 4 H— 4—ォキソベンゾピラニル 基、 3 , 4—ジヒドロー 4 H— 4一ォキソベンゾピラニル基、 4 H—キノリジニ ル基、 キナゾリニル基、 ジヒドロキナゾリニル基、 テトラヒドロキナゾリニル基、 キノキサリニル基、 テトラヒドロキノキサリニル基、 シンノリニル基、 テトラヒ ドロシンノリニル基、 インドリジニル基、 テトラヒドロインドリジニル基、 ベン ゾチアゾリル基、 テトラヒドロべンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベ ンゾイソチアゾリル基、 ベンゾイソォキサゾリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ナ フチリジニル基、 テトラヒドロナフチリジニル基、 チエノピリジル基、 テトラヒ ドロチェノピリジル基、 チアゾロピリジル基、 テトラヒドロチアゾロピリジル基、 チアゾロピリダジニル基、 テトラヒドロチアゾロピリダジニル基、 ピロ口ピリジ ル基、 ジヒドロピロ口ピリジル基、 テトラヒドロピロ口ピリジル基、 ピロ口ピリ ミジニル基、 ジヒドロピロ口ピリミジニル基、 ピリ ドキナゾリニル基、 ジヒドロ ピリ ドキナゾリニル基、 ピリドピリミジニル基、 テトラヒドロピリドピリミジニ ル基、 ピラノチアゾリル基、 ジヒドロピラノチアゾリル基、 フロピリジル基、 テ トラヒドロフロピリジル基、 ォキサゾロピリジル基、 テトラヒドロォキサゾロピ リジル基、 ォキサゾロピリダジニル基、 テトラヒドロォキサゾロピリダジニル基、 ピロ口チアゾリル基、 ジヒドロピロ口チアゾリル基、 ピロ口才キサゾリル基、 ジ ヒドロピロ口才キサゾリル基、 チエノピロリル基、 チアゾロピリミジニル基、 ジ ヒドロチアゾロピリミジニル基、 4ーォキソーテトラヒドロシンノリニル基、 1 , 2 , 4一べンゾチアジアジニル基、 1 , 1ージォキシ— 2 H— 1 , 2 , 4一ベン ゾチアジアジニル基、 1 , 2 , 4一べンゾォキサジアジニル基、 シクロペン夕ピ ラニル基、 チェノフラニル基、 フロピラニル基、 ピリドォキサジニル基、 ピラゾ 口才キサゾリル基、 イミダゾチアゾリル基、 イミダゾピリジル基、 テトラヒドロ イミダゾピリジル基、 ピラジノピリダジニル基、 ベンズイソキノリル基、 フロシ ンノリル基、 ピラゾ口チアゾロピリダジニル基、 テトラヒドロピラゾ口チアゾロ ピリダジニル基、 へキサヒドロチアゾロピリダジノピリダジニル基、 ィミダゾト リアジニル基、 ォキサゾロピリジル基、 ベンゾォキセピニル基、 ベンゾァゼピニ ル基、 テトラヒドロベンゾァゼピニル基、 ベンゾジァゼピニル基、 ベンゾトリア ゼピニル基、 チェノアゼピニル基、 テトラヒドロチェノアゼピニル基、 チェノジ ァゼピニル基、 チェノトリアゼピニル基、 チアゾロアゼピニル基、 テトラヒドロ チアゾロアゼピニル基、 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒドロ— 5 , 6—テトラメチレ ンチアゾロピリダジニル基、 5， 6—トリメチレン一 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒ ドロチアゾロピリダジニル基等を挙げることができる。 このうち、 ベンゾチァゾ リル基、 テトラヒドロべンゾチアゾリル基、 チエノピリジル基、 テトラヒドロチ エノピリジル基、 チエノピロリル基、 チアゾロピリジル基、 テトラヒドロチアゾ 口ピリジル基、 チアゾロピリダジニル基、 テトラヒドロチアゾロピリダジニル基、 ピロ口ピリミジニル基、 ジヒドロピロ口ピリミジニル基、 ピラノチアゾリル基、 ジヒドロピラノチアゾリル基、 フロピリジル基、 テトラヒドロフロピリジル基、 ォキサゾ口ピリジル基、 テトラヒドロォキサゾ口ピリジル基、 ピロロピリジル基、 ジヒドロピロ口ピリジル基、 テトラヒドロピロ口ピリジル基、 ォキサゾロピリダ ジニル基、 テトラヒドロォキサゾロピリダジニル基、 ピロ口チアゾリル基、 ジヒ ドロピロ口チアゾリル基、 ピロ口才キサゾリル基、 ジヒドロピロ口才キサゾリル 基、 チアゾロピリミジェル基、 ジヒドロチアゾロピリミジニル基、 ベンゾァゼピ ニル基、 テトラヒドロベンゾァゼピニル 5基 2 、 チアゾロアゼピニル基、 テトラヒド 口チアゾロアゼピニル基、 チェノアゼピニル基、 テ 1、ラヒドロチェノアゼピニル 基、 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ一 5, 6—テトラメチレンチアゾロピリダジ ニル基および 5, 6—トリメチレン一 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロピ リダジニル基が好ましい。 特にテトラヒドロべンゾチアゾリル基、 テトラヒドロ チェノビリジル基、 テトラヒドロチアゾロピリジル基、 テトラヒドロチアゾロピ リダジニル基、 ジヒドロピロ口ピリミジニル基、 ジヒドロピラノチアゾリル基、 テトラヒドロォキサゾロピリジル基、 ジヒドロピロ口チアゾリル基、 4, 5， 6， 7—テトラヒドロ一 5, 6ーテトラメチレンチアゾロピリダジニル基および 5 , 6—トリメチレン一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロピリダジニル基が好 ましい。
上記の縮合複素環式基における縮合の形式には特に制限はなく、 例えばチエノ ピリジンでは、 チエノ [2, 3— b] ピリジン、 チエノ [2, 3— c] ピリジン、 チエノ [3， 2— b] ピリジン、 チエノ [3, 2— c] ピリジン、 チエノ [3, 4-b] ピリジン、 チエノ [3, 4— c] ピリジンのいずれでもよいが、 チエノ [2， 3 - c] ピリジンおよびチェノ [3， 2-c] ピリジンが好ましい。 チェ ノピロリル基では、 チエノ [ 2 , 3 -b] ピロリル、 チエノ [ 3 , 2— ID] ピロ リル基のいずれでもよい。 チアゾロピリジンでは、 チアゾロ [4, 5— b] ピリ ジン、 チアゾロ [4, 5 - c] ピリジン、 チアゾロ [5, 4-b] ピリジン、 チ ァゾロ [5, 4- c] ピリジン、 チアゾロ [3, 4- a] ピリジン、.チアゾロ [
3, 2— a] ピリジンのいずれでもよいが、 チアゾロ [4, 5— c] ピリジンお よびチアゾロ [5, 4- c] ピリジンが好ましい。 チアゾロピリダジンでは、 チ ァゾロ [4, 5— c] ピリダジン、 チアゾロ [4， 5 -d] ピリダジン、 チアゾ 口 [5, 4— c] ピリダジン、 チアゾロ [3, 2-b] ピリダジンのいずれでも よいが、 チアゾロ [4, 5— d] ピリダジンが好ましい。 ピロ口ピリジンでは、 ピロ口 [2， 3— b] ピリジン、 ピロ口 [2， 3— c] ピリジン、 ピロ口 [3,
2- b] ピリジン、 ピロ口 [3, 2 - c] ピリジン、 ピロ口 [3， 4-b] ピリ ジン、 ピロ口 [3, 4— c] ピリジンのいずれでもよいが、 ピロ口 [2, 3 - c ] ピリジンおよびピロ口 [3， 2 - c] ピリジンが好ましい。 ピロ口ピリミジン では、 ピロ口 [3， 4-d] ピリミジン、 ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン、 ピ ロロ [2, 3 -d] ピリミジンのいずれでもよいが、 ピロ口 [3, 4-d] ピリ ミジンが好ましい。 ピリ ドピリミジンでは、 ピリド [ 2， 3-d] ピリミジン、 ピリド [3, 2-d] ピリミジン、 ピリ ド [3, 4-d] ピリミジン、 ピリ ド [
4, 3-d] ピリミジン、 ピリド [1, 2— c] ピリミジン、 ピリド [1， 2— a] ピリミジンのいずれでもよいが、 ピリ ド [3, 4— d] ピリミジンおよびピ リド [4, 3-d] ピリミジンが好ましい。 ピラノチアゾールでは、 ピラノ [2,
3- d] チアゾール、 ピラノ [4, 3-d] チアゾ一ル、 ピラノ [3, 4-d] チアゾ一ル、 ピラノ [3， 2-d] チアゾ一ルのいずれでもよいが、 ピラノ [4, 3-d] チアゾールおよびピラノ [3, 4-d] チアゾールが好ましい。 フロピ- リジンでは、 フロ [2， 3 -b] ピリジン、 フロ [2, 3— c] ピリジン、 フロ
[3, 2-b] ピリジン、 フロ [3, 2— c] ピリジン、 フロ [3, 4-b] ピ リジン、 フロ [3， 4- c] ピリジンのいずれでもよいが、 フロ [2, 3— c] ピリジンおよびフロ [3， 2— c] ピリジンが好ましい。 ォキサゾロピリジンで は、 ォキサゾロ [4, 5 -b] ピリジン、 ォキサゾロ [4， 5— c] ピリジン、 ォキサゾロ [5, 4— b] ピリジン、 ォキサゾロ [5, 4— c] ピリジン、 ォキ サゾロ [3, 4- a] ピリジン、 ォキサゾロ [3, 2 - a] ピリジンのいずれで もよく、 ォキサゾロ [4, 5— c] ピリジンおよびォキサゾロ [5， 4一 c] ピ リジンが好ましい。 ォキサゾロピリダジンでは、 ォキサゾロ [4, 5 - c] ピリ ダジン、 ォキサゾロ [4, 5— cl] ピリダジン、 ォキサゾロ [5, 4— c] ピリ ダジン、 ォキサゾロ [3, 4— b] ピリダジンのいずれでもよいが、 ォキサゾロ
[4, 5— d] ピリダジンが好ましい。 ピロ口チアゾ一ルでは、 ピロ口 [2, 1 -b] チアゾ一ル、 ピロ口 [1, 2 - c] チアゾ一ル、 ピロ口 [2, 3一 d]チア ゾール、 ピロ口 [3, 2 - d] チアゾ一ル、 ピロ口 [3, 4-d] チアゾ一ルの いずれでもよく、 ピロ口 [3， 4-d] チアゾールが好ましい。 ピロ口才キサゾ —ルでは、 ピロ口 [2， 1 -b] ォキサゾール、 ピロ口 [1, 2 - c] ォキサゾ ール、 ピロ口 [2， 3-d] ォキサゾ一ル、 ピロ口 [3, 2— d] ォキサゾール、 ピロ口 [3， 4-d] ォキサゾ一ルのいずれでもよいが、 ピロ口 [3， 4-d] ォキサゾ一ルが好ましい。 ベンゾァゼピンでは、 1 H - 1—ベンゾァゼピン、 1 H- 2一ベンゾァゼピン、 1 H- 3—ベンゾァゼピンのいずれでもよいが、 1 H 一 3—ベンゾァゼピンが好ましい。 チアゾロ [4, 5— c] ァゼピンでは、 4H 一チアゾロ [4, 5 - c] ァゼピン、 4 H—チアゾロ [4， 5— d] ァゼピン、 4H—チナゾ口 [5, 4— c] ァゼピンのいずれでもよいが、 4H—チアゾロ [ 4, 5 - d] ァゼピンが好ましい。 チエノ [2, 3— c] ァゼピンでは、 4H- チエノ [2, 3-d] ァゼピン、 4H—チエノ [3, 2 - c] ァゼピンのいずれ でもよいが、 4H—チエノ [2， 3-d] ァゼピンが好ましい。
また、 これらの複素環式基のうち、 含窒素複素環式基では、 N—才キシドとな つてもよい。 なお、 上記の置換基が Q2と結合する位置は、 特に限定されない。
上記の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 飽和もしくは不飽和 の 5〜 7員の複素環式基、 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化 水素基、 または飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基は、 それぞれ 1〜 3個の置換基を有することもあり、 その置換基としては、 水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子の八ロゲン原子、 ハロゲン原子が 1個〜 3個置換したハロゲノアルキル基、 アミノ基、 シァノ基、 アミジノ基、 ヒ ドロキシアミジノ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基 (以下、 C,— C6アルキル基といい、 直鎖状、 分枝状および環状のものを意味す る ；例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 t e r t—プチル基などの 直鎖または分枝状の C,— C6アルキル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 1—メチルシクロプロピル基などの C 3— C 6シクロアルキル 基） 、 C3— 6シクロアルキル 一 C6アルキル基 （例えば、 シクロプロピルメ チル基など） 、 ヒドロキシ ( アルキル基 （例えば、 ヒドロキシェチル基、 1 , 1—ジメチル— 2—ヒドロキシェチル基など） 、 C,一 C6アルコキシ基 （例 えば、 メトキシ基、 エトキシ基など） 、 C,— C6アルコキシ 一 C6アルキル基、 力ルポキシル基、 C2— C6カルポキシアルキル基 (例えば、 力ルポキシメチル基 など） 、 c2_c6アルコキシ力ルポ二ル — c6アルキル基 (例えば、 メトキシ カルポニルメチル基、 t e r t一ブトキシカルポニルメチル基など) 、 C2-C6 アルコキシカルボニル基が置換したアミジノ基、 C2_C6アルケニル基 (例えば、 ビニル基、 ァリル基など） 、 C「C6アルキニル基 （例えば、 ェチニル基、 プロ ピニル基など) 、 C2— C6アルコキシ力ルポニル基 (例えば、 メトキシカルポ二 ル基、 エトキシカルポニル基、 t e r t一ブトキシカルポニル基など） 、 ァミノ C,一 C6アルキル基 (例えば、 アミノメチル基、 アミノエテル基など) 、 C,-C 6アルキルアミノ 一 C6アルキル基 (例えば、 N—メチルァミノメチル基、 N— ェチルァミノメチル基など) 、 ジ （C,— Cfiアルキル） アミノ〇 C6アルキル 基 （例えば、 N, N—ジメチルァミノメチル基、 N, N—ジェチルァミノメチル 基、 N—ェチルー N—メチルアミノエチル基など） 、 C2— C6アルコキシカルボ ニルァミノ C,— C6アルキル基 （例えば、 メトキシカルボニルアミノエチル基、 t e r t—ブトキシカルボニルアミノエチル基など） 、 （^_(：6アルカノィル基 (例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 メチルプロピオニル基、 シクロペンタン力 ルポニル基など） 、 C,— C6アルカノィルァミノ C,一 c6アルキル基 （例えば、 ァセチルァミノメチル基など） 、 c,— c6アルキルスルホニル基 （例えば、 メタ ンスルホニル基など) 、 C,一 C6アルキルスルホニルァミノ C,一 c6アルキル基
(例えば、 メタンスルホニルァミノメチル基など） 、 力ルバモイル基、 c,— c6 アルキル力ルバモイル基 (例えば、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル 基、 イソプロピルカルパモイル基、 t e r t _プチルカルバモイル基など） 、 N, N—ジ (( ,_(:6アルキル) 力ルバモイル基 (例えば、 ジメチルカルバモイル基、 ジェチルカルバモイル基、 メチルェチルカルバモイル基など) 、 C,— C6アルキ ルァミノ基 （例えば、 N—メチルァミノ基、 N—ェチルァミノ基など） 、 ジ （C ,_C6アルキル) アミノ基 (例えば、 N, N—ジメチルァミノ基、 N, N—ジェ チルァミノ基、 N—ェチル—N—メチルァミノ基など） 、 アミノスルホニル基、 ァリールスルホニル基 (例えば、 フエニルスルホニル基など) ハロゲン原子等が 置換してもよいァリ一ルカルポニル基 （ベンゾィル基、 4 _フルオローべンゾィ ル基など） 、 C2— C6アルコキシカルボニル (C,一 C6アルキル） ァミノ C6 アルキル基 (例えば、 メトキシカルポニル (メチル) アミノメチル基、 t e r t 一ブトキシカルポニル （メチル） アミノメチル基など） 、 C,一 C6アルキルスル ホニル 一 C6アルキル基 （例えば、 メチルスルホニルメチル基など） 、 1個ま たは同種もしくは異種の 2個の窒素、 酸素または硫黄原子を含む 5〜 6員の複素 環式基 （例えば、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 モルホリ ニル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 テトラヒドロピラニル基など） 、 上記の 5〜 6員の複素環式基一 C,一 C4アルキル基 （例えば、 モルホリノメチル基など ) 上記の 5〜 6員の複素環式基一力ルポニル基 （例えば、 ピロリジノカルボニル 基など） 、 上記の 5〜6員の複素環式基—アミノ— C,— C4アルキル基 （例えば、 N- (ォキサゾールー 2—ィル） アミノメチル基など） 、 上記の 5〜6員の複素 環式基—アミノ基 （例えば、 ピリジルァミノ基など） 、 上記の 5〜6員の複素環 式基—ォキシ基 （例えば、 4一ピリジニルォキシ基、 （1ーメチルイミノピペリ ジン— 4—ィル） ォキシ基など） 、 3〜 6員の複素環式基一力ルポ二ルー C4アルキル基 (例えば、 4, 4ージォキソチオモルホリン— 1一ィル） 力ルポ ニルメチル基など） および上記の 5〜 6員の複素環式基 （C,— C6アルキル） ァ ミノ— C,_C4アルキル基 （例えば、 N— (4, 5—ジヒドロ— 1， 3—ォキサ ゾ一ルー 2—ィル） 一 N—メチルァミノメチル基など) 等を挙げることができる。
Q1の具体的な例を示すならば、 2—アミノスルホニルフエニル基等の 5〜 6 員の環状炭化水素基、 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4_c] ピリジン— 2—ィル基、 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン— 2—ィル基、 5—シクロプロピル— 4， 5, 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン一 2一^ fル基、 5—カルポキシメチルー
4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン _2—ィル基、 5—プチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2 Γル基、 5- ( 4 _ピリジル) —4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [
5, 4- c] ピリジン— 2—ィル基、 5—メチルー 4， 5, 6, 7ーテトラヒド 口チアゾロ [4， 5 - c] ピリジン— 2—ィル基、 6—メチル—4, 5, 6, 7 ーテトラヒドロチェン [2, 3— c] ピリジン一 2—ィル基、 5—メチル一4, 5， 6, 7—テトラヒドロォキサゾ口 [5, 4-c] ピリジン一 2—ィル基、 5 —メチルー 4, 6—ジヒドロ一 5 H—ピロ口 [3， 4-d] チアゾ一ル— 2 ( ル基、 5, 7—ジヒドロ— 6—メチルピロ口 [3, 4-d] ピリミジン— 2—ィ ル基、 5， 6—ジメチル— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [4, 5— d ] ピリダジン— 2—ィル基、 5, 6 _ジメチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒドロ ォキサゾロ [4. 5 - d] ピリダジン一 2—ィル基、 5—ジメチルアミノー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロベンゾ [d] チアゾ一ルー 2—ィル基、 5— (4—ピ リジル） 一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン— 2 ーィル基、 6， 7—ジヒドロ一4H—ピラノ [4, 3 -d] チアゾ一ルー 2—ィ ル基等の 2環性複素環式基、 4一ピリジル基、 2—ピリジル基等のピリジル基、. 4， 5—ジヒドロォキサゾ一ルー 2—ィル基等のジヒドロォキサゾリル基、 4一
[N— （4， 5—ジヒドロォキサゾ一ルー 2—ィル） 一 N—メチルアミノメチル. ] チォフェン— 2—ィル基、 4— [N - ( 4 , 5—ジヒドロォキサゾール— 2— ィル） —N—メチルアミノメチル] 一 3—クロロチォフェン一 2—ィル基、 5—
(N—メチルアミノメチル) チアゾ一ルー 2—ィル基、 5 - (N—メチルァミノ メチル） テオフェン— 2—ィル基、 5— (N, N—ジメチルアミノメチル) チア ゾールー 2 -ィル基、 5 - (N, N—ジメチルアミノメチル) チ才フェン一 2— ィル基、 5 - (N, N—ジメチルアミノメチル） ピリジン— 2一ィル基等の 5〜 6員の複素環式基を挙げることができる。 ただし、 これらの例は、 何ら Q 1につ いて限定するものではない。
く基 Q2について〉
基 Q2は、 単結合、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 1 ~ 6のアルキレン基、 直鎖 状もしくは分枝状の炭素数 2〜 6のァルケ二レン基、 直鎖状もしくは分枝状の炭 素数 2〜 6のアルキニレン基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不 飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしく は不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしく は不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することも ある 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を意味す る。
基 Q 2において、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 1〜6のアルキレン基として は、 例えば、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 プロピレン基、 テトラ メチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基等を挙げることができる。
直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜6のァルケ二レン基としては、 例えば、 ビ 二レン基、 プロべ二レン基、 ブテニレン基、 ペンテ二レン基等を挙げることがで きる。 なお、 二重結合の位置は特に限定されるものではない。 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜 6のアルキニレン基としては、 ェチニレン 基、 プロピニレン基、 プチ二レン基、 ペンチ二レン基、 へキシニレン基等を挙げ ることができる。 なお、 三重結合の位置は特に限定されるものではない。
2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基とは、 一般式 （1 ) 中 の Q4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素が 2価の基となったものを意味し、 具体的な例としては、 シクロへキシレン基、 シ クロへキセニレン基、 フエ二レン基等を挙げることができ、 シクロへキシレン基 およびフエニレン基が好ましい。
2価の飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基とは、 一般式 （1 ) 中の Q 4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環が 2価の基と なったものを意味し、 具体的な例としては、 フラン、 ピロ一ル、 チォフェン、 ピ ラゾール、 イミダゾ一ル、 ォキサゾ一ル、 ォキサゾリジン、 チアゾール、 チアジ ァゾ一ル、 フラザン、 ピラン、 ピリジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピロリジン、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 モルホリン、 チアジン、 チアジアジン、 チオモルホリン、 テトラゾール、 トリァゾ一ル、 トリアジン、 ァ ゼピン、 ジァゼピン、 トリァゼピン等が 2価の基となったものを挙げることがで き、 中でもピラゾ一ル、 イミダゾール、 ォキサゾ一ル、 チアゾ一ル、 チアジアゾ —ル、 フラザン、 ピリジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピロリジン、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 トリァゾ一ル、 トリアジン、 ァゼピン、 ジァゼピンおよびトリァゼ ピンが 2価の基となったものを好ましい例として挙げることができる。
' 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基としては、 一般式 （1 ) 中の の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 2環性また は 3環性の縮合炭化水素が 2価の基となったものを意味し、 具体的な例としては、 インデン、 ィンダン、 ナフタレン、 テトラヒドロナフタレン、 アントラセン、 フ ェナントレン等が 2価の基となったものを挙げることができ、 インダンおよびナ フタレンが 2価の基となったものを好ましい例として挙げることができる。 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基としては、 一般式 （1 ) 中の Q4の説明にお-いて記載した飽和もしくは不飽和の 2環性また は 3環性の縮合複素環が 2価の基となったものを意味し、 具体的な例としては、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 インドール、 イソインドール、 インダゾール、 キノリン、 テトラヒドロキノリン、 イソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 キナゾリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 キノキサリン、 テ トラヒドロキノキサリン、 シンノリン、 テトラヒドロシンノリン、 インドリジン、 テトラヒドロインドリジン、 ベンゾチアゾール、 テトラヒドロべンゾチアゾール、 ナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 チェノピリジン、 テ卜ラヒドロチェ ノピリジン、 チアゾロピリジン、 テトラヒドロチアゾロピリジン、 チアゾロピリ ダジン、 テ卜ラヒドロチアゾロピリダジン、 ピロ口ピリジン、 ジヒドロピロロピ リジン、 テトラヒドロピロ口ピリジン、 ピロ口ピリミジン、 ジヒドロピロ口ピリ ミジン、 ジヒドロピリ ドキナゾリン、 ピラノチアゾ一ル、 ジヒドロピラノチアゾ ール、 フロピリジン、 テトラヒドロフ口ピリジン、 ォキサゾロピリジン、 テトラ ヒドロォキサゾロピリジン、 ォキサゾロピリダジン、 テトラヒドロォキサゾロピ リダジン、 ピロ口チアゾ一ル、 ジヒドロピロ口チアゾ一ル、 ピロロォキサゾール、 ジヒドロピロ口ォキサゾール、 ベンゾァゼピン等が 2価の基となったものを挙げ ることができ、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 インドール、 インダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 ベンゾチアゾール、 ナフ チリジン、 チェノピリジン、 チアゾロピリジン、 テトラヒドロチアゾロピリジン、 チアゾロピリダジン、 ピロ口ピリジン、 テトラヒドロピロ口ピリジン、 ピリドピ リミジン、 ピラノチアゾール、 ジヒドロピラノチアゾ一ル、 フロピリジン、 ォキ サゾロピリジン、 ォキサゾロピリダジン、 ピロ口チアゾール、 ジヒドロピロロチ ァゾール、 ピロ口才キサゾ一ルおよびジヒドロピロ口才キサゾ一ルが 2価の基と なったものを好ましい例として挙げることができる。 上記の縮合複素環式基にお ける縮合の形式には特に制限はなく、 例えばナフチリジンでは、 1 , 5 —、 1 , チェノピリジンでは、 チエノ [2， 3-b] ピリジン、 チエノ [2, 3— c] ピ リジン、 チエノ [3， 2— b] ピリジン、 チエノ [3, 2— c] ピリジン、 チェ ノ [3, 4-b] ピリジン、 チエノ [3, 4— c] ピリジンのいずれでもよく、 チアゾロピリジンでは、 チアゾロ [4， 5 - b] ピリジン、 チアゾロ [4， 5— c] ピリジン、 チアゾロ [5, 4-b] ピリジン、 チアゾロ [5， 4- c] ピリ ジン.、 チアゾロ [3, 4 - a] ピリジン、 チアゾロ [3， 2 - a] ピリジンのい ずれでもよく、 チアゾロピリダジンでは、 チアゾロ [4， 5— c] ピリダジン、 チアゾロ [4， 5- d] ピリダジン、 チアゾロ [5， 4一 c] ピリダジン、 チア ゾロ [3, 2— b] ピリダジンのいずれでもよく、 ピロ口ピリジンでは、 ピロ口 [2， 3— b] ピリジン、 ピロ口 [2, 3— c] ピリジン、 ピロ口 [3， 2 -b ] ピリジン、 ピロ口 [3, 2— c] ピリジン、 ピロ口 [3, 4-b] ピリジン、 ピロ口 [3， 4-c] ピリジンのいずれでもよく、 ピロ口ピリミジンでは、 ピロ 口 [3, 4-d] ピリミジン、 ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン、 ピロ口 [2,
3- d] ピリミジンのいずれでもよく、 ピリドピリミジンでは、 ピリド [2, 3 — d] ピリミジン、 ピリド [3, 2-d] ピリミジン、 ピリド [3， 4-d] ピ リミジンのいずれでもよく、 ピラノチアゾールでは、 ピラノ [2， 3-d] チア ゾール、 ピラノ [4, 3-d] チアゾール、 ピラノ [3, 4-d] チアゾール、 ピラノ [3, 2-d] チアゾ一ルのいずれでもよく、 フロピリジンでは、 フロ [ 2, 3-b] ピリジン、 フロ [2， 3— c] ピリジン、 フロ [3, 2 -b] ピリ ジン、 フロ [3, 2_c] ピリジン、 フロ [3， 4-b] ピリジン、 フロ [3,
4- c] ピリジンのいずれでもよく、 ォキサゾロピリジンでは、 ォキサゾロ [4, 5 - b] ピリジン、 ォキサゾロ [4, 5 - c] ピリジン、 ォキサゾロ [5, 4— b] ピリジン、 ォキサゾロ [5， 4-c] ピリジン、 ォキサゾロ [3, 4— a] ピリジン、 ォキサゾロ [3, 2- a] ピリジンのいずれでもよく、 ォキサゾロピ リダジンでは、 ォキサゾロ [4, 5 - c] ピリダジン、 ォキサゾロ [4, 5 -d ] ピリダジン、 ォキサゾロ [5, 4一 c] ピリダジン、 ォキサゾロ [3， 4— b ] ピリダジンのいずれでもよく、 ピロ口チアゾ一ルでは、 ピロ口 [2, 1— b] チアゾ一ル、 ピロ口 [1, 2 c] チアゾ一ル、 ピロ口 [3， 2 - d] チアゾー ル、 ピロ口 [3, 4— d] チアゾ一ルのいずれでもよく、 ピロ口ォキサゾールで は、 ピロ口 [2, 1 - b] ォキサゾ一ル、 ピロ口 [1， 2— c] ォキサゾ一ル、 ピロ口 [2, 3-d] ォキサゾール、 ピロ口 [3, 2 - d] ォキサゾール、 ピロ 口 [3， 4-d] ォキサゾ一ルのいずれでもよく、 またこれらの縮合形式以外の ものでもよい。
上記の 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 2価の飽和も しくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性また は 3環性の縮合炭化水素基、 および 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合複素環式基は、 それぞれ 1〜 3個の置換基を有することもあり、 その 置換基としては、 水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子のハロ ゲン原子、 ハロゲン原子が 1個から 3個置換したハロゲノアルキル基、 アミノ基、 シァノ基、 アミノアルキル基、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基、 直鎖状、 分 枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基 （例えば、 メチル基、 ェチル基な ど） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルコキシ基 （例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基など） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 7のァ ルコキシカルボニル基が置換したアミジノ基 (例えば、 メトキシカルポニルアミ ジノ基、 エトキシカルボニルアミジノ基など） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の 炭素数 2〜 6のアルケニル基 （例えば、 ビニル基、 ァリル基など） 、 直鎖状もし くは分枝状の炭素数 2〜 6のアルキニル基 （例えば、 ェチニル基、 プロピニル基 など） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜6のアルコキシ力ルポニル基 (f!lえば、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基など） およびカルバモ ィル基等を挙げることができる。
上記の Q2のうち、 単結合、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不 飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしく は不飽和の 5〜 7員の複素環式基および置換基を有することもある 2価の飽和も しくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基が好ましく、 中でも単結合、 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 2価の飽和もしくは不 飽和の 5〜 7員の複素環式基がより好ましい。
さらに、 基 Q1が、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性ま たは 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不 飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基である場合には、 基 Q 2は単結合が 好ましい。 ここで、 上記の組み合わせにおいて、 Q2が単結合である場合とは、 一般式 （1)
Q1— Q2— T。— N (R1) -Q3-N (R2) -T'-Q4 (1)
[式中、 R'、 R2、 Q'、 Q Q\ Q T°および T1は、 前記と同じものを示す。
]
が、 下記の一般式 （ )
Qi一 T。― N (R1) — Q3 - N (R2) -T'-Q4 (1：)
[式中、 Q1は、 上記の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または 2環性ま たは 3環性の縮合複素環式基を示し、 R'、 R2、 Q3、 Q4、 TDおよび T1は、 前記 と同じものを示す。 ] となることを意味する。
さらに好ましくは、 基 Q1が、 置換基を有することもあるチェノピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチェノピリジル基、 置換基を有すること もあるチアゾロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピ リジル基、 置換基を有することもあるチアゾロピリダジニル基、 置換基を有する こともあるテトラヒドロチアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるピ ラノチアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、 置 換基を有することもあるフロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒド ロフロピリジル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、 置換基を 有することもあるテトラヒドロォキサゾ口ピリジル基、 置換基を有することもあ るピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ'口ピリジル基、 置 換基を有することもあるテトラヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することも あるピロ口ピリミジニル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリミジ ニル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有する こともあるテトラヒドロォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有することもある ピロ口チアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口チアゾリル基、 置換基を有することもあるピロ口ォキサゾリル基、' 置換基を有することもあるジ ヒドロピロ口才キサゾリル基、 置換基を有することもあるべンゾチアゾリル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロべンゾチアゾリル基、 置換基を有するこ ともあるチアゾロピリミジニル基、 置換基を有することもあるジヒドロチアゾロ ピリミジニル基、 置換基を有することもあるベンゾァゼピニル基、 置換基を有す ることもあるテトラヒドロベンゾァゼピエル基、 置換基を有することもあるチア ゾロアゼピニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロアゼピニル 基、 置換基を有することもあるチェノアゼピニル基、 置換基を有することもある テトラヒドロチェノアゼピニル基、 置換基を有する'こともある 4 , 5 , 6 , 7 - テトラヒドロー 5， 6—テトラメチレンチアゾロピリダジニル基、 または置換基 を有することもある 5， 6—トリメチレン一 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒドロチア ゾロピリダジニル基であり、 基 Q2が単結合であるものが好ましい。
また、 基 Q 1が、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜6員の 環状炭化水素基または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員 の複素環式基である場合には、 基 Q2が、 置換基を有することもある 2価の飽和 もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基または置換基を有することもある 2 価の飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基であるものが好ましく、 基 Q 1 —Q 2—としては、 4— ( 4 —ピリジル） フエニル基、 4一 （2 —ピリジル） フ ェニル基、 5— ( 4—ピリジル） チアゾリル基、 1 — ( 4一ピリジル） ピぺリジ ル基、 4— (4—ピリジル） ピペリジル基、 4—ヒドロキシー 1一 （4—ピリジ ル） ピペリジン— 4—ィル基、 ビフエ二リル基、 4- (2—アミノスルフォニル フエニル） フエニル基、 4— (2—アミジノフエニル） フエニル基、 4_ (2— メチルスルフォニルフエニル） フエニル基、 4- (2—アミノメチルフエニル) フエニル基、 4一 （2—力ルバモイルフエ二ル） フエニル基、 4— (2—イミダ ゾリル） フエニル基、 4— (1ーメチルー 2 Γミダゾリル） フエニル基、 4_ (2, 3, 4， 5—テトラヒドロピリミジン— 2—ィル） フエニル基、 4— (1 —メチル一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロピリミジン— 2—ィル) フエニル基、 4 - (5—テトラゾリル） フエニル基、 1— (4一ピリジル) ピぺリジン一 4一 ィル基、 3— (4—ピペリジル） イソォキサゾリン一 5—ィル基、 3— (4—ァ ミジノフエニル） イソォキサゾリン一 5—ィル基、 3— (4—ピペリジル） イソ ォキサゾリジン一 5—ィル基、 3一 (4 _アミジノフエニル) イソォキサゾリジ ンー 5—ィル基、 2 - (4ーピペリジル) — 1， 3， 4ーチアジアゾ一ルー 5— ィル基、 2― (4—ァミノフエニル) ― 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィ ル基、 4— (4ーピペリジル） ピぺリジン一 1—ィル基、 4一 （4—ピペリジル ) ピぺラジン— 1ーィル基、 4— (4ーピペラジニル） ピぺラジン— 1—ィル基、 1 - (4—ピリミジニル） ピぺリジン一 1—ィル基、 1— (2—メチルピリミジ ン— 4一ィル） ピぺリジン一 4—ィル基、 1— (4一ピリミジニル） ピロリジン 一 3—ィル基、 1 - (4—メチルピリミジン一 6一^ Γル) ピぺラジン一 4—ィル 基、 1一 (2—メチルピリミジン— 4一ィル） ピロリジン— 4ーィル基、 1一 ( 6—クロ口ピリミジン— 4一^ Tル） ピぺリジン一 4一^ fル基、 5— (4—クロ口 フエニル） チォフェン一 2—ィル基、 2— （4一クロ口フエニル） チアゾールー 4 fル基、 3— （4—クロ口フエニル） 一 1H—ピロール— 2—ィル基、 4— (4一ピリミジニル） フエニル基、 4一 （4一イミダゾリル） フエニル基、 5— (ピリジン一 4一ィル） ピリミジン一 2—ィル基、 2' ― [ (ジメチルァミノ） メチル] [1, 1 ' ービフエニル] 一 4—ィル基、 4— [2— （ヒドロキシメチ ル） ピリジン _4—ィル] フエニル基、 4— [2- (アミノメチル) ピリジン— 4—ィル] フエニル基、 2' ― (アミノスルホニル） [1， 1 ' ービフエニル] —4—ィル基、 4一 （3—ォキソモルホリン— 4_ィル） フエニル基などを好ま しい例として挙げることができる。
く基 Q3について〉
基 Q3は、 下記の基
Figure imgf000068_0001
[基中、 Q ま炭素数 1〜·8のアルキレン基、 炭素数 2〜8のァルケ二レン基ま たは基— （CH2) m-CH2-A-CH2- (CH2) n— (基中、 mおよび nは各々 独立して 0、 1〜3の整数を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 一 SO 一、 — SO「、 _NH—、 _〇_題一、 一 NH— NH—、 _S— NH―、 - SO— NH—または— S02— NH—を示し、 1および 2は位置を示す。 ） を示 し； '
R3および R4は、 Q5を含む環上の炭素原子、 窒素原子または硫黄原子上に置換 し、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 アミノ基、 アミノアルキル基、 N—アルキルアミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノ アルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ 基、 アルコキシィミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アル コキシ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 力ルポキシル基、 力 ルポキシアルキル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコキシカルポニルアルキル 基、 アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、 カルポキシアルキルアミノ基、 7 ルコキシカルポニルァミノ基、 アルコキシカルボニルァミノアルキル基、 力ルバ モイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 N _ アルケニルカルバモイル基、 N一アルケニルカルバモイルアルキル基、 N—アル ケニル一 N一アルキル力ルバモイル基、 Nーァルケ二ルー N—アルキルカルバモ ィルアルキル基、 N _アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル一 N—アルコキ シカルバモイル基、 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル一 N —アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていて もよい力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボニル基、 力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 ァ ルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキルカルパモイルォキシアルキル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力 ルポニルォキシアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環基、 置換基を有してもよい 3〜6員の複素環アルキル基、 アル キルスルホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァ ミノアルキル基、 ァリールスルホニルァミノアルキル基、 アルキルスルホニルァ ミノカルポニル基、 ァリ一ルスルホニルァミノカルポニル基、 アルキルスルホ二 ルアミノカルポニルアルキル基、 ァリ一ルス'ルホニルアミノカルポニルアルキル 基、 ォキソ基、 力ルバモイルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 カルポキシアルキ ルォキシ基、 アルコキシカルポニルアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシル ォキシアルキル基、 ァリールスルホニル基、 アルコキシカルボニルアルキルスル ホニル基、 カルポキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルポニルァシル基、 アルコキシアルキルォキシカルポニル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシ ル基、 ハロゲノアシル基、 カルボキシァシル基、 アミノアシル基、 ァシルォキシ ァシル基、 ル基、 ヒドロキシアルキルスルホニル 基、 アルコキシアルキルスルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜6員の複素環 スルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜6員の複素環ォキシ基、 N—アルキル アミノアシル基、 N, N—ジアルキルアミノアシル基、 アルキル基上に置換基を 有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 アルキル基上に置換基 を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスルホニル基、 アルキ ルスルホニルァシル基、 N—ァリール力ルバモイル基、 N— 3〜6員の複素環力 ルバモイル基、 N—アルキル一 N—ァリ一ルカルバモイル基、 N—アルキル— N — 3〜6員の複素環力ルバモイル基、 N—ァリ一ルカルバモイルアルキル基、 N — 3〜 6員の複素環力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル一 N—ァリールカル バモイルアルキル基、 N一アルキル一 N— 3〜 6員の複素環力ルバモイルアルキ ル基、 ァミノカルポチオイル基、 N—アルキルアミノカルポチオイル基、 N , N ージアルキルアミノカルポチオイル基、 アルコキシアルキル (チォ力ルポニル) 基、 アルキルチオアルキル基または N一ァシル—N—アルキルァミノアルキル基 を示すか、 あるいは、 R3および R4は一緒になつて炭素数 1〜 5のアルキレン基、 炭素数 2〜 5のァルケ二レン基、 炭素数 1〜 5のアルキレンジォキシ基または力 ルポ二ルジォキシ基を示す。 ] を示す。
下記の基について、 詳細に説明する。
Figure imgf000070_0001
[基中、 Q5、 R3および R4は、 前記と同じものを示し、 1および 2は位置を示す。
]
上記の基 Q5を含む環状構造の部分は、 1個の二重結合を有してもよい 3〜 1 0員の 2価の環状炭化水素基または 1〜2個の異原子を有する 5〜 1 2員の 2価 の複素環式基であるが、 3〜 8員の 2価の環状炭化水素基または 5〜 8員の 2価 の複素環式基が好ましく、 5〜 7員の 2.価の環状炭化水素基または 5〜 7員の 2 価の複素環式基がより好ましい。 中でも、 Q5が炭素数 3〜 6のアルキレン基ま たは基— （C H2) m- C H2- A - C H2- ( C HZ) „一 （基中、 mおよび nは各々 独立して 0または 1を示し、 Aは前記に同じ。 〉 であるものが好ましい。 特に Q 5が炭素数 4のアルキレン基であるものが好ましい。
また、 この環状炭化水素基または複素環式基は、 1位と 2位との関係において シスおよびトランス構造をとり得るが、 5員の場合にはトランスが好ましく、 6 〜 7員の場合にはシスおよびトランスの両方とも好ましい。
上記の置換基 R3および R4について詳細に説明する。 ハロゲン原子とは、 フッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味する。 アルキル基としては、 直 鎖状、 分枝状もしくは環状の C ,一 C 6アルキル基 （例えば、 メチル基、 シクロブ 口ピル基、 イソブチル基など） が挙げられ、 ハロゲノアルキル基としては、 上記 のアルキル基に 1〜 3個のハロゲン原子が置換したもの （例えば、 クロロメチル 基、 1一ブロモェチル基、 トリフルォロメチル基など） が挙げられる。 シァノア ルキル基としては、 上記の —（：6アルキル基に 1個のシァノ基が置換したもの (例えば、 シァノメチル基、 1—シァノエチル基など) が挙げられる。 アルケニ ル基としては二重結合 1個を有する直鎖状または分枝状の炭素数 2〜 6のもの （ 例えば、 ビニル基、 ァリル基など） が挙げられる。 アルキニル基としては三重結 合 1個を有する直鎖状または分枝状の炭素数 2〜6のもの （例えば、 ェチニル基、 プロピニル基など） が挙げられる。 ァシル基としては、 C ,— C 6のアルカノィル 基 （例えば、 ホルミル基、 ァセチル基など） 、 ベンゾィル基、 ナフトイル基等の C 7— C 15ァロイル基、 または上記の 一 C 6アルカノィル基に C 6— 0 |4ァリール 基 1個が置換したァリールアルカノィル基 （例えば、 フエナセチル基など） が挙 げられる。 ァシルアルキル基としては、 上記の C ,— C 6アルキル基に上記のァシ ル基 1個が置換したもの （例えば、 ァセチルメチル基など） が挙げられる。 アル コキシ基としては、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の 一 c fiアルコキシ基 （例え ば、 メトキシ基、 シクロプロポキシ基、 イソプロポキシ基など） が挙げられる。 アルコキシアルキル基としては、 上記の C ,— C 6アルキル基に上記の C ,— C 67 ルコキシ基 1個が置換したもの （例えば、 メトキシメチル基、 エトキシメチル基 など） が挙げられる。 ヒドロキシアルキル基としては、 上記の C ,一 C 6アルキル 基に 1個の水酸基が置換したもの （例えば、 ヒドロキシメチル基、 1—ヒドロキ シェチル基など） が挙げられる。 カルポキシアルキル基としては、 上記の 一
C 6アルキル基に 1個のカルボキシル基が置換したもの （例えば、 力ルポキシメ チル基、 1一力ルポキシェチル基など） が挙げられる。 アルコキシ力ルポニル基 としては、 上記の C ,一 c6アルコキシ基とカルポニル基から構成される基 （例え ばメトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基など） が挙げられる。 アルコキ シカルボニルアルキル基としては、 上記の C j一 c 6アルキル基に上記のアルコキ シカルポニル基 1個が置換したもの （例えば、 メトキシカルポニルェチル基、 ェ トキシカルポニルェチル基など） が挙げられる。 力ルバモイルアルキル基として は、 上記の C ,一 c 6アルキル基に力ルバモイル基が置換した基（例えば、 力ルバ モイルメチル基、 力ルバモイルェチル基）が挙げられる。
置換基を有してもよい 3〜6員の複素環基は、 1〜3個の異原子 （窒素原子、 酸素原子、 ィォゥ原子など） を含んでもよい飽和または不飽和の 3〜6員の複素 環基を意味し、 複素環基にはヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 C ,— C 6 アルキル基、 ォキソ基、 ハロゲノアルキル基等の置換基があってもよく、 3〜6 員の複素環基としては、 ピロリル基、 チェニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル 基、 ビラゾリニル基、 ォキサゾリル基、 ォキサゾリニル基、 ォキサジァゾリル基、 ォキサゾリジニル基、 チアゾリル基、 チアゾリニル基、 チアジアゾリル基、 フラ ザニル基、 ビラ二ル基、 ピリジル基、 ピリミジル基、 ピリダジニル基、 ピロリジ ニル基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 ォキサジニル基、 ォキサジアジニル 基、 モルホリニル基、 チアジニル基、 チアジアジニル基、 チオルモホリニル基、 テトラゾリル基、 トリァゾリル基およびトリァジニル基等を挙げることができる。 具体的には、 チアゾリル基、 4, 5—ジヒドロチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 4, 5—ジヒドロォキサゾリル基、 5—メチルォキサゾリル基、 イミダゾリル基、 ピロリジニル基、 3—ヒドロキシピロリジニル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル 基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 1, 1ージォキソチオモルホリニル 基、 テトラヒドロピラニル基、 ピリジル基、 1, 2， 4一ォキサジァゾリル基、 3—メチルー 1 , 2, 4ーォキサジァゾリル基、 5—メチルー 1, 2, 4—ォキ サジァゾリル基、 1 , 3, 4—ォキサジァゾリル基、 5—メチルー 1， 3, 4- ォキサジァゾリル基、 5― (トリフルォロメチル） - 1, 3, 4一ォキサジァゾ リル基、 1 , 3一才キサゾリル基、 1， 3, 4ーチアジアゾリル基、 5一メチル — 1， 3, 4—チアジアゾリル基、 1， 3—ォキサゾリジニル基等を挙げること ができる。 置換基を有してもよい 3〜6員の複素環アルキル基としては、 上記の 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環基 1個がアルキル基に置換したもの （例 えば、 チアゾリルメチル基、 4, 5—ジヒドロチアゾリルメチル基、 モルホリニ ルメチル基、 1， 1ージォキソチオモルホリニルメチル基等を挙げることができ る。 ァリール基としては、 フエニル基、 ナフチル基等の炭素数 6〜 14のものが 挙げられ、 ァリール基には、 上記の C,一 C6アルキル基、 上記の Ci_C6アル力 ノィル基、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 上記の C2— ( 6ァルケ ニル基、 上記の C2— C6アルキニル基、 上記の 一じ6ハロゲノアルキル基、 上 記の C,— C6アルコキシ基、 カルポキシ基、 力ルバモイル基、 上記の (：,_(：6ァ ルコキシカルポニル基等から選ばれる 1〜 3個の基が置換していてもよい。 ァラ ルキル基としては、 上記の 一 C6アルキル基に上記の Cr)一 Cl4ァリール基 1個 が置換したもの （例えば、 ベンジル基、 フエネチル基など） が挙げられる。 なお、 上記の説明において、 置換位置は特に限定されない。 置換基を有してもよいァシ ルァミノ基としては、 上記の ー（：6ァシル基がアミノ基に置換したもの （例え ば、 ホルミルアミノ基、 ァセチルァミノ基など) の他に、 ァシル基上にハロゲン 原子、 水酸基.、 C,— C6アルコキシ基、 アミノ基、 N— C,一 C6アルキルアミノ 基、 N, N—ジ— C,一 C6アルキルアミノ基、 力ルポキシル基、 C2— C6アルコ キシカルポニル基等が 1ないし複数個置換したァシル基 （例えば、 2—メトキシ ァセチルァミノ基、 3—ァミノプロピオニルァミノ基など） が挙げられる。 ァシ ルァミノアルキル基としては、 上記の C ,一 C 6ァシルアミノ基が上記の C , _ Cfi アルキル基に置換したもの （例えば、 ホルミルアミノメチル基、 ァセチルァミノ メチル基など） が挙げられる。 アミノアルキル基としては、 上記の C,— C6アル キル基にアミノ基が 1個置換したもの （例えば、 アミノメチル基、 1一アミノエ チル基など) が挙げられる。 N—アルキルアミノアルキル基としては、 アミノー C C6アルキル基の窒素原子上に C,— C6アルキル基 1個が置換したもの （例 えば、 N—メチルァミノメチル基、 N—メチルアミノエチル基など） が挙げられ る。 N, N—ジアルキルァミノアルキル基としては、 ァミノ— C,— C6アルキル 基の窒素原子上に — アルキル基 2個が置換したもの （例えば、 N, N—ジ メチルァミノメチル基、 N一ェチル _ N—メチルァミノェチル基など) が挙げら れる。 N—ァルケ二ルカルバモイル基としては、 直鎖状もしくは分枝状の C2— C6アルケニル基が力ルバモイル基に置換したもの （例えば、 ァリルカルバモイ ル基など） が挙げられる。 N—アルケニルカルバモイルアルキル基としては、 上 記の N— C2— C67ルケ二ルカルバモイル基が 一 C6アルキル基に置換したも の (例えば、 ァリルカルバモイルェチル基など) が挙げられる。 N—アルケニル -N-アルキル力ルバモイル基としては、 上記の N— C2— < 6ァルケ二ルカルバ モイル基の窒素原子上に直鎖状もしくは分枝状の C ,一 C6アルキル基が置換した もの （例えば、 N—ァリルー N—メチルカルバモイル基など） が挙げられる。 N ーァルケ二ルー N—アルキル力ルバモイルアルキル基としては、 上記の N— C2 一 C6アルケニルカルバモイルアルキル基の窒素原子上に直鎖状もしくは分枝状 の C,一 C6アルキル基が置換したもの （例えば、 N—ァリルー N—メチルカルバ モイルメチル基など） が挙げられる。 N—アルコキシ力ルバモイル基としては、 直鎖状もしくは分枝状の 一 cfiアルコキシ基が力ルバモイル基に置換したもの (例えば、 メトキシカルバモイル基など） が挙げられる。 N—アルコキシ力ルバ モイルアルキル基としては、 上記の N-C,— C6アルコキシ力ルバモイル基が直 鎖状もしくは分枝状の C,一 C6アルキル基に置換したもの （例えば、 メトキシカ ルバモイルメチル基など） が挙げられる。 N—アルキル一 N—アルコキシ力ルバ モイル基としては、 直鎖状もしくは分枝状の（ アルコキシ基および C,一 C 6アルキル基が力ルバモイル基に置換したもの （例えば、 N—ェチルー N—メト キシカルバモイル基など） が挙げられる。 N—アルキル— N—アルコキシ力ルバ モイルアルキル基としては、 上記の N— C,— C6アルキル— N— C,— C6アルコ キシカルバモイル基が直鎖状もしくは分枝状の C,一 C6アルキル基に置換したも の (例えば、 N -ェチル一 N—メトキシカルバモイルメチル基など) が挙げられ る。 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバゾィル基としては、 力 ルバゾィル基の他に、 1〜 3個の直鎖状もしくは分枝状の C,— C 6アルキル基が 置換した力ルバゾィル基 （例えば、 1—メチルカルバゾィル基、 1, 2—ジメチ ルカルバゾィル基など） が挙げられる。 アルキルスルホニル基としては、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の C,一 C6アルキルスルホニル基 (例えば、 メタンスルホ二 ル基など） が挙げられる。 アルキルスルホニルアルキル基としては、 上述の — C6アルキルスルホニル基が直鎖状もしくは分枝状の C,一 C6アルキル基に置換 したもの （例えば、 メタンスルホニルメチル基など） が挙げられる。 アルコキシ イミノ基としては、 C,一 C6アルコキシイミノ基 （例えば、 メトキシィミノ基、 エトキシィミノ基など） が挙げられる。 アルコキシカルポニルアルキルアミノ基 としては、 ァミノ基に上記の C,一 C6アルコキシカルボニルアルキル基 1個が置 換したもの （例えば、 メトキシカルポニルメチルァミノ基、 エトキシカルボニル プロピルアミノ基など） が挙げられる。 カルポキシアルキルアミノ基としては、 ァミノ基に上記のカルポキシ C,— C6アルキル基が 1個置換したもの （例えば、 カルボキシメチルァミノ基、 カルボキシェチルァミノ基など） が挙げられる。 ァ ルコキシカルボニルァミノ基としては、 ァミノ基に上記の c,— c6アルコキシ力 ルポニル基 1個が置換したもの （例えば、 メトキシカルポニルァミノ基、 t e 1- t一ブトキシカルポニルァミノ基など） が挙げられる。 アルコキシカルボニルァ ミノアルキル基としてば、 上記のアルキル基に上記の (^_(：6アルコキシ力ルポ ニルァミノ基 1個が置換したもの （例えば、 メ卜キシカルポニルァミノメチル基、 t e r t一ブトキシカルポニルアミノエチル基など) が挙げられる。 アルキル基 上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基は、 ヒドロキシ基、 アミ ノ基、 ^^ー ー ァルキルァミノ基、 アミジノ基、 ハロゲン原子、 カルポキシ ル基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 C,— C6アルコキシ基、 C,— C6アルカノィ ル基、 — C6アルカノィルァミノ基、 一 c6アルキルスルホニルァミノ基等 で置換されていてもよい直鎖状、 分枝状もしくは環状の 一 c6アルキル基で置 換された力ルバモイル基を示し、 例えば、 N—メチルカルバモイル基、 N—ェチ ルカルバモイル基、 N—イソプロピル力ルバモイル基、 N—シクロプロピルカル バモイル基、 N- (2—ヒドロキシェチル) カルパモイル基、 N— (2—フルォ ロェチル） 力ルバモイル基、 N— （2—シァノエチル） 力ルバモイル基、 N— ( 2—メトキシェチル) 力ルバモイル基、 N—力ルポキシメチルカルバモイル基、 N— （2—アミノエチル） 力ルバモイル基、 N— (2—アミジノエチル） 力ルバ モイル基などを挙げることができる。 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基とは、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 N-C,-C6T ルキルアミノ基、 アミジノ基、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 シァノ基、 カル バモイル基、 C,— C6アルコキシ基、 C,— C6アルカノィル基、 一 C6アルカノ ィルァミノ基、 C,一 C6アルキルスルホニルァミノ基等で置換されていてもよい 直鎖状、 分枝状もしくは環状の C^— Ceアルキル基 2個で置換された力ルバモイ ル基を示し、 例えば、 N, N—ジメチルカルバモイル基、 N, N—ジェチルカル バモイル基、 N—ェチルー N—メチルカルバモイル基、 N—イソプロピル一 N— メチルカルバモイル基、 N_ (2—ヒドロキシェチル） 一 N—メチルカルバモイ ル基、 N , N—ビス （2—ヒドロキシェチル） 力ルバモイル基、 N, N—ビス （ 2—フルォロェチル) 力ルバモイル基、 N— ( 2—シァノエチル) 一 N _メチル 力ルバモイル基、 N— ( 2—メトキシェチル) 一 N—メチルカルバモイル基、 N 一カルボキシメチル— N—メチルカルバモイル基、 N , N—ビス ( 2—アミノエ チル） 力ルバモイル基などを挙げることができる。 アルキル基上に置換基を有し てもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基としては、 上述の (3 6ァルキ ル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基が直鎖状もしくは分 枝状の 一 C 6アルキル基に置換したもの (例えば、 N—メチルカルバモイルメ チル基、 N— （2—ヒドロキシェチル） 力ルバモイルメチル基など） が挙げられ る。 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアル キル基としては、 上述の C !—C eアルキル基上に置換基を有してもよい N, N— ジアルキル力ルバモイル基が直鎖状もしくは分枝状の C C 6アルキル基に置換 したもの (例えば、 N , N—ジメチルカルバモイルメチル基、 N— ( 2—ヒドロ キシェチル） —N—メチルカルバモイルメチル基など） が挙げられる。 置換基を 有してもよい 3〜6員の複素環力ルポニル基は、 上記の置換基を有してもよい 3 〜 6員の複素環基とカルポニル基から構成される基 （例えば、 アジリジニルカル ポニル基、 ァゼチジニルカルボニル基、 3—ヒドロキシァゼチジニルカルボニル 基、 3—メトキシァゼチジニルカルポニル基、 ピロリジニルカルポニル基、 3一 ヒドロキシピロリジニルカルポニル基、 3—フルォロピロリジニルカルポニル基、 ピペリジルカルボニル基、 ピペラジニルカルポニル基、 モルホリニルカルボニル 基、 チオモルホリニルカルポニル基、 1， 1ージォキソチオモルホリニルカルポ ニル基、 テトラヒドロビラ二ルカルポニル基、 ピリジルカルポニル基、 フロイル 基、 チォフェンカルポニル基など） を挙げることができる。 置換基を有してもよ い 3〜 6員の複素環カルボニルアルキル基としては、 上記の置換基を有してもよ い 3〜 6員の複素環力ルポニル基 1個が上記の 一 C 6アルキル基に置換したも の （例えば、 ァゼチジニルカルポニルメチル基、 ピロリジニルカルポニルェチル 基など） が挙げられる。 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力ルポ二ルォキ シアルキル基としては、 上記の置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力ルポ二 ル基と酸素原子から構成される 3〜 6員の複素環力ルポニルォキシ基 1個が上記 の C i - C 6アルキル基に置換したもの （例えば、 ピベリジ二ルカルポニルォキシ ェチル基、 モルホリニルカルポニルォキシメチル基など） が挙げられる。 力ルバ モイルォキシアルキル基としては、 力ルバモイル基と 素原子から構成される力 ルバモイルォキシ基 1個が上記の C ,一 C 6アルキル基に置換したもの （例えば、 力ルバモイルォキシメチル基、 力ルバモイルォキシェチル基など) が挙げられる。 N—アルキル力ルバモイルォキシアルキル基としては、 上記の 一 C 6アルキル 基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基と酸素原子から構成さ れる N—アルキル力ルバモイルォキシ基 1個が上記の C ,一 C 6アルキル基に置換 したもの (例えば、 N—メチルカルバモイルォキシメチル基、 N—メチルカルバ モイルォキシェチル基など) が挙げられる。 N, N—ジアルキル力ルバモイルォ キシアルキル基としては、 上記の C ,一 C 6アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基と酸素原子から構成される N， N—ジアルキ ルカルバモイルォキシ基 1個が上記の C ,一 C 6アルキル基に置換したもの （例え ば、 N, N—ジメチルカルバモイルォキシメチル基、 N—ェチルー N—メチルカ ルバモイルォキシェチル基など） が挙げられる。 アルキルスルホニルァミノ基と しては、 上記の C ^ Csアルキル基を有するアルキルスルホニル基 1個がアミノ 基に置換したもの （例えば、 メチルスルホニルァミノ基、 イソプロピルスルホ二 ルァミノ基など） が挙げられる。 ァリールスルホニルァミノ基としては、 上記の ァリ一ル基を有するァリールスルホニル基 1個がアミノ基に置換したもの （例え ば、 フエニルスルホニルァミノ基、 ナフチルスルホニルァミノ基など） が挙げら れる。 アルキルスルホニルァミノアルキル基としては、 上記の C ,— C fiアルキル 基に上記の C ,一 C6アルキルスルホニルァミノ基 1個が置換したもの （例えば、 メチルスルホニルァミノメチル基、 メチルスルホニルアミノエチル基など） が挙 げられる。 7リ一ルスルホニルァミノアルキル基としては、 上記の C ,一 C 6アル キル基に上記のァリールスルホニルァミノ基 1個が置換したもの （例えば、 フエ ニルスルホニルァミノメチル基、 ナフチルスルホニルアミノエチル基など) が挙 げられる。 アルキルスルホニルァミノカルポニル基としては、 上記の ( 6ァ ルキルスルホニルァミノ基とカルポニル基から構成される基 （例えば、 メチルス ルホニルァミノカルポニル基、 イソプロピルスルホニルァミノカルポニル基など ) が挙げられる。 7リ一ルスルホニルァミノカルポニル基としては、 上記のァリ —ルスルホニルァミノ基とカルポニル基から構成される基 （例えば、 フエニルス ルホニルァミノカルポニル基、 ナフチルスルホニルァミノカルポニル基など) が 挙げられる。 アルキルスルホニルァミノカルポニルアルキル基としては、 上記の c , - c 6アルキルスルホニルァミノ力ルポニル基が上記の c , - c 6アルキル基に 置換したもの （例えば、 メチルスルホニルァミノカルポニルメチル基、 イソプロ ピルスルホニルァミノカルポニルメチル基など) が挙げられる。 ァリールスルホ ニルァミノカルポニルアルキル基としては、 上記のァリ一ルスルホニルァミノ力 ルポニル基が上記の d— c6アルキル基に置換したもの （例えば、 フエニルスル ホニルァミノカルポニルメチル基、 ナフチルスルホニルァミノカルポニルメチル 基など） が挙げられる。 アルコキシカルポニルアルキルォキシ基は、 上記のアル コキシカルポニル基が上記の〇, _ ( 6アルコキシ基に置換したもの （例えば、 メ トキシカルボニルメチルォキシ基など) が挙げられる。 ァシルォキシ基は、 上記 のァシル基と酸素原子から構成される基 （例えば、 ホルミルォキシ基、 ァセチル ォキシ基など） を意味する。 ァシルォキシアルキル基としては、 上記の c !— c6 アルキル基に上記のァシルォキシ基が置換したもの （例えば、 ホルミルォキシメ チル基、 ァセチルォキシメチル基など) が挙げられる。 ァラルキルォキシ基とし ては、 上記のァリール基が上記の 0 （：6アルコキシ基に置換した基 （例えば、 ベンジルォキシ基、 ナフチルメトキシ基など) が挙げられる。 カルボキシアルキ ルォキシ基としては、 上記のアルコキシ基に力ルポキシル基が置換したもの （例 えば、 力ルポキシメトキシ基、 カルポキシエトキシ基など） が挙げられる。
7リ一ルスルホニル基としては、 C 6— C l 4ァリ一ルスルホニル基 （例えば、 フ ェニルスルホニル基、 ナフチルスルホニル基など) が挙げられる。 アルコキシ力 ルポニルアルキルスルホニル基としては、 上記の 一 C 6アルコキシカルボニル アルキル基とスルホニル基から構成される基 （例えば、 メトキシカルポ二ルェチ ルスルホニル基、 エトキシカルポ二ルェチルスルホニル基など） が挙げられる。 カルボキシアルキルスルホニル基としては、 上記のカルポキシアルキル基とスル ホニル基から構成される基 （例えば、 カルボキシメチルスルホニル基、 カルポキ シェチルスルホニル基など) が挙げられる。 アルコキシカルポニルァシル基とし ては、 上記のアルコキシカルボニルアルキル基とカルポニル基から構成される基 (例えば、 メトキシカルポ二ルメチルカルポニル基、 エトキシカルポニルメチル カルポニル基など) が挙げられる。 アルコキシアルキルォキシカルポニル基とし ては、 上記の C ,一 C 6アルコキシ基 1個が上記のアルコキシカルボニル基に置換 したもの （例えば、 メトキシメチルォキシカルポニル基、 メトキシェチルォキシ カルポニル基など） が挙げられる。 ヒドロキシァシル基としては、 水酸基 1個が 上記のァシル基 （C i—C eアルカノィル及びァロイルを含む） に置換したもの （ 例えば、 グリコロイル基、 ラク卜ィル基、 ベンジロイル基など） が挙げられる。 アルコキシァシル基としては、 上記の C ,一 C 6アルコキシ基 1個が上記のァシル 基に置換したもの （例えば、 メトキシァセチル基、 エトキシァセチル基など） が 挙げられる。 ハロゲノアシル基としては、 上記のハロゲノアルキル基と力ルポ二 ル基から構成される基 （例えば、 クロロメチルカルポニル基、 トリフルォロメチ ルカルボニル基など) を挙げることができる。 カルポキシァシル基としては、 力 ルポキシ基 1個が上記のァシル基に置換したもの （例えば、 力ルポキシァセチル 基、 2 _カルポキシプロピオニル基など） が挙げられる。 アミノアシル基として は、 アミノ基 1個が上記のァシル基 （C !— C Bアルカノィル及びァロイルを含む ) に置換したもの （例えば、 アミノメチルカルボニル基、 1一アミノエチルカル ポニル基など） が挙げられる。 ァシルォキシァシル基としては、 上言己のァシルォ キシアルキル基とカルポニル基から構成される基 （例えば、 ホルミルォキシメチ ルカルポニル基、 ァセチルォキシメチルカルポニル基など） が挙げられる。 ァシ ルォキシアルキルスルホニル基としては、 上記のァシルォキシアルキル基とスル ホニル基から構成される基 （例えば、 ホルミルォキシメチルスルホニル基、 ァセ チルォキシメチルスルホニル基など) が挙げられる。 ヒドロキシアルキルスルホ ニル基としては、 上記の _ 6ヒドロキシアルキル基とスルホニル基から構成 される基 （例えば、 ヒドロキシメチルスルホニル基、 1ーヒドロキシェチルスル ホニル基など) が挙げられる。 アルコキシアルキルスルホニル基としては、 上記 の 一 c 6アルコキシアルキル基とスルホニル基から構成される基 （例えば、 メ トキシメチルスルホニル基、 ェトキシェチルスルホニル基など) が挙げられる。 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環スルホニル基としては、 上記の置換基を 有してもよい 3〜6員の複素環とスルホニル基から構成される基 （例えば、 アジ リジニルスルホニル基、 ァゼチジニルスルホニル基、 ピロリジニルスルホニル基、 ピペリジルスルホニル基、 ピペラジニルスルホニル基、 モルホリニルスルホニル 基、 テトラヒドロピラニルスルホニル基など） が挙げられる。 置換基を有しても よい 3〜 6員の複素環ォキシ基としては、 上記の置換基を有してもよい 3〜 6員 の複素環と酸素原子から構成される基 （例えば、 テトラヒドロフラニルォキシ基 など） が挙げられる。 N—アルキルアミノアシル基としては、 上記のアミノアシ ル基の窒素原子上に上記の 一 C 6アルキル基が 1個置換したもの （例えば、 N 一メチルアミノアセチル基、 N—ェチルァミノァセチル基など) が挙げられる。 N, N—ジアルキルアミノアシル基としては、 上記のアミノアシル基の窒素原子 上に上記の - C 6アルキル基が 2個置換したもの (例えば、 N, N—ジメチル アミノアセチル基、 N—ェチル—N—メチルアミノアセチル基など） が挙げられ る。 アルキル基上に置換基を有してもよい N , N—ジアルキル力ルバモイルァシ ル基としては、 上記の C ,一 C Bアルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジ アルキル力ルバモイル基が上記のァシル基に置換したもの （例えば、 N， N—ジ メチルカルバモイルァセチル基、 N , N—ジェチルカルバモイルァセチル基、 N ーェチルー N—メチルカルバモイルァセチル基など） を挙げられる。 アルキル基 上に置換基を有してもよい N , N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスルホニル 基としては、 上記の C ,一 C 6アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジァ ルキルカルバモイル基とスルホニル基から構成される基 （例えば、 N, N—ジメ チルカルバモイルメチルスルホニル基、 N— ( 2—ヒドロキシェチル） 一 N—メ チルカルバモイルメチルスルホニル基など) が挙げられる。 アルキルスルホニル ァシル基としては、 上記の 一 C 6アルキル基を有するアルキルスルホニル基 1 個がァシル基に置換したもの （例えば、 メチルスルホニルァセチル基、 イソプロ ピルスルホニルァセチル基など） が挙げられる。
N—ァリ一ルカルバモイル基としては、 上記のァリール基が力ルバモイル基に 置換したもの （例えば、 フエ二ルカルバモイル基、 ナフチルカルバモイル基など ) が挙げられる。 N— 3〜6員の複素環力ルバモイル基としては、 上記の置換基 を有してもよい 3〜6員の複素環基が力ルバモイル基に置換したもの （例えば、 ピリジルカルバモイル基、 チェ二ルカルバモイル基など） が挙げられる。 N—ァ ルキル— N—ァリ一ルカルバモイル基としては、 上記の N—ァリ一ルカルバモイ ル基の窒素原子上に直鎖状もしくは分枝状の C , - C 6アルキル基が置換したもの (例えば、 N—メチルー N—フエ二ルカルバモイル基など） が挙げられる。 N— アルキル一 N— 3〜6員の複素環力ルバモイル基としては 上記の N— 3〜6員 の複素環力ルバモイル基の窒素原子上に直鎖状もしくは分枝状の 一 C6アルキ ル基が置換したもの （例えば、 N—メチル—N—チェ二ルカルバモイル基など） が挙げられる。 N—ァリ一ルカルバモイルアルキル基としては、 上記の N—ァリ 一ルカルバモイル基が直鎖状もしくは分枝状の C , - C fiアルキル基に置換したも の （例えば、 フエ二ルカルバモイルメチル基など） が挙げられる。 N— 3〜6員 の複素環力ルバモイルアルキル基としては、 上記の N— 3〜 6員の複素環力ルバ モイル基が直鎖状もしくは分枝状の (： アルキル基に置換したもの （例えば、 ピリジルカルバモイルメチル基など） が挙げられる。 N—アルキル— N—ァリー ルカルバモイルアルキル基としては、 上記の N—ァリール力ルバモイルアルキル 基の窒素原子上に直鎖状もしくは分枝状の C ,一 C 6アルキル基が置換したもの （ 例えば、 N—メチルー N—フエ二ルカルバモイルメチル基など) が挙げられる。 N—アルキル一 N— 3〜 6員の複素環力ルバモイルアルキル基としては、 上記の N— 3〜 6員の複素環力ルバモイルアルキル基の窒素原子上に直鎖状もしくは分 枝状の 一 C 6アルキル基が置換したもの （例えば、 N—メチル—N—チェニル 力ルバモイルメチル基など) が挙げられる。
ァミノカルポチオイル基は、 一 C (= S ) —N H2で示される基であり、 N— アルキルァミノカルポチオイル基としては、 上記のアルキル基 1個で置換された ァミノチォカルボ二ル基を示し、 例えば、 (メチルァミノ) カルポチオイル基、
(ェチルァミノ） カルポチオイル基などを挙げることができる。 N, N—ジアル キルアミノカルポチオイル基としては、 上記のアルキル基 2個で置換されたアミ ノチォカルボ二ル基を示し、 例えば、 (ジメチルァミノ) カルポチオイル基、 ( ジェチルァミノ） カルポチオイル基、 (ェチルメチルァミノ) カルポチオイル基 などを挙げることができる。 アルコキシアルキル (チォ力ルポニル) 基としては、 アルキルチオアルキル基としては、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の C ,一 C 6アル キルチオ基が直鎖状、 分枝状もしくは環状の c ,一 C 6アルキル基に置換したもの
(例えば、 メチルチオメチル基、 1ーメチルチオェチル基など) を挙げることが でさる。 N—ァシルー N—アルキルアミノアルキル基としては、 アミノー C 6アルキル基の窒素原子上に C ,一 C Bアルキル基とァシル基が置換したもの （例 えば、 N—ァセチル一 N—メチルァミノメチル基など） を挙げることができる。 上記のアルコキシアルキル基とチォカルポニル基から構成される基を示し、 例え ば、 2—エトキシエタンチオイル基等を挙げることができる。
アルキレン基としては、 炭素数 1〜 5の直鎖状または分枝状のアルキレン基を 意味し、 例えば、 メチレン基、 エチレン基、 プロピレン基などが挙げられる。 ァ ルケ二レン基としては、 二重結合を 1個有する炭素数 2〜 5のァルケ二レン基で あり、 例えば、 ビニレン基、 プロべ二レン基などが挙げられる。 アルキレンジォ キシ基としては、 例えば、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基、 プロピレ ンジォキシ基等の炭素数 1〜 5のものが挙げられる。 力ルポ二ルジォキシ基は、 一 O— C (= 0) 一 0—で示される基である。 なお、 上記の説明において、 置換 位置は特に限定されない。
これらの R3および R4で示される置換基のうち、 水素原子、 水酸基、 アルキル 基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 ァミノ 基、 ヒドロキシィミノ基、 アルコキシィミノ基、 アミノアルキル基、 N—アルキ ルァミノアルキル基、 N, N一ジアルキルァミノアルキル基、 ァシル基、 ァシル アルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコキシカルポニルアルキ ル基、 アルコキシ力ルポニルァミノ基、 アルコキシ力ルポニルァミノアルキル基、 力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイ ル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—ァルケ二ルカルバモイル基、 N—アルケニルカルバモイルアルキル基、 N— アルケニルー N—アルキル力ルバモイル基、 N—アルケニル _ N―アルキルカル バモイルアルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N _アルキル一 N—アル コキシカルパモイル基、 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル - N -アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されて いてもよい力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキ ル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニル基、 置換基を有しても よい 3〜 6員の複素環カルポニルォキシアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環基、 力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N 一アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N -ジアルキル力ルバモイルォ キシアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイ ルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバ モイルアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルアミノア ルキル基、 ォキソ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアルキル基、 ァリ一ルスル ホニル基、 アルコキシカルポニルアルキルスルホニル基、 カルポキシアルキルス ルホニル基、 アルコキシカルポニルァシル基、 カルポキシァシル基、 アルコキシ アルキルォキシカルポニル基、 八ロゲノアシル基、 N, N—ジアルキルアミノア シル基、 ァシルォキシァシル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基、 ァ ルコキシアルキルスルホニル基、 N, N -ジアルキル力ルバモイルァシル基、 N , N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルァシル 基、 ァミノカルポチオイル基、 N—アルキルアミノカルポチオイル基、 N, N— ジアルキルァミノカルポチオイル基またはアルコキシアルキル (チォカルボニル ) 基等が好ましく、 また R3と R4が一緒になつたアルキレン基、 アルケニレン基、 アルキレンジォキシ基、 カルボ二ルジォキシ基等が好ましい。
R3および R4は、 R 3が水素原子であり、 R4が上述の好ましい基として挙げた 置換基である場合が好ましい。 その場合の R4としてより好ましい基は、 水素原 子、 水酸基、 アルキル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシィミノ基、 N—アルキルァ ミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノアルキル基、 ァシル基、 置換基を有 してもよいァシルァミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキ シアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルポニル 基、 アルコキシカルポニルアルキル基、 アルコキシ力ルポニルァミノ基、 力ルバ モイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 N— アルケニルカルバモイル基、 N—ァルケ二ルカルバモイルアルキル基、 N -アル ケニルー N—アルキル力ルバモイル基、 N—アルケニル _ N _アルキルカルバモ ィルアルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル— N—アルコキ シカルバモイル基、 N—アルキル一 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1 〜 3個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバゾィル基、 アルキルスルホ二 ル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環 カルボ二ル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボニルォキシアルキ ル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環基、 力ルバモイルアルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 アルキル基上に置換基を有して もよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有しても よい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ,ァシルォキシ基、 ァリ一ルスルホニル基、 アルコキシカルポニルアルキルスルホニル基、 カルポキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルボニルァシル基、 カルポキシァシル基、 アルコキシアルキルォキ シカルポニル基、 ハロゲノアシル基、 N, N—ジアルキルァミノアシル基、 ァシ ルォキシァシル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基、 アルコキシアル キルスルホニル基、 N, N一ジアルキル力ルバモイルァシル基、 N, N—ジアル キル力ルバモイルアルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルァシル基、 ァミノ カルポチオイル基、 N—アルキルァミノカルポチオイル基、 N, N—ジアルキル ァミノカルポチオイル基またはアルコキシアルキル (チォ力ルポニル) 基等が挙 げられる。
さらに、 これらの基のうち、 I ^として特に好ましい基としては、 水素原子、 水酸基、 アルキル基、 N, N—ジアルキルアミノアルキル基、 置換基を有しても よいァシルァミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアル キル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコキシ力ルポ二 ルァミノ基、 力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキ ルカルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力 ルバモイル基、 N—ァルケ二ルカルバモイル基、 N—ァルケ二ルカルバモイルァ ルキル基、 N—アルケニル—N—アルキル力ルバモイル基、 N—アルケニルー N —アルキル力ルバモイルアルキル基、 N―アルキル一 N—アルコキシ力ルバモイ ル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバゾィル基、 アルキル スルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員 の複素環カルボニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環基、 N, N—ジ アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキ ルスルホニルァミノアルキル基、 ァシルォキシ基、 ァシル基、 アルコキシアルキ ルォキシカルポニル基、 ハロゲノアシル基、 N, N—ジアルキルアミノアシル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基、 ァミノカルポチオイル基、 N—アル キルアミノカルポチオイル基、 N, N一ジアルキルァミノカルポチオイル基また はアルコキシアルキル （チォ力ルポニル） 基等を挙げることができる。
R3および R4の好ましい具体的な置換基の例としては、 水素原子、 水酸基、 メ チル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 N, N—ジメチルァミノメチル基、 N, N ージメチルアミノエチル基、 N， N—ジェチルァミノメチル基、 ァセチルァミノ 基、 メトキシァセチルァミノ基、 ァセチルァミノメチル基、 ァセチルアミノエチ ル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 メトキシメチル基、 メトキシェチル基、 ヒドロ キシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1—ヒドロキシー 1—メチルェチル基、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルボニル基、 メトキシカルポニルァミノ基、 エトキシカルポニルァミノ基、 N—ァリル力ルバモイル基、 N—ァリルカルバモ ィルメチル基、 N—ァリル— N—メチルカルバモイル基、 N—ァリルー N—メチ ルカルバモイルメチル基、 N—メトキシ— N—メチルカルバモイル基、 N , N— ジメチルカルバゾィル基、 N , N, N ' —トリメチルカルバゾィル基、 メタンス ルホニル基、 メタンスルホニルメチル基、 エタンスルホニルメチル基、 N—メチ ルカルバモイル基、 N—ェチルカルバモイル基、 N—プロピル力ルバモイル基、 N—イソプロピル力ルバモイル基、 N— t e r t—プチルカルバモイル基、 N— シクロプロピル力ルバモイル基、 N—シクロプロピルメチルカルバモイル基、 N - ( 1一エトキシカルボニルシクロプロピル） 力ルバモイル基、 N— （2—ヒド 口キシェチル） 力ルバモイル基、 N— ( 2—フルォロェチル） '力ルバモイル基、 N - ( 2—メトキシェチル） 力ルバモイル基、 N— （カルボキシメチル） 力ルバ モイル基、 N— ( 2—アミノエチル） 力ルバモイル基、 N— （2—アミジノェチ ル） 力ルバモイル基、 N, N -ジメチルカルバモイル基、 N, N—ジェチルカル バモイル基、 N—ェチル—N—メチルカルバモイル基、 N—イソプロピル— N— メチルカルバモイル基、 N—メチルー N—プロピル力ルバモイル基、 N— ( 2— ヒドロキシェチル） 一 N—メチルカルバモイル基、 N— （2—フルォロェチル） —N—メチルカルバモイル基、 N, N—ビス （2—ヒドロキシェチル） カルバモ ィル基、 N, N—ビス ( 2—フルォロェチル） 力ルバモイル基、 N— ( 2—メト キシェチル） 一 N—メチルカルバモイル基、 N—力ルポキシメチル— N—メチル カルパモイル基、 N, N -ビス ( 2—アミノエテル) 力ルバモイル基、 ァゼチジ ノカルポニル基、 3—メトキシァゼチジノカルボニル基、 3—ヒドロキシァゼチ ジノカルポニル基、 ピロリジノカルポニル基、 3—ヒドロキシピロリジノカルボ ニル基、 3—フルォロピロリジノカルボ二ル基、 3 , 4—ジメトキシピロリジノ カルポニル基、 ピペリジノカルポニル基、 ピペラジノカルポニル基、 モルホリノ カルポニル基、 （テトラヒドロピラン— 4—ィル） カルボニル基、 ベンゾィル基、 ピリジルカルポニル基、 チアゾリル基、 4 , · 5—ジヒドロチアゾリル基、 ォキサ ゾリル基、 4， 5—ジヒドロォキサゾリル基、 5—メチルォキサゾリル基、 イミ ダゾリル基、 ピロリジニル基、 3—ヒドロキシピロリジニル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 1 , 1—ジォキソチォ モルホリニル基、 テトラヒドロピラニル基、 ピリジル基、 1 , 2， 4一才キサジ ァゾリル基、 3—メチルー 1 , 2， 4一ォキサジァゾリル基、 5—メチルー 1 , 2 , 4一ォキサジァゾリル基、 1， 3 , 4一ォキサジァゾリル基、 5—メチルー 1 , 3 , 4 _ォキサジァゾリル基、 5 — （トリフルォロメチル） — 1 , 3 , 4 - ォキサジァゾリル基、 1 , 3—ォキサゾリル基、 1 , 3 , 4—チアジアゾリル基、 5—メチルー 1 , 3 , 4ーチアジアゾリル基、 1 , 3 一ォキサゾリジニル基、 N ーメチルカルバモイルメチル基、 N—メチルカルバモイルェチル基、 N—ェチル 力ルバモイルメチル基、 N— ( 2—フルォロェチル) 力ルバモイルメチル基、 N 一 （2—メトキシェチル） 力ルバモイルメチル基、 N, N—ジメチルカルバモイ ルメチル基、 N, N—ジメチルカルバモイルェチル基、 N— ( 2—フルォロェチ ル） 一 N—メチルカルバモイルメチル基、 N— ( 2—メトキシェチル) — N—メ チルカルバモイルメチル基、 N, N -ジメチルカルバモイルォキシメチル基、 2 ― (N—ェチル— N -メチルカルバモイルォキシ) ェチル基、 メチルスルホニル アミノ基、 ェチルスルホニルァミノ基、 メチルスルホニルァミノメチル基、 メチ ルスルホニルアミノエチル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 イソプチリル基、 2—メトキシェトキシカルボニル基、 トリフルォロアセチル基、 N， N—ジメチ ルアミノアセチル基、 N—ェチルー N—メチルアミノアセチル基、 ヒドロキシァ セチル基、 1， 1 一ジメチルー 2—ヒドロキシェチルカルポニル基、 メトキシァ セチル基、 1， 1—ジメチルー 2—メトキシェチルカルポニル基、 ァミノカルボ チオイル基、 （ジメチルァミノ） カルポチオイル基、 2—メトキシェタンチオイ ル基等を挙げることができる。
前述のように、 R3および R4は、 R 3が水素原子であり、 R4が上述の具体的な 置換基等である場合が好ましい。 特に、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基が好ましく、 中でも N, N—ジメチルカルバモイ ル基である場合が好ましい。 ただし、 R3および R4は、 これらの具体的な置換基 に何ら限定されるものではない。
<基丁°について >
基 Tflは力ルポニル基またはチォカルポ二ル基を示すが、 カルポニル基がより 好ましい。 <基 T1について >
基 Τ1は、 カルポニル基、 スルホニル基、 基一 C (=0) 一 C (-0) -Ν ( R') —、 基一 C (-S) — C (=0) 一 N (R') -、 基—C (=0) — C (= S) 一 N (R') ―、 基—C (=S) — C (=S) — N (R') 一（基中、 R'は水 素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ）、 基— C (=〇） 一 A'-N (R") 一 （基中、 A1は置換基を有することもある炭素数 1〜5のアル キレン基を示し、 R"は水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示 す。 ） 、 基—C (=0) 一 NH -、 基— C (=S) — NH—、 基一 C (=0) - NH— NH—、 基— C (=0) 一 A2—C (=〇） ― （基中、 A2は単結合または 炭素数 1〜5のアルキレン基を示す。 ） 、 基一 C (=0) 一 A3— C (=0) 一 NH- (基中、 A3は炭素数 1〜 5のアルキレン基を示す。 ） 、 基— C (=0) 一 C (=NORB) -N (Rb) ―、 基一 C (=S) — C ( = NORa) — N (Rb ) 一 （基中、 ； aは水素原子、 アルキル基またはアルカノィル基を示し、 Rbは水 素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基一 C (=〇) 一 N = N—、 基— C (=S) ― N = N―、 基— C ( = NORc) ― C (=〇） 一 N
(Rd) 一 （基中、 Rcは水素原子、 アルキル基、 アルカノィル基、 ァリール基ま たはァラルキル基を示し、 Rdは水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキ シ基を示す。 ） 、 基一 C ( = N-N (Re) (Rr) ) -C (=0) — N (Rg) -
(基中、 Reおよび Rfは各々独立して、 水素原子、 アルキル基、 アルカノィル基、 アルキル （チォカルボニル） 基を示し、 Rgは水素原子、 水酸基、 アルキル基ま たはアルコキシ基を示す。 ） 、 基— C (=0) -NH-C (=〇） 一、 基一 C ( =S) -NH-C (=0) ―、 基— C (=0) -NH-C (=S) ―、 基— C ( S) -NHC (=S) -、 基— C (=0) ― NH— S02—、 基— S02— NH ―、 基一 C (=NCN) -NH-C ( = 0) 一、 基— C (=S) ― C (=0) 一 またはチォカルポ二ル基を示す。
上記基中、 A'、 A2および A3における炭素数 1〜5のアルキレン基としては、 炭素数 1〜5の直鎖状、 分枝状または環状のアルキレン基を意味し、 例えば、 メ チレン基、 エチレン基、 プロピレン基、 シクロプロピレン基、 1, 3—シクロべ ンチレン基などが挙げられる。 R'、 R"、 R Rb、 R Rd、 Re、 Rfおよび R gにおいて、 アルキル基としては、 炭素数 1〜 6の直鎖状、 分枝状または環状の アルキル基を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基などが挙げられる。 アルコキ シ基としては、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分枝状または環状のアルコキシ基を意味 し、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基などが挙げられる。
R\ R Reおよび Rfにおいて、 アルカノィル基としては、 直鎖状、 分枝状 または環状の炭素数 1〜 6のアルキル基とカルボニル基とから構成される基を意 味し、 例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基などが挙げられる。
Rcにおいて、 ァリ一ル基としては、 炭素数 6〜 14のものを意味し、 例えば、 フエニル基、 ナフチル基などが挙げられる。 ァラルキル基としては、 炭素数 1〜 6の直鎖状、 分枝状または環状のアルキル基に炭素数 6〜14のァリール基が置 換したものを意味し、 例えば、 ベンジル基、 フエネチル基などが挙げられる。
基 T1としてはカルポニル基、 基— C (=〇） — C (=〇） -N (R') 一、 基 一 C (=S) -C (=0) -N (R') ―、 基一 C (=〇） — C (=S) -N ( R') —、 基一 C (=S) — C (=S) -N (R，） —および基— C (-0) -C H2-N (R") 一が好ましく、 特にカルポニル基、 基一 C (=0) -C (=0) -N (R，） 一、 基一 C (=S) -C (=0) — N (R') 一、 基 _C '(=0) ― C (=S) 一 N (R') —および基一 C (=S) 一 C (=S) -N (R') —が好 ましい。
<基 R1及び基 R2について >
R1および R ま、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキ シ基を示すが、 好ましくは水素原子またはアルキル基であり、 水素原子がより好 ましい。
R1および R2において、 アルキル基としては、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分枝状 または環状のアルキル基を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基などが挙げられ る。 アルコキシ基としては、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分枝状または環状のアルコ キシ基を意味し、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基などが挙げられる。 R1およ び R2においては、 各々独立して水素原子またはアルキル基である場合が好まし く、 どちらも水素原子である場合がより好ましい。
T1が力ルポニル基またはスルホニル基であって、 基 Q3中の Q5が炭素数 1〜8 のアルキレン基または炭素数 2〜8のァルケ二レン基であるとき、 Q4は前記の 12種の基のうち、 （b) 、 （f) 、 （g) 、 （h) 、 （ i) 、 （j ) 、 (k) および （ 1) (ただし、 基 （f) 中、 Nは R19が置換する環の炭素原子の 2個が 窒素原子に置換されている） である場合が好ましい。
また、 T1が力ルポニル基またはスルホニル基であって、 基 Q3中の Q5が炭素数 1〜 8のアルキレン基または炭素数 2〜 8のァルケ二レン基であるとき、 基 Q5 上の置換基は、 N—アルキル力ルバモイル基または N, N—ジアルキルカルパモ ィル基が好ましい。
T1が基— C (=0) -C (=0) 一 N ( ') ―、 基— C (=S) 一 C (=0 ) -N (R') 一、 基—C (=〇） 一 C (=S) — N (R，） 一または基—C (= S) 一 C (=S) -N (R' ) 一であって、 基 Q3中の Q5が炭素数 1〜8のアル キレン基または炭素数 2〜8のァルケ二レン基であるとき、 は前記の 12種 の基のうち、 （i) 、 （j ) および （k) である場合が好ましい。
また、 T1が基—C (=〇） -C (=0) — N (R') ―、 基一 C (=S) — C (=0) 一 N (R') —、 基一 C (=0) 一 C (=S) ― N (R') —または基— C (=S) ― C (=S) ― N (R') —であって、 基 Q3中の Q5が炭素数 1〜8 のアルキレン基または炭素数 2〜 8のァルケ二レン基であるとき、 基 Q5上の置 換基は、 N—アルキル力ルバモイル基または N， N—ジアルキル力ルバモイル基 が好ましい。
本発明の一般式 （1) で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそ れらの N—ォキシドは、 基 T1および基 Q3との組合せに特徴があり、 大別すると 次の 2通り （ （I) および （I I) ) となる。
(I) T1が、 カルポニル基、 スルホニル基、 基一 C (=0) -NH-C (=0 ) 一、 基— C (=S) -NH-C (=0) 一、 基一 C (=0) -NH-C (=S ) ―、 基— C (=S) 一 NHC (=S) 一、 基— C (=0) —NH— S02—、 基一 S〇2—NH—、 基 _C ( = NCN) -NH-C (=〇） 一、 基一 C (= S ) 一 C (=0) 一またはチォカルボ二ル基を示し、
Q3が、 下記の基
Figure imgf000093_0001
(基中、 Q5は基一 （CH2) m-CH2-A-CH2- (CH2) n— （基中、 mお よび nは各々独立して 0、 1〜 3の整数を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄 原子、 —SO—、 一 S〇2—、 — NH—、 一 O— NH—、 — NH— NH—、 - S 一 NH―、 一 SO— NH—または一 S〇2— NH—を示す。 ） を示す場合。
(I I) T1が、 基— C (=0) 一 C (=0) 一 N (R') —、 基一 C (=S) ― C (=〇） 一 N (R，） ―、 基— C ( = 0) ― C (=S) 一 N (R') 一、 基— C
(=S) -C (=S) 一 N (R') —（基中、 R'は水素原子、 水酸基、 アルキル 基またはアルコキシ基を示す。 ；)、 基一 C (=〇） 一 A1— N (R" ) ― (基中、 A1は置換基を有することもある炭素数 1〜5のアルキレン基を示し、 R" は水 素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基一 C (=0) 一 NH—、 基一 C (=S) 一 NH―、 基—C (=0) —NH— NH -、 基—C (= 0) 一 A2— C (=0) 一 （基中、 A2は単結合または炭素数 1〜 5のアルキレン 基を示す。 ） 基一 C (=0) —A3— C ( = 0) -NH- (基中、 A3は炭素数 1 〜5のアルキレン基を示す。 ） 、 基— C ( =〇） ― C ( = NORa) ― N (Rb) 一、 基一 C (=S) — C (=N〇Ra) -N (Rb) — （基中、 Raは水素原子、 ァ ルキル基ま.たはアルカノィル基を示し、 Rbは水素原子、 水酸基、 アルキル基ま たはアルコキシ基を示す。 ） 、 基—C (=0) — N = N—、 基— C (=S) 一 N =N—、 基— C (=NORc) 一 C (=0) -N (Rd) ― (基中、 Rcは水素原子、 アルキル基、 アルカノィル基、 ァリール基またはァラルキル基を示し、 Rdは水 素原子、 水酸機、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基— C ( = N-N (R°) (Rf) ) 一 C (=0) -N (Rg) - (基中、 Reおよび Rfは各々独立し て、 水素原子、 アルキル基、 アルカノィル基、 アルキル （チォカルボニル） 基を 示し、 Rgは水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基 -C (=0) -NH-C (=0) 一、 基一 C (=S) -NH-C (=0) ―、 基 — C (=〇） -NH-C (=S) ―、 基—C (=S) -NHC (=S) ―、 基— C ( = 0) ― NH— S02 -、 基— S〇2— NH―、 基— C ( = NCN) ― NH— C (=0) 一、 基—C (=S) ― C (=0) 一またはチォカルポ二ル基を示し、 Q3が、 下記の基
Figure imgf000094_0001
(基中、 Q5は炭素数 1〜8のアルキレン基、 炭素数 2〜8のァルケ二レン基ま たは基— （CH2) m-CH2-A-CH2- (CH2) n— (基中、 mおよび nは 各々独立して 0、 1〜3の整数を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 一 SO—、 一 S02—、 _NH—、 一〇一 一、 一 NH— NH—、 一 S— NH—、 ― SO— NH—または— S02— NH—を示す。 ） を示す。 ） を示す場合。
上記 （I) および （I I) においては、 以下の （i) および （i i) がそれぞ れ好ましいものとして挙げることができる。
( i ) 基 R1および基 R2が、 各々独立して水素原子またはアルキル基であり、 基 Q1が、
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化 水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合複素環式基であり、 基 が、 単結合であり、 基 Q3においては、 基 中の、 基 Q5が、 基— （CH2) m-CH2-A-CH2- (CH2) n- (基中、 m および nは各々独立して 0または 1を示し、 Aは前記に同じ。 ） であり、 基 Q4 が、 前記 12種の基のうち、 （a) 〜 （h) および （ 1) の 9種の基から選ばれ るものであり、 基 T°が、 力ルポニル基またはチォカルポニル基であり、 基 Τ1が、 力ルポニル基またはスルホニル基であるもの。
( i i) 一般式 （1) において、 基 R1および R2が、 各々独立して水素原子また はアルキル基であり、 基 Q1が、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和 の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和 もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基であり、 基 Q2が、 単結 合であり、 基 Q3においては、 基 Q3中の、 基 Q5が、 炭素数 3〜 6のアルキレン基 または基— （CH2) m—CH2— A— CH2— (CH2) n- (基中、 mおよび n は各々独立して 0または 1を示し、 Aは前記に同じ。 ） であり、 基 Q4が、 前記 12種の基のうち、 （ i) 、 （j ) および （k) の 3種の基から選ばれるもので あり、 基 T11が、 力ルポニル基またはチォカルポニル基であり、 基 T1が、 基一 C
(=0) 一 C (=0) 一 N (R，） 一、 基— C (=S) 一 C (=0) (R') ―、 基— C (=0) -C (=S) -N (R，） 一または基 _C (=S) — C (= S) 一 N (R') 一であるもの。
本発明の一般式 （1) で表される化合物には、 立体異性体あるいは不斉炭素原 子に由来する光学異性体が存在することもあるが、 これらの立体異性体、 光学異 性体及びこれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
本発明の一般式 （1) で表される化合物の塩としては、 医薬的に許容し得る塩 であれば特に限定されないが、 具体的には、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素 酸塩、 燐酸塩、 硝酸塩および硫酸塩等の鉱酸塩類、 安息香酸塩、 メタンスルホン 酸塩、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸塩および p—トルエンスルホン酸塩等の 有機スルホン酸塩類、 並びに酢酸塩、 プロパン酸塩、 シユウ酸塩、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 ダルタル酸塩、 アジピン酸塩、 酒石酸塩、 マレイン酸塩、 リンゴ酸 塩およびマンデル酸塩等の有機カルボン酸塩類等を挙げることができる。 また、 一般式 （1) で表される化合物が酸性基を有する場合には、 アルカリ金属イオン またはアルカリ土類金属イオンの塩となってもよい。 溶媒和物としては、 医薬的 に許容し得るものであれば特に限定されないが、 具体的には、 水和物、 ェタノ一 ル和物等を挙げることができる。 また、 一般式 （1) 中に窒素原子が存在する場 合には N—ォキシド体となっていてもよい。
本発明化合物としては、 後記実施例に示す化合物、 化合物の塩など並びに下記 の化合物、 その塩などが特に好ましい。
1) 3—クロロー N— ( (1 S, 2 , 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ) カル ポニル] — 2— { [ (5—メチル _ 4， 5, 6, .7—テトラヒドロチアゾロ [5: 4— c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） [1， 6 ] ナフチリジン一7 _カルポキサミド
2) 7—クロ口一N— ( ( 1 S, 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] — 2— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5: 4一 c] ピリジン— 2—ィル) カルボニル] アミノ} シクロへキシル） -4-7 ルォロシンノリン— 3—力ルポキサミド
3) 7—クロ口一 N— ( (1 S, 2R, 4 S) —·4— [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] 一 2_ { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） -4 a,
8 a—ジヒドロ一 4H— 1 , 2, 4一ベンゾォキサジァジン— 3—力ルポキサミ ド .
4) N- ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) カルボニル] —2 - { [ (5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピ リジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） —6—フルオロー 4 —ォキソー 1, 4ージヒドロキノリン— 2—力ルポキサミド
5) 7 -クロ口— N— ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] — 2— { [ (5—メチル—4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5 4一 c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） — 5—ォ キソ— 4, 5—ジヒドロ— 1H— 1, 3， 4—ベンゾトリアゼピン一 2 _カルボ キサミド
6) 6—クロロー N— ( (I S, 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ) カル ポニル] ー2— { [ (5_メチル_4., 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5: 4一 c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） シクロへキシル） 一 4—ォ キソー 3, 4—ジヒドロ— 2 (1H) 一シンノリンカルポキサミド
7) 6—クロ口— N— ( (1 S, 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ) カル ポニル] —2— { [ (5—メチル _4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5: 4— c] ピリジン一 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） ー1， 2: 3， 4—テトラヒドロキノリン一2—カルボキサミド
8) N— { (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [3 - (3—クロ口フエニル） —2— プロピノィル] ァミノ） 一 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシ ル} 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリ ジン一 2—力ルポキサミド
9) N— { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— [ (4—クロ口べンゾィル） ァミノ] 一 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5,' 4— c] ピリジン一 2—カルポキサミド
10) N- { (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2—ィ ル） 力ルポニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキ シル } 一 6—メチル— 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ— 4H—チアゾロ [4, 5 — d] ァゼピン— 2—力ルポキサミド
1 1) 5—クロ口一 N— [ (1 S, 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ) 力 ルポニル] 一 2— ( { [5 - (3—ピロリジニルォキシ) チアゾ一ルー 2—ィル ] 力ルポ二ル} ァミノ） シクロへキシル] インド一ルー 2—カルポキサミド
12) N1- (4一クロ口フエニル） 一N2— ( (1 S, 2 R) —2— { [ (5— メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2— ィル) 力ルポニル] ァミノ） シクロへキシル） エタンジアミド
13) N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) — N2— ( (1 S, 2 R) — 2— { [ (5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリ ジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
14) N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N2— ( (1 S, 2 R) —2— { [ (5—メチル— 5, 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3, 4一 d] チアゾ一ル 一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
1 5) N1- (4一クロ口フエニル） 一 N2— ( (1 S, 2 R) ー2— { [ (5— メチル— 5, 6—ジヒドロ一 4H—ピロ口 [3, 4-d] チアゾ一ルー 2—ィル ) カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
16) N1- (5—クロ口ピリジン一 2一ィル) — N2— ( (1 R, 2 R) —2— { [ (5—メチル— 5, 6—ジヒドロ— 4H—ピロ口 [3， 4-d] チアゾ一ル
—2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロペンチル） エタンジアミド
1 7) Ν'- (4—クロ口フエニル） 一 Ν2— ( (1 R, 2 R) — 2— { [ (5 - メチル— 5, 6—ジヒドロー 4Η—ピロ口 [3, 4-d] チアゾ一ル— 2—ィル ) 力ルポニル] アミノ} シクロペンチル) エタンジアミド
18) N1- (4一クロ口フエニル) — N2— ( (1 R, 2 R) — 2— { [ (5— メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2— ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへプチル） エタンジアミド
1 9) N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N2— ( (1 R, 2 R) — 2— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリ ジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへプチル） エタンジアミド 2 0) N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N2_ ( (1 R, 2 R) — 2—
{ [ (5—メチルー 5, 6—ジヒドロ— 4H—ピロ口 [3., 4-d] チアゾ一ル 一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへプチル） エタンジアミド
2 1) N1— (4一クロ口フエニル) — N2— ( ( 1 R, 2 R) 一 2— { [ ( 5 - メチル— 5， 6—ジヒドロ一 4H—ピロ口 [3, 4— d] チアゾ一ルー 2—ィル ) 力ルポニル] アミノ} シクロへプチル） エタンジアミド
2.2) N1- (5—クロ口 _ 6—メチルピリジン— 2 Γル） _N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2_ { [ (5—メチル -4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
23) N1- (5—クロ口一 3—メチルピリジン— 2—ィル） 一N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] - 2 - { [ (5—メチル —4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
24) N1- (5—クロ口— 4一メチルピリジン一 2—ィル) — N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチル -4, 5, 6, 7ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン一 2一^ Tル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
2 5) N1— （4—クロ口 _ 3—ヒドロキシフエニル） 一 N2— ( (1 S, 2 , 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポ ニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
26) N1- (4—クロロー 2—ヒドロキシフエニル） 一 N2_ ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポ ニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
27) N'_ [4—クロ口— 2— (フルォロメチル） フエニル] — N2— ( ( 1 S, ' 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] —2— { [ (5—メチル 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
28) N1- [4—クロロー 2— (メトキシメチル) フエニル] 一 N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] 一 2— { [ (5—メチル 一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
29) N— { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— ( { [1— (4—クロロア二リノ） シ クロプロピル] 力ルポ二ル} ァミノ） 一 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } — 5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c]ピリジン _ 2—力ルポキサミド
30) N1— （5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N2— ( (1 R, 2 R, 4R) —4一 (ヒドロキシメチル) — 2— { [ (5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン _ 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シク 口ペンチル） エタンジアミド
3 1) N1—（5—クロ口ピリジン一 2一^ fル）—N2— ( (1 R, 2R, 4 S) 一 4— (ヒドロキシメチル) —2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4 - c] ピリジン—2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） シクロ ペンチル） エタンジアミド
32) N1- ( (3 R, 4 S) 一 1一ァセチルー 3— { [ (5—メチルー 4， 5,
6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル ] アミノ} ピぺリジン一 4—ィル） 一 N2— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） エタンジアミド 3 3) N1- (5—クロ口ピリジン一 2 _ィル） — N2— ( (3 R， 4S) — 1一 (メチルスルホニル) — 3— { [ (5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5， 4-c] ピリジン _2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン —4—ィル） エタンジアミド
34) N1- { (I S, 2 R, 4 S) — 2— { [ ( 3—クロ口ベンゾチォフェン 一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} —4— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シ クロへキシル } 一 N2— （5—クロ口ピリジン一 2—ィル） エタンジアミド
3 5) N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） — N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) カルポチオイル] 一 2 - { [ (5—メチル _4, 5 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2—ィル） カルポニル ] ァミノ） シクロへキシル) エタンジアミド
3 6) N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） — N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] — 2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—ィル) カルポチオイル ] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
37) Ν'- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 Ν2— ( (3 R, 4 S) 一 1一 (2—メトキシエタンチオイル） ー 3— { [ (5—メチルー 4， 5， 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン一 4一ィル) エタンジアミド
38) N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N2— ( (3 R, 4 S) — 1一 (2—メトキシァセチル) 一 3— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—ィル） カルポチオイル] アミノ} ピ ペリジン一 4一^ fル） エタンジアミド
39) N - [ (3 R, 4 S) —4一 ( { 2 - [ ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィル ) ァミノ] 一 2—ォキソエタンチオイル } ァミノ） 一 1一 （2—メトキシァセチ ル） ピぺリジンー 3—ィル] 一 5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチア ゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルポキサミド
40) N- [ (3 R, 4 S) —4— ( { 2 - [ ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィル ) ァミノ] 一 2—チォキソァセチル } ァミノ） 一 1一 （2—メトキシァセチル） ピぺリジン— 3—ィル] 一 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5, 4— c] ピリジン一 2 カルポキサミド
41) N1- (4一クロ口フエニル） 一 N2— ( (3 R, 4 S) - 1 - (2—メト キシエタンチオイル） —3— { [ (5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン —4一^ rル) エタンジアミド
42) Ν'- (4—クロ口フエニル） 一 Ν2— ( (3 R, 4 S) - 1 - ( 2—メト キシァセチル） — 3— { [ (5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） カルポチオイル] アミノ} ピぺリジン一 4一ィル） エタンジアミド
43) Ν— [ (3 R, 4 S) 一 4— { [2 - (4—クロロア二リノ） 一2—ォキ ソエタンチオイル] ァミノ） - 1 - (2—メトキシァセチル） ピぺリジン一 3— ィル] ― 5—メチル— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピ リジン一 2—カルボキサミド
44) Ν— [ (3 R, 4 S) —4一 ( {2— [ (4—クロ口フエニル） ァミノ] 一 2ーチォキソァセチル } ァミノ） 一 1 - (2—メトキシァセチル） ピぺリジン — 3—ィル] — 5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド
45 ) Ν 1 - ( (I S, 2R, 4 S) — 4— ( 1—ァゼチジニルカルポニル） 一 2— { [ (5—メチル—4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 N2— （5—ク ロロピリジン一 2—ィル） エタンジアミド
46) N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N2_ [ (1 S, 2 R, 4 S) - 2- { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c 3 ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） 一4一 （1一ピロリジニルカルポ ニル） シクロへキシル] エタンジアミド
47) N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） — N2— [ (1 S, 2 R, 4 S) - 2 - { [ (5—メチル _4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4 - c ] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} —4一 （1ーピペリジニルカルボ ニル） シクロへキシル] エタンジアミド
48) N1- (5—クロ口ピリジン一 2 _ィル） 一 N2— C (1 S, 2 R, 4 S) - 2 - { [ (5—メチル—4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c ] ピリジン— 2一ィル) 力ルポニル] ァミノ） -4- (4—モルホリニルカルポ ニル） シクロへキシル] エタンジアミド
49) N1- (5—クロ口ピリジン一 2一ィル) — N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) —4一 [ (メチルァミノ) 力ルポニル] —2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—亍トラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン— 2—ィル) 力ルポニル] ァ ミノ } シクロへキシル） エタンジアミド
50) N— { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— ( {2— [ (6—クロ口ピリダジン一 3—ィル） ァミノ] —2—ォキソエタンチオイル } ァミノ） 一 5— [ (ジメチル ァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド
5 1) N1- (4一プロモフエニル） — N2— ( (3 R, 4 S) — 1— (2—メト キシァセチル） - 3 - { [ (5—メチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4-C] ピリジン一 2 _ィル） カルボニル] アミノ} ピぺリジン一 4— ィル) エタンジアミド
5 2) N1— （5—クロ口ピリジン _ 2—ィル） 一 N2— ( (3 R, 4 S) - 1 - (2—メトキシァセチル) - 3 - { [4- (ピリジン— 4一ィル) ベンゾィル] アミノ} ピペリジン一 4_ィル） エタンジアミド 53) Ν'- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 Ν2— [ (3 R, 4 S) - 1 - (2—メトキシァセチル） —3— ( { [2— (ピリジン— 4一ィル） ピリミジン 一 5—ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） ピぺリジン一 4一ィル] エタンジアミド 54) Ν1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） —N'2— [ (1 S, 2 R, 4 S) — 4一 [ (ジメチルァミノ） カルボニル] 一 2— ( { [2— （ピリジン一 4ーィ ル） ピリミジン一 5—ィル] カルボ二ル} ァミノ） シクロへキシル] エタンジァ Sド
55) Ν- { ( 1 R, 2 S, 5 S) —2— { [2— (4—クロロア二リノ) —2 一才キソェタン （メトキシ） イミドイル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5 _メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド
56) Ν— { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [2 - (4一クロロア二リノ) - 2 一 （メトキシィミノ） ァセチル] アミノ} - 5- [ (ジメチルァミノ） 力ルポ二 ル] シクロへキシル } —5—メチル一4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4_ c] ピリジン一 2—カルポキサミド
57) Ν1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） — Ν2— ( (I S: 2 R, 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] —2— { [ (4, 4， 5—トリメチル —5， 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3, 4-d] チアゾール—2—ィル） カル ポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
58) N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N2_ ( (1 S, 2 , 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ) カルボニル] —2— { [ (4, 4一エチレン一 5— メチルー 5， 6—ジヒドロ— 4H—ピロ口 [3, 4— d] チアゾール— 2—^ fル ) カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
59) N- { ( 1 R, 2 S, 5 S) — 2— ( { [ (E) - 2 - (4一クロ口フエ ニル） ェテニル] スルホ二ル} ァミノ） 一 5— [ (ジメチルァミノ） カルポニル ] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2—カルポキサミド
60) N- { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [ (4—クロ口ベンジル） スルホ二 ル] アミノ} — 5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } - 5 - メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2— 力ルポキサミド
6 1) N- { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— [ (2— { [ (4—クロ口フエニル） スルホニル] アミノ} ァセチル） ァミノ] — 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポ二 ル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4-c] ピリジン一 2—カルポキサミド
62) N- { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— ( {2— [ (5—クロロピミリジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソエタンチオイル) ァミノ） 一 5— [ (ジメチル ァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } _ 5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—力ルポキサミド
63) N— { (1 R, 2 S, 5 S) - 2 - ( {2— [ (5—クロロピラジン一 2 —ィル) ァミノ] - 2—ォキソエタンチオイル } ァミノ） - 5 - [ (ジメチルァ ミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—カルポキサミド
64) N— [ (1 R, 2 S, 5 S) — 5— [ (ジメチルァミノ) カルボニル] 一 2 - ( { 2 - [ (5—フルオロー 2—チェニル) ァミノ] 一 2—ォキソェ夕ンチ オイル } ァミノ） シクロへキシル] — 5—メチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒド 口チアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—力ルポキサミド
65) N- { (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [2- ( 3—アミノー 4一クロロア 二リノ） — 2—ォキソエタンチオイル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ) 力 ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチア ゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—力ルポキサミド
66) N1— (4—クロ口チアゾール— 2—ィル） 一 N2— ( ( 1 S, 2 R, 4 S ) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] —2— { [ (5—メチルー 4, '5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルポニル ] ァミノ） シクロへキシル） エタンジアミド
67) N1- ( (1 S, 2R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] -2- { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c ] ピリジン一 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 N2— (3— フルオロフェニル） ェタン
ジアミド
68) N1— ( (1 S, 2R， 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] —2— { [ (5—メチルー 4， 5， 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5， 4— c ] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） — N2—フエ二 ルエタンジアミド
69) N1- ( ( 1 S, 2 R, 4 S) ー4一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] —2— { [ (5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c ] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 N2— (ピリ ジン— 2—ィル）.エタンジ
アミド
70) N1- (5—クロ口ピリジン _2—ィル） —N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] - 2 - { [ (5, 6, 6—トリメチル -5, 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3， 4一 d] チアゾールー 2 fル） カル ポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
7 1) N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] 一 2— { [ (4, 4， 5, 6, 6—ぺ ン夕メチルー 5, 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3, 4— d] チアゾ一ルー 2— ィル） 力ルポニル] ァミノ） シクロへキシル） エタンジアミド
72) N1— （5—クロ口ピリジン一2—ィル） — N2— ( (1 S, 2R, 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2— { [ (2—メチル一2， 3—ジ ヒドロチアゾロ [
5, 4-d] イソォキサゾール _ 5—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシ ル） エタンジアミド
73) N1- (5—クロ口ピリジン一2—ィル） — N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] —2— { [ (2—メチル—2， 3—ジ ヒドロチアゾロ [4, 5— d] イソォキサゾ一ルー 5—ィル） 力ルポニル] アミ ノ} シクロへキシル） エタンジアミド
74) N1- ( 5—クロ口一 2—フリル) — N2— ( ( 1 S, 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] ー2— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7 - テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン _2—ィル） 力ルポニル] ァミノ } シクロへキシル） エタンジアミド
75) N1- (5—クロ口才キサゾ一ルー 2 _ィル） — N2— ( ( 1 S, 2 R, 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] —2— { [ (5—メチルー 4， 5,
6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） カルポニル ] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
76) N1- (5—クロ口 _ 1 H—イミダゾールー 2—ィル） — N2— ( (1 S， 2R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] -2- { [ (5—メチル -4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
77) N- { ( 1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [2 - (4一クロロア二リノ） 一 1 —エトキシィミノ一 2—才キソェチル] アミノ} —5— [ (ジメチルァミノ） 力 ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチル _ 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチア ゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2 _カルポキサミド
78) N- { ( 1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [2— (4—クロロア二リノ） _ 1 ーフエノキシィミノ一 2—才キソェチル] アミノ} - 5- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—力ルポキサミド
79) N— { (1 R, 2 S, 5 S) ー2— { [ 1一ベンジルォキシィミノ一 2— (4—クロロア二リノ） 一2—才キソェチル] ァミノ） 一 5— [ (ジメチルアミ ノ） カルボニル] シクロへキシル } — 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒド 口チアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルボキサミド . 80) N- { (1 R, 2 S, 5 S) —2— ( { 2 - (4—クロロア二リノ） 一 1 —ヒドラゾノー 2 _ォキソェチル } ァミノ） —5— [ (ジメチルァミノ) 力ルポ ニル] シクロへキシル } _5—メチル一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—カルボキサミド
81) N— { ( 1 R, 2 S, 5 S) 一 2— ( { 2 - (4—クロロア二リノ） 一 1 - (2—メチルヒドラゾノ） 一 2—ォキソェチル } ァミノ） 一 5— [ (ジメチル ァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン— 2—カルポキサミド
82) N— { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— ( {2- [ (5—クロ口ピリジン一 2 一ィル） ァミノ] — 1— (2， 2—ジメチルヒドラゾノ） — 2—ォキソェチル } ァミノ） 一5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチ ル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2—カル ポキサミド
83) N— { ( 1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [2 - (4—クロロア二リノ) - 1 ーメチルイミノ一2—ォキソェチル] アミノ} -5- [ (ジメチルァミノ) カル ポニル] シクロへキシル } — 5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4-c] ピリジン一 2—カルポキサミド
84) N- { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [1— ( 2—ァセチルヒドラゾノ） - 2 - (4—クロロア: リノ） 一 2一才キソェチル] アミノ} — 5— [ (ジメチ ルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } _5—メチル— 4, 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド
85) N- { ( 1 , 2 S, 5 S) 一 2— ( {2— (4—クロロア二リノ） 一 1 [ (2—エタンチオイルヒドラゾノ） — 2—ォキソェチル] アミノ} - 5- [ ( ジメチルァミノ） 力ルポニル] シク口へキシル) 一 5—メチルー 4， 5, 6， 7 ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルボキサミド
86) N- { ( 1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ (E) 一 3— (5—クロ口ピリジ ンー 2 rル) 一 2 _プロぺノィル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ) カル ポニル] シクロへキシル } —5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5， 4- c] ピリジン— 2—力ルポキサミド
以下に、 本発明のジァミン誘導体 （1) の製造方法について説明する。
[製造方法 1 ]
一般式 （1) で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N 一ォキシドは、 例えば下記の方法で製造することができる。
Q4-C02H
HN(R -Q3-NHR2 ~―—— - ）- Q3-N(R2)- T-Q4
(2) (4)
Q'-Q2-C02H
(5) t 、
^ Q，- Qz-C0-N (R -Q3-N (R2) -P-Q4
(1)
[式中、 Q1, Q Q3、 Q4、 R1および R2は前記と同じものを示し、 T1はカル ポニル基を示す。 ]
カルボン酸 （3) を混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性エステル等に誘 導し、 ジァミン （2) と反応させることにより化合物 （4) を製造し、 得られた 化合物 （4) にカルボン酸 （5) を同様な条件で反応させることにより、 本発明 の化合物 （1) を製造することができる。 上記の各工程の反応においては、 ぺプ チド合成に通常使用される反応試薬や条件を準用すればよい。 上記の混合酸無水 物は、 例えばクロ口ぎ酸ェチル、 クロ口ぎ酸イソブチル等のクロ口ぎ酸エステル 類を塩基存在下にカルボン酸 （3) と反応させれば製造できる。 酸ハロゲン化物 は、 カルボン酸 （3) を塩化チォニル、 ォキザリルクロリド等の酸ハロゲン化物 で処理することにより製造できる。 活性エステルには各種のものがあるが、 例え ば P一二卜口フエノール等のフエノール類、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾール あるいは N—ヒドロキシスクシンイミドなどとカルボン酸'（3) を N, Ν'—ジ シクロへキシルカルポジイミドあるいは 1ーェチルー 3― (3—ジメチルァミノ プロピル） カルポジイミド ·塩酸塩などの縮合剤を用いて反応させれば製造でき る。 また、 活性エステルは、 カルボン酸 （3) とペン夕フルオロフェニル トリ フルォロアセテートなどとの反応、 カルボン酸 (3) と 1 _ベンゾトリアゾリル ォキシ卜リピロリジノホスホニゥム へキサフルォロホスフアイトとの反応、 力 ルボン酸 (3) とシァノホスホン酸ジェチルとの反応 (塩入法) 、 カルボン酸 ( 3) とトリフエニルホスフィンおよび 2 , 2 '―ジピリジルジスルフイドとの反 応 （向山法） などによっても製造することができる。 その様にして得たカルボン 酸 （3) の混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性エステルをジァミン （2) と適当な塩基存在下に不活性の溶媒中で— 78°C〜150°Cで反応させることに より化合物 （4) を製造することができる。 得られた化合物 （4) にカルボン酸 (5) の混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性エステルを同様な条件で反応 させることにより本発明の化合物 （1) を製造することができる。 化合物 （4) とカルボン酸 （5) との反応における試薬や反応条件は、 ジァミン （2) とカル ボン酸 （3) との反応における試薬や反応条件と同様である。
上記の各工程に用いる具体的な塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸 カリウム、 ナトリウムエトキシド、 カリウムブトキシド、 水酸化ナトリウム、 水 酸化カリウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウムのようなアルカリ金属もしく はアルカリ土類金属の炭酸塩、 アルカリ金属アルコキシド、 アルカリ金属水酸化 物もしくは水素化物、 または n—ブチルリチウムのようなアルキルリチウム、 リ チウムジイソプロピルアミドのようなジアルキルアミノリチウムに代表される有 機金属塩基、 リチウムビス （トリメチルシリル） アミドのようなビスシリルアミ ンの有機金属塩基、 またはピリジン、 2 , 6—ルチジン、 コリジン、 4一ジメチ ルァミノピリジン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピル ェチルァミン、 ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデク一 7—ェン (D B U) の ような有機塩基などを挙げることができる。
本反応に用いる不活性の溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩 化炭素などのハロゲン化アルキル系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1 , 2—ジメト キシェタン、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香 族系溶媒、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N 一メチルピロリジン一 2—オンなどのアミド系溶媒が挙げられ、 これらに加えて 場合によってはジメチルスルホキシド、 スルホランなどのスルホキシド系溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトンなどのケトン系溶媒などを使用することも可能で ある。
[製造方法 2 ]
本発明の化合物 （1 ) は、 下記の方法でも製造することができる。
Boc-ON
(6)
HN(R -Q3-NHR2 HN (Ri)-Q3-N(RZ)-Boc
(2) (7)
Q1-QZ-C0ZH
(5)
Q1-QZ-C0-N (Ri) -Q3-N (R2) -Boc
(8)
Q4-C02H
Q1_Q2_C0_N(R1)-Q3-HNR2 (3)
*- Q1-Q2-C0-N (R1) -Q3-N (R2) -T'-Q4
(9) (1)
[式中、 Q Q2、 Q3、 Q R1および R ま前記と同じものを示し、 T1はカル ポニル基を示し、 B o cは t e r t—ブトキシカルポ二ル基を示し、 Bo c— O Nは 2 - ( t e r t—ブトキシカルポニルォキシィミノ) —2—フエニルァセト 二トリルを示す。 ]
上記のように、 ジァミン （2) を B o c— ON (6) で処理し、 2つのアミノ 基の一方を t e r t一ブトキシカルポニル基で保護した化合物 （7) を製造し、 得られた （7) にカルボン酸 （5) を反応させて化合物 （8) を製造し、 続いて 酸で処理して化合物 （9) とした後、 カルボン酸 （3) と反応させることにより 本発明の化合物 （1) を製造することができる。 化合物 （7) は、 ジクロロメタ ン等の溶媒中でトリェチルァミン存在下に一 10°C〜40°Cで反応させることに より製造することができる。 化合物 （7) とカルボン酸 （5) の混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性エステルを製造方法 1で述べた試薬や反応条件で反応 させることにより化合物 （8) を製造することができる。 得られた化合物 （8) を— 20°C〜70°Cでトリフルォロ酢酸等により処理してァミン （9) を製造す ることができる。 得られたァミン （9) とカルボン酸 （3) との反応では、 製造 方法 1で述べた試薬や条件と同様なものを用いればよい。 ところで、 化合物 （7) の t e r t _ブトキシカルボニル基は、 他のアミノ基 の保護基に代えることも可能である。 その場合には、 試薬 （6) も他の試薬に代 えて、 それに応じた反応条件等を用いる必要がある。 他のアミノ基の保護基とし ては、 ァセチル基等のアル力ノィル基、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポ ニル基等のアルコキシカルポニル基、 ベンジルォキシカルポニル基、 パラメトキ シベンジルォキシカルボニル基、 パラ (またはオルト) ニトロベンジルォキシカ ルポニル基等のァリ一ルメトキシカルボニル基、 ベンジル基、 トリフエ二ルメチ ル基等のァリールメチル基、 ベンゾィル基等のァロイル基、 または 2， 4ージニ トロベンゼンスルホニル基、 オルトニトロベンゼンスルホニル基等のァリ一ルス ルホニル基を挙げることができる。 これらの保護基は、 アミノ基を保護する化合 物の性質等に応じて取捨選択すればよく、 それらの保護基の切断に際してもその 保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。
[製造方法 3 ]
本発明の化合物 (1) は、 ジァミン （2) をスルホン酸ハロゲン化物 (10) と反応させた後、 カルボン酸 （5) と縮合させることにより製造することができ る。
Q4-S02-X
HN(R')-Q3-NHR2 —— °0) ， HN(R〗）-Q3-NR2- T，- (2) (4)
(5)
> Qレ Q2-C0-N (R 1) -Q3-N (R2) - Tレ Q4
(1)
[式中、 Q1, QK Q Q R1および R2は前記と同じものを示し、 T1はスル ホニル基を示し、 Xはハロゲン原子を示す。 ]
ジァミン （2〉 とスルホン酸ハロゲン化物 （10) を不活性溶媒中トリェチル ァミン等の塩基存在下に— 1 0° (：〜 30°Cで反応させることにより化合物 （4) を製造することができる。 不活性溶媒や塩基は製造方法 1で述べたものから適宜 選択して使用すればよい。 得られた （4) を製造方法 1で述べた試薬や条件を使 用してカルボン酸 （5)· と縮合させることにより本発明の化合物 （1) を製造す ることができる。 なお、 スルホン酸ハロゲン化物 （1 0) は、 適当な塩基存在下 に公知の方法 （WO 96/1 0022、 WO 00/09480) またはそれに準 ずる方法により合成することができる。
[製造方法 4]
本発明の化合物 （1) は、 下記の方法でも製造することができる。
Q4-S02 - X
(10)
Q'-QZ-C0-N(R Q3-HNR2 Q1 - Q2-C0-N (Ri) -Q3-N (R2) - Tレ Q4
(9) (1)
[式中、 Q Q2、 Q Q4、 R R2および Xは前記と同じものを示し、 T1は スルホ二ル基を示す。 ]
すなわち、 ァミン （9) をスルホン酸ハロゲン化物 （1 0) と— 1 0°C〜30 °Cで不活性溶媒中で塩基存在下に反応させることにより化合物 （1) を製造する ことができる。 不活性溶媒や塩基は製造方法 1で述べたものから適宜選択して使 用すればよい。
[製造方法 5 ]
本発明の化合物 （1) には、 Q3の部分が下記の基である場合、
Figure imgf000114_0001
[基中、 R3、 R4及び Q5は前記と同じものを示し、 1および 2の数字は位置を示 す。 ]
1位と 2位との関係が、 トランス型とシス型の幾何異性体が存在する。 以下に、 そのようなシス型およびトランス型の化合物 （1) の製造法について説明する。
<トランス体の製造法 >
Figure imgf000115_0001
[式中、 Q5、 R3および R4は前記と同じものを示す。 ]
環状アルケン （1 1) からトランス—ジオール （12 a) の製造例としては、 例えばシク口へキセンからトランス—シクロへキサンジオールへの変換 (O r g an i c S yn t h e s i s, 1 955年， I I I巻， 217頁） などが知ら れている。 また、 トランス一ジオール （12 a) からトランス一ジァミン （2 a ) の製造例として、 卜ランス一シク口ペンタンジオールからトランス一シクロべ ンタンジァミンへの変換 （WO98Z30574) などが報告されている。 これ らの報告に準じて、 環状アルゲン （11) からトランス—ジァミン （2 a) を製 造することができる。
上記の方法で製造したトランスージァミン （2 a) は、 上述の製造方法 1〜4 の方法で、 トランス型の化合物 （1) に導くことができる。
<シス体の製造法 >
Figure imgf000116_0001
[式中、 Q5、 R3および R4は前記と同じものを示す。 ]
環状アルケン （1 1) からシスージオール （12 b) の製造例としては、 シク 口へキセンからシスーシクロへキサンジオールへの変換 （ J . O r g. Ch em. , 1998年， 63巻， 6094頁） などが知られている。 また、 シス—ジォー ル (12 b) からシス一ジァミン （2 b) の製造例として、 シスーシクロペン夕 ンジオールからシス—シクロペンタンジァミンへの変換 (WO 98/30574 ) などが報告されている。 これらの報告に準じて、 シス—ジァミン （2 b) を製 造することができる。
上記の方法で製造したシス—ジァミン （2 b) は、 上述の製造方法 1〜4の方 法で、 シス型の化合物 （1) に導くことができる。
[製造方法 6]
上述のように、 本発明の化合物 （1) には、 Q3の部分でトランス型とシス型 である場合があり幾何異性体が存在するが、 さらにそれぞれに光学異性体が存在 し得る。 以下に、 光学活性体の製造法について説明する。
Figure imgf000117_0001
(16) (17)
Figure imgf000117_0002
[式中、 Q5、 R1, R2、 R3および R4は前記と同じものを示し、 R5()はァミノ基 の保護基を示す。 ]
光学活性体の 1 , 2—トランス型のァミノアルコール誘導体 (15) の製法に 関しては、 例えばシクロペンテンォキシドから光学活性体の 1， 2一卜ランス一 2一アミノシクロペン夕ノールの製法あるいはシクロへキセンォキシドから光学 活性体の 1, 2—トランス— 2—アミノシク口へキサノールの製法が知られてい る （Te t r ah e d r on : As ymme t r y, 1996年， 7巻， 843 頁； J. O r g. C e m. , 1985年， 50巻， 41 54頁； J. Me d. Ch em. ， 1998年， 41巻， 38頁） 。 このような既知の方法、 あるいは その方法を応用することにより製造される光学活性体のァミノアルコール誘導体 (15) のアミノ基を適当な保護試薬と反応させて化合物 （16) を製造するこ とができる。 化合物 （16) 中の R5°に相当する保護基としては、 通常のァシル 型保護基のなかでもメトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 t e r t _ ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルポニル基、 ベンジルォキシカルポニル 基、 パラメトキシベンジルォキシカルポニル基、 パラ (またはオルト) ニトロべ ンジルォキシ力ルポニル基等のァリールメトキシカルポニル基、 2， 4一ジニト 口ベンゼンスルホニル基、 オルトニト口ベンゼンスルホニル基等のァリ一ルスル ホニル基が好ましい。 例えば、 t e r t—ブトキシカルポニル基で保護する場合 には、 ァミノアルコール誘導体 （1 5) を不活性溶媒中、 一 78°C〜50°Cで、 ジ一 t e r t—ブチル ジカルポネートと反応させることで化合物 (16) を製 造することができる。 不活性溶媒は、 製造方法 1で述べたものから適宜選択して 使用すればよい。
化合物 （16) を不活性溶媒中、 塩基存在下に一 78°C〜50°Cでメタンスル ホニルクロリドと反応させることにより化合物 （17) を製造することができる。 不活性溶媒は、 製造方法 1で述べたものから適宜選択して使用すればよい。 塩基 としては、 ピリジン、 2, 6—ルチジン、 コリジン、 4ージメチルァミノピリジ ン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン （DBU) のような有機塩基 などが好ましい。
化合物 （17) を適当な溶媒中、 — 1 Ot：〜 150°Cでアジ化ナトリウムと反 応させることで化合物 （18) を製造することができる。 溶媒としては、 N, N —ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリジ ン一 2—オン等のアミド系溶媒、 メタノール、 エタノールなどのアルコール系溶 媒、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェ夕ン、 ジォキサン等のエーテル 系溶媒、 トルエン等のベンゼン系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化 炭素等のハロゲン化炭素、 アセトン、 ジメチルスルホキシドゃそれらの溶媒と水 の混合溶媒などが適当である。
アジド誘導体 （18) を化合物 （7 a) に変換する方法は、 パラジウム系触媒、 ラネーニッケル触媒あるいは白金触媒を用いて水素添加する方法、 水素化リチウ ムアルミニウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素亜鉛などの還元剤を用 いる反応、 塩化ニッケルまたは塩化コバルトの存在下に亜鉛を用いる反応、 トリ フエニルホスフィンを用いる反応など多数の方法があり、 化合物の性質に応じて 適した反応条件を選択すればよい。 例えば、 アジド誘導体 （18) を適当な溶媒 中、 1〜20 %のパラジウム炭素を触媒として— 10° (：〜 70°Cの温度で水素添 加して化合物 （7 a) を製造することができる。 水素圧は大気圧以上に上げるこ とも可能である。 溶媒としては、 メタノール、 エタノールなどのアルコール系溶 媒、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジォキサンなどのエーテ ル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N —メチルピロリジン— 2—オン等のアミド系溶媒、 酢酸ェチルなどのエステル系 溶媒、 酢酸、 塩酸、 水またはそれらの混合溶媒などが適当である。
上記の方法で製造した光学活性のァミン （7 a) は、 上述の製造方法 2に従つ て光学活性の化合物 （1) に導くことができる。 また、 光学活性のァミン （7 a ) から得られた光学活性体 （1) の対掌体 （1) についても同様の方法で製造す ることができる。
さらに、 光学活性の化合物 （1) はラセミ体 （1) を光学活性担体からなる力 ラムで分離して製造する方法もある。 また、 ラセミ体 （1) を製造する中間体 （ 2) 、 (4) 、 (7) 、 (8) または （9) を光学活性担体からなるカラムで分 離して、 光学活性の （2) 、 （4) 、 （7) 、 (8) または （9) を単離し、 続 いて製造方法 1〜4に従って光学活性の化合物 （1) を製造することも可能であ る。.光学活性の （1) 、 （2) 、 （4) 、 (7) 、 (8) または （9) を単離す る方法としては、 光学活性のカルボン酸との塩を分別結晶化する方法、 あるいは 逆に光学活性の塩基との塩を分別結晶化する方法も可能である。
[製造方法 7 ]
以下に、 本発明の化合物 （1) のうち、 Q3中にヘテロ原子を含む化合物 （1 c) の製造方法について詳述する。
一般式 （l c) で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—才キシドは、 例えば下記の方法で製造することができる。
Figure imgf000120_0001
[式中、 01、 QK Q R R4、 A、 mおよび nは前記と同じものを示し、 T1 は力ルポ二ル基を示す。 ]
カルボン酸 （3) を混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性エステルなどに 誘導し、 化合物 （2 c) と反応させることにより化合物 （4 c) を製造し、 得ら れた化合物 （4 c) にカルボン酸 （5) を同様な条件で反応させることにより、 本発明の化合物 （l c) を製造することができる。
上記各工程の反応においては、 ペプチド合成に通常使用される反応試薬や条件 を準用すればよい。 上記の混合酸無水物は、 例えばクロ口ぎ酸ェチル、 クロ口ぎ 酸イソブチルなどのクロ口ぎ酸エステル類を塩基存在下にカルボン酸 （3) と反 応させれば製造できる。 酸ハロゲン化物は、 カルボン酸 （3) を塩化チォニル、 ォキザリルクロリドなどの酸ハロゲン化物で処理することにより製造できる。 活 性エステルには各種のものがあるが、 例えば p—二トロフエノールなどのフエノ ール類、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルあるいは N—ヒドロキシコハク酸ィ ミドなどとカルボン酸 (3) を、 N, Ν'—ジシクロへキシル
カルポジイミド (DCC) あるいは 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロ ピル） カルポジイミド，塩酸塩などの縮合剤を用いて反応させれば製造できる。 また、 活性エステルは、 カルボン酸 （3) とペン夕フルオロフェニル トリフル ォロアセテートなどとの反応、 カルボン酸 （3) と 1—ベンゾトリアゾリルォキ シトリピロリジノホスホニゥム へキサフルォロホスファイトとの反応、 シァノ ホスホン酸ジェチルとの反応 （塩入法） 、 カルボン酸 （3) とトリフエニルホス フィンおよび 2， 2 ' —ジピリジルジスルフイドとの反応 （向山法） などによつ ても製造することができる。 そのようにして得たカルボン酸 （3 ) の混合酸無水 物、 酸八ロゲン化物または活性エステルを化合物 （2 c ) と適当な塩基存在下に、 不活性の溶媒中冷却下〜加熱下で反応させることにより化合物 （4 c ) を製造す ることができる。 得られた化合物 （4 c ) にカルボン酸 （5 ) の混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性エステルを同様の条件で反応させることにより本発明 化合物 （l c ) を製造することができる。 化合物 （4 c ) とカルボン酸 （5 ) と の反応における試薬や反応条件は、 化合物 （2 c ) とカルボン酸 （3 ) との反応 における試薬や反応条件と同様である。
上記各工程に用いる具体的な塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リゥムなどアル力リ金属もしくはアル力リ土類金属の炭酸塩、 ナトリウムェトキ シド、 カリウムブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥムなどのアル力リ金属水酸化物、 水素化ナトリゥム、 水素化力リゥ ムなどのアル力リ金属水素化物、 n—ブチルリチウムなどのアルキルリチウム、 リチウムジィソ.プロピルアミドなどのジアルキルァミノリチウムに代表される有 機金属塩基、 リチウムビス （トリメチルシリル） アミドなどのビスシリルアミン の有機金属塩基、 またはピリジン、 2， 6—ルチジン、 4—ジメチルァミノピリ ジン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ] ゥンデクー 7—ェン （D B U) のような有機塩基 などが挙げられる。
本反応に用いられる不活性の溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムな どのハロゲン化アルキル系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサンなど のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族系溶媒、 N, N—ジメチル ホルムアミドなどのアミド系溶媒が挙げられ、 これらに加えて場合によってはジ メチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、 アセトンなどのケトン系溶媒な どを使用することも可能である。
また、 上記の製造工程において、 適宜保護基の着脱や官能基の変換の操作を加 えることにより、 本発明の化合物 （l c ) を製造することができる。
ァミノ基の保護基としては、 有機化合物の合成、 中でもペプチド合成において ァミノ基の保護基と.して通常用いられる保護基を使用すればよく、 具体的には t e r t 一ブトキシカルボニル基、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルボニル基 等のアルコキシカルポニル基、 ベンジルォキシカルポニル基、 パラメ卜キシベン ジルォキシカルボニル基、 パラ （またはオルト） ニトロベンジルォキシカルポ二 ル基等のァリ一ルメトキシカルポニル基、 ベンジル基、 4ーメトキシベンジル基、 卜リフエニルメチル基等のァリ一ルメチル基、 ホルミル基、 ァセチル基等のアル カノィル基、 ベンゾィル基等のァロイル基、 または 2 , 4—ジニトロベンゼンス リレホニル基、 オルトニトロベンゼンスルホニル基等のァリ—ルスルホニル基等を 挙げることができる。
水酸基の保護基としては、 有機化合物の合成に通常用いられる水酸基の保護基 を使用すればよく、 具体的にはメトキシメチル基等のアルコキシメチル基、 ベン ジル基、 4ーメトキシベンジル基、 トリフエニルメチル基等のァリールメチル基、 ァセチル基等のアルカノィル基、 ベンゾィル基等のァ口ィル基、 t e r t 一プチ ルジフエ二ルシリルォキシ基等を挙げることができる。 カルボキシ基は、 メチル 基、 ェチル基、 t e r t—ブチル基等のアルキル基またはベンジル基等のァリ一 ルメチル基とのエステルとして保護することができる。 上記の保護基の着脱は、 常法に従って行えばよい。
本発明の化合物 （l c ) 中の化合物は、 その化合物の官能基を変換することに より、 各種の誘導体に導くことができる。 例えば、 Aが無置換の窒素原子である 化合物は、 通常の有機化学的手法で混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性ェ ステルなどを用いてァシル化することによりアミド化合物を、 スルホン酸ハロゲ ン化物などと反応させることによりスルホンアミド化合物を、 アルキルハラィド 反応させることにより N—アルキル化合物を、 ァリール八ライドなどを反応させ ることにより N—ァリ一ル化合物を、 ィソシァネートを反応させる方法などで力 ルバメート化合物を製造することができる。 なお、 Aが無置換の窒素原子である 化合物は、 例えば Aを t e r t一ブトキシカルポニル基で保護したジァミン （2 c) から製造方法 7に従って製造した化合物 （l c) を酸処理することにより製 造することができる。
このようにして製造された本発明化合物は、 公知の方法、 例えば、 抽出、 沈殿、 分画クロマトグラフィー、 分別結晶化、 再結晶などにより単離、 精製することが できる。 また、 本発明化合物の塩には、 通常の造塩反応に付すことにより所望の 塩に導くことができる。
また、 本発明化合物は不斉炭素を有するため光学異性体が存在する。 それらの 光学活性体は、 光学活性なジァミン （2 c) から製造する方法の他に、 ラセミ体 を光学活性なァミンまたは酸と塩を形成させて分別結晶化する方法や光学活性な 担体を用いたカラムクロマトグラフィ一などで分離する方法により、 製造するこ とができる。
さらに、 化合物 （2 c) とカルボン酸 （3) との反応において、 カルボン酸 （ 3) をスルホン酸ハロゲン化物 ( 10) に代えることにより、 T1がスルホニル 基である化合物 （l c) を製造することができる。
[製造方法 8]
本発明の化合物 （l c) は、 下記の方法でも製造することができる。
Figure imgf000124_0001
[式中、 Q Q2、 Q4、 R3、 R4、 A、 mおよび nは前記と同じものを示し、 T1 は力ルポ二ル基を示し、 R51および R61はァミノ基の保護基を示す。 ]
化合物 （2 1 ) は、 化合物 （2 c ) のアミノ基を保護して得られる化合物 （1 9 ) の保護基 R6'を除去することにより製造することができる。 ここで、 R51お よび R61として例示されるァミノ基の保護基としては、 通常、 ァミノ基の保護に 用いられる基であれば特に制限はなく、 代表的なものとして製造方法 7で記載し たァミノ基の保護基を挙げることができるが、 この場合には R 51と R61が異なる 方法または条件で除去できる保護基である必要がある。 例えば、 R51が t e r t —ブトキシカルポニル基であり、 R61がべンジルォキシカルポニル基である組み 合わせなどを代表的なものとして挙げることができる。 それらの保護基は、 アミ ノ基を保護する化合物の性質などに応じて取捨選択すればよく、 それらの保護基 の除去に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。
また、 化合物 （2 1 ) はァミノアルコール体 （2 0 ) の水酸基をァミノ基に変 換することによつても製造することができる。 ァミノアルコール体 （2 0 ) の製 造例としては、 例えばメチォニンから 3—ヒドロキシー 4一アミノチォピラン 1， 1ージォキシドへの変換 （Te t r ah e d r on L e t t. ， 37巻， 7457頁， 1996年） などが知られている。
ァミノアルコール体 （20) の水酸基をァミノ基に変換する方法としては、 ァ ミノアルコール体 （20) を塩化メタンスルホニル、 塩化 p—トルエンスルホニ ル、 無水トリフルォロメ夕ンスルホン酸などと反応させた後に、 アンモニア、 ベ ンジルァミン、 p—メトキシベンジルァミン、 2, 4ージメトキシベンジルアミ ンなどの 1級ァリールアルキルアミン類、 ジベンジルァミンなどの 2級ァリール アルキルアミン類、 N—ベンジルヒドロキシルァミン、 N, O—ジベンジルヒド ロキシルァミンなどのヒドロキシルァミン類などと反応させ、 必要ならばべンジ ル基等を除去してジァミン （21) を製造する方法を挙げることができる。 また、 ァミノアルコール体 （20) をトリフエニルホスフィンおよびァゾジカルボン酸 ェチルで処理する反応 （向山法） などによって、 フタルイミドまたはスクシンィ ミドと反応させた後、 ヒドラジンあるいは N—メチルヒドラジンなどで処理する ことにより、 ジァミン （21) へ導くことができる。 さらには、 式中の Aが SO 2であり、 n = 0である場合には、 ァミノアルコール体 （20) を塩化メタンス ルホニル、 塩化 p—トルエンスルホニル、 無水トリフルォロメ夕ンスルホン酸な どと反応させた後に、 適当な塩基で処理するか、 あるいはァミノアルコール体 （ 20) を直接トリフエニルホスフィンおよびァゾジカルボン酸ェチルで処理する ことにより生成する α, )3—不飽和の環状スルホンにアンモニア、 ベンジルアミ ン、 Ρ—メトキシベンジルァミン、 2, 4—ジメトキシベンジルァミンなどの 1 級ァリールアルキルアミン類、 ジベンジルァミンなどの 2級ァリールアルキルァ ミン類、 Ν—ベンジルヒドロキシルァミン、 Ν, 0—ジベンジルヒドロキシルァ ミンなどのヒドロキシルァミン類な'どを付加させて、 必要ならばベンジル基等を 除去することによりジァミン （21) を製造することができる。
得られたジァミン化合物 （21) にカルボン酸 （3) を反応させ化合物 （22 ) を製造し、 続いて保護基 R51を除去して化合物 （4 c) を得た後、 カルボン酸 (5) と反応させることにより本発明の化合物 （l c) を製造することができる。 化合物 （21) とカルボン酸 （3) との反応および化合物 （4 c) とカルボン酸
(5) との反応では、 製造方法 7で述べた試薬や反応条件と同様なものを用いれ ばよい。
同様に、 化合物 （21) とカルボン酸 （3) との反応において、 カルボン酸 （ 3) をスルホン酸ハロゲン化物 (10) に代えることにより、 T1がスルホニル 基である化合物 （l c) を製造することができる。
[製造方法 9 ]
製造方法 7に記載の製造中間体 （2 c) の代表的な製造法を説明する。
Figure imgf000126_0001
(23) (24) (25)
Figure imgf000126_0002
《2c)
(式中、 R3、 R4、 A、 mおよび nは前記と同じものを示す。 ）
ジオール体 （23) の製造例としては、 例えば 1， 2 , 3 , 6—テトラヒドロ ピリジンから 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 3, 4-c i s—ジヒドロキシピ 口リジンへの変換 （特開平 7— 138264) 、 L—酒石酸から （R, R) ーテ トラヒドロフランジオールまたは （R, R) 一 N—べンジルピロリジンジオール への変換 (T e t r ah e d r on ： As ymme t ry, 8巻， 1861頁， 1997年） などが知られている。 このような既知の方法、 あるいはその方法を 応用し、 必要に応じて保護基の除去や官能基変換を行うことにより、 ジォ一ル体 ( 2 3 ) を製造することができる。
ジオール体 （2 3 ) を、 不活性な溶媒中、 塩基存在下に冷却下〜室温下で塩化 メタンスルホエルと反応させることにより、 化合物 （2 4 ) を製造 1~ることがで きる。 不活性な溶媒は、 製造方法 7で述べたものの中から適宜選択して使用すれ ばよく、 特にジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化アルキル系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサンなどのエーテル系溶媒が好ましい。 塩 基としては、 ピリジン、 2 , 6—ルチジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 トリ ェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジァザビ シクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデク _ 7—ェン （D B U) のような有機塩基などが好 ましい。
化合物 （2 4 ) を適当な溶媒中、 冷却下〜加熱下でアジ化ナトリウムと反応さ せることでアジド体 （2 5 ) を製造することができる。 溶媒としては、 N, N— ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジン一 2—オンなどのアミド系溶媒、 メタノール、 エタノ一ルなどのアルコール系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1 , 4 一ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化アルキル系溶媒、 ジメチルスル ホキシド、 アセトンなどが適当である。 また、 上記の常用の溶媒は水との混合物 としてもよい。
アジド体 （2 5 ) を化合物 （2 c ) に変換する方法は、 パラジウム系触媒、 ラ ネーニッケル触媒、 あるいは白金触媒を用いて水素添加する方法、 水素化リチウ ムアルミニウム、 水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いる反応、 塩化ニッ ケルまたは塩化コバルトの存在下に亜鉛を用いる反応、 トリフエニルホスフィン を用いる反応など多数の方法があり、 化合物の性質などに応じて試薬や条件を取 捨選択すればよい。 水素圧は大気圧以上に上げることも可能である。 溶媒として は、 メタノール、 エタノールなどのアルコール系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1 , 4一ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メ チルピロリジン— 2—オンなどのアミド系溶媒、 酢酸ェチルなどのエステル系溶 媒、 酢酸、 塩酸、 水、 またはそれらの混合溶媒などが適当である。 上記の方法で 製造したジァミン体 （2 c) は、 上述の製造方法 7に従って本発明化合物 （l c ) に導くことができる。
ジオール体 （23) 力 S t r an s— 3、 4ージヒドロキシテトラヒドロフラン または t r an s— 1—置換一 3、 4ージヒドロキシピロリジン等である場合に は、 光学活性体が存在する。 これらの光学活性なジオール体 （23) は、 光学活 性なジァミン体 （2 c) に導くことができ、 さらに製造方法 7に従って光学活性 な本発明の化合物 （l c) に導くことができる。
[製造方法 10 ]
製造方法 8に記載の化合物 （19) に含まれる光学活性な化合物 （30) 、 ( 31) および （32) について代表的な製造法を説明する。 なお、 下記の製造経 路に示す不斉炭素の配位は、 1例として示したものである。
Figure imgf000128_0001
[式中、 m、 n、 R3、 R51および R61は前記と同じものを示し、 R"はカルポキ シ基の保護基を示す。 ]
光学活性な α, 3—不飽和エステル体 （26) は、 文献 （J. Or g. Ch e m. ， 6 1巻， 581頁， 1996年； J. Or g. C em. ， 57巻， 6 279頁， 1992年など） 記載の方法、 もしくはその方法を応用し、 製造する ことができる。 光学活性な α， /3—不飽和エステル体 （26) とァミンを適当な 溶媒中、 冷却下〜加熱下で作用させることによりジァステレオマ一 （27 a) と (27 b) を製造することができる。 アミンは、 上述の製造方法 8で述べたもの の中から適宜選択して使用すればよい。 溶媒としては、 基質、 生成物、 または試 薬などと反応しない有機溶媒、 特にメタノール、 エタノールなどのアルコール系 溶媒、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 1， 4一ジォキサンな どのエーテル系溶媒が望ましい。 また、 文献 （J. Or g. C em. ， 63巻， 7263頁， 1998年） 記載の方法を応用し、 α , 3—不飽和エステル体 （2 6) とリチウム Ν—ベンジル （トリメチルシリル） アミドなどの有機金属塩基 などを反応させても、 ジァステレオマ一 （27 a) と （27 b) を製造すること ができる。 このジァステレオマーを分離することにより、 例えば、 (27 a) を 次の反応に使用することができる。
化合物 （27 a) を適当な溶媒中、 冷却下'〜加熱下で酸処理すれば、 化合物 （ 28) が製造される。 用いる酸としては、 塩酸、 硫酸、 三フッ化ホウ素などのル イス酸、 トリフルォロ酢酸、 —トルエンスルホン酸などが挙げられ、 反応に用 いる溶媒としては、 水、 メタノール、 エタノールなどのアルコール系溶媒などが 用いられる。 上記の溶媒は水との混合物としてもよい。 また、 本反応中において ァミノ基の保護基 R61が切断される場合がある。 その場合には、 必要に応じて適 当なアミノ基の保護試薬と反応させる必要がある。 .
化合物 （28) を溶媒中、 冷却下〜加熱下に酸処理することにより、 光学活性 化合物 （30) を製造することができる。 用いる酸としては、 前記の酸の中から 適宜選択して使用すればよく、 特に三フッ化ホウ素などのルイス酸、 1〕—トルェ ンスルホン酸などが好ましい。 反応に用いる溶媒としては、 1, 4一ジォキサン、 テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族系 溶媒が用いられる。 また、 化合物 （30) は、 アジド体 （29) からも製造する ことができる。 光学活性なアジド体 （29) の製造例としては、 例えば Lーァス パラギン酸から （R， R) ― (3 S, 4 S) 一 3—ァミノ一 4—アジドー 5—ォ キソテトラヒドロフランへの変換 （C a n. J . Ch em. , 7 1巻， 1407 頁， 1 993年） などが知られている。 このような既知の方法、 あるいはその方 法を応用し、 必要に応じて保護基の除去や官能基変換を行うことにより、 光学活 性なアジド体 （29) を製造することができる。 アジド体 （29) のアジドを還 元してアミノ基とした後、 適当なァミノ基の保護試薬と反応させ、 化合物 （30 ) を製造することができる。 アジドの還元では製造方法 9のアジド体 （25) を 化合物 （2 c) に変換する方法で述べた試薬や反応条件と同様なものを用いれば よい。
化合物 （3 1) は、 化合物 （28) の水酸基部分をァミノ基に変換した後に、 塩基で処理することにより製造することができる。 化合物 （28) の水酸基をァ ミノ基へ変換する方法としては、 例えば上記製造法 8に従って行うことができる。 または、 アルコール体 （28) を酸化剤で処理し、 次いで得られたアルデヒド体 を還元的にアミノ化することにより、 化合物 （31) を製造することもできる。 上記反応で用いる酸化剤としては、 具体的にはピリジニゥムクロ口クロム酸塩 （ PCC) 、 ニクロム酸ピリジニゥム （PDC) 、 三酸化硫黄ピリジン錯塩などが 好ましい。'ァミンとしては/アンモニア、 メチルァミン、 ェチルァミンなどの 1 級アルキルアミン類、 ベンジルァミン、 p—メトキシベンジルァミン、 2, 4- ジメトキシベンジルァミンなどの 1級ァリールアルキルアミン類などが挙げられ る。 還元方法は、 パラジウム系触媒、 ラネ一ニッケル触媒、 あるいは白金触媒を 用いて水素添加する方法、 水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いる反応などが あり、 化合物の性質などに応じて試薬や条件を取捨選択すればよい。 また、 上記 工程に用いられる塩基は、 製造方法 7で述べた塩基の中から適宜選択して使用す ればよい。 また、 化合物 （31) は、 上記化合物 （30) とァミンを用いて、 文 献 （Te t r ah e d r on L e t t. , 41巻， 1141頁， 2000年； He t e r o c y c l e s, 53巻， 173頁， 2000年） 記載の方法または その方法を応用することによって製造することができる。 用いるァミン.としては、 アンモニア、 メチルァミン、 ェチルァミンなどの 1級アルキルアミン類、 ベンジ ルァミン、 p—メトキシベンジルァミン、 などの 1級ァリールアルキルアミン類、 ァニリンなどが挙げられる。
上記化合物 （31) を、 溶媒中冷却下〜加熱下で還元剤を用いて処理すること により化合物 （32) を製造することができる。 還元剤としては、 ポラン ·テト ラヒドロフラン錯体、 ポラン ·メチルスルフィド錯体、 水素化リチウムアルミ二 ゥムなどの還元剤が挙げられるが、 化合物の性質などに応じて試薬や条件を取捨 選択すればよい。 溶媒としては、 基質、 生成物、 または試薬などと反応しない有 機溶媒、 特にテトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサンなどのエーテル系溶媒が 望ましい。
上記の方法で製造した化合物 （30) 、 （31) および （32) は、 上述の製 造方法 8に従って本発明化合物の光学活性体 （l c) に導くことができる。
上記の製造工程は、 光学活性体のうちの 1つについて例示したが、 立体配位の 異なる光学活性体についても、 立体配位の異なる出発物質を使用すれば、 同様な 工程で製造することができる。
[製造方法 1 1 ]
T1が一 CO— CO— N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） である化合物 （1) は、 下記の経路で製造することができる。 Q4 - N(R，） - CO- CO 2H
HN(Ri)-Q3-NHR2 一 ~― ~~ - HN(R')-Q3-N(R2)-Ti-Q4
(2) (4)
Figure imgf000132_0001
(5)
^ Q1- Q2-C0-N (R 0 -Q3-N (R2) - Tレ Q4
(1)
[式中、 Q1 QK Q\ Q4、 R R2および R'は前記と同じものを示し、 T1は -CO-CO-N (R') 一基 （基中、 R''は前記と同じものを示す。 ） を示す。 ]
すなわち、 カルボン酸 （33) を酸ハロゲン化物または活性エステル等に誘導 し、 ジァミン （2) と反応させることにより化合物 （4) を製造し、 得られた化 合物 （4) にカルボン酸 （5) を同様な条件で反応させることにより、 本発明の 化合物 （1) を製造することができる。 上記の各工程の反応においては、 ぺプチ ド合成に通常使用される反応試薬や条件を準用すればよい。 上記の酸ハロゲン化 物は、 カルボン酸 （33) を塩化チォニル、 ォキザリルクロリド等の酸ハロゲン 化物で処理することにより製造できる。 活性エステルには各種のものがあるが、 例えば p—二トロフエノ一ル等のフエノ一ル類、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾ ールあるいは N—ヒドロキシスクシンイミドなどとカルボン酸 (33) を N, N ' ージシクロへキシルカルポジイミドあるいは 1—ェチル— 3— （3—ジメチル ァミノプロピル） カルポジイミド ·塩酸塩などの縮合剤を用いて反応させれば製 造できる。 また、 活性エステルは、 カルボン酸 （33) とペン夕フルオロフエ^ ル トリフルォロアセテートなどとの反応、 カルボン酸 (33) と 1一べンゾト リアゾリルォキシトリピロリジノホスホニゥム へキサフルォロホスフアイトと の反応、 カルボン酸 （33) とシァノホスホン酸ジェチルとの反応 （塩入法） 、 カルボン酸 （33) とトリフエニルホスフィンおよび 2, 2'ージピリジルジス ルフィ ドとの反応 （向山法） などによっても製造することができる。 その様にし て得 カルボン酸 （33) の混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性エステル をジァミン （2) と適当な塩基存在下に不活性の溶媒中で一 78°C〜150°Cで 反応させることにより化合物 （4) を製造することができる。 得られた化合物 （ 4) にカルボン酸 （5) の混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性エステルを 同様な条件で反応させることにより本発明の化合物 （1) を製造することができ る。 化合物 （4) とカルボン酸 （5) との反応における試薬や反応条件は、 ジァ ミン （2) とカルボン酸 （33) との反応における試薬や反応条件と同様である。 上記の各工程に用いる塩基や溶媒としては、 製造方法 1に:3いて記載したものの 中から適宜選択すればよい。
また、 Q3が下記の基
Figure imgf000133_0001
[基中、 R3、 R4及び Q5は前記と同じものを示し、 1および 2の数字は位置を示 す。 ]
であり、 1位と 2位との関係が、 シス型あるいはトランス型の化合物 （1) を製 造する場合には、 製造方法 5に記載したジァミン （2 a) あるいは （2 b) を使 用すればよい。
さらに、 Q5に窒素原子、 酸素原子あるいはィォゥ原子等のへテロ原子を含む 化合物 （1) を製造する場合には、 製造方法 7に記載した化合物 （2 c) とカル ボン酸 （3) との反応において、 カルボン酸 （3) をカルボン酸 （33) に代え ればよい。 すなわち、 下記の経路で Q5にへテロ原子を含む化合物 （1) 、 すな わち化合物 （l c) を製造することができる。
Figure imgf000134_0001
[式中、 Q Q Q4、 R3、 R4、 R'、 A、 mおよび nは前記と同じものを示し、 T'は一 CO—CO— N (R') 一基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） を 示す。 ]
[製造方法 12]
T1が— CO— CO— N (R') 一基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） で ある化合物 （1) は、 下記の経路でも製造することができる。
Q4-N(R')-C0-C02H
Q1-Q2-C0-N (Ri) -Q3-HNRZ Q1-Q2-C0-N (R1) -Q3- N (R2) - T〗-Q4
(9) (1)
[式中、 Q1 Q2、 Q3、 Q4、 R1, R2および R'は前記と同じものを示し、 T1は — CO— CO— N (R') 一基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） を示す。 . ]
ァミン （9) とカルボン酸 （33) との反応では、 製造方法 1で述べた試薬や 条件と同様なものを用いればよい。
ここで用いるァミン （9) は、 製造方法 2で記載した経路のほかに、 例えば下 記のアミン （41) の製造経路として示した経路でも製造することができる。
Figure imgf000135_0001
(34) (35) (36) (37) (38)
Figure imgf000135_0002
(39) (40) (41)
[式中、 R3、 R\ Q Q2および Q5は前記と同じものを示し、 R52はァミノ基 の保護基を示す。 ]
上記の製造工程における化合物 （34) は、 シクロアルケンをジクロルメタン 等の溶媒中において過安息香酸またはその誘導体などにより処理してエポキシ化 することにより製造できる。 この反応条件は、 アルケンをエポキシ化する通常の 条件を準用すればよい。 また、 化合物 （34) は、 J. O r g. C em. 、 6 1巻、 8687— 869 1 (1 996年） に記載の方法またはそれに準じた方法 で製造することも可能である。
化合物 （34) は、 常法に従ってアジ化ナトリウム等で処理して得られるアジ ド （35) を接触還元した後、 アミノ基を保護して化合物 （36) に導くことが できる。 この場合のァミノ基の保護基としては、 製造方法 2で記載したものを挙 げることができる。 化合物 （36) は、 製造方法 5で記載した方法と同様にして アジド （38) とした後、 ァミノ基の保護基を除去して化合物 （39) に導くこ とができる。 化合物 （39) は、 カルボン酸 （5) と反応させることにより化合 物 （40) とした後、 接触還元することにより化合物 （41) とすることができ る。
[製造方法 13]
T1がー CO— CO— N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） である化合物 （1) は、 製造方法 2に記載の経路における化合物 （9) と力ルポ ン酸 （3) との反応を、 化合物 （9) とカルボン酸 （33) との反応に代えるこ とによっても製造することができる。
Q4-N(R')-C0-C02H
(33)
Qi-QZ-CO-N(R') -Q3-HNR2 Q1-Q2-C0-N (R -Q3-N (RZ) -"P-Q4
(9) (1)
[式中における Q1 Q2、 Q3、 Q4、 R' R2および R'は前記と同じものを示し、 T1は一 CO— CO— N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） を 示す。 ]
反応条件は、 製造方法 2に記載したものを準用すればよい。
また、 Q3が下記の基
Figure imgf000136_0001
(基中、 R3、 R4及び Q5は前記と同じものを示し、 1および 2の数字は位置を示 す。 )
であり、 Q5に窒素原子、 酸素原子あるいはィォゥ原子等のへテロ原子を含む化 合物 （1) を製造する場合には、 製造方法 8に記載の化合物 （21) とカルボン 酸 （3) との反応において、 カルボン酸 （3) をカルボン酸 （33) に代えれば よい。 下記の経路で Q5にへテロ原子を含む化合物 （1) 、 すなわち化合物 （1 c) を製造することができる。
Figure imgf000137_0001
-^— (CH2) メ CH2)n
Q ，L_q2« Q
(1c)
[式中、 Q'、 Q2、 Q4、 R3、 R4、 R'、 A、 mおよび nは前記と同じものを示し, T1は— CO— CO— N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） を 示し、 R51はァミノ基の保護基を示す。 ]
[製造方法 14]
T1が— CO— A1— N (R" ) 一基 （式中、 R" は水素原子、 水酸基、 アルキ ル基またはアルコキシ基を示し、 A1は置換基を有することもある炭素数 1〜 5 のアルキレン基を示す。 ） である化合物 （1) は、 製造方法 2に記載の化合物 （ 9) と Q4— N (R" ) 一 A1— C02H (42) を不活性な溶媒中で縮合剤を用い て一 50〜50°Cで反応させることにより製造することができる。 縮合剤として は、 例えば N, N'—ジシクロへキシルカルポジイミドあるいは 1—ェチル— 3 ― (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド ·塩酸塩などを挙げることが できる。 不活性な溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素な どのハロゲン化アルキル系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシエタ ン、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒等を挙げることができる。 Q4-N(R")-A'-C02H
(42)
Figure imgf000138_0001
Qレ Q2-C0-N (R -Q3-NR2-Tレ Q4
(9) (1)
[式中、 Qj、 Q2、 Q3、 Q R R2および R"は前記と同じものを示し、 T1は -CO-A'-N (R") 一基 （式中、 R"は水素原子、 水酸基、 アルキル基また はアルコキシ基を示し、 A1は置換基を有することもある炭素数 1〜 5のアルキ レン基を示す。 ） を示す。 ]
上記の製造方法中に記載の化合物 42は、 例えば 4一クロロアニリン等のァリ —ルァミンとブロモアルカノイツク ァシドのエステルをァセトニトリルや N, N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中で炭酸カリウム等の塩基存在下に 40〜 1 20 で反応させた後、 エステルを水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナ トリゥム等のアル力リを用いて加水分解することにより製造することができる。 化合物 42は、 カリウム塩などをそのまま反応に用いてもよい。
[製造方法 1 5]
T1が— C (=0) — NH—基または一 C (=S) 一 NH—基である化合物 （ 1) は、 製造方法 2に記載の化合物 （9) とイソシァネート （Q4—N = C = 0 ) またはイソチオシァネート （Q4_N = C=S) を不活性な溶媒中で— 20〜 50 で反応させることにより製造することができる。 不活性な溶媒としては、 製造方法 14に記載したものを代表例として挙げることができる。 ここで用いる イソシァネートやイソチオシァネートは、 市販のものが利用できない場合には、 イソシァネートやイソチオシァネートの製造方法として汎用される方法により製 造すればよい。
Figure imgf000139_0001
Qi-Q2-CO-N(R -Q3-HNR2 Qi-Q2-C0-N(R')-Q3-NR2-Ti-Q4
(9) (1)
[式中、 Q'、 Q2、 Q3、 Q4、 R1および R2は前記と同じものを示し、 T1は一 C (=0) — NH—基または _C (=S) 一 NH—基を示す。 ]
[製造方法 16]
T1がー CO— NH— NH—基である化合物 （1) は、 製造方法 2に記載の化 合物 （9) と Q4_NH— NH— C02Ph (43) を不活性な溶媒中で必要に応 じて塩基存在下に室温〜 150 °Cで反応させることにより製造することができる。 不活性な溶媒としては、 ァセトニトリルや N， N—ジメチルホルムアミドの他に、 製造方法 14に記載したものを代表例として挙げることができる。 塩基としては、 ピリジン、 2， 6—ルチジン、 コリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 トリエ チルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジァザビシ クロ [5. 4. 0] ゥンデク一 7—ェン （DBU) を挙げることができる。
Q4-NH-NH-C0,Ph
(43)
Qi-Q2-CO-N(R -Q3-HNR2 Qi-Q2-C0-N(Ri)-Q3-NR2-Ti-Q4
(9) (1)
[式中、 Q1 Q2、 Q3、 Q4、 R1および R2は前記と同じものを示し、 T1は一 C 〇_NH— NH—基を示し、 Phはフエ二ル基を示す。 ]
上記の製造方法中に記載の化合物 （43) は、 例えば 4一クロ口フエ二ルヒド ラジン等のァリールヒドラジンとジフエ二ルカルポネートとをァセトニトリル、
N, N—ジメチルホルムアミド、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロ フラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン等の溶媒 中、 室温〜 120°Cで反応させることにより製造することができる。 [製造方法 17 ]
T1が— CO— A2— CO—基 （式中、 A2は単結合または炭素数 1〜5のアルキ レン基を示す。 ） である化合物 （1) は、 製造方法 2に記載の化合物 （9) と Q 4— CO— A2— C02H (44) を不活性な溶媒中で縮合剤を用いて— 50〜 50 - °Cで反応させることにより製造することができる。 縮合剤としては、 例えば N， N'—ジシクロへキシルカルポジイミドあるいは 1—ェチルー 3― (3—ジメチ ルァミノプロピル） カルポジイミド ·塩酸塩などを挙げることができる。 溶媒と しては、 製造方法 16に記載の溶媒等が挙げられる。
Figure imgf000140_0001
(44)
Q1-Q2-C0-N (R〗） -Q3-H R2 Q1-Q2-C0-N (R〗） -Q3- NR2-T - Q4
(9) (1)
[式中、 Q Q2、 Q3、 Q4、 R1および R2は前記と同じものを示し、 T1は一 C O— A2— CO—基 （式中、 A2は単結合または炭素数 1〜5のアルキレン基を示 す。 ） を示す。
]
上記の製造方法中に記載の化合物 （44) は、 A2が単結合の場合には、 例え ' ばクロ口ベンゼン等の芳香族炭化水素ゃチォフェン等の芳香族複素環とクロ口才 キソ酢酸エステル （例、 C 1 CO— C02E t) とのフリーデル 'クラフツ反応 により製造した化合物 （例、 Q4— CO— C02E t) を水酸化リチウム、 水酸化 力リゥム、 水酸化ナトリゥム等のアル力リを用いて加水分解することにより製造 することができる。
また、 化合物 （44) は.、 A2がメチレン基の場合には、 例えば 4_クロ口安 息香酸クロリド等のァリールカルポニルクロリド類ゃチォフェンカルポニルクロ リド等のへテロアリールカルボニルクロリドを塩化マグネシウムおよびトリェチ ルァミンの存在下にマロン酸モノエステルモノカルボン酸カリウム塩と反応させ て得られるケトエステル誘導体 （例、 Q4_CO_CH2— C〇2E t) を水酸化リ チウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム等のアルカリを用いて加水分解する ことにより製造することができる。 上記のケトエステル誘導は、 そのカルポニル 基をエチレンケタール化した後、 加水分解して得られるカルボン酸を化合物 （9 ) との反応に用いてもよい。 また、 化合物 （44) が、 A2が炭素数 2個以上の アルキレン基の場合には、 例えばベンゼン等の芳香族炭化水素またはチォフェン 等の芳香族複素環とアルキレンジカルポン酸モノエステルモノクロリドとのフリ 一デル ·クラフツ反応により得られるケトエステル誘導体 （例、 Q4_C〇一 A2 — C〇2E t) を水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム等のアル 力リを用いて加水分解することにより製造することができる。
[製造方法 18 ]
T1がー CO— A3— CO— NH—基 （式中、 A3は炭素数 1〜5のアルキレン基 を示す。 ） である化合物 （1) は、 製造方法 2に記載の化合物 （9) と Q4— N H— CO— A3— C〇2H (45) を不活性な溶媒中で縮合剤を用いて一 50〜5 0°Cで反応させることにより製造することができる。 縮合剤としては、 例えば N, N'—ジシクロへキシルカルポジイミドあるいは 1ーェチル— 3— （3 _ジメチ ルアミ -ノプロピル） カルポジイミド ·塩酸塩などを挙げることができる。 不活性 な溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロゲン化 アルキル系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 ジォキサン などのエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族系溶媒、 N， N—ジメ チルホルムアミドなどのアミド系溶媒等が挙げられる。
Q4-NH-CO-A3-C02H
(45)
Qi-Q2-CO-N(R -Q3-HNR2 Qi-Qz-C0-N(R1)-Q3-NR2-Ti-Q4
(9) (1)
[式中、 Q1 Q QK Q R1および R2は前記と同じものを示し、 T1は— C 0_A3— CO—基 （式中、 A3は炭素数 1〜5のアルキレン基を示す。 ） を示す。 ]
化合物 （45) は、 Q4— NH2に相当する 4一クロロア二リン等のァリ一ルァ ミンまたはァミノピリジン等のへテロアリールァミンとアルキレンジカルボン酸 モノエステルモノカルボン酸カリウム塩を不活性な溶媒中で縮合剤を用いて— 5 0〜5 0°Cで反応させることにより製造した化合物 （例、 Q4— NH— C〇— A3 一 C〇2E t ) を水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム等のアル 力リを用いて加水分解することにより製造することが きる。
[製造方法 1 9]
T1がー CS— CO— N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） である化合物 （1) は、 下記の経路で製造することができる。
Qt-N(R')-CO-CH2-S-S03Na
(46)
Qi-Q2-CO-N(Ri)-Q3-HNR2 Q1-QZ-C0-N (R -Q3-N (R2) -T»-Q4
(9) (1)
[式中、 Qj、 Q Q Q R R2および R'は前記と同じものを示し、 は -CS -CO-N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） を示す。 ]
すなわち、 チォ硫酸ナトリウム塩 （46) と化合物 （9) を溶媒に溶解または 懸濁して加熱することにより、 本発明の化合物 （1) を製造することができる。 反応温度は、 80〜200°Cが好ましく、 1 50°C前後が特に好ましい。 この反 応に使用する溶媒としては、 水、 メタノール、 エタノール等のアルコール類、 ピ リジン、 N—メチルモルホリン等の塩基性溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム などのハロゲン化アルキル系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェ タン、 ジォキサンなどのェ一テル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミドなどの アミド系溶媒等を挙げることができ、 これらの溶媒を適宜混合して用いてもよく、 混合溶媒の例としてはメタノールとジクロロメタンの混合溶媒などを挙げること ができる。 また、 この反応においては、 必ずしも溶媒を還流する必要はなく、 例 えばメタノールとジクロロメタンの混合溶媒を用いた場合には、 反応液 （または 反応混合物） を外温 1 50°Cに加熱して溶媒を留去した後、 残留物を継続して同 温度で加熱する。 ·
[製造方法 20]
T1がー CO— CS— N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） である化合物 （1) は、 下記の経路で製造することができる。
CICH2C0CI
Qi-Q2-CO-N(R -Q3-HNR2 Q'-Q2-C0-N(Ri) Q3-N(R2)~C0CH2CI
(9) (47)
Na2S203 HN (R')-Q'
Qi-Q2-CO-N(R')-Q3-N(R2)-C0CH2-SS03Na
(48)
Q1-Q2-C0-N (R i) -Q3-N (R2) -T，-Q4
(1)
[式中、 Qj、 Q2、 Q3、 Q R R2および R'は前記と同じものを示し、 T1は -CO-CS-N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） を示す。
]
すなわち、 化合物 （9) を塩基存在下にクロル酢酸クロリドと反応させて化合 物 （47) に導いた後、 化合物 （47) をチォ硫酸ナトリウムと溶媒中で加熱す ることによりチォ硫酸ナトリウム誘導体.（48) を製造することができる。 この ようにして得られた （48) をァミン、 すなわち HN (R') — Q4と加熱するこ とにより、 本発明の化合物 （1) を製造することができる。
化合物 （9) から化合物 （47) を製造する条件や溶媒等は、 ァミンと酸クロ リドとの反応において汎用されるものを準用すればよい。 化合物 （47) から化 合物 （48) を製造するには、 エタノール等の溶媒中でチォ硫酸ナトリウムと Γ 時間程度加熱還流すればよい。 化合物 （47) が塩酸等の塩である場合には、 炭 酸水素ナトリウム等の塩基存在下に反応させればよい。 化合物 （48) の製造条 件は、 ここに記載したものに限定されることはなく、 温度、 溶媒の種類、 塩基の 種類は、 適宜変更可能である。 化合物 （48) と HN (R') —Q4との反応条件 は、 製造方法 19で記載したものと同様である。
[製造方法 21]
TDがチォカルポニル基 （一 CS—基） である化合物 （1) は、 下記の経路で 製造することができる。
Q -QZ-CHO
Figure imgf000144_0001
3-N (R2) -Tレ Q4
(49) (51)
Q'-Q2-CS-NH-Q 3- (R2) -T〗-Q4
(1)
[式中、 <3 Q2、 Q3、 Q4および R2は前記と同じものを示し、 T1は— S02— 基、 —CO—基、 —CO - NH—基、 一 CS—NH—基、 —CO— NH— NH— 基、 一 CO— CO— N (R') 一基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） 、 一 CO-CS-N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） 、 一 CS— CO-N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） 、 一 CS— CS— N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ) 、 — CO— A1— N (R" ) —基 （基中、 A1および R"は前記と同じものを示す。 ） 、 —C〇一 A2—CO 一基 （基中、 A2は前記と同じものを示す。 ） 、 一 CO— A3— CO— NH—基 （ 基中、 A3は前記と同じものを示す。 ） 、 一 C〇— A3— CO—基 （基中、 A3は前 記と同じものを示す。 ） を示す。 ]
すなわち、 化合物 （49) を p—トルエンスルホン酸等の酸触媒存在下にアミ ン （50) と脱水反応させて化合物 （51) に導いた後、 ィォゥ粉末とメタノ一 ル /ジクロルメタン混合液などの溶媒中で加熱することにより本発明の化合物 （ 1) を製造することができる。 化合物 （49) とァミン （50) から化合物 （5 1) を製造する条件は、 一般にシッフ塩基を製造する際に汎用されるものを準用 すればよい。 具体的には、 ディーンスタークの装置を用いるなどして反応系から 水を除去する条件で、 酸触媒存在下にベンゼンまたはトルエン中で加熱還流すれ ばよい。 また、 反応系から水を除去する場合には、 モレキュラーシ一ブを用いて もよい。
[製造方法 22]
T1が— CS— CO— N (R' ) 一基 （基中、 R' は前記と同じものを示す。 ） である化合物 （1) は、 下記の経路で製造することができる。
CI2CHC0CI Q'-Q2-CON(R')-Q3-HNR2, S8
(9)
HN (R' ) Q4 Q"-N(R )-C0-CHCI2 - Q1-Q2-C0N (R -QHKRO-TK!4
(52) (1)
[式中、 Q'、 Q2、 Q3、 Q4、 R', R2および R' は前記と同じものを示し、 T1 ' は— CS— CO— N (R' ) —基 （基中、 R' は前記と同じものを示す。 ） を示 す。 ]
化合物 （52) は HN (R' ) Q4に相当する 4一クロロア二リンなどのァリ ールァミンまたはアミノピリジンなどのへテロアリールァミンとジクロロアセチ ルクロライドを N， N—ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒あるいはピリジ ンなどの塩基性溶媒中で、 一 78°C〜150°Cで反応させることにより製造でき る。 また、 ジクロロ酢酸と HN (R' ) Q4に相当するァミンを製造方法 1で述 ベた試薬や条件で反応させて化合物 （52) を製造することもできる。
化合物 （1) は、 化合物 （52) およびィォゥ粉末を溶媒に懸濁し、 ジイソプ 口ピルェチルァミンあるいはトリェチルァミン等の塩基とジァミン （9) を加え て、 0°C〜200°Cの反応温度で反応させることにより、 より効率的に製造する ことができる。 反応に使用するィォゥ粉末の量は、 1当量が好ましい。 反応温度 は 60°C〜160°Cが好ましく、 90°C〜 140°Cが特に好ましい。 この反応に 使用する溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、 N 一メチルモルホリン、 ピリジンなどの塩基性溶媒、 エタノール、 ブ夕ノールなど のアルコール類、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 ァセトニトリル、 水等を挙 げることができる。
[製造方法 23]
T1がー CS— CO— N (R' ) 一基 （基中、 R' は前記と同じものを示す。 ) である化合物 （1) は、 下記の経路で製造することができる。
CICH2C0CI Q'- Q2-C0N(R')- Q3- HNR2, S8
HM(R')Q4 -
Figure imgf000146_0001
(53) (1)
[式中、 01、 Q\ Q Q\ R' R2および R' は前記と同じものを示し、 T1. は— CS— CO— N (R' ) —基 （基中、 R' は前記と同じものを示す。. ) を示 す。 ]
化合物 （53) は HN (R' ) Q4に相当する 4—クロロア二リンなどのァリー ルァミンまたはアミノビリジンなどのへテロアリールァミンとクロロアセチルク 口ライドを N, N—ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒あるいはピリジンな どの塩基性溶媒中で、 一 78°C〜150°Cで反応することにより製造できる。 ま た、 クロ口酢酸と HN (R' ) Q4に相当するァミンを製造方法 1で述べた試薬 や条件で反応させて化合物 （53) を製造することもできる。
化合物 （1) は、 化合物 （53) およびィォゥ粉末を溶媒に懸濁し、 ジイソプ 口ピルェチルァミンあるいはトリェチルァミン等の塩基を加えて、 5分間〜 8時 間撹拌後、 ジァミン （9) および縮合剤を加えて反応させることにより製造する ことができる。 反応に使用するィォゥ粉末の量は 2当量以上が好ましく、 反応温 度は 0° (：〜 80°Cが好ましい。 縮合剤としては、 例えば、 1 _ェチル— 3— (3 ージメチルァミノプロピル） カルポジイミド ·塩酸塩あるいは N, N' —ジシク 口へキシルカルポジイミドなどを挙げることができる。 この反応に使用する溶媒 としては、 N, N—ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、 N—メチルモル ホリン、 ピリジンなどの塩基性溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロ ゲン化アルキル系溶媒、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 ァセトニトリル等を 挙げられる。 また、 この反応は縮合剤なしでも進行し、 化合物 （1) を製造する ことができる。 その場合には前述した溶媒のほかにメタノール、 エタノールなど のアルコール類や水等も使用できる。
[製造方法 24]
T1が— CS— CO— N (R， ) 一基 （基中、 R' は前記と同じものを示す。 ) である化合物 （1) は、 T1が— CS— CO— N (R' ) 一基 （基中、 R' は 前記と同じものを示す。 ） である化合物 （4) を経由した下記の経路でも製造す ることができる。
Q4-N(R')-C0-CH2-S-S03Na
(46)
または Q4— N(R')-C0— CHCI2 S8
(52)
または Q4一 N(R')- CO- CH2CI， S8
(53)
HN( -Q3-N(R2)-Boc »- BOC-N(R1)-Q3-N (RZ)-T'-Q4
(7) (54)
[式中、 Q'、 Q Q Q4、 R1, R2および R' は前記と同じものを示す。 T1 は— CS— CO— N (R' ) —基 （基中、 R， は前記と同じものを示す。 ） を示 す。 ]
すなわち、 ジクロロアセトアミド体 （52) あるいはクロロアセ卜アミド体 ( 53) 、 ィォゥ粉末およびアミン （7) とを溶媒中、 塩基の存在下に反応させた 後、 保護基を脱保護して化合物 （4) を製造し、 得られた化合物 （4) に力ルポ ン酸 （5) を縮合させて本発明の化合物 （1) を製造することができる。 化合物 (54) は、 化合物 （52) およびィォゥ粉末を溶媒に懸濁し、 ジイソプロピル ェチルァ'ミンあるいはトリェチルァミン等の塩基とァミン （7) を加えて、 0°C 〜200°Cの反応温度で反応させることにより、 より効率的に製造することがで きる。 反応に使用するィォゥ粉末の量は、 1当量が好ましい。 反応温度は 60°C 〜160°Cが好ましく、 90°C〜140°Cが特に好ましい。 この反応に使用する 溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、 N—メチル モルホリン、 ピリジンなどの塩基性溶媒、 エタノール、 ブ夕ノールなどのアルコ —ル類、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 ァセトニトリル、 水等を挙げること ができる。 また、 化合物 （54) は、 化合物 （53) およびィォゥ粉末を溶媒に 懸濁し、 ジィソプロピルェチルァミンあるいはトリェチルァミン等の塩基を加え て、 5分間〜 5時間撹拌後、 ァミン （7) および縮合剤を加えて反応させること により製造することができる。 反応に使用するィォゥ粉末の量は 2当量以上が好 ましく、 反応温度は 0°C〜80°Cが好ましい。 縮合剤としては、 例えば、 1ーェ チル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド ·塩酸塩あるいは N， Ν' —ジシクロへキシルカルポジイミドなどを挙げることができる。 この反応に 使用する溶媒としては、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、 Ν —メチルモルホリン、 ピリジンなどの塩基性溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホル ムなどのハロゲン化アルキル系溶媒、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 ァセト 二トリル等を挙げられる。 また、 この反応は縮合剤なしでも進行し、 化合物 （5 4) を製造することができる。 その場合には前述した溶媒のほかにメタノール、 エタノールなどのアルコール類や水等も使用できる。 さらに、 化合物 （54) は チォ硫酸ナトリウム塩 （46) とァミン （7) を製造方法 19で記載した反応条 件を用いて反応させることによつても、 製造することができる。 化合物 （4) は、 化合物 （54) を一 20°C〜70°Cでトリフルォロ酢酸等によ り処理して製造することができる。
このようにして製造した T1が— CS— CO— N (R' ) 一基 （基中、 R' は 前記と同じものを示す。 ） である化合物 （4) にカルボン酸 （5) を製造方法 1 に記載した方法で反応させ、 本発明の化合物 （1) を製造することができる。
化合物 （7) の t e r t—ブトキシカルボニル基は、 製造方法 2に記載したよ うに他のアミノ基の保護基に代えることもできる。 化合物の性質等に応じて保護 基の種類を取捨選択すればよく、 保護基の切断に際してもその保護基に応じた試 薬や条件を選択すればよい。
[製造方法 25 ]
T1がー C〇— N (R， ) 一 CO—基 （基中、 R' は前記と同じものを示す。
) である化合物 （1) は、 下記の経路で製造することができる。
1) (C0CI)z
2) HN(R")-Q3-N(R2)-Boc
(7)
R' NH-C0-Q4 Boc-N(Ri)-Q3-N(R -Ti-Q" >- HN(R')-Q3-N(R2)"T'-Q«
(55) (54) (4)
(5) .
- Q'-Q2-C0N(R')- QH1(R2)-T1-
(1)
[式中、 Q1 Q2、 Q3、 Q4、 R', R2および R' は前記と同じものを示し、 T1 は— C
0— N (R' ) —CO—基 （基中、 R' は前記と同じものを示す。 ） を示す。 ]
すなわち、 本発明の化合物 （1) は、 HN (R' ) COQ4 (5 5) に相当す る 4—クロ口べンズアミドなどのァリールアミドまたはピコリンアミドなどのへ テロアリールアミドをァシルイソシアナ一ト中間体を経てアミン （7) と反応さ せて製造される化合物 （54) を脱保護した後、 得られた化合物 （4) を力ルポ ン酸 （5) と縮合させて製造することができる。
例えば、 アミド （55) を不活性溶媒中で 20° (：〜 100°Cの反応温度でォキ ザリルクロリドと反応させてァシルイソシアナ一ト誘導体を製造し、 ァミン （7 ) と 0° (：〜 100°Cの反応温度で反応させることにより、 化合物 （54) を製造 できる。 本反応に用いる不活性の溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンなどのハ口ゲン化アルキル系溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジォキ サンなどのエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族系溶媒、 N, N— ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミドなどのアミド系溶媒、 ァ セトニトリルなどが挙げられる。
化合物 （4) は、 化合物 （54) を一 20°C〜70°Cでトリフルォロ酢酸等に より処理して製造することができる。
このようにして製造した T1が一 CO— N (R' ) —CO—基 （基中、 R' は 前記と同じものを示す。 ） である化合物 （4) にカルボン酸 （5) を製造方法 1 に記載した方法で反応させ、 本発明の化合物 （1) を製造することができる。
化合物 （7) の t e r t—ブトキシカルボニル基は、 製造方法 2に記載したよ うに他のアミノ基の保護基に代えることもできる。 化合物の性質等に応じて保護 基の種類を取捨選択すればよく、 保護基の切断に際してもその保護基に応じた試 薬や条件を選択すればよい。
[製造方法 26 ]
T1がー SOz— N (R' ) —基 （基中、 R' は前記と同じものを示す。 ） である 化合物 （1) は、 下記の経路で製造することができる。
Figure imgf000151_0001
2) P2CI5
3) Qi-Q2-C0N(R -Q3-HNR2
(9)
HN (R，） Q4 ^ Qレ Q2-C0M (R -Q3-N (R2) -T'-Q^
(1)
[式中、 Q1 Q Q3、 Q , R1, R2および R' は前記と同じものを示し、 T1 は一 S〇2— N (R' ) —基 （基中、 R' は前記と同じものを示す。 ） を示す。 ]
化合物 （1) は、 HN (R' ) Q4に相当する 4一クロロア二リンなどのアミ ンとクロ口硫酸を不活性溶媒中、 _78°C〜30°Cの反応温度で反応させて製造 できるアミド硫酸誘導体を五塩化リンのような試薬で活性化した後、 ァミン （9 ) と反応させることにより製造できる。 アミド硫酸誘導体を活性化する試薬とし ては、 五塩化リン、 ォキシ塩化リンなどのようなハロゲン化試薬の他に、 例えば、 1， 1 ' —力ルポニルジイミダゾールなどのような縮合剤も使用することができ る。 本反応において五塩化リン、 ォキシ塩化リンなどのようなハロゲン化試薬で 活性化する場合には、 50 °C〜 120 °Cで加熱することが好ましい。 本反応に用 いる不活性の溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンな どのハロゲン化アルキル系溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテ ル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族系溶媒、 N, N—ジメチルホルムァ ミド、 N, N—ジメチルァセトアミドなどのアミド系溶媒、 ァセトニトリルなど が挙げられる。
以下に、 本発明中の化合物 （1) の製造方法 1〜 21に記載した重要な中間体 について述べる。
1) 上述の製造方法 1、 3および 1 1に記載の下記の一般式 （4) で表される化 合物は、 本発明中の化合物 （1) の製造中間体として重要である。 HN (Rl) -Q3 -N (R2) -T'-Q4 (4)
[式中、 R1 R Q3および Q4は、 前記と同じものを示し、 T1はカルボニル基、 スルホニル基または— CO— CO— N ( ') —基 （基中、 R'は前記と同じもの を示す。 ） を示す。 ]
上記の中間体の中でも、 T1が基— C (=0) -C (=0) 一 N (R') —(基 中、 R'は水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ）である化 合物、 および上記式中の T1がカルポニル基であり、 Q3が下記の基
Figure imgf000152_0001
(基中、 R3および R4は前記と同じものを示し、 Q5は基一 （CH2) m— CH2— A-CH2- (CHZ) n— (基中、 mおよび nは各々独立して 0、 1〜3の整数 を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 —SO—、 一 S02—、 一 NH—、 — O— NH—、 一 NH— NH—、 一 S—NH—、 一 S O— NH—または— S 02 _NH_を示す。 ） ） である化合物が好ましい。
2) 製造方法 2、 4および 12に記載の下記の一般式 （9) で表される化合物は、 本発明中の化合物 （1) の製造中間体として重要である。
Q1 -Q2-C (=〇） -N ( 1) -Q3 -NHR2 (9)
[式中、 R R2、 Q'、 Q2および Q3は、 前記と同じものを示す。 ]
上記の中間体の中でも、 Q3が下記の基
Figure imgf000153_0001
(基中、 R3および R4は前記と同じものを示し、 Q5は基一 （CH2) m-CH2- A— CH2— (CH2) n- (基中、 mおよび nは各々独立して 0、 1〜 3の整数 を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 一 SO—、 -SO,-, 一 NH―、 一 O— NH—、 一NH— NH—、 一S— NH―、 一 S O— NH—または— S〇2 — NH—を示す。 ） ） である化合物が好ましい。
3) 製造方法 7、 1 1および 13に記載の下記の化合物 （4 c) は、 本発明中の 化合物 （1) の製造中間体として重要である。
Figure imgf000153_0002
[式中、 Q4、 R3、 R4、 A、 mおよび nは前記と同じものを示し、 T1は力ルポ ニル基、 スルホニル基または一 CO— CO— N (R') —基 （基中、 R'は前記と 同じものを示す。 ） を示す。 ]
上記の中間体の中でも、 上記式中の T1が—CO— CO— N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） である化合物、 および T1がカルポニル基であり、 Aが酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 一 SO—、 一 S02—、 _NH -、 一 0— NH—、 -NH-NH-, 一 S— NH—、 一 S 0— NH—または _ S 02— NH 一である化合物が好ましい。 4) 製造方法 8および 13に記載の下記の化合物 （ 22) は、 本発明中の化合物 （1) の製造中間体として重要である。
Figure imgf000154_0001
[式中、 Q4、 R3、 R4、 A、 mおよび nは前記と同じものを示レ、 T1は力ルポ ニル基、 スルホニル基または— CO— CO— N (R') 一基 （基中、 R'は前記と 同じものを示す。 ） を示し、' R51はァミノ基の保護基を示す。 ]
上記の中間体の中でも、 上記式中の T1が— CO— CO— N (R') 一基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） である化合物、 および T1がカルポニル基であり、 Aが酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 —SO—、 一 S02—、 — NH—、 一〇一 NH—、 -NH-NH-, — S—NH―、 一 S〇一 NH—または一 S〇2_NH 一である化合物が好ましい。
5) 製造方法 6に記載の光学活性な下記の化合物 （7 a) は、 本発明中の化合物 (1) の製造中間体として重要である。
N-R
Figure imgf000154_0002
[式中、 Q5、 R'、 R2、 ： R3および R4は前記と同じものを示し、 R5。はァミノ基 の保護基を示す。 ]
上記の中間体の中でも、 上記式中の Q5が基— （CH2) m-CH2-A-CH2- (CH2) n— （基中、 mおよび nは各々独立して 0、 1〜3の整数を示し、 A は酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 一 SO—、 一 S〇2—、 — NH—、 -0-N H—、 一 NH— NH—、 一 S— NH―、 一 S 0— NH—または一 S 02— NH— を示す。 ） である化合物が好ましい。
6) 製造方法 8に記載の下記の化合物 （21) は、 本発明中の化合物 （1) の製 造中間体として重要である。
Figure imgf000155_0001
[式中、 R3、 R4、 A、 mおよび nは前記と同じものを示し、 R51はァミノ基の 保護基を示す。 ]
上記の中間体の中でも、 上記式中の Aが酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 一 S O—、 一 S〇2—、 一題一、 一 O— NH―、 一題一 NH—、 一 S— NH—、 ― S 0— NH—または一 S〇2—NH—である化合物が好ましい。
7) 製造方法 10に記載の下記の化合物は、 本発明中の化合物 （1) の製造中間 体として重要である。
すなわち、 光学活性な下記のトランス型化合物 （30) 、 (31) および （3 2) 、
Figure imgf000156_0001
[式中、 R3、 mおよび nは前記と同じものを示し、 R51および R61はァミノ基の 保護基を示す。 ]
同様にして製造される上記化合物の鏡像体 （30 a) 、 （3 1 a) および （3 2 a) 、
Figure imgf000156_0002
[式中、 R3、 mおよび ΙΊは前記と同じものを示し、 R51および R61はァミノ基の 保護基を示す。 ]
シス型化合物 （30 b) 、 （31 b) および （32 b) 、
Figure imgf000156_0003
[式中、 R3、 mおよび 11は前記と同じものを示し、 R51および R61はァミノ基の 保護基を示す。 ]
ならびにそれらの鏡像体 （30 c) 、 (31 c) および （32 c)
Figure imgf000157_0001
(30c) (31c) (32c)
[式中、 R3、 mおよび nは前記と同じものを示し、 R51および R61はァミノ基の 保護基を示す。 ]
は、 本発明中の化合物 （1) の製造中間体として重要である。
本発明のジァミン誘導体は、 強力な活性化血液凝固第 X因子の阻害作用を示す ので、 ヒトを含む哺乳類のための医薬、 特に活性化血液凝固第 X因子阻害剤、 血 液凝固抑制剤、 血栓または塞栓の予防および Zまたは治療剤、 血栓性疾患の予防 および または治療薬、 さらには脳梗塞、 脳塞栓、 心筋梗塞、 狭心症、 肺梗塞、 肺塞栓、 バージャ一病、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人工弁 Z関 節置換後の血栓形成、 血行再建後の血栓形成および再閉塞、 全身性炎症性反応症 候群 （S I RS) 、 多臓器不全 （MODS) 、 体外循環時の血栓形成または採血 時の血液凝固の予防およぴンまたは治療剤として有用である。
本発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、 投与量は成人一日当たり 1 mgから l g、 好ましくは 1 Omgから 30 Omgの範囲である。 また動物用としての 投与量は、 投与の目的 （治療或いは予防） 、 処置すべき動物の種類や大きさ、 感 染した病原菌の種類、 程度によって異なるが、 一日量として一般的には動物の体 重 lkg当たり 0. lmgから 20 Omg、 好ましくは 0. 5mgから 10 Omgの範囲で ある。 この一日量を一日 1回、 あるいは 2〜4回に分けて投与する。 また一日量 は必要によっては上記の量を超えてもよい。
本発明化合物を含有する医薬組成物は投与法に応じ適当な製剤を選択し、 通常 用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。 本発明化合物を主剤とする医 薬組成物の剤形としては例えば錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤や、 液剤、 シロ ップ剤、 エリキシル剤、 油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示でき る。
注射剤としては製剤中に安定剤、 防腐剤、 溶解補助剤を使用することもあり、 これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、 凍結乾燥等によって固形 製剤として用時調製の製剤としてもよい。 また一回投与量を一の容器に収納して もよく、 また多投与量を一の容器に収納してもよい。
また外用製剤として液剤、 懸濁液、 乳濁液、 軟膏、 ゲル、 クリーム、 ローショ ン、 スプレー、 貼付剤等を例示できる。
固形製剤としては本発明化合物とともに薬学上許容されている添加物を含み、 例えば充填剤類や増量剤類、 結合剤類、 崩壌剤類、 溶解促進剤類、 湿潤剤類、 潤 滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、 製剤化することができる。
液体製剤としては溶液、 懸濁液、 乳液剤等を挙げることができるが添加剤とし て懸濁化剤、 乳化剤等を含むこともある。
本発明化合物の態様としては、 次の化合物 （A) 〜 (E) が挙げられる。
(A) 一般式 （1 )
Q' - C (= 0) 一 N ( R 1) — Q2— N (R2) —T1一 Q3 ( 1 )
[式中、 R 1および R ま各々独立して、 水素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ルコキシ基を示し；
Q1は、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水 素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化 水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合複素環式基を示し； .
Q2は、 下記の基
】56
Figure imgf000159_0001
(基中、 Q4は炭素数 1〜8のアルキレン基、 炭素数 2〜8のァルケ二レン基ま たは基— （CH2) m-CH2-A-CH2- (CH2) n- (基中、 mおよび nは 各々独立して 0、 1〜3の整数を示し、 Aは酸素原子、 硫黄原子、 _S〇—、 - SO「、 _NH—、 —〇一 NH—、 一 NH— NH—、 一 S— NH—、 —SO— NH—または— S〇2_NH—を示し、 1および 2は位置を示す。 ） を示し； R3および R4は、 Q4を含む環上の炭素原子、 窒素原子または硫黄原子上に置換し、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハ ロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 アミノ基、 ァ ミノアルキル基、 N—アルキルァミノアルキル基、 N， N—ジアルキルアミノア ルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ基、 アルコキシィミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキ シ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 力ルポキシル基、 力ルポ キシアルキル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコキシカルポニルアルキル基、 アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、'カルポキシアルキルアミノ基、 アルコ キシカルボニルァミノ基、 アルコキシカルポニルァミノアルキル基、 力ルバモイ ル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—アル ケニルカルバモイル基、 N—アルケニルカルバモイルアルキル基、 N—ァルケ二 ルー N—アルキル力ルバモイル基、 N一アルケニル—N―アルキル力ルバモイル アルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル— N—アルコキシ力 ルバモイル基、 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル一 N—ァ ルコキシカルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよ い力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置 換基を有してもよい 3〜6員の複素環カルポニル基、 力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 ァ ルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N一アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力 ルポニルォキシアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリール 、 へ テロアリールアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ァリールスルホ；ルァ ミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ァリ一ルスルホニルァミノアル キル基、 アルキルスルホニルァミノカルポニル基、 ァリ一ルスルホニルァミノ力 ルポニル基、 アルキルスルホニルァミノカルポニルアルキル基、 ァリ一ルスルホ ニルァミノカルポニルアルキル基、 ォキソ基、 力ルバモイルォキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 カルポキシアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアル キル基、 ァリールスルホニル基、 アルコキシカルポニルアルキルスルホニル基、 カルポキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルボニルァシル基、 アルコキシ アルキルォキシカルポニル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基、 ハロ ゲノアシル基、 カルボキシァシル基、 アミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、 ァシルォキシアルキルスルホニル基、 ヒドロキシアルキルスルホニル基、 アルコ キシアルキルスルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環スルホニル 基、 N _アルキルアミノアシル基、 N, N -ジアルキルァミノアシル基、 アルキ ル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスル ホニル基、 アルキルスルホ二ルァシル基等を示すか、 あるいは、 R3および ま 一緒になつて炭素数 1〜5のアルキレン基、 炭素数 2〜 5のァルケ二レン基、 炭 素数 1〜 5のアルキレンジォキシ基またはカルボ二ルジォキシ基を示す。 ) を示 し；
Q3は、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるァリ ールアル
ケニル基、 置換基を有することもあるへテロアリール基、 置換基を有することも あるへテロァリールアルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽 和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もし くは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し；
T 1は、 力ルポニル基またはスルホ ル 1基 5 を示す。 ] で表される化合物、 その塩、
9
それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
( B ) 一般式 （1 )
Q' - Q - C ( = 0) 一 N (R 1) 一 Q3 - N ( R2) - T1一 Q4 ( 1 )
[式中、 R 1および R2は各々独立して、 水素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ルコキシ基を示し；
Q 1は、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水 素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化 水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合複素環式基を示し；
Q2は、 単結合、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜6 員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5 〜 6員の複素環式基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2 環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある 2価の飽 和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し；
Q3は、 下記の基
Figure imgf000162_0001
(基中、 Q5は炭素数 1〜8のアルキレン基、 炭素数 2〜8のァルケ二レン基ま たは基— （CH2) m- CH2-A- CH2- (CH2) n— （基中、 mおよび nは 各々独立して 0、 1〜 3の整数を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 一 SO—、 一 SO「、 一 NH—、 一 O—題一、 — NH— NH—、 — S— NH—、 — SO— NH—または一 S02_NH—を示す。 ） を示し；
R3および R4は、 Q5を含む環上の炭素原子、 窒素原子または硫黄原子上に置換し、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハ ロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 ァミノ基、 .ァ ミノアルキル基、 N -アルキルァミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノア ルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ基、 アルコキシィミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキ シ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 力ルポキシル基、 力ルポ キシアルキル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 アルコキシカルポニルアルキルアミノ基、 カルボキシアルキルアミノ基、 アルコ キシカルポニルァミノ基、 アルコキシカルボニルァミノアルキル基、 力ルバモイ ル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—アル ケニルカルバモイル基、 Nーァルケ二ルカルバモイルアルキル基、 N—アルケニ ルー N—アルキル力ルバモイル基、 Nーァルケ二ルー N—アルキル力ルバモイル アルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル一 N—アルコキシ力 ルバモイル基、 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル— N—ァ ルコキシカルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよ い力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置 換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボ二ル基、 力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 ァ ルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N―アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力ルポニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力 ルポニルォキシアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリール基、 へ テロアリールアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァ ミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ァリ一ルスルホニルァミノアル キル基、 アルキルスルホニルァミノカルポニル基、 ァリ一ルスルホニルァミノ力 ルポニル基、 アルキルスルホニルァミノカルボニルアルキル基、 ァリールスルホ ニルァミノカルポニルアルキル基、 ォキソ基、 力ルバモイルォキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 カルボキシアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアル キル基、 ァリ一ルスルホニル基、 アルコキシカルポニルアルキルスルホニル基、 カルポキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルボニルァシル基、 アルコキシ アルキルォキシカルポニル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基、 ハロ ゲノアシル基、 カルポキシァシル基、 アミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、' ァシルォキシアルキルスルホニル基、 ヒドロキシアルキルスルホニル基、 アルコ キシアルキルスルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環スルホニル. 基、 N—アルキルァミノアシル基、 N, N—ジアルキルァミノアシル基、 アルキ ル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスル ホニル基、 アルキルスルホ二ルァシル基等を示すか、 あるいは、 R3および R4は 一緒になつて炭素数 1〜5のアルキレン基、 炭素数 2〜5のァルケ二レン基、 炭 素数 1〜 5のアルキレンジォキシ基または力ルポ二ルジォキシ基を示す。 ) を示 し；
Q4は、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるァリ —ルアルケニル基、 置換基を有することもあるへテロアリール基、 置換基を有す ることもあるへテロァリ一ルアルケニル基、 置換基を有することもある飽和もし くは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し；
T1は、 カルポニル基、 スルホニル基または基一 C (=〇） 一 C ( = 0) — N ( R') 一（基中、 R'は水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 )を示す。 ] で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N— ォキシド。
(C) 一般式 (1)
Q'-Q2-C (=0) — N ( 1) -Q3-N ( 2) -T'-Q4 (1) [ 式中、
R1および R2は各々独立して、 水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ 基を示し； Q1は、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜6員の 環状炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複 素環式基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性 の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環 性または 3環性の縮合複素環式基を示し；
Q2は、 単結合、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6 員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5 〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2 環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある 2価の飽 和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し；
Q3は、 下記の基
Figure imgf000165_0001
(基中、 Q5は炭素数 1〜8のアルキレン基、 炭素数 2〜8のァルケ二レン基ま たは基— （CH2) m— CH2— A— CH2— (CH2) n— (基中、 mおよび nは 各々独立して 0、 1〜3の整数を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 一 SO—、 — S〇2—、 — NH—、 _0— NH―、 -NH-NH-, 一 S—NH—、 — SO— NH—または一 S〇2— NH—を示す。 ） を示し；
R3および R4は、 Q5を含む環上の炭素原子、 窒素原子または硫黄原子上に置換し、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハ ロゲン原子、 八ロゲノアルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 アミノ基、 ァ ミノアルキル基、 N—アルキルアミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノア ルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ基、 アルコキシィミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキ シ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 力ルポ キシアルキル基、 アルコキシカルボニル基、 アルコキシカルポニルアルキル基、 アルコキシカルポニルアルキルアミノ基、 カルポキシアルキルアミノ基、 アルコ キシカルポニルァミノ基、 アルコキシ力ルポニルァミノアルキル基、 力ルバモイ ル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—アル ケニルカルバモイル基、 N—アルケニルカルバモイルアルキル基、 N—ァルケ二 ルー N—アルキル力ルバモイル基、 N―アルケニルー N—アルキル力ルバモイル アルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル— N—アルコキシ力 ルバモイル基、 N一アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル— N—ァ ルコキシカルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよ い力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置 換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニル基、 力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 ァ ルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキルカルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力 ルポニルォキシアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリール基、 へ テロアリールアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ァリ一ルスルホニルァ ミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ァリ一ルスルホニルァミノアル キル基、 アルキルスルホニルァミノカルポニル基、 ァリールスルホニルァミノ力 ルポニル基、 アルキルスルホニルァミノカルポニルアルキル基、 ァリ一ルスルホ ニルァミノカルポニルアルキル基、 ォキソ基、 力ルバモイルォキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 カルポキシアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアル キル基、 ァリ一ルスルホニル基、 アルコキシ力ルポエルアルキルスルホニル基、 カルポキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルポニルァシル基、 アルコキシ アルキルォキシカルポニル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基、 ハロ ゲノアシル基、 カルボキシァシル基、 アミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、 ァシルォキシアルキルスルホニル基、 ヒドロキシアルキルスルホニル基、 アルコ キシアルキルスルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環スルホニル 基、 N—アルキルアミノアシル基、 N, N—ジアルキルアミノアシル基、 アルキ ル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N, N―ジアルキル力ルバモイルアルキルスル ホニル基またはアルキルスルホ二ルァシル基を示すか、 あるいは、 R3および R4 は一緒になつて炭素数 1〜 5のアルキレン基、 炭素数 2〜 5のァルケ二レン基、 炭素数 1〜5のアルキレンジォキシ基またはカルボ二ルジォキシ基を示す。 ） を 示し；
Q4は、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるァリ ールアルケニル基、 置換基を有することもあるァリ一ルアルキニル基、 置換基を 有することもあるへテロアリール基、 置換基を有することもあるへテロァリ一ル アルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性 または 3環性の縮合複素環式基を示し；
T1は、 カルポニル基、 スルホニル基、 基— C (=0) — C (=0) — N (R') 一（基中、 R'は水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ）、 基—C (=0) -A'-N ( ") 一 （基中、 A1は置換基を有することもある炭 素数 1〜 5のアルキレン基を示し、 R"は水素原子、 水酸基、 アルキル基または アルコキシ基を示す。 ） 、 基—C ( = 0) 一 NH—、 基一 C (=S) — NH—、 基— C (=〇） 一 NH— NH—、 基— C (=0) 一 A2— C (=0) 一 （基中、 A2は単結合または炭素数 1〜5のアルキレン基を示す。 ） 、 基一 C (=0) 一 A3— C (=0) -NH- (基中、 A3は炭素数 1〜 5のアルキレン基を示す。 ） またはチォカルポ二ル基を示す。 ] で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—ォキシド。
(D) 一般式 （1)
Q— Q— T0-~N(R')-Q-N(R2)-T-Q4 (I)
[式中、 R1および R ま各々独立して、 水素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ルコキシ基を示し；
Q'は、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水 素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化 水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合複素環式基を示し；
Q2は、 単結合、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜6 員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5 〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2 環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある 2価の飽 和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し；
Q3は、 下記の基
Figure imgf000168_0001
(基中、 Q ま炭素数 1〜8のアルキレン基、 炭素数 2〜8のァルケ二レン基ま たは基— （C H2) ra— C H2— A— C H2— ( C H2) n— （基中、 mおよび nは各々 独立して 0、 1〜3の整数を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 —S O ―、 —S O「、 一 N H—、 —〇一 NH—、 一 N H— NH—、 —S— N H—、 一 S〇ーNH—またはーS 02— NH—を示す。 ） を示し；
R3および R4は、 Q5を含む環上の炭素原子、 窒素原子または硫黄原子上に置換し、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 八 ロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 アミノ基、 ァ ミノアルキル基、 N—アルキルァミノアルキル基、 N， N—ジアルキルアミノア ルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ基、 アルコキシィミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキ シ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボ キシアルキル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコキシカルポニルアルキル基、 アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、 カルポキシアルキルアミノ基、 アルコ キシカルポニルァミノ基、 アルコキシ力ルポニルァミノアルキル基、 カルパモイ ル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—アル ケニルカルバモイル基、 N一アルケニルカルバモイルアルキル基、 N—ァルケ二 ルー N -アルキル力ルバモイル基、 N一アルケニルー N一アルキル力ルバモイル アルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル— N—アルコキシ力 ルバモイル基、 N—アルコキシカルバモイルアルキル基、 N—アルキル— N—ァ ルコキシカルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよ い力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置 換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニル基、 力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 ァ ルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキルカルパモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力 ルポニルォキシアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリール基、 へ テロアリールアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ァリ一ルスルホニルァ ミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ァリールスルホニルァミノアル キル基、 アルキルスルホニルァミノカルポニル基、 ァリ一ルスルホニルァミノ力 ルポニル基、 アルキルスルホニルァミノカルポニルアルキル基、 ァリ一ルスルホ ニルァミノカルポニルアルキル基、 ォキソ基、 力ルバモイルォキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 カルポキシアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアル キル基、 ァリ一ルスルホニル基、 アルコキシカルポニルアルキルスルホニル基、 カルポキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルポニルァシル基、 アルコキシ アルキルォキシカルボニル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基、 ハロ ゲノアシル基、 カルポキシァシル基、 アミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、 ァシルォキシアルキルスルホニル基、 ヒドロキシアルキルスルホニル基、 アルコ キシアルキルスルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環スルホニル 基、 N—アルキルアミノアシル基、 N, N—ジアルキルァミノアシル基、 アルキ ル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスル ホニル基またはアルキルスルホ二ルァシル基を示すか、 あるいは、 R3および R4 は一緒になつて炭素数 1〜 5のアルキレン基、 炭素数 2〜 5のァルケ二レン基、 炭素数 1〜5のアルキレンジォキシ基または力ルポ二ルジォキシ基を示す。 ） を 示し；
Q4は、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるァリ ールアルケニル基、 置換基を有することもあるァリールアルキニル基、 置換基を 有することもあるへテロァリール基、 置換基を有することもあるへテロアリール アルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性 または 3環性の縮合複素環式基を示し；
T(>は力ルポニル基またはチォカルポ二ル基を示し；
Τ1は、 カルポニル基、 スルホニル基、 基— C (=0) 一 C (=0) — N (R') 一、 基— C (=S) 一 C (=0) -N (R，） ―、 基— C (=〇） 一 C (=S) — N (R') —、 基— C (=S) -C (=S) -N (R') —(基中、 R'は水素原 子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ）、 基一 C (=0) -Α'- N (R" ) 一 （基中、 Α1は置換基を有することもある炭素数 1〜5のアルキレ ン基を示し、 ： "は水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ) 、 基一 C ( = 0) — ΝΗ―、 基—C (=S) — NH―、 基一 C (=0) - NH — NH—、 基一 C (=0) 一 A2— C (=〇） - (基中、 A2は単結合または炭素 数 1〜5のアルキレン基を示す。 ） 、 基一 C (=0) -A3- C (=0) -NH 一 （基中、 A3は炭素数 1〜 5のアルキレン基を示す。 ） 、 基一 C (=〇） 一 C (=NORa) 一 N (R") ―、 基—C (=S) 一 C (=N〇Ra) _N (Rb) 一 (基中、 Raは水素原子、 アルキル基またはアルカノィル基を示し、 Rbは水素原 子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基— C ( = 0) -N = N—、 基— C (=S) 一 N = N—またはチォカルポ二ル基を示す。 ] で表される 化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
(E) 一般式 （1)
Q-Q-T-N (R1) -Q^- (R2)-T-Q4 (1)
[式中、 Riおよび R2は各々独立して、 水素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ルコキシ基を示し；
Q1は、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水 素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化 水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合複素環式基を示し；
Q2は、 単結合、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6 員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5 〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2 環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある 2価の飽 和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し；
Q3は、 下記の基
Figure imgf000172_0001
(基中、 Q5は炭素数 1〜8のアルキレン基、 炭素数 2〜8のァルケ二レン基ま たは基— （CH2) m-CH2- A-CH2- (CH2) n— (基中、 mおよび nは 各々独立して 0、 1〜3の整数を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 一 SO_、 一 S02—、 _NH—、 一 O— NH—、 一 NH— NH—、 一 S— NH—、 — SO— NH—または _S02— NH—を示す。 ） ) を示し；
R3および R4は、 Q5を含む環上の炭素原子、 窒素原子または硫黄原子上に置換し、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハ ロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 アミノ基、 ァ ミノアルキル基、 N—アルキルァミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノア ルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ基、 アルコキシィミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキ シ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 力ルポキシル基、 力ルポ キシアルキル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコキシカルポニルアルキル基、 アルコキシカルポニルアルキルアミノ基、 カルポキシアルキルアミノ基、 アルコ キシカルポニルァミノ基、 アルコキシ力ルポニルァミノアルキル基、 力ルバモイ ル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—アル ケニルカルバモイル基、 N—アルケ^ル力ルバモイルアルキル基、 N—アルケニ ルー N—アルキル力ルバモイル基、 N—アルケニル _ N―アルキル力ルバモイル アルキル基、 N _アルコキシカルバモイル基、 N—アルキル一 N—アルコキシ力 ルバモイル基、 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル一 N—ァ ルコキシカルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよ いカルパゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置 換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力ルポエル基、 力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 ァ ルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキルカルパモイルォキシアルキル基、 置換基を有してもよい 3 ~ 6員の複素環カルポニルアルキル基、 置換基を有してもょレゝ 3〜 6員の複素環力 ルポニルォキシアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリール基、 へ テロアリールアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァ ミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ァリールスルホニルァミノアル キル基、 アルキルスルホニルァミノカルポニル基、 ァリールスルホニルァミノ力 ルポニル基、 アルキルスルホニルァミノカルポニルアルキル基、 ァリールスルホ ニルァミノカルポニルアルキル基、 ォキソ基、 力ルバモイルォキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 力ルポキシアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアル キル基、 ァリ一ルスルホニル基、 アルコキシカルポニルアルキルスルホニル基、 カルボキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルポニルァシル基、 アルコキシ アルキルォキシカルポニル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基、 ハロ ゲノアシル基、 カルポキシァシル基、 アミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、 ァシルォキシアルキルスルホニル基、 ヒドロキシアルキルスルホニル基、 アルコ キシアルキルスルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環スルホニル 基、 N—アルキルアミノアシル基、 N， N—ジアルキルアミノアシル基、 アルキ ル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキルカルパモイルァシル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスル ホニル基またはアルキルスルホ二ルァシル基を示すか、 あるいは、 R3および R4 は一緒になつて炭素数 1〜 5のアルキレン基、 炭素数 2〜 5のァルケ二レン基、 炭素数 1〜 5のアルキレンジォキシ基または力ルポ二ルジォキシ基を示す。 ） を 示し；
Q4は、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるァリ ールアルケニル基、 置換基を有することもあるァリールアルキニル基、 置換基を 有することもあるへテロアリール基、 置換基を有することもあるへテロアリール アルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性 または 3環性の縮合複素環式基を示し；
TQは、 力ルポニル基またはチォカルポ二ル基を示し.；
T1は、 カルポニル基、 スルホニル基、 基—C (=0) — C (=0) 一 N (R') 一、 基— C (=S) — C (=〇） -N (R') ―、 基— C (=0) -C (=S) — N (R') —、 基— C (=S) 一 C (=S) -N (R') —(基中、 R'は水素原 子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ：)、 基— C (=〇） 一 A1— N (R" ) 一 （基中、 A1は置換基を有することもある炭素数 1〜5のアルキレ ン基を示し、 R" は水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ) 、 基— C (=0) _NH -、 基— C (=S) —NH -、 基— C (=0) — NH —NH—、 基—C (-0) 一 A2—C (=0) 一 （基中、 A2は単結合または炭素 数 1〜5のアルキレン基を示す。 ) 、 基—C ( = 0) _A3— C (=0) — NH ― (基中、 A3は炭素数 1〜 5のアルキレン基を示す。 ） 、 基一 C (=〇） 一 C (=NORa) — N (Rb) 一、 基— C (=S) -C ( = N〇Ra) — N ( b) 一 (基中、 Raは水素原子、 アルキル基またはアルカノィル基を示し、 Rbは水素原 子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基一 C (=0) -N = N―、 基— C (=S) _N = N—またはチォカルポ二ル基を示す。 ] で表される 化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。 実施例 次に実施例を挙げて本発明を説明する。
[参考例 1] ピリジン一 4ーィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル 4—アミノピリジン （10 g) をテトラヒドロフラン （500ml) に溶解し、 ジ— t e r t—プチルジカルボナート （25. 5 g) を加え室温で 10分間攪し た。 反応液を減圧下濃縮し、 析出した固体をへキサンで洗浄し標題化合物 （16. 9 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 53 (9H, s) , 6. 86 (1H, b r . s) ， 7. 30 (2H， dd, J = l. 5， 4. 9Hz) ， 8. 44 (2H, d d， J = 1. 5, 4. 9Hz) .
MS (FAB) m/z : 195 (M + H) +.
[参考例 2 ] 3—スルファニルピリジン— 4ーィルカルバミン酸 t e r t—ブ チル エステル
Figure imgf000175_0001
参考例 1で得た化合物 （61. 6 g) をテトラヒドロフラン （2000 m l) に溶解し、 一 78°Cで 10分間攪拌した。 反応液に n—ブチルリチウム （1. 5 9規定へキサン溶液， 500m l) を滴下し 10分間攪拌した後、 氷冷下で 2時 間攪拌した。 反応液を一 78 °Cまで冷却した後、 硫黄粉末 （12. 2 g) を加え 室温まで昇温し 1時間攪拌した。 反応液に水 （1000m l) を加え分液した。 水層に 3規定塩酸を加え、 pHを 3〜4に調整した後、 塩化メチレンを加え分液 した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール =50 ： 1) に より精製し、 標題化合物 （33. 2 g) を得た。 Ή-NMR (DMSO— d6) 5 : 1. 52 (9H， s) , 7. 89 (1H, d J = 6..4Hz) , 7. 99 ( 1 H, d， J = 6. 4Hz) , 8. 20 (1 H, s) , 9. 91 (1H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 227 (M + H) +.
[参考例 3] チアゾロ [5, 4-c] ピリジン
Figure imgf000176_0001
参考例 2で得た化合物 （33. 2 g) をぎ酸 （250m l) に溶解し、 3日間 加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに 5規定水酸化カリウム水溶液 （1 00ml ) とジェチルエーテルを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （塩化メチレン：メタノール =25 ： 1) により精製し、 標題化合物 （9. 0 3 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 8. 05 ( 1 H, d， J = 5. 4Hz) ， 8. 7 0 (1 H, d, J = 5. 4Hz) ， 9. 23 ( 1 H, s) , 9. 34 ( 1 H, s ) .
MS (FAB) m/z : 137 (M + H) +.
[参考例 4] 5—メチル—4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c ] ピリジン
Figure imgf000176_0002
参考例 3で得た化合物 （1. 61 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （50 m l) に溶解させ、 よう化メチル （1. 50m l) を加えた後、 80°Cで 4時間 加熱攪拌させた。 反応液を減圧下濃縮し、 残さをメタノール （100m l) に溶 解し水素化ホウ素ナトリウム （1. 53 g) を加え室温で 1時間攪拌した。 反応 液を減圧下濃縮し、 残さに飽和炭酸カリウム水溶液とジェチルエーテルを加え分 液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した後、 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =25 ： 1 ) により精製し、 標題化合物 （1. 28 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 52 (3 H, s) ， 2. 83 (2H, t， J =5. 9Hz) , 2. 98 (2H， t , J = 5. 9 H z ) ， 3. 70 (2H, s ) , 8. 63 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 155 (M + H) +.
[参考例 5] 5—メチルー 4, 5, 6， 7ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c ] ピリジン一 2—力ルボン酸 リチウム塩 i
Figure imgf000177_0001
参考例 4で得た化合物 （6. 43 g) を無水テトラヒドロフラン （200m l ) に溶角军し、 — 78°Cで n—ブチルリチウム （1. 47規定へキサン溶液， 34. 0 ml ) を滴下し 40分間攪拌した。 反応液に一 78 °Cで炭酸ガスを 1時間導入 した後、 室温まで昇温させ、 反応液を減圧下濃縮し標題化合物 （9. 42 g) を 得た。
'Η—匪 R (DMSO— d6) δ ： 2. 37 (3Η, s) , 2. 64— 2. 77
(4Η, m) , 3. 54 (2Η, s) .
MS (FAB) m/z : 199 (M + H) +.
[参考例 6] 2—ァミノ— 6, 7—ジヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン— 5 [4H] 一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000178_0001
1 - t e r t一ブトキシカルポ二ルー 4ーピペリドン （40. 0 g) をシクロ へキサン （80ml) に溶解し、 p—トルエンスルホン酸 1水和物 （19.1mg ) 、 ピロリジン （17. 6m l ) を加え、 ディーンスターク装置により脱水させ ながら 2時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残さをメタノール （6 Om l ) に溶解し硫黄粉末 （6. 42 g) を加えた。 氷冷下でシアナミド （8.
44 g) のメタノール溶液 （10ml ) をゆっくり滴下し室温で 5時間攪拌した 析出した固体を濾取し、 標題化合物 （31. 0 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) <5 ： 1. 41 (9H, s ) ， 2. 44 (2H, t J = 5. 6Hz) ， 3. 57 (2H, t , J = 5. 6Hz) ， 4. 29 (2H， s) ， 6. 79 (2H, s) .
MS (E I) mZz : 255 (M+) .
[参考例 7] 2—プロモー 6， 7—ジヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン-
5 [4H] —カルボン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000178_0002
臭化第二銅 （1. 05 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （20m l ) に懸 濁し、 氷冷下で亜硝酸 t e r t—ブチル （ 0. 696m l) および参考例 6で得 た化合物 （1. 00 g) を加えた後、 反応液を 40°Cで 30分間加熱攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェ チル エステル：へキサン = 1 ： 5) により精製し、 標題化合物 （568mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 48 (9Η, s) , 2. 85 (2Η, b r. s) , 3. 72 (2H, b r. s) ， 4. 56 (2H， b r. s) . '
MS (FAB) m/z : 319 (M + H) +.
[参考例 8] 2_ブロモ_4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c ] ピリジン トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000179_0001
参考例 7で得た化合物 （890mg) を塩化メチレン （2m l) に溶解しトリ フルォロ酢酸 （15m l) を加え室温で 30秒間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮 し残さにジェチルエーテルを加え、 析出した固体を濾取し、 標題化合物 （867 mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 2. 98 (2Η, t, J = 6. 1Hz) , 3. 45 (2H， t , J = 6. 1Hz) , 4. 35 (2 H, s ) ， 9. 53 (2 H, b r . s ) .
MS (FAB) m/z : 219 (M + H) +.
[参考例 9 ] 2—プロモー 5—メチル—4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン
Figure imgf000179_0002
参考例 8で得た化合物 （422mg) を塩ィ匕メチレン （10ml) に懸濁し、 ト リェチルァミン （ 0. 356m l ) を加え溶解後、 酢酸 （ 0. 216m l ) 、 ホ ルムアルデヒド水溶液 （35 %溶液， 0. 202m l) 、 トリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム （428mg) を順次加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （10 Om l) 、 塩化メチレン （10 Oml ) お よび 3規定水酸化ナトリウム水溶液 （3m l) を加え分液操作をおこなった。 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール = 100 : 3) によ り精製し、 標題化合物 （286mg) を得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 2. 49 (3Η, s) ， 2. 79 (2 H, t , J =5. 7Hz) ， 2. 85 - 2. 93 (2H, m) , 3. 58 (2Η, t, J = 1. 8Hz) .
MS (FAB) mZz : 233 (M + H) +.
[参考例 10] 5 _メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000180_0001
参考例 9で得た化合物 （531mg) を無水ジェチルエーテル （20ml ) に 溶解し、 一 78°Cで n—ブチルリチウム （1. 54規定へキサン溶液， 1. 63 m l ) を滴下し、 氷冷下で 30分間攪拌した。 反応液に一 78 °Cで炭酸ガスを 1 0分間導入した後、 室温まで昇温した。 反応液を減圧下濃縮し標題化合物 （52 3mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 2. 37 (3 H, s) , 2. 64-2. 85 (4H, m) ， 3. 54 (2H, s) .
[参考例 1 1 ] 2— [ (E) 一 2—フエ二ルェテニル] ォキサゾール—4一カル ボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000181_0001
P an e kらの報告 （J. Or g. Ch em. , 1996年， 61巻， 649 6頁） に従い合成した。 けい皮酸アミド （10. 0 g) のテトラヒドロフラン （ 250m l) 溶液に室温にて炭酸水素ナトリウム （22. 8 g) および、 ブロモ ピルビン酸ェチル （10. 5ml) を加え、 48時間加熱還流した。 反応混液を 室温まで放冷し、 セライト濾過後、 減圧下濃縮し残渣を得た。 この残渣のテトラ ヒドロフラン （30ml) 溶液に 0°Cにて無水トリフルォロ酢酸 （30ml) を 加え、 徐々に室温まで昇温した。 63時間攪拌後、 反応混液に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液 （500ml) および酢酸 ェチル エステル （150m l) を加 え分液し、 水層を酢酸 ェチル エステル （150m l) で抽出した。 有機層を 合わせて飽和食塩水 （150ml) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェ チル エステル =5 ： 1→3 ： 1) を用いて精製し標題化合物 （10. 9 g) を 得た。
Ή-NMR (CD C 13) 6 ： 1. 41 (3 H, t , J = 7. OHz) , 4. 4 2 (2Η, q, J = 7. 0Hz) , 6. 96 ( 1 H, d, J = 16. 6Hz) , 7. 30 - 7. 40 (3H, m) , 7. 53 (2H, d, J = 6. 8Hz) , 7. 63 (1 H, d, J = 16. 6Hz) , 8. 20 ( 1 H, s) .
[参考例 12] 2— [ (E) — 2—フエ二ルェテニル] ォキサゾールー 4一カル バルデヒド
Figure imgf000182_0001
参考例 1 1で得た化合物 （8. 57 g) の塩化メチレン （80m l) 溶液に、 _ 78°Cにて水素化ジイソブチルアルミニウム （1. 0規定へキサン溶液， 66 m l) を滴下した。 15分間攪拌後、 メタノール （1 1m l) を滴下し 1時間で 室温まで昇温した。 反応混液をセライト濾過し、 得られたペースト状物質を酢酸 ェチル エステル （200ml) および飽和塩化アンモニゥム水溶液 （200 ml) に溶解し、 分液後、 水層を塩化メチレン （2X 100ml) で抽出した。 有機層を合わせて、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （100ml) および飽和食 塩水 （100m l) で洗浄し、 セライト濾過時の濾液と合わせ無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （塩化メチレン：酢酸 ェチル エステル =5 ： 1→塩化メチレン：メタノー ル = 10 ： 1) を用いて精製し、 標題化合物 （5.' 86 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 6. 96 (1 H, d, J = 16. 6Hz) , 7. 35 - 7. 45 (3Η, m) , 7. 56 (2Η, d, J = 6. 4Hz) , 7. 6 7 (1 H, d, J = 16. 6Hz) ， 8. 26 ( 1 H, s) , 9. 98 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 200 (M + H) +.
[参考例 13] 2- [ (E) — 2—フエ二ルェテニル] 一 4—ビニルォキサゾ一 ル
Figure imgf000183_0001
臭化 （メチル） トリフエニルホスポニゥム （8. 16 g) のテトラヒドロフラ ン （80ml ) 溶液に、 0°Cにて n—ブチルリチウム （1. 54規定へキサン溶 液， 14. 2m 1 ) を滴下し室温で 30分間攪拌した。 反応混液を再び 0°Cに冷 却し、 参考例 12で得た化合物 （3. 64 g) のテトラヒドロフラン （20ml ) 溶液を加え、 室温に昇温した。 2時間攪拌後、 水 （200m l ) および酢酸 ェチル エステル （100ml) を加え分液し、 水層を酢酸 ェチル エステル (50ml) で抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水 （100m l) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラム クロマ卜グラフィ一 (へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1→3 ： 1) を 用いて精製し、 標題化合物 （2. 84g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 5. 33 (1 Η, d d, J = 1. 5, 10. 7H z) , 5. 98 (1H， d d, J = 1. 5, 17. 6Hz) ， 6. 56 ( 1 H, d d, J = 10. 7, 17. 6Hz) , 6. 95 (1H， d, J = 16. 6Hz ) , 7. 31 -7. 42 (3H, m) ， 7. 49— 7. 56 (4H, m)' .
MS (FAB) m/z : 198 (M + H) +.
[参考例 14] 2— {2— [ (E) _ 2—フエ二ルェテニル] ォキサゾ一ルー 4 —ィル } 一 1—エタノール
Figure imgf000184_0001
参考例 13で得た化合物 （13. 0 g) のテトラヒドロフラン （ 500m l ) 溶液に、 0°Cにて、 9一ボラ.ビシクロ [3. 3. 1] ノナン （0. 5規定テトラ ヒドロフラン溶液， 158m l) を加え、 室温で 1 5時間攪拌した。 反応混液に 0°Cにて、 水 （10ml) 、 3規定水酸化ナトリウム水溶液 （80ml) および 過酸化水素水 （80ml) を順次滴下し、 室温にて 6時間攪拌した。 反応混液に 水 （600ml) および酢酸 ェチル エステル （200ml) を加え分液後、 水層を酢酸 ェチル エステル （200m l) で抽出した。 有機層を合わせて飽 和食塩水 （200m l ) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を 留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチ ル エステル =2 ： 1→酢酸 ェチル エステルのみ） を用いて精製し、 標題化 合物 （14. 1 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 69 ( 1 H, b r . s) , 2. 80 (2H， t, J = 5. 6Hz) , 3. 90— 3. 97 (2H， m) , 6. 91 ( 1 H, d, J = 16. 6Hz) , 7. 30— 7. 42 (4H, m) , 7. 43— 7. 56 ( 3H， m) .
MS (FAB) m/z : 216 (M + H)
[参考例 1 5] 2— （2— {2— [ (E) — 2—フエ二ルェテニル] ォキサゾー ルー 4—ィル } ェチル） — 1H—イソインドールー 1, 3 (2H) —ジオン
Figure imgf000185_0001
参考例 14で得た化合物 （292mg) のテトラヒドロフラン （15ml) 溶 液にフタルイミド （20 Omg) 、 トリフエニルホスフィン （3 57mg) およ びァゾジ力ルポン酸ジェチル （0. 2 14m l) を室温にて加え、 4時間攪拌し た。 反応混液の溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1) を用いて精製し、 標題化合 物 （447mg) を得た。
Ή-NMR (CD C 13) (5 : 2. 98 (2H, t , J = 7. 2Hz) , 4. 0 3 (2 Η, t， J = 7. 2Hz) , 6. 88 ( 1 Η， d, J = 1 6. 6Ηζ) ， 7. 2 8 - 7. 45 (5Η, m) ， 7. 48 (2Η， d, J = 7. 3Hz) , 7. 7 1 (2H， d d, J = 2. 9， 5. 4Hz) , 7. 84 (2H, d d， J = 2. 9， 5. 4Hz) .
MS (FAB) m/z : 345 (M + H) +.
[参考例 1 6 ] 2 - { 2 - [ (E) 一 2—フエ二ルェテニル] ォキサゾ一ルー 4 ーィル } ェチルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000185_0002
参考例 1 5で得た化合物 （6. 40 g) のエタノール （1 50m l) 溶液にヒ ドラジン 1水和物 （ 1. 50m l ) を室温にて加え、 1時間攪拌後、 再びヒドラ ジン 1水和物 （0. 500m l ) を室温にて加え、 2時間攪拌した。 反応混液に 塩化メチレン （1 50m l) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1 50m l ) お よびジー t e r t—プチルジカルボナート （1 3. 4 g) を室温にて加えた。 3 0分間攪拌後分液し、 水層を塩化メチレン （50m l ) で抽出した。 有機層を合 わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =2 ： 1→1 ： 1) を用いて精製し、 標題化合物 （5. 06 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9Η, s) ， 2. 7 5 (2H, t , J =6. 6Hz) , 3. 46 (2H, d t, J = 5. 9, 6. 6Hz) , 4. 92 (1H， b r . s) ， 6. 9 1 (1 H, d, J = 1 6. 6Hz) , 7. 29- 7. 45 (4H， m) , 7. 48 (1H, d， J = 16. 6Hz) ， 7. 52 (2H, d， J = 7. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 3 1 5 (M + H) +, 2 5 9 (M— i s o b u t e n e + H) +， 31 5 (M-B o c +H) +.
[参考例 1 7] 2- [ (E) - 2—フエ二ルェテニル] — 6, 7—ジヒドロォキ サゾロ [5， 4— c] ピリジン一 5 (4H) —カルポン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000186_0001
参考例 16で得た化合物 （1 90mg) のトルエン （1 5m l ) 溶液にパラホ ルムアルデヒド （54. 5mg) および p—トルエンスルホン酸 （7. 2mg) を室温にて加えた。 1時間加熱還流した後、 放冷し、 反応混液に酢酸 ェチル エステル （15ml) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （15m l ) を加え 分液した。 水層を酢酸 ェチル エステル （10m l) で抽出した後、 有機層を 合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1→2
： 1) を用いて精製し、 標題化合物 （153mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 : 1. 50 (9H, s) , 2. 67 (2H, b r . s) , 3. 73 (2H， b r . s) ， 4. 55 (2H， s) , 6. 90 (1 H, d, J = 16. 1 H z) ， 7. 29 - 7. 42 (3H， m) ， 7. 46 (1 H, d, J = 16. 1 Hz) ， 7. 52 (2H, d, J = 7. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 327 (M + H) +, 27 1 (M— i s o bu t e n e + H) 227 (M-B o c +H) +.
[参考例 18] 2—ホルミル一 6, 7—ジヒドロォキサゾロ [5， 4 - c] ピリ ジン— 5 (4H) 一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000187_0001
参考例 17で得た化合物 （803mg) のテトラヒドロフラン （16ml ) 溶 液にアセトン （8. 0m l) 、 水 （4. 0m l) 、 N—メチルモルホリン N— 才キシド （577mg) および 0. 039モル四酸化オスミウム水溶液 （3. 2 0m l ) を室温にて加え、 終夜攪拌した。 反応混液に酢酸 ェチル エステル （ 50m l ) および 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 （50m l) を加え分液後、 水層を酢酸 ェチル エステル （30m 1) で抽出した。 有機層を合わせて無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さのテトラヒドロフラン （ 1 6m 1 ) 溶液にメタノール （8. 0m l ) 、 水 （8。 0m l ) 、 およびメタ過 ヨウ素酸ナトリウム （790mg) を室温にて加えた。 3時間攪拌後、 反応混液 に酢酸 ェチル エステル （30ml) および水 （50m l ) を加え分液し、 水 層を酢酸 ェチル エステル （20m l ) で抽出した。 有機層を合わせて飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 （50m l ) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1→2 ： 1) を用いて精製し、 標題化合物 （2 34mg) を得た。 このアルデヒドは不安定であったため、 直ちに次反応に用い た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 49 (9H， s) , 2. 7 7 (2Η, b r . s ) , 3. 77 (2H, b r. s) , 4. 62 (2H, s ) ， 9. 70 (1H, s) .
[参考例 19] 6, 7—ジヒドロすキサゾ口 [5, 4— c] ピリジン一 2, 5 ( 4H) ージカルボン酸 5 - (t e r t—プチル） 2 _メチル エステル
Figure imgf000188_0001
参考例 18で得た化合物 （225mg) のメタノール （9. 0m l ) 溶液にシ アン化ナトリウム （220mg) および二酸化マンガン （780mg) を室温に て加え、 30分間攪拌後、 酢酸 ェチル エステルを用いてセライト濾過をした。 濾液を水 （50m l ) および飽和食塩水 （50ml ) で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 2→ 1 ： 1) を用いて精製し、 標題化合物 （12 Omg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1, 49 (9 H, s) , 2. 7 3 (2Η, b r. s) , 3. 74 (2H, b r. s) , 4. 0 1 (3H, s) , 4. 59 (2H, s) .
MS (FAB) m/z ： 283 (M + H) +.
[参考例 20] 5—メチル—4， 5, 6, 7ーテ卜ラヒドロォキサゾロ [5， 4 _c] ピリジン一 2—カルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000189_0001
参考例 1 9で得た化合物 （5 0 Omg) の塩化メチレン （1 5m l) 溶液にト リフルォロ酢酸 （1 5m l ) を室温にて加え 1 0分攪拌した。 反応混液を減圧下 濃縮し、 得られた残渣に塩化メチレン （20m l) 、 トリェチルァミン （0. 4 95m l) 、 酢酸 （205m l ) 、 ホルマリン （0. 230m l) およびトリア セトキシ水素化ホウ素ナトリウム （570mg) を室温にて加えた。 1 5分間攪 拌後、 反応混液に塩化メチレン （20m l) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液 （50m l ) を加え分液後、 水層を塩化メチレン （3 X 2 Om l) で抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去レた。 残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1→ 10 : 1) を用いて精製し、 標題化合物 （257mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 52 (3Η, s) , 2. 72 - 2. 78 (2 H, m) , 2. 78 - 2. 83 (2H, m) , 3. 6 1 (2Η, t , J = 1. 7 Hz) , 4. 00 (3H， s) ..
MS (FAB) m/z : 1 97 (M + H) ÷, 1 65 (M— OCH3) +.
[参考例 21] 5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロォキサゾロ [5, 4 — c] ピリジン— 2—力ルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000190_0001
参考例 20で得た化合物 （800mg) のテトラヒドロフラン （24ml) 溶 液に水 （6. 0ml ) および水酸化リチウム （99. 7mg) を室温にて加え 1 0分間攪拌した。 反応混液を減圧下濃縮し、 標題化合物 （825mg) を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 37 (3Η, s ) , 2. 47 (2H， t , J = 5. 6Ηζ) ， 2. 64 (2Η， t, J = 5. 6Hz) , 3. 43 (2Η, s) .
[参考例 22] 5—クロ口— 6—フルォロインドールー 2—力ルボン酸 メチ ル エステル
Figure imgf000190_0002
3—クロロー 4 _フルオロー α—アジドケィ皮酸 メチル エステル （特開平 7— 149723号公報） （1. 85 g) とキシレン （ 140 m 1 ) の混合物を 還流下で 1時間加熱後、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （塩化メチレン） で精製し、 標題化合物 （491mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 3. 95 (3H, s) , 7. 13— 7. 15 ( 1 H, m) , 7. 20 (1H， dd， J = 9. 3, 0. 49Hz) , 7. 71 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) ， 8. 93 (1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 227 (M+) . [参考例 23 ] 2—力ルボン酸
Figure imgf000191_0001
参考例 22で得た化合物 (46 lmg) をテトラヒドロフラン (1 5m l ) 、 メタノール （10m l) および水 （1 0m l) の混合溶媒に溶解させ、 室温で水 酸化リチウム （283mg) を加えて 4時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残 渣に 1規定塩酸を加えて弱酸性にして得られた粉末を濾取、 乾燥して、 標題化合 物 （422mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 7. 08— 7. 10 (1 H, m) , 7. 34 (1 H, d, J = 9. 5Hz) , 7. 88 (1H， d, 1 = 7. 6Hz) , 12. 0 4 (1H, s) , 13. 16 (1H， s) .
MS (FAB) mZz ： 213 (M+) .
[参考例 24] 5― (ピリジン一 4一ィル) -4, 5, 6, 7ーテトラヒドロチ ァゾロ [5, 4— c] ピリジン
Figure imgf000191_0002
1) 五硫化二燐 （500 g) を氷冷下でホルムアミド （3000m l ) に懸濁し、 一晩攪拌した。 反応液に水とジェチルエーテルを加え分液操作をおこなった。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し油状物質を得た。 これを n ーブタノール (350m l ) に溶解し、 文献記載の方法 （Te t r ah e d r o n, 1 9 83年， 39巻， 3767頁） により合成した 3—クロロー 4 _ォキソ — 1ーピペリジンカルボン酸 ェチル エステル （150 g) を加えた後、 10 0°Cで 2. 5時間攪拌した。 反応液をセライトろ過し、 濾液を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和食塩水でそれぞれ洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン 〜酢酸 ェチル エステル：へキサン =1 ： 2) により精製し、 6， 7_ジヒド 口チアゾロ [5, 4 - c] ピリジン— 5 (4H) —力ルボン酸 ェチル エステ ル （79. 0 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 30 (3 H， t , J = 7. 3Hz) , 2. 9 6 (2H, b r. s) ， 3. 82 (2H, b r. s) , 4. 19 (2H, q, J =7. 3Hz) , 4. 73 (2H, b r. s) 8. 68 (1H, s) .
MS (F AB) mノ z : 213 (M + H) +.
2) 上記の生成物 （33. 5 g) に 3. 5規定水酸化ナトリウム水溶液 （250 ml) を加え一晩加熱環流させた。 反応液を室温まで冷却した後、 氷冷下でジ— t e r t—プチルジカルボナ一ト （103 g) を加え、 室温で一晩攪拌させた。 反応液に 3規定塩酸を加え pHを 1〜2に調節した後、 塩化メチレンを加え分液 操作をおこなった。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 2) により精製し、 6, 7—ジヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 5 (4H) —カルボン酸 t e r t一ブチル エステル （21. 1 g) を得た。
Ή-NM (C D C 13) 6 ： 1. 49 (9 H, s ) , 2. 94 (2H， b r. s) , 3. 76 (2 H, b r. s ) ， 4. 68 (2H, s) , 8. 67 ( 1 H, s) .
MS (FAB) ra z : 241 (M + H)
3) 上記の 2) で得た化合物 （5. 00 g) の塩化メチレン （25m l) 溶液に トリフルォロ酢酸 （25ml) を室温にて加えた。 10分間攪拌後、 反応液を減 圧下濃縮した。 残さに 4一ブロモピリジン （5. 20 g) 、 N, N—ジメチルホ ルムアミド （30m l) 、 およびトリェチルァミン （15. 5m l ) を室温にて 加え、 1 50°Cで 2日間撹拌した後、 室温まで放冷した。 生じた無色沈殿を瀘別 し、 濾液を減圧下濃縮後、 塩化メチレン （50ml) および飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （100m l) を加え、 水層を食塩で飽和させた。 分液後、 水層を塩 化メチレン （5X 3 Oml ) で抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(塩化メチレン：メタノール =20 ： 1→8 ： 1) を用いて精製し、 標題化合物
(2. 97 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 3. 07 (2H, t , J = 5. 9Hz) ， 3. 8 1 (2H, t , J = 5. 9Hz) , 4. 61 (2H， s) , 6. 74 (2H， t; J = 6. 5 Hz) , 8. 30 (2H, t, J = 6. 5Hz) , 8. 70 ( 1 H, s) .
MS (ES I) mZz : 218 (M + H)
[参考例 25] 2—クロ口一 6, 7—ジヒドロー 4H—ピラノ [4, 3— d] チ ァゾ一ル
Figure imgf000193_0001
1) テトラヒドロー 4H—ピラン一 4一オン （5. 0 g) をシクロへキサン （2 Ora l ) に溶解し、 ピロリジン （4. 35ml) 、 p—トルエンスルホン酸 1水 和物 （48mg) を加えディ一ンスターク装置で水を除去しながら 70分間加熱 還流した。 反応液を室温まで冷却し、 上澄液を分取し、 それを減圧下濃縮した。 残さをメタノール （1 5m l) に溶解し、 水冷下に硫黄粉末 （1. 60 g) を加 え、 さらに 1 5分後にシァノアミド （2. 10 g) のメタノ一ル溶液 （1 Om 1 ) を 20分間で滴下し 3日間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール = 20 ： 1→10 ： 1→ 4 ： 1) で分離し、 6， 7—ジヒドロー 4H—ピラノ [4, 3-d] チアゾール —2—ィルァミン （3. 97 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 66 - 2. 70 (2H， m) , 3. 97 (2 H, t , J = 5. 6Hz) , 4. 63 (2H, s) ， 4. 94 (2H, b r. s ) .
MS (FAB) mZz : 157 (M + H) +.
2) 塩化銅 （I I) (4. 10 g) をァセトニトリル （5 Om 1 ) に溶解し、 水 冷下に亜硝酸 t e r t—プチル （3. 93 g) を一度に加えた。 10分間後、 上 記の反応で得られた化合物 （3. 97 g) を約 1時間で加え、 室温で 1時間攪拌 した。 ついで、 反応液を 65°Cに加熱し 2時間攪拌を続けた。 反応液にシリカゲ ル （20 g) 'を加えた後、 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1) に付し、 標題化合 物 （1. 78 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 85 - 2. 89 (2Η, m) , 4. 02 (2 H， t , J = 5. 6Hz) , 4. 73 (2Η, s) .
MS (FAB) mZz : 175 (M + H) +.
[参考例 26] 6, 7—ジヒドロ一 4 H—ピラノ [4， 3 -d] チアゾ一ル— 2 一力ルボン酸 リチウム塩
COOLi
Figure imgf000194_0001
1) 参考例 25で得た化合物 （1. 78 g) をメタノール （30m l) に溶解し， 10%パラジウム炭素 （300mg) 、 酢酸ナトリウム （830mg) を加え 5 気圧の水素気流下 5日間攪拌した。 触媒をろ去後溶媒を濃縮し、 残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =2 ： 1) に 付し、 6， 7—ジヒドロ— 4H—ピラノ [4, 3 _d] チアゾ一ル （1 · 14 g ) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 97— 3. 01 (2H, m) , 4. 04 (2 H, t， J = 5. 6Hz) ， 4. 87 (2H, s) , 8. 69 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 142 (M + H) +.
2) 上記の生成物 （1· 14 g) をジェチルエーテル （30ml) に溶解して一 78°Cに冷却後、 1. 6規定ブチルリチウム （6. 6m l ) を加え攪拌した。 2 0分後、 炭酸ガスを 15分間導入した。 反応液を室温まで戻し、 減圧下濃縮して 標題化合物 （1. 65 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) (5 : 2. 83 (2H, t , J = 5. 6Hz) , 3. 92 (2H, t , J = 5. 6Hz) ， 4. 73 (2H, s) .
[参考例 27] チアゾロ [ 4 , 5-c] ピリジン
Figure imgf000195_0001
3 _ ( t e r t—ブトキシカルポニルァミノ） 一 4—メルカプトピリジン （特 開平 4一 321691号公報） （9. 20 g ) をぎ酸 （ 60 m 1 ) に溶解し、 4 時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに 5規定水酸化カリウム水溶液 (100ml) とジェチルエーテルを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さにジェチルエーテルを加え、 析出 した固体をろ取し、 標題化合物 （3. 97 g) を得た。
Ή-NM (CDC 13) δ ： 7. 93 ( 1 Η, d, J = 5. 4Hz) ， 8. 6 0 (1H， d, J = 5. 4H z) , 9. 07 (1H， s) , 9. 46 (1 H, s ) .
[参考例 28] 5—メチル _4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [4, 5— c] ピリジン
Figure imgf000196_0001
参考例 4と同様な方法で、 参考例 27で得た化合物から標題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 52 (3H, s) , 2. 77 (2H, t， J =5. 4Hz) , 2.. 92 - 3. 00 (2H， m) ， 3. 69 (2H, t, J = 2. 0Hz) , 8. 61 (1H, s) .
MS (FAB) mZz : 155 (M + H) +.
[参考例 293 5—メチル—4, 5, 6, 7ーテトラヒドロチアゾロ [4, 5 - c] ピリジン— 2—力ルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000196_0002
参考例 5と同様な方法で、 参考例 28で得た化合物から標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 38 (3H， s) , 2. 64 (2Η, b r . s ) , 2. 80 (2H， b r . s) , 3. 44 (2H, b r . s) .
[参考例 30 ] 2—クロ口— N, N—ジメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ —ベンゾチアゾールー 6—ァミン
Figure imgf000197_0001
2—クロロー 4, 7—ジヒドロ _ 1, 3—べンゾチアゾールー 6 (5 H) —ォ ン （He l v. C i m. Ac t a. , 1 9 94年， 77巻， 1256頁） （2. 0 g) をメタノール （100m l ) に溶解し、 酢酸アンモニゥム （8. 2 g) , 水素化シァノホウ素ナトリウム （4. 0 g) を加え 20時間加熱還流した。 反応 液に塩酸を加え過剰の水素化シァノホウ素ナトリウムを分解してから溶媒を減圧 下留去し、 1規定水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした後、 塩化メチレンで 抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去し淡黄色 油状物を得た。 この油状物をメタノール （50ml) に溶解し、 ホルムアルデヒ ド水溶液 （4. 29 g) 、 水素化シァノホウ素ナトリウム （3. 49 g) を加え 室温で 1 2時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 塩化メチレンを加え飽和炭酸水 素ナトリウム溶液で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メ タノ一ル = 10 ： 1) で精製し、 標題化合物 （740mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 : 1. 7 1 - 1. 78 ( 1 H, m)., 2. 10— 2· 1 9 (1H, m) , 2. 35 (6Η, s) ， 2. 66— 2. 94 (5H, m) . MS (FAB) m/z : 2 17 (M + H) +.
[参考例 3 1 ] 6 - (ジメチルァミノ） ー4， 5, 6, 7—テトラヒドロべンゾ チアゾールー 2—カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000198_0001
参考例 30で得た化合物 （75 Omg) をジェチルエーテル （15m l) に溶 解し、 — 78°Cに冷却後 1. 5規定 t e r t—ブチルリチウム （3. 5ml ) を 加え 20分間攪拌後、 炭酸ガスを約 1 5分間導入した。 反応液を室温まで戻し、 減圧下濃縮することで標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO—d6) (5 : 1. 75 - 1. 78 (lH， m) ， 1. 98 -2. 07 (1H, m) , 2. 50 (6H， s) , 2. 64- 2. 88 ( 5 H, m) .
[参考例 32] 2—ァミノ— 4, 6—ジヒドロ— 5H—ピロ口 [3, 4— d] チ ァゾ一ルー 5一力ルボン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000198_0002
1 - t e r t一ブトキシカルポ二ルー 3—ピロリドン （1. 58 g) をシクロ へキサン （10ml) に溶解し、 p—トルエンスルホン酸 1水和物 （8. 12m g) 、 ピロリジン （607mg) を加え、 ディ一ンスターク装置により脱水しな がら 1. 5時間加熱還流した。 上澄液を分取し、 減圧下に濃縮した後、 残さをメ 夕ノール （5m l) に溶解し硫黄粉末 （274mg) を加え、 氷冷下 15分間撹 拌した。 反応液にシアンアミド （377mg) のメタノール溶液 （2m 1 ) をゆ つくり滴下し室温で終夜攪拌した。 さらに、 2時間加熱還流し、 反応液を濃縮し た後、 塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （メタノール：塩化メチレン =1 ： 39) で精製し、 標題化合物 （2 48mg) を得た。
Ή-NMR (CD C 13) δ 1. 50 (9 Η, s) , 4. 34-4. 37 ( 1 Η, m) , 4. 40-4. 45 (1Η, m) ， 4. 49 -4. 55 (2H， m) ， 4. 99 (2H, m) .
[参考例 33] 2—ブロモ—4, 6—ジヒドロー 5H—ピロ口 [3, 4— d] チ ァゾ一ルー 5一力ルポン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000199_0001
臭化第二銅 （445mg) を N， N—ジメチルホルムアミドに懸濁し、 亜硝酸 t e r t一ブチル （256mg) を室温で滴下した。 氷冷下で、 参考例 32で得 た化合物 （400mg) の N， N—ジメチルホルムアミド溶液 （1ml) を加え た後、 反応液を 60°Cで 1. 5時間攪拌した。 反応液にジェチルェ一テルおよび 飽和食塩水を加え、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサ ン =1 ： 4) にて精製し、 標題化合物 （174mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 51 (9H, s) ， 4. 52 -4. 55 ( 1 H, m) , 4. 57 -4. 67 (3H, m) .
MS (FAB) m/z : 305 (M + H) +.
[参考例 34] 5— ( t e r t _ブトキシカルポニル） 一 4, 5， 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジンー2—力ルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000200_0001
参考例 10と同様の方法で、 参考例 7で得た化合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) (5 : 1. 2 (9H, s) , 2. 69— 2. 77
(2 H, m) , 3. 60 - 3. 68 (2Η, m) , 4. 51—4. 58 (2Η, m) .
[参考例 35 ] 2—ブロモー 4 - (2—メトキシー 2—ォキソェチル） チアゾー ルー 5—カルボン酸 メチル エステル
e
Figure imgf000200_0002
亜硝酸 t e r t—ブチル （15. 5 g) のァセトニトリル （500m 1 ) 溶 液に、 氷冷下、 臭化第二銅 （26. 8 g) を一度に加えた。 この反応液に、 2— アミノー 5—メトキシカルボ二ルー 4一チアゾール酢酸 メチル エステル （薬 学雑誌、 1966年、 86巻、 300頁） （23. 0 g) のァセトニトリル溶液 (500ml) を 45分間で滴下し、 氷冷下で 1時間、 室温で 30分間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残さに 10%塩酸およびジェチルエーテルを加えて、 有機層を 分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 4) により精製し、 標題化合物 （25. 9 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 3. 73 (3H, s) , 3. 87 (3H, s) , 4. 21 (2Η, s) .
[参考例 36 ] 2- [5 - (ヒドロキシメチル） チアゾ一ルー 4 _ィル] — .1— エタノール
Figure imgf000201_0001
氷冷下、 水素化リチウムアルミニウム （9. 03 g) のテトラヒドロフラン （ 500ml) 懸濁液に参考例 35で得た化合物 （23. 4 g) のテトラヒドロフ ラン （500ml) 溶液を 1時間かけて滴下した。 さらに氷冷下で 1時間撹拌し た後、 水 （9ml) 、 35%水酸化ナトリウム水溶液 （9ml) 、 水 （27ml ) を順次加えて室温で 1時間撹拌した。 反応液に無水硫酸マグネシウムを加えて 撹拌後、.不溶物をセライトろ過で除丟し、 濾液を濃縮した。 残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン =7 ： 93) で精製し、 標 題化合物 （8. 64 g) を得た。 .
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 3. 01 (2H, t , J = 5. 5Hz) , 3. 3 0 (1Η， b r . s) , 3. 57 (1H, b r . s) , 3. 90 (2H, b r . s) , 4. 75 (2H, br. s) ， 8. 66 (1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 160 (M + H) +.
[参考例 37 ] メタンスルホン酸 2— （5— { [ (メチルスルホニル) ォキシ ] メチル } チアゾール—4一ィル） ェチル エステル
Figure imgf000202_0001
参考例 36で得た化合物 （8. 64 g) およびトリェチルァミン （45. 4m 1) を塩化メチレン （500ml) に溶解した溶液に、 一 78°Cで塩化メタンス ルホニル （12. 6ml) の塩化メチレン溶液を 20分間かけて滴下した。 一 7 8°Cで 1 5分間、 0°Cで 1時間撹拌した後、 水を加え、 有機層を分離し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 標題化合物 （13. 4 g) を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 93 (3Η, s) ， 3. 03 (3H, s) , 3. 28 (2H， t, J = 6. 3H z) , 4. 61 (2H, t， J = 6. 3Hz ) , 5. 44 (2H, s) , 8. 84 ( 1 H, s) .
[参考例 38] 5— (1—メチルシクロプロピル）. — 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン
Figure imgf000202_0002
参考例 37で得た化合物 （4. 46 g) を含む塩化メチレン （20m l) に、 氷冷下、 1—メチルシクロプロピルアミン 塩酸塩 （J. O r g. Ch em. , 1 989年， 54巻， 1815頁） （1. 89 g) を加えて室温で終夜撹拌した。 さらに、 1—メチルシクロプロピルアミン 塩酸塩 （1. 89 g) を追加して、 室温で 20時間、 さらに加熱還流して 5時間撹拌した。 反応液に塩化メチレンお よび水を加えて、 有機層を分離し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチ レン =1 ： 49) で精製し、 標題化合物 （944mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 : 0. 40— 0. 50 (2H, m) , 0. 68— 0. 73 (2H, m) , 1. 16 (3H， s ) , 2. 88 -2. 94 (2H, m) , 3. 03 (2H， t , J = 5. 7Hz) , 3. 89 (2H, b r. s) , 8. 6 0 (1H， s) .
MS (ES I) m/z : 1 95 (M + H) +.
[参考例 39] 5— （1ーメチルシクロプロピル） —4, 5， 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000203_0001
参考例 5と同様の方法で、 参考例 38で得た化合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 0. 39 (2Η, b r. s) , 0. 56 (2 Η, b r. s) , 1. 10 (3Η， b r. s) , 2. 66 (2Η, b r . s) , 2. 89 (2H， b r. s) ， 3. 75 (2H， b r. s) .
[参考例 40 ] 2 - [6， 7— ヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 5 ( 4H) —ィル] 一 2—メチルー 1—プロパノール
Figure imgf000203_0002
参考例 38と同様の方法により、 参考例 37で得た化合物および 2—アミノー 2—メチル— 1—プロパノールから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 15 (6Η, s) ， 2. 91 (4H, s) ， 3. 45 (2H, s).， 3. 87 (2H, s) ， 8. 63 ( 1 H, s) .
[参考例 41] 5 - (2- { [ t e r t _ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } 一 1， 1ージメチルェチル) —4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン ·
Figure imgf000204_0001
参考例 40で得た化合物 (1. 24 g) の N， N—ジメチルホルムアミド (5 m l) 溶液に、 室温で t e r t—ブチルクロロジフエニルシラン （1. 93 g) およびイミダゾール （994mg) を加えて終夜撹拌した。 反応液に水およびジ ェチルエーテルを加えて、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン： 酢酸 ェチル エステル =1 ： 2) で精製し、 標題化合物 （2. 46 g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 07 (9Η, s) , 1. 15 (6H, s ) , 2. 83 - 2. 90 (2Η, m) , 2. 93 - 3. 00 (2H, m) , 3. 63
(2H, s ) , 3. 97 (2H, s ) , 7. 35 - 7. 48 (6H, m) , 7. 63 - 7. 70 (4H, m) ， 8. 58 ( 1 H, s) .
MS (E S I ) m/z : 451 (M + H)
[参考例 42] 5— (2 - { [ t e r t—ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } — 1, 1—ジメチルェチル） 一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2—力ルボン酸 リチウム塩 TBDPS
Figure imgf000205_0001
参考例 5と同様の方法で、 参考例 41で得た化合物から、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMS 0- d6) δ ： 1. 0 1 (9H， s) , 1. 1 1 (6H, s ) , 2. 55 - 2. 65 (2H, m) , 2. 80— 2. 90 (2H， m) ， 3. 57 (2H, s) , 3. 80 (2H, b r . s) , 7. 40 - 7. 52 (6H, m) , 7. 60- 7. 65 (4H, m) .
[参考例 43] 4， 7, 8, 10—テトラヒドロー 6 H—ピラゾ口 [1， 2— a ] チアゾロ [4, 5— d] ピリダジン
Figure imgf000205_0002
1) 室温で 4, 5—ジメチルチアゾール （5. 00 g) 、 N—ブロモこはく酸ィ ミド （1 5. 7 g) および a， ーァゾビスイソブチロニトリル （362mg ) を二塩化エチレン （500m l) に溶解させ、 1時間加熱還流した。 溶媒を留 去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：ジェチルエーテ ル = 1 ： 4) で精製し、 4, 5—ビス （プロモメチル） チアゾ一ル （5. 24 g ) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 4. 64 (2Η, s) , 4. 74 (2H, s) , 8. 7 5 (1H, s) .
2) 氷冷下、 4, 5—ビス （プロモメチル） チアゾール （1. 3.7 g) および 1, 2—トリメチレンヒドラジン 塩酸塩 （WO 9532965) (732mg) を エタノール （15m l) に懸濁させ、 トリェチルァミン （2. 82ml) を 5分 間で滴下した。 室温で 2時間撹拌した後， 溶媒を留去し、 残さに塩化メチレン （ 50ml) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を分離し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （メタノール：塩化メチレン =3 ： 47) で精製し、 標題化合物 （
358mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 10— 2. 25 (2 H, m) ， 3. 01 (4 H, b r . s) , 3. 95 (2Η, s) , 3. 99 (2Η, b r . s) , 8. 6
4 (1H， s) . MS (FAB) m/z : 182 (M + H) +.
[参考例 44] 4, 7, 8, 10—テトラヒドロ— 6H—ピラゾ口 [1， 2— a ] チアゾロ [4, 5-d] ピリダジン一 2—力ルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000206_0001
参考例 5と同様の方法で、 参考例 43で得た化合物から標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 90-2. 10 (2Η, m) , 2. 60 -3. 10 (4Η, b r. s) ， 3. 65-4. 00 (4H, m) .
[参考例 45] 4, 6, 7, 8, 9, 11—へキサヒドロピリダジノ [1， 2— a] チアゾロ [4， 5-d] ピリダジン
Figure imgf000207_0001
参考例 43と同様の方法で、 参考例 43の 1) で得た 4， 5_ビス （プロモメ チル） チアゾ一ル (2. 20 g) および 1, 2一
Figure imgf000207_0002
酸塩 （US 5726126) から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 : 1. 77 (4H， b r. s) ， 2. 20— 3. 5 0 (4H， b r) , 3. 92 (4H, b r. s) , 8. 65 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 196 (M + H) +.
[参考例 46] 4, 6, 7, 8, 9, 11—へキサヒドロピリダジノ [1, 2_ a] チアゾロ [4, 5 -d] ピリダジン—2—カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000207_0003
参考例 5と同様の方法で、 参考例 45で得た化合物から標題化合物を得た。
[参考例 47] 2 - (メチルスルファニル） 一 5， 7—ジヒドロー 6H—ピロ口 [3， 4_d] ピリミジン一 6—力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000207_0004
1— ( t e r t—ブトキシカルポ二ル） 一 3—ピロリドン （4. 57 g) を室 温にて N, N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタール (30m l) を加え、 140°Cで 1時間加熱した。 反応液を室温まで放冷後、 減圧下濃縮した。 残渣に へキサンを加えて析出した黄色粉末をろ取し、 これをエタノール （100m l) に溶解させ、 溶液に室温にてメチルイソチォ尿素 硫酸塩 （9. 24 g) および ナトリウムエトキシド （4. 52 g) を加え、 24時間加熱還流した。 反応液に 飽和食塩水およびジェチルェ一テルを加え分液し、 有機層を無水硫酸ナトリゥム で乾燥した。 減圧下濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタ ノール'：塩化メチレン =1 ： 99) で精製し、 標題化合物 （1. 10 g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 51 (9H, s) ， 2. 57 (3H, m) , 4. 1 5-4. 45 (4H, m) , 8. 39 (1/2H, s) , 8. 43 ( 1/ 2H, s) .
MS (FAB) m/z : 268 (M + H) +·
[参考例 48 ] 2― (メチルスルホニル) — 5, 7—ジヒドロー 6 H—ピロ口 [ 3， 4— d] ピリミジン—6—カルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000208_0001
参考例 47で得た化合物 （1. 08 g) の塩化メチレン溶液 （20m l) に、 氷冷下 m—クロ口過安息香酸 （1. 99 g) を加え 5時間攪拌した。 反応液に飽 和亜硫酸ナトリゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および塩化メチレン を加え、 分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去し、 残さにへキサンを加えて、 析出した粉末をろ取、 標題化合物 （1. 09 g ) を得た。 Ή-NM (CDC 13) 6 : 1. 5 3 (9H, s) , 3. 3 6 (3H, m) ， 4. 77 -4. 90 (4H， m) , 8. 77 (1/2H, s) , 8. 8 1 (1/ 2H, s) .
MS (FAB) m/z : 300 (M + H) +.
[参考例 49] 2—シァノー 5, 7—ジヒドロ一 6H—ピロ口 [3, 4— d] ピリミジン— 6—力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000209_0001
参考例 48で得た化合物 （1. 05 g) の塩化メチレン （30m l ) 溶液に、 室温にてシアン化テトラプチルアンモニゥム (1. 04 g) を加え室温で 1時間 攪拌した。 反応液に 1規定水酸化ナトリウムを加え、 有機層を分離し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （塩化メチレン：アセトン =20 ： 1) で精製し、 標題化合物 （77 6mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 52 (9Η, s) , 4. 7 0— 4. 85 (4 H, m) , 8. 68 - 8. 77 (1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 247 (M + H) +.
[参考例 50] 5， 7—ジヒドロ— 6H—ピロ口 [3, 4-d] ピリミジン— 2, 6—ジカルボン酸 6— （t e r t—プチル） 2_メチル エステル COOMe
Boc一
Figure imgf000210_0001
参考例 49で得た化合物 （776mg) のメタノール （10m l ) 溶液に、 室 温にて、 濃塩酸.（5m l) を加え、 100°Cで 1時間攪拌した。 放冷後、 反応液 を減圧下濃縮し、 残さをメタノール （10ml) に溶解し、 室温にてトリェチル ァミン （2. 20m 1 ) およびジ一 t e r t—プチルジカーボナート （1. 37 g) を加え 1時間攪拌した。 減圧下濃縮し、 塩化メチレンおよび飽和食塩水を加 えて分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：塩化メチレン =3 ： 97 ) で精製し、 標題化合物 （317mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 53 ( 9Η, s) , 4. 09 (3H, s ) , 4. 75 -4. 85 (4Η, m) , 8. 81 (1/2H, s) , 8. 85 ( 1 / 2H， s) .
MS (FAB) m/z : 280 (M + H) +.
[参考例 51] 5, 6—ジメチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [4， 5-d] ピリダジン一 2—カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000210_0002
1) 参考例 43の 1) で得た 4, 5—ビス （プロモメチル） チアゾ一ル （600 mg) をエタノール （20ml ) に溶解し、 氷冷下に 1, 2—ジメチルヒドラジ ン 塩酸塩 （294mg) を加えた後、 トリェチルァミン （1. 23m l) を一 度に加えて室温で 30分間、 50°Cで 30分間撹拌した。 溶媒を留去し、 残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン = 1 : 1 9) で精製し、 5, 6—ジメチルー 4， 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [4, 5 — d] ピリダジン （90mg) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ 2. 43 (3Η, s ) 56 (3H， s ) , 3. 92 (2H， s) , 4. 06 (2Η, b r . s)
Figure imgf000211_0001
68 ( 1 H, s) . MS (FAB) m/z : 170 (M + H) +.
2) 参考例 5と同様の方法で、 5， 6—ジメチル— 4， 5, 6， 7—テトラヒド 口チアゾロ [4, 5-d] ピリダジンから、 標題化合物を得た。 - Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 28 (3H， s) , 2. 39 (3Η, s ) , 3. 66 (2Η, b r . s) ， 3. 88 (2H， b r. s) .
[参考例 52] 5—クロ口インド一ルー 2_カルポン酸 4—ニトロフエニル エステル
Figure imgf000211_0002
5—クロ口インドールー 2—カルボン酸 （20 g) を塩化メチレン （1500 ml ) に懸濁し、 N， N—ジメチルホルムアミド （2ml) を加えた後、 塩化チ ォニル （1 1m l) を室温で滴下した。 反応液を一晩加熱還流した後、 減圧下濃 縮した。 残さを塩化メチレン （ 1000ml) に溶解し、 トリェチルァミン （8 4. 7m l ) を氷冷下で加えた後、 p—二卜口フエノール （14. 2 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに酢酸 ェチル エステル と 0. 2規定塩酸を加え、 分液操作をおこなった。 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。 溶媒を減圧下留去し標題化合物 （29. 9 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 ： 7. 35 ( 1 H, d d, J = 9. 0, 1. 7Hz ) ， 7. 39 - 7. 42 (2H, m) , 7. 45 (2H, d d, J = 7. 3, 1. 7Hz) , 7. 73 (1H, d, J = 1. 0Hz) , 8. 35 (2H, dd， J =7. 3, 1. 7Hz) , 9. 09 ( 1 H, b r. s) .
MS (FD) m/z : 316 (M+) .
[参考例 53] 6—クロロー 2—キノリンカルポ二トリル
Figure imgf000212_0001
6—クロ口キノリン （2. 50 g) を塩化メチレン （25ml) に溶解し、 氷 冷下 m—クロ口過安息香酸 （3. 71 g) を加えて室温で 1時間攪拌した。 塩化 メチレンで希釈後、 チォ硫酸ナトリウム水溶液、 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残さを塩化メチレン （ 40ml ) に溶解し、 シアン化トリメチルシリル （2. Oml ) 、 塩化 N， N— ジメチルカルバモイル （1. 50ml) を加えて 9時間加熱還流した。 さらにシ アン化トリメチルシリル (1. Oml) 、 塩化 N, N—ジメチルカルバモイル ( 0. 80m l) を加えて 16時間加熱還流後、 塩化メチレンで希釈して 10%炭 酸カリウム水溶液 （40m l) を加えて 30分間攪拌した。 有機層を分離し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残さに塩化メチレンを加え、 析出した結晶をろ取し、 標題化合物 （1. 77 g) を得た。 さらに母液を濃縮し シリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン） で精製して、 標題化合物 (0. 80 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 7. 94 ( 1 H, d d, J = 9. 0, 2. 2 Hz) ， 8. 09 (1 H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 1 5 (1 H, d, J = 9. 0Hz) ， 8. 29 (1H， d, J = 2. 2Hz) , 8. 63 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) .
MS (FAB) mZz : 189 (M + H) +.
[参考例 54] 6—クロ口— 2—キノリンカルボン酸
Figure imgf000213_0001
参考例 53で得た化合物 （ 1. 73 g) を濃塩酸 （40m l) に溶解し、 1 9 時間加熱還流した。 室温まで下げ、 析出物をろ取した後、 水洗し、 標題化合物 （ 1. 8 1 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 7. 87 ( 1 Η, d d, J = 9. 0, 2. 4 Hz) , 8. 1 0 - 8. 20 (2H, m) ， 8. 24 ( 1 H， d , J = 2. 2H z) ， 8. 52 (1H, d, J = 8. 5Hz) .
MS (FAB) m/z : 208 (M + H) +.
[参考例 55 ] 3一 (4_クロ口フエニル) 一 2— （ホルミルァミノ） プロピオ ン酸 メチル エステル
Figure imgf000213_0002
(土） 一 （4一クロ口フエニル） ァラニン メチル エステル 塩酸塩 （2. 00 g) を塩化メチレン （20m l ) に懸濁し、 1一 (3—ジメチルァミノプロ ピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （1. 60 g) 、 1ーヒドロキシべ ンゾトリアゾール 1水和物 （1. 23 g) 、 N—メチルモルホリン （1. 90m 1) 、 ぎ酸 （0. 30ml ) を加えて 1 5分間攪拌した。 さらにぎ酸 （0. 30 m l ) を加えて 1 5分間攪拌する操作を 3回繰り返した後、 塩化メチレンで反応 液を希釈した。 有機層を水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去 した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール = 40 : 1) で精製し、 標題化合物 （1. 2 1 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 3. 1 0 (1H, d d, J = l 3 9, 5. 6 H z) , 3. 1 8 (1 H, d d, J = 1 3. 9， 5. 9Hz) ， 3 75 (3H, s) , 4. 9 5 (1H, m) ， 6. 07 (1H， b r) , 7 05 (2H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 27 (2H, d， J = 8. 3Hz) 8. 18 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 242 (M + H) +.
[参考例 56] 7 _クロ口一 3—イソキノリンカルボン酸 メチル エステル
M
Figure imgf000214_0001
参考例 55で得た化合物 （1. 45 g) を塩化メチレン （40m l ) に溶解し, ォキサリルクロリド （0. 57m l ) を滴下した。 室温にて 30分間攪拌後、 外 温約一 1 0°Cにて第二塩化鉄 （1. 1 7 g) を加えて室温にて 4日間攪拌した。 1規定塩酸を加え、 塩化メチレンで希釈して有機層を分離し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残さをメタノール （3 8m l ) に溶解し、 濃 硫酸 （2ml) を加えて 20時間加熱還流した。 炭酸水素ナトリウム水溶液を加 えて塩化メチレンで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステ ル =2 ： 1→酢酸 ェチル エステル） で精製し、 標題化合物 （0. 25 g) を 得た。
一 NMR (CDC 13) (3 : 4. 07 (3H， s) , 7. 74 (1Η, d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) ， 7. 94 (1H， d， J = 8. 8Hz) ， 8. 06
(1H， d, J = 2. 0Hz) , 8. 59 (1H, s) , 9. 28 (1H, s) .
[参考例 57] 7—クロロー 3—イソキノリンカルボン酸 塩酸塩
Figure imgf000215_0001
参考例 56で得た化合物 （0. 23 g) を濃塩酸 （10m l) に溶解して 18 時間加熱還流した。 反応液の温度を室温まで下げ、 析出物を瀘取後、 水洗し、 標 題化合物 （0. 21 g) を得た。
— NMR (DMSO - d6) <5 ： 7. 96 (1H， m) , 8. 29 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 44 (1H, s) , 8. 72 (1H, s) , 9. 45 ( 1 H, d, J = 6. 6Hz) .
MS (FAB) m/z : 208 (M + H) +.
[参考例 58] (3 R) — 1—ベンジルー 3— { [ t e r t一ブチル （ジフエ二 ル） シリル] ォキシ } ピロリジン
Figure imgf000216_0001
(3 R) — 1一べンジルー 3—ヒドロキシピロリジン （50 1) およびィ ミダゾ一ル （466mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （15ml) に溶解 し、 氷冷下 t e r t—プチルジフエエルシリルクロリド （1. 57ml) を加え 'て、 室温で 9日間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに塩化メチレンおよび水 を加えて分液操作後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去 した。 残さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1) に付し、 標題化合物 （1. 27 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 05 (9H, s) , 1. 70 - 1. 85 ( 1 H, m) , 1. 90 - 2. 00 (1 Η, m) ， 2. 45— 2. 65 (3H, m) 2. 70 - 2. 80 (1H, m) ， 3. 50— 3. 70 (2H, m) ， 4. 35 -4. 45 (1H, m) , 7. 20 - 7. 45 (1 1H, m) , 7. 60— 7. 70 (4H， m) .
MS (ES I) m/z : 16 (M + H)
[参考例 59] N— [ ( 1 R*, 2 S*) — 2 _アミノシクロプロピル] — 5—ク ロロインド一ルー 2—力ルポキサミド
c i s - 1 , 2—シクロプロパンジァミン 塩酸塩 （ J . Me d. Ch em. ， 1998年， 41巻， 4723— 473 2
12 5頁） （405mg) および 5—クロ口 インド一ルー 2—カルポン酸 （546mg) の N， N—ジメチルホルムアミド （ 10m l) 溶液に 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール 1水和物 (377mg) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （6 42mg) 、 およびジイソプロピルェチルァミン （1. 95ml) を室温にて加 え、 50時間撹拌した。 反応混液を減圧下濃縮後、 塩化メチレン （50ml) お よび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （200m l) を加え、 析出した無色固体を 濾別した。 濾液を分液し、 水層を塩化メチレンで抽出した。 有機層を合わせて無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 残さを得た。 得られた残さを シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール = 100 ： 7→10 ： 1) で精製し、 標題化合物 （11 Omg) を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) (5 : 0. 44 ( 1 H, d d, J = 10. 7, 4. 4Hz) , 1. 1 1 (1H， d d， J = 1 . 0, 7. 4Hz) , 2. 63— 2. 70 ( 1 H， m) , 3. 07- 3. 16 ( 1 H, m) , 6. 77 ( 1 H， s ) , 6. 97 (1H, b r . s) , 7. 23 (1H, d d, J = 8. 9, 1. 8Hz ) , 7. 36 (1 H, d， J = 8. 9Hz) ， 7. 60 ( 1 H, s) , 9. 32
(1H， s) .
MS (FAB) mZz : 250 (M + H) [参考例 60] N- [ (1 R*, 2 S*) — 2—アミノシクロブチル] 一 5—クロ 口インドールー 2—力ルポキサミド
Figure imgf000218_0001
参考例 59と同様の方法で、 c i s— 1, 2—シクロブタンジァミン 塩酸塩 ( J , Am. Ch em. S o c. , 1 942年， 64巻， 2696— 2700頁 ) から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 5 5— 2. 20 (4H， m) , 3. 52 一 3. 62 (1H, m) , 4. 35 -4. 50 (1 H, m) , 7. 1 6 (1 Η, d d, J = 8. 7, 2. 1 Hz) , 7. 1 9 (1H, s) ， 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 7 0 ( 1 H, d, J = 2. 1 Hz) , 8. 36 ( 1 H， d， J = 7. 8H z) , 1 1. 77 (1H， b r . s) .
MS (ES I) m/z : 264 (M + H) +.
[参考例 6 1] (1 R*， 2R*) —2_アミノシクロペンチルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル P T/JP2003/016783
Figure imgf000219_0001
(土） 一 t r an s— l, 2—シクロペンタンジァミン （WO 98/30574 ) (692mg) を塩化メチレン （10ml) に溶解し、 0°Cで、 トリエヂルァ ミン （1. 1m l) 、 2— （t e r t—ブトキシカルポニルォキシィミノ） 一2 一フエ二ルァセトニトリル （493mg) を加え、 0°Cで 1時間攪拌した。 その 後、 2— (t e r t—ブトキシカルボニルォキシィミノ） — 2—フエニルァセト 二トリル （493mg) を追加し、 室温で 7時間攪拌した。 反応液に水を加え分 液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 残さをシリ 力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール =9 ： 1) で精製し、 標題化合物 （395mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 25 - 1. 40 (2Η, m) , 1. 49 (9 H, s) , 1. 59 - 1. 77 (2Η, m) , 1. 92 - 2. 08 ( 1 H， m) , 2. 10-2. 17 (1H， m) , 2. 98 ( 1 H, q, J = 7. 2Hz) , 3. 48 - 3. 53 (lH， m) ， 4. 49 (1H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 201 (M + H) +.
[参考例 62 ] N— [ (1 R*, 2 R" —2—アミノシクロペンチル] 一 5—メ チルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン一 2—力 ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000220_0001
参考例 61で得た化合物 （175mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （3 ml) に溶解し、 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 —c] ピリジン— 2—力ルボン酸 リチウム塩 （純度 90%， 258mg〉 、 1 一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （25 2mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （60mg) を加え室温 で 2日間攪拌した。 溶媒をポンプで減圧下留去し、 残さに塩化メチレン、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去した後、 残さをシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =47 : 3) で精製した。 得られた淡黄色油状物を塩酸エタノール （5ml) に溶解し、 室温で 1時間攪拌 した後、 酢酸 ェチル エステルを加え、 溶媒を減圧下濃縮した。 残さに酢酸 ェチル エステルを加え、 生じた沈殿を濾取し、 標題化合物 （120mg) を 得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 5 : 1. 63— 1. 73' (4H, m) , 1. 99 -2. 06 (2Η, m) , 2. 91 (3H, s) , 3. 09-3. 14 (1 H, m) ， 3. 25 - 3. 70 (4H, m) , 4. 27 -4. 32 ( 1 H, m) , 4. 42 -4. 46 (1H, m) , 4. 68-4. 71 (1H, m) , 8. 20-8. 23 (3H, m) , 9. 09 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 1 1. 82— 12. 01 (1H, m) . ,
MS (E S I ) m/z : 281 (M + H) +. [参考例 63] N— [ (1 R*, 2R*) —2—アミノシクロペンチル] —5—ク ロロ一 1H—インド一ルー 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000221_0001
参考例 61で得た化合物 （1. 40g) を N, N—ジメチルホルムアミド （1 5ml) に溶解し、 5—クロ口インド一ルー 2—力ルボン酸 （1. 64g) 、 1 一 (3—ジメチルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （2. 68 g) ， 1ーヒドロキシベンゾ卜リァゾ一ル 1水和物 (473mg) を加え、 室温で 23時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに塩化メチレンおよび飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 沈殿物をろ取した。 沈殿物を酢酸 ェチル エステル、 塩化メチレン、 メタノールで洗浄した。 一方、 ろ液を分液して有機層 を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシ リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール = 1 9 : 1) で精製し淡黄色の固体を得た。 この淡黄色の固体とろ取により得た沈殿 をあわせて塩化メチレン （10ml) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （10ml) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに塩化メチレンおよ び 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、 沈殿をろ取した。 ろ液の有機層を分取 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 この溶液にろ取した沈殿を加え、 さらに 4 規定塩酸ジォキサン溶液 （20ml) を加えて溶媒を減圧下に留去した。 残さに 塩化メチレン （1 0m l) と 4規定塩酸ジォキサン溶液 （10m l) を加えて再 び溶媒を減圧下留去した。. 残さに酢酸 ェチル エステルを加えて、 生じた沈殿 をろ取し、 標題化合物 （1. 83 g) を得た。 '
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 60— 1. 7 5 (4H， m) , 2. 05 -2. 1 0 (2H, m) , 3. 49 ( 1 Η， q, J = 7. 6Hz) , 4. 27 ( 4Η, q u i n t e t, 1 = 7. 6Ηζ) ， 7. 1 7 ( 1 Η, d, J = 8. 6Η ζ) ， 7. 1 9 (1Η， s) ， 7. 42 ( 1 Η, d， J = 8. 6Hz) ， 7. 7 0 (1Η， s) , 8. 24 (3Η, b r . s) ， 8. 85 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz) , 1 1: 91 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 278 (M + H) +.
[参考例 64] (1 R*， 2 R*) — 2—アミノシクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000222_0001
参考例 6 1と同様な方法で、 （土） 一 t 1- an s— 1， 2—シクロへキサンジ ァミンから標題化合物を得た。
m. p. 79 - 81°C.
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 0 5 - 1. 34 (4H, m) , 1. 45 (9 H, s) , 1. 68 - 1. 7 5 (2H, m) , 1. 92 - 2. 02 (2H, m) , 2. 3 2 ( 1 H, d t， J = 1 0. 3, 3. 9Hz) , 3. 08 - 3. 2 0 (1 H, m) ， 4. 50 (1 H, b r . s) . MS (FAB) m/z : 2 1 5 (M + H)
[参考例 65] N— [ (1 R*, 2R*) — 2—アミノシクロへキシル] 一 5—メ チルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2—力 ルポキサミド 卜リフルォロ酢酸塩 （および塩酸塩）
Figure imgf000223_0001
参考例 62と同様な方法で、 参考例 64で得た化合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- dfi) δ ： 1 0— 1. 80 ( 7 Η, m) , 1. 9 5
— 2. 0 5 (1 H, m) , 2. 97 (3H, s) , 3. 00 - 3. 20 (3H, m) , 3. 63 (2H， b r . s) , 3. 72- 3. 88 (1H, m) ， 4. 6 1 (2H, b r . s) , 7. 98 (3H， s) , 8. 89 (1H, d， J = 9. 2Hz) .
MS (FAB) m/z : 295 (M + H) +.
同様にして、 塩酸塩を得た。
[参考例 66] (1 R*, 2 S*) — 2—ァミノ ン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000223_0002
参考例 61と同様な方法で、 c i s— l， 2—シクロへキサンジァミンから標 題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) d ： 1. 30— 1. 70 (17 H, m) ， 2. 98 - 3. 05 (1H, m) , 3. 60 ( 1 H， b r. s) ， 4. 98 (1H, b r . s) .
MS (FAB) mXz : 215 (M + H) +.
[参考例 67 ] N— [ (1 R*. 2 S" 一 2—アミノシクロへキシル] 一 5—メ チルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—力 ルポキサミド 塩酸塩 （およびトリフルォロ酢酸塩）
Figure imgf000224_0001
参考例 62と同様の方法で、 参考例 66で得た化合物から標題化合物を得た c
H-NMR (DMSO— d6) δ ： (8 Η, m) ， 92
(3H, s) , 3. 05 - 3. 79 (5H, m) ， 4. 23 ( 1 H, b r s) 4. 34-4. 79 (2H, m) , 8. 01-8. 34 (3H， m) , 8 30 一 8. 49 (1H, m) , 11. 90 - 12. 30 ( 1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 295 (M + H) +.
同様にして、 トリフルォロ酢酸塩を得た。
[参考例 68] (1 *, 2R*) -2 - { [ (5—クロ口インドール—2—ィル ) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エス テル
Figure imgf000225_0001
参考例 64で得た化合物 （3. 00 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （1 0m 1 ) 溶液に 5—クロ口インドールー 2—力ルボン酸 （2. 88 g) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （2. 08 g) 、 および 1一 （3—ジメチ ルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （2. 95 g) を室温 にて加えた。 3日間攪拌後、 反応混液を減圧下濃縮し、 得られた残渣に塩化メチ レン （30m l ) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1 50m l ) 、 および水 （ 1 50m l ) を加え、 生じた無色沈殿を濾取後、 乾燥し、 標題化合物 （5. 21 g) を得た。
Ή-NMR (DMS 0 - d6) δ 1. 1 0— 1. 45 (4Η, m) , 1. 2 1 (9H， s) ， 1. 68 (2H， d, J = 8. 1Hz) ， 1. 86 (2H， t，
J = 1 6. 2Hz) , 3. 22 - 3. 42 (1 H, m) , 3. 69 (1H， b r. s) , 6. 66 (1 H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 02 ( 1 H, s) ， 7. 1
5 ( 1 H, d d, J = 8. 5, 2. 0Hz) , 7. 41 ( 1 H , d, J = 8. 5
Hz) , 7. 67 ( 1 H, i， J = 2. 0Hz) , 8. 1 5 (1H, d, J = 8.
1Hz) , 1 1. 73 (1H， b r. s) .
MS (ES I) m/z : 392 (M + H) +.
[参考例 6 9 ] N - [ ( 1 R*, 2 R" 一 2—アミノシクロへキシル] 一 5—ク ロロインドールー 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000226_0001
参考例 68で得た化合物 （5. 18 g) の塩化メチレン （100ml) 溶液に 塩酸エタノール溶液 （100m l) を室温にて加えた。 2日間攪拌後、 反応混液 を減圧下濃縮し、 得られた残渣にジェチルェ一テル （300ml) を加え、 生じ た無色沈殿を瀘取後、 乾燥し、 標題化合物 （4. 30 g) を得た。
•H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 20— 1. 36 (2 Η, m) , 1. 36 — 1. 50 (2H, m) ， 1. 60 (2H, b r . s) , 1. 90 (1H, d， J =l 3. 0Hz) , 2. 07 (1H， d, J =l 3. 7Hz) ， 3. 06 (1 H, b r . s) , 3. 83— 3. 96 (1 H， m) ， 7. 1 5- 7. 24 (2H, m) , 7. 45 (1H， d, J =8. 6Hz) , 7. 73 (1H， s) , 8. 0 0 (3H， b r . s〉 ， 8. 60 (1H， d, J = 8. 3Hz) ， 1 1. 86 ( 1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 292 (M + H) +.
[参考例 70] ( 1 R*, 2 SO —2— { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル ) 力ルポニル] アミノ} t e r t—ブチル エス テル P T/JP2003/016783
Figure imgf000227_0001
参考例 68と同様の方法で、 参考例 66で得た化合物から標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 20— 1· 45 (1 1 Η, m) , 1. 4 5- 1. 70 (4H, m) ， 1. 70 - 1. 85 (2H, m) ， 3. 76 ( 1 H, b r . s) , 4. 08 (1 H, b r . s) '， 6. 64 ( 1 H， d, J = 7. 6H z) , 7. 12 (1H, s) , 7. 16 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz ) , 7. 43 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 69 ( 1 H， d, J = 2. 0 Hz) , 7. 85 (1H, d, J = 6. 9Hz) ， 1 1. 80 (1H， b r . s ) -
MS' (ES I) m/z ： 392 (M + H) +.
[参考例 71 ] N— [ ( 1 R*， 2 S*) - 2—ァミノシク口へキシル] — 5—ク ロロインドールー 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000227_0002
参考例 69と同様の方法で、 参考例 70で得た化合物から標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 30— 1. 50 (2Η, m) , 1. 5 5 一 1. 9 5 (6Η, m) , 3. 41 (1Η, b r . s) , 4. 32 (1H, b r . s) ， 7. 1 9 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 0Hz) , 7. 33 (1H, s ) , 7. 45 (1H， d， J = 8. 7Hz) , 7. 60— 7. 90 (4H, m) , 8. 17 (1H, cl, J = 7. lHz) ， 1 1. 9 1 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 292 (M + H)
[参考例 72] (1 R*, 2 R*) — 1, 2—シクロヘプタンジオール
Figure imgf000228_0001
シクロヘプテン （3. 85 g) を 30 %過酸化水素水 （45m 1 ) と 88%ぎ 酸 （1 80ml) に少量ずつ加え、 40— 50°Cで 1時間攪拌後、 室温でー晚攪 拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに 3 5 %水酸化ナトリウム水溶液を加えアル カリ性にした。 これを 40— 50DCで 1 0分間攪拌した後、 酢酸 ェチル エス テルを加えて分液し、 水層から酢酸
ェチル エステルで抽出操作を 4回行った。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去し、 標題化合物 （4. 56 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 44- 1. 56 (6H， m) , 1. 63— 1. 7 0 (2H， m) , 1. 83 - 1. 9 1 (2Η, m) , 2. 9 1 (2Η, b r. s) , 3. 40- 3. 44 (2H, m) .
MS (FAB) m/z : 1 3 1 (M + H) .
[参考例 73] (1 R*, 2R*) - 1, 2—シクロヘプタンジァミン 塩酸塩
Figure imgf000229_0001
参考例 72で得た化合物 （4. 56 g) を塩化メチレン （35ml) に溶解し、 トリェチルァミン (29m l) を加え一 78 に冷却した。 ここにメタンスルホ ニルクロリド （8. 13ml) を滴下した。 塩化メチレン （10m l) を追加し、 同温で 20分間攪拌した後、 0°Cで 1. 5時間攪拌した。 反応液に水を加え分液 し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を減圧下留去し、 油状物を得た。 これを N, N—ジメチルホルムアミ ド （90m l ) に溶解し、 アジ化ナトリウム （13. 65 g) を加え、 65°Cで 18時間攪拌した。 反応液にジェチルェ一テル、 水を加えて分液し、 ジェチルェ 一テル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 油状物を得た。
これをエタノール （70ml ) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （50%水分 含有、 4 g) を加え、 水素 （3. 5気圧） 雰囲気下で 4日間攪拌した。 10%パ ラジウム炭素をろ過し、 濾液に 1規定塩酸エタノール溶液 （70m l) を加え、 溶媒を減圧下留去した。 これをメタノールに溶解し、 酢酸 ェチル エステルを 加え、 再び溶媒を減圧下留去した。 生じた沈殿を濾取し、 標題化合物 （3· 57 g) を得た。
Ή-NMR (DMS 0) (5 : 1. 44 (4H, b r . s) , 1. 73 - 1. 8 1 (6Η， m) , 3. 43 (2Η, b r. s) ， 8. 63 (6H, b r . s) . MS (ES I) m/z : 129 (M + H) +.
[参考例 74] N- [ (1 R*， 2 R*) 一 2—アミノシクロへプチル] — 5—ク ロロインドール— 2一力ルポキサミド
Figure imgf000230_0001
参考例 59と同様な方法で、 参考例 73で得た化合物から標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 49 - 1. 52 (4Η, m) ， 1. 72 — 1. 91 (6H， m) , 4. 04-4. 10 (1Η, m) ， 7. 17-7. 2 3 (2H， m) , 7. 44 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 72 (1H, d， J = 2. 0Hz) , 7. 96 (2H, b r . s) , 8. 75 (1 H, d, J = 8. 5Hz) , 1 1. 89 (1H， b r. s) .
MS (E S I ) mZz : 306 (M + H) +·
[参考例 75] (1R*， 2 S*) 一 1， 2—シクロオクタンジオール
Figure imgf000230_0002
シクロォクテン （4. 1 g) をァセトニトリル （45ml) と水 （15m l ) に溶解し、 N—メチルモルホリン N—ォキシド （5. 15 g) 、 マイクロ力 プセル化 1¾酸化オスミウム （l g， 10%四酸化オスミウム含有） を加え、 40 - 50°Cで 21時間攪拌した。 不溶のマイクロカプセル化オスミウムを濾去し、 P T/JP2003/016783
ァセトニトリルで洗浄した。 濾液を減圧下濃縮後、 残さをシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸
ェチル エステル =1 ： 1) で精製し、 標題化合物 （4. 97 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 48— 1. 58 (6H, m) , 1. 64— 1. 75 (4H, m) , 1. 86— 1. 96 (2Η, m) , 2. 28 (2H， d， J =2. 9Hz) , 3. 90 (2H， d， J = 8. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 145 (M + H) +.
[参考例 76] (1R*， 2 S*) - 1, 2—ジアジドシクロオクタン
Figure imgf000231_0001
c i s— 1， 2—シクロオクタンジオール （4. 82 g) を塩化メチレン （6 Om l ) に溶解し、 トリェチルァミン （27. 7m l ) を加え、 容器内をァルゴ ン置換した後、 一 78でに冷却し、 塩化メタンスルホニル （7. 7ml , 100 mmo 1) を滴下した。 同温で延べ 1時間攪拌した後、 0°Cで 1時間攪拌後、 反 応液に水を加え分液し、 有機層を水、 0. 5規定塩酸水溶液、 水、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去 し、 残さを N, N—ジメチルホルムアミド （80m l) に溶解し、 アジ化ナトリ ゥム （13. 0 g) を加え、 65 °Cで 19時間攪拌した。 反応液にジェチルエー テル、 水を加えて分液し、 ジェチルエーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残 さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =6 ： 1) で精製し、 標題化合物 （4. 85 g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 49 - 1. 64 (6H, m) , 1. 67— 1. 78 (2H， m) , 1. 81 - 1. 97 (4H, m) ， 3. 74-3。 76 (2 H， m) .
[参考例 77] (1R*, 2 S*) — 1， 2—シクロオクタンジァミン 塩酸塩
Figure imgf000232_0001
参考例 76で得た化合物 （4. 85 g) をエタノール （55m l) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （50%水分含有、 3. 0 g) を加え、 水素 （4. 5気圧 ) 雰囲気下で 21時間攪拌した。 触媒を濾去し、 濾液に 1規定塩酸エタノール溶 液 （50ml) を加え、 溶媒を減圧下留去した。 残さに酢酸 ェチル エステル を加え、.生じた沈殿を濾取し、 標題化合物 （4. 14g) を得た。
Ή-NMR (DM SO) 6 : 1. 51 (6H, b r . s) , 1. 69 (2H, b r . s) , 1. 79 - 1. 99 (4H, m) , 3. 68 - 3. 70 (2H， m ) , 8. 66 (6H, b r . s) . , MS (ES I) m/z : 143 (M + H) +.
[参考例 78] N— [ (1 R*, 2 S*) 一 2—アミノシクロォクチル] 一 5—ク ロロインド一ルー 2—力ルポキサミド 83
Figure imgf000233_0001
参考例 59と同様な方法で、 参考例 77で得た化合物から標題化合物を得た。
MS (ES I) mZz : 320 (M + H) +.
[参考例 79] ( 1 R*, 2 R ー 4ーメトキシー 1， 2—シクロペンタンジォ ール （4位の立体異性体の混合物）
Figure imgf000233_0002
3—シクロペンテン— 1一オール （1. 68 g) およぴヨウ化メチル （1. 2 5ml) をテトラヒドロフラン （20 ml) に溶解した溶液に 60 %水素化ナト リウム （800mg) を氷冷下で少しずつ加え、 室温で終夜攪拌した。 この反応 液に水およびジェチルエーテルを加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシゥム で乾燥し、 溶媒を氷冷下減圧下留去して、 粗製の 4ーメトキシー 1ーシクロペン テンを得た。
得られた 4ーメトキシー 1ーシクロペンテンに室温で 88 %ギ酸 （90ml) および 30%過酸化水素 （3. 17ml) を加え、 室温で終夜撹拌した。 減圧下 反応液を濃縮し、 残さに 35%水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応液をアル力 リ性にし、 5 0°Cで 1 0分間撹拌した。 室温まで冷却し、 酢酸 ェチル エステ ルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン = 1 ： 19) で精製 し、 標題化合物 （1. 21 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 6 5 - 1. 85 (2Η, m) ， 2. 1 5 - 2. 30 (2H, m) , 3. 28 (3Η, s) ， 3. 90 -4. 00 (2H, m) ， 4. 26 (1H, b r. s) .
[参考例 8 0] (1 R*, 2 R*) - 1 , 2—ジアジドー 4—メトキシシクロペン タン （ 4位の立体異性体の混合物）
Figure imgf000234_0001
参考例 7 9で得た化合物 （1. 2 1 g) およびトリェチルァミン （7. 66m 1 ) を塩化メチレン （20m l ) に溶解し、 一 78°Cで塩化メタンスルホニル （ 2. 1 3m l ) を 20分間かけて滴下した。 滴下終了後、 0°Cまで昇温して 80 分間撹拌し粗製の （1 R*, 2 R*) - 1 , 2—ビス （メタンスルホニルォキシ） 一 4ーメトキシシクロペンタンを得た。 これを N, N—ジメチルホルムアミド （ 20m l ) に溶解し、 アジ化ナトリウム （3. 57 g) を加えて 65 で 22時 間加熱攪拌した。 さらにアジ化ナトリウム （3. 57 g) を加えて 70 °Cで 2日 間撹拌した。 反応液を放冷し、 水およびジェチルェ一テルで分液した後、 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =2 ： 1) で精製し、 標 P2003/016783
題化合物 （584mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 1 s) δ ： 1. 65 - 1. 80 (2Η, m) , 2. 05-2. 18 (1H, m) , 2. 25 - 2. 40 (1H, m) ， 3. 21 (3H, s) ， 3. 55 - 3. 65 ( 1 H, m) , 3. 75 - 3. 90 ( 2 H, m) ,
[参考例 81] (1 R*. 2 R*) — 4ーメトキシ— 1， 2—シクロペンタンジァ ミン 塩酸塩 （4位の立体異性体の混合物）
Figure imgf000235_0001
参考例 80で得た化合物 （584mg) をエタノールに溶解し、 10%パラジ ゥム炭素 （321mg) を加えて常温常圧で 2日間水素添加した。 触媒をろ去し た後、 濃縮し、 残さに 1規定塩酸エタノール溶液および酢酸 ェチル エステル を加えて濃縮して標題化合物 （488mg) を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 72—1. 83 (1 H, m) , 1. 91 ~ 2. 03 (lH， m) , 2. 07-2. 18 ( 1 H, m) , 2. 37 - 2. 50 ( 1 H， m) ， 3. 19 (3H， s) , 3. 55 - 3. 75 (2H， b r) , 3. 8 5-3. 95 (1H, m) , 8. 60 -8. 90 (6H, b r) .
MS (E S I ) m/z : 261 (2M + H) +.
[参考例 82] N- [ (1 R*. 2 *) 一 2—アミノー 4—メトキシシクロペン チル] — 5—クロ口インド一ルー 2—力ルポキサミド （4位の立体異性体の混合 物）
Figure imgf000236_0001
一一:一 ：
参考例 8 1で得た化合物 （470mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （5 m l ) に懸濁し、 トリェチルァミン （0. 966m l ) および 5—クロ口インド 一ルー 2—力ルボン酸 p—二トロフエニル エステル （805mg) を加えて 室温で 4日間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 塩化メチレンおよび飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液を加えて分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノ ール：塩化メチレン = 1 ： 9) で精製して標題化合物 （268mg) を得た。
[参考例 8 3 ] ( 1 R 2 R*) —4一 [ (ベンジルォキシ〉 メチル] — 1, 2 —シク口ペン夕ンジオール （4位の立体異性体の混合物） 厂 0CH2Ph
参考例 79と同様の方法により、 4ーヒドロキシメチル— 1ーシクロペンテン ( J . He t e r o c y c 1. C h e m. , 1 989年， 26巻， 45 1頁） を ベンジルブ口マイドを用いてベンジル化した後、 ぎ酸一過酸化水素により標題化 合物を得た。
Ή-NM (CDC 13) δ ： 1. 44—1. 52 (1H, m) ， 1. 77— 1 85 (lH， m) , 1. 89 - 1. 97 (lH， m) ， 2. 25 - 2. 35 (1 H， m) , 2. 46 - 2. 58 (1H, m) , 3. 40— 3. 50 (2H， m) 3. 89 ( 1 H, b r. s ) , 4. 08 ( 1 H, b r . s ) , 4. .54 (2 H, s) , 7. 27 - 7. 39 (5H, m) .
MS (FAB) mZz : 223 (M + H) +.
[参考例 84] (1R*， 2 R*) —4一 [ (ベンジルォキシ） メチル] ー1， 2
2
；ン （4位の立体異 3 5性体の混合物）
Figure imgf000237_0001
参考例 80と同様の方法により、 参考例 83で得た化合物 （から （1R*, 2 R*) — 4一ベンジルォキシメチル一 1 , 2—ジアジドシクロペンタンを得た。 精製することなく、 参考例 81と同様の方法にて標題化合物を得た。
[参考例 85] N— { (1 R*, 2 R*) 一 2—アミノー 4一 [ (ベンジルォキシ ) メチル] シクロペンチル} — 5—クロ口インドールー 2—カルポキサミド （4 位の立体異性体の混合物）
Figure imgf000238_0001
参考例 59と同様の方法で、 参考例 84で得た化合物から標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 07— 1. 15 (0. 5H, m) ， 1. 26 - 1. 35 (0. 5 H, m) , 1. 7 - 1. 55 (0. 5 Η, m) , 1. 61 - 1. 79 (lH， m) , 1. 83— 1. 92 (0. 5Η, m) , 1. 99 一 2. 10 (0. 5H, m) , 2. 12-2. 20 (0. 5Η, m) , 2. 27 -2. 40 (1Η, m) , 3. 10-3. 20 (lH， m) ， 3. 33— 3. 3 9 (2H， m) , 3. 81 -3. 92 (1H， m) ， 4. 48 (2H, s).， 7. 13- 7. 20 (2H, m) , 7. 22 - 7. 39 (5H， m) , 7. 43 (1 H， d, J = 8. 5Hz) ， 7. 69 ( 1 H, d， J = 2. 2Hz) , 8. 34
(1H, t， J = 7. 1Hz) .
MS (FAB) m/z : 398 (M + H) +.
[参考例 86] (1 R*, 3 R*, 6 S*) 一 7—ォキサビシクロ [4. 1. 0] へ ブタン一 3—力ルボン酸 ェチル エステル COOEt
Figure imgf000239_0001
(1 R*, 4R*, 5 R*) 一 4一ョード一 6—ォキサビシクロ [3. 2. 1] ォ ク夕ン一 7—オン （J. O r g. C h e m. , 1996年， 61巻， 8687頁 ) (14. 3 g) をエタノール （130ml) に溶解し、 氷冷下 2規定水酸化ナ トリウム水溶液 （34. 5m l) を加えた後、 室温で 7時間攪拌した。 溶媒を減 圧下留去し、 残さに水を加えて塩化メチレンで抽出した後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、'残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸 ェチル エステル =83 ： 17) で精製し、 標題化合物 （6. 54 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 : 1. 25 (3H, t , J = 7. 1Hz) , 1. 5 0 - 1. 70 (2Η, m) , 1. 7 1— 1. 82 (1 H, m) , 2. 08— 2. 28 (4H， m) , 3. 16 (2H, s) , 4. 12 (2H, q, J = 7. 1H z) .
[参考例 87] (1 R*， 3 S*， 4 S*) — 3—アジドー 4ーヒドロキシシクロへ キサンカルボン酸 ェチル エステル COOEt
Figure imgf000240_0001
OH
参考例 86で得た化合物 (13. 6 g) を N， N—ジメチルホルムアミド (1 00m l) に溶かし、 室温にて塩化アンモニゥム （6. 45 g) 、 アジ化ナトリ ゥム （7. 8 g) を順次加えた後、 75°Cで 12時間攪拌した。 溶媒を 3分の 1 程度まで濃縮し、 水および酢酸 ェチル エステルで希釈し、 3分間攪拌した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 下瑢媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 4) で精製し、 標題化合物 （15. 8 g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ : 1. 28 (3H, t , J = 7. 1Ηζ) ， 1. 3 7— 1. 67 (2H, m) ， 1. 86— 1. 95 ( 1 H, m) , 2. 04-2. 18 (2H, m) , 2. 32— 2. 43 (1H, m) ， 2. 68 - 2. 78 (1 H， m) ， 3. 40 - 3. 60 (2H, m) , 4. 17 (2H， q, J = 7. 1 Hz) .
[参考例 88] (1 R*, 3 S*, 4 S*) — 3— [ ( t e r t—ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] —4ーヒドロキシシクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル COOEt
BocNH
参考例 87で得た化合物 （10 Omg) およびジー t e r t—プチルジカルポ ナ一ト （133mg) を酢酸 ェチル エステル （12ml) に溶解し、 触媒量 の 10%パラジウム炭素を加え、 水素気流下室温で 12時間攪拌した。 不溶物を ろ過した後、 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1) で精製し、 標題化合物 （145 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 1 (5 : 1. 28 (3H, J = 7. 1 Hz) , 1. 4
5 (9H, s) , 1. 38 - 1. 57 (2H， m) , 1. 86 - 1. 95 ( 1 H, m) , 2. 05-2. 17 (1H, m) ， 2. 29 - 2. 39 (2H， m) , 2.
61 -2. 68 (1H, m) ， 3. 25 - 3. 66 (3H, m) , 4. 17 (2 H, q, J = 7. 1Hz) ， 4. 53 (1H， b r. s) .
[参考例 89] (1 R*, 3 S*， 4 R*) — 4一アジド— 3— [ ( t e r t—ブト キシカルポニル) ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステルおよ び （1 R*, 3 S*, 4 S*) — 4一アジドー 3— [ ( t e r t _ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル Bo
Figure imgf000242_0001
参考例 88で得た化合物 （ 16 g ) およびトリェチルァミン （38ml) を塩 化メチレン （150ml) に溶解し、 — 78°Cに冷却後、 同温にて塩化メタンス ルホニル （13ml) を滴下した。 同温にて 15分間攪拌した後、 0°Cまで昇温 し 30分間、 さらに室温で 2時間攪拌した。 0. 1規定塩酸を加え塩化メチレン で希釈した後、 有機層を分離し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 粗製の （ 1 R*， 3 S*, 4 S*) - 3- [ (t e r t一ブトキシカルポニル） ァミノ] —4 一 [ (メチルスルホニル） ォキシ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステ ルを得た。
上記生成物を N， N—ジメチルホルムアミド （100m l) に溶解し、 室温に てアジ化ナトリウム (18 g) を加え、 75°Cまで昇温して 12時間攪拌した。 溶媒を 3分の 1程度まで濃縮し、 水および酢酸 ェチル エステルで希釈し 3分 間攪拌した。 有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 4) で精製し、 標題化合物 [ (1 R*， 3 S*, 4R ) 一体、 6. 74 g] および [ ( 1 3 S*, 4 S*) —体、 1. 32 g] を得た。
(1 R*, 3 S*, 4R*) 一体：
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 26 (3Η, t , J = 7. 1Hz) , 1. 4 5 (9H, s) , 1. 38 - 2. 33 (6H， m) , 2. 57 - 2. 68 (1H, m) , 3. 77 -4. 20 (4H, m) , 4. 63 ( 1 H, b r . s) .
(1 R*, 3 S*, 4S*) 一体：
Ή-NMR (CDC 13) δ : 1. 27 (3H, t , 1 = 7. 1 Hz) , 1. 4
6 (9H, s) , 1. 53 - 2. 30 (6H, m) ， 2. 50 - 2. 65 ( 1 H, m) , 3. 42 - 3. 72 (2 H, m) ， 4. 1 5 (2H, q. J = 7. 1 Hz
) ， 4. 67 (1 H, b r . s) .
[参考例 90] (1 R*， 3 S*， 4R*) —4一アミノー 3— [ ( t e r t—ブト キシカルボニル) ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
COOEt
Figure imgf000243_0001
参考例 8 9で得た （ 1 R*, 3 S *, 4 R*) — 4—アジドー 3— [ ( t e r t— ブトキシカルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル （ 5. 4 g) をエタノール （1 0m l ) および酢酸 ェチル エステル （10m l ) の混合溶媒に溶解し、 触媒量の 1 0 %パラジウム炭素を加え、 水素気流下室温 にて 2 0時間攪拌した。 不溶物をろ過した後、 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 (4. 7 g) を得た。
[参考例 9 1] (1 R*5 3 S*， 4R*) — 3— [ ( t e r t—ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] 一 4_ { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミ ノ} シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル BocHN
Figure imgf000244_0001
参考例 90で得た化合物 （4. 62 g) を塩化メチレン （50m l) に溶解し、 室温にて 5—クロ口インドール— 2—力ルボン酸 （3. 63 g) 、 1—ヒドロキ シベンゾトリアゾ一ル 1水和物 (2. 43 g) 、 1― (3—ジメチルァミノプロ ピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （3. 45 g) を加え、 12時間攪 拌した。 反応液に 0. 1規定塩酸水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出した後、 有 機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （酢酸 ェチル エステル：へキサン =2 ： 3) で精製し、 標題化合物 （5. 3 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 26 (3Η, t , J = 7. 1Hz) , 1. 4 3 (9H, s) , 1. 35 -2. 46 (7H， m) , 3. 91—4. 02 (1H， m) , 4. 10-4. 22 (2H, m) ， 4. 79 (1H, b r . s) , 6. 7 9 ( 1 H, s) , 7. 18-7. 40 (2H, m) , 7. 59 (1H, s) , 8. 00 (1H, b r . s) , 9. 13 (1H, b r . s) .
[参考例 92] (1 S， 3 S, 6 R) 一 7—ォキサビシクロ [4. 1. 0] ヘプ タン— 3—力ルボン酸 ェチル エステル
(1 S, 4 S, 5 S) —4ーョードー 6—ォキサビシクロ [3. 2. 1] ォク タン一 7—オン （J. O r g. Ch em. , 1996年， 61巻， 8687頁） (89. 3 g) をエタノール （8 1 0m l ) に懸濁し、 2規定水酸化ナトリウム 水溶液 （2 1 3m l) を加えた後、 室温で 3時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに水を加え、 塩化メチレンで抽出した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸 ェチル エステル = 1 7 ： 3) で精製し、 標題化合物 （41， 3 g) を得 た。
[ ] D 25=— 58 ° (c = l. 0, クロ口ホルム） -
[参考例 93] (1 S, 3 R, 4R) — 3—アジド— 4—ヒドロキシシクロへキ サンカルボン酸 ェチル エステル
参考例 92で得た化合物 (41 g) を N， N—ジメチルホルムアミド (300 m l) に溶かし、 室温にて塩化アンモニゥム （19. 3 g) 、 アジ化ナトリウム
(23. 5 g) を順次加えた後、 76°Cで 1 3時間攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を濃縮し、 残さに先のろ取物を入れ、 水を加え溶解した。 酢酸 ェチル ェ ステルで抽出し、 有機層を水および飽和食塩水で洗净した後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （51. 5 g) を得た。
[ ] D 25=+8° (c = l. 0， クロ口ホルム）
[参考例 94] (1 S, 3 R, 4R) —3— [ (t e r t—ブトキシカルポニル ) ァミノ] 一 4—ヒドロキシシクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
参考例 93で得た化合物 (5 1. 2 g) およびジー t e r t一プチルジカルポ ナート （68. 1 g) を酢酸 ェチル エステル （ 1 000m l) に溶解し、 5 %パラジウム炭素 （5. 0 g) を加え、 室温下水素圧 7 k gZ cm2で終 攪拌 した。 不溶物をろ過した後
、 溶媒を減圧下濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン ：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1→3 ： 1) で精製し、 へキサンを加え固化し、 標題化合物 （46. 9 g) を得た。
[o;] D 25=+ 25 ° (c = l. 0, クロ口ホルム） . 3016783
[参考例 95] (I S, 3 R, 4 S) 一 4 _アジドー 3— [ ( t e r t—ブトキ シカルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステルおよび （ I S, 3 R, 4R) — 4—アジド— 3— [ ( t e r t—ブトキシカルポニル） ァ ミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
参考例 94で得た化合物 （53. 5 g) およびトリェチルァミン.（1 3 Oml ) を塩化メチレン （50 Om l) に溶解し、 — 10〜― 15°Cに冷却下に塩化メ タンスルホニル （42m l) を 20分間かけて滴下した。 同温にて 20分間攪拌 した後、 室温まで 2時間を要して昇温した。 反応液を 0°Cに冷却し、 0. 5規定 塩酸 (800ml) を滴下して、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去し、 粗製の （1 S， 3R， 4R) — 3— [ (t e r t—ブ トキシカルポニル） ァミノ] 一 4_ C (メチルスルホニル） ォキシ] シクロへキ サンカルボン酸 ェチル エステルを得た。
上記粗製の化合物を N, N—ジメチルホルムアミド （335m l) に溶解し、 アジ化ナトリウム （60. 5 g) を加え、 67〜75°Cで 1 6時間攪拌した。 反 応液をろ過し、 ろ液を濃縮して 25 Om lの溶媒を留去した。 残さと先のろ取物 を合わせ、 水に溶解し、 酢酸 ェチル エステルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 :
4) で精製し、 標題化合物の （I S, 3R, 4S) 一体 （1 8. 4 g) および標 題化合物の （I S, 3R, 4R) 一体、 （3. 3 g) を得た。 （1 S， 3R, 4
5) 一体： [a] D 25=+ 62 ° (c=l. 0, クロ口ホルム） .
(1 S, 3 R, 4R) 一体： [a] D 25=- 19° (c = 1. 0， クロ口ホルム） . [参考例 96] (1 S, 3 R, 4 S) —4—アミノー 3— [ (t e r t—ブトキ シカルボニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
参考例 95で得た化合物 （4. 0 g) をエタノール （15 Om l) および酢酸 ェチル エステル （1 50ml) の混合溶媒に溶解し、 5%パラジウム炭素 （ 0. 5 g) を加え、 水素雰囲気下 （5 k g/ cm2) 室温にて 1 7時間攪拌した。 不溶物をろ去した後、 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （4. 2 g) を得た。
[参考例 97] (1 S, 3 R, 4 S) — 3— [ (t e r t—ブトキシカルボニル ) ァミノ] ー4一 { [ (5—クロ口インドールー 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ } シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000247_0001
参考例 96で得た化合物 （4. 2 g) を塩化メチレン （50m l ) に溶解し、 室温にて 5 _クロ口インド一ルー 2—力ルボン酸 （3. 33 g) 、 1—ヒドロキ シベンゾトリアゾール 1水和物 （2. 52 g) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロ ピル） _ 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （3. 1 5 g) を加え、 12時間攪 拌した。 反応液に 0. 1規定塩酸水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出した後、 有 機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 1) で精製し、 標題化合物 （4. 36 g) を得た。
[ D=—27° (c = l. 0, クロ口ホルム） .
[参考例 98] (1 R*, 3 S*, 4R*) — 3— [ (t e r t—ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] —4一 { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキサンカル ボン酸 ェチル エステル t
Figure imgf000248_0001
参考例 9 1と同様な方法で、 参考例 90で得た化合物と参考例 1 0で得た化合 物から標題化合物を得た。
[参考例 99] 3—シクロへキセン一 1—カルボン酸 ベンジル エステル CH2Ph
Figure imgf000248_0002
(土） 一 3—シクロへキセン一 1一力ルボン酸 （50 g) を N, N—ジメチル ホルムアミド （550m l ) に溶解し、 氷冷下トリエチルァミン （1 70m l ) 、 ベンジルブロミド （6 1m l) を加え室温で 1 2時間攪拌した。 水を加え、 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1) で精製し、 標題化合物 （ 70. 8 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 66 - 1. 76 (1 H, m) , 2. 00— 2. 1 3 ( 3 H, m) , 2. 27 - 2. 29 (2H， m) , 2. 58 - 2. 65 ( 1 H, m) , 5. 13 (2H， s) , 5. 66 (2H， b r . s) , 7. 29-7 38 ( 5 H, m) .
[参考例 100] (1R*， 3S*， 6 S*) 一 7—ォキサビシクロ [4. 1. 0] ヘプタン— 3—カルポン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000249_0001
参考例 99で得た化合物 （40g) を塩化メチレン （ 500ml) に溶解し、 氷冷下 m—クロ口過安息香酸 （86 g) を加え 2時間攪拌した。 10%チォ硫酸 ナトリウム水溶液を加え 20分間攪拌した後、 有機層を分離し、 飽和炭酸水素ナ トリゥム溶液および飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸 ェチ ル エステル：へキサン =1 ： 9) にて精製し、 標題化合物 （23. 4g) と （ 1 R*, 3 R*, 6 S*) —7—ォキサビシクロ [4. 1. 0] ヘプタン一 3—カル ポン酸 ベンジル エステル （12. 1 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 1. 39 - 1. 49 (1H, m) , 1. 75-1. 82 (1H, m) , 1. 90 - 2. 04 (3H， m) , 2. 30 (1Η, d d, J = 14. 9, 4. 9Hz) , 2. 54-2. 61 (1H, m) ， 3. 12-3. 14 (1 H, m) , 3. 22 - 3. 24 (1 H, m) , 5. 12 (2H, s) , 7. 30 - 7. 39 (5H， m) .
MS (FAB) m/z : 233 (M + H) +.
[参考例 101] (1RV 3 S*, 4 S*) 一 4一アジドー 3—ヒドロキシシクロ へキサ ンカルボン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000250_0001
参考例 100で得た化合物 .（52. 3 g) を N， N—ジメチルホルムアミド ( 1000ml) に溶解し、 塩化アンモニゥム （21. 9 g) 、 アジ化ナトリウム
(18. 1 g) を加え 70°Cに加熱して 24時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに水を加え、 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄 した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 標題化合物 （ 61. 8 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 5 1— 1. 66 (2H, m) ， 1. 91— 1. 98 ( 1 H, m) ， 2. 07- 2. 10 (1H， m) , 2. 27 - 2. 32 (1 H, m) , 2. 51 -2. 52 ( 1 H， m) ， 2. 81 -2. 86 ( 1 H， m) ， 3. 30— 3. 36 (1 H, m) , 3. 70 - 3. 75 (1 H, m) , 5. 13 (2H, s) , 7. 30 - 7. 39 (5H， m) .
[参考例 102] (1 R*, 3 S*, 4 S*) — 4— [ ( t e r t—ブトキシカルボ ニル） ァミノ] 一 3—ヒドロキシシクロへキサンカルボン酸 ベンジル エステ ル Ph
Figure imgf000251_0001
参考例 101で得た化合物 （5. 27 g) をテトラヒドロフラン （25m l ) に溶解し、 トリフエニルホスフィン （5. 53 g) および水 （0. 55ml) を 加え室温で 20時間攪拌した。 反応液に、 ジー t e r t—プチルジカーボナート (4. 82 g) を加え、 さらに 2時間攪拌を続けた。 溶媒を減圧下留去し、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸 ェチル エステル =2 ： 1 ) で精製し、 標題化合物 （6. 22 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 44 (9 Η, s) ， 1. 59 - 1. 66 (2 H， m) , 1. 88 - 2. 00 (2H, m) ， 2. 29 - 2. 32 ( 1 H， m) , 2. 80 - 2. 85 (1H, m) , 3. 02 ( 1 H, b r . s) , 3. 42 (1 H, b r . s ) , 3. 59 - 3. 65 ( 1 H, m) ， 4. 56 ( 1 H, b r . s ) , 5. 12 (2H, q, J = 12. 5Hz) , 7. 30— 7. 38 ( 5H, m ) .
MS (FAB) m/z : 350 (M + H) +.
[参考例 103] ( 1 R*, 3 S*, 4 S*) — 4— [ ( t e r t—ブトキシカルポ ニル） ァミノ] 一 3—ヒドロキシシクロへキサンカルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000252_0001
参考例 102で得た化合物 （2. 54 g) を酢酸 ェチル エステル （15m
1 ) に溶解し、 触媒量の 10%パラジウム炭素を加え水素気流下室温で 20時間 攪拌した。 触媒をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮し、 （1 R*, 3 S*, 4 S*) 一 4一
[ (t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] 一 3—ヒドロキシシクロへキサン カルボン酸を無色油状物として得た。 これをメタノール （8ml) とトルエン （
15m l ) の混合溶液に溶解し、 氷冷下 2規定トリメチルシリルジァゾメタンへ キサン溶液 （10m l) を加え室温にて 30分間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル = 1
： 1) で精製し、 標題化合物 （1. 82 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 4 (9 H, s) , 1. 36— 2. 32 (7 H, m) , 2. 74~ 2. 82 (1H， m) , 3. 04 ( 1 Η, b r. s) , 3.
33 - 3. 47 (1 Η, m) , 3. 55 - 3. 65 ( 1 H, m) , 3. 68 (3 H, s) ， 4. 56 (1H， b r . s) .
MS (FAB) m/z : 274 (M + H) +.
[参考例 104] (1 R*, 3 R*， 4 S*) — 3—アジドー 4一 [ ( t e r t—ブ トキシカルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル お よび （1 IT, 3 S*, 4S*) — 3—アジドー 4一 [ (t e r t—ブトキシカルポ ニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000253_0001
参考例 103で得た化合物 '（ 1. 81 g) を塩化メチレン （36m 1 ) に溶解 し、 一 78°Cにてトリェチルァミン （4. 6m l) 、 塩化メタンス ホニル （1. 63m l ) を加え、 30分間後 0°Cまで昇温し、 さらに 30分間攪拌した。 1規 定塩酸を加え、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 粗製の （1 R*， 3 S 4 S') 一 4一 [ ( t e r t一ブトキシカルボニル) ァミノ] 一 3— [ (メチルス ルホニル） ォキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルを得た。
上記粗製の化合物を N， N—ジメチルホルムアミド （23ml) に溶解し、 アジ 化ナトリウム （1. 29 g) を加え、 70°Cに加熱して 12時間攪拌した。 反応 液に水を加え、 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し た後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 3 ： 17) で精製し、 （1 R*, 3 S*, 4 S*) — 3—アジドー 4一 [ ( t e r t—ブトキシ 力ルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （85mg ) と （1 R*， 3R*， 4 S*) 一 3—アジ.ドー 4一 [ ( t e r t一ブトキシカルボ ニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （590mg) を 得た。
( 1 R*, 3 *, 4 S*) —体： 1 H— NMR (CDC 13) 6 ： 1. 5 (9H, s) , 1. 35 - 2. 35 (7H, m) , 2. 45— 2. 55 ( 1 H, m) , 3. 73 (3 H, s) , 3. 67 - 3. 84 (2H, m) ， 4. 70 (1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 299 (M + H) +.
(1 R*, 3 S*, 4 S*) —体： 'H— NMR (CDC 13) (5 : 1. 45 (9H, s) , 1. 56 - 2. 25 (7H, m) , 2. 68 - 2. 80 (1 H, m) , 3. 70 (3 H, s) ， 3. 48 - 3. 68 (2H, m) ， 4. 56 ( 1 H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 299 (M + H) +.
〔参考例 105] (1 R*， 3 R*, 4 S*) —3—アミノー 4一 [ (t e r t—ブ トキシカルボニル) ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル
COOMe
H,
NHBoc 参考例 104で得た （ 1 R*， 3 R*, 4 S*) 化合物 （ 230 m g ) を酢酸 ェ チル
エステル （8m l) に溶解し、 触媒量の 10%パラジウム炭素を加え、 水素気流 下 20時間攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮し、 標題化合物 （22 Omg) を得た。
[参考例 106] (1 R*, 3R*， 4S ー 4一 [ (t e r t—ブトキシカルボ ニル） ァミノ] — 3— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4一 c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シク口へキサン力 ルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000255_0001
参考例 9 1と同様の方法で、 参考例 105で得た化合物と参考例 1 0で得た化 合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CD C 13) δ 1. 46 (9 Η, s) , 1. 53— 1. 95 (5 H， m) , 2. 1 7- 2. 24 (1H， m) , 2. 50 (3H， s) , 2. 50 —2. 53 (1H, m) ， 2. 80 - 2. 96 (4H, m) ， 3. 67 (3H, s) , 3. 69 - 3. 74 (lH， m) , 4. 10 (2H， b r . s) , 4. 8 8 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) mZz : 453 (M + H) +.
[参考例 1 07] ( 1 R*, 3R*， 4 S*) — 4一 [ ( t e r t—ブトキシカルポ ニル) ァミノ] - 3 - { [ (5—クロ口インドールー 2—ィル) 力ルポニル] ァ ミノ } シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル
COOMe
Figure imgf000255_0002
参考例 9 1と同様の方法で、 参考例 1 05で得た化合物から標題化合物を得た Ή-NMR (CDC 1 ,) (5 : 1. 3 3 (9H, s) , 1. 42 - 2. 47 (6 H, m) , 2. .78 - 2. 88 ( 1 H， m) ， 3. 70 ( 3 H, s ) , 3. 86 -4. 15 (2H, m) , 4. 65-4. 75 (1 H, m) ， 6. 86 (1H, b r . s) , 7. 18— 7. 38 (2H， m) , 7. 57-7. 61 (1H, m ) , 8. 32 (1H， b r . s) . MS (ES I) m/z : 450 (M + H", [参考例 108] (1 S， 3 R, 6 R) — 7—ォキサビシクロ [4. 1. 0] へ ブタン一 3—力ルボン酸 ベンジル エステル
1) 参考例 99と同様の方法で、 （1 R) — 3—シクロへキセン一 1一力ルボン 酸 （ J . Am. Ch em. S o c, 1978年, 100巻， 5199頁） から、
(1 R) — 3—シクロへキセン一 1一力ルボン酸 ベンジル エステルを得た。
2) 参考例 100と同様の方法で、 上記の生成物から標題化合物を得た。
MS (FAB) m/z : 233 (M + H) +.
[参考例 109] (1 , 3 S， 4 S) — 4一 [ ( t e l- t—ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] 一 3—ヒドロキシシクロへキサンカルボン酸 ベンジル エステル
1 ) 参考例 101と同様の方法で、 参考例 108で得た化合物から、 （ 1 R , 3 S, 4 S) 一 4一アジドー 3—ヒドロキシシクロへキサンカルポン酸 ベンジル エステルを得た。
2) 参考例 102と同様の方法で、 上記の生成物から標題化合物を得た。
MS (FAB) m/z : 350 (M + H) +.
[参考例 110] (1 R， 3R， 4 S) — 3—アジドー 4ー [ (t e r t—ブト キシカルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ベンジル エステル H2Ph
Figure imgf000256_0001
NHBoc 16783 参考例 1 04と同様の方法で、 参考例 109で得た化合物から標題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9Η, s) , 1. 52— 1. 66 (2 H， m) , 1. 83-2. 01 (3H， m) , 2. 20 - 2. 28 (1 H， m) , 2. 51 -2. 54 (1H, m) , 3. 77 (2H, b r . s) , 4. 70 (1 H， b r . s) , 5. 15 (2H, AB q, J = 12. 2Hz) , 7. 33-7. 38 (5H, m) .
MS (FAB) m/z : 375 (M + H) +.
[参考例 1 1 1] (1 R, 3R， 4S) — 3—アジドー 4— [ ( t e r t—ブト キシカルボニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル
COOMe
Figure imgf000257_0001
参考例 1 10で得た化合物 （3. 5 g) をテトラヒドロフラン （130 m l) 、 水 （16m l) に溶解し、 氷冷下水酸化リチウム （291mg) を加え、 10分 間後室温に戻し 20時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去後得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン = 1 ： 20) に付し、 ( 1 R, 3 , 4S) — 3—アジドー 4ー [ (t e r t _ブトキシカルボニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 （3. 34g) を淡黄色油状物として得た。 これをメタノール （18m l) 、 トルエン （64ml) に溶解し、 氷冷下 2モル トリメチルシリルジァゾメタンへキサン溶液 （6. 1m l) を加え、 10分間後 室温に戻し、 2時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去した後、 残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 4) で精製し、 標題化合物 （3. 35 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 45 (9H, s) ， 1. 57 - 1. 63 (2
H, m) ， 1. 82 - 1. 85 (1 H， m) , 1. 95 - 1. 99 (2H， m) , 2. 20 - 2. 28 (1 H, m) ， 2. 48— 2. 51 (1H, m) ， 3. 73
(3H, s) , 3. 78 (2H, b r . s) , 4. 70— 4. 72. (1 H, m) . MS (FAB) m/z : 299 (M + H) +.
[参考例 1 12] (1R， 3 R, 4 S) -4- [ ( t e r t—ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] ー3— { [ (5—メチル _4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5, 4 - c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキサンカル ボン酸 メチル エステル
COO e
Figure imgf000258_0001
1) 参考例 1 05と同様の方法で、 参考例 1 1 1で得た化合物から、 （1 R, 3 R, 4 S) — 3—アミノー 4_ [ (t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] シ クロへキサンカルボン酸 メチル エステルを得た。
2) 参考例 1 06と同様の方法で、 上記の生成物と参考例 10で得た化合物から 標題化合物を得た。
MS (FAB) m/z : 453 (M + H) +.
[参考例 1 1 3] (1 R*, 2 S*, 5 S*) _ 5—ァミノ力ルポ二ルー 2— { [ ( 5 _クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシルカルバ ミン酸 t e r t—プチル .エステル
Figure imgf000259_0001
参考例 91で得た化合物 （ 590mg) をエタノール （3ml) およびテトラ ヒドロフラン （6ml ) の混合溶媒に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 2. 5m l) を室温にて加え、 12時間攙拌した。 溶媒を留去し、 （1 IT, 3 S*, 4R*) -3- [ ( t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] — 4— { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキサンカルボ ン酸 ナトリウム塩を得た。 これを N, N—ジメチルホルムアミド （4ml) に 懸濁し、 室温にてジ— t e r t—プチルジカルボナート （65 mg) 、 炭酸水 素アンモニゥム （l g) を加え、 18時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 水を 加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （塩化メチレン： メタノール =47 ： 3) で精製し、 標題化合物 （82 mg) を得た。
MS (ES I) m/z : 435 (M + H)
[参考例 1 14] (1 R, 6 S) -6- { [ (ベンジルォキシ） 力ルポ二ル] ァ ミノ } — 3—シクロへキセン一 1—ィルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000260_0001
4ーシクロへキセン— 1， 2—ジァミン 塩酸塩 （4. 0 g) を水 （20ml ) とァセトニトリル （20m l) の混合溶媒に溶解し、 クロ口ぎ酸べンジル （7.
66m l) 、 炭酸カリウム （14. 9 g) を加え、 室温で 3日間攪拌した。 反応 液を水に注ぎ込み、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロ マ卜グラフィ一 （塩化メチレン） で精製し、 標題化合物 （8. 22 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 03 (2Η, m) , 2. 53 (2H, d， J = 17. 1Hz) , 3. 77 (2H， m)'， 5. 03 (2H, q, J = 12. 3 Hz) , 5. 09 (2H, q, J = 12. 3Hz) ， 5. 59 (2H, s) , 7.
32 (1 OH, m) .
MS (ES I) m/z : 381 (M + H) +·
[参考例 1 1 5] (1 R*, 2 S*) -2- { [ (ベンジルォキシ） 力ルポニル] アミノ } — 5—ヒドロキシシクロへキシルカルバミン酸 ベンジル エステル
PhCHク 00Cヽ
Figure imgf000260_0002
参考例 1 14で得た化合物 （1 0 g) を無水テトラヒドロフラン （70m l ) に溶解し、 ポランジメチルスルフィ ド錯体 （7. 4m l) を 0°Cで加え、 徐々に 室温まで昇温し 14時間攪拌した。 反応液に氷を入れ、 過剰のポランを分解し、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （80m l) 、 30 %過酸化水素水 （80m l ) を加え、 そのまま 1時間攪拌した。 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 2 ： 1) で精製し、 標題化合物 （9. 2 g) を得た。
'H— NMR (CDC 13) 6 : 1. 98 ( 1 H, m) ， 2. 0 8 ( 1 H, m) , 2. 3 0 (1H， m) ， 3. 43 (2H, m) , 3. 73 ( 1 Η, m) , 5. 0 6 (6Η, m) , 7. 32 (1 OH, s) .
MS (ES I) m/z ： 399 (M + H) +.
[参考例 1 1 6] (1 R*， 2 S*) 一 2— { [ (ベンジルォキシ） 力ルポニル] アミノ} 一 5—才キソシクロへキシルカルバミン酸 ベンジル エステル
PhCH200C、
Figure imgf000261_0001
一 60°Cで冷却攪拌下、 ォキサリルクロリド （9. 9m l) を塩化メチレン （ 90m l) に溶解した溶液にジメチルスルホキシド （8. 2m l ) を加え、 さら に参考例 1 1 5で得た化合物 （9. 2 g) のテトラヒドロフラン （90m l ) 溶 液を一度に加えた。 1時間後、 一 40°Cまで昇温し、 トリェチルァミン （26m 1 ) を一度に加えた。 そのまま室温まで昇温し、 3時間攪拌した。 反応液を水に 注ぎ込み、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 1) で精製し、 標題化合 物 （8. 0 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 27 - 2. 43 (4H, m) , .2. 78 ( 1 H, d d, J = 14. 4, 3. 9Hz) , 3. 86 (2H, m) ， 5. 08 (4 H, m) , 5. 22 (2H, m) , 7. 32 (10H， m) .
MS (ES I) m/z : 397 (M + H) +.
[参考例 1 1 7] (1 R*, 2 S*) 一 2— { [ (ベンジルォキシ） 力ルポニル] アミノ} 一 5, 5—ジメトキシシク口へキシルカルバミン酸 ベンジル エステ
Figure imgf000262_0001
参考例 1 16で得た化合物 （3. 89 g) をメタノール （15 m l) とテトラ ヒドロフラン （15ml) の混合溶媒に溶解し、 2, 2—ジメトキシプロパン （ 10. 7ml) 、 -トルエンスルホン酸 (187mg) を加え、 室温で 3時間 攪拌した。 溶液を濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸 ェチル エステルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン =1 ： 2) で精製し、 標題化合物 （3. 54g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 30— 1. 41 (4H, m) , 1。 93 (1 H, m) , 2. 38 (1H, m) , 3. 19 (6H， s) ， 3. 46 ( 1 H, m ) , 3. 59 (1H, m) , 5. 03 (2H, q, J = 12. 5Hz) , 5. 0 9 (2H， q, J = 12. 5Hz) , 7. 32 (1 OH, s) .
[参考例 1 18] N— [ (1 R*， 2 S*) - 2—アミノー 4, 4一ジメトキシシ クロへキシル] — 5—クロ口インド一ルー 2—カルボキサミドおよび N— [ (1 R*, 2 S" 一 2—アミノー 5, 5—ジメトキシシクロへキシル] — 5—クロ口 インドールー 2—力ルポキサミド .
Figure imgf000263_0001
参考例 1 1 7で得た化合物 （1. 45 g) をメタノール （12ml ) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （290mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 20時間攪拌 した。 さらに 10%パラジウム炭素 （29 Omg) およびメタノール （1 Oml ) を追加し 8時間攪拌した。 反応液をセライトろ過し、 母液を濃縮後、 残さを N, N—ジメチルホルムアミド （10m l ) に溶解し、 5—クロ口インドールー 2— カルボン酸 （32 Omg) 、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチル カルポジイミド 塩酸塩 （377mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1 水和物 （301mg) 、 N—メチルモルホリン （360m l) を加え、 室温で 1 4時間攪拌した。 反応液を 酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去し、 分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （塩化 メチレン： メタノール = 93 : 7) で分離精製し、 N— [ (1 2 S*) - 2 —アミノー 4, 4ージメトキシシクロへキシル] — 5—クロ口インドール— 2— 力ルポキサミド (または N— [ (1 R 2 S*) — 2—アミノー 5, 5—ジメ卜 キシシクロへキシル] — 5—クロ口インド一ルー 2 _カルポキサミド） （98m g) および N— [ (1 R*, 2 S*) —2—アミノー 5， 5—ジメトキシシクロへ キシル] 一 5 _クロ口インド一ル— 2—力ルポキサミド （または N— [ ( 1 R*, 2 S*) - 2ーァミノ一 4, 4 _ジメトキシシクロへキシル] — 5—クロ口イン ドール— 2—カルボキサミド) (105mg) を得た。
N— [ (1 R*, 2 S*) 一 2—ァミノ一 4， 4—ジメトキシシクロへキシル] ― 5 _クロ口インドール— 2—力ルポキサミド ：
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 45 - 1. 50 (2 H, m) , 2. 06— 2. 1 0 (2H, m) , 2. 34 ( 1 H, d, J = 1 3. 1Hz) , 2. 7 8 ( 1 H, d t , J =2. 9, 1 3. 1Hz) , 3. 1 8 (3H, s) , 3. 23 (3 H, s) , 3. 7 5 - 3. 77 ( 1 H, m) ， 6. 24 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z
) , 6. 79 (1H, s) , 7. 23 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 3 5 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 60 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz
) , 9. 53 (1 H, b r. s) .
MS (ES I) m/z : 352 (M + H) +.
N- [ ( 1 R*, 2 S*) 一 2—アミノー 5, 5—ジメトキシシクロへキシル] 一 5—クロ口インドール—2—力ルポキサミド：
Ή-NMR (CDC 13) 83— 1. 87 (l H， m) , 1. 97— 2.
0 1 ( 1 H, m) ,. 2. 39 (1H, b r， J = 1 3. 2Hz) , 2. 86 - 2. 90 (1H, m) , 3. 22 - 3. 28 (10H， m) , 4. 00 -4. 02 ( 1 H, m) ， 6. 77 ( 1 H， s) , 7. 23 (1 H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 37 (1 H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 6 1 ( 1 H， s) , 9. 49 ( 1 H, b r. s) .
MS (ES I) m/z : 352 (M + H) +.
[参考例 1 1 9] (7R*， 8 S*) - 7 - { [ (ベンジルォキシ） 力ルポニル] ァミノ） — 1, 4 _ジォキサスピロ [4. 5] デク一 8—ィルカルバミン酸 ベ ンジル エステル
Ph
Figure imgf000265_0001
参考例 1 16で得た化合物 （4. 0 g) を無水テトラヒドロフラン （30ml ) に溶解し、 エチレングリコール （5. 6m l) 、 p—トルエンスルホン酸 （1 92mg) を加え、 室温で 17時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液に注ぎ込み、 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 1) で精 製し、 標題化合物 （4. 23 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 65— 1. 71 (4Η, m) ， 2. 00 ( 1 H, m) ， 2. 1 1 ( 1 H, m) ， 3. 49 (1H, m) , 3. 73 ( 1 H, m ) , 3. 93 (4Η, s) , 5. 03 (2Η, q, J = 12. 2Hz) ， 5. 0 8 (2H, q, J = 12. 2Hz) , 7. 32 (1 OH, s) .
MS (ES I) m/z : 441 (M + H) +.
[参考例 120] N- [ (7 R*, 8 S*) 一 7—ァミノ— 1, 4一ジォキサスピ 口 [4. 5] デク _8—ィル] —5—クロ口インドール— 2—カルポキサミドぉ よび N— [ (7 R*, 8 S*) — 8—ァミノ一 1, 4ージォキサスピロ [4. 5] デクー 7—ィル] 一 5—クロ口インドール— 2—力ルポキサミド
Figure imgf000266_0001
参考例 1 18と同様の方法により、 参考例 1 19で得た化合物から、 N— [ ( 7 R*, 8 S*) 一 7—アミノー 1, 4—ジォキサスピロ [4. 5] デク一 8—ィ ル] — 5—クロ口インドール— 2—カルポキサミド （または N— [ (7 R*, 8 S" — 8—ァミノ一 1， 4—ジォキサスピロ [4. 5] デク一 7—ィル] 一 5 —クロ口インドールー 2 _カルポキサミド） および N— [ (7 R*, 8 S*) 一 8 —ァミノ一 1， 4ージォキサスピロ [4. 5] デクー 7 Γル] — 5—クロロイ ンド一ルー 2—力ルポキサミド （または N— [ (7 R*, 8 S*) — 7—ァミノ— 1, 4ージォキサスピロ [4. 5] デク— 8—ィル] — 5—クロ口インド一ルー 2—カルボキサミド） を得た。
N- [ (7 R*, 8 S*) — 8—アミノー 1, 4—ジォキサスピロ [4. 5] デク —7—ィル] — 5—クロ口インドールー 2—カルポキサミド （または N— [ (7 R*， 8 S*) — 7—アミノー 1, 4ージォキサスピロ [4. 5] デクー 8—ィル ] 一 5—クロ口インドール— 2—力ルポキサミド） ：
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 68— 1. 81 (4Η, m) , 2. 1 1 (2 H， m) ， 2. 87 (1H, t d, J = 3. 9, 1 1. 2Hz) , 3. 77 (1 H, m) , 3. 97 (4H, s) ， 6. 27 (1H， d, J = 7. 6Hz) ， 6. 80 (1H, s) , 7. 24 (1H， d， J = 9. 0Hz) , 7. 35 (1H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 6 1 (1H, s) , 9. 47 (b r. s, 1 H) . MS (ES I) m/z : 350 (M + H) +. ,
N— [ (7 R*, 8 S*) — 8—ァミノ— 1, 4—ジォキサスピロ [4. 5] デク _ 7—ィル] 一 5—クロ口インド一ルー 2 _カルポキサミド （または N— [ (7 R*, 8 S" _ 7—アミノー 1, 4—ジォキサスピロ [4. 5] デクー 8 -ィル ] — 5—クロ口インド一ルー 2—力ルポキサミド） ：
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 65 (2Η, m) , 1. 88 ( 1 H, m) , 1. 96 (1Η, m) , 2. 3 1 ( 1 H， dd， J = 1 2. 9, 3. 2Hz) , 2. 96 (1H, m) , 3. 98 ( 1 H， m) , 4. 02 (4H， s) , 4. 1
2 (1H, m) , 6. 77 ( 1 H, s) , 7. 06 ( 1 H, b r. s) , 7. 2
3 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 37 (1 H, d, J = 8. 8. Hz) , 7. 62 ( 1 H, d, 1 = 2. 0Hz) , 9. 49 ( 1 H, b r. s ) . MS (ES I) m/z ： 350 (M + H) +.
[参考例 12 1] (1 R, 6 S) — 6— [ (t e r t—ブトキシカルポニル） ァ ミノ] 一 3—シクロへキセン一 1ーィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エス テル
BocHN
Figure imgf000267_0001
HBoc シス— 4—シクロへキセン一 1, 2—ジァミン 塩酸塩 （4. 0 g) を水 （4 Om l ) およびァセトニトリル （40m l ) に溶解し、 ジ— t e r t—ブトキシ カルボナート （1 1. 8 g) 、 トリェチルァミン （1 2m l ) を加え、 室温で 4. 5時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ込み、 塩化メチレンで抽出し、 塩化メチレン 層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル： へキサン =1 ： 4) で精製し、 標題化合物 （6. 12 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 44 (18 H， s) , 1. 98 (2H, d d, J = 9. 3, 15. 9Hz) , 2. 48 (2H, b r . d, J = 15. 9Hz) ， 3. 66 (2H, b r . s) , 4. 88 (2H, b r . s) ， 5. 58. (2H， d， J = 2. 7Hz) .
[参考例 122] (1 *, 2 S ー 2— [ ( t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] — 5—ヒドロキシシクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル ェ ステル （立体異性体の混合物）
Figure imgf000268_0001
NHBoc
参考例 121で得た化合物 （ 6. 1 g) を無水テトラヒドロフラン （40ml ) に溶解し、 氷冷下にポラン一ジメチルスルフイ ド錯体 （2. 22ml ) を加え、 そのまま徐々に室温まで昇温させながら 16時間攪拌した。 反応液中に氷を加え、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、 30%過酸化水素水 （50ml) を加え、 その まま 2時間室温で攪拌した。 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を飽和食 塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 :.2→2 ： 1) で精製し、 '標題化合物 （6. 1 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 42 (9H, s ) ， 1. 43 (9H， s ) , 1. 83 - 1. 67 ( 5 H， m) , 2. 1 5 ( 1 Η, m) , 2. 22 ( 1 Η， s ) , 3. 34 ( 1 H, m) , 3. 78 ( 1 H， m) ， 4. 1 5 (1H, s ) ， 4. 98 ( 1 H, q, J = 9. 0Hz) ， 5. 02 ( 1 H, q, J = 9. 0Hz) . MS (ES I) m/z : 331 (M + H) +.
[参考例 1 23] (1 R 2 S') 一 2— [ ( t e r t—ブトキシカルボニル) ァミノ] — 5—才キソシクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステ ル
Figure imgf000269_0001
ォキサリルクロリド （8. 2m l) とジメチルスルホキシド （6. 8m l ) を 塩化メチレン （1 00m l ) に溶解し、 _ 60°Cに冷却し、 参考例 1 22で得た 化合物 （立体異性体の混合物) （6. 32 g) のテトラヒドロフラン溶液 （ 80 m l ) 溶液を一度に加え 1時間攪拌した。 — 40°Cまで昇温し、 トリ.ェチルアミ ン （2 1m l ) を加え、 室温まで昇温し、 3時間後水に注ぎ込んだ。 塩化メチレ ンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチ ル エステル：へキサン =1 ： 1) で精製し、 標題化合物 （3. 8 g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 43 ( 9 Η, s) , 1. 44 (9H， s) , 2. 2 4 - 2. 36 (3Η, m) , 2. 3 9 - 2. 44 (2Η, m) , 2. 75
(1 H, d d, J = 14. 6, 2. 9Hz) , 3. 66— 3. 8 1 (2H, m) , 4. 9 5— 4. 90 ( 1 H, m) , 4. 97- 5. 03 ( 1 H, m) .
MS (ES I) mZz : 329 (M + H) +.
[参考例 1 24] (1 R*， 2 S4) - 2 - [ ( t e r t一ブトキシカルポニル) ァミノ] ー5— （メトキシィミノ） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブ チル エステル
NHBoc
Figure imgf000270_0001
NHBoc
参考例 123で得た化合物 （1. 5 g) をメタノール （30m l) に溶解し、 O—メチルヒドロキシルァミン 塩酸塩 （572mg) 、 ピリジン （737ml ) を加え、 室温で 1 7時間攪拌した。 反応液を濃縮後水を加え、 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 4) で精製し、 標題化合物 （1. 52 g ) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 4 (18 H, s) , 1. 64 ( 1 H, m) , 2. 16 (2H, m) , 2. 44 ( 1 Η, m) , 3. 45 - 3. 63 ( 3 Η， m ) , 3. 82 (3Η, s) , 4. 93 ( 1 Η, m) .
MS (ES I) mZz : 358 (M + H)
[参考例 125] ( 1 R*, 2 S*) — 2— [ ( t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] —5— { [t e r t—ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } シクロへ キシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル （立体異性体 A) NHBoc
Figure imgf000271_0001
oc NHBoc 参考例 58と同様の方法により、 参考例 122で得た化合物 （立体異性体の混 合物） から標題化合物を得た。 また、 （1 R*， 23 ー 2— [ (1； 6 ]： 1;—ブ トキシカルポニル） ァミノ] — 5—ヒドロキシシクロへキシルカルバミン酸 t e r t _ブチル エステル （立体異性体 B) を回収した。
Ή-NMR (CD C 13) δ ： 1. 03 (9Η, s) , 1. 39 (9H, s ). , 1. 40 (9Η, s) , 1. 2 ( 1 H, m) , 1. 86 (1H, m) ， 2. 1 3 (1H, m) , 3. 24 (2H, m) , 3. 65 (1H， m) ， 4. 83 (1 H, m) , 7. 37 (1 OH, m) .
[参考例 1 26] ( 1 R»， 2 S*) 一 2— { [ (ベンジルォキシ) 力ルポニル] アミノ} 一 5—ヒドロキシー 5—メチルシクロへキシルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000271_0002
無水塩化セリウム （6. 4 g) をテトラヒドロフラン （50m l) に懸濁し、 アルゴン気流下、 — 78°Cに冷却した。 懸濁液にメチルリチウム溶液 （1. 14 規定ジェチルエーテル溶液、 22. 5 ml) を加え、 一 78°Cで 30分間攪拌し た。 参考例 1 16で得た化合物 （3. 0 g) のテトラヒドロフラン溶液 （50m 1) を一 78°Cで滴下し 30分間攪拌した。 反応液を 3%酢酸水溶液 （100m 1) に注ぎ込み、 ジェテルエ一テル （50m l) を加え、 室温で 10分間攪拌し た。 反応液を酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：クロ口 ホルム =0 ： 100〜1 ： 19) にて 2度精製し、 標題化合物 （立体異性体 A)
(78 Omg) と標題化合物 （立体異性体 B) (1. 1 g) を得た。
立体異性体 A：
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 26 (3Η, s ) , 1. 27 - 2. 08 (6 H， m) , 3. 48 (1H， b r. s) ， 3. 59 ( 1 H, b r . s) , 5. 0 2— 5. 09 (5H, m) , 5. 33 ( 1 H, b r. s) , 7. 30— 7. 32 (1 OH, s)
MS (FAB) mZz : 413 (M + H) +.
立体異性体 B ：
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 25 (3H, s) ， 1. 29 - 2. 07 (6 H, m) , 3. 39 ( 1 H, b r . s) , 3. 82 ( 1 H, b r . s) , 5. 0 2 - 5. 23 (6H, m) , 7. 30 ( 1 OH, s)
MS (FAB) m/z : 413 (M + H) +.
[参考例 127] (3 R*, 4 S*) — 3, 4—ジアミノー 1ーメチルシクロへキ サノール （立体異性体 A) H2
Figure imgf000273_0001
参考例 126で得た化合物 （立体異性体 A) (78 Omg) のメタノール溶液 (100ml) に 10%パラジウム炭素 （35 Omg) を懸濁し、 水素気流下 5 時間攪拌した。 触媒を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 残さを塩化メチレン （1 00m ί) に溶解し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去し、 標題化 合物 （立体異性体 A) (19 Omg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 22 (3H, s) , 1. 25 - 2. 48 (1 1H, m) , 2. 62 ( 1 H, b r. s) , 2. 78 (1 H, b r . s) .
[参考例 128] N— [ (1 R*， 2 S*) 一 2—ァミノ— 4ーヒドロキシ一 4— メチルシクロへキシル] 一 5—クロ口インドール— 2—カルボキサミド （立体異 性体 A) と N— [ (1 R*, 2 S*) 一 2—ァミノ _ 5—ヒドロキシ一 5—メチル シクロへキシル] — 5—クロ口インド一ルー 2—力ルポキサミド （立体異性体 A ) の混合物
Figure imgf000273_0002
参考例 59と同様の方法で、 参考例 127で得た化合物 （立体異性体 A) およ び 5—クロ口インドールー 2—力ルボン酸から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 32 (3Η, s) ， 1. 34- 2. 29 (6 H, m) ， 4. 42 -4. 70 (4H, b r) , 7. 13 (2H, s) , 7. 5 0 (2H, s) ， 8. 00 (1H， s) , 11. 0 (1H, b r) .
[参考例 129] (1 R*, 2R*， 5 S*) —2— { [ (5—クロ口インドール 一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5— (ヒドロキシメチル） シクロへキシル 力ルバミン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000274_0001
1 ) 参考例 89で得た （ 1 3 S*, 4 S*) 体から参考例 90〜 91に記載 の方法と同様にして （ 1 3 S*, 4 S*) — 3— [ ( t e r t—ブトキシカル ポニル） ァミノ] 一 4一 { [ (5—クロ口インドール—2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 1. 22— 1. 72 (6H, m) , 2. 1 5— 2. 28 (2H, m) ， 2. 41— 2. 49 (1H, m) ， 2. 85 (1H, b r s ) , 3. 62 - 3. 75 (1H, m) , 3. 78— 3. 92 (1 H, m) , 4. 12-4. 28 (2H， m) , 4. 56-4. 63 (1 H, m) , 6. 88 (1 H, b r s) , 7. 20 ( 1 H, dd, J = 8. 8 and 2. 0Hz) , 7. 33 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 52— 7. 57 (1 H, m) , 7. 5 9 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 9. 24 ( 1 H, s) . MS (ES I) m/z : 464 (M + H) +.
2) 上記の生成物 （735mg) を塩化メチレン （1 0m l ) に溶解し、 一 78 °Cにて水素化ジイソブチルアルミニウム 1規定へキサン溶液 （5m l) を加え、 3時間攪拌後、 0°Cで 30分間攪拌した。 一 78°Cにて飽和塩化アンモニゥム水 溶液を加え、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お よび飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メ夕ノー ル =1 9 ： 1) で精製し、 標題化合物 （480mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 20 - 2. 30 (7 Η, m) , 3. 60- 3. 86 (4H， m) , 4. 64 (1Η, b r. s) , 6. 87 ( 1 H, s ) ， 7. 20- 7. 48 (3H， m) , 9. 1 5 ( 1 H, b r. s) .
MS (ES I) m/z : 422 (M + H) +.
[参考例 1 30] (1 R*, 3 R*, 6 S*) — 3— (メトキシメチル） ォキサビシ クロ [4. 1. 0] ヘプタン
Figure imgf000275_0001
1) ( 1 R*, 4 R*, 5 R*) —4—ョ一ドー 6—ォキサビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 7—オン （2. 8 g) をテトラヒドロフラン （27 m l) および水 （ 3m l ) の混合溶媒に溶解し、 濃塩酸 （0. 1m l ) を加え、 1時間加熱還流し た。 溶媒を減圧下留去し、 （1 R*， 3 R*, 4R*) 一 3—ヒドロキシ—4—ョ一 ドシクロへキサンカルボン酸 （3. 23 g) を無色固体として得た。 2) 上記の反応で得られた生成物 （3. 22 g) をテトラヒドロフラン （50m 1 ) に溶解し、 氷冷下ポラン一ジメチルスルフイド錯体 （2モルテトラヒドロフ ラン溶液， 47ml) を加え、 室温にて 12時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをイソプロパノール （10ml) に溶解し、 室温にて 1規定水酸化ナトリウ ム水溶液 （12m U を加え、 12時間攪拌した。 溶媒を 5分の 1程度に濃縮し た後、 水および塩化メチレンで希釈し、 10分間攪拌した。 有機層を分離し、 飽 和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 2) で精製し、 （1 R*， 3R*, 6 S* ) —7—ォキサビシクロ [4. 1. 0] ヘプト一 3—ィルメタノール （1. 25 g) を無色油状物として得た。
3) 上記 2) の反応で得られた生成物 （4. 63 g) をテトラヒドロフラン （5 Om l ) に溶解し、 一 78°Cにてカリウムビス （トリメチルシリル） アミド （0. 5規定トルエン溶液， 80ml ) を加え、 同温にて 10分間攪拌し後、 ヨウ化メ チル （2. 93m l ) を加えた。 0 まで昇温後 1時間攪拌し、 飽和塩化アンモ ニゥム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで希釈した。 有機層を分離し、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシ リカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （酢酸 ェチル
エステル：へキサン = 1 ： 4) で精製し、 標題化合物 （3. 7 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 89— 1. 63 (5 Η, m) , 1. 80- 2. 05 (2H, m) , 1. 89— 3. 06 (4Η, m) , 3. 16 (3H， s) . ' [参考例 131] (1 R*, 2 R*, 4 S*) 一 2—アジド— 4一 （メトキシメチル ) シクロへキサノール e
Figure imgf000277_0001
参考例 87と同様の方法で、 参考例 130で得た化合物から標題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 13) <5 : 1. 1. 70 (5 H, m) , 1. 77 - 1.
5
95 (2H, m) ， 1. 98— 2. 08 ( 1 H, m) , 3. 30 (2Η, d, J =6. 8Hz) , 3. 35 (3H, s ) ， 3. 45 - 3. 65 (2H, m) .
[参 #例132] (1 R*， 2 R*, 5 S*) _ 2—ヒドロキシー 5— (メトキシメ チル） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000277_0002
参考例 88と同様の方法で、 参考例 131で得た化合物から標題化合物を得た。 Ή-NM (CDC 13) δ 1. 35— 2. 01 (16Η, m) , 3. 05 ( 1 H, b r. s) , 3. 32 (2Η, d， J = 7. 1Hz) ， 3. 34 (3H, s ) ， 3. 44- 3. 62 (2H, m) ， 4. 59 (1H, b r . s) .
[参考例 133] (1 R*， 2 S*. 5 S _ 2—アジドー 5— (メトキシメチル ) シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000278_0001
参考例 89と同様の方法で、 参考例 132で得た化合物から、 そのメタンスル ホン酸 エステルを経て標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 31— 1. 93 (16H， m) ， 3. 27 ( 2 H, d, J = 6. 4Hz) , 3. 32 (3 H, s) , 3. 57— 3. 70 (1 H, m) , 3. 67 (1H, b r . s) , 3. 95 (1H， b r. s) .
[参考例 134] (1 R*， 2 S*, 5 SO —2—アミノー 5 _ (メトキシメチル ) シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000278_0002
参考例 90と同様の方法で、 参考例 133で得た化合物から標題化合物を得た。
[参考例 1 35] (1 R*, 2 S*, 5 S — 2— { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） - 5 - (メトキシメチル） シクロへキシルカル バミン酸 t e r t _ブチル エステル
BocHN
Figure imgf000279_0001
参考例 91と同様な方法で、 参考例 134で得た化合物および 5—クロ口イン ド一ルー 2—力ルボン酸から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 1 2— 2. 31 (16H, m) ， 3. 14— 3. 30 (2H， m) , 3. 34 (3H, s) , 3. 92 ( 1 H, b r. s) , 4. 1 3 (1H， b r. s) , 4. 88 (1 H, b r. s) ， 6. 82 (1H, s) , 7. 21 (1H， b r. d, J = 8. 8Hz) , 7. 33 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 60 ( 1 H, s) , 8. 09 ( 1 H， b r. s) , 9. 4 2 (1H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 436 (M + H) +.
[参考例 136] (1 R*, 2 S*, 5 S 一 2— { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5— （ヒドロキシメチル） シクロへキシルカ ルバミン酸 t e 1- t—ブチル エステル
Figure imgf000280_0001
参考例 129と同様の方法により、 参考例 9 1で得た化合物から標題化合物を 得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 78— 2. 30 (1 6 Η, m) , 3. 41— 3. 59 (3H, m) , 3. 86 - 3. 95 ( 1H， m) , 4. 1 2-4. 20
(1 Η, m) , 4. 82-4. 9 1 ( 1 H, m) , 6. 8.1 (1 H, s) , 7, 1 7 - 7. 40 (2H, m) , 7. 60 ( 1 H, s) , 8. 03 ( 1 H, b r . s) , 9. 1 8 (1H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 422 (M + H) +.
[参考例 1 37] (1 R*, 2 S*, 5 S*) — 5— (アジドメチル） —2— { [ ( 5—クロ口インドール— 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシルカルバ ミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000281_0001
参考例 80と同様の方法で、 参考例 136で得た化合物から標題化合物を得た。
[参考例 138] 3—シクロへキセン一 1ーィルカルバミン酸 t e r t—プチ ル エステル oc
Figure imgf000281_0002
3—シクロへキセン— 1—カルボン酸 （25. 3 g) を t e r t—ブタノール (250ml) に溶解し、 トリェチルァミン （28ml) 、 ジフエニルホスホリ ルアジド （43. 0m l) を加えて室温にて 1時間、 さらに 90°Cにて 2日間攪 拌した。 溶媒を減圧留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化 メチレン） で精製後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =20 ： 1) で再精製して標題化合物 （24. 9 g) を得た。 Ή-NM (CDC 13) δ ： 1. 45 (9Η, s) , 1. 45 - 1. 60 (1 H， m) , 1. 80— 1. 90 (2Η, m) , 2. 05 - 2. 20 (2Η, m) 2. 35 - 2. 45 (1Η, m) , 3. 78 (1H, b r) , 4. 56 (1 H, b r) , 5. 55 - 5. 65 ( 1 H, m) , 5. 65 - 5. 75 ( 1 H, m) . [参考例 139] (3 R*, 4 S*) -3, 4—ジヒド
バミン酸 t e r t—ブチル エステル
NHBoc
Figure imgf000282_0001
参参考考例例 113388でで得得たた化化合合物物 （（ 11.. 2244 gg)) ををァァセセトトニニトトリリルル （（ 11 55 mm 11 )) とと水水 ((55mm ll )) のの混混合合溶溶媒媒にに溶溶解解しし、、 NN——メメチチルルモモルルホホリリンン NN——才才キキシシドド （（00.. 99 00 gg)) 、、 ママイイククロロカカププセセルル化化 1100 %%四四酸酸化化オオススミミウウムム （（ll gg)) をを加加ええてて約約 8800°°CC ににてて 11日日間間攪攪拌拌ししたた。。 不不溶溶物物をを濾濾去去後後、、 濾濾液液をを減減圧圧濃濃縮縮ししてて得得らられれたた残残ささををシシリリ 力力ゲゲルルカカララムムククロロママトトググララフフィィ一一 ((塩塩化化メメチチレレンン：： メメタタノノーールル ==2200 ：： 11)) でで精精 製製ししてて、、 標標題題化化合合物物 （（11.. 2288 gg)) をを得得たた。。 ''HH—— NNMMRR ((CCDDCC 1133)) ((55 :: 11.. 11 55-- 11.. 3300 (( 11 // 22 HH,, mm)) ,, 11.. 3355—— 22.. 0000 (( 11 55 HH,, mm)) ，， 22.. 11 55--22.. 3300 ((33//22HH,, mm)) ,, 22.. 4400—— 22.. 6600 ((11 ΗΗ,, mm)) ,, 33.. 6644 (( 11HH,, bb rr)) ,, 33.. 7755 -- 33.. 9900 ((33//22HH,, mm)) ,, 44.. 0000 (( 11//22HH,, bb rr)) ..
MMSS ((FFAABB)) mmZZzz :: 223322 ((MM ++ HH)) ++..
[[参参考考例例 114400]] ((33 RR**,, 44 SS**)) —— 33,, 44——
Figure imgf000282_0002
ンン酸酸 tt ee rr tt——ブブチチルル エエスステテルル （（立立体体異異性性体体 AAおおよよびび立立体体異異性性体体 BB)) oc
Figure imgf000283_0001
N 3 参考例 80と同様の方法で、 参考例 139で得た化合物から標題化合物 （立体 異性体 Aおよび立体異性体 B) を得た。
立体異性体 A：
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 45 (9Η, s) ， 1. 40— 1. 55 (1
H, m) , 1. 55 - 1. 80 (3Η, m) ， 1. 95— 2. 1 5 (2H, m) , 3. 53 ( 1 H, m) , 3. 59 ( 1 H, b r ) , 3. 80 ( 1 H, m) , 4.
70 (1H, b r) .
立体異性体 B ：
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 27 ( 1 H, m) , 1. 44 (9H, s) ，
I . 40— 1. 55 (1H, m) , 1. 80 - 2. 00 (2H, m) , 2. 00 - 2. 1 5 ( 1 H， m) , 2. 21 ( 1 H, m) , 3. 48 ( 1 H， m) , 3. 77 (1H, b r) , 3. 89 (1H， b r) , 4. 34 (1H, b r) .
[参考例 141] (I S, 3 R, 4 S) -4- { [ (ベンジルォキシ） 力ルポ二 ル] アミノ} 一 3— [ ( t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] シクロへキサ ンカルボン酸 ェチル エステル COOEt
Figure imgf000284_0001
参考例 96で得た化合物 （3. 10 g) をテトラヒドロフラン （50ml) に 溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50ml ) を加えた。 反応液に塩化べ ンジルォキシカルポニル （1. 71ml) を氷冷下で滴下した後、 室温で 4日間 攪拌した。 反応液に酢酸 ェチル エステル （200m l ) と水 （200m l ) を加え、 分液操作を行った。 有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、 溶 媒を減圧下留去した。 析出した固体をろ取し、 標題化合物 （3. 24 g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 24 (3H, t , J = 7. 1Hz) , 1. 2 9— 1. 44 (1Η, m) , 1. 44 (9 H, s) , 1. 51— 1. 64 ( 1 H, m) , 1. 72-2. 10 (4H, m) , 2. 27 - 2. 43 (1H， m) ， 3. 60 - 3. 73 (1 H, m) ， 4. 00— 4. 18 (3H， m) , 4. 62 (1 H, b r . s) ， 5. 01 - 5. 1 3 (2H, m) , 5. 26 (1H， b r . s ) , 7. 27-7. 38 (5 H, m) .
[参考例 142] (I S, 3 R, 4 S) 一 4— { [ (ベンジルォキシ) 力ルポ二 ル] ァミノ } _ 3 - [ ( t e r t一ブトキシカルポニル) ァミノ] シクロへキサ ンカルボン酸 BocH
Figure imgf000285_0001
参考例 141で得た化合物 （620 mg) をテトラヒドロフラン （20 ml) に溶解し、 水酸化リチウム 1水和物 （93mg) の水溶液 （10ml) を加えて 室温で 16時間攪拌した。 反応液に水酸化リチウム 1水和物 （217mg) を追 加し室温で 2時間撹拌した後、 1規定塩酸水溶液を加えて中和し、 塩化メチレン で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を留去し、 標題化合物 （600mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 22— 2. 20 (6Η, m) ， 1. 44 (9 H, s) , 2. 45 (1H, b r . s) , 3. 60— 3. 80 ( 1 H, b r ) , 4. 09 (1 H, b r . s) ， 4. 66 (1H， b r . s) , 5. 00-5. 2 0 (2H, m) , 5. 26 ( 1 H, b r. s) , 7. 20 - 7. 40 (5H, m ) .
MS (ES I) mZz : 393 (M + H) +.
[参考例 143] (1 S, 2R, 4S) - 2- [ (t e r t一ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] -4- [ (ジメチルァミノ) カルボニル] シクロへキシルカルバミ ン酸 ベンジル エステル
BocHN
Figure imgf000286_0001
HNゝ
C00CH2Ph 参考例 142で得た化合物 （ 600 m g ) とジメチルァミン 塩酸塩 （240 mg) を塩化メチレン （50ml) に懸濁した後、 適当量のテトラヒドロフラン を加えて溶液とした。 この溶液にトリェチルァミン （0. 41m l ) 、 1一 (3 —ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （422mg ) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （338mg) を加えて室温で 1時間攪拌した。 反応液にジメチルァミン 塩酸塩 （480mg) とトリェチル ァミン （0. 82m l) を追加し、 室温で更に 18時間撹拌した。 反応液を水に 注ぎ込み、 有機層を分離し、 1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （メタノール：塩化メチレン =3 ： 47→2 ： 23) で精製し標題化合 物 （62 Omg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 20— 1. 50 (2Η, m) , 1. 44 (9 H， s) , 1. 50-2. 10 (4H， m) ， 2. 60 (1Η, b r . t , J Ί 1. 6Hz) , 2. 93 (3H, s) , 3. 02 (3H， s) , 3. 70 (1 H, b r . s) ， 4. 14 ( 1 H, b r. s) , 4. 65 (1H, b r . s) , 5. 00 - 5. 30 (3H, m) , 7. 26— 7. 40 (5H, m) .
MS (ES I) m/ z = 420 (M + H) +. [参考例 144] (1 R, 2 S, 5 S) 一 2—アミノー 5— [ (ジメチルァミノ ) 力ルポニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000287_0001
参考例 143で得た化合物 （1 90 g) のメタノ一ル （8000m l) 溶液に 1 0%パラジウム炭素 （5 7 g) を加え、 水素 7気圧下で 3時間攪拌した。 触媒 をろ去した後、 ろ液を減圧下に濃縮した。 残渣にトルエンを加えて減圧濃縮した 後、 へキサン （2500m l ) を加えて固化し、 ろ取、 乾燥して標題化合物 （1 21 g) を得た。 '
Ή-NMR (C C 13) 6 : 1. 20 - 1. 77 ( 6 H, m) , 1. 45 (9 H, s) , 2. 20 - 2. 35 ( 1 H, b r) , 2. 63— 2. 74 ( 1 H, m ) , 2. 92 (3H, s) ， 3. 02 (3H, s) , 3. 02- 3. 1 1 (2H, m) , 3. 74-3. 82 ( 1 H, m) , 4. 88— 5. 00 (1 H， b r) M S (ES I) mZz : 286 (M + H) +·
[参考例 145] ( 1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [ (6—クロ口キノリン一 2— ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへ キシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル Bo
Figure imgf000288_0001
参考例 91と同様の方法で参考例 144で得た化合物および参考例 54で得た 化合物から標題化合物を得た。
H-NMR (CDC 1 ,) δ ： 1. 41 (9Η, b r ) , 1. 50— 70 (
1H, m) ， 1. 75 - 1. 95 (2H, m) , 1. 95— 2. 25 (3H, m ) , 2. 65 - 2. 80 ( 1 H, m) ， 2. 96 (3H， s ) ， 3. 07 (3 H, s ) ， 4. 15-4. 30 ( 1 H, m) ， 4. 30— 4. 40 ( 1 H, m) , 4. 95 ( 1 H, b r) , 7. 66 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 84 ( 1 H, s ) , 8. 00 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 19 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) ， 8. 30 (1H, d, J = 8. 6Hz) .
MS (FAB) m/z : 475 (M + H)
[参考例 146] ( 1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ ( 7—クロ口キノリン— 3— ィル) カルボニル] アミノ} - 5- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへ キシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル BocH
Figure imgf000289_0001
参考例 9 1と同様の方法で参考例 144で得た化合物および参考'例 57で得た 化合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 1. 30— 1. 65 (10 H, b r ) , 1. 7 5 一 1. 90 (2 H, m) , 1. 90 - 2. 25 (3 H， m) ， 2. 6 5 -2. 9 0 (1H, b r) , 2. 96 (3Ή, s) , 3. 08 (3H， s) , 4. 20 - 4. 30 (1H, m) , 4. 3 0— 4. 40 (1H, m) , 4. 93 (1H, b r) , 7. 68 (1H, m) , 7. 90 ( 1 H, b r) , 7. 99 ( 1 H, s) ， 8. 35 - 8. 70 (2H, m) , 9. 0 1 ( 1 H, b r) .
MS (FAB) m/z : 475 (M + H) +.
[参考例 147] 2一プロモ— 5—イソプロピル— 4, 5, 6, 7—テトラヒド 口チアゾロ [5, 4一 c] ピリジン
Figure imgf000289_0002
参考例 9と同様にして、 参考例 8で得た化合物から、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 13) 13 (6H， d, J = 6. 5Hz) , 2. 8
6 (4H, s) , 2. 89 - 3. 00 (1 H, m) ， 3. 70 (2H, s) .
[参考例 148] 5—イソプロピル一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5， 4一 c] ピリジン— 2—力ルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000290_0001
参考例 10と同様にして、 参考例 147で得た化合物から、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO- dfi) δ ： 1. 05 (6H， d , J = 6. 4Hz) , 2. 68 - 2. 70 (2Η, m) , 2. 75 - 2. 77 (2Η, m) , 2. 87— 2. 93 (1 Η， m) ， 3. 66 (2Η, s) .
[参考例 149] 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 一 c] ピリジン一 2—力ルボン酸 4_ニトロフエニル エステル
Figure imgf000290_0002
参考例 52と同様にして、 参考例 10で得た化合物と p—二トロフエノールか ら標題化合物を得た。
'H-NMR (CDC 13) (5 : 2. 55 (3H, s) , 2. 88 (2H, t， J =5. 7Hz) , 3. 06- 3. 12 (2H, m) , 3. 80 (2H， s) , 7. 46 (2H, d 9. 3Hz) , 8. 32 (2H, d, J = 9. 3Hz) .
MS (ES I) m/z ： 320 (M + H+) .
[参考例 ベンジル エステル
3—才
Figure imgf000291_0001
Ch em. , 53巻， 38
41一 3843頁， 1981年） （995 mg) のテトラヒドロフラン （5. 0 m l) 溶液に、 トリェチルァミン （2. 0m l) および臭化べンジル （1. 2 m 1 ) を加え室温で 2時間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 1規定塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 6) に て精製し、 標題化合物 （886mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 3. 22 - 3. 33 (3H， m) ， 3. 37 -3. 48 ( 2 H, m) , 5. 19 ( 2 H, s ) ， 7. 31— 7. 42 ( 5 H, m) . MS (FAB) m/z : 205 (M + H4) .
[参考例 151] 3—ヒドロキシシクロブタンカルボン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000291_0002
参考例 150で得た化合物 （781mg) のテトラヒドロフラン （10 m l) 、 メタノール （0. 5ml) 混合溶液に、 0°Cにて水素化ホウ素ナトリウム （76 mg) を加え、 同温度で 30分間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチル エステルで 希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸 エチル エステル：へキサン = 1 ： 2) にて精製し、 標題化合物 （77 Omg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 1 3— 2. 27 (3H， m) ， 2. 55— 2. 7 1 (3H， m) ， 4. 1 -4. 23 ( 1 H， m) , 5. 12 (2H, s) , 7. 2 8 -7. 3 9 (5H, m) .
MS (FAB) m/z : 207 (M + H+) .
[参考例 1 52] 3—ヒドロキシシクロブタンカルボン酸
Figure imgf000292_0001
参考例 1 5 1で得た化合物 （706mg) のエタノール （10m l ) 溶液に、 10%パラジウム炭素 （1 08mg) を加え室温で水素雰囲気下 2時間撹拌した。 触媒をセライトを用いてろ過後、 ろ液を減圧濃縮し、 標題化合物 （39 9mg) を得た。
Ή-NMR (CD3OD) 6 : 2. 00- 2. 21 (2H， m) ， 2. 41 - 2. 61 ( 3 H， m) ， 4. 01 -4. 1 3 (1H, m) .
[参考例 1 53] 3—メトキシシクロブタンカルボン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000292_0002
参考例 1 5 1で得た化合物 （3 1 7mg) の N, N—ジメチルホルムアミド （ 3. Om l ) 溶液に、 ヨウ化メチル （1 94 1 ) 、 酸化銀 （237mg) を加 え 45°Cで 1時間撹拌した。 反応液にヨウ化メチル （1 94 1 ) 、 酸化銀 （2 26mg) をさらに加え 45°Cで 1 6時間撹拌した。 触媒をろ去後、 ろ液を減圧 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン =1 ： 1 0) にて精製し、 標題化合物 （1 52mg) を得 Ή-NM (CDC 13) δ ： 2. 14-2. 24 (2H， m) , 2. 44-2. 54 (2 H, m) , 2. 59 - 2. 72 (1 H, m) , 3. 21 (3H, s ) , 3. 73 - 3. 81 (1H, m) , 5. 1 1 (2H, s) , 7. 22-7. 39
(5H， m) .
MS (ES I) m/z : 221 (M + H+) .
[参考例 154] 3—メトキシシクロブタンカルボン酸
Figure imgf000293_0001
参考例 152と同様にして、 参考例 153で得た化合物から標題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 13) <5 ： 2. 17-2. 27 (2H, m) , 2. 48— 2. 58 (2H， m) , 2. 62 - 2. 73 ( 1 H， m) , 3. 25 (3H, s) ， 3. 76 - 3. 86 (lH， m) , 8. 60— 9. 30 ( 1 H, b r) .
[参考例 155] 3—メトキシー 2— (メトキシメチル） プロピオン酸 メチル エステル
Figure imgf000293_0002
2— （プロモメチル） アクリル酸 メチル エステル （1. 0ml) のメタノ —ル （10m l) 溶液に、 ナトリウム メトキシド （1. 2 l g) を加え 26時 間加熱還流した。 反応液を冷却後ジェチルエーテルで希釈、 沈殿物をろ別し、 ろ 液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムグロマトグラフィ一 （酢酸 ェチル エステル：へキサン二 1 ： ) にて精製し、 標題化合物 （726mg ) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ : 2. 90— 2. 96 (1 H, m) ， H, s ) ， 3. 57 (2H, dd， J = 9. 3, 5. 9Hz) , 3
d d, J = 9. 3， 6. 6Hz) , 3. 73 (3H， s) .
I3C-NM (CDC 13) (5 : 172. 71, 70. 31, 59.
49.
MS (ES I) m/z ： 163 (M + H+) .
[参考例 156] テトラヒドロー 2 H—ピラン— 4—カルボン酸
Figure imgf000294_0001
テトラヒドロー 4H—ピラン一4, 4ージカルボン酸 ジメチル エステル （ 4. 04 g) に 20%塩酸 (20m l) を加え、 1 9時間加熱還流した。 反応液 に水を加えジェチルェ一テルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をへキサンで固化後、 得られた固体をろ取、 洗浄し標題化合物 （2. 63 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 75— 1. 95 (4 H, m) , 2. 55-2. 65 (1H， m) , 3. 40 - 3. 52 (2Η， m) , 3. 93— 4. 05 (2 Η, m) .
[参考例 157] 3— { [ t e r t一ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } - 2, 2—ジメチルプロピオン酸 メチル エステル
Figure imgf000294_0002
参考例 41と同様にして、 2， 2—ジメチル _ 3—ヒドロキシプロピオン酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 03 (9H, s) , 1. 20 (6H, s) ， 3. 64— 3. 68 (5H， m) ， 7. 38 - 7. 44 (6H, m) , 7. 63 - 7. 65 (4Η, m) .
[参考例 1 5 8] 3— { [ t e r t一ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } 一 2， 2—ジメチルプロピオン酸
Figure imgf000295_0001
カリウム t e r t—ブトキシド （5. 32 g) とジェチルエーテル （1 00 m l ) からなる懸濁液に氷冷下、 水 （0. 24m l ) を加え 5分間撹拌した。 こ れに参考例 1 57で得た化合物 （2. 22 g) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反 応液に水を加え、 1規定塩酸水溶液で酸性とし、 ジェチルェ一テルで 3回抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 6) にて精製し、 標題化合物 （735mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 04 (9Η, d, J = 0. 7Hz) ， 1. 2 2 (6 H, s ) ， 3. 65 (2H, s) , 7. 36— 7. 45 (6H, m) , 7. 64- 7. 66 (4H, m) .
[参考例 1 59] 3—メトキシー 2, 2—ジメチルプロピオン酸 メチル エス テル
Figure imgf000295_0002
オイル懸濁の 60%水素化ナトリウム （8. 32 g) 、 テトラヒドロフラン （ 10 Om 1 ) からなる懸濁液に氷冷下、 3—ヒドロキシ一 2， 2—ジメチループ ロピオン酸 メチル エステル （25. 0 g) のテトラヒドロフラン （30 Om 1 ) 溶液を滴下し、 60°Cで 1時間撹拌した。 この反応液にヨウ化メチル （53. 7 g) を加え； 室温でさらに 2時間撹拌した。 水を注意深く加え、 塩化メチレン で 2回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒 を減圧下、 留去した。 得られた油状物を蒸留し、 標題化合物 （12. 8 g) を得 た。
沸点： 140— 142°C (常圧） .
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 19 (6H, cl , J = 1. OHz) , 3. 3 3 (3 H, d， J = 1. OHz) , 3. 38 (2H, d, J = 1. OHz) ， 3. 69 (3H, d, J = 1. OHz) .
[参考例 160] 3—メトキシ— 2, 2—ジメチルプロピオン酸
Figure imgf000296_0001
参考例 159で得た化合物を参考例 1 58と同様に処理して、 標題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) ： 1. 22 (6H, d, J = 0. 7Hz) , 3. 3 8 (3 Η, d, J =0. 7Hz) , 3. 40 (2Η, d, J = 0. 7Hz) .
[参考例 161] 1— （メトキシカルポニル） シクロプロパンカルボン酸
Figure imgf000296_0002
e02C CO。H 1， 1ーシクロプロパンジカルボン酸 ジメチル エステル （25 g) をメタ ノール （25 0m l ) に溶解し氷冷した。 次いで、 1規定水酸化ナトリウム水溶 液 （1 58m l) を滴下し室温に戻し一晩撹拌した。 メタノ^"ルを留去した後、 クロ口ホルムにて洗浄、 水層を氷冷し濃塩酸水にて pH2にし酢酸 ェチル ェ ステルにて抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧下、 留去し標題化合物
(1 6. 8 g) を得た。
'H— NMR (CDC 13) 6 : 1. 76— 1. 80 ( 2 H, m) , 1. 82 - 1. 88 (2H， m) , 3. 79 (3Η, s) , 1 2. 73 ( 1 Η, b r) .
[参考例 162] 1— (ヒドロキシメチル） シクロプロパンカルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000297_0001
参考例 1 6 1で得た化合物 （9. 0 g) およびトリェチルァミン （9. 7 m 1 ) をテトラヒドロフラン （1 80m 1 ) に溶解し一 1 0°Cに冷却し、 クロロギ酸 イソブチル （9. lm l ) を滴下して 1時間撹拌した。 一方、 水素化ホウ素ナト リウム （ 7. 1 g) をテトラヒドロフラン （ 1 00 m 1〉 一水 （25m l ) に溶 解し、 氷冷した。 先の溶液を不溶物をろ去しながら滴下し同温にて 1時間撹拌し た。 冷 1 0%クェン酸水溶液に反応液を注ぎ、 酢酸 ェチル エステルにて抽出、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧下、 留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸
ェチル エステル：へキサン =1 ： 9〜2 ： 1) にて精製し標題化合物 （4. 2 5 g) を得た。 'H— NMR (CDC 13) δ ： 0. 87— 0. 93 (2Η, m ) , 1. 28— 1. 30 (2H, m) ， 3. 63 (2H, s) ， 3. 70 (3H, s) . [参考例 163] 1— （プロモメチル） シクロプロパンカルボン酸 メチル ェ ステル
Figure imgf000298_0001
参考例 162で得た化合物 （4. 20 g) の塩化メチレン溶液 （168m l) へ窒素雰囲気下に、 室温にてトリフエニルホスフィン （10 g) および四臭化炭 素 （16 g) を加え、 2分間後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。 有機 層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧下、 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル
：へキサン = 1 : 19) にて精製し標題化合物 （2. 15 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ : 1. 00— 1. 05 (2 H, m) , 1. 52- 1. 59 (2H, m) , 3. 61 (2H, s) , 3. 73 (3Η， s) .
[参考例 164] (4 S) -4- [ (E) — 3—エトキシ— 3—ォキソ一 1ープ 口べニル] - 2, 2—ジメチルー 1 , 3 _ォキサゾリジン— 3—力ルボン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000298_0002
(4R) 一 4—ホルミル一 2, 2—ジメチル— 1， 3—ォキサゾリジン— 3— カルボン酸 t e r t—ブチル エステル （1 1. 7 g) 、 （カルボエトキシメ チレン） トリフエニルホスホラン （20. 7 g) およびトルエン （ 100m 1 ) からなる混合溶液を 100°Cで 18時間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エス テル =8 ： 1) にて精製し、 標題化合物 （17 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (3Η, t , J = 6. 6Hz) , 1. 4 3 - 1. 56 (1 5H, m) , 3. 80 (1H， d d, J = 9. 0， 2. 4Hz ) ， 4. 09 (1H, d d， J = 9. 0, 6. 6Hz) , 4. 1 1 -4. 23 ( 2 H， m) ， 4. 30-4. 61 ( 1 H, m) , 5. 83— 6. 02 ( 1 H， m ) , 6. 74 - 6. 89 (1H， m) .
[参考例 165] (4 S) 一 4一 [1— (ベンジルァミノ） —3—エトキシ— 3 —ォキソプロピル] 一 2, 2—ジメチルー 1， 3—ォキサゾリジン一 3—力ルポ ン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000299_0001
参考例 164で得た化合物 （22. 2 g) 、 ベンジルァミン （16 g) および エタノール （100m l) からなる混合溶液を 2日間加熱還流した。 反応液を濃 縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =8 ： 1) にて精製し、 標題化合物 （26 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 1. 25 (3H, t , J = 6. 6Hz) , 1. 4 2— 1. 63 (15Η, m) , 2. 24- 2. 33 (0. 5Η, m) , 2. 40 一 2. 50 (1Η, m) , 2. 63 - 2. 74 (0. 5H, m) , 3. 41— 3. 52 ( 1 H, m) ， 3. 67— 3. 80 ( 1 H， m) , 3. 83 (2H， s) , 3. 89 -4. 00 (1H, m) , 4. 03— 4. 22 (4H, m) , 7. 23 —7. 45 (5H， 'm) . 参考例 1 66] (4 S) —4一 （1—アミノー 3—エトキシ一 3—ォキソプロ ピル） — 2, 2—ジメチルー 1， 3—ォキサゾリジン— 3—力ルボン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000300_0001
参考例 1 6 5で得た化合物 （ 1 3. ' 6 g) のェ夕ノール （200m l ) 溶液に、 1 0 %パラジウム炭素 （1 0 g) を加え、 水素雰囲気下 2日間撹拌した。 セライ トパッドを通じて不溶物をろ去、 ろ液を減圧下濃縮し、 標題化合物 （1 0. 5 g ) を得た。
Ή-NMR (DMSO-dB) δ ： 1. 1 9 (1. 5H， t , J = 6. 6Ηζ) ， 1. 20 (1. 5Η, t, J = 6. 6Hz) , 1. 32 - 1. 50 (1 5H, m ) , 2. 63 -2. 8 1 ( 2 H， m) , 3. 22 - 3. 34 (2 H, m) ， 3. 93 ( 1 H, d d， J = 1 0. 0, 6. 8 H z ) ， 4. 08 (2H, q, J = 6. 6Hz) , 4. 20-4. 30 ( 1 H, m) .
[参考例 167] (4 S) —4— (1一 { [ (ベンジルォキシ) 力ルポニル] ァ ミノ } _ 3—エトキシ— 3—ォキソプロピル） 一2, 2—ジメチル一 1, 3—ォ キサゾリジン— 3—力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000301_0001
参考例 1 66で得た化合物 （3. 0 g) を 9%炭酸水素ナトリウム水溶液 （5 6m l ) に懸濁させ、 氷冷下 N— （ベンジルォキシカルポニルォキシ） コハク酸 イミド （2. 3 g) のジォキサン （1 2m l ) 溶液を滴下し加え、 徐々に室温に 戻しながら 3時間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 水、 1 0%クェン酸水溶液、 および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ グロ口ホルム) にて精製し、 標題化合物 （3. 8 g) を得た。
'Η - NMR (CDC 13) 6 : 1. 23 (3Η, t , J = 6. 6Hz) , 1. 4 8 (9Η, s) , 1. 56 (6Η, s) ， 2. 40 - 2. 5 1 (2H， m) , 2. 63 - 2. 70 (2H, m) , 3. 92— 4. 04 ( 1 H， m) ， 4. 06—4. 10 (2H, m) , 4. 14-4. 22 ( 1 H, m) ， 5. 09 (2H， s) ， 7. 30 - 7. 43 (5H, m) . '
[参考例 1 6.8] (3 S, 4 S) —3 - { [ (ベンジルォキシ) 力ルポニル] ァ ミノ } -4- [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] 一 5—ヒドロキシ吉 草酸 ェチル エステル （低極性化合物） および （3 R， 4 S) — 3— { [ (ベ ンジルォキシ） 力ルポニル] アミノ} 一 4一 [ ( t e r t—ブトキシカルボニル ) ァミノ] 一 5 _ヒドロキシ吉草酸 ェチル エステル （高極性化合物）
Figure imgf000302_0001
低極性化合物 高極性化合物 参考例 167で得た化合物 （30 g) の塩化メチレン （100ml) 溶液に、 氷冷下トリフルォロ酢酸 （100m l) を滴下し加え、 徐々に室温に戻しながら 3時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を塩化メチレン （100 ml ) に溶解した。 本溶液に、 氷冷下トリエチルァミン （20m l) および二炭 酸ジー t e I- t—プチル （ 19 g) の塩化メチレン （100ml) 溶液を順次滴 下し、 徐々に室温に戻しながら 4時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ— （へキサン：酢酸 ェチル エス テル =2 ： 1) にて精製し、 標題の低極性化合物 （7. 6 g) および標題の高極 性化合物 （10 g) を得た。
低極性化合物：
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 24 (3Η, t, J = 6. 6Hz) , 1. 4 2 (9Η, s) , 2. 63 (2 Η, d, J =4. 4Hz) , 3. 30- 3. 41 (1Η, m) ， 3. 50 ( 1 Η, t， J = 9. 7Hz) , 3. 65 ( 1 Η, t , J = 9. 7Ηζ) ， 3. 75 (1 Η, d， J = 1 1. 7Hz) , 3. 90-4.
00 (1 Η, m) , 4. 03 23 (2H， m) ， 5. 12 (2H; s) , 5. 13 -5. 25 (1Η, 5. 79 - 6. 02 (1 H, m) , 7. 32 -7. 41 (5Η, m) .
高極性化合物：
Ή-NMR (CDC 13) δ 22 (3 H, t， J = 6. 6Hz) , 1. 4
(9H, s) , 2. 50 - 2. 70 (2H, m) , m) ， 3. 43-3. 51 (1H, m) , 3. 56— 3. 70 (lH， m) , 3. 74 - 3. 78 (1 H, m) , 4. 00— 4. 19 (2H, m) , 4. 23-4. 30 (1H, m) , 4. 78 -4. 89 (1 H, m) , 5. 10 (2H， s) ， 5. 56 - 5. 67 ( 1 H; m) , 7. 31— 7. 40 ( 5 H, m) .
[参考例 1 69] メタンスルホン酸 （3R, 4S) -4- [ (メチルスルホニ ル） ォキシ] テトラヒドロー 3—フラニル エステル
Figure imgf000303_0001
1, 4—アンヒドロエリトリトール （5. 0 g) の塩化メチレン （ 50m 1 ) 溶液に、 氷冷下トリエチルァミン （12. Om l) および塩化メタンスルホニル (3. 6m l) を順次滴下し加え、 氷冷下 10分間撹拌した。 反応液を塩化メチ レンで希釈し、 10%塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和 食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （9. 2 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 3. 1 5 (6 H, s) , 3. 99 (2 H, d d, J = 1 1. 2, 2. 5Hz) , 4. 16 (2 H, d d, J = 11. 2, 4. 6H z) , 5. 10-5. 20 (2H, m) .
[参考例 170] (3R, 4S) _3， 4—■
Figure imgf000303_0002
参考例 169で得た化合物 （9. 2 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （5 0m l) に溶解し、 アジ化ナトリウム （18 g) を加え、 100°Cにて 18時間 加熱撹拌した。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 水および飽和食塩水 で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 標題 化合物 （3. 8 g) を得た。
Ή-NM (CDC 13) (5 : 3. 83 (2H, cl d, J = 8. 6, 2. OHz ) , 3. 96-4. 12 (4Η, m) .
[参考例 171] (3R, 4S) —テトラヒドロ一 3, 4—フランジアミン 2 塩酸塩
2' '
0
、、、、'
Figure imgf000304_0001
参考例 170で得た化合物 （3. 8 g) をエタノール （50m l) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （1. O g) を加え、 水素雰囲気下 1 8時間撹拌した。 セ ライトパッドを通じて不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮した。 得られた残渣に 1規定塩酸エタノール溶液を加え塩酸塩とした後、 エタノールとジェチルェ一テ ルの混合溶媒から再結晶し、 標題化合物 （2. O g) を得た。
Ή-NM (CDC 13) (5 : 3. 90 (2 H, d d, J = 9. 0, 3. 7 H z ) , 4. 01—4. 13 (4H, m) , 8. 84 (6H， s) .
[参考例 172] N- [ (3 R*, 4 S*) — 4—アミノテトラヒドロ一 3—フラ ニル] — 5—クロ口インドールー 2—力ルポキサミド
Figure imgf000305_0001
参考例 1 Ί 1で得た化合物 (0. 5 g) の N, N—ジメチルホルムアミド (1 0m l ) 溶液に、 室温で 5—クロ口インドール— 2 _カルボン酸 （0. 29 g) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （0. 2 g) 、 および 1— (3—ジメチルァ ミノプロピル） — 3 _ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （0. 6 g) を順次加え、
50°Cにて 1日間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をクロ口ホルム ：メタノール （9 ： 1) からなる混合溶媒で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム： メタノール =95 ： 5) にて精製し、 標題化合物 （0. 2 g) を得た c Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 80 - 1. 92 ( 1 Η, m) , 3. 62 -( 1 H， d d, J = 9. 3, 4. 2Hz) , 3. 68 - 3. 80 (2 H, m) , 4.
06 ( 1 H, dd， J = 9. 3, 5. 6Hz) , 4. 21 (1H， d d, J = 9. 3, 6. 8Hz) , 4. 36— 4. 52 (2H, m) , 6. 87 ( 1 H, s) ,
7. 24 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 36 (1H， d, J =
8. 8 Hz) , 7. 44- 7. 56 (1H, m) , 7. 62 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz ) ， 9'. 41 (1H, s) .
[参考例 173] (4R) —4— [ (E) _ 3—エトキシ— 3—ォキソ一 1—プ ロぺニル] 一 2, 2_ジメチルー 1, 3—ォキサゾリジン一 3—力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000306_0001
参考例 164と同様にして、 （4S) 一 4一ホルミル一 2， 2—ジメチルー 1， 3一ォキサゾリジン— 3—力ルボン酸 t e r t一ブチル エステルから標題化 合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 1. 29 (3H, t , J = 6. 6Hz) ， 1. 4 0— 1. 60 (15H, m) ， 3. 80 ( 1 H, d d, J = 9. 0, 2. 4Hz ) , 4. 09 ( 1 H, dd, J = 9. 0 , 6. 6Hz) , 4. 11—4. 21 ( 2H, m) , 4. 32 -4. 64 ( 1 H， m) , 5. 78- 6. 01 (1H, m ) ·, 6. 67 - 6. 89 (1 H, m) .
[参考例 174] (4R) - 4一 [1一 (ベンジルァミノ) — 3 _エトキシ— 3 一ォキソプロピル] - 2, 2—ジメチル— 1, 3—才キサゾリジン— 3—力ルポ ン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000306_0002
NHCH2Ph 参考例 165と同様にして、 参考例 173で得た化合物から、 標題化合物を得 た。 · ノ — -
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 25 (3H, t, J = 6. 6Hz) ， 1. 4 0— 1. 61 (15 H, m) , 2. 2 1— 2. 32 (0. 5H, m) , 2. 40 -2. 5 1 (1H, m) , 2. 61— 2. 72 (0. 5H, m) , 3. 43— 3. 50 (1H， m) , 3. 67 - 3. 80 ( 1 H, m) ， 3. 83 (2H， s ) , 3. 90 -4. 03 (1 H, m) , 4. 04— 4. 22 (4H, m) ， 7. 20 - 7. 40 ( 5 H, m) .
[参考例 175] (4R) -4- ( 1 - { C (5—クロ口インドール— 2—ィル ) 力ルポニル] アミノ} 一 3—エトキシー 3—ォキソプロピル) -2, 2—ジメ チルー 1， 3一ォキサゾリジン— 3—力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000307_0001
参考例 166と同様にして、 参考例 174で得た化合物を接触還
ル基を除去した後、 参考例 1 72と同様にして、 5—クロ口インドールー 2—力 ルボン mと縮合することにより、 標題化合物を得た。 .
'H - NMR (CDC 13) (5 : 1. 23 (1. 5H, t， J = 6. 6Hz) , 1. 25 (1. 5H, t， J = 6. 6Hz) , 1. 50 (4. 5H， s) , 1. 54
(4. 5H， s) , 1. 62 (6H, s) ， 2. 50— 2. 70 (1. 5H， m ) , 2. 86 (0. 5H， d d, J = 16. 4， 5. 5Hz) , 3. 80- 3. 90 (0. 5H， m) , 4. 00-4. 31 (5H, m) , 4. 41 -4. 67
(0. 5H， m) ， 6. 85 (0. 5H, s) ， 6. 87 (0. 5H， s) ， 7. 10-7. 20 (1H, m) , 7. 34 (0. 5H, d, J = 8. 8H z) , 7. 38 (0. 5H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 57 (0. 5H， s) , 7. 63 (0. 5H, s) , 7. 88 (0. 5H, d, J = 7. 6Hz) , 8. 54 (0. 5H, d, J = 7. 6Hz) , 9. 40 (0. 5H， s) , 9. 54 (0. 5H, s) -
[参考例 176] (3 R, 4R) -4- { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2—^ Γル ) 力ルポニル] ァミノ） 一6—才キソテトラヒドロ一 2H—ピランー3—ィルカ ルバミン酸 t e r t _ブチル エステル （低極性化合物） および （3R， 4 S ) -4- { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル) カルボニル] アミノ} —6— 才キソテトラヒドロ— 2H—ピラン一 3—ィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル （高極性化合物)，
Figure imgf000308_0001
低極性化合物 高極性化合物
参考例 175で得た化合物 （1. 0 g) のエタノール （20m l) 溶液に、 1 規定水酸化ナトリウム水溶液 （4. 0ml ) を加え、 4時間撹拌した。 反応液に クェン酸を加え PH4. 0に調整し、 酢酸 ェチル エステルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去 した。 得られた残渣をメタノール （50m l) に溶角军し、 トルエンスルホン酸 1 水和物 （0. 1 g) を加え 18時間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチル エステル で希釈し、 飽和炭酸水素チトリウム水溶液、 および飽和食塩水で洗浄した。 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減庄下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =99 ： 1) にて精 製し、 標題の低極性化合物 （0. 3 g) および高極性化合物 （0. 3 g) を得た。 低極性化 1合物：
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 45 (9H， s) , 2 , . 70 ( 1 H, d d,
で
J = 1 6 . 5， 4. 9Hz) , 2. , 85 ( 1 H; d d, J = 16. 5, 4. 6H ζ) , 3 . 50-3 II. 61 ( 1 H; , m) , 3. 71 - 3 • 81 (2H, m) , 4
30-4 . 40 ( 1 H， + m) ， 5. . 30 ( 1 H, d， J = 9. 5Hz) , 6. 8
O L
9 (1Η ， s) ， 7. 23 (1H; , dd , J = 8. 8, 2 . 0Hz) , 7. 38
(1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 6 2 ( 1 H, d, J =2. 0Hz) ， 7.
, 9. 30 (1H, s) •
高極性化合物：
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 39 (9H， s) , 2 . 75 ( 1 H, d d,
J = 1 6 . 5, 4. 9Hz) ， 2 • 82 (1 H, d d, J = 16. 5, 4. 6H z) , 3 . 41— 3. 52 (2H; , m) ， 3. 71 -3 • 82 (1H, m) , 3
85- 3 . 94 (1H, m) , 5 . 03 (1 H, d， J 9. 3 H z) , 6. 9
9 ( 1 H , s) ， 7. 22- 7. 31 (1H, m) , 7 • 34 (l'H, d, J =
8. 8Hz) , 7. 61 (1H， d， J =2. OH z) 7. 83 (1H, d,
J = 9. 3Hz) , 9. 28 (1H, s) .
[参考例 177] 1， 1, 3, 一トリオキソへキサヒドロ _ 1ーチォピラン一 4 ーィルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000309_0001
NHBoc
N- t e r t—ブトキシカルポ二ルー L一メチォニン スルホンメチル エス テル （60. 2 g) のテトラヒドロフラン （900m l) 溶液を一 78°Cに冷却 し、 0. 5Mカリウムビス （トリメチルシリル） アミド （トルエン溶液、 900 ml ) を滴下後、 _ 78 で 2時間、 室温で 4時間半撹拌した。 1M塩化アンモ ニゥム水溶液を加え、 撹拌した。 反応液を分離後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 生じた固体をろ 取することにより、 標題化合物 （12. 4 g) を得た。 先に分離した水層を酢酸 ェチル エステルで 2回抽出し、 有機層を合わせ、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 さらに、 洗浄に使った水層を合わせ、 再度酢 酸 ェチル エステルで抽出、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 酢酸 ェチル エステル抽出液を合わせ、 乾燥後減圧下に濃縮して、 標題 化合物 （27. 7 g) を得た （標題化合物の全量： 40. 1 g) 。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 45 (9H, s) ， 1. 85— 1. 96 (1 H, m) , 2. 76 - 2. 78 (1 H, m) ， 3. 34— 3. 46 (2H, m) 4. 05 ( 1 H, d d， J = 13. 5, 3. 7Hz) , 4. 14 (1H, d , J = 1 3. 5Hz) , 4. 38— 4. 44 ( 1 H, m) , 5. 46 (1H， b r ) MS (ES I) m/z : 262 (M - H) -.
[参考例 178] (3 R*. 4 R*) — 3—ヒドロキシ— 1 , 1—ジォキソへキサ ヒドロ— 1ーチォピラン— 4—ィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
、、
Η0、、、、
NHBoc 参考例 177で得た化合物 （10. l g) のメタノール （200ml) 懸濁液 に水素化ホウ素ナトリウム （2. 17 g) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応 液を減圧下濃縮した。 残渣に酢酸 ェチル エステルと飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 分離後、 z 層を酢酸 ェチル エステルで 2回抽出した。 有機層 を合わせ、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮することにより、 標題化合物
(9. 96 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 44 (9Η, s) , 2. 2 1 - 2. 36 (2 H, m) , 3. 03— 3. 17 (2H, m) ， 3. 26— 3. 28 (2H, m) , 3. 77 - 3. 80 (2Η, m) ， 4. 26 -4. 28 (1 Η, m) ， 5. 05 - 5. 07 (1H, m) .
MS (ES I) m z : 264 [ (M - H) -] .
[参考例 179] (3 R*, 4R*) — 3—アミノー 1， 1—ジォキゾへキサヒド 口— 1ーチォピラン一 4ーィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル （低 極性化合物） および （3R.*， 4 S*) — 3—ァミノ— 1, 1—ジォキソへキサヒ ドロ— 1—チォピラン一 4ーィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル （ 高極性化合物）
Λ'
H2N、、
HBoc
Figure imgf000311_0001
c
低極性化合物 高極性化合物 (ラセミ体） (ラセミ体） 参考例 1 Ί 8で得た化合物 （ 9. 66 g) とトリフエニルホスフィン （10. 5 g) のテトラヒドロフラン （ 150m 1 ) 溶液にァゾジ力ルポン酸ジェチル （ 6. 96 g) を加え、 室温で 4時間半撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 残渣に ジェチルエーテルを加え、 生じた固体をろ取した。 ろ取した固体をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =7 ： 3) にて精 製し、 1, 1—ジォキソー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロチォピラン一 4ーィル 力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステルを含む混合物 （7. 25 g) を無色 固体として得た。 さらに、 母液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =7 ： 3) にて精製 し、 1， 1—ジォキソー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロチォピラン一 4—ィルカ ルバミン酸 t e r t—ブチル エステルを含む混合物 （9. 18 g) ^無色固 体として得た （全量： 16. 4 g) 。 得られた混合物をジォキサン （60ml ) に溶解し、 28%アンモニア水 （60m l ) を加え、 封管中 60°Cで 4時間半撹 拌した。 放冷後、 反応液を減圧下濃縮した。 ジォキサンを留去後、 塩化メチレン で 5回抽出した。 有機層を合わせ、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一 （塩化メチレン：メタノール = 96 ： 4) にて分離、 精製することにより、 標題の低極性化合物 （2. 3 1 g) および高極性化合物 （ 4. 31 g) を得た。
低極性化合物：
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 44 (9H， s) , 2.. 14— 2. 28 (2 H, m) , 3. 01— 3. 08 (3H， m) ,. 3. 23 ( 1 H, d d, J = 13. 8, 3. 9Hz) , 3. 47 - 3. 49 (1 H, m) ， 3. 71 - 3. 76 (1 H， m) ， 5. 32 (1H, d, J = 7. 3Hz) .
MS (ES I) m/z : 265 (M + H+) .
高極性化合物：
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 45 (9H, s) , 1. 94-2. 01 (1 Η, m) ， 2. 37 - 2. 44 (lH， m) , 2. 91 ( 1 Η, d d, J = 1 1. 2， 14. 1Hz) , 3. 04— 3. 07 (2H, m) , 3. 12— 3. 19 ( 1H, m) , 3. 26 - 3. 30 (1 H, m) ， 3. 39— 3. 42 ( 1 H, m ) ， . 62 (1 H, b r) . MS (ES I) m/z : 265 (M + H+) .
[参考例 180] (2 S, 3 S) —2, 3—ビス （メトキシメトキシ） 一 1, 4 —ブタンジオール .
CH3OCH20 /—OH
CH30CHク 0、、、、 "—OH
L—酒石酸ジェチル （8. 6 g) 、 ジイソプロピルェチルァミン （40ml) および塩化メチレン （40m l) からなる混合溶液に、 氷冷下クロロメチルメチ ルェ一テル （4. 8m l ) を滴下し加え、 徐々に室温に戻しながら 18時間撹拌 した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 10 %塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をテ トラヒドロフランに溶解した。 水素化リチウムアルミニウム （2. 2 g) のテト ラヒドロフラン懸濁液に、 氷冷下上記溶液を滴下し加え、 氷冷下 2時間撹拌した。 氷冷下、 10 %硫酸水素ナ卜リゥム水溶液を注意深く加え 1時間撹拌後、 飽和食 塩水で希釈し、 酢酸 ェチル エステルで抽出した。 得られた有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （3. 0 g) を得た。
Ή-NM (CDC 13) δ ： 1. 55— 1. 64 (2Η, m) , 3. 44 (6 H, s) , 3. 70- 3. 81 (6H, m) , 4. 70 (2H, d, J = 6. 9 Hz) , 4. 76 (2 H, d, J = 6. 9Hz) .
[参考例 18 1] (3 S， 4 S) — 3， 4一ビス （メトキシメトキシ） テトラヒ ドロフラン CH3OCH2
Figure imgf000314_0001
参考例； L 80で得た化合物 （ 3 · 0 g) 、 卜リフエニルホスフィン （4. 5 g ) 、 テトラヒドロフラン （10ml ) およびトルエン （40m l) からなる混合 溶液に、 ァゾジカルボン酸 ジェチル （2. 64m l) を滴下し加え、 室温で 4 日間撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣にへキサン：ジェチルエーテル （ 1 ： 1) からなる混合溶媒 （160m l) を加え、 3時間撹拌後析出した不溶物 をろ去した。 ろ液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1) にて精製し、 標題化合物 （1. 95 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 3. 38 (6 Η, s) , 3. 80 (2H， d d, J = 9. 2, 1. 7Hz) , 4. 00 (2H， d d, J = 9. 2， 4. 4H z) , 4. 23 (2H, d d, J = 4. 4, 1. 7Hz) , 4. 67 (2H, d, J = 6. 9Hz) , 4. 71 (2H, d, J = 6. 9Hz) .
[参考例 182] (3 S， 4S) テトラビドロー 3, 4—フランジオ一ル
Figure imgf000314_0002
参考例 181で得た化合物 （1. 95 g) のメタノール （6. 0ml ) 溶液に、 濃塩酸 （2. lml) を加え、 18時間撹拌した。 反.応液を濃縮、 得られた残渣 をクロ口ホルムで希釈し、 炭酸カリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去することに より、 標題化合物 （0. 52 g) を得た。 H-NMR (CDC 1 ,) δ ： 77 (2H, d, J =4. 7Hz) , 3. 7
3 (2H, d， J = 10. 2Hz) , 4. 08 (2H, del, J - 10. 2, 3 7Hz) , 4. 18-4. 34 (2H， m) .
[参考例 183] (3S, 4 S) テトラヒドロ一 3, 4ーフランジアミン
Figure imgf000315_0001
参考例 182で得た化合物から、 参考 . 3例 169〜 171に記載の方法と同様に
3
して、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 1. 35 - 1. 46 (4H, m) , 3. 19 (2 H, del, J = 5. 6, 4. 1Hz) , 3. 50 (2H, dd, J = 9. 0, 4 1Hz) , 4. 09 (2H, d d, J = 9. 0, 5. 6Hz) .
[参考例 184] (2R， 3R) — 2, 3—ビス （メトキシメトキシ） —1, 4 一ブタンジオール
Figure imgf000315_0002
参考例 180と同様にして、 D—酒石酸ジェチルから標題化合物を得た。
Ή-NMR：鏡像体である参考例 180と一致。
[参考例 185] (3 R, 4R) -3, 4一ビス （メトキシメトキシ） テトラヒ ドロフラン
Figure imgf000316_0001
参考例 181と同様にして、 参考例 184で得た化合物から、 標題化合物を得 た。
Ή-NMR：鏡像体である参考例 181と一致。
[参考例 186] (3R, 4R) テトラヒドロ _3， 4—フランジオ一ル
Figure imgf000316_0002
参考例 182と同様にして、 参考例 185で得た化合物から標題化合物を得た Ή-NMR：鏡像体である参考例 182と一致。
[参考例 187] (3 R, 4 R) テトラヒドロ一 3， 4ーフランジアミン
Figure imgf000316_0003
参考例 183と同様にして、 参考例 186で得た化合物から標題化合物を得た Ή-NMR：鏡像体である参考例 183と一致。
[参考例 188] (3 R, 4R) _1一べンジルー 3, 4—ジヒドロキシ—2, 5—ピロりジンジオン
Figure imgf000317_0001
L一酒石酸 （30 g) およびベンジルァミン （22ml ) をキシレン （150 m l) に加えディ一ンスターク脱水装置を用い 150°Cにて 3時間加熱還流した t 応液を一晚放冷後、 結晶をろ取しアセトンにて洗浄した。 得られた粗体をエタ ノールから再結晶することにより標題化合物 （23. 2 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) δ ： 4. 36 -4. 40 (2Η, m) ， 4. 55
(e a c h ΙΗ, ΑΒ t yp e d, J = 15Hz) , 6. 26-6. 30
(2H, m) , 7. 25 - 7. 35 (5H, m) .
[参考例 189] (3 S， 4 S) 一 1一べンジルー 3, 4—ピロリジンジオール
Figure imgf000317_0002
参考例 188で得た化合物 （ 11 g) をテトラヒドロフラン （ 1 10 m 1 ) に 溶解し氷冷下、 水素化リチウムアルミニウム （5. 69 g) を少しずつ加えた。 室温に昇温し 1時間さらに一晩加熱還流した。 放冷後、 氷冷し水 （5. 7m l) 、 1 5 %水酸化ナトリゥム水溶液 （ 5 · 7m l ) , 7 (17. lm l) の順に加え 室温に戻し 1時間撹拌した。 析出物をセライトろ過し母液を濃縮後、 酢酸 ェチ ル ' エステルより再結晶することにより標題化合物 （6. 35 g) を得た。
'Η - NMR (CDC】 3) δ ： 2. 40 -2. 44 (2Η, m) , 2. 88 -2. 92 (2 H, m) , 3. 58 ( e a c h 1 H, AB t yp e d, J = 7. 8Hz) , 4. 04 (2H， t , 1 =4. 2Hz) , 7. 25 - 7. 34 (5H, m) .
[参考例 1 90] メタンスルホン酸 （3 S， 4S) — 1一ベンジル— 4一 [ ( メチルスルホニル） ォキシ] ピロリジニル エステル
Figure imgf000318_0001
参考例 1 69と同様にして、 参考例 1 89で得た化合物から標題化合物を得た t Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 76 (2Η, d d， J = 1 1 , 4. 6Hz) , 3. 08 (6Η, s ) ， 3. 64 (2Η, d, J = 2. 5Hz) ， 3. 68 -3. 7 5 (2H， m) ， 5. 12- 5. 1 5 (2H, m) , 7. 27— 7. 35 (5 H, m) .
[参考例 1 9 1] ·. (3 S.， 4 S) 一 3, 4_ビス [ (メチルスルホニル） ォキシ ] — 1—ピロリジンカルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000318_0002
参考例 1 90で得た化合物 （1. 57 g) を 1, 2—ジクロロェタン （1 6m 1 ) に溶かし室温にて、 クロロギ酸 1一クロ口ェチル （0. 7 3m l ) を加え 4 時間加熱還流した。 溶媒を減圧下、 留去した後、 .得られた残渣にメタノール （1 6m l ) を加え 1時間加熱還流し放冷、 濃縮、 酢酸 ェチル エステルより結晶 をろ取することにより （3 S, 4 S) 一 3， 4一ビス一 [ (メチルスルホニル） ォキシ] ピロリジン · 塩酸塩 （1. 30 g) を無色結晶として得た。 得られた塩 酸塩およびトリェチルァミン （1, 40m l ) の塩化メチレン （26m l) 溶液 に、 二炭酸ジー t e r t一ブチル （1. 1 5ml) を加え室温にて一晩撹拌した。 濃縮後、 酢酸 ェチル エステルにて希釈し水、 飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧下、 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 9〜1 ： 1) に て精製し標題化合物 （1. 40 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ : 1. 47 (9H, s ) , 3. 12 (6H, s) ， 3. 70-3. 73 (2H, m) , 3. 79 (1Η, d, J =4. 5Hz) , 3. 82 (1H, d, J =4. 5Hz) , 5. 19 (2H, b r) .
[参考例 192] (3 R, 4R) -3, 4—ジアジドー 1一ピロリジンカルボン 酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000319_0001
参考例 170と同様にして、 参考例 191で得た化合物から標題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 47 (9H, s) , 3. 37 - 3. 46 (2 H， m) , 3. 64-3. 7 1 (2H, m) , 3. 96 (2H, t , J = 3. 2 Hz) .
[参考例 193] (3 R, 4 R) 一 3—アミノー 4— { [ (5—クロ口インド一 ルー 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} ピロリジン一 1—カルボン酸 t e r t— ブチル エステル H
Figure imgf000320_0001
参考例 171および 172に記載の方法と同様にして、 参考例 1 92で得た化 物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 39 (9H, s) , 2. 95— 3. 00 (1H, m) , 3. 09-3. 13 ( 1 H, m) ， 3. 52 (ΙΗ,. d d, J 1 0, 6. 5Hz) , 3. 68 (1 H, d d, J = 10, 7. 8Hz) , 4. 0 4-4. 09 (2H, m) , 7. 16 (1 H, s) ， 7. 18 ( 1 H， s) , 7. 42 (1H, d, J - 8. 5Hz) ， 7. 69 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) , 8. 50 (1H, d, J = 6； 5Hz) ， 11. 77 (1H， b r) .
[参考例 194] (3 S) 一 5—才キソテトラヒドロー 3—フラニルカルバミン 酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000320_0002
BocHN
( 3 S) - (一） 一テトラヒドロー 5—ォ—キソ— 3—フラニルカルバミン酸 ベンジル
エステル （3. 3 g) のテトラヒドロフラン （20ml ) 溶液に、 二炭酸ジ— t e r t—ブチル （4. 1 g) および 10%パラジウム炭素 （0. 4 g) を加え、 水素雰囲気下 1日間撹拌した。 セライトパッドを通じて不溶物をろ去し、 ろ液を 減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン
：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1) にて精製し、 標題化合物 （1. 5 g) を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 5 (9H, s) ， 2. 45 (1H， dd, J = 17. 8, 2. 7Hz) , 2. 86 ( 1 H, d d, J = 17. 8， 7. 3H z) , 4. 12-4. 23 ( 1 H, m) , 4. 54-4. 62 (2H， m) , 4. 85 -4. 95 ( 1 H， m) .
[参考例 195] (3 S, 4 S) — 4—アジド _ 5—ォキソテトラヒドロー 3 _ フラニルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000321_0001
参考例 194で得た化合物 （0. 87 g) のテトラヒドロフラン （20m l ) 溶液に、 一 78°Cにて 1Mリチウムビス （トリメチルシリル） アミド （テトラヒ ドロフラン溶液、 8. 65ml ) を滴下し 30分間撹拌した。 ついで、 p—トル エンスルホニルアジド （1. 02 g) のテトラヒドロフラン （10 ml ) 溶液を 加え、 5分間撹拌後、 トリメチルクロロシラン （1. 7m l) を加え、 徐々に室 温に戻しながら 2時間撹拌した。 反応液をジェチルエーテルで希釈し、 10%塩 酸水溶液、 5%飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1) にて精 製し、 標題化合物 （0. 62 g) を得た。 P2003/016783
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 6 (9H, s ) , 4. 09 (1H, d t, J = 15. 3, 7. 6Hz) , 4. 12— 4. 23 (1H, m) , 4. 37-4. 50 (1H, m) ， 4'. 54 (1H， d d, J = 9. 0, 7. 6Hz) , 4. 8 1-4. 90 (1 H, m) .
[参考例 196] (3 S, 4 S) 一 4一 { [ (5—クロ口インドールー 2—ィル ) 力ルポニル] アミノ} —5—ォキソテトラヒドロ一 3—フラニルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000322_0001
参考例 90および 91に記載の方法と同様にして、 参考例 195で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 44 (9Η, s) ， 4. 01-4. 13 (1 H, m) , 4. 20-4. 36 (1H， m) , 4. 78 -4. 93 (2H, m) , 6. 15 (1 H, s) , 6. 93 ( 1 H, s) , 7. 03— 7. 11 (lH， m ) ， 7. 20 - 7. 28 (1 H, m) ， 7. 30 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 61 (1H, s) , 9. 27 ( 1 H, s) .
[参考例 197] (3 S, 4 S) -4- { [ (5—メチル—4, 5, 6， 7—テ トラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5—ォキゾテトラヒドロー 3—フラニルカルバミン酸 t e r t—ブチル ェ ステル
Figure imgf000323_0001
参考例 90と同様にして、 参考例 195で得た化合物から （ 3 S , 4 S) 一 4 —アミノー 5—ォキソテトラヒドロー 3—フラニルカルバミン酸 t e r t—ブ チル エステルを得た後、 参考例 91の反応条件に準じて、 参考例 10で得た化 合物を反応させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 44 (9Η, s ) ， 2. 52 (3 H, s) , 2. 83 (2H, t , J = 5. 9Hz) ， 2. 79— 3. 02 (2H， m) , 3. 74 (2H, s) , 4. 03 -4. 12 ( 1 H, m) , 4. 21—4. 36 (1 H, m) , 4. 80 -4. 95 (2H， m) , 6. 14-6. 24 (1H, m) , 7. 76 - 7. 85 ( 1 H, m) .
[参考例 198] 2— [ ( (3 S) — 3— [ (t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] —2— { [ (5—クロ口インドール一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 4ーヒドロキシブタノィル） ァミノ] 酢酸 ェチル エステル
C02Et
BocHN
参考例 196で得た化合物 （0. 4 g) 、 グリシン ェチル エステル 塩酸 塩 （1. 0 g) 、 トリェチルァミン （1. 0m l) をエタノール （20ml) に 加え、 60°Cで 18時間加熱撹拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 10% クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し.た。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾 燥し、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (クロ口ホルム： メタノール =98 : 2) にて精製し、 標題化合物 （0. 31 g) を得た。
'Η— NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 17 (3H， t , J = 7. OHz) , 1.
34 (6H, s) , 1. 36 ( 3 H, s) ， 3. 51 -3. 63 (0. 6H, m ) , 3. 72 - 3. 80 (2H， m) ， 4. 06 (2H, q, J = 7. OHz) , 4. 1 1 -4. 23 (1. 4H, m) , 4. 67 -4. 82 ( 1 H, m) , 4.
85-4. 91 (1 H, m) ， 6. 48 (0. 4H, d， J = 9. 5Hz) , 6. 80 (0. 6H， d, J = 9. 5Hz) , 7. 10-7. 22 (2H, m) ， 7.
42 (1H， d, J = 8. 8H z) , 7. 72 (0. 4H, d， J = 2. OHz ) , 7. 73 (0. 6H, d, J = 2. OHz) , 8. 23— 8. 31 (0. 6 H, m) , 8. 34- 8. 41 (0. 4H, m) , 8. 43— 8. 50 (1 H, m) , 1 1. 83 (1H, s) .
[参考例 199] 2— ( (4R) 一 4—ァミノ一 3_ { [ (5—クロ口インド一 ルー 2—ィル） カルボニル] ァミノ） —2—ォキソピロリジン— 1—ィル） 酢酸 ェチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000325_0001
参考例 181に記載の反応条件を用いて参考例 198で得た化合物をピロリド ン誘導体に変換後、 参考例 69と同様にして t e r t—ブトキシカルポ二ル基を 除去して、 標題化合物を得た。 .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 1 7 (2Η, t , J = 7. OHz) , 1. 23 ( 1 H, t, J = 7. OHz) , 3. 31-3. 40 (0. 6 H, m) , 3. 57 (0. 4H， d， J = 1 1. 2Hz) , 3. 90 -4. 23 (4H, m) , 4. 42 (0. 6H, d d, J = 12. 0, 6. ΊΗζ) , 4. 50— 4. 60 (0. 4H, m) , 4. 62 (0. 6 H, d d， J = 12. 0， 3. 9Hz) , 5. 12-5. 23 (0. 4H, m) , 7. 17 (0. 4H, s) , 7. 20 ( 0. 4H, d d, J = 8. 8.， 2. OHz) ， 7. 28 (0. 6H, d el, J = 8. 8, 2. OHz) , 7. 30 (0. 6H, s) , 7. 44 (0. 4H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 50 (0. 6H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 75 ( 1 H, d, J = 2. OHz) , 8. 20 - 8. 33 (1 H, m) ， 8. 71— 8. 94 (3. 6H, m) , 9. 22 - 9. 35 ,(0. 4H, m) , 1 1. 97 (0. 4H, s) , 12. 44 (0. 6H, s) .
[参考例 200] (3 R, 4 S) 一 4一 { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル ) 力ルポニル] アミノ} — 1一メチル一 5—ォキソピロリジン一 3.
ミン酸 t e r t—プチル エステル
Boc
Figure imgf000326_0001
参考例 198と同様にして参考例 196で得た化合物とメチルァミン （40% メタノール溶液） との反応で得た化合物を参考例 181と同様の条件で処理し、 標題化合物を得た。
'H— NMR (CDC 13) δ 1 43 (9 H, s ) , 2. 90 (3H, s) , 4. 26 ( 1 H, b r . s) ， 4 36 (2H, m) , 4. 51 -4. 52 (1 H, m) , 5. 35 (1 H, b r s) , 6. 95 - 6. 99 (2H, m) , 7. 22 - 7. 32 (3 H, m) , 7 63 ( 1 H, s) ， 8. 95 (1H, b r . s)
[参考例 201] N— [ (3 S, 4 R) ー4ーァミノ _ 1—メチル— 2_ォキソ ピロリジン— 3—ィル] 一 5—クロ口インドール— 2—力ルポキサミド
Figure imgf000327_0001
参考例 69と同様にして、 参考例 200で得た化合物を処理して、 標題化合物 を得た。 'H— NMR (CDC 13) δ 2. 95 (3Η, d， J = 5. 1Hz) , 3. 91 -3. 93 (lH， m) ， 4. 19 (1H， d, J = 3. 7Hz) , 4. 36 (1H, dd， J = 1 1 , 1. 7Hz) , '4. 48 ( 1 H, d d, J = l l, 2. 0Hz) ， 6. 90 - 6. 97 (2H, m) ， 7. 21 -7. 33 (2H, m) , 7. 62 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 90 ( 1 H, s)
[参考例 202] 3, 6—ジヒドロ一 1 (2H) 一ピリジンカルボン酸 t e r t _ブチル エステル
Boc
1
1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン （2. 50 g) と 10 %炭酸ナト.リウ ム水溶液 （3. 0ml ) の混合物に、 二炭酸ジ— t e r t—プチル （6. 55 g ) を加え室温にて 20時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸 ェチル エステ' ルで抽出した。 有機層を 0. 5規定塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去する ことにより、 標題化合物 （5. 08 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 47 (9Η, s) ， 2. 12 (2H, b r . s) , 3. 48 (2H, t , J = 5. 6Hz) , 3. 88 (2H, b r . s ) , 5. 60 (1H, b r . s) , 5. 78 - 5. 90 ( 1 H, m) .
[参考例 203] (3 R*, 4 S*) — 3， 4ージヒドロキシー 1—ピペリジン力 ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Boc
Figure imgf000328_0001
参考例 202で得た化合物 （18. 45 g) をァセトニトリル （200 m l) に溶解し、 水 （38ml) 、 0. 039モル四酸化オスミウム水溶液 （82ml ) 、 N_メチルモルホリン N—才キシド (23. 1 3 g) を加え、 室温にて 1 7時間撹拌した。 過剰の酸化剤を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で処理し、 酢酸 ェチル エステルで抽出した。 有機層を水、 0. 5規定塩酸、 水、 飽和炭酸水素 ナ卜リム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン： 酢酸 ェチル エステル = 1 ： 3) で精製し、 標題化合物 （15. 0 g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 46 (9Η, s) , 1. 60— 1. 73 (1 H, m) ， 1. 77 - 1. 90 (1H, m) , 2. 68 (1 H, b r . s) , 2. 80 - 3. 20 (1 H, b r) , 3. 22— 3. 32 (1 H, m) , 3. 42 ( 1H， d d, J = 14. 3, 3. 4Hz) , 3. 50 - 3. 62 (2H, m) , 3. 77 (1 H, b r s) , 3. 81— 3. 92 (lH， m) .
[参考例 204] (3 R*, 4 S*) 一 3, 4一ビス [ (メチルスルホニル) ォキ シ] - 1—ピぺリジンカルボン酸 t e r t—プチル エステル
Ms
Figure imgf000329_0001
参考例 169と同様にして、 参考例 203で得た化合物から標題化合物を得た。 Ή— NMR (CDC 13) δ ： 1 , 7 (9 Η, s ) , 1. 85 - 1. 97 (1 H, m) , 2. 08 - 2. 20 ( 1 H, m) ， 3. 00 -4. 20 (4H， m) , 3. 12 (6H， s) ， 4. 85 (1H， b r . s) , 4. 94 ( 1 H, b r. s) .
[参考例 205] (3 R*, 4 S*) 一 3, 4—ジアジド一 1—ピぺリジンカルポ ン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000329_0002
参考例 170と同様にして、 参考例 204で得た化合物から標題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 47 (9H, s) , 1. 70— 1. 80 (1 H.， m) , 1. 90 - 2. 00 (1 H, m) ， 3. 05 - 4. 00 (6H, m) . [参考例 206] (3 R*, 4 S*) — 3, 4—ジァミノー 1ーピペリジンカルボ ン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000330_0001
参考例 171と同様にして、 参考例 2 05で得た化合物から標題化合物を得た Ή-NMR (CD C 13) δ ： 1. 46 (9H, s) ， 1. 48 - 1. 60 (2 Η, m) ， 1. 80 _ 2. 10 (4H, b r) , 2. 85 -2. 91 (2H, m ) , 2. 97 (1H, b r . s) , 3. 09 (1H, dd， J = 13. 6, 2. 7Hz) , 3. 74 ( 1 H, d d， J = 13. 6, 4. 2Hz) , 3. 81 (1 H, s) .
[参考例 207] (3 R*, 4S*) - 3 —アミノー 4— { [ (5—クロ口インド 一ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 1—ピぺリジンカルボン酸 t e r t 一ブチル エステル
Figure imgf000330_0002
参考例 206で得た化合物 (3. 23 g) を N, N—ジメチルホルムアミド ( 1 00m l ) に溶かし、 トリェチルァミン （2. 08m l ) と参考例 52で得た 化合物 （3. 80 g) を加え、 室温にて 3日間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に水を加え塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =2 0 ： 1〜1 0 ： 1) にて精製し、 標題化合物 （2. 70 g) を得た。
'Η— NMR (DMSO— dfi) δ 1. 40— 1. 5 8 ( 3 H, m) , 1. 4 1
(9H, s).， 1. 7 5 - 1. 90 ( 1 H, m) , 2. 9 5 (1H, b r . s) , 2. 9 8 - 3. 05 (lH， m) , 3. 1 9 - 3. 28 ( 1 H, m) , 3. 74
( 1 H, d d， J = 1 9. 5, 1 5. 4Hz) , 3. 79 ( 1 H， b r . s) , 4. 04-4. 12 (1H， m) ， 7. 1 7 (1H， d d， J = 8. 7， 1. 9 Hz) , 7. 2 1 (1H, s) , 7. 42 (1H， d， J = 8. 7Hz) ， 7. 68 (1H, d, J = l. 9Hz) ， 8. 00 (1 H, b r . d, J = 7. 6H z) , 1 1. 80 (1H, s) .
[参考例 208] (3 R*， 4 S*) 一 3—ァミノ— 4_ { [ (5—メチル—4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン—2 _ィル） カルボ ニル] アミノ} 一 1—ピペリジンカルボン酸 t e r t -ブチル エステル
Figure imgf000331_0001
参考例 206で得た化合物 （3. 2 3 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （ 1 00m l) に溶解し、 トリェチルァミン （2. 08m l ) を加えた。 次いで、 参考例 149で得た化合物 （ 3. 83 g) を加え、 室温下 3日間撹拌した。'反応 液を減圧下濃縮し、 残渣に水を加え塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和炭酸 水素ナ卜リム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリゥ.ムで乾燥後溶媒を減 圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （塩化メチ レン：メタノール = 10 ： 1〜5 ： 1) で分離し、 標題化合物 （2. 27 g) を 得た。
Ή-NMR (CD C 1 ,) (5 30 - 1. 62 (3H, m) , 1. 47 (9
H, s) , 1. 78— 1. 88 (1 H, m) , 2. 51 (3H, s) , 2. 81 (2H, t, J = 5. 9Hz) , 2. 85 - 2. 98 (3 H, m) ， 3. 00—
3. 15 (2H, m) , 3. 71 (2H, s ) , 3. 80— 4. 1 5 ( 3 H, m
) , 7. 79 (1H, b r . s) .
[参考例 209] (3 R*, 4 S*) 一 3—アミノー 4_ { [ (5—フルォロイン ドール _ 2 _ィル） 力ルポニル] ァミノ） - 1—ピペリジンカルボン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000332_0001
参考例 172と同様にして、 参考例 206で得た化合物と 5—フルォロインド —ルー 2—力ルボン酸から、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 40— 1. 70 (3H, m) ， 1. 48 (9 H, s ) , 2. 79 - 2. 92 ( 1 H, m) , 2. 99- 3. 14 (1 H, m) , 4. 00— 4. 23 (3H, m) , 6. 85 (1H, s) , 7. 04 ( 1 H, t d， J = 9. 0, 2. 4Hz) , 7. 07— 7. 20 (1 H, b r ) , 7. 27
( 1 H, d d, J = 9. 0, 2. 4H z) , 7. 35 (1 H, d, J = 9. 0, 4. 4Hz) , 9. 25 - 9. 50 (1H, b r) .
MS (ES I) m/z : 377 (M + H)
[参考例 210] (3 S， 4R) — 5—アジドー 3— { [ (ベンジルォキシ） 力 ルポニル] ァミノ） 一 4— [ (t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] 吉草酸 ェチル エステル
Figure imgf000333_0001
参考例 168で得た （3 S， 4S) 一化合物 （低極性化合物） （7. l g) の 塩化メチレン （100ml) 溶液に、 氷冷下トリエチルァミン （4. 80m l) および塩化メダンスルホニル （1. 55m l) を順次滴下し、 氷冷下 30分間撹 拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 10%クェン酸水溶液および飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 メタンスルホニル体 （9. 20 g) を得た。 得ら れたメタンスルホニル体、 アジ化ナトリウム （5. 64 g) および N, N—ジメ チルホルムアミド （100m l) からなる混合溶液を、 80°Cで 20時間撹拌し た。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） にて精製し標題化合物 （5. 42 g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 24 (3H, t , 7. 1 Hz) , 1. 3 (9H, s) ， 2. 56 - 2. 68 (2H, m) , 48 - 3. 60 (2H, m) , 3. 88 - 3. 97 (1 H, m) , 4. 04-4 20 (3H, m) , 4. 88 - 4. 97 ( 1 H， b r) , 5. 10 (2H， s ) 5. 60 - 5. 75 ( 1H， b r) , 7. 30-7. 40 (5H, m) .
MS (ES I) m/z : 436 (M + H) +.
[参考例 211] (4S, 5 R) .— 5— [ ( t e r t—ブトキシカルポニル) ミノ] 一 2—ォキソピペリジン— 4—ィルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000334_0001
参考例 210で得た化合物 (5. 42 g) のエタノール (150m l) 、 テト ラヒドロフラン （10. 0m l) 混合溶液に、 リンドラー触媒 （2. 7 1 g) を 加え、 水素雰囲気下 3時間撹拌した後、 窒素条件下 14時間撹拌した。 セライト パッドを通じて不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮後、 得られた残渣をテトラヒ ドロフラン （30m l) 溶液とし、 トリェチルァミン （3. 0m l ) を加え、 室 温で 1. 5時間撹拌を行った。 反応液を酢酸
ェチル エステルで希釈し、 10%クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム： メタノール =25 ： 1) にて精製し、 標題化合物 （2. 50 g) を 得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 44 (9H, s) ， 2. 30— 2. 50 ( 1 H， b r) , 2. 65— 2. 90 (1 H， b r) , 3. 15— 3. 30 (1 H, b r) , 3. 35 - 3. 65 (1 H， b r) ， 4. 00 -4. 25 (2H, b r ) , 5. 11 (2H, s) , 5. 55 - 5. 60 (1 H, b r) , 5. 65— 5 90 (ΓΗ, b r) , .6. 25 - 6. 55·' (1H, b r) , 7. 28-7. 40
(5H, m) .
MS (ES I) m/z : 364 (M + H) +.
[参考例 212] (3 R, 4 S) 一 3— [ ( t e r t一ブトキシカルボニル） ァ ミノ] ピぺリジン— 4ーィルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000335_0001
参考例 211で得た化合物 （2. 49 g) のテトラヒドロフラン （70ml) 溶液に、 氷冷下 1モルポラン ·テドラヒドロフラン錯体 （テトラヒドロフラン溶 液、 34. 0ml ) を滴下し、 徐々に室温に戻しながら 20時間撹拌した。 反応 液にメタノール （100ml) を加え、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣に、 エタノール (45ml) 、 水 (5ml) 、 およびトリェチルァミン (10ml) を加え、 24時間加熱還流を行った。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール：水 =7 ： 3： 1, 下 層） にて精製し、 標題化合物 （1. 61g) を得た。
— NMR (CDC 13) <5 : 1. 44 (9H, s) , 1. 65— 1. 72 (2 H, m) , 2. 67 ( 1 H, t , J = 12. 0Hz) , 2. 82 ( 12 H, d , J = 12. 0Hz) , 2. 90-3. 10 ( 1 H, b r) , 3. 60-3. 80 (2H， m) , 3. 90 -4. 00 (1H, m) , 5. 00 - 5. 20 (2H, m) , 5. 40 - 5. 60 (2H， b r) , 7. 25— 7. 74 (5H， m) MS (FAB) m/z : 350 (M + H) +
[参考例 213] (3 R, 4 S) 一 1一ァセチルー 4一 { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] アミノ} ピぺリジン— 3—ィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000336_0001
参考例 212で得た化合物を、 塩化メチレン中トリエチルァミン存在下に塩化 ァセチルと反応させて、 標題化合物を得た。 '
Ή-NMR (CDC 13) <5 ： 1. 44 (9 H, s) , 1. 85- 2. 15 (2 H, m) , 2. 07 (1. 5Η, s) , 2. 14 ( 1. 5 H, s) , 2. 75- 2. 90 (1H, m) , 3. 10— 3. 20 (0. 5H， m) , 3. 25— 3. 35 (0. 5H， b r. d, J = 14. 2Hz) , 3. 65 -4. 05 (3H, m) , 4. 38 -4. 47 (0. 5H, b r . d, J = 13. 0Hz) ， 4. 5, 4-4. 63 (0. 5H， m) ， 4. 69— 4. 83 (1 H, b r) , 4. 98 - 5. 20 (2. 5 H, m) ， 5. 90— 6. 05 (0. 5 H, b r) , 7. 3 0- 7. 40 (5H, m) .
MS (ES I) m/z : 392 (M + H+) .
[参考例 214] (3 R, 4 S) _ 1一ァセチルー 4— { [ (5—クロ口インド 一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン— 3—ィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000337_0001
参考例 213で得た化合物 (745mg) のエタノール (50m l) 溶液に 1 0%パラジウム炭素 （532mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 16時間撹拌し た。 セライトろ過により不溶物を除去後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣を 5—クロ口インドール— 2—力ルボン酸 (467mg) で参考例 68と同様に処 理して、 標題化合物 （650mg) を得た。
Ή- -NMR (CD C 13) δ ： 1. , 52 (9 H, s) , 1. 6 0 - 1. 80 (2
H, m) , 2. 12 (1H, s) , 2. 16 (2H, s) , 2 . 30-2. 45
(0 . 5H, m) , 2. 67 - 2 . 82 (0. 3H, m) , 2 . 89 (0. 7 H, d, J = 13. 7Hz) , 3 . 2 3 (0. 7H， t , J = 12 . 9Hz) ， 3.
37 (0. 3 H, d, J = 1 3. 7Hz) , 3. 81 -3. 9 5 (1H, m) ,
4. 05 -4. 33 (2H, m) , 4. 62 -4. 72 (0. 3H, b r) , 4.
77 (0. 7H, d, J = 1 3. 7Hz) , 5. 10-5. 2 7 (1H, m) ,
6. 8 1 (0. 3H, b r . s) ， 6. 85 (0. 7H, s) , 7. 21 (1 H, b r . d, J = 8. 8Hz) , 7 . 34 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 5
7 (0. 3H, b r . s) , 7： 61 (0. 7H, s) , 8. 55 - 8. 65 (
0. 5H, b r) , 9. 43 - 9 . 53 (0. 7H, b r) , 9. 60-9. 7
0 (0. 3H， b r) MS (ES I) m/z : 435 (M + H+) . '
[参考例 215] (3R， 4R) _ 5—アジド— 3— { [ (ベンジルォキシ） 力 ルポニル] アミノ} 一 4一 [ (t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] 吉草酸 ェチル エステル
Figure imgf000338_0001
参考例 210と同様にして、 参考例 168で得た （3R, 4 S) —化合物 （高 極性化合物） から、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 23 (3Η, t , J = 6. 6Hz) ， 1. 2 ( 9 H, s ) , 2. 51 -2. 63 (2 H, m) , 3. 43 - 3. 50 (2H, m) ， 3. 84 - 3. 92 (lH， m) , 4. 03 -4. 23 (3H, m) , 5. 10 (2H， s) , 5. 1 1— 5. 24 ( 1 H, m) , 5. 54— 5. 60 (1 H, m) , 7. 32 - 7. 44 (5H, m) .
[参考例 216] (4 R, 5 R) - 5 - C (t e r t一ブトキシカルポニル) ァ ミノ] 一 2—才キソピペリジン一 4一^ Γルカルバミン酸 ベンジル エステル
Bo
Figure imgf000338_0002
参考例 215で得た化合物を、 参考例 211と同様に処理し、 標題化合物を得 た。 '
'Η— NMR (DMSO d6) <5 ： 1. 3 5 (9H, s) ， 2. 1 9 ( 1 H, d d, J = 1 7. 4， 9. 1Hz) , 2. 41 - 2. 5 1 (1H, m) , 2. 97 (1H, t, J = 9. 1Hz) , 3. 0ひ— 3. 1 1 (1 H, m) , 3. 5 1 - 3. 64 (1H, m) , 3. 6 7— 3. 73 (1 H, m) , 5. 00 (2H, s ) , 6. 7 1 - 6. 80 ( 1 H, m) , 7. 20 - 7. 30 (5H, m) , 7. 44- 7. 52 (1H， m) ， 8. 30 (1H, s) .
[参考例 2 1 7] (3 R, 4R) — 3— [ ( t e r t—ブトキシカルポニル） ァ ミノ] ピペリジン— 4ーィルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000339_0001
参考例 2 1 6で得た化合物を、 参考例 2 1 2と同様に処理し、 標題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 3 9 (9Η, s) , 2. 0 5 (2H， d, J = 1 2. 9Hz) , 2. 40 ( 1 H, t , J = 1 1. 0Hz) , 2. 63 ( 1 H, t， J = 1 2. 0Hz) , 3. 09 (1 H, d, 1 = 12. 0Hz) , 3. 3 1
(1H, d, J = 1 1. 0Hz) , 3. 42 - 3. 53 (2H， m) ， 4. 80 -4. 9 1 (1 H, m) , 5. 09 (2H, s) , 5. 23 - 5. 32 (1 H, m) ， 7. 34-7. 41 (5H, m) .
[参考例 2 18] (3R， 4R) — 1ーァセチル— 4— { [ (ベンジルォキシ） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン一 3—ィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000340_0001
参考例 217で得た化合物を、 参考例 213と同様に処理し、 標題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 42 (9H, s) , 1. 53— 1. 67 (1 H, m) , 1. 89 - 2. 00 (1 Η, m) , 2. 09 ( 1. 5H, s ) ， 2. 15 (1. 5H， s) , 2. 57 (1H, t, J = 12. 0Hz) ， 2. 78 ( 1 H, t , J = 12. 0Hz) , 3. 20 - 3. 30 (lH， m) ， 3. 40 - 3. 56 (2H， m) , 4. 23-4. 31 ( 1 H, m) , 4. 45— 4. 56 ( 1 H， m) ， 5. 0 1 -5. 08 (1H, m) , 5. 1 0 ( 2 H, s ) ， 7. 32 - 7. 44 (5H, m) .
[参考例 21 9] (3 R, 4R) — 1—ァセチル— 4— { [ (5—クロ口インド 一ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピぺリジン— 3—ィルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000341_0001
Boc— N、、、
H
参考例 218で得た化合物を、 参考例 214と同様に処理し、 標題化合物を得 た。
,'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 35 (9Η, s) ， 1. 42— 1. 56 (2 H, m) , 2. 00-2. 10 ( 1 H, m) , 2. 12 (1. 5 H, s ) , 2.
17 (1. 5Η, s) , 2. 31 -2. 43 (1Η, m) , 2. 67- 3. 00 (1H, m) , 3. 55 - 3. 63 ( 1 H， m) , 3. 78 -4. 00 (1H, m) , 4. 03-4. 21 (1H, m) , 4. 78— 5. 24 (2H, m) ， 6.
91 (0. 5H, s) ， 6. 92 (0. 5H, s) ， 7. 22 - 7. 32 ( 1 H, m) , 7. 33 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 58 ( 1 H, s) , 9. 4
5 (0. 5H， s) ， 9. 51 (0. 5 H, s) .
[参考例 220] (3 R, 4 S) 一 3 - [ (t e r t—ブトキシカルボニル） ァ ミノ] 一 1一 （2—メトキシァセチル） ピぺリジン一 4—ィルカルバミン酸 ベ ンジル エステル '
Figure imgf000342_0001
参考例 212で得た化合物と塩化メトキシァセチルから、 参考例 213と同様 にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 ： 1. 44 (9H, s) ， 1. 70— 2. 15 (2 H, m) ， 2. 70 - 2. 85 ( 1 H, m) , 2. 90 - 3. 30 ( 1 H. m) 3. 35— 3. 70 (1 Η, m) ， 3. 43 (3H, s) , 3. 75— 3. 90
(2H， m) , 3. 90 -4. 25 (3H, m) , 4. 40 -4. 80 (1 H, m) , 5. 05 - 5. 09 (1 H, m) , 5. 10 (2H, b r . s) ， 7. 3 0 - 7. 40 (5H, m) .
MS (ES I) m/z : 322 (Μ+Ή+) .
[参考例 221] (3 R, 4 S) —4— { [ (5—クロ口インドール— 2 fル ) 力ルポニル] アミノ} 一 1一 （2—メトキシァセチル） ピぺリジン一 3—ィル 力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000343_0001
参考例 214と同様にして、 参考例 220で得た化合物から標題化合物を得た。 一 NMR (CDC 13) 6 ： 1. 52 (9H, s) , 1. 60— 1. 80 (1 H, m) ， 2. 20 - 2. 40 (lH， m) , 2. 70 - 2. 80 (0. 6H, m) , 2. 90 - 3. 00 (0. 4H, m) , 3. 1 5- 3. 30 (0. 4H, m) ， 3. 32- 3. 40 (0. 6H， m) , 3. 46, 3. 49 (t o t a l
3H， e a c h s) , 3. 85 -4. 30 (5H, m) , 4. 55-4. 8 0 ( 1 H, m) , 5. 11 (0. 4H, b r . s) , 6. 05 (0. 6 H, b r. s ) , 6. 86 (1 H, s) ， 7. 20 ( 1 H, d d, J = 8. 7, 2. 0Hz ) , 7. 33 (1H， d， J = 8. 7Hz) , 7. 61 ( 1 H, s ) , 8. 40 -8. 60 (1H, m) ， 9. 41 (1H， b r. s) .
MS (FAB) m/z : 465 (M + H+) .
[参考例 222] (3R， 4R) — 3— [ ( t e r t—ブトキシカルポニル） ァ ミノ] 一 1一 （2—メトキシァセチル） ピぺリジン一 4—ィルカルバミン酸 ベ ンジル エステル
Figure imgf000344_0001
参考例 2 1 3と同様にして、 参考例 2 1 7で得た化合物と塩化メトキシァセチ ルから、 標題化合物を得た。
'Η— NMR (CDC 13) δ ： 1. 41 (9Η, s) , 1. 45 - 1. 67 ( 1 H, m) , 2. 0 1 - 2. 14 (1H, m) , 2. 63 ( 1 H, t， 1 = 12. 0Hz) , 2. 7 5 ( 1 H, t , J = 1 2. 0Hz) , 3. 20 - 3. 30 (1 H, m) , 3. 32- 3. 41 (5H, m) , 3. 44- 3. 56 (2H, m) : 4. 2 1 -4. 32 ( 1 H, m) , 4. 50 -4. 63 (1 H, m) , 5. 03 — 5. 08 (1 H, m) , 5. 09 (2H, s) , 7. 32— 7. 40 (5H, m) .
[参考例 223] (3 R, 4R) 一 4— { [ ( 5—クロ口インドールー 2—ィル ) 力ルポニル] アミノ} - 1 - (2—メトキシァセチル） ピぺリジン一 3—ィル 力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000345_0001
参考例 214と同様にして、 参考例 222で得た化合物と 5—クロ口インドー ルー 2—力ルボン酸から、 標題化合物を得た。
Ή-NM (C D C 13) (5 : 1. 35 ( 9 H, s) , 1. 41 - 1. 56 (2 H, m) , 2. 11— 2. 23 (0. 5 H, m) , 2. 34- 2. 50 (0. 5 Η, m) , 2. 78 - 2. 89 (0. 5H， m) ， 3. 01 -3. 12 (0. 5 Η, m) , 3. 42 ( 5 Η, s) , 3. 45— 3. 56 ( 1 Η, m) , 3. 78 -3. 89 (1Η, m) , 4. 00-4. 21 (2Η, m) , 4. 78— 5. 2 1 (2Η， m) , 6. 91 (0. 5 Η, s ) , 6. 93 (0. 5Η, s) , 7. 23 (1Η, dd, J = 8. 8, 2. ΟΗζ) ， 7. 33 ( 1 Η, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 59 ( 1 Η, s ) , 9. 37 (0. 5 Η, s) , 9. 54 (0. 5Η, s) .
[参考例 224] (3 R, 4 S) - 3 - { [ (ベンジルォキシ) 力ルポニル] ァ ミノ } 一 4— [ (t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] — 5— { [t e r t —プチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } 吉草酸 ェチル エステル
Figure imgf000346_0001
参考例 168で得た （3R, 4S) 一化合物 （高極性化合物） （0. 74 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （30m l) 溶液に、 氷冷下トリエチルァミン
(0. 47m 1) 、 イミダゾール （0. 19 g) 、 および t e r t—ブチルクロ ロジフエニルシラン （0. 7m l) を順次加え、 徐々に室温に戻しながら 4日間 撹拌した。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 10%クェン酸水溶液お よび飽和食塩水で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸 ェチル エステル =8 ： 1) にて精製し、 標題化合物 （0. 85 g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 07 (9H, s ) , 1. 1 9 (3H, t , J = 7. 4Hz) , 1. 40 (9H, s) , 2. 40 - 2. 50 (lH， m) ， 2. 60 (1H， d d, J = 1 5. 9, 4. 5Hz) , 3. 56— 3. 67 ( 1 H, m) , 3. 74 (1 H, d d, J = 1 1. 2, 4. 5Hz) , 3. 78-3. 8 9 (1H, m)、 4. 08 (2H, q, J = 7. 4Hz) , 4. 21 -4. 30
(1 H, m) , 4. 99- 5. 13 (3H， m) , 5. 41 -5. 52 (1 H, m) ， 7. 40- 7. 53 (6H, m) ， 7. 60 - 7. 72 (4H, m) .
[参考例 225] (3 R, 4 S) — 4— [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァ ミノ] 一 5— { [ t e r t一ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } 一 3— { [
(5—クロ口インドール 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 吉草酸— ェチル エス テル TBDPSO
Figure imgf000347_0001
参考例 214と同様にして、 参考例 224で得た化合物のベンジルォキシカル ポニル基を除去し、 5—クロ口インド一ルー 2—力ルボン酸と縮合して、 標題化 合物を得た。
Ή-NM (CDC 13) (5 : 1. 10 (9H, s ) , 1. 20 (3H, t , J =7. 4Hz) , 1. 32 (9H, s ) , 2. 40 - 2. 52 ( 1 H, m) ， 2. 71 (1 H, dd， J = 1 5. 9, 4. 5Hz) , 3. 67— 3. 81 (2H， m) , 4. 00-4. 20 (2H, m) , 4. 56— 4. 74 (1H, m) , 5. 00— 5. 1 1 (1H， m) , 6. 81 (1H, s) , 7. 21 (1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 32 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 40 - 7. 50 (6H, m) , 7. 58 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) ， 7. 63— 7. 74 ( 5 H, m) , 9. 01— 9. 14 ( 1 H, m) .
[参考例 226] (3 R*， 4 R*) 一 3— { [ (5—メチルー 4, 5, 6， 7― テトラヒドロチアゾロ [5， 4_c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ } - 1 , 1ージォキソへキサヒドロ— 1ーチォピラン一 4ーィルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000348_0001
参考例 68と同様にして、 参考例 1 79で得た （3R 4R*) 一化合物 （低 極性化合物） と参考例 10で得た化合物から、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 43 (9H， s ) ， 2. 30— 2. 37 (2 H, m) ' 2. 51 (3H, s ) , 2. 82 - 2. 85 (2Η, m) , 2. 92 —2. 95 (2Η, m) , 3. 1 7— 3. 20 (4H， m) , 3. 40-3. 4 3 (1H, m) , 3. 69-3. 7.7 (2H， m) , 3. 97 - 3. 98 ( 1 H: m) ， 4. 98 ( 1 H, b r) , 5. 25 (1H， b r ) .
[参考例 227] N— (3 R*, 4 R*) — 4一アミノー 1, 1—ジォキソへキサ ヒドロ— 1—チォピラン— 3—ィル] _ 5_メチル— 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000348_0002
参考例 226で得た化合物を、 参考例 69と同様に処理し、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO— d6) 6 2. 29— 2. 33 (2H, m) , 2. 93 (3H, s) , 3. 16 (2H, b r) , 3. 40 (2H, b r) , 3. 52 ( 2H， b r) , 3. 69 - 3. 76 (3H， m) ， 4. 48 ( 1 H, b r) , 4. 71 -4. 82 (2H, m) , 8. 34 (2H, b r) , 8. 82 (1H， b r ) .
MS (ES I) m/z : 345 (M + H)
[参考例 228] (3 R*, 4 R*) 一 3 _ { [ ( 5—クロ口インドール— 2—ィ ル） カルボニル] アミノ} — 1, 1ージォキソへキサヒドロー 1ーチォピラン一 4ーィルカルバミン酸 t e r.t—ブチル エステル
Figure imgf000349_0001
参考例 68と同様にして、 参考例 179で得た （3 R 4R*) —化合物 （低 極性化合物） と 5—クロ口インド一ルー 2—カルボン酸から、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMS 0 - dfi) δ ： 1. 34 (9Η, s) , 2. 09 (2Η, b r) , 3. 07 (1H, d, J = 12. 6Hz) ， 3. 24- 3. 28 (1 H, m) ， 3. 48 (2H, b r) , 4. 12 (1H， r) , 4. 53 (1H， b i-) ， 7. 04 (1H， s) , 7. 16-7. 18 (2H， m) ， 7. 44 (1 H， d, J = 8. 7 Hz) , 7. 67 ( 1 H, s ) , 8. 37 ( 1 H, b r ) ， 1 1. 81 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 442 (M + H) +. [参考例 229] N— [ (3 R*， 4 R*) — 4一アミノー 1, 1一ジォキソへキ サヒドロー 1—チォピラン一 3—ィル] — 5—クロ口インド一ルー 2—力ルポキ サミド 塩酸塩
Figure imgf000350_0001
参考例 228で得た化合物を参考例 69と同様に処理し、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMS 0- d6) δ 2. 24— 2. 33 (2 Η, m) , 3. 43 -3. 55 (3H, m) , 3. 60 - 3. 66 (1 H, m) , 3. 77 (1H， b r ) , 4. 75 -4. 79 ( 1 H, m) , 7. 18— 7. 21 (2H， m) , 7. 46 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 72 ( 1 H, d, J = l. 7Hz ) , 8. 39 (2H， b r ) , 8. 58 (1H, d, J = 6. 8Hz) , 1 1. 93 ( 1 H, s) .
MS (ES I) mZz : 342 (M + H+) .
[参考例 230] (3 R*, 4 S*) —3— { [ (5—メチル—4， 5, 6, 7 - テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2 _ィル） 力ルポニル] ァミノ } - 1 , 1—ジォキソへキサヒドロー 1—チォピラン一 4ーィルカルバミン酸 t e f t一ブチル エステル
NHBoc 参考例 98と同様にして、 参考例 179で得た （3 R*, 4 S*) 一化合物 （高 極性化合物） と、 参考例 10で得た化合物から、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CD C 13) δ ： 1. 32 (9Η, s) , 2. 14-2. 24 ( 1 H, m) ， . 33 - 2. 38 ( 1 H, m) , 2. 50 (3Η, s) , 2. 78 -2. 83 (2H, m) , 2. 86— 2. 95 (2 H, m) , 3. 08— 3. 1 4 (3H, m) , 3. 55 (1H, d, J = 13. 4Hz) , 3. 68 ( 1 H, d, J = 15. 5Hz) , 3. 72 ( 1 H, d , J = 15. 5Hz) , 3. 86 一 3. 88 (1H， m) ， 4. 45-4. 53 (1 H, m) , 4. 75 ( 1 H， d, J = 8. 5Hz) , 7. 76 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) .
MS (ES I) m/z : 445 (M + H) +.
[参考例 23 1] N— [ (3R*， 4 S ー 4一アミノー 1， 1—ジォキソへキ サヒドロ _ 1—チォピラン一 3一^ fル] — 5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000352_0001
参考例 230で得た化合物を、 参考例 69と同様に処理し、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 03— 2. 12 (1 H， m) ， 2. 51 . ( 1 H, b r) , 2. 93 (3H， s) , 3. 14 (2H, d, J = 12. 2H z) , 3. 28 (2 H, b r ) , 3. 33 (2H, b r ) , 3. 48 (3H, b r ) , 3. 72 (2 H, b r ) , 4. 49 (2H, b r ) , 4. 71 -4. 74
(1H, m) , 8. 38 (2H， b r) ， 9. 21- 9. 24 (1H， m) .
MS (ES I) m/z : 345 (M + H4) .
[参考例 232] (3 R*, 4 R" 一 3— { [ (5—フルォロインドール— 2 - ィル) 力ルポエル] アミノ} 一 1, 1ージォキソへキサヒドロー 1—チォピラン _ 4ーィルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000352_0002
参考例 68と同様にして、 参考例 179で得た （3 R*， 4R*) 一化合物 （低 極性化合物） と 5—フルォロインドールー 2—力ルボン酸から、 標題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 37 (9Η, s) , 2. 10- 2. 1 3 (2Η, m) , 3. 06 (1 H, b r) ， 3. 37 - 3. 49 (3H, m) ， 4. 13 (1 H, b r) , 4. 57 (1 H, b r) , 6. 95-7. 01 (2H, m ) , 7. 14 (1H, b r) , 7. 30 (1H, cl, J = 8. 5Hz) , 7. 4 1 (1H, d d, J =8. 8, 4. 5H z) , 8. 28 ( 1 H， b r) , 1 1. 68 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 426 (M + H+) .
[参考例 233] N— [ (3 R*, 4 R*) — 4_アミノー 1, 1—ジォキソへキ サヒドロー 1—チォピラン— 3—ィル] 一 5—フルォロインドール— 2—力ルポ キサミド 塩酸塩
Figure imgf000353_0001
参考例 232で得た化合物を、 参考例 69と同様に処理し、 標題化合物を得た。 H-NMR (DMSO-d6) -δ ： 2. 25 -2. 31 ( 1 Η, m) , 2. 47 (1Η, b r) , 3. 30 ( 1 H， b r) , 3. 49— 3. 53 (2H, m) ， 3. 60— 3. 66 ( 1 H, m) , 3. 78 (1H, b r) , 4. 79 (1 H, b r) , 7. 01-7. 05 (1H, m) , 7. 21 (1H, s) ， 7. 38 ( 1H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 44 (1 H, d d, J = 8. 8, 4. 4Hz ) , 8. 40 (2H, b r) ， 8. 56 (1H， b r) , 1 1. 81 ( 1 H, s ) -
MS (ES I) m/z ： 326 (M + H+) .
[参考例 234] (3 R) 一 3— . { [ (ベンジルォキシ） 力ルポニル] アミノ} 一 4一 [ (t e r t一ブトキシカルボニル） ァミノ] 一 5—才キソ吉草酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000354_0001
NHZ 参考例 168で得た （3 R, 4 S) —化合物 （高極性化合物） （0. 5 g) 、 . ジメチルスルホキシド （6. 8m l ) 、 およびトリェチルァミン （2. 6ml) からなる混合溶媒に、 室温で三酸化硫黄ピリジン錯塩 （1'. 5 g) を徐々に加え、 20分間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 得ら れた有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 お よび飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒 を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸 ェチル エステル =3 ： 1) にて精製し、 標題化合物 （0. 5 1 g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) 6 ： 1. 25 (3H, t , J = 7. 4H z) ， 1. 4 4 (9H, s) ， 2. 51 -2. 70 (2H, m) , 4. 01 -4. 23 (2H, m) , 4. 45 -4. 67 (lH， m) , 5. 00— 5. 23 (2 H， s) ， 5. 24- 5. 42 (1 H, m) , 7. 23— 7. 43 (5H, m) , 9. 63 (0. 5H, s) ， 9. 67 (0. 5H， s) .
[参考例 235] (4R) — 5— [ (t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] 一 1一メチル—2—才キソピペリジン一 4 _ィルカルバミン酸 ベンジル エス テル
Figure imgf000355_0001
参考例 234で得た化合物 （0. 51 g) のエタノール （10m l) 溶液に、 氷冷下酢酸 （0. 27ml) および 2 Mメチルァミン （テトラヒドロフラン溶液、 1. Oml) を順次加え、 徐々に室温に戻しながら 1時間撹拌した後、 シァノ水 素化ホウ素ナトリウム （0. 15g) を加え 18時間撹拌した。 反応液をクロ口 ホルムで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をト ルェン （20ml) に溶解した。 本溶液に、 トリェチルァミン （2ml) を加え 2時間加熱還流を行い、 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =98 : 2) にて精製し、 標 題化合物 （0. 28 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 36 (3. 6 Η, s) , 1. 38 (5. 4Η, s) , 2. 22 - 2. 43 ( 1 H, m) , 2. 44-2. 61 ( 1 H, m ) , 2. 72 (1. 2H. s) , 2. 80 (1. 8 H. s) , 3. 10 (0. 5 H, dd, J = 12. 5, 8. 3Hz) , 3. 21— 3. 30 (0. 5H, m) ， 3. 33 - 3. 45 (1H， m) , 3. 56 - 3. 82 (1 H, m) , 3. 89 —4. 00 (1H, m) ， 4. 94 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 5. 00 ( 1. 2H. s) , 5. 01 (0. 8H, s) , 6. 89 - 7. 02 (0. 5H, m) , 7. 23-7. 44 (5. 5H, m) .
[参考例 236] (4 R) -4- { [ (5—クロ口インドール— 2一ィル) カル ポニル] アミノ} — 1—メチルー 6—ォキソピペリジン— 3—ィルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
3 5 4
Figure imgf000356_0001
参考例 214と同様にして、 参考例 235で得た化合物と 5—クロ口インドー ル一2—力ルボン酸から、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS O— dfi) δ ： 1. 24 (5. 4Η, s) ， 1. 35 (3. 6H, s ) , 2. 43— 2. 56 (2H, m) , 2. 80 ( 3 H, s) ， 3. 1 0— 3. 20 (1H, m) , 3. 30— 3. 52 (lH， m) , 3. 83— 3. 91 (0. 4H， m) ， 4. 02-4. 10 (0. 6H， m) , 4. 20-4. 31 (0. 6H, m) ， 4. 43— 4. 54 (0. 4H, m) , 6. 94 (0. 6H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 08 ( 1 H, s) ， 7. 16 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 42 ( 1 H， d, J = 8. 8H z) , 7. 69 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 30 (0. 4H, s) ， 8. 36 (0. 4 H, d, J = 7. 3Hz) , 8. 43 (0. 6H， d, J = 8. 3Hz) ， 1 1 75 (0. 6H, s) , 11. 78 (0. 4H, s) .
[参考例 237] 4— （ピリジン— 4一ィル） 安息香酸 塩酸塩
Figure imgf000357_0001
4—ブロモピリジン 塩酸塩 （1 1. 7 g) と 4一力ルポキシフエ二ルポロン 酸 （10. 0 g) をトルエン （250m —水 （250ml) の混合溶媒に溶
5
解し、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (5. 0 g) と 無水炭酸ナトリウム （25. 4 g) を順次加えて、 120 °Cで 19時間加熱還流 した。 室温まで冷却した後、 酢酸 ェチル エステルを加え、 水で抽出し、 水層 に濃塩酸を加えて酸性にした。 水層を酢酸 ェチル エステルで洗浄した後、 水 層を濃縮して析出する固体をろ取し、 標題化合物 （8. 37 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 8. 1 1 (2Η, d， J = 8. 8Hz) ， 8. 14 (2 H, d J = 8. 8 H z ) , 8. 35 (2H， d， J = 6. 6Hz) , 8. 97 (2H， d, J = 6. 6Hz) .
MS (FAB) mZz : 200 (M + H) +..
[参考例 238] 4- (ピリジン一 4一ィル） 安息香酸 メチル エステル
COOMe
Figure imgf000357_0002
参考例 237で得た化合物 （12. 4 g) をメタノール （200m l) に溶解 し、 室温で濃硫酸 （5m l) を加えて 3時間加熱還流した。 反応終了後、 溶媒を 留去し残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 酢酸 ェチル エステル で抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さ.にへキサンを加 えて固化し、 標題化合物 （9. 86 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 3. 9 6 (3H, s ) ， 7. 54 (2H, d, J =5. 9Hz) , 7. 7 1 (2Η, d J = 8. 3Hz) , 8. 1 6 (2H， d, J = 8. 3Hz) , 8. 7 1 (2H,. d， J = 5. 9Hz) .
[参考例 23 9] 4- [4- (メトキシカルボニル） フエニル] ピリジン N— ォキシド OOMe
Figure imgf000358_0001
参考例 238で得た化合物 （1. 49 g) を塩化メチレン （30m 1 ) に溶解 し、 7 0 %m—クロ口過安息香酸 （3. 46 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 亜硫酸ナトリゥム水溶液を加えて分液し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 標題化 合物 （1. 33 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO) δ ： 3. 8 8 (3Η, s) ， 7. 86 (2H, d， J =7. 2 Hz) , 7. 94 (2Η, d， J = 8. 3Hz) ， 8. 05 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 30 (2H, d, J = 7. 2Hz) .
MS (FAB) m/z : 230 (M + H) +.
[参考例 240] 4— （4一力ルポキシフエニル） ピリジン N—ォキシド
Figure imgf000358_0002
参考例 23 9で得た化合物 （802mg) をジォキサン （20m l) に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （5m l) を加え、 1時間還流した後、 室温で 2 時間攪拌した。 1規定塩酸水溶液 （5m l) を加えて中和し、 さらに水 （5m l ) を加えて、 生じた沈殿をろ取し、 標題化合物 （627mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO) δ ： 7. 85 (2Η, d， J = 7. 2Hz) , 7. 9 1 (2H, d， J = 8. 3Hz) , 8. 03 (2H, cl, J = 8. 3 Hz) , 8. 30 (2H, cl, J = 7. 2Hz) .
[参考例 241] 2- (4一力ルポキシルフェニル） — 1一ピリジン N—ォキ シド
Figure imgf000359_0001
2—ブロモピリジンより、 参考例 237、 238、 239、 240と同様にし て標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-cl6) δ 7. 41— 7. 45 (2Η, m) ， 7. 65 -7. 69 (1H, m) , 7. 94 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 02 ( 2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 34— 8. 38 (1 H, m) , 13. 09 ( 1H， s ) .
MS (FAB) m/z : 216 (M + H) +.
[参考例 242] 2— (4—クロロア二リノ） 一 2—ォキソ酢酸 ェチル エス テル
Figure imgf000360_0001
4一クロロア二リン (1. 16 g) と塩化メチレン (26m l) の溶液に、 氷 冷下、 トリェチルァミン （1. 52m l) 、 クロ口ォキソ酢酸 ェチル エステ ル （1. 1 1m l) を順次加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液を加え分液操作後、 有機層を 10 %クェン酸水溶液、 飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で濃縮した後、 残渣にへキサンを加えて結晶を析出させ、 ろ取、 乾燥し、 標題化合物 （1. 89 g) を得た。 .
Ή-NMR (CD C 13) (5 : 1. 43 (3H, t, J = 7. 1Ηζ) ， 4. 4 2 (2 H, q, J = 7. 1Hz) , 7. 34 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 60 (2H, d， J = 8. 8Hz) ， 8. 86 ( 1 H, b r. s) .
MS (ES I) m/z : 228 (M + H) +.
[参考例 243] 2- [ (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） ァミノ] —2—ォキ ソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000360_0002
2—ァミノ一 5·—クロ口ピリジン （1. 16 g) およびトリェチルァミン （1. 51ml ) を塩化メチレン （26ml ) に溶解し、 氷冷下にクロ口ォキソ酢酸 ェチル エステル （1. 10ml) を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応液 に飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加え分液操作後、 有機層を無水硫酸ナ卜リウ ムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1) で精製した。 得られた淡黄色 固体をメタノール （20m l) に溶解し、 50°Cで 1 1時間攪拌した。 反応液を 減圧下に濃縮し析出した結晶をろ取、 乾燥して標題化合物 （0'. 43 g) 'を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ ： 3. 99 (3Η, s) , 7. 73 (1 H, cl d, J = 8. 8, 2. 2Hz) ， 8. 24 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) , 8. 31
(1 H, d, J = 2. 2Hz) , 9. 39 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 215 (M + H) +.
[参考例 244] (I S) — 3—シクロへキセン一 1一力ルボン酸
Figure imgf000361_0001
( 1 S) 一 3—シクロへキセン一 1一力ルボン酸の （R) - ( + ) — 一メチ ルベンジルァ.ミン塩 （J. Am. Ch em. S o c . ， 1978年， 100卷， 5199— 5203頁） （95. 0 g) を酢酸 ェチル エステル （ 1. 6 1) および 2規定塩酸 （1. 6 1) に溶解し、 有機層を分取後、 水層を酢酸 ェチル エステル （500ml X 2回） で抽出し、 有機層を合わせ、 飽和食塩水 （30 0m l X 2回） で洗浄し、 有機層を分取した。 氷層を酢酸 ェチル エステル （ 200m l) で抽出後、 有機層を飽和食塩水 （100ml ) で洗浄し、 すべての 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して標題化合物 （ 48. 3 g) を得た。
[a 25 D=- 1 04° (c = 1， クロ口ホルム） .
Ή-NMR (CDC.13) (5 : 1. 6 6 - 1. 7 7 ( 1 H， m) ， 2. 00 - 2. 20 ( 3 H, m) , 2. 20— 2. 38 (2H, m) , 2. 57 - 2. 65 (1 H, m) , 5. 65 - 5. 75 (2H， m) .
[参考例 245] (I S, 4S， 5 S) — 4 _ョード— 6—ォキサビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 7_オン
Figure imgf000362_0001
参考例 244で得た化合物 （48. O g) 、 塩化メチレン （580m l ) 、 ョ ゥ化カリウム （82. 1 g) 、 炭酸水素ナトリウム （42. O g) および水 （5 30m l ) の混合物に、 内温 5 °Cでヨウ素 （1 25. 4 g) を加えて室温で 3時 間攪拌した。 反応液に 1規定チォ硫酸ナトリウム水溶液 （800m l) を加えた 後、 塩化メチレン （1 L、 500m l ) で抽出し、 有機層を炭酸水素ナトリウム 水溶液 （300m l ) 、 水 （500m l ) および飽和食塩水 （300m l) で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 析出した結晶をろ取し、 へキ サンで洗浄後、 乾燥して標題化合物 （89·' 5 g) を得た。
融点： 1 30— 13 1°C.
[Q!] 25 D=_41° (c= l， クロ口ホルム）
Ή-NMR (CDC 1 ,) δ ： 1. 7 8— 1. 96 (2H， m) ， 2. 1 2 ( 1 H, d d, J = 16. 5H z, 5. 2Hz) ， 2. 35— 2. 50 (2H, m) , 2. 65 - 2. 70 (1 H, m) , 2. 80 (1H, d, J = 12. 2Hz) , 4. 45 -4. 55 (1H, m) ， 4. 77—4. 87 ( 1 H, m) .
[参考例 24 &] (I S, 3 S, 6 R) —7—ォキサビシクロ [4. 1. 0] へ プ夕ン一 3—力ルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000363_0001
参考例 245で得た化合物 （89. 3 g) のエタノール （810m l) 懸濁液 に室温で攪拌しながら 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （21 3m l) を加えて 3 時間攪拌した。 反応液を 35 °Cの浴温上で減圧濃縮し、 得られた油状物に水 （5 00m l ) を加え、 塩化メチレン （500m 1および 300m 1 ) で抽出した。 有機層を水 （300m l ) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧 下に濃縮した。 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸 ェチル エステル =85 ： 15) で精製して標題化合物 （41. 3 g ) を得た。
[CK] 25 d=_ 58° (c= l, クロ口ホルム） ，
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 25 (3H, t , J = 7. 2H z) , 1. 5 0— 1. 70 (2H， m) , 1. 71— 1. 82 (1Η, m) , 2. 08— 2. 28 (4H， m) , 3. 16 (2H s) , 4. 12 (2H, q, J = 7. 2H z) .
[参考例 247] (I S, 3 R, 4R) —3—アジドー 4—ヒドロキシシクロへ キサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000364_0001
0H
参考例 246で得た化合物 （41. 0 g) 、 N， N—ジメチルホルムアミド （ 300m l) 、 塩化アンモニゥム （1 9. 3 g) およびアジ化ナトリウム （23. 5 g) の混合物を 76 °Cで 1 3時間攪拌した。 不溶物をろ取後、 ろ液を乾固する ことなく減圧濃縮し、 残留物に先のろ取物を加えて、 水 （500m l) に溶解し た。 酢酸 ェチル エステル （500m l、 300m l ) で抽出し、 水洗、 飽和 食塩永洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して標題化合物 （5 1. 5 g ) を得た。
[ ] 25 D=+8° (c = l, クロ口ホルム）
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (3Η, t , J = 7. 1 Hz) , 1. 3 7— 1. 64 (3H， m) ， 1. 86 - 1. 9 5 (1 Η, m) , 2. 04— 2.
1 6 (lH， m) , 2. 3 2- 2. 41 (1 H, m) , 2. 44 ( 1 H, b r . s) ， 2. 68— 2. 78 (1 H, m) ， 3. 45 - 3. 60 (2H, m) , 4.
17 (2H， q, 1 = 7. 1Hz) .
[参考例 248] (I S, 3 R, 4R) — 3— [ (t e r t—ブトキシカルボ二 ル） ァミノ] —4ーヒドロキシシクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000365_0001
参考例 247で得た化合物 （5 1.· 2 g) 、 ジ— t e r t—プチルジカルボナ ート （68. 1 g) 、 5%パラジウム炭素 （5. 0 g) および酢酸 ェチル ェ ステル （ 1 00 0m l ) の混合物を、 水素圧 （7 k gZcm2) 下、 室温で終夜 攪拌した。 反応液をろ過し、 濃縮して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1→3 ： 1) で精製し た。 へキサンから結晶化して、 標題化合物 （46. 9 g) を得た。 さらに、 母液 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (クロ口ホルム： メタノール = 100 :
1) で精製して標題化合物 （6. 74 g) を得た。
[ひ] =+25° (c= l， クロ口ホルム） .
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 28 (3H， t , 1 = 7. 1 Hz) , 1. 3 8 - 1. 57 ( 3 H， m) , 1. 45 ( 9 H, s )' ， 1. 8 6— 1. 95 ( 1 H， m) , 2. 05-2. 1 7 (1H， m) , 2. 29 - 2. 39 ( 1 H, m) , 2. 6 1 - 2. 68 (1H, m) , 3. 34 ( 1 H, b r . s) ， 3. 39— 3. 4 8 (1H， m) ， 3. 53— 3. 64 (1 H, m) , 4. 1 0-4. 24 (2H， m) , 4. 54 (1H, b r . s) .
[参考例 249] (I S, 3R, 4 S) — 4一アジド— 3— [ ( t e r t—ブト キシカルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000366_0001
参考例 248で得た化合物 （53. 5 g) 、 塩化メチレン （ 500m l) およ びトリエチルァミン （130m l) の溶液に、 一 10°C〜一 1 5°Cで塩化メタン スルホニル （42m l) を 20分間かけて滴下した。 2時間を要して室温まで昇 温し、 2時間攪拌した。 反応液に 0. 5規定塩酸 （800m l) を 0°Cで滴下し て酸性とし、 塩化メチレン （500mし' 300ml) で抽出した。 有機層を飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マタネシゥム で乾燥後、 濃縮した。 得られた結晶を N, N—ジメチルホルムアミド （335m 1 ) に溶解し、 アジ化ナトリウム （60. 5 g) を加え、 67〜75°Cで 16時 間攪袢した。 反応液をろ過後、 ろ液を減圧濃縮して 250m lの溶媒を留去した 残留物と先のろ取物を合わせて、 水 （ 500m l) に溶解し、 酢酸 ェチル ェ ステル （1 1および 300m l) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （400ml、 200m l) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して得られた結晶 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル = 4 : 1) で精製して標題化合物 （18. 4g) を得た。
+ 62° (c = 1, クロ口ホルム） .
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1, 26 (3 H, t , J = 7. 1Ηζ) ， 1. 3 5— 2. 00 ( 15 H, s) , 2. 60— 2. 68 (lH， m) , 3. 80— 3 96 (2H, m) , 4. 15 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 4. 61 ( 1 H, b r . s ) .
[参考例 250] (I S, 3 R, 4 S) _ 4一アジド— 3— [ ( t e r t—ブト キシカルポニル） ァミノ].
Figure imgf000367_0001
参考例 249で得た化合物 （1. 0 g) のテトラヒドロフラン （25ml ) 溶 液に、 水酸化リチウム （102mg) および水 （5m l) を加え、 17時間攪拌 した後、 さらに水酸化リチウム （50mg) を加えて 4時間攪拌した。 反応液に 1規定塩酸水溶液 （6. 3m l ) を加えて、 酢酸 ェチル エステルで抽出した。 有機層を乾燥後、 減圧下に溶媒を留去して、 標題化合物 （980mg) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) <5 : 1. 30— 2. 20 (6 H, m) , 1. 45 (9 H, s) ， 2. 70 - 2. 80 (1 H, m) , 3. 94 (2H, b r. s) ， 4. 73 (1H, b r . s) .
[参考例 251] (1 R, 2 S, 5 S) — 2—アジドー 5— [ (ジメチルァミノ ) 力ルポニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000368_0001
参考例 250で得た化合物 （4. 77 g) を塩化メチレン （150m l) に溶 解し、 ジメチルァミン 塩酸塩 （3. 26 g) 、 1—ェチルー 3— (3—ジメチ ルァミノプロピル） カルポジイミド 塩酸塩 （4. 60 g) 、 1ーヒドロキシべ ンゾトリアゾ一ル 1水和物 (3. 24 g) および N—メチルモルホリン (8. 0 9 g) を加えて、 室温で 18時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えて分液した後、 有機層を乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン = 1 ： 50) で精製し、 標題化合物 （4. 90 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 30— 1. 90 (4Η, m) , 1. 45 (9 H, s) , 1. 97 -2. 18 (2H, m) ， 2. 75 - 2. 85 ( 1 H, m) , "2. 92 (3H, s) ， 3. 02 (3H， s) , 3. 68— 3. 80 (1 H, m ) , 4. 05-4. 20 (1H, m) , 4. 55— 4. 75 ( 1 H， m) .
[参考例 252] N— { (1 R， 2 S, 5 S) — 2 _アジドー 5— [ (ジメチル ァミノ） カルボニル] シクロべキシル } 一 5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン _ 2—カルポキサミド
Figure imgf000369_0001
参考例 25 1で得た化合物 （9. 1 3 g) を塩化メチレン （1 00m l) に溶 解し、 塩酸エタノール溶液 （1 00m l) を加えて室温で 1分間攪拌した。 反応 液を減圧下に濃縮し、 得られた残渣を N, N—ジメチルホルムアミド （200m 1 ) に溶解し、 参考例 1 0で得た化合物 （7. 75 g) 、 1—ヒドロキシベンゾ トリァゾール 1水和物 (4. 47 g) および 1一 （3—ジメチルァミノプロピル ) — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （1 1. 2 g) 、 トリェチルァミン （2. 02m l ) を加えて室温で一晩攪拌した。 さらに、 参考例 1 0で得た化合物 （2. 38 g) および 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） —ェチルカルポジイミ ド 塩酸塩 （5. 60 g) を加えて 3日間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 残渣に塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、 得られた 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =47 ： 3) により 精製し、 標題化合物 （7. 38 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 72 - 1. 97 ( Η, m) , 2. 1 0 - 2. 27 (2H, m) , 2. 5 1 (3Η, s ) , 2. 77 - 3. 05 ( 1 1 H, m) , 3. 68 (1H， d, J = 15. 4Hz) , 3. 74 (1H,
Hz) , 3. 86 - 3. 93 ( 1 H, m) , 4. 54-4. 6
7. 25 (1H, d, J = 7. 6Hz) .
[参考例 253] N— { ( 1 R, 2 S, 5 S) 一 2—アミノー
ァミノ） カルボニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4, 5
ヒドロチアゾロ [5, .4— c] ピリジン—2—カルボキサミド
Figure imgf000370_0001
参考例 252で得た化合物 （9. 0 g) のメタノール （300m l) 溶液に 1 0%パラジウム炭素 （6. 0 g) を加え、 水素 4気圧下、 室温にて 1 1時間激し く攪拌した。 触媒をろ去し、 ろ液を濃縮して、 標題化合物 （7. 67 g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 42 - 1. 54 ( 1 H, m) , 1. 66— 1. 89 (5H， m) , 2. 30— 2. 40 ( 1 H, m) , 2. 51 (3H， s) ， 2. 68 - 3. 05 (6H, m) , 2. 92 (3H, s) , 3. 00 (3H， s ) , 3. 10- 3. 1 8 ( 1 H, m) , 3. 65— 3. 77 ( 2 H, m) , 4. 21 -4. 28 (1H, m) ， 7. 52 (1H, d, J = 6. 1Hz) .
[参考例 254] 2— (4—フルォロア二リノ） 一 2—ォキソ酢酸 メチル ェ ステル
Figure imgf000371_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4一フルォロア二リンとクロ口 ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 3. 98 (3Η, s ) , 7. 00— 7. 14 (2 H, m) , 7. 55 - 7. 68 (2Η, m) , 8. 85 ( 1 H， b r . s) . MS (ES I) m/z : 1 98 (M + H) +.
'[参考例 25 5] 2- (4—プロモア二リノ） —2—ォキソ酢酸 メチル エス テル
Figure imgf000371_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4一プロモア二リンとクロ口才 キソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 3. 98 (3H, s) , 7. 49 (2H, d, J =9. 0Hz) , 7. 55 (2H， d, J = 9. 0Hz) , 8. 85 ( 1 H, b r. s) .
MS (FAB) m/z ： 258M+. '
[参考例 2 5 6] 2 - (4一クロ口— 2—メチルァニリノ） — 2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000372_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4 _クロロー 2—メチルァニリ ンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 2. 31 (3 Η, s) ， 3. 99 (3H, s) , 7. 15-7. 30 (2H, m) , 7. 98 (1Η, d, J = 8. 8 Hz) , 8. 77 (1H, b r) .
MS (FAB) m/z : 228 (M + H) +.
[参考例 257] 2— [ (4—クロ口— 3—メチルァニリノ） —2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000372_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4一クロロー 3—メチルァニリ ンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。 'H— NMR
(CD C 13) (5 : 2. 39 (3H, s) , 3. 98 (3 H, s) , 7. 33 ( 1 H, d， J = 12. 5Hz) , 7. 44 ( 1 H, d d, J = 12. 5, 2. 5 Hz) , 7. 53 (1H， d, J = 2. 5Hz) , 8. 81 (1 H, b r . s) . MS (ES I) m/z : 228 (M + H".
[参考例 258] 2— （4—クロ口— 2—フルォロア二リノ） _ 2 _ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000373_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4一クロ口— 2 _フルォロア二 リンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 3. 99 (3 Η, s) ， 7. 1 5 - 7. 24 (2 H， m) ， 8. 33 (1H， t , J = 8. 4H z) , 9. 05 ( 1 H, b r . s ) -
MS (ES I) m/z ： 232 (M + H)
[参考例 259] 2 - (2, 4—ジフルォロア二リノ) _ 2—ォキソ酢酸 メチ ル エステル
Figure imgf000373_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 2, 4—ジフルォロア二リンと クロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CD C 13) δ ： 3. 99 (3 Η, s) , 6. 87 - 7. 00 (2 H, m) 、 8. 29 -8. 38 ( 1 H, m) , 8. 99 ( 1 H, b r . s ). . MS (ES I) m/z ： 215 M+.
[参考例 260] 2- (3, 4ージフルォロア二リノ) —2—ォキソ酢酸 メチ ル エステル
Figure imgf000374_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 3, 4—ジフルォロア二リンと クロ口ォキソ酢酸 メチル 'エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 3. 98 (3Η, s ) , 7. 10— 7. 28 (2 H, m) , 7. 67 - 7. 78 ( 1 H, m) , 8. 83 (1Η, b r. s) . MS (ES I) m/z ： 215M+.
[参考例 26 1] 2—ォキソ _2_ (ピリジン一 4—ィルァミノ） 酢酸 メチル エステル ·
Figure imgf000374_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4ーァミノピリジンとクロ口才 キソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 3. 99 (3 Η, s ) , 7. 58 (2H, d d, J =4. 8, 1. 6 Hz) , 8. 60 (2H, dd, J =4. 8, 1. 6Hz) 9. 04 (1H, b r. s) .
MS (ES I) m/z : 181 (M + H) +.
[参考例 262] 2 - [ (5—ブロモピリジン一 2—ィル） ァミノ] —2—ォキ ソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000375_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 2—アミノー 5—ブロモピリジ ンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NM (CDC 13) (5 ： 3. 9.9 (3H, s) ， 7. 87 (1H, d d， J = 8. 8， 2. 4H z) ， 8. 19 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 41
( 1 H, d， J = 2. 4Hz) ， 9. 38 ( 1 H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 259 M+.
[参考例 263] 2 - [ (6—クロ口ピリジン一 3—ィル） ァミノ] 一 2—ォキ ソ酢酸 ェチル エステル
Figure imgf000375_0002
5 _アミノー 2—クロ口ピリジン （386mg) を N, N—ジメチルホルムァ ミド （8m l ) に溶解し、 2—エトキシー 2 _ォキソ酢酸 カリウム塩 （469 mg) 、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩 酸塩 （863mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （203mg ) を加え、 室温で 2日間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 塩化メチレン、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液を加えて分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 溶媒を減圧下で濃縮した後、 シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ フィ一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル =2 ： 1) で精製し、 標題化合物を 含む残渣 （20 Omg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 : 1. 43 (3H， t , J = 7. 2Hz) , 4. 4 (2 Η, q, J = 7. 2Hz) , 7. 36 ( 1 Η, d, J = 8. 7Hz) , 24 ( 1 Η, cl d, J = 8. 7, 2. 7Hz) , 8. 55 ( 1 Η, d, J = 2 7Hz) , 9. 03 (1Η, b r. s) .
[参考例 264] 2一 [ (6—クロ口ピリダジン一 3—ィル) ァミノ] -2- キソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000376_0001
3—ァミノ一 6—クロ口ピリダジン (516mg) をピリジン (26m l ) に 溶解し、 氷冷下、 トリェチルァミン （665 1) 、 クロ口ォキソ酢酸 メチル エステル （441 / 1) を順次加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応液に水を 加えて分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去 し、 標題化合物 （748mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 4. 03 (3 Η, s) ， 7. 59 ( 1 H, d， J =9. 3Hz) , 8. 52 ( 1 H, d, J = 9. 3Hz) , 9. 88 ( 1 H, b r . s ) . ' MS (FAB) m/z ： 215 M4.
[参考例 265] 2 - [ (5—クロ口チアゾ一ルー 2一ィル) ァミノ] —2—ォ キソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000377_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 2—アミノー 5—クロ口チアゾ ールとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 4. 02 (3Η, s) , 7. 48 (1 H, s) , 1 1. 03 (1H， b r . s) .
MS (ES I) m/z : 221 (M + H) +.
[参考例 266] 2— [ ( 5—クロ口ピリジン一2 _ィル） ァミノ] 一 2—ォキ ソ酢酸 リチウム塩
Figure imgf000377_0002
参考例 243で得た化合物 （ 1. 12 g) のテトラヒドロフラン （20m l) 溶液に、 水 （5. Om l) 及び水酸化リチウム （128mg) を室温にて加え、 5時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた白色固体にへキサン （30m l ) を加え 30分間撹拌し、 固体を濾取後、 乾燥し標題化合物 （1. 02 g) を得 た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 7. 90 (1H, cld, J = 8. 9, 2. 6 Hz) , 8. 12 (1H， d, J = 8. 9Hz) , 8. 34 (1H， d, 1 = 2. 6H z) , 10. 18 (1H, s) . ——
[参考例 267] 2— (4—クロロア二リノ） 酢酸 ェチル エステル
Figure imgf000378_0001
4—クロロア二リン （2. 0 g) をァセトニトリル （20ml) に溶解し、 ブ ロモ酢酸 ェチル エステル （2. l g) 、 炭酸カリウム （2. 2 g) を加え、 60°Cで 2日間撹拌した。 反応液をセライトパッドを通じて濾過し、 濾液を減圧 下濃縮した。 得られた残渣を
Figure imgf000378_0002
クロ口ホルム =2 ： 1) で精製し、 標題化合物 （2. 3 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 ： 1. 30 (3H, t , 1 = 7. 3Hz) , 3. 6 (2H， s ) ， 4. 24 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 4. 26-4. 3 (1H， m) , 6. 53 (2H， d d, J = 6. 6, 2. 2Hz) , 7. 14 2H, d d， J = 6. 6, 2. 2Hz) .
[参考例 268] 2— （4—クロ口— 2—フルォロア二リノ） 酢酸 ェチル ステル
Figure imgf000378_0003
参考例 267に記載された方法と同様にして、 4一クロロー 2—フルォロア二 リンとブロモ酢酸 ェチル エステルから標題化合物を得た。
Ή一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (3Η, t , J = 7. 3Hz) , 3. 9 1 (2Η, s) , 4. 22 (2Η, q, J = 7. 3Hz) , 4. 42— 4. 51 (1 H, m) , 6. 49 ( 1 H, t， J = 8. 8Hz) , 6. 98 (1H, d t, J = 8. 8, 2. 5Hz) , 7. 01 (1 H, dd， J = 1 1. 3, 2. 5Hz ) .
[参考例 269] 2— [ ·( (1 S， 2R, 4S) —4一 [ (ジメチルァミノ） 力 ルポニル] 一 2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4— c] ピリジン _ 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） アミ ノ] 一 2—ォキソ酢酸 ェチル エステル
Figure imgf000379_0001
参考例 253で得た化合物 (1. 5 g) を N, N—ジメチルホルムアミド (1 5m l ) に溶解し、 2—エトキシ—2—ォキソ酢酸 カリウム塩 （962mg) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） _ 3—ェチルカルポジイミ .ド 塩酸塩 （1. 18 g) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （277mg) を加え、 室温で 14時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液と塩化メチレンを加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し た後、 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ ィー （塩化メチレン： メタノール =47 : 3) により精製し、 標題化合物 （1. 13 g) を得た。
Ή-NM (CDC 13) δ ： 1. 37 (3Η, t, J = 7. lHz) , 1. 5 5-2. 15 (6Η, m) , 2. 52 (3Η， s) ， 2. 77 - 2. 89 (3Η, m) ， 2. 94 (5Η, b r. s) , 3. 06 (3H, s) , 3. 71 (1H， d, J = ί 5. 5Hz) , 3. 73 ( 1 H, d, J = 15. 5Hz) , 4. 06 -4. 13 (lH， m) ， 4. 32 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 4. 60—
4. 63 (1H, m) , 7. 39 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 83 (1 H, d, J = 7. 6Hz) .
MS (E S I ) m/z : 466' (M + H) +.
[参考例 270] 2— [ ( (I S, 2R， 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ） 力 ルポニル] _2— { [ (5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [
5, 4一 c] ピリジン一 2—ィル) カルボニル] アミノ} シクロへキシル） アミ ノ] 一 2—ォキソ酢酸 リチウム塩
Figure imgf000380_0001
参考例 269で得た化合物 (1. 13 g) をテトラヒドロフラン (20ml) 、 メタノール （10ml) 、 水 （10ml) に溶解し、 水酸化リチウム （ 58 m g ) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 標題化合物 （1. 1 0 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) (5 : 1. 41— 1. 73 (4H, m) , 2. 00 -2. 07 (2Η, m) , 2. 39 (3H, s) , 2. 74— 2. 99 (11H, m) , 3. 67 (2H, s ) , 3. 82— 3. 88 (1H, m) , 4. 28-4. 30 (1H， m) , 8. 66— 8. 70 (2H, m) . [参考例 27 1] N- { (1 R, 2 S， 5 S) — 2—アジドー 5— [ (ジメチル ァミノ） カルボニル] シクロへキシル } _ 5—メチルー 5， 6—ジヒドロ一 4H 一ピロ口 [3， 4一 d] チアゾ一ルー 2—カルボキサミド
Figure imgf000381_0001
参考例 252に記載された方法と同様にして、 参考例 293で得た化合物と参 考例 251で得た化合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 73— 1. 87 (4Η, m) ， 2. 1 1 - 2. 20 (2H, m) , 2. 67 (3H, s) , 2. 85— 2. 90 ( 1 Η， m) ， 2. 93 (3Η, s) ， 3. 00 (3H, s) , 3. 90—4. 10 ( 5 H, m ) , 4. 57 -4. 62 (1H, m) , 7. 20 - 7. 22 (1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 378 (M + H) +.
[参考例.272] N- { (1 R, 2 S, 5 S) —2—アミノー 5— [ (ジメチル ァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } —5—メチルー 5, 6—ジヒドロ一 4H 一ピロ口 [3， 4一 d] チアゾールー 2—力ルポキサミド
Figure imgf000382_0001
参考例 253に記載された方法と同様にして、 参考例 27 1で得た化合物から 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 6 7— 1. 97 (6Η, m) , 2. 36— 2. 40 (1H, m) , 2. 67 (3H, s) , 2. 92 (3H, s) , 3. 00 ( 3H, s) , 3. 07 - 3. 1 8 ( 1 H, m) , 3. 92— 3. 95 (2 H， m ) , 4. 02 -4. 06 (2H, m) , 4. 23 -4. 26 (1H, m) , マ. 50 - 7. 52 (1 H, m) . '
[参考例 27 3] 5—クロロー 4—フルォロインド一ルー 2—力ルボン酸 メチ ル エステル
Figure imgf000382_0002
アルゴン雰囲気下 0°Cで水素化ナトリウム （60%含有， 4. 7 g) にェタノ ール （1 00m l ) を加え 10分間撹拌した。 反応液に 2—二トロプロパン （1 lm l ) を加え 10分間撹拌後、 1一 （プロモメチル） 一 3—クロロー 2—フル ォロベンゼン （1 0 g) を加え室温で 3. 5時間撹拌した。 沈殿を濾去し濾液を 減圧下濃縮した。 残さをジェチルエーテルと水に分配し、 有機層を 1規定水酸化 ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル ェ ステル：へキサン =3 ： 7) で精製し、 粗製の 3—クロロー 2—フルォロベンズ アルデヒド （5. 5 g) を淡黄色油状化合物として得た。 アルゴン雰囲気下 0°C で水素化ナトリウム （60%含有， 1. 6 g) にメタノール （20ml ) を加え 10分間撹拌した。 反応液を _ 20 °Cに冷却し粗製の 3—クロロー 2—フルォロ ベンズアルデヒド （5. 5 g) と 2—アジド酢酸 メチル エステル （5. 0 g ) のメタノール （10m l) 溶液を 20分間以内に加えた。 反応液を 0°Cに昇温 して 2. 5時間撹拌し、 水 （40m l) を加えた。 反応液を減圧下濃縮し、 残さ を塩化メチレン酢酸 ェチル エステル混液で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィーズトルエン：へキサン = 3 : 1 7) で精製し、 粗製の 2—ァ ジド— 3— [ (3 _クロロー 2—フルォロ） フエニル] アクリル酸 メチル ェ ステル （2. 6 g) を得た。 これをキシレン (50m l ) に溶解し 130— 14 0 で 3時間撹拌した。 反応液を濃縮し得られた残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （塩化メチレン） で精製した後、 ジェチルエーテル一へキサンで結 晶化させ標題化合物 （440mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 4. 08 (3Η, s) , 7. 20 ( 1 H, s ) , 7. 31 -7. 38 (2H, m) .
MS (FAB) m/z : 228 (M + H) +.
[参考例 274] 5—クロロー 4一フルォロインドール—2—力ルボン酸
Figure imgf000384_0001
参考例 273で得た化合物 （440 mg) をテトラヒドロフラン （10m l) に溶解し水酸化リチウム （160mg) の水溶液 （5m l) を加え室温で 3時間 撹拌した。 反応液に水酸化リチウム （240mg) の水溶液 （5m l) を追加し、 室温で更に 1時間撹拌した後、 反応液を減圧下濃縮した。 残さを 1規定塩酸水溶 液で中和し酢酸 ェチル エステルで 3回抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 標題化合 物 （39 Omg) を得た。
Ή-NM (DMS 0- d6) δ ： 6. 79 (1 Η, s ) , 7. 16- 7. 26 (2Η, m)
MS (FAB) m/z : 214 (M + H) +.
[参考例 275] 1一べンジルー 5—クロ口インドールー 2—カルボン酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000384_0002
5—クロ口インドール— 2—力ルボン酸 ェチル エステル （1. 4 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （30ml) に溶解し、 炭酸カリウム （2. 9 g) と 塩化べンジル （2. 4m l) を加えて、 浴温 100°Cで 1. 5時間加熱撹拌した。 減圧下反応液を濃縮し、 残さを氷水に注ぎ酢酸 ェチル エステルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸 ェチル エステル：へキサ ン = 1 ： 1 9) で精製し、 ジェチルエーテル一へキサンから結晶化させ標題化合 物 （1. 6 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 36 (3 Η, t， 1 = 7. 1 Hz) , 4. 3 3 (2Η, q, J = 7. 1Hz) , 5. 83 (2H, s) ， 7. 00- 7. 02 (2H, d) , 7. 20 - 7. 38 (6H, m) , 7. 67 ( 1 H, d, J = 1. 7Hz) .
[参考例 276] 1—ベンジル— 5—クロロー 3—フルォロインドール— 2—力 ルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000385_0001
参考例 27 5で得た化合物 （2. 2 g) の塩化メチレン溶液 （30m l) に 1 —フルオロー 2, 6—ジクロ口ピリジニゥム トリフレート （4. 4 g) を加え 3日間加熱還流した。 反応液を酢酸 ェチル エステルと水に分配し、 水層を酢 酸 ェチル エステルで抽出した。 有機層を合わせ 1規定塩酸、 水、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 24) で精製し、 粗製の標題化合物 （2. 8 g) を得た。 この一部を分取用シリカゲル 薄層クロマトグラフィ一により精製し標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 2 5 (3Η, t， J = 7. 1Hz) , 4. 29 (2Η, q, J = 7. 1Hz) , 5. 77 (2H, s) , 6. 97 - 6. 99 (2H, m) , 7. 1 8— 7. 28 (3H, m) ， 7. 39 (1H, d d, J = 9. 0, 2. 1Hz) , 7. 69 (1H, el d, J = 9. 0， 2. 1Hz)
7. 78 (1H, d, J = 2. 1Hz)
[参考例 277] 5—クロ口 _ 3—フルォロインド—ルー 2—カルボン酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000386_0001
参考例 276で得た粗製の化合物 （1. 4 g) をァニソ—ル （30m l) に溶 解し、 氷冷下塩化アルミニウム （2. 9 g) を少量ずつ加えた。 反応液を室温で 30分間撹拌し、 更に塩化アルミニウム （2. 9 g) を加え 18時間撹拌した。 反応液に塩化アルミニウム （8. 0 g) を加えて 5時間撹拌し水を加えた。.反応 液を酢酸 ェチル エステルで抽出し、 合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン） で 精製し、 標題化合物 （470mg) を得た。
Ή-NMR (CD C 13) δ ： 1. 43 (3 Η, t , J = 7. 2Hz) , 4. 4 5 (2Η, q, J = 7. 2Hz) , 7. 25- 7. 31 (2H, m) , 7. ' 66
(1 H, d, J = 0. 73Hz) , 8. 53 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 242 (M + H) +.
[参考例 278] 5—クロ口— 3—フルォロインド—ルー 2—カルボン酸
Figure imgf000387_0001
参考例 274と同様の方法で、 参考例 277で得た化合物から標題化合物を得
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 7. 31 ( 1 Η, dd, J -8. 8, 1. 9 Hz) , 7. 42 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 1. 9Hz) ， 7. 70 ( 1 H, d, J = 1. 9Hz) , 11. 78 ( 1 H, s)
MS (FAB) m/z : 214 (M + H) +.
[参考例 279] (1 R, 2 S， 5 S) - { [ ( 5—クロロー 3 _フルォロイン ドール一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ) 力ルポ二 ル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000387_0002
参考例 97と同様の方法で、 参考例 144で得た化合物と参考例 278で得た 化合物から標題化合物を得た。
'Η—題 R (CDC 13) (5 : 1. 45 (9H， s) ， 1. 73— 2. 1 1 (6 H, m) , 2. 65 ( 1 H, b r . s ) , 2. 96 (3H, s ) , 3. 07 (3
H, s) , 4. 20 (1H, b r. s ) , 4. 28 (1H, b r . s) , 4. 7
8 (1H, b r) , 7. 23 - 7. 30 (3 H， m) ， 7. 58 (1H, s) , 9. 03 (1 H， s) .
MS (FAB) m/z : 481 (M + H) +.
[参考例 280] 3—ブロモ— 5—クロ口インド一ルー 2—力ルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000388_0001
5—クロ口インドール— 2—力ルボン酸 ェチル エステル （500mg) の N, N—ジメチルホルムアミド （10m l) 溶液に氷冷下 N—プロモコハク酸ィ ミド （440mg) を加えた。 反応液を室温で 18時間撹拌し減圧下溶媒を留去 した。 残さを酢酸 ェチル エステルと水に分配し、 水層を酢酸 ェチル エス テルで抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン =1 ： 9) で精製し、 得られた白色粉末をへキサ ンで洗浄し、 標題化合物 （68 Omg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 42— 1. 48 (3Η, m) , 4. 43 -4. 49 (2H, m) , 7. 30— 7. 32 (2H， m) , 7. 65 ( 1 H, d， J =0. 74Hz) , 9. 11 (1H, s)
MS (FAB) m/z : 303 (M + H) +.
[参考例 281] 3—プロモー 5—クロ口インドール— 2—力ルボン酸
Figure imgf000389_0001
参考例 274と同様の方法で、 参考例 280で得た化合物から標題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMSO- d6) δ ： 7. 35 ( 1 Η, d d, J = 8. 8, 2. 0 Hz) , 7. 48 -7. 53 (2H, m) ， 12. 33 ( 1 H, s)
MS (FAB) m/z : 275 (M + H) +.
[参考例 282] (1 R， 2 S, 5 S) ー 2— { [ ( 3—ブロモ— 5—クロロイ ンドール—2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} -5- [ (ジメチルァミノ） 力ルポ ニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t -ブチル エステル
Figure imgf000389_0002
参考例 97と同様の方法で、 参考例 144で得た化合物と参考例 28 1で得た 化合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 42 (9Η, s) , 1. 58— 2. 17 (6 H, m) , 2. 70 (1H, b r. s) , 2. 96 (3H, s) , 3. 07 (3 H, s) , 4. 23 -4. 28 (2H, m) , 4. 8 3 ( 1 H, b r) , 7. 3 4- 7. 41 (3H, m) , 7. 52 (XH, s) , 9. 76 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 542 (M + H)
[参考例 28 3] 3—クロロー 5 _フルォロインド一ルー 2—力ルボン酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000390_0001
5—フルォロインド一ル— 2—カルボン酸 ェチル エステル （2. 0 g) を N, N—ジメチルホルムアミド (20m l ) に溶解し、 氷冷下、 N—クロロコハ ク酸イミド （1. 4 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （10m l ) 溶液を滴 下し加え、 室温で 1 8時間攪拌した。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル = 5 ： 1) で精製し、 標題化合物 （1. 9 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (3Η, t , J = 7. 4Hz) , 4. 4 6 (2H, q, 1 = 7. 4Hz) , 7. 14. (1H, d t, J = 8. 0, 2. 7 Hz) , 7. 32 - 7. 36 (2H, m) , 8. 9 1 (1H, b r) .
[参考例 284] 3—クロロー 5—フルォロインドール— 2—力ルボン酸
Figure imgf000391_0001
参考例 274と同様の方法で、 参考例 283で得た化合物から標題化合物を得 た。
'Η— NMR (DMS 0- d6) δ ： 7. 20 ( 1 H, d t, J = 8. 8, 2. 4 Hz) , 7. 3 1 (1 H, d d， J = 8. 8, 2. 4Hz) , 7. 46 ( 1 H， d d, J = 8. 8, 4. 4Hz) , 12. 12 ( 1 H, b r) .
[参考例 285] 5—クロロー 3—ホルミルインド一ルー 2—力ルボン酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000391_0002
N -メチルホルムァニリド （2. 9 g) にォキシ塩化リン （2. Om l ) を加 え、 1 5分間撹拌後、 1， 2—ジクロロェタン （5 Oml) および 5—クロロイ ンド一ルー 2—力ルボン酸 ェチル エステル （4. 0 g) を加え、 1時間加熱 還流した。 氷冷下、 反応液を酢酸ナトリウム （14 g) の水溶液 （28ml ) に 注ぎ、 18時間撹拌後、 不溶物を濾取した。 これを水およびジェチルェ一テルで 順次洗浄し、 標題化合物 （3. 56 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 38 (3H, t , J = 7. 1Ηζ) ， 4. 44 (2H, q, J = 7. 1Hz) ， 7. 38 (1 H, d d, J = 8. 0， 1. 4Hz) ， 7. 56 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 8. 1 9 ( 1 H, d, J = 1. 4Hz) ， 10. 53 (1H, s) .
[参考例 286] 5—クロ口— 3—ホルミルインドール一 2—力ルボン酸
Figure imgf000392_0001
参考例 285で得た化合物 （1. 0 g) をエタノール （10m l) に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （10m l) を滴下し加え、 50°Cで 2時間加熱 攪拌した。 反応液に 1規定塩酸水溶液 （1 1m l) を加え、 撹拌後、 析出した不 溶物を濾取し、 標題化合物 （0. 86 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 7. 39 ( 1 Η, d， J = 8. OHz) , 7. 55 (1H， d, J = 8. 0Hz) , 8. 20 (1 H, s) , 10. 58 ( 1 H, s) , 12. 90.(1H, b r) .
[参考例 287] 5—クロ口 _ 2—ェトキシカルボ二ルインドール— 3—力ルポ ン酸 .
Figure imgf000392_0002
参考例 286で得た化合物 （1. 5 g) およびスルファミン酸 （1. 7 g) を t e r tーブタノール （30m l) —水 （30ml ) に溶解し、 亜塩素酸ナトリ ゥム （1. 6 g) を加え 8時間攪拌した。 反応液を水にて希釈し酢酸 ェチル エステルにて抽出し、 1規定塩酸水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄した後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをイソプロピルエーテル一 へキサンからなる混合溶媒から再結晶し、 標題化合物 （0. 7 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-clri) δ 1. 34 (3Η, t， 1 = 7. 1Hz) ， 4. 38 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 7. 3 3 (1 H, d d， J = 8. 0, 1. 4Hz) ， 7. 52 (1 H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 97 ( 1 H, d, J = 1. 4Hz) , 12. 7.5 (1H, b r) .
[参考例 288] 5—クロロー 3_ [ (ジメチルァミノ) カルボニル] インドー ルー 2 _カルポン酸 ェチル エステル
Figure imgf000393_0001
参考例 287で得た化合物 （0. 7 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （1 Om l ) に溶解し、 ジメチルァミン塩酸塩 （0. 26 g) 、 1ーヒドロキシベン ゾトリアゾ一ル 1水和物 (0. 43 g) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル) — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （1. O g) を加え、 室温で 2日間攪拌し た。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 1規定塩酸水溶液、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 および飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをイソプロピルエーテル—へ キサンからなる混合溶媒から再結晶し、 標題化合物 （0. 6 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-dc) δ ： 1. 2 9 (3H， t, J = 7. 1Hz) , 2. 78 (3H, s) ， 3. 04 (3H, s ) , 4. 30 (2H, q, J = 7. 1 H z ) , 7. 3 1 (1 H, d d, J = 8. 0, 1. 4Hz) ， 7. 45 (1H, d, J = l . 4Hz) ， 7. 48 (1H, d, J = 8. OH z) ， 1 2. 29 (1H, s) .
[参考例 289] 5—クロ口一 3— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] インドー ルー 2—力ルボン酸
Figure imgf000394_0001
参考例 286と同様の方法で、 参考例 288で得た化合物から標題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMS 0- d6) 6 : 2. 9 1 (6H, s) ， 7. 29 ( 1 H, d, J = 8. OH z) , 7. 44 ( 1 H, d， J = 8. 0Hz) , 7. 47 ( 1 H, s) , .12. 16 (1H, s) .
[参考例 290] 5— (フエニルスルホニル) ― 5， 6—ジヒドロ一 4H—ピロ 口 [3， 4一 d] チアゾ一ル
Figure imgf000394_0002
氷冷下、 ベンゼンスルホンアミド （638mg) および 4, 5_ビス （プロモ メチル） チアゾール （M. A 1. Ha r i r i , 〇· Ga l l e y, F. P an t e t , H. F i 1 1 i on, Eu r. J. Or g. Ch em. 1 998, 59 3 - 594. ) (1. 10 g) を N， N—ジメチルホルムアミド （10ml) に 溶解させ、 水素化ナトリウム （60%油性， 357mg) を一気に加えて室温で 3時間撹拌じた。 水および塩化メチレンを加えて分液し、 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥、 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン：酢酸 ェチル エステル =9 ： 1) で精製して標題化合物 （137mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ : 4. 60— 4. 63 (2H, m) , 4. 70 -4. 7 3 (2Η, m) ， 7. 52 - 7. 64 (3Η, m) , 7. 88— 7. 92 (2 H, m) , 8. 71 (1H， s) ：
MS (FAB) m/z : 267 (M + H)
[参考例 29 1] 5, 6—ジヒドロ— 4H—ピロ口 [3, 4 - d] チアゾ一ル 2臭化水素酸塩
Figure imgf000395_0001
参考例 290で得た化合物 （80 Omg) 、 フエノール （800 ^ 1 ) および 47 %臭化水素酸水溶液 （ 5. 00m l ) の混合物を 2時間加熱還流した。 室温 まで冷却した後、 .酢酸 ェチル エステルおよび水を加えて分液し、 水層を減圧 下溶媒留去した。 残渣に酢酸 ェチル エステルを加えて析出物を濾取、 乾燥し て標題化合物 （52 lmg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 4. 42 (2Η, b r s) ， 4. 56 (2 H, b r s) , 9. 14 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 127 (M + H) +·
[参考例 292] 5—メチル— 5, 6—ジヒドロ _4H—ピロ口 [3， 4一 d] チアゾール
Figure imgf000395_0002
参考例 9に記載された方法と同様にして、 参考例 291で得た化合物より、 標 題化合物を得た。
Ή-NMR (CD C 13) δ ： 2. 67 (3Η, s) ， 3. 95 -3.
H, m) , 4. 01-4. 05 (2H, m) ， 8. 69 ( 1 H, s) .
MS (E S I ) m/z : 141 (M + H) +. .
[参考例 293] 5—メチル— 5, 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3，
チアゾール _ 2—カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000396_0001
参考例 5に記載された方法と同様にして、 参考例 292で得た化合物より、 標 題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6) δ ： 2. 52 (3Η, s) ， 3. 73 (2H, t, J = 3. 2H z) , 3. 87 (2H, t, J = 3. 2Hz) .
[参考例 294] (1 R, 2 S, 5 S) — 2— [ (6 _クロロー 2—ナフトイル ) ァミノ] — 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシルカルバミン 酸 t e r t—ブチル エステル
BocHN
Figure imgf000397_0001
参考例 97と同様の方法で、 参考例 144で得た化合物および 6—クロ口ナフ タレン— 2—力ルポン酸 （Eu r. J . C h em- C h i m. Th e r . , 1 9 84年， 19巻， 205— 214頁） から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CD C 13) δ ： 1. 30 - 2. 00 (15H， m) , 2. 60— 2. 80 (1H, m) , 2. 96 (3Η, s) , 3. 09 (3H, s) , 4. 0 0-4. 20 (1H, m) , 4. 20— 4. 30 ( 1 H, m) , 4. 75-4. 95 (1H, m) , 7. 44 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz) ， 7. 70 -7. 9 5 (5H， m) ， 8. 31 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 474 (M + H) +·
[参考例 295] (E) - 3 - (モルホリン— 4—ィル） 一 2—ァクリル酸 ェ チル エステル
Figure imgf000397_0002
プロピオン酸 ェチル エステル （2. 0m 1 ) を塩化メチレン （20m 1 ) に溶角早し、 氷冷下モルホリン （1. 70m l ) を滴下した。 室温にて 1時間攪拌 後、 減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノ ール =20 : 1) で精製して、 標題化合物 （3. 72 g) を得た。
Ή-NMR (CD C 13) d ： 1. 26 (3 H, t , J = 7. 1Hz) , 3. 2 1 (4H, t， J = 5. 1Hz) , 3. 7 1 (4H, t, J = 5. 1Hz) , 4. 14 (2H， q, 1 = 7. lHz) ， 4. 70 (1 H, d , J = 1 3. 4Hz) , 7. 36 (1H， d, J = 1 3. 4Hz) .
MS (FAB) m/z : 186 (M + H) +.
[参考例 296] 3—クロ口ベンゼンジァゾニゥム テトラフルォロボレート .
Figure imgf000398_0001
3—クロロア二リン （2. 0 g) を水 （30m l ) 、 濃塩酸 （3. 5m l ) の 混合溶媒に溶解し、 氷冷下亜硝酸ナトリウム （1. 30 g) を加えて 1 0分間攪 拌した。 濃塩酸 （5. 3m l) 、 テドラフルォロホウ酸ナトリウム （6. 90 g ) を加えて氷冷下で 30分間攪拌後、 析出物を濾取し、 水、 メタノ一ル、 ジェチ ルェ一テルで洗浄して標題化合物 （2. 63 g) を得た。 このまま次の反応に用 いた。
[参考例 297] 7—クロ口シンノリン一 3—カルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000398_0002
COOEt 参考例 29 5で得た化合物 （ 1. 45 g) をァセトニトリル （100m l ) に 溶解し、 参考例 296で得た化合物 （1. 73 g) を加えて室温にて 1時間攪拌 した後、 7日間加熱還流した。 溶媒を減圧留去し、 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （塩化メチレン→塩化メチレン：酢酸 ェチル エステル = 10 ： 1、 次いで、 へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1→1 ： 1) で精製し、 標題化合物 （0. 25 g) を得た。
Ή-NMR (CD C 13) δ ： 1. 53 (3H， t， 1 = 7. 1 Hz) , 4. 6 2 (2Η, Q, J = 7. 1 Hz) ， 7. 80 (1H， dd, J = 8. 8, 2. 0 Hz) , 7. 95 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 64 ( 1 H， s ) , 8. 68 (1H， d, J = 2. 0Hz) .
[参考例 298] 7—クロ口シンノリン一 3—力ルボン酸
Figure imgf000399_0001
参考例 286と同様の方法で、 参考例 297で得た化合物から標題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMSO— cl6) δ 8. 02 ( 1 Η, d d, J = 8. 8, 2. 0 Hz) , 8. 34 ( 1 H, cl, J = 8. 8Hz) , 8. 70 ( 1 H, s) ， 8. 90 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 209 (M + H) .
[参考例 299] ( 1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ ( 7 _クロ口シンノリン一 3 —ィル) カルボニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ) カルボニル] シクロ へキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
BocHN
Figure imgf000400_0001
参参考考例例 ··9977とと同同様様のの方方法法でで参参考考例例 114444でで得得たた化化合合物物おおよよびび参参考考例例 229988でで得得 たた化化合合物物かからら標標題題化化合合物物をを得得たた。。
ΉΉ--NNMMRR ((CCDDCC 1133)) ((55 :: 11.. 3366 ((99ΗΗ,, ss )) ,, 11.. 8800—— 22.. 2200 ((55 HH,, mm)) ,, 22.. 7722 ((11HH,, mm)) ,, 22.. 9966 ((33HH,, ss)) ，， 33.. 0077 ((33HH,, ss )) ,, 33.. 4499 (( 11 HH,, dd,, JJ == 33.. 77HHzz)) ,, 44.. 3300—— 44.. 4455 ((22HH,, mm)) ,, 44.. 8877 ((11HH，， bb rr)) ,, 77.. 7777 ((11HH,, dd dd,, JJ == 88.. 88,, 22.. 00HHzz)) ,, 77.. 9966 ((11HH，， dd,, JJ == 88.. 88HHzz)) ,, 88.. 5599 ((22HH,, bb rr )) ,, 88.. 7722 (( 11HH,, ss)) ..
MMSS ((FFAABB)) mmZZzz :: 447766 ((MM ++ HH)) ++..
[[参参考考例例 330000]] ((11 RR,, 22 SS,, 55 SS)) —— 22—— {{ [[ (( 55——ククロロ口口 __ 11 HH——べべンンズズ イイミミダダゾゾ一一ルルーー 22——ィィルル)) 力力ルルポポニニルル]] ァァミミノノ）） ——55—— [[ ((ジジメメチチルルァァミミノノ)) 力力
* tt ee rr tt一一ブブチチルル エエスステテルル
Figure imgf000401_0001
参考例 143で得た化合物 （235mg) のテトラヒドロフラン （5. 0ml ) 溶液に 10 %パラジウム炭素 （50mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温にて終 夜攪拌した。 反応混液を濾過し、 濾液を濃縮して得た生成物と 5—クロ口べンズ イミダゾ一ル一 2—力ルボン酸 （B u 1 1. C h e m. S 0 c . J p n. ,. 19 89年， 62巻， 2668頁） （165mg) の N， N—ジメチルホルムアミド. (5. 0m l) 溶液に、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （100m g) および 1― (3—ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカルポジィミド 塩酸塩 （17 lmg) を室温にて加え、 4日間攪拌した。 反応混液を濃縮後、 塩 化メチレン、 炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え分液し、 水層を塩化メチ レンで抽出した。 有機層を合わせて、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 下留去した。 残さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン： メタノール = 10 : 1) を用いて精製し、 標題化合物 （25 Omg) を得 た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 0 1— 2. 00 (6Η, m) , 1. 34 (9H， s) ， 2. 79 (3H, s) ， 2. 80— 2. 95 ( 1 H， m) , 2. 98 (3H, s) , 3. 89 - 4. 06 (2H, m) , 7. 08 (1H, d， J =6. 6Hz) , 7. 31 (1 H, d, J = 8. 5H z) , 7. 62 (2H, b r . s) , 8. 47 (1H， d， J = 8. 5Hz) , 13. 46 ( 1 H, b r. S ) .
MS (ES I) m/z : 466 (M + H) +.
[参考例 301] 3— .（4一フルオロフェニル） —2— { [ (4—メチルフエ二 ル） スルホニル] アミノ} プロピオン酸 メチル エステル
Figure imgf000402_0001
2—アミノー 3— （4一フルオロフェニル） プロピオン酸 メチル エステル
(2. O l g) 、 塩化 p—トルエンスルホニル （2. 25 g) 、 4ージメチルァ ミノピリジン （309mg) をクロ口ホルム （30m l) に溶解し、 ピリジン （ 3. 0m l ) を加え、 4. 5時間加熱還流した。 さらに塩化 p—トルエンスルホ ニル （2. 20 g) を加え、 3. 5時間加熱還流した。 反応液を、 氷、 1規定塩 酸 （17ml) に注ぎ分液した後、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステ ル =9 ： 1→2 ： 1) で精製し、 標題化合物 （2. 89 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 ： 2. 41 (3 H, s) , 2. 90— 3. 10 (2 H， m) ， 3. 51 (3H, s) , 4. 10— 4. 20 (1Η， m) ， 5. 04
( 1 Η, d， J = 9. 0Hz) , 6. 85 - 6. 95 (2H, m) , 7. 00 - 7. 10 (2H， m) ， 7. 20 - 7. 30 (2H, m) , 7. 60— 7. 70
(2H, m) .
MS (ES I) m/z : 352 (M + H) +.
[参考例 302] 7—フルオロー 2— [ (4—メチルフエニル) スルホニル] 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—カルボン酸 メチル エステ ル COOMe
参考例 30 1で得た化合物 （1. 50 g) 、 パラホルムアルデヒド （207m g) をクロ口ホルム （40m l ) に溶解し、 アルゴン置換した。 次いでトリフル ォロポランージェチルエーテル錯体 （1. 20m l ) を加え、 室温で 7. 5時間 攪拌した。 反応液を氷、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ分液した後、 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1) で精 製し、 標題化合物 （1. 45 g) を得た。 '
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 42 ( 3 H, s ) , 3. 1 5 (2H, d， J = 3. 9Hz) ， 3. 46 (3H， s) , 4. 45 ( 1 H, d, J = 1 5. 9H z) ， 4. 69 (1H， d, J = 1 5. 9Hz) , 5. 0 1 (1H, t, J =4. 4Hz) ， 6. 70 - 6. 80 (1 H, m) , 6. 80. - 6. 90 (1 H, m ) , 7. 00— 7. 1 0 (1H, m) , 7. 29 (2H, cl， J = 8. 1Hz) , 7. 72 (2H， d, J = 8. 3Hz) .
MS (ES I) m/z : 364 (M + H) +.
[参考例 303] 7—フルォロイソキノリン _ 3—カルボン酸 メチル エステ ル .
Figure imgf000403_0001
参考例 302で得た化合物 （1. 45 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （ 40m l ) に溶解した。 この反応液に、 酸素を導入し、 1 00°Cで 3. 5時間攪 拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 塩化 メチレンを加えて分液した後、 有機層を 10%クェン酸水溶液、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸 ェチル エステル =1 ： 1 ) で精製し、 標題化合物 （0. 59 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 4. 07 (3Η, s) , 7. 55— 7. 65 (1 H, m) ， 7. 65 - 7. 75 ( 1 H, m) , 8. 00— 8. 05 ( 1 H, m) ， 8. 61 (1H, s) ， 9. 30 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 206 (M + H) +.
[参考例 304] 7—フルォロイソキノリン一 3—力ルボン酸 塩酸塩
Figure imgf000404_0001
参考例 303で得た化合物 （1. 45 g) を濃塩酸 （1.8ml ) に溶解し、 2. 5時間加熱還流した。 反応液を冷却し、 析出晶をろ取し、 水で洗浄後乾燥し、 標 題化合物 （0. 46 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 7. 90— 8. 00 ( 1 Η, m) , 8. 1 5 —8. 25 (1H， m) , 8. 40— 8. 50 (1 Η, m) , 8. 82 ( 1 H, s) , 9. 55 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 192 (M + H) +.
[参考例 305] 7—クロロー 2H—クロメンー 3—力ルボン酸 ェチル エス テル COOEt
4ーク Πロー 2—ヒ
Figure imgf000405_0001
ド (Ac t a. Ch e m. S e a n d. , 1 9 9 9年， 53卷， 2 58頁） （5 10mg) をテトラヒドロフラン (40m l ) に溶解し、 水素化ナトリウム （60%油性、 1 57mg) を加え室 温で 2時間攪拌した。 反応液に 2—ジェチルホスホノアクリル酸 ェチル エス テル （J . O r g. Cli em. 1 978年， 43巻， 1 256頁） （769mg ) のテ卜ラヒドロフラン溶液 （1 0m l) を加え室温で 2時間攪拌した後一晚加 熱還流した。 反応液を室温まで冷却した後、 水とジェチルエーテルを加え分液し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル = 10 : 1) により精製し、 標題化合物 （247mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO - dfi) 6 ： 1. 3 3 (3H， t, 1 = 7. 1Hz) , 4. 27 (2Η, q, J = 7. 1 H z) , 4. 9 9 (2H, d， J = 1. 2Hz) , 6. 85 (1H, d, J = 1. 2Hz) , 6. 89 (1H， d d, J = 8. 1， 2. 0Hz) , 7. 04 ( 1 H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 38 ( 1 H, cl, J = 1. 0Hz) .
MS (E 1 ) m/z : 238 (M+) .
[参考例 306] 7_クロロ—2；«—クロメンー 3—カルボン酸
Figure imgf000405_0002
参考例 274と同様の方法で、 参考例 30 5で得た化合物から標題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMS〇— dfi) δ ： 4. 92 (1H, d, 1 = 2. 01
9 5 (1H， d， 1 = 2. 0Hz) , 7. 0 1 (1 H, d cl, J = 8. 1， 2. 2Hz) ， 7. 35 (1H， d, J = 8. 1 Hz) , 7. 44 ( 1 H, s). . M S (E I) m/z : 210 (M) +.
[参考例 307] (1 R, 2 S, 5 S) — 2 - { [ (E) - 3 - (4- クロロフ ェニル） 一2—プロぺノィル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ） ；
Figure imgf000406_0001
t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000406_0002
参考例 97と同様の方法で参考例 144で得た化合物および 4一クロ口桂皮酸 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 3 0— 1. 55 (3 H， m) ， 1. 48 (9 H, s) , 1. 60 - 2. 30 (4H, m) , 2. 57 - 2. 70 ( 1 H, m) , 2. 95 (3H, s ) ， 3. 06 (3H, s) , 4. 01 ( 1 H, b r s ) ， 4. 1 0-4. 20 (lH， m) , 4. 78 (1H, b r . s) , 6. 30 (1 H, d, J = l 5. 6Hz) , 7. 02 ( 1 H, s) , 7. 3 1 (2H, d, J =8. 5Hz) , 7. 40 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7： 52 (1H, d, J = 1 5. 6Hz) . MS (ES I) m/z : 450 (M + H) +·
[参考例 308] 6—クロ口— 4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリン一 2—力 ルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000407_0001
4—クロロア二リン （12. 76 g) のメタノール （150m l) 溶液にァセ チレンジカルボン酸 ジメチル エステル （13. 5m 1 ) を加えて 8時間加熱 還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さをジフエ二ルェ一テル （70m l ) に溶 解し、 240°Cで 4時間加熱攪拌した。 反応液を冷却後、 へキサンとジェチルェ 一テルの混合溶媒を加えて析出した結晶を濾取、 洗浄し、 標題化合物 （11. 0 9 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) <5 ： 3. 97 (3H, s ) , 7. 76 ( 1 H, d d, J = 9. 0, 2. 5Hz) , 7. 90— 8. 05 (2H, m) , 12. 28
( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 238 (M + H) +.
[参考例 309] 6 _クロ口一 4一ォキソ一 1, 4—ジヒドロキノリン一 2—力 ルボン酸
Figure imgf000408_0001
参考例 28 6と同様の方法で、 参考例 308で得た化合物から標題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 6. 9 0 - 7. 05 ( 1 Η, m) , 7. 9 0 一 8. 05 (2H， m) , 1 0. 1 0 - 1 0. 30 (1 H, m) , 12. 1 3 ( 1H， b r . s) .
MS (ES I) m/z : 224 (M + H) +.
[参考例 3 1 0] (1 R, 2 S, 5 S) _2— { [ (5—クロ口インド一ル— 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロ へキシルカルバミン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000408_0002
参考例 97で得た化合物 （5. 00 g) のテトラヒドロフラン （40 m l ) 溶 液に、 水 （1 0m l) および水酸化リチウム （263mg) を加え、 室温にて終 夜攪拌した。 反応混液を濾過し、 濾液を濃縮し、 得られた残さとジメチルァミン 塩酸塩 （ 1. 8 5 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （1 0 0m l ) 溶液に、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （1. 7 5 g) 、 1一 （3—ジメチ ルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （3. 3 2 g) 、 およ びジイソプロピルェチルァミン （1 1. 3m l ) を室温にて加え、 2日間攪抻し た。 反応混液を濃縮後、 塩化メチレン、 炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加 え分液し、 水層を塩化メチレンで抽出した。 有機層を合わせて、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （塩化メチレン：アセトン = 2 ： 1→1 ： 1) を用いて精製し、 標題化合物
(4. 5 9 g) を得た。
Ή-NM (CDC 13) (5 : 1. 6 0 - 1. 7 6 (2 H, m) , 1. 7 3 (9 H, s) , 1. 7 6 - 1. 8 7 (1 H， m) , 1. 9 3 (1H, b r . s ) , 2. 1 4 ( 1 H, b r. s) , 2. 2 8 (1H, b r. s ) , 2. 6 5 (1 H, b r. s) , 2. 9 5 (3H， s ) , 3. 0 5 (3H, s ) , 4. 0 1 ( 1 H, b r. s) ， 4. 2 1 ( 1 H, b r . s) , 4. 84 ( 1 H, b r . s ) , 6. 8 1 ( 1 H, b r . s) , 7. 2 0 (1 H, d el, J = 8. 8, 1. 9Hz) , 7. 3 6 ( 1 H, cl, J = 8. 8Hz) , 7. 5 9 ( 1 H, b r. s) , 8. 0 2 ( 1 H, b r. s) , 1 0. 0 6 (1H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 46 5 (M + H) +.
[参考例 3 1 1] ( 1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [ (5 _フルォロインドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シク 口へキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000410_0001
1) 参考例 91と同様に、 参考例 96で得た化合物と 5—フルォロインドールー 2—力ルボン酸から、 （1 S, 3 R, 4 S) - 3 - [ (t e r t—ブトキシカル ポニル） ァミノ] 一 4一 { [ (5—フルォロインド一ル— 2 fル） カルポニル ] アミノ} シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 26 (3Η, t , J = 7. 1Hz) , 1. 5 2 (9Η, s) ， 1. 67 -2. 41 (7Η, m) , 3. 97 ( 1 H, b r . s ) ， 4. 15 (2H， q, J = 7. 1Hz) , 4. 08— 4· 22 (1H, m) ， 6. 83 ( 1 H, s) , 7. 00 - 7. 05 (1H, m) ， 7. 32-7. 36
(1H, m) , 8. 02 (1H, s) ， 9. 51 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 48 (M + H) +.
2) 参考例 310と同様の方法で、 上記化合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 : 1. 52 (9H, s) , 1. 57 - 1. 79 (2 H, m) , 1. 79 - 2. 00 (2Η, m) , 2. 14 ( 1 H, b r . s) , 2. 31 ( 1 H, b r. s) ， 2. 65 (1H, b r . s) , 2. 95 (3H, s) ， 3. 07 (3H, s) , 4. 02 (1 H, b r . s) , 4. 17-4. 25 (1 H, m) , 4. 80 (1H， b r . s) , 6. 82 (1H, b r . s) , 7. 0 2 (1 H, d t , J = 2. 3, 9. 0Hz) , 7. 24 (1H, b r . s) , 7. 35 (1H， d d, J = 9. 0, 4. 3Hz) , 7. 91 ( 1 H, b r . s) , 9. 49 (1H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 447 (M + H) +.
[参考例 312] 2—ァミノ— 6， 6—ジメチル— 6， 7—ジヒドロチアゾロ [ 4， 5— c] ピリジン一 5 (4H) 一力ルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000411_0001
アルゴン気流下、 シアン化銅 （I ) (918 mg) をテトラヒドロフラン （5 0ml ) に懸濁し一 20 °Cまで冷却した後、 n—プチルリチウム （ 1. 56規定 へキサン溶液、 6. 41m l) を 5分間で滴下し、 — 20°Cで 30分間撹拌した。 この反応液を一 50°Cまで冷却した後、 水素化ジイソブチルアルミニウム （1. 00モルへキサン溶液） を 20分間で滴下し、 _50°Cで 1時間撹拌した。 この 反応液に 2, 2—ジメチルー 5 _ォキソ一 5, 6—ジヒドロー 2H—ピリジン— 1一力ルボン酸 ェチル エステル' (He l v. Cli im. Ac t a, 1998 年， 8 1巻， 303頁） （986m g) を含むテトラヒドロフラン （5m 1 ) 溶 液を 5分間で滴下し、 一 50°Cで 2時間撹拌した。 一 20°Cまで昇温した後， 臭 素 （4. 90m l) を一度に滴下し、 一 20°Cで 30分間撹拌した。 反応液に水 および酢酸 ェチル エステルを加えて分液し、 有機層を飽和亜硫酸ナトリウム 水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さを N， N ージメチルホルムアミド （10m l ) に溶解し、 チォ尿素 （760mg) を加え て 50°Cで終夜撹拌した。 溶媒を留去した後、 塩化メチレンおよび飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加えて分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を 留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステ ル：へキサン =4 ： 1) で精製し檩題化合物 （412mg) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 2 5 (3H， t , J = 7. 1 Hz) , 1. 5 4 (6H, s) ， 2. 65 - 2. 67 (2 H, m) ， 4. 09 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 4. 44-4. 46 (2H， m) ， 4. 7 8 (2H, b r . s) . [参考例 3 1 3] 2—プロモー 6; 6—ジメチル _ 6, 7—ジヒドロチアゾロ [ 4, 5— c] ピリジン— 5 (4H) 一力ルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000412_0001
臭化第二銅 （43 1mg) をァセトニトリル （8m l) に懸濁し、 亜硝酸 t e r t一ブチル （249mg) を室温で滴下した。 反応液に氷冷下で参考例 3 1 2で得た化合物 （41 2mg) のァセトニトリル溶液 （8ml) を加えた後 50 °Cまで昇温し、 1 5分間撹拌した。 溶媒を留去し、 残さにジェチルエーテルおよ び 1 0%塩酸を加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃 縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸 ェチル エステル =6 ： 1) により精製し、 標題化合物 （1 5 lmg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 26 (3H, t , J = 7. 1 Hz) ， 1. 5 5 (6 H, s) ， 2. 79 -2, 8 1 (2H, m) , 4. 10 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 4. 65 -4. 67 (2H, m) .
MS (ES I) m/z : 3 1 9 (M + H) +.
[参考例 3 14] 6, 6—ジメチルー 6, 7—ジヒドロチアゾロ [4, 5— c] ピリジン一 5 (4H) 一力ルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000412_0002
参考例 31 3で得た化合物 （432mg) のジェチルェ一テル溶液 （5m l) に一 78°Cで n—ブチルリチウム （1. 56規定へキサン溶液， 1. 04m l) を加えて一 78°Cで 30分間撹拌した。 この反応液に水およびジェチルエーテル を加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を留去して標題化 合物 （307mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (3Η, t , ] = 7. 1Hz) , 1. 5 5 (6H， s ) , 2. 90 (2Η, s ) ， 4. 12 (2H, q, 1 = 7. 1 Hz ) , 4. 75 (2H, m) , 8. 63 (1H， s) .
[参考例 31 5] 6， 6 _ジメチルー 4, 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [ 4, 5 - c] ピリジン
Figure imgf000413_0001
参考例 314で得た化合物 (307mg) を水 （5m l) , エタノール (5m 1 ) およびジォキサン （5m l) の混合溶媒に溶解し、 この反応液に水酸化リチ ゥム （598mg) を加えて 7日間加熱還流した。 室温まで放置した後、 水およ び塩化メチレンを加えて分液し、 さらに水層を塩化メチレンで 6回抽出した。 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を留去し、 標題化合物 （207mg) を 得た。 '
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 23 (6Η, s) , 2. 71 -2. 73 (2 H, m) , 4. 09-4. 11 (2Η, m) , 8. 61 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 168 (M4) .
[参考例 31 6] 6, 6—ジメチルー 6, 7—ジヒドロチアゾロ [4, 5— c] ピリジン一 5 (4H) —カルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000414_0001
参考例 31 5で得た化合物 （207mg) を塩化メチレン （5m l) に溶解し、 ジー t e r t—ブチルジカルボナー卜 （404mg) および 4— (N, N—ジメ チルァミノ） ピリジン （151mg) を加えて室温で 2時間撹拌した。 さらにジ - t e r t一プチルジカルボナート （404mg) を加えて室温で終夜撹拌し、 再びジー t e r t—プチルジカルボナ一ト （ 1. 00 g) を加えて 1時間撹拌し た。 塩化メチレンおよび 10 %塩酸水溶液を加えて分液し、 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1) で精製して標題化合物 （95. mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 47 (9H, s) , 1. 52 (6H, s) ， 2. 87 (2H, s ) , 4. 69 (2H， s) , 8. 62 ( 1 Η, s) .
MS (ES I) mZz : 269 (M + H)
[参考例 317] 4—クロ口— 5— (1, 3—ジォキソラン一 2—ィル） チアゾ 一ルー 2 _カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000414_0002
2, 4—ジクロロチアゾールー 5—カルバルデヒド エチレンァセタール （J. Ch e m. S o c. P e r k i n T r an s. 1, 1992年， 973頁） （ 2. 26 g) をテトラヒドロフラン （15m l) に溶解し、' ドライアイス一ァセ トンで冷却下、 n—ブチルリチウム （1. 5規定へキサン溶液， 6. 8m l ) を 加え、 20分間攪拌した後に同温度で炭酸ガスを導入した。 そのまま室温まで 1. 5時間かけて徐々に昇温させた後、 減圧下濃縮し、 へキサンを加え粉末化し、 濾 取後、 酢酸 ェチル エステルに懸濁し、 再度粉末を濾取して標題化合物 （1. 65 g) を得た。
[参考例 318] 4—クロロー 5_ (1, 3—ジォキソラン _ 2—ィル） チアゾ 一ルー 2—カルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000415_0001
参考例 317で得た化合物 （242mg) , エタノール （0. 2m l ) を N， N—ジメチルホルムアミド （2m l) に溶解し、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ —ル 1水和物 （136mg) , 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチ ルカルポジイミド 塩酸塩 （250mg) を加え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を 減圧下濃縮し、 ジェチルェ一テルおよび希塩酸を加え有機層を分離した。 有機層 を水および飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （170mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 43 (3H, t , J = 7. 3Hz) , 4. 0 0 -4. 10 (2Η， m) , 4. 10-4. 20 (2H， m) , 4. 48 (2Η, q, J = 7. 3 Hz) , 6. 15 ( 1 H, s) .
MS (ES I ) m/z ： 264 (M + H)
[参考例 319] 4—クロロー 5—ホルミルチアゾールー 2 _カルボン酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000416_0001
参考例 318で得た化合物 （132mg ) をジェチルエーテル （5ml ) に 溶解し、 20%塩酸水溶液 （0. 3ml) を加え、 室温で 7時間攪拌した。 反応 液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジェチルェ一テルで抽出し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （11 Omg) を 得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 46 (3Η, t , J = 7. 1 Hz) , 4. 5 2 (2H, q, J = 7. 1Hz) ， 10. 12 ( 1 H， s) .
[参考例 320] 4—アジド— 5—ホルミルチアゾールー 2—カルボン酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000416_0002
参考例 319で得た化合物 （ 5. 15 g) をジメチルスルホキシド （30m l ) に溶解し、 アジ化ナトリウム （1. 52 g) を加え、 室温で 2. 5時間攪拌し た。 反応液に氷水を加え、 ジェチルエーテルで抽出し、 2回水洗した後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （塩化メチレン：メタノール =24 ： 1) で精製し、 標題化合物
(1. 78 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (3Η, t， J = 7. 1 Hz) , 4. 5 0 (2Η, q, J = 7. 1Hz) , 9. 95 ( 1 H， s) . [参考例 32 1] 6—メチルー 6, 7—ジビドロチアゾロ [4, 5— d] ピリ ジン— 2—カルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000417_0001
参考例 320で得た化合物 （1. 56 g) を塩化メチレン （20m l ) に溶解 し、 酢酸 （2m l) 、 メチルァミン （2規定テトラヒドロフラン溶液， 21ml ) およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （2. 98 g) を加え攪拌した。
1時間後にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （2. 98 g) を追加し、 さ らに 4. 5時間攪拌を継続した。 反応液に 0. 5規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 1 00m l ) を加えてアルカリ性にし、 塩化メチレンで抽出した後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 褐色油状物 （1. 43 g) を得た。 この油状物をエタノール （50m l) に溶解し、 1 0 %パラジウム炭素 （2. 0 g) を加え、 常温常圧で水素添加反応に付した。 2. 5時間後、 触媒を濾去し、 濾液を濃縮し、 残さを塩化メチレン （30m l ) に溶解し、 オルトぎ酸トリメチ ル （0. 7m l ) および三フッ化ホウ素—ジェチルエーテル錯体 （0· 3m l ) を加えて、 室温で 1 5時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、 塩化メチレンで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で 留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン： メタノー ル =97 ： 3) で精製し、 標題化合物 （10 Omg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 4 1 (3Η, t , J = 7. 1Hz) , 2. 9 5 (3H, s ) , 4. 44 (2H， q, 1 = 7. 1Hz) , 4. 87 (2H, s ) , 7. 06 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 226 (M + H) +·
[参考例 322] 6—メチル— 6， 7—ジヒドロチアゾロ [4, 5 -d] ピリミ ジン一 2—力ルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000418_0001
参考例 32 1で得た化合物 （463 mg) をテトラヒドロフラン （20 m l ) に溶解し、 水酸化リチウム （54. lmg) および水 （4m l) を加えて室温で 4. 5時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 真空ポンプで乾燥して標題化合物 （ 46 Omg) を得た。
Ή-NM (DMSO-d6) δ ： 2. 86 (3Η, s) , 4. 71 (2H， s ) , 7. 03 (1Η, s) .
[参考例 323] (1 R, 2 S, 5 S) — 2—アジドー 5— { [ェチル (メチル ) ァミノ] 力ルポ二ル} シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エス テル
Figure imgf000418_0002
参考例 250で得た化合物とェチルメチルアミンを縮合して、 標題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) δ : 1. 8, 1. 18 (3H, e a c h t， J = 7. 1Hz) , 1. 46 (9Η, s) ， 1. 52— 1. 80 (4H, m) ， 2. 04- 2. 08 (2H, m) , 2. 71— 2. 77 (1H, m) '， 2. 89, 2. 98 (3H, e a c h s) , 3. 32, 3. 39 (2 H， e a c h q, J = 7. 1Hz) , 3. 74 - 3. 76 ( 1 H, m) , 4. 09—4. 1 1 (1 H, m) , 4. 60 (1H, b r. s) .
MS (E I) m/z : 326 (M + H)
[参考例 324] (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ ( 7—クロ口イソキノリン一 3—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5— { [ェチル （メチル） ァミノ] 力ルポ二 ル} シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000419_0001
参考例 323で得た化合物 （1. 44 g) をメタノール （20m l) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （150mg) を加え、 水素気流下攪拌した。 24時間後 触媒を濾去後溶媒を減圧下濃縮し、 無色油状物を得、 これをそのまま次の反応に 用いた。
上記油状物を塩化メチレン （30m l) に溶解し、 参考例 57で得た化合物 （ 85 Omg) 、 1—ェチル—3— (3—ジメチルァミノプロピル) カルポジイミ ド 塩酸塩 （1· 27 g) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （90 Omg) N_メチルモルホリン （1. 34g) を加え、 室温で攪拌した。 1 7 時間後、 反応液に塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え分液した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン =1 ： 50) に付し， 標題化合物 （1. 61 g) を得た。
Ή-NMR (CD C 13) δ ： 1. 10， 1. 22 (3Η, e a c h t, J = 7. 1 Hz) , 1. 43 (9H, s) , 1. 84— 2. 17 (6H, m) , 2. 66 (1H, b r. s) , 2. 92, 3. 03 (3 H， e a c h s) , 3. 35 - 3. 44 (2H, m) , 4. 20 -4. 30 (2H, m) , 5. 30 (1 H, b r. s) , 7. 70 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 92 (1H, cl , J = 8. 6Hz) , 8. 00 (1H, s) , 8. 40 ( 1 H, b r. s) , 8. 56 (1H， s) , 9. 03 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 489 (M + H) +.
[参考例 325] N- ( (I S, 2 R, 4 S) 一 2—アミノー 4一 [ (7—クロ 口イソキノリン一 3—ィル） カルボニル] -4- { [ェチル (メチル) ァミノ] 力ルポ二ル} シクロへキシル） — 7—クロ口イソキノリン— 3—カルポキサミド
Figure imgf000420_0001
参考例 324で得た化合物 （1. 60 g) を塩酸エタノール溶液 （25m l ) に溶かし、 室温で 30分間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残さに塩化メチレ ン、 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液した。 水層から塩化メチレンで 抽出し、 合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥させ、 溶媒を減圧下に留去した。 残さにへキサンを加え、 沈殿をろ取し、 標題化合物 （1. 22 g) を得た。 'Η— R (DMS〇— dfi) (5 : 1. 1 0， 1. 23 (3 H, e a c h t , J = 7. 1Hz) , 1. 26 (2H, b r. s) , 1. 6 9 -2. 1 1 (6H， m) , 2. 89 (1 H, b r. s) ， 2. 93, 3. 0 5 (3H, e a c h s ) ， 3. 38 - 3. 45 (2H， m) , 3. 52 ( 1 H， s) ， 4. 1 8 ( 1 H, b r. s) , 7. 70 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 94 (1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 02 (1H， d, J = 2. OHz) , 8. 50
(1H, b r. s) , 8. 59 (1H， s) , 9. 1 1 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 389 (M + H) +.
[参考例 326] (1 R*, 3 S*， 4 S — 3— [ ( t e r t _ブトキシカルポ ニル） ァミノ] 一 4— { [ t e r t一ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } シ クロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000421_0001
S 参考例 88で得た化合物 （28. 0 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （5 00m l ) に溶かし、 t e r tーブチルジフエニルシリルクロリド (63. 5m 1 ) 、 イミダゾール （1 9. 9 g) を加えた。 室温で 1 0時間攪拌した後、 反応 液に酢酸 ェチル エステルと水を加え分液した。 水層から酢酸 ェチル エス テルで抽出し、 合わせた有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 溶媒を減圧下に留去した後、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 塩化メチレン：メタノール = 1 ： 0→47 ： 3) で精製し、 N, N—ジメチルホ ルムアミドが 0. 4分子混入した標題化合物 （52. 5 g) を得た。
Ή-NM (CDC 13) 6 ： 1. 07 (9H, s) ， 1. 27 (3H, t , J =7. 1 Hz) , 1. 38 (9H， s) , 1. 43— 1. 59 (3H， m) , 1. 63 - 1. 67 (1 H, m) , 1. 92— 1. 98 ( 1 H, m) , 2. 25 -2.
( 1 H, m) , 2. 2. 42 ( 1 H, m) , 3. 66 ( 1 H, b r . , 3. 80 (1 H, s) , 4. 16 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 32 ( 1 H，. d, J 1 H z) ， 7. 34- 7. 46 (6 H, m) , 7.
65 - 7. 73 (4H, m) .
[参考例 327] ( 1 R*, 2 *, 5 S*) — 2— { [ t e r t—ブチル （ジフエ ニル） シリル] ォキシ } - 5 - (ヒドロキシメチル） シクロへキサン力ルバミン 酸 t e r t—ブチル エステル
BocHN
Figure imgf000422_0001
S
アルゴン置換下、 0°Cで乾燥ジェチルエーテル （100ml) に水素化リチウ ムアルミニウム （7. 1 1 g) を懸濁し、 参考例 326で得た化合物 （52. 5 g) のジェチルェ一テル溶液 （500ml) を 30分間かけて滴下した。 0°Cの まま 30分間攪拌した後、 反応液にメタノール （100m l) を滴下した。 生じ たスラリーをセライトでろ去し、 ろ液を濃縮し、 残さシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1) で精製して標題化合 物 （29. 6 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 ： 1. 07 (9 H, s ) , 1. 32 - 1. 74 ( 1 6 H, m) ， 1. 87 ( 1 H, t , J = 10. 4Hz ) , 3. 35— 3. 55 ( 2H, m) , 3.
71 ( 1 H, b r . s) , 3. 79 ( 1 H, b r. s) ， 4. 36 (1 H, b r. s) , 7. 34- 7. 44 (6H, m) , 7. 65 - 7. 72 (4H, m) .
[参考例 328] メタンスルホン酸 ( (1 R*, 3 S*, 4S" —3— [ ( t r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] — 4一 { [t e r t—ブチル （ジフエ二 ) シリル] ォキシ } シクロへキシル） メチル エステル
Figure imgf000423_0001
参考例 327で得た化合物 （29. 5 g) を塩化メチレン （200m l) 、 ピ リジン (20m l ) に溶かし、 塩化メタンスルホニル (9. 5m l) を加え、 室 温で 6時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに酢酸 ェチル エステル、 水 を加えて分液した。 水層から酢酸 ェチル エステルで抽出し、 合わせた有機層 を水で 2回洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸 ェチル エステ ル =2 ： 1) で精製し、 標題化合物 （29. 8 g) を得た。
Ή-NMR ( C D C 13) δ ： 1. 08 (9 Η, s ) , 1. 38 (9H, s) , 1. 43- 1. 61 (5H， m) , 1. 86 - 1. 89 (2 H, m) ， 3. 02
(3H, s) , 3. 77 (1H, b r . s) , 3. 81 (1H, b r. s) , 4. 10 (2H, d， J = 5. 4Hz) , 4. 32 (1 H, b r. s) , 7. 35 - 7. 45 (6H, m) , 7. 64- 7. 68 (4H, m) .
MS (ES I) m/z : 562 (M + H)
[参考例 329] ( 1 R*， 2 R*, 5 S*) _ 2— { [ t e r t -ブチル （ジフエ ニル） シリル] ォキシ } - 5 - (シァノメチル） シクロへキサン力ルバミン酸 t e r t—プチル エステル BocHN、
OTBDPS 参考例 328で得た化合物 （29. 8 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （ 400ml) に溶かし、 シアン化ナトリウム （3. 64 g) を加えて、 80 で 1 1時間攪拌した。 反応液に酢酸 ェチル エステル、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 分液した。 水層から酢酸 ェチル エステルで 2回抽出し、 合わ せた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル =5 ： 1) で精製し、 標題 化合物 （20. 6 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 08 (9Η, s) , 1. 38 (9H, s) , 1. 43 - 1. 68 (5H， m) , 1. 79— 1. 85 ( 1 H, m) , 1. 88 - 1. 95 (1H, m) ， 2. 32 (2H, d， J = 7. 1Hz) , 3. 77 ( 1H, b r . s) , 3. 82 ( 1 H, b r . s) , 4. 32 (1H， b r . cl, J = 6. 8Hz) ， 7. 35 - 7. 45 (6H, m) , 7. 65— 7. 71 (4 H, m) .
[参考例 330] (1 R*， 2R*， 5 S*) — 2— { [ t e r t—ブチル （ジフエ ニル） シリル] 才キシ } 一 5— (2—才キソェチル) シクロへキサン力ルバミン 酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000425_0001
参考例 329で得た化合物 （ 2. 00 g) を無水塩化メチレン （20ml) に 溶かし、 アルゴンで置換した後、 一 78°Cに冷却した。 ここに水素化ジイソプチ ルアルミニウム （0. 95Mへキサン溶液、' 8. 55m l ) を滴下し、 その後室 温に昇温して 3時間攪拌した。 反応液を 0nCに冷却し、 メタノ一ル （10m l) を滴下した。 生じたスラリーをセライトでろ去し、 ろ液を減圧下に留去し、 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン： メタノール = 1 ： 0→ 49 : 1) で精製して標題化合物 （1. 45 g) を得た。
•H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 07 (9H, s) , 1. 38 (9H, s) ， 1. 43 - 1. 54 (5H, m) ， 1. 82— 1. 88 (1 H, m) , 2. 06 (1 H, b r . s) , 2. 42 - 2. 43 (2H, m) , 3. 72 ( 1 H, b r · s) ， 3. 77 (1H, b r . s) , 4. 38 (1H, b r. s) , 7. 34- 7. 44 (6H, m) , 7. 6.5— 7. 68 (4H, m) , 9. 77 ( 1 H, t , J = 1. 7Hz) .
MS (FAB) m/z : 496 (M + H) +.
[参考例 33 1] 2— （ （1 R*， 3 S*, 4S*) — 3— [ ( t e r t—ブトキシ カルボニル） ァミノ] 一 4一 { [t e r t _ブチル （ジフエニル） シリル] ォキ シ} シクロへキシル） 酢酸
Figure imgf000426_0001
参考例 330で得た化合物 （ 8. 40 g ) を水 （ 33 m 1 ) 、 t e r t—ブ夕 ノール （120m l) の混合溶媒に溶解し、 2—メチルー 2—ブテン （8. 08 m l ) 、 りん酸二水素ナトリウム二水和物 （2. 64 g) 、 亜塩素酸ナトリウム (3. 45 g) を加え室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液に塩化メチレン、 水を 加えて希釈し、 水層は 1規定塩酸水溶液で、 PHを約 4に調整した。 分液し、 水 層から塩化メチレンで 2回抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで 乾燥させ、 溶媒を減圧下に留去した。 残さをカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸 ェチル エステル =2 : 1— 1 : 1) で精製し、 標題化合物 （7. 6 2 g) を得た。
Ή-NMR (CD C 13) δ ： 1. 07 ( 9 Η, s ) ， 1. 22 - 1. 63 ( 1 5H, m) , 1. 82 (1H, b r. s) , 2. 1 7 (1H, b r. s) , 2. 27 - 2. 33 (1 H, m) , 3. 69 ( 1 H, b r . s) , 3. 84 ( 1 H， b r. s) ， 7. 00 (1 H, b r. s) ， 7. 33— 7. 42 (6H, m) , 7. 63 - 7. 65 (4H， m) . MS (ES I ) m/ z : 5 12 (M + H) [参考例 332] (1 R*， 2R*， 5 S*) — 2— { [ t e r t—ブチル （ジフエ ニル） シリル] 才キシ } —5— [2 - (ジメチルァミノ） —2—才キソェチル] シクロへキサン力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
BocHN、、
OTBDPS
参考例 331で得た化合物 (7. 62 g) を N， N—ジメチルホルムアミド ( 1 50m l) に溶解し、 ジメチルァミン塩酸塩 （6. 07 g) 、 1一 （3—ジメ チルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （8. 56 g) 、 1 ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （1. 01 g) 、 トリェチルァミン （ 10. 3m l) を加え室温で 4日攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残さに塩化 メチレン、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。 水層から塩化メチレ ンで抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下 に留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチ ル エステル = 1 ： 1) で精製した。 溶媒を留去して、 へキサンを加え、 生じた 白色の沈殿をろ取し、 標題化合物 （6. 42 g) を得た。 .
Ή-NMR (CDC 13) <5 ： 1. 08 (9H, s) , 1. 38 (9H, b r. s) ， 1. 43— 1. 55 (5H， m) , 1. 79 - 1. 86 (1 H, m) , 2. 03 (1H， b r. s) , 2. 21— 2. 32 (2H, s) , 2. 94 (3 H, s) , 3. 03 (3H, s) ， 3. 74 ( 1 H, b r. s) , 3. 80 (1 H， b r. s) ， 4. 49 (1H, b r. s) ， 7. 33 - 7. 44 (6H, m ) , 7. 64 - 7. 69 (4H, m) .
MS (ES I) m/z ： 539 (M + H) +.
[参考例 333] (1 R*, 2R*， 5 S*) 一 5— [2 - (ジメチルァミノ） 一 2 —ォキソェチル] _ 2—ヒドロキシシクロへキサン力ルバミン酸 t e r t—ブ チル エステル '
Figure imgf000428_0001
参考例 332で得た化合物 （6. 36 g) をテトラヒドロフラン （50 ml ) に溶かし、 フッ化テトラプチルアンモニゥム （1規定テトラヒドロフラン溶液， 17. 85m l) を加え、 室温で 13時間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残 さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノー ル =24 ： 1) で精製し、 標題化合物 （3. 49 g) を得た。
— NMR (CDC 13) (5 : 1. 44 (9H, s) , 1. 46 - 1. 60 (4 H, m) , 1. 79 - 1. 84 (2 H, m) , 2. 28 - 2. 35 (3 Η, s ) ，
2. 82 ( 1 Η, b r . s ) , 2. 95 (3H, s) , 3. 01 (3H, s ) ,
3. 56 (2H, b r . s) ， 4. 67 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z ： 301 (M + H) +.
[参考例 334] メタンスルホン酸 （1 R*， 2 R*, 4 S*) - 2 - [ ( t e r t—ブトキシカルポニル) ァミノ] 一 4— [2— (ジメチルァミノ） 一 2—ォキ ソェチル] シクロへキシル エステル
Figure imgf000429_0001
参参考考例例 333333でで得得たた化化合合物物 （（88.. 0055mmgg)) をを塩塩化化メメチチレレンン （（5500mmll)) にに溶溶 かかしし、、 アアルルゴゴンン雰雰囲囲気気下下、、 —— 7788°°CCにに冷冷却却しし、、 塩塩化化メメタタンンススルルホホニニルル （（22.. 7700 mm ll )) をを滴滴下下ししたた。。 00°°CCにに昇昇温温しし 3300分分間間攪攪拌拌ししたた後後、、 室室温温でで 22時時間間攪攪拌拌ししたた。。 反反応応液液にに水水をを加加ええてて分分液液しし、、 水水層層かからら塩塩化化メメチチレレンンでで抽抽出出ししたた。。 合合わわせせたた有有機機層層 をを水水でで洗洗浄浄しし、、 無無水水硫硫酸酸ナナトトリリウウムムでで乾乾燥燥ししたた。。 減減圧圧下下溶溶媒媒をを留留去去しし、、 残残ささををシシ リリカカゲゲルルフフララッッシシュュカカララムムククロロママトトググララフフィィーー （（へへキキササンン：：酢酢酸酸 ェェチチルル エエスス テテルル == 11 ：： 11→→00 ：： 11)) でで精精製製しし、、 標標題題化化合合物物 （（33.. 6633 gg)) をを得得たた。。
ΉΉ--NNMMRR ((CCDDCC 1133)) ((55 :: 11.. 4433 ((99HH,, ss)) ,, 11.. 5599—— 11.. 7744 ((44 HH，， mm)) ,, 11.. 8855 -- 22.. 3300 ((55 HH,, mm)) ,, 22.. 9955 ((33HH,, ss)) ,, 33.. 0000
((33HH，， ss)) ,, 33.. 11 00 ((33HH，， ss )) ,, 33.. 7799 -- 33.. 8833 (( 11 HH,, mm)) ,, 44.. 7722 ((11HH，， bb rr .. ss)) ,, 44.. 9911 (( 11 HH,, bb rr.. ss )) ..
MMSS ((EESS II)) m m//zz :: 337799 ( (MM + + HH)) ++··
[[参参考考例例 333355]] (( 11 RR**,, 22 SS**,, 55 SS**)) 一一 22——アアジジドドーー 55 __ [[22—— ((ジジメメチチルル ァァミミノノ）） 一一 22——ォォキキソソェェチチルル]]
Figure imgf000429_0002
tt ee rr tt——ブブチチルル エステル
BocHN
Figure imgf000430_0001
参考例 334で得た化合物 （3. 62 g) を N， N—ジメチルホルムアミド （ 20m l) に溶かし、 アジ化ナトリウム （3. 11 g) を加え、 75 °Cで 17時 間攪拌した。 反応液を水と酢酸 ェチル エステルの混合液に注ぎ、 分液した。 水層から酢酸 ェチル エステルで 2回抽出し、 合わせた有機層を、 水、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （ 酢酸 ェチル エステル） で精製し、 標題化合物 （1. 30 g) を得た。
Ή-NMR (CD C 1 ,) δ ： 4- 21 ( 1 Η, m) , 1. 33- 1
40 (1H, m) , 1. 5 ( 9 H, s) , 1. 61 - 1. 71 ( 1 H, m) ，
1. 78 - 1. 91 (3H， m) , 2. 22— 2 (3H, m) , 2.
(3H, s) , 3. 00 (3H, s) , 3. 60 62 ( 1 H, m) ,
97 (1 H, b r . s) , 4. 76 (1H， b r .
MS (ES I) mZz : 326 (M + H) +.
[参考例 336] N- { (1 R*. 2 S*, 4 R*) 2—ァミノ一 4— [2— （ジ メチルァミノ） 一2—ォキソェチル] シクロへキシル } 5—クロ口インド一ル 一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000431_0001
参考例 324と同様の方法で、 参考例 335で得た化合物を接触還元した後、 5—クロ口インドールー 2—力ルボン酸と縮合して得られた生成物を、 参考例 6 9と同様に処理し、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-dfi) δ ： 1. 16— 1. 19 (1H, m) ， 1. 5 1 - 1. 56 (1H, m) , 1. 70 - 1. 73 (1 H, m) ， 1. 81— 1. 9 1 (2H, m) ， 1. 99 - 2. 03 ( 1 H, m) , 2. 1 9-2. 30 (3H， m) ， 2. 83 (3H, s) ， 2. 99 (3H， s) ， 3. 63 (1H, b r . s) , 4. 08 (1 H, b r. s) , 7. 19 (1H, d d, J = 8. 7, 1. 7Hz) , 7. 35 ( 1 H, s) , 7. 44 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 69 (1H, d, J = 1. 7Hz) , 8. 22 (3H, b r. s) , 8. 62 ( 1 H, d, J = 7. 1 Hz) , 11. 91 ( 1 H, s) . MS (ES I) mZ z : 377 (M + H) +. '
[参考例 337] ( 1 R, 2 S, 5 S) - 2 - { [ ( 5—クロ口インドールー 2 —ィル) 力ルポニル] アミノ} - 5 - (ヒドロキシメチル) シクロへキサンカル バミン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000432_0001
参考例 129の 2) と同様の方法により、 参考例 97で得た化合物から標題化 合物を得た。
[参考例 338] メタンスルホン酸 （ （1 S， 3 R, 4 S) — 3— [ (t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] 一 4一 { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィ ル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） メチル エステル
Figure imgf000432_0002
参考例 337で得た化合物 （500mg) とトリェチルァミン （329m l) をテトラヒドロフラン （8m l) —塩化メチレン （8ml ) に懸濁し、 一 78°C に冷却した。 この溶液に塩化メタンスルホニル （138m l ) を滴下した後、 液 温を一 5°Cまで徐々に昇温し、 同温で 15時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 残さ に水を加え、 塩化メチレンで 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （654mg) を得た Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 57 (9H, s) , 1. 84—2. 01 (4 H， m) , 2. 28 -2. 31 (1H, m) ， 3. 04 (3H， s) ， 3. 68
( 1 H, s) , 3. 74- 3. 75 (1 H, m) , 3. 91— 3. 93 ( 1 H, m) , 4. 02-4. 12 (2H, m) , 4. 18 -4. 20 (1H, m) ， 4. 85 (1H, b r. s) ， 6. 81 (1H， s) , 7. 2 1 (1H, d d, J - 2. 0, 8. 8Hz) , 7. 34 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 60 (1 H, s) , 8. 02 (1H, b r. s) ， 9. 27 (1H， b r. s) . .
MS (ES I) m/z : 500 (M + H) +.
[参考例 339] (1 R, 2 S, 5 S) - 2 - { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 —ィル) 力ルポニル] アミノ} 一 5— [ (メチルスルファニル) メチル] シクロ へキサン力ルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000433_0001
参考例 338で得た化合物 （654mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （ 8m l) に溶解し、 15%ナトリウムチオメトキシド水溶液 （1. 8m l) を加 え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸 ェチル エステルで 3回 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =24 ： 1) で精製し、 標題化合物 （492mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 52 (9H, s) , 1. 87 - 3. 04 ( 1 3H, m) , 3. 9 1— 3. 94 (1H, m) ， 4. 1 2-4. 1 5 ( 1 H, m ) , 4. 9 5 (1H, b r . s) , 6. 8 1 (1H， s) ， 7. 1 9 ( 1 H, d cl, J = 8. 8， 1. 2Hz) , 7. 35 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 57 (1 H, s) , 9. 82 (1H, b r . s) .
MS (E S I ) m/z : 452 (M + H) +.
[参考例 340] (1 R， 2 S, 5 S) — 2— { [ (5—クロ口インド一ルー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - [ (メチルスルホニル) メチル] シクロへ キサン力ルバミン酸 t e r t _ブチル エステル
Figure imgf000434_0001
参考例 33 9で得た化合物 （300mg) を塩化メチレン （1 0m l ) に溶か し、 0°Cで攪拌下 m—クロ口過安息香酸 （70%, 40 Omg) を加えた。 その まま 1時間攪拌後、 反応液を水に注ぎ、 塩化;^チレンで 3回抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =24 ： 1) で精 製後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸 ェチル エステルにより分液した 後、 有機層を濃縮し、 標題化合物 （254mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 : 1. 44- 2. 1 9 (1 3H, m) , 2. 22 - 2. 30 (2H, m) , 2. 89 - 3. 25 (7Η, m) , 3. 93— 4. 1 5 C2H, m) , 4. 98 ( 1 Η, b r . s) , 6. 82 (1 H, s) , 7. 2 1 (1H， d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 34 (1H, cl z) , 7. 60 (lH， ，b r. s) , 9. 54 (1H， b r . s)
[参考例 341] (5—クロ口チェン— 3—ィル) メタノール
Figure imgf000435_0001
5一クロロチォフェン一 3—カルボン酸 （Mo n a t s h. C h em. , 19 89年， 120卷， 53頁） （6. 93 g) をテトラヒドロフラン （ 750 m 1 ) に溶解し、 トリェチルァミン （27. 3m l) 、 クロ口ぎ酸ェチル （18. 7 m l ) を加え、 室温で 2時間半攪拌した。 さらに、 水素化ほう素ナトリウム （1 9. 3 g) の水溶液 （41m l) を 10分間にわたって滴下し、 その後室温で 1 8. 5時間攪拌した。 反応液に酢酸を加えて酸性とした後、 溶媒を減圧下留去し た。 残さに水と塩化メチレンを加え、 分離後、 有機層を水と飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸 ェチル エステ ル：へキサン =1 ： 4) で精製し、 標題化合物 （5. 17 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 63 (1H, t , J = 5. 8Hz) , 4. 5 9 (2Η, d, J = 5. 3Hz) , 6. 91 ( 1 H, d, J = 1. 7Hz) , 6. 98— 6. 99 (1H， m) · ·
[参考例 342] 5—クロロチォフェン一 3—カルバルデヒド
Figure imgf000435_0002
参考例 341で得た化合物 （5. 17 g) を塩化メチレン （400ml) に溶 解し、 二酸化マンガン （5 1. 3 g) を加え、 室温で 1 5時間攪拌した。 反応液 をろ過後、 溶媒を減圧下留去し、 標題化合物 （2. 84g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 7. 35 ( 1 H, cl , J = l. 7Hz) , 7. 8 8 (1Η， cl, J = 1. 7Ηζ) ， 9. 75 (1 Η, s) .
[参考例 343] 2—アジドー 3— (5—クロ口チェン一 3—ィル） アクリル酸 ェチル エステル
Figure imgf000436_0001
ール溶液 （10. 7m l ) にエタノール
(1 5m l) を加え、 0°Cに冷却した後、 参考例 342で得た化合物 （1. 01 g) とアジド酢酸 ェチル エステル （3. 55 g) の混合物を 30分間にわた つて滴下し、 0°Cで 3時間攪拌した。 反応液に冷塩化アンモニゥム水溶液を加え、 ジェチルェ一テルで 3回抽出した。 有機層を合わせ、 溶媒を減圧下留去した。 残 さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸 ェチル エステル
：へキサン =1 ： 49) で精製し、 標題化合物 （1. 04 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 : 1. 38 (3H, t， J = 7. 1Hz) , 4. 3 4 (2Η, q, J = 7. 1 Hz) , 6. 75 ( 1 H, s) ， 7. 39 ( 1 H, d, J = 1. 7Hz) , 7. 54 (1H, cl, J = 1. 7Hz) .
[参考例 344] 2—クロ口— 6H—チエノ [2， 3— b] ピロ一ルー 5—カル ボン酸 ェチル エステル COOEt
参考例 343で得た化合物 （0. 9 7 g) をキシレン （2 0m l ) に溶解し、 3 0分間加熱還流した。 放冷後、 溶媒を減圧下留去した。 残さにへキサンを加え、 生じた固体をろ取し、 標題化合物 （0. 6 0 8 g) を得た。
Ή-NMR (CD C 13) <5 ： 1. 3 8 (3H, t , J = 7. O H z) , 4. 3 5 (2 Η, q, J = 7. 0Hz) ， 6. 9 0 ( 1 H, s ) , 7. 0 0 ( 1 H， d， J = 1. 9Hz) , 9. 3 2 (1H， b r) .
[参考例 34 5] 2 _クロロー 6H—チエノ [2, 3 - b] ピロ一ルー 5—カル ボン酸
Figure imgf000437_0001
参考例 2 7 4と同様の方法で、 参考例 344で得た化合物から標題化合物を得 た。 '
'Η - NMR (CD3OD) δ ： 3. 3 5 (1 Η, s ) ， 6. 9 4 ( 1 H, s ) , 6. 9 6 (1 H, s) .
MS (E S I ) m/z : 2 0 0 (M - H) -.
[参考例 346] 1—クロロー 4一 (2, 2—ジブロモビニル） ベンゼン
Figure imgf000438_0001
4—クロ口.ベンズアルデヒド （2. 81 g) を塩化メチレン （300m l) に 溶解し、 四臭化炭素 （13. 3 g) 、 トリフエニルホスフィン （21. 0 g) を 加え、 室温で 90分間撹拌した。 析出した不溶物をろ去した後、 ろ液を減圧下濃 縮した。 残さを、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチ ル エステル =20 ： 1) により精製し、 標題化合物 （5. 54g) を得た。
Ή-NM (CDC 13) δ ： 7. 33 (2Η, d， J = 8. 5Hz) , 7： 4 3 (1Η, s) , 7. 47 (2H, d, J = 8. 5Hz) .
MS (E I) m/z : 296 (M+) ·
[参考例 347] 3— （4一クロ口フエニル） —2—プロピオル酸
Figure imgf000438_0002
参考例 346で得た化合物 （1. 0 g) をテトラヒドロフラン （30ml) に 溶解し、 n—ブチルリチウム （1. 59規定へキサン溶液， 4. 46m l) をァ ルゴン気流下一 78°Cで滴下した。 反応液を室温まで昇温し、 1時間攪拌した。 反応液を再び一 78 °Cまで冷却し、 炭酸ガス気流下 2分間攪拌した後、 室温まで 昇温した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残さに飽和食塩水と酢酸 ェチル エス テルを加えて分液した。 水層に 3規定塩酸を加え、 酸性にして酢酸 ェチル ェ ステルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 標題 化合物 （453mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 7. 55 (2Η, d, J - 8. 5Hz) , 7. 66 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 13. 90 (1H, b'r . s) .
MS (E I ) m/z : 1 80 (M+) .
[参考例 348] 6—クロロー 4_ォキソ— 1, 4—ジヒドロキナゾリン一 2— カルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000439_0001
2—アミノー 5—クロ口べンズアミド （2. 50 g) のピリジン （1 5m l) 溶液に塩化ォキソ酢酸 .ェチル エステル （ 2. 0m l ) を加えて 1· 8時間室温 下で撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残さを酢酸 （50m l ) に溶解 し、 無水酢酸 （5. 0 m l ) を加えて 1 6時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去 し、 残さにエタノールを加えて析出した結晶を濾取、 洗浄し、 標題化合物 （2. 7 1 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 3 5 (3H， t , 1 = 7. 1Hz) , 4. 38 (2Η, q, J = 7. 1Hz) , 7. 8 5 (1H， d， J = 8. 6Hz) , 7. 9 1 (1H, d el, J = 8. 6, 2. 3Hz) , 8. 10 (1H, d, J = 2. 3Hz) ， 12. 85 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z ： 253 (M + H) +.
[参考例 349] 6—クロロー 4_ォキソ— 1, 4ージヒドロキナゾリン— 2— カルボン酸
Figure imgf000440_0001
参考例 348で得た化合物 （1. 26 g) の水 （5ml) —テトラヒドロフラ ン （1 5m l) の混合溶液に水酸化リチウム （263mg) を加え、 室温にて 1 8時間攪拌した。 反応液を氷冷下、 1規定塩酸 （1 1ml) で中和し、 1時間撹 拌した。 析出した結晶を濾取、 水洗し、 標題化合物 （0. 96 g) を得た。
Ή-NM (DMSO-cl6) δ ： 7. 50 - 8. 20 (3 Η, m) ， 12. 4 4 (1H， b r . s) .
MS (ES I) m/z : 265 (M + H+CH3CN) +.
[参考例 350] 2—クロロー N— （4一クロ口フエニル） ァセトアミド
Figure imgf000440_0002
p—クロロア二リン （3. 82 g) を酢酸 ェチル エステル （30ml) に 溶解し、 室温で塩化クロロアセチル （2. 39ml) を加えて 1時間撹拌した。 反応液を' 60°Cで 3. 5時間加熱撹拌した後、 析出した結晶を濾取して標題化合 物 （4. 78 g) を得た。 さらに、 濾液を約 1 4に濃縮し、 析出した結晶を濾 取し、 標題化合物 （1. 01 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 4. 19 (2H, s) , 7. 33 (2H, d, J =9, 0Hz) , 7. 51 (2 H, d, J = 9. 0Hz) , 8. 22 (1 H, b r . s ) .
[参考例 351] S— [2- (4—クロロア二リノ) 一 2一才キソェチル] チォ 硫酸 ナトリウム塩
Figure imgf000441_0001
参考例 350で得た化合物 （ 5. 79 g) をエタノール （140m l) に溶解 し、 70 で撹拌下にチォ硫酸ナトリウム 5水和物 （ 7. 04 g) の水溶液 （ 1 40m l ) を一度に加えて 1. 5時間加熱還流した。 反応液を約 1Z10に濃縮 し、 析出した粉末を濾取して標題化合物 （8. 20 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO - dfi) δ ： 3. 73 (2Η, s) , 7. 35 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 57 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 10. 30 (1H, s) . '
[参考例 352] 2—クロ口— N_ (5—クロ口ピリジン—2—ィル） ァセトァ ミド 塩酸塩
Figure imgf000441_0002
2 _アミノー 5—クロ口ピリジン （3. 85 g) を酢酸 ェチル エステル （ 60m l ) に溶解し、 室温で塩化クロロアセチル （2. 39m l) を加えて 1時 間撹拌した。 反応液を 60DCで 30分間加熱撹拌した後、 塩化クロロアセチル （ 0. 5m l) を追加してさらに 60°Cで 1時間撹拌した。 析出している粉末を濾 取し、 標題化合物 （6. 18 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 4. 36 (2H， s) ， 7. 94 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 09 ( 1 H, cl， J = 8. 8Hz) , 8. 40 (1 H, d, J = 2. 7Hz) , 11. 03 (1H， s) .
[参考例 353] S— {2- [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] —2 一ォキソェチル } チォ硫酸 ナトリウム塩
Figure imgf000442_0001
参考例 352で得た化合物 （6. 18 g) をエタノール （130m l) に溶解 した溶液に、 80°Cで撹拌下にチォ硫酸ナトリウム 5水和物 （6. 35 g) と炭 酸水素ナトリウム （2. 1 5 g) を溶解した水溶液 （130m l) を一度に加え て外温 1 10°Cで 2時間加熱還流した。 減圧下濃縮乾固し、 残さにエタノール （ 500m l ) を加えて加熱し 2回抽出した。 抽出液を約 1/20に濃縮して、 ジ ェチルエーテルを加えて析出する不溶物を濾取し、 標題化合物 （6. 65 g) を 得た。
Ή-NMR (DMS〇_dfi) δ ： 3. 77 (2Η, s) , 7. 89 ( 1 H, d d， J = 9. 0, 2. 7H z) , 8. 09 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz) , 8. 34 ( 1 H, d, J = 2. 7Hz) ， 10. 57 ( 1 H， s) .
[参考例 354] N- { (1 R, 2 S, 5 S) -2- [ (2—クロロアセチル) ァミノ] — 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチ ルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—カル ポキサミド 塩酸塩 固 e,
参考例 253で得た化合物 （10 Omg) を酢酸 ェチル エステル （10m 1 ) に溶解し、 塩化クロロアセチル （21. 6 A 1 ) を加えて 60°Cで 30分間 加熱撹拌した。 放冷後不溶物を濾取して塩化メチレン—メタノールに溶解後、 減 圧下溶媒を留去して粗製の標題化合物 （1 12mg) を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6) δ 1. 35— 1. 50 ( 1 H， m) ， 1. 55 -2. 00 (5H， m) , 2. 78 (3H, s) , 2. 98 (3H, s ) , 3. 00— 3. 25 (5H, m) , 3. 17 (3 H, s) , 3. 80— 3. 90 (1 H, m) ， 3. 96 (1H， d, J = 12. 9Hz) , 4. 00— 4. 15 ( lH， m) , 4. 02 (1 H, d， .J = 12. 9Hz) , 4. 45—4, 70 ( 2H, m) , 7. 85— 8. 00 (1 H, b r) , 8. 12 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) , 8. 35 (1H, d， J = 8. 3Hz) .
MS (ES I) m/z : 442 (M + H) +.
[参考例 355] S- {2— [ ( (1 S， 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチルアミ ノ） 力ルポニル] ー2— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチア ゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] ァミノ） シクロへキシル ) ァミノ] _ 2—ォキソェチル } チォ硫酸 ナトリウム塩
Figure imgf000444_0001
参考例 354で得た化合物 （1 06mg) をエタノール （1. 5m l ) に溶解 し、 90°Cで撹拌下にチォ硫酸ナトリウム 5水和物 （55mg) と炭酸水素ナト リウム （1 8. 6mg) を溶解した水溶液 （1. 5m l ) を一度に加えて 1時間 加熱還流した。 減圧下濃縮乾固し、 残さにエタノール （1 0m l ) を加えて加熱 時に抽出した。 抽出液を約 1/2に濃縮して、 イソプロピルエーテル （1 0m l ) を加えて析出する不溶物を濾取し、 標題化合物 （72mg) を得た。
H-NMR (DMS 0- dfi) δ ： 3 5 - 1. 50 ( 1 Η, m) , 1. 5 5
- 1. 90 (5H, m) , 2. 40 (3Η, s) ， 2. 7 8 (3H, s ) ， 2. 80 - 3. 1 0 (5H, m) , 2. 96 (3 H, s) , 3. 44 (1H， d, J = 14.. 2Hz) ， 3. 50 (1H, cl, J = 14. 2Hz) , 3. 68 (2H, s) ， 3. 7 5 - 3. 90 ( 1 H, m) , 4. 45 -4. 50 ( 1 H, m) , 8. 0 1 (1 H, d， 1 = 7. 4Hz) , 8. 1 5 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ). . [参考例 3 56] 2一 [ (5—クロ口チェン一 2—ィル) ァミノ] ― 2一ォキソ 酢酸 メチル エステル
Figure imgf000444_0002
5 _クロロチォフェン一 2 _カルポン酸 （0. 99 g) のトルエン （20m l ) 懸濁液にトリェチルァミン （1. 25 m l) 、 アジ化ジフエニルホスホリル (1. 55 ml) を加えて 80°Cにて 1時間撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 t e r tーブ夕ノール （2m l ) を加え、 19時間加熱還流した。 反応液を減圧 下濃縮し、 得られた残渣に塩化メチレン （200m l ) を加え、 蒸留水、 10% クェン酸水溶液、 蒸留水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1) に付 し、 5—クロ口 _ 2—チェ二ルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル （1. 05 g) を得た。
Ή-NM (CDC 13) δ ： 1. 51 (9Η, s) ， 6. 2 1 ( 1 H, d, J =3. 1Hz) , 6. 60 ( 1 H, d, J = 3. lHz) ， 6. 91 ( 1 H, b r. s) .
MS (ES I) m/z ： 234 (M + H) +.
上記の生成物 （1. 87 g) を 4規定塩酸ジォキサン溶液 （40ml) に加え、 室温にて 4時間撹拌した後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をテトラヒドロフラン (50m l) に懸濁し、 氷冷下、 炭酸水素ナトリウム （2. 02 g) とクロ口才 キソ酢酸 メチル エステル （0. 883m l) を加え、 室温にて 18時間撹拌 した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水と塩化メチレンを加えて分液後、 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1) で精製し、 溶媒を留去して標題化合物 （1. 44g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 3. 98 (3H, s) ， 6. 6 1 (1H, d， J =4. 2Hz) , 6. 75 ( 1 Η, d, J =4. 2Η ζ) ， 9. 42 (1Η, b r . s ) .
MS (FAB) m/z : 220 (M + H) +.
[参考例 357] 2 - [ (5—フルォロピリジン— 2—ィル） ァミノ] —2—ォ キソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000446_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 2—ァミノ— 5—フルォロピリ ジンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ : 3. 99 (3 H, s) , 7. 48 - 7. 53 (1 H, m) , 8. 21 ( 1 H, d, J = 2. 9Hz) , 8. 27— 8. 3 1 ( 1 H, m) , 9. 41 ( 1 H, b r . s ) .
MS (FAB) m/z : 198 (M + H) +.
[参考例 358] 2- [4—クロ口一 2— (トリフルォロメチル) ァニリノ] ― 2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000446_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4_クロ口— 2_トリフルォロ ァニリンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 4. 0 1 (3H, s) , 7. 58 (1H， cl cl，
J = 8. 8, 2. 2Hz) , 7. 65 ( 1 H, d, 1 = 2. 2Hz) , 8. 3 4 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 9. 30 (1H， b r . s) .
MS (E I ) m/z : 28 1 (M + H".
[参考例 359] 2— [4一クロ口一 2— (トリフルォロメチル） ァニリノ] 一 2—ォキソ酢酸
Figure imgf000447_0001
参考例 358で得た化合物 （297mg) のテトラヒドロフラン （7ml) - 水 （3ml ) 混合溶液に、 水酸化リチウム （28mg) を加え、 室温で 2時間撹 拌した。 反応溶媒に 1規定塩酸 （8m l) 、 塩化メチレン （2'0m l ) を加え、 分液操作を行った。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶 媒を留去 ·乾燥し、 標題化合物 （291mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 ： 7. 61 (1 H, d d， J = 8. 8, 2. 5Hz
) , 7. 68 (1 Η, d， J = 2. 5Hz) , 8. 26 ( 1 Η, d, J =8. 8
Hz) , 9. 36 (1Η, b r. s) .
MS (ES I, 陰イオン) m/z ： 267 (M - H) -.
. [参考例 360] 5—クロ口— N, N—ジメチル— 2—ニトロべンズアミド
Figure imgf000447_0002
参考例 143と同様の方法で 5—クロロー 2—二トロ安息香酸とジメチルアミ ンを縮合して標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 86 (3Η, s) ， 3. 16 (3H, s) , 7. 38 (1H, d, J = 2. 2Hz) , 7,. 51 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 2Hz) ， 8. 15 (1H, d, J = 8. 8Hz) . [参考例 361] 2—アミノー 5—クロ口 _N, N—ジメチルペンズアミド
Figure imgf000448_0001
参考例 360で得た化合物 （2. 8 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （8 0m l ) 一水 （40m l) 混合溶液に、 塩化鉄 （I I I) 6水和物 （9. 93 g ) 、 亜鉛末 （8. 01 g) を加え、 20分間加熱還流した。 反応溶液をセライト 545でろ過し、 ろ液に酢酸 ェチル エステル.（200m l) を加え、 分液操 作を行った。 水層を酢酸 ェチル エステル （100m 1 X 2) で洗浄し、 合せ た有機層を蒸留水 （100m l) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を減圧下で留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 塩化メチレン：へキサン = 1 ： 1→1 ： 0→メタノール：塩化メチレン =1 ： 1 00) に付し、 標題化合物 （2. 41 g) を得た。
'Η - NMR (CDC 13) (5 : 3. 13 (6Η, s) , 4. 33 (2H, b r) , 6. 65 (1H， d, J = 8. 5Hz) ， 7. 07 ( 1 H， d, J =2. 2Hz ) , 7. 1 1 (1H, d d, J = 8. 5, 2. 2Hz) ..
MS (ES I) m/z : 240 (M + Me CN)
[参考例 362] 2— {4_クロロー 2_ [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] ァ 二リノ } 一 2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000449_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 参考例 361で得た化合物とク ロロォキソ酢酸 メチル エステルより標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 3. 09 (6Η, b r ) , 3. 96 (3H, s) , 7. 30 (1Η， d, 1 = 2. 4Η ζ) ， 7. 41 ( 1 Η, cl, J = 8. 8， 2. 4Hz) , 8. 34 (1Η， d, J = 8. 8 Hz) , 10. 46 (1Η, b r ) . MS (ES I) m/z : 285 (M + H) +· '
[参考例 363] 4—クロ口— 2—メトキシァニリン
Figure imgf000449_0002
参考例 361に記載された方法と同様にして、 5—クロロー 2—二トロアニソ ールから標題化合物を得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 3. 65 - 3. 95 (2Η, b r ) , 3. 87 ( 3H, s) , 6. 61 (1Η， d, J = 8. 8Hz) ， 6. 74- 6. 78 (2 Η, m) .
MS (ES I) m/z ： 199 (M + Me CN + H) +.
[参考例 364] 2— （4—クロ口— 2—メトキシァニリノ） 一 2_ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000450_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 参考例 36 3で得た化合物とク ロロォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NM (CDC 13) δ 3. 92 ( 3 Η, s ) , 3. 97 (3H, s) , 6. 90 (1 H, d, 1 = 2. 2Hz) , 6. 98 ( 1 Η, d d, J = 8. 8， 2. 2Hz) , 8. 3 5 ( 1 Η, d, J = 8. 8Hz) , 9. 33— 9. 44 ( 1 Η, b r) .
MS (ES I) m/z : 244 (M + H) +.
[参考例 365] 2— (4—クロロア二リノ） 一 2— （ヒドロキシィミノ） 酢酸 ェチル エステル
Figure imgf000450_0002
文献 （G i l c h r i s t, T. L. ； P e e k, M. E. ； Re e s, C. W. ； J. C h e m. S o c. Ch em. C ommun. , 1 975, 91 3. ) 記載の方法と同様にして、 4一クロロア二リン （3. 03 g) と 2—クロ口— 2—ヒドロキシィミノ酢酸 ェチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 26 (3Η, t , 1 = 7. 1Hz) ， 1. 6 0— 1. 80 ( 1 H, b r ) , 4. 28 (2H, q, J = 7. 1 Hz) , 6. 8 5 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 24 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 8 1 5- 8. 45 (1H, b r) .
MS (ES I) m/z : 243 (M + H)
[参考例 366] (1 R, 2 S, 5 S) _ 2— { [2 - (4一クロロア二リノ） — 2— (ヒドロキシィミノ) ァセチル] ァミノ） - 5 - [ (ジメチルァミノ) 力 ルポニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000451_0001
参考例 365で得た化合物 （ 350mg) のエタノール （5. Oml ) 溶液に 参考例 144で得た化合物 （59 7mg) を加え 7 0°Cで 3日間攪拌した。 反応 液を減圧濃縮後、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =30 ： 1) で精製し、 標題化合物 （1 80mg).を得た。
Ή-NMR (CD3OD) δ 1. 46 (9Η, s) , 1. 47— 1. 84 (6 H, m) , 1. 88 - 1. 95 (1 Η, m) ， 2. 90 (3H, s) , 3. 08 (3 H, s) , 3. 90 - 3. 97 (lH， m) ， 4. 1 1 -4. 1 7 (1H， m) , 6. 84 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 1 8 (2H, d, J = 8. 8Hz) .
MS (ES I) m/z : 504 (M+Na) +. [参考例 367] (3 R, 4 S) -4- { [2 - (4—クロロア二リノ） 一 2— ォキソァセチル] アミノ} — 1一 （2—メトキシァセチル） ピぺリジン一 3—ィ ルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000452_0001
参考例 374で得た化合物と参考例 220で得た化合物から、 参考例 214に 記載の方法と同様にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 45 (9H, s) , 1. 55— 1. 75 (1 H, b r) , 1. 94- 2. 07 (1 H， b r) , 2. 70 - 3. 00 (1 H, m) ， 3. 10-3. 37 (lH， m) , 3. 44 (3H, s) ， 3. 88-4. 22 (4H, m) , 4. 55 -4. 69 ( 1 H, b r) , 4； 80— 4. 90 (
0. 5 H, b r ) , 5 36 - 5. 48 (0. 5H， b r) , 7 一 7. 0 ( 1 H, b r) ， 7 32 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 7 (2H, cl, J = 8. 8Hz) 8. 20 - 8. 40 (1H， b r) , 9 —9. 5 (1 H, b r) .
MS (ES I) m/z 469 (M + H)
[参考例 368] (3 R, 4 S) ー4一 （ {2— [ (5—クロ口ピリジン— 2— ィル） ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） — 1— (2—メ卜キシァセチル ) ピぺリジン一 3—ィルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000453_0001
参考例 266で得た化合物と参考例 220で得た化合物から、 参考例 214に 記載の方法と同様にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 : 1. 45 (9 H, s) , 1. 65 - 2. 30 (2 H, b r) , 2. 68 - 3. 02 (1H, m) , 3. 10-3. 35 ( 1 H, m ) , 3. 44 (3H, s) , 3. 80 -4. 25 (4H， m) ， 4. 45-4. 70 ( 1 H, m) , 5. 05— 5. 20 (0. 5H, m) ， 5. 80- 5. 93
(0. 5H, m) ， 7. 30— 7. 40 (1 H, b r) , 7. 71 (1H, b r d, J = 8. 7Hz) , 7. 95 - 8. 05 (0. 3H, b r) , 8. 19 ( 1 H, b r d， J = 8. 8 Hz) , 8. 31 (1H, b r. s) , 8. 38 -8. 53 (0. 7H， b r ) , 9. 74- 9. 84 ( 1 H, b r) .
MS (ES I) m/z : 470 (M + H) +·
[参考例 369] (3 R, 4 S) 一 4一 ( { 2 - [ ( 5—ブロモピリジン一 2 _ ィル） ァミノ] 一 2_ォキソァセチル} ァミノ） 一 1一 （2—メトキシァセチル ) ピぺリジン一 3—ィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000454_0001
参考例 3 7 5で得た化合物と参考例 2 2 0で得た化合物から、 参考例 2 1 4に 記載の方法と同様にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 4 7 (9 Η, s ) , 1. 5 0— 1. 7 5 ( 1 H， m) ， 1. 9 5 - 2. 1 3 (1H, b r ) , 2. 7 0 - 2. 9 8 (1H, m ) , 3. 0 5 - 3. 3 6 (1 H, m) , 3. 4 5 (3H, s) , 3. 8 0 - 4. 24 (4H, m) , 4. 5 7 -4. 7 3 ( 1 H， b r ) , 4. 8 5 -4. 9 5 ( 0. 2 5H， b r ) , 5. 1 0— 5. 1 5 (0. 2 5 H, b r) , 5. 4 5 - 5. 5 8 (0. 5H, b r) ， 7. 3 0 - 7. 3 8 (1 H, m) , 7. 84 (1 H, d d, J = 8. 8, 2. 2Hz) ， 8. 1 6 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 8. 3 0— 8. 5 5 ( 1 H, b r ) , 8. 40 ( 1 H, d , J = 2. 2Hz) , 9. 6 8 ( 1H， b r . s) .
[参考例 3 7 0] 3— (4—クロロア二リノ） 一 3—ォキソプロピオン酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000455_0001
4—クロロア二リン （2. 0 g) の N, N—ジメチルホルムアミド (20m l ) 溶液に、 室温でマロン酸 ェチル カリウム （3. 2 g) 、 1—ヒドロキシべ ンゾトリアゾール （2. 1 g) 、 および 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （4. 5 g) を順次加え、 室温で 2時間撹拌 した。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 1 0%クェン酸水溶液、 および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （4. 0 g) を得た。
Ή-NMR ( C D C 13) δ ： 1. 33 (3Η, t , J = 7. 3Hz) ， 3. 4 7 (2H, s) , 4. 26 (2Η, q， J = 7. 3Hz) , 7. 29 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 51 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 9. 32 (1H, b r . s) .
[参考例 371] 3 - (4一クロロア二リノ） 一 3—ォキソプロピオン酸
Figure imgf000455_0002
参考例 370で得た化合物 （1. 0 g) のエタノール （10ml) 溶液に、 室 温で 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （10m l) を滴下し加え、 2時間撹拌した。 反応液に 1規定塩酸水溶液 （10m l) を加え、 撹拌後、 析出した不溶物を濾取 し、 標題化合物 （0. 5 g) を得た。
Ή-NMR (DMS 0- dfi) δ ： 3. 34 (2Η, s) , 7. 35 (2H， cl, J = 8. 8Hz) , 7. 59 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 10. 26 ( 1 H, s) , 12. 66 (1H, b r . s) .
[参考例 372] 3 - (3_クロロア二リノ） 一 3—ォキソプロピオン酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000456_0001
参考例 370に記載した方法と同様にして、 3 _クロロア二リンとマロン酸ェ チル カリウムを縮合することにより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 : 1. 33 (3H, t , J = 7. 3 H z) , 3. 4 7 (2 H, s) , 4. 26 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 7. 09 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 22 - 7. 26 ( 1 H， m) ， 7. 39 ( 1 H, d， J =8. 8Hz) , 7. 69 (1H, s) , 9. 35 (1H, b r . s) .
[参考例 373] 3— （3—クロロア二リノ） _ 3—ォキソプロピオン酸
Figure imgf000456_0002
参考例 37 1に記載した方法と同様にして、 参考例 372で得た化合物より標 題化合物を得た。
Ή-NM (DMSO-d6) (5 : 3. 3 5 (2H, s) , 7. 1 1 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 33 (1H， t, J = 8. 8Hz) ， 7. 39 (1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 78 (1H, s) , 1 0. 3 1 ( 1 H, s) , 12. 67 (1H, b r . s) ·
[参考例 374] 2- (4—クロロア二リノ） — 2—ォキソ酢酸
Figure imgf000457_0001
参考例 359に記載した方法と同様にして、 参考例 242で得た化合物より標 題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6) <5 ： 7. 37 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 79 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 10. 66 ( 1 H， s) .
[参考例 375] 2— [ (5—ブロモピリジン— 2—ィル） ァミノ] —2—ォキ ソ酢酸
Figure imgf000457_0002
参考例 359に記載された方法と同様にして、 参考例 262で得た化合物より 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 7. 95— 8. 00 ( 1 Η, m) , 8. 08 ( 1 H, d d， J = 8. 8, 2. 0Hz) , 8. 5 0 ( 1 H, d, 1 = 2. OH z) , 1 0. 74
(1H, s) .
[参考例 376] 4 _クロロー 3—フルォロ安息香酸
Figure imgf000458_0001
4一クロロー 3—フルォロベンズアルデヒド （1 0 g) 、 アミド硫酸 （1 8 g ) , t e r t一ブチルアルコール （50m l ) 、 および水 （50m l) からなる 混合溶液に、 氷冷下亜塩素酸ナトリウム （1 7 g) を少量ずつ加え、 徐々に室温 に戻しながら 4日間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 水、 1規定塩酸水溶液、 および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去後、 得られた残渣をジイソプロピルエーテルとへキ サンからなる混合溶媒から再結晶し、 標題化合物 （1 1. 2 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-dG) δ ： 7. 72 (1H, d t, J = 8. 3， 1. 5 Hz) , 7. 77 (1H， d t, J = 8. 3, 1. 6Hz) , 7. 82 (1H, d t, J = 9. 7, 1. 5Hz) , 1 3. 45 (1 H, s) .
[参考例 377] 2 - (4—クロロー 3—フルォロア二リノ） 一 2 _ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000459_0001
参考例 356に記載された方法と同様にして、 参考例 376で得た化合物をク ルチウス転移反応後、 クロ口ォキソ酢酸 メチル エステルと縮合することによ り、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 3. 99 (3H, s) ， 7. 25 - 7. 27 ( 1 H, m) , 7. 39 (1H， t, J = 8. 5Hz) ， 7. 72 ( 1 H， dd, J = 10. 4, 2. 4Hz) , 8. 90 (1H, b r . s) .
[参考例 378] 2— （4一クロロー 3—フルォロア二リノ） 一 2—ォキソ酢酸
Figure imgf000459_0002
参考例 359に記載された方法と同様にして、 参考例 377で得た化合物より 標題化合物を得た。
Ή-NM (DMS 0 - d6) δ 7. 52 (1 Η, t, J = 8. 8Hz) , 7. 63 (1H， dd, J = 8. 8， 2. 2Hz) , 7. 88 ( 1 H, d d, J = 1 2. 0， 2. 2Hz) , 10. 83 ( 1 H, b r . s ) .
[参考例 379] 3— (4—クロ口フエニル） —3—ォキソプロピオン酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000460_0001
マロン酸 ェチル カリウム （8. 2 g) の酢酸 ェチル エステル （1 0 0 m 1 ) 懸濁液に、 氷冷下トリェチルァミン （1 7m l ) および塩化マグネシウム
(5. 5 g) を加え、 徐々に室温に戻しながら 1 8時間撹拌した。 一方、 4—ク ロロ安息香酸 （5. 0 g) 、 塩化チォニル （1 2m l ) 、 N, N—ジメチルホル ムアミド （1滴） 、 およびトルエン （1 0 0m l ) からなる懸濁液を、 1時間加 熱還流した後、 反応液を濃縮した。 得られた残渣を酢酸 ェチル エステルに溶 解し、 氷冷下上記反応液に滴下し加え、 徐々に室温に戻しながら 1 8時間撹拌し た。 反応液に 1 0 %クェン酸水溶液を加え、 3 0分間撹拌後有機層を分取した。 得られた有機層を、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム） にて分離、 精製し、 標題化合物 （6. 4 g) を得た。
Ή-NMR (CD C 13) (5 : 1. 2 6 (3H, t , J = 7. 3Hz) ， 3. 9 6 (2H, s) , 4. 2 1 (2Η, q, J = 7. 3H z) , 7. 4 6 (2H, d: J = 8. 8Hz) , 7. 8 9 (2H, d， J = 8. 8Hz) .
[参考例 3 8 0] 3 - (4—クロ口フエニル） 一 3—ヒドロキシプロピオン酸 ェチル エステル
Figure imgf000460_0002
参考例 379で得た化合物 （ 1. 0 g) のテトラヒドロフラン （10ml ) 溶 液に、 氷冷下水素化ホウ素ナトリウム （0. 2 g) を少量ずつ加え、 徐々に室温 に戻しながら 2時間撹拌した'。 反応液に 10 %クェン酸水溶液を加え、 酢酸 ェ チル エステルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （クロ口ホルム） にて分離、 精製し、 標題化合物 （0. 56 g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 27 (3H, t , J = 7. 3Hz) , 2. 7 0 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 2. 71 (1 H, d, J = 3. 4Hz) , 3. 37 ( 1 H, d， J = 3. 4Hz) ， 4. 18 (2H, q, J = 7. 3Hz) ， 5. 09-5. 13 (1H, m) ， 7. 30— 7. 35 (5H, m) .
[参考例 381] 3 - (4一クロ口フエニル） — 3—ヒドロキシプロピオン酸
Figure imgf000461_0001
参考例 359に記載された方法と同様にして、 参考例 380で得た化合物より 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-clB) δ 3. 25 - 3. 32 ( 1 H， m) , 4. 89 —4. 95 (1H, m) , 5. 45— 5. 53 (lH， m) , 7. 35-7. 3 6 ( 5 H， m) , 12. 1 1— 12. 18 ( 1 H, m) .
MS (ES I, 陰イオン) m/z ： 198 (M— H) -.
[参考例 382] (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [3— (4—クロ口フエニル） _ 3—ヒドロキシプロパノィル] 7ミノ） 一 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポ二 ル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000462_0001
参考例 91に記載された方法と同様にして、 参考例 144で得た化合物と参考 例 381で得た化合物を縮合することにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 21— 1. 44 (2Η, m) , 1. 46 (9 H, s) , 1. 76 - 1. 92 (2H， m) , 1. 95-2. 10 (2H, m) , 2. 40 - 2. 55 (2H， m) ， 2. 55— 2. 68 ( 1 H, m) , 2. 94
(3H， s) , 3. 05 (3H, s) , 3. 82 - 3. 96 ( 1 H, m) ， 4. 02-4. 17 (lH， m) , 4. 65 -4. 80 (2H, m) , 5. 03- 5. 13 (1H, m) , 7. 28 - 7. 33 (5H, m) .
MS (ES I) m/z : 468 (M + H) +.
[参考例 383] (1 , 2 S, 5 S) 一 2— { [3— （4—クロ口フエニル） 一 3—ォキソプロパノィル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—プチル エステル
o o
参考例 382で得た化合物 （ 0. 5 g) の 1， 4—ジォキサン （20ml ) 溶 液に、 室温で二酸化マンガン （0. 47 g) を加え、 4日間撹拌した。 セライト パッドを通じて不溶物を濾去し、 得られた濾液を減圧下濃縮して、 標題化合物 （ 0. 46 g) を得た。
Ή-NMR (DMS 0- dB) δ ： 1. 28— 1. 39 ( 1 Η, m) ， 1. 40 (9H, s) , 1. 41- 1. 63 (3H， m) ， 2. 25 - 2. 42 (2H, m) , 2. 76 (3 H, s) ， 2. 90— 2. 97 ( 1 H, m) , 2. 98 (3 H, s ) ， 3. 56 (2H, s ) , 3. 89— 3. 97 ( 1 H, m) ， 4. 88 —4. 98 (1 H, m) , 6. 65 - 6. 70 (lH， m) ， 7. 30-7. 3 5 (4H, m) , 7. 33 (1H, dd, J = 2. 9, 1. 7Hz) .
MS (ES I, 陰イオン） mノ z : 464 (M_H) -.
[参考例 384] (I S, 3R， 4 R) 一 4一アジドー 3— [ ( t e r t—ブト キシカルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル Bocヽ
3 参考例 249に記載された方法と同様にして、 参考例 248で得た化合物より 標題化合物を得た。
[a] D 25+ 62 ° (c = l, クロ口ホルム）
Ή-NM (CDC 13) δ ： 1. 27 (3Η, t , J = 7. 1Hz) , 1. 4 6 (9H, s ) , 1. 61 ( 1 H, s ) ， 1. 61 - 1. 71 ( 2 H, m) , 1 81 - 1. 90 (lH， m) ， 1. 97 - 2. 03 ( 1 H, m) , 2. 22 -2 28 (1H, m) , 2. 56 - 2. 60 (1 H, m) , 3. 54 ( 1 H, b r . s ) , 3. 63 - 3. 68 ( 1 H, m) ， 4. 16 (2H， q, J = 7. 1 Hz ) , 4. 58 (1H, b r . s) ,
[参考例 385] (1 R， 2 R, 5 S) —2—アジド— 5— [ (ジメチルァミノ ) 力ルポニル] シクロへキシルカル ήミン酸 t e r t—ブチル エステル
(λ、 ノ N, 参考例 2 50及び参考例 2 5 1に記載された方法と同様にして、 参考例 3 84 で得た化合物より、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 46 (9 Η, s) , 1. 40 - 2. 20 (6 H, m) ， 2. 70 - 2. 80 (1 H， m) , 2. 9 3 (3H, s) ， 3. 03
(3H， s) ， 3. 60- 3. 78 (1 H, m) , 3. 8 3 - 3. 95 (1 H, m) , 4. 65 (1 H, d, 1 = 7. 2Hz) .
[参考例 386] (1 R, 2 R, 5 S) — 2— ( { 2 - [ (5—クロ口ピリジン — 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） - 5 - [ (ジメチルアミ ノ） 力ルポニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000465_0001
参考例 90に記載された方法と同様にして、 参考例 38 5で得た化合物のアジ ド基をァミノ基へと変換後、 参考例 9 1に記載された方法と同様にして、 参考例 266で得た化合物と縮合することにより、 標題化合物を得た。
'Η— NMR (CDC 13) δ ： 1. 1 3— 2. 25 (1 6 H, m) , 2. 94 ( 3H， s) , 3. 03 (3H， s) , 3. 60 - 3. 78 (1H, m) , 4. 1 3 -4. 3 1 ( 1 H, m) ， 4. 45 -4. 65 ( 1 H， m) , 7. 80 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 4Hz) , 8. 03 (1H, b r . s) ， 8. 21 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 29 (1 H, d, J = 2. 4Hz) , 9. 71 (1H， s) .
MS (ES I) m/z : 468 (M + H) +.
[参考例 387] N- { (1 R, 2 R, 5 S) 一 2—アジドー 5— [ (ジメチル ァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } — 5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5, 4_c] ピリジン _ 2—力ルポキサミド
Figure imgf000466_0001
参考例 252に記載された方法と同様にして、 参考例 385で得た化合物と参 考例 10で得た化合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 75 - 2. 08 (6 H， m) ， 2. 20-2. 32 ( 1 H， m) ， 2. 51 (3H, s ) ， 2. 75— 2. 97 ( H, m) , 2. 95 (3Η, s) , 3. 04 (3Η, s) ， 3. 65— 3. 80 (3 H， m ) , 4. 27 -4. 39 (1 H, m) , 7. 17— 7. 28 ( 1 H, m) .
MS (ES I) m/z ： 392 (M + H) +.
[参考例 388] 4- [ (2—メトキシー 2—ォキソァセチル） ァミノ] ピペリ ジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル D 0
Boc 参考例 242に記載された方法と同様にして、 （4—ァミノ _N— t e r t - ブトキシカルポニル） ピぺリジンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標 題化合物を得た。 'H— NMR (DMS 0 - d6) (5 : 1. 46 (9H， s) , 1. 34- 1. 51 (2H, m) , 1. 89 - 1. 98 (2H, m) , 2. 82-2. 96 (2H， m) , 3. 91 (3H， s) , 3. 88-4. 14 (3H, m) , 6. 96 - 7. 07 ( 1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 287 (M + H) +.
[参考例 389] 4— { [2 - ( { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [ (5—クロ 口インド一ルー 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} — 5— [ (ジメチルァミノ) 力 ルポニル] シクロへキシル } ァミノ） - 2—ォキソァセチル] ァミノ） ピベリジ ン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000467_0001
実施例 191に記載された方法と同様にして、 参考例 310で得た化合物と参 考例 388で得た化合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0 - d6) (5 : 1. 46 (9H s ) , 1. 35- 2. 28 (1 1 H, m) , 2. 70-3. 18 (9Η, m) 3. 80 -4. 57 (4H m) , 6. 78 ( 1 H, s) ， 7. 1 5— 8. 12 (6H, m) , 9. 45 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 617 (M + H) +.
[参考例 390] 2— [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） （メチル） ァミノ] 一 2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000468_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 5—クロ口— N—メチルー 2— ピリジンァミンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。 'H-NMR (CDC 13) δ ： 3. 43 (3Η, s) , 3. 81 (3H, s) , 7. 08 (1H, b r . s) ， 7. 68 - 7. 78 (1 H, m) ， 8. 27 (1 H、 b r . s) .
MS (E S I ) m/z : 229 (M + H) +.
[参考例 391] 2 - [ (5—クロローピリミジン— 2—ィル） ァミノ] — 2— ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000468_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 2—アミノー 5_クロ口ピリミ ジンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 4. 00 (3H, s) , 8. 63 (2H, s) , 9. 58 ( 1 H, b r . s ) .
MS (E S I ) m/z : 215 (M + H) +.
[参考例 392] N- ( (1 R, 2 S, 5 S) — 2—アジドー 5— { [ェチル ( メチル） ァミノ] 力ルポ二ル} シクロへキシル) 一 5 _メチル— 5, 6—ジヒド ロー 4H—ピロ口 [3, 4-d] チアゾ一ルー 2—力ルポキサミド
Figure imgf000469_0001
参考例 252に記載された方法と同様にして、 参考例 323で得た化合物と参 考例 293で得た化合物より、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 1. 08, 1. 15 (3 H, e a c h t , J = 7. 1 Hz) , 1. 74- 1. 88 (4H, m) , 2. 12— 2. 22 (2H， m) ， 2. 67 (3H, s) , 2. 81— 2. 86 ( 1 H, m) , 2. 89, 2. 96 ( 3 H, e a c h s) ， 3. 28— 3. 43 (2H, m) ， 3. 91—4. 10 (5Ή, m) , 4. 60 -4. 62 (1H, m) , 7. 21 (1H， d， J =7. 6Hz) .
MS (ES I) m/z : 392 (M + H) [参考例 393] 2- (4—クロロー 3—メトキシァニリノ） —2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000470_0001
参考例 361に記載された方法と同様にして 2 _クロロー 5—二トロアニソー ルを還元し、 アミノ体を得た後、 参考例 242に記載された方法と同様にして、 クロ口ォキソ酢酸 メチル エステルと縮合し、 標題化合物を得た。
—龍： (CDC 13) δ ： 3. 93 (3Η, s) , 3. 98 ( 3 H, s) ，
7. 00 ( 1 H, d d, J = 8. 5, 2. 4Hz) ， 7. 33 ( 1 H, d, J =
8. 5Hz) , 7. 57 (1H， d, J = 2. 4Hz) , 8. 89 (1H， b r . s) .
[参考例 394] 2— (4—クロロー 3—メトキシァニリノ） —2—ォキソ酢酸
Figure imgf000470_0002
参考例 359に記載された方法と同様にして、 参考例 393で得た化合物を加 水分解することにより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-dB) <5 ： 3. 81 (3H, s) , 7. 36 (1 H, d, J = 8. 7 Hz) ,· 7. 43 ( 1 H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 65 (1 H, d, J =2. 2Hz) ， 10. 79 (1 H, . s) .
MS (ES I, 陰イオン） m/z : 228 (M— H) -.
[参考例 395] Ν'- { (I S, 2 R, 4 S) — 2—ァミノ— 4一 [ (ジメチ ルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } -N2- (4—クロロー 3—メトキシ フエニル） エタンジアミド
Figure imgf000471_0001
参考例 97に記載された方法と同様にして、 参考例 144で得た化合物と参考 例 394で得た化合物を縮合した後、 参考例 69に記載した方法と同様に塩酸で 処理し、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液で中和することにより標題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 13) 5 : 1. 48 - 2. 00 (8H, m) , 2. 84— 2. 93 ( 1 H, m) , 2. 95 (3Η, s) , 3. 08 (3H, s) , 3. 33 - 3. 35 (1H, m) , 3. 89 - 3. 94 (4H, m) ， 7. 06 ( 1 H, d d， J =8. 5, 2. 2Hz) , 7. 32 ( 1 H， d, J = 8. 5Hz) ， 7. 56 (1H, d, J = 2. 2Hz) , 8. 05 (1H， d, J = 8. 5Hz) , 9. 43 (1H， b r . s) .
MS (ES I) m/z : 397 (M+) .
[参考例 396] 2— （4ーェチェルァニリノ） 一 2—ォキソ酢酸 メチル ェ ステル
Figure imgf000472_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4—ェチニルァニリンとクロ口 ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 3. 09 (1H, s) , 3. 98 (3H, s) , 7. 50 (2Η, d, J = 8. 4Hz) , 7. 62 (2H, d, J = 8. 4H z ) , 8. 89 ( 1 H, b r . s) .
[参考例 397] 2 - (4ーェチェルァニリノ） 一 2 _ォキソ酢酸 .ナトリウム
Figure imgf000472_0002
参考例 266に記載された方法と同様にして、 参考例 396で得た化合物を水 酸化ナトリゥムで加水分解することにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-dfi) δ ： 4. 06 ( 1 Η, s) ， 7. 39 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 80 (2H， d, J = 8. 4Hz) ， 10. 33 ( 1 H, b r . s ) .
[参考例 398] 2 - [ (5 _クロロピラジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキ ソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000473_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 文献 （S a t o, No bu h i r. oら， J. He t e r o c y c l . Ch em. 1982, 19 (3) , 673 -4) に従って合成した 2—アミノー 5—クロロビラジン及びクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 4. 02 (3H, s) , 8. 35 (1H, d, J = 1. 5Hz) , 9. 37 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) ， 9. 41 (1H, b r . s ) .
MS (FAB) m/z : 216 (M + H) +.
[参考例 399] 2- [ (5—クロロビラジン _ 2—ィル） ァミノ] - 2ーォキ ソ酢酸
Figure imgf000473_0002
参考例 359に記載された方法と同様にして、 参考例 398で得た化合物より、 標題化
合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 8. 62 (1H, s) , 9. 02 ( 1 H, b r . s) ， 11. 30 (1 H, s) .
MS (E I ) m/z : 201 M+. [参考例 400] 2— （4—クロ口— 3—二トロア二リノ） 一 2—ォキソ酢酸
Figure imgf000474_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4一クロロー 3 _ニトロァニリ ンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルを縮合した後、 参考例 359に記載し た方法と同様に加水分解し、 標題化合物を得た。
•H-NMR (DMSO - d6) δ ： 7. 76 ( 1 Η, d d, J = 8. 8Hz) , 8. 04 (1H, d el, J = 8. 8, 2. 4H z) , 8. 55 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz) , 11. 24 ( 1 H, s) . カルポン酸のプロトン見えず。
MS (E I) m/z : 244 M+.
[参考例 40 1] 2— （4一クロ口— 2_二トロア二リノ） — 2—ォキソ酢酸 ナトリウム塩
Figure imgf000474_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4一クロ口— 2—二トロアニリ ンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルを縮合した後、 参考例 266に記載し た方法と同様に加水分解し、 得られた残渣をメタノールに溶かし、 1規定水酸化 ナトリゥム水溶液を加え、 生じた沈殿をろ取することにより標題化合物を得た。 'Η - NMR (DMS O- cl6) δ ： 7. 8 4 ( 1 H， d d, J = 9.
Hz) , 8. 2 0 (1 H, d, J = 2. 5H z) , 8. 6 7 (1 H，
0Hz) , 1 1. 8 9 (1 H, s) .
[参考例 40 2] 6—クロロー 4ーメチル— 3—ピリジンアミン
Figure imgf000475_0001
2—クロロー 4ーメチルー 5—二トロピリジン （1 7 3mg) をエタノール （ 5m l ) に溶解し、 触媒量のラネ一ニッケルを加えて水素雰囲気下室温で 9時間 攪拌した。 触媒をろ去し、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル = 3 ： 2) で精製し、 標 題化合物 （1 1 3mg) を得た。
Ή-NMR (CD C 13) (5 : 2. 1 3 (3H, s ) , 3. 8 5 (2H, b r . s) , 6. 96 (1 H, s) , 7. 74 (1H, s) .
MS (E I ) m/z : 1 2 M+.
[参考例 40 3] N1— （2—ァミノフエニル） — N'2— (4—クロ口フエニル） エタンジアミド
Figure imgf000475_0002
参考例 5 9に記載されて方法と同様にして、 1, 2 _ベンゼンジァミンと参考 例 374で得た化合物を縮合することにより標題化合物を得た。
•H-NMR (DMSO-dfi) δ ： 5. 00 (2 Η, s) , 6. 59- 6. 63
(1Η, m) , 6. 78 ( 1 H, cl d, J = 8. 1, 1. 2Hz) , 6. 96— 7. 0 1 (1H， m) ， 7. 25 ( 1 H， cl cl, J = 7. 8， 1. 2Hz) , 7. 44 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 9 1 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 10. 04 (1H, s) , 10. 91 ( 1 H， s) .
MS (FAB) : 290 (M + H) '
[参考例 404] N- ( (1 R, 2 S, 5 S) 一 2—アジドー 5— { [ェチル （ メチル） ァミノ] カルボ二ル} シクロへキシル） - 5—メチルー 4, 5, 6, 7 —テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド
Figure imgf000476_0001
参考例 252に記載された方法と同様にして、 参考例 323で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合することにより、 標題化 合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) «3 : 1. 08 ( 1/2 o f 3 H, t , J =7. 2 Hz) , 1. 14 (1/2 o f 3H, t , J = 7. 2 Hz) , 1. 70- 1. 90 (4H, m) , 2. 10-2. 25 (2H, m) , 2. 52 (3H, s) , 2. 78 - 3. 00 (8H, m) , 3. 25— 3. 45 (2H， m) , 3. 69 ( 1 H, d， J二 13. 4Hz) , 3. 73 ( 1 H, d, J = 13. 4Hz) , 3. 87 - 3. 95 (1 H, m) , 4. 55-^4. 62 (1H, m) , 7. 26 (lH， d, J = 7. 6Hz) .
[参考例 405] 2— (4_クロ口フエニル） 一 1一ヒドラジンカルボン酸 フ ェニル エステル
Figure imgf000477_0001
(4一クロ口フエニル） ヒドラジン 塩酸塩 （3. 00 g) をテトラヒドロフ ラン （50ml) 、 ジェチルエーテル （50ml) 及び飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液に溶解させ、 有機層を分離後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮するこ とで （4—クロ口フエニル） ヒドラジンを褐色固体として得た。 これをベンゼン (1 5m I ) に溶解後、 加熱還流させたところに、 炭酸ジフエニルエステル （5. 22 g) のベンゼン （8. 0m l) 溶液を 30分間以上かけて滴下した。 19時 間還流後、 室温まで放冷し、 濃縮後、 ベンゼン （1 5m l ) を加え、 超音波でサ スペンジョンとし、 へキサン （50m l) を加え、 30分間撹拌後、 不溶物を濾 取、 乾燥し、 標題化合物 （1. 05 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 5. 86 (1H, b r . s) , 6. 83-6. 9 2 (3H, m) , 7. 17 (1 H, b r . s) , 7. 20— 7. 32 (4H, m ) , 7. 37 (2H, t, J = 7. 7Hz) .
MS (ES I) m/z : 263 (M + H) +.
[参考例 406] 5— t e r t—ブトキシカルボニル— 5, 6—ジヒドロ— 4H 一ピロ口 [3， 4— d] チアゾ一ルー 2—カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000478_0001
参考例 1 0に記載された方法と同様にして、 参考例 33で得た化合物より標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0-dfi) δ ： 1. 46 (9H， s ) ， 4. 30— 4. 70 (4H, m) .
[参考例 407] 1ーヒドロキシシクロプロパンカルボン酸 ベンジル エステ ル
Figure imgf000478_0002
1ーヒドロキシシクロプロパンカルポン酸 （409mg) のテトラヒドロフラ ン （3. 0m l ) 溶液に、 トリェチルァミン （1. 0ml ) 、 臭化べンジル （6 50 1 ) を加え、 室温で 23時間攪拌した。 反応液に塩化メチレン、 1規定塩 酸水溶液を加え、 二層とした'。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食 塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 粗生成物をシリカゲルカ ムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1) で精製し、 標題化 合物 （607mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 1 6 (2Η, d d, 1 = 7. 9， 4. 9 H z ) , 1. 32 (2H, d d, J = 7. 9, 4. 9Hz) , 3. 09 (0. 5 H, s) , 3. 1 1 (0, 5H, s) , 5. 17 (2H, s) , 7. 30-7. 39
(5H, m) .
MS (FAB) m/z : 192 (M + H) +.
[参考例 408] 1—メトキシシクロプロパンカルボン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000479_0001
参考例 407で得た化合物 （600 mg) のテトラヒドロフラン （5. 0ml ) 溶液に、 60%油性水素化ナトリウム （345mg) 、 ヨウ化メチル （900 1 ) を加え、 28時間還流した。 反応液に酢酸 ェチル エステル、 飽和塩化 アンモニゥム水溶液を加え、 二層とした。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナ トリウムで乾燥した。 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸 ェチル エステル =10 ： 1) で精製し、 標題化合物 （340mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 16 (2 Η, d d, J = 7. 9, 4. 8Hz ) , 1. 31 (2H, dd, 1 = 7. 9, 4. 8Hz) , 3. 42 (3H, s) , 5. 18 (2H， s) , 7. 30 - 7. 39 (5H, m) .
MS (FAB) m/z : 207 (M + H) +.
[参考例 409] 1—メトキシシクロプロパンカルボン酸
Figure imgf000479_0002
参考例 152に記載された方法と同様にして、 参考例 408で得た化合物から 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 1. 23 (2H, d d, J = 8. 0, 4. 9H z ) , 1. 38 (2Η，. del, J = 8. 0, 4. 9Hz) , 3, 45 (3Η, s ) 8. 80 - 9. 00 (1 Η, b r) .
[参考例 410] (3 , 4S) -4- { [ (7—クロ口イソキノリン一 3—ィ ル） 力ルポニル] アミノ} — 1一 （2—メトキシァセチル） ピぺリジン一 3—^ r ルカルバミン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000480_0001
参考例 214に記載された方法と同様にして、 参考例 220で得た化合物と参 考例 57で得た化合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 46 (9H, b r s) , 1. 62- 1. 8
0 ( 1 H, m) , 2. 04- 2. 22 (1 Η， m) , 2. 95 - 3. 32 ( 1 Η, m) , 3. 38— 3. 53 (1 Η, m) ， 3. 46 (3 Η, s) ， 3. 84- 3. 95 (1Η, m) , 4. 02 - 4. 27 (3H， m) , 4. 30— 4. 65 (2 H, m) , 4. 87— 4. 98 (0. 5H, b r) ， 5. 32 - 5. 43 (0. 5H, b r) , 7. 7 1 (1 H, d d, J -8. 8， 2. 0Hz) , 7. 94 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) , 8. 02 (1 H, s) , 8. 55 - 8. 66 (0. 7H， b r) , 8. 58 (1H， s) , 8. 73 - 8. 85 (0. 3H, b r) , 9. 14 (1H, b r s) . MS (ES I) m/z : 477 (M + H) +.
[参考例 41 1] (3 , 4 S) 一 4一 { [2— （ 4一クロロー 3—フルォロア 二リノ） _ 2—ォキソァセチル] アミノ} - 1 - (2—メトキシァセチル） ピぺ リジン一 3—ィルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000481_0001
参考例 2 14に記載された方法と同様にして、 参考例 22 0で得た化合物と参 考例 377で得た化合物を縮合することにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 46 (9H, s) ， 1. 6 0— 1. 75 (1 H， m) , 1. 92 - 2. 0 8 (1 H, m) , 2. 68 - 2. 80 (0. 5H, m) ， 2. 88 - 3. 03 (0. 5 H, m) , 3. 06— 3. 24 (0. 5 H, m) , 3. 27 - 3. 36 ( 0. 5 H， m) ， 3. 45 ( 3 H, s ) ， 3. 90 -4. 22 (5H， m).， 4. 56 -4. 71 ( 1 H, m) , 4. 80— 4. 9 2 (0. 3H， b r) , 5. 44- 5. 54 (0. 7H， b r) , 7. 24 (1 H, d, J = 12. 9Hz) , 7. 3 5 (1H, t , J = 8. 3Hz) , 7. 7 2 (1H, d d, J = 8. 3, 2. 3Hz) , 8. 20-8.
42 ( 1 H, b r) , 9. 1 8— 9. 28 ( 1 H, b r) .
MS (ES I) m/z : 487 (M + H) +.
[参考例 412] (3 R, 4 S) —4— ( {2— [ (5—グロ口— 2—チェニル ) ァミノ] —2—ォキソァセチル} ァミノ） — 1— (2—メ卜キシァセチル) ピ ペリジン— 3—ィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000482_0001
参考例 214に記載された方法と同様にして、 参考例 220で得た化合物と参 考例 356で得た化合物を加水分解して得たカルボン酸のリチウム塩から、 標題 化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9Η, s) , 1. 55 - 1. 75 (1 H, b r) , 1. 90-2. 10 ( 1 H, b r) , 2. 68 - 2. 80 (0. 7 H, m) ， 2. 90 - 3. 03 (0. 3H, b r) ， 3. 07— 3. 22 (0.
3H， b r) , 3. 25 - 3. 35 (0. 7H, b r) , 3. 45 (3H, s)
3. 83 -4. 22 (5H, m) , 4. 5 5-4. 70 (1H, b r) , 4 . 8
0— 4. 90 (0. 2H, b r) , 5. 0 7 - 5. 14 (0. 2H， b r) ， 5
44- 5. 55 (0. 6H, b r) , 6. 58-6 . 6 4 (1H, b r) ， 6.
73 ( 1 H, d, J = 3. 9Hz) , 8. 05-8 . 2 7 (1H, b r) ， 9.
65 - 9. 88 (1 H， b r) .
MS (FAB) m/z : 475 (M + H) +
[参考例 413] 5—メチルー 5 H—ピロ P [3, 4一 d] チアゾロー 2—カル ボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000483_0001
1) 3—ブロモ一2—ブタノン （26. 36 g) のエタノール （250m l) 溶 液に 2—チォキソ酢酸 ェチル エステル （26. 75 g) を加え、 14時間還 流した。 反応液を冷却後、 減圧濃縮し、 残さに酢酸 ェチル エステル、 飽和食 塩水を加え二層とした。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =6 ： 1) で精 製し、 4, 5一ジメチルチアゾールー 2—力ルボン酸 ェチル エステル （19. 53 g) を得た。
Ή-NMR ( C D C 13) (5 : 1. 42 (3H, t , J = 7. 1 Hz) , 2. 4 2 (3Η， s) , 2. 44 (3Η, s) , 4. 45 (2Η, q, J = 7. 1Hz ) -
2) 上記の生成物 （19. 53 g) の 1, 2—ジクロロェタン （ 500ml) 溶 液に N—プロモコハク酸イミド （62. 42 g) 、 2, 2 ' ーァゾビスイソプチ ロニトリル （227mg) を加え、 42時間還流した。 反応液を冷却後、 水、 塩 化メチレンを加え二層とし、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 減圧濃縮し、 粗生成 物 （40. 54 g) を暗褐色オイルとして得た。 得られた粗生成物 （8. 41 ) のァセトニトリル溶液 （400m l) に、 0°Cでトリエチルァミン （8. 0 m 1) 、 2モルメチルアミンテトラヒドロフラン溶液 （11. Om l) を加え、 室 温で 3日間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に塩化メチレン、 飽和食塩水を 加え二層とした。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸 ェチル エステル =3 ： 1) で精製し、 標題化合物 （270mg〉 を得た。 Ή-NMR (CDC 13) d ： 1. 45 (3H, t, 1 = 7. 1Hz) , 3. 9 1 (3 H, s) , 4. 48 (2H, q, 1 = 7. 1Hz) , 6. 73 ( 1 H， d, J = 1. 7Hz) , 7. 30 (1H, d, J = 1. 7Hz) .
MS (ES I) m/z : 21 1 (M + H) +. .
[参考例 4 i 4] 6—クロロー 4一ォキソ一 4 H—クロメンー 2—力ルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000484_0001
アルゴン置換下、 エタノール （1 0m l ) に油性約 60%水素化ナトリウム ( 1. 68 g) を加え、 室温で 1 0分間攪拌した。 シユウ酸 ジェチル エステル (3. 36m l ) を加えた後、 5， 一クロロー 2' —ヒドロキシァセトフエノン (2. 82 g) のエタノール溶液 （20m l ) を滴下し、 エタノール （40m l ) を追加して、 1時間半還流、 14時間 50°Cで攪拌した。 混合液に、 濃硫酸 （ 1. 5m l ) 、 エタノール （1 0m l ) を加え、 4時間還流した。 冷却後、 減圧 濃縮により、 溶媒を半分に減らし、 濃縮液にトルエン、 1規定水酸化ナトリウム 水溶液 （1 5m l) を加えた。 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル = 7 : 1) で精製後、 得られた固体をへキサンで洗浄し、 標題化合物 （1. 20 g) を 得た。 .
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 44 (3H, t , J = 7. 1 H z) , 4. 4 7 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 7. 12 (1H， s) , 7. 58 (1H, d J = 9. 0Hz) , 7. 69 (1 H, d d， J = 9. 0， 2. 7Hz) ， 8. 1 6 (1H, d, J = 2. 7Hz) .
MS (ES I) m/z : 293 (M + Me CN + H) .
[参考例 4 i 5] 6—クロロー 4一ォキソ _ 4 H—クロメン一 2—カルボン酸
Figure imgf000485_0001
参考例 359に記載された方法と同様にして、 参考例 414で得た化合物から 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 7. 12 ( 1 60 ( 1 H, d, J =8. 8Hz) , 7. 69 (1 H, d d, J
Figure imgf000485_0002
7Hz) , 8. 15
(1H， d, J = 2. 7Hz) .
MS (FAB) m/z : 225 (M + H) +·
[参考例 416] (i s, 3R, 4 S) _4—アミノー 3 [ ( t e l- t—ブト キシカルポニル） ァミノ] '酸 ェチル エステル
Figure imgf000485_0003
参考例 90に記載された方法と同様にして、 参考例 249で得た化合物より標 題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 20— 1. 80 (4Η, m) , 1. 25 (3 H, t , J = 7. 3Hz) , 1. 46 (9H, s) ， 1. 85 - 2. 00 (1 H, m) , 2. 10-2. 20 (1H, m) , 2. 30— 2. 45 (1 H, m) , 2. 90 - 3. 00 (1 H, m) , 3. 84 ( 1 H, b r s) , 4. 12 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 4. 75 ( 1 H, b r s) .
[参考例 417] ( i R, 2 S， 5 S) — 2— { [ ( 6—クロ口— 4一才キソ— 4H—クロメン一 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} — 5— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000486_0001
参考例 415で得た化合物 （213mg) の塩化チォニル （2. 0m l). 溶液 に、 N, N—ジメチルホルムアミド （0. 02m l) を加え、 15分間還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をテトラヒドロフラン （4. 0m l) 溶液とし、 トリ ェチルァミン （500 1) 、 参考例 144で得た化合物 （294mg) を加え、 室温で 15分間攪拌した。 反応液に酢酸 ェチル エステル、 10%クェン酸水 溶液を加え二層とした。 有機層を、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。 残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =30 ： 1) で精製し、 標題化 合物 （23 Omg) を得た。
Ή-NMR (CDC I 3) δ ： 1. 33— 1. 77 (3 Η, m) , 1. 50 (9 Η, s ) , 1. 81 -2. 34 ( 3 Η, m) ， 2. 63— 2. 80 ( 1 Η, m) , 2. 95 (3Η， s) ， 3. 10 (3Η， s) , 3. 90— 4. 04 ( 1 Η, b ι-) ， 4. 1 8-4. 31 (1 Η, b r ) , 4. 93— 5. 12 (1Η， b r) , 7. 1 3 (1 Η, s) ， 7. 55 ( 1 Η, d, J = 8. 8Hz) , 7. 66 (1 Η, d d， J = 8. 8， 2. 4Hz) , 8. 14 ( 1 Η, d, J = 2. 4Hz) , 8. 77 - 8. 92 (1 Η, b r) .
MS (ES I ) m/z ： 492 (M + H) +.
[参考例 418.] (3 R, 4 S) - 4 - { [ (7 _クロ口シンノリンー 3—ィル ) 力ルポニル] ァミノ） - 1 - (2—メトキシァセチル） ピぺリジン— 3—ィル 力ルバミン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000487_0001
参考例 214に記載された方法と同様にして、 参考例 220で得た化合物と参 考例 297に記載のエステルを加水分解して得たカルボン酸のリチウム塩から、 標題化合物を得た。
'H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 38 (9 H, s) ， 1. 65 - 1. 90 (1 H, m) , 1. 90 - 2. 1 5 (1H, m) , 2. 80— 3. 00 (0. 6 Η, m) , 3. 00— 3. 15 (0. 4Η, m) , 3. 20 - 3. 50 (1 Η, m) ， 3. 46 (3H, s) , 3. 80 - 4. 70 (6H, m) , 4. 87 (0. 4H, b r s) , 5. 30 (0. 6 H, b r s) , 7. 78 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 97 (1 H, cl， J = 8. 8Hz) ， 8. 61 (1H, s) , 8. 62 - 8. 90 (1 H， b r) , 8. 73 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 478 (M + H) +.
[参考例 419] (l R, 2 S, 5 S) — 2— （ {2— [ (5—クロ口ピリジン —2—ィル) ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 5— C (ジメチルアミ ノ） 力ルポニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000488_0001
参考例 68に記載された方法と同様にして、 参考例 144で得た化合物と参考 例 266で得た化合物を縮合し、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 35 - 1. 65 (1 H, m) ， 1. 45 (9 H, s ) ， 1. 65 - 1. 89 ( 2 H, m) , 1. 90— 2. 10 ( 3 H, m) , 2. 56 - 2. 74 (1H， b r) , 2. 95 (3H, s) , 3. 06 (3H， s) , 3. 94-4. 01 (1H, m) ， 4. 18— 4. 27 ( 1 H, m) , 4. 70 - 4. 90 (0. 7H， b r ) , 5. 80— 6. 20 (0. 3 H, b r ) , 7. 68 (1 H, dd, J = 8. 9, 2. 6 Hz) , 7. 83 (1 H, b r s) , 8. 14 (1H, b r d, J = 7. 8Hz) , 8. 30 (1 H, s) , 9. 72 (1 H, s) . MS (ES I) m/z : 468 (M + H) +.
[参考例 420] Ν'- { (I S, 2 R, 4 S) — 2—ァミノ— 4— [ (ジメチ ルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 N2— (5—クロ口ピリジン一 2— ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000489_0001
参考例 69に記載された方法と同様にして、 参考例 41 9で得た化合物より標 題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 38— 1. 5 1 (1H, m) ， 1. 65 - 1. 85 (3H, m) , 1. 96— 2. 1 0 (2Η, m) , 2. 8 1 (3H, s) , 3. 07 (3H， s) , 3. 23 - 3. 33 ( 1 H, m) , 3. 74 (1 H, b r s) ， 3. 84 - 3. 92 ( 1 H, m) , 8. 02 ( 1 H, d d, J = 9. 0, 2. 5Hz) , 8. 07 ( 1 H, d , J = 9. 0Hz) ， 8. 34
(3H, b r s) , 8. 46 (1H, d, 1 = 2. 5Hz) , 8. 9 6 ( 1 H, d, J =6. 6Hz) , 1 0. 34 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 368 (M + H)
[参考例 42 1] 2- [ ( { (1 R, 2 S， 5 S) — 2— ( {2— [ (5 _クロ 口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 5— [ (ジ メチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } ァミノ） 力ルポニル] — 6, 7 - ジヒドロチェノ [3, 2 - c] ピリジン一 5 (4H) 一力ルボン酸 t e r t— ブチル エステル
Figure imgf000490_0001
参考例 420で得た化合物と 5— ( t e r t一ブトキシカルポニル) 一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン一 2_カルボン酸 （W09 4/21599) を縮合し、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 ： 1. 50 (9H, s) , 1. 73— 1. 95 (3 H, m) , 1. 95 - 2. 06 ( 1 H, m) , 2. 08— 2. 20 ( 2 Η， m) ,
2. 82 (3Η, b r s ) , 2. 94 (3H, s ) , 3. 03 (3H, s ) ,
3. 60 - 3. 80 (2H, m) , 3. 96— 4. 08 ( 1 H, m) , 4. 44 (2H, b r s) , 4. 66 (1 H, b r s) , 6. 74 (1H, b r s
) , 7. 20 - 7. 32 (lH， m) , 7. 66 ( 1 H, d d, J = 9. 0, 2. 4Hz) , 8. 13 (1H, d, J = 9. 0Hz) , 8. 13-8. 25 ( 1 H， m) ， 8. 28 (1 H, cl, J = 2. 4Hz) ， 9. 75 (1H， s) . MS ( E S I ) m/ z : 633 (M + H) +.
[参考例 422] ' 2—クロロー N— (4—フルオロフェニル） ァセトアミド
Figure imgf000491_0001
参考例 350に記載された方法と同様にして、 P—フルォロア二リンより、 題 化合物を得た。 '
Ή-NMR (CDC 13) δ 4. 19 (2 H, s) , 7. 05 (2H, t, J =8. 6Ηζ) , 7. 51 (2Η, d d, J = 9. 1, 4. 7Hz) , 8. 19
(1H, b r s) .
[参考例 423] S - [2 - (4- フルォロア二リノ） 一 2一才キソェチル] チ ォ硫酸 ナトリウム塩
Figure imgf000491_0002
参考例 351に記載された方法と同様にして、 参考例 422で得た化合物より、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 ： 3. 72 (2H, s ) , 7. 14 (2H, t, J = 9. 0 H z ) , 7. 56 (2 H, dd, J = 9. 0, 5. 1Hz) , 10. 21 (1 H, s) .
[参考例 424] (1 R, 2 S， 5 S) - 5 - [ (ジメチルァミノ） カルポニル ] 一 2— { [2— （4一フルォロア二リノ） 一2—ォキソエタンチオイル] アミ ノ} シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000492_0001
参考例 144で得た化合物 （1. l g) と参考例 423で得た化合物 （1. 2 4 g) とを N—メチルモルホリン （20ml) に溶角 し、 室温から 15分かけ て 140°Cまで浴温を上げ、 同温度で 15分間加熱撹拌した。 放冷後、 反応液に 氷水を加えて不溶物を濾取.した。 それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 塩化メチレン： メタノール =200 : 1— 197 : 3) で精製して標題化合物 （ 1. 43 g) を得た。 ' Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9Η, s) , 1. 70- 2. 10 (5 H, m) , 2. 10-2. 30 (1H， m) , 2. 60 - 2. 80 ( 1 H, m) ， 2. 96 (3H， s) , 3. 07 (3H, s) , 4. 3.0— 4. 50 (2H, m ) , 4. 65 -4. 85 (1H, m) , 7. 06 (2H, t, J = 8. 5Hz) , 7. 50— 7. 70 ( 2H, m) , 9. 75— 9. 95 (1 H, m) ， 10. 1 3 (1H， s) .
MS (E S I ) m/z : 467 (M + H) +.
[参考例 425] 2—クロロー N— (5—フルォロピリジン— 2—ィル） ァセト アミド 塩酸'塩
Figure imgf000493_0001
参考例 352に記載された方法と同様にして、 2—アミノー 5—フルォロピリ ジンより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 4. 3 5 (2Η, s) , 7. 74— 7. 82 (IH, m) ， 8. 1 0 (1 H, d d, J = 9. 0， 4. 2Hz) , 8. 36 (
1H, d, J = 2. 9Hz) , ( 1 H, b r s) .
MS (ES I) m/z ： 1 88 (M + H)
[参考例 426] S- {2- [ (5—フルォロピリジン一 2—ィル） ァミノ] 一
2—ォキソェチル } チォ硫酸 ナトリウム塩
Figure imgf000493_0002
参考例 353に記載された方法と同様にして、 参考例 425で得た化合物より、 標題化合物を得た。'
Ή-NMR (DMSO-clfi) δ ： 3. 7 5 (2Η, s) , 7. 67 - 7. 7 7 ( 1 H, m) , 8. 07 (1 Η, d d， J = 9. 2, 4. 2Hz) , 8. 28 ( 1H, d, 1 = 2. 9Hz) , 1 0. 48 (1H, s) .
[参考例 427] (1 R, 2 S, 5 S) - 5 - [ (ジメチルァミノ） カルポニル ] 一 2— ( {2 - [ (5—フルォロピリジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソ エタンチオイル } ァミノ） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル ェ ステル 6783
Figure imgf000494_0001
参考例 144で得た化合物 （1. 20 g) のピリジン （70m l) 溶液を 12 0°Cに加熱し、 参考例 426で得た化合物 （2. 42 g) を加え、 30分間撹拌 後、 室温まで放冷し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣に塩化メチレン （1 00m l ) 、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （100ml) 、 及び水 （50m l
) を加え分液後、 水層を塩化メチレンで抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （へキサン：テトラヒドロフラン = 1 ： 1) を用いて精製した。 得られた固体をイソプロピルエーテル （40m l) で 1時間スラリー後、 濾取、 乾燥し、 標題化合物 （920mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 47 (9Η, s) , 1. 70— 2. 10 (5 H, m) , 2. 27 (1H, b r s) , .2. 70 ( 1 H, b r s) , 2. 9
6 (3H, s) , 3. 08 (3H, s) , 4. 34— 4. 44 (2H， m) , 4.
77 (1 H, b r s) , 7. 44— 7. 51 ( 1 H, m) , 8. 18 -8. 2 7 ( 2 H， m) , 9. 90 ( 1 H, b r s ) , 10. 57 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 468 (M + H) +.
[参考例 428] (1 R, 2 S, 5 S) _ 2— （ {2— [ (5—クロ口ピリジン ― 2一ィル) ァミノ] —2—ォキソエタンチオイル } ァミノ） - 5 - [ (ジメチ リレアミノ） カルボニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エス テル
Figure imgf000495_0001
参考例 42 7に記載された方法と同様にして、 参考例 1 44で得た化合物と参 考例 3 5 3で得た化合物より標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 4 3 (9 Η, s) , 1. 6 5 - 2. 3 5 (6 H， m) , 2. 7 0 ( 1 H, b r s) , 2. 9 5 (3H, s) , 3. 0 9 (3 H, s ) ， 4. 3 0 -4. 6 0 (2H, m) , 4. 8 7 ( 1/2H, b r s ) , 6. 9 2 (1/2H, b r s) , 7. 6 9 ( 1 H, d d, J = 8. 9, 2. 6 Hz) , 7. 9 5 - 8. 2 0 ( 1 H, b r ) , 8. 2 9 ( 1 H， s ) , 9. 6 7 ( 1/2 H, b r s) , 9. 9 3 ( 1Z2H, b r s ) ， 1 0. 54 ( 1 H, b r s ) .
[参考例 42 9] 2—クロ口— 4, 5, 6, 7—テ卜ラヒドロべンゾチアゾール 一 6ーィルホルムアミド
Figure imgf000495_0002
2—クロロー 5—ォキソ一4, 5, 6， 7—テトラヒドロべンゾ [cl] チアゾ ール （H e 1 v . C i m. Ac t a. ， 1 994年， 77卷， 1 256頁） （ 4.
53 g) のメタノール （20 Om I ) 溶液に、 酢酸アンモニゥム （18. 58 g ) 、 水素化シァノホウ素ナトリウム （1 0. 68 g) を加え加熱還流した。 1 9 時間後塩酸を加え過剰の試薬を分解してから反応液を減圧下濃縮し、 1規定水酸 化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、 塩化メチレンを加え分液した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =20 ： 1) に 付し、 溶媒を留去して淡黄色油状物 （2. 42 g) を得た。 この油状物を塩化メ チレン （1 0 Om l ) に溶解し、 ギ酸 （5 3 1 ) 、 1一 （3—ジメチルアミ ノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （3. 68 g) 、 1ーヒドロ キシベンゾ卜リァゾール (2. 60 g) 、 N—メチルモルホリン (3. 88 g) を加え、 室温で攪拌した。 20時間後反応液に塩化メチレンおよび飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液を加え分液した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧 下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メ チレン： メタノール =20 : 1) に付し、 標題化合物 （2. 2 1 g) を得た。 ' H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 9 3 - 2. 1 1 (2Η, m) , 2. 63 - 2.
69 (1H, m) , 2. 83— 2. 89 ( 2 H， m) , 3.
1 3 ( 1 H, d d, J = 1 6. 2, 4. 4Hz) , 4. 46— 4. 48 ( 1 H， m) ， 5. 76 (1Ή, b r s) , 8. 1 7 (1 H, s) .
[参考例 430] N— (2—クロロー 4, 5 , 6, 7—テトラヒド'口べンゾチア ゾ一ルー 6—ィル） 一 Ν—メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000496_0001
参考例 429で得た化合物 （2. 1 1 g) のテトラヒドロフラン （5 Om 1 ) 溶液に、 1Mポラン一テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液 （14. 6m l ) を加え加熱還流した。 1 5時間後 1Mボランーテトラヒドロフラン錯体 テトラヒドロフラン溶液 （6. Om l ) を追加し加熱還流した。 4時間後ェタノ —ル （1 0m l) 、 1規定塩酸 （1 5m l) を加え加熱還流した。 3時間後減圧 下反応液を濃縮し、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液および塩化メチレンを加え分 液後有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた 残渣を塩化メチレン （50m l ) に溶解し、 卜リエチルァミン （1. 28 g) 、 ジ一 t e r t—プチルジカルボナ一ト （2. 2 1 g) を加え室温で攪拌した。 3 0分間後、 塩化メチレンおよび 1規定塩酸を加え分液し、 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =2 ： 1) に付し、 標題化 合物 （2. 26 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 47 (9H, s) , 1. 96 - 1. 98 (2 H, m) , 2. 80 - 2. 96 (7 Η, m) ， 4. 40 -4. 50 ( 1 H， m) . MS (FAB) m/z : 303 (M + H) +.
[参考例 43 1] N- (2 - [ ( { (1 R, 2 S， 5 S) — 2— ( {2- [ (5 一クロ口ピリジン— 2—ィル) ァミノ] 一 2—ォキソァセチル } ァミノ） - 5 -
[ (ジメチルァミノ) カルボニル] シクロへキシル } ァミノ） カルボニル] —4, 5, 6， 7—テトラヒドロべンゾチアゾールー 6 fル） 一 N—メチルカルバミ ン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000498_0001
参考例 430で得た化合物 （1. 0 g) のジェチルエーテル （1 0m l) —テ トラヒドロフラン （5m l ) 溶液に、 _ 78 に冷却後1. 6規定 t e r t—ブ チルリチウムペンタン溶液 （3. lm l ) を加え 20分間攪拌後、 炭酸ガスを 2 0分間導入した。 反応液を室温まで戻し、 減圧下濃縮することで 6— [ (t e r t一ブトキシカルポニル) (メチル) ァミノ] 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ ベンゾチアゾ一ルー 2—力ルボン酸 リチウム塩を得た。
参考例 420で得た化合物 （490. 5mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （20m l ) 溶液に上記反応で得られたカルボン酸 リチウム塩 （3 50. 2 mg) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩 酸塩 （287. 6mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （202. 7mg ) 、 及び N—メチルモルホリン （0. 3 1 9m l ) を加え室温にて 4日間撹拌し た。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水と塩化メチレンを加えて分液後、 有機層を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン ： メタノール =40 ： 1→ 2 0 ： 1) で精製し、 標題化合物 （323. 9mg ) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 48, 1. 49 ( t o t a l 9H， e a c h s) , 1. 60 - 1. 92 ( H, m) , 1. 95 - 2. 20 (6 H, m) , 2. 7 8 - 3. 10 (3H, m) , 2. 8 3 (3H, s) , 2. 9 5 (3H, s) , 3. 06, 3. 07 (t o t a l 3H, e a c h s) , 4. 0 5— 4. 1 5 (1H, m) , 4. 20 -4. 60 ( 1H, m) , 4. 6 3-4. 73 (1H, m) , 7.. 39 (ΙΗ,' d, J = 8. 6Hz) , 7. 68 (1H, d t, J = 8. 8, 2. 6Hz) , 7. 9 5 - 8. 1 0 ( 1 H, m) , 8. 1 3 —8. 22 (1H, m) ， 8. 30 - 8. 35 (1 H, m) , 9. 72 (1H, b r s ) .
MS (ES I) m/z : 662 (M + H) .
[参考例 432] N- { (1 S, 2R, 4 S) —2—アミノー 4一 [ (ジメチル ァミノ） カルボニル] シクロへキシル } ー 5—クロ口インド一ル—2—力ルポキ サミド 塩酸塩
Figure imgf000499_0001
参考例 69に記載された方法と同様にして、 参考例 31 0で得た化合物を脱保 護し、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0 - d6) δ 1. 43 - 1. 56 (0. 5Η, m) , 1. 72- 1. 97 (4. 5H, m) , 2. 82 (3Η， s) ， 3. 06 (3Η, s ) , 3. 1 1 - 3. 26 (lH， m) ， 3. 7 5 - 3. 84 (1 Η, m) , 4. 07-4. 14 (1H， m) , 4. 22— 4. 41 (1H, m) ， 7. 19 (1 H, dd, J = 2. 0， 8. 8Hz) , 7. 29 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 45 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 72 (1H, s) , 8. 07 (3 H, b r) ， 8. 47 (1H, m) , 11. 85 (1H, b r ) .
[参考例 43 3] 2— [ (5—クロ口ピリジン _2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキ ソ酢酸 リチウム塩
Figure imgf000500_0001
2—アミノー 5—クロ口ピリジン （100 g) 及び炭酸水素ナトリウム （78. 4 g) のテトラヒドロフラン （200 Om 1 ) 懸濁液に、 クロ口ォキソ酢酸 メ チル エステル （78. 7ml) を 0°Cにて滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反 応液を攪拌下にジェチルエーテル （2000ml) 、 塩化アンモニゥム （62. 4 g) 及び水 （ 1000ml) の混合物に加えた後、 分液し、 水層を塩化メチレ ンで抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を 留去した後、 乾燥し、 2— [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] —2— ォキソ酢酸 メチル エステル （162g) を得た。 このエステル （160 g) のテトラヒドロフラン （1800ml) 溶液に水 （450ml) 及び水酸化リチ ゥム （18. 2 g) を加えた。 室温で 2時間撹拌後、 減圧下溶媒を留去し、 得ら れた残渣にへキサン （3000ml) を加えて 3時間撹拌した。 固体を濾取、 乾 燥し、 得られた固体 （190 g) にァセトニトリル （ 1000ml) を加え、 1 時間撹拌し、 生じた固体を濾取し、 ジェチルエーテル （ 500ml) で洗浄後、 乾燥し、 標題化合物 （158 g) を得た。
Ή-NMR (DMS 0- dfi) δ ： 7. 92 (1H, del, J = 9. 1, 2. 7 Hz) ， TJP2003/016783
8. 1 3 (1 H, d d, J = 9. 1, 0. 5Hz) ， 8. 36 (1H, d d， J =2. 7, 0. 5Hz) , 10. 1 9 (1H, s) .
[参考例 434] (i R, 2 S, 5 S) — 2— （ { 2— [ (5—クロ口ピリジン 一 2—ィル） ァミノ] — 2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 5— [ (ジメチルアミ ノ） カルボニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000501_0001
参考例 91と同様の方法で、 参考例 144で得た化合物と参考例 433で得た 化合物より標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 2 5 - 1. 55 (1 H, m) ， 1. 5 (9 H, s) ， 1. 60- 2. 1 5 (5H, m) , 2. 5 6— 2. 74 (1 H, b r ) , 2. 95 (3H, s) , 3. 06 (3H， s) ， 3. 90— 4. 0 1 ( 1 H, m) , 4. 1 8 -4. 27 (1H, m) , 4. 70 - 4. 85 (0. 7H, b r ) , 5. 70 - 6. 00 (0. 3H, b r ) , 7. 7 0 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 7. 7 5 - 8. 00 (1 H， b r) , 8. 1 6 (1H, b r d, J = 8. 8Hz) 8. 30 (1H， d, 1 = 2. 4Hz) , 9. 73 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z 468 (M + H) +.
[参考例 43 5] N1- { (I S, 2 R, 4 S) 2—アミノー 4一 [ (ジメチ ルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } -N2- (5—クロ口ピリジンー 2— 6783 ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000502_0001
参考例 69と同様の方法で、 参考例 434で得た化合物から標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-cl6) δ 1. 38— 1. 5 1 (1H, m) , 1. 65 一 1. 85 ( 3 H, m) , 1. 92 - 2. 09 (2H, m) , 2. 80 ( 3 Η, s) ， 3. 06 (3Η， s) , 3. 20 - 3. 32 ( 1 Η, m) , 3. 55—4. 40 (2 Η, b r) ， 8. 02 (1Η, d d, J = 9. 1, 2. 5Hz) , 8. 07 (1H， d, J = 9. 1Hz) , 8. 1 5-8. 40 (3H， b r ) , 8. 45 (1H, d, 1 = 2. 5Hz) , 8. 96 ( 1 H, d, J = 6. 6Hz) , 10·. 33 (1H, s) .
[参考例 436] (I S, 2R, 4 S) — 2— [ (t e r t—ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] —4— [ (メチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシルカルバミン 酸 ベンジル エステル
Figure imgf000503_0001
参考例 143に記載された方法と同様にして、 参考例 142で得た化合物およ びメチルァミン塩酸塩から標題化合物を得た。
Ή-NM (DMSO-dfl) (5 : 1. 39 (9H, s) ， 1. 40— 1. 6 1 (4H, m) , 1. 63 - 1. 73 (1 Η, m) , 1. 75— 1. 85 (1 H, m) ， 2. 23 - 2. 48 (1 H, m) , 2. 53 (3H， d, J =4. 6Hz ) , 3. 48 ( 1 H, b r . s) ， 3. 80-3. 91 ( 1 H, m) , 5. 01 (1H， 1/2 AB q, J = 12. 1Hz) , 5. 03 ( 1 H, 1/2 AB q, J = 12. lHz) ， 6. 28 - 6. 40 (1H, m) , 6. 82— 6. 98 ( 1H, m) , 7. 25 - 7. 40 ( 5 H, m) , 7. 50 - 7. 60 ( 1 H， m ) -
MS (FAB) m/z : 406 (M + H) +.
[参考例 437] ( 1 R, 2 S, 5 S) — 2— ( {2— [ (5—クロ口ピリジン. 一 2—ィル） ァミノ] _2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 5— [ (メチルァミノ ) 力'ルポニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000504_0001
参考例 144に記載された方法と同様にして、 参考例 436で得た化合物を脱 保護後、 得られたアミンを参考例 9 1に記載された方法と同様にして、 参考例 4 33で得た化合物と縮合し、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 3 5 - 1. 7 5 (3 Η, m) , 1. 3 9
(9H, s) , 1. 7 5 - 1. 86 (2Η, m) ， 1. 87 - 1. 95 (ΊΗ, m) , 2. 30 -2. 40 ( 1 H, m) , 2. 55 (3H, d， 1=4. 6Hz ) , 3. 79 - 3. 90 (2H， m) , 6. 73— 6. 90 ( 1 H, m) , 7. 58 - 7. 70 (1 H, m) , 8. 00 -8. 13 (2H, m) , 8. 46 (1 H, d d, J = 2. 2, 1. 0Hz) , 8. 67 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) 10. 26 (1 H, s ) .
MS (ES I : n e g a t i v e) m/z : 452 [ (M— H) -, C I 35] , 4 54 [ (M - H) -, C I37] .
[参考例 438] 2_クロロー N— （5_メチルピリジン一 2—ィル） ァセトァ ミド 塩酸塩 03016783
Figure imgf000505_0001
参考例 425に記載された方法と同様にして、 2—アミノー 5—ピコリンより、 標題化合物を得た。
'Η - NMR (DMSO_dfi) (3 : 2. 30 (3H， s) ， 4. 40 (2H, s ) , 7. 83 ( 1 Η, d, J = 8. 8Hz) , 7. 91 ( 1 Η, d, J = 8. 5 Hz) ， 8. 21 (1H, s) , 1 1. 40 ( 1 H, s) .
[参考例 439] S— {2- [ (5—メチルピリジン—2—ィル） ァミノ] —2 一ォキソェチル } チォ硫酸 ナトリウム塩
Figure imgf000505_0002
参考例 353に記載された方法と同様にして、 参考例 438で得た化合物より、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6) δ ： 2. 24 (3Η, s) , 3. 74 (2H， s ) , 7. 59 (1Η, d, J = 8. 5Hz) ， 7. 94 ( 1 H, d, J = 8. 3 Hz) , 8. 12 (1H, s) , 10. 26 ( 1 H, s) .
[参考例 440] (1 R, 2 S, 5 S) — 5— [ (ジメチルァミノ) カルポニル ] 一 2— ( {2- [ (5—メチルピリジンー2—ィル） ァミノ] —2—ォキソェ 夕ンチオイル } ァミノ） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エス テル
Figure imgf000506_0001
参考例 427に記載された方法と同様にして、 参考例 144で得た化合物と参 考例 439で得た化合物より、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 46 (9H, s) ， 1. 60-2. 10 (5 H, m) ， 2. 15— 2. 35 ( 1 H, m) , 2. 31 ( 3 H, s) , 2. 60 - 2. 80 ( 1Η, m) ， 2. 95 (3H, s) , 3. 07 (3H, s) ， 4. 30— 4. 45 (2H, m) , 4. 65 -4. 85 ( 1 H, m) ， 7. 54 ( 1 H, d d, J = 8. 5, 2. 0Hz) , 8. 06 ( 1 H, b r . d) , 8. 18
( 1 H, s) , 9. 70— 9. 90 ( 1 H, m) , 10. 48 (1 H, s) . MS (ES I) m/z : 464 (M + H)
[参考例 441] (3 R, 4 S) -4- { [2 - (4_クロロア二リノ） 一 2— ォキソエタンチオイル] アミノ} 一 1一 (2—メトキシァセチル) ピペリジン一 3一^ fルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000507_0001
参考例 220で得た化合物を参考例 2 14に記載された方法と同様にして、 接 触還元により脱保護し、 得られたアミンを参考例 427に記載された方法と同様 にして、 参考例 35 1で得た化合物と縮合することにより、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 46 (9H, s) ， 1. 59 - 1. 84 (1 H， m) , 2. 10 - 2. 33 (1H, m) ， 2. 68- 2. 8 1 (0. 7H, m) , 2. 94- 2. 04 ( 0. 3 H, m) ， 3. 1 5- 3. 40 (1H, m) , 3. 44 (3H, s) , 3. 9 1 -4. 32 (4H， m) , 4. 45— 4. 58
(lH， m) ， 4. 60 -4. 77 (1 H, m) , 5. 1 5 - 5. 30 (0. 3 H, b r ) , 5. 84 - 5. 94 (0. 7H, m) , 7. 3 2 (2H， d， J = 8. 6Hz) , 7. 6 1 (2H， d, J = 8. 6Hz) , 1 0. 12 ( 1 H, s) , 1 0. 1 9- 1 0. 33 (1 H, b r) .
MS (FAB) m/z : 48 5 [ (M + H) +， C I 35] , 48 7 [ (M + H) C l37] .
[参考例 442] (I S, 2 R, 4 S) — 2— [ ( t e r t—ブトキシカルボ二 ル） ァミノ] —4一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシルカルバミ ン酸 9 H—フルオレン— 9—ィルメチル エステル
Figure imgf000508_0001
参考例 144で得た化合物 （856mg) をアセトン （10m l) に溶かし、 ペン夕フルオロフェニルカルバミン酸 9一フルォレニルメチル エステル （1. 34 g) 、 炭酸水素ナトリウム （302mg) を加え室温で 2. 5時間攪拌した。 さらにペン夕フルオロフェニルカルバミン酸 9—フルォレニルメチル エステ ル （609mg) 、 炭酸水素ナトリウム （151mg) を追加し、 30分加熱還 流した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣をシリカゲルを担体とするフラッシュカラ ムクロマトグラフィ一 （S I—40B、 塩化メチレン： メタノール = 93 : 7) で精製し、 標題化合物 （1. 47 g) を得た。
Ή -NMR (CDC 13) δ : 1. 45 (9H s ) , 1. 30 -2. 05 (6
H， m) ， 2. 63 ( 1 H， b r . s ) 2. 94 (3H, s) ， 3. 04 (3
H, s ) , 3. 69 ( 1 Η, b r . s ) 4. 15 ( 1 H, b r . s) , 4. 2
1 ( 1 Η, b r . s) , 4. 37 (2H b r • s) , 4. 73 (1H， b r . s) ， 5. 41 (1 Η, b r . s) , 7 29 (2H, t , J = 7. 3Hz) ,
7. 39 (2H, t, J = 7 . 3Hz) 7. 57 (2H, cl, J = 7. 3Hz
) ， 7. 75 (2H, d, J =7. 3Hz) .
MS (ES I ) m/z : 508 (M + H)
[参考例 443] (I S, 2R， 4 S) — 2 _ [ ( t e r t—ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] -4- [ (ジメチルァミノ) カルポチオイル] シクロへキシルカル バミン酸 9 H—フルオレン一 9—ィルメチル エステル
Figure imgf000509_0001
参考例 442で得た化合物 （1. 26 g) をトルエン （50m l ) に溶かし、 口一ソン試薬 （1. 00 g) を加え、 6 0 (Cで 1時間攪拌した。 不溶物をろ去 し、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣をエタノール （50m l ) に溶かし、 ジー' t e r t—ブチル ジカルポネート （541mg) 、 炭酸水素ナトリウム （208 mg) を加えた。 室温で 1時間攪拌し、 溶媒を減圧下に留去し、 残渣をシリカゲ ルを担体とするフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→塩ィ匕メチレン：メタノール =9 ： 1) で精製した。 白色固体として標題 化合物 （609mg) を得た。
Ή-NMR (CD C 13) δ ： 1. 43 (9 Η, s) , 1. 43 - 2. 10 (6 H, m) , 2. 92 (1Η, b r . s) , 3. 31 (3H, s) , 3. 47 (3 H, s) , 3. 74 (1 H, b r . s) , 4. 09 -4. 19 (2H, m) , 4. 38 (2H， b r . s) , 4. 7 5 (1H, b r) , 5. 29 (1H, b r . s ) , 7. 29 (2H, t, J = 7. 3Hz) , 7. 38 (2H， t, 1 = 7. 3 Hz) ， 7. 55 (2H, b r . s) , 7. 7 5 (2H， d， J =7. 3Hz) . [参考例 444] (1 R, 2 S， 5 S) — 2— ( {2_ [ (5—クロ口ピリジン 一 2—ィル） ァミノ] —2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 5— [ (ジメチルアミ ノ） カルポチオイル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステ ル
Figure imgf000510_0001
参考例 443で得た化合物 ( 1. 1 1 g) を N, N—ジメチルホルムアミド (
3 0m l ) に溶かし、 ピぺラジン （3. 0m l ) を加えて室温で 1 5分攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に酢酸ェチル、 水を加えて分液した。 水層から酢酸 ェチルで 2回抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減 圧下に留去した。 この残渣を参考例 9 1に記載された方法と同様にして、 参考例
43 3で得た化合物と縮合し、 標題化合物 · (62 9mg) を得た。
Ή-NM (CDC 13) δ 1. 4 5 (9Η, s ) , 1. 48— 2. 2 3 (6 H, m) , 2. 9 8 ( 1 H， b r . s) , 3. 3 6 (3H, s) ， 3. 49 (3 H, s ) , 3. 9 8 - 4. 04 (1 H, m) , 4. 2 2 -4. 2 5 (1 H, m) , 4. 7 5 ( 1 H, b r . s) , 7. 7 0 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 7Hz
) , 7. 8 5 ( 1 H, b r . s) , 8. 1 6 (1 H, d, J = 8. 8H z) ， 8. 3 0 (1 H, d, J = 2. 7Hz) , 9. 7 3 ( 1 H, s ) .
MS (FAB) m/z : 4 8 4 [ (M + H) +, C I 35] , 4 8 6 [ (M + H) +, C 13ϊ] .
[参考例 445] Ν'— { ( I S, 2 R, 4 S) _ 2—アミノー 4— [ (ジメチ ルァミノ） カルポチオイル] シクロへキシル } -N2- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） エタンジアミド 二塩酸塩
H2N Ι、
Figure imgf000511_0001
参考例 69に記載された方法と同様にして、 参考例 444で得た化合物から標 題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 66 - 2. 1 1 (6H, m) , 3. 38 (3 H, s) , 3. 42 (3 Η, s ) , 3. 52 ( 1 Η, b r . s) , 3. 75 ( 1 Η, b r. s)., 3. 8 8 ( 1 Η, b r. s) , 8. 03 - 8. 09 ( 2 H m) ， 8. 21 (3H, b r. s) , 8. 48 ( 1 H, d， 1 = 2. 2Hz) ,
9. 06 (1H, d, J = 6. 8Hz) , 10. 34 (1H, s) .
MS (FAB) mZz : 384 [ (M + H) +, C I 35] , 3 86 [ (M + H) +:
C l37] .
[参考例 446] (3 R, 4 S) - 3 - [ ( t e r t一ブトキシカルポニル） ァ ミノ] 一 1― (2—メトキシァセチル) ピペリジン一 4一^ Γルカルバミン酸 9 H—フルオレン一 9—ィルメチル エステル
Figure imgf000512_0001
参考例 220で得た化合物を参考例 2 14に記載された方法と同様にして、 接 触還元により脱保護し、 得られたァミンを参考例 442に記載された方法と同様 に処理し、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 48 (9Η, s) , 1. 5 5 - 1. 80 (1 H， m) ， 1. 92 - 2. 20 (1 H, m) ， 2. 7 0— 3. 3 5 (2 H, m) , 3. 44 (3H, s) , 3. 77 - 4. 90 (10 H, m) , 5. 29 -5. 4 5 (0. 6H, b r) , 5. 75— 5. 90 (0. 4H, b r) , 7. 26 - 7. 34 (2H, m) , 7. 39 (2H, t , J = 7. 6 Hz) , 7. 55 -7. 6 5 (2H, m) , 7. 76 (2 H, d, J = 7. 6Hz) .
MS (FAB) m/z : 510 (M + H)
[参考例 447] (3 R, 4 S) - 3 - [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァ ミノ] - 1 - (2—メ卜キシェ夕ンチオイル) ピぺリジン一 4ーィルカルバミン 酸 9 H—フルオレン一 9ーィルメチル エステル
Figure imgf000513_0001
参考例 443に記載された方法と同様にして、 参考例 446で得た化合物から 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) «5 : 1. 48 (9H, s) , 1. 50— 1. 80 (1 H, m) , 2. 07 - 2. 23 ( 1 H, m) , 3. 04-3. 18 (0. 5 Η, m) , 3. 25 - 3. 37 (0. 5 Η, m) , 3. 4 ( 1. 5 Η, s) ， 3. 47 (1. 5Η， s ) , 3. 88 -4. 75 (9Η, m) , 5. 00- 5. 70
(2 Η, b r ) , 5. 98 - 6. 23 ( 1 Η, b r) , 7. 26 - 7. 29 (2 Η, m) , 7. 39 (2Η, t， J = 7. 3Ηζ) ， 7. 55 - 7. 68 (2Η m) , 7. 77 (2Η, cl, J = 7. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 526 (M + H) +.
[参考例 448] (3 R, 4 S) —4一 （ {2— [ ( 5—クロ口ピリジン一 2— ィル） ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） - 1― (2—メトキシエタンチ オイル） ピぺリジン一 3—ィルカルバミン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000514_0001
参考例 444に記載された方法と同様にして、 参考例 447で得た化合物をジ ェチルァミンで処理して脱保護後、 参考例 433で得た化合物と縮合し、 標題化 合物を得た。
H-NMR (CDC 1 ,) δ ： 1. 47 (9 Η, s) 73 88 (
H, m) , 2. 07 - 2. 22 ( 1 H, m) , 3. 05— 3. 15 ( 1 H, m) , 3. 27 - 3. 42 (1 H, m) ， 3. 45 (1H, s) , 3. 48 (2H， s ) ， 4. 10— 4. 54 (5H, m) , 5. 12- 5. 21 (0. 3 H, b r) ，
5 48 - 5. 56 (0. 7H; b r) ， 5. 61 - 5. 74 ( 1 H， b r) ， 7 70 ( 1 H, d d, J = 8 5, 2. 0Hz) , 8. 21 ( 1 H, d, J =
8 5Hz) , 8. 31 (1H; d， J = 2. 0Hz) , 8. 42 - 8. 60 ( 1H, b r) , 9. 72 ( 1 H, b r . s ) .
MS (ES I ) m/z : 486 [ (M + H) +, C I35] , 488 [ (M + H) +, C I37] .
[参考例 449] (1 S, ' 3R: 4S) -4- { [ (ァリルォキシ） カルポニル ] アミノ} 一 3— [ (t e r t ブトキシカルポニル） ァミノ] シクロへキサン カルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000515_0001
参考例 141で得た化合物 （10. 0 g) のテトラ hドロフラン （40m l) 、 エタノール （40m I) 混合溶液に 10%パラジウム炭素触媒 （10. 2 g) を 加え、 水素雰囲気下、 室温で 63時間攪拌した。 触媒をセライトでろ別後、 ろ液 を減圧下濃縮した。 得られた無色油状物をテトラヒドロフラン （25m l) に 溶かし、 ピリジン （2. 3ml) を室温で加えた後に、 0°Cでクロ口ギ酸ァリル
(2. 70m l) を滴下し、 20分間攪拌した。 反応液に氷、 酢酸ェチルを加え 5分間攪拌後、 10%クェン酸水溶液を加え酸性とした。 有機層を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下濃縮し残渣を得た。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(塩化メチレン： メタノール =40 : 1) で精製し、 標題化合物 （6. 03 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 25 (3H, t， J = 7. 1Hz) ， 1. 3
1— 1. 40 (1H, m) , 1. 45 (9H, s) ， 1. 51 - 1. 65 ( 1 H, m) , 1. 72 - 1. 86 ( 1 H, m) , 1. 89-2. 10 (3H, m) , 2.
25 - 2. 50 ( 1 H, b r) , 3. 63 - 3. 72 (1 H, m) , 4. 03— 4. 15 (1H, b r) ， 4. 13 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 4. 49- 4. 59 (2H, m) ， 4. 60— 4. 75 (1H, m) ， 5. 20 ( 1 H, d, J = 10. 5Hz) , 5. 22 - 5. 32 (1 H， b r) , 5. 29 (1H, d 7Hz) , 5. 85 - 5. 97 ( 1 H, m) .
: 371 (M + H)
S, 3 R, 4 S) -4- { [ (ァリルォキシ) カルポニル t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] シクロへキサン
5
1 4
Figure imgf000516_0001
参考例 142に記載された方法と同様にして、 参考例 449で得た化合物より 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDCリ (5 : 1. 35-2. 15 (6H, b r ) , 1. 45 ( 9H, s) ， 2. 35 - 2. 65 ( 1 H, b r) , 3. 65— 3. 75 (1 H, m) ， 4. 00-4. 15 (1H， b r) , 4. 48 -4. 63 (2H,.m) , 4. 63 -4. 80 (1 H， b r ) , 5. 03— 5. 33 ( 1 H, b r) , 5. 21 (1H, d, J = 10, 3Hz) , 5. 29 ( 1 H, d d, J = 17. 1， 1. 5Hz) , 5. 86 - 5. 97 ( 1 H, m) .
MS (ES I) m/z : 343 (M + H) +·
[参考例 45 1] (1 S, 3R， 4 S) 一 4一 { [ (ァリルォキシ） カルボニル ] アミノ} 一 3— [ (t'e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] シクロへキサン カルボン酸 2, 2, 2—トリクロ口ェチル エステル
Figure imgf000517_0001
参考例 450で得た化合物 (5. 93 g) の N， N—ジメチルホルムアミド ( 40m l ) 溶液に、 1一 (3—ジメチルァミノプロピル) —3—ェチルカルポジ イミド 塩酸塩 （4. 99 g) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （2. 81 g) 、 2, 2， 2—トリクロ口エタノール （4. 1 5m l ) 、 4ージメチルアミ ノビリジン （4. 1 5 g) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液を減圧濃 縮後、 残渣に酢酸ェチル、 水を加えた。 酢酸ェチルで水層から抽出し、 合わせた 有機層を 10 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナト リウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。 残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン： メタノール =40 ： 1) で精 製し、 標題化合物 （8. 88 g) を得た。
Ή-Νλ/fR (CDC 13) <5 : 1. 35— 1. 50 ( 1 H, m) ， 1. 46 (9 H, s) , 1. 55— 1. 73 (1 H, m) ， 1. 77 - 2. 22 (4H, m) , 2. 50 - 2. 65 (1 H， b r ) , 3. 66 - 3. 75 (1 H, m) , 4. 0 5-4. 20 (1H, m) ， 4. 50 -4. 60 (2H, m) , 4. 60— 4. 80 (1H, b r) , 4. 71 (1H, d, J = 1 1. 8 Hz) , 4. 77 (1 H, d, J = 1 1. 8Hz) , 5. 18-5. 34 (1H, b r) ， 5. 20 ( 1H, d, J =l 0. 5Hz) , 5. 30 ( 1 H, d d, J - 17. 4, 1. 0Hz) , 5. 86 - 5. 97 (1 H, m) .
MS (ES I) m/z : 473 [ (M + H) +, 3 X C 135] , 475 [ (M + H ) +, 2 X C 135, C I37] , 477 [ (M + H) C I35, 2 X C 137] .
[参考例 452] (I S, 3 R, 4 S) _4—ァミノ— 3— [ (t e r t—ブト キシカルボニル) ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 2, 2, 2 -卜リクロロ ェチル エステル
Figure imgf000518_0001
参考例 451で得た化合物 （ 8. 83 g) のテトラヒドロフラン （35ml ) 溶液にジェチルァミン (20m l ) 、 テトラキス （トリフエニルホスブイン） パ ラジウム （7 19mg) を加え、 アルゴン下室温で 2. 5時間攪拌した。 反応液 に、 10 %クェン酸水溶液 （25 Om 1 ) を加え酸性とし、 ジェチルエーテルを 加えた。 水層をジェチルェ一テルで洗浄後、 炭酸ナトリウムを加え塩基性にして、 塩化メチレンで抽出した。 塩化メチレン層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 標題化合物 （4. 35 g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) 20— 1. 50 (3H, m) , 1. 46 (9
H, s) ， 1. 58 - 1. 69 ( 1 H, m) , 1. 70- 1. 81 (2H, m) ,
I . 98 - 2. 07 ( 1 H, m) , 2. 22-2. 31 (1Η, m) , 2. 55 -2. 66 ( 1 H, m) , 2. 97— 3. 04 (1 H, m) ， 3. 79— 3. 9 3 (1H, b r) , 4. 70 (1H, d, J = 12. 0Hz) , 4. 75-4. 85 (1H, b r) , 4. 78 ( 1 H, d, J = 12. 0Hz) . MS (E S I ) m/z : 389 .[ (M + H) +, 3 X C 135] ， 3 9 1 [ (M + H ) +, 2 X C 135， C I37] , 393 [ (M + H) +, C I35, 2 X C 13Ϊ] .
[参考例 45 3] (I S, 3 R, 4 S) -3 - [ ( t e r t一ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] —4— ( { 2 - [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] _2 一ォキソァセチル} ァミノ） シクロへキサンカルボン酸 2, 2, 2—トリクロ 口ェチル エステル
Figure imgf000519_0001
参考例 9 1に Ϊ3載された方法と同様にして、 参考例 452で得た化合物と参考 例 433で得た化合物を縮合し標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 46 (9Η, s) , 1. 50— 1. 63 (1 H, m) , 1. 65 - 1. 79 (2H, m) , 1. 87 - 2. 08 (2Η, m) , 2. 1 0 -2. 22 (2H， m) , 2. 50 - 2. 70 ( 1 Η, b r) , 3. 9 4-4. 02 (lH， m) , 4. 1 7 -4. 30 (1H， b r) , 4. 73 (1 H, d, J = 1 2. 0Hz) , 4. 78 (1H， cl, J = 1 2. 0Hz) , 7. 70 ( 1 H, d el, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 7. 90— 8. 07 ( 1 H, b r) ， 8. 1 8 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 31 (1H， d， J = 2. 4Hz) ， 9. 72 (1H, b r . s) .
MS (ES I) m/z ： 57 1 [ (M + H) +, 3 X C 13S] , 573 [ (M + H ) +, 2 X C 135， C I37] , 575 [ (M + H) +, G 135, 2 X C 137] ,
[参考例 454] 2 - [ ( (1 S， 2R, 4S)—4— [ (ジメチルァミノ） 力 ルポニル] 一 2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5', 4— c] ピリジン—2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） アミ ノ] 一 2_ (メトキシィミノ） 酢酸 メチル エステル
Figure imgf000520_0001
参考例 144でで得た化合物 （435mg) 及び 2— (メトキシィミノ） 一 2 — (メチルスルホニル） 酢酸 メチル エステル （WO 99 67209) (2 33mg) をテトラヒドロフラン （5m l) に溶解し、 この溶液にトリェチルァ ミン （332 1) を加えて 7 Ot:で終夜撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し塩化 メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて分液し油層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ 塩化メチレン：メタノール =91 : 9) で精製し標題化合物 （1 1 lmg) を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 42-2. 10 (6H, m) , 2. 52 (3 H, s) , 2. 70 - 3.. 10 (1 1H, m) ， 3. 71 (2H, b r. s) , 3. 83 (3 H, s) , 3. 84 (3H， s) , 4. 22— 4. 35 ( 1 H, m ) , 4. 55 -4. 65 ( 1 H, m) , 5. 16 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 25 - 7. 30 (1 H, m) . MS (ES I) m/z ： 481 (M + H)
[参考例 455] Ν'- ( (1 S, 2R, 4S) — 4一 [ (ジメ.チルァミノ） 力 ルポニル] —2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4一 c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） 一 N 2- { 5 - [2— （トリメチルシリル） ェチニル] ピリジン一 2—ィル } エタン ジアミド
Figure imgf000521_0001
実施例 204で得た化合物 （658 mg) をテトラヒドロフラン （10 ml) 、 N, N—ジメチルホルムアミド （10ml) 、 トリェチルァミン （20ml) に 溶解し、 トリフエニルホスフィン （87mg) 、 トリメチルシリルアセチレン （ 471 /z l) 、 酢酸パラジウム （50mg) を加え、 アルゴン雰囲気下、 14時 間 80 (Cで攪拌した。 反応液をセライトろ過し、 塩化メチレンでよく洗浄した c ろ液に水を加えて分液し、 有機層を活性炭 （約 3g) で脱色し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 ろ過した後、 溶媒を減圧下に留去し、 残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 93 : 7) により精製し、 標 題化合物 （36 Omg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 25 ( 9 Η， s) ， 1. 66— 2. 13 (6 H, m) , 2. 52 (3H, s) ， 2. 78 - 2. 96 (8H, m) , 3. 05 (3 H, s) , 3. 70 (1Η, d, J = 15. 4H z) , 3. 73 ( 1 H， d, J = 1 5. 4Hz) , 4. 08-4. 1 5 (1 H, m) ， 4. 66 -4. 6 1 H, m) , 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 7 7 ( 1 H, d J = 8. 4, 2. 1Hz) , 8. 03 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 8. (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 8. 43 (1 H, d, J = 2. 1 H z ) , 74 (1H, s) .
MS (ES I ) m/z ： 6 10 (M + H) +.
[参考例 456] 5—メチルー 5， 6ージヒドロー 4H—チエノ [2， 3一 ピロ一ルー 2—力ルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000522_0001
4， 5—ビス (クロロメチル) 一 2—チォフェンカルボン酸 メチル エステ ル (D. J . Zwan e n bu r g and Ha n s Wy n b e r g, J. O r g. C h em. , 34, 333— 340, ( 1 96 9) ) (520 mg) を ァセトニトリル （600m l ) に溶解し、 メチルァミン （40% メタノール溶 液、 7 22 1 ) を加え、 室温で 3日間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン： メタノール = 1 ： 0→ 1 9 : 1) で精製し、 標題化合物 （1 76mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 6·3 (3Η, s ) , 3. 8 2— 3， 83 (2 H, m) , 3. 86 (3Η, s) , 3. 97 - 3. 99 (2 H, m) , 7. 5 1
(1H, s) .
MS (ES I ) m/z : 1 98 (M + H) +.
[参考例 457] 2—クロ口— N— (6—クロ口ピリダジン— 3—ィル） ァセト アミド
Figure imgf000523_0001
3—アミノー 6—クロ口ピリダジン （1 0. 4g) を N, N—ジメチルホルム アミド （200m l ) に溶かし、 クロロアセチルクロリド （7. 48m l) を加 え室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に酢酸ェチルと飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加えた。 析出した固体をろ取し、 酢酸ェチル、 水で洗浄 し、 標題化合物 （9. 39 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 4. 30 (2Η, s) , 7. 56 ( 1 H, d , J =9. 3 H z ) , 8. 51 ( 1 H, d， J = 9. 3Hz) , 9. 68 ( 1 H, b r . ' s ) . '
[参考例 458] S— { 2 - [ (6—クロ口ピリダジン一 3—ィル） ァミノ] ― 2—ォキソェチル } チォ硫酸 ナトリウム塩
Figure imgf000523_0002
参考例 353に記載された方法と同様にして、 参考例 457で得た化合物より、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 3. 84 (2H， s) ， 7. 8 7 (1H， d, J - 9. 4Hz) , 8. 36 ( 1 H, d, J = 9. 4Hz) , 1 1. 2 1 (1H, b r . s ) .
[参考例 459] (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— （ { 2— [ (6—クロ口ピリダジ ンー 3一ィル) ァミノ] _ 2—ォ オイル } ァミノ） 一 5— [ (ジメ チルァミノ） カルボニル] ：ン酸 t e r t—ブチル ェ ステル
Figure imgf000524_0001
参考例 427に記載された方法と同様にして、 参考例 45 8で得た化合物と参 考例 144で得た化合物より、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 : 1. 35— 1. 58 (1 0 H, m) ， 1. 7 1 - 1. 80 ( 1 H, m) ， 1. 86 - 1. 94 (2H, m) , 2. 09 ( 1 H, b r . s) ， 2. 30 ( 1 H, b r . s) , 2. 96 (3H, s) , 3. 08 (3
H, s ) , 4. 36 (2H, b r - s) , 4. 79 (1H， b r . s) , 5. 3 0 ( 1 H, b r . s) ， 7. 54 ( 1 H, d， J = 9. 0Hz) , 8. 47 (1
H， d， J = 9. 0Hz) , 1 0. 03 ( 1 H, b r. s) , 1 1. 03 (1 H, s) .
[参考例 460] (I S, 3 R, 4 S) 一 3—アミノー 4一 ( { 2 - [ (6—ク ロロピリ'ダジン一 3—ィル） ァミノ] — 2—ォキソエタンチオイル } ァミノ） 一 N, N—ジメチルシクロへキサンカルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000525_0001
参考例 69に記載された方法と同様にして、 参考例 459で得た化合物より、 標題化合物を得た。
'Η— NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 45 - 1. 53 ( 1 H, m) , 1. 73 一 1. 85 ( 3 H, m) , 2. 03 - 2. 07 ( 1 H, m) ' 2. 1 5 -2. 2 4 ( 1 H, m) , 2. 82 (3H, s) ， 3. 08 (3H, s) , 3. 32-3. 37 ( 1 H, m) ， 4. 06 ( 1 H, b r . s) , 4. 39 ( 1 H, b r . s) , 8. 01 (1H, d, J = 9. 3H z) ， 8. 37 (1H， d, J = 9. 3Hz ) ， 8. 43 (3H, b r. s) , 1 1. 1 1 (1 H, d, J = 6. 6Hz) , 1 1. 37 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 385 [ (M + H", C ] ， 387 [ (M + H) C I37] .
[参考例 461] 2—クロロー N— (6 _クロ口ピリジン— 3—ィル） ァセトァ
Figure imgf000525_0002
参考例 457に記載された方法と同様にして、 5—ァミノ— 2—クロ口ピリジ ンより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 4. 22 (2H， s ) , 7. 34 ( 1 H, d , J = 8. 5Hz) , 8. 14 (1H, d d, J = 8. 5, 2. 7Hz) , 8. 30
(1H, b r . s) , 8. 45 (1H, d, J - 2. 7Hz) .
[参考例 462] S - { 2 - [ (6—クロ口ピリジン一 3 fル) ァミノ] 一 2 一ォキソェチル } チォ硫酸 ナトリウム塩
Figure imgf000526_0001
参考例 353に記載された方法と同様にして、 参考例 461で得た化合物より、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 3. 77 (2Η, s) , 7. 47 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 04 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 5 7 (1 H, d, J = 2. 7Hz) , 10. 51 ( 1 H， s) .
[参考例 463] ( 1 R, 2 S, 5 S) — 2 _ ( { 2— [ (6—クロ口ピリジン 一 3 -ィル) ァミノ] _2—ォキソエタンチオイル } ァミノ） - 5 - [ (ジメチ ルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t -ブチル エス テル
Figure imgf000527_0001
参考例 427に記載された方法と同様にして、 参考例 462で得た化合物と参 考例 144で得た化合物より、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 46 (9 H, b r . s ) ， 1. 60-2. 2 3 (6H, m) , 2. 68 ( 1 Η, b r . s ) , 2. 96 (3H， s) ， 3. 0 8 (3H， s) ， 4. 34-4. 38 (2H, m) , 4. 78 ( 1 H, m) ， 7. 33 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 09 ( 1 H, b r . s) , 8. 63 ( 1 H, s) , 9. 91 (1H, b r . s) , 10. 24 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 506 [ (M + N a) +, C I35] , 508 [ (λ4 + Ν a ) +, C I37] .
[参考例 464] (I S, 3 R, 4 S) - 3一アミノー 4— ( {2— [ (6—ク ロロピリジン一 3—ィル) ァミノ] - 2一ォキソエタンチオイル } ァミノ） — N, N—ジメチルシクロへキサンカルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000528_0001
参考例 69に記載された方法と同様にして、 参考例 463で得た化合物より、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 46 - 1. 49 ( 1 H, m) , 1. 79 一 1. 8 1 (3Η, m) , 1. 99 - 2. 03 (1 Η, m) , 2. 14-2. 1 6 (1 Η， m) , 2. 82 (3Η, s) , 3. 06 (3Η， s) ， 3. 25 - 3. 28 ( 1 Η, m) , 3. 99 (1Η， b r . s) , 4. 30— 4. 60 (1 Η, b r) , 7. 5 5 ( 1 Η, d, J = 8. 7Hz) , 8. 26 (1 Η, d d， J = 8. 7 , 2. 4Ηζ) ， 8. 38 (3 Η, b r. s ) , 8. 85 ( 1 Η, d, J =2. 4Hz) , 1 0. 90 (1Η， d, J = 6. 8Ηζ) ， 1 1. 07 ( 1 Η, s) .
MS (FAB) m/z ： 3 84 [ (M + H) +, C I 35] , 386 [ (M + H) +, C I 37] .
[参考例 46 5] 2 ' 一アミノスルホニル— 1, 1， ービフエニル— 4—カルボ ン酸
Figure imgf000529_0001
2—ブロモベンゼンスルホンアミド ( 800 m g ) と 4一力ルポキシフエニル ボロン酸 （563mg) をトルエン （5m l ) —水 （5m l ) の混合溶媒に懸 濁した。 この反応液に、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （3 92 m g ) と無水炭酸ナトリウム （1. 08 g) を順次加えて終夜加熱還流した。 室温まで冷却した後、 ジェチルエーテルと水を加えて分液し、 有機層を水で 2回 抽出した。 得られた水層を全て合わせ、 この溶液に 1 2規定塩酸水溶液を加えて 酸性にした。 約 20m 1まで減圧下濃縮し、 析出した無色粉末を濾取、 減圧下乾 燥して標題化合物 （539mg) を得た。
MS (E I) /z ： 277M4.
[参考例 466] 2― [ (5—メチルピリジン一 2—ィル) ァミノ] — 2—ォキ ソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000529_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 2—ァミノ— 5—メチルピリジ ンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 1 ,) 6 ： 2. 33 (3H, s ) , 3. 98 (3H、 s ) , 7. 57 (1H， d d, J = 8. 4， 2. 0 Hz) , 8. 14 (1 H, d, J =
8. 4Hz) , 8. 17 (1 H, d, J = 2. 0Hz) .
MS (ES I ) m/z : 195 (M + H) +.
[参考例 467] 2 - [ (5_メチルピリジン一 2—ィル) ァミノ] — 2 -才キ ソ酢酸 リチウム塩 .
Figure imgf000530_0001
参考例 266と同様の方法で、 参考例 466で得た化合物から標題化合物を得
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 25 (3H， s) ， 7. 63 ( 1 H, d, J = 8. 2Hz) , 8. 00 (1 H, d, J = 8. 2Hz) ， 8. 15 ( 1 H, s) , 10. 00 ( 1 H, b r - s) .
MS (FAB) m/z : 181 (M— L i + 2 H) +.
[参考例 468] 2—ォキソ—2— （4_トルイジノ） 酢酸 メチル エステル
Figure imgf000530_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 p_卜ルイジンとクロ口ォキソ 酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
MS (ES I) m/z ： 194 (M + H) +.
[参考例 469] (1 R， 2 S, 5 S) —5— [ (ジメチルァミノ） カルポニル ] -2- { [2—ォキソ _2— （4一トルイジノ） ァセチル] アミノ} シクロへ キシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000531_0001
参考例 91に記載された方法と同様にして、 参考例 468に記載のエステルを 加水分解して得たカルボン酸のリチウム塩と参考例 144で得た化合物を縮合す ることにより、 標題化合物を得た。
MS (ES I) m/z ： 447 (M + H) +.
[参考例 470] 4ーブロモメチルー 3—クロロチォフェン— 2—カルポン酸 メチル エステル
Figure imgf000531_0002
3 _クロロー 4一メチル— 2—チォフェンカルボン酸 メチル エステル (3. 81 g) の四塩化炭素 （40m l ) 溶液に、 N—プロモスクシンイミド （3. 5 6 g) および a, 'ーァゾビスイソプチロニトリル （200mg) を加え、 2. 5時間加熱還流した。 不溶物を濾去した後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン =1 ： 19 →1 ： 9) で精製して、 標題化合物 （2. 92 g) を黄色油状物として得た。 Ή-NM (CDC 13) δ ： 3. 91 (3H, s ) , 4
7. 59 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 269 (M + H)
[参考例 471] 4- { [ (t e r t一ブトキシカルボ二
] メチル } 一 3—クロ口 _ 2—チォフェンカルボン酸
Figure imgf000532_0001
メチルァミン （2モル ZL テトラヒドロフラン溶液， 27ml) のテトラヒ ドロフラン （30ml) 溶液に、 参考例 470で得た化合物 （ 2ノ 92 g) のテ トラヒドロフラン （50ml) 溶液を 30分間で滴下した。 室温で 1時間撹拌し た後、 反応液を約半分に減圧下濃縮し、 ジー t e 1- t—ブチル ジカーボナ一ト (3. 0 g) を加え 7· 5分間室温で撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に酢 酸 ェチル エステルを加え一晩放置した。 水を加えて有機層を分離し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル = 99 ： 1→ 19 ： 1 ) で精製し、 無色油状物 （4. 0 g) を得た。 この油状物 （4. 0 g) のメタノー ル （3, 5ml) 溶液に、 水 （5ml) および水酸化ナトリウム （1. 2 g) を加 え、 室温で 30分間撹拌した。 減圧下反応液を濃縮し、 残渣に氷水を加えた後、 濃塩酸で酸性にして酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を減圧下で留去し、 へキサンを加えて結晶化し、 標題化合物 （2. 67g) を 無色粉末として得た.
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 48 (9Η, s) , 2. 74 (3 H, b r .· s) , 4. 14 (2H， b r . s) , 7. 40 (0. 5H， b r . s) ， 7. 8 (0. 5H, b r . s) .
[参考例 472] (1 R， 2 S) 一 2— ( {2— [ (5—クロ口ピリジン一 ル） ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） シクロへキシルカルバミン酸 e r tーブチル. エステル
Figure imgf000533_0001
参考例 68に記載された方法と同様にして、 （1 R, 2 S) — 2—アミノシク 口へキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル （WO 01/74774 ) と参考例 266で得た化合物を縮合し、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 35— 1. 90 (8 Η, m) , 1. 46 (9 H, s) , 3. 97 (1H， b r . s) , 4. 00— 4. 12 ( 1 H, m) , 4. 73 -4. 82 (1 H, m) , 7. 69 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 5 H z ) , 7. 90 ( 1 H, b r。 s) , 8. 17 (1H, dd, J = 8. 8， 0. 5 5Hz) , 8. 29 (1H， d d， J =2. 5, 0. 55Hz) , 9. 76 (1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 397 (M + H) +.
[参考例 473] 5— [ (4一メチルフエニル） スルホニル] 一 5, 6, 7, 8 ーテトラヒドロー 4H—チアゾロ [5, 4-c] ァゼピン一2—ィルァミン
Figure imgf000534_0001
3—ブロモー 1一 [ (4一メチルフエニル) スルホニル] 一 4 _ァゼパノン ( J . C h em. S o c. P e r k i n T r an s. , 1 995年， 1卷， 23 55頁） （6. 54 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （1 0 0m l ) 溶液に、 チォ尿素 （1. 44 g) を加えて 60°Cで終夜加熱撹拌した。 溶媒を減圧下留去 した後、 残渣に塩化メチレン （100m l ) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液 （1 00m l ) を加えて分液した。 水層を塩化メチレン （1 00m l ) で抽出 し、 先に得られた有機層と合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去し得られた残渣に酢酸 ェチル エステル （1 00m 1 ) を加えて析出 した薄黄色粉末を濾取し、 粗精製物の 5 _ [ (4—メチルフエニル） スルホニル
1 - 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ一 4H—チアゾロ [5， 4一 c] ァゼピン一
2—ィルホルムアミド. (1. 86 g) を得た。 濾液を減圧下濃縮し、 得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン = 1 ： 1 9) で 精製し、 5 _ [ (4一メチルフエニル） スルホニル] — 5, 6, 7, 8—テトラ ヒドロ— 4 H—チアゾロ [5, 4- c] ァゼピン _ 2—ィルホルムアミドと標題 化合物の混合物 （4. 01 g) を得た。 この混合物と前記の粗製物とを合わせて、 ジォキサン （50m l ) に懸濁し、 3規定塩酸 （50m l ) を加えて 1時間加熱 還流した。 溶媒を減圧下留去し、 塩化メチレン （2 50m l ) および飽和炭酸ナ トリウム水溶液 （200m l) を加えて分液し、 油層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣にジイソプロピルエーテル （1 00m l ) を加え て析出した淡黄色粉末を濾取して、 標題化合物 （4. 47 g) を得た。
•H-NMR (CD C 13) δ ： 1. 7 5 - 1. 87 (2Η, m) , 2. 40 (3 H, s) ， 2. 62 (2H, t， J = 5. 7Hz) ， 3. 53 (2H, t, J = 5. 7Hz) , 4. 37 (2H， s) ， 4. 73 (2H, b r . s) , 7. 25
(2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 61 (2H, d, J = 8. 5Hz) .
MS (ES I) m/z : 324 (M + H)' +.
[参考例 474] 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ— 4H—チアゾロ [5, 4— c ] ァゼピン一 2—ィルァミン 臭化水素酸塩
Figure imgf000535_0001
参考例 473で得た化合物を、 参考例 291と同様に処理し標題化合物を得た, Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 95 (2Η, b r . s) , 2. 70— 2, 90 (2H， m) , 3. 38 (2H, b r . s) ， 4. 56 (2H, b r . s) ; 9. 07 (3H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 170 (M + H) +.
[参考例 475] 5—メチルー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チアゾロ
[5, 4— c] ァゼピン— 2—ィルァミン
Figure imgf000535_0002
参考例 474で得た化合物 （2. 73 g) をメタノールに懸濁し、 氷冷下この 懸濁液にトリェチルァミン （ 2. 30 m 1 ) 、 酢酸 （ 453 ^ 1 ) 、 37 %ホル ムアルデヒド水溶液 （668 1) およびシァノ水素化ホウ素ナトリウム （54 4mg) を加えた。 室温で終夜撹拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2 Oml ) を加えて濃縮乾固した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （メタノ ール：塩化メチレン =3 ： 1 7) で精製した。 得られた粗精製物にメタノール （ 1 0 0m l) および無水炭酸ナトリウム （20 g) を加えて室温で 30分間撹拌 後、 不溶物を濾去した。 濾液を減圧下濃縮後、 残渣に塩化メチレン （250m l ) およびメタノール （50m l ) を加えて不溶物を濾去した。 濾液を減圧下濃縮 した後、 得られた淡黄色粉末をァセトニトリル （1 00m l ) で洗浄して標題化 合物 （1. 23 g) を得た。
'H— NMR (CDC 13) (5 : 1. 70— 1. 85 (2H, s) , 2. 38 (3 H, s) ， 2. 7.7 (2Η， t , J = 5. 6Hz) , 2. 97 (2Η， t, J = 5. 6Hz) , 3. 65 (2Η, s) , 4. 68 (2Η, b r . s) .
MS (ES I) m/z ： 1 84 (M + H) +.
[参考例 476] 2—ブロモー 5—メチル— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チアゾロ [5, 4- c] ァゼピン
Figure imgf000536_0001
参考例 475で得た化合物 （1. 1 3 g) を水 （1 0m l ) に懸濁し、 48% 臭化水素酸水溶液 （7. 0m l ) を加えて氷冷下撹拌した。 この反応液に亜硝酸 ナトリウム （639mg) を含む水溶液 （3. 0m l ) を注意深く滴下した。 滴 下終了後、 この懸濁液を室温で終夜撹拌した。 氷冷下、 反応液に塩化メチレン （ 1 0 0m l ) を加えて撹拌しながら、 飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和し た。 分液後、 水層を塩化メチレン （100m l ) で抽出し、 有機層を合わせて無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 シリカゲルクロマトグラフィー （メタノール：塩 化メチレン =3 ： 47) で精製し標題化合物 （582mg) を淡橙色油状物とし て得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 70— 1. 85 (2H, s) , 2. 38 (3 H, s) , 2. 95 - 3. 05 (4H, m) , 3. 79 (2H, s) .
MS (ES I) m/z : 247 (M + H) +.
[参考例 477] 5—メチル _ 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ— 4 H—チアゾロ
[5, 4-c] ァゼピン _2—力ルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000537_0001
参考例 1 0と同様の方法で、 参考例 476で得た化合物から標題化合物を得た c Ή-NMR (DMSO-cl6) (5 : 1. 6 5 (2H, b r . s) , 2. 23 (3 H, s ) , 2. 80- 2. 97 (4H, m) , 3. 75 (2H, s) .
[参考例 478] 4， 4, 5—トリメチル— 5, 6—ジヒドロ _ 4 H—ピロ口 [ 3, 4一 d] チアゾ一ルー 2 _ィルァミン
Figure imgf000537_0002
1, 2， 2—トリメチルピロリジン一 3—オン （1. 00 g) のシクロへキサ ン （5m l ) 溶液に、 ピロリジン （1. 3 1m l ) およびパラトルエンスルホン 酸 1水和物 （7. 48mg) を順次加えて 3日間加熱還流した。 室温まで放置し た後、 減圧下濃縮し、 粗製の 1, 2, 2—トリメチル _ 3— （ピロリジン _ 1 _ ィル） 一 2, 5—ジヒドロー 1 H—ピロ一ル （972mg) を得た。 これをジメ チルホルムアミド （1 0m l ) に溶解した溶液にホルムアミジンジスルフイ ド 塩酸塩 （1. 20 g) を加えて ¾温で 4日間撹拌した。 減圧下濃縮後、 残渣にメ 夕ノール （50m l ) および無水炭酸ナトリウム （20 g) を加えて室温で 1時 間撹拌し、 不溶物を濾去、 メタノールで洗浄した。 濾液を減圧下濃縮し、 シリカ ゲルクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン- 1 ： 99→ 1 ： 9 ) で精 製して標題化合物 （58 Omg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 25 (6 Η, s) , 2. 48 (3 H, s) , 3. 83 (2H， s) , 4. 83 (2H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 184 (M + H) +.
[参考例 479] 2—ブロモ—4， 4, 5—トリメチル— 5， 6—ジヒドロ— 4H—ピロ口 [3, 4— d] チアゾ一ル
Figure imgf000538_0001
参考例 476と同様の方法で、 参考例 478で得た化合物から標題化合物を得 た。 '
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 30 (6 H, s) ， 2. 49 (3 H, s) ， 3. 91 (2H, s) .
MS (ES I) m/z : 247 (M + H) +.
[参考例 480] 2, 3—ジヒドロー 1H—ピロ口 [3, 4 - c] ピリジン一 6 一力ルボン酸
Figure imgf000538_0002
2— [ (4一メチルフエニル） スルホニル] 一 2, 3—ジヒドロー 1H—ピロ 口 [3， 4-c] ピリジン一 6—力ルボン酸 ェチル エステル （Ch em. C ommun. , 2001年， 1 102頁） を、 参考例 291と同様に処理し標題 化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ ： 4. 60— 4. 75 (4H, m) , 8. 17 ( 1 H, s) , 8. 78 (1H, s) , 9. 69 (2H, b r . s) .
MS (E S I ) m/z : 165 (M + H) +. ·
[参考例 48 1] 2— （ t e r t—ブトキシカルボニル） 一 2, 3—ジヒドロー 1H—ピロ口 [3, 4-c] ピリジン— 6—カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000539_0001
参考例 480で得た化合物 （1. 66 g) のメタノール （100ml) 溶液に、 塩化チォニル （3. Oml) を加えて一晩加熱還流した。 室温まで放置した後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣に塩化メチレン （100m l) および飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液 （100ml) を加えて分液した。 水層に塩化メチレン （100 m l ) およびジ— t e r t—ブチル ジカ一ボナ一ト （1. 40 g) を加えて室 温で 2時間撹拌した。 分液後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶 媒を留去した。 残渣にへキサン （50ml) を加えて析出した淡黄色粉末を濾取 して粗製の 2 _ ( t e r t—ブトキシカルポニル） — 1, 3—ジヒドロー 2 H— ピロ口 [3, 4-c] ピリジン— 6—力ルボン酸 メチル エステル （602m g) を得た。 この粗製物 （564mg) のメタノール （10m l ) 溶液に、 1規 定水酸化リチウム水溶液 （2. 20ml) を加えて室温で終夜撹拌した。 減圧下 濃縮乾固し、 標題化合物 （591mg) を薄茶色固体として得た。
Ή-NMR (DMSO-clB) (5 : 1. 46 (9H, b r . s) ， 4. 63 (2 H, b r . s) ， 4. 65 (2H, b r . s) ， 7. 93 (0. 5H, b r . s ) , 7. 96 (0. 5H, b r . s) , 8. 40 (1H, b r . s) .
MS (ES I) m/z ： 265 (M—L i + 2H) +. [参考例 482] 5— (ピリジン一 4一ィル) ピリミジン一 2—カルボン酸 メ チル エステル
Figure imgf000540_0001
参考例 237に記載した方法により、 ピリジン一 4—ィルポロン酸と 5—プロ モピリミジン一 2—力ルボン酸から得た化合物を、 メタノ一ルおよび塩化チォニ ルを用いてエステル化し、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 4. 12 (3H, s) , 7. 57 (2H, d, J =6. 1 Hz) , 8. 83 (2 H, d, J = 6. 1Hz) , 9. 18 (2H, s ) -
MS (ES I) mZz : 216 (M + H) +.
[参考例 483] 5 - (ピリジン— 4一ィル） ピリミジン— 2—カルボン酸 リ チウム攆
Figure imgf000540_0002
参考例 322と同様の方法で参考例 482で得た化合物から標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d5) (5 : 7. 85 (2H, d， J = 6. OHz) , 8. 69 (2H, d, J = 6. 0Hz) , 9. 12 (2H, s) .
MS (ES I) m/z : 202 (M - L i + 2 H) +.
[参考例 484] 2'—メチルー [1， —1'ービフエニル] —4—カルバルデヒド
Figure imgf000541_0001
参考例 237に記載した方法により、 2—プロモトルエンと 4一ホルミルベン ゼンポロン酸から、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 2. 28 (3Η, s ) , 7. 20 - 7. 3 3 (4 H, m) , 7. 50 (2H， d， J = 8. 2Hz) , 7. 94 (2H， d， J = 8. 2H z) , 1 0. 07 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 1 97 (M + H) +.
[参考例 485] 2'—メチルー [1， 1 '—ビフエニル] 一 4一力ルボン酸
Figure imgf000541_0002
参考例 484で得た化合物 （1. 5 1 g) を水 （ 1 00m 1 ) に懸濁し、 この 懸濁液に t e r t—ブタノ一ル （1 0m l ) 、 2—メチルー 2—ブテン （2 Om 1 ) 、 亜塩素酸ナトリウム （3. 67 g) およびリン酸二水素ナトリウム 二水 和物 （3. 62 g) を順次加えて室温で終夜撹拌した。 反応液にジイソプロピル エーテル （200m l ) を加えて分液し、 有機層を 3規定塩酸 （50m l ) で洗 浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒留去した。 残渣を へキサンで洗浄して標題化合物 （1. 43 g) を無色粉末として得た。
Ή-NMR (CD C 13) (5 : 2. 2 9 (3H, s) , 7. 2 0— 7. 3 5 (4 Η'— m) , 7. 65 (2Η, d, J = 8. 1Hz) , 8. 1 8 (2H, d, J = 8. 1 Hz) .
MS (E S I ) m/z : 2 13 (M + H) +. [参考例 486] 2'—メチルー [1， 1'ービフエニル] 一 4—カルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000542_0001
参考例 485で得た化合物 （ 1. 42 g ) をメ夕ノ一ルに懸濁し、 この懸濁液 に塩化チォニル （1ml ) を加えて 2時間加熱還流した。 室温まで放置した後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （100m l ) および塩化メチレン （1 00ml) を加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧 下溶媒留去して標題化合物 （1. 51 g) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 26 (3Η, s ) , 3. 94 (3H， s) ， 7. 20 - 7. 35 (4H, m) ， 7. 40 (2H， +d, J = 7. 8Hz) , 8. 08 (2H， d, J = 7. 8Hz) .
MS (ES I) mZz : 227 (M + H) +.
[参考例 487] 2' - [ (ジメチルァミノ) メチル] - [1, ーピフエ ニル] —4—カルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000542_0002
参考例 486で得た化合物 （663mg) を 1, 2—ジクロロェ夕ン （30m 1 ) に溶解し、 この溶液に N—プロモコハク酸イミド （521mg) および 2, 2'—ァゾビスイソプチロニトリル （48. lmg) を加えて 1時間加熱還流し た。 反応終了後、 混合物を 0°Cまで冷却しジメチルァミン （40%水溶液， 0. 99m l ) を加えて室温で 3日間撹拌した。 この混合物に水 （100ml) およ び塩化メチレン （100m) を加えて分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ メタノール：塩化メチレン = 1 : 25) で精製し標題化合物 （607mg) を無 色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 13 (6 H, s) , 3. 3 1 (2H, s) , 3. 95 (3Η, s) , 7. 23 ( 1 H， dd， J = 7. 4, 1. 5Hz) , 7. 31 (1H， d t, J = 1. 5， 7. 4Hz) , 7. 37 ( 1 H， .d t , J = 1. 5, 7. 4H z) , 7. 46 (2H, d, J = 8. 2Hz) , 7. 52 ( 1 H, dd, J = 7. 4, 1. 5Hz) , 8. 07 (2H, d, J = 8. 2Hz) .
MS (ES I) m/z : 270 (M + H) +.
[参考例 488] 2' - [ (ジメチルァミノ) メチル] - [1, ービフエ ニル] 一 4一力ルボン酸 リチウム塩 .
Figure imgf000543_0001
参考例 322と同様の方法で参考例 487で得た化合物から標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-cl6) δ 2. 06 (6Η, s) , 3. 29 (2H, s ) , 7. 20 - 7. 38 (5Η, m) , 7. 49 ( 1 Η, d, J = 7. 3Hz) , 7. 88 (2Η, cl, J = 8. 0) .
MS (ES I) m/z ： 256 (M - L i + 2 H) +·
[参考例 489] 4— [4 - (メトキシカルポニル） フエニル] 一 2 _メチルー 1一ピリジン N—ォキシド
Figure imgf000544_0001
参考例 239に記載されている方法で、 4一 （2—メチルピリジン一 4—ィル ) 安息香酸 メチル エステル （特開 2000- 143623) から標題化合物 を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 60 (3 Η, s) , 3. 96 (3H, s) , 7. 42 (1H， d d， J = 6. 8, 2. 7Hz) , 7. 53 ( 1 H, d, J = 2. 7Hz) , 7. 66 (2H, d， J = 8. 2Hz) , 8. 14 ( 2 H, d， J = 8. 2Hz) ， 8. 3
3 (1 H, d, J = 6. 8Hz) .
MS (FAB) mZz : 244 (M + H) +.
[参考例 490] 4- {2- [ (ァセチルォキシ） メチル] ピリジン一 4—ィル } 安息香酸 メチル エステル
Figure imgf000544_0002
参考例 489で得た化合物 （98 Omg) の無水酢酸 （25m l) 溶液を 13 0°Cにて 30分間撹拌した。 90°Cまで冷却後、 メタノール （50m l ) を加え 1時間撹拌した。 反応液に塩化メチレン （50ml) および飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （150m l) を加えた後、 反応液が塩基性になるまで固体の炭酸水 素ナトリウムを加えた。 3時間撹拌後、 分液し、 水層を塩化メチレン （2X 50 m l ) で抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒 を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレ ン： メタノール =40 ： 1→10 ： 1) を用いて精製後、 さらにシリカゲルを担 体とする中圧力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル = 2 ： 1→1 ： 1) を用いて精製し、 標題化合物 （749mg) を白色固体として 得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 19 (3Η, s ) , 3. 96 (3H, s) ， 5. 29 (2H, s ) , 7. 47 ( 1 Η, d d, J = 5. 1, 1. 7H z) , 7. 57 - 7. 60 (lH， m) ， 7. 70 (2H, d, J = 8'. 5Hz) , 8. 1 5 (2H, d, J = 8. 5Hz) ， 8. 68 ( 1 H, d, J = 5. 1Hz) . M S (ES I) m/z : 286 (M + H) +.
[参考例 491] 4一 (2— { [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] メ チル } ピリジン—4—ィル) 安息香酸 メチル エステル
Figure imgf000545_0001
参考例 490で得た化合物 （532 mg) のテトラヒドロフラン （4. Om l ) 溶液に水 （1. Om l) および水酸化リチウム （137mg) を室温にて加え た。 24時間撹拌後、 減圧下テトラヒドロフランを留去し、 水 （4. Oml ) お よび 1規定塩酸 （5. 65m l ) を加えた。 生じた固体を濾取後、 水で洗浄、 乾 燥し白色固体 （400mg) を得た。 この固体の一部 （272 mg) をテトラヒ ドロフラン （10m l) に懸濁させ、 メタノール （2. Om l) およびトリメチ ルシリルジァゾメタン （2. 0Mへキサン溶液， 890 1) を室温にて加えた。 1時間撹拌後、 反応液を減圧下濃縮した。 得られた固体の塩化メチレン （10m 1 ) 溶液に酢酸 ェチル エステル （5. 0m l ) 、 トリメチルアミ
ン 塩酸塩 （12mg) 、 塩化メタンスルホニル （140 1) 、 およびトリエ チルァミン （252 l) を室温にて加えた。 3時間撹拌後、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液 （20ml) および塩化メチレン （20m l) を加え分液し、 水層 を塩化メチレン ( 2 X 1 5 m 1 ) で抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた赤紫色オイル状物質の N, N— ジメチルホルムアミド (5. Om l ) 溶液にアジ化ナトリウム ( 155 m g ) を 室温にて加えた。 1時間撹拌後、 水 （100ml) および塩化メチレン （30m
5
1) を加え分液し、 水層を塩化メチレン 4 4 ( 3 X 20 m 1 ) で抽出した。 有機層を 合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ジォキサン （5. Om l) を加え、 減圧 下、 約 5mlまで濃縮した。 得られた茶色の溶液にテトラヒドロフラン （5. 0 ml) 、 ジ— t e r t一プチルジカルボナート （40 Omg) 、 および 10 %パ ラジウム一炭素 （10 Omg) を加え、 水素雰囲気下、 室温にて 14時間撹拌し た。 反応液を濾過後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （塩化メチレン：アセトン =20 ： 1) を用いて精製し、 標題化合物
(27 Omg) を淡黄色オイル状物質として得た。
Ή-NM (CDC 13) (5 : 1. 48 (9H, s) , 3. 96 (3H， s) , 4. 52 (2Η, cl， J = 5. 4Hz) , 4. 94 (0. 5 H, b r . s) , 5. 59 (0. 5H, b r . s) , 7. 42 ( 1 H, d d， J = 5. 1, 1. 7Hz ) , 7. 51 ( 1 H, b r. s) ， 7. 69 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 15 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 61 (1H, d, J = 5. 1Hz) . MS (ES I) m/z : 343 (M + H)
[参考例 492] 1 - (フエニルスルホニル) ピぺリジン一 4 _カルボン酸 X チル エステル
Figure imgf000547_0001
イソ二ペコチン酸 ェチル エステル （1. 08m l ) のテトラヒドロフラン (1 0m l) 溶液にトリェチルァミン （1. 40m l ) を加え、 0°Cでさらに ベンゼンスルホニルクロリ ド （1. 02m l ) を加え室温で 2 1時間攪拌した。 氷を加え 1 0分間攪拌後、 酢酸 ェチル エステル、 0. 5規定塩酸を加え二層 とした。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。 残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1→2 ： 1) で精 製し、 標題化合物 （1. 66 g) を白色固体として得た。
Ή-NMR (CD C 13) <5 : 1. 2 1 (3H, t , 1 = 7. 1Hz) , 1. 7 6 - 1. 87 (2Η, m) , 1. 92 - 2. 0 1 (2H， m) ， 2. 20— 2. 29 (l H， m) , 2. 49 (2H, d t， J = 2. 9, 1 1. 4Hz) , 3. 59 - 3. 67 (2H, m) , 4. 1 0 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 7. 5 1— 7. 63 (3H, m) , 7. 74- 7. 78 (2H, m) .
MS (ES I) m/z : 298 (M + H) +·
[参考例 493] 1一 (フエニルスルホニル) ピぺリジン一 4 _カルボン酸
Figure imgf000547_0002
参考例 274と同様の方法で、 参考例 492で得た化合物から標題化合物を得 Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 74 - 1. 90 (2H， m) 04 (2H， m) , 2. 23 - 2. 33 (1 H, m) , 2. 3
H, m) , 3. 58 - 3. 72 (2H, m) , 7. 48- 7.
7. 67— 7. 80 (2H, m) .
MS (E S I ) m/z : 27 0 (M + H) +.
[参考例 494] 1一 (4一フルォ口べンゾィル) ピぺリジン- ェチル エステル
Figure imgf000548_0001
参考例 492と同様な方法で、 イソ二ペコチン酸 ェチル エステルと p—フ ルォ口べンゾイルクロリドから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 27 (3 Η, t, J = 7. 1Hz) , 1. 6 0-2. 1 0 (4Η, b r ) , 2. 54- 2. 62 ( 1 H, m) , 2. 95— 3. 1 3 (2 H, m) , 3. 5 5 - 3. 90 ( 1 H, b r) , 4. 1 6 (2 H, q, J = 7. 1Hz) ， 4. 30 -4. 70 ( 1 H, b r ) , 7. 09 (2 H, t , J = 8. 8Hz) , 7. 41 (2H, d el, J = 8. 8, 5. 4Hz) .
MS (E S I ) m/z : 280 (M + H).
[参考例 495] 1― (4一フルォ口べンゾィル) ピぺリジン一 4一力ルボン酸
Figure imgf000549_0001
参考例 274と同様の方法で、 参考例 494で得た化合物から標題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 60 - 2. 20 (4H, b r) , 2. 57 - 2. 68 (1H, m) , 2. 98 - 3. 20 (2H， m) ， 3. 55-4. 00
( 1 H, b r) , 4. 25 -4. 65 (1H, b r ) , 7. 09 (2H, f , J =8. 5Hz) , 7. 40 (2H, dd, J = 8. 5， 5. 4Hz) .
MS (E S I ) m/z : 252 (M + H) +.
[参考例 496] 4— （ピロリジン一 1一^ fルカルポニル） 安息香酸 メチル エステル
Figure imgf000549_0002
参考例 492と同様な方法で、 ピロリジンとテレフタル酸 モノメチルクロリ ドから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 85— 1. 93 (2 H, m) , 1. 94- 2 01 (2H, m) , 3. 38 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 3. 66 (2H, t , J = 6. 6Hz) , 3. 94 (3 H, s ) , 7. 57 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 8. 07 (2H, d, J = 8. 6Hz) .
MS (ES I) m/z ： 234 (M + H) +· . [参考例 497] 4— （ピロリジン一 1 _ィルカルボニル） 安息香酸
Figure imgf000550_0001
参考例 274と同様の方法で、 参考例 496で得た化合物から標題化合物を得 た。
5
Ή-NMR (CDC 13) — 82. 03 (4H， m) , 3. 43 (2
H, t , J = 6. 6Hz) ， 3. 67 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 7. 6 1
(2H, d, J = 8. 6Hz) ， 8. 14 (2H, d, J = 8. 6Hz) .
MS (ES I) m/z : 220 (M + H) +.
[参考例 498] 4— (ピロリジン— 1 _ィルメチル） 安息香酸 メチル エス テル
Figure imgf000550_0002
参考例 496で得た化合物を、 参考例 212と同様に処理し、 標題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 75— 1. 84 (4Η, m) , 2. 47- 2. 56 (4H, m) , 3. 37 (2H, s) , 3. 90 (3 Η, s) , 7. 41 ( 2Η, d, J = 8. 3Hz) , 7. 98 (2Η, d, J = 8. 3Hz) .
MS (ES I) m/z : 220 (M + H) +.
[参考例 499] (I S, 2 R, 4 S) - 2 - [ ( t e r t—ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] -4- [ (メチルァミノ) 力ルポニル] シクロへキシルカルバミン 酸 9 H—フルオレン— 9ーィルメチル エステル
Figure imgf000551_0001
参考例 436で得た化合物 （823mg) のメタノール （20m l) 溶液に 1 0%パラジウム炭素触媒 （1 17mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 3時間攪拌 した。 触媒をグラスフィルタ一でろ別し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた無色の 粘性オイル (622mg) の 1, 2ージメトキシェタン ( 1 5m l ) 溶液に、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5m l) 、 水 (2m l ) 、 フルオレン一 9—ィル メチル スクシンィミジルカルボナ一ト （867mg) を加え、 室温で 13時間 攪拌した。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 水を加え二層とした。 有 機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し減圧濃 縮した。 残さを酢酸 ェチル エステルを加えスラリー洗浄後、 白色粉末をろ取 した。 また、 母液を減圧濃縮後、 ジェチルェ一テルでスラリー洗浄し、 白色粉末 をろ取した。 ろ取した粉末を酢酸 ェチル エステルに溶解後、 混合し減圧下溶 媒を留去、 真空ポンプで乾燥し、 標題化合物 （939mg) を白色粉末として得 た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 46 (9Η, b r . s ) , 1. 60— 1. Ί 4 (1Η, m) ， l. 78 - 1. 92 (2Η, m) , 1. 92— 2. 07 (2Η, m) , 2. 10-2. 26 ( 1 Η, m) , 2. 8 1 (3Η, d, J =4. 9Hz ) ， 3. 62 - 3. 77 (1 H, b r) ， 3. 85— 4. 63 (5H, m) , 5. 30 - 5. 67 (2H, b r) ， 7. 24— 7. 33 (2H, m) ， 7. 3 9 ( 2H, t , J = 7. 6Hz) , 7. 58 (2H, b r . d, J -7. 1Hz) , 7. 76 (2H， d, J = 7. 6Hz) .
MS (ES I) m/z ： 394 (M— C〇〇 t B u) +.
[参考例 5 00] (I S, 2 R, 4 S) - 2 - [ ( t e r t—ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] 一 4一 [ (メチルァミノ) カルボチオイル] シクロへキシルカルバ ミン酸 9 H—フルオレン— 9ーィルメチル エステル
Figure imgf000552_0001
参考例 443と同様の方法で、 参考例 499で得た化合物から標題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC 】 3) 6 : 1. 46 (9H， b r . s) , 1. 55一 2. 1
0 (6 H, m) , 2. 45 - 2. 72 ( 1 H, b r ) ， 3. 1 7 (3H, d, J
=4. 4Hz) , 3. 65 - 3. 7 7 ( 1 H, b r ) ， 3. 78 - 3. 88 (0.
5H, m) , 4. 00— 4. 6 5 (4H, b r) , 4. 7 5 - 5. 25 (0. 5
H, b r) , 5. 30— 5. 60 (0. 5H, b r ) , 6. 85- 7. 00 (0.
5H, b r ) , 7. 25 - 7. 34 (2H, m) ， 7. 39 (2H, t ， J = =7.
6Hz) , 7. 42 - 7. 53 (0. 5H, b r) , 7 . 5 8 (2H, b r . d,
J = 6. 6Hz) , 7. 75 (2H， d, J = 7. 6Hz) , 7. 80一 7. 9
0 (0. 5H, b r) . MS (ES I ) m/z : 410 (M—C〇〇 t B u) +.
[参考例 501] (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— （ {2— [ (5—クロ口ピリジン 一 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソァセテル） ァミノ） — 5— [ (メチルァミノ ) カルポチオイル] シクロへキシルカルパミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000553_0001
参考例 444に記載された方法と同様にして、 参考例 500で得た化合物から 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9Η, s) , 1. 50— 1. 70 ( 1 H, m) , 1. 80-2. 16 (5H， m) ， 2. 60 - 2. 75 (1 H， b r ) , 3. 19 (3H, d, J =4. 9Hz) , 3. 94-4. 05 ( 1 H, b r ) , 4, 10-4. 28 (
lH'. b r) , 4. 80 - 5. 00 (0. 8H, b r) ， 5. 75— 5. 90 ( 0. 2 H, b r) ， 7. 40 - 7. 55 (1H, b r) , 7. 68 (1 H, d d J = 8. 8, 2. 2Hz) , 7. 96— 8. 07 (1 H, b r) , 8. 17 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 30 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 9. 76 (1H, s) .
MS (ES I) mZz : 414 (M_'Bu+H) +· ' [参考例 502] 2, 2—ジクロロ— N— (5—クロ口ピリミジン一 2—ィル） ァセトアミド
Figure imgf000554_0001
2—ァミノ一 5_クロ口ピリミジン (1. 30 g) の N, N—ジメチルホルム アミ ド （30m l) 溶液に、 ジクロロアセチルクロリ ド （1. 44m l) 、 炭酸 水素ナトリウム （1. 26 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下に 留去し、 残渣に塩化メチレン、 水を加えて分液した。 水層から塩化メチレンで抽 出し、 有機層を合わせて水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下 に留去した。 残渣をシリカゲルを担体とするフラッシュカラムクロマトグラフィ ― (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製した。 得られた白色個体をへキサン ージェチルエーテル （4 : 1) の混合溶媒でスラリー洗浄後、 ろ取し、 標題化合 物 （1. 24g) を白色固体として得た。
'Η - NMR (CDC 13) <5 : 6. 43 ( 1 Η, b r . s) , 8. 65 (2 Η, s) , 9. 07 (1 Η, b r . s) .
MS (ES I) m/z ： 240 (M + H) +.
[参考例 503] ( 1 R, 2 S, 5 S) 一 2— ( {2— [ (5_クロ口ピリミジ ンー 2一ィル) ァミノ] 一 2一ォキソエタンチオイル } ァミノ） 一 5— [ (ジメ チルァミノ） カルボニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル ェ ステル
Figure imgf000555_0001
参考例 144で得た化合物 （8. 03 g) 、 参考例 502で得た化合物 （6. 76 g) 、 硫黄 （947mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （90ml) に 加え、 120°Cに加熱し、 混合物にジイソプロピルェチルァミン （9. 57m l ) を加えて同温で 10分攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に塩化メチレン を加え、 不溶物をセライトろ過して除去した。 ろ液に水を加えて分液し、 有機層 を水で洗浄した。 シリカゲルを担体とするフラッシュカラムクロマトグラフィー
(塩化メチレン：メタノール = 19 ： 1) を通して得た租精製物を塩化メチレン に溶かし、 へキサンを加えて固体をろ取し、 標題化合物 （940mg) を淡黄色 固体として得た。 また、 ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 N, N—ジメチルホルムアミドを含む標題化合物 （940mg) を淡茶色固体と して得た。
Ή-NMR (DMS 0) δ ： 1. 28 - 2. 22 (15H， m) , 2. 7 1 ( 1H， b
r . s) , 2. 96 (3H， s) , 3. 07 (3H， s) , 4. 25— 4. 42 (2H， m) ， 8. 62 (2H, s) , 9. 88 (1 H, b r . s) , 10. 8 9 (1H, s) .
[参考例 504] 2—クロロー N— （4—クロ口— 3 _ニトロフエニル） ァセト アミド 03016783
Figure imgf000556_0001
参考例 502の方法と同様にして、 4—クロ口一 3—二トロア二リンとクロ口 ァセチルクロリ ドから標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 4. 23 ( 2 Η, s) , 7. 54 ( 1 H, d, J =8. 8Hz) ， 7. 74 (1H， d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 22
(1H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 39 (1H, b r. s) .
[参考例 50 5] (1 R， 2 S, 5 S) 一 2— { [2 - (4一クロ口 _ 3—ニト ロア二リノ） 一 2—ォキソエタンチオイル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ ) カルボニル] シク口へキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000556_0002
参考例 504で得た化合物 （498mg) の N, N—ジメチルホルムアミド （ 4m l ) 溶液に、 硫黄 （1 28mg) 、 トリェチルァミン （ 833 1 ) を加え て室温で 1時間攪拌した。 反応液に、 参考例 144で得た化合物 （57 lmg) 、 3 - (3—ジメチルァミノプロピル） — 1一ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （7 67mg) を加えて、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に塩化 2003/016783 メチレン -、、 水水をを加加ええてて分分液液しし、、 水水層層かからら塩塩化化メメチチレレンンでで抽抽出出ししたた。。 有有機機層層をを合合わわ せせてて水水でで洗洗浄浄しし、、 無無水水硫硫酸酸ナナトトリリウウムムでで乾乾燥燥しし、、 溶溶媒媒をを減減圧圧下下にに留留去去ししたた。。 シシリリ 力力ゲゲルルをを担担体体ととすするるフフララッッシシュュカカララムムククロロママトトググララフフィィーー （（酢酢酸酸 ェェチチルル エエスス テテルル）） でで精精製製しし、、 標標題題化化合合物物 （（668888mmgg)) をを黄黄色色固固体体ととししてて得得たた。。 ''ΗΗ—— NNMM RR ((CCDD CC 1133)) ((55 :: 11.. 4477 ((99HH，， mm)) ,, 11.. 4488 -- 11.. 5599 (( 11 HH,, mm)) ,, 11.. 7722—— 11.. 8811 ((11HH,, mm)) ，， 11.. 8866—— 11.. 9955 ((22 HH,, mm)) ,, 22.. 0044 ((11 HH,, bb rr .. ss)) ，， 22.. 2233 ((11HH，， bb rr .. ss)) ，， 22.. 6699 ((11HH,, bb rr.. ss )) ,, 22.. 9966 ((33HH，， ss )) ,, 33.. 0099 ((33 HH,, ss)) ，， 44.. 3344--44.. 3399 ((22HH,, mm)) ,, 44.. 7788 ((11HH,, bb rr.. ss)) ,, 77.. 5522 ((11 HH,, dd，， JJ == 88.. 66HHzz)) ，， 77.. 6699 ((11 HH,, dd,, JJ == 88.. 66HHzz)) ,, 88.. 3399 (( 11 HH,, bb rr.. ss)) ,, 99.. 99 55 ((11HH,, bb rr.. ss)) ，， 1100.. 3377 ((11HH,, ss)) ..
MMSS ((EESS II)) mm//zz :: 552288 ((MM ++ HH))
[[参参考考例例 550066]] ((11 SS,, 33 RR，， 44 SS)) —— 33—— [[ (( tt ee rr tt——ブブトトキキシシカカルルポポ二二 ルル）） ァァミミノノ]] ——44一一 {{ [[ ((77——ククロロ口口シシンンノノリリンンーー 33——ィィルル)) 力力ルルポポニニルル]] アアミミ
Figure imgf000557_0001
エエスステテルル
Figure imgf000557_0002
参考例 97と同様にして、 参考例 96で得た化合物と参考例 298で得た化合 物を縮合し、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (3H， t , J = 7. 2Hz) , 1. 3 6 (9H， s) ， 1. 53-2. 16 (6H, m) , 2. 48 (1H， b r. s ) , 4. 1 7 (2H, q, 1 = 7. 2Hz) , 4. 30 -4. 3 5 (2H， m) 4. 8 6 ( 1 H, b r. s) ， 7. 78 (1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz ) , 7. 97 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8, 59 - 8. 6 0 (1 H, m) 8.. 64 ( 1 H, d， J = 8. 6Hz) , 8. 73 (1H， s) .
MS (E S I) m/z : 477 (M + H) +.
[参考例 507] (1 S， 3 R, 4 S) — 3— [ ( t e r t—ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] _4一 { [ (7—クロ口シンノリン— 3—ィル） カルボチオイル] アミノ} シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000558_0001
参考例 443と同様の方法で、 参考例 506で得た化合物から標題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 ： 1. 28 (3H, t , 1 = 7. 1Hz) , 1. 3 7 (9 H, b r. s) ， 1. 5 9 - 2. 26 (6H， m) , 2. 49 ( 1 H, b r . s ) , 4. 1 7 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 4. 54 ( 1 H, b r. s ) , 4. 83 -4. 87 (2H, m) ， 7. 76 ( 1 H, cl d, J = 8. 7, 1. 8Hz) , 7. 97 (1H, d， J = 8. 7Hz) , 8. 57 (1H, s) , 9. 20 (1H, s) ， 1 0. 64 (1H, b r . s) .
MS (ES I) m/z ： 493 (M + H) +·
[参考例 508] (1 R, 2 S, 5 S) - 2 - { [ ( 7—クロ口シンノリン一 3 一ィル） カルポチオイル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シ ン趣 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000559_0001
参考例 251と同様の方法で、 参考例 507で得た化合物を加水分解して得ら れたカルボン酸とジメチルァミン 塩酸塩を縮合して標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 37 (9Η, b r . s) , 1. 66 (1Η, b r . s) ， 1. 82 - 2. 05 (4H, m) ， 2. 29— 2. 32 (lH， m ) , 2. 76 (1H， b r . s ) , 2. 97 (3H, s) , 3. 09 (3H, s ) , 4. 56 -4. 59 (1H, m) ， 4. 90 (2H, b r . s) , 7. 75
(1H, dd, J = 8. 7, 2. 0Hz) , 7. 97 (1H， d, J = 8. 7H z) , 8. 56 (1H, s) , 9. 19 ( 1 H, b r . s) , 10. 60 (1H, d, J = 7. 8Hz) .
MS (ES I) m/z : 492 (M + H) +.
[参考例 509] (I S, 3 R, 4 S) 一 3—アミノー 4— { [ (7—クロロシ ンノリン一 3—ィル） カルボチオイル] アミノ} 一 N, N—ジメチルシクロへキ サン力ルポキサミド
Figure imgf000560_0001
参考例 325に記載された方法と同様にして、 参考例 508で得た化合物より 標題化合物を得た。
MS (ES I) m/z : 392 (M + H) +.
[参考例 510] (1 R, 2 S, 5 S) — 2— ( { [ (4—クロ口べンゾィル） ァミノ] 力ルポ二ル} ァミノ） -5 - [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロ へキシルカルバミン酸 t e r t―ブチル エステル
Figure imgf000560_0002
p—クロ口べンズアミド （31 lmg) のジクロロェタン （20m 1 ) 溶液に、 オギザリルクロリド （435 / l) を加え、 3時間加熱還流した。 溶媒を減圧下 に留去し、 残渣のァセトニトリル （10m l) 溶液を参考例 144で得た化合物 (57 lmg) のァセトニトリル （2 Oml) 溶液に滴下し、 室温で 10分攪拌 した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣にエーテルを加えて固体をろ取し、 標題化合 物 （678mg) を白色固体として得た。 'H— NMR (CDC 13) (5 : 1. 4 2 (9H, s) , 1. 52-2. 0 1 (6H, m) , 2. 68 (1H, b r . s ) , 2. 9 5 (3H, s) , 3. 08 (3H, s) ， 3. 9 5 (1H, b r . s
) , 4. 29 ( 1H, b r. s) , 4. 84 (1H， b r s) , 7. 41 (2 H， d， J = 8. 3Hz) , 7. 8 8 (2H, b r. s) 8. 9 2 ( 1 H, d J = 7. 6Hz) , 9. 78 (1H, s) . ·
MS (ES I) m/z : 489 (M + Na) +.
[参考例 5 1 1] (I S, 3 R, 4 S) ― 3—アミノー 4 ( { [ (4一クロ口 ベンゾィル) ァミノ] 力ルポ二ル]: ァミノ） -N, N- 力ルポキサミド
Figure imgf000561_0001
参考例 325に記載された方法と同様にして、 参考例 5 1 0で得た化合物より 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ： 1. 5 1 (2Η, b r. s) , 1. 67— 1. 9 6 (6 H, m) , 2. 90 (1Η, b r . s) ， 2. 95 (3H, s) ， 3. 0 8 (3H， s) , 3. 44 (1H, b r. s) , 3. 93 (1 H, b r . s) ， 7. 47 (2H， d， J = 8. 5Hz) , 7. 86 (2H, d, J = 8. 5Hz ) , 8. 85 (1H, b r. s) , 8. 93 (1 H, d, 1 = 7. 3Hz) . MS (ES I) m/z : 367 (M + H) +.
[参考例 512] (E) —3— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 2—ァクリ ル酸 メチル エステル
Figure imgf000562_0001
水素化ナトリウム （60%オイル， 580mg) をテトラヒドロフラン （30 m l ) に懸濁させた溶液に、 — 30°Cにて 2— （ジメトキシホスホリル） 酢酸 メチル エステル （2. 35m 1 ) のテトラヒドロフラン （3 Om 1 ) 溶液を滴 下した。 同温にて 30分間撹拌後、 テトラヒドロフラン （10m l) および 5— クロ口ピリジン一 2 _カルボキシアルデヒド （J. Me d. Ch em. 1970 年， 13卷， 1 124頁） （1. 96 g) のテトラヒドロフラン （15m 1 ) 溶 液を加えた。 1時間をかけて徐々に室温まで昇温した後、 水 （100m l) およ びジェチルエーテル (50m l) を加え分液し、 水層をジェチルェ一テル (50 ml ) で抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水 （50m l ) で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた白色固体にへキサン （
30m l) を加え 30分間撹拌後、 濾取し、 標題化合物 （1. 89 g) を白色固 体として得た。
Ή-NMR (CD C 13) δ : 3. 82 (3H, s) , 6. 91 (1H, d d， J = 15. 7, 0. 9Hz) , 7. 36 (1H, cl , J = 8. 3Hz) , 7. 6
4 ( 1 H, d, J = 1 5. 7Hz) , 7. 68 (1H， dd d， J = 8. 3, 2. 4， 0. 9Hz) , 8. 59 (1H, d, J = 2. 4Hz) .
MS (ES I) m/z : 197 (M4) .
• [参考例 513] (1 R， 2 S, 5 S) —2— { [ (E) — 3— （5—クロロピ リジン—2 _ィル) ァクリロイル] アミノ} - 5- [ (ジメチルァミノ) 力ルポ ニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t -ブチル エステル
Figure imgf000563_0001
参考例 97と同様な方法で、 参考例 512で得た化合物で得た化合物を加水分 解して得られたカルボン酸のリチウム塩と参考例 144で得た化合物を縮合し、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CD C 13) (5 : 1. 47 (9H, s) , 1. 65 - 1. 88 (3 H, m) , 1. 88 - 2. 00 (2Η, m) , 2. 05 - 2. 22 ( 1 H, m) ， 2. 65 ( 1 H, b r . s ) , 2. 94 (3H, s ) , 3. 05 (3 H, s ) , 4. 05 (1 H, b r. s) , 4. 10— 4. 18 (1H, m) , 4. 78 (1 H， b r. s) , 6. 71 (1 H, b r. s) , 6. 89 (1H, d, J = 15. 4Hz) , 7. 30 ( 1 H, d， J = 8. 3H z) , 7. 54 ( 1 H, d, J = 15. 4Hz) ， 7. 65 (1 H, d d， J = 8. 3， 2. 4Hz) , 8. 53
( 1 H, d, J = 2. 4Hz) .
MS (ES I) m/z : 451 (M + H) +.
[参考例 514] 3— （4—クロ口フエ二ル） — 2—フルオロー 3—ヒドロキシ プロピオン酸. ェチル エステル o
4一クロ口べンズアルデヒド （141mg) のベンゼン （20m l) 溶液に、 亜鉛粉末 （1. 96 g) を加え、 加熱還流しつつ触媒量のヨウ素を加えた。 ここ に、 ブロモフルォロ酢酸 ェチル エステル （185mg) のベンゼン溶液 （2. 5m l) を滴下し、 2. 5時間攪拌した。 反応液を氷冷し、 1規定塩酸 （12. 5m l ) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 水、 酢酸 ェチル エステルを加 えて分液し、 水層から酢酸 ェチル エステルで抽出した。 有機層を合わせて無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣を分取用薄層クロマ トグラフィ一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1) で精製し、 ジァス テレオマー混合物の標題化合物 （1 17mg) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CD C 13) (5 : 1. 16— 1. 24 (3H， m) ， 3. 35 (1 H, b r . d, J = 51. 9Hz) , 4. 15-4. 25 (2H, m) , 4. 8 9-5. 1 1 ( 2 H, m) , 7. 31 -7. 33 (4H, m) .
MS (E I) m/z ： 246 (M+) .
[参考例 515] (Z) - 3 - (4—クロ口フエニル） —2—フルォロアクリル 酸 ェチル エステル
Figure imgf000564_0001
参考例 514で得た化合物 （51mg) の塩化メチレン （1. 0ml) 溶液に、 ピリジン （I O O I) を加え、 0°Cに冷却し、 塩化チォニル （20 1) を加 え、 0°Cで 20分攪拌した。 1規定塩酸水溶液と酢酸 ェチル エステルを加え て分液し、 水層から酢酸 ェチル エステルで抽出した。 有機層を合わせて無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣を塩化メチレン （2m
1 ) に溶かし、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェン （3 4 1 ) を加え、 室温で 3. 5時間攪拌した。 1規定塩酸、 塩化メチレンを加え て分液し、 水層から塩化メチレンで抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー
(へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1) で精製し、 標題化合物 （22m g) を淡黄色固体として得た。
Ή-NMR ( C D C 13) δ ： 1. 38 (3H， t, J = 7. 2Hz) , 4. 3 5 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 6. 87 ( 1 H, d, J = 34. 9Hz) , 7. 37 (2H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 57 (2H， d， J = 8. 3Hz ) .
[参考例 516] (Z) - 3 - (4一クロ口フエニル） 一 2—フルォロアクリル 酸
Figure imgf000565_0001
参考例 274と同様の方法で、 参考例 515で得た化合物から標題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMS〇_d6) δ ： 7. 06 (1H, d, J = 36. 4Hz) , 7. 52 (2 H, d, J = 8. 2Hz) , 7. 72 (2H, d， J = 8. 2Hz ) ·
MS (ES I - ne g a t i v e) m/z ： 198 (M— H) -.
[参考例 517] (I S, 2 R, 4 S) - 2 - [ ( t e r t—ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] 一 4一 [ (ジメチルァミノ) カルボニル] シク ΰへキシルカルバミ ン酸 2, 2， 2—トリクロ口ェチル エステル
Figure imgf000566_0001
参考例 144で得た化合物 （10. 0 g) のピリジン （175m l) 溶液に、 2, 2, 2—トリクロ口ェチル クロ口ホルメート (10. 6m l) を滴下し、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 塩化メチレン、 0. 5規定塩酸水 溶液を加えて分液し、 得られた有機層を 0. 5規定塩酸水溶液で 2回洗浄し、 次 いで飽和食塩水で 1回洗净した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下に 留去した。 残渣を少量の塩化メチレンに溶かし、 へキサンを加えて固体をろ取し た。 これをジェチルエーテルでスラリー洗浄し、 標題化合物 （13. 6 g) を白 色固体として得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 1. 46 (9H, s) , 1. 62 - 1. 97 (6 H, m) , 2. 67 (1 H, b r . s) , 2. 94 (3H, s) , 3. 05 (3 H, s) , 3. 71 -3. 76 (1H, m) , 4. 16 ( 1 H, b r . s) , 4. 64-4. 86 (3H, m) ， 5. 62 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) .
MS (ES I) m/z : 460 (M + H) +.
[参考例 518] (I S, 2R， 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ） カルボニル ] -2- { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ [1, 3] チアゾロ
[5， 4- c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシルカル バミン酸 2, 2, 2—トリクロ口ェチル エステル
Figure imgf000567_0001
参考例 2 5 2に記載された方法と同様にして、 参考例 5 1 7で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 1 0で得た化合物と縮合し、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 13) 5 : 1. 5 3 - 2. 1 7 (6H, m) , 2. 5 2 (3 H， s ) , 2. 74 - 2. 9 3 (8H， m) , 3. 0 3 (3H, s) , 3. 7 2
(2H, b r . s) , 3. 8 3— 3. 9 0 (1 H, m) , 4. 6 2 -4. 7 9 . ( 3H, m) , 5. 6 5 ( 1 H, b r . d, J = 6. 8Hz) , 7. 3 6 ( 1 H, b r . d, J = 8. 5Hz) .
MS (ES I ) m/z : 5 40 (M + H) +.
[参考例 5 1 9] (I S, 2 R, 4 S) — 4一 [ (ジメチルァミノ） カルポニル ] - 2 - { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ [ 1， 3] チアゾロ
[5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシルカル バミン酸 t e r t _ブチル エステル
Figure imgf000568_0001
参考例 5 1 8で得た化合物 （ 5. 01 g) をエタノール （1 00m l) 、 水 （ 5m l ) の混合溶媒に溶かし、 亜鉛 （6. 06 g) 、 塩化アンモニゥム （2. 4 8 g) を加え、 40°Cで 4. 5時間攪拌した。 亜鉛をセライトを用いてろ去し、 ろ液に炭酸水素ナトリウム （7. 7 8 g) 、 ジ一 t e r t—プチル ジカルボナ —ト （6. 08 g) を加え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣 に塩化メチレン、 水を加えて分液し、 水層から塩化メチレンで 2回抽出した。 有 機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去し、 残渣をシ リカゲルを担体と.するフラッシュカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル ェ ステル： メタノール =7 ： 3) で精製した。 これを分取用リサイクル HP LC ( 日本分析工業 LC 908— C 60, カラム： JAI GEL 1H— 40および 2 H— 40使用、 溶媒： クロ口ホルム） で精製し、 標題化合物 （2. 30 g) を淡 黄色固体として得た。
Ή-NMR (CD C 13) δ ： 1. 43 (9Η, s) , 1. 48 - 2. 07 (6 H, m〉 ， 2. 52 (3H, s) ， 2. 70 - 2. 96 (8H, m) , 3. 00
(3 Η, s) , 3. 68 - 3. 77 (3Η, m) , 4. 57— 4. 60 ( 1 Η, ηι) , 4. 94 (ΙΗ, b r . s) , 7. 33 ( 1 Η, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 466 (M + H) +.
[参考例 520] 2, 2—ジクロロ— N_ (5 _クロ口ピリジン一 2—ィル) 7 セタミド
Figure imgf000569_0001
参考例 457に記載された方法と同様にして、 2—アミノー 5 _クロ口ピリジ ンより標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 6. 06 ( 1 Η, s) , 7. 73 (1 H, cl d, J = 8. 8, 2. 4H z) ， 8. 1 5 (1 H, dd, J = 9. 0, 0. 5Hz) 8. 30 (1H， d d, J = 2. 5， 0. 5Hz) , 8. 78 ( 1 H, s ) . U S (ES I) m/z : 239 (M + H) +.
[参考例 52 1] (1 R, .2 S, 5 S) — 2— ( { 2 - [ (5—クロ口ピリジン —2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソエタンチオイル) ァミノ） 一 5— [ (メチル ァミノ） 力ルポニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t -ブチル エステ ル
Figure imgf000569_0002
参考例 436で得た化合物 （1. O l g) のメタノール （50m l ) 溶 ¾に 1 0%パラジウム炭素触媒 （0. 3 5 g) を加え、 水素雰囲気下室温にて 16時間 撹拌した。 触媒を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣を N， N—ジメチルホル ムアミド （5. Om l ) に溶解し、 参考例 520で得た化合物 （60 Omg) , ジイソプロピルェチルァミン （5. Om l ) , 硫黄 （80. 3mg) を加え、 1 20°Cで 2時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に水を加え塩化メチレン
(2 00m l ) で 2回抽出した。 有機層を 1 0%クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルを担体とするフラッシュカラムクロマトグラフ ィ一 （塩化メチレン： メタノール = 50 ： 1→30 ： 1) で精製し、 標題化合物
(8 12mg) を黄色ガラス状固体として得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 2 5 - 2. 50 (7 Η, m) , 1. 46 (9 H, s) , 2. 82 (3H, d, J = 4. 9Hz) , 4. 23— 4. 43 (2H, m) ， 4. 80- 5. 10 (0. 8H, b r) ， 5. 50— 5. 80 (1 H， b r) , 580 - 6. 05 (0. 2H, b r) ， 7. 69 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 22. 4Hz) , 8. 02 ( 1 H, s) , 8. 1 0— 8. 23 ( 1 H, m) , 8. 3 1 (1 H, d, J = 2. 4Hz) , 9. 50 - 9. 85 (0. 2 H, b r ) , 9. 85- 1 0. 1 5 (0. 8H, b r) ， 10. 56 (1H， s) .
MS (ES I) m/z : 470 (M + H) +.
[参考例 522] (I S, 3 R, 4 S) — 3 _アミノー 4一 （ { 2— [ (5—フ ルォロピリジン一 2—ィル) ァミノ] — 2—ォキソエタンチオイル } ァミノ） 一 N, N—ジメチルシクロへキサンカルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000571_0001
参考例 69に記載された方法と同様にして、 参考例 427で得た化合物より、 標題化合物を得た。
Ή-NM (DMSO-dfi) δ ： 1. 42— 1. 55 (1 H, m) ， 1. 72 - 1. 90 (3H, m) ， 2. 00 - 2. 09 (1 H, m) , 2. 1 1— 2. 2 8 (l H， m) , 2. 82 (3H, s) , 3. 08 (3H, s) , 3. 27 -3. 40 (1H, m) ， 4. 03 (1H， b r . s) ， 4. 3 5— 4. 45 (1 H, m) , 7. 89 (1 H, d t， J = 2. 9, 9. 0Hz) ， 8. 14 (1H, d d, J = 9. 0， 4. 2Hz) , 8. 33 (3H, b r . s ) ， 8. 44 ( 1 H, d, J = 2. 9Hz) , 1 0. 64 (1H, s) , 1 0. 97 (1H， d, J = 7. 1 H z) .
MS (ES I) m/z ： 368 (M + H) +.
[参考例 523ί 3—アミジノ安息香酸 ェチル エステル 塩酸塩
α
Figure imgf000571_0002
3—シァノ安息香酸 （5 g) のエタノール （100m l ) 溶液に、 氷冷撹拌下、 塩酸ガスを吹き込み飽和させた。 得られた懸濁液にエタノール （400ml) を 加えて溶解し、 室温まで昇温した後密栓して 18時間放置した。 減圧下に濃縮乾 固し、 得られた残留物にエタノール （100m l ) を加えて溶解し、 氷冷撹拌下 アンモニアガスを吹き込み飽和させた。 室温まで昇温した後、 密栓して 18時間 放置した。 減圧下溶媒を留去して得られた残留物を合成吸着剤 HP— 20 (水— ァセトニトリル：水 =1 ： 4) で精製した。 得られた粗精製物をメタノール ジ クロロメタン = 1Z4に溶解し不溶物を濾去し、 さらにシリカゲルクロマトダラ フィー （メタノール：塩化メチレン =1 ： 4) で精製して標題化合物 （5. 53 g) を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMSO_d6) (5 : 1. 36 (3 H, t, J = 7. OHz) , 4. 38 (2 H, q, J = 7Hz) , 7. 78 ( 1 H, t , J = 7. 8Hz) , 8. 1 1 (1H, d d， J = 7. 8， 1. OHz) , 8. 27 ( 1 H， d， J = 7. 8Hz) , 8. 38 (1H， d， J = 1. 5 H z ) , 9. 41 ( 1 H， b r. s ) , 9. 61 (1H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 193 (M + H) +
[参考例 524] 3- [ [ (t e r t一ブトキシカルポニル） ァミノ] (ィミノ ) メチル] 安息香酸 ェチル エステル
。
Figure imgf000572_0001
参考例 523で得た化合物 （25 Omg) のメタノール （5. Om l) 溶液に ジイソプロピルェチルァミン （952 1) およびジ— t e r t—ブトキシカル ボナート （480mg) を加えた。 3日間撹拌後、 減圧下溶媒を留去し、 得られ た残渣をシリカゲルを担体とする中圧力ラムクロマトグラフィ一 （塩化メチレン ：メタノール =2 5 : 1) を用いて精製し、 標題化合物 （285mg) を白色泡 状固体として得た。
Ή-NMR (CD C 13) δ ： 1. 41 (3 Η, t , J = 7. 2Hz) , 1. 5 6 (9Η, s ) ， 4. 41 (2Ή, q, J = 7. 2 H z ) , 7. 52 ( 1 H, t , J = 7. 8Hz) , 8. 14 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 8. 1 9 (1 H, . d, J = 7. 8Hz) , 8. 43 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 293 (M + H) +.
[参考例 52 5] (1 R, 2 S， 5 S) — 2— [ (3—シァノベンゾィル) アミ ノ] _ 5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000573_0001
参考例 144で得た化合物 （80 Omg) および塩化 3—シァノベンゾィル （ 56 Omg) の塩化メチレン （30m l) 溶液にジイソプロピルェチルァミン （ 730 Μ 1 ) を室温にて加えた。 4時間撹拌後、 水および飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加え、 分液後、 水層を塩化メチレンで抽出した。 有機層を合わせて無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （塩化メチレン：アセトン = 5 ： 1→1 1) を用いて精製し、 標題化合 物 （1. 1 5 g) を白色泡状固体として得た。
Ή-NM (CDC 13) (5 : 1. 40 - 1. 78 (2 H, m) ， 1. 47 (9 H, s) ， 1. 78 - 1. 94 (2H, m) , 2. 08— 2.
2. 6 0— 2. 70 ( 1 H, m) , 2. 96 (3H, s) , ；
) ， 3. 94-4. 08 (1 H, m) , 4. 1 6— 4. 34 ( 1 H, m) , 7 9 - 4. 88 ( 1H， m) , 7. 5 5 (1 H, t , J = 7. 9Hz) , 7
5 (1 H， d, J = 7. 9Hz) , 8. 0
6 - 8. 1 6 (3H, m) .
MS (ES I) m/z : 41 5 (M + H) +.
[参考例 526] 3— [ [ (エトキシカルポ (ィミノ） メチル] 安息香酸 ェチル エステル
Figure imgf000574_0001
参考例 523で得た化合物 （250mg) に塩化メチレン （1 0m l ) 、 ジィ ソプロピルェチルァミン （952 1 ) およびクロ口ぎ酸 ェチル エステル （ 1 6 0 1 ) を加えた。 8時間撹拌後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩 化メチレンを加え、 分液し、 水層を塩化メチレンで抽出した。 有機層を合わせて 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲル を担体とする中圧力ラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =25 ： 1) を用いて精製し、 標題化合物 （270mg) を白色固体として得た。
— NMR (CDC 13) (5 : 1. 3 6 (3H, t , J = 7. 1 Hz) , 1. 4 0 (3Η， t , J = 7. 1 Hz) , 4. 23 (2Η, q, J = 7. 1 H z) ， 4. 39 (2H, q, J = 7. 1Hz) ， 6. 84 (1H, b r . s) , 7. 5 1 ( 1H, t， J = 7. 8Hz) , 8. 1 0- 8. 25 (2H, m) , 8. 45 (1 H, s ) , 9. 63 (1 H, b r . s) . MS (ES I) m/z : 265 (M + H) +.
[参考例 527] 2, 2—ジクロロー N_ (5—フルォロピリジン— 2—ィル) ァセタミド
Figure imgf000575_0001
2—アミノー 5—フルォロピリジン （25 Omg) の酢酸 ェチル エステル (10m l) 溶液に、 室温でジク口ロアセチル クロリ ド （ 279 X .1 ) を加え た後、 60— 70°〇で2. 5時間撹拌した。 反応液を冷却後、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧下で留去し、 粗製の標題化合物 （438mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 6. 05 (1H, s) , 7. 45 - 7. 55 (1 H, m) , 8. 15— 8. 25 ( 2 H, m) , 8. 72 ( 1 Η, s) .
MS (ES I) m/z : 223 (M + H) +.
[参考例 528] ( 1 R, 2 S, 5 S) 一 5 - [ (ジメチルァミノ) 力ルポエル ] -2 - ( { 2 - [ (5—フルォロピリジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2一ォキソ エタンチオイル } ァミノ） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル ェ ステル
Figure imgf000575_0002
TJP2003/016783 参考例 527で得た化合物 （ 1 12 m g ) , 参考例 144で得た化合物 （ 14 3mg) および硫黄 （17mg) に N， N—ジメチルホルムアミド （1. Om.l ) およびジイソプロピルェチルァミン （1. Oml ) を加え、 混合物を 130 C で 20分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、 塩化メチレンで抽出した。 この溶液をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （塩化メチレン：メタノール = 99 ： 1) で精製し、 ジイソプロピルエー テルで洗浄すると、 標題化合物 （121mg) を得た。 NMRデータは参考例 4 24の化合物のものと一致した。
[参考例 529] 4—モルホリノ安息香酸 メチル エステル ό厂ゝ y
w - 氷冷下、 メタノール （10m l) に塩化チォニル （436 ^ 1 ) を滴下した。 この溶液に、 4—モルホリノ安息香酸 （207mg) を加えて 1. 5時間加熱還 流した後、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣に塩化メチレン、 水を加えて分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 標題化合物を 得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 3. 28 (4Η, t , J =4. 9Hz) , 3. 8 4- 3. 87 (7Η， m) , 6. 86 (2Η, d t, J = 9. 6, 2. 5Η ζ) , 7. 94 (2Η， cl t, J = 9. 6, 2. 4Hz) .
MS (Ε I ) m/z ： 222 (M + H) +.
[参考例 530 ] 4 - (3—ォキソモルホリン— 4—ィル） 安息香酸 メチル エステル
Figure imgf000576_0001
参考例 529で得た化合物 （207mg) の塩化メチレン （10ml) 溶液に、 ベンジルトリェチルアンモニゥム クロリド （639mg) 、 過マンガン酸カリ ゥム （222mg) を加えて、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に飽和亜硫酸水素 ナトリウム水溶液を加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣をシリカゲルを担体とするフラ ッシユカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル = 1 ： 2 ) で精製し、 標題化合物 （41mg) を得た。
'H— NMR (CDC 13) (5 : 3. 80 - 3. 83 (2 H, m) , 3. 92 (3
5
H， s) ， 4. 03 -4. 07 (2H, 7 m) ， 4. 36 (2H， s) , 7. 47 (2H, d t, J = 9. 0， 2. 2Hz) ， 8. 08 (2H, d t , J = 9. 0, 2. 2Hz) .
MS (E I) mZ z : 236 (M + H) +.
[参考例 531] 4— （3—ォキソモルホリン一 4一ィル） 安息香酸
Figure imgf000577_0001
参考例 274と同様の方法で、 参考例 530で得た化合物から標題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMSO-d6) <5 ： 3. 78— 3. 82 (2H, m) , 3. 97 -4. 01 (2H, m) , 4. 23 (2Η, s ) , 7. 57 ( 2 H, cl t , J = 9. 1, 2. 2Hz) ， 7. 96 (2H, d t, J = 9. 1, 2. 2 H z ) , 1 2. 97 (1H, b r . s) .
[参考例 532] 3― (5—クロ口チェン— 2—ィル） 一 2—フルオロー 3—ヒ ドロキシプロピオン酸 ェチル エステル
Figure imgf000578_0001
5—クロロチォフェン一 2—カルポキシアルデヒド （1. 07m l ) のべンゼ ン （20 0m l) 溶液に、 亜鉛粉末 （1 9. 6 g) を加えて加熱還流した。 ここ に、 触媒量のヨウ素を加え、 ついでブロモフルォロ酢酸 ェチル エステル （3. 70 g) のベンゼン （25m l ) 溶液を滴下した。 1. 5時間加熱還流した後、 触媒量のヨウ素を追加し、 さらに 3. 5時間加熱還流した。 反応液を放冷した後、 氷冷下に 1規定塩酸水溶液 （125m l ) を加えて 1時間攪拌した。 不溶物をセ ライトろ過し、 酢酸 ェチル エステルで洗浄した。 ろ液を分液し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン→へキサン：酢酸ェチル =4 ' 1) で精製し、 標題化合物 （2. 53 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 24— 1. 3 1 (3H, m) , 3. 09 - 3. 2.1 (lH， m) , 4. 2 1 -4. 3 1 (2H, m) , 4. 97 - 5. 12 (1 Η， m) ， 5. 2 1 - 5. 28 ( 1 Η, m) , 6. 79— 6. 86 (2Η， m) . MS (Ε I ) m/z ： 252 (M+) .
[参考例 53 3] (Z) - 3 - (5—クロ口チェン— 2—ィル) 一 2—フルォロ アクリル酸 ェチル エステル
Figure imgf000578_0002
参考例 532で得た化合物 （2. 46 g) の塩化メチレン （50m l) 溶液に、 氷冷下にピリジン （4. 70m l) 、 塩化チォニル （849 1 ) を加えて、 0 °Cで 30分、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に 1規定塩酸水溶液を加えて分液し、 水層から塩化メチレンで抽出した。 有機層を 1規定塩酸水溶液で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣を塩化メチレン （1 50 ml ) に溶かし、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェン （ 1. 60m l ) を加えて、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 シリ 力ゲルを担体とするフラッシュカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチ ル =7 ： 1) で精製し、 標題化合物 （1. 05 g) を得た。
'Η - NMR (CDC 13) (5 : 1. 37 (3H, t , ] = 7. 1Hz) , 4. 3 4 (2Η, q， J = 7. 1Hz) , 6. 90 (1 H, d d, J = 3. 9, 2. 0 Hz) , 7. 06 ( 1 H, d, J = 33. 7Hz) , 7. 08— 7. 10 (1H m) .
MS (FAB) mZz : 235 (M + H) +.
[参考例 534] (Z) - 3 - (5—クロ口チェン一 2 _ィル） - 2—フルォロ アクリル酸
Figure imgf000579_0001
参考例 274と同様の方法で、 参考例 533で得た化合物から標題化合物を得
Ή-NMR (DMS 0 - d6) δ ： 7. 22 ( 1 Η, d d, J = 3. 9, 2. 0 Hz) , 7. 35 - 7. 40 (2H, m) ， 13. 76 ( 1 H, b r . s) . MS (ES I - n e g. ) mZz : 205 (M— H) -.
[参考例 535] 6—メチル _ 5, 6, 7， 8—テトラヒドロー 4H—チアゾロ
[4, 5— d] ァゼピン一 2—ィルァミン
Figure imgf000579_0002
参考例 475に記載された方法と同様にして、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ — 4H—チアゾロ [4, 5— d] ァゼピン〜 2—ィルァミン （特開平 2— 454 89号公報） から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 44 (3Η, s) , 2. 66 - 2. 69 (2 H, m) , 2. 7 1 (4H, s ) ., 2. 80— 2. 83 (2 H, m) , 4. 66
(2H, s) .
MS (ES I) m/z : 184 (M + H) +.
[参考例 536] 2—ブロモー 6—メチルー 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ _4 H—チアゾロ [4， 5— d] ァゼピン
Figure imgf000580_0001
参考例 47.6に記載された方法と同様にして、 参考例 535で得た化合物から 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 45 (3Η, s) ， 2. 66 - 2. 72 (4 H, m) , 2. 85 - 2. 88 (2H， m) ， 3. 03 - 3. 06 (2H， m) . MS (ES I) m/z ： 247 (M + H) +.
[参考例 537] 6—メチル— 5, 6， 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チアゾロ
[4, 5— d] ァゼピン一 2—力ルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000580_0002
参考例 10と同様の方法で、 参考例 536で得た化合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-cl6) o ： 2. 33 (3H, s) ， 2. 56— 2. 63
(4H, m) , 2. 77 - 2. 93 (4Η, m) .
MS (ES I) m/z : 213 (M + H) +.
[参考例 538] 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 6] ナフチリジン一 2— 力ルポ二トリル 塩酸塩
Figure imgf000581_0001
2—シァノ一7, 8—ジヒドロー 5H— [1, 6] ナフチリジン一 6—力ルポ ン酸 t e r t—ブチルエステル （W〇 00/09480) (3. 74 g) の塩 化メチレン （5. 0m l ) 溶液に 4規定塩酸—ジォキサン溶液 （14m l) を加 え、 室温で 6 5分間、 40 °Cで 40分間撹拌した。 反応液に 4規定塩酸一ジォキ サン溶液 （8m l ) を追加し、 さらに 45 °Cで 75分間撹拌した。 反応液に酢酸 ェチル エステルを加えて、 析出している粉末を濾取し、 標題化合物 （3. 20 g)'を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6) δ ： 3. 14 (2Η, t , J = 6. 4Hz) , 3. 50 - 3. 70 (2H, m) ， 4. 40 (2H, s) , 7. 93 ( 1 H, s) ， 8. 30 (1H, s) ， 9. 49 ( 1 H, b r. s) .
[参考例 539] 6—メチルー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 6] ナフチ リジン— 2一力ルポ二トリル
Figure imgf000581_0002
参考例 9に記載された方法と同 にして、 参考例 538で得た化合物を反応さ せ、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 : 2. 49 (3H, s) , 2. 8 1 (2H, q, J =6. ΟΗζ) , 3. 1 0 (2H, t , J = 6. 0Hz) , 3. 7 1 (2Η, s ) , 7. 44 (1 H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 47 ( 1 H, d, J = 7. 8 Hz) .
[参考例 540] 6—メチル _ 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 6] ナフチ リジン一 2—力ルボン酸 塩酸塩
〇
Figure imgf000582_0001
参考例 53 9で得た化合物 （2. 46 g) に濃塩酸 （1 2m l ) を加えて 1 0 0— 1 1 0°Cで 5. 5時間加熱した。 反応液に水を加えて減圧下濃縮後、 水を加 え、 1規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。 その溶液を約半分に濃 縮し、 1規定塩酸で中和後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣にエタノールを加えて、 40 - 5 0°Cで加温し、 セライトを通して不溶物を除去した。 濾液を減圧下濃縮 し、 残渣をエタノールに溶解後、 1規定塩酸一エタノール （18m l) を加えて、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に酢酸 ェチル エステルを加えて、 不溶物を濾取 し、 粗製の標題化合物 （2. 33 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 2. 93 (3Η, s) ， 3. 1 6 ( 1 H, d, J = 1 6. 4Hz) , 3. 37 - 3. 80 (3 H, m) , 4. 3 5— 4. 47 ( 1 H, m) , 4. 59 (lH'. d, J = 1 6. 8Hz) ， 7. 83 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) , 7. 93 (1 H, d, J = 8. 1Hz) .
[参考例 541] (I S, 3 R, 4 S) —4一 { [ (ベンジルォキシ) 力ルポ二 ル] アミノ} 一 3— [ ( t e r t _ブトキシカルポニル） ァミノ] シクロへキサ ンカルボン酸 t e 1- t—ブチル エステル
Figure imgf000583_0001
参考例 142で得た化合物 （ 7 1 5 g) を塩化メチレン （1 00m l) に溶 解し、 2—メチル— 2—プロパノ ル （4. 88m l ) 、 1一 （3—ジメチルァ ミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （4. 89 g) 、 4ージメ チルァミノピリジン （2. 08 g) を加えて室温にて 1 9時間撹拌した。 反応液 を塩化メチレン （200m l) で希釈し、 1 0%クェン酸水溶液、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：アセトン =30 ： 1→20 ： 1) で精製し、 標題化合物 （7. 07 g) を得た。
'Η— NMR (CDC 13) 8 ： 1. 20— 2. 0 9 (6H, m) , 1. 43 (9 H， s) ， 1. 44 (9H, s ) , 2. 26 ( 1 Η， b r . s ) ， 3. 62 - 3. 72 (1H, m) , 4. 1 0 (1H, b r . s ) , 4. 52 - 5. 4,0 (4H, m) , 7. 27 - 7. 38 (5H, m) .
MS (FAB) m/z : 449 (M + H) .
[参考例 542] (I S, 3 R, 4 S) - 3 - [ ( t e r t一ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] _4一 ( { 2 - [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] —2 一ォキソエタンチオイル } ァミノ） シクロへキサンカルボン酸 t e r t—プチ ル エステル
Figure imgf000584_0001
参考例 541で得た化合物 （7 NH 00mg) のメタノール （7. 0m l ) ーテト ラヒドロフラン （7. Om l ) 溶液に、 1 0%パラジウム炭素触媒 （we t, 3 5 Omg) を加え、 水素雰囲気下、 室温にて 16時間撹拌した。 触媒を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣を N， N—ジメチルホルムアミド （10m l ) に溶 解し、 硫黄 （65mg) 、 参考例 520で得た化合物 （374mg) 、 ジイソプ 口ピルェチルァミン （0. 8 1 6m l) を加え、 1 20°Cで 8時間撹拌した。 反 応液を減圧下濃縮し、 残渣に塩化メチレンを加え、 1 0%クェン酸水溶液、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルを担体とするフラッシュカラムクロマ トグラフィー （塩化メチレン： メタノ一ル= 100 : 1— 50 : 1) で精製し、 標題化合物 （373mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9Η, s) ， 1. 48 (9H, s) , 1. 49 - 1. 70 (2Η, m) , 1. 80 - 2. 40 (5H, m) , 4. 26 -4. 39 (2H, m) , 4. 79 (1H， b r . s) , 7. 70 (1H， d d: J = 9. 0, 2. 4Hz) , 8. 1 9 (1 H, d, J = 9. OHz) , 8. 32 (1 H, d, 1 = 2. 4Hz) , 1 0. 0 1 (1 H, b r . s) , 1 0. 58 ( 1H， s) .
MS (ES I) mZz : 5 1 3 (M + H) .
[参考例 543] (I S, 3 R, 4 S) 一 3—アミノー 4一 （ {2_ [ (5—ク ロロピリジン一 2—ィル) ァミノ] 一 2—ォキソエタンチオイル } ァミノ） シク 口へキサンカルボン酸 t e r t—ブチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000585_0001
参考例 542で得た化合物 （ 530 m g ) の酢酸ェチル （ 3. 90 m 1 ) 溶液 に 1規定塩酸一酢酸 ェチル エステル溶液 （1. 30m l ) を加え、 室温で 3 時間攪拌した。 反応液に酢酸 ェチル エステルを加え、 析出した固体を濾取、 減圧下乾燥し、 標題化合物 （284mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 42 (9H, s) , 1. 49— 1. 61 (1Η, m) , 1. 7 1 - 1. 88 (2H, m) , 1. 88 - 2. 03 ( 1 H, m) , 2. 04- 2. 26 (2H, m) , 2. 71 - 2. 85 ( 1 H, m) , 3.
84-4. 12 (lH， m) ， 4. 44 ( 1 H, b r . s) , 8. 00— 8. 2
9 (5H, m) ， 8. 44-8. 51 ( 1 H, m) , 10. 67 ( 1 H, s) , 10. 91 (1H， d, J = 6. 8Hz) .
MS (ES I) m/z : 413 (M + H) +.
[参考例 544] (I S, 3 R, 4 S) _ 3— [ ( t e r t _ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] _4一 ( {2 - [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] — 2 一ォキソァセチル} ァミノ） シクロへキサンカルボン酸 t e r t一ブチル ェ ステル
Figure imgf000586_0001
参考例 541で得た化合物 （1. 00 g) のメタノール （20ml) —テトラ ヒドロフラン （20 m l) 溶液に 10 %パラジウム炭素触媒 （we t, 500m g) を加え、 水素雰囲気下、 室温にて 4時間撹拌した。 触媒を濾去し、 濾液を減 圧下濃縮後， 得られた残渣を N, N—ジメチルホルムアミド （10m l) に溶解 し、 この溶液に参考例 266で得た化合物 （231mg) ， 1—ヒドロキシベン ゾトリアゾール （139mg) および 1— (ジメチルァミノプロピル） —3—ェ チルカルポジイミド 塩酸塩 （288mg) を順次加えて室温で終夜撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 残渣に酢酸 ェチル エステルおよび 10%クェン酸水 溶液を加えて分液した。 油層を飽和食塩水、 炭酸水素ナトリウム水溶液および飽 和食塩水で洗浄した。 油層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後， 溶媒を減圧下 留去し、 標題化合物 （364mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 44 (9Η, s) , 1. 46 (9 H, s) ， 1. 54 - 2. 09 (6H， m) , 2. 20 - 2. 38 ( 1 H, m) , 3. 83
—3. 98 (1H， m) , 4. 08 -4. 29 (1 H, m) ， 4. 7 1 (1 H, b r . s) ， 7. 69 (1H, d d , J = 8. 9, 2. 6Hz) , 8. 00 (1
H, b r. s) , 8. 18 (1H， d, J = 8. 9Hz) , 8. 31 (1H， d, J = 2. 5Hz) , 9. 72 (1 H, b r. s) .
MS (ES I) m/z : 441 (M- t Bu) +.
[参考例 545] 2_メチル— 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ一 6—イソキノリ ンカルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000587_0001
3, 4—ジヒドロ （1H) イソキノリン一 2， 6—ジカルボン酸 2— （ t e r t一プチル） エステル 6—メチル エステル （W〇 00ノ09480) ( 344mg) の塩化メチレン （6m l ) 溶液に氷冷下、 トリフルォロ酢酸 （3m
1) を加え 30分間攪拌した。 反応液を濃縮しクロ口ホルムで希釈後、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液で中和し、 クロ口ホルム Zメタノール （4Z1) で抽出し た。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 減圧下濃縮後、 残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =20 ： 1→1 ： 1) にて精製し、 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 6 _カルボン酸 メ チル エステル （1 54mg) を得た。 これを塩化メチレン （5m l) に溶解し、 ホルマリン （90. 6 1) を室温にて加えた。 1 0分間攪拌後、 氷冷下、 酢酸
(46 1 ) 、 トリァセ卜キシ水素化ホウ素ナトリウム （269mg) を加えた。 室温にて 1 0 5分間攪拌後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和しクロ口ホル ムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 減圧下濃縮して標題化 合物 （162mg) を得た。
Ή-NMR (CD C 13) δ ： 2. 47 (3 Η, s) , 2. 70 (2 H, d d, J = 6. 0Hz) ， 2. 96 (2H, d d， J = 6. 0Hz) , 3. 62 (2H, s) , 3. 90 (3 H, s) , 7. 08 ( 1 H, cl , 1 = 7. 6Hz) , 7. 7 8 (1 H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 80 (1H， s) .
MS (ES I) m/z : 206 (M + H) +·
[参考例 546] (I S, 2 R， 4 S) 一 4一 （ァミノ力ルポニル） 一 2— [ ( t e r t一ブトキシカルボニル） ァミノ] シクロへキシルカルバミン酸 フルォ レン一 9ーィルメチル エステル
Figure imgf000588_0001
氷冷下， 参考例 142で得た化合物 （1. 92 g) を N, N—ジメチルホルム アミド （30ml) に溶解し， この溶液に塩化アンモニゥム （523mg) , 1 一ヒドロキシベンゾ卜リアゾール (66 lmg) 、 1一 (ジメチルァミノプロピ ル） 一 3—ェチルカルポジィミド 塩酸塩 （ 1. 41 g) およびジイソプロピル ェチルァミン （1. 70ml ) を順次加えた後， 室温まで放置し 3日間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に酢酸 ェチル エステルおよび 10 %クェン酸水 溶液を加えて分液した。 油層を飽和食塩水， 炭酸水素ナトリウム水溶液および飽 和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後， 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣にへキサンを加えて固化し粗製の （1 R, 2 S, 5 S) 一 5— （ァ ミノカルボニル） — 2_ { [ (ベンジルォキシ） 力ルポニル] アミノ} シクロへ キシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル （1. 66 g) を得た。 この 粗製物 （1. 65 g) ， 10%パラジウム炭素触媒 （400mg) およびメタノ ール （1 50ml ) の混合物を水素雰囲気下， 室温で終夜撹拌した。 触媒を濾去 した後， 減圧下溶媒を留去し得られた残渣にスクシンィミジルカルボン酸 9— フルォレニルメチル エステル （2. 13 g) , 1, 2—ジメトキシェタン （1 30m l) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （130m l) を加えて， 室温 で終夜撹拌した。 この反応液に酢酸 ェチル エステル， 飽和食塩水および水を 加えて分液し， 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 減圧下溶媒を P T/JP2003/016783 留去して標題化合物 （1. 99 g) を得た。
Ή-NMR (CDC .13) δ 1. 45 (9Η, s) ， 1. 53 - 2. 08 (6 H, m) ， 2. 30 ( 1 H, b r . s) , 3. 7 1 (1H， b r . s) , 4. 0 7 -4. 1 5 (1H, m) , 4. 2 1 (1H, b r . s) , 4. 37 (2H, b r . s) , 4. 70— 5. 80 (4H, m) , 7. 26— 7. 3 3 (2 H, m) ， 7. 3 9 (2H, t， 1 = 7. 3Hz) , 7. 53 - 7. 6 1 (2H, m) , 7. 76 (2H, d, J = 7. 3Hz) .
MS (ES I) m/z : 502 (M + Na)
[参考例 547] (I S, 2 R， 4 S) 一 4一 (ァミノカルポチオイル) — 2— [ ( t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] シクロへキシルカルバミン酸 フ ルオレン一 9ーィルメチル エステル
Figure imgf000589_0001
参考例 546で得た化合物 （1. 98 g) をテトラヒドロフラン （200m l ) に溶解し， この溶液にローソン試薬 （1. 22 g) を加えて室温で 4日間撹拌 した。 さらに， この反応液にローソン試薬 （0. 5 0 g) を追加し終夜撹拌した。 反応液にシリカゲルを加えて減圧下溶媒を留去し， 得られた残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー （酢酸ェチルエステル：へキサン = 2 ： 1) で精製した。 得ら れだ油状物にジェチルエーテルを加えて撹拌し， 析出した粉末を濾取して標題化 合物 （1. 25 g) を得た。
Ή-NMR (CD C 13) δ ： 1. 45 (9Η, b r . s) , 1. 57 -2. 1 0 (6 H, m) , 2. 69 (1H， b r. s) ， 3. 7 1 (1H, b r . s) , 4. 06 -4. 27 (2H， m) , 4. 36 (2H, b r . s) , 4. 89 ( 1 H, b r. s) , 5. 46 (1H, b r. s) ， 7. 1 1 (1H, b r. s) , 7. 26 - 7. 34 (2H， m) , 7. 39 (2H， t , 1 = 7. 3Hz) , 7. 57 (3H, b r. s) , 7. 7.6 (2H, d, 1 = 7. 1 Hz) .
MS (E S I) m/z : 5 18 (M + N a) +.
[参考例 548] ( 1 R, 2 S, 5 S) 一 5— (ァミノカルポチオイル) _ 2 _ ( { 2 - [ (5—クロ口ピリジン一 2'—ィル） ァミノ] 一 2_ォキソァセチル} ァミノ） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル および (1 R, 2 S, 5 S) - 2 - ( { 2 - [ (5—クロ口ピリジンー 2 Γル） アミ ノ] - 2—ォキソァセチル } ァミノ） 一 5—シァノシクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000590_0001
参考例 547で得た化合物 (4. 64 g) を N, N—ジメチルホルムアミド ( 50m l ) に溶解し， この溶液にピぺリジン （2. 78m l ) を加えて室温で 3 0分撹拌した。 減圧下溶媒を留去し， シリカゲルクロマトグラフィー （メタノー ル：塩化メチレン = 3 : 47— 3 : 1 7) で精製し、 粗製の （1 R, 2 S, 5 S ) 一 2—ァミノ— 5— (ァミノカルポチオイル) シクロへキシルカルバミン酸 t e r t _ブチル エステル （2. 1 7 g) を得た。 この化合物を N, N—ジメ チルホルムアミド （1 00m l ) に溶解し， この溶液に参考例 266で得た化合 物 （1. 78 g) , 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （1. 07 g) および 1 一 （ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （2. 28 g) を順次加えて室温で終夜撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 残渣に塩化メチ レンおよび 1 0%クェン酸水溶液を加えて分液した。 油層を飽和食塩水， 炭酸水 素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後， 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸 ェ チル エステル：へキサン =2 ： 1) で精製し， 5位にシァノ基を有する標題化 合物 （427mg) および 5位にアミノカルポチオイ.ル基を有する標題化合物 （ 7 1 8mg) を得た。
5—シァノ体： 1 H— NMR (CDC 13) (5 : 1. 46 (9H, s) , 1. 56 - 1. 66 (1Η, m) , 1. 74- 1. 87 ( 1 H, m) , 1. 90— 2. 2 3 (4H, m) , 2. 72 (1 H, b r . s) , 4. 02 -4. 23 (2H, m ) , 4. 7 1 (1H， b r. s) , 7. 7 1 (1 H, d d， J = 8. 8, 2. 4 Hz) , 7. 85 (1H, b r. s) , 8. 1 5 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 3 1 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) ， 9. 69 ( 1 H, b r. s) .
5— (ァミノカルポチオイル） 体： 1 H— NMR (CDC 13) (5 : 1. 46 (9 H, s) ， 1. 74-2. 17 (6H， m) , 2. 70 ( 1 H， s) , 3. 94 —4. 04 (1H, m) ， 4. 23 ( 1 H, b r. s) ， 4. 86 ( 1 H, b r. s) , 6. 9 7 (1 H, b r. s) , 7. 50 ( 1 H, b r. s) , 7. 70 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 7. 98 ( 1 H, b r. s) ， 8. 1 8 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 3 1 (1H, d， 1 = 2. 4Hz) , 9. 72 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 456 (M + H) +.
[参考例 549] (1 R, 2 S, 5 RS) 一 2_ ( {2- [ (5—クロ口ピリジ ン一 2—ィル） ァミノ] — 2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 5— (チアゾ一ルー 2—ィル） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000592_0001
参考例 548で得た 5位にアミノカルポチオイル基を有する化合物 （72mg ) およびブロモアセトアルデヒド ジメチル ァセタール （20. 4 \ ) を Ν, Ν—ジメチルホルムアミド （5m l ) に溶解し， 50°Cで 8時間撹拌した。 さら にプロモアセトアルデヒド ジメチル ァセタール （80 ^ 1 ) を加えて 13時 間撹拌した後， 室温まで放置した。 この反応液にジー t e r t—プチルジカルポ ナ一ト （34. 5mg) および無水炭酸水素ナトリウム （200mg) を加えて 室温で 1時間撹拌した後， トリェチルァミン （97 1) を加えて 2時間撹拌し た。 '反応液に酢酸 ェチル エステルおよび 10 %クェン酸水溶液を加えて分液 し， 有機層を飽和食塩水， 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液， および飽和食塩水で 洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 減圧下溶媒を留去した。 得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン =2 ： 1) で精製し標題化合物 （37. 5mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 1.3) 6 : 1. 40- 1. 5 1 (9H, m) , 1. 75 - 2. 16 (5H, m) , 2. 1 9 - 2. 3 9 ( 1 H, m) . , 3. 1 0— 3. 38 (1 Η, m) ， 3. 9 1—4. 08 ( 1 Η， m) ， 4. 2 1 -4. 40 (1 H, m) ， 4. 80 -4. 94 (0. 5 H, m) , 5. 6 1— 5. 90 (0. 5 H, m) , 7. 24- 7. 26 (1H, m) , 7. 66 - 7. 74 (2H, m) , 7. 80 —7. 90 (0. 5H, m) , 8. 02— 8. 1 1 (0. 5 H, m) , 8. 1 6 - 8. 22 (lH， m) ， 8. 27 - 8. 33 (1 H, m) , 9. 66— 9. 8 16783
0 (1H, m) .
MS (ES I) m/z : 480 (M + H) +.
[参考例 550] (1尺， 25， 55) —2— （ {2— [ (5—クロロピリジン 一 2—ィル) ァミノ] —2—才キソァセチル } ァミノ） 一 5— (1, 2, 4一才 キサジァゾ一ルー 3—ィル） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000593_0001
参考例 548で得た 5位にシァノ基を有する化合物 （427mg) および無水 炭酸水素ナトリウム （84. 9mg) をエタノールに懸濁し， この懸濁液にヒド ロキシルァミン 硫酸塩 （82. 9mg) を加えて 60°Cに加熱し， 6日間撹拌 した。 減圧下溶媒を留去し， 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （メ タノ一ル：塩化メチレン = 1 ： 9) に付し， 粗製の （1 R, 2 S, 5 S) - 5 - [ァミノ （ヒドロキシィミノ） メチル] _2— ( {2— [ (5—クロ口ピリジン - 2一ィル) ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） シクロへキシルカルバミ ン酸 t e 1- t—プチル エステル （183mg) を得た。 この化合物に， 室温 でオルトギ酸メチル （5m l ) および三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 （1 滴） を加えて 55°Cに加熱し， 20分間撹拌した。 室温まで放置した後， 減圧下 溶媒を留去し， 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一 （メタノール：塩 化メチレン =1 ： 19) で精製し、 標題化合物 （57. 6mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 47 (9Η, s) ， 1. 53 - 1. 70 (1 H, m) , 1. 7 3 - 1. 94 (1 H, m) , 1. 9 5 - 2. 30 (4H, m) 3. 03 (1 H, b r. s) ， 4. 00— 4. 1 1 ( 1 H, m) , 4. 27 (1
H, b r . s) ， 4. 87 ( 1 H, b r. s ) (1H, d d, J = 8. 9, 2. 4Hz) , 8. 04 (1H, s) , 8 H, d, J = 8. 8H z) , 8. 3 1 (ΙΗ,' d, 1 = 2. 4Hz) (l'H, s) , 9. 7 4 (1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 463 (M - H)一.
[参考例 55 1] (I S, 2 , 4 S) - 2 - [ ( t e r t一ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] -4- (5—メチルー 1 , 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2 rル) シクロへキシルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000594_0001
参考例 142で得た化合物 （4. 0 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （1 00m l ) に溶角 し， この溶液にヒドラジン 1水和物 （765mg) , 1—ヒド ロキシベンゾトリアゾ一ル （1. 38 g) 、 1— (ジメチルァミノプロピル) ― 3一ェチルカルポジイミド
塩酸塩 （2. 93 g) を加えて室温で終夜撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に塩化メチレンおよび炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて分液した。 水層を 塩化メチレンで抽出し， 得られた有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 無水硫酸ナトリウムを濾去した後， 得られた濾液にシリカゲル （25 g) お よびメタノール （15ml) を加えて撹拌し， 不溶物を濾去した。 減圧下溶媒を 留去し， 粗製の （1 S, 2R, 4S) —2— [ (t e r t—ブトキシカルポニル ) ァミノ] —4— (ヒドラジノカルポニル） シクロへキシルカルバミン酸 ベン ジル エステル （3. 71 g) を得た。 得ちれた粗製物 （1. 73 g) に， オル ト酢酸メチル （10m l) および三フッ化ホウ素ジェチルェ一テル錯体 （2滴） を加えて 70°Cに加熱し， 終夜撹拌した。 室温まで放置した後， 減圧下溶媒を留 去し， 得られた残渣に塩化メチレンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分 液した。 水層を塩化メチレンで抽出後， 得られた有機層を合わせて無水硫酸ナト リウムで乾燥し， 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィー （メタ ノール：塩化メチレン =1 ： 19) で精製し、 標題化合物 （1. 10 g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 44 (9Η, s) , 1. 68 - 2. 27 (6 H， m) ， 2. 50 (3H, s) , 2. 95 - 3. 09 ( 1Ή.' m) , 3. 66 —3. 86 (1Η, m) , 4. 08 -4. 24 (1Η, m) , 4. 76 (1Η， b r. s) ， 5. 04-5. 16 (2Η, m) , 5. 27 - 5. 36 (1 H, m ) , 7. 29 - 7. 39 (5H, m) .
MS (ES I) mZz : 431 (M + H) +.
[参考例 552] ( 1 R, 2 S, 5 S) — 2— ( { 2 - [ (5—クロ口ピリジン 一 2—ィル） ァミノ] ー2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 5_ (5—メチルー 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000596_0001
参考例 551で得た化合物 （1. 10 g) , 10 %パラジウム炭素触媒 （30 Omg) およびメタノール （50m l) の混合物を水素雰囲気下， 室温で 1時間 撹拌した。 触媒を濾去した後， 減圧下溶媒を留去し， 得られた残渣を N， N—ジ メチルホルムアミド （50ml) に溶解した。 この溶液に参考例 266で得た化 合物 （632mg) ， 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （381mg) および 1一 （ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （810 mg) を順次加えて室温で終夜撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 残渣に酢酸 ェチル エステルおよび 10 %クェン酸水溶液を加えて分液した。 油層を飽和食 塩水， 炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後， 溶媒を減圧下留去し、 標題化合物 （944mg) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) <5 : 1. 47 (9H, s) , 1. 58— 1. 88 (2 H, m) ， 1. 92 -2. 31 (4H, m) , 2. 52 (3H， s) ， 3. 04
(1H, b r. s) , 3. 98 -4. 09 ( 1 H, m) , 4. 27 (1H, b r . s) ， 4. 83 (1H, b r. s) , 7. 71 (1H, d el, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 02 ( 1 H, b r. s) , 8. 19 (1H, d, J = 8. 8 H z ) , 8. 32 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 9. 72 ( 1Ή, b r. s) .
MS (ES I) m/z : 479 (M + H) +.
[参考例 553] (I S, 2R, 4S) -2- [ (t e r t一ブトキシカルボ二 ル） ァミノ] 一 4一 (1 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） シクロへキシ ルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000597_0001
参考例 551に記載した方法と同様にして、 参考例 142で得た化合物にヒド ラジンと縮合させた後、 オル卜ギ酸メチルを用いて環化反応に付し、 標題化合物 を得た。
Ή一 NMR (CDC 1 ,) δ ： 1. 45 (9Η, s ) 7 1 - 2. 30 (6
H, m) , 3. 04— 3. 1 5 ( 1 H, m) , 3. 80 (1H， b r . s) , 4. 17 (1H, b r . s) ， 4. 75. (1H, b r . s) ， 5. 05- 5. 15 ( 2H, m) , 5. 25 (1H, s) , 7. 30 - 7. 38 (5 H, m) , 8. 3 5 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 417 (M + H) +.
[参考例 554] (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— ( {2 - [ (5—クロ口ピリジン 一 2一ィル) ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 5— (1, 3, 4一才 キサジァゾールー 2—ィル） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000598_0001
参考例 552に記載された方法と同様にして、 参考例 553で得た化合物を脱 保護後、 参考例 266で得た化合物と縮合し、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 47 (9Η, s) , 1. 59— 1. 92 (2 H, m) , 2. 00 - 2. 33 (4Η, m) , 3. 02 - 3. 22 (1 H， m) , 3. 94-4. 10 (1H， m) , 4. 27 ( 1 H, b r . s) , 4. 83 (1 H, b l- . s) , 7. 7
1 (1H, d d, J = 8. 9, 2. 6Hz) , 8. 00 (1H, b r . s) , 8. 1 9 ( 1 H, d， J = 8. 9Hz) , 8. 32 (1 H, d , J = 2. 6Hz) , 8. 37 (1H, b r. s) ， 9. 72 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 465 (M + H) +.
[参考例 555] ( I S, 2R, 4 S) - 2 - [ ( t e r t—ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] -4- { [ (2—ヒドロキシェチル) ァミノ] 力ルポ二ル} シクロ へキシルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000599_0001
参考例 143と同様にして、 参考例 142で得た化合物と 2—アミノエ夕ノー ルを縮合して、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 44 (9H, s) , 1. 50 - 2. 07 (6 H, m) , 2. 28 - 2. 39 ( 1 H, m) , 3. 26 - 3. 49 ( 1 H, m) , 3. 45 - 3. 63 (lH， m) , 3. 65— 3. 84 (3 H, m).， 3. 90 一 4. 07 ( 1 H, m) ， 5. 02 - 5. 28 (4H, m) , 6. 21— 6. 3 5 (1H, m) ， 7. 28 - 7. 39 (5H, m) .
MS (ES I) m/z : 436 (M + H)
[参考例 556] ( 1 R， 2 S, 5 S) - 2 - ( {2— [ (5—クロ口ピリジン ー2—ィル） ァミノ] —2—ォキソァセチル} ァミノ） _ 5— （1, 3—ォキサ ゾ一ルー 2—ィル） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000599_0002
窒素雰囲気下、 一 60°Cに冷却したォキサリルクロリド （2· 85m l) の塩 化メチレン （50m l) 溶液にジメチルスルホキシド （3. 47m l) を滴下し、 続いて参考例 555で得た化合物 （3. 55 g) の塩化メチレン （20ml) 溶 液を 1 5分かけて滴下した。 一 60°Cのまま 45分間攪拌した後、 トリェチルァ ミン （1 1. 4ml) を滴下し、 更に 30分間攪拌した。 反応裤に— 60°Cにて 水を加え室温に戻した後にクロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥 した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホル ム： メタノール =50 ： 1→ 1 0 ： 1 ) にて精製し、 黄色固体 （2. 43 g) を 得た。 トリフエニルホスフィン （4. 41 g) の塩化メチレン （25m l) 溶液 にへキサクロロェタン (3. 32 g) 、 トリェチルァミン (4. 69m l) およ び得られた黄色固体 （2. .43 g) の塩化メチレン （35m l) 溶液を順次加え、 室温にて 20時間攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え更に 30分攪 拌後、 反応混液をクロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 減圧濃 縮して得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタ ノール =50 ： 1) にて精製し、 ォキサゾール環化体をトリフエニルホスフィン ォキシドとの混合物として得た。 得られた混合物をメタノール （30m l) に溶 解し、 1 0%パラジウム炭素触媒 （2. 08 g) を加え水素雰囲気下、 室温にて 14時間攪拌した。 10%パラジウム炭素触媒 （1. 02 g) を追加し、 水素雰 囲気下で更に 6時間攪拌後、 触媒を濾過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム： メタノール =50 ： 1→1 ： 1) にて 精製後、 得られた化合物と参考例 266で得た化合物 （612mg) の N, N— ジメチルホルムアミド （15m l ) 溶液に 1一 （ジメチルァミノプロピル） —3 —ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （872mg) および 1—ヒドロキシベンゾト リアゾ一ル 1水和物 （461mg) を室温にて加えた。 反応液を 12時間攪拌 した後、 反応液にクロ口ホルムを加え、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順 次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 減圧下濃縮して得られた残渣をシ リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （メタノール： クロ口ホルム = 5 0 : 1) にて精製し、 標題化合物 （ 390mg) を得た。 'Η— NMR (CDC 13) δ ： 1. 46 ( 9 Η, s) , 1. 54- 2. 30 (6 Η, m) , 2. 90 -3. 07 (1H, m) , 3. 97— 4. 08 (1H, m) , 4. 15—4. 3 0 (1H, m) , 4. 91 - 5. 10 (1H, m) ， 7. 03 ( 1 H, s) , 7. 58 ( 1 H, s) , 7. 70 ( 1 H, dd, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 7. 9 8— 8. 1 1 (lH， m) , 8. 25 (1 H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 31
(1H, d， J = 2. 4Hz) , 9. 75 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 464 (M + H) +.
[参考例 557] (I S, 3R， 4 S) — 3— [ ( t e r t _ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] 一 4一 ( { [2- (トリメチルシリル) エトキシ] 力ルポエル） ァ
Figure imgf000601_0001
参考例 141で得た化合物 （4. 20 g) , 10%パラジウム炭素触媒 （1. 0 g) およびエタノール (100m l ) の混合物を水素雰囲気下， 室温で 5時間 撹拌した。 触媒を濾去した後， 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣にジォキサ ン （50ml) , 水 （50m l) およびトリェチルァミン （2. 09m l) を加 えて氷冷した。 この混合物に 1— [2— （トリメチルシリル） エトキシカルボ二 ルォキシ] ピロリジン— 2， 5—ジオン （2. 85 g) を加えて室温で 24時間 撹拌した。 減圧下溶媒を留去し， 残渣に酢酸 ェチル エステルおよび 10%ク ェン酸水溶液を加えて分液した。 油層を飽和食塩水， 炭酸水素ナトリウム水溶液 および飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後， 溶媒を 減圧下留去し， 淡黄色油状物 （4. 46 g) を得た。 この油状物のテトラヒドロ フラン （50m l) 溶液に水 （10m l) および水酸化リチウム （479mg) を加えて室温で終夜撹拌した。 減圧下， 溶媒を留去し， 残渣に酢酸 ェチル ェ ステルおよ ~び 10 %クェン酸水溶液を加えて分液した。 油層を飽和食塩水で洗浄 し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後， 減圧下溶媒を留去した。 得られた無色 粉末をへキサンで洗浄し、 標題化合物 （3. 51 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 06 (9Η, s) , 0. 97 (2H, t , J =7. 8Hz) , 1. 46 (9H, b r . s) , 1. 52 - 2. 22 (6H, m ) , 2. 47 (1H， b r - s) ， 3. 68 ( 1 H, s) , 3. 97-4. 24
(3H, m) ， 4. 69 (0. 5H, b r . s) ， 4. 95 (0. 5H, b r . s) , 5. 18 (0. 5H, b r. s) , 6. 42 (0. 5H, b r. s) . MS (ES I) m/z ： 401 (M— H) -] .
[参考例 558] N—ヒドロキシァセトアミジン
Figure imgf000602_0001
ヒドロキシァミン (50 %含水， 66 lmg) をァセトニトリル ( 10ml ) に溶解し， 60°Cで終夜撹拌した。 減圧下， 溶媒を留去し， 得られた無色粉末を ジェチルエーテルで洗浄して標題化合物 （673mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 62 (3Η, s) , 5. 33 (2H, b r . s) , 8. 66 (1H, b r . s) .
[参考例 559] (1 S, 2R, 4 S) — 2— [ (t e r t.—ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] 一 4— (3—メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル） シクロへキシルカルバミン酸 2— (トリメチルシリル） ェチル エステル
Figure imgf000603_0001
参考例 557で得た化合物 （20 lmg) および参考例 558で得た化合物 （ 37 m g ) を 1, 2—ジメトキシェタン (5m l) に懸濁し， この懸濁液に 1 _ (ジメチルァミノプロピル） _ 3 _ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （1 15mg ) を加えて室温で終夜撹拌した。 続いてこの反応液にモレキュラーシ一ブ （MS 一 4 A, 粉末， 1. 0 g) を加えて終夜加熱還流した。 減圧下， 溶媒を留去し， 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) でネ青製し、 標題化合物 （96. 5mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 04 (9H， s) ， 0. 98 (2H, t, J =8. 4Hz) , 1. 46 (9H， s) , 1. 60— 1. 83 (2H， m) , 1. 87 - 2. 28 (4H, m) ， 2. 38 ( 3 H, s ) , 3. 04 ( 1 H, b r . s) ·, 3. 76 (1 H, b r . s) , 4. 07— 4. 22 (3H, m) ， 4. 7 2 (1H， b r. s) ， 5. 14 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 3 1 (M_Bo c + 2H) +.
[参考例 560] (I S, 2 R, 4 S) -4- (3_メチル_ 1, 2， 4一才キ サジァゾールー 5—ィル） 一 2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジンー2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロ へキシルカルバミン酸 2— （トリメチルシリル） ェチル エステル
Figure imgf000604_0001
参考例 559で得た化合物 （96. 5mg) をエタノール （10ml) に溶解 し， この溶液に室温でパラトルエンスルホン酸 （45. 8mg) を加えた。 反応 液を 60°Cに加熱し終夜撹拌した。 室温まで放置した後， 減圧下溶媒を留去して 無色粉末を得た。 この粉末に参考例 10で得た化合物 （67mg) および N， N —ジメチルホルムアミド （5ml) 加えた。 この溶液に 1ーヒドロキシベンゾト リアゾール (44. 5mg) および 1一 (ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェチ ルカルポジイミド 塩酸塩 （84mg) を加え， 室温で終夜撹拌した。 減圧下， 溶媒を留去した後， 残渣に塩化メチレンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加え て分液し， 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥， 減圧下溶媒を留去した。 得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン = 3 ： 47 ) で精製し， 標題化合物 （11 Omg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 02 ( 9 H, s) , 0. 97 (2H, d d, J = 9. 9, 7. OHz) , 1. 57— 1. 72 ( 1 H, m) , 1. 79- 1. 92 (1H, m) , 2. 06— 2. 37 (4H, m) , 2. 38 (3H, s) ,
2. 53 (3H, s) , 2. 84- 2. 89 (2H， m) , 2. 93-2. 99
( 2 H, m) , 3. 12-3. 23 ( 1 H, m) , 3. 76 ( 2 H, b r . s) ,
3. 85 - 3. 94 (1 H, m) , 4. 14 (2H, d d, J = 9. 9, 7. 0 Hz) , 4. 60 -4. 69 (1 H, m) , 5. 23 (1H, d, J = 7. 6H z) , 7. 41 (1H, d, J = 8. 3Hz) .
MS (ES I) m/z : 52 1 (M + H) +·
[参考例 56 1] (I S, 2 R, 4 S) — 2— [ ( t e r t—ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] -4- (1, 3， 4ーチアジアゾ一ル— 2—ィル) シクロへキシル 力ルバミン酸 2- (卜リメチルシリル) ェチル エステル
Figure imgf000605_0001
参考例 557で得た化合物 (1. 0 g) を N, N—ジメチルホルムアミド (2 Om l ) に溶解し， この溶液にギ酸ヒドラジド （149mg) 、 1ーヒドロキシ ベンゾトリアゾ一ル (335mg) および 1一 (ジメチルァミノプロピル) 一 3 一ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （7 1 3mg) を順次加えて室温で終夜撹拌し た。 反応液を減圧下濃縮後、 残渣に酢酸 ェチル エステルおよび 10%クェン 酸水溶液を加えて分液した。 油層を飽和食塩水， 炭酸水素ナトリウム水溶液およ び飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後， 溶媒を 減圧下留去し無色粉末 （1. 12 g) を得た。 この粉末にトルエン （50m l) およびローソン試薬 （2. 0 g) を室温で加えた後， 1時間加熱還流した。 室温 まで放置し， この溶液にシリカゲルを加えて減圧下溶媒を留去した。 得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→0 ： 1) で精製し、 標題化合物 （51 lmg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 0. 04 (9Η, s) , 0. 9 9 (2H, t， J =8. 4Hz) , 1. 46 (9H, s) , 1. 59— 1. 85 (2H， m) , 1. 91-2. 02 (1H, m) , 2. 05-2. 14 (1H, m) , 2. 18-2. 27 (1H, m) ， 2. 29 - 2. 40 (1 H， m) ， 3. 31-3. 44 (1 H, m) ， 3. 69 - 3. 86 ( 1 H, m) , 4. 09 -4.. 23 (3H， m) ' 4. 71-4. 93 (1H， m) , 5. 07— 5. 34 ( 1 H, m) , 9. 05
(1H, s) .
MS (ES I) m/z : 443 (M + H) +.
[参考例 562] (I S, 2 , 4 S) - 2 - { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } -4- (1, 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィル） シクロへキシルカルバ ミン酸 2— （トリメチルシリル） ェチル エステル ·
Figure imgf000606_0001
参考例 560に記載された方法と同様にして、 参考例 561で得た化合物をパ ラトルエンスルホン酸で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合して 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 03 (9 H, s) , 0. 97 (2H, t , J =8. 5Hz) , 1. 63 - 1. 75 ( 1 H， m) , 1. 81— 1. 93 ClH, m) , 2. 01-2. 22 (2H, m) , 2. 25— 2. 37 (1 H, m) , 2. 42-2. 51 (lH， m) , 2. 52 (3H, s) , 2. 81— 2. 89 (2 H, m) , 2. 92 - 2. 99 (2H, m) , 3. 47— 3. 57 (1 H, m) , 3. 73 (2H, s) ， 3. 86— 3. 96 ( 1H, m) ， 4. 14 (2H, t , J = 8. 5Hz) , 4. 61 -4. 69 (1H, m) ， 5. 21— 5. 28 (1 H， m) , 7. -41-7. 53 ( 1 H， m) , 9+. 06 ( 1 H， s) .
MS (ES I) m/z : 523 (M + H) +. '
[参考例 563] (I S, 3 R, 4 S) 一 3—ァミノ一 4一 （ {2— [ (5—フ ルォロピリジン一 2—ィル） ァミノ] _ 2—ォキソエタンチオイル } ァミノ） 一
Figure imgf000607_0001
参考例 427で得た化合物 (73. 3 g) のジォキサン ( 350ml) 一メタ ノール （200ml) 懸濁液に、 4規定塩酸—ジォキサン溶液 （350m l) を 5分間で滴下し、 氷水下で 10分間攪拌後、 室温で 2時間半攪拌した。 反応液を 減圧下濃縮し、 ジォキサン、 テトラヒドロフランで共沸後、 乾燥し、 標題化合物
(76. 4g) を得た。
'Η— NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 34— 1. 55 ( 1 Η, m) , 1. 64 — 1. 84 ( 3 H, m) , 1. 97— 2. 1 1 ( 1 H, m) , 2. 1 1— 2. 3 0 (1H, m) , 2. 80 (3 H, b r . s) , 3. 06 (3H, b r . s) , 3. 20 - 3. 58 ( 1 H， m) ， 3. 9 1 -4. 07 ( 1 H, m) , 4. 22 -4. 42 (1H， m) ， 7. 74- 7. 91 ( 1 H， m) , 8. 00-8. 1 6 (1H， m) , 8. 25 - 8. 60 (4H, m) , 10. 64 ( 1 H， d, J = 11. 9Hz) ， 10. 89 - 10. 99 (1 H, m) .
MS (E S I ) m/z : 367 (M + H) +.
[参考例 564] 5-メチル -4, 5,6,7-テトラヒドロチアゾロ [5，4-c]ピリジン _2 - カルボン酸 塩酸塩
Figure imgf000608_0001
参考例 10で得た化合物 （3. 00 g) に、 1規定塩酸エタノール溶液 （36m 1) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 析出している結晶をろ過し、 エタノール （ 9ml) で洗浄した。 湿体を室温下減圧乾燥し、 標題化合物 （2. 76 g) を得 た。
XH-NM (D20) δ ： 4. 82 -4. 88 (1 H， d, J = 1 6. 0Hz ) , 4. 51 -4. 57 (1 H, d, J = 16. 0Hz) , 3. 88-3. 96
(1 H, m) , 3. 60 - 3. 70 (1H, m) , 3. 22 - 3. 33 (2H， m) , 3. 15 (3H, s) .
[参考例 565] (I S, 2 R, 4 S) - 2 - [ ( t e r t—ブトキシカルボ二 ル） ァミノ] —4一 （5—メチルー 1, 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィル) シ クロへキシルカルバミン酸 2一 (トリメチルシリル) ェチル エステル
Figure imgf000608_0002
参考例 561に記載した方法と同様にして、 参考例 557で得た化合物をァセト ヒドラジドと縮合し、 ローソン試薬と反応させた後、 加熱して標題化合物を得た — NMR (CDC 13) δ ： 0. 04 (9 H, s) , 0. 98 (2H， t , J = 8. 5Hz) ， 1. 46 (9H, s) , 1. 61— 1. 75 (lH， m) ， 1. 80 - 2. 00 (3H, m) , 2. 11—2. 20 ( 1 H, m) , 2. 22 一 2. 31 (1H, m) , 2. 75 (3 H, s) , 3. 17—3. 32 (1H, m) , 3. 61-3. 88 (1H, m) ， 4. 07— 4. 22 (3H, m) , 4 • 82 (1 H, b r. s) , 5. 24 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 457 (M + H) +.
[参考例 566] (I S, 2 R, 4 S) — 2 - { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } —4一 （5—メチルー 1， 3, 4—チアジアゾール— 2—ィル） シク口へ キシルカルバミン酸 2— （トリメチルシリル） ェチル エステル
Figure imgf000609_0001
参考例 560に記載された方法と同様にして、 参考例 565で得た化合物をパラ トルエンスルホン酸で処理し、 脱保護後、 参考例 564で得た化合物と縮合して 標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) 8 ： 0. 02 ( 9 H, s) , 0. 97 (2H， t , J = 7. 8Hz) , 1. 59 - 1. 73 (lH， m) ， 1. 74- 1. 87 (1 Η, m) , 1. 97 - 2. 08 ( 1 Η, m) , 2. 08 - 2. 20 ( 1 H, m) ， 2. 20-2. 31 ( 1 H， m) ， 2. 36— 2. 45 ( 1 H, m) , 2. 5 2 (3H, s) ， 2. 75 (3H, s) , 2. 84 (2H， t， J = 5. 5Hz ) , 2. 95 (2H， t , J = 5. 5Hz) , 3. 35 - 3. 49 ( 1 H, m) , 3. 7 3 (2H， b r . s) , .3. 89 (1 H， b r . s) , 4. 14 (2H , t , 1 =7. 8Hz) ， 4. 58 -4. 69 (1 H, m) 5. 29 (1H， b r. s) , 7. 47 (1H, d, J = 8. 1Hz) .
MS (ES I) m/z ： 537 (M + H) +.
[参考例 56 7] (I S, 2 R, 4 S) - 2- [ (t e r t—ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] —4一 (1, 3—ォキサゾール— 5—ィル） シ：
ミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000610_0001
キノリン （8. 00m l) と p—トルエンスルホニルクロリド （4. 84 g) の 混合物に、 減圧下 75°Cで N—メチルホルムアミド （0. 99m l ) を滴下した 。 生じた気体をリービッヒ冷却管で冷却し液体とし、 一 78 に冷却したナスフ ラスコに回収してメチルイソシアニド （553mg) を得た。 メチルイソシァニ ド （349mg) のテトラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液に窒素雰囲気下、 一 7 8 °Cで n—ブチルリチウム （1. 57 Mへキサン溶液， 6. 95m l ) を加え 1 5分間攪拌した。 反応液に参考例 141で得た化合物 （1. 02 g) のテトラヒ ドロフラン （10m l ) 溶液を— 78 °Cで滴下し、 30分間攪拌した。 反応液を 0°Cに昇温し、 1 5分間攪拌した後、 再び— 78°Cに冷却し酢酸 （0. 62m l ) を加えた。 反応液を 0°Cで更に 45分間攪拌した後、 ジェチルェ一テルで希釈 し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 減圧下濃 縮して得られた残渣を、 シリカゲルを担体とするフラッシュカラムクロマトダラ フィ一 （メタノール：塩化メチレン = 1 ： 49→3 ： 97) にて精製し、 標題化 合物 （663mg) を得た。 iH— NMR (CDC 13) (5 : 1. 45 (9H, s) , 1. 50 - 2. 20 ( 6 H, m) ， 2. 7 5 - 2. 88 (1 H, m) , 3. 69 - 3. 8 1 ( 1 H, m ) , 4. 1 9 -4. 23 (1H, m) , 4. 65-4. 84 (1H， m) , 5. 0 5- 5. 1 8 (2H, m) , 6. 7 8 ( 1 H, s) , 7. 30— 7. 45 (6 H， m) , 7. 77 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 416 (M + H) +.
[参考例 568] (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— （ { 2— [ (5—クロ口ピリジン 一 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 5— (1, 3—ォキサ ゾールー 5— ^ Γル） シク口へキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000611_0001
参考例 5 52に記載された方法と同様にして、 参考例 567で得た化合物を脱保 護後、 参考例 266で得た化合物と縮合し、 標題化合物を得た。
!H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9H， s) , 1. 5 3 - 1. 6 8 ( 1H， m) , 1. 70 - 1. 92 (2H, m) , 1. 94- 2. 24 (3H, m ) , 2. 78 - 2. 95 (lH， m) , 3. 94-4. 05 (1 H, m) , 4. 1 6 -4. 30 (1H, m) ， 4. 88 - 5. 04 (1 H, m) ， 6. 78 ( 1 H, s) , 7. 6 9 ( 1 H, d d， J = 8. 8, 2. 4Hz) , 7. 78 ( 1 H , s) , 7. 95 -8. 10 (1H, m) , 8. 1 7 (1 H, d, J = 8. 8H z) ， 8. 30 (1H, d, 1 = 2. 4Hz) , 9. 74 ( 1 H, s) .
MS (E S I ) m/z : 464 (M + H) +.
[参考例 56 9] (I S, 2 R, 4 S) -4- (ァミノ力ルポニル） 一 2— [ ( t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] シクロへキシルカルバミン酸 2— ( トリメチルシリル) ェチル エステル
Figure imgf000612_0001
参考例 143と同様にして、 参考例 557で得た化合物と塩化アンモニゥムを縮 合して、 標題化合物を得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 0. 04 (9Η, s) , 0. 97 (2H, t, J = 8. 3Hz) , 1. 45 (9H, s) , 1. 62 - 2. 07 (6H， m) ， 2. 33 (1H, b r, s ) , 3. 69 ( 1 H, b r . s ) , 4. 00—4. 2 1 (3H, m) , 4. 93 ( 1 H， b r. s) , 5. 1 5 ( 1 H, b r . s ) , 5. 60 (1 H, b r. s) , 5. 75 (1H， b r. s) .
MS (ES I) m/z : 302 (M—B o c) +.
[参考例 570] (I S, 2 R, 4 S) — 2— [ ( t e l- t—ブト ÷シカルポ二 ル） ァミノ] —4—シァノシクロへキシルカルバミン酸 2― (トリメチルシリ ル） ェチル エステル .
Figure imgf000612_0002
参考例 569で得た化合物 （1. 48 g) およびトリェチルァミン （1. 04m
1 ) を塩化メチレン （25m l) に溶解し， この溶液に氷冷下， 無水トリフルォ 口酢酸 （0. 790m l) を加えた。 室温で一時間撹拌した後， この溶液に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化メチレンを加えて分液した。 得られた有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し， 減圧下溶媒を留去した。 残渣にへキサンを加 TJP2003/016783
えて固化レ， 標題化合物 （1. 18 g) を得た。
'H-NMR (DMS 0 - cl 6) δ ： 0. 01 (9 Η, s) ， 0. 9 1 (2H, d d, J = 9. 0, 7. 1Hz) , 1. 38 (9H， s) , 1. 48- 1. 64 (3H， m) , 1. 65 - 1. 77 ( 1 H, m) , 1. 81 (2H， t , J = 5 . 9Hz) , 3. 03 (1 H, b r . s) ， 3. 62 (1H， b r. s) , 3. 78 ( 1 H, b r. s) , 4. 02 (2H, dd, J = 9. 0, 7. 1Hz) , 6. 54 (1H， b r. s) , 6. 74 (1H, b r. s) .
MS (ES I) m/z : 406 (M + N a) +, 328 (M— t B u) +, 28 4 (M-B o G) +.
[参考例 57 1] (1 S， 2 R, 4 S) — 2— [ ( t e r t—ブトキシカルポー ル） ァミノ] 一 4一 （5—メチル— 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル) シクロへキシルカルバミン酸 2— （トリメチルシリル） ェチル エステル
Figure imgf000613_0001
参考例 550に記載した方法と同様にして、 参考例 570で得た化合物をヒドロ キシルァミンと反応させ、 ついでオルト酢酸トリメチルを用いて環化反応に付し 、 標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) S ： 0. 03 (9H, s) , 0. 98 (2H, t , J = 8. 4Hz) , 1. 35 -2. 18 (6H, m) , 1. 45 (9H， s) , 2. 56 ( 3Ή, s ) , 2. 81 -2. 96 ( 1 H, m) , 3. 65-3. 79 (1H, m) , 4. 05 -4. 23 (3H, m) , 4. 65 -4. 83 (1 H, m) ， 5. 10— 5. 30 ( 1 H, m) . [参考例 572] (1 S， 2R， 4 S) _4一 (5—メチルー 1 , 2, 4—ォキ サジァゾール—3—ィル） —2— { [ (5—メチル 1—4, 5, 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一2—ィル） カルボニル] アミノ} シク 口へキシルカルパミン酸 2— （トリメチルシリル） ェチル エステル
Figure imgf000614_0001
参考例 560に記載した方法と同様にして、 参考例 57 1で得た化合物をパラト ルエンスルホン酸で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合して標題 化合物を得た。
^-NMR (CD C 13) (5 : 0. 02 ( 9 H, s) , 0. 96 (2Η, t , J = 8. 4Hz) , 1. 52 - 1. 66 ( 1 H, m) , 1. 73— 1. 90 ( 1 H, m) , 2. 00— 2. 29 (4H， m) , 2. 56 ( 3 H, s) , 2. 58
(3H, s) , 2. 85— 3. 11 (5H, m) ， 3. 73 - 3. 93 (3H, m) , 4. 13 (2H， t , J =8. 4Hz) , 4. 59 -4. 68 ( 1 H, m ) , 5. 15-5. 26 ( 1 H, m) , 7. 34— 7. 45 ( 1 H， m) .
MS (ES I) m/z : 521 (M + H) +.
[参考例 573] (1 S, 2R, 4 S) -2- [ (t e r t—ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] _4一 ( { [2— (トリメチルシリル） エトキシ] 力ルポ二ル} ァ ミノ） シクロへキシルカルバミン酸 ベンジル エステル 16783
Figure imgf000615_0001
参考例 142で得た化合物 （3. 14 g) のトルエン （60m l) 溶液に、 トリ ェチルァミン （1, 67ml) とアジ化ジフエニルホスホリル （2. 06m l). を加えて 80°Cにて 2時間撹拌した。 室温に冷却し、 トリメチルシリルエタノ ール （4. 59m l ) を加えて 90°Cで 16時間撹拌した。 反応液を室温に冷 却後、 減圧下濃縮し酢酸 ェチル エステルに溶解した。 この溶液を 10%クェ ン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （塩化メチレン： メタノール = 50 ： 1) で精製し、 得られた固体にへキ サンを加えて濾取し、 標題化合物 （2. 72 g) を得た。
— NMR (CDC 13) <5 : 0. 03 (9H, s) ， 0. 91— 1. 01 ( 2H， m) ， 1. 23— 1. 64 ( 3 H, m) , 1. 44 (9H, s) , 1. 9 0- 2. 08 (3H, m) , 3. 51— 3. 75 (2H, m) , 4. 04-4. 18 (3H, m) , 4. 49 (1H, b r . s) , 4. 78 ( 1 H, b r . s) , 5. 03- 5. 14 (2H, m) , 5. 36 (1 H, b r. s ) , 7. 28- 7. 38 (5H, m) .
MS (ES I) m/z : 508 (M + H) +.
[参考例 574] (1 S， 2 R, 4 S) 一 4ーァミノ— 2— [ (t e r t—ブト キシカルポニル） ァミノ] シクロへキシルカルバミン酸 ベンジル エステル TJP2003/016783
Figure imgf000616_0001
参考例 573で得た化合物 （1. 02 g) のテトラヒドロフラン （6. Om l) 溶液に 1規定テトラプチルアンモニゥム テトラヒドロフラン溶液 （6. Oml ) を加え、 室温にて 3日間撹拌した。 反応液に酢酸 ェチル エステルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （塩化メチレン：メタノール：濃アンモニア水 = 100 ： 10 ： 1) で 精製し、 標題化合物 （660mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 1 9— 1. 63 (3H， m) ， l. 44 ( 9 H, s) , 1. 80 - 2. 06 (3H, m) , 2. 79— 2. 91 ( 1 H, m ) , 3. 63 - 3. 72 (lH， m) , 4. 11 ( 1 H, b r . s) , 4. 68
( 1 H, b r. s) ， 5. 03- 5. 14 (2H, m) ， 5. 27 ( 1 H， b r . s) , 7. 28-7. 38 (5H, m) .
MS (ES I) m/z ： 363 (M + H) +.
[参考例 575] (I S, 2 R, 4 S) - 2 - [ ( t e r t一ブトキシカルポ二 ル） 一 4一 (4H- 1 , 2, 4_トリァゾ一ルー 4_ィル） ァミノ] シクロへキ シルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000616_0002
参考例 574で得た化合物 （1 82mg) のピリジン （3. Om l ) 溶液に 1 , 2—ジホルミルヒドラジン （154mg) 、 トリェチルァミン （0. 464m l ) およびクロロトリメチルシラン （0. 9 52m l ) を加え、 80。Cで 6時間 加熱撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メ チレンを加え分液後、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルを担体とするフラッシュカラム クロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =30 ： 1→10 ： 1) で精製 し、 標題化合物 （127mg) を得た。
H-NMR (CDC 1 J δ : 1. 45 ( 9 H, s) ， 1. 54 9 (
3 H， m) , 1. 91— 2. 1 5 ( 2 H, m) ， 2. 2.
. 5Hz) , 2. 37 (1H， d, J = 12. 9Hz) , 3. 82 ( 1 H, b r . s) , 4. 24 (1H, b r. s) , 4. 36 (1H, b r . s) , 5. 05 一 5. 16 (2H, m) ， 5. 35 ( 1 H, cl, J = 7. 6Hz) ， 7. 30- 7. 40 (5 H, m) , 8. 26 (2H, s) ·
MS (ES I) m/z : 416 (M + H) +.
[参考例 576] (1R， 2 S, 5 S) - 2 - （ {2— [ (5—クロ口ピリジン ― 2一ィル) ァミノ] - 2—ォキソァセチル} ァミノ） - 4一卜リアゾール—4—ィル)
Figure imgf000617_0001
エステル
Figure imgf000617_0002
参考例 552に記載ざれた方法と同様にして、 参考例 575で得た化合物を脱保 護後、 参考例 266で得た化合物と縮合し、 標題化合物を得た。
H-NMR (CD C 1 J 47 (9H, s) , 60 - 1. 98 ( 2H, m) , 2. 0 5 - 2. 20 (2H, m) , 2. 25 - 2. 3 5 (1 H, m ) , 2. 36 - 2. 45 (1H, m) , 4. 03— 4, 1 3 (1H, m) , 4. 37 ( 1 H, b r . s) , 4. 47 ( 1 H, b r . s) , 5. 42 ( 1 H, b r . s) , 7. 7 1 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 04 (1H, b r. s) , 8. 1 7 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 3 1 - 8. 33 (3 H, m) ， 9. 7 1 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 464 (M + H) +.
[参考例 57 7] ( 1 R, 2 S, 5 S) —2—ァミノ— 5— （5—メチルー 1, 3, 4 _ォキサジァゾ ル—2—ィル） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t 一ブチル エステル
Figure imgf000618_0001
参考例 5 51で得た化合物 （ 5. 74 g) をメタノール （ 1 10 m 1 ) に溶解し 、 1 0 %パラジウム炭素触媒 （1. 22 g) を加え水素雰囲気下、 室温で 1 7時 間撹拌した。 触媒を濾去した後、 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （3. 95 g ) を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 7 (9 H, s) , 1. 6 5 - 2. 45 ( 6 H， m) , 2. 5 1 ( 3 H， s ) , 3. 03— 3. 60 (3H, m) , 4. 1 2-4. 35 (1H, m) , 5. 45 - 5. 76 (l H， m) , 6. 86— 7. 17 (1H, m) .
MS (ES I) m/z : 297 (M + H) +.
[参考例 578] 2— [ (5—ブロモピリジン一 2—ィル） ァミノ] _ 2—ォキ ソ酢酸 リチウム塩
Figure imgf000619_0001
参考例 266に記載された方法と同様にして、 参考例 262で得た化合物から 標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ ： 8. 03 (1 H, d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 09 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 44 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 10. 18 (1H, s) .
[参考例 579] (1 R, 2 S, 5 S) — 2— ( { 2— [ (5 _ブロモピリジン ― 2一ィル) ァミノ].一 2一ォキソァセチル} ァミノ） — 5— (5—メチルー 1 , 3 , 4一ォキサジァゾ一ルー 2一^ rル) シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000619_0002
参考例 577で得た化合物 （900mg) の N， N—ジメチルホルムアミド （4 Om 1) 溶液に、 参考例 578で得た化合物 （1. 24 g) 、 3— （3_ジメチ ルァミノプロピル） 一 1一ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （1. 17 g) 、 およ び 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （205mg) を加え、 40°Cで 7時間 攪拌した。 反応液に酢酸 ェチル エステルと水を加えて分液し、 有機層を水で 洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去した。.残渣をシリカゲ ルを担体とするフラッシュカラムクロマトグラフィ— （塩化メチレン： メタノー ル = 19 ： 1) で精製し、 標題化合物 （1. 51 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 46 (9Η, s) , 1. 56— 2. 3 1 ( 6H, m) , 2. 52 (3H, s) ， 3. 0 1 - 3. 1 2 ( 1 H, m) , 4. 0 0 -4. 0 8. (1H， m) , 4. 26 (1 H, b r. s) , 4. 92 (1H, b r . s) ， 7. 84 (1H， d el, J =8. 8, 2. 5Hz) , 8. 0 3 ( 1 H , d, J = 2. 9Hz) , 8. 14 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 4 1 ( 1H, d， J = 2. 5Hz) , 9. 72 (1H, s) .
[参考例 580] (1 R, 2 S, 5 S) 一 2_ { [ ( 7—クロ口シンノリン一 3 —ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - (5—メチル— 1, 3, 4—ォキサジァゾ 一ルー 2—^ fル） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000620_0001
参考例 5 79に記載された方法と同様にして、 参考例 297で得た化合物を加水 分解して得たカルボン酸リチウム塩と参考例 577で得た化合物を縮合して標題 化合物を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ 1. 37 (9Η, s) , 1. 6 8 - 1. 82 ( 1H, m) , 1. 82 - 1. 99 ( 1 H， m) , 2. 0 1 - 2. 3 7 (4H, m ) , 2. 5 3 (3H, s) , 3. 1 2 (1 H, b r. s) , 4. 40 (2H, b r . s) , 4. 96 (1H, b r . s) , 7. 79 (1H, d d, J = 8. 8, 1. 8Hz) , 7. 98 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 6 1 ( 1 H, s) , 8. 69 (1H， cl, 1 = 7. 8Hz) , 8. 74 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 487 (M + H) +.
[参考例 58 1] (1 R, 2 S, 5 S) -2- { [ ( 7—クロ口イソキノリン一 3—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5— （5—メチルー 1, 3， 4ーォキサジァ ゾールー 2—ィル） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000621_0001
参考例 579に記載された方法と同様にして、 参考例 577で得た化合物を参 考例 57で得た化合物と縮合して、 標題化合物を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9Η, s) , 1. 57 - 1. 74 ( IH, m) ， 1. 79 - 2. 49 (5H， m) ， 2. 53 (3H, s) ， 3. 0 0— 3. 16 (1H, m) , 4. 24-4. 38 (2H， m) , 5, 00 ( 1 H , b r. s) , 7. 7 1 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 1. 7Hz) , 7. 90- 7. 97 (1H, m) , 8. 02 (1H, d , J = 1. 7Hz) , 8. 45-8 . 62 (2H, m) , 9. 05 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 486 (M + H) +.
[参考例 582] (I S, 2R, 4 S) - 2- [ (t e r t—ブトキシカルポ二' ル） ァミノ] 一 4一 （1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィル） シクロへキシ ルカルバミン酸 2— （トリメチルシリル） ェチル エステル
Figure imgf000621_0002
参考例 569で得た化合物 （994mg) および N， N—ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール (10m l) の混合物を 120°Cで 2時間撹拌した。 室温 まで放置した後， 反応液を減圧下濃縮し， 得られた残渣にへキサンを加え無色粉 末を得た。 この粉末に 70%酢酸水溶液 （1 0ml ) およびヒドロキシルァミン
(50%含水， 197mg) を加えて室温で終夜撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣に酢酸 ェチル エステルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し て標題化合物 （759mg) を得た。
^-NMR (CD C 1 J δ : 0. 04 (9 H, s) , 0. 9 04 (
2H, m) , 1. 46 (9H, s) ， 1. 6 1 -2. 44 (6H， m) , 2. 9 8-3. 49 (1 H, m) , 3. 73 (1H， b r . s) ， 4. 03-4. 25
(2H, m) , 4. 85 (1H, b r . s) , 5. 30 ( 1 H, b r . s) ， 6 . 70 (1H, b r. s) , 8. 34 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 449 (M + Na) +, 327 (M-B o c) +.
[参考例 583] (I S, 2 R, 4 S) ー2— { [ ( 5—メチル _ 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } 一 4一 （1， 2, 4一ォキサジァゾ一ル— 5—ィル） シクロへキシルカル バミン酸 2— (トリメチルシリル) ェチル エステル
Figure imgf000622_0001
参考例 560に記載した方法と同様にして、 参考例 583で得た化合物をパラト ルエンスルホン酸で処理し、 脱保護後、'参考例 564で得た化合物と縮合して標 題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 0. 02 (9Η, s) , 0. 97 (2 H, d d , J = 9. 9, 7. 0Hz) , 1. 58 - 1. 94 (2H, m) , 2. 07 - 2 . 20 (2H, m) , 2. 21 -2. 30 (1H, m) , 2. 35 - 2. 44 ( 1H, m) ， 2. 53 (3 H, s) , 2. 85 (2H， t， J = 5. 6Hz) , 2. 95 (2H, t , J = 5. 6Hz) , 3. 20 - 3. 32 (1 H, m) , 3 . 74 (2H, s) , 3. 90 ( 1 H, b r. s) ， 4. 14 (2H, dd, J =9. 9, 7. OHz) , 4. 62 -4. 69 (1H, m) ， 5. 19 (1 H, b r. s) ， 7. 39 (1 H, d, J = 8. 1Hz) , 8. 35 (1 H, s) . MS (ES I) mZz : 507 (M + H) +.
[参考例 584] (I S, 2 R， 4 S) — 2— [ ( t e r t—ブトキシカルボ二 ル） ァミノ] —4— { [2 - (2, 2, 2—トリフルォロアセチル) ヒドラジノ ] 力ルポ二ル} シクロへキシルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000623_0001
参考例 142で得た化合物 （4. 00 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （1 00m l) 溶液に、 ヒドラジン一水和物 （765mg) ， 1ーヒドロキシベンゾ トリァゾ一ル （1. 38 g) 、 1一 （ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカ ルポジイミド 塩酸塩 （2. 93 g) を加えて室温で終夜撹拌した。 反応液を減 圧下濃縮し、 残渣に塩化メチレンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液 した。 水層を塩化メチレンで抽出し、 得られた有機層を合わせて無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 無水硫酸ナトリウムを濾去した後， 得られた濾液にシリカゲル (25 g) およびメタノール （15m l) 加えて撹拌し、 不溶物を濾去した。 減 圧下溶媒を留去し、 粗製の （1 S, 2R, 4 S) — 2— [ ( t e r t—ブトキシ カルボニル） ァミノ] 一 4一 （ヒドラジノカルボニル） シクロへキシルカルバミ ン酸 ベンジル エステル （3. 71 g) を無色油状物質として得た。
得られた無色油状物質 （306mg) に、 塩化メチレン （10m l) およびトリ ェチルァミン （1 15 1) を加え、 この混合物に氷冷下無水トリフルォロ酢酸 (1 16 1 ) を加えて室温で 5時間撹拌した。 さらにトリェチルァミン （1 1 5 /X 1 ) および無水トリフルォロ酢酸 （ 1 16 μ 1 ) を追加し、 室温で 1時間撹 拌した。 反応液に塩化メチレンおよび水を加えて分液し、 水層を塩化メチレンで 抽出後、 得られた有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒 を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン = 1 : 19) で精製し、 標題化合物 （283mg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 41 (9Η, s) , 1. 52 - 2. 06 ( 6H， m) , 2. 53 ( 1 H, b r. s) , 3. 73 (1H, b r . s ) , 4. 09 ( 1 H, b r . s) , 4. 99- 5. 15 (3H, m) , 5. 34 (1H， d， J = 7. 3Hz) ， 7. 27 - 7. 36 ( 5H, m) , 8. 92-9. 36 (1H, m) .
MS (ES I) m/z : 525 (M + N a) +, 403 (M- B o c ) +.
[参考例 585] (1 S， 2R, 4S) -2- [ (t e r t一ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] 一 4_ [5— （トリフルォロメチル） — 1, 3, 4一ォキサジァゾ —ルー 2—^ Tル] シクロへキシルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000624_0001
トリフエニルホスフィン （392mg) を塩化メチレン （10m l ) に溶解し、 この溶液に氷冷下、 へキサクロロェタン （296mg) ， トリェチルァミン （4 1 6 ^ 1) および参考例 584で得た化合物 （250mg) の塩化メチレン （5 m l ) を順次加えた。 室温で終夜撹拌後、 反応液に塩化メチレンおよび 1 0 %ク ェン酸水溶液を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水、 炭酸水素ナトリウム水溶 液および飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧 下留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 標題化合物 （204mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) 5 : 1. 44 (9H, s) , l . 5 1 - 1. 6 2 ( 1 H, m) , 1. 7 1 - 1. 90 (1H, m) , 1. 92- 2. 16 (2H， m ) , 2. 1 6 -2. 25 (1H, m) , 2. 28— 2. 38 (lH， m) ， 3. 16 (1H， b r . s) , 3. 8 1 (1 H, b r . s) , 4. 20 ( 1 H, b r . s) , 4. 56 -4. 84 ( 1 H, m) , 5. 04- 5. 16 (2H, m) , 5. 20 - 5. 28 (1H, m) ， 7. 29— 7. 39 (5H, m) .
MS (ES I) m/z : 429 (M - t B u) +, 385 (M - B o c) +.
[参考例 586] (1 R, 2 S, 5 S) — 2— ( {2— [ (5—クロ口ピリジン 一 2—ィル) ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） - 5 - [5 - (トリフル ォロメチル） 一 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] シクロへキシルカル バミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000625_0001
参考例 552に記載された方法と同様にして、 参考例 585で得た化合物を脱保 護後、 参考例 266で得た化合物と縮合し、 標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 : 1. 46 (9 H, s) , 1. 5 5— 1. 6 6 ( 1 H, m) , 1. 79 - 1. 94 ( 1 H, m) , 1. 98— 2. 19 (2H, m ) , 2. 23 - 2. 32 ( 1 H, m) , 2. 32— 2. 41 (1H， m) , 3. 18 (lH， b r. s) ， 4. 00— 4. 10 (1H, m) , 4. 29 (1 H, b r. s) , 4. 86 (1H, b r . s) , 7. 71 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 4Hz) , 7. 98 ( 1 H, b r. s) ， 8. 18 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 8. 32 (1H, d， J = 2. 4Hz) ， 9. 72 ( 1 H， s) .' MS (E S I ) m/z : 477 (M - t B u ) +, 433 (M- B o c ) +.
[参考例 587] ' (1 S, 2R, 4S) -2- [ (t'e r t—ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] —4— { [ (2—クロ口エトキシ） 力ルポニル] アミノ} シクロへ キシルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000626_0001
参考例 574で得た化合物 （872mg) の塩化メチレン （30ml) 溶液に、 氷冷下、 クロ口ェチル クロ口ホルメート （323 1 ) 、 トリェチルテミン （ 499 1) を加えて、 0°Cで 1時間攪拌した。 反応液に水を加えて分液し、 有 機層を水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣 をシリカゲルを担体とするフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =3 ： 2) で精製し、 標題化合物 （1. 03g) を得た。 .
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 24— 1. 7 0 (1 2 Η, m) , 1. 9 9 -2. 03 (3H, m) ， 3. 59— 3. 73 (4H, m) , 4. 06-4. 1 3 (1Η, m) ， 4. 29 (2H, t , J = 5. 5 H z ) , 4. 82 (1H, b r . s) ， 4. 86 ( 1 H, b r. s) ， 5. 05— 5. 12 (2H, m) , 5 . 41 (1H, b r. s) , 7. 28— 7. 36 ( 5H, m) . MS (ES I) m/z : 492 (M + Na) +.
[参考例 588] (I S, 2R， 4 S) — 2— [ (t e r t—ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] _4一 （2—ォキソ一 1， 3—ォキサゾリジン一 3—ィル） シクロ へキシルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000627_0001
60%水素化ナトリウム （87mg) の N, N—ジメチルホルムアミド （5. 0 m l) 懸濁液に、 参考例 587で得た化合物 （926mg) の N， N—ジメチル ホルムアミド （5. Oml ) 溶液を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水、 酢酸 ェチル エステルを加えて分液し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去し、 得られた残渣を シリカゲルを担体とするフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =2 ： 3) で精製し、 標題化合物 （68 Omg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) ： 1. 4 ( 9H, s) , 1. 45 - 2. .08 ( 6H, m) , 3. 44- 3. 54 (2Ή, m) , 3. 64 (1Η, b r . s) ， 3. 77 - 3. 87 (lH， m) ， 4. 20 (1H, b r . s) , 4. 29-4 . 36 (2H, m) ， 4. 84 ( 1 H, b r . s) , 5. 05-5. 13 (2H ， m) , 5. 37 (1H， b r . s) , 7. 27 - 7. 36 (5H, m) .
MS (ES I) m/z : 434 (M + H) +.
[参考例 589] ( 1 R, 2 S, 5 S) — 2— ( { 2 - [ (5—クロ口ピリジン — 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 5— （2—ォキソ一 1 ' , 3—ォキサゾリジン— 3—ィル） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブ チル エステル
Figure imgf000628_0001
参考例 552に記載された方法と同様にして、 参考例 588で得た化合物を脱保 護後、 参考例 266で得た化合物と縮合し、 標題化合物を得た。
^H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 46 (9Η, s) , 1. 5 8— 1. 6 5 (
2H, m) , 1. 79 - 2. 05 (4Η, m) , 3. 47 - 3. 55 (2Η, m
) , 3. 84 - 3. 93 (2H， m) , 4. 29 (1Η， b r . s) , 4. 33
-4. 39 (2H, m) , 5. 08 ( 1 H, b r . s) , 7. 7 0 (1 H, d d
， J = 8. 8, 2. 5Hz) , 8. 10 ( 1 H, b r . s) , 8. 1 9 (1H, dd， J = 8. 8， 0. 7Hz) , 8. 3 1 (1H, d d, 1 = 2. 5, 0. 7
Hz) ， 9. 7 1 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 504 (M + N a) +.
[参考例 590] (I S, 2 R, 4 S) - 2 - [ ( t e r t一ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] _4一 （ホルミルァミノ） シクロへキシルカルバミン酸 ベンジル
•エステル
Figure imgf000628_0002
参考例 574で得た化合物 （200mg) の塩化メチレン （5m l ) 溶液に、 ギ 酸 （3 1. 1 1 ) 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （108mg) 、 トリ ェチルァミン （1 1 5 /2 1 ) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチ ルカルポジイミド 塩酸塩 （21 Omg) を加え、 室温で 22時間攪拌した。 溶 媒を減圧下留去し、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 塩化メチレン で抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =49 ： 1→9 7 : 3) で精製し、 標題化合物 （10 Omg) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 27— 1. 5 0 ( 2 Η, m) ， 1. 44 ( 9H， s) , 1. 94- 2. 07 (4Η, m) , 3. 66 - 3. 74 ( 1 Η, m ) , 3. 97 -4. 07 (lH， m) ， 4. 08— 4. 1 5 (1Η, m) , 4. 80— 4. 88 (lH， m) , 5. 05 (1H， d, J = 1 2. 2Hz) , 5. 1 0 (1H， d, J = 1 2. OHz) ， 5. 33 - 5. 41 (1H, m) , 5. 43 - 5. 50 (1 H, m) , 7. 30 - 7. 37 (5H， m) ， 8. 1 2 (1 H， s) .
MS (ES I) m/z : 392 (M + H) +.
[参考例 59 1] (1 R, 2 S, 5 S) _2— [ (ベンジルォキシカルポニル) ァミノ] 一 5— （テトラゾ一ルー 1一ィル） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000629_0001
参考例 590で得た化合物 （792mg) およびピリジン （1. 63m l ) の塩 化メチレン （ 1 Om 1 ) 溶液に、 氷冷下、 トリクロロメチル クロ口ホルメ一ト (268 1 ) を滴下し、 同温度で 1 0分間撹拌した。 反応混合物を室温に戻し て 1 5分間撹拌した後、 トリメチルシリルアジド （29 5 1 ) を加えて、 22 時間撹拌を継続した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、 不溶物を濾取し、 水で洗浄した。 得られた固体をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （塩化メチレン： メタノールお 199 ： 1→49 ： 1) で精製し、 標題化合物 （6 Omg) を得た。
XH-NM (CDC 13) δ ： 1. 45 ( 9Η, s) , 1. 5 5— 1. 59 ( 1 H, m) , 2. 02-2. 14 ( 2 H, m) ， 2. 21 -2. 32 ( 2 H, m ) , 2. 41 -2. 49 (1H, m) , 3. 84— 3. 92 (lH， m) , 4. 20 -4. 25 (1H, m) , 4. 65— 4. 76 (lH， m) , 5. 07- 5 . 16 (3H, m) , 5. 21 -5. 28 (1H, m) ， 7. 32— 7. 38 ( 5H, m) ， 8. 68 (1H, s) . ·
MS (ES I ) m/z : 417 (M + H) +.
[参考例 592] (1 R, 2 S, 5 S) — 2— ( { 2 - [ (5—クロ口ピリジン —2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 5— (テトラゾールー 1一ィル） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000630_0001
参考例 552に記載された方法と同様にして、 参考例 591で得た化合物を脱保 護後、 参考例 266で得た化合物と縮合し、 標題化合物を得た。
】H— NMR (CDC 13) (5 : 1. 46 ( 9 H, s) , 1. 7 3— 1. 92 ( 1 H, m) , 2. 07-2. 21 ( 2 H, m) , 2. 28-2. 41 ( 2 H, m ) , 2. 45 - 2. 53 ( 1 H, m) , 4. 10-4. 19 ( 1 H, m) , 4. 33 -4. 40 (1H, m) ， 4. 71 -4. 89 (1H, m) , 4. 99-5 . 14 (1 H, m) , 7. 71 (1 H, dd, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 7. 96 - 8. 04 (1H, m) , 8. 17 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 3 2 ( 1 H, d, 1 = 2. 4Hz) , 8. 69 ( 1 H, s) , 9. 7 1 (1H， s ) .
MS (ES I) m/z : 465 (M + H) +.
[参考例 59 3] (I S, 2 R, 4 S) - 2 - [ ( t e r t—ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] 一 4_ (1 H—ピロ一ル一 1 _ィル)
Figure imgf000631_0001
ベンジル エステル
Figure imgf000631_0002
参考例 574で得た化合物 （200mg) , 2, 5—ジメトキシテトラヒドロ フラン （7 1. 3 1) ， 水 （1 0 m l) および 1, 2—ジクロロェタン （10. m 1 ) の混合物に 1規定塩酸 （ 550 X 1 ) を加えて 80 °Cで 2. 5時間撹拌し た。 室温まで放置した後， 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化メ チレンを加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後， 減圧下溶媒を 留去し， シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =
4 ： 1→1 ： 1) で精製し、 標題化合物 （84mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 45 (9H, s) , 1. 7 1 - 2. 20 (
5 H, m) , 2. 22 - 2. 3 1 ( 1 Η, m) ， 3. 78 ( 1 Η, b r. s ) , 3. 99 (1 H, b r. s) , 4. 2 2 (1 H, b r. s) , 4. 73 (1H, b r. s) ， 5. 04- 5. 1 6 (2H, m) , 5. 29 (1H, b r. s) , 6. 1 5 (2H, t , J = 2. 2Hz) ， 6. 70 (2H, t , J = 2. 2Hz ) , 7. 29 - 7. 39 (5H， m) '. ^
MS (ES I) m/z : 436 (M + Na) +.
[参考例 594] (1 R, 2 S, 5 S) 一 2 _ ( {2— [ (5—クロ口ピリジン 3
—2—ィル） ァミノ] —2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 5— （1H—ピロ - 1—ィル） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000632_0001
参考例 5 52に記載された方法と同様にして、 参考例 593で得た化合物を脱保 護後、 参考例 266で得た化合物と縮合し、 標題化合物を得た。
— NMR (CDC 13) ： 1 - 7 (9H, s) ， 1. 8 0 - 2. 3 3 ( 6H, m) , 3. 92 -4. 08 (2 H, m) , 4. 3 1 (1H， b r . s) , 4. 8 9 (1H, b i. s) , 6. 1 7 (2H， t , 1 = 2. 0Hz) , 6. 7 1 (2H， t , J = 2. 0Hz) , 7. 6 9 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 2 Hz) , 8. 02 ( 1 H, b r . s) , 8. 17 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 31 (1H, d, 1 = 2. 2H z) , 9. 72 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 462 (M + H) +·
[参考例 595] (I S, 2 R， 4 S) — 2— [ ( t e r t—ブトキシカルボ二 ル） ァミノ] 一 4一 ( { [ (ジメチルァミノ） メチリデン] アミノ} カルポニル ) シクロへキシルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000632_0002
参考例 142で得た化合物 (1. 50 g) の N, N—ジメチルホルムアミド ( 1 00m l ) 溶液に、 塩化アンモニゥム （409mg) , 1—ヒドロキシベンゾ卜 リアゾール （516mg) 、 1一 （ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカル ポジイミド 塩酸塩 （1. 03 g) , およびトリェチルァミン （1. 06m l) を加えて室温で終夜撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に酢酸 ェチル ェ ステルおよび 10%クェン酸水溶液を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水， 炭 酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた粉末を N, N—ジメチルホルムァ ミド ジメチルァセタール （3 Om 1 ) に懸濁し、 120°Cで 2時間撹拌した。 室温に放置後、 析出した無色粉末を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄して標題化 合物 （957mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 25— 1. 40 (lH， m) ， 1. 44 ( 9H, s) , 1. 53 - 1. 66 ( 1 Η, m) , 1. 73— 2. 08 (4Η， m ) , 2. 32 - 2. 46 (1Η, m) , 3. 07 (3Η， s) , 3. 1 1 (3Η , s) , 3. 63 - 3. 75 ( 1 Η, m) , 4. 13 ( 1 Η, b r . s ) ， 4. 59 - 4. 75 (1 H， m) , 5. 07 ( 1 H, d， J = 12. 2Hz) , 5. 1 2 (1H， d, J = 12. 2Hz) , 5. 30 - 5. 45 (1 H, m) , 7. 28 - 7. 37 (5H, m) ， 8. 40 ( 1 H, s) .
MS (ES I ) m/z : 447 (M + H) +·
[参考例 596] (I S, 2R, 4 S) -2- [ (t e r t—ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] -4- (1, 2， 4一トリァゾール— 5—ィル) シクロへキシルカ ルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000633_0001
参考例 595で得た化合物 （400mg) の酢酸 （10ml) 溶液に、 ヒドラジ ン 1水和物 （5 1. 9 1) を加えて室温で 2時間撹拌した。 減圧下溶媒を留 去し， 得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸 ェチル エス テルを加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 無水硫酸'
乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （370mg) を得た。
一 NMR (DMS 0- cl 6) δ ： 1. 39 (9 Η, s ) 48 - 1. 6
2 (2H, m) , 1. 62- 1 75 (2H， m) , 1. 88— 2. 06 (2H , m) , 3. 06 (1 H, b r s) , 3. 56 (1 H, b r . s) , 3. 95 (1 H, b r . s) , 4. 95 5. 10 (2H, m) , 6. 62 ( 1 H, b r • s) , 7. 00 (1H, b r s) , 7. 27 - 7. 38 (5H, m) , 13
. 59 (1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 416 (M + H) +.
[参考例 597] (1 R, 2 S, 5 S) - 2- ( {2 - [ (5
一 2一ィル) ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 5—
リアゾールー 5—ィル） ン酸 t e r t—ブチル ェ ステル
Figure imgf000634_0001
参考例 552に記載された方法と同様にして、 参考例 596で得た化合物を脱保 護後、 参考例 266で得た化合物と縮合し、 標題化合物を得た。
H-NMR (DMS 0- cl β) δ ： 1. 3 9 (9H， s ) 50 -2. 0
3 (5H, m) , 2. 05-2. 17 (1H, m) , 2. 94- 3. 20 (1 H , m) , 3. 85 - 3. 99 (2 H, m) , 7. 06 (1H, b r . s) , 7. 80 (0. 5H, b r. s) , 8. 03 ( 1 H, dd, J = 8. 8, 2. 2Hz )) ,, 88.. 0066 ((11 HH,, dd,, JJ == 88.. 88HHzz)) ，， 88.. 3399 ((00.. 55HH,, ss)) ,, 88.. 4477 (( 11 HH,, dd,, JJ -- 22.. 22HHzz)) ,, 88.. 5566 -- 88.. 6699 (( 11 HH,, mm)) ,, 1100.. 2277 ((11HH,, ss)) ，， 1133.. 5599—— 1133.. 6666 (( 11 HH,, mm)) ..
MMSS ((EE SS II )) mm//zz :: 446644 ((MM ++ HH)) ++.. ''
[[参参考考例例 559988]] ((11 SS，， 22RR,, 44 SS)) —— 22—— [[ (( tt ee rr tt __ブブトトキキシシカカルルポポ二二 ルル）） ァァミミノノ]] ——44—— ((11——メメチチルルーー 11HH—— 11,, 22,, 44一一トトリリァァゾゾーールル—— 55——ィィルル エエスステテルル
Figure imgf000635_0001
参考例 595で得た化合物 （40 Omg) の酢酸 （1 Om l) 溶液に、 メチルヒ ドラジン （56. 9 ^ 1) を加えて室温で終夜撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸 ェチル エステルを 加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去し、 シリカゲルクロマトグラフィー （メタノール：塩化メ チレン =1 ： 19) で精製し標題化合物 （224mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 44 (9H, s) , 1. 53— 1. 80 ( 2Η, m) ， 1. 88— 2. 18 (4H， m) ， 2. 77 - 2. 89 ( 1 H, m ) , 3. 7 1 -3. 83 (lH， m) ， 3. 86 (3H, s) , 4. 17 ( 1 H , r . s) , 4. 74 (1H, b r . s) , 5. 08 ( 1 H, cl， J = 12. 2Hz) , 5. 12 (1H, d, J = 12. 2Hz) , 5. 25- 5. 4.2 (1 H, m) ， 7. 29 - 7. 39 (5H， m) ， 7. 91 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 430 (M + H) +.
[参考例 599] (1 R, 2 S, 5 S) _2— ( {2- [ (5—クロ口ピリジン 一 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 5 (1—メチルー 1 H— 1， 2， 4一トリァゾールー 5—ィル） ン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000636_0001
参考例 552に記載された方法と同様にして、 参考例 598で得た化合物を脱保 護後、 参考例 266で得た化合物と縮合し、 標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) 5 : 1. 47 (9H, s) , 1. 50— 1. 65 ( 1H， m) , 1. 72 - 1. 87 ( 1 H, m) , 1. 95 - 2. 22 (4H, m ) , 2. 81 -2. 94 (1H, m) , 3. 87 (3H, s) , 3. 97-4. 06 (lH， m) , 4. 25 (1H， b r . s) , 4. 91 ( 1 H, d, J = 8 . 8Hz) , 7. 70 ( 1 H, dd， J = 8. 8, 2. 4Hz) , 7. 93 (1 H, s ) ， 8. 06 (1H, b r. s) , 8. 20 (1H， cl , J = 8. 8Hz ) , 8. 31 (1H, d, J = 2. 4Hz) ， 9. 74 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 478 (M + H) +.
[参考例 600] (3 R, 4 S) -4- [ (ベンジルォキシカルボニル） アミ ノ] — 3— [ ( t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] ピぺリジン一 1—カル バミン酸 2—トリメチルシラニルェチル エステル
Figure imgf000636_0002
参考例 212で得た化合物 （5. 98 g) のジォキサン （50ml ) 溶液に、 9%炭酸水素ナトリウム水溶液 （1 50m l) を加え、 0°Cに冷却後、 1— [ (2—トリメチルシリル) エトキシカルボニルォキシ] ピロリジン一 2， 5一 ジオン （4. 83 g) のジォキサン （20m l ) 溶液を加え、 室温で 20時間攪 拌した。 反応液に酢酸 ェチル エステル、 水を加え、 有機層を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 1 0%クェン酸水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 '無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1→2 ： 1) で 精製し、 標題化合物 （6. 75 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) 8 ： 0. 00 (9H, s) , 0. 96 (2H， t, J = 8. 3Hz) ， . l. 36 - 1. 53 (lH， m) , 1. 41 (9H, s) , 1. 82 -2. 00 (lH， m) , 2. 85 (1 H, t , 1 = 12. 1Hz) , 3. 0 1 ( 1 H, d, J = 13. 4Hz) , 3. 66- 3. 8 1 (1H, m) , 3. 87 -4. 25 (5H, m) , 4. 63— 4. 81 (1H, m) , 5. 06
(2H, b r . s) , 5. 22 - 5. 69 ( 1 H, b r) , 7. 23-7. 40
(5H, m) .
ES I -MSm/z ： 394 (M - B o c) +.
[参考例 60 1] (3R, 4 S) 一 4一 （ {2_ [ (5—クロ口ピリジン— 2— ィル） ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） — 3— [ (t e r t—ブトキシ 力ルポニル） ァミノ] ピぺリジン一 1一力ルバミン酸 2—トリメチルシラニル
Figure imgf000637_0001
参考例 552に記載された方法と同様にして、 参考例 600で得た化合物を脱保護後、 参 考例 266で得た化合物と縮合し、 標題化合物を得た。 P T/JP2003/016783 — NMR (CDC 13) δ 0. 05 (9H, s) , 0. 84— 0. 92
(2H, m) , 1. 47 (9H, s) , 1 . 51-一 1. 70 ( 1 H, m) , 1
98 (1H, d， J = 11. 2Hz) , . 84- -2. 98 ( 1 H, m) , 3
07 (1H, d， J = 13. 9Hz) , 3 . 94- -4. 29 (6H, m) , 4
81-4. 95 (1H, b r) , 7. 70 (1Η, d, J = 9. 0Hz) , 8
09 - 8. 34 (1H， b r) , 8. 20 (1H, d, J = 9. 0Hz) , 8
31 (1H, s) , 9. 69 (1H, s) •
MS (ES I) m/z : 442 (M - -Bo c) +， 486 (M— t Bu) +.
[参考例 602] (3 R， 4 S) - [4- ( {2- - [ (5—クロ口ピリジニ /一 一ィル） ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） ピぺリジン一 3—ィル] カル バミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000638_0001
参考例 601で得た化合物 （6. 92g) のテトラヒドロフラン （90 ml) 溶液に 1. Ommo lZl テトラプチルアンモニゥムフルオリド テトラヒド 口フラン溶液 （40ml) を加え室温で 5日間攪拌した。 反応液に酢酸 ェチル , エステル、 飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。 水層より酢酸 ェチル エス テル、 塩化メチレンで抽出し、 合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減 圧下留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタ ノール =30： 1→20 ： 1→ 10 ： 1) で精製し、 粗精製物 （7. 96 g) を 得た。 粗精製物に酢酸 ェチル エステルを加え、 不溶物をろ取し、 標題化合物 (466mg) を得た。 また、 濾液に水を加え、 酢酸 ェチル エステル、 塩化 メチレンで抽出し、 それぞれ飽和塩化ナトリウムで洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 テトラプチルアンモニゥムフロリドを約 3 0 %含む標題化合物の混合物 （4. 86 g) を得た。
】H— NMR (CDC 13) <5 : 1. 47 (9H, s) , 1. 55— 1. 72 (2Η, m) , 1. 84- 1. 99 ( 1 H， m) , 2. 71 (1H， t , J = 1 0. 7Hz) , 2. 85 (1H， d, J = 1 1. 2Hz) , 3. 03 (2H， t J = 12. 7Hz) , 3. 85 - 3. 98 (lH， m) , 3. 98— 4. 09 (1H, m) , 5. 40-5. 71 (1H, m) ， 7. 70 (1H， d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 13 ( 1 H, b r . s) , 8. 21 (1 H, d, J =8. 8Hz) , 8. 31 (1H, d, J =2. 4Hz) ， 9. 75 ( 1 H, s) .
MS (ES I) mZz : 398 (M + H) +.
[参考例 603] (3R, 4S) - [4- ( {2- [ (5 _クロ口ピリジン一 2 一ィル） ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 1一 （チアゾールー 2—ィ ル） ピぺリジン一 3_ィル] 力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル，
Figure imgf000639_0001
参考例 602で得たテトラプチルァンモニゥムフロリドとの混合物 （401m g) のトルエン （4ml) 溶液に、 2—ブロモチアゾール （1 15 1) 、 ナト リウム t e r t—ブトキシド （9 lmg：) 、 （S) — （―） — 2, 2 ' —ビス (ジフエニルホスフイノ） 一 1, 1 ' 一ピナフチル （65mg) 、 トリス （ジべ ンンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) (28mg) を加え、 アルゴン雰囲 気下、 80°Cで 3日間攪拌した。 反応液を冷却後、 酢酸 ェチル エステルを加 え、 不溶物をセライトを通して濾去し、 濾液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え た。 酢酸 ェチル エステルで抽出後、 合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水 溶液で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =
2 ： 1→ 1 ： 1 ) で精製し、 標題化合物 （169mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 : 1. 46 (9H, s) , 1. 78— 1. 93 (1H, m) ， 2. 07-2. 18 (1H, m) , 3. 05-3. 19 (1H, m) , 3. 27 (1H, dd, J =l 3. 2, 1. 7Hz) ， 3. 98 (1H, b r . d, J = 12. 9Hz) , 4. 04-4. 15 (2H, m) ， 4. 18 - 4. 29 (1H, b r) , 5. 04- 5. 34 (1H, m) , 6. 65 (1 H, d, J = 3. 7Hz) , 7. 21 (1H, d, J = 3. 7Hz) , 7. 70 (1 H, d d, J = 8. 8， 2. 4Hz) ， 8. 21 ( 1 H, cl, J = 8. 8Hz) :
8. 23 - 8. 33 ( 1 H, b r) , 8. 31 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) ,
9. 73 (1H， b r . s) .
MS (ES I) m/z : 481 (M + H) +.
[実施例 1] N— ( (1 R*, 2 S*) - 2 - { [ (5—クロ口インドールー 2— ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロプロピル） 一 5—メチル—4, 5, 6, 7一 テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000640_0001
ロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （71mg) 、 および 1一 （3—ジメチルァ ミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （l O Omg) を室温にて 加え、 8日間撹拌した。 真空ポンプを用いて反応液を減圧下濃縮後、 水 （50m 1 ) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50m l) を加え、 塩化メチレンで 抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 残さを分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 10 : 1) で精製した。 得られたアモルファス状物質に 1規定塩酸エタノール溶 液、 塩化メチレン、 およびメタノールを加えた後、 濃縮し、 標題化合物 （72m g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-dfi) (5 : 1. 1 5— 1. 35 (2H, m) , 2. 88 (3Η, s) , 2. 95 - 3. 25 ( H, m) , 3. 35— 3. 75 (2 H, m) ， 4. 32 -4. 45 (lH， m) ， 4. 68 ( 1 H, b r， J = 15. 4 Hz) , 7. 08 (1H， s) ， 7. 17 ( 1 H, d el, J = 8. 6, 2. 1 H z) , 7. 41 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 70 ( 1 H, s) ， 8. 5 0 (1H, b r , J = 1 1. OHz) ， 8. 56 ( 1 H, b r. s) , 1 1. 5 6 (1 H, b r'， J = 19. 3Hz) ， 1 1. 86 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 430 (M + H) +.
[実施例 2] N— ( (1 R*， 2 S" 一 2— { [ (5—クロ口インド一ル—2— ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロブチル) 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テ .トラヒドロチアゾロ [5, 4_c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000642_0001
参考例 60で得た化合物 （117mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （5 m l ) に溶かし、 参考例 10で得た化合物 （136mg) 、 1一 （3—ジメチル ァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （255mg) , 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （90mg) を加え、 室温でー晚攪拌した 後、 真空ポンプを用いて溶媒を減圧下に留去し、 残さに塩化メチレン、 飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去した後、 残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （メタノール：塩化メチレン = 7 ： 93) で精製した。 得られた化 合物に酢酸 ェチル エステルおよび 1規定塩酸エタノール溶液を加えて酸性に して溶媒を減圧下濃縮した。 酢酸 ェチル エステルを再び加えて、 生じた沈殿 を濾取、 乾燥して標題化合物 （56mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-cl6) δ 2. 00— 2. 35 (4Η, m) , 2. 88 ( 3 H, s) ， 3. 10 (2H, b r . s ) , 3. 20 - 3. 75 (3H, m) ， 4. 20— 4. 85 (3H， m) , 7. 09 ( 1 H, s) , 7. 16 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 38 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 71 ( 1 H, s) , 8. 63 ( 1 H, d， J = 8. 3Hz) ， 8. 85 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z ) ， 10. 85 - 1 1. 20 ( 1 H, b r ) , 1 1. 81 ( 1 H, s) . MS (FAB) m/z ： 444 (M + H) +.
[実施例 3] N- ( (1 R*, 2 R*) 一 2— { [ (5—クロ口インドールー 2— ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロペンチル） 一 5—メチル—4, 5, 6, 7 - テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000643_0001
参考例 62で得た化合物 ( 12 Omg) を N， N—ジメチルホルムアミド (5 ml) に溶解し、 5_クロ口インドール—2—カルボン酸 （8 Omg) 、 1一 ( 3—ジメチルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （98mg ) , 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (23mg) およびトリェチル ァミン （141 1) を加え、 室温で 3日攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さ に塩化メチレン、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （塩化メチレン： メタノール =93 ： 7) で精製し、 得られた 淡黄色固体に塩化メチレン （5m l) および 1規定塩酸エタノール溶液 （282 H 1 ) を加えた。 酢酸 ェチル エステルを加え、 溶媒を減圧下濃縮し、 生じた 沈殿をろ取し、 標題化合物 （109mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO - dB) δ ： 1. 64- 1. 74 (4Η, m) , 1. 98 —2. 02 (2H, m) , 2. 89 (3Η, s) , 3. 14 (2Η, b r . s) , 3. 47 - 3. 65 (2H, m) , 4. 29 -4. 63 (4H, m) ， 7. 10 (1H， d, J = 1. 5Hz) , 7. 14 (1H, d d, J = 8. 5, 2. OH z) , 7. 38 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 68 ( 1 H, d, J = 2. OHz) , 8. 55 (1H， d, J = 8. 5Hz) , 8. 91 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 11. 9 (1H, b r . s) ， 1 1. 76 (1H, s) . MS (ES I) m/z : 458 (M + H) +.
[実施例 4] N- ( ( 1 R*, 2 S*) - 2 - { [ (5—クロ口インドールー 2— ィル） スルホニル] アミノ} シクロへキシル） — 5—メチル _4， 5, 6, 7— テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000644_0001
参考例 67で得た化合物 '（40 Omg) を塩化メチレン （10ml) に懸濁し、 トリェチルァミン （0. 514ml) と、 5—クロロー 1一フエニルスルホニル インドール— 2—スルホニルクロライド （特開 2000— 119253) (31 9mg) を加え、 室温で 15分間攪拌した。 反応液に水を加え分液操作をおこな つた後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さ をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィー (塩化メチレン： メタノ一ル= 100 : 3) により精製し、 淡黄色泡状物質を得た。 これをテトラヒドロフラン （3ml ) に溶解し、 メタノール （2ml) 、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1. 5m 1 ) を加え 2時間過熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに塩化メチレンと 1規定塩酸水溶液を加え分液操作をおこなった。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで 乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （塩化メチレン： メタノール =100： 3) により精製した。 得られた生成物 に 1規定塩酸 （1ml) を加えて減圧下濃縮し、 標題化合物 （108mg) を得 た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 20 - 1. 78 (8 H, m) , 2. 94 (3H, s) ， 3. 13 (2H, b r . s) ， 3. 22- 3. 40 (1 H， m) , 3. 44- 3. 70 (3H， m) , 3. 83 - 3. 95 (lH， m) , 4. 20 -4. 70 (1H, m) , 6. 78 (1H， s) , 7. 18-7. 30 (2H, m) ， 7. 44 (1H， s) , 7. 69 (1H, b r . s) , 8. 09 ( 1 H， b r . s) , 11. 92 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 508 (M + H) +.
[実施例 5] N— ( (1 R*, 2 R*) 一 2— { [ (5—クロ口インドールー 2— ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7— テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000645_0001
参考例 65で得た化合物 （300mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （2 0ml) に溶解し、 5—クロ口インドールー 2—カルボン酸 （ 109m g) 、 1 ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （9mg) 、 1 - (3—ジメチルアミ ノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （321mg) 、 トリェチル ァミン （0. 232ml) を加え室温で一晩攪拌した。 真空ポンプを用いて反応 液を減圧下濃縮し、 残さに塩化メチレンと水を加え分液操作をおこなつた後有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー (塩化メチレン： メタノール =25 ： 1) により精製 し、 無色泡状物質を得た。 これに 1規定塩酸 （lml) を加えた後、 減圧下濃縮 し、 標題化合物 （203mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) <5 ： 1. 25 - 1. 40 (2H, m) ， 1. 46 一 1. 8 1 (4H, m) , 1. 88 - 1. 98 (2H， m) , 2. 89 (3H, s) , 3. 00 - 3. 76 (5 H， m) , 3. 86 - 3. 97 ( 1 H, m) , 4. 00-4. 10 (lH， m) , 4. 25 -4. 72 (lH， m) , 7. 03 (1 H, s) , 7. 12 (1H， d d, J = 8. 5， 1. 2Hz) , 7. 38 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 64 (1H， s) , 8. 28 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 54 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 11. 70 ( 1 H， s) - MS (FAB) m/z : 472 (M + H) +.
[実施例 6] N- ( (1 R*, 2 S*) - 2 - { [ (5—クロ口インド一ルー 2— ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5—メチル—4, 5, 6, 7 - テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000646_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 67で得た化合物と 5—クロ口インドール一 2一力ルボン酸から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-cl6) (5 : 1. 35 - 1. 70 ( 6 H， m) , 1. 80 -2. 06 (2H, m) , 2. 89 (3H， s) ， 3. 00 - 3. 27 (2H, m) , 3. 35— 3. 51 (1H, m) , 3. 57 - 3. 82 ( 1 H, m) , 4. 1 5-4. 30 (2H, m) , 4. 32 -4. 48 (lH， m) , 4. 60-4. 74 (1H, m) , 7. 15 (1H， s) ， 7. 1 7 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 41 (1H， d, J = 8. 6Hz) , 7. 70 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 14 (1H， b r . s) , 8. 36 - 8. 48 (1 H, m) ， 1 1. 51 ( 1 H, b r . s ) , 1 1· 86 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 472 (M + H) .
[実施例 7] N— { (1 R*， 2 S†) - 2 - [ (6—クロロー 2—ナフトイル) ァミノ] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5， 4一 c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000647_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 67で得た化合物 （2 75mg) 、 6—クロ ロナフタレン一 2—力ルボン酸 （Eu r. J. Ch em. Ch im. Th e r . , 1 984年， 1 9巻， 205— 214頁） （148 mg) 、 トリエチルアミン （ 0. 298m l ) および 1ーヒドロキシベンゾトリァゾ一ル 1水和物 （ 1 1 m g ) を N, N—ジメチルホルムアミド (20m l〉 に溶解し、 1一 （3—ジメチル ァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （41 2mg) を加えて 反応させることにより、 標題化合物 （186mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-cl6) 6 : 1. 40— 1. 56 (2H, m) ， 1. 5 7 ― 1 · 7 7 (4H, m) , 1. 90 - 2. 1 0 (2H， m) , 2. 90 (3H, s) , 3. 1 3 (2H， b r . s) , 3. 28— 3. 74 (2H， m) ， 4. 2 6 (2H, b r . s) , 4. 30— 4. 74 (2H, m) , 7. 59 (1H, cl， J = 8. 6Hz) , 7. 90 (1H, d, J = 8. 6Hz) ， 7. 98 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) ， 8. 03- 8. 1 1 (2H, m) ， 8. 25 -8. 58 (3H, m) , 1 1. 52 (1H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 483 (M + H) +. [実施例 8] N- ( (1 R*, 2 R*) - 2 - { [ (6—クロロー 1一ベンゾチォ フェン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5—メチル—4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—力ルポキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000648_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 65で得た化合物 （255m g) 、 6—クロ 口べンゾ [b] チォフェン一 2—力ルボン酸 （特開 2000- 1 19253) ( 14 lmg) , トリェチルァミン （0. 276m 1 ) および 1—ヒドロキシベン ゾトリアゾール 1水和物 （10mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （20m 1 ) に溶解し、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド 塩酸塩 （382mg) を加えて反応させることにより、 標題化合物 （239 rag) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 20 - 1. 98 (8H， m) ， 2. 88
(3H, s ) ， 3. 00 - 3. 72 (4H, m) , 3. 84-4. 09 (2Η, m) ， 4. 20 -4. 75 (2H, m) , 7. 41 (1Η， d cl， J = 8. 6, 1. 7 Η ζ) , 7. 91 (1Η, d, J = 8. 6Hz) ， 7. 99 (1Η, s) 8. 12 ( 1 H, s ) ， 8. 54- 8. 67 (2H, m) , 1 1. 53 (1 H, b r . s ) .
MS (FAB) m/z : 489 (M + H) +·
[実施例 9] N— ( (1 R*, 2R*) 一 2— { [ (5—フルォロインド一ルー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） — 5—メチルー 4, 5, 6, 7 ーテ卜ラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000649_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 65で得た化合物と 5—フルォロインド 2一力ルボン酸から標題化合物を得た。
H-NMR (DMS 0- dfi) δ ： 20 - 1. 38 (2Η, m) , 1. 40 一 1. 57 ( 1 H， m) , 1. 54- 1. 68 ( 1 H, m) , 1. 7 1 ( 2 H， d, J = 7. 3Hz) ， 1. 88 (2H, d, J = 12. 0Hz) , 2. 86 ( 3H, s) , 2. 95 - 3. 24 (2H, m) , 3. 40 ( 1 H, b r. s) , 3. 63 (1H, b r. s) , 3. 90 (1H, b r. s) , 3. 97—4. 1 0 ( 1 H, m) , 4. 20-4. 44 (1 H, m) , 4. 53 -4. 70 ( 1 H, m) ， 6. 98 (1 H, d d, J = 9. 2, 2. 3Hz) ， 7. 01 (1 H, s ) , 7. 31 - 7. 39 (2H， m) , 8. 26 (1H， d, J = 8. 6Hz) , 8. 59 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) , 1 1. 21 (1/2H, b r. s) , 1 1 · 42 ( 1/2H, b r. s) , 11. 60 (1 H, s ) .
MS (ES I) m/z : 456 (M + H)
[実施例 10] N— （ （1 R*， 2R*) - 2 - { [ (5—クロロー 6—フルォロ インドールー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） _ 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—カルポキ サミド 塩酸塩
Figure imgf000650_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 65で得た化合物と参考例 23で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— dB) (5 : 1. 20 - 1. 40 (2H, m) , 1. 40 — 1. 80 (4Η, m) , 1. 80— 2. 00 (2H， m) , 2. 87 (3H, s) , 3. 01 (2H, b r . s) , 3. 30— 3. 80 (2H， m) , 3. 8 1— 3. 97 (2H， m) , 4. 20 -4. 80 (2H， m) , 7. 06 (1H, s) , 7. 28 ( 1 H, d, J = 10. 0Hz) , 7. 86 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) , 8. 32 (1H， d, J = 8. 5 Hz) ， 8. 59 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 1 1. 77 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 490 (M + H) +.
[実施例 1 1] N— ( (1 R*， 2 S*) - 2 - { [ (5—ブロモインドールー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） — 5—メチルー 4, 5, 6, 7 ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000650_0002
実施例 5と同様の方法で、 参考例 67で得た化合物と 5—プロモインド一ルー P T/JP2003/016783
2—力ルポン酸から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 43 (2Η, b r . s ) , 1. 61 (4 H, b r . s) , 1. 80— .2. 10 (2H, m) , 2. 88 (3H, s) , 3. 00 - 3. 26 (2H, m) , 3. 40 ( 1 H, b r . s) , 3. 65 ( 1 H, b r. s) , 4. 22 (1H, b r . s) ， 4. 26 (1H， b r. s) , 4. 41 ( 1 H, b r. s) , 4. 67 (1H, d, J = 15. 6Hz) , 7. 14 (1 H, s) , 7. 28 (1H, d, J = 8. 7Hz) ， 7. 37 (1H, d， J = 8. 7Hz) ， 7. 84 (1H, s) ， 8. 13 ( 1 H, b r. s) , 8.
33 - 8. 52 (1 H, m) ， 1 1. 51 (1H， b r . s) , 1 1. 86 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 515 (M+) .
[実施例 12] N— ( (1 R*, 2 S*) —2— { [ (5—ェチニルインドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸
Figure imgf000651_0001
実施例 1 1で得た化合物 （300mg) およびトリフエニルホスフィン （70 mg) のテトラヒドロフラン溶液 （2m l) にトリエチルァミン （6m l) 、 N, N—ジメチルホルムアミド （5m l ) 、 トリメチルシリルアセチレン （0. 25 Oml ) 、 および酢酸パラジウム （20mg) を室温にて加えた。 90°Cにて 2 時間攪拌後、 反応液を室温まで放冷し、 塩化メチレン （20ml ) および飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 （30ml) を加え分液した。 水層を塩化メチレン （3 X I 0m l) で抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下 溶媒を留去し残渣を得た。 得られた残渣を分取用シリ力ゲル薄層クロマトグラフ ィー （塩化メチレン： アセトン： メタノール = 10 : 10 : 1) を用いて精製し、 無色固体を得た。 これをメタノール （6m l) に溶解し、 炭酸カリウム （120 mg) を加え 1時間撹拌した。 反応液に塩化メチレン （20m l) および水 （2 0m l) を加え、 分液し、 水層を塩化メチレン （2 X I 5ml ) で抽出した。 有 機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残さを分 取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （塩化メチレン：アセトン： メタノール = 10 : 10 : 1) を用いて精製し、 これを水一メタノール一塩化メチレンに溶 解後濃縮し、 標題化合物 （72mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 50— 2. 25 (8H， m) ， 2. 53 (3 H， s) , 2. 85 (2Η, b r . s) ， 2. 93 (2H， b r. s) , 3. 0 1 ( 1 H, s) , 3. 74 (1H, d， J = 1 . 1Hz) , 3. 77 ( 1 H， d, J = 14. 1Hz) , 4. 21 ( 1 H, b r. s) , 4. 45 (1H, b r. s) , 6. 91 (1H， s) , 7. 25 - 7. 42 (2H， m) , 7. 61 (1 H, b r. s) , 7. 80 - 7. 97 (2 H, m) , 9. 72 ( 1 H, s) . M S (FAB) mノ z : 462 (M + H) +.
[実施例 1 3] N— （ （1 R*， 2 S*) - 2 - { [ (5—クロ口インド一ルー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） —5, 6—ジメチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [4, 5— d] ピリダジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000653_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 7 1で得た化合物と参考例 5 1で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 35 - 1. 50 (2Η, m) ， 1. 50 一 1. 7 5 (4H, m) , 1. 80- 2. 10 (2H, m) ， 2. 70 (3H, b r . s ) , 2. 7 9 (3H, b r . s) ， 4. 1 0— 4. 70 (6H, m) , 7. 1 0— 7. 27 (2H, m) , 7. 41 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 70 (1 H， s) ， 8. 1 2 (1H, d, J = 6. 8Hz) , 8. 47 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) , 1 1. 85 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 487 (M + H) +.
[実施例 14] N— ( (1 R*, 2 S*) — 2— { [ (5—クロ口インドール— 2 —ィル） カルボニル] アミノ} シク口へキシル) - 6, 7—ジヒドロー 4H—ピ ラノ [4, 3-d] チアゾールー 2—力ルポキサミド
Figure imgf000653_0002
P T/JP2003/016783
実施例 2と同様の方法で、 参考例 7 1で得た化合物と参考例 26で得た化合物 から標題化合物を得た。
H-NMR (DMS 0 - dG) δ ： (6Η, m) ，
(2H, m) , 2. 80 - 2. 87 (2H， m) , 3. 93 (2Η, . 6 Hz) , 4. 20 -4. 32 (2Η, m) , 4. 81 (2Η, s 2 ( 1 Η, s) ， 7. 15 (1 H, d d, J = 8. 8, 2. OH z)
7. 41 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7 67 (1 H, d, J = 1. 7Hz ) , 8. 11 (1H, d, J = 6. 6Hz) 8. 36 (1H, cl, J = 8. 3 Hz) ， 1 1. 78 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 459 (M + H) +.
[実施例 15] N - （ （1 R*， 2 S*) — 2 { [ (5 クロロインド一ルー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5ーメチルー ·4, 5, 6, 7 ーテトラヒドロチアゾロ [4， 5— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000654_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 7 1で得た化合物と参考例 29で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0 - dB) ： 1. 32— 1. 74 (6 H, m) , 1. 82 -2. 10 (2H, m) , 2. 92 (3Η, s) , 3. 12-3. 50 (3H, m) , 3. 69 (1H， b r . s) , 4. 13-4. 39 (3H, m) ， 4. 5 1 ( 1 H, b r . s) ， 7. 1 0-7. 19 (2H, m) , 7. 41 (1H, d, 16783
J = 8. 6Hz) , 7. 68 (1H, s) , 8. 10 (1 H, b r . s) , 8. 40 (1H, b r . s) ， 11. 41 (1H, b r. s) ， 1 1. 87 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 472 (M + H) +.
[実施例 16] N— （ （1 R*， 2 R*) — 2— { [ ( 5—クロ口インドールー 2 一^ fル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） — 5—メチル _4， 5, 6, 7 —テトラヒドロォキサゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸
Figure imgf000655_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 69で得た化合物と参考例 21で得た化合物 から標題化合物を得た。 ，
'Η - NMR (DMS 0- d6) <5 : 1. 23— 1. 39 (2 H, m) , 1. 40 - 1. 81 (4H， m) , 1. 82 - 1. 98 (2H, m) , 2. 60-3. 0 0 (5H, m) , 3. 20 - 3. 70 (2H, m) , 3. 87 - 3. 96 ( 1 H, m) , 3. 98-4. 10 ( 1 H, m) ， 4. 12-4. 70 (2H, m) , 7. 04 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) , 7. 12 (1H, d d , J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 38 (1H, d, J = 8. 8 Hz) , 7. 65 (1H, d， J = 2. 0Hz) ，. 8. 33 (1H， d, J = 8. 6Hz) , 8. 72 (1 H, d, J = 8. 6 H z ) ， 1 1. 61 ( 1 H, b r . s) , 1 1. 72 ( 1 H， s) . MS (FAB) m/z : 456 (M + H) +.
[実施例 17] N— （ （1 R*， 2 S*) - 2 - { [ (5—クロ口インドール— 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} —4, 5, 6, 7—テ卜ラヒド ロチエノ [3, 2 - c] ピリジン 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000656_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 7 1で得た化合物と 5— （t e r t—ブトキ シカルボニル） 一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチエノ [3, 2— c] ピリジン —2—カルボン酸 (WO 94/21599) を縮合し、 塩酸で処理して脱保護し、 標題化合物を得た。
'Η - NMR (DMS〇—d6) δ ： 1. 42 (2H， b r . s ) ， 1. 56— 1. 76 (4H, m) ,■ 1. 98-2. 1 1 (2H, m) ， 3. 04 (2H, b r . s) , 3. 32 - 3. 45 (2H， m) , 4. 15 (3H， b r . s) , 4. 2 6 ( 1 H, b r . s) , 7. 14 ( 1 H， d d, J = 8. 8, 2 ΟΗζ) , 7 23 (1H, s) , 7. 41 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7 62 (1H, s) , 7. 77 (1H, s) , 8. 18 -8. 30 (2H, m) 9. 42 (2 H, b r . s) , 11. 92 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 457 (M + H) +.
[実施例 1 8] N— ( (1 R*， 2 S*) - 2 - { [ (5—クロ口インド一ル— 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5ーメチルー 4, 5， 6, 7 ーテトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000657_0001
実施例 1 7で得た化合物 （1 7 lmg) を塩化メチレン （1 0m l ) に懸濁し、 トリェチルァミン （0. 1 04m l) を加え室温で 1 0分間攪拌した。 反応液に 酢酸 （0. 059m l ) を加えた後、 35 %ホルマリン （0. 070m l) 、 ト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （1 1 8mg) を加え室温で 30分間攪拌 した。 反応液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3m l) を加えた後水を加え分 液操作をおこなった。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下 留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノー ル = 5 0 ： 3) により精製し、 無色泡状物質を得た。 これを 1規定塩酸に懸濁し た後、 減圧下濃縮して標題化合物 （85mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 40 (2Η, b r . s) ， 1. 50— 1. 7 1 (4H, m) , 1. 97 - 2. 05 (2H, m) , 2. 87 (3H, s) ， 2. 9 8— 3. 20 ( 1 H, m) , 3 · 30 - 3. 38 ( 2 H, m) , 3. 54 一 3. 70 (1H, m) , 4. 05 -4. 42 (4H, m) , 7. 14 (1H, d, J =8. 6Hz) , 7. 23 (1 H, s) , 7. 40 ( 1 H, d， J = 8. 6Hz) , 7. 63 ( 1 H, s) ， 7. 77 (1H, s) , 8. 1 7— 8. 27
( 2 H, m) , 10. 83 ( 1 H, b r. s) , 1 1. 92 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 71 (M + H) +.
[実施例 1 9] N— ( (1 R*， 2 S*) - 2 - { [ (5 _クロ口インドールー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 6— (ジメチルァミノ） 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンゾチアゾールー 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000658_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 7 1で得た化合物と参考例 3 1で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0 - dfi) 6 : 1. 44 (2H, b r . s) , 1. 52 - 1. 68 (4H, m) , 1. 87 - 2. 08 (3H, m) ， 2. 30 - 2. 40 (1 H， m) ， 2. 6 5 - 2. 7 5 ( 1 H, m) , 2. 77 (6H, s) , 2. 95 一 3. 1 7 (2H, m) , 3. 30— 3. 70 (2 H, m) , 4. 1 5 -4. 3 0 (2H, m) , 7. 10 - 7. 20 (2H, m) , 7. 41 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 6 9 ( 1 H, s) , 8. 1 1 ( 1 H, d, J = 5. 1Hz) , 8. 34 (1H, cl, J = 8. 1Hz) , 1 0. 9 5 ( 1 H, b r. s) , 1 1. 83 (1 H, s) .
MS (FAB) mZz : 500 (M + H) +.
[実施例 20] N- ( (1 R*; 2 S*) - 2 - { [ (5—クロ口インド一ルー 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） — 5— (ピリジン— 4—ィル） -4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カルボ キサミド 塩酸塩
Figure imgf000659_0001
参考例 24で得た化合物 （204mg) のテトラヒドロフラン （3m l) 溶液 に n—ブチルリチウム （1. 60規定へキサン溶液， 0. 704m l) を一 78 °Cにて滴下後、 0°Cで 30分間攪拌した。 再び— 78°Cに冷却後、 炭酸ガスを吹 き込みながら、 20分間で室温まで昇温し、 反応液を減圧下濃縮した。 得られた 残さの N, N—ジメチルホルムアミド （6ml) 溶液に、 参考例 71で得た化合 物 （400mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （254mg) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （3 6 Omg) 、 およびジイソプロピルアミン （0. 491m l ) を室温にて加えた。 3日間攪拌後、 反応混液を減圧下濃縮し、 残さに塩化メチレン （30ml) 、 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （100m l) 、 および水 (100m l) を加え、 分液後、 水層を塩化メチレン （4X 1 5ml ) で抽出した。 有機層を合わせて無 水硫酸ナドリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （塩化メチレン：メタノール =20 ： 1→10 ： 1) を用いて 精製し、 これを、 1規定塩酸水溶液一メタノール一塩化メチレンに溶解後濃縮し、 標題化合物 （245mg) を得た。
'Η— NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 42 (2Η, b r . s) , 1. 60 (4 H， b r . s) , 1. 84 - 1. 94 (1H, m) ， 1. 94- 2. 08 (1 H, m) , 2. 97 (2H, b r . s ) , 3. 97 -4. 13 (2H, m) , 4. 1 9 (1 H, b r . s) ， 4. 27 (1H, b r . s) , 5. 03 (2H, s) , 03016783
7. 1 3 (1H, b r . s) , 7. 1 6 (1H, d el, J = 8. 8， 2. 0Hz ) , 7. 32 (2H, b r . s) , 7. 40 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 6 8 (1H, d， J = 2. OHz) , 8. 1 5 (1H, b r， 1 = 7. 3Hz) ， 8. 3 1 (2H， d, J - 5. 9Hz) , 8. 39 ( 1 H, d, J =8. 1 H z ) , 1 1. 90 (1H, s) , 14. 03 ( 1 H, b r . s) . MS (ES I) m/z ： 535 (M + H) +.
[実施例 2 1] N— ( (1 R*, 2 R 一 2— { [ ( 5—クロ口インドールー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへプチル） 一 5—メチルー 4, 5, 6， 7
6
ーテトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] 5ピ 8リジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000660_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 74で得た化合物と参考例 10で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - dfi) δ ： 1. 5 1— 1. 5 5 (4Η, m) ', 1. 7 5 — 1. 80 (6H， m) ， 2. 88 (3H， s) , 3. 1 2 (1H, b r . s) , 3. 3 5 - 3. 63 (4H, m) , 4. 10— 4. 1 3 ( 1 H, m) , 4. 29 —4. 6 1 (2H, m) , 7. 06 (1H, s ) ， 7. 14 (1H, d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 39 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 67 ( 1 H, d, J = 2. OHz) , 8. 46 (1H， cl, J = 8. 3 H z ) 78. 77 (1H， d， J = 8. 3Hz) ， 1 1. 21— 1 1. 35 (1H, m) , 1 1. 7 1 (1H, s) . MS (ES I) m/z : 486 (M + H) +.
[実施例 22] N— ( (1 R*, 2 S*) 一 2— { [ ( 5—クロ口インドールー 2 一ィル） カルボニル] アミノ} シクロォクチル） — 5—メチルー 4， 5, 6, 7 ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] .ピリジンー2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000661_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 78で得た化合物と参考例 10で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-cl6) δ ： 1. 61 -2. 06 (12 Η, m) , 2. 9 0 (3 H, s) ， 3. 08- 3. 17 (2H, m) , 3. 43— 3. 45 ( 1 H, m) , 3. 67 ( 1 H, b r . s) , 4. 43 (3H, b r . s) , 4. 67 ( 1H, b r . s) ， 7. 16 - 7. 18 (2H, m) , 7. 42 ( 1 H, d, J =8. 8Hz) , 7. 70 ( 1 H, s) , 8. 24 ( 1 H, b r . s) , 8. 5 8 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) ， 1 1. 43， 1 1. 63 ( 1 H, e a c h b r. s) , 11. 80 (1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 500 (M + H) +.
[実施例 23] N- ( (1 *. 2R*) - 2- { [ ( 5—クロ口インドールー 2 一^ Tル） 力ルポニル] アミノ} シクロペンチル） 一 4, 5, 6, 7—テトラヒド 口チアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000662_0001
実施例 2と同様にして参考例 63で得た化合物と参考例 34で得た化合物との 反応で得られた生成物を塩酸処理して標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0- dB) δ ： 1. 60— 1. 82 (4Η, m) , 9
— 2. 1 5 (2Η, m) , 3. 08 (2H， s) , 3. 37— 3. 49 (2H, m) , 4. 28-4. 56 (4H， m) , 7. 13 (1H, s) , 7. 15 (1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 40 ( 1 H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 69
( 1 H, s) , 8. 61 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 88 ( 1 H, d, J = 8. 3 Hz) , 10. 05 (2H, b r . s) , 1 1. 82 ( 1 H, s) . MS (FAB) m/z ： 444 (M + H) +.
[実施例 24] N— ( (1 R*， 2 R" —2— { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 一ィル） カルボニル] アミノ} シクロペンチル） 一 5—イソプロピル— 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン _ 2—カルポキサミド
Figure imgf000662_0002
実施例 23で得た化合物 （30mg) を塩化メチレン （20ml ) に懸濁しト リエチルァミン （260 z 1) を加え室温で 15分間攪拌した。 反応液に酢酸 （ 179 M 1) 、 アセトン （920 i l) を加え室温で 2分間攪拌した。 反応液に トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （796mg) を加え、 室温で 5時間攪 拌した。 反応液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （10m l) を加え分液操作を おこなった。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン： メタノール = 1 0 0 ： 3) により精製し、 無色泡状物質を得た。 これを塩化メチレンに溶解し 1規 定塩酸エタノール溶液 （1m l) を加えた。 溶液を減圧下濃縮し標題化合物 （2 05mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 27— 1. 39 (6 H, m) , 1. 58 一 1. 80 (4H, m) , 1. 95— 2. 10 (2H， m) ， 3. 00-3. 1 2 (1H, m) ， 3. 25 - 3. 45 (2H, m) , 3. 59— 3. 77 (2 H, m) , 4. 25 -4. 39 ( 1 H， m) ， 4. 40 -4. 55 (2H, m) , 4. 57 -4. 65 ( 1H, m) , 7. 10 ( 1 H, s) ， 7. 14 ( 1 H, d, J =8. 8Hz ) , 7. 38 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 68 ( 1 H, s ) , 8. 56 (1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 90 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) , 1 1. 39 ( 1 H, b r . s) , 1 1. 76 (0. 5H, s) , 1 1. 80 (0. 5H, s) .
MS (FAB) m/z : 486 (M + H) +·
[実施例 25] N- ( (1 R*; 2R*) -2- { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロペンチル） — 5—ェチルー 4, 5, 6， 7 —テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000664_0001
実施例 23で得た化合物 （500mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （1 0m l ) に溶角 し、 トリエチルアミン （576 1 ) 、 よう化工チル （329 1) を加えた後、 室温で一晩攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに水を加え 不溶物をろ取した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン ： メタノール =100 ： 3) により精製し、 淡褐色泡状物質を得た。 これを 1規 定塩酸 （2m l) に懸濁し、 溶液を減圧下濃縮し標題化合物 （18.0mg) を得 た。
Ή-NMR (DMSO— dB) δ ： 1. 32 (3Η, t , J = 7. 1 Hz) , 1. 60— 1. 80 (4H, m) , 1. 96-2. 10 (2H, m) , 3. 20— 3. 39 ( 5 H, m) , 3. 70 - 3. 80 ( 1 H, m) , 4. 26 -4. 58 (3 H, m) , 4. 68 -4. 79 ( 1 H， m) , 7. 1 1 ( 1 H, s) , 7. 1 5
(1H, d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 39 ( 1 H, d， J = 8. 8H z) , 7. 69 (1H, d, J = 1. 5Hz) , 8. 55 ( 1 H, cl, J = 8. 5Hz) , 8. 92 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) ， 1 1. 38 ( 1 H, b r . s) , 1 1. 70 - 1 1. 80 (1H, m) .
MS (FAB) m/z : 472 (M + H) +.
[実施例 26] N- ( (1 R*, 2R*) -2 - { [ ( 5—クロ口インドール— 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロペンチル） — 5— （1ーメチルシクロプロ ピル） —4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2— カルポキサミド 塩酸塩 3
Figure imgf000665_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 63で得た化合物と参考例 39で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) (5 : 0. 81 (2H, b r . s) , 1. 20- 1. 55 (5H, b r ) , 1. 55 - 1. 80 (4H， m) , 1. 95-2. 12 ( 2H, m). , 3. 05 - 3. 40 (2H, b r) , 3. 60 - 3. 80 (2H， b r ) , 4. 25 -4. 80 (4H, m) , 7. 1 0 (1H, s) , 7. 1 6 ( 1H， cl, J = 8. 8Hz) , 7. 39 ( 1 H, d , J = 8. 8Hz) , 7. 6 9 ( 1 H, s) ， 8. 5 3 ( 1 H, d， J = 8. 6Hz) , 8. 85- 8. 95 ( 1 H, m) , 10. 6 0 - 10. 90 ( 1 H, b r ) , 1 1. 73 ( 1 H, b r . s ) .
MS (FAB) m/z : 498 (M + H) +.
[実施例 27] N— ( (1 R*， 2R*) - 2- { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} —4ーメトキシシクロペンチル） 一 5—メチル一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—力ルポキ サミド 塩酸塩 （立体異性体 Aおよび立体異性体 B)
Figure imgf000666_0001
参考例 82で得た化合物 （ 4位の立体異性体の混合物） （ 268 m g ) から、 実施例 2と同様の方法にて、 参考例 10で得た化合物と縮合して標題化合物の立 体異性体 Aと Bの混合物を合成し、 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離 後、 塩酸塩とし、 標題化合物の立体異性体 A (75mg) および立体異性体 B (
7 Omg) を得た。
立体異性体 A：
'H-NK4R (DMSO-d6) δ ： 1. 70- 2. 15 (4H， m) ， 2. 90
(3 H, s) , 3. 00 - 3. 90 · (8H, m) , 4. 10— 4. 80 (4H， m) , 7. 08 ( 1 H, s) , 7. 16 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 3
8 (1H, cl, J = 8. 8Hz) , 7. 69 ( 1 H, s) , 8. 56 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 88 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 10. 96 ( 1 H, b r . s) , 1 1. 75 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 488 (M + H) +.
立体異性体 B：
'H— NMR (DMSO - d6) δ : 1. 60 - 2. 10 ( 4 H, m) , 2. 89 (3H， s) ， 3. 00 - 3. 70 (7H, m) , 3. 70— 3. 90 (1 H, m) , 4. 20 -4. 80 (4H, m) , 7. 05 - 7. 20 ( 2 H, m) ， 7. 38 (1 H, cl, J = 8. 8Hz) , 7. 68 (1 H, s) ， 8. 59 (1 H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 90 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 1 1. 26 ( 1 H, b r . s) , 1 1. 74 (1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 488 (M + H) +.
[実施例 28] N - [ (1 R*, 2 R*) - 2 - { [ ( 5—クロ口インドール— 2 一ィル) カルボニル] アミノ} -4- (ヒドロキシメチル) シクロペンチル] - 5 - (1, 1—ジメチルー 2—ヒドロキシェチル） 一 4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩 （立体異性 体 A)
Figure imgf000667_0001
1) 実施例 2と同様の方法で、 参考例 85で得た化合物と参考例 42で得た化合 物から、 N- ( (1 R*, 2 R*) -4- [ (ベンジルォキシ) メチル] 一 2— { C (5—クロ口インド一ルー 2一ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロペンチル） — 5— (2— { [ t e r t一ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } — 1, 1 - ジメチルェチル） -4, 5, 6， 7ーテ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4_ c] ピリ ジン一 2—力ルポキサミドの立体異性体 Aと立体異性体 Bを得た。
立体異性体 A：
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 0 5 (9H, s) , 1. 1 68, 1. 1 7 1 (6H, e a c h s) , 1. 53— 1. 6 1 (lH， m) , 1. 76 - 1. 8 8 (1Η, m) , 2. 30 - 2. 37 (2H, m) , 2. 78-2. 79 (2H， m) , 2. 87 - 2. 90 ( 1 H, m) ， 2. 96 - 3. 00 ( 1 H， m) , 3. 37 - 3. 47 (2H, m) , 3. 58 (2H, s ) , 3. 96 (1H, q, J = 1 3. 1Hz) , 4. 1 -4. 45 ( 1 H, m) ， 4. 51 -4. 57 (2 H， m) , 6. 88 (1H， d, J = 1. 5Hz) , 7. 17 ( 1 H, d d， J =8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 23 - 7. 43 (12 H, m) , 7. 52 (1H, d， J = 7. 6Hz) , 9. 37 (1 H, b r. s) .
立体異性体 B ：
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 05 (9H, s) , 1. 17 (6H, s) , 1. 43 - 1. 47 (1H, m) ， 1. 85— 1. 88 ( 1 H, m) , 2. 09 一 2. 14 (1 H, m) , 2. 58— 2. 63 (1 H, m) , 2. 78-2. 7 9 (2H, m) , 2. 86 - 2. 90 ( 1 H, m) , 2. 96— 3. 00 (1 H, m) , 3. 38 - 3. 46 (2H， m) ， 3. 59 (2H, s) , 3. 95 ( 1 H, q, J = 13. 3Hz) , 4. 15— 4. 20 (1H, m) , 4. 45— 4. 56 (3H, m) , 6. 74 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 16 (1 H, d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) ， 7. 27 - 7. 43 ( 12H, m) , 7. 5 7 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) ， 9. 48 (1 H, b r . s) .
2) 上記の立体異性体 A (288mg) を塩化メチレン （20m l) に懸濁しジ メチルスルフイ ド （1. 15m l) 、 無水塩化アルミニウム （350mg) を加 え室温で 1時間攪拌した。 反応液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （10m l) を加え、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン ： メタノール =9 ： 1) で精製し、 5— （2— { [ t e r t—ブチル （ジフエ二 ル） シリル] ォキシ } 一 1, 1—ジメチルェチル） 一 N— [ (1 R*, 2 R*) ― 2 - { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 4一 （ヒ ドロキシメチル） シクロペンチル] 一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド （立体異性体 A) (184mg) を 得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 04 (9Η, s) , 1. 15 (6H, s ) , 1. 54- 1. 62 (lH， m) , 1. 73— 1. 81 ( 1 H, m) , 1. 99 - 2. 25 (2H, m) ， 2. 34 - 2. 38 (2H, m) ， 2. 67-2. 8
5 ( 3 H, m) , 2. 92 - 2. 97 ( 1 H， m) ， 3. 48 - 3. 62 ( 4 H, m) , 3. 93 (1 H, q, J = 15. 6Hz) , 4. 20— 4. 28 (1 H, m) ， 4. 47 -4. 56 ( 1 H， m) ， 6. 89 (1H, s) ， 7. 11 - 7. 1 8 (1H, m) , 7. 24- 7. 27 (lH， m) ， 7. 32 - 7. 43 (6 H, m) , 7. 54 (1H, d, J = 1. 7 H z) , 7. 63 (4H, dd, J = 7. 8, 1. 5Hz) , 7. 90 - 7. 92 (2H, m) , 10. 13 ( 1 H, b r . s ) .
MS (FAB) m/z : 784 (M + H) +.
3) 上記の 2) で得た立体異性体 A (18 Omg) を 1規定テトラプチルアンモ ニゥムフルオライドテトラヒドロフラン溶液 （2m l ) に溶解し、 室温でー晚攪 拌した。 反応液に.塩化メチレン、 1規定水酸化ナトリウム水溶液および塩化ナト リウムを加え、 分液操作をおこない、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン： メタノール = 19 : 1) で精製した。 得られた粉末ををメタノールに溶解 し、 1規定塩酸エタノール溶液 （229 1 ) を加え、 酢酸 ェチル エステル を加えて溶媒を減圧下に濃縮し、 標題化合物 （63mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-clri) (5 : 1. 33— 1. 50 (8H, m) , 1. 70 ― 1. 91 (2Η, m) , 2. 07 -2. 14 (lH， m) , 2. 23— 2. 2 4 ( 1 Η, m) , 3. 04-3. 10 (1Η， m) ， 3. 27— 3. 44 (4Η, m) , 3. 57 - 3. 70 (2 H, m) , 3. 92 - 3. 95 ( 1 H， m) , 4. 29 -4. 72 (4H, m) , 5. 81 (1 H, b r . s) ， 7. 1 1 (1H, s) , 7. 1 5 (1H, d el, J = 8. 6, 2. OHz) , 7. 39 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 68 ( 1 H, d, J = 2. OHz) , 8. 53-8. 5
6 (1 H, m) ， 8. 83 (1H， d, J = 8. 3Hz) , 10. 36 (1H， b r . s) , 1 1. 7 5, 1 1. 77 (1 H, e a c h s ) . MS (ES I) m/z ： 546 (M + H) +.
[実施例 29] N- ( (1 R*, 2 S*) - 2- { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） —4, 7, 8, 1 0—テトラヒ ドロ一 6 H—ピラゾ口 [1， 2— a]チアゾロ [4, 5 - d] ピリダジン一 2—力 ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000670_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 7 1で得た化合物および参考例 44で得た化 合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 3 5— 1. 50 (2Η, m) , 1. 6 1 (4Η, b r . s ) , 1. 80— 2. 00 (2H, m) , 2. 27 (2H, b r . s) , 2. 80 -4. 80 (1 OH, m) ， 7. 14 (1 H, d, J = 1. 5H z) , 7. 1 7 (1 H, d d, J-8. 5, 2. 0Hz) , 7. 41 ( 1 H， cl, J = 8. 5Hz) ， 7. 70 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) ， 8. 0 9 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) , 8. 44 (1H, b r - s) ， 1 1. 8 1 (1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 499 (M + H) +.
[実施例 30] N- ( (1 R*, 2 S*) - 2 - { [ (5—クロ口インドール— 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル )·一 4, 6, 7, 8, 9, 1 1— へキサヒドロピリダジノ [1 , 2— a]チアゾロ [4, 5 - d] ピリダジン一 2— 力ルポキサミド 塩酸塩 、
Figure imgf000671_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 46で得た化合物と参考例 7 1で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS O- d6) 6 : 1. 3 5— 1. 5 5 (2 H， m) , 1. 5 5 - 2. 1 0 (1 OH, m) , 2. 8 0— 4. 8 0 ( 1 OH, m) , 7. 1 0— 7. 2 5 (2H， m) , 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) ， 7. 7 2 (1 H, d, J = 1. 7Hz ) ， 8. 1 2 ( 1 H, b r . s ) , 8. 4 1 (1 H， b r . s) ， 1 1. 8 3 ( 1 H, b r . s ) .
MS (FAB) m/z : 5 1 3 (M + H) +.
[実施例 3 1] 5—クロ口 _N— { ( 1 R*, 2 S*) 一 2— [ (5, 6—ジヒド ロー 4H—ピロ口 [3, 4 -d] チアゾ一ル— 2ーィルカルボニル) ァミノ] シ ク口へキシル } ィンドール一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000672_0001
アルゴン雰囲気下、 参考例 33で得た化合物 (1 7 lmg) をジェチルエーテ ル （5m l) に溶解させ一 78 °Cで n—ブチルリチウム （1. 60規定へキサン 溶液， 385 l ) を滴下した。 — 78°Cで 10分間撹拌した後、 炭酸ガスを 2 0分間吹き込んだ後、 室温まで昇温させた。 反応液を減圧下濃縮して得られた残 留物を N， N—ジメチルホルムアミド （10ml) に溶解し、 参考例 7 1で得た 化合物 ( 184mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾ一ル 1水和物 ( 76mg ) 及び 1一 (3—ジメチルァミノプロピル) _ 3—ェチルカルポジイミド 塩酸 塩 （2 1 5mg) を加え、 3日間室温で攪拌した。 反応液を濃縮し塩化メチレン および飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、'有機層を分離し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （メタノール：塩化メチレン =3 ： 97) にて精製して得られた生成物に塩 酸エタノール溶液 （5m l) を加えて、 室温で 1時間撹拌し、 反応液を濃縮した。 得られた残留物を酢酸 ェチル エステルを加えて固化し、 粉末を濾取し、 標題 化合物 （3 lmg) を得た。
Ή-NMR (DMS〇_dB) δ ： 1. 35 - 1. 52 (2 Η, m) , 1. 55 - 1. 80 (4H, m) , 1. 82 - 2. 05 (2Η, m) , 4. 22 (1 H, b r. s) , 4. 28 (1H， b r . s) ， 4. 38 (2H, s) , 4. 56 ( 2H, s) , 7. 14-7. 20 (2H, m) , 7. 42 (1H， d, J = 8. 6Hz) , 7. 7 1 (1 H, d, J = 1. 7Hz) , 8. 10 (1 H, d, J = 7. 1Hz) , 8. 45 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 10. 10 - 10. 5 0 (2 H, b r ) , 1 1. 83 (1H, b r . s) . MS (FAB) m/z ： 4 44 (M + H) +.
[実施例 32] 2- { [ ( (1 R*, 2 S*) -2- { [ (5—クロ口インドール 一 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） ァミノ] カルボ二ル} -5, 7—ジヒドロー 6H—ピロ口 [3， 4-d] ピリミジン一 6—力ルボン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000673_0001
参考例 50で得た化合物を水酸化リチウムにて加水分解した後、 実施例 2と同 様の方法で、 参考例 71で得た化合物と反応させ標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 54 (9H, s) , 1. 55— 2. 30 (8 H, m) , 4. 23 (1H, b r. s) , 4. 53 ( 1 H, b r . s) ， 4. 7 4-4. 83 (4H, m) , 6. 99 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) , 7. 19
( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 1Hz) , 7. 34 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) , 7. 62 (1 H, d, J = 2. 1Hz) , 8. 1 1 (1H, b r. s) , 8. 48 - 8. 53 (1 H, b r) , 8. 70 - 8. 76 (1H, b r) ， 9. 60 - 9. 70 (1 H, b r) .
MS (ES I) m/z ： 539 (M + H) .
[実施例 33] N- ( (1 R*, 2 S*) -2 - { [ (5—クロ口インドール— 2 一ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） 一 6—メチルー 6， 7—ジヒド 口 _ 5H—ピロ口 [3, 4-d] ピリミジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000674_0001
実施例 32で得た化合物 （34. Omg) を塩化メチレン （1ml) に溶解し た溶液に、 トリフルォロ酢酸 （1m l) を室温にて加え、 1時間攪拌した。 減圧 下濃縮し、 残さを塩化メチレン （1m l) に溶解し、 トリェチルァミン （1 7. 6 / 1 ) 、 酢酸 （7. 21 1 ) 、 35 %ホルマリン （8. 13 1 ) および 水素化トリァセ卜キシホウ素ナトリウム （20. lmg) を室温にて加え 1時間 撹拌した。 反応液に塩化メチレン （10m l) および飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、 有機層を分離し、 無水硫酸チトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：塩化メチレン = 7 : 93) で精製し、 1規定塩酸エタノール溶液および酢酸 ェチル
エステルを加えて固化させ、 濾取し、 標題化合物 （8. 0 Omg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 40 - 1. 55 (2 H, m) , 1. 55 — 1. 75 (4H， m) , 1. 80 - 2. 05 (2Η, m) , 2. 98 (3Η， b r . s) , 4. 28 (2H, b r . s) , 4. 65 (4H, b r . s) , 7. 14- 7. 20 (2H， m) , 7. 41 (1H, cl, J = 8. 8Hz) ， 7. 6 9 (1 H, d, J = 2. OHz) , 8. 17 (1H, d, J = 6. 9Hz) , 8. 65 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ) , 8. 93 (1H， s) , 1 1. 73 (1H, b r . s) , 1 1. 82 (1H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 453 (M + H) +. [実施例 34] N- ( ( 1 R*; 2 S*) - 2 - { [ ( 5—クロ口インドールー 2 —ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） 一4, 5, 6, 7—テトラヒド 口チアゾロ [5, 4— c] ピリジン _ 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000675_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 7 1で得た化合物と参考例 34で得た化合物 との反応で得られた生成物を塩酸処理して標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 39— 1. 52 (2Η, m) , 1. 62
(4Η, b r . s ) , 1. 86 - 2. 09 ( 2 H, m) , 3. 03 (2H, b r. s) , 3. 40 - 3. 47 (2 H, m) ， 4. 17-4. 32 ( 2 H, m) , 4. 44 (2H, s) , 7. 15 ( 1 H， s) ， 7. 17 ( 1 H, d d, J = 8. 6， 2. 0Hz) , 7. 41 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 71 ( 1 H, s) , 8. 10-8. 15 (lH， m) , 8. 40 - 8. 47 ( 1 H, m) , 9. 69
(2H, b r. s) ,' 11. 85 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 458 (M + H) +.
[実施例 35] N— （ （1 R*， 2 S*) -2- { [ ( 5—クロ口インドールー 2 一ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5_(2—メトキシェチル）一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキ サミド 塩酸塩
Figure imgf000676_0001
実施例 25と同様の方法で、 実施例 34で得た化合物と 2—メトキシェチルブ ロミドから標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6) δ 1. 44 (2H， b r . s) , 1. 62 (4 H, b r . s) , 1. 85 - 2. 10 (2H, m) , 2. 76— 3. 2 1 (6 m) ， 3. 28 (3H, s) , 3. 64 (2H, b r . s) , 4. 00— 4. 5 2 (4H, m) , 7. 14 ( 1 H, s) , 7. 1 7 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 41 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 70 ( 1 H, d, 1 = 2. 0Hz) , 8. 0 8 - 8. 20 ( 1 H, m) , 8. 36 - 8. 48 ( 1 H, m) , 1 1. 84 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 5 16 (M + H) +.
[実施例 36] 2— [2 - { [ ( ( 1 R*, 2 S*) - 2 - { [ (5—クロ口イン ドール一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） ァミノ] カルボニル } ー 6， 7—ジヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 5 (4H) —ィル] 酢 酸 メチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000677_0001
実施例 2 5と同様の方法で、 実施例 34で得た化合物とブロモ酢酸メチルから 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 5 2 - 1. 9 8 ( 7 H, m) , 2. 1 7 ( 1 H, b r . s) , 2. 8 7 - 3. 1 0 (4H, m) , 3. 49 (2H， s) , 3. 7 6 (3H, s) , 3. 9 3 ( 1 H, d， J = 1 5. 4Hz) , 3. 9 9 ( 1 H, d, J = 1 5. 4H z) ， 4. 2 2 (1H， b r. s) , 4. 4 5 ( 1 H, b r . s) , 6. 8 6 ( 1 H, d, J = 1. 2H z) ， 7. 1 8 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 3 3 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 5 8— 7. 6 3 (2H, m) , 7. 8 7 (1 H, b r . s) , 9. 8 8 (1 H, b r. s) . MS (FAB) m/z : 5 3 0 (M + H) +.
'[実施例 3 7] N— ( ( 1 R', 2 S*) 一 2— { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 一^ Γル） カルボニル] アミノ} シク口へキシル) — 5—イソプロピル一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5 , 4 - c ] ピリジン一 2—カルボキサミド
Figure imgf000678_0001
実施例 24と同様の方法で、 実施例 34で得た化合物とァセトンから標題化合 物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 18— 1. 73 (8Η, m) , 1. 81 — 2. 10 (2H， m) ， 2. 97 -3. 16 (lH， m) ， 3. 20— 3. 4 1 (2H, m) , 3. 52 - 3. 80 (2H, m) , 4. 19-4. 31 (2H， m) , 4. 34-4. 77 (2H, m) , 7. 17 (1H, s) , 7. 18 (1 H, d d， J -8. 8， 2. 0Hz) , 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 71 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 15 ( 1 H, b r. s) , 8. 2 8— 8. 51 (1H, m) ， 1 1. 31 (1H, b r . s) , 1 1. 86 (1 H, s) .
MS (FAB) mZz : 500. (M + H) +.
[実施例 38] N - ( ( 1 R', 2 S*) 一 2 - { [ (5—クロ口インドールー 2 —ィル) 力ルポニル] アミノ} シク口へキシル) - 5 - (テトラヒドロー 2 H— ピラン一 4一^ fル） 一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピ リジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000679_0001
実施例 24と同様の方法で、 実施例 34で得た化合物おょぴテトラヒドロー 4 H—ピラン一 4—オンから標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 30 - 3. 56 ' (1 9Η, m) , 3. 7 0-4. 0 1 ( 3 H, m) , 4. 1 7 -4. 30 ( 2 Η， m) ， 4. 32-4. 80 (1 Η, m) , 7. 1 5 (1H, s) , 7. 17 ( 1 H, d d, J = 8. 6 2. 0Hz) ， 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 7 1 (1 H, d, 1 = 2. 0Hz) ， 8. 14 (1H， b r. s) , 8. 39 (1H, b r . s ) 1 1. 84 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 542 (M + H) +.
[実施例 3 9] 2 - [2- { [ ( (1 R*, 2 S*) — 2— { [ (5_クロ口イン ドール一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） ァミノ] カルポニル } 一 6， 7—ジヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 5 (4H) 一ィル] ェ チルカルバミン酸 t e r t -ブチル エステル
Figure imgf000679_0002
実施例 24と同様の方法で、 実施例 34で得た化合物および N— (t e r t - ブトキシカルポニル） アミノアセトアルデヒド （J. O r g. Ch em. ， 1 9 88年， 53巻， 3457頁） から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 44 (9H, s) , 1. 54— 1. 98 (7
H, m) , 2. 10-2. 20 ( 1 H, m) , 2. 74 (2Η， b r . s) , 2.
92 (4H, b r. s) , 3. 34 (2H, b r. s) , 3. 84 (2H, b r. s) , 4. 2 1 (1H, b r. s) ， 4. 45 (1H， b r. s) , 6. 86 (
1 H, s) ， 7. 1 9 (1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 33 (1
H, d, J = 8. 8H z) , 7. 57 - 7. 63 (2H， m) ， 7. 8 1 (1H, b r. s) ， 9. 66 ( 1 H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 601 (M + H) +.
[実施例 40] 5 - (2—アミノエチル） —N— ( (1 R*, 2 S*) 一 2— { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） シクロへキシル） ―
4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキ サミド 塩酸塩
Figure imgf000680_0001
実施例 39で得た化合物 （450mg) を塩化メチレン （5m l) に溶解し、 塩酸エタノール溶液 （30m l ) を加え室温で 1分間攪拌した。 反応液を減圧下 濃縮し、 残さに酢酸 ェチル エステルを加え析出した固体をろ取し標題化合物
(367mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 3 8 - 1. 50 ( 2 H, m) , 1. 6 1
(4Η, b r. s) , 1. 8 5 - 2. 08 (2H， m) ， 3. 00 -4. 62 ( 12 H, m) , 7. 14 (1H， s) , 7. 16 (lH， d d， J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 41 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 69 ( 1 H, d， J = 2. 0Hz) , 8. 12 (1H, cl, J = 6. 6Hz) , 8. 1 5— 8. 68 ( 4H， m) , 11. 85 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 501 (M + H) +.
[実施例 41] N— ( (1 R*， 2 S*) — 2— { [ (5_クロ口インドール一 2 一ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5— { 2 - [ (メチルスルホ ニル） ァミノ] ェチル } —4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c ] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000681_0001
実施例 40で得た化合物 （1 10mg) をピリジン （3m l) に溶解し、 塩化 メタンスルホニル （30 /2 1 ) を加えた後、 室温で一晩攪拌した。 反応液を減圧 下濃縮し、 残さに塩化メチレン： メタノール =85 ： 15の溶液と水を加え分液 操作をおこなった後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で 留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン： メタノー ル = 100 ： 3) により精製し、 淡黄色泡状物質を得た。 これを 1規定塩酸 （0. 3ml) に懸濁し、 溶液を減圧下濃縮して標題化合物 （63mg) を得た。
'Η— NMR (DMS 0— dB) δ ： 1. 38— 1. 50 (2Η, m) , 1. 55 — 1. 70 (4 Η, m) , 1. 86 - 2. 05 (2Η, m) , 2. 97 (3Η, s ) , 3. 02 - 3. 25 (2Η, m)'， 3. 30— 3. 60 (5 Η, m) , 3. 78 ( 1 Η, b r . s) ， 4. 18- . 30 ( 2 Η, m) , 4. 45— 4. 8 6 (2H, m) , 7. 14 (1H, s) ， 7. 16 (1H, d d， J = 8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 40 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 41 (1H, b r. s) , 7. 69 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 09 (1H, b r. s) , 8. 43 (1 H, b r. s) ， 1 1. 18 ( 1 H, b r. s) ， 1 1. 82 (1 H, s) .
MS (FAB) mノ z : 579 (M + H) .
[実施例 42 ] 2 - [2— { [ ( (1 R*， 2 S*) -2 - { [ (5—クロ口イン ドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） ァミノ] カルボニル } — 6, 7—ジヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 5 (4H) —ィル] ェ チルカルバミン酸 メチル
エステル 塩酸塩
Figure imgf000682_0001
実施例 40で得た化合物 （144mg) をピリジン （3ml) に溶解し、 トリ ェチルァミン （138 U を加えた後、 室温で 5分攪拌した。 この溶液に、 メ 夕ノール （20 1) を含むテトラヒドロフラン （1m l ) にトリホスゲン （4 9mg) を加えて調整した溶液を室温で滴下し 1時間攪拌した。 反応液を減圧下 濃縮し、 残さに塩化メチレン： メタノール =9 ： 1に溶解し水を加えて分液した 後、 有機層を分取して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 10 0 ： 3) により精製し、 無色泡状物質を得た。 これを 1規定塩酸 （0. 2m l) に懸濁し、 溶液を減圧下濃縮して標題化合物 （60mg) を得た。 'Η— NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 38 - 1. 50 (2 H, m) ， 1. 6 1 (4H, b r . s) , 1. 85 - 2. 04 (2H， m) ， 2. 80— 3. 49 ( 8H, m) , 3. 52 (3H, s) ， 3. 62-4. 91 (4H， m) , 7. 1 4 (1H, s) , 7. 16 (1H, dd, J =8. 8, 2. 0Hz) , 7. 37 (1H， b r . s) , 7. 40 (1H, d, J -8. 8Hz) , 7. 70 ( 1 H， s) , 8. 1 1 (1H， d, J = 6. 8Hz) , 8. 40 ( 1 H, b r . s ) , 11. 05 (1H, b r . s) ， 1 1. 82 (1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 559 (M + H) +.
[実施例 43 ] 5― [2 - (ァセチルァミノ） ェチル] -N- ( (1 R*，. 2 S* ) -2- { [ (5—クロ口インド一ルー 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロ へキシル） 一4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000683_0001
実施例 40で得た化合物 ( 90 m g ) を N, N—ジメチルホルムアミド (3m 1 ) に溶解し、 トリエヂルァミン （65μ 1 ) 、 無水酢酸 （22 x l ) を加えた 後、 室温で一晩攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに塩化メチレンと 0. 3 規定水酸化ナトリゥム水溶液を加え分液操作をおこなった後有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （塩化メチレン： メタノール = 100 ： 3) により精製し、 無色泡状 物質を得た。 これを 1規定塩酸 （0. 3m l ) に懸濁し、 溶液を減圧下濃縮して 標題化合物 （73mg) を得た。 Ή-NMR (DMSO-clfi) δ ： 1. 39— 1. 52 (2 H， m) , 1. 54 - 1. 70 (4H, m) , 1. 83 (3H, s) , 1. 84— 2. 06 (2H， m) ， 3. 02 - 3. 87 (8 H, m) ， 4. 16 -4. 32 (2H， m) ， 4. 40 -4. 52 (1 H, m) , 4. 78 -4. 88 ( 1H, m) , 7. 14 (1 H, s ) , 7. 16 (1H, d, J =8. 6Hz) , 7. 40 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 70 (1H, s) , 8. 07-8. 1 7 ( 1 H, m) , 8. 22 - 8. 30 (1 H, 1Ή) ， 8. 38— 8. 52 (1H, m) ， 1 1. 14 ( 1 H, b r. s) , 11. 83 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 543 (M + H) +.
[実施例 44] N- ( ( 1 R*, 2 S*) —2— { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} シク口へキシル) —5— (2—ヒドロキシェチル ) 一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c ] ピリジン一 2—カル ポキサミド
Figure imgf000684_0001
実施例 25と同様の方法で、 実施例 34で得た化合物と 2 _ブロモエタノール から標題化合物を得た。
'Η— NMR (DMSO - d6) (5 : 1. 37 - 1. 69 ( 6 H, m) , 1. 86 - 2. 03 (2Η, m) , 2. 54-2. 61 (2 Η, m) , 2. 75— 2. 8 6 (4Η, m) , 3. 52 - 3. 59 (2Η, m) , 3. 75 (2Η, s) , 4. 47 (1Η, t , J = 5. 4Hz) , 7. 12 (1 Η, s) , 7. 16 ( 1 Η， d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 40 (1Η, d， J = 8. 8Hz) , 7. 70 ( 1 H, s) , 8. 05— 8. 1 3 (lH， m) , 8. 28— 8. 35 (1 H， m) ， 1 1. 78 (1H, s) ..
MS (FAB) m/z : 502 (M + H) +.
[実施例 45] 5—プチルー N— ( (1 R*， 2 S*) 一 2— { [ (5—クロロイ ンドール一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 4, 5, 6, .7 ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000685_0001
実施例 25と同様の方法で、 実施例 34で得た化合物と 1一ブロモブタンから 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-dfi) (5 : 0. 8 8 (3H, t， J = 7. 2Hz) , 1 20 - 1. 70 (1 0H， m) , 1. 87 - 2. 0 5 (2H, m) , 2. 55— 3. 40 (8H, m) , 4. 1 6— 4. 30 (2H, m) , 7. 1 3 (1H, s ) , 7. 16 (1H, d, J =8. 8Hz) ， 7. 40 ( 1 H， d， J = 8. 8 Hz) , 7. 69 (1 H, s) ， 8. 05— 8. 14 ( 1 H, m) , 8. 3 5 ( 1 H, b r . s) , 1 1. 8 1 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 514 (M + H) +.
[実施例 46] 5—ァセチル— N— ( ( 1 R*， 2 S — 2— { [ (5—クロ口 インドールー 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} シク口へキシル) -4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 _c] ピリジン _ 2—力ルポキサミド
Figure imgf000686_0001
実施例 34で得た化合物 （l O Omg) を N， N—ジメチルホルムアミド (3 m 1 ) に溶解し、 トリエチルァミン （84 1 ) 、 無水酢酸 （29 1 ) を加え た後、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに塩化メチレンと 1 規定塩酸を加え分液操作をおこなった後有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチ レン： メタノ一ル= 100 : 3) により精製し、 標題化合物 （86mg) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 52 - 1. 85 ( 5 H, m) , 1. 91 (2 H, b r . s ) ， 2. 10-2. 28 (4H, m) ， 2. 77 - 3. 00 (2H, m) , 3. 70 -4. 00 (2H, m) , 4. 19 -4. 38 (1H, m) , 4.
45 (1 H, b r. s) , 4. 68 -4. 99 (2H， m) , 6. 85 (1 H, s) ， 7. 17-7. 22 (lH， m) , 7. 30— 7. 39 ( 1 H, m) , 7.
50 - 7. 84 (3H, m) , 9. 7
2-10. 05 (1H， m) .
MS (FAB) m/z : 500 (M + H) +.
[実施例 47] N— ( (1 R*， 2 S*) - 2 - { [ ( 5 _クロ口インドールー 2 一ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） — 5— (メチルスルホニル) - 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン—2—カルポキ サミド
Figure imgf000687_0001
実施例 34で得た化合物 （l O Omg) をピリジン （3m l ) に溶解し、 トリ ェチルアミン （ 168 1 ) 塩化メタンスルホニル （ 48 1 ) を加えた後、 室 温で一晩攪拌した。 反応液 ¾減圧下濃縮し、 残さに塩化メチレンと 1規定塩酸を 加えて有機層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン： メタノール = 1 0 0 ： 1) により精製し、 標題化合物 （79mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 50 - 1. 82 (5Η, m) , 1. 90 (2 H, b r . s ) , 2. 1 3 ( 1 Η, b r . s) , 2. 89 (3 H, s) , 2. 9 1 - 2. 98 (2H， m) , 3. 60 - 3. 70 (2H, m) , 4. 30 (1H, b r . s ) ， 4. 44 ( 1 H, b' r . s ) , 4. 58 (2H, s ) ， 6. 87 ( 1H, s) ， 7. 1 9 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 34 ( 1 H, d， J =8. 8Hz) ， 7. 6 1 (3H, b r . s) , 9. 91 (1H, b r. s) . MS (FAB) m/z : 536 (M + H) +.
[実施例 48] 5—メチルー N— ( (1 R*, 2 SO — 2— { [ (5—メチルイ ンド一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） —4, 5, 6, 7 —テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000688_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 67で得た化合物と 5—メチルインドール一 2一力ルボン酸から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 35 - 1. 50 (2H， m) , 1. 50 — 1. 8
0 (4H, m) ， 1. 85 - 2. 07 (2H， m) ， 2. 36 (3 H, s) , 2. 88 (3H, s) , 3. 12 ( 2 H , b r . s) ， 3. 53 (2H, b r. s) , 4. 15-4. 30 (2H, m) , 4. 30— 4. 80 (2H, b r) , 7. 0 0 (1H， d d， J = 8. 4, 1. 5H z) , 7. 05 ( 1 H, d, J = 1. 5 Hz) , 7. 30 (1H， d, J = 8. 4Hz) , 7. 38 ( 1 H， s ) , 8. 00 (1 H, d, J = 7. 3Hz) , 8. 43 ( 1 H， b r. s) , 1 1. 45
(1H， b r. s) ， 11. 49 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 452 (M + H)
[実施例 49] (1 R*, 3 S*, 4 R*) 一 4— { [ ( 5—クロ口インドール— 2 一^ fル) 力ルポニル] アミノ} - 3 - { [ (5—メチルー 4， 5, 6， 7ーテ 1、 ラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シ クロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000689_0001
参考例 9 1で得た化合物 （1. 40 g) をエタノール （8m l ) に懸濁し、 室 温にて塩酸エタノール溶液 （10m l ) を加え、 1 2時間攪拌した。 減圧下溶媒 を留去し、 （1 R*, 3 S*, 4R*) — 3—アミノー 4一 { [ (5—クロ口インド —ルー 2—ィル） 力ルポ
ニル] アミノ} シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル 塩酸塩 (1. 2 5 g) を得た。
実施例 2と同様の方法で、 上記の生成物と参考例 1 0で得た化合物から標題化 合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) d ： 1. 29 (3H, t , 1 = 7. 1Hz) , 1. 5 2— 1. 80 (2Η, m) , 2. 03 - 2. 37 (4H， m) , 2. 53 (3H, s) , 2. 57-2. 7 1 (1H, m) , 3. 73 an d 3. 78 (e a c h 1 H, e a c h d, J = 14. 4Hz) , 4. 08 -4. 1 7 (lH， m ) , 4. 18 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 4. 5 5— 4. 65 ( 1 H, m) , 6. 8 5 (1H, b r . s) , 7. 2 1 (1H, d d， J = 8. 8， 2. 0Hz ) , 7. 33 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 48 ( 1 H, d, 1 = 7. 6 Hz) , 7. 63 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 98 ( 1 H, d, 1 = 7. 6Hz) ， 9. 30 (lH， 's) .
MS (ES I) m/z : 544 (M + H) +·
[実施例 50 ] (I S, 3 R, 4 S) -4- { [ (5—クロ口インド一ルー 2 - ィル） カルボニル] アミノ} —3— { [ (5—メチルー 4, '5, 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シク 口へキサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000690_0001
. 参考例 97で得た化合物 （4. 2g) をエタノール （25ml) に懸濁し、 室 温にて塩酸エタノール溶液 （55ml) を加え、 11時間攪拌した。.減圧下溶媒 を留去して、 無色固体 （4. 15 g) を得た。
上記生成物 (4. 15 g) を N, N—ジメチルホルムアミド (40ml) に溶 解し、 室温にて参考例 10で得た化合物 （2. 86g) 、 1ーヒドロキシベンゾ 卜リアゾール 1水和物 (1. 72 g) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル) 一
3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （2. 15 g) を加え、 39時間攪拌した。. 反応液を減圧下濃縮し、 残さに水を加え、 クロ口ホルムで抽出した後、 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 10
0 : 1) で精製し、 標題化合物 （1. 71 g) を得た。
〔cO D- 94° (c = 1. 0, クロ口ホルム） .
[実施例 51] ( 1 R*, 3 R*, 4 S*) 一 3— { [ ( 5—クロ口インドール一 2 —ィル） カルボニル] アミノ} -4- { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シ クロへキサンカルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000691_0001
実施例 49と同様の方法で、 参考例 107で得た化合物を塩酸エタノール溶液 で処理した後、 参考例 10で得た化合物と縮合させて、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 55 - 1. 80 (3Η, m) , 1. 80 -2. 20 (3H， m) , 2. 60— 2. 75 ( 1 H, m) , 2. 92 (3H, s) , 3. 15-3. 30 (1H, m) , 3. 30- 3. 50 (4H, m) , 3. 57 (3H, s) , 3. 55 - 3. 70 (1 H, m) , 4. 20— 4. 30 (1 H, m) , 4. 30 -4. 40 (1H, m) ， 7. 02 (1H, s) , 7. 17
(1H， d d, J = 8. 5, 2. 0Hz) , 7. 41 ( 1 H， d, J = 8. 5H z) , 7. 71 (1H, s) , 8. 20 - 8. 35 (lH， m) ， 8. 35— 8. 45 (lH， m) , 11. 82 (1H, b r) .
MS (FAB) m/z : 530 (M + H) +.
[実施例 52] (1 R*， 3 S*， 4 R*) 一 3— { [ ( 5—クロ口インド一ル— 2 —ィル) 力ルポニル] アミノ} -4 - { [ (5—メチル—4, 5, 6， 7—テト ラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シ クロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000692_0001
実施例 49と同様の方法で、 参考例 98で得た化合物を塩酸エタノール溶液で 処理した後、 5—クロ口インド一ルー 2—力ルボン酸と縮合させて、 標題化合物 を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (3H， t， J = 7. 1Ηζ) ， 1. 8 2 - 2. 30 (6H， m) , 2. 49 (3H, s) ， 2. 6 2 - 2. 7 3 ( 1 H, m) ， 3. 74- 3. 85 (2H, m) , 3. 85 - 3. 9 3 ( 2 H, m) , 3. 7 1 (2H， s) , 4. 1 2-4. 29 (3H, m) , 4. 49—4. 59 (1 H, m) , 6. 89 (1H, b r. s) , 7. 21 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 32 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 33 ( 1 H， b r. s) , 7. 41 (1H, b r. s) , 7. 62 (1H， b r . s) , 9. 37 ( 1H， s) .
MS (ES I) m/z : 544 (M.+ H) +.
[実施例 53] (1 R*， 3 R 4 S*) —4— { [ ( 5—クロ口インド一ル— 2 —ィル） カルボニル] アミノ} -3 - { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シ クロへキサンカルボン酸 メチル エステル 塩酸塩 COOMe
Figure imgf000693_0001
実施例 49と同様の方法で、 参考例 106で得た化合物を 4規定塩酸ジォキサ ン溶液で処理した後、 5—クロ口インドールー 2_カルボン酸と縮合させて、 標 題化合物を得た。 'Η— NMR (DMSO— d6) (5 : 1. 65— 1. 80 ( 3 H， m) , 1 · 80-2. 10 (2H, m) , 2. 15-2. 25 ( 1 H, m) , 2. 55 - 2. 70 ( 1 H, m) , 2. 89 (3H, s ) , 3. 05 - 3. 20 (1 H, m) , 3. 30 - 3. 50 (4H, m) , 3. 55 - 3. 65 ( 1 H, m) , 3. 62 (3 H, s ) ， 4. 20-4. 30 ( 1 H, m) , 4. 35— 4. 45
(1H, m) , 7. 19 ( 1 H, dd, J = 8. 8, 1. 2Hz) , 7. 23 ( 1H, s) , 7. 43 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 73 ( 1 H, s ) ， 8. 03 (1H， d, J = 6. 8Hz) , 8. 73 (1 H, d, J = 8. 5Hz ) ， 1 1. 15- 1 1. 38 (1 H, b i_) ， 11. 85 ( 1 H, s) .
MS (FAB) mZz : 530 (M + H) +.
[実施例 54] ( 1 R, 3 R, 4 S) 一 4一 { [ ( 5—クロ口インドール— 2— ィル） 力ルポニル] アミノ} — 3— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シク 口へキサンカルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000694_0001
実施例 49と同様の方法で、 参考例 1 1 2で得た化合物を 4規定塩酸ジォキサ ン溶液で処理した後、 5—クロ口インド一ルー 2—力ルボン酸と縮合させ、 標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- dB) δ ： 1. 6 7— 1. 76 ( 3 Η, m) , 1. 88 - 1. 9 1 (1H, m) ， 2. 0 1 (1H, b r . s) ， 2. 1 3- 2. 22 ( 1 H, m) , 2. 52 - 2. 67 (4H, m) , 2. 86 (2H, b r . s) ， 3. 04 (2 H, b r . s ) ， 3. 33— 3. 41 (1H, m) , 3. 61 (3 H, s) ， 4. 22 - 4. 36 (3H, m) , 7. 1 7 - 7. 22 (2H, m) 7. 42 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 72 (1 H, s) , 8. 00 ( 1 H， d, J = 6. 9Hz) ， .8. 68 (1 H, cl， J = 8. 6Hz) , 1 1. 8 0 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 530 (M + H)
[実施例 5 5] N— ( (1 R*, 2 S*, 5 S*) —5— (ァミノ力ルポニル） — 2 一 { [ (5—クロ口インドールー 2 Γル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシ ル） 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリ ジン一 2—カルボキサミド
Figure imgf000695_0001
実施例 49と同様の方法で、 参考例 113で得た化合物を 4規定塩酸ジォキサ ン溶液で処理した後、 参考例 10で得た化合物と縮合させて、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 78 - 2. 40 (7 H， m) , 2. 53 (3 H, s) , 2. 80— 2. 89 ( 1 H, m) , 2. 9 1— 3. 00 ( 1 Η, m) , 3. 68 - 3. 76 (2Η, m) , 4. 08— 4. 19 ( 1 Η, m) ， 4. 54 —4. 65 ( 1 Η, m) ， 6. 80 (1Η, b r . s ) , 7. 21 (1H, dd, J = 8. 4, 1. 6Hz) , 7. 33 ( 1 H， d, J = 8. 4Hz) , 7. 38 - 7. 43 (1H, m) , 7. 49 - 7. 55 ( 1 H， m) , 7. 63 ( 1 H, b r . s) , 9. 1 (1H, b r. s) .
MS (E S I ) m/z : 515 (M + H) +.
[実施例 56] ( 1 R*, 3 S*, 4R*) —4— { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} - 3 - { [ (5—メチル—4, 5， 6， 7 テト ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シ クロへキサンカルボン酸
Figure imgf000696_0001
実施例 49で得た化合物 （916mg) をエタノール （10m l ) およびテト ラヒドロフラン （8m l) の混合溶媒に懸濁し、 室温にて 1規定水酸化ナトリウ ム水溶液 （3. 3 m l) を加え、 同温にて 12時間攪拌した。 1規定塩酸ェ夕ノ —ル溶液 （3. 3m l) を加えた後、 減圧下溶媒を留去し、 残さを水およびジェ チルェ一テルで洗浄し、 標題化合物 （712mg) を得た。
[実施例 57] N— { ( 1 R*, 2 S*, 5 S*) —2— { [ (5—クロ口インド一 ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2_カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000696_0002
実施例 56で得た化合物 （168mg) のクロ口ホルム懸濁液 （10m l) に トリェチルァミン （0. 25m 1) 、 ジメチルァミン 塩酸塩 （133mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （53mg) 、 1一 （3—ジメチル ァミノプロピル） _ 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （75mg) を加え、 7 2時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン： メタ ノール = 93 ： 7) で精製し、 得られた無色固体 （135mg) をエタノール （ 5m l ) に懸濁させ、 1規定塩酸エタノール溶液 （0. 5m l) を加え 2時間攪 拌した。 溶媒を留去し、 標題化合物 （112mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 42 - 2. 07 (6Η, m) , 2. 73 -3. 70 (1 OH, m) , 2. 88 (3H, s) , 2. 97 (3H， s) , 4. 03 -4. 20 ( 1 H， m) ， 4. 51 -4. 67 ( 1 H, m) , 7. 04 (1 H, b r . s) , 7. 16 (1 H, b r , J = 8. 8Hz) , 7. 41 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 68 ( 1 H， b r . s) ， 8. 32— 8. 47 (2 H, m) , 10. 76 (1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 543 (M + H)
[実施例 58] (I S, 3 R, 4 S) -4- { [ ( 5—クロ口インドールー 2— ィル) 力ルポニル] アミノ} —3— { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7 -テトラ ヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シク 口へキサンカルボン酸
Figure imgf000698_0001
実施例 50で得た化合物 （1. 6 g) をエタノール'（20m 1 ) およびテトラ ヒドロフラン （15m l) の混合溶媒に懸濁し、 室温にて 1規定水酸化ナトリウ ム水溶液 （5. 9m l ) を加え、 同温にて 12時間攪拌した。 1規定塩酸 （5. 9ml ) を加えた後、 減圧下溶媒を留去し、 残さを水およびジェチルエーテルで 洗浄し、 標題化合物 （1. 19 g) を得た。 '
mp. 234 - 236°C.
〔ひ〕 D- 57° (c = l. 0， メタノール） .
[実施例 59] N— { ( 1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ (5—クロ口インド一ル - 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} — 5— [ (シクロプロピルァミノ) 力ルポ二 ル] シク口へキシル } — 5—メチル一4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4一 c] ピリジン— 2 _カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000699_0001
実施例 57と同様の方法で、 実施例 58で得た化合物およびシクロプロピルァ ミンから標題化合物を得た。
Ή-NMR. (DMSO-d6) 6 ： 0. 32 - 0. 40 (2H， m) , 0. 53 - 0. 63 (2H, m) , 1. 50-2. 10 (6H, m) ， 2. 25— 2. 4 0 ( 1 H, m) , 2. 45 - 2. 70 (2H， m) , 2. 91 (3H, s) ， 3. 05 - 3. 80 (3H， m) , 4. 05-4. 17 ( 1 H, m) , 4. 30-4. 55 (2H, m) , 4. 55 -4. 80 ( 1 H, m) ， 7. 03 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) , 7. 16 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 41
(1H， d, J = 8. 8 H z) ， 7. 68 ( 1 H, d, J = 2. OH z) , 7. 86 (1H, b r , J = 3. 4Hz) , 8. 06 ( 1 H, b r. s) , 8. 40
(1H, b r, J = 7. 6Hz) , 1 1. 20— 1 1. 60 ( 1 H, b r) , 1 1. 79 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 555 (M + H) +·
[実施例 60] N- [ ( 1 R, 2 S, 5 S) - 2 - { [ (5—クロ口インドール _2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5— (ピロリジン一 1—ィルカルポニル） シクロへキシル] 一 5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4_c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000700_0001
実施例 57と同様の方法で、 実施例 58で得た化合物とピロリジンから標題化' 合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 45- 2. 1 0 (10H， m) , 2. 7 5- 2. 90 (2H, m) , 2. 90 (3Η, s) , 3. 10-3. 70 (Η, m) ， 4. 05 -4. 20 ( 1 Η, m) ， 4. 25 -4. 80 ( 3 Η, m) , 7. 05 (1Η, s) , 7. 17 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 69 (1H, s) , 8. 32 ( 1 H, b r , J = 7. 6H z) , 8. 38 (1H, b r, J = 7. 1 Hz) , 1 1. 22 ( 1 H, b r . s) , 1 1. 78 (1H, s) .
MS (FAB) mZz : 569 (M + H) +.
[実施例 61] N— [ (1 R*, 2 S*, 5 S*) —2— { [ (5—クロ口インド一 ルー 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} 一 5— (4—モルホリニルカルポニル） シ クロへキシル] 一 5—メチル—4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4 一 c] ピリジン一 2 _カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000701_0001
実施例 57と同様の方法で. 実施例 56で得た化合物とモルホリンから標題化 合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6) δ ： 1. 40 - 2. 0 5 (6Η, m) , 2. 75 — 3. 70 (1 8H， m) ， 4. 02— 4. 1 7 (1H, m) ， 4. 5 5-4. 69 (lH， m) ， 7. 05 (1H, b r . s) ， 7. 1 7 (1H, b r, J = 8. 8Hz) , 7. 41 (
1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 67 ( 1 H, b r. s ) , 8. 35 (1 H, d, 1 = 7. 6Hz) , 8. 40 (1H, d， J = 7. 6Hz) , 1 0. 79 ( 1H, b r. s) .
MS (ES I) mZz : 585 (M + H) +·
[実施例 62] N- { (1 R, 2 S, 5 S) ー 2— { [ (5—クロ口インドール 一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5— [ (ェチルァミノ) カルボニル] シク 口へキシル } — 5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩 . JP2003/016783
Figure imgf000702_0001
実施例 58で得た化合物 （1 50mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （3 ml ) に溶解し、 N—ェチルァミン 塩酸塩 （1 1 9mg) 、 1ーヒドロキシべ ンゾトリアゾ一ル 1水和物 (79mg) 、 1一 (3—ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （1 1 2mg) 、 トリェチルァミン （32 6 il l ) を加え、 室温で 4日攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出した後、 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （塩化メチレン： メタノール =47 ： 3) で精製した。 得られた固体を 塩化メチレンに溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （1 7 1 ^ 1 ) を加え、 溶媒 を減圧下留去した。 残さにメタノールおよびジェチルエーテルを加え、 生じた沈 殿をろ取し、 標題化合物 （74mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-clB) (3 : 0. 99 (3H， t , J = 7. 2Hz) , 1. 57 - 2. 02 (6Η, m〉 ， 2. 33 - 2. 38 (1 Η, m) , 2. 92 (3 H， s) , 3. 01 - 3. 08 (2H, m) , 3. 1 7- 3. 20 (2H, s) , 3. 45 - 3. 70 (2H, m) , 4. 10-4. 1 7 ( 1 H, m) ， 4. 40 -4. 69 (3H, m) , 7. 04 ( 1 H, d， 1 = 2. 0Hz) , 7. 1 7 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 41 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz ) , 7. 69 (1H, cl， J-2. 0Hz) , 7. 78-7. 8 1 (1H, m) ， 8. 08-8. 12 (1H, m) ， 8. 40 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 1 1. 23 (1 H, b r . s) , 1 1. 79 (1H, b r. s) . MS (FAB) m/z : 543 (M + H) .
[実施例 63] N— { (1 , 2 S, 5 S) —2— { [ (5—クロ口インドール —2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） 一 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シ クロへキシル } —5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 一 c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000703_0001
実施例 58で得た化合物 （900mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （5 0m l) に溶解し、 ジメチルァミン 塩酸塩 （304mg， ) 、 1ーヒドロキシ ベンゾトリアゾール 1水和物 ( 262 m g ) ゝ 1― (3—ジメチルァミノプロピ ル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （369mg) 、 ジイソプロピルェチ ルァミン （1. 83m l) を加え、 室温で 12時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去 し、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =47 ： 3) で精製 した。 得られた白色固体を塩化メチレンに溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （ 1. 49m l) を加え、 溶媒を減圧下留去した。 残さにメタノールおよびジェチ TJP2003/016783 ルェ一テルを加え、 生じた沈殿をろ取し、 標題化合物 （777mg) を得た。
[α] D=- 53. 9° (18°C， c = 0. 505, メタノール） .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 45 - 1. 60 (IH, m) , 1. 70 - 1. 85 (3H, m) , 1. 90 - 2. 05 (2H, m) , 2. 80 (3H， s) , 2. 91 (3H， s) ， 2. 95- 3. 10 (1H, m) , 2. 97 (3 H, s) ， 3. 10-3. 75 (4H, m) , 4. 05-4. 1 5. (1H， m) , 4. 3 5 -4. 75 (3H, m) , 7. 05 (1H, s) , 7. 16 ( 1 H, d d， J =8. 7, 2. 1Hz) , 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) ， 7. 67 ( 1 H, s) , 8. 30 - 8. 45 (2H, m) , 1 1. 63 ( 1 H, b r ) , 1 1. 78 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 543 (M + H)
[実施例 64] N— ( (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ (5—クロ口インドール —2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5-— { [ (2—メトキシェチル） （メチル ) ァミノ] 力ルポ二ル} シクロへキシル） 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000704_0001
実施例 57と同様の方法で、 実施例 58で得た化合物から標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-dfi) δ ： 1. 50 - 1. 99 (6 Η, m) , 2. 80， 3. 01 (3H, e a c h s) , 2. 91 (3H, s) , 3. 03 ( 1 H, b r . s) , 3. 16 (2H, s) , 3. 23 (3H, s) , 3. 35- 3. 67
(6H, m) , 4. 09-4. 16 (1H, m) , 4. 43 -4. 67 (3H, m) ， 7. 04 - 7. 06 ( 1 H, m) , 7. 16 (1H， cld, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 42 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 69 (1H, b r . s ) ， 8. 29-8. 1 ( 2 H, m) ， 1 1. 59 ( 1 H, b r , s ) ， 1 1. 80 (1H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 587 (M + H)
[実施例 65] N- ( (1 R, 2 S, 5 S) - 2 - { [ (5—クロ口インド一ル —2—ィル) 力ルポニル] アミノ) - 5- { [ (2—ヒドロキシェチル） （メチ ル） ァミノ] 力ルポ二ル} シクロへキシル） 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000705_0001
実施例 57と同様の方法で、 実施例 58で得た化合物から標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMS 0 - d6) δ 1. 50 - 1. 55 (1 H, m) , 1. 74 - 1. 84 (3H， m) ， 1. 94— 1. 97 (2H, m) , 2. 67, 3. 0 2 (3H, e a c s) , 2. 91 (3H, s) , 3. 10- 3. 68 (9H, m) , 4. 11—4. 13 (1H, m) , 4. 43 -4. 66 (4H， m) , 7. 03016783
05 (1 H, s) , 7. 16 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 0Hz) , 7. 4 1 (1H， d, J = 8. 7Hz) , 7. 6 8 (1H， s) ， 8. 34- 8. 40
(2H， m) , 1 1. 47 (1H, b r . s) , 1 1. 7 9 (1H, s) . MS
(FAB) m/z : 573 (M + H) .
[実施例 66] N— ( (1 R, 2 S, 5 S) 一 5— （ 1ーァゼチジニルカルポ二 ル） 一 2— { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} シク 口へキシル） 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000706_0001
実施例 57と同様の方法で、 実施例 58で得た化合物とァゼチジン 塩酸塩か ら標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-dfi) (5 : 1. 47 - 1. 55 ( 1 H, m) , 1. 6 5 一 1. 82 (3H， m) , 1. 88- 2. 0 1 (2H, m) , 2. 1 6 (2H, qu i n t . , J = 7. 6Hz) , 3. 1 7 - 3. 67 (5H, m) , 3. 82 (2H， t， J = 7. 6Hz) , 4. 02 -4. 14 (3H， m) ， 4. 43 - 4. 67 (3H, m) ， 7. 06 ( 1 H, s) , 7. 1 7 ( 1 H, d d, J = 8. 7, 1. 7Hz) , 7. 41 (1H， d, J = 8. 7Hz) , 7. 69 (1 H, b r . s) , 8. 3 1 (1H， d， 1 = 7. 6Hz) , 8. 38 ( 1 H, d， J =7. 6Hz) , 1 1. 41 (1H, b r . s) , 1 1. 80 ( 1 H, s) . M S (FAB) mZz : 555 (M + H) +.
[実施例 67] N— （ （1 R, 2 S， 5 S) — 2— { [ (5—クロ口インドール 一 2—ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - { [ (3 S) _3—フルォロピロリジ ニル] カルボ二ル} シクロへキシル） 一 5 -メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2- 力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000707_0001
実施例 57と同様の方法で、 実施例 58で得た化合物と （S) —3—フルォロ ピロリジン （S y n 1 e t t . , 1 995年， 55頁） から標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 23 - 3. 77 (22Η, m) ， 4. 1 1 -4. 16 (1H, m) , 4. 58— 4. 51 (lH， m) , 5. 23- 5. 42 (1H， m) , 7. 05 (1H， s) , 7. 1 6 (1H, d, J = 8. 3H z) , 7. 42 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7, 68 (1H, s) ， 8. 3 4-8. 37 (2H, m) , 11. 78 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 587 (M + H) +.
[実施例 68] (1 R*， 3R*, 4S*) 一 3— { [ ( 5—クロ口インドールー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 4一 { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] ァミノ '} シ クロへキサンカルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000708_0001
実施例 51で得た化合物 （1. 20 g) をテトラヒドロフラン （32ml ) に 溶解し、 氷冷下、 水酸化リチウム （60. 8mg) , 水 （4ml ) を順次加え、 室温で 14時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 標題化合物 （1. 12 g) を得 た。
!H— NMR (DMSO— d6) 6 ： 1. 55 - 1. 70 (2H, m) , 1. 70 -2. 05 (4H, m) ， 2. 10-2. 20 ( 1 H, m) ， 2. 25-2. 4 0 ( H, m) , 2. 50 - 2. 80 (4H， m) ， 3. 45 - 3. 65 ( 3 H, m) ， 4. 10-4. 30 (2H, m) ， 7. 00 - 7. 20 (2H, m) , 7. 50 - 7. 65 (2H， m) .
[実施例 69] N— { (1 R*, 2 S*， 4 S*) —2— { [ (5—クロ口インド一 ル—2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 4— [ (ジメチルァミノ) カルボニル] シクロへキシル } 一 5ーメチルー 4, 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000709_0001
実施例 57と同様の方法で、 実施例 68で得た化合物とジメ,チルァミン 塩酸 塩から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-dB) 6 : 1. 40 - 1. 60 (2H， m) ， 1. 65 一 1. 80 (2H, m) , 1. 95- 2. 10 (2H， m) ， 2. 84 (3H, s) ， 2. 90 - 3. 05 (1 H, m) , 2. 92 (3H, s) ， 3. 06 (3 H， s) , 3. 15- 3. 75 (4H, m) , 4. 25-4. 75 (4H, m) , 7. 02 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) , 7. 15 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 1Hz) , 7. 41 ( 1 H, d , J = 8. 8Hz) , 7. 69 ( 1 H, d, J = 2. 1Hz) , 8. 05 (1H, d, 1 = 7. 7Hz) , 8. 63 (1 H, d， J = 7. 7Hz) , 11. 20 ( 1 H, b r) , 11. 79 ( 1 H, s) . MS (FAB) m/z : 543 (M + H) +.
[実施例 Ί 0 ] N - （ （1 R, 2 S, 5 S) 一 2 - { [ (5—クロ口インド一ル —2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） 一 5— { [ (3R) 一 3—ヒドロキシピロリ ジニル] 力ルポ二ル} シクロへキシル） 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000710_0001
1) 参考例 58で得た化合物 （1. 18 g) をメタノール （12ml) に溶解し、 1規定塩酸 （240 1) および水酸化パラジウム （22 lmg) を加え、 水素 を導入し室温で 4. 5時間常圧接触還元を行なった。 触媒をろ去し、 ろ液を減圧 下濃縮乾固し、 粗製の （3R) —3— { [ t e r t一ブチル (ジフエニル) シリ ル] ォキシ } ピロリジン 塩酸塩 （984mg) を得た。
得られた生成物 （249mg) 、 実施例 58で得た化合物 （295mg) 、 1 一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （12 6mg) および 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （87mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （10m l) に溶解した。 氷冷下、 ジイソプロピルェ チルァミン （450 1) を滴下し、 室温で 12時間攪拌した。 溶媒を減圧下留 去し、 残さに塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて分液操 作後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン = 3 : 97) に 付し、 N— （ （1R, 2 S, 5 S) — 5— [ ( (3R) — 3— { [t e r t—ブ チル （ジフエニル） シリル] ォキシ } ピロリジニル） カルボニル] 一 2— { [ ( 5—クロ口インドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5 ーメチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2 〜カルポキサミド （248mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 06 (9H, s) , 1. 50 - 1. 60 (1 H， m) , 1. 75-2. 10 (5H, m) , 2. 20 - 2. 50 (2H, m) , 2. 54 (3H, d, J = 2. 8Hz) ， 2. 60— 3· 00 ( 5 H, m) , 3. 30 - 3. 80 (6H, m) ， 4. 10-4. 20 (1H, m) ， 4. 40-4.
70 (2H， m) ， 6. 85 (1H, s) , 7. 15-7. 25 (1H, m) , 7. 30 - 7. 50 (8H, m) , 7. 60 - 7. 70 ( 5H, m) , 7. 90 一 8. 00 (1H， m) , 9. 38 ( 1 H， s) .
MS (FAB) m/z : 823 (M + H)
2) 上記の生成物 （240mg) をピリジン （10ml) に溶解し、 氷冷下、 フ ッ化水素 ' ピリジン （3. Oml) を滴下し、 0°Cで 4. 5時間攪拌した。 氷冷 下、 反応液に酢酸 ェチル エステル （80ml) を加えて希釈し、 希釈した反 応液を氷に注いだ。 この溶液に炭酸水素ナトリゥムを加えてアル力リ性とした後、 分液操作を行い、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：塩化メチレン = 1 ： 19→1 ： 9) に付した。 得られた粗精製物を塩化メチレンおよびメタノールに 溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （225 ^ 1) を加えて一度乾固し、 残さに メタノ一ルージェチルエーテルを加えて固化し、 標題化合物 （114mg) を得 た。
Ή-NMR (DMSO-cl6) (5 : 1. 50 - 1. 60 (1 H, m) , 1. 70 —2. 10 (6H, m) , 2. 75— 2. 85 ( 1 H, m) , 2. 92 (3H, s ). ， 3. 10-3. 80 ( 8 H， m) , 4. 10— 5. 10 ( 6 H, m) ， 7. 05 ( 1 H, cl, J = 1. 7Hz) , 7. 16 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 1. 7Hz) , 7. 42 (1H， d , J = 8. 8Hz) , 7. 68 (1H， s) , 8. 30 - 8. 45 (2H, m) , 11. 10— 11. 40 (1H, m) ， 11. 7
8 (1H, s) . MS (FAB) m/z : 585 (M + H)
[実施例 71] N— ( ( 1 R.*, 2 S*) - 2- { [ (5—クロ口インドールー 2 一ィル） カルボニル] ァミノ） - 5, 5—ジメトキシシクロへキシル） 一 5—メ チルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力 ルポキサミド または N— ( (1 R*, 2 S*) -2- { [ (5—クロ口インド —ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} -4, 4ージメトキシシクロへキシル） 一 5—メチルー 4, 5, 6， ノーテトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン — 2—力ルポキサミド
実施例 2と同様の方法で、 参考例 118で得た化合物と参考例 10で得た化合 物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 1 1 - 2. 15 (lH， m) ， 2. 21-2. 25 ( 1 H, m) , 2. 41 -2. 43 (1Η, m) ， 2. 46 (3 H, s) ， 2. 70 - 2. 75 ( 1H, m) , 2. 8 1— 2. 88 (1H, m) , 3. 21 (3H, s) , 3. 24 (3 H, s) ， 3. 49 (1H， s) , 3. 58 (1H, d, J = 15. 6Hz) , 3. 7 1 (1 H, d, J = 15. 6Hz) , 3. 87 — 3. 93 (1H, m) ， 4. 26 -4. 29 (1 H, m) , 6. 85 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 19 ( 1 H, d d, J = 8. 5, 2. 0Hz) , 7. 30 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 62 ( 1 H, s) , 9. 2 1 ( 1 H, s) .
[実施例 72] N- ( ( 1 R*, 2 S*) - 2 - { [ ( 5—クロ口インドールー 2 一ィル） 力ルポニル] ァ'ミノ } 一 5—才キソシクロへキシル） 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミ ド または N— ( ( 1 R*, 2 S*) 一 2— { [ (5—クロロインドール一 2― ィル） カルボニル] ァミノ Γ一 4一才キソシクロへキシル） 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミ H 実施例 71で得た化合物 （10 Omg) をクロ口ホルム （2m l ) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （0. 5m l) および水 （0. 5m l) を加え、 室温で 3. 5 時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さを分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー (塩化メチレン： メタノール =19 ： 1) で精製した。 得られた無色固体をメタ ノール （4m l ) に溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （0. 38m l) を加え、 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （35mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 83— 1. 90 (1 H, m) ， 2. 08 -2. 10 ( 1 H, m) , 2. 28 - 2. 32 (1 H, m) , 2. 50-2. 5 9 (1 H, m) , 2. 87 (3H, s) , 2. 96 (1H, t, J = 13. OH z) , 3. 06 -3. 10 (2H, m) , 3. 33 - 3. 36 (3 H, m) , 4. 02 -4. 04 (2H, m) , 4. 55 -4. 57 (2H, m) ， 7. 03 (1 H， s) ， 7. 15 (1H， d， J = 8. 8Hz) ， 7. 38 (lH， d， J = 8. 8Hz) ， 7. 69 ( 1 H, s) ， 8. 43 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) ， 8. 91 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 11. 75 ( 1 H, s) .
[実施例 73] N- [ (1 R*， 2 S*) — 2— { [ ( 5—クロ口インドールー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - (ヒドロキシィミノ） シクロへキシル] ― 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c ] ピリジン一 2—力ルポキサミド または N— [ (1 R*, 2 S*) -2- { [ (5—クロ口 インドールー 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） 一 4一 (ヒドロキシィミノ) シク 口へキ ル] 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—力ルポキサミド
実施例 72で得た化合物 （133mg) をピリジン （8m l) とメタノール （ 8m l.) の混合溶媒に溶解し、 塩酸ヒドロキルァミン （3 Omg) を加え、 室温 で 3.日間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残さに水を加え、 酢酸 ェチル エステル で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、' 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （塩化メチレ ン： メタノール =97 ： 3→1 7 ： 3) で精製し、 標題化合物 （1 3 lmg) を 得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 43— 1. 86 (3H， m) , 1. 98— 2. 03 (1H, m) , 2. 26 - 2. 30 ( 1 H, m) ， 2. 45 (3H， s) , 2. 47 -2. 5 1 ( 1 H， m) ， 2. 67 - 2. 7 1 (1 H, m) , 2. 78 -2. 86 (3H, m) ， 3. 86— 3. 43 (2H， m) , 4. 1 6 -4. 2
4 (2H, m) , 6. 85 (1H， s) ， 7. 13- 7. 1 6 (1H, m) , 7. 20 - 7. 24 (1 H, m) , 7. 46， 7. 50 (t o t a l lH, s) , 7.
56 - 7. 64 (2H， m) ， 9. 59, 9. 62 (t o t a l 1 H, s) .
[実施例 74] N- ( (7R*, 8 S*) - 8 - { [ ( 5—クロ□インドール— 2 一ィル）
カルボニル] アミノ} 一 1， 4ージォキサスピロ [4. 5] デクー 7—ィル) 一 5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4_c] ピリジン一 2—力ルポキサミド または N— ( (7 R*, 8 S*) ー 7— { [ (5—クロ口 インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 1， 4ージォキサスピロ [4. 5] デク— 8—ィル） 一 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4— c] ピリジン一 2—カルボキサミド
実施例 2と同様の方法で、 参考例 120で得た化合物と参考例 1 0で得た化合 物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 : 1. 69 - 1. 87 ( 6 H, m) , 2. 14- 2. 1 7 ( 1 H， m) , 2. 30 - 2. 32 ( 1 H, m) ， 2. 47 ( 3 H， s ) ,
2. 7 0 - 2. 7 5 ( 1 H, m) , 2. 81 - 2. 89 (2H, m) ， 3. 58 (1H， d, J = 1 5. 4Hz) , 3. 72 (1H, d, J = 1 5. 4Hz) ,
3. 8 9 -3. 9 1 (1H, m) ， 3. 99 (4H, s) ， 4. 37 -4. 40 (lH， m) , 6. 86 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 1 9 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 30 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 38
(1H， d, J = 7. 3Hz) , 7. 62 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 9. 15 (1H, s) . .
[実施例 75] N- [ (1 R*, 2 S*) - 2 - { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 一ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - (メトキシィミノ） シクロへキシル] — 5 ーメチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2 一力ルポキサミド または
N— [ ( 1 R*, 2 S*) -2 - { [ (5—クロ口インドールー 2—ィル） カル ポニル] アミノ} -4- (メトキシィミノ） シクロへキシル] 一 5—メチル一4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン— 2—カルボキサミ ド、
1) 参考例 124で得た化合物 (2. 21 g) を塩化メチレン (3 Om l) に溶 解し、 トリフルォロ酢酸 （6m l) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液 を濃縮し、 真空ポンプで乾燥した後、 N， N—ジメチルホルムアミド （20m l ) に溶解し、 5—クロ口インド一ルー 2—力ルボン酸 （500m g〉 、 1一 (3 —ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩 （ 593mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （473mg) および N—メチルモ ルホリン （2. 8m l ) を加え、 室温で 10時間攪拌した。 さらに 5—クロロイ ンド一ル— 2—カルボン酸 （242mg〉 、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル ) 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （237mg) および 1ーヒドロキシべ ンゾトリアゾール 1水和物 （189mg) を加え、 4時間攪拌した。 反応液に飽 和炭酸水素ナトリウムを加え、 酢酸 ェチル エステルおよび酢酸 ェチル ェ ステルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =97 ： 3—4 ： 1) で精 製し、 N— [ (1 R*, 2 S*) 一 2—アミノー 5— （メトキシィミノ） シクロへ キシル] 一 5—クロ口インドールー 2—力ルポキサミド （368mg) 及び
N— [ (1 R*, 2 S*) 一 2—アミノー 4一 （メトキシィミノ） シクロへキシ ル] 一 5—クロ口インドールー 2—カルポキサミド （300mg) を得た。
2) 上記の反応で得られた一方の N— [ (1 R*, 2 S*) 一 2—アミノー 5— ( メ卜キシィミノ) シクロへキシル] 一 5—クロ口インドール一 2—力ルポキサミ ドまたは N— [ (1 R*, 2 S*) 一 2—アミノー 4— (メトキシィミノ） シクロ へキシル] 一 5—クロ口インドール一 2一カルボキサミドと参考例 10で得た化 合物から、 実施例 2と同様の方法で、 標題化合物 （メトキシィミノ基部分の s y nおよび an t i異性体混合物） を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 84 - 2. 00 (3H， m) , 2. 26 -2. 56 (3H, m) , 2. 46 (3H， s) ， 2. 80 - 2. 83 (4H, m) , 3. 57 (1 Η, q, J = 15. 4Hz) , 3. 70 ( 1 Η, q， J = 15. 4 Hz) , 3. 84, 3. 85 (t o t a l 3H, s) , 4. 08-4. 14 ( 1H, m) ， 4. 26 -4. 30 ( 1 H, m) , 6. 84 ( 1 H, s) , 7. 1 7 (1 H, d, J = 8. 8H z) ， 7. 27 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 46- 7. 48 (2H, m) , 7. 56 (1 H,
m) , 9. 42, 9. 55 (t o t l 1 H, s) .
[実施例 76] N- ( ( 1 R*, 2 S*) - 2 - { [ ( 5—クロ口インドールー 2 一^ Γル） 力ルポエル] アミノ} 一 5—ヒドロキシシクロへキシル） 一 5—メチル -4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン一 2—カルボ キサミド （立体異性体 A) またば N— （ （1 R*, 2 S*) — 2— { [ (5—クロ 口インドールー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ー4ーヒドロキシシクロへキシ ル） 一 5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリ ジン一 2—力ルポキサミド （立体異性体 A)
1 ) 実施例 75の 1 ) と同様の方法で、 参考例 125で得た （ 1 2 S*) 体 (立体異性体 A) の t e r t—ブトキシカルポ二ル基を除去した後、 5—クロ口 インドール一 2—カルボン酸と反応させることにより、 N— ( (1 R*, 2 S*) 一 2—ァミノ一 4一 { [t e r t—プチル （ジフエニル） シリル〕 ォキシ } シク 口へキシル） 一 5—クロ口インドールー 2—力ルポキサミド （立体異性体 A) 及び N— ( (1 R*, 2 S*) 一 2—アミノー 5 - { [ t e r t一ブチル （ジフ ェニル） シリル] ォキシ } シクロへキシル） 一 5—クロ口インドールー 2—カル ポキサミド （立体異性体 A) を得た。
2) 上記生成物と参考例 10で得た化合物から、 実施例 2と同様の方法で、 N— ( ( 1 2 S*) - 5 - { [ t e r t一ブチル (ジフエニル) シリル] ォキシ
} -2- { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル） カルボニル〕 アミノ} シクロ へキシル） 一 5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c ] ピリジン一 2—力ルポキサミド （立体異性体 A) または N— ( (1 R*, 2 S* ) 一 4一 { [t e r t -ブチル (ジフエニル） シリル] 才キシ } —2 - { [ (5 —クロ口インドールー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） — 5— メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2— カルポキサミド （立体異性体 A) を得た。
Ή-NMR (CD C 13) δ 1. 06 (9Η, s) , 1. 55- 1. 61 (1 H, m) , 1. 85 - 1. 90 ( 1 H, m) , 2. 18-2. 25 ( 1 H, m) ， 2. 46 (3H， s) ， 2. 51 ( 2 H, d， J = 7. 6Hz) ， 2. 68-2. 76 (lH， m) , 3. 56 (1H， s) , 3. 57 (1H， d, J = 15. 3 Hz) , 3. 72 ( 1 H, d, J = 1 5. 3Hz) , 3. 71— 3. 81 ( 1 H, m) , 3. 88 - 3. 95 ( 1 H, m) , 6. 78 ( 1 H, s) , 7. 17 ( 1 H, d el, J = 2.· 0, 8. 8Hz) , 7. 3.7- 7. 44 (7H， m) ， 7. 59 (1H, s) , 7. 65 - 7. 68 (6H, m) , 9. 30 ( 1 H, s) .
3) 上記の反応で得られた化合物から、 実施例 28の 3) と同様の方法で標題化 合物を得た。 Ή-NMR (DMS O - d6) (5 ： 1. 2 5— 1. 3 0 (2 H, m) , 1. 45 - 1. 64 (2H, m) , 1. 86 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz) ， 1. 98 - 2. 03 (1H, m) , 2. 33 (3H, s) , 2. 66 - 2. 73 (2H, m ) , 2. 7 5 - 2. 79 (2H, m) ， 3. 54 ( 1 H, d, J = 1 5. 6Hz ) , 3. 62 (1H， d， J = 1 5. 6Hz) , 3. 96 -4. 02 (2H, m ) , 4. 78 (1H, d， J = 4. 2Hz) , 7. 00 (1 H, s.) ， 7. 14
(1 H, d el, J = 2. 0, 8. 8Hz) , 7. 38 (1 H, d, J = 8. 8H z) , 7. 6 6 (1H， s) , 8. 20 (1H, d, J = 7. 8 H z) , 8. 5 4 (1H， d, J = 7. 8Hz) , 1 1. 69 ( 1 H， s) .
[実施例 77] N— （ .（1 R*， 2 S*) 一 2— { [ ( 5—クロ口インドールー 2 一ィル） カルボニル] アミノ} 一 5—ヒドロキシ— 5—メチルシクロへキシル) 一 5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン 一 2—力ルポキサミド （異性体 A 1) または N— ( (1 *, 2 S*) - 2 - { [
(5—クロ口インドールー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} —4—ヒドロキシー 4—メチルシクロへキシル） — 5—メチルー 4, 5, 6, 7ーテ卜ラヒドロチア ゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド （異性体 A 2)
実施例 2と同様の方法で、 参考例 128で得た化合物に参考例 1 0で得た化合 物を反応させて、 標題化合物を得た。
異性体 A1 ：
Ή-NMR (DMSO-dB) δ ： 1. 24 (3Η, s) , 1. 33- 1. 82 (4H, m) , 2. 34 (3Η, s) ， 2. 67 - 3. 64 (8H, m) , 4. 02 -4. 10 (2Η, m) , 4. 67 ( 1 Η, b r . s) , 7. 02 (1H， s) , 7. 1 3 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 38 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 66 (1H, cl, 1 = 2. 0Hz) , 8. 2 1— 8. 26 (1H， m) , . 8. 59 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 1 1· 73 (1H, b r . s) MS (FAB) m/z : 502 (M + H) 異性体 A 2 ：
Ή-NMR (DMSO - dfi) δ 1. 25 ( 3H, s) , 1. 33— 1, 79 ( 4H, m) , 2. 33 (3H, s) , 2. 65— 3. 63 (8H, m) , 3. 8 8- 3. 94 (1H, m) , 4. 20 -4. 25 ( 1 H, m) , 4. 59 ( 1 H, b r) , ?. 01 (1H, s) , 7. 13 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 38 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 67 (1 H, s) ， 8. 29 ( 1 H, b r ) , 8. 43 ( 1 H, d， J = 9. 3Hz) , 1 1. 67 ( 1 H, b r) M S (FAB) m/z : 502 (M + H) +.
[実施例 78] N— [ (1 R*, 2 R*, 5 S*) - 2 - { [ (5—クロ口インドー ル— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5—
ル] 一 5—メチルー 4， 5 7—テトラヒドロチアゾロ [5,
ジン一 2一力ルポキサミド
Figure imgf000719_0001
実施例 49と同様にして、 参考例 129で得た化合物を塩酸エタノール溶液で 処理した後、 参考例 10で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 2 - 1. 90 (5H， m) , 2. 07 -2. 26 (3H, m) ， 2. 46 (3 H , s) , 2. 67 - 2. 95 (4H， m) , 3. 55 - 3. 80 (4H, m) , 3. 80 - 3. 95 ( 1 H, m) , 4. 13— 4. 25 (1H, m) , 6. 84 (1H， b r . s) ， 7. 17 (1 H, d el, J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 23 - 7. 35 (2H, m) , 7. 43 (1H, d, J = 7. 2Hz) , 7. 58 (1H, b r. s) , 9. 29 (1H， s) .
MS (ES I) m/z ： 502 (M + H) +.
[実施例 79] N— [ (1 R*, 2 S*, 5 S*) ー2— { [ (5—クロ口インドー ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5— （メトキシメチル） シクロへキシル ] 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジ ンー 2—力ルポキサミド
Figure imgf000720_0001
実施例 49と同様にして、 参考例 135で得た化合物を塩酸エタノール溶液で 処理した後、 参考例 10で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 20 - 1. 38 (1H, m) ， 1. 50 - 1. 67 (2H, m) , 1. 88 - 2. 03 (2Η, m) ， 2. 03- 2. 14 (1 H, m) ， 2. 21 - 2. 32 (1H, m) ， 2. 53 (3H， s) , 2. 75 一 2. 95 (2H， m) , 3. 20 - 3. 35 (2 H, m) , 3. 37 (3H, s) , 3. 73 ( 1 H, d, J = 16. 0Hz) ， 3. 76 (1H， d, J = 1 6. 0Hz) , 4. 04-4： 13 (lH， m) , 4. 53 -4. 62 (1H, m) , 6. 85 (1 H, d， J =2. 0Hz) , 7. 19 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 33 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 54 (1H, d, 1 = 7. 2Hz) ， 7. 63 ( 1 H， d, J = 2. OH z) , 8. 07. (1 H, d, J = 5. 6Hz) , 9. 49 (1H, b r . s) .
[実施例 80] N- ( (1 *, 2 S*, 5 SO —2— { [ (5—クロ口インド一 ルー 2—ィル） カルボエル] アミノ} 一 5— { [ (メチルスルホニル) ァミノ] メチル } シクロへキシル） 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4-c] ピリジン一 2—カルボキサミド
Figure imgf000721_0001
1) 参考例 137で得た化合物 （437mg) をエタノール （5m l ) に溶解し、 室温にて 4規定塩酸ジォキサン溶液 （5ml ) を加え、 1 3時間攪拌した。 溶媒 を留去し、 残さを N, N—ジメチルホルムアミド （1 0m l ) に溶かし、 トリエ チルァミン （0. 7m l ) 、 参考例 1 0で得た化合物 （30 Omg) 、 1ーヒド ロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （162mg) 、 1一 （3—ジメチルァミノ プロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （230mg) を加え、 13時 間攪拌した。 溶媒を減圧下濃縮し、 水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （塩化メチレン： メタノール 9 7 ： 3) で精製し、 N— ( (1 R*, 2 S*, 5 S*) — 5— （アジドメチル） 一 2— { [ (5—クロ口インド一ルー 2— ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7 - テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—力ルポキサミド （33 0m g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-clf)) (5 : 1. 1 5 - 2. 08 (7H， m) ， 2. 33 (3H, s) , 2. 34- 2. 9 5 (6H, m) , 3. 64 (2H, s) , 4. 05 -4. 1 7 (1H, m) , 4. 36 -4. 47 (1H, m) , .7. 02 (1 H, s) , 7. 1 5 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 40 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 67 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 02 (1 H, d, J = 7. 6Hz) , 8. 44 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) , 1 1. 8 (1H, s) .
2) 上記の反応で得た化合物 （300mg) をエタノール （8m l) に溶解し、 触媒量の 1 0 %パラジウム炭素を加え、 水素気流下室温にて 168時間攪拌した。 不溶物をろ過し、 溶媒を留去し粗製の N— ( (1R*, 2 S*, 5 S*) 一 5— （ァ ミノメチル） ー 2— { [ (5—クロ口インドールー 2—ィル） 力ルポニル] アミ ノ} シクロへキシル） 一 5—メチル一4, 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [ 5, 4- c] ピリジン— 2—力ルポキサミド （150mg) をクロ口ホルム （6 m l ) に溶解し、 氷冷下トリエチルァミン （0. 2ιτϊ 1 ) 、 塩化メタンスルホ二 ル （0. 03 5m l) を加え、 1 3時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 水を加 え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和 食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 24 ： 1) で精製し、 標題化合物 （56mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 1 8 - 1. 34 (2Η, m) , 1. 50 - 1. 75 (4H, m) ， 1. 90 - 2. 30 (4H, m).， 2. 53 (3H, s) , 2. 7 8 - 2. 90 (2Η, m) , 2. 90— 3. 0 5 (6 Η, m) , 3. 20 -3. 30 ( 1 Η， m) , 3. 68— 3. 81 ( 2 Η， m) , 3. 98—4. 0 8 (1H, m) , 4. 54-4. 62 (1 H, m) , 6. 10— 6. 1 9 (1H， m) ， 6. 86 (1H, s) ， 7. 1 9 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz ) , 7. 35 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 52 (1H， d, J = 7. 6 Hz) , 7. 62 (1H, d, J = 2. 0Hz) ， 8. 21 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 9. 89 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 579 (M + H) +.
[実施例 8 1] N— { (1 R*, -2 S*, 5 S*) 一 2— { [ (5—クロ口インド一 ル一2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ） メチル] シク 口へキシル } 一 5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルポキサミド トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000723_0001
実施例 24と同様の方法で、 実施例 80の 2)で得たァミンから標題化合物を 得た。
'H— NMR (DMSO - dB) (5 : 1. 1 5 -2. 22 (7H, m) , 2. 40 一 2. 65 (2H, m) , 2. 68— 2. 85 (6 Η, m) , 2. 92-3. 0 8 (5 H, m) , 3. 10— 3' 18. (2H, m) , :4. 08 -4. 20 (1 H, m) 4. 35 -4. 51 (2H， m) , 7. 04 (1H, s) ， 7. 14-7. 20 (1H, m) ， 7. 1 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 67 ( 1 H, s) ， 8. 25 - 8. 42 (2H, m) , 9. 1 1 ( 1 H, b r . s) , 9, 8 9 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 529 (M + H) +.
[実施例 82] (3 R*, 4 S*) -4- { [ (5—クロ口インドール— 2—ィ ル） 力ルポニル] アミノ} 一 3— { [ (5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロ へキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル （異性体 B) および （3R *, 4 S*) 一 3— { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル） カルボニル] ァミノ } - 4 - { [ (5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル （異性体 B)
Figure imgf000724_0001
参考^ J 140で得た化合物 （立体異性体 B) (1. 79 g) をテトラヒドロフ ラン （36m l) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （0. .40 g) を加えて、 水 素気流下室温にて 20時間攪拌した。 触媒をろ去した後、 ろ液を減圧下濃縮し、 残さを N, N—ジメチルホルムアミド （36ml) に溶解し、 5—クロ口インド 一ルー 2—力ルボン酸 p—二トロフエノール エステル （2. 02 g) を加え て 16時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 酢酸 工チル エステルと水を加え て不溶物を濾取し、 酢酸 ェチル エステルで洗浄して粗製の （3R*, 4 S*) 一 3—アミノー 4一 { [ (5—クロ口インドールー 2—ィル） 力ルポニル] アミ ノ} シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル （または （3R *， 4 S*) —4一アミノー 3— { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2—ィル） 力ルポ ニル] ァミノ） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル） （ 異性体 B l) (1. 49 g) を得た。 ろ液の有機層を水洗し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を'減圧留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(塩化メチレン： メタノール = 30 ： 1→1 0 ： 1) で精製し、 （3 R*, 4 S* ) —4一アミノー 3— { [ (5—クロ口インドールー 2—ィル） カルボニル] ァ ミノ } シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル （または (3 R*, 4 S*) ー 3—アミノー 4一 { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル） カル ポニル] アミノ} シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル）
(異性体 B 2) (0. 37 g) を得た。
実施例 2と同様の方法で、 上記の異性体 B 1と参考例 10で得た化合物から標 題化合物の一方を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 2 5— 1. 50 (1 Η, m) , 1. 3 7
(9Η, s) , 1. 50 - 1. 65 ( 1 H, m) , 1. 75 - 2. 20 (4H, m) , 2. 3 7 ( 3 H, s ) ， 2. 70 - 3. 00 (4Η,· m) , 3. 60 - 3. 80 (3H， m) ， 4. 1 3 (1H, b r . s) , 4. 43 ( 1 H, b r . s) ,
6. 92 (1 H, d, 1 = 7. 1 H z ) , 7. 05 ( 1 H, s) ， 7. 1 7 (1 H, d d, J = 8. 8, 2. 2Hz) ， 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ,
7. 69 (1 H, s) , 8. 1 5 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 8. 37 (1 H, d, 1 =7. 1Hz) , 1 1. 78 (1 H, s) . MS (FAB) m/z ： 5 87 (M + H) +.
また、 同様の方法で、 上記の異性体 B 2から他方の標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - ）- δ ： 1. 1 5 - 1. 30 ( 1 Η, m) , 1. 3 5 (9H， s) , 1. 45 - 1. 60 (1H, m) , 1. 65— 1. 75 (1 H, m) , 1. 85 - 1. 9 5 ( 1 H, m) , 2. 05— 2. 20 (2H, m) , 2. 34 (3H, s) ， 2. 65 - 2. 85 (4H, m) , 3. 55— 3. 70 (3 H, m) ， 4. 0.5-4. 14 (1H, m) , 4. 40 ( 1 H, b r . s) , 6. 80 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 15— 7. 25 (2H, m) , 7. 4 3 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 73 (1H, d, J =2. 0Hz). , 8. 05 ( 1 H, d， J = 6. 6Hz) , 8. 51 (1 H, d, 1 = 8. 8Hz) , 1 1. 82 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 587 (M + H) +.
[実施例 83] N— ( (1 R*, 2 S*) — 5—アミノー 2— { [ (5—クロロイ ンドール一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5ーメチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—力ルポキサミ ド （または N— ( (1 R*, 2 S*) 一 4一アミノー 2— { [ (5—クロ口インド —ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—力ルポキサミド） 塩酸塩 （立体異性体 B)
Figure imgf000726_0001
実施例 82において異性体 B 1から合成した化合物 (立体異性体 B) ( 1. 1 1 g) を塩化メチレン （20m l ) に懸濁し、 塩酸エタノール溶液 （20m l) を加えて室温にて 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残さをゲルろ過 （S e p h a d e x LH-20, メタノール） で精製し、 標題化合物 （1. 05 g) を 得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 55— 1. 65 ( 1 H, m) , 1. 75 一 1. 90 (2H, m) , 1. 95 - 2. 20 (2 H, m) , 2. 20-2. 4 0 (1H， m) , 2. 90 (3H, s) , 3. 1,0— 3. 20 ( 1 H, m) , 3. 20 - 3. 50 (3H, m) , 3. 65 - 3. 75 (1 H, m) , 4. 10-4. 20 (1H, m) ， 4. 35 -4. 50 (1H, m) , 4. 55 -4. 65 (1 H， m) ， 4. 65 - 4. 75 ( 1 H, m) , 7. 07 (1 H， s ) , .7. 17
(1 H, d d， J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 42 (1 H, d, J = 8. 8H z) , 7. 69 (1H， s) ， 8. 05 - 8. 30 (3H, b r) ， 8. 40 - 8. 50 ( 2 H, m) ， 11. 70 - 11. 90 (2H, m)
MS (FAB) m/z : 487 (M + H) +.
[実施例 84] N-[ (1 R*, 2 S*) — 2— { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 一ィル）
カルボニル] アミノ} - 5 - [ (メチルスルホニル) ァミノ] シクロへキシル } ー5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン 一 2—カルポキサミドまたは N—[ (1 R*, 2 S*) 一 2— { [ (5—クロロイ ンドール一 2—ィル) カル
ボニル] アミノ} -4- [ (メチルスルホニル) ァミノ] シクロへキシル } 一 5 ーメチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン— 2 一力ルポキサミド （立体異性体 B)
Figure imgf000728_0001
実施例 83で得た化合物 （0. 20 g) を塩化メチレン （7m l ) に懸濁させ、 トリェチルァミン （0. 16m l) および塩化メタンスルホニル （28 1 ) を 加えて室温にて 20時間攪拌した。 反応液を塩化メチレンで希釈した後、 水酸化 ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (塩化メチレン：メタノール =30
： 1→1 5 ： 1) で精製し、 標題化合物 （67. 9mg) を得た。
Ή-NM (DMS 0 - d6) δ ： 1. 40 - 1. 5 5 (1 H， m) , 1 · 65 - 1. 85 (2H， m) ， 1. 90 - 2. 0 5 (2H, m) ， 2. 1 5-2. 2 5 ( 1 H, m〉 ， 2. 41 ( 3 H， s ) , 2. 7 5 - 2. 9 5 (4H, m) , 2. 92 (3H, s) , 3. 55 - 3. 80 (3H, m) ， 4. 1 0— 4. 20 ( 1 H, m) , 4. 45-4. 5 5 (lH， m) , 7. 08 ( 1 H, s) , 7. 1 5 - 7. 20 (2H, m) , 7. 1 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 69 ( 1H, s) , 8. 27 (1H, d, 1 = 7. 3Hz) , 8. 33 (1H, cl , J =8. 1Hz) , 1 1. 77 (1H, s) .
MS (FAB) /z ： 565 (M + H) .
[実施例 8 5] N~ ( (1 R*， 2 S*) 一 5— （ァセチルァミノ） — 2— { [ ( 5—クロ口インドールー 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） シクロへキシル） 一 5 —メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2 一力ルポキサミドまたは N— ( (1 R*, 2 S*) 一 4— (ァセチルァミノ） 一 2 ― { [ (5—クロ口インド一ル— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシ ル） —5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5·, 4- c] ピリ ジン— 2—力ルポキサミド （立体異性体 B)
Figure imgf000729_0001
実施例 83で得た化合物 （立体異性体 B) (0. 20 g) を塩化メチレン （7 m 1 ) に懸濁し、 トリェチルァミン （ 0. 16ml) および無水酢酸 （ 34 1 ) を加えて室温にて 20時間攪拌した。 反応液に塩化メチレンおよび水酸化ナト リウム水溶液を加えて不溶物を濾取した。 濾液の有機層を分離して無水硫酸ナト リウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （塩化メチレン： メタノール- 15 : 1 10 : 1) で精製し、 標題化合 物 （0. 12 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) o ： 1. 35 - 1. 50 ( 1 H, m) , 1. 55 - 1. 70 (1H, m) , 1. 80 (3H, s) , 1. 80 - 2. 05 (3H, m) , 2. 05 - 2. 20 ( 1 H, m) , 2. 47 (3H, s) , 2. 80-3. 00 (4H, m) , 3. 75 - 4. 00 (3H, m) , 4. 15-4. 30 (1 H, m) ， 4. 45 -4. 55 (1H, m) , 7. 07 (1H, s) , 7. 17 (1H， del, J = 8. 8, 1. 0Hz) , 7. 41 (1H, d， J = 8'. 8H z) , 7. 69 (1 H, s) ， 7. 89 (1H, d， J = 7. 3Hz) , 8. 2 4 (1H, d, J = 8.. 1Hz) , 8. 31 (1 H, d, J = 7. 3Hz) , 1 1. 77 (1H, s) ..
MS (FAB) m/z : 528 (M + H) +.
[実施例 86] N- ( (1 R, 2 S, 5 S) - 2 - { [ (5—クロ口インド一ル 一 2—ィル） カルボニル] ァミノ） 一 5— { [メトキシ (メチル）'ァミノ] カル ポニル } シクロへキシル） 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000730_0001
実施例 58で得た化合物 （250mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （5 ml ) に溶解し、 N, O—ジメチルヒドロキシルァミン 塩酸塩 （142mg) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （1 1 1 mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （89mg) 、 N—メ チルモルホリン (213m l) を加え、 室温で 19時間攪拌した。 反応液を濃縮 後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸 ェチル エステルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し た。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノ一ル =47 ： 3-^23 ： 2) にて精製し、 無色アモルファス状固体 （179mg) を 得た。 これをメタノ一ルーテトラヒドロフランに溶かし、 1規定塩酸エタノール 溶液 （960m l ) を加え、 標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO- d6) (5 : 1. 57 - 1. 9 1 (4H, m) , 1. 96 - 2. 00 ( 1 H, m) , 2. 10 -2. 2 1 (1 Η, m) , 2. 92 (.3 Η， s) , 2. 93 - 3. 03 (2 Η, m) , 3. 08 (3Η, s) , 3. 1 0— 3. 28 ( 2Η, m) , 4. 1 6 -4. 1 9 (1Η， m〉 ， 4. 50 -4. 52 ( 1Η, m) , 4. 69 (1 Η, b r . s) ， 7. 06 ( 1 H， s ) .， 7. 1 7 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 1. 5Hz) , 7. 42 (1H, d， J = 8. 8Hz ) , 7. 70 (1H, s) ， 8. 33 (1H, b r. s) , 8. 41 ( 1 H, d' J = 7. 8Hz) ., 1 1. 8 1 (1H, b r . s) .
MS (ES I) m/z ： 559 (M + H) +. '
[実施例 87] N— { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ (5—クロ口インドール 一 2—ィル） カルボニル] アミノ} — 5— [ (2, 2—ジメチルヒドラジノ） 力 ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチア ゾロ [ 5 , 4-c] ピリジン一 2一カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000731_0001
実施例 57と同様の方法で、 実施例 58で得た化合物と N, N—ジメチルヒド ラジンから標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 9 - 1. 54 ( 1 H， m) , 1. 76 一 1. 8 1 (2H， m) , 1. 8 9 - 1. 93 (2H， m) , 2. 07 -2. 1 7 (lH， m) ， 2. 33 -3. 60 (14 H, m) ， 4. 15-4. 19 (1 H, m) , 4. 40 -4. 47 (2H， m) ， 4. 70 -4. 72 ( 1 H, m) ， 7. 04 (1H, s) , 7. 17 (1H, dd, J =8. 5, 2. 0Hz) , 7. 42 (1H， d, J = 8. 5 Hz) , 7. 70 (1H, s) , 8. 17— 8. 22 ( 1 H， m) , 8. 41-8. 43 ( 1 H, m) , 11. 80 ( 1 H， b r . s) .
MS (ES I) m/z ： 558 (M + H)
[実施例 88] 6—クロロー N— （ （IS, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァ ミノ〉 力ルポニル] —2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—ィル) カルボニル] アミノ} シクロへキシ ル） 一 2—キノリンカルポキサミド 塩酸塩 .
Figure imgf000732_0001
実施例 49と同様の方法で参考例 145で得た化合物を塩酸エタノール溶液で 処理した後、 参考例 10で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 45— 1. 60 (1H, m) ， 1. 75 - 1. 90 (3H， m) , 1. 90 - 2. 00 ( 1 H, m) , 2. 00-2. 2 0 (1Η, m) , 2. 80 ( 3 H， s ) ， 2. 90 ( 3 H, s ) , 2. 99 (3 H, s) , 3. 10— 3. 30 (5H, m) , 3. 56 ( 1 H, b r ) , 4. 1 0—4. 20 (1H, m) , 4. 40 -4. 70 (2H, m) , 7. 88 (2H, s) , 8. 1 5 (1H, d， J = 8. 6Hz) , 8. 22 (1H， s) , 8. 5 2 (1H， d, J = 8. 6Hz) , 8. 72 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 89 (1H, d, 1 = 8. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 555 (M + H) +.
[実施例 89] N- { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ (5—クロロー 4一フル ォロインド一ルー 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} - 5- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } ー 5—メチルー4， 5, 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000733_0001
参考例 9 1と同様の方法で参考例 144で得た化合物と参考例 274で得た化 合物を縮合させて得られた化合物を 4 '規定塩酸ジォキサン溶液で処理し、 続いて 参考例 1 0で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 24- 1. 98 (6H， m) , 2. 3 3 一 3. 33 (6H， m) , 2. 8 1 (3H, s) ， 2. 90 (3 H, s) ， 2. 99 (3H， s) ， 4. 1 2 ( 1 H,' b r . s) , 4. 30 -4. 70 (1 H, m) ， 4. 60 (1H, b r . s) , 7. 2 1 (1H, s )· , 7. 27 (-2H, b r . s ) , 8. 37 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 8. 43 (1H， d, J =7. 6Hz) . 1 2. 1 1 (1H, s) . MS (FAB) m/z : 56 1 (M + H) +.
[実施例 90] 7 -クロ口— N— ( (I S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァ ミノ） 力ルポ二ル] ー 2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5, 4— c〕 ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシ ル） イソキノリン一 3—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000734_0001
実施例 49と同様の方法で参考例 146で得た化合物を塩酸エタノール溶液で 処理した後、 参考例 10で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 45— 1. 65 (1H, m) ， 1. 70 一 1. 8 5 (3H， m) , 1. 95— 2. 10 ( 1 Η, m) , 2. 1 0- 2. 2 0 (1 Η， m).， 2. 80 (3Η, s) ， 2. 92 (3Η, s) , 2. 96 (3 Η， s ) , 2. 9 5 -3. 1 0 ( 1 Η， m〉 ， 3. 10— 3. 40 ( 3 Η, m) , 3. 7 0 - 3. 80 (1 Η, m) ,
, 4. 2 0-4. 3 0 (1Η, m) , 4. 40 -4. 60 (2Η, m) , 4. 6 5-4. 80 (1Η, m) , 7. 83— 7. 93 (1 Η, m) , 8. 26 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 38 (1H， s) ， 8. 60 (1H， s) , 8. 8 5— 9. 00 (2H, m) , 9. 30 - 9. 40 (1HS m) . MS (FAB) m/z : 555 (M + H) +.
[実施例 9 1] N- ( (3R*, 4 S*) -4- { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} テトラヒドロフラン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—カルポキ サミド 塩酸塩
Figure imgf000735_0001
参考例 172で得た化合物 （0. 12g) の N, N—ジメチルホルムアミド （ 20ml) 溶液に、 参考例 10で得た化合物 （0. 1 g) 、 1ーヒドロキシベン ゾトリアゾール 1水和物 (78mg) 、 および 1― (3—ジメチルァミノプロピ ル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （0. 2g) を順次加え、 室温で 1日 間撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をクロ口ホルム：メタノール （9 ： 1) で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和食塩水で洗浄後、 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム： メタノール =95 : 5) にて精製し、 標題化合物の遊離塩基を得、 塩酸エタノール溶液で処理し標題化合 物 （0. 1 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 ： 2. 50 (3H， s) , 2. 70 - 2. 90 (4 H, m) , 3. 67 (1H, s) ， 3. 70 (1H， s) ， 3. 86 (1H, cl cl, J = 9. 2, 6. 3Hz) , 3. 97 (1H, d d , J = 9. 7, 4. 1H z) , 4. 15 (1H， dd, J = 9. 7， 5. 8Hz) , 4. 24 (1H, d d， J = 9. 2, 7. 0Hz) , 4. 75 -4. 89 (lH， m) , 4. 92— 5. 03 (lH， m) ， 6. 88 ( 1 H, s) , 7. 20 ( 1 H, d d， J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 33 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 3 5 - 7. 4 3 (lH， m) ， 7. 58 (1H, d, 1 = 2. 0Hz) , 7. 64 (1H, d, J = 7. 1Hz) , 9. 38 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 460 (M + H+) .
[実施例 92] N— ( (3 S, 4 S) -4 - { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2— ィル） カルボニル] アミノ} テトラヒドロフラン一 3—ィル） — 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミ H
Figure imgf000736_0001
参考例 183で得た化合物から 参考例 1 Ί 2および実施例 9 1の方法に準じ て、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 5 1 (3H， s) ， 2. 8 3 (2Η, t , J = 5. 3Ηζ) , 2. 93 (2Η t , J = 5. 3Hz) , 3. 72 (2Η, s
) , 3. 78 - 3. 89 (2Η, m) , 4. 31 ( 1 Η, d d, J = 9. 2, 7. 3Hz) , 4. 41 -4. 56 (2H, m) , 4. 63 -4. 7 5 (1 H, m) ,
6. 8 8 (1H， s) ， 7. 22 (1H, d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7.
32 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 3 5 - 7. 46 ( 1 H, m) , 7. 5
5 (1H，. d， J =?7. 1Hz) ， 7. 60 (1 H, d, J = 2. 0Hz) , 9. 38 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 460 (M + H+) .
[実施例 93] N- ( (3 R, 4R) -4- { [ ( 5—クロ口インドールー 2— ィル） 力ルポニル] ァミノ） テトラヒドロフラン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン一 2 _カルボキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000737_0001
参考例 187で得た化合物から、 参考例 1 Ί 2および実施例 9 1の方法に準じ て、 標題化合物を得た。
— NMRおよび MS (FAB) ：鏡像体である実施例 92と一致。
[実施例 94] (3 R, 4R) 一 3— { [ ( 5—クロ口インドールー 2—ィル） カルボニル] ァミノ） -4- { [ (5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピロリジン 一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000738_0001
参考例 193で得た化合物と参考例 10で得た化合物から'、 実施例 91の方法 に準じて、 標題化合物を得た。
融点： 190— 192°C
Ή-NMR (CD C 13) (5 : 1. 45 (9H， s) ， 2. 46 (3H， s) ， 2. 74-2. 81 (4H， m) ， 3. 24 - 3. 37 (2H, m) , 3. 54 —3. 70 (2H, m) ， 3. 96 -4. 00 (1 H, m) ， 4. 15-4. 2 3 (1H， m) , 4. 50 -4. 65 (1H, m) ， 4. 77 -4. 82 (l.H， m) ， 6. 79, 6. 87 (t o t a l 1H, e a c h s) , 7. 12-7. 95 (5H, m) , 9. 91, 9. 97 (t o t a l 1 H, e a c h s) . MS (FAB) m/z : 559 (M + H+) .
[実施例 95] N— ( (3 R, 4R) —4一 { [ ·( 5—クロ口インドール一 · 2— ィル） カルボニル] アミノ} ピロリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸
Figure imgf000739_0001
実施例 94で得た化合物 （1 70mg) を塩化メチレン （3ml) に溶解し室 温にてトリフルォロ酢酸 （2m l) を加え 1時間撹拌した。 濃縮後、 クロ口ホル ムおよび飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで 乾燥、 溶媒を減圧下、 留去した。 得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマト グラフィ一 （クロ口ホルム：メタノール：水 =7 : 3 : 1, 下層） にて精製し、 目的物に塩酸メタノールを加え塩酸塩とし標題化合物 （90mg) を得た （NM Rは遊離塩基にて測定） 。
融点： 248— 250 °C (分解） .
Ή-NMR (CDC 13) 6 ： 2. 44 (3H, s) , 2. 70 - 2. 80 (4 H, m) , 2. 97 - 3. 05 (2H, m) ， 3. 46 - 3. 68 (4H， m) ,
4. 49-4 52 ( 1 H, m) ， 4. 60 -4. 65 ( 1 H, m) ·, 6. 86 (1H, s) 7. 05 - 7. 08 (1H, m) , 7. 20 (1H, d, J = 8. 5Hz) ., 7 44 (1H, s) , 7. 89 (2H, b r) , 10. 5 1 ( 1 H, b r) .
MS (FAB) m/z : 459 (M + H+) . '
[実施例 96] N- ( (3 S, 4S) — 4一 { [ (5—クロ口インド一ルー 2— ィル） カルボニル] アミノ} — 5—才キソテトラヒドロフラン— 3—ィル〉 一 5 ーメチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン一 2 一力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000740_0001
参考例 69と同様にして、 参考例 1 96で得た化合物の t e r t—ブトキシカ ルポ二ル基を除去した後、 実施例 9 1と同様にして、 参考例 1 0で得た化合物と 反応させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) δ ： 2. 90 (3H， s) , 3. 02— 3. 1 7 (2Η， m) , 3. 2 3 - 3. 34 (4Η, m) ， 4. 20 (1Η, t , J = 8. 6Hz) , 4. 6 1 (1H, t , J = 8. 6Hz) , 4. 92- 5. 0 1 ( 1 H, m) , 5. 14- 5. 26 (1H, m) , 7 · 09 ( 1 H， s ) ， 7. 1 9 (1 H， d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) ， 7. 41 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 73 (1 H, cl, 1 =2. OH.z) , 9. 27 ( 1 H, d, J = 6. 8Hz ) , 9. 35 (1H, d, J = 6. 8Hz) , 1 1. 22 - 1 1. 33 ( 1 H, m) , 1 1. 89 ( 1 H, s ) .
MS (FAB) m/z : 474 (M + H+) -
[実施例 97] N— ( (3 S, 4 S) -4 - { [ ( 5—クロ口インドール— 2— ィル） 力ルポニル] アミノ} — 2—ォキソテトラヒドロフラン一 3—ィル） 一 5 一メチル—4， 5', 6, 7—テトラヒドロヂァゾ口 [5, 4— c] ピリジン一 2 一力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000741_0001
参考例 69と同様にして、 参考例 1 97で得た化合物の t e r t—ブトキシカ ルポ二ル基を除去した後、 実施例 91と同様にして、 5—クロ口インドールー 2 一力ルボン酸と反応させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS O - d6) δ ： 2. 52 (3 Η, s) , 2. 83 (2Η, t , J = 5. 9Hz) ， 2. 91 -3. 00 (2H， m) , 3. 73 (2H, s) ， 4. 23 ( 1 H, t， J = 8. 6Hz) ， 4. 40 -4. 53 ( 1 H, m) ， 4. 96 (1 H, d d， J = 10. 8, 5. 2Hz) , 5. 16 (lH' cl d, J =
9. 2, 7. 3 Hz.) 7. 01 (1H， s) ， 7. 25 (1H， d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7 34 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 52 ( 1 H, d, 1 = 2. 0Hz) 8. 01 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz) , 8. 51 -8. 63 (1H, m) , 9. 22 (1H, s) . .
MS (FAB) m/z 474 (M + H+) .
[実施例 98] (3 S 4R) — 2— （3— { [ (5—クロ口インド一ルー 2— ィル） 力ルポニル] アミノ} -4- { [' (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} — 2 一ォキソピロリジン一 1—ィル） 酢酸 ェチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000742_0001
参考例 1 99で得た化合物と参考例 10で得た化合物から、 実施例 9 1と同様 にして標題化合物を得た （NMRは、 遊離塩基にて測定)
Ή-NMR (DMSO - d6) 6 ： 1. 1 9 (3H, t ， . J = 7. 1 H z) , 2
35 (3H, s) ， 2. 7 1 -2. 84 (2H, m) , 2. 80 -2. 90 (2
H, m) , 3. 40 (1H， d， J = 1 0. 3Hz) ， 3. 6 1 (2H , d， J
= 10. 8Hz) , 3.
84 ( 1 H, d d, J = 10. 3, 5. 6Hz) , 4. 0 1 -4. 23 (4H, m) , 4. 80-4. 94 (1H, m) , 5. 04 ( 1 h， t , J = 8 . 6Hz
) , 7. 0 1 (1H, s) ， 7. 16 (1 H, d d, J =8 . 8, 2. 0Hz)
7. 40 (1H,. d, J = 8. 8Hz〉 ， 7. 69 (1 H, d, 1 =2 . 0Hz
) , 8. 73 (1H， d， J = 8. 6Hz) , 8. 90 (1 ， d， J =8. 8
Hz) , 1 1. 86 (1H, s) . '
MS (FAB) mZz : 559 (M + H+) .
[実施例 99] N- ( (3 R, 4 S) — 4— [ (5 -クロ口インドー,ルー 2一 ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 1ーメチルー 5—ォキソピロリジン一 3—ィル） — 5—メチル一4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン 一 2—カルポキサミド
Figure imgf000743_0001
参考例 20 1で得た化合物と参考例 10で得た化合物から、 実施例 91と同様 にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2· 49 (3H, s ) , 2. 77 - 2. 82 (2 H, m) , 2. 86-2. 91 (5Η, m) , 3. 69 (2H, d, J = 1. 2 Hz) , 4. 39 -4. 54 (3H, m) ， 4. 93 -4. 98 (1H, m) , 6. 98 (1H, d, J = 1. 2Hz) , 7. 05 - 7. 34 (3H， m) , '7. 63 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 1 1 (1H， d , J = 7. 8Hz) , 9. 00 (1H, s)
MS (FAB) m/z : 487 (M + H+) .
[実施例 100] 2— [ ( (3R, 4R) — 3— { [ (5—クロ口インドール— 2一^ Tル） 力ルポニル] アミノ} -4- { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピロリジン一 1—ィル） スルホニル] 酢酸 メチル エステル
Figure imgf000744_0001
実施例 95で得た化合物 （230mg) およびトリェチルァミン （0. 10m 1 ) を塩化メチレン （6. 9m l) に溶解し氷冷した。 次いで、 メトキシカルポ ニルメタンスルホニルクロライド （S y n t h e s i s , 3,21頁， 1975年 ) (105mg) を加え室温に戻し一晩撹拌した。 クロ口ホルムで希釈後、 水、 飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧下、 留去した。 得 られた残渣を分取用シリ力ゲル薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム:メタノ ール =20 ： 1) にて精製後、 メタノール -水より粉末化することにより標題化 合物 （15 Omg) を得た。
Ή-NM (CDC 13) (3 : 2. 48 (3H, s) , 2. 76 - 2. 86 (4 H， m) ， 3. 49 - 3. 73 (4H， m) , 3. 87 (3H, s) , 3. 94 -3. 98 (1H, m) ， 4. 08—4. 1 1 (1H, m) , 4. 13 (2H, s) , 4. 69-4. 72 (lH， m) , 4. 88-4. 91 (1H, m) ， 6. 89 ( 1 H, - s ) , 7. 12- 7. 15 ( 1 H， m) , 7. 27 - 7. 28 (1 H, m) , 7. 50 (1H, s) ， 7. 81— 7. 86 (2H, m) , 9. 92 (1H, s) . M (FAB) m/z : 595 (M + H+) .
[実施例 101] 2— [ ( (3R, 4R) — 3— { [ (5—クロ口インドールー 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） -4- { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピロリジン一 1一ィル） スルホニル] 酢酸
1
Figure imgf000745_0001
実施例 100で得た化合物 （100 mg) をテトラヒドロフラン （4m l) ― 水 （1ml) に溶 率し、 氷冷した。 次いで、 水酸ィ匕リチウム 1水和物 （7. 8m g) を加え室温に戻し 4時間撹拌した。 1規定塩酸水溶液にて中和後、 濃縮し析 出物をろ取、 水、 50%エタノールにて洗浄、 50°Cにて一晩減圧乾燥すること により標題化合物 （87mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) δ ： 2. 50 (3H， s) ， 2. 92 (4H, s ) , 3. 34- 3. 43 (4Η, m) , 3. 76 - 3. 85 (2Η, m) , 4. 27 (e a c h 1 H, AB t yp e cl, J = 14. 5Hz) , 4. 65- 4. 7 1 (1H, m) , 4. 78 -4. 84 (1H, m) , 7. 14 (1 H, s ) , 7. 18 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 40 (1H, d, J = 8. 8 Hz) , 7. 72 (1H, s ) , · 8. 87 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 9. 12 (1H, d, J = 8. 2Hz) , 1 1. 83 (1H, s) .
[実施例 102] 2— ( (3R, 4R) — 3— { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 一ィル） カルボニル] アミノ} -4- { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テ卜 ラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピ 口リジン一 1一ィル） 酢酸 メチル エステル
Figure imgf000746_0001
実施例 95で得た化合物 （230mg および炭酸カリウム （90mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （4. 6ml) に溶解し氷冷した。 次いで、 ブロモ酢 酸 メチル エステル （0. 062ml) を加え 45分間撹拌した。 反応液を酢 酸 ェチル エステルで希釈後、 水、 飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸ナトリウム で乾燥、 溶媒を減圧下、 留去した。 得られた残渣を分敢用シリカゲル薄層クロマ トグラフィ一 （クロ口ホルム： メタノール = 10 ： 1) にて精製後、 メタノール -水より粉末化し、 標題化合物 （19 Omg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 35 (2Η, s) , 2. 48 (3H, s) ， 2. 73 - 2. 95 (4H, m) , 3. 34- 3. 42 (2H, m) , 3. 46· (2Η， q, J = 6. 5Hz) ， 3. 67 (2Η， q, J = 6. 5Hz) ， 3. 75 (3H, s) , 4. 57 -4. 7 1 (2H， m) ， 6. 9 1 (1H, s) , 7. 10- 7. 13 (1H, m) , 7. 31 (1H, d, J = 9. OHz) ， 7. 53 (1H， s) , 7. 77 (1H， cl, J = 8. 0Hz) ， 7. 87 (1H, d, J = 6. 8Hz) , 10. 22 (1H, s) . MS (FAB) m/ z : 53 1 (M + H+) .
[実施例 103] 2— （ （3R, 4R) — 3— { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 —ィル） カルボニル] アミノ} 一 4一 { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポ二ル.] アミノ} ピ 口リジン— 1一ィル） 酢酸
Figure imgf000747_0001
実施例 102で得た化合物から、 実施例 101と同様にして標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 42 (3Η, s) , 2. 69- 2. 87
(6Η, m) , 3. 13 ( 1 H, t , J = 9. 0Hz) ， 3. 22 ( 1 H， t , J = 9. 0Hz) ， 3. 33 (e a c h 1 H, AB t y e d, J = 6. 8Hz) , 3. 72 (2H, s) , 4. 53 -4. 60 (lH' m) , 4. 65 -A. 72 (1H.， m) , 7. 16 -7. 20 (2H, m) , 7. 42 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 70 ( 1 H, s) ， 8. 85 (1H, d, J = 7. 5 Hz) , 9. 00 ( 1 H, cl, J = 8. 3 H z ) , 11. 79 ( 1 H, s) .
[実施例 104] 3— ( (3R, 4R) —3— { [ ( 5—クロ口インドールー 2 一^ fル） 力ルポニル] アミノ} -4- { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピ 口リジン一 1一ィル） プロピオン酸 メチル エステル
Figure imgf000748_0001
実施例 95で得た化合物と 3—ブロモプロピオン酸 メチル エステルから、 実施例 102と同様にして、 標題化合物を得た。
'Η - NMR (CD C 13) δ ： 1. 96— 2. 20 (2H， m) ， 2. 49 (3 H， s) , 2. 6 1 -2. 96 ( 8 Η, m) , 3. 1 7— 3. 2 1 ( 2 Η， m) ， 3. 62 - 3. 72 (2Η, m) , 3. 69 (3Η， s ) ， 4. 46 -4. 49
(1Η, m) , 4. 56-4. 61 (1Η, m) , 6. 87. (1 Η, s) ， 7. 05 - 7. 14 (1Η, m) , 7. 32 (1Η, d, J = 9. 2Hz) , 7. 5 3 (lH,. s) ， 7. 65- 7. 71 (2H， m) ， 1 0. 02 ( 1 H, s) . MS (FAB) m/z : 545 (M + H+) .
[実施例 1 0 5] 3— ( (3 R, 4R) — 3— i [ ( 5—クロ口インドールー 2 —ィル） カルボニル] アミノ} 一 4一 { [ (5—メチルー 4, 5, 6, .7—テト ラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） ピ 口リジン一 1一ィル） プロピオン酸
Figure imgf000749_0001
実施例 104で得た化合物から、 実施例 101と同様にして標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 2. 38 (3 Η, s) ， 2. 39-2. 84 (1 OH, m) ， 2. 93 ( 1 H, t, J = 8. 8Hz) ，. 3. 05 ( 1 H， t， J = 8. 8Hz) , 3. 65 (2H, s) ， 4. 51—4. 56 ( 1 H, m) ， 4. 63 -4. 68 (1
H， m) , 7. 16-7. 19 (2H, m) , 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) , 7. 69 (1H, s) , 8. 81 (1H， d, J = 7. 8Hz) , 8. 97 (1H， d, J = 8. 3Hz) ， 11. 75. (1H， s) .
[実施例 106] 3— ( (3R, 4R) — 3— { [ ( 5—クロ口インドールー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} —4一 { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジンー2—ィル） カルボ二ル]' アミノ} ピ 口リジン一 1—ィル） 一 3—ォキソプロピオン酸 ェチル エステル
Figure imgf000750_0001
実施例' 95で得た化合物とェチルマロニルクロライドから、 実施例 1 00と同 様にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) δ : 1. 20 (3Η, t , 1 = 7. ΟΗζ) ， 2. 37 (3Η, s) ， 2. 73 - 2. 75 (2Η， m) ， 2. 82 - 2. 84 (2 H, m) , 3. 35 - 3. 38 (2H, m) , 3. 64 (2H, s) , 3. 68 一 3. 83 (2H, m) , 3. 9 1 -4. 00 (2H, m) , 4. 10 (2H, q, 1 = 7. 0Hz) , 4. 6 1 - 4. 84 (2H， m) ， 7. 1 3 (1H, s ) , 7. 1 8 (1H, d el, J = 8. 5, 2. ΟΉζ) , 7. 41 (1H, d, j = 8. 5Hz) , 7. 72 (1H, s) , 8. 73 ( 1 H, t, J = 9. OH z) , 9： 10 (1H, d, J = 9. 0Hz) , 1 1. 79 ( 1 H, s) .
[実施例 107] 3 - ( (3 R, 4R) - 3 - { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 4一 { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピ 口リジン一 1—ィル) 一 3一ォキソプロピオン酸
Figure imgf000751_0001
実施例 106で得た化合物から、 実施例 101と同様にして標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 2. 39 (3 Η, s ) , 2. 77 (2H， s ) , 2. 85 (2Η, s) , 3. 29 - 3. 55 (4Η, m) ， 3. 68 (2H, s) , 3. 82— 4. 01 (2Η, m) , 4. 62— 4. 68 ( 1 Η， m) ， 4. 77 -4. 86 (1Η， m) , 7. 14 (1Η, s) , 7. 18 (1H, d, J =8. 8Hz) , 7. 41 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 72 ( 1 H, s ) , 8. 75 (1H, t, J = 8. 8Hz) , 9. 12 (1H, d, J = 7. 8 Hz) , 1 1. 81 (1H， s) .
[実施例 108] 1— [ ( (3R, 4R) — 3— { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 4— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピロリジン.一 1一ィル） メチル] シクロプロパンカルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000752_0001
75 o
実施例 95で得た化合物と 1一 （プロモメチル） シクロプロパンカルボン酸 メチル エステルから、 実施例 102と同様にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) «5 : 0. 78— 0. 79 (2H， m) ， 1. 24- 1. 26 (2H, m) , 2. 49 (3Η, s) , 2. 62 - 2. 88 (6H, m) , 3. 20 - 3. 28 (2H， m) ， 3. 66 (3H, s) , 3. 61 - 3. 75
(4H, m) , 4. 45 -4. 62 (2H, m) , 6. 8+6 (1H, s) , 7. 12- 7. 15 (lH， m) , 7. 24- 7. 28 ( 1 H, m) , 7. 52 ( 1 H， d, J = 8. 5Hz) ， 7. 54 (1H， s) , 7. 69 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 10. 00 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 571 ( + H4) .
[実施例 109] l— [ ( (3R, 4R) —3— { [ (5—クロ口インドールー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} —4一 { [ (5—メチル—4, 5, ' 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン一2—ィル). 力ルポニル] アミノ} ピロリジン一 1—ィル） メチル] シクロプロパンカルボン酸
Figure imgf000753_0001
実施例 108で得た化合物から、 実施例 101と同様にして標題化合物を得た。 Ή-NM (DMS 0 - d6) <5 ： 0. 73 - 0. 78 (2H, m) , 1. 04 — 1. 07 (2H, m) , 2. 37 (3Η, s) ， 2. 65 - 2. 84 (6H, m) , 3. 1 1— 3. 20 (4H, m) , 3. 64 (2H, s> , 4. 59-4. 74 (2H, m) ， 7. 16 (l.H, s) , 7. 17 (1H, d， J = 8. 5H z) , 7. 40 (lH, d， J = 8. 5Hz) , 7. 70 ( 1 H, s) , 8. 8 4 (1H, d, J = 7. 5Hz) , 9. 12 (1H， d, J = 7. 5Hz) , 1 1. 77 (1 H, s) .
[実施例 1 10] (3R, '4R) — 3— { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル ) カルボニル] アミノ} -4- { [ (5—イソプロピル一 4, 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピ 口リジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000754_0001
参考例 193で得た化合物と参考例 148で得た化合物から、 実施例 91と同 様にして標題化合物を得た。
'Η— NMR (CDC 13) (5 : 1. 12 (6H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 4 7 (9H, s) ， 2. 83 - 2. 88 (4H, m) , 2. 94 - 2. 99 (1 H, m) , 3. 20 - 3. 29 ( 1 H， m) , 3. 31— 3. 42 ( 1 H， m) , 3. 75-3. 81 (2H, m) , 3. 98 (1H, t， J = 8. 5Hz) ， 4. 1 5-4. 35 (2H， m) , 4. 50 -4. 65 (1H, m) ， 6. 85, 6. 91 (t o t a l 1 H, e a c h s) , 7. 1 5-7. 90 (5H, m) , 9. 41, 9. 50 (t o t a l 1 H, e a c h s) .
[実施例 1 1 1] N— ( (3 R, 4 R) —4一 { [ ( 5—クロ口インドールー 2 一ィル） 力ルポニル] アミ.ノ} ピロリジン一 3—ィル） —5—イソプロピル一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—力ルポキサミ ド
Figure imgf000755_0001
実施例 1 10で得た化合物から、 実施例 95と同様にして標題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 13 (6 Η, d, J = 6. 3Hz) , 2. 8 5 (4Η， b r . s) , 2. 96— 3. 05 (3H, m) ， 4. 51 -4. 52
(lH， m) , 4. 76 -4. 80 (2H, m) , 5. 36 - 5. 39 (2 H, m) , 5. 53 - 5. 58 (lH， m) , 7. 17 - 7. 19 (1H, m) , 7. 27- 7. 31 (2H, m) , 7. 57 (1H, s ) ， 7. 64 (2H, b r) , 9. 82 (1H， b r) .
[実施例 1 12] 3— ( (3R, 4R) — 3— { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 4一 { C (5—イソプロピル一 4, 5， 6, 7 ーテトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—^ fル） 力ルポニル] アミ ノ} ピロリジン一 1一ィル） プロピオン酸 ェチル エステル
Figure imgf000756_0001
実施例 1 1 1で得た化合物と 3—ブロモプロピオン酸 ェチル エステルから、 実施例 1 02と同様にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 14 (6Η, d， J = 6. 5Hz) ， 1. 2 6 (3H, t , J = 7. OH ζ) , 2. 5 1 (3H, t , 1 = 7. OHz) , 2. 63 (1 H, d d, J = 9. 5, 6.- 5Hz) , 2. 73 -2. 9 1 (6H， m ) , 2. 9 5— 3. 0 2 (1 H, m) , 3. 22 (2H, q, 1 = 7. OHz) ， 3. 8 1 (e a c h 1 H, AB t ^ P e d, J = 14. 5Hz) , 4. 1 6 (2H, q, J = 7. OHz) , 4. 40 -4. 45 ( 1 H, m) ， 4. 52 -4. 5 9 (1H, m) , 6. 88 (1H, d, J = 2. OHz) , 7. 1 7 - 7. 1 9 ( 1 H, m) , 7. 30— 7. 32 ( 2 H, m) ， 7. 59 ( 1 H, s )· , 7. 62 (1H, s) , 9. 56 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 587 (M + H+) .
[実施例 1 1 3] 3— （ （3R, 4R) — 3— { [ ( 5—クロ口インドールー 2 —ィル） カリレポニル] アミノ} 一 4一 { [ (5—イソプロピル一 4, 5, 6, 7 —テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c ] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミ ノ} ピロリジン一 1—ィル） プロピオン酸
Figure imgf000757_0001
実施例 112で得た化合物から、 実施例 101と同様にして標題化合物を得た t 'H— NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 04 (6Η, d, J = 6. 6Hz) , 2. 40 (2H， q, J = 7. 0Hz) , 2. 50 (4H, s) , 2. 60-2. 7 4 (4H, m) , 2. 90 - 2. 94 (2H, m) ， 3. 02 - 3. 06 ( 1 H, m) ， 3. 20 - 3. 35 (2H, m) , 4. 50 -4. 53 ( 1 H, m) ， 4. 61 -4. 65 ( 1 H, m) , 7. 1 5— 7. 18 (2H, m) , 7. 41 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 68 (1H, s )' , 8. 78 ( 1 H, d, J = 7. 5Hz) ， 8. 90 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 1 1. 73 ( 1 H, s ) -
[実施例 114] N— ( (3R， 4R) — 1—ァセチルー 4一 { [ (5—クロ口 インドール— 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） ピロリジン _ 3 _ィル） 一 5—ィ ソプロピル一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩 P2003/016783
Figure imgf000758_0001
実施例 1 1 1で得た化合物と無水酢酸から、 実施例 1 0 0と同様にして標題化 合物を得た。
融点： 254 - 258°C (分解）
Ή-NMR (DMS〇一 d6) δ ： 1. 34- 1. 37 (6 Η'. m) , 1. 96 (3H, s) ， 3. 30 - 3. 55 (5H, m) , 3. 6 6 - 3. 82 (3H， m) , 3. 9 5 (1 H, q, J = 8. 3Hz) ， 4. 45 -4. 82 (4H, m
) , 7. 1 5 (1H, s) , 7. 1 8 (1H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 41 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 7 1 (1H， s) , 8. 75— 8. 8 1 (
1 H, m) , 9. 2 1 ( 1 H, d , J = 8. 0Hz) , 1 1. 32 ( 1 H, b r
) , 1 1. 83 (1H, d, 1 = 7. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 529 (M + H+) .
[実施例 1 1 5]
N— [ (3R， 4R) 一 4— { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） カルボ二 ル〕 アミノ} — 1一 （メチルスルホニル） ピロリジン一 3—ィル] — 5—イソプ 口ピル一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジンー 2— カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000759_0001
実施例 1 1 1で得た化合物と塩化メタシスルホニルから、 実施例 100と同様 にして標題化合物を得た。
融点： 230— 235°C (分解） .
Ή-NMR (DM.SO-d6) <5 ： 1. 32 - 1. 36 (6 H, m) , 3. 32
(3H, s) , 3. 43— 3. 46 (5H, m) ， 3. 68— 3. 75 (4H, m) ， 4. 48 (1H, m) ， 4. 62-4. 72 (2H, m) , 4. 83 (1 H, t , J = 5. 5Hz) , 7. 14 (1Η, s) , 7. 18 (1Η, d, J = 8. 6Hz) , 7. 40 (1H， d, J = 8. 6H z) , 7. 72 ( 1 H， s) , 8. 82 (1 H, b r) , 9. 20 (1 H, d, J = 8. 3Hz) , 1 1. 30 (1H, b r) , 1 1. 86 ( 1 H, d， J = 7. 5Hz) .
MS (FAB) m/z : 565 (M + H+) .
[実施例 1 16] (3R， 4R) — 3— { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2—ィル ) 力ルポニル] ァミノ） 一 4— { [ (5—イソプロピル一 4， 5, 6， 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピ 口リジン一 1一力ルボン酸 ェチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000760_0001
実施例 1 1 1で得た化合物とクロ口ぎ酸ェチルから、 実施例 100と同様にし て標題化合物を得た。 , 融点： 225— 228°C (分解） .
Ή-.NMR (DMS 0- cl6) (5 : 1. 20 (3H, t, J = 7. OHz) , 1. 31 - 1. 37 (6H, m) , 3. 33— 3. 45 (5H, m) , 3. 66— 3. 75 (4H, m) ， 4. 05 (2H, Q, J = 7. OHz) , 4. 45-4. 7 7 (4H, m) , 7. 15 ( 1 H, s) ， 7. 17 (1H, d el, J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 41 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 71 ( 1 H， d， J = 2. OHz) , 8. 77 (1H, d, J = 7. OHz) , 9. 20 (1H, d, J = 8. OHz) , 1 1. 30 (1H, b r) , 1 1. 83 (1H， d， J =7. 5Hz) .
MS (FAB) m/z : 559 (M + H+) .
[実施例 1 1 7] (3R*, 4 S*) -4- { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィ ル） カルボニル] アミノ} — 3— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピペリ ジン一 1—カルポン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000761_0001
参考例 207で得た化合物と参考例 10で得た化合物から、 実施例 9 1と同様 にして標題化合物を得た。
融点： 152— 154°C (分解） .
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 53 (9Η, s) ， 1. 62 - 1. 80 (1 H， m) , 2. 23 - 2. 30 (1 H, m) ， 2. 52 (3H, s) ， 2. 75 -3. 05 (5H, m) , 3. 10- 3. 25 (1H, m) ， 3. 68-3. 8
2 (2H, m) , 4. 15- 4. 45 (4H, m) , 6. 89 (1H， s) , 7. 19 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 1. 8Hz) , 7. 32 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 92 (1H, d, J = 1. 8Hz) , 7. 75 ( 1 H, b r . s ) , 8. 21 (1 H, b r . s) , 9. 39 (l.H, s) .
MS (ES I) m/z ： 573 (M + H) +.
[実施例 1 18] N- ( (3 R*, 4 S*) 一 4一 { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4, 5, 6 , 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c ] ピリジン一 2—カルボキサミ ド 2塩酸塩
Figure imgf000762_0001
実施例 1 1 7で得た化合物から、 実施例 9 5と同様にして標題化合物を得た。 融点： 240— 258 °C (分解） .
Ή-NMR (DMSO— dfi) δ ： 1. 85— 2. 00 (1 H, m) , 2. 0 5 - 2. 20 (2H， m) ， 2. 93 ( 3 H, s) , 3. 05 - 3. 60 (7H， m) , 3. 6 5 - 3. 75 ( 1 H, m) ， 4. 10—4. 52 (2H, m) , 4. 60-4. 7 5 (2H, m) , 7. 1 0 -7. 21 (2H, m) , 7. 43 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 70 ( 1 H, s ) , 8. 50 ( 1 H， b r. d, 1 = 7. 8Hz) , 8. 90 - 9. 0 5 (2H， m) ， 9. 27 ( 1 H, b r. s) , 1 1. 9 (1H, b r. d, J = 13. 4Hz) .
MS (ES I) m/z : 473 (M + H) +.
[実施例 1 1 9] (3 R*, 4 S*) - 3 - { [ (5—クロ口インド一ル— 2—ィ ル） 力ルポニル] アミノ} —4一 { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） ピペリ ジン— 1一力ルボン酸 ' t e r t—プチル エステル
Figure imgf000763_0001
参考例 208で得た化合物と 5—クロ口インド一ル— 2—力ルボン酸から、 実 施例 9 1と同様にして標題化合物を得た。
融点： 187— 189 °C (分解）
•H-NMR (CD C 13) δ ： 1. 48 (9Η, s) , 1. 72 - 1. 90 (1 H, m) ， 2. 00 (1H, b r . s) , 2. 00— 2. 1 0 (1H, m) ， 2. 45 (3H， s) , 2. 60 - 2. 70 (2H， m) , 2. 70 - 2. 80 (2 H, m) , 3. 23 (1
H, t , J = 10. 8Hz) , 3. 35— 3. 50 (1 H, m) , 3. 50 - 3. 72 (2H， m) , 3. 90— 4. 20 (2H， m) , 4. 30 -4. 40 (1 H， m) , 4. 45 -4. 55 (1H, m) , 6. 85 ( 1 H, cl , J = 1. 5 Hz) , 7. 17 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 1. 9Hz) , 7. 20- 7. 3 0 (1H, m) ， 7. 33 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 58 ( 1 H, d, J = 1. 9Hz) , 10. 17 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 573 (M + H+) .
[実施例 1 20] N— （ （3 R*， 4 S*) — 3— { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル) 力ルポニル] ァミノ： [ ピぺリジン—4一ィル） — 5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c ] ピリジン一 2—カルボキサミド 2塩酸塩
Figure imgf000764_0001
実施例 1 1 9で得た化合物から、 実施例 95と同様にして標題化合物を得た。 融点： 276— 278 °C (分解） .
Ή-NMR (DMS 0- d6) δ ： 1. 77 - 1. 88 (l H， m) , 2. 40 -2. 50 (2H, m) , 2. 8 9 (3Η, s) ， 2. 9 0 - 3. 20 (4Η， m) , 3. 30— 3. 50 (2H， m) , 3. 63 ( 1H, b r . s) ， 4. 3 3 -4. 47 (2H, m) ， 4. 62 -4. 7 5 (2H， m) ， 7. 1 8 (1H, d d， J = 8. 8, 1. 9Hz) , 7. 42 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 48 (1H， b r . s ) , 7. 7 1 (1 H, d, J = 1. 9Hz) , 8. 66 (
I H, b r. s) ， 8. 95 ( 1 H， d, J = 8. 1Hz) , 9. 20 -9. 3 0 ( 1 H， m) , 9. 45 - 9. 70 ( 1 H, m) , 1 1. 6 1 ( 1 H, s ) ,
I I . 90 ( 1 H, s ) .
MS (ES I) m/z ： 473 (M + H) +.
[実施例 1 2 1] (3 R*, 4 S*) 一 4— { C (5—フルォロインド一ルー 2— ィル） 力ルポニル] アミノ} — 3— { [ (5—メチル—4, 5， 6, 7 -テ卜ラ ヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピぺ リジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000765_0001
参考例 209で得た化合物と参考例 10で得た化合物から、 実施例 91と同様 にして標題化合物を得た。
Ή-NM (CDC 13) δ ： 1. 53 (9Η, s) , 1. 65 - 1. 78 (1 H， m) ， 2. 23 - 2. 32 (1 H， b r) ， 2. 52 (3H, s) , 2. 7 8- 3. 03 (5H， m) , 3. 15-3. 24 (1H, b r) , 3. 68-3. 82 (2H, b r) , 4. 16-4. 45 (4H, b r) , 6. 91 (1H, s ) , 7. 02 (1H, t d， J = 9. 0, 2. 7Hz) , 7. 30 ( 1 H, d d, J = 9. 0， 2. 7Hz) , 7. 34 (1 H, dd， J = 9. 0, 4. 4Hz) , 7. 65 - 7. 90 (1H, b r) , 8. 10-8. 40 ( 1 H, b r) , 9. 31 - 9. 41 (1H, b r) .
MS (ES I) m/z ： 557 (M + H+) .
[実施例 122] N- ( (3 R*, 4 S*) 一 4一 { [ (5—フルォロインドール 一 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピぺリジン— 3—ィル） 一 5—メチル—4， 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン一 2—力ルポキサミ ド 2塩酸塩
Figure imgf000766_0001
実施例 121で得た化合物から、 実施例 95と同様にして標題化合物を得た。 融点： 236 - 245°C (分解） .
H-NMR (DMS 0- d6) δ 85 98 (1 H, b r ) , 2. 0
6- 2. ,18 (1H， b r) , 2. 89 (3H, s) , 3. 05— 3. 75 (8 H, s ) , 4. 34-4. 54 (2H, b r) , 4. 60— 4. 75 (2H, b r) , 7. 04 (1H， t d, J = 9. 3, 2. 4Hz) , 7. 1 5 (1H， b r . s ) ， 7. 37 - 7. 44 (2 H, m) 8. 46 (1H, d, J = 7. 8 Hz) , 8. 88— 9. 00 (1 H， b r) 9. 09— 9. 27 (2 H, b r ) , 1 1. 55 - 1 1. 75 (1 H, b r) 1 1. 76 - 1 1. 84 ( 1 H, b r) .
MS (FAB) m/z : 457 (M + H4) .
[実施例 123] N— ( (3 R*, 4 S*) 一 1ーァセチル— 4
口インドールー 2—ィル） カルボニル] ァミノ） ピぺリジン一
メチル—4, 5， 6 , 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c
カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000767_0001
実施例 1 1 8で得た化合物と無水酢酸から、 実施例 100と同様にして標題化 合物を得た。
融点： 21 5— 225°C (分解） ，
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 6 5— 1. 8 5 ( 1 Η, m) , 1. 88, 2. 06 ( t o t a l 3H, e a c s) , 1. 90— 2. 1 0 (1 H, m ) , 2. 9 1 (3H, s) , 3. 00 - 3. 30 (2H, m) , 3. 30— 3. 55 (2H， m) ， 3. 60 - 3. 90 (3H, m) , 3. 98— 4. 50 (4 H, m) , 4. 65 -4. 7 5 ( 1 H, m) , 7. 09 ( 1 H, d, J = 1.5. 6Hz) ， 7. 1 7 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 7 1 (1H， s) , 8. 23 - 8. 53 (2H, m) , 1 1. 20 - 1 1. 55 (1H, m) ， 1 1. 85 (1 H, b r . d, J = 5. 4Hz ) -
MS (ES I) m/z ： 5 1 5 (M + H+) .
[実施例 1 24] N- ( (3 RV 4 S*) _ 1—ァセチルー 3 _ { [ (5—クロ 口インド一ル—2—ィル） カルボニル] アミノ} ピぺリジン— 4—ィル） 一 5— メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2— カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000768_0001
実施例 120で得た化合物と無水酢酸から、 実施例 100と同様にして標題化 合物を得た。
融点： 225 - 250°C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 65 - 1. 80 ( 1 H, m) .， 1. 81, 2. 05 (t o t a l 3H, e a c h s) , 2. 00- 2. 20 (1 H, m ) , 2. 70 - 2. 85 (lH， m) , 2. 89 (3 H, s) , 3. 00-3. 20 (2H, m) , 3. 20 - 3. 50 (2H, m) , 3. 64 (1 H, b r . s) ， 3. 78 -4. 30 (2H, m) ， 4. 30— 4. 50 (3H, m) ， 4. 55 - 4. 75 (lH， m) , 7. 05 - 7. 23 (2H, m) , 7. 38-7. 48 ( 1 H， m) , 7. 70 - 7. 80 ( 1 H, m) , 7. 79， 8. 12 ( t o t a 1 1 H, e a c h d, J = 6. 8Hz) , 8. 73, 8. 83 (t o t a 1 1H, e a c h d, J = 8. 3Hz) , 1 1. 20- 1 1. 50 (1 H, m) , 1 1. 89, 11. 92 (t o t a l 1 H, e a c h s) .
MS (FAB) m/z : 515 (M + H+) .
[実施例 125] N— ( (3R*, 4 S*) _ 1ーァセチル— 4— { [ (5_フル ォロインド一ルー 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） ピぺリジン— 3—ィル） 一 5 メチル—4; 5, 6， 7 テトラヒドロチアゾロ
カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000769_0001
実施例 122で得た化合物と無水酢酸から、 実施例 100と同様にして標題化 合物を得た。
融点： 202°C (分解） .
Ή-NM (DMSO-d6) δ ： 1. 67 - 1. 85 (lH， m) , 1. 87 (1. 5 H, s) , 1. 87-2. 10 ( 1 H, m) , 2. 06 (1. 5H, s ) , 2. 88 - 2. 96 (3H, b r . s) , 3. 05— 3. 30 (2H, m) , 3. 32 - 3. 83 ( 5H, b r ) , 3. 97 -4. 33 (2H, m) , 4. 3 5-4. 50 (2H, b r) ， 4. 67 -4. 78 ( 1 H, b r) , 7. 0 1 - 7. 14 (2H, m) , 7. 38— 7. 44 (2H, m) , 8. 25-8. 50 ( 2 H， m) ， 10. 85- 1 1. 1 5 ( 1 H， b r ) , 1 1. 72- 1 1. 8 0 (1H, b r) .
MS (FAB) m/z : 499 (A4 + H+) .
[実施例 126] N— [ (3R*， 4S*) —4— { [ (5—クロ口インドールー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 1— (メチルスルホニル） ピぺリジン— 3— ィル] 一 5—メチル _4， 5, テトラヒドロチアゾロ [5, 4_c] ピ リジン一 2—力ルポキサミド
Figure imgf000770_0001
実施例 1 18で得た化合物と塩化メタンスルホニルから、 実施例 100と同様 にして標題化合物を得た。
融点： 225— 230 °C (分解〉 .
Ή-NMR (DMSO-c ) δ 80 - 1. 90 ( 1 H, m) ， 2. 05
- 2. 15 (lH， m) , 2. 30 - 2. 80 (5 H, m) ， 2. 85-3. 8
0 (9 H, m) ， 4. 20 -4. 90 (4H, m) ， 7. 08 ( 1 H, d, J . 7Hz) , 7 18 (1H， d d， J = 8. 7, 1. 7Hz) , 7. 42 ( 1H， d， J = 8. 7Hz) , 7. 77 ( 1 H, s) ， 8. 02 - 8. 20 (1 H, m) , 8. 40 - 8. 50 ( 1 H, m) , 11. 00— 11. 60 ( 1 H, m) , 1 1. 87 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 551 (M + H+) .
[実施例 127] N— [ (3 R*, 4 S*) — 3— { [ (5—クロ口インド一ルー
2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 (メチルスルホニル） ピぺリジン一 4 ィル] . — 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピ リジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000771_0001
実施例 120で得た化合物と塩化メタンスルホニルから、 実施例 100と同様 にして標題化合物を得た。
融点： 228 _245°C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d,,) δ ： 1. 75— 1. 85 (lH， m) , 2. 25 -2. 40 ( 1 H, m) , 2. 40 - 2. 60 (2H, m) ·, 2. 76 ( 3 H， b r . s) , 2. 90 (3 H, s) , 2. 93 - 3. 05 (3 H, m) , 3. 1 2 ( 1 H, d, J = 10. 6Hz) , 3. 55 - 3. 80 (2H, m) , 4. 2 5-4. 40 (4H, m) , 7. 17 ( 1 H, d, J = 1. 7Hz) , 7. 19
(1H, d d, J = 8. 7, 2. 0Hz) , 7. 43 (1 H, d, J = 8. 7H z) , 7. 74 (1H， d, 1 = 2. 0Hz) , 8. 03 (1 H, d, J = 6. 6Hz) , 8. 78 (1H, d, J = 7. 4Hz) , 10. 90— 1 1. 20 ( 1 H, b r . s ) , 1 1. 89 ( 1 H, s ) .
MS (ES I) m/z ： 551 (M + H+) .
[実施例 128] N— [ (3 R*, 4 S*) —4一 { [ (5 _フルォロインド一ル 一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 1— (メチルスルホニル) ピぺラジン一 3 一ィル] 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000772_0001
実施例 122で得た化合物と塩化メタンスルホニルから、 実施例 100と同様 にして標題化合物を得た。.
融点： 216— 250。C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-dfi) <3 ： 1. 80 - 1. 90 ( 1 H, m) , 2. 01 -2. 12 (1H, m) , 2； 92 ( 3 H, s) , 2. 94 (3H, s) , 3. 00 - 3. 80 (8 H, m) , 4. 28 -4. 53 (3H, m) , 4. 60— 4. 80 (1H， b r) , 7. 01 -7. 12' (2H, m) , 7. 37 - 7. 44 ( 2H, m) , 8. 00-8. 18 ( 1 H, b r) , 8. 39— 8. 50 ( 1 H, b r) , 1 1. 00 - 1 1. 60 (1 H, b r) , 1 1. 72 - 1 1. 80 (1 H, b r) .
MS (FAB) m/z : 535 (M + H+) .
[実施例 129] (3 R*, 4 S*) 一 4一 { [ ( 5—クロ口インドール— 2—ィ ル） 力ルポニル] アミノ} 一 3— { （5—メチルー 4， 5
ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポ二
ジン一 1一力ルボン酸 メチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000773_0001
実施例 1 1 8で得た化合物とクロ口ぎ酸メチルから、 実施例 1 00と同様にし て標題化合物を得た。
融点： 248— 253 °C (分解） ·
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 6 5 - 1. 78 (1 H， m) , 1. 8 8 一 2. 03 ( 1 H， m) ， 2. 90 ( 3 H, s ) , 3. 00— 3. 80 ( 9 H， m) , 3.. 80 - 3. 90 (1 H, m) , 3. 95 - 4. 08 ( 1 H, m) ， 4. 20 - 4. 70 (4H， m) , 7. 10 ( 1 H, s) , 7. 1 7 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 1. 8Hz) , 7. 42 (lH, d, J = 8. 8Hz) , 7. 7 1 (1 H, cl, J = 1. 8Hz) , 8. 29 ( 1 H, b r . s) , 8. 41 ( 1 H, d, J = 8. 1 Hz) , 1 1. 29 (1H, b r. s) , 1 1. 85 (1H, s ) .
MS (ES I) m/z ： 531 (M + H+) . [実施例 1 30] (3 R*, 4 S*) -4- { [ (5—クロ口インドールー 2—ィ ル） 力ルポニル] アミノ} ー 3— { [ (5—メチル _4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピペリ ジン一 1一力ルボン酸 ェチル エステル 塩酸塩 ·
Figure imgf000774_0001
実施例 1 1 8で得た化合物とクロ口ぎ酸ェチルから、 実施例 1 00と同様にし て標題化合物を得た。
融点： 2 1 5— 225 °C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-dB) δ ： 0. 8 5— 1. 30 (3 H， m) ， 1. 6 5 - 1. 78 (1H, m) ， 1. 90— 2. 03 ( 1 H, m) , 2. 90 (3H， s) , 3. 1 0— 3. 40 (4H, m) , 3. 48 (1H， b r . s) , 3. 6 5 (1 H， b r . s) ， 3. 7 5— 4. 1 5 (4H, m) , 4. 25 (1H, b r . s) , 4. 32-4. 50 (2H, m) , 4. 66 ( 1 H, b r . s) , 7. 09 ( 1 H， s ) , 7. 1 8 (1H， d el, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 4 1 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 1. 7 1 (1H, d， J = 2. 0Hz) , 8. 23 ( 1 H, b r . s) , 8. 45 ( 1 H, b r . d， J = 8. 1Hz) , 1 1. 50 (1H, b r. s) ， 1 1. 86 (1H, s) . MS (ES I) m/z : 545 (M + H+) .
[実施例 1 31] (3R*, 4 S*) -4- { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィ ル） 力ルポニル] アミノ} 一 3— { [ (5—メチル—4, 5， 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピペリ ジン一 1 ^カルボン酸 2—メトキシェチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000775_0001
実施例 1 18で得た化合物とクロ口ぎ酸 2—メトキシェチル エステルから、 実施例 100と同様にして標題化合物を得た。
融点： 224— 226 °C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 68 - 1. 78 (1 H, m) ， 1. 90 一 2. 03 (1H, m) , 2. 89 (3Η, s) , 3. 00 - 3. ,75 (1 1 H， m) , 3. 80 - 3. 90 ( 1 H, m) , 3 · 95-4. 18 ( 3 H, m) , 4. 20 -4. 70 (4H, m) , 7. 10 (1H, s) ， 7. 17 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 41 (lH, d, J = 8. 8Hz) , 7. 71 (1H， cl, J = 2. 0Hz) , 8. 26 ( 1 H, b r . s) ， 8. 42 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) ， 1 1. 30 (1H, b r . s) ， 1 1. 86 (1 H, s ) .
MS (ES I) m/z ： 575 (M + H+) .
[実施例 1 32] (3R*， 4 S*) —3— { [ ( 5—クロ口インドールー 2—ィ ル） 力ルポニル] アミノ} —4— { [ (5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ ピペリ ジン一 1 _カルボン酸 ェチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000776_0001
実施例 120で得た化合物とクロ口ぎ酸ェチルから、 実施例 100と同様にし て標題化合物を得た。
融点： 213— 225 °C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 0. 75— 1. 30 (3 Η, m) ， 1. 60 一 1. 72 (1H, m) , 2. 12-2. 25 (1H， m) ， 2. 89 (3H， s) , 2. 95 - 3. 20 (4H， m) ， 3. 40 - 3. 88 (4H， m) , 3. 90-4. 10 (2H, m) , 4. 10— 4. 30 (2H， m) , 4. 30— 4. 40 (1H, m) ， 4. 40 -4. 80 (1H, m) , 7. 10 (1H, s) , 7. 1 8 (1H, d d, J -8. 8, 2. OH z) ， 7. 43 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 74 (1H, s) ， 8. 03 ( 1 H， d, J = 5. 6Hz) ， 8. 79· (1H, s) ,. 11. 37 (1H， s) , 1 1. 88 (1H, s) . S (ES I) m/z : 545 (M + H+) .
[実施例 133] N— （ （3 R*， 4 S*) -4- { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） 一 1—プロピオ二ルビペリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2 _カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000777_0001
実施例 1 18で得た化合物と塩化プロピオニルから、 実施例 100と同様にし て標題化合物を得た。 '
融点： 214 - 228°C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ-： 0. 88— 1. 10 (3Η, m) , 1. 70 - 2. 05 ( 2 H, m) , 2. 06— 2. 60 ( 2 H, m) ， 2. 91 (3 H, s) ， 3. 14 (2H, b r. s) ， 3. 20 - 3. 90 (5 H, m) ， 3. 9 5-4. 80 (5H, m) ， 7. 09 ( 1 H, d， J = 1 1. 0Hz) ， 7. 1 7 (1H, d d, J = 8. 8, 1. 2Hz) , 7. 41 (1H, d, J = 8. 8 Hz) , 7. 7 1 (1H， s) , 8. 20— 8. 50 (2H, m) , 1 1. 00 - 1 1. 40 ( 1 H, m) , 11. 86 ( 1 H, s) . 03016783
MS (ES I) m/z ： 529 (M + H+) .
[実施例 1 34] N— ( (3 R*, 4 S*) —4一 { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 1—イソブチリルビペリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000778_0001
実施例 1 1 8で得た化合物と塩化イソプチリルから、 実施例 1 00と同様にし て標題化合物を得た。
融点： 266— 272 °C (分解） . . Ή-NMR (DMSO— dfi) 6 : 0. 80 - 1. 1 5 (6H, m) , 1. 70 - 2. 0 5 (.2Η, m) , 2. 6 5 - 2. 80 (1 H, m) , 2. 90 (3H， s) , 2. 90—4. 80 (1 2H, m) ， 7. 09 (1H, d， J = 1 1. 0 Hz) , 7. 1 7 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 41 (1H， cl, J = 8. 8 H z ) , 7. 7 1 ( 1 H, s ) , 8. 00— 8. 30 ( 1 H, m ) , 8. 30 - 8. 50 ( 1 H, m) , 1 0. 95— 1 1. 50 ( 1 H， m) , 1 1. 86 (1H, s) . 2003/016783
MS (ES I) m/z : 543 (M + H+) .
[実施例 13 5] N_ [ (3R*， S*) -4 - { [ ( 5 _クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 1— (2, 2—ジメチルプロパノィル） ピぺ リジン一 3—ィル] 一 5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラヒ.ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000779_0001
実施例 11 8で得た化合物と塩化ビバロイルから、 実施例 100と同様にして 標題化合物を得た。
融点： 250 - 255 °C (分解） .
Ή-NMR (DMS〇—d6) δ ： 1. 20 (9Η, s) , 1. 70 - 1. 8 1 (1 H, m) , 1. 90— 2. 00 ( 1 H， m) , 2. 88 (3H, s) ， 3. 10 (2H, b r . s) ., 3. 20— 3. 70 (4H, m) , 3. 95 -4. 0 8 (1H, m) ， 4. 10-4. 20 (1 H, m) , 4. 25 -4. 35 ( 1 H， m) , 4. 35 -4. 80 (3H, m) , 7. 10 (1H,. s) , 7. 16 (1 H, d d， J = 8. 8, 1. 9Hz) , 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 69 (1 H, d, J = 1. 9Hz) , 8. 06 (1H, b r. s) , 8. 3 8 (1H, d， 1 = 7. 8Hz) , 1 1. 3 1 (1H, b r . s) , 1 1. 84
(1H, s) .
MS (ES I) m/z : 557 (M + H+) .
[実施例 1 36] N— [ (3R*， 4 S*) — 4— { [ (5—クロ口インドールー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 1一 （3， 3—ジメチルブタノィル) ピペリ ジン _ 3—ィル] ー 5—メチルー 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000780_0001
実施例 1 1 8で得た化合物と塩化 t e r t—プチルァセチルから、 実施例 1 0 0と同様にして標題化合物を得た。
融点： 260— 265^ (分解） .
Ή-NM.R (DMSO-d6) (5 : 0. 9 1， 1. 04 ( t o t a l 9 H, e a c h s) , 1. 6 8 - 1. 82 (lH， m) , 1. 93— 2. 40 (3 H, m) ， 2. 9 1 ( 3 H, s ) , 3. 00 - 3. 20 (2H, m) , 3. 20 -4. 80 (1 OH, m) , 7. 08 ( 1 H, s) , 7. 1 7 ( 1 H， d d, J = 8. 7, 1. 2Hz) ， 7. 41 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 69 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 93— 8. 1 8 (1H, m) , 8. 38- 8. 45 ( 1 H, m) , 10. 9.5 - 1 1. 30 ( 1 H, m) ， 1 1. 80- 1 1. 90
(1H, m) .
MS (ES I) m/z : 571 (M + H+) .
[実施例 1 37] N— [ (3 R*, 4 S*) 一 4一 { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） - 1 - (2, 2， 2—トリフルォロアセチル) ピぺリジン一 3—ィル] 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒ.ドロチアゾロ
[5, 4一 c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000781_0001
実施例 1 18で得た化合物と無水トリフルォロ酢酸から、 実施例 100と同様 にして標題化合物を得た。
融点： 262— 267°C (分解） .
Ή-NM (DMS O_clfi) (5 : 1. 82 - 1. 98 ( 1 H, m) , 2. 05 一 2. 21 (1H, m) , 2. 89 (3Η, s) , 3. 05 - 3. 20 (2 H, m) , 3. 40— 3. 75 (4H, m) , 3. 85— 3. 95 ( 1 H, m) , 4. 00 - 4. 07 (1 H, m) , 4. 20 -4. 70 (4H, m) , 7. 10 (1 H， s) ， 7. 18 (1H, d d, J = 8. 6， 1. 9Hz) , 7. 41 ( 1 H， d, J = 8. 6Hz) , 7. 72 ( 1 H, s) , 8. 47 ( 1 H, d d, J = 2 2. 4， 7. 9Hz) , 8. 60 (1H, b r) , 1 1. 08 (1H， b r - s ) ， 1 1. 87 (1H, s) .
MS (E'S I ) m/z : 569 (M + H+) .
[実施例 138] N— [ (3R*， 4S*) — 4— { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 1— (シクロプロピル力ルポニル） ピベリジ ンー 3—ィル] 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4 _c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000782_0001
実施例 1 1 8で得た化合物と塩化シクロフ口パンカルボニルから、 実施例 10 0と同様にして標題化合物を得た。
融点： 280— 286°C (分解） .
Ή-NMR (DMS 0- d0) (5 : 0. 25 - 0. 80 (4H， m) , 1. 65 - 2. 1 5 (4H, m) , 2. 91 (3Η， s ) , 2. 90 - 3. 20 (3 Η, m) , 3. 35— 3. 70 (2 Η， m) , 4. 00— 4. 80 (6Η， m) , 7 06 ( 1 Η, s) , 7. 18 (1Η， d, J = 8. 8Hz) , 7. 42 ( 1 Η, d, J = 8. 7Hz) , 7. 7 1 ( 1 Η, s) , 8. 18 ( 1 Η, b r . s) , 03016783
8. 40, 8. 48 ( t o t a l 1 H, e a c b r. s) , 1 1. 1 1 ( 1H， b r . s) , 1 1. 85 (1H, s) .
S (ES I) m/z ： 542 (M + H+) .
[実施例 1 39] N— [ (3 R*, 4 S*) —4— { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ} ー 1一 （シクロプチルカルポニル） ピぺリジン — 3—ィル] — 5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2 _カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000783_0001
実施例 1 1 8で得た化合物と塩化シクロブタンカルポニルから、 実施例 1 00 と同様にして標題化合物を得た。
融点： 27 1— 275 °C (分解） . ,
Ή-NMR (DMS 0-df)) δ ： 1. 60— 2. 30 (8 Η, m) ， 2. 8 9
( 3 H， s) ,· 3. 12 (2 H, b r . s ) ， 3. 20 - 3. 75 ( 6 H, m) , 3. 7 5 - 3. 90 (1 H, m) , 4. 0 5 -4. 80 (4H, m) , 7. 0 8
( 1H, s) ， 7. 1 5 (1 H, d d, J = 9. 0, 2. 0Hz) , 7. 3 9 ( 1H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 68 ( 1 H， d, J = 2. 0Hz) , 8. 1 5 (1 H， b r. s) ， 8. 3 9 ( 1 H, b r) , 1 1. 1 9 ( 1 H, b r. s ) , 1 1. 84 (1H， s) .
MS (ES I) m/z : 555 (M + H+) .
[実施例 140] N— [ (3 R*, 4 S*) 一 4一 { [ (5—クロ口インド一ル— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 1一 （シクロペンチルカルポニル） ピベリジ シ— 3—^ Γル] 一 5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 —c] ピリジン一 2_カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000784_0001
実施例 1 1 8で得た化合物と塩化シクロペンタンカルポニルから、 実施例 1 0 0と同様にして標題化合物を得た。
融点： 2 54— 260 °C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-cl6) δ ： 1. 3 0— 2. 1 0 (1 OH, m) , 2. 9 0 C3H, s) ， 3. 00 - 3. 20 (2H, m) , 3. 20 - 3. 7 5 (5Η, m) , 3. 80 -4. 80 (6 Η, m) , 7. 09 ( 1 Η， s) , 7. 1 7 ( 1 Η, d d, J = 8. 7, 2. ΟΗζ) , 7. 42 (ΓΉ,— d, J = 8. 7Hz) , 7. 7 1 ( 1 Η, s) , 7. 95 - 8. 30 (1 Η, m) , 8. 35 - 8. 50 (1Η, m) , 1 1. 23 (1Η， b r. s) , 1 1. 85 (1 Η, s) . MS (ES I) m/z ： 569 (M + H+) .
[実施例 141] 酢酸 2— ( (3 R*, 4 S*) —4— { [ (5—クロ口インド 一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 3— { [ (5—メチルー 4， 5, 6·， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—^ Γル） 力ルポニル] ァ ミノ } ピぺリジン— 1一ィル） —2—ォキソェチル エステル
Figure imgf000785_0001
実施例 1 18で得た化合物と塩化ァセトキシァセチルから、 実施例 100と同 様にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 70 - 2. 00 ( 1 H, m) , 2. 05 -2. 48 (3H, m) , 2. 51 (3Η, s) , 2. 70 - 3. 05 (4H, m) , 3. 05-4. 10 (5H， m) , 4. 20—4. 48 (lH， m) , 4. 50 — 5. 10 (4H, m) , 6. 87 (1H， b r . s) , 7. 10-7. 82 ( 4H， m) , 7. 32 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 35 (1H， b r . s) , 9. 34, 9. 45 (t o t a l 1 H, e a c h b r . s) .
MS (ES I) m/z : 573 (M + H+) .
[実施例 142] N- ( (3 R*, 4 S*) 一 4_ { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） カルボニル] 7ミノ } — 1—グリコロイルピペリジン— 3—ィル） 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000786_0001
実施例 141で得た化合物 （301. 8mg) をテトラヒドロフラン （10m 1 ) に溶解し 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （0. 53m l) を加え室温にて 1 8時間撹拌した。 反応液に水を加え、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を水、 飽和 食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール =20 ： 1〜10 ： 1) にて精製し、 溶媒を減圧下留去した。 この精製物をエタノール （ 3m l ) 及び塩化メチレン （2ml) に溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （0. 40m l ) を加え 30分撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をジェチルエーテ ルで固化し、 標題化合物 （195mg) を得た。
融点： 216— 230 °C (分解） .
一 NMR (DMSO - dfi) (5 : 1. 70 - 1. 80 (1 H, m) , 1. 88 -2. 10 (2H, m) , 2. 68 ( 3 Η, s) , 3. 18 (2Η, s) , 3. 08 - 3. 70 (5H， m) , 3. 80— 3. 95 (lH， m) , 4. 00-4. 25 (3Η, m) , 4. 25 -4. 50 (2H， m) , 4. 50 -4. 65 (1 H， m) , 7. 09 (1H, d, J = 1 1. 0Hz) , 7. 17 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 42 (lH， d, J = 8. 8 H z ) , 7. 71 ( 1 H, s) , 8. 33 (1H, b r . s) , 8. 35— 8. 50 (1 H, m) , 10. 80 - 11. 30 (1H, b r . s) , 1 1. 84 (1H， b r . s) . [実施例 143] N- [ (3 R*, 4 S*) —4一 { [ (5—クロ口インド一ルー
2 -ィル) 力ルポニル] アミノ} ― 1 - (2—メトキシァセチ.ル） ピぺリジン一
3—ィル] 一 5—メチル _4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c ] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000787_0001
実施例 1 1 8で得た化合物から、 実施例 100と同様にして標題化合物を得た 融点： 214— 228 °C (分解） -
Ή-NMR (DMS〇— cl6) δ ： 1. 70— 1. 80 (1 H, m) , 1. 8 5 -2. 0 5 (1H, m) ， 2. 90 (3H， s) , 3. 00— 3. 20 (2H, m) , 3. 1 6 (3H， s) ， 3. 22— 3. 82 (7H， m) , 3. 88— 4. 80 (5H, m) , 7. 0 9 (1 H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 1 7 (1 H, d d, J = 8. 8, 1. 9Hz) , 7. 4.2 (1 H, d, J =8. 8Hz) ， 7. 70 ( 1 H, d, J = 1. 9Hz) , 8. 29 (1 H, b r . s) , 8. 40- 8. 5 0 (1H, m) , 1 1. 34 (1H, b r . s ) , 1 1. 86 ( 1 H, s ) ·
MS (ES I) m/z : 545 (M + H) +.
[実施例 144] N- [ (3 R*， 4 S*) 一 4一 { [ (5—フルォロインドール 2一ィル) カルボニル] アミノ} 一 1一 (2—メトキシァセチル) ピぺリジン
- 3—ィル] 一 5—メチルー 4， 5 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—力ルポキサミド
Figure imgf000788_0001
実施例 122で得た化合物と塩化メトキシァセチルから、 実施例 100と同様 にして標題化合物を得た。
融点： 1 90— 208°C (分解） .
'Η— NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 70 - 1. 83 ( 1 Η, b r) , 1. 8 5- 2. 10 (lH， m) , 2. 91 (3H, s) ， 3. 00— 3. 55 (10 H, m) , 3. 62 - 3. 85 ( 1 H, m) , 3. 90 -4. 50 (6H, m) , 4. 63 -4. 78 (1 H, b r) , 7. 04 (1 H, t d, J = 9. 4, 2. 4Hz) , 7. 07-7. 13 ( 1 H, b r) , 7. 37 - 7. 44 ( 1 H, m ) , 8； 16-8. 49 (2H， m) , 1 1. 30— 1 1. 70 ( 1 H, b r) , 11. 72 - 1 1. 80 (1 H, b r) .
MS (FAB) m/z : 529 (M + H+) .
[実施例 145] N- ( (3 R*, 4 S*) — 1一 （3— { [ t e r t—ブチル （ ジフエ二ル） シリル] ォキシ } 一 2, 2—ジメチルプロパノィル） 一 4一 { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン一 3—ィル ) 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
ンー 2—カルポキサミド '
Figure imgf000789_0001
参考例 158で得た化合物 （261mg) のクロ口ホルム （10ml) 溶液に 塩化チォニル （3. Oml ) 、 触媒量のジメチルホルムアミドを加え、 60 で 一晩撹拌した。 反応液を減圧下濃縮して得られた黄色油状物と実施例 1 18で得 た化合物 （200mg) から、 実施例 100と同様にして標題化合物 （241m g) を得た。
融点. ： 153 °C
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 07 (9H, s) , 1. 39 (6H， d, J =3. 9Hz) , 1. 57 (1H, b r . s) , 2. 26 (1H, d, J = 10. 7Hz) ， 2. 57 (3H, s) , 2. 86 (4H, s) , 2. 97- 3. 01
(2H, m) , 3. 78 (4H, s) ， 4. 20 ( 1 H， b r. s) , 4. 33
(1 H, d, J =l 3Hz) , 4. 42 (1H, b r. s) , 4. 67 (1H, d, J = 13Hz) , 6. 88 · (1 H, s) , 7. 20 - 7. 23 (1 H, m) , 7. 32 - 7. 46 (7H, m) , 7. 64 - 7. 65 (6H, m) , 7. 86
(1H, d, J = 6. 8Hz) ， 8. 23 ( 1 H, s) , 9. 10 ( 1 H, s) .
[実施例 146] N- [ (3 R*, 4 S*) —4一 { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 1一 （3—ヒドロキシ一
ロパノィル） ピぺリジン一 3 _ィル] 一 5—メチルー 4, 5
ドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン _ 2—力ルポキサミド
Figure imgf000790_0001
実施例 145で得た化合物 （241 mg) のテトラヒドロフラン （30m l) 溶液に氷冷下、 テトラプチルアンモニゥムフルオライド （1モルテトラヒドロフ ラン溶液、 0. 594ml) を加え， 室温で一晩撹拌した。 反応液を減圧下濃縮 後， 得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧下、 留去した。 得られた残渣を分取用シリカゲル 薄層クロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =9 ： 1) にて精製し、 標 題化合物 （1 16mg) を得た。
融点： 220 °C (分解） .
Ή-NMR (DMS 0- dfi) δ ： 1. 17 (6Η, d, J = 8. 3Hz) , 1. 79 ( 1 H， b r . s ) , 1. 91 - 1. 97 ( 1 H, m) , 2. 49 ( 3 H, ' s) ， 2. 87 (4H, s) ， 3. 35 - 3. 50 (4H， m) , 3. 81 ( 1 H， b r . s) , 3. 97 ( 1 H, m) , 4. 10 -4. 1 5 (1H, m) , 4. 32 ( 1 H, b r. s) , 4. 42 ( 1 H, b r . s) , 4. 52 ( 1 H, t, J = 5. 7Hz) 7. 10 ( 1 H, s) , 7. 16— 7. 19 (1H, m) , 7. 42 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 69 ( 1 H, s) , 8. 1 1 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 37 (1H, d, J = 7. 3Hz) ， 1 1. 8
(1H, s) .
MS (FAB) m/z : 573 (M + H+) .
[実施例 147] N- [ (3 R*, 4 S*) —4一 { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 1— (3—メトキシ— 2， 2—ジメチルプロ パノィル） ピぺリジン一 3 _ィル] 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒド 口チアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルポキサミド
Figure imgf000791_0001
実施例 118で得た化合物と参考例 160で得た化合物から、 実施例 145と 同様にして標題化合物を得た。
融点： 240°C (分解） .
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 34 (3H, s) , 1. 37 (3H, s) , 1. 65 - 1. I T (1 H, m) , 2. 33 - 2. 37 ( 1 H, m) , 2. 53 (3 H, s) , 2. 82 - 3. 29 (6H, m) , 3. 34 (3H, s) , 3. 41 (1H, d, J = 9. 3Hz) ， 3. 56 (1 H, d, J = 9. 3Hz) , 7 6 (2H， d, J - 5. 9Hz) , 4. 26 (1H, m) , 4. 44— 4. (2H, m) , 4. 82 (1H， d, J = 13. 7Hz) , 6. 88 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) 7. 20 - 7. 23 (lH， m) , 7. 33 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7 64 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) , 7. 90 (1 H, d, J =7. 1 Hz) 8·. 22 (1H, d, J = 5. 1 Hz) , 9. 18 (1 H， s) .
MS (FAB) m/z 587 (M + H+) .
[実施例 148] 酢酸 2— ( (3R*, 4 S*) — 4_ { [ (5 _クロ口インド —ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 3— { [ (5—メチリレ一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } ピペリジン一 1一ィル) 一 1, 1一ジメチルー 2—ォキソェチル エステ ル
Figure imgf000792_0001
実施例 1 1 8で得た化合物と 2—ァセト
施例 1 00と同様にして標題化合物を得た。
融点： 1 90 °C (分解） .
Ή-NMR (CDC し） （5 : 1. 56 - 1 H， s ) , 2. 35 ( 1 H, d， J - 10. 5Hz) , 2. 52 (3H, s) , 2. 82 - 2. 84 (2H, m) , 2. 90 - 2. 96 (2H, m) , 3. 14 (1 H, b r . s) , 3. 75 (2H， s) , 4. 25 (1H, b r. s) ， 4. 40 -4. 47 (1H， m) ， 4. 54 ( 1 H, b r . s) ， 4. 80 (1H, b r. s) , 6. 86 ( 1 H, s) ， 7. 20 - 7. 33 (3 H， m) , 7. 6 4 (1H, d, J = 1. 7Hz) ， 7. 76 (1H, d, J = 7. 3 Hz) , 9. 1 1 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 601 (M + H+) .
[実施例 149] N- [ (3R*， 4 S*) —4一 { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 1 - (2—ヒドロキシ一 2—メチルプロパノ ィル) ピペリジン一 3—ィル] 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7ーテトラヒドロチ ァゾロ [5, 4— c] ピリジン _ 2_カルボキサミド
Figure imgf000793_0001
実施例 148で得た化合物 （190mg) のメタノール （50m l) 溶液にナ トリウムメトキシド （76. 8mg) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を減 圧下濃縮後、 得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （塩化メ チレン： メタノール =9 ： 1) にて精製し、 標題化合物 （130mg) を得た。 融点： 190°C (分解） .
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 53 (3Η, s) , 1. 56— 1. 78 (5
H, m) , 2. 34 (1H, d, J = 10. 5Hz) , 2. 53 (3H, s) , 2. 83 - 2. 86 (2H， m) , 2. 91-2. 93 (2H， m) ， 3. 30
(1 H, d, J = 12. 5Hz) , 3. 75 (2H, s ) , 4. 28 ( 1 H, d, J = 5. 6Hz) , 4. 43 (1 H, s) , 4. 65 (1H， d， J = 13. 5 Hz) , 4. 95 (1H, d, J = 13. 5Hz) , 6. 92 (1H， d, J =
I . 5Hz) , 7. 20 - 7. 23 (1H, m) ， 7. 33 ( 1 H, d, J = 8. 6H z) , 7. 65 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 43 ( 1 H, d, J = 5. 6Hz) ， 9. 14 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 559 (M + H+) .
[実施例 1 50] N— { (3R*， 4 S*) -4- { [ (5 _クロ口インドール— 2_ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 1一 [ (3—ヒドロキシシクロプチル） カル ポニル] ピぺリジン— 3—ィル } 一 5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2 _カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000794_0001
参考例 152で得た化合物 （1 1 7mg) のテトラヒドロフラン （2 Om l) 、 塩化メチレン (3. Oml ) 、 N, N—ジメチルホルムアミド (2. Oml ) 混 合溶液に、 実施例 1 18で得た化合物 （306mg) 、 N—メチルモルホリン （ 200 1) 、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール 1水和物 （87mg) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （1 97 mg) を加え室温で 3日間撹拌した。 反応液を塩化メチレンで希釈し、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え二層とした。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （塩化メチレン： メタノール = 10 ： 1) にて精製し、 標題化合物 の遊離塩基 （207mg) を得た。 この遊離塩基を 1規定塩酸エタノール溶液で 処理し標題化合物を得た。
融点： 200 °C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-cl6) δ ： 1. 78-2. 10 ( Η, m) , 2. 24 -2. 68 (3H， m) ， 2. 75 - 5. 20 ( 14 H, m) , · 2· 91 (3Η， s) , 7. 08 (0. 5Η, s ) , 7. 09 (0. 5 Η, s) , 7. 18 ( 1 Η, d d, J = 8. 8, 2. ΟΗζ) , 7. 42 ( 1 Η, d, J = 8. 8Hz) , 7. 70 ( 1 Η, d, J = 2. ΟΗζ) , 8. 05— 8. 28 ( 1 Η， b r) , 8. 38 (0. 5Η, b r. d， J = 7. 3Hz) , 8. 43 (0. 5H， b r. d, J = 8. 3Hz) , 10. 80 - 1 1. 25 (1 H, b r) ; l l. 84 ( 1 H, b r . s ) .
MS (ES I) m/z : 571 (M + H+) .
[実施例 151] N- { (3R*, 4 S*) -4 - { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル) カルボニル] アミノ} 一 1 - [ (メトキシシクロブチル） カルボニル ] ピぺリジン一 3—ィル } — 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5， 4一 c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000796_0001
実施例 1 18で得た化合物および参考例 1 54で得た化合物から、 実施例 15 0と同様にして、 標題化合物を得た。 '
融点： 191 °C (分解） .
Ή-NMR (DMS〇—d6) δ ： 1. 69 - 2. 23 (4H， m) ， 2. 25 -2. 40 (1H, m) , 2. 71 -2. 84 (0. 5H, m) , 2. 89— 3 93 (9. 5H, m) ， 2. 91 ( 3 H, s) , 3. 01 ( 1 H, s) , 3. 1
4 (2H, s) 4. 05 -4. 80 (5H, m) , 7. 09 ( 1 H， s) ， 7 18 ( 1 H, d J = 8. 4H z) , 7. 42 (1 H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 70 ( 1 H s) , 8. 00 - 8. 30 (1H, b r) ， 8. 36-8. 5 3 ( 1 H, m) 1 1. 25 - 11. 75 ( 1 H, b r) , 1 1. 85 (1H, b r . s ) .
MS (ES I) m/z ： 585 (M + H+) .
[実施例 1 52] N- { (3R*， 4 S*) -4- { [ (5—クロ口インドールー 2一ィル) 力ルポニル] アミノ} 一 1 - [3—メトキシー 2— （メトキシメチル ) プロパノィル] ピぺリジン一 3—ィル } 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000797_0001
Figure imgf000797_0002
参考例 155で得た化合物を加水分解して得られたカルボン酸と実施例 1 18 で得た化合物を実施例 150と同様に縮合して標題化合物を得た。
融点： 178 - 184°C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 69 - 1. 82 ( 1 Η, m) , 1. 84 -2. 04 ( 1 H, m) , 2. 91 (3Η, s) , 3. 00 - 3. 75 (17 Η, m) , 3. 95 -4. 55 (5Η, m) ， 4. 60— 4. 80 ( 1 H, m) , 7. 10 (1H, b r . s) ， 7. 18 (1H, d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 42 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 69 (0. 5H， b r . s) ， 7. 71 (1H， b r. s) , 8. 18-8. 28 (1 H, b r ) , 8. 35-8. 50 (1H, b r) , 11. 83 (1H， b r. s) .
MS (E S I ) m/z : 603 (M + H+) .
[実施例 1 53] N— [ (3 R*, 4 S*) —4— { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 1— (テトラヒドロ— 2.H—ピラン一 4—ィ ルカルポニル） ピぺリジン— 3—ィル] 一 5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000798_0001
実施例 118で得た化合物と参考例 156で得た化合物から、 実施例 150と 同様にして標題化合物を得た。
融点： 225— 248 °C (分解） .
'Η - NMR (DMS〇ー d6) (5 : 1. 55— 1. 68 (4 H, m) , 1. 70 - 1. 85 (1H, m) , 1. 85— 2. 05 (lH， m) , 2. 60— 2. 9 5 (1H, m) , 2. 89 (3H, s) , 2. 95 - 3. 20 (3H, m) , 3. 20 -4. 00 (9H, m) , 4. 00 -4. 80 (4H， m) , 7. 08 (1 H, s) , 7. 17 (1H, d d, J = 8. 8, 2. OH z) , 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 7 1 (1H, s) ， 8. 00 - 8. 30 ( 1 H, m ) , 8. 35— 8. 50 ( 1 H, m) , 1 1. 16 ( 1 H, b r. s) , 1 1. 85 (1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 585 (M + H+) .
[実施例 154] N- ( (3 R*， 4 SO — 1—ベンゾィリレー 4— { [ (5—ク ロロインドール— 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} ピペリジン— 3—ィル） 一 5 —メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン _ 2 一力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000799_0001
実施例 1 18で得た化合物とベンゾィルクロライドから、 実施例 100と同様 にして標題化合物を得た。
融点： 215— 225°C (分解） .
Ή-NMR. (DMSO-d6) (5 : 1. 75 - 1. 90 ( 1 H, m) , 1. 90 —2. 20 (1H, m) ， 2. 93 (3H， s) , 3. 10— 4. 00 (8H， m) ， 4. 05 -4. 80 ( H, m) , 7. 00 - 7. 60 (5H, m) , 7. 08 (1H, s) , 7. 16 ( 1 H, dd, J = 8. 8, 1. 6Hz) , 7. 4 0 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 71 ( 1 H, d, J = 1. 6Hz) , 8. 31 (1H， b r . s) , 8. 46 ( 1 H, b r . s) ， 1 1. 39 (1H， b r . s) , 1 1. 86 (1H, s) .
MS (FAB) mZz : 577 (M + H+) .
[実施例 1 55 ] (3 R*， 4 S *) - 3 - ( { [ 5 - ( 2 - { '[ t e r t—プチ ル (ジフエニル) シリル] 才キシ } 一 1 , 1ージメチルェチル) —4, 5，· 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル] 力ルポ二ル} ァ ミノ） 一4— { [ (5—クロ口インドール一 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） ピ ペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
TBDPS0
Figure imgf000800_0001
参考例 207で得た化合物と参考例 42で得た化合物から、 実施例 9 1と同様 にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 00 (9H, s) , 1. 12 (6H, s ) , 1. 15- 1. 50 ( 9 H, m) ， 1. 63 - 1. 75 ( 1 H， m) ， 1. 82— 2. 00 ( 1 H, m) , 2. 60 - 2. 80 (3H， m) , 2. 83-2. 95 (2H, m) , 3. 12-3. 30 (1H, m) ， 3. 30 (2H, s) , 3. 58 (2H, s) , 3. 85-4. 10 (2H, m) , 4. 19 ( 1 H, b r . s) , 4. 37 (1 H, b r . s) , 7. 04 ( 1 H, s) , 7. 16 (1 H， d, J = 9. 0Hz) , 7. 30 - 7. 50 ( 7 H, m) , 7. 50-7. 65 (4H, m) , 7. 70 (1H， s) , 7. 99 ( 1 H, cl , J = 6. 8H z) ， 8. 45 (1H, b r . s) , 11. 82 (1H， s) .
MS (ES I) m/z ： 869 (M + H+) .
[実施例 156] 5—，（2— { [t e r t—プチル （ジフエニル） シリル] ォキ シ} — 1, 1ージメチルェチル) — N— ( (3 R*, 4 S*) —4— { [ (5—ク ロロインドールー 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピぺリジン一 3—ィル） 一 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4 - c] ピリジン一 2—力ルポキサミ ド 2塩酸塩
Figure imgf000801_0001
実施例 1 55で得た化合物を実施例 95と同様に処理し、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO - d6) (5 : 1. 04 (9H, s ) ， 1. 43， 1. 48 (t o t a l 6 H, e a c s) , 1. 85-2. 00 (1 H, m) , 2. 05 - 2. 20 (1H, m) ， 2. 95 - 3. 20 (2H, m) , 3. 25-3. 60 (6H, m) , 3. 80 - 3. 90 (1 H, m) , 3. 95 -4. 05 (1 H, m) ， 4. 45 -4. 55 (1H， m) , 4. 60 -4. 85 (3H， m) ， 7. 10-7. 20 (2H， m) , 7. 35 - 7. 55 (7H, m) , 7. 55 -7. 75 (5H, m) , 8. 52 ( 1 H， d d, J = 14. 4, 7. 8Hz) ， 8. 93 (1H, b r) , 9. 20— 9. 40 (2H, m) , 1 1. 30— 1 1. 50 (1H, m) , 1 1. 87, 1 1. 92 (t o t a l 1 H, e a c h s ) .
MS CES I) m/z ： 769 (M + H+) .
[実施例 157] 5 - (2 - { [ t e r t _ブチル （ジフエニル） シリル] ォキ シ} 一 1, 1—ジメチルェチル） 一 N— [ (3 R*, 4 S*) -4- { [ (5—ク ロロインドールー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 1 - (2—メトキシァセチ ル） ピぺリジン一 3—ィル] 一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4 ピリジン一 2—カルボキサミド
TBD
Figure imgf000802_0001
実施例 156で得た化合物と塩化メトキシァセチルから、 実施例 100と同様 にして標題化合物を得た。
Ή-NM (CDC 13) δ ： 1. 07 (9Η, s) ， 1. 20 (6H, s ) , 1. 60— 1. 85 (lH， m) , 2. 25 - 2. 40 (1 H, m) , 2. 36
(2H, s) ， 2. 70 - 3. 20 (4H, m) ， 3. 20— 3. 55 (4H， m) ， 3. 55 - 3. 70 (2H, m) , 3. 95 -4. 10 (3H, m) , 4. 10- . 90 (4H, m) , 6. 90 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) ， 7. 1 5— 7. 30 (2H, m) ， 7. 30 - 7. 50 (6 H, m) , 7. 60-7. 70 (5H, m) ， 8. 15— 8. 22 (1H， m) , 8. 46 ( 1 H， d, J =5. 1Hz) , 9. 28 (1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 842 (M + H) .
[実施例 158] N- [ (3 R*, 4 S*) 一 4一 { [ (5—クロ口インドールー
2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 1 - (2—メトキシァセチル） ピぺリジン一
3—ィル] 一 5— (2—ヒドロキシ— 1, 1ージメチルェチル） —4, 5, 6,
7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸
-am.
Figure imgf000803_0001
実施例 1 57で得た化合物から、 実施例 146と同様にして標題化合物を得た。 融点： 22 1— 232°C (分解） .
Ή-NMR (DMSO— dfi) δ 1. 32 (3Η, s) , 1. 0 (3Η, s ) , 1. 70 - 1. 8 5 (lH， m) , 1. 85— 2. 1 0 ( 1 H, m) , 2. 60 - 3. 3 5 (8H， m) , 3. 40— 3. 82 (3H, m) , 3. 85— 4. 0 5 (3H, m) , 4. 05— 4. 35 (2H, m) , 4. 50-4. 60 (1 H, m) , 4. 55 -4. 80 (2 H, m) , 5. 7 5 - 5. 85 (1 H, m) , 7. 08 (1H, b r . s) , 7. 17 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 4 1 ( 1 H, . d, J = 8. 8Hz) , 7. 7 1 ( 1 H, s) , 8. 20 -8. 35
(1H, m) , 8. 40 - 8. 55 (1H, m) , 1 0. 00— 1 0. 3 5 (1 H, m) ， 1 1. 87 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 603 (M + H) +.
[実施例 1 5 9] (3 R*， 4 S*) -4 - { [ ( 5—フルォロインドール— 2— ィル) 力ルポニル] アミノ} - 3 - { [ (5—イソプロピル— 4, 5, 6, 7― テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一2—ィル） 力ルポニル] ァミノ } ピぺリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000804_0001
参考例 209で得た化合物と参考例 148で得た化合物から、 実施例 91と同 様にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 16 (6H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 5 3 (9Η, s) , 1. 65 - 1. 80 (1 Η， ηι) , 2. 23— 2. 32 ( 1 H, m) ， 2. 80-3. 10 (6H， m) , 3. 10-3. 25 (1H, m) , 3. 80 - 3. 90 (2H, m) , 4. 00-4. 50 (4H, m) , 6. 91 (1 H， s) , 6. 95— 7. 05 (1 H, m) , 7. 25 - 7. 40 (2H， m) ， 7. 74 (1H, b r . s) ， 8. 21 (1 H, b r . s) ， 9. 30 (1H， s) .
MS (ES I) m/z ： 585 (M + H) .
[実施例 160] N— ( (3 R*, 4 S —4— { [ (5一フルォロインドール - 2一ィル) 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン一 3—ィル） 一 5一イソプロピル 一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルボ キサミド 2塩酸塩 ·
Figure imgf000805_0001
実施例 1 59で得た化合物を実施例 9 5と同様に処理し、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-cl6) δ ： 1. 28 - 1. 40 (6 Η, m) , 1. 8 5 一 2. 00 (1H, m) , 2. 05— 2. 20 (1 H, m) ， 2. 40— 2. 6 0 (1 H， m) ， 2. 95 - 3. 90 (8H, m) ， 4. 40— 4. 55 (2H, m) , 4. 60 -4. 75 (2H， m) , 7. 00 - 7. 2 0 (2H, m) , 7. 30 - 7. 50 (2H, m) , 8. 45— 8. 60 (1H, m) , 8. 85- 9. 05 (1 H, m) , 9. 0 5 - 9. 50 (2 H, m) ， 1 1. 60— 1 1. 90
(2H, m) .
MS (ES I) m/z : 485 (M + H) +·
[実施例 1 6 1] N— [ (3 R*， 4 S*) -4 - { [ (5 _フルォロインドール -2 -ィル) 力ルポニル] アミノ} — 1— (2—メトキシァセチル) ピぺリジン _ 3 _ィル] _ 5—イソプロピル— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000806_0001
実施例 160で得た化合物と塩化メトキシァセチルから、 実施例 100と同様 にして標題化合物を得だ。
融点： 214— 228°C (分解） .
Ή-NMR (DMS 0- dfi) δ ： 1. 25— 1. 40 (6Η, m) , 1. 68 — .1. 82 (1H, m) ， 1. 85- 2. 10 ( 1 H， m) ， 2. 90— 3. 6 0 (8H, m) , 3. 60 - 3. 85 (2H, m) , 3. 85 -4. 40 ( 5 H, m) , 4. 40— 4. 55 (2H， m) , 4. 60 -4. 75 (1 H, m) , 7. 00-7. 15 (2H， m) , 7. 35 - 7. 50 (2H, m) , 8. 15— 8. 50 (2H, m) , 10. 80— 11
. 30 (1H, m) , 11. 73 (1H, d, J = 6. 6Hz) .
MS (ES I) m/z ： 557 (M + H) +.
[実施例 162] N- { (3 R*, 4 SO - 4一 { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 1— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] ピぺ リジンー3—ィル } 一 5—メチル一4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000807_0001
実施例 1 18で得た化合物と塩化 N， N—ジメチルカルバモイルから、 実施例 100と同様にして標題化合物を得た。
融点： 267 - 270 °C (分解） .
'Η— NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 65— 1. 78 ( 1 H, m) , 1. 97 -2. 10 (1H, m) ， 2. 70 (6H， s) , 2. 90 (3H, s) , 2. 95— 3. 80 (8H, m) , 4. 25-4. 80 (4H, m) , 7. 08 (1 H, s ) , 7. 16 (1H， d d, J = 8. 8, 1. 8Hz) ， 7. 41 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 70 (1 H, s) 8. 31 (1H, b r . s) , 8. 40 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz) , 1 1 15- 1 1. 60 (1Η， m) ， 1 1. 82 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 544 (M + H)
[実施例 163] N— { (3 R*, 4 S*) 一 4 { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ} - 1 - [ (ェチルァミノ) カルボニル] ピペリ ジン一 3—ィル } 一 5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000808_0001
実施例 118で得た化合物とイソシアン酸 ェチル エステルから、 実施例 1
00と同様にして標題化合物を得た。
融点： 221 - 23.5 °C (分解） .
Ή-NMR (DMSO - d6) (5 : 0. 98 (3H; , t , J = 7. 1Hz) , 1
60— 1. 70 (1 H, m) ， 1. 80— 1. 95 (1 H, m) ， 2. 90 (3
H, s) , 2. 95 -3. 40 (6H, m) , 3； 40 -4. 00 (4H, m)
4. 25 -4. 80 (4H, m) , 6. 60— 6. 80 ( 1 H, m) ， 7. 09
(1 H, s) ， 7. 16 (1H, dd, J = 8. 8 ， 1 . 9Hz) , 7. 41 (
1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 68 (1H， d ， J = 1. 9Hz) , 8. 0
2 (1H， b r . s) , 8. 35 ( 1 H, cl , J = 7. 1Hz) , 1 1. 20-
1 1. 70 ( 1 H, m) , 11. 82 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 544 (M + H)
[実施例 164] N— （ （3 R*， 4 S*) — 1— [ (t e r t—プチルァミノ） 力ルポニル] -4- { [ (5—クロ口インドールー 2一ィル) カルボニル] アミ ノ} ピぺリジン一 3—ィル） — 5—メチルー 4， 5 ， 6 , 7—テトラヒドロチア ゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—カルボキサミ.ド 塩酸塩
Figure imgf000809_0001
実施例 118で得た化合物とイソシアン酸 t e r t一プチルから、 実施例 10 0と同様にして標題化合物を得た。
融点： 236— 238 °C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 21 (9Η, s) , 1. 60- 1. 70 (1Η, m) , 1. 80 - 1. 90 (1 H, m) , 2. 87 (3H, s) , 3. 00 - 3. 40 (6H, m) , 3. 49 (1H， b r . s) , 3. 80— 3. 9 0 (lH， m) , 3. 90 - 4. 00 (1 H, m) , 4. 20— 4. 35 (2H, m) ， 4. 47 (1H, b r . s) , 5. 90 (1 H, s) ， 7. 06 ( 1 H， s) , 7. 16 (1H, d d, J = 8. 8, 1. 9Hz) , 7. 1 (1H， d, J = 8. 8 Hz.) , 7. 67 (1H, d, J = 1. 9Hz) , 8. 04 ( 1 H, d, J = 6. 8Hz) ， 8. 34 (1 H, d, J = 7. 3Hz) , 11. 22 ( 1 H, b r . s) , 1 1. 79 ( 1 H， s) .
MS (FAB) m/z : 572 (M + H)
[実施例 165] 2- ( (3 R*, 4S*) -4- { [ (5—クロ口インド一ル —2—ィル) 力ルポニル] アミノ} - 3 - { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7 - テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] ァミノ } ピぺリジン一 3—ィル） 酢酸 メチル エステル 2塩酸塩 C02Me I
Figure imgf000810_0001
実施例 1 18で得た化合物とプロモ酢酸 メチル エステルから、 実施例 10 2と同様にして標題化合物を得た。
融点： 253— 255 °C (分解） .
Ή-NMR (DMS〇一 d6， 80°C) δ ： 1. 95-2. 10 (1Η, m) ， 2. 10-2. 25 (1H, m) , 2. 88 (3H, s) , 3. 00— 3. 73
(8H, m) ， 3. 75 (3H, s) ， 3. 97— 4. 15 (2H, m) , 4. 30 -4. 80 ( H, m) , 7. 08 - 7. 20 (2H, m) , 7. 44 (1 H, d, J = 8. 6Hz) ， 7. 63 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 42
( 1 H, d, J = 7. 3Hz) , 8. 62 (1H, b r . s) ， 11. 82 (1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z ： 545 (M + H)
[実施例 166] 2— （ （3R*， 4S*) — 4一 { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} —3— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピペリジン— 3—ィル） 酢酸―塩酸塩 C02H
Figure imgf000811_0001
実施例 165で得た化合物を実施例 101と同様に処理し、 標題化合物を得た。
o
融点： 234— 240°C (分解） .
Ή-NMR (DMS 0- d6) <5 ： 1. 75 - 1. 95 ( 1 H, m) , 2. 05 一 2. 20 (1H, m) ， 2. 88 (3H, s) , 2. 95 - 3. 90 (10 H, m) , 4. 20-4. 70 (4H, m) ， 7. 11 ( 1 H , s) , 7. 16 (1 H, d d, J'= 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 66 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 46 ( 1 H, b r . d, J = 7. 8Hz) , 8. 65 (1H, b r . s) , 1 1. 60 - 12. 70 (2H, b r . s) ， 1 1. 91 (1H, b r . s) .
[実施例 167] N— [ (3 R', 4 S*) —4一 { [. ( 5—クロ口インド一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 1 - (2—メトキシェチル） ピぺリジン— 3 一ィル] — 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 2塩酸塩
Figure imgf000812_0001
実施例 1 18で得た化合物と 2—ブロモェチルメチルエーテルから、 実施例 1 02と同様にして標題化合物を得た （NMRは、 遊離塩基にて測定） 。
融点： 238— 242°C (分解） . '
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 75— 1. 83 (2Η, m) , 2. 27- 2. 39 (
2H， m) ， 2. 52 (3H, s ) , 2. 60— 2. 66 (1 Η, m) , 2. 6 9 - 2. 75 (1H, m) , 2. 8 1 -2. 90 (2H, m) , 2. 96— 3. 07 (2H， m) ， 3. 41 (3H, s) , 3. 53— 3. 60 (2H， m) ， 3. 75 (e a c h 1H, AB t yp e d, J = 1 5. 5Hz) , 4. 0 2-4. 05 (lH， m) , 4. 40 ( 1 H, b r) , 6. 88 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) , 7. 18-7. 21 ( 1 H, m) , 7. 31— 7. 33 ( 1 H, m) , 7. 63 (1H, d， J = l'. 5Hz) , 8 17 ( 1 H, d， J = 5. 0Hz) , 8. 26 (1H, d, J = 7. 0Hz) 9. 30 ( 1 H, b r . s ) -
MS (FAB) m/z : 531 (M + H) +.
[実施例 168] N- [ (3 R*， 4 S*) 一 4一 { [ ( 5 _クロ口インドールー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 1 - (2—フルォロェチル） ピぺリジン一 3 fル] 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 2塩酸塩
Figure imgf000813_0001
実施例 1 18で得た化合物と臭化 2—フルォロェチルから、 実施例 102と 同様にして標題化合物を得た （NMRは、 遊離塩基にて測定） 。
融点： 228— 233 °C (分解） .
Ή-NMR (CDC 13) <5 : 1. 77 (2H, d q, J = 12. 5, 4. OH z) , 2. 28 - 2. 32 ( 1 H, m) , 2. 41 ( 1 H, t, J = 12. 5H z) ， 2. 52 (3H， s) , 2. 65 ( 1 H, d, J = 10. 5Hz) , 2. 76- 2. 81 (1H, m) , 2. 83— 2. 86 (3H, m) , 2. 98-3. 05 (3H, m) 3. 75 (e a c h 1 H, AB t y e d, J = 15. 5Hz) , 4. 02 -4. 08 (1 H, m) , 4. 45 (1H, b r) , 4. 5 4-4. 59 (1H, m) ， 4. 64-4. 70 ( 1 H, m) ， 6. 87 (1H, d, J = 1. 5Hz) ， 7. 19- 7. 22 (lH， m) ， 7. 32 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 64 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 1 1 (1H, d, J = 5. 5Hz) , 8. 20 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz) , 9. 30 ( 1 H, b r) .
MS (FAB) m/z : 519 (M + H) . [実施例 169] N_ ( (3 R, 4 S) _ 1—ァセチルー 4一 { [ (5—クロ口 インドール一2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン一 3 _ィル） _ 5—メ チル一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン一 2—力 ルポキサミド 塩酸塩 ·
Figure imgf000814_0001
参考例 214で得た化合物 (63 Omg) のジォキサン溶液 (15m l) に 4 規定塩酸ジォキサン溶液 （7. Om l ) を加え室温で 1時間撹拌した。 反応液を 減圧濃縮し、 得られた黄色固体 （59 Omg) と参考例 10で得た化合物 （37 9mg) を用い、 実施例 91と同様にして、 標題化合物の遊離塩基 （33 Omg ) を得た。 この遊離塩基を塩酸エタノール溶液で処理し、 標題化合物を得た （N MRは、 遊離塩基として測定） 。
虫点： 202— 222 °C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-dfi) (5 : 1. 65— 1. 85 (1 H, m) , 1. 87,
2. 06 (t o t a l 3 H, e a c h- s) , 1. 88— 2. 10 (1H, m ) , 2. 37 (3H, s) , 2. 65 - 2. 77 (2 H, m) 2. 79- 2.
89 (2H, m) , 2. 99— 3. 09 (0. 5H, m) , 3. 30— 3. 52 (2H, m) , 3. 64 (2H, s) , 3. 70 - 3. 80 (0. 5H, m) ，
3. 96 -4. 21 (2H, m) , 4. 27 (1H, b r . s) , 4. 35 -4. 48 (lH, m) , 7. 07, 7. 1 1 (t o t a l 1 H, e a c h s) ， 7. 18 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 42 (1H, d, J = 8. 8Hz ) ， 7. 71 ( 1 H, s) , 8. 16-8. 22 ( 1 H, m) , 8. 37, 8. 46 (t o t a l 1 H, e a c d, 1 = 7. 8Hz) , 1 1. 8 1, 1 1. 83 ( t o t a l 1 H, e a c h s) .
MS (ES I) m/z : 515 (M + H) +.
Lai D 25=- 56. 0 ° (c = 0. 50， メタノール） .
[実施例 170] N— ( (3 R, 4R) 一 1一ァセチルー 4一 { [ (5—クロ口 インドールー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン—3—ィル） —5—メ チル一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン一 2—力 ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000815_0001
実施例 169と同様にして、 参考例 219で得た化合物と参考例 10で得た化 合物から、 標題化合物を得た。
融点： 221— 238°C.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 45— 1. 56 (0. 5Η, m) , 1. 60— 1. 70 ( 0. 5 Η, m) ， 1. 89-2. 01 ( 1 Η, m) , 2. 05 (3Η, s) ， 2. 5 1 -2. 67 (1H, m) , 2. 88 (3H, s) , 3. 00 - 3. 22 (3 H, m) , 3. 31— 3. 40 (3H, m) , 3. 56-3. 67 (0. 5H, m) , 3. 78 - 4. 02 (1. 5H, m) , 4. 22-4. 44 (2H, m) , 4. 56 -4. 72 (1H, m) , 7. 02 (1H, s) , 7. 1 5 (1H, d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) ， 7. 37 (1H， d, J = 8. 8 Hz) , 7. 67 ( 1 H, d, J = 2. 0 H z ) , 8. 42 ( 1 H, d, J = 9. 8Hz) , 8. 67 - 8. 78 (1 H, m) ， 1 1. 02 - 1 1. 14
(1H, m) ， 1 1. 72 (0. 5H, s) , 1 1. 74 (0. 5H, s) . M
5 (FAB) m/z : 5 1 5 (M + H) +.
[ ] D 25=— 105. 4° (c = 0. 58, メタノール） .
[実施例 17 1] N- [ (3R, 4 S) 一 4一 { [ ( 5—クロ口インドールー 2 —ィル) 力ルポニル] アミノ} 一 1一 （2—メ卜キシァセチル） ピぺリジン— 3 一ィル] — 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000816_0001
実施例 1 6 9と同様にして、 参考例 22 1で得た化合物から標題化合物を得た。 融点： 207— 220 °C (分解） .
Ή-NMR (DMSO— c ) 6 : 1. 70 - 1. 8 0 ( 1 H, m) , 1. 85 - 2. 05 (1H， m) , 2. 90 ( 3H, s) , 3. 00 - 3. 20 (2H, m) , 3. 16 (3H, s) , 3. 22 - 3. 82 (7H, m) , 3. 88-4. 80 (5H, m) , 7. 09 (1H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 1 7 (1H， cld, J = 8. 8, 1. 9Hz) , 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 70 ( 1 H, d,. J = l. 9 Hz) 8. 29 (1 H, b r . s) , 8. 40 - 8. 50 (1H, m) , 1 1. 20— 1 1. 50 ( 1 H, m) , 1 1. 85 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 545 (M + H) +.
[a] =—53. 4° (c = 0. 52， メタノール）'.
[実施例 172] N— [ (3R, 4R) 一 4— { [ ( 5—クロ口インドールー 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 1一 （2—メトキシァセチル） ピぺリジン一 3 一ィル] — 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000817_0001
実施例 169と同様にして、 参考例 223で得た化合物から、 標題化合物を得 た。
融点： 213— 230^.
'H— NMR (DMSO—ds) δ ： 1. 45 - 1. 56 (0. 5 Η, m) , 1. 6 1 - 1. 70 (0. 5Η, m) , 1. 89 - 2 · 00 ( 1 H, m) ， 2. 05
(3H, s) , 2. 45 - 2. 67 (1 H, m) , 2. 88 (3 H, s) ， 3.
00- 3. 21 (4H, m) , 3. 32— 3. 56 (7H, m) , 3. 78-3. 8 9 (2H, m) , 4. 00—4. 24 (2H, m) , 4. 26 -4. 43 (2 H, m) ， 7. 02 (1H， s) , 7. 1 3 (1H， d d, J = 8. 8, 2. 0 Hz) , 7. 37 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 67 ( 1 H, d， J = 2. 0Hz) , 8. 41 ( 1 H, d, J = 9. 8Hz) ， 8. 74 (1H, d, J = 9. 8Hz) , 1 0. 80 - 1 0. 90 ( 1 H, m) , 1 1. 72 (1 H, s) . MS (FAB) m/z : 545 (M + H) +.
[ ] D 25=一 100. 3° (c = 0. 51， メタノ一ル） .
[実施例 1 73] N— ( (3R， 4R) — 4_ { [ ( 5—クロ口インドール— 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} — 6—才キソテトラヒドロ一 2H—ピラン一 3— ィル） 一 5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピ リジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000818_0001
参考例 1 7 6で得た低極性化合物と参考例 10で得た化合物から、 実施例 1 6 9と同様にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-dfl) δ ： 2. 41 - 2. 56 (2H， m) , 2. 9 1 (3H, s) ， 3. 0 1 - 3. 23 (1H, m) , 3. 24 - 3. 56 (5H, m) , 3. 62 - 3. 67 ( 1 H， m) , 4. 2 1—4. 44 ( 1 H, m) , 4. 5 6 -4. 78 (2H, m) , 7. 1 1 ( 1 H, s) , 7. 1 6 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 2 2 (1H， d, J = 8. 5Hz) , 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 69 (1 H, d, 1 = 2. 0 Hz) , 8. 40— 8. 50 (1 H, m) , 1 1. 34— 1 1. 56 ( 1 H, m) , 1 1. 8 2 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 488 (M + H) +.
[実施例 1 74] N— ( (3 R, 4 S) — 4_ { [ ( 5—クロ口インドール— 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} _6—才キソテトラヒドロ一 2H— .ピラン一 3— ィル） _ 5—メチル _ 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピ リジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000819_0001
参考例 1 7 6で得た高極性化合物と参考例 1 0で得た化合物から、 実施例 1 6 9と同様にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0 - d6) δ 2. 41 - 2. 56 (2Η, m) , 2. 9 1 (3Η, s). , 3. 23- 3. 41 (2H， m) , 3. 43— 3. 50 (2H, m) ， 3. 56 - 3. 67 (2 H, m) , 4. 37 ( 1 H, d d， J = 1 3. 9, 7. 1H z) , 4. 40 -4. 50 (1 H, m) ， 4. 56— 4. 78 (2 H, m) , 7. 1 2 (1H, s) ， 7. 1 7 ( 1 H, d d， J = 8. 8, 2. 0Hz ) , 7. 41 (1H, cl , J = 8. 8 Hz) , 7. 7 1 ( 1 H, d, J = 2. 0 Hz) , 8. 44 (1 H, cl, J = 8. 5Hz) ， 8. 1 5 (1H, d, J = 8. 5Hz) ， 1 1. 42- 1 1. 53 ( 1 H, m) , 1 1. 79 (1H， s) . MS (FAB) m/z ： 488 (M + H+) .
[実施例 175] (3R, S) - 5 - { [ t e r t一ブチル （ジフエニル） シ リル] 才キシ } - 3 - { [ (5—クロ口インドールー 2—ィル) カルボニル] ァ ミノ } 一 4— { [ (5—メチル一4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} 吉草酸 ェチル エステル
Figure imgf000820_0001
参考例 225で得た化合物から、 実施例 169と同様にして標題化合物を得た, Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 09 (9H, s) , 1. 21 (3H, t， J =7. 4Hz) , 2. 49 (3 H, s) , 2. 65 ( 1 H, d d, J = 15. 9: 5. 4Hz) , 2. 67— 2. 90 (5 H, m) , 3. 60 (1H， d, J = 1 4. 9Hz) , 3. 72 (1H, d, J = 14. 9Hz) , 3. 78— 3. 91
(2H, m) , 4. 00-4. 21 (2H, m) , 4. 43 -4. 50 (1 H, m) ， 4. 78 -4. 89 ( 1 H, m) , 6. 81 ( 1 H, s) , 7： 20 ( 1 H, d el, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 32 - 7. 52 (m, 7H) ， 7. 63 - 7. 74 (6H, m) , 7. 89— 8. 01 (1H, m) , 9. 18 (1 H, s) .
[実施例 176] (3 R, 4 S) - 3 - { [ ( 5—クロ口インドール 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5—ヒドロキシー4一 { [ (5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } 吉草酸 ェチル エステル
Figure imgf000821_0001
実施例 175で得た化合物 （0. 54g) 、 ピリジン （4. 0m l) 、 および テトラヒドロフラン （10m l) からなる混合溶液に、 氷冷下フッ化水素 ' ピリ ジン （0. 4m l) を滴下した後、 反応液を徐々に室温に戻しながら 18時間撹 拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) にて精製し、 標題化合物 （0. 31 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 20 (3Η, t , J = 7. 4Hz) , 2. 4 9 (3Η， s) , 2. 67 - 2. 90 (6Η, m) , 3. 62— 3. 74 (3Η, m) , 3. 78 - 3. 94 ( 1 Η, m) , 4. 00 -4. 20 (2Η, ηι) , . 30 -4. 40 ( 1 Η, m) , 4. 80— 4. 89 ( 1 Η, m) , 6. 93 ( 1 Η， s) , 7. 23 (1Η, d d, J = 8. 8, 2. OH ζ) , 7. 33 ( 1 Η, cl, J = 8. 8Hz) , 7. 56 ( 1Ή, d, J = 8. 5Ηζ) ， 7. 61 (1 Η， d， J = 2. ΟΗζ) , 7. 88 ( 1 Η, d, J = 8. 5Hz) , 9. 29 (1Η, s)
[実施例 177] Ν— ( (3 S， 4R) 一 4— { [ ( 5—クロ口インドール— 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} —6—才キソテトラヒドロ一 2Η—ピラン一 3— ィル） 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピ リジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000822_0001
実施例 176で得た化合物 （0. 31 g) に、 4規定塩酸ジォキサン溶液 （2 0ml ) を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を濃縮、 得られた残渣をジェチル エーテルから再結晶し、 標題化合物 （0. 23 g) を得た。
融点： 221— 238 °C (分解） .
'H_NMRおよび MS ：鏡像体である実施例 174と一致。
[実施例 178] N- ( (3R*, 4 *) -4- { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} — 1, 1—ジォキソへキサヒドロ— 1一チォピ ラン一 3—ィル） — 5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000822_0002
参考例 227で得た化合物と 5—クロ口インドールー 2—カルボン酸から、 実 施例 91と同様にして標題化合物の遊離塩基を得た。 この遊離塩基を塩酸エタノ —ル溶液で処理し、 標題化合物を得た。
融点： 241 ^244°C.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 14 ( 1 H, b r) ， 2. 30— 2. 3 4 (lH， m) , 2. 92 (3H， s) , 3. 10— 3. 1 8 (2H, m) , 3. 41 (4H, b r) , 3. 68 (2H, b r ) , 4. 44 ( 1 H, b r) , 4. 63 -4. 78 (3H, m) , 7. 16-7. 18 ( 1 H, m) , 7. 21 (1 H, s ) ， 7. 43 (1H， d, J = 8. 5Hz) , 7. 67 ( 1 H, d, J = 4. 6Hz) ， 8. 39 ( 1 H, b r) , 8. 94 (1H, b r) , 1 1. 82
(1H, b r) .
MS (ES I) m/z ： 522 (M + H) +.
[実施例 179] N- ( (3 R*, 4R*) -4 - { [ (5—フルォロインド一ル 一 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} - 1 , 1ージォキソへキサヒドロー 1—チォ ピランー 3—ィル） _ 5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000823_0001
参考例 227で得た化合物と 5 _フルォロインドール— 2一力ルボン酸から、 実施例 9 1と同様にして標題化合物の遊離塩基を得た。 この遊離塩基を塩酸エタ ノール溶液で処理し、 標題化合物を得た。
融点： 243— 245°C.
Ή-NMR (DMS〇一 dfi) <5 ： 2. 14 ( 1 H, b r ) , 2. 30 -2. 3 3 (1H， m) , 2. 92 (3Η, s) , 3. 13 (2H, b r) , 3. 5 1 ( 4H, b r) , 3. 6 3 (2H, b r) ， 4. 63 (3H, b r) ,. 4. 7 8 ( 1 H, b r ) , 7. 0 1 - 7. 0 5 ( 1 H， m) , 7. 2 1 ( 1 H, s ) ， 7. 37 - 7. 44 (2H, m) , 8. 36 ( 1 H, b r) , 8. 93 ( 1 H， d, J = 6. 8Hz) , 1 1. 72 (1H, b r) .
MS (ES I) m/z : 506 (M + H+) .
[実施例 1 80] N— ( (3 R*， 4R*) - 3 - { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 1, 1—ジォキソへキサヒドロ— 1一チォピ ラン— 4一ィル) - 5ーメチルー 4, 5， 6, 7ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000824_0001
参考例 229で得た化合物と参考例 10で得た化合物から、 実施例 9 1と同様 にして、 標題化合物の遊離塩基を得た。 この遊離塩基を塩酸エタノール溶液で処 理し、 標題化合物を得た。 融点： 242— 247°C.
Ή-NMR (DMS〇— d6) δ ： 2. 16 (1H, b r) , 2. 45 (1 H, b r) , 2. 93 (3 H, s) ， 3. 13 (2H， b r) , 3. 26 (4H， b r) , 3. 69 (2H, b r) , 4. 45 (1H, b r) ， 4. 65-4. 77 (3H, m) , 7. 01 (1H, s) ， 7. 17 ( 1 H, dd， J = 8. 7, 1, 4Hz) , 7. 43 (1H, d, J = 8. 5 Hz) , 7. 69 ( 1 H, s) , 8,
35 - 8. 40 (1 H, m) , 9. 04 ( 1 H, b r) , 11. 86 (1 H, s ) .
MS (ES I) m/z : 522 (M + H+) .
[実施例 181] N— ( (3 R*， 4 S*) -4- { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 1， 1ージォキソへキサヒドロ— 1 _チォピ ラン一 3一^ rル) 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7ーテ卜ラヒドロチアゾロ [5,
4一 c] ピリジン _2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000825_0001
参考例 231で得た化合物と 5—クロ口インドール— 2—カルボン酸から、 実 施例 91と同様にして標題化合物の遊離塩基を得た。 この遊離塩基を塩酸エタノ ール溶液で処理し、 標題化合物を得た。
融点： 244 - 249°C. Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 17 - 2. 27 (2H, m) , 2. 90 ( 3 H, s ) , 3. 09 ( 1 H, b r ) , 3. 18— 3. 21 ( 2 H, m) , 3.
31— 3. 34 (2H, m) , 3. 60— 3. 67 (3H, m) , 4. 41 -4.
49 (2H, m) ， 4. 54-4. 59 (2H， m) , 7. 04 ( 1 H, s) ,
7. 09— 7. 13 (1H, m) , 7. 39 (1 H, d, J = 8. 5Hz) , 7.
6 1 (1 H, d, J = 9. 9Hz) , 8. 52 - 8. 56 ( 1 H, m) , 8. 8
3 - 8. 85 (1H, m) , 1 1. 65 (1H， cl, J = 1 1. 9Hz) .
MS (ES I) m/z ： 522 (M + H4) ·
[実施例 1 82] N— （ （3 R*， 4 S*) —4— { [ (5—フルォロインドール 一 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 1， 1ージォキソへキサヒドロ _ 1ーチォ ピラン一 3_ィル） 一 5_メチル一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5,
4-c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000826_0001
参考例 23 1で得た化合物と 5—フルォロインドール—2—力ルボン酸から、 実施例 9 1と同様にして標題化合物の遊離塩基を得た。 この遊離塩基を塩酸エタ ノール溶液で処理し、 標題化合物を得た。
融点： 236— 241。C.:
Ή-NMR (DMSO-d,) δ 2. 20— 2. 24 (2Η, m) ， 2. 89
(3H, s) , 3. 07 (1H, b r) , 3. 19— 3. 22 (2H, m) 3 60 - 3. 66 (4H,' m) , 4. 43 -4. 58 (5H, m) , 6. 95-7. 00 (1H, m) , 7. 04 ( 1 H， s) , 7. 32 - 7. 38 (2H, m) , 8. 50 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 83 (1H, d, J = 8. 5Hz ) , 1 1. 59 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 506 (M + H+) .
[実施例 183] N_ ( (3 R*， 4 R*) — 3— { [ (5—フルォロインドール —2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 1， 1—ジォキソへキサヒドロ _ 1ーチォ ピラン一 4—ィル） 一 5—メチル—4, 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—力ルポキサミ 酸塩
Figure imgf000827_0001
参考例 233で得た化合物と参考例 10で得た化合物から、 実施例 91と同様 にして標題化合物の遊離塩基を得た。 この遊離塩基を塩酸エタノール溶液で処理 し、 標題化合物を得た。
融点： 244— 249。C.
Ή-NMR (DMSO-dfi) δ ： 2. 12-2. 18 (1Η, m) , 2. 50 ( 1 H, b r) , 2. 92 (3H, s) , 3. 17 (3H, b r) , 3. 50 - 3. 6 1 (5H， m) ， 4. 45 (1H, b r) , 4. 62 -4. 78 , (3 H, m) , 6. 98-7. 03 (2H, m) , 7. 36 - 7. 42 (2H, m) , 8. 30 (1 H, b r) , 9. 00 (1 H, d， J = 8. 0Hz) , 1 1. 74 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z ： 506 (M + H ) .
[実施例 184] N- ( (3 S, 4R) _4— { [ ( 5—クロ口インド—ルー 2 一ィル） カルボニル] アミノ} - 1ーメチル一 6—ォキソピペリジン一 3—ィル ) _ 5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジ ンー 2一力ルポキサミド (低極性化合物) および N— ( (3R, 4R) 一 4一 {
[ (5—クロ口インド—ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 1 _メチル— 6 —ォキソピペリジン一 3—ィル） '一 5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド （高極性化合物）
Figure imgf000828_0001
参考例 236で得た化合物と参考例 10で得た化合物から、 実施例 169と同 様にして標題化合物を得た。
低極性化合物：
融点： 189— 203°C (分解） .
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 52 (3H, s) , 2. 59 (1H， q, J =8. 8Hz) ， 2. 71 -2. 78 (2H, m) , 2. 89— 3. 00 (2 H, m) , 3. 03 (3H, s) , 3. 12 (1H, d d , J - 17. 6， 5. 4H z) , 3. 43 ( 1 H, d el, J = l 2. 7, 5. 1Hz) ， 3. 70 ( 1 H, d, J = 15. 2Hz) , 3. 77 (1H, d， J = 1 5. 2Hz) , 3. 83 ( 1 H, d d, J = 12. 7， 3. 9Hz) , 4. 55 -4. 67 (2H, m)'， (1 H, s ) ， 7. 23 (1H, d d, J = 8. 8， 2. 0Hz ) , 7 H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 65 (1 H, d, J = 2. OHz) ，
8. 07 (1H， d, J =5. 1Hz) ， 8 . 16 (1H, d, J = 5 . 4Hz
) ， 9. 43 (1H， s) .
MS (FAB) m/z ：' 501 (M + H+)
高極性化合物：
融点： 1 83— 195。C (分解） .
Ή-NMR (DMSO- -cl6)' δ ： 2. 3 3 (3H, s) , 2. 4 1一 2. 50
( 1 H, m) , 2. 62 - 2. 73 (3H m) , 2. 75-2. 81 (1H, m) , 2. 82 (3Η， s ) , 3. 21 - 3 • 32 (2H， m) , 3. 34-3.
50 (2Η, m) , 3. 55 (1Η, d, J = 15 . 4H z) , 3 . 6 3 (1H, d, J = 15. 4Hz) , 4. 30-4. 4 0 (0 . 5H, m) , 4. 50-4.
60 (0. 5Η, m) ， 7. 04 ( 1 H, s ) ， 7 . 15 (1H, d d , J = 8.
8, 2. OHz) ， 7. 38 (1H, d， J =8. 8Hz) , 7. 67 (1H, d, J = 2. OHz) , 8. 49 (1 H， d ， J = 8. 5Hz) , 8. 71 (1
H, d, J = 8. 5Hz) , 11. 74 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 501 (M + H+) .
[実施例 185] 5—クロロー N— ( (1 R*, 2 S*) _2— { [4— (ピリジ ン— 4一ィル) ベンゾィル] ァミノ } シクロへキシル） ィンドール一 2—カルボ キサミド 塩酸塩
Figure imgf000829_0001
実施例 2と同様の方法で参考例 71で得た化合物と参考例 237で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 40 - 1. 52 (2 H, m) , 1. 60 - 1. 80 (4Η, m) , 1. 96— 2. 10 (2Η, m) , 4. 24-4. 3 9 (2Η, m) , 7. 15 (1Η, d el, J = 8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 21
(1H, s) , 7. 40 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 64. (1H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 06 (4H, s ) , 8. 18 (1H, J = 7. 3Hz) , 8. 34 - 8. 42 (3H， m) , 8. 94 (2H, d, J = 6. 9 H z) , 1 1. 91 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 473 (M + H) +.
[実施例 1 86] 4- (4- { [ ( (1 R*, 2 S*) 一 2 _ { [ (5—クロロイ ンドール— 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） ァミノ] 力ルポ二 ル} フエニル） ピリジン N—ォキシド
Figure imgf000830_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 7 1で得た化合物と参考例 240で得た化合 物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 40— 1. 52 (2Η, m) , 1. 60 — 1. 80 (4H, m) , 1. 88— 2. 00 (2H, m) , 4. 21—4. 3 6 (2H， m) , 7. 12- 7. 18 (2H， m) , 7. 41 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 66 (1 H, s) , 7. 80— 7. 87 (4H, m) , 7. 91 (2H， d, J = 8. 3Hz) ， 8. 01 (1H, d, J = 7. 6Hz) ， 8. 09 (1H， d, 1 = 7. 3Hz) ， 8. 27 (2H, d, J = 6. 6Hz ) , 1 1. 79 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 489 (M + H)
[実施例 1 8 7] 5—クロ口— N— ( (1 R4, 2 S*) 一 2— { [4_ (ピリジ ン一 2—ィル） ベンゾィル] アミノ} シクロへキシル） インド一ルー 2—力ルポ キサミド 塩酸塩
Figure imgf000831_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 7 1で得た化合物と 4一 （2—ピリジル） 安 息香酸 （特開 2000— 1 19253) から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— dB) δ 1. 3 9— 1. 5 1 (2Η, m) , 1. 60 - 1. 80 (4H, m) , 1. 89 - 2. 00 (2H， m) , 4. 24— 4. 3 8 (2Η， m) ， 7. 1 2- 7. 16 (2Η， m) , 7. 36— 7. 39 ( 1 Η, m) , 7. 42 (1 Η, d, J = 8. 8Ηζ) ， 7. 66 (1Η， d, J = 2. ΟΗζ) , 7. 87 - 7. 90 (lH， m).， 7. 92 (2Η, d, J = 8. 3 Hz) , 7. 98- 8. 1 1 (3H, m) , 8. 1 5 (2H, d , J = 8. 3H z) ， 8. 69 (1 H, d, J =4. 6Hz) , 1 1. 80 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 473 (M + H) +·
[実施例 1 8 8] 2— （4一 { [ ( (1 R*， 2 S 一 2— { [ (5—クロロイ ンドール一 2—ィル y カルボニル] アミノ} シクロへキシル） ァミノ] 力ルポ二 ル} フエニル） ピリジン N—ォキシド
Figure imgf000832_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 71で得た化合物と参考例 241で得た化合 物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 39- 1. 51 (2Η, m) , 1. 60 — 1. 79 (4H, m) , 1. 89 - 2. 00 (2Η， m) ， 4. 23-4. 3 7 (2Η, m) , 7. 12-7. 17 (2H， m) ， 7. 39— 7. 43. (3H, m) , 7. 61-7. 64 ( 1 H, m) , 7. 67 (1H, d, J = 2. OH z ) , 7. 89 (4H， s) , 8. 00— 8.. 06 ( 1 H. m) , 8. 08— 8. 02 (1H, m) , 8. 32 - 8. 35 (lH， m) , 1 1. 79 (1 H, s) . MS (FAB) m/z : 489 (M + H) +.
[実施例 189] 5—クロロー N— [ ( 1 R*, 2 R*) 一 2— ( { [5— (4— ピリジン—2 _ィル） チアゾ一ルー 2—ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） シクロへキ シル] インド一ルー 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000832_0002
実施例 2と同様の方法で、 参考例 69で得た化合物と 5— (4一ピリジル) チ ァゾ一ル— 2—力ルボン酸 リチウム塩 （特開 2000- 143623) から標 題化合物を得た。 'H— NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 44 (2H， b r . s ) , 1. 65 (4H, b r. s) ， 1. 85 - 2. 06 (2H, m) , 4. 23
( 1 H, b r. s) , 4. 30 ( 1 H, b r. s) , 7. 14— 7. 23 (2H, m) , 7. 41 (1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 69 (lH，， s) , 8. 0 4— 8. 13 (2H, m) , 8. 13 (1 H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 59
(1H, d, J =8. 0Hz) , 8. 75 - 8. 87 (3 H, m) , 1 1. 83
(1H, s) . MS (ES I) m/z : 480 (M + H) +.
[実施例 1 90] 5—クロロー N— [ ( 1 R*, 2 S*) — 2— ( { [ 1 - (ピリ ジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] カルボ二ル} ァミノ） シクロへキシル ] インドールー 2_カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000833_0001
1一 （4一ピリジル） ピぺリジンー4ーカルポン酸 （丁6 1； & 116 €1 ]： 011，
1998年， 44巻， 7095頁） （206 mg) を塩化メチレン （50m l) に懸濁し、 氷冷下で塩化チォニル （144/i 1) を加え 30分攪拌した。 反応液 にトリェチルァミン (969 t 1 ) を加えた後、 参考例 71で得た化合物 ( 32 8mg) を加え室温で 30分攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに水を加え た後、 溶液を減圧下で濃縮して析出した沈殿物をろ取し、 標題化合物 （310m g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-dfl) (5 : 1. 30 - 2. 00 ( 10 H, m) , 2. 7 4 ( 1 H, b r . s) , 3. 18 (2H, q, J = 12. 3Hz) , 4. 03 ( 1H, b r . s) ， 4. 1 0 -4. 25 (3H, m) , 7. 1 5-7. 55 (4 ' H, m) , 7. 42 ( 1 H
， d, J =8. 8Hz) , 7. 65 (1H, s) , 7. 91 (1H， cl , J = 8. 8Hz) , 8. 20 - 8. 35 (3H, m) , 11. 91 (1H， s) ， 13. 47 (1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 480 (M + H)
[実施例 1 91] Ν'- (4一クロ口フエニル） — Ν2— ( ( 1 S, -2 , 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] — 2— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル) 力ルポニル] ァ ミノ } シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000834_0001
参考例 242で得た化合物 （288mg) をテトラヒドロフラン （8. 0m l ) に溶解し、 水酸化リチウム （46mg) 、 水 （1. 0ml ) を順次加え、 室温 で 2時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮乾固し、 2— (4—クロロア二リノ） 一 2—ォキソ酢酸 リチウム塩の粗生成物 （292mg) を無色固体として得た。 この粗生成物および参考例 253で得た化合物を N, N—ジメチルホルムアミド ( 15m l) に溶解し、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール 1水和物 (164m g) と 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一3—ェチルカルポジイミ ド 塩酸 塩 （25 lmg) を加え、 室温で 64. 5時間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化メチレンを加えて分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =47 ： 3) で精製' した。 得られた淡黄色固体を塩化メチレンに溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 (0. 5 2m l) を加え、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣にメタノール、 ジェチ ルェ一テルを加えて、 生じた沈殿をろ取し、 標題化合物 （245mg) を得た。 Ή-NMR (DMSO - d6) 6 : 1. 45 - 1. 5 5 ( 1 H， m). , 1. 6 0 - 1. 80 (3H, m) , 1. 95 -2. 1 0 (2Η, m) , 2. 7 9 (3Η, s) , 2. 8 0— 3. 00 (1 Η, m) , 2. 92 (3H, s) , 2. 94 (3 H， s) , .3. 10 - 3. 40 (2H， m) , 3. 40 - 3. 80 (2H, m) ,
3. 9 5 -4. 05 ( 1 H, m) , 4. 40— 4. 80 (3H, m) , 7. 40 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 83 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 8.
7 5 ( 1 H, d，. J = 7. 1Hz) , 9. 00— 9. 10 (1H, b r) ， 1 0. 8 1 ( 1 H, s) , 1 1. 5 - 1 1. 75 ( 1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 547 (M + H) +.
[実施例 1 9 2] N1— （5—クロ口ピリジン— 2—ィル） 一 N2_ ( (1 S, 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] —2— { [ (5—メチルー
4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—^ fル） 力 ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000835_0001
参考例 243で得た化合物 （240 mg) をテトラヒドロフラン （8. Om l ) に溶角 し、 水酸化リチウム （41mg) と水 （1. 0m l) を順次加え、 室温 で 2. 5時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮乾固し、 2— [ (5—クロ口ピリ ジン _ 2 ^ィル） ァミノ] —2—ォキソ酢酸 リチウム塩 （249mg) を得た。 一方、 参考例 252で得た化合物 （293mg) のメタノール （10ml) 溶 液に 1 0 %パラジウム炭素 （200mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 18時 間撹拌した。 パラジウム炭素を濾去後、 濾液を減圧下濃縮し、 N— · { (1 R, 2 S, 5 S) —2—ァミノ一 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシ ル} 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4_c] ピリ ジン一 2—力ルポキサミドの粗生成物 （259mg) を得た。
この粗生成物 （259mg) と上記のリチウム塩 （_249mg) を N, N—ジ メチルホルムアミド （1 5m l) に加え、 さらに 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ —ル 1水和物 ( 166 m g ) と 1一 (3—ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェチ ルカルポジイミド 塩酸塩 （235mg) を加えて、 室温で 63. 5時間攪拌し た。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化メ チレンを加えて分液した後、 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン： メタノール =93 ： 7) で精製した。 得られた淡黄色固体を塩化メチレン に溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （0. 855m l) を加え、 溶媒を減圧下 に留去した。 残渣にメタノール、 ジェチルエーテルを加えて、 生じた沈殿をろ取 し、 標題化合物 （209mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 40— 1. 57 ( 1 H, m) , 1. 60 一 1. 80 (3H, m) , 1. 95-2. 1 3 (2Η, m) , 2. 79 ( 3 H, s) , 2. 80 - 3. 00 (1 H, m) , 2. 92 (3H, s) , 2. 94 (3 H, s) , 3. 10- 3. 40 (2H, m) , 3. 40— 3. 80 ( 2 H, m) , 3. 95 - 4. 05 (1 H, m) , 4. 37— 4. 80 (3H, m) , 7. 90 —8. 10 (2H, m) , 8. 45 (1H， d, J = 2. 2Hz).―， 8. 7 1 ( 1H, d, 1 = 7. 6Hz) , 9. 1 0- 9. 30 ( 1 H, b r) , 1 0. 26
(1H, s) , 1 1. 30 - 1 1. 60 (1H, b r) .
MS (FAB) m/z : 548 (M + H) +.
[実施例 1 93] '- (3—クロ口フエニル） —Ν2— （ （1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] — 2— { [ (5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] ァ ミノ } シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000837_0001
参考例 2 70で得た化合物 ( 222 m g ) と 3—クロロア二リン (63 ^ 1) を N, N—ジメチルホルムアミド （1 0m l ) に溶角？し、 1—ヒドロキシベンゾ トリァゾール 1水和物 (68mg) 、 1― (3—ジメチルァミノプロピル) 一 3 一ェチルカルポジィミド 塩酸塩 （ 144mg) を加え、 室温で 40時間攪拌し た。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化メ チレンを加えて分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減 圧下で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メ 夕ノール = 30 ： 1) で精製した。 得られた淡黄色固体を塩化メチレンに溶解し、
1規定塩酸エタノール溶液 （0. 50m l ) を加え、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 生じた沈殿をろ取し、 標題化合物 （1 74mg ) を得た。 'Η— NMR (DMS〇— d6) δ ： 1. 5 - 1. 62 ( 1 H, m) , 1. 65 — 1. 90 (3H, m) ， 1. 98— 2. 20 (2H， m) , 2. 79 (3H, s) , 2. 88-3. 10 (1H, m) , 2. 93 (3H， s) , 2. 94 (3 H, s) , 3. 15- 3. 40 (2H, m) ， 3.. 40 - 3. 90 (2H, m) , 3. 95 -4. 10 ( 1 H， m) , 4. 40— 4. 80 ( 3 H, m) ， 7.. 19
(1H， dd, J = 9. 3, 2. 0Hz) , 7.37 ( 1 H, d, J = 8. 2 H z) , 7.77 (1H， d, J = 8.3Hz) , 7. 92 - 8. 05 (lH， m) , 8. 75 ( 1 H, d， J = 7.3Hz) , 8. 95— 9. 20 ( 1 H, b r ) , 10. 87 (lH， 's) , 11. 25 - 11. 45 ( 1 H, b r) .
[実施例 1 94] Ν'- ( (I S, 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ) 力 ルポニル] 一 2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） -N 2— （4一フルオロフェニル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000838_0001
実施例 191に記載された方法と同様にして、 参考例 254 得た化合物を加 水分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
'Η— NMR (DMS 0_ dr') (5 : 1. 40— 2. 1 3 (6 H, m) ， 2. 77 (3H, s) ， 2. 93 (3H, s) ， 2. 97 (3 H, s) , 3. 12-3. 82 (7H， m) , 3. 9 3— 4. 04 ' ( 1 H, m) , 4. 38 -4. 46 (1 H， m) , 4. 35 -4. 75 ( 1 H, m) , 7. 1 1 - 7. 2 1 ( 2 H， m) ， 7. 72 - 7. 84 (2H, m) , 8. 7 3 (1H， d, J = 7. 6Hz) , 8. 93 - 9. 02 (1 H, m) , 1 0. 70 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 531 (M + H) +.
[実施例 1 9 5] N1- (4一ブロモフエニル） _N2— ( (I S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000839_0001
参考例 255で得た化合物 （1 52mg) をテトラヒドロフラン （5. 0m l ) に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1. 20m l ) 、 メタノール （5. 0m l ) を順次加え、 室温'で 2. 5時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残 さに塩化メチレン （1 0m l) と 1規定塩酸 （2. 0m l ) を加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、 溶媒を減圧下に留去し、 2— ( 4一プロモア二リノ） _ 2—ォキソ酢酸の粗生成物を無色固体として得た。 この 粗生成物および参考例 253で得た化合物 （280mg) を N， N—ジメチルホ ルムアミド （30m l ) に溶解し、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (9 Omg) , 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド 塩酸塩 （226mg) を加え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および塩化メチレンを加えて分液した後、 . 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 97 : 3) で精製 した。 得られた淡黄色固体を塩化メチレンに溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液
(1 91 1 ) を加え、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣にメタノール、 ジェチル エーテルを加え、 生じた沈殿をろ取し、 標題化合物 （103mg) を得た。
'H-NAiR (DMSO-dfi) δ ： 1. 3 - 1. 57 (1 H， m) ， 1. 59 一 1. 80 (3H, m) ， 1. 97 -2. 1 0 (2H， m) ， 2. 79 (3H, s) , 2. 84- 2. 98 (7 H， m) , 3. 18 (2H, b r . s) ， 3. 3 9— 3. 72 (2H， m) , 3. 95— 4. 05 (1 H, m) , 4. 20-4. 80 (3H， m) , 7. 53 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 77 (2H， d, J = 8. 8Hz).， 8. 75 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) ， 8. 97— 9 09 (1 H, m) ， 10. 82 (1 H, s) , 1 1. 11 (1H， b r . s) . MS (FAB) m/z : 591 (M + H) +.
[実施例 1 96] Ν'- (4—クロ口— 2—メチルフエニル) — Ν2— ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチル -4, 5, 6, 7—テトラヒド ρチアゾロ [5, 4_c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000840_0001
実施例 1 9 1に記載された方法と同様にして、 参考例 256で得た化合物を加 水分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
1 H-NM (DMSO- d 6) 5 : 1. 45— 1. 55 ( 1 H, m) , 1. 6 0— 1. 80 ( 3 H, m) , 2. 00— 2. 10 (2H, m) , 2. 19 ( 3 H, s) ， 2. 79 (3H， s) ， 2. 80— 3. 00 (7H, m) , 3. 31 (2 H， b l- . s) ， 3. 40— 3. 70 (2H, b r) , 3. 95 - 4. 05. (1 H, m) , 4. 35-4. 70 ( 3 H， m) ， 7. 20— 7. 30 ( 1 H, m) ， 7. 35 (1H， d, J = 2. 5H z) , 7. 43 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz ) , 8. 76 (1H, d， J = 6. 6Hz) , -9. 00- 9. 1 5 ( 1 H, b r ) , 10. 19 (1 H, s) .
MS (FAB) mZz : 561 (M + H)
[実施例 1 97] Ν'- (4一クロ口— 3—メチルフエニル） 一 Ν2— ( (1 S， 2 R, 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ) カルボニル] 一 2— { [ (5—メチル —4, 5， 6 , 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン一 2—^ Γル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000841_0001
実施例 1 91に記載された方法と同様にして、 参考例 257で得た化合物を加 水分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-cl6) <5 ： 1. 47 - 1. 5 3 ( 1 H, m) , 1. 6 8 - 1. 8 0 (3H, m) , 1. 98 - 2. 09 (2H， m) , 2. 29 (3H, s) , 2. 7 9 (3H, s) ， 2. 80— 3. 00 (1 H, m) , 2. 95 (6 H， s ) , 3. 1 7 - 3. 1 9 ( 3 H, m) , 3. 40— 3. 80 ( 1 H, m) ， 3. 9 3 -4. 02 (lH， m) , 4. 44— 4. 56 (3H, m.) ， 7. 38
(1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 65 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 74 ( 1 H, s) , 8. 75 (1H, d, 1 = 7. 8Hz) , 8. 96 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 10. 69 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 56 1 (M + H) +·
[実施例 1 98] N1— (4—クロロー 2—フルオロフェニル) — N2— ( ( 1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] - 2 - { [ (5—メチル —4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000842_0001
実施例 1 9 1に記載された方法と同様にして、 参考例 258で得た化合物を加 水分解し、 参考例 25 3で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 40— 1. 5 5 ( 1 Η, m) ， 1. 58 - 1. 80 (3H, m) , 1. 95-2. 12 (2H, m) , 2. 77 (3H, s) , 2. 80 - 3. 00 (1 H, m) , 2. 91 (3H, s) ， 2. 92 (3 H, s) , 3. 10- 3. 40 (2H, m) , 3. 40 - 3. 80 (2H, m) , 3. 95 - 4. 05 (1 H, m) , 4. 30 -4. 80 (3H, m) , 7. 29
( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 7.52 ( 1 H, d d, J = 10.3, 2. OH z) ， 7.61 ( 1 H, t , J = 8.4Hz) , 8, 72 ( 1 H, d, J = 6. 8 Hz) , 9. 00 - 9. 20 ( 1 H, b r) , 10. 38 (1H, s) , 1 1. 20 1 1. 45 (1H, b r) .
MS (FAB) m/z : 565 (M + H) +.
[実施例 1 99] N1- (2， 4ージクロ口フエニル） 一 N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボ ニル] ァミノ） シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000843_0001
参考例 270で得た化合物 （30 Omg) を N, N—ジメチルホルムアミド （ 5m l ) に溶解し、 2, 4—ジクロロア二リン （165mg) 、 1一 （3—ジメ チルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 (26 Omg) 、 1 ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （91mg) を加え、 室温で 2日間攪 拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メ チレンを加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減 圧下に留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン： メ タノ一ル =47 ： 3) により精製し、 標題化合物の遊離塩基を得た。 れを塩化 メチレンに溶かし、 1規定塩酸エタノール溶液 （1 08 i l ) を加え、 溶媒を減 圧下に留去した。 残さに少量のメタノールを加え、 超音波を照射しつつ、 ジェチ ルエーテルを滴下し、 生じた沈殿をろ取した。 これをジェチルェ一テルで洗浄し、 標題化合物 （6 Omg) を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) 6 ： 1. 45 - 1. 77 (4H, m) , 2. 03 - 2. 1 2 (2H, m) , 2. 79 (3Η, s) ， 2. 92 - 2. 96 (7H, m) ， 3. 25 (2H, b r . s) ， 3. 49 (1 H, b r . s ) , 3. 6 9 ( 1 H, b r . s) , 3. 98 -4. 04 ( 1 H, m) , 4. 40 -4. 43 (1 H， m) , 4. 45 (1H, b r . s) , 4. 69 ( 1 H, b r . s) , 7. 4 8 (1 H, d d， J = 8. 5， 2. 4Hz) ， 7. 7 5 ( 1 H, d， J = 2. 4 Hz) , 7. 89 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 7 5 (1H, d, J = 6. 8Hz) , 9. 21 (1H， b r . s) , 1 0. 2 5 (1H， s) , 1 1. 55
(1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 581 (M + H) +.
[実施例 20 0] Ν'- (3， 4ージクロ口フエニル） — Ν2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] — 2 - { [ (5—メチル— 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） カルボ ニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
Figure imgf000845_0001
3, 4—ジクロロア二リン （1. 62 g) を塩化メチレン （20ml) に溶解 し、 氷冷下でトリェチルァミン （1. 6 7m l ) 、 クロ口ォキソ酢酸 メチル エステル （1. 01m l) を順次加え、 室温で 21時間攪拌した。 反応液に水と 塩化メチレンを加えて分液した後、 水層を塩化メチレンで抽出した。 有機層を合 わせ、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣 をエタノール (50m l) に溶解し、 水 (25ml ) 、 水酸化リチウム 1水和物 (629mg) を順次加え、 室温で 12. 5時間攪拌した。 さらに水酸化リチウ ム 1水和物 （629mg) を加え、 室温で 5. 5時間攪拌した。 反応液を減圧下 で濃縮乾固した。 残渣に水とジェチルエーテルを加えて分液した後、 水層に塩酸 を加え酸性とした。 生じた固体を濾取することにより 2— (3, 4ージクロロア 二リノ） —2—ォキソ酢酸の粗生成物 （1. 62 g) を無色固体として得た。 こ の粗生成物 （19 lmg) および参考例 253で得た化合物 （25 Omg) を N， N—ジメチルホルムアミド （10m l ) に溶解し、 1—ヒドロキシベンゾトリア ゾール 1水和物 （1 1 Omg) 、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） —3—ェ チルカルポジイミド 塩酸塩 （1 57mg) を加え、 室温で 67時間攪拌した。 -溶媒を減圧下に留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸 ェチ ル エステルを加えて分液した後、 水層を塩化メチレンで 3回抽出した。 有機層 を合わせ、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリ (塩化メチレン： メタノ ル =95： 5) で精 製し、 標題化合物 （1 54mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 7 7— 1. 88 ( 1 H, m) , 1. 9 1— 1. 9 5 ( 1 H, m) ， 2. 0 5 - 2. 1 0 ( 3 H, m) ， 2. 5 1 ( 3 H， s) , 2. 77 - 2. 99 (6 Η, m) , 2. 9 5 (3Η, s) , 3. 0 5 (3H, s ) , 3. 68 (1 H, d, J = 1 5. 5Hz) , 3. 74 (1H, cl， J = 1 5. 5Hz) , 4. 08 -4. 1 3 (lH， m) ， 4. 69 -4. 72 (1 H, m) , 7. 40 (2H, s) , 7. 41 ( 1 H, d， 1 = 7. 7Hz) ， 7. 90 (1 H， s) , 8. 01 (1H, d, 1=7. 7Hz) , 9. 27 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 58 1 (M + H) +.
[実施例 20 1] N1- (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) カルボニル] - 2 - { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一2—ィル） 力ルポ ニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
Figure imgf000846_0001
実施例 1 9 1に記載された方法と同様にして、 参考例 25 9で得た化合物を加 水分解した後、 参考例 253で得た化合物と縮合することにより標題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 5 5 - 1. 62 (lH， m) ， 1. 67 - 1. 98 (2H, m) ， 2. 01 -2. 18 (4H, m) , 2. 52 (3H， s) , 2. 77 - 3. 00 (4H, m) , 2. 95 (3H, s) , 2. 99 (3H， s ) , 3. 65 - 3. 78 (2H, m) , 4. 06— 4. 1 5 (1H, m) , 4. 66 - 4. 73 (1 H, m) , 6. 85 - 6. 94 (2H, m) , 7. 38 (1 H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 96 (1H， d, J = 7. 3Hz) ， 8ノ 22 — 8. 29 (1H, m) ， 9. 36 (1H, b r) .
[実施例 202] 1- (3, 4—ジフルオロフェニル) 一 N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] —2— { [ (5 _メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポ ニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
Figure imgf000847_0001
実施例 19 1に記載された方法と同様にして、 参考例 260で得た化合物を加 水分解した後、 参考例 253で得た化合物と縮合することにより標題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 : 1. 56 - 1. 73 ( 1 H, m) , 1. 77— 1. 99 (2H, m) , 2. 00— 2. 18 (4H, m) , 2. 52 (3Η, s) , 2. 75 - 3. 00 (4Η, m) ， 2. 95 (3H, s) , 3. 06 (3Η, s ) , 3. 64- 3. 79 (2Η, m) , 4. 05-4. 14 (1Η, m) , 4. 68 -4. 7 5 (lH， m) , 7. 09 - 7. 21 (2H, m) , 7. 38 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 7 2 (1 H， d d d, J= 1 2. 0, 7. 1 , 2. 6Hz) , 7. 95 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 9. 22 ( 1 H, b r ) . .
[実施例 2 03] N1- ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4_ [ (ジメチルァミノ） 力 ルポニル] 一 2— .{ [ (5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5， 4_ c] ピリジン一 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） -N 2— （ピリジン— 4—ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000848_0001
実施例 1 9 1に記載された方法と同様にして、 参考例 26 1で得た化合物を加 水分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 40 -2. 1 0 (6H, m) , 2. 7 7 (3Η, s) , 2. 927 ( 3 H, s) , 2. 933 (3 H， s) , 3.. 05 - 4. 20 (8H, m) ， 4. 40— 4. 5 5 (1H, m) , 8. 27 (2H, d, J = 6. 8Hz) , 8. 67 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 8. 7 1 (2H, d, J = 6. 8Hz) , 9. 1 0- 9. 30 ( 1 H, b r) , 1 1. 8 1 (1 H, s) . MS (FAB) m/z : 514 (M + H) +.
[実施例 204] N1— （5—ブロモピリジン一 2—ィル） 一 N2_ ( (1 S, 2 R, 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4—c] ピリジン一 2—ィル） 力 ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000849_0001
実施例 195に記載された方法と同様にして、 参考例 262で得た化合物を加 水分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
Ή-NM (DMSO- dfi) 6 : 1. 43— 1. 57 ( 1 H, m) , 1. 61 — 1. 81 (3Η, m) ， 1. 98-2. 15 (2H, m) , 2. 7'9 (3H， s) , 2. 86 (3 H, s) , 2. 89— 3. 01 (4H， m) , 3. 18 (2 H, b r . s) , 3. 50 (2H, b r . s) ， 3. 95— 4. 05 (1H, m ) ， 4. 35— 4. 62 (3H, m) , 7. 97 (1H, d, . J = 9. 0Hz) 8. 12 ( 1 H, d d, J = 9. 0, 2. 4Hz) , 8. 52 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 70 (1H， d， J = 7. 5Hz) , 9. 18 (1H， d, J = 7. 5 Hz) , 10. 25 (1H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 592 (M + H) +.
[実施例 205] Ν'- (6—クロ口ピリジン— 3—ィル） — N2_ ( (1 S， 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] —2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン _2—ィル） 力 ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000850_0001
粗生成物である参考例 263で得た化合物 （200mg) をメタノール （10 m l ) に溶かし、 50°Cに加熱し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3m 1 ) を 加えて 5分間攪拌した。 ここに 1規定塩酸水溶液を加えて p Hを弱酸性に調節し、 溶媒を減圧下で留去して、 2— [ (2—クロ口ピリジン一 5—ィル） ァミノ] ― 2—ォキソ酢酸を含む残渣を得た。 この残渣と参考例 253で得た化合物 （25 Omg) に N, N—ジメチルホルムアミド （5ml ) を加え、 さらに 1— (3— ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （328mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （46mg) を加え、 室温で 3日間 攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化 メチレンを加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を 減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =47 ： 3) により精製し、 標題化合物の遊離塩基を淡黄色固体とし て得た。 これを塩化メチレンに溶かし、 1規定塩酸エタノール溶液 （862 1 ) を加え、 溶媒を減圧下に留去した。 残さに少量のメタノールを加え、 超音波を 照射しつつ、 酢酸 ェチル エステル、 ジェチルエーテルを滴下し、 生じた沈殿 をろ取し、 酢酸 ェチル エステルで洗浄することで標題化合物 （229mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-df)) (5 : 1. 46— 1. 75 (4H， m) ， 1. 99 - 2. 09 (2H， m) ， 2. 79 (3H, s) , 2. 92— 2. 95 (7 H, m) ， 3. 12— 3. 53 ( 3 H, m) , 3. 70 ( 1 H, b r . s) , 3. 9 9 -4. 06 (1H, m) , 4. 44 (2 H, b r . s) , 4. 69， 4. 73
(1H， e a c h s) ， 7. 53 ( 1 H, d, ' J = 8. 5Hz) , 8. 23 - 8. 25 ( 1 H, m) , 8. 72 - 8. 77 ( 1 H, m) , 8. 85 ( 1 H, s ) , 9. 07, 9. 16 (1H， e a c h d, J = 8. 1Hz) , 1 1. 09
(1H, d， J = 8. 1Hz) , 1 1. 78 (1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 548 (M + H) +.
[実施例 206] Ν'- (6—クロ口ピリダジン一 3—ィル) — Ν2 - ( (1 S, 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ) カルボニル] - 2 - { [ (5—メチル -4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000851_0001
実施例 19 1に記載された方法と同様にして、 参考例 264で得た化合物を加 水分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。 'Η— NMR (DMS〇— d6) 6 ： 1. 44- 1. 57 ( 1 H, m) , 1. 62 一 1. 80 (3H, m) , 2. 00 -2. 10 (2H, m) , 2. 79 (3H, s) , 2. 86 (3H， b r . s) ， 2. 94 (3H， s) , 2. 95— 3. 0 1 (1H, m) , 3. 14-3. 23 (2H, m) , 3. 45 - 3. 63 (2H, m) , 3. 96 -4. 08 (1 H, m) , 4. 40 -4. 60 (3H, m) , 7. 97 (1H， d, J = 9. 3Hz) , 8. 26 (1 H, d, J = 9, 3Hz) ， 8. 69 ( 1 H, d, 1 = 7. 6Hz) , 9. 20 ( 1 H, d， J = 7 · 6Hz ) ， 1 1. 06 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 549 (M + H) +.
[実施例 207] N1— （5—クロ口チアゾ一ル— 2—ィル） — N2_ ( (I S, 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] - 2 - { [ (5—メチル 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000852_0001
実施例 191に記載された方法と同様にして、 参考例 265で得た化合物を加 水分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 35- 2. 1 0 (6Η, m) , 2. 77 (3 H, s) , 2. 92 (3Η, s) ， 2. 93 (3 H, s ) , 3. 05-4. 23 (8H, m) , 4. 32 -4. 80 (2H, m) , 7. 59 ( 1 H, s) , 8. 6 3 (1 H, d， 1 = 7. 6Hz) , 9. 14 (1 H, d, 1 = 7. 6Hz ) ·
MS (FAB) m/z : 554 (M + H) +.
[実施例 208] N1— (5 _クロ口ピリジン— 2 _ィル） 一 N2— ( (I S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] — 2— { [ (.5—メチルー 5, 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3， 4-d] チアゾ一ルー 2—ィル） 力ルポ ニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド . 塩酸塩
Figure imgf000853_0001
参考例 266で得た化合物 （2 1 Omg) と参考例 272で得た化合物 （35 Omg) を N， N—ジメチルホルムアミド （1 5m l ) に溶解し、 1ーヒドロキ シベンゾトリアゾール 1水和物 ( 205 m g ) 、 1一 (3—ジメチルァミノプロ ピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （29 Omg) を加え、 室温で 20 時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お よび塩化メチレンを加えて分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン： メタノール =2 0 ： 1) で精製した。 得られた淡黄色固体を塩化メチレン に溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （0. 46m l ) を加え、 溶媒を減圧下に 留去した。 残渣にメタノール、 ジェチルエーテルを加え、 生じた沈殿をろ取し 、 標題化合物 （248mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 47— 1. 50 ( 1 H, m) , 1. 69 一 1. 76 ( 3 H, m) ， 1. 98 - 2. 06 ( 2 H, m) , 2. 79 (3 H, s) ， 2. 95 (3H, s) ， 2. 98 - 3. 05 ( 1 H, m) , 3. 10 (3 H, s) , 3. 49 -4. 62 (6H， m) ， 7. 98— 8. 03 (2H, m) ， 8. 45 (1H, s) ， 8. 73 ( 1 H, d， J = 7. 6Hz) , 9. 10 (1 H, d, J = 8. 0Hz) , 10. 30 ( 1 H， s) .
MS (FAB) m/z : 534 (M + H) +.
[実施例 209] N— { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [·2— （4一クロロア二 リノ） ァセチル] アミノ} — 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキ シル } — 5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピ リジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000854_0001
参考例 267で得た化合物 （2. 3 g) をエタノール （10ml) に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （20m l ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反 応液に 1規定塩酸水溶液 （20ml) を加えた後、 水で希釈後、 30分間撹拌し た。 析出した不溶物を濾取し、 2— （4一クロロア二リノ） 酢酸 （1. 05 g) を無色固体として得た。 この固体および参考例 253で得た化合物 （ 0. 25 g ) を N, N—ジメチルホルムアミド （10m l) に溶解し、 1ーヒドロキシベン ゾトリアゾール 1水和物 （0. 1 1 g) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （0. 23 g) を加え、 室温で 4日間撹拌 した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽 和食塩水で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 97 : 3) で精製した。 得られた淡黄色固体をエタノールに溶解し、 1規定塩 酸エタノール溶液を加え、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣にメタノール、 ジェチ ルェ一テルを加え、 生じた沈殿をろ取し、 標題化合物 （0. 15 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-cl6) δ ： 1. 35— 1. 41 ( 1 Η, m) , 1. 59 - 1. 80 (3Η, m) ， 1. 82— 1. 95 (2H, m) ， 2. 76 (3H， s) ， 2. 93 (3H, s) ， 2. 94 (3 H, s) , 2. 99— 3. 10 (1 H, m) , 3. 10-3. 22 (2H, m) ， 3. 42 - 3. 60 (2H， m) , 3. 60 - 3. 77 (2H, m) , 3. 80— 3. 90 (lH， m) ， 4. 35 -4. 48 (2H， m) ， 4. 68 -4. 80 (1H, m) ， 6. 40 ( 1 H, d, J = 6. 7Hz) ， 6. 44 (1H, d, J = 6. 7Hz) , 6. 90 (1 H, d, J = 6. 7Hz) , 7. 00 ( 1 H, d， J = 6. 7Hz) , 7. 70 - 7. 89 ( 1 H， m) ， 8. 35— 8. 42 ( 1 H， m) , 1 1. 05— 11. 38 ( 1 H, m) .
[実施例 210] N— { ( 1 R, 2 S, 5 S) —2— { [2 - (4一クロロー 2 —フルォロア二リノ） ァセチル] アミノ} - 5- [ (ジメチルァミノ） カルボ二 ル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4, 5, .6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4-c] ピリジン _ 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000856_0001
実施例 209に記載された方法と同様にして、 参考例 268で得た化合物を加 水分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより、 標 題化合物を得た。 'Η— NMR (DMSO— d6) (5 : 1. 35— 1. 42 ( 1 H, m) , 1. 55 - 1. 78 (3H， m) , 1. 80— 2. 00 (2Η, m) , 2. 76 (3Η, s) , 2. 92 (3Η， s) ， 2. 94 (3Η， s) , 2. 99— 3. 10 ( 1 Η, m) , 3. 10— 3. 22 (2Η, m) , 3. 42- 3. 60
(2Η, m) , 3. 60— 3. 77 (2Η, m) , 3. 85 -4. 00 ( 1 Η, m) , 4. 33 -4. 48 (2Η, m) , 4. 65—4. 80 (lH， m) ， 6. 41 ( 1 Η, t, J = 8. 8Hz) , 6. 73 (1 Η, d t , J = 8. 8, 1. 2Ηζ) ， 7. 08 (1Η， d d, J = 1 1. 7, 1. 2Hz) , 7. 78— 7. 92 (1Η, m) , 8. 35— 8. 42 (1Η, m) ， 1 1. 18— 1 1. 50
(1 H, m) .
[実施例 21 1] N— { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [ (5—クロ口インド一 ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリ ジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩 O. N，
実施例 2と同様の方法により参考例 432で得た化合物と参考例 34で得た化 合物を縮合した後、 塩酸処理して標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-dfi) δ ： 1. 45 - 1. 60 (lH， m) , 1. 70 一 2. 1 5 (6 H, m) , 2. 80 (3Η, s ) , 2. 97 (3 H, s) , 2. 95- 3. 15 (2H, m) ， 3. 35— 3. 55 (2H, m) , 4. 05-4. 20 (1H， m) ， 4. 46 (2H, s) , 4. 50 -4. 65 (1H， m) , 7. 05 (1H， s) ， 7. 16 ( 1 H， d d, J =8. , 2Ηζ) , 7. 41 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 68 ( 1 H, 8. 30-8 45 (1H， b r ) , 9. 30 - 9. 50 (1 H, b r) , 78 (1 H, s) .
MS (E S I ) m/z : 529 (M + H) +.
[実施例 212] N- { (1 R, 2 S, 5 S) _2— { [ (5—クロ口インドー ル一2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } - 5 - (4, 5—ジヒドロ—ォキサゾール— 2—ィル） 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン一 2—力ルポキサミ ド 0、 N,
Figure imgf000858_0001
実施例 21 1で得た化合物 （25 Omg) を塩化メチレンに懸濁し、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加えよく攪拌した。 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 トリェチルァミン （0. 5m 1 ) およびプロモェチルイソシ ァネ一卜 （43 1) を加え、 室温で 20時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去し、 残さをシリカゲル力
ラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =22 ： 3) で精製し、 標 題化合物 （227mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 1. 50— 2. 15 (4H, m) , 2. 1 5 -2. 40 (2 H, m) , 2. 80— 3. 00 ( 1 H, m) , 2. 97 (3Η, s) , 3. 1 1 (3Η, s) ， 3. 70 - 3. 95 (4H, m) , 4. 10— 4. 30
(1Η, m) , 4. 30-4. 50 (2H， m) ， 4. 60— 4. 70 ( 1 H, m) , 4. 74 (2H, s ) , 6. 85 (1H， s ) , 7. 21 (1H， d d, J = 8. 8, 2. 2Hz) , 7. 34 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 5 0 (1H, b r. s) , 7. 62 ( 1 H, s) , 7. 87 (1H, b r . s) , 9. 48 (1 H, b r." s) .
MS (ES I) m/z ： 598 (M + H)
[実施例 213] N- し（1 R, 2 S, 5 S) - 2 - { [ (5—クロ口— 4ーフ ルォロインド一ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ ) 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000859_0001
参考例 144で得た化合物 (14 Omg) を N, N—ジメチルホルムアミド ( 10ml') に溶解し、 参考例 274で得た化合物 （10 Omg) 、 1一 （3—ジ メチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （14 Omg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （11 Omg) を加えて室温で 18 時間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 残さを水一酢酸 ェチル エステルに分 配し、'水層を酢酸 ェチル エステルで抽出した。.合わせた有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去し、 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン = 1 ： 19) で 精製し、 （1 R， 2 S, 5 S) —2— { [ (5—クロロー 4一フルォロインド一 ルー 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル （26 Omg) を得 た。
上記の粉末を塩化メチレン （5m〗） に溶解し、 4規定塩酸ジォキサン溶液 （ 1. 2 ml) を加えた。 反応液を室温で 3. 5時間撹拌後、 減圧下で溶媒を留去 した。 残さに塩化メチレン （10m l ) を加えて濃縮し、 この操作を 3回繰り返 した後、 残さを減圧下に乾燥して粗製の N— { (1 S, 2R, 4S) —2—アミ ノー 4一 [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5 _クロ口 _ 4 —フルォロインドール一 2—カルボキサミドを得た。 これを N, N—ジメチルホ ルムアミド （50m l) に溶解し、 参考例 10で得た化合物 （150mg) 、 1 一 （3—ジメチルァミノプロピル） _ 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （14 Omg) 、 1 _ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 ( 1 1 Omg) を加えて 室温で 18時間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 残さを水一酢酸 ェチル ェ ステル—テトラヒドロフラン混液に分配して、 水層を酢酸 ェチル エステルで 抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 減圧下で溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メ 夕ノール：塩化メチレン =1 ： 19) で精製し、 標題化合物の遊離塩基 （270 mg) を得た。 これを塩化メチレン （10ml) に溶解し、 1規定塩酸ェタノ一 ル溶液 （0. 72m l) を加えて室温で 30分撹拌し、 析出した結晶を濾取し、 標題化合物 （20 Omg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 24- 1. 98 (6Η, m) , 2. 33 - 3. 33 (6H, m) ， 2. 8 1 (3H, s) , 2. 90 (3H， s) ， 2. 99 (3H, s) ， 4. 12 ( 1 H, b r . s) , 4. 30— 4. 70 (1 H, m) ， 4. 60 (1H, b r. s) , 7. 21 (1H, s) , 7. 27 (2H， b r . s) , 8. 37 ( 1 H, d, J = 8. 1Hz) , 8. 43 ( 1 H, d, J =7. 6Hz) , 12. 1 1 ( 1 H, s) . MS (FAB) m/ z : 561 (M + H".
[実施例 214] N- { (1 R， 2 S, 5 S) 一 2— { [ (5_クロ口 _3—フ ルォロインド一ルー 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ ) 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メ.チル _4， 5, 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4- c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000861_0001
参考例 279で得た化合物 （25 Omg) を塩化メチレン （6 Oml ) に溶解 し、 4規定塩酸ジォキサン溶液 （1. 3ml) を加えた。 反応液を室温で 5. 5 時間撹拌後、 さらに 4規定塩酸ジォキサン溶液 （0. 65ml) を加え室温で 1 時間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 残さに塩化メチレン （10m l ) を加え 再び濃縮する操作を 3回繰り返した。 残さを減圧下に乾燥して得られた粗生成物 を N， N—ジメチルホルムアミド （50ml) に溶解し、 参考例 10で得た化合 物 （1 6 Omg) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3 _ェチルカルポジ イミド 塩酸塩 （15 Omg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ―ル 1水和物 （ 12 Omg) を加えて室温で 18時間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 残さを 水一酢酸 ェチル エステル混液に分配して、 水層を酢酸 ェチル エステルで 抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 減圧下で溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メ 夕ノール：塩化メチレン =2 ： 23→1 ： 9) で 2度精製し、 標題化合物の遊離 塩基 （26 Omg) を得た。 これを塩化メチレンに溶解し、 1規定塩酸エタノー ル溶液 （0. 69m l ) を加えて室温で 30分撹拌後、 溶媒を留去した。 残さを メタノールに溶解し、 ジェチルエーテルとへキサンを加えて結晶化させ、 これを 濾取して標題化合物 （23 Omg) を得た。
Ή-NMR (DMSO- dfi) (5 : 1. 50— 1. 56 ( 1 H， m) ， 1. 73 - 1. 78 (3H, m) ， 1. 94- 2. 02 (2H, m) , 2. 33 -3. 5 5 (6H, m) ， 2. 80 (3H, s) , 2. 92 (3H, s) , 2. 98 (3 H， s) , 4. 17 ( 1 H, b r. s) , 4. 30— 4. 80 ( 1 H, b r) , 4. 62 (1H， b r. s) ， 7. 25 (1H, d, J = 8. 8, 1. 7Hz) ， 7. 40 (1H， d， J=8. 8， 1. 7Hz) , 7. 65 ( 1 H, d, J =l . 7H z) , 7. 72 (1H, d， J = 5. 9Hz) , 8. 74 (1H, d， J = 8. 0Hz) , 10. 85 - 11. 35 ( 1 H, b r) , 11. 71 (1H, s) . MS (FAB) m/z : 561 (M + H) +.
[実施例 21 5] N— { (1 , 2 S, 5 S) —2— { [ (3—ブロモ—5^ク ロロインドールー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000862_0001
実施例 214と同様の方法で、 参考例 282で得た化合物を 4規定塩酸ジォキ サン溶液で処理した後、 参考例 10で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た t Ή-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 5 1 - 2. 01 (6H， m) , 2. 33 一 3. 29 (7H, m) , 2. 81 (3Η, s) ， 2. 88 (3H， s) , 3. 01 (3 H, s) ， 4. 20 ( 1 H, b r. s ) , 4. 48 (1H， b r) ， 4. 70 - 4. 73 (1 H, m) , 7. 29 (1H, d d, J = 8. 9， 1. 8Hz ) ， 7. 45 - 7. 49 (2H， m) ， 7. 80 (1 H, d, J = 7. 6H z) 8. 7 6 (1H， d, J =8. 8Hz) , 12. 3 1 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 622 (M + H) +.
[実施例 2 1 6] N— { (1 R; 2 S, 5 S) 一 2— { [ (3—クロロー 5—フ ルォロインド一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ ) 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000863_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 253で得た化合物と参考例 284で得た化 合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d 6) 6 : 1. 40— 1. 5 1 (1 H, m) , 1. 7 5 - 2. 00 (5H， m) , 2. 79 (3H, s) , 2. 92 (3H, s) , 2. 99 (3H, s) , 3. 1 0- 3. 2 1 (3H， m) ， 3. 29— 3. 41 (4 H, m) , 4. 1 1 -4. 2 1 (1H， m) , 4. 62 -4. 7 5 (1 H, m) , 7. 14 ( 1 H, d t , J = 8. 8, 2. 4Hz) , 7. 24 ( 1 H, d d , J = 8. 8， 2. 4Hz) ， 7. 45 ( 1 H, d d， J = 8. 8, 4. 4Hz) , 7. 6 9 ( 1 H, d, 1 = 2. 5Hz) , 8. 79 (1H, d, J = 2. 5Hz ) , 1 2. 1 0 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 56 1 (M + H) ÷. [実施例 21 7] N— { (1 R， 2 S, 5 S) ー2— { [ (5—クロ口— 3—ホ ルミルインドール一 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ
) 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5 -メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2- カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000864_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 253で得た化合物と参考例 286で得た化 合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d 6) <5 ： 1. 40— 1. 51 ( 1 H, m) , 1. 7 5— 1. 89 (4H, m) , 1. 90— 2. 01 ( 1 H, m) , 2. 80 (3H, s) , 2. 91 (3H, s) , 3. 03 (3H， s) ， 3. 05 - 3. 33 (3 H, m) , 3. 60 -3. 71 (1H， m) , 4. 1 1— 4. 21 (1H, m) , 4. 32-4. 44 (lH， m) , 4. 62 -4. 75 (2H, m) , 7. 35
( 1 H, dd， J = 8. 0， 1. 4Hz) , 7. 56 ( 1 H, d, J = 8. OH z) ， 8. 21 (1H， d, J = 1. 4Hz) , 8. 65 ( 1 H, t, J = 7. 4Hz) , 9. 92 (1H, cl, J = 6. 8Hz) ， 10. 1 5 (1H， t , J =9. 1Hz) , 13. 00 (1H, d, J =6. 4) .
MS (FAB) m/z : 571 (M + H) +.
[実施例 2 18] 5—クロ口— N2— ( (I S, 2 R, 4 S) — 4_ [ (ジメチ ルァミノ） カルボニル] ー2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒド 口チアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへ キシル） 一 N3, N3—ジメチルインドール— 2, 3—ジカルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000865_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 253で得た化合物と参考例 289で得た化 合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d 6) δ 1. 40- 1. 51 ( 1 Η, m) , 1. 7 5 - 2. 01 (5 H, m) , 2. 78 (9H, s ) ， 2. 93 (3H, s) ， 3. 01 (3H, s) , 3. 1 0- 3. 33 (3H, m) , 3. 40 - 3. 50 (1 H, m) , 3. 65 - 3. 75 (1 H, m) , 4. 01 -4. 09 (1 H, m) , 4. 32 -4. 44 ( 1 H, m) , 4. 62 -4. 75 ( 2 H, m) , 7. 25
( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 40 - 7. 50 (2H, m) , 8. 62 ( 1H, b r) , 9. 08 (1H， b r) , 12· 28 (1H， b r) .
MS (FAB) m/z : 614 (M + H)
[実施例 219] N- { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— [ (6—クロロー 2—ナフ トイル） ァミノ] — 5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } - 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド— 塩西 塩
Figure imgf000866_0001
参考例 294で得た化合物 （27 Omg) を塩化メチレン （10m l ) に溶解 し、 1規定塩酸エタノール （10m l) を加えて 9.0分間攪拌した。 溶媒を減圧 留去して得られた残さを N, N—ジメチルホルムアミド (7ml) に溶解し、 参 考例 10で得た化合物 （1 1 Omg) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） ― 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （100mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリ ァゾール 1水和物 （7 Omg) を加えて室温にて 23時間攪拌した。 反応液を減 圧濃縮して水を加え、 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩 化メチレン： メタノール =20 ： 1→10 ： 1) で 2回精製し、 得られた遊離塩 基をメタノールに溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （0. 30ml ) を加えた。 溶媒を減圧留去し、 残さを酢酸 ェチル エステルで洗浄して標題化合物 （13 Omg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-clfi) (5 : 1. 45— 1. 60 (lH， m) , 1. 70 — 1. 90 (3H， m) , 1. 90-2. 10 (2H， m) ， 2. 81 (3H, s) , 2. 91 (3H, s) , 3. 00 (3 H, s) , 3. 00 - 3. 22 (3 H, m) , 3. 53 (2Ή, b r) , 4. 10-4. 20 (lH, m) ， 4. 3 0-4. 70 (3H, m) , 7. 59 (1 H, dd, J = 8. 8, 2. 2Hz) , 7. 87 (1 H, d， J = 8. 5Hz) , 7. 96 ( 1 H， d， J - 8. 5Hz ) ， 8. 02 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 10 (1H， d, J = 2. 2 Hz) , 8. 33 (1H, s) , 8. 43 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 8. 52 (1H, d, J = 7. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 554 (M + H) +.
[実施例 220] 7—クロ口 _N— ( (1 S， 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチル ァミノ） 力ルポニル] -2 - { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキ シル） シンノリン—3—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000867_0001
実施例 219と同様の方法で、 参考例 299で得た化合物を塩酸エタノール溶 液で処理した後、 参考例 10で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 : 1. 50— 1. 65 ( 1 H, m) , 1. 70— 1. 90 (3H, m) , 2. 05— 2. 15 (lH， m) , 2. 1 5— 2. 30 (1 H, m) ， 2. 81 (3H, s) , 2. 85 - 3. 05 (8 H， m) , 3. 15 -3. 25 (2H, m) , 3. 40— 3. 80 ( 1 H, m) , 4. 25 -4. 8 0 (4H, m) , 8. 02 (1H, cl d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 8. 38 (1H， d, J = 8. 8 Hz) , 8. 66 (1H, s) ， 8. 91 ( 1 H, s) , 8. 9.6 (1H， d, J = 7. 3Hz) , 9. 53 ( 1 H, b r) .
MS (FAB) m/z : 556 (M + H) +. [実施例 22 1] N— { ( 1 , 2 S, 5 S) 一 2— { [ (5—クロ口べンズィ ミダゾ一ル一 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4— c]' ピリジン _2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000868_0001
実施例 2 1 9と同様の方法で、 参考例 300で得た化合物を塩酸エタノール溶 液で処理した後、 参考例 1 0で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-cl6) (5 : 1. 45— 1. 60 (1 H, m) ， 1. 60 - 1. 83 (3H, m) , 2. 00 - 2. 20 (2H， m) ， 2. 7 8 (3 H, s) , 2. 92 (6H, s ) ， 3. 00— 3. 30 (3H, m) , 3. 47 (2 H, b r. s ) , 4. 10 -4. 7 5 (4H, m) ， 7. 30 ( 1 H， cl, J = 8. 8Hz) , 7. 6 2 (1H, d, J = 1 2. 5Hz) , 7. 63 (1H， s ) , 8. 7 5— 8. 8 7 (1H, m) , 9. 09 (1H， cl d, J = 1 2. 5， 8. 8Hz) , 1 1. 20 - 1 1. 40 ( 1 H, m) .
MS (FAB) m/z ： 546 (M + H) +.
[実施例 222] N- ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) カル ポニル] 一 2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） シクロへキシル） 一 7—フ ルォロイソキノリン— 3—カルボキサミド
Figure imgf000869_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 253で得た化合物と参考例 304で得た化 合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-dB) δ ： 1. 50 - 1. 60 (lH， m) , 1. 70 - 1. 85 (3H, m) , 1. 95— 2. 05 ( 1 H, m) , 2. 10— 2. 2 0 (1Η, m) ， 2. 80 ( 3 H, s) ， 2. 90 - 3. 90 ( 5 H, m) , 2. 93 (3H， s ) , 2. 96 (3H, s) , 4. 10-4. 75 (4H， m) ， 7. 75 - 7. 85 (1 H, m) ， 8. 00 - 8. 05 ( 1 H, m) , 8. 30 -8. 35 (1H， m) ， 8. 61 (1H， s) , 8. 93 (2H, d, J = 7. 3Hz) , 9. 31 (1 H， s) .
MS (FAB) m/z : 539 (M + H) +.
[実施例 223] N- { (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [ (7_クロロー 2H— クロメンー 3—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポ ニル] シクロへキシル } 一 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5， 4-c] ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000870_0001
参考例 252で得た化合物 （220mg) をメタノール （10m l) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （180mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4時間攪拌 した。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧下で濃縮した。 残さを N， N—ジメチル ホルムアミド （30ml) に溶解し、 参考例 306で得た化合物 （108mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （78mg) 、 1一 （3—ジメチル ァミノプロピル） — 3 _ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （196mg) を加え室 温で一晩攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残さに塩化メチレンと飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液を加えて分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化 メチレン：メタノール = 100 : 3) により精製し、 淡黄色泡状物質を得た。 こ の泡状物質を塩化メチレン （2m l ) に溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （3 63 ^ 1) を加えた。 溶液を減圧下で濃縮した後、 残さにジェチルェ一テルを加 え、 析出した沈殿物をろ取し、 標題化合物 （175mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-cl6) (5 : 1. 40— 1. 52 (1H, m) ， 1. 55 - 1. 96 (5H, m) , 2. 78 (3Η, s) , 2. 90 (3H, s ) , 2. 98 (3H, s) ， 3. 01 -3. 12 (lH， m) ， 3. 13-3. 28 (2 H， m) , 3. 40 - 3. 85 (2H, m) ， 3. 92— 4. 00 ( 1 H, m) , 4. 35 -4. 80 (3H， m) , 4. 84 (1 H, d, J = 14. 5Hz) , 4. 89 (1H, cl， J = 14. 5Hz) , 6. 92 ( 1 H, s) ， 6. 98 ( 1 H, d cl, J = 8. 1, 1. 7Hz) , 7. 08 (1H, s) , 7. 17 (1 H, cl, J = 8. 3Hz) , 8. 12 (1 H, d， J = 8. 1Hz) , 8. 34
(1 H, cl, J. = 8. 1 Hz) .
MS (FAB) m/z : 558 (M + H) +.
[実施例 224] N- { (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [ (E) _3— （4—ク ロロフエニル） 一 2—プロぺノィル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ) カル ポニル] シク口へキシル } — 5—メチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4— c] ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000871_0001
実施例 219と同様の方法で、 参考例 307で得た化合物を塩酸エタノール溶 液で処理した後、 参考例 10で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-clfi) δ ： 1. 35— 1. 55 ( 1 Η, m) ， 1. 55 - 1. 90 (4H, m) ， 2. 79 (3H, s) , 2. 92 (3 H, s ) , 2. 99 (3Η, s) , 3. 05— 3. 30 (3H， m) , 3. 40 - 3. 55 (1 H, m) , 3. 60 - 3. 75 ( 1 H, m) , 3. 93— 4. 03 (2H, m) , 4. 35 -4. 50 (1 H, m) ， 4. 50 -4. 60 (1H, m) ， 4. 60 —4. 7 5 (1H， m) , 6. 65 (1H, d, J = 1 5. 7 Hz) , 7. 35 (1 H, cl, J = 15. 7 Hz) , 7. 44 (1 H, cl, J = 8. 6 Hz) , 7. 55 (1H, d， J = 8. 6 Hz) , 8'· 03 ( 1 H, d , J = 8. 1 Hz) , 8. 34 (1H， b r . s) ， 1 1. 25 - 1 1. 70 (1 H, b r) .
MS (ES I) m/z : 530 (M + H) .
[実施例 22 5'] 6—クロロー N— ( (I S, 2 R, 4 S) —4一 [ (ジメチル ァミノ） 力ルポニル] _ 2_ { [ (5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキ シル） 一 4一ォキソ一 1, 4ージヒドロキノリン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000872_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 2 53で得た化合物と参考例 30 9で得た化 合物から標題化合物を得た。
Ή- -NMR (DMSO - d6) δ 1. 43 - 1. 60 ( 1 H, m) , 1. 65
- 2 . 1 0 (3Η, m) , 2. 79 ( 3H, s) ， 2. 92 (3H, s) , 2.
99 (3H, s) , 3. 0 5- 3. 2 0 (2 H, m) , 3. 20 - 3. 8 0 (5
H, m) ， 4. 08— 4. 20 (1 H ， m) , 4. 35 -4. 5 0 (1 H, m)
4. 60 -4. 70 ( 1 H, m) , 4 . 7 0 ( 1 H, d, J = 1 5. 6Hz) ，
6. 77 (1 H, b r. s) , 7. 7 3 (1 H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 9
4 ( 1H, cl， J = 8. 9 H z ) \ 7 . 97 (1 H, d, 1 = 2. 2Hz) , 8
54 (1 H, b r . s) , 8. 80 ― 9. 0 0 (1 H， m) , 1 1. 1 8 - 1 1
42 (1 H, b r) , 1 1. 70- 1 2. 5 0 (1 H, b r) . MS (ES I) m/z : 571 (M + H) +.
[実施例 226] 2 - [ ( { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [ (5—クロ口イン ドール一 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） - 5 - [ (ジメチルァミノ) 力ルポ二 ル] シクロへキシル } ァミノ） カルボニル] 一 4， 6—ジヒドロー 5H—ピロ口
[3, 4— d] チアゾ一ルー 5—力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000873_0001
1) 参考例 310で得た化合物 （1. 46 g) を塩化メチレン （10m l) に溶 解し、 室温で塩酸エタノール溶液 （10m l) を加えて 1時間撹拌した。 反応終 了後、 溶媒を留去しエタノールを加えて濃縮し、 残さにジイソプロピルエーテル を加えて固化して濾取し、 N— { (1 S, 2R, 4 S) —2—アミノー 4— [ ( ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } _ 5—クロ口インドール一 2— 力ルポキサミド 塩酸塩を得た。
2) これを室温で N, N—ジメチルホルムアミド (5m l) に溶解し、 参考例 4 06で得た化合物 （ 1. 3 1 g ) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物
(64 Omg) および 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボ ジイミ ド 塩酸塩 （1. 36 g) を加え、 3日間室温で撹拌した。 反応液を濃縮 し、 塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。 有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一 （メタノール：塩化メチレン = 1 : 19) を用いて精製 し、 標題化合物 （1. 22 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 53 (9H, s) ， 1. 70 - 2. 40 (6 H， m) , 2. 80— 3. 20 (7H, m) ， 4. 1 5— 4. 25 (lH， m) ， 4. 55 -4. 80 (5H， m) , 6. 83 ( 1 H, d， J = 1. 5Hz) ， 7. 20 (1H, del, J =8. 8, 2. 0Hz) , .7. 33 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 40 - 7. 50 (1 H, m) ， 7. 61 ( 1 H, b r . s) ， 7. 72 - 7. 80 (lH， m) , 9. 41 (1H， b r . s) .
MS (ES I) m/z : 615 (M + H) +.
[実施例 227] 5—クロロー N— { (1 S， 2 R, 4 S) _2— [ [ (5, 6 —ジヒドロ— 4H—ピロ口 [3, 4-d] チアゾ一ルー 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ] —4— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } インド一ル 一 2—力ルポキサミド 塩
酸塩
Figure imgf000874_0001
実施例 226で得た化合物 （1. 22 g) を塩化メチレン （5ml) に溶解し、 室温で塩酸エタノール溶液 （10m l) を加えて 1時間撹拌した。 反応液を濃縮 後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化メチレンを加えて分液し， 有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （メタノール：塩化メチレン =1 ： 9) で精製し、 標題化合物の 遊離塩基 （6 36mg) を無色ガラス状固体として得た。 この遊離塩基 （200 mg) を 1規定塩酸エタノール溶液 （1m l) に溶解し、 濃縮後酢酸 ェチル エステルを加えて固化し、 得られた無色粉末を濾取、 乾燥して標題化合物 （1 95mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 45— 1. 6 0 ( 1 H, m) ., 1. 7 0 一 1. 90 (3H, m) , 1. 90— 2. 0 5 (2H， m) ， 2. 80 . (3H, s.) , 2. 98 (3Η， s ) , 2. 98— 3. 1 5 ( 1 Η， m) ， 4. 0 5— 4· 20 ( 1 Η, m) , 4. 44 (2Η, b r . s) , 4. 58 (3Η, b r. s ) , 7. 05 ( 1 H, d， J = 1. 5Hz) , 7. 1 6 (1H， d cl, J = 8. 7， 1. 8Hz) ， 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 68 (1 H, cl , J = 1. 8Hz) ， 8. 3 8 (1H, cl, J = 7. 8Hz) , 8. 42 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 1 0. 45 - 1 0. 65 (2H, b r) , 1 1. 78 ( 1H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 5 1 5 (M + H) +.
[実施例 228] 5—クロロー N— ( (I S, 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチル ァミノ） 力ルポニル] — 2— { [ (5—メチルー 5, 6—ジヒドロー 4H—ピロ 口 [3， 4_d] チアゾールー 2 fル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル ) インドールー 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000875_0001
実施例 18と同様の方法で、 実施例 227で得た化合物とホルマリンから標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 45 - 1. 60 (1 H, m) , 1. 65 — 1. 90 (3 H, m) , 1. 90 - 2. 05 (2Η, m) ， 2. 80 (3H, s) , 2. 98 (3H， s) , 2. 98— 3. 06 (1 H, m) , 3. 06 (3 H, s) ， 4. 05 -4. 20 (lH， m) , 4. 30 - 5. 00 (5 H, b r . s) ， 7. 04 (1H, d, J = 1. 7Hz) , 7. 17 (1H, d d， J = 8. 8， 2. 1Hz) ， 7. 41 (1H， d， J = 8. 8Hz) ， 7. 68 ( 1 H, d， J = 2. 1 Hz) , 8. 36 ( 1 H, d, J =7. 8Hz) , 8. 42 ( 1 H, d， J = 8. 1Hz) , 1 1. 78 ( 1 H, b r. s) , 12. 14 (1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z ： 529 (M + H) +.
[実施例 229] 2- { [ ( (1 R， 2 S, 5 S) — 5_ [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] -2- { [ (5—フルォロインドールー 2—ィル) 力ルポニル] ァ ミノ } シクロへキシル） ァミノ] 力ルポ二ル} —4, 6—ジヒドロー 5H—ピロ 口 [3, 4-cl] チアゾールー 5—力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000876_0001
実施例 226と同様の方法により、 参考例 31 1で得た化合物と参考例 406 で得た化合物から標題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ : 1. 53 (9H, s) , 1. 60 - 2. 40 (6 H, m) , 2. 80— 3. 20 (7 H, m) , 4. 1 5 -4. 25 (1H, m) , 4. 55 -4. 80 (5H, m) , 6. 84 - 6. 87 (1 H, m) ， 7. 0 1
(1 H, cl t , J = 2. 4， 9. 1Hz) , 7. 25— 7. 30 (1 H, m) ， 7. 34 (1H, cl cl, J = 9. 1, 4. 3Hz) , 7. 42 - 7. 49 ( 1 H, m) , 7. 70 - 7. 80 (1 H, m) ， 9. 37— 9. 45 (1 H, m) .
MS (ES I) m/z : 599 (M + H) +.
[実施例 230] N- { (I S, 2R, 4 S) _2— [ [ (5， 6—ジヒドロ— 4H—ピロ口 [3, 4— cl] チアゾ一ル— 2—^ Γル） 力ルポニル] ァミノ] 一 4 一 [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5 _フルォロインド一 ル— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000877_0001
実施例 227と同様の方法で、 実施例 229で得た化合物から標題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMS 0 — dB) δ ： 1. 45 - 1. 60 (1 H, m) , 1. 6 5 一 1. 90 (3H, m) , 1. 90-2. 10 (2Η, m) , 2. 80 (3H, s) ， 2. 97 (3H, s) , 2. 98-3. 15 (1 H, m) , 4. 05 -4. 20 (.1 H, m) ， 4. 35 - 4. 50 (2H, m) , 4. 58 (3H, b r . s) , 6. 97— 7, 10 (2H, m) ， 7. 34 (1 H, d， 1 = 7. 8Hz) ， 8. 41 (1H， cl, J = 8. 1Hz) , 10. 53 (2H, b r . s) , 1 1. 68 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 499 (M + H) +.
[実施例 23 1] N- ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] — 2— { [ (5—メチル— 5, 6—ジヒドロ— 4H—ピロ口 [3， 4— cl] チアゾールー 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） シクロへキシル） 一 5—フル ォロインド一ルー 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000878_0001
実施例 18と同様の方法で、 実施例 230で得た化合物とホルマリンから標題 化合物を得た。
'H -匪 R (DMS〇一 d6) δ : 1. 45— 1. 60 (1 H, m) , 1. 6 5 - 1. 90 (3Η, m) , 1. 90 - 2. 1 0 (2H, m) , 2. 80 (3H， s) , 2. 90 - 3. 20 (7H, m) ， 4. 0 5— 4. 20 (1 H, m) , 4. 30— 5. 00 ( 5 H, b r . s) ， 6. 95— 7. 10 (2H, m) , 7. 3 5— 7. 50 (2H, m) , 8. 3 3 (1H, cl, J = 7. 6Hz) , 8. 41 (1 H, d, J = 8. 1Hz) , 1 1. 67 (1H， b r. s) ， 1 2. 3 7 ( 1H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 513 (M + H) +.
[実施例 232] N- { (1 R, 2 S, 5 S) — 2_ [ (6—クロ口— 2—ナフ ァミノ] — 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 5—メチル一 5, 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3, 4— d] チアゾ一ルー 2 カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000879_0001
実施例 226と同様の方法により、 参考例 294で得た化合物と参考例 293 で得た化合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 48— 1. 56 (lH， m) ， 1. 71 一 1. 84 (3H， m) , 1. 95— 2. 04 (2Η， m) ， 2. 81 (3Η, s) , 3. 00 (3Η， s) , 3. 02 (3Η， s) ， 3. 06— 3. 15 (2 Η， m) , 4. 13-4. 14 (1 Η, m) ， 4. 52 -4: 63 (4Η, m) , 7. 60 ( 1 Η, cl, J = 8. 5Hz) , 7. 87 (1Η， cl， J = 8. 8Hz ) , 7. 96 ( 1 Η, cl, J = 8. 5Ηζ) ， 8. 01 ( 1 Η, cl , J = 8. 8 Hz) , 8. 10 (1Η， s) ， 8. 32 ( 1 Η,
s) , 8. 45 (1 Η, d, J = 8. 1Hz) , 8. 51 ( 1 Η, d, ] = 7. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 540 (M + H) +.
[実施例 233] 7—クロ口一 N— ( (I S, 2 R, 4 S) 一 4_ [ (ジメチル ァミノ〉 カルボニル] —2— { [ (5—メチル—5, 6—ジヒドロー 4H—ピロ 口 [3， 4-d] チアゾール— 2—^ rル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル ) シンノリンー 3—カルボキサミド 塩酸塩および 7—クロ口— N— ( (1 S, 2R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] 一 2— { [ (5—メチル — 5H—ピロ口 [3, 4-d] チアゾ一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シ クロへキシル） シンノリン— 3—カルボキサミド
Figure imgf000880_0001
参考例 29 9で得た化合物 （330mg) のジォキサン （3. Om l ) 一塩化 メチレン （3. 0m l ) 混合懸濁液に、 4規定塩酸ジォキサン溶液 （3. 0m l ) を加え室温で 30分間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 得られた白色粉末を N, N—ジメチルホルムアミド （5. 0m l ) に溶解し、 参考例 293で得た化 合物 （1 72mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （1 30mg ) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 (1 92mg) を加え、 室温で 1 5時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さ に塩化メチレン、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。 有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 20 ： 1) で精 製した。 得られた高極性の主生成物のエタノール （4. 0m l ) に溶液に、 1規 定塩酸エタノール溶液 （0. 35m l ) を加え、 溶媒を減圧下で留去した。 残さ にエタノールおよびジェチルエーテルを加え、 生じた沈殿をろ取し、 7—クロ口 -N- ( (1 S, 2 R， 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] — 2— { [ (5—メチル— 5, 6—ジヒドロ— 4 H—ピロ口 [3， 4-cl] チアゾール 一 2_ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） シンノリン _ 3—力ルポキ サミド 塩酸塩 （1 84mg) を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 5 0 - 1. 6 5 (l H， m) , 1. 7 0— 1. 90 (3H, m) , 2. 03— 2. 12 (lH,m) , 2. 1 5 - 2. 3 0 (1Η， m) , 2. 8 1 (3Η， s ) , 2. 90— 3. 0 5 (1Η, m) ， 2. 96 (3Η， s) ， 3. 07 (3Η， s) , 4. 28 -4. 37 ( 1 Η, m) , 4 40 -4. 9 5 (5Η, b r) ， 8. 02 ( 1 Η, d, J = 8. 8Hz) , 8. 38 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 66 ( 1 H, s) ， 8. 9 1 .(1 H， s) , 8. 97 (1H, d， J = 7. 1 Hz) , 9. 43 - 9. 57 ( 1 H, b r) , 1 1. 7 5 - 1 1. 95 (0. 5 H, b r) ， 1 2. 3 5- 1 2. 55 (0. 5H, b r) .
MS (FAB) mZz : 542 (M + H) +.
また、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製において低極性の副生成物と して、 7—クロ口— N— ( ( 1 S, 2 R, 4 S) - 4 - [ (ジメチルァミノ） 力 ルポニル] — 2— { [ (5—メチルー 5 H—ピロ口 [3, 4-cl] チアゾ一ル— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） シンノリン _ 3—カルポキサ ミド （98mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 90— 2. 25 (6 H， m) , 2. 8 5 - 3. 00 ( 1 H, m) , 2. 95 (3Η, s) ， 3. 0 5 (3H, s) , 3. 9 1 ( 3H， s) , 4. 43 -4. 54 (1H, m) , 4. 86— 4. 95 ( 1 H, m ) , 6. 70 (1 H， d, J = 1. 5Hz) , 7. 1 9 (1H, d， J = 1. 5 Hz) , 7. 59 (1H, cl, J = 8. 8Hz) , 7. 7 6 (1H， d, J = 8. 8 Hz) , 7. 95 (1H， cl, J =8. 8Hz) ， 8. 53 ( 1 H, s) ， 8. 64 (1H, cl, J = 8. 0Hz) , 8. 73 (1H, s) .
MS (FAB) m/z ： 540 (M + H) +. [実施例 234] 7—クロロー N— ( (1 S, 2 R, 4 S) —4一 [ (ジメチル ァミノ） カルボニル] - 2 - { [ (5—メチルー 5， 6—ジヒドロ一 4H—ピロ 口 [3， 4-cl] チアゾール— 2—ィル) カルボニル] アミノ} シクロへキシル ) イソキノリン— 3—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000882_0001
参考例 146で得た化合物 （500mg) を塩酸エタノール溶液 （5ml) に 溶かし、 室温で 30分間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残さを N, N—ジメ チルホルムアミド （7ml) に溶解し、 参考例 293で得た化合物 （299mg ) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （7 lmg) 、 1一 （3—ジメ チルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （403mg) を加 え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残さに飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液と塩化メチレンを加えて分液した後、 水層から塩化メチレンで抽出した。 有機層を合わせ、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン： メタノール = 93 : 7 ) により精製し、 標題化合物の遊離塩基 （260mg) を淡黄色固体として得た。 これを塩化メチレンに溶かし、 1規定塩酸エタノール溶液 （961 1 ) を加え、 溶媒を減圧下に留去した。 '残さに少量のメタノールを加え、 ジェチルエーテルを 滴下し、 生じた沈殿をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 標題化合物 （260 mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 47— 1. 56 ( 1 Η, m) , 1. 7 1 - 1. 75 (3.Η, m) ， 1. 95— 1. 99 (lH， m) , 2. 12- 2. 1 5 (1 H, m) , 2. 78 (3H, s) , 2. 95 (3H, s) , 2. 98 ( 1 H， b r. s) ， 3. 05 (3H, s) ， 4. 19-4. 22 (lH， m) , 4. 44-4. 52 (3H, m) , 4. 74-4. 88 (2H, m) ， 7. 87 ( 1 H， d el, J = 8. 8, 1. 7Hz) , 8. 24 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 36 (1H, cl, J = 1. 7Hz) , 8. 58 ( 1 H, s) , 8. 90— 8. 92 (2H, m) , 9. 30 (1H， s) ， 12. 65— 1.2. 75 ( 1 H, m ) .
MS (FAB) m/z : 541 (M + H) +·
[実施例 235] 2 - [ ( { (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [ (5—クロ口イン ドール一 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポ二 ル] シクロへキシル } ァミノ） カルボニル] -6, 6 _ジメチルー 6, 7ージヒ ドロチアゾロ [4, 5— c] ピリジン _ 5 (4H) —力ルボン酸 t e r t—ブ チル エステル
Figure imgf000883_0001
アルゴン雰囲気下、 参考例 316で得た化合物 （95. 4mg) をジェチルェ —テル （lml) に溶解し、 - 78°Cで t e r t—ブチルリチウム （1. 60規 3 定ペンタン溶液、 244/x l) を滴下した。 一 78°Cで 1時間撹拌した後、 炭酸 ガスを 10分間吹き込んだ。 室温まで昇温し、 反応液を減圧下で濃縮した後、 残 さを N， N—ジメチルホルムアミド （5m i) に溶解し、 参考例 432で得た化 合物 （178mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （48. Om g) および 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド 塩酸塩 （136mg) を順次加えて室温で終夜撹拌した。 反応液を濃縮し、 塩化 メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え分液した。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （メタノール：塩化メチレン =1 ： 19) で精製し、 標題化合物
(14 Omg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 50 (9H, s) ， 1. 52 (3H, s) ， 1. 54 (3 H, s) , 1. 70-2. 10 (4H, m) , 2. 1 5— 2. 45
(2H, m) , 2. 80 - 3. 20 (9Η, m) , 4. 10-4. 25 (1H， b r) ， 4. 60 -4. 75 (3H, m) , 6. 85 (1H， b r . s ) , 7. 21 (1H， d d， J = 8. 8, 1. 8Hz) , 7. 34 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 48 (1H， cl, J = 7. 3Hz) , 7. 61-7. 63 (1H， m) , 7. 89 (1H， b r . s) ， 9. 27 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 657 (M + H) +.
[実施例 236] N- { (1R, 2 S, 5 S) — 2— { [ (5—クロ口インドー ルー 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 6, 6—ジメチル _4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ
[4, 5-c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩 16783
Figure imgf000885_0001
実施例 227と同様の方法により、 実施例 235で得た化合物から標題化合物 を得た。 'Η— NMR (DMSO— d6) (5 : 1. 40 (6 H, s) , 1. 45 - 1. 60 (1 H, m) ， 1. 70 - 2. 05 (5H， m) , 2. 81 (3 H, s ) , 2. 95-3. 15 (6H, m) ， 4. 05— 4. 20 (1H, b r ) , 4. 25— 4. 45 (2H, m) , 4. 55— 4. 65 (lH， m) , 7. 06 (1 H, d， J = 1. 7Hz) ， 7. 17 (1H， d cl , J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 42 (1H， d， J = 8. 8Hz) ， 7. 68 (1H, d， J = 2. 0Hz ) , 8. 34 -8. 39 (2H， m) , 9. 77 (1H， b r . s) , 9. 84
(1H, b r . s) , 1 1. 79 ( 1 H, b r. s) .
MS (ES I) mZz : 557 (M + H) +.
[実施例 237] 2— [ ( { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ (5—クロ口イン ドール一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ） カルボ二 ル] シクロへキシル } ァミノ） カルボニル] 一 5, 7—ジヒドロ一 6H—ピロ口
[3, 4— d] ピリミジン— 6—力ルボン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000886_0001
参考例 50で得た化合物 （1. 27 g) をテトラヒドロフラン （48m l ) に 溶解し、 水酸化リチウム （117mg) 、 水 （6. Om l) を加え室温で 4. 5 時間攪拌した。 反応液を減圧下で乾固し、 粗製のカルボン酸 リチウム塩 （1. 24 g) を得た後、 実施例 226の 2) と同様の方法で、 参考例 432で得た化 合物とを縮合して標題化合物を得た。
Ή-NMR (CD C 13) (5 : 1. 50— 1. 70 (l.H， m) , 1. 54 (9 H， s) , 1. 80-2. 10 (3H, m) , 2. 25 - 2. 50 (2H， m) , 2. 85 - 2. 95 (1 H, m) ， 2. 99 (3 H, s) ， 3. 14 (3H, s ) , 4. 1 5 -4. 25 (1H, m) ， 4. 65 -4. 75 (1H, m) , 4. 80 -4. 90 (4H， m) , 6. 97 (1H, s) , 7. 15— 7. 25 (1 H, m) , 7. 30 - 7. 40 (1 H， m) , 7. 60 - 7. 65 (1 H, m) , 8. 1 5 -8. 25 (1H, m) ， 8. 40— 8. 45 (1H, m) , 8. 75 一 8. 85 (1H, m) , 9. 40-9. 45 ( 1 H, m) .
MS (E S I) m/z : 611 (M + H) +.
[実施例 238] N— { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ .(5—クロ口インド一 ル—2—ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 6—メチル一6, 7—ジヒドロー 5 H—ピロ口 [3, 4-cl ] ピリミジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000887_0001
実施例 237で得た化合物 （367mg) を塩化メチレン （10m l ) に溶解 し、 トリフルォロ酢酸 （10m l) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減 圧下で乾固して得た粗生成物とホルマリンから、 実施例 18に記載された方法と 同様にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0 - cl 6) δ ： 1. 50— 1. 60 ( 1 Η, m) ， 1. 6 5-2. 10 (5H, m) , 2. 81 (3H， s) ， 2. 90 - 3. 00 ( 1 H, m) , 2. 96 (3H， s ) , 3. 05 (3H, s) , 4. 10 -4. 20 (1 H， m) , 4. 55 -4. 65 (1H， m) ， 4. 65— 4. 90 (4H, b r ) , 7. 06 ( 1 H, s) , 7. 15 (1 H, d cl , J = 8. 7， 2. 1Hz) , 7. 41 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 66 (1H, d, J = 1. 7Hz ) , 8. 35 - 8. 45 (1 H, m) ， 8. 57 ( 1 H, cl, J = 8. 1Hz) , 9. 00 ( 1 H, s) ， 1 1. 80 (1H, s) , 1 1. 90— 12. 20 (1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 524 (M + H) +.
[実施例 239] 7—クロ口— N— （ （I S, 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチル ァミノ） カルボエル] — 2— { [ (6—メチル _ 6， 7—ジヒドロチアゾロ [4， 5-cl] ピリミジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） イソキ ノリン— 3—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000888_0001
実施例 49と同様の方法で、 参考例 146で得た化合物を塩酸エタノール溶液 で処理した後、 参考例 322で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 50— 1. 60 (lH， m) , 1. 70 - 1. 90 (3H， m) , 1. 90-2. 15 (2H, m) ， 2. 81 (3H， s) , 2. 95 (3H, s) , 2. 90 - 3. 05 (1 H， m) ， 3. 26 (3 H， s) , 4. 20-4. 55 (2H, m) ， 5. 00 (2H, s) ， 7. 91 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 27 (1H, cl, J = 8. 8Hz) , 8. 37 (1H， s) ， 8. 54 (1H, s) ， 8. 62 (1H, s) , 8. 79 ( 1H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 94 ( 1 H, cl , J = 8. 1Hz) , 9. 3 2 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 554 (M + H) +·
[実施例 240] 7—クロロー N— ( (I S, 2 R, 4 S) —4一 { [ェチル （ メチル） ァミノ] カルボ二ル} 一 2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6， 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン— 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} シ クロへキシル） イソキノリン一 3—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000889_0001
実施例 2と同様の方法により、 参考例 32 5で得た化合物と参考例 10で得た 化合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— dfi) δ ： 0. 98, 1. 04 (3Η, e a c h t , 1 = 7. 1Hz) , 1. 52 - 1. 60 (lH， m) , 1. 74- 1. 77 (3 Η, m) ， 1. 96 - 2. 05 (1 Η, m) , 2. 1 5 - 2. 1 8 ( 1 H, m) , 2. 77 - 2. 93 (8H, m) ， 3. 1 7— 3. 32 (3H， m) ， 3. 49 (1 H, b r . s) , 4. 22 (1H, b r. s) , 4. 41 -4. 45 ( 1 H, m) ， 4. 5 1 (1H, b r. s ) ， 4. 69 -4. 72 (1H, m) , 7. 8 9 (1H， d, J = 8. 7Hz) , 8. 26 ( 1 H, cl , J = 8. 7Hz) , 8. 37 ( 1 H， s ) , 8. 60 (1 H, s ) ， 8. 9 1 - 8. 98 ( 2 H， m) ， 9. 32 (1H， cl, J = 6. 6Hz) , 1 1. 3 9, 1 1. 53 (1 H, e a c h m) .
MS (FAB) m/z : 569 (M + H)
[実施例 24 1] N— { ( 1 R*， 2 S*， 5 S*) — 2 _ { [ (5—クロ口インド 一ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - [2 - (ジメチルァミノ） 一 2— ォキソェチル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テ卜ラヒドロ チアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000890_0001
実施例 2と同様の方法により、 参考例 336で得た化合物と参考例 1 0で得た 化合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 1 3— 1. 22 ( 1 H, m) , 1. 40 — 1. 46 (lH， m) , 1. 68— 1. 99 (5H, m) , 2. 1 8— 2. 2 9 (2H, m) , 2. 80 (3H, s) ， 2. 92 (3H, s) , 2. 96 (3 H, s ) ， 3. 22 (2H, b r . s) , 3. 49 (1H， b r . s ) , 3. 7 0 (1H, b r. s) , 4. 09— 4. 1 6 (1H, m) ， 4. 42 - .4. 46 (2 H, m) ， 4. 67 ( 1 H, b r. s) , 7. 03 ( 1 H， s ) , 7. 1 6 (1 H, d d, J = 8. 5, 1. 5Hz) ， 7. 42 (1 H, cl， J = 8. 5H z) , 7. 67 ( 1 H, s) ， 8. 0 1 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 4 0 (1H， d, 1 = 7. 8Hz) ， 1 1. 35— 1 1. 58 (1 H, m) , 1 1. 76 (1H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 5 57 (M + H) +.
[実施例 242] N- { ( 1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [ (5—クロ口インド一 ル— 2_ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - [ (メチルスルホニル) メチル] シ クロへキシル } — 5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 一 c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000891_0001
実施例 2 1 9と同様の方法で参考例 340で得た化合物を塩酸エタノール溶液 で処理した後、 参考例 10で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 3 5— 1. 40 (1 H, m) , 1. 5 5 一 1. 62 (1H, m) , 1. 70 - 1. 76 ( 1 H, m) , 1. 88- 1. 9 4 (1H， m) , 2. 03 - 2. 07 (1 H, m) , 2. 1 3- 2. 1 7 (1H， m) , 2. 30 - 2. 33 (1 H, m) , 2. 43 - 3. 48 (10 H, m) , 3. 60 - 3. 73 (2H, m) ， 4. 1 1 -4. 1 6 (1H, m) ， 4. 40 -4. 42 (2H， m) , 4. 68 -4. 7 3 ( 1 H, m) , 7. 0 5 ( 1 H, s) ， 7. 16 (1 H, d cl, J = 2. 0, 8. 8Hz) , 7. 41 ( 1 H, cl , J = 8. 8Hz) , 7. 68 ( 1 H, s) ， 8. 26 ( 1 H, d, J = 7. 8H z) ， 8. 39 (1 H, cl, J = 7. 8Hz) , 1 1. 78 (1H, b r . s) . MS (ES I) m z : 564 (M + H) +.
[実施例 243] N— { (1 R， 2 S, 5 S) 一 2— { [ (2—クロロー 6H— チエノ [2, 3 -b] ピロ一ルー 5—ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - [ (ジ メチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7— テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン— 2—カルポキサミド 、ノ N,
Figure imgf000892_0001
実施例 223と同様の方法で、 参考例 252で得た化合物を接触還元した後、 参考例 345で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 56— 1. 66 (lH， m) , 1. 76- 1, 93 (2H, m) ， 2. 02 - 2. 06 ( 1 H, m) , 2. 19-2. 26 (1 H， m) , 2. 30- 2. 34 ( 1 H, m) , 2. 52 (3 H, s) ， 2. 79 -2. 88 (3 H, m) , 2. 91— 2. 94 (2H， m) , 2. 96 (3H, s) ， 3. 09 (3H, s) ， 3. 69 - 3. 77 (2H， m) , 4. 1 3-4. 19 (1H, m) ， 4. 58-4. 6 1 (1 H, m) ， 6. 72 (1H, s) , 6. 84 (1 H, s) , 7. 50 (1H, cl， J = 7. 3Hz) , 7. 60 ( 1 H, d， J = 5. 8Hz) , 10. 54 ( 1 H, b r ) . MS (ES I ) m/z : 549 (M + H) +.
[実施例 244] N- { ( 1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [3— （4—クロ口フエ ニル） —2—プロピノィル] ァミノ） 一5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } — 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c ] ピリジン一 2 _ガルボキサミド 塩酸塩 ―
Figure imgf000893_0001
実施例 223と同様の方法で、 参考例 252で得た化合物を接触還元した後、 参考例 347で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 38 - 1. 50 (1 Η, m) ， 1. 58 — 1. 92 (4H, m) , 2. 78 (3H， s ) , 2. 90 (3Η, s ) , 2. 97 (3Η, s) ， 3. 01- 3. 24 (3Η, m) , 3. 26— 3. 80 (2 H， m) , 3. 90 - 3. 98 ( 1 H， m) ， 4. 30 -4. 78 (3H, m) , 7. 51 ( 1 H, cl, J = 8. 8Hz) , 7. 57 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ) , 8. 34 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 83 ( 1 H, cl, J = 7. 8 Hz) .
MS (FAB) m/z : 528 (M + H) +.
[実施例 245] 6—クロロー N— ( (I S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチル ァミノ） カルボニル] 一 2— { [ (5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキ シル） 一 4—ォキソ一 1, 4ージヒドロキナゾリン一 2—カルボキサミド 塩酸
Figure imgf000894_0001
実施例 223と同様の方法で、 参考例 252で得た化合物を接触還元した後、 参考例 349で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
Ή-NM (DMSO_d6) <5 ： 1. 45— 1. 60 ( 1 H, m) ， 1. 70 - 1. 90 (3H， m) ， 1. 90— 2. 20 (3 H， m) ， 2. 80 (3H, s) , 2. 93 (3H, s) ， 2. 97 (3H, s) ， 2. 98— 3. 80 (4 H， m) , 4. 05 -4. 20 (2H, m) , 4. 35— 4. 80 (3H， m) , 7. 63 (1H, d， J = 8. 3Hz) , 7. 90 (1H, d, 1 = 7. 3 Hz ) , 8. 75 - 9. 00 (2H, m) , 1 1. 00— 1 1. 50 ( 1 H, b r) , 12. 53 (1H, b r. s) . '
MS (ES I ) m/z : 573 (M + H) +.
[実施例 246] N— { (1 R, 2 S, 5 S) _2— { [2— (4—クロロア二 リノ） 一 2一ォキソエタンチオイル] アミノ} — 5— [ (ジメチルァミノ) カル ポニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4— c] ピリジン— 2—カルポキサミド
Figure imgf000895_0001
参考例 253で得た化合物 （1 84mg) と参考例 3 5 1で得た化合物 （1 5 Omg) とをメタノール （1m l ) —塩化メチレン （4m.I ) に溶解し、 1 50 °Cで加熱撹拌し、 溶媒を留去後 5分間加熱を継続した。 放冷後、 生成物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン： メタノール =24 ： 1) で精製 して標題化合物 （59mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 65 - 1. 90 (2 Η, m) ， 1. 90 - 2. 00 (1H, m) ， 2. 00- 2. 1 5 (2H, m) , 2. 20 - 2. 30 (1 Η, m) ， 2. 52 (3Η, s) ， 2. 75— 2. 95 ( 5 H, m) , 2. 96
(3H， s) , 3. 07 (3H, s) , 3. 68 (1H， d， J = 1 5. 2Hz ) , 3. 7 5 ( 1 H, d， J = 1 5. 7Hz) , 4. 45 -4, 60 ( 1 H, m ) , 4. 80 -4. 8 5 (1H, m) ， 7. 3 1 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 44 (1H, cl, J = 8. 6Hz) , 7. 60 (2H, d, J = 8. 8Hz ) , 9. 9 9 (1H, cl, 1 = 7. 6Hz) , 10· 1 5 (1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 563 (M + H) +.
[実施例 247] N— { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— （ { 2— [ (5—クロロピ リジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2一ォキソエタンチオイル) ァミノ） 一 5— [ ( ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4， 5， 6, 7 ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一' 2—力ルポキサミド
Figure imgf000896_0001
参考例 25 3で得た化合物 （1 84mg) と参考例 353で得た化合物 （1 5 Omg) とをメタノール （0. 3m l ) —塩化メチレン （0. 3m l ) に溶解し、 1 50°Cで加熱撹拌し、 溶媒を留去後 5分間加熱を継続した。 放冷後、 生成物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール = 24 ： 1) で精製して標題化合物 （52mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 60 - 2. 00 (3H, m) , 2. 00— 2.
20 (2H, m) ， 2. 2 5 - 2. 40 ( 1 H， m) ， 2. 53 (3H, s ) , 2. 80 - 2. 9 5 (5Η， m) , 2. 96 (3 Η, s ) , 3. 08 (3 Η, s ) , 3. 70 (1Η, d, J = 1 5. 4Hz) , 3. 7 5 ( 1 Η, d, J = 1 5. 4Hz) , 4. 45 -4, 60 (1 Η, m) , 4. 7 5 -4. 8 5 (1 Η, m) , 7. 45 ( 1 Η, cl, J = 8. 3Hz) , 7. 67 (1 Η, d el, J = 8. 8, 2. 5Hz) , 8. 1 8 ( 1 Η, d， J = 8. 8Hz) , 8. 3 1 (1 Η, d, 1 = 2. ΟΗζ) , 1 0. 06 ( 1 Η, cl, J = 6. 3Hz) , 1 0. 56 (1
Η, s) . MS (ES I) m/z : 564 (M + H) +.
[実施例 248] N- { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— ( { 2 - [ (5—クロロピ リジン一 2—ィル） ァミノ] —2—チォキソァセチル } ァミノ） 一 5— [ (ジメ チルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4, 5, 6， 7—テ トラヒドロチアゾロ [5, 4_c] ピリジン— 2—力ルポキサミド
8 9 5
Figure imgf000897_0001
参考例 3 5 5で得た化合物 （72mg) と 2—アミノー 5—クロ口ピリジン （ l O Omg) とをメタノール （0. 2m l ) —塩化メチレン （0. 2m l ) に溶 解し、 1 50°Cで加熱撹拌し、 溶媒を留去後 8分間加熱した。 放冷後、 生成物を 分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =2 3 ： 2) で精製して標題化合物 （4m g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 60 - 2. 00 (3H， m) , 2. 00 - 2. 20 (3H， m) , 2. 5 3 (3H, s) , 2. 7 5 - 3. 0 0 (5H， m) , 2. 9 5 (3H， s ) , 3. 0 5 (3H, s ) , 3. 65 - 3. 80 (2 H, m ) , 4. 0 5 -4. 1 5 (1H, m) , 4. 70— 4. 80 ( 1 H, m) , 7. 28 (1 H, d) , 7. 43 (1H, d， J = 9. 3Hz) , 7. 75 ( 1 H, d d， J = 8. 8, 2. 7Hz) ， 8. 41 (1H, d, J = 2. 7Hz) ， 9. 05 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 1 1. 56 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 564 (M + H) +.
[実施例 249] Ν'— (5—クロロー 2—チェニル) — Ν2 - ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ) カルボニル] - 2 -' { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） カルボ ニル] ァミノ） シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000898_0001
実施例 1 9 1に記載した方法と同様にして、 参考例 356で得た化合物を加水 分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより、 標題 化合物を得た。 '
Ή-NMR (DMSO-cls) 6 : 1. 40— 1. 5 5 ( 1 H, m) , 1. 60 - 1. 85 (3H, m) , 1. 90— 2. 1 5 (2Η, m) , 2. 79 (3H, s) ， 2. 90— 3. 1 5 (1 H, m) , 2. 92 (3H, s) , 2. 94 (3 H, s ) ， 3. 1 5 - 3. 30 (2H, m) , 3. 5 0 - 3. 80 (2 H, m) , 3. 95 -4. 05 (1 H， m) , 4. 35 -4. 9 0 (3H, m) , 6. 90 (1H, d, J =4. 2Hz) ， 6. 94 ( 1 H, d, J二 4. 2Hz) , 8. 72 (1H, d, J = 7. 3Hz) , 9. 1 3 (1H， b r . s) ， 1 1. 2 1 (1H, b r. s) , 12. 32 (1H, b r . s) .
MS (ES I) m z : 553 (M + H) +.
[実施例 2 50] N— { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ (4一クロロア二リノ ) 力ルポニル] アミノ} — 5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシ ル} 一 5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリ ジン一 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000899_0001
参考例 2 53で得た化合物 （1 83mg) の塩化メチレン （2 0m l ) 溶液に イソシアン酸 4—クロ口フエニル エステル （76. 8mg) を加え、 室温下 24時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （塩化メチレン：メタノール =20 : 1— 1 0 : 1) で精製し、 溶媒を留 去した。 残渣をエタノール （2m l ) 及び塩化メチレン （2m l ) に溶解し、 1 規定塩酸エタノール溶液 （0. 4m l ) を加え、 室温にて 30分攪拌した。 反応 液を減圧下濃縮し、 残渣をジェチルエーテルで固化し、 標題化合物 （1 60mg ) を得た。 ―
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 3 5 - 1. 50 (1 H, m) , 1. 6 0 一 1. 90 (5H, m) , 2. 79 (3Η, s) , 2. 92 (3 H, s) , 3. TJP2003/016783
00 (3H, s) ， 3. 10-3. 60 (4H, m) , 3. 60 - 3. 90 (2 H, m) , 4. 35 -4. 80 (3H， m) , 6. 26 ( 1 H， b r . s) , 7. 23 (2H, d， J - 9. 0Hz) , 7. 37 (2H, d, J = 9. 0Hz) , 8. 53 (1H, b r . s) , 8. 72 ( 1 H, b r . s) , 1 1. 3 5, 1 1. 67 (t o t a l 1H, e a c h s) .
MS (ES I) m/z : 519 (M + H) +.
[実施例 2 5 1] N1- ( (1 S, 2 R， 4 S) — 4— [ (ジメチルァミノ） 力 ルポニル] — 2— { [ (5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4一 c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 N 2— （5 _フルォロピリジン— 2—ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000900_0001
実施例 191に記載した方法と同様にして、 参考例 357で得た化合物を加水 分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題化 合物を得た。
'H— NMR (DMS〇—clfi) (5 : 1. 47— 1. 53 ( 1 H, m) , 1. 68 — 1. 75 (3H, m) , 1. 99— 2. 1 0 (2Η, m) , 2. 80 (3Η, s) ， 2. 80 - 3. 00 (1 Η, m) , 2. 95 (6H, s) , 3. 18— 3. 16783
21 (2H, m) ， 3. 40 - 3. 80 (2 H, m) , 3. 87— 4. 82 (4 H, m) ， 7. 82 - 7. 85 ( 1 H, m) , 8. 0 1— 8. 0 5 (1H， m) ， 8. 40 (1H, cl, J = 2. 9Hz) ， 8. 7 1 (1 H， d, 1 =7. 7Hz ) , 9. 1 3 (1 H, cl, J = 7. 3Hz) ， 10. 27 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 532 (M + H) +.
[実施例 2 52] N1— （4—クロ口フエニル） 一 N2— ( (1 S， 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] — 2— { [ (5—メチルー 5, 6—ジ ヒドロ— 4 H—ピロ口 [3, 4-d] チアゾ一ルー 2 _ィル） 力ルポニル] アミ ノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000901_0001
実施例 1 9 1と同様にして、 参考例 242で得た化合物と参考例 272で得た 化合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-clfi) δ ： 1. 47— 1. 5 1 (1H, m) ， 1. 6 9 - 1. 7 5 (3H, m) , 1. 98 - 2. 0 5 (2 Η, m) , 2. 80 (3 H, s) , 2. 9 5 (3H, s) , 2. 98 - 3. 04 ( 1 H, m) , 3. 1 0 (3 H, s.) ， 3. 40 -4. 6 1 (6H， m) , 7. 41 (2H, d, J = 8. 8 Hz) ， 7. 8 1 (2H, cl, J = 8. 8 Hz) , 8. 76 (1H, cl， 1 = 7. 6Hz) , 8. 95 (1 H, d, J = 8. 3Hz) , 10. 79 (1 H, s) . MS (FAB) m/z : 533 (M + H) +.
[実施例 253] '- [4_クロロー 2— （トリフルォロメテル） フエニル] 一 N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ） カルボニル] ー 2 一 { [ (5—メチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピ リジンー2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩 酸塩
Figure imgf000902_0001
参考例 359で得た化合物 （269mg) のクロ口ホルム溶液 （10m l) に 塩化チォニル （1m l ) を加え、 75 °Cで 30分間撹拌した。 溶媒を減圧下で留 去し乾燥した。 これに氷冷下で、 参考例 253で得た化合物 （286mg) の塩 化メチレン溶液 （7m l) 、 ピリジン （3m l) を加え、 室温まで昇温しながら 2時間攪拌した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （10m l) を加え 分液操作の後、 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下 留去した後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン：メタノール = 20 ： 1) および LH— 20カラムクロマトグラフィー （分 子ふる.い、 メタノール） に付し、 標題化合物の遊離塩基 （90mg) を淡黄色非 晶質固体として得た。 これに塩化メチレン （5m l) 、 エタノール （5m l ) 、 1規定塩酸エタノール溶液 （1ml) を加え、 減圧下で留去 '乾燥し、 標題化合 物を得た。
Ή-NMR (DMSO-cl6) δ 1. 41— 1. 55 ( 1 Η, m) , 1. 59 - 1. 80 (3H， m) ， 1. 98-2. 13 (2H， m) ， 2. 77 (3H， s) ， 2. 91 (6H， s) ， 3. 12- 3. 26 (2H, m) , 3. 30— 3. 58 (2H, m) , 3. 60 - 3. 78 (1 H, m) , 3. 94-4. 04 ( 1 H， m) , 4. 35 -4. 63 (2H, ra) , 4. 64-4. 80 (1 H, m) , 7. 73 - 7. 82 (2H, m) , 7. 85 (1 H, s) ， 8. 68— 8. 73 ( 1 H， m) , 9. 18 (1H, b r . s ) ， 10. 31 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 615 (M + H)
[実施例 254] N1 - {4一クロ口— 2— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] フエ二ル} — N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） カルボ ニル] — 2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン— 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジ アミド' 塩酸塩
Figure imgf000903_0001
実施例 19 1に記載した方法と同様にして、 参考例 362で得た化合物を加水 分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより、 標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) <5 ： 1. 42 - 1. 56 ( 1 H, m) , 1. 59 一 1. 82 (3H, m) , 1. 98 - 2. 14 (2H, m) , 2. 79 (3Η, s) , 2. 91 (3H， s) ， 2. 93 (3H, s) , .2. 95 (3H, s) , 2. 98 (3H, s) ， 3. 10— 3. 30 (4H, m) ， 3. 62 -3. 79
(1H, m) , 3. 92-4. 01 (1H, m) ， 4. 34-4. 50 (2H, m) ， 4. 66— 4. 79 ( 1 H, m) , 7. 52 (1 H, cl, J = 2. 4Hz ) , 7. 55 (1H， dd, J = 2. 4, 8. 5Hz) , 8. 05 (1H, d， J = 8. 5 H z) ， 8. 75 (1H, b r ) ， 9. 10-9. 24 ( 1 H, m) , 10. 52 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 618 (M + H) +.
[実施例 255] Ν'— [4—クロ口— 2— （ヒドロキシメチル） フエニル] 一 Ν2- ( ( 1 S, 2 R, 4 S) — 4一 [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] - 2 -
{ [ (5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリ ジン一 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸
Figure imgf000904_0001
実施例 199に記載した方法と同様にして、 参考例 270で得た化合物と 4一 クロ口一 2—ヒドロキシメチルァ二リンを縮合後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-cl6) (5 : 1. 42 - 1. 57 ( 1 H, m) , 1. 58
— 1. 81 (3 H， m) , 1. 98-2. 14 (2H, m) , 2. 79 (3H， s) ， 2. 93 (6H, s) , 3. 12-3. 58 (4H， m) ， 3. 67一 3
80 ( 1 H, m) ， 3. 94- 4. 04 (1H, m) , 4. 37 -4. 50 (1
5H, m) ， 4. 55 (2 H, s) ， 4. 67— 4. 80 ( 1 H, m) ， 5 . 7
7-5. 92 (0. 5H, m) , 7. 37 ( 1 H, cld, J = 2. 4, 8. 6H z) , 7. 42 ( 1 H, d, J =2. 4Hz) ， 7. 91 ( 1 H, d， J = 8.
6Hz) , 8. 74-8. 8 1 (1H, m) ， 9. 03-9. 19 (1 H， m)
10. 79 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 577 (M + H)
[実施例 256] N1— (4—クロロー 2—メトキシフエニル） —N2— ( ( 1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポエル] 一 2— { [ (5—メチル —4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000906_0001
実施例 19 1に記載した方法と同様にして、 参考例 364で得た化合物を加水 分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより、 標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 40— 1. 5 5 (1 H, m) , 1. 58 - 1. 7 9 (3H, m) , 1. 94- 2. 1 1 (2H, m) ， 2. 77 (3H， s ) ， 2. 92 (6 H, s ) , 3. 05— 3. 55 (4H, m) , 3. 6 5— 3. 7 5 (1H, b r) , 3. 90 (3H, s) , 3. 9 1 -4. 00 (lH， m) ， 4. 36—4. 47 (2H, b r) , 4. 6 5— 4. 77 ( 1 H， b r ) , 7. 04 (l.H, cl d, J = 8. 5, 2. 0Hz) ， 7. 20 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 06 (1H, cl, J = 8. 5Hz) ， 8. 6 5— 8. 80 (1 H， b r) ， 9. 1 0 - 9. 2 5 (1H, b r) , 9. 74 ( 1 H, s) , 1 1. 1 0— 1 1. 35 (1 H, b r) .
MS (ES I) mZz : 577 (M + H) +.
[実施例 257] N— { ( 1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [2— (4—クロロア二 リノ） 一 2— （ヒドロキシィミノ） ァセチル] アミノ} — 5— [ (ジメチルアミ' ノ） カルボニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒド 口チアゾロ [5， 4- c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000907_0001
実施例 214に記載した方法と同様にして、 参考例 366で得た化合物を塩酸 処理により脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合し、 塩酸で処理することに より、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-cl6) δ ： 1. 41— 1. 53 (1H, m) , 1. 57 一 1. 77 (3H， m) ， 1. 88 - 2. 04 (2H, m) , 2. 77 (3Η, s) , 2. 91 (6 Η, s) , 3. 00 - 3. 60 (4Η, m) ， 3. 65-3. 74 (1Η, b r) , 3. 87 - 3. 96 (1 H, m) , 4. 37— 4. 48 ( 2H, m) , 4. 66 -4. 76 ( 1 H, m) ， 6. 70 (2H, cl, J = 8. 8Hz) ， 7. 04 (1H， cl, J = 8. 8Hz) ， 7. 10 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 40 - 8. 53 (2H, m) , 8. 57— 8. 66 ( 1 H, m) ， 10. 30 - 10. 47 (1 H， b r) , 10. 66— 10. 76 ( 1 H, b r) .
MS (ES I) m/z : 562 (M + H)
[実施例 258] Ν'- (4一クロ口フエニル） — Ν2— ( (3 R, 4 S) - 1 - (2—メトキシァセチル） 一 3— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピペリ ジン— 4一ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000908_0001
実施例 214に記載した方法と同様にして、 参考例 367で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 10で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することに より標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 60— 1. 72 (1 H, m) ， 1. 99 -2. 22 (1H， m) , 2. 90 (3H, s) , 3. 03— 4. 80 ( 17 H, m) , 7. 40 (2H, cl， J = 8. 8 H z ) , 7, 83 (2H， cl, J = 8. 8Hz) , 8. 56 - 8. 73 (1 H, b r ) , 9. 14— 9. 33 ( 1 H, b r) , 10. .83 (1H， s) , 11. 20— 1 1. 55 (1 H, b r) .
MS (ES I) mZz : 549 (M + H) +.
[実施例 259] N1— （5—クロ口ピリジン一 2 _ィル） —N2— ( (3R, 4 S) - 1 - (2—メトキシァセチル） _ 3— { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7 ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミ ノ} ピぺリジン一 4—ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000909_0001
実施例 214に記載した方法と同様にして、 参考例 368で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 10で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することに より標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 60 - 1. 72 ( 1 Η, m) , 1. 98 -2. 20 .(1 H, m) , 2. 90 (3Η, s) ， 3. 00 -4. 77 ( 17 H, m) , 7. 20 - 7. 35 (0. 8H， b r ) , 7. 48 - 7. 56 (0. 2H, b r) , 7. 94- 8. 07 (1 H， b r ) , 8. 40 - 8. 70 ( 1 H， b r ) , 8. 48 - 8. 70 (1 H， b r) ， 9. 23 - 9. 45 (1 H, b r) ， 10. 21 - 10. 35 (1H， b r) , 1 1. 30 - 11. 70 (1 H, b r ) -
MS (ES I) m/z : 550 (M + H) +.
[実施例 260] Ν'- (5—ブロモピリジン一 2—ィル） 一 N2— ( (3R, 4 S) - 1 - (2—メトキシァセチル) _ 3— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7 ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—^ Γル） 力ルポニル] アミ ノ} ピペリジン一 4_ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000910_0001
実施例 2 14に記載した方法と同様にして、 参考例 36 9で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 1 0で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することに より標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 60— 1. 73 (lH， m) ， 1. 9 7 - 2. 20 (1H， m) , 2. 90 (3H， s) , 3. 03— 3. 52 (7H, m) , 3. 64— 4. 07 (5H, m) , 4. 1 0— 4. 50 (4H, m) ， 4. 6 5— 4. 78 (1 H, m) , 7. 28 - 7. 35 (0. 2H, m) ， 7. 97
(1H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 1 1 ( 1 H, del, J = 8. 8， 2. 2H z) , 8. 5 1 (1H, d, J = 2. 2Hz) , 8. 5 5 - 8. 67 ( 1 H, m ) , 9. 22 - 9. 41 (1H, m) , 1 0. 20— 1 0. 3 1 (0. 8H， m ) , 1 1. 25 - 1 1. 70 (1H， b r) .
MS (ES I) m/z : 594 (M + H) +.
[実施例 26 1] N1— （4 _クロ口フエニル） 一 N3— （ （1 S， 2 R, 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] - 2 - { [ (5—メチル _4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一2—ィル） 力ルポニル] ァ ミノ） シクロへキシル） マロンアミド 塩酸塩
Figure imgf000911_0001
実施例 5に記載した方法と同様にして、 参考例 371で得た化合物と参考例 2 53で得た化合物を縮合後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-cl6) δ ： 1. 32 - 1. 50 (1 H, m) ， 1. 55 一 1. 87 (5H, m) ， 2. 78 (3H, m) , 2. 92 (3H， s) ， 2. 98 (3H， s) , 2. 99— 3. 00 (1 H, m) ， 3. 05 - 3. 50 (5 H, m) , 3. 65 - 3. 75 (lH， m) , 3. 80— 3. 92 (1 H, m) , 4. 35 -4. 45 (1 H， m) ， 4. 45 -4. 55 ( 1 H, m) , 4. 65 一 4. 80 (1H, m) , 7. 34 (2H， cl, J = 8. 8Hz) , 7. 58 ( 2H, cl, J = 8. .8Hz) ， 8. 00-8. 10 ( 1 H, m) , 8. 30-8. 40 (1H, m) , 10. 29 ( 1 H, d， J = 12. 5Hz) ， 12. 40 ( 1 H, b r . s)
MS (FAB) mZz : 561 (M + H) +.
[実施例 262] N1— （3—クロ口フエニル） — N3— ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] ァ ミノ } シクロへキシル） マロンアミド 塩酸塩
Figure imgf000912_0001
実施例 5に記載した方法と同様にして、 参考例 373で得た化合物と参考例 2 53で得た化合物を縮合後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) <5 : 1. 32— 1. 50 (1 H， m) ， 1. 55 - 1. 90 (5H, m) , 2. 77 (3H， s) , 2. 91 (3Η, s ) ， 2. 98 (3H, s) , 2. 99— 3. 00 (lH， m) ， 3. 05 - 3. 50 (5 H, m) , 3. 65 - 3. 80 (1 H, m) , 3. 80 - 3. 90 (lH， m) 4. 35 -4. 50 (lH， m) ， 4. 50 -4. 60 ( 1 H, m) , 4. 65 -4. 80 (1H, m) ， 7. 09 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 31 ( 1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 38 ( 1 H, t, J = 8. 8Hz) ， 7. 7 9 (1H, s) , 8. 00— 8. 10 (1H, m) 8. 30 - 8. 40 (1 H, m) , 10. 28 (1H, d, J = 12. 5Hz) 11. 67 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 561 (M + H) +.
[実施例 263] Ν'- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 Ν2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- { [ェチル (メチル) ァミノ] カルボ二ル} 一 2— { [ (5 - メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン一 2— ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000913_0001
参考例 404で得た化合物 （0. 33g) のエタノール （20ml) 溶液に、 10%パラジウム炭素 （0. 3 g) を加え、 水素雰囲気下 24時間撹拌した。 セ ライトパッドを通じて不溶物を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣 （ 0. 37 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （20ml) に溶解し、 室温で参 考例 266で得た化合物 （ 0. 3 g) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水 和物 （0. 2 g) 、 および 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカ ルポジイミド ·塩酸塩 （0. 37 g) を順次加え、 室温で 18時間撹拌した。 反 '応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール （9 ： 1) から なる混合溶媒で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和食塩水で洗 浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去後、 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム ： メタノール = 95 ： 5) にて分離、 精製し、 目的とする画分を濃縮した。 得られた残渣に 1規定塩 酸ェタノール溶液を加え塩酸^：とした後、 メタノ一ルとジェチルエーテルからな る混合溶媒から再結晶し、 標題化合物 （0. 28g) を得た。
Ή-NMR (DMS 0- cl6) δ ： 0. 95 (1. 5Η, t , J = 6. 9Hz) , 1. 42 ( 1 1. 40— 1. 52 ( 1 H, m)
1. 60 - 1 . 78 (3H， m) , 1. 92 ― 2 . 1 1 (2H， m) ， 2. 74
(3H, s) ， 2. 90 (3H, s) ， 3. 1 0一 3 . 3 8 (5H, m) , 3.
40 - 3. 52 O L (1 H, m) , 3. 68— 3 - 7 0 ( 1H, m) , 3. 96 -4
0 5 ( 1 H, m) , 4. 41 (2H, s) , 4 • 7 0 (1 H, d， J = 1 5 • 9
Hz) , 8. 00— 8. 0 1 (2H, m) , 8 • 44 (1 H， s) ,. 8. 7 1 (
II
1 H, dd, J = 10. 1， 2. 2Hz) , 9 • 14 (0. 5H, d, J = 7.
D C
8Hz) , 9 . 2 2 (0. 5H, d, J = 8 • 3 H z) , 1 0. 24 (0 . 5
H， s) ， 1 0. 28 (0. 5H, s) , 1 1 48 (1H， b r . s) ， 1 1
6 1 ( 1 H， b r . s) .
MS (FAB) m/z : 562 (M + H) +.
[実施例 264] N1- (4一クロ口フエニル） 一 N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- { [ェチル (メチル) ァミノ] カルボ二ル} - 2- { [ (5—メチル—4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—ィル） カルボ ニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000914_0001
実施例 263に記載した方法と同様にして、 参考例 404で得た化合物をアミ ンへと変換後、 参考例 374で得た化合物と縮合し、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-clfi) δ ： 0. 9 7 (1. 5Η, t , 1 = 6. 9Hz) , 1. 04 (1. 5Η， t , J = 6. 9Ηζ) , 1. 40— 1. 6 0 ( 1 Η, m) , 1. 60 - 1. 80 (3Η, m) , 1. 92— 2. 1 1 (2Η, m) , 2. 74 (3Η, s) ， 2. 8.9 (3H， s) , 3. 10— 3. 32 (5H, m) , 3.
40 - 3. 52 (1H, m) , 3. 6 5 - 3. 80 (lH， m) ， 3. 90— 4.
05 ( 1 H, m) ， 4. 40 (2H, s) ， 4. 70 (1H， d, J = 1 5. 9 Hz) , 7. 39 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 82 (2 H, d， J = 8. 8Hz) ， 8. 7 5 (1H, d el, J = 1 0. 1, 2. 2Hz) , 9. 00 (0. 5H， cl, J = 7. 8Hz) , 9. 08 (0. 5H, d, J = 8. 3Hz) , 1 0. 8 1 (1H, d, J =4. 9Hz) , 1 1. 5 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 561 (M + H) +.
[実施例 265] N1— (5—ブロモピリジン— 2—ィル） — N'し ( (I S, 2 R， 4 S) 一 4一 { [ェチル （メチル） ァミノ] カルボ二ル} 一 2— { [ (5 - メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン一 2— ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000916_0001
実施例 263に記載した方法と同様にして、 参考例 404で得た化合物をアミ ンへと変換後、 参考例 37 5で得た化合物と縮合し、 塩酸で処理することにより 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) 6 ： 1. 02 (1 t , J = 6. 9 H z ) 1 - 08 (1. 5H, t , J = 6. 9Hz) , 1 一 1. 60 (1 H， m) 1. 60 - 1. 86 (3Η, m) , 2. 00 - 2 (2H， m) ，- 2. 8 1
(3Η， s) , 2. 97 (3Η, s) ， 3. 1 5 42 (6H, m) ， 3. 50 - 3. 60 (1 Η, m) , 3. 70— 3. 82 (lH， m) , 4. 48 (2 H, s) , 4. 77 (1 H, d, J = 1 5. 9Hz) , 8. 04 (1 H, d, J =8. 8Hz) , 8. 17 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z) 58 ( 1 H, s ) ， 8. 78 (1H, d el, J = 1 0. 1， 2, 2Hz) 2 1 (0. 5H, d, J = 7. 8Hz) ， 9. 2 9 (0. 5H, d, J = 8 z) , 10. 2 9 (0. 5H, s) ， 10. 3 3 (0. 5H, s) , 1 1 (0. 5H, b r . s) , 1 1. 65 (0. 5H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 607 (M + H) +.
[実施例 266] N1- (4一クロ口- 3—フルオロフェニル） —N2 - ( (1 S 2R， 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] —2— { [ (5—メチル -4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000917_0001
実施例 263に記載した方法と同様にして、 参考例 252で得た化合物をアミ ンへと変.換後、 参考例 378で得た化合物と縮合し、 塩酸で処理することにより 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-clfi) δ ： 1. 44- 1. 52 (1H, m) , 1. 6 5 - 1. 7 6 (3H, m) , 2. 0 1 - 2. 07 (2H， m) , 2. 77 (3Η, s) ， 2. 93 (6 Η, s) , 2. 94— 3. 00 (1 Η, m) ， 3. 1 0— 3 38 (3H, m) , 3. 68— 3. 70 (lH， m) , 3. 96—4. 0 5 (1 H， m) , 4. 42 (2H, s) , 4. 70 ' ( 1 H, cl， J = 1 5. 9Hz) , 7. 56 ( 1 H, t, J = 8. 8Hz) , 7. 68 ( 1 H, cl, J = 8. 8 H z ) ， 7. 90 (1H, d cl, J = 1 1. 7, 1. 5Hz) , 8. 73 (1 H, cl cl, J = 12. 5, 7. 3Hz) ， 9. 06 (1 H, cl cl , 1 = 12. 5, 8. 1Hz) , 1 1. 0 1 (1 H， cl, J = 5. 8Hz) , 1 1. 30— 1 1. 42 (1H, m) . 16783
MS (FAB) m/z : 565 (M + H) +.
[実施例 267] N— { (1R， 2 S, 5 S) 一 2— { [3— （4一クロ口フエ ニル） 一 3—ォキソプロパノィル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポ ニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5, 4- c] ピリジン一 2—力ルポキサミド
Figure imgf000918_0001
実施例 2 14に記載した方法と同様にして、 参考例 383で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 10で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することに より標題化合物を得た。
Ή-NMR (CD C 13) (遊離塩基） （5 : 1. 22 - 1. 32 ( 1 H, m) , 1. 49 - 1. 92 (3H, m) , 1. 95-2. 10 (2Η, m) , 2. 53 (3H， s) , 2. 70 - 2. 79 ( 1 H, m) , 2. 80 - 2. 90 (2 H, m) ， 2. 93 (6H, s) , 2. 95 - 3. 09 (2H, m) ， 3. 72 (2 H, s) , 3. 87 (2H， s) , 4. 05— 4. 1 9 ( 1 H, m) , 4. 60 -4. 70 (1H, m) , 7. 20 - 7. 40 (2H, m) , 7. 42 (2H, d， J = 8. 3Hz) , 7. 87 (2H， cl, J = 8. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 546 (M + H) [実施例 2 68] Ν'- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 Ν2— ( ( 1 R, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) カルボニル] 一 2— { [ (5—メチルー 5Η—ピロ口 [3， 4-d] チアゾール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シク 口へキシル） エタンジアミド
Figure imgf000919_0001
実施 ί列 214に記載した方法と同様にして、 参考例 386で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 293で得た化合物と縮合することにより標題化合 物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 00 - 2. 3 5 ( 7 H, m) , 2. 96 (3H， s) , 3. 04 (3Η, s) , 3. 85 - 3. 95 (1 H, m) , 3.
88 (3H， s) , 4. 60-4. 7 5 ( 1 H, m) , 6. 68 (1H， d, J
=2. 0Hz) , 7. 17 (1H, cl, J = 2. 0Hz) , 7. 20— 7. 32 (1H， m) , 7. 67 (1H, d el, J = 8. 8， 2. 8Hz) ， 7. 9 9 (
1 H, cl, J = 8. 4Hz) , 8. 2 1 (1H, cl, J = 8. 8Hz) , 8. 2
5 ( 1 H, cl, 1 = 2. 8Hz) , 9. 64 (1 H, s) .
HRMS (FAB) m/z : 532. 1 520 (M + H) +.
(計算値； C23H27C 1 N7〇4S : 532. 1 534) . [実施例 269] Ν'- [ (·5—クロ口ピリジンー2—ィル） .ァミノ] 一 Ν2— ( (1 R, 2R， 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2— { [ (5 ーメチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2 —ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000920_0001
参考例 253に記載した方法と同様にして、 参考例 387で得た化合物を還元 し、 実施例 208に記載された方法と同様にして、 参考例 266で得た化合物と 縮合し、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - c ) δ ： 1. 50— 1. 98 (6 Η, m) , 2. 82 (3H, s) , 2. 91 (3Η, s) ， 2. 95 (3H, s) , 2. 86- 3.
92 (7H， m) , 4. 30-4. 81 (2H, m) , 7. 92— 8. 09 (2
H, m) , 8. 39 - 8. 47 ( 1 H, m) , 8. 56 - 8. 72 (2 H, m) ,
10. 17 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z ： 548 (M + H) +.
[実施例 270] N1- (4一クロ口フエニル） 一 N2— ( (1 R， 2 R, 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] 一 2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6,
7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] ァ P2003/016783
ミノ } シクロへキシル） エタンジアミド
Figure imgf000921_0001
参考例 253に記載した方法と同様にして、 参考例 387で得た化合物を還元 し、 実施例 191に記載された方法と同様にして、 参考例 242で得た化合物を 加水分解したリチウム塩と縮合し、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMS 0-cl6) 6 1. 50— 1. 97 (6 H， m) ， 2. 82 (3H, s) , 2. 91 (3H， s) ， 2. 98 ( 3 H, s) , 2. 83— 3. 88 (7H， m) , 4. 30— 4. 79 (2H, m) , 7. 37 (2H, cl, J =8. 8Hz) , 7. 89 (2H, d， J = 8. 8Hz) ， 8. 34 (1H， cl, J = 8. 4Hz) , 8. 63 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 10. 72 ( 1 H， s) - .
MS (ES I) m/z ： 547 (M + H) +.
[実施例 27 1] Ν'- { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ (5—クロ口インド ール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ） カルボニル ] シクロへキシル } — N2— （ピリジン— 4一ィル） ェ夕ンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000922_0001
参考例 310で得た化合物を塩酸処理により脱保護し、 実施例 191に記載し た方法と同様にして、 参考例 261で得た化合物を加水分解して得られた 2— [
(ピリジン一 4一ィル) ァミノ] 一 2—ォキソ酢酸 リチウム塩と縮合後、 塩酸 で処理することにより標題化合物を得た。
Ή-NM (DMSO-clfi) δ 1. 40-2. 01 (6Η, m) , 2. 79 (3 H, s) , 3. 01 (3Η, s ) , 3. 00— 3· 18 (1Η， m) , 4. 02-4. 19 (lH， m) , 4. 45— 4. 55 ( 1 Η, m) , 7. 09 (1 Η， s) , 7. 13-7. 22 ( 1 Η, m) , 7. 41 ( 1 Η, d， J = 8. 4 Hz) , 7. 64 (1Η, b r. s) ， 8. 28 (2H, d， J = 6. 8Hz) , 8. 36 (1H， cl, J = 8. 0Hz) , 8. 62 (1H， d， J = 8. 8Hz ) , 8. 72 (2H, cl, J = 6. 8Hz) , 1 1. 74 ( 1 H, s) , 1 1. 83 ( 1 H, .s) .
MS (FAB) m/z : 511 (M + H) +.
[実施例 272] N1— { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [ (5—クロ口インド 一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ) カルポニル ] シクロへキシル } 一 N2— (ピリジン—3—ィル） ェ夕ンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000923_0001
参考例 242に記載した方法と同様にして、 3—ァミノピリジンと 2—クロ口 —2—ォキソ酢酸 メチル エステルを縮合して得られた 2— C (ピリジン一 3 一ィル） ァミノ] —2—ォキソ酢酸 メチル エステルと参考例 310で得た化 合物を原料に、 実施例 27 1に記載した方法と同様にして、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO - dB) δ ： 1. 40 - 2. 05 (6Η, m) , 2. 80
(3H， s ) , 3. 02 (3Η， s) , 2. 92-3. 15 ( 1 Η, m) , 4. 02 -4. 17 (1Η， m) , 4. 42-4. 58 (1 Η, m) ， 7. 10 ( 1 Η, s ) , 7. 12- 7. 19 ( 1 Η, m) , 7. 40 (1 Η, ά, J = 8. 4 Hz) , 7. 62— 7. 87 (2Η, m) , 8. 36- 8. 64 (4Η, m) , 9. 18 (1 Η, s) ， 1 1. 39 ( 1 Η, s) ， 11. 79 ( 1 Η, s) . MS (FAB) m/z : 511 (M + H) +.
[実施例 2 73] N'— { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ (5—クロ口インド 一ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ） カルポニル ] シクロへキシル } — N2— （ピペリジン一 4一ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000924_0001
参考例 389で得た化合物 （40 Omg) のエタノール （5. Om l ) 溶液に 室温にて 4規定塩酸ジォキサン溶液 （8. Om l ) を加え、 同温にて 5時間攙拌 した。 溶媒を減圧下留去し、 塩化メチレンで洗浄後、 不溶物をろ過洗浄すること により、 標題化合物 （32 Omg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-cl6) δ ： 1. 38 - 1. 92 (1 OH, m) , 2. 7 7 (3Η， s) , 2. 96 (3Η, s) , 2. 82 - 3. 3 5 (6 Η, m) , 3. 88—4. 1 0 (2H， m) ， 4. 34-4. 43 (1Η, m) , 7. 0 5 (1 H, s) ， 7. 1 1 - 7. 1 7 (1H, m) , 7. 38 (1H, d, J = 8. 8 Hz) ， 7. 65 (1 H， s) ， 8. 25 (1H, d, J = 8. OHz) ， 8. 34 ( 1 H, cl, 1 = 7. 6Hz) , 8. 89 (1H， d, J = 8. 4Hz) , 1 1. 7 5 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 5 17 (M + H)
[実施例 274] Ν'- { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ (5—クロ口インド —ル一2—ィル） カルボニル] アミノ } — 5— [ (ジメチルァミノ） カルポニル ] シクロへキシル } 一 N2— （ 1ーメチルビペリジン— 4一^ fル） エタンジアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000925_0001
参考例 9に記載した方法と同様にして、 実施例 27 3で得た化合物をメチル化 後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 40 -2. 0 1 ( 1 1 H, m) , 2. 6 7 (3H, s) ， 2. 79 (3H, s ) ， 2. 98 (3H, s) , 2. 85—4. 48 (7H, m) ， 7. 07 (1H, s) , 7. 1 6 (1H， d cl, J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 40 (1H, cl , J = 8. 8Hz) , 7. 68 (1 H, d, 1 = 2. 0Hz) , 8. 2 5 - 8. 35 (1 H, m) , 8. 37 ( 1 H, d， J =7. 6Hz) , 8. 90— 9. 02 (1 H, m) , 9. 82 ( 1 H, b r. s ) , 1 1. 78 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 53 1 (M + H) +.
[実施例 27 5] N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N2— ( ( 1 S , 2 R, 4 S) -4 - [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチルー 4, 5 , 6 , 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c ] ピリジン一 2—ィル） 力 ルポニル] ァミノ） シクロへキシル） 一 N1—メチルエタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000926_0001
実施例 1 9 1に記載した方法と同様にして、 参考例 390で得た化合物を加水 分解し、 参考例 25 3で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題化 合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) 6 : 1. 32 - 1. 97 (6 H, m) ， 2. 42 一 2. 5 1 ( 1 H, m) , 2. 76 (3H， s) , 2. 9 1 (3Η， s ) , 2. 93 (3Η， s ) , 3. 27 (3Η, s) ， 3. 00 -4. 80 (8Η, m) ， 7. 45 ( 1 Η, b r . s) , 7. 88— 7. 97 (1 H, m) , 8. 25- 8. 41 (2H( m) , 8. 78-8. 9 1 ( 1 H, m) ·
MS (FAB) m/z : 562 (M + H) +.
[実施例 276] N1— （5—クロ口ピリミジン一 2—ィル） —N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチル -4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩 P T/JP2003/016783
Figure imgf000927_0001
実施例 1 9 1に記載した方法と同様にして参考例 39 1で得た化合物を加水分 解し、 参考例 2 53で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題化合 物を得た。
Ή-NMR (DMS 0- dfi) δ ： (7 Η, m) ，
(3H, s) ， 2. 90 (3H， s) , 2. 93 ( 3 H, s) , 3. 04-4. 80 (8Η, m) , 8. 6 0 - 8. 70 (2Η, m) , 8. 82 (2H， s) , 9. 08 (1H, b r . s) , 10. 64 (1 H, s) , 1 1. 57 ( 1 H, b r . s ) .
MS (FAB) m/z : 549 (M + H) +.
[実施例 277] Ν'- (4一クロ口フエニル） 一 Ν2— ( ( 1 S, 2R, 4 S) 一 4一 { [ェチル （メチル） ァミノ] 力ルポ二ル} — 2— { [ (5—メチル— 5, 6—ジヒドロ— 4 Η—ピロ口 [3, 4-cl] チアゾ一ルー 2—ィル） カルポニル ] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩 P T/JP2003/016783
Figure imgf000928_0001
参考例 392で得た化合物を参考例 253に記載された方法と同様に還元し、 実施例 195に記載された方法と同様にして、 参考例 242で得た化合物を加水 分解して得られたカルボン酸と縮合し、 塩酸で処理することにより、 標題化合物 を得た。
Ή-NMR (DMSO-cl6) 6 ： 0. 96, 1. 02 (3H, e a c h t, J = 7. 0Hz) ， 1. 47 - 1. 58 ( 1 H, m) , 1. 65— 1. 77 (3 H, m) , 1. 98 - 2. 08 (2H, m) , 2. 76-2. 91 (4H, m) , 3. 07 ( 3 H, s) , 3. 19-3. 41 (2H, m) , 3. 98— 4. 04
(1H, m) , 4. 42 ( 1 H, b r . s) , 4. 46-4. 94 (4H， m) ， 7. 41 (2 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 83 (2H, d, J = 8. 8Hz ) ， 8. 74 - 8. 80 (1 H, m) ， 9. 02 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) , 10. 82 ( 1 H, s) , 12. 41 ( 1 H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 547 (M + H) +.
[実施例 278] N'_ (5—ブロモピリジンー2—ィル） — N2— ( (I S, 2 R, 4 S) — 4一 { [ェチル （メチル） ァミノ] 力ルポ二ル} - 2 - { [ (5— メチル— 5, 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3， 4— d] チアゾ一ルー 2—ィル ) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000929_0001
実施例 277に記載した方法と同様にして、 参考例 392で得た化合物と参考 例 262で得た化合物より標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6). δ ： 0. 90 - 1. 08 (3H， m) ， 1. 0 -2. 13 (6H, m) , 2. 70 - 3. 53 (13 H, m) ， 3. 92-4. 08 (1Η, m) , 4. 35 -4. 47 ( 1 H, m) ， 7. 95 ( 1 H, d, J =8. 8Hz) , 8. 10 ( 1 H, eld, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 50 一 8. 55 (lH， m) ， 8. 68 - 8. 78 ( 1 H, m) , 9. 12- 9. 1 8 (1 H, m) , 10. 26 ( 1 H, s) . MS (FAB) m/ z : 592 (M + H) +.
[実施例 279] N1- (5—クロ口ピリジン— 2-ィル） — N2— （ （1 S， 2 R, 4 S) — 4一 { [ェチル （メチル） ァミノ] カルボ二ル} -2- { [ (5- メチルー 5, 6—ジヒドロ— 4 H—ピロ口 [3， 4— d] チアゾールー 2—ィル ) カルボエル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000930_0001
実施例 277に記載した方法と同様にして、 参考例 39 2で得た化合物と参考 例 243で得た化合物より標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： [0. 9 5 (t， 1 = 7. OHz) , 1. 0 1 ( t , J = 6. 8Hz) ， 3Η] ， 1. 45 - 1. 72 (4Η, m) , 1. 9 6 - 2. 07 (2Η, m) , 2. 74- 2. 90 (4Η, m) , 3. 06 (3Η, s) , 3. 1 8- 3 40 (2Η, m) , 3. 95 - 4. 02 (1 H, m) , 4. 41 ( 1 H, b r . s ) , 4. 54-4. 9 0 (4H, m) , 8. 00 (2 H, b r . s ) , 8. 45 (1H， s) ， 8. 70 - 8. 75 (1 H, m) , 9. 1 5 ( 1 H, b r . s) , 1 0. 27 ( 1 H, b r . s) , 1 2. 29 ( 1 H, b r . s ) .
MS (ES I) m/z ： 548 (M + H) +.
[実施例 280] N1- (4_クロロー 3—メトキシフエ二ル） — N2— ( (1 S, 2R, 4 S) —4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチル -4, 5, 6 , 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c ] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000931_0001
実施例 2に記載した方法と同様にして参考例 39 5で得た化合物と参考例 1 0 で得た化合物を縮合し、 塩酸で処理することにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0- cl6) (5 : 1. 46— 1. 54 (1 H， m) , 1. 6 7 一 1. 77 (3H, m) ， 2. 01 -2. 1 0 (2H, m) ， 2. 79 (3H, s) ， 2. 9 2 - 2. 98 (7 H, m) , 3. 21 (2H, b r . s) , 3. 4 9 ( 1 H, b r. s) ， 3. 69 (1H, b r . s) , 3. 80 (3H， s) , 3. 9 8 -4. 03 (lH， m) ， 4. 42 -4. 50 (2H, m) , 4. 69
(1H， b r. s) , 7. 37 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 48 (1 H, clcl, J = 8. 7, 2. 2Hz) , 7. 72 (1 H, d, J = 2. 2Hz) , 8. 75 ( 1H， d， 1 = 7. 3Hz) ， 9. 0 6 (1H， b r. s) ， 1 0. 77
(1H, s) , 1 1. 4 (1H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 577 (M + H) +.
[実施例 28 1] N1- (4-クロ口フエニル） — N2— ( ( 1 R*, 2 R*) — 2 ― { [ (5—メチル _ 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピ リジン一 2一^ fル) カルボニル] アミノ} シクロペンチル） エタンジアミド 塩 酸塩
Figure imgf000932_0001
実施例 1 9 5に記載した方法と同様にして、 参考例 242で得た化合物を加水 分解した後、 参考例 62で得た化合物と縮合し、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 6 5 - 1. 7 3 (4Η, m) , 1. 9 1 - 1. 96 (2Η, m) , 2. 9 1 (3Η, s) , 3. 1 5 (2Η, b r . s) , 3. 49 ( 1 H, b r . s) , 3. 66 ( 1 H， b r . s) ， 4. 32 -4. 4 2 (3H, m) , 4. 66 ( 1 H， b r. s) , 7. 40 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 84 (2H, cl , J = 8. 9Hz) , 8. 92 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 9. 03 (1H, cl, J = 8. 3Hz) , 10. 7 6 ( 1 H, s ) , 1 1. 32 (1 H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 462 (M + H)
[実施例 282] N1— (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） — N2— ( ( 1 R*, 2 R*) 一 2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン一 2一ィル) カルボニル] ァミノ } シク口ペンチル) エタンジ アミド 塩酸塩
Figure imgf000933_0001
実施例 208に記載した方法と同様にして、 参考例 62で得た化合物と参考例 266で得た化合物を縮合した後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 7 1 (4H， b r . s) ， 1. 96 (2 H, b r . s) , 2. 90 (3H, s) ， 3. 14 (1H， b r . s) , 3. 2 1 (1H， b r . s) , 3. 47 (1H， b r . s) , 3. 68 (1H, b r. s) , 4. 34— 4. 45 (3H, m) , 4. 66 (1H, b r. s) , 7. 9 9-8. .06 (2H, m) , 8. 43-8. 44 (1 H, m) ， 8. 94 ( 1 H, cl, J =8. 3Hz) , 9. 20 (1H， cl， J = 8. 5Hz) , 10. 20 ( 1 H, b r. s) , 11. 78 (1. 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 463 (M + H) +.
[実施例 283] Nし ( (I S, 2 R, 4 S) 一 4— C (ジメチルァミノ） 力 ルポニル] 一 2— { [ (5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4 - c] ピリジン _ 2 Γル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） —N 2— (4—エヂニルフエ二ル） エタンジアミド
Figure imgf000934_0001
実施例 263に記載した方法と同様にして、 参考例 252で得た化合物と参考 例 397で得た化合物を縮合し、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 67-2. 16 ( 6 H, m) , 2. 51 (3 H， s) ， 2. 76-2. 91 (5H, m) , 2. 94 (3H， s) , 3. 04 (3H， s) ， 3. 07 (1H， s) , [3. 65 ( 1 H, d, J = 1 5. 5H z) ， 3. 73 (1 H, d, J = 15. 5Hz) ABパターン] , 4. 09-4. 16 (lH， m) ， 4. 72-4. 75 ( 1 H, m) , 7. 42- 7. 46 (3 H, m) , 7. 58 (2 H, d， J = 8.
5Hz) , 8. 02 (1H, d, J = 8. lHz) ， 9. 36 (1H， s) . MS (FAB) m/z : 537 (M + H) +.
[実施例 284] N1— （5—クロロピラジン一 2—ィル） 一 N2— ( (I S, 2 R, 4 S) — 4— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチル— 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4 - c ] ピリジン一 2—ィル） 力 ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000935_0001
参考例 97に記載した方法と同様にして、 参考例 253で得た化合物と参考例 399で得た化合物を縮合した後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMSO-cl6) <5 ： 1. 44— 1. 52 ( 1 H, m) , 1. 65 - 1. 77 (3H, m) , 2. 00-2. 1 0 (2H, m) , 2. 77 (3Η, s) , 2. 9 1 -2. 97 (7H, m) , 3. 20 (2H, b r . s) , 3. 4 8 (1H, b r . s) , 3. 68 (1 H， b r . s) ， 3. 97 -4. 02 (1 H, m) , 4. 40 -4. 46 (2H， m) , 4. 68 ( 1 H, b r. s) , 8. 64 (1H， d， J = 1. 2Hz) ， 8. 70 ( 1 H, d, 1=7. 3Hz) , 9. 02 (1H, s) , 9. 2 1 (1H, b r. s) ， 1 0. 9 1 (1H, b r. s) , .1 1. 50 (1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 549 (M+H)
[実施例 28 5] N1- (4 _クロロー 3—ニトロフエニル） — N2_ ( (1 S, 2R, 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ） カルボニル] 一 2— { [ (5—メチル —4， .5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン _ 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000936_0001
参考例 97に記載した方法と同様にして、 参考例 253で得た化合物と参考例
400で得た化合物を縮合した後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 44- 1. 53 ( 1 Η, m) , 1. 66 - 1. 73 (3Η, m) ， 1. 97 - 2. 07 (2 H, m) , 2. 77 (3H， s ) , 2. 89 - 3. 05 (7 H, m) , 3. 20 (2H, b r . s ) , 3. 5
5 (2H， b r. s) , 4. 00 (1H, b r . s) ， 4. 44 ( 1 H, b r. s) , 4. 52 (2H, b r. s) , 7. 75 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 08 (1H, cl， J = 8. 8Hz) , 8. 59 (1H, s) ， 8. 71 (1 H, d, J = 7. 3Hz) ， 9. 07 (1 H, cl, J = 8. 0Hz) , 1 1. 2 4 (1H, s) ， 11. 58 (l.H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 592 (M + H) +·
[実施例 286] Ν'- (4一クロロー 2—二トロフエニル） _N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] — 2— { [ (5—メチル —4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン _ 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000937_0001
実施例 208に記載した方法と同様にして、 参考例 253で得た^ ί匕合物と参考 例 401で得た化合物を縮合した後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を 得た。
'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 46— 1. 54 ( 1 Η, m) , 1. 66 - 1. 77 (3Η, m) ， 2. 03— 2. 10 (2H, m) ， 2. 79 (3H， s) , 2. 90 - 2. 93 (7 H, m) ， 3. 17 - 3. 28 (2H, m) , 3. 49 (1H, b r . s) , 3. 68 ( 1 H, b r. s) , 3. 99 -4. 04 ( lH， m) ， 4. 41 (1 H, b r. s) , 4. 46 (1H， b r. s) ， 4. 68 (1H， b r. s) ， 7. 89 ( 1 H, d， J = 9. 0Hz) , 8. 20— 8. 21 (2H， m) ， 8. 73 ( 1 H, cl， J = 6. 4Hz) ， 9. 28 ( 1 H, b r. s) , 1 1. 49 (1H, b r. s) , 1 1. 56 (1H， s) . M S (FAB) m/z : 592 (M + H) +.
[実施例 287] N1- (3—ァミノ一 4—クロ口フエニル) _N2— ( (1 S, 2R， 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] —2— { [ (5—メチル —4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000938_0001
実施例 285で得た化合物 (236mg) をエタノール (25m l ) に溶かし、 触媒量のラネ一ニッケルを加えて水素雰囲気下室温で 17時間攪拌した。 その後 触媒量のラネーニッケルを追加し、 さらに 7時間攪拌した。 触媒をろ去し、 溶媒 を減圧下に留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （塩化メチレ ン：メタノール =23 : 2) で精製し、 淡黄色固体 （10 lmg) を得た。 これ を塩化メチレンに溶かし、 1規定塩酸エタノール溶液 （360 1) を加えた。 溶媒を減圧下に留去し、 残さに少量のメタノールを加え、 超音波を照射しつつ、 ジェチルエーテルを滴下した。 生じた沈殿をろ取し、 ジェチルェ一テルで洗浄し、 標題化合物 （95mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 45— 1. 53 ( 1 H, m) , 1. 66 - 1. 73 (3Η, m) , 1. 97-2. 10 (2Η, m) , 2. 78 (3 Η, s) , 2. 91 -2. 94 (7Η, b r . s) , 3. 1 1— 3. 19 (lH， m ) ， 3. 29 (1H, b r. s) , 3. 48 (1H, b r . s) , 3. 69 (1 H， b r. s) , 3. 95 -4. 02 (1H, m) , 4. 44 (2H, b r. s ) ， 4. 68, 4. 72 ( 1 H, e a c h b r. s) , 4. 86 (2. 5H, b r. s) , 6. 98 (1 H, d d， J = 8. 5, 1. 9Hz) , 7. 14 (1 H, d， J = 8. 5Hz) , 7. 35, 7. 38 (1 H, e a c h b r. s ) 8. 72 - 8. 77 (lH， m) ， [8. 91 (d, J = 7. 8Hz) , 8. 9 9 (d, J = 8. 5Hz) , 1H] , 10. 45, 10. 47 (1H， e a c h b r. s) , 1 1. 74 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 562 (M + H) +.
[実施例 288] N1— （2—ァミノ— 4一クロ口フエニル） 一 N2— ( ( 1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] — 2 _ { [ (5—メチル 一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド' 塩酸塩
Figure imgf000939_0001
実施例 287に記載した方法と同様にして、 実施例 286で得た化合物より標 題化合物を得た。
'H— NMR (DMSO - dfi) (5 : 1. 45 - 1. 77 (4H, m) ， 2. 06 —2. 09 (2H, m) , 2. 78 (3H， s) ， 2. 92 (7 H, b r. s) ， 3. 12-3. 19 ( 1 , m) , 3. 26 - 3. 28 ( 1 H, m) ， 3. 48 (1H, b r. s) , 3. 70 (1 H, b r. s) , 4. 00 -4. 44 (5. 7H, m) , 4. 70， 4. 74 (1H, e a c h b r. s) , 6. 63-6. 66 ( 1 H, m) ， 6. 85 ( 1 H, b r . s ) , 7. 18— 7. 21 ( 1 H,+ m) , 8. 77-8. 81 (lH， m) , [8. 97 (d, J = 7 · 8Hz) , 9. 06 (d, J = 8. 1Hz) , 1H] , 9. 98 (1H, s) , 1 1. 60 (1H， b r . s) .
MS (FAB) m/z : 562 (M + H) +.
[実施例 289] N1— '（6—クロロー 4—メチルピリジン一 3—ィル） 一 N2— ( (I S, 2 R， 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2— {· [ ( 5—メチル一4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000940_0001
実施例 199に記載した方法と同様にして、 参考例 270で得た化合物と参考 例 402で得た化合物を縮合した後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を 得た。
Ή-NMR (DMSO-dfi) (5 : 1. 45 - 1. 54 (1 H, m) , 1. 65 - 1. 77 (3H, m) , 2. 02 - 2. 08 (2H， m) , 2. 22 (3 H, s) , 2. 79 (3H， s) , 2. 89— 2. 93 (7 H, m) , 3. 19 (2 H, b r . s ) , 3. 54 (2H, b r . s) , 3. 99 -4. 04 (1 H, m ) , 4. 40 - 4. 42 (1 H， m) ， 4. 50 (2 H, b r . s) , 7. 49 (1H, s) , 8. 32 (1 H, s) , 8. 75 (1H, d, J = 7. 1Hz) ,
9. 0 9 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) , 10. 48 (1 H, s) , 1 1. 40 (0. 9H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 562 (M + H) .
[実施例 290] N- { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— （ { [ (E) - 2_ (4 - クロ口フエニル） ジァゼニル] カルボ二ル} ァミノ） - 5 - [ (ジメチルァミノ ) カルボニル] シクロへキシル } 一 5—メチル—4， 5， 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000941_0001
参考例 252で得た化合物 (70 Omg) のテトラヒドロフラン (10m l) 溶液に 10 %パラジウム炭素 （20 Omg) を加え、 1気圧の水素雰囲気下、 室 温で 2日間撹拌後、 濾過し、 濾液を濃縮して得られたァミンの N, N—ジメチル ホルムアミド （5. Oml ) 溶液に参考例 405で得た化合物 （47 Omg) を 加え、 95°Cにて 18時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （50m l ) 、 水 （50m l) 及び塩化メチレン （30m l ) を加え、 分 液後、 水層を塩化メチレン （2X 2 Om l) で抽出した。 有機層を合わせて無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化 メチレン： メタノール = 12 ： 1) を用いて精製し、 1規定塩酸で処理すること により、 標題化合物 （l O Omg) を得た。
Ή-NMR (DMS〇_ dfi) (5 : 1. 40— 1. 60 ( 1 H， m) , 1. 65 - 2. 05 (5H, m) , 2. 80 (3H, s) , 2. 91 (3H, s) ， 2. 99 (3H, s) , 3. 00 - 3. 20 (2H, m) , 3. 20— 3. 32 (1 H, m) , 3. 43 (1H, b r . s ) , 3. 69 ( 1 H, b r. s) , 3. 9 5 (1 H, b r. s) , 4. 45 (1H, b r. s) , 4. 60 -4. 80 (2 H, m) , 7. 68 (2H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 83 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 8. 41 (1H, b r. s) , 8. 68 ( 1 H, d， J = 7. 6 Hz) , 1 1. 40- 11. 80 (1H, b r) .
MS (ES I) m/z : 532 (M + H) +.
[実施例 291] N- { (1 R, 2 S, 5 S) - 2 - ( { [2— (4—クロロフ ェニル） ヒドラジノ] 力ルポ二ル} ァミノ） 一 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポ ニル] シクロへキシル } 一 5 _メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5， 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000942_0001
実施例 290に記載した反応において、 反応条件を 40°Cで 3日間撹拌の条件 に変更することにより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6) δ ： 1. 30— 1. 50 ( 1 H， m) ， 1. 50 — 1. 80 (3H， m) , .1. 80 - 1. 97 (2 H, m) , 2. 76 (3 H, s) , 2. 80— 3. 05 (2H, m) ， 2. 91 (6H, s) , 3. 05 -3. 30 (2H, m) , 3. 47 (2H, b r . s) ， 4. 30 -4. 50 (2H, m) , 4. 72 (1 H, t, J = 12. 8Hz) , 6. 40 - 6. 60 (2H, m) ， 6. 55 - 6. 70 (2 H, m) ， 6. 95 - 7. 20 (2H, m) , 7. 88 (1 H, d, J = 11. 3Hz) ， 8. 48 - 8. 65 ( 1 H, m) , 1 1. 48 - 1 1. 80 (1H, b r) .
MS (ES I) m/z : 534 (M + H) +.
[実施例 292] Ν'- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） — Ν2_ ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] 一 2— { [ (4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン一 2—ィル) 力ルポニル] ァ ミノ } シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000943_0001
実施例 17に記載された方法と同様にして、 参考例 34で得た化合物と、 参考 例 420で得た化合物を縮合後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 45— 1. 55 (1 H, m) , 1. 60 一 1. 80 (3H, m) , 1. 95 -2. 10 (2H, m) , 2. 78 (3H, s) , 2. 85 - 3. 00 (4H， m) ， 3. 1 1 (2H， b r s) , 3. 4 0— 3. 5 5 (2H, m) , 3. 9 5— 4. 07 (1 H, m) , 4. 37-4. 45 (1 H, m) , 4. 48 (2H， b r s) , 8. 00— 8. 0 1 (2H, m) , 8. 1 0 (1H, d, J = 7. 1Hz) , 8. 43 - 8. 47 ( 1 H, m ) , 9. 1 6 (1 H, d， 1 = 7. 8Hz) , 9. 43 (2H, b'r s) ， 1 0. 27 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 534 (M + H) +.
[実施例 2 93] N- { (3 R*, 4 S*) -4- { [ (5—クロ口インドール一 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） — 1一 [ (1ーヒドロキシシクロプロピル） 力 ルポニル] ピペリジン— 3—ィル } — 5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラヒド 口チアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000944_0001
実施例 1 50に記載された方法と同様にして、 実施例 1 1 8で得た化合物と 1 ーヒドロキシー 1ーシクロプロパンカルボン酸を縮合後、 塩酸で処理することに より、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— dfi) δ ： 0. 60 - 0. 90 (3 Η, b r) ， 0. 9 2 - 1. 03 (1H, m) , 1. 7 1— 1. 84 ( 1 H， m) , 1. 8 5— 2. 03 ( 1 Η, m) , 2. 9 1 (3Η, s ) , 3. 00— 3. 80 ( 7 Η, m) , 4. 0 5 -4. 80 (5H， m) , 6. 28— 6. 42 ( 1 H, b r) ， 7. 0 9 (1H, s) , 7. 18 (1H, d d, J = 8. 8, 1. ： 5 H z ) , 7. 42
(1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 70 (1H， d, J = 1. 5Hz) , 8. 14- 8. 29 ( 1 H, b r ) , 8. 41 (1H, b r d, 1 = 7. 6Hz) , 1 1. 83 (1H, s) .
MS (E S I ) m/z : 557 (M + H) +.
[実施例 294] N— { (3 R*, 4 S*) 一 4— { [ (5—クロ口インドール— 2一ィル) 力ルポニル] アミノ} - 1一 [ (1ーメトキシシクロプロピル) カル ポニル] ピぺリジンー 3—ィル } — 5—メチル一4， 5, 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4— c] ピリジン _ 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000945_0001
実施例 1 50に記載された方法と同様にして、 実施例 1 1 8で得た化合物と参 考例 40 9で得た化合物を縮合後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 0. 6 5 - 1. 0 5 (4Η, m) , 1. 74 一 1. 88 (1Η, m) , 1. 92— 2. 1 0 ( 1 H, m) , 2. 9 1 ( 3 H， s) , 3. 00 - 3. 80 ( 1 OH, m) , 4. 0 5—4. 83 (6H, m) , 7. 08 ( 1 H, s) , 7. 1 8 (1H, d d, J = 8. 6, 2. OHz) , 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 7 1 (1 H, d, 1 = 2. OHz) , 8. 08 - 8. 30 ( 1 H, b r ) , 8. 41 (1 H, b r d, J = 7. 8 H z) , 10. 60 - 10. 80 (0. 5H, b r ) , 10. 85— 1 1. 05 ( 0. 5H, b r) , 1 1. 84 (1H, s) .
[実施例 295] 7—クロロー N— ( (3R, 4 S) — 1— (2—メトキシァセ チル） 一 3— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] ァミノ） ピぺリジン一 4—ィル) 一 3—イソキノリンカルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000946_0001
実施例 219に記載された方法と同様にして、 参考例 410で得た化合物を 4 規定塩酸ジォキサン溶液で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合し、 再び塩酸処理することにより標題化合物を得た。
'H_NMR (DMSO—d6) δ ： 1. 60 - 1. 80 (1 H, m) , 2. 13 - 2. 38 (1H, m) , 2. 90 (3H, s) , 3. 00— 3. 87 (1 OH, m) ， 3. 89-4. 1 0 (2H, m) , 4. 15— 4. 58 (4H, m) ， 4. 60 - 4. 78 (lH， m) , 7. 89 (1 H, cl, J = 8. 8Hz) , 8. 2 5 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 37 ( 1 H, s) , 8. 61 ( 1 H, s ) , 8. 70 - 8. 95 (1 H， m) , 9. 05 - 9. 29 (1 H， m) , 9. 36 ( 1 H, s) ， 1 1. 20 - 1 1. 40 (0. 5H, b r) , 11. 45- 1 1. 65 (0. 5H, b r ) · .
MS (ES I) m/z ： 557 (M + H) +. [実施例 29 6] N1— (4—クロロー 3—フルオロフェニル) — N2— ( 4 S) 一 1— (2—メトキシァセチル） 一 3— { [ (5—メチルー 4， 5
7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポ二 ミノ } ピぺリジン一 4一ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000947_0001
実施例 2 1 9に記載された方法と同様にして、 参考例 41 1で得た化合物を 4 規定塩酸ジォキサン溶液で処理し、 脱保護後、 参考例 1 0で得た化合物と縮合し、 再び塩酸処理することにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 6 0— 1. 72 (l H， m) , 1. 98 -2. 2 1 (1H, m) , 2. 9 1 (3H， s) , 3. 00— 3. 52 (9H, m) ， 3. 56 -4. 05 (3H, m) , 4. 08— 4. 50 (4H， m) ，' 4.
60 -4. 78 (1 H, b r) ， 7. 56 (1H， t , J = 8. 8Hz) , 7.
70 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 9 1 ( 1 H, d d， J = 8. 8, 2. 3Hz) , 8. 50 - 8. 72 ( 1 H, m) , 9. 1 5— 9. 35 (1H, m) , 1 :1. 0 2 ( 1 H, s) ， 1 1: 1 5— 1 1. 33 (0. 5H, b r) ， 1 1.
35 - 1 1. 50 (0. 5H, b r ) .
MS (FAB) m/z : 567 (M + H) +.
[実施例 297] N1- (5—クロ口— 2—チェニル） — ー ( (3 R, 4 S) 一 1一 （2—メトキシァセチル） _ 3 _ { [ (5—メチルー 4, 5， 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピペリジン— 4—ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000948_0001
実施例 21 9に記載された方法と同様にして、 参考例 412で得た化合物を 4 規定塩酸ジォキサン溶液で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合し、 再び塩酸処理することにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 60— 1. 73 ( 1 Η, m) , 1. 96 一 2. 19 ( 1 H, m) , 2. 91 (3H, s) , 3. 04— 3. 54 (9H, m) , 3. 60 -4. 05 (3H, m) , 4. 07— 4. 34 ( 3 H, m) , 4.
35 -4. 54 (1 H, b r) , 4. 60— 4. 80 ( 1 H, b r ) , 6. 89 ( 1 H, d, J=4. 2Hz) , 6. 93 ( 1 H, d, J =4. 2Hz) , 8.
48— 8. 70 (1 H, m) , 9. 18-9. 40 ( 1 H, m) , 12. 3 1 (. 1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 555 (M + H) +.
[実施例 298] N— { (1 R， 2 S, 5 S) — 2— { [2 - (4一クロ口フエ ノキシ） ァセチル] アミノ} - 5- [ (ジメチルァミノ) カルボニル] シクロへ キシル } 一 5—メチル—4, 5, 6， 7ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン一 2 _カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000949_0001
実施例 223に記載された方法と同様にして、 参考例 252で得た化合物を還 元し、 p—クロロフヱノキシ酢酸と縮合し、 塩酸で処理することにより標題化合 物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) <5 ： 1. 35— 1. 47 ( 1 H, m) , 1. 55 — 1. 90 (5H, m) , 2. 77 (3H, s) , 2. 92 (3H, s) , 2. 96 (3H， s) , 2. 98-3. 10 (lH， m) , 3. 10-3. 80 (3 H, m) , 3. 85 - 3. 95 ( 1 H， m) , 4. 35— 4. 50 (4H, m) 4. 50 -4. 80 (1H, b r ) , 6. 85 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 1 5 -7. 35 (1H， b r) , 7. 88— 8. 03 ( 1 H, b r ) , 8. 46 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 1 1. 30- 1 1. 65 ( 1 H, b r) . MS (FAB) m/z ： 534 (M + H) +.
[実施例 299] 7—クロロー N— ( (I S, 2 R, 4 S) —4一 [ (ジメチル ァミノ） 力ルポニル] ー2— { [ (5—メチル一 5H—ピロ口 [3， 4一 d] チ ァゾールー 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） 一 3一イソキノリ ンカルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000950_0001
参考例 41 3で得た化合物を加水分解して得たカルボン酸のリチウム塩と、 参 考例 146で得た化合物を酸処理して脱保護した化合物を縮合した後、 塩酸処理 して標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 0 0— 1. 1 1 (2Η, m) , 1. 45 — 1. 60 (1Η, m) , 1. 65 - 1. 85 (1 H, m) , 1. 95-2. 0 6 (1H, m) ， 2. 10 - 2. 24 ( 1 H, m) , 2. 78 ( 3 H, s) , 2. 87 - 3. 02 (1 H, m) , 2. 94 (3H, s) ， 3. 88 (3 H, s) , 4. 1 6 -4. 27 (1H, m) , 4. 45 -4. 56 (lH， m) , 7. 03
(1 H, s) ， 7. 55 ( 1 H, s) , 7. 87 (1H, b r d, J = 8. 3 Hz) , 8. 24 ( 1 H, b r d, J = 8. 8Hz) , 8. 33 ( 1 H, s) ， 8. 5 9 (1 H, s) ， 8. 8 5 (1H, b r d, J = 7. 6Hz) , 9. 0 1 ( 1 H, b r d, J = 7. 8Hz) , 9. 28 ( 1 H, s) . MS (ES I ) mZz : 539 (M + H)
[実施例 300] N— { (1 R， 2 S, 5 S) 一 2— { [ (6—クロロー 4一才 キソ一 4H—クロメン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} — 5— [ (ジメチルァ ミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } — 5—メチルー 4, 5, 6, 7 テトラヒ ド ΰチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2 _カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000951_0001
実施例 2 1 9に記載された方法と同様にして、 参考例 4 1 7で得た化合物を 4 規定塩酸ジォキサン溶液で処理して得られた化合物と参考例 1 0で得た化合物を 縮合した後、 塩酸処理して標題化合物を得た。
— NMR (DMS〇_d6) δ ： 1. 4 0 - 1. 5 3 ( 1 Η, m) , 1. 6 7 — 2. 04 (5Η, m) 2. 40 - 2. 5 3 (1 H, m) , 2. 8 0 (3H, s) , 2. 9 2 (3 H, s ) , 3. 0 1 (3 H, s ) , 3. 0 9— 3. 2 2 (3 H, m) , 3. 6 6 - 3. 7 7 ( 1 H, m) , 4. 0 1 -4. 1 0 ( 1 H, m) 4. 3 4 -4. 49 (l H， m) , 4. 5 8— 4. 7 6 (2H, m) , 6. 8 0
( 1 H, d， J =4. 9Hz) , 7. 5 9 - 7. 7 0 (1 H, m) , 7. 9 0 - 8. 0 0 (1 H， m) , 7. 9 6 ( 1 H, s) ， 8. 52 - 8. 6 0 ( 1 H， m ) , 8. 8 0— 8. 9 0 (1 H, m) , 1 1. 1 0— 1 1. 2 5 (0. 5H, b r) ， 1 1. 40 - 1 1. 5 5 (0. 5H， b r ) .
MS (E S I ) m/z : 5 7 2 (M + H) +.
[実施例 3 0 1 ] ' 7—クロロー N— ( (3 R, 4 S) - 1 - (2—メトキシァセ チル） 一 3 _ { [ (5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン一 4一ィル） 一 .3—シンノリンカルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000952_0001
実施例 21 9に記載された方法と同様にして、 参考例 418で得た化合物を 4 規定塩酸ジォキサン溶液で処理して得られた化合物と参考例 1 0で得た化合物を 縮合した後、 塩酸処理して標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS O - d6) δ ： 1. 70 - 1. 80 ( 1 H， m) ， 1. 8 5 一 2. 0 5 ( 1 H, m) , 2. 90 (3 H, s) , 3. 00 - 3. 20 (2Η, m) , 3. 1 6 (3 Η, s) , 3. 22 - 3. 82 (7Η, m) , 3. 88— 4.
80 ( 5 Η, m) , 7.
09 (1 Η， d, J = 9. 0Hz) ， 7. 17 (1Η, d d， J = 8. 8， 1. 9Hz) ， 7. 42 (1Η, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 70 ( 1 H, d， J =
I . 9H z) ， 8. 2 9 (1 H, b r s ) ， 8. 40- 8. 50 ( 1 H, m) ,
I I. 20 - 1 1. 50 (1 H, b r m) , 1 1. 85 ( 1 H, s) .
MS (E S I ) m/z : 558 (M + H) +.
[実施例 302] N1- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） _N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2-c] ピリジン _ 2—ィル） カル ポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000953_0001
参考例 42 1で得た化合物を塩酸を用いて脱保護し、 実施例 1 8に記載された 方法と同様にして、 メチル化した後、 塩酸処理して標題化合物を得た。
'Η— NMR (DMS 0- d6) δ ： 1. 42— 1. 58 (1 Η, m) , 1. 5 9 一 1. 8 0 (3H, m) ， 1. 83— 1. 95 (1 H, m) , 1. 97 -2. 1 0 (1H, m) , 2. 78 (3H, s) , 2. 89 (3H, s) , 2. 96 (3 H, s ) , 3. 00— 3. 1 0 ( 1 H, m) , 3. 1 0— 3. 20 (2H, m) ， 3. 45 - 3. 80 (1H, m) , 3. 90 -4. 00 (2H, m) , 4. 00 -4. 5 0 (3H， m) , 7. 77 (1 H, s) , 7. 95— 8. 05 (3H， m) ， 8. 44 (1H, t， J = 1. 6Hz) , 8. 90 ( 1 H， d, J = 8'. 6Hz) ， 1 0. 25 (1H， s) ， 1 1. 12 (1H, b r s) .
MS (ES I) mZz : 547 (M + H) +.
[実施例 303] Ν'- (5—クロ口ピリジン— 2—^ Γル） — N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ） カルボニル] — 2— { [ (5—イソプロ ピル一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィ ル） カルボニル] ァ'ミノ } シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000954_0001
実施例 2に記載された方法と同様にして、 参考例 148で得た化合物と参考例 420で得た化合物を縮合後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 30— 1. 40 (6 H， m) ， 1. 3 8 - 1. 58 ( 1 H, m) , 1. 59— 1. 82 (3 H, m) , 1. 95— 2. 1 3 (2Η， m) , 2. 40 - 2. 6 5 (1 Η， m) , 2. 49 (3Η, s) ， 2. 8 7 - 3. 5 5 (4Η， m) ， 2. 49 (3Η， s ) ， 3. 60— 3. 82 (2 Η, m) ， 3. 93 -4. 04 (1Η， m) , 4. 37— 4. 55 (2Η， m) , 4. 55 -4. 72 (1 Η, m) , 7. 94- 8. 1 0 (2Η, ηι) , 8. 43
( 1 Η, s) , 8. 64- 8. 77 (lH， m) , 9. 1 2 (1/2 Η, d， J = 7. 8Hz) , 9. 24 ( 1/2H, d, 1 = 7. 8Ηζ) , 1 0. 22 (1 Ζ2Η， s) , 1 0. 26 (1/2H, s) , 1 1. 25 (1/2 Η, b r
s) , 1 1. 44 (1/2H, b r s) .
MS (FAB) mZz : 578 (M + H) +. ·
[実施例 304] N— （ （1 R， 2 S, 5 S) — 5— [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] - 2 - { [2— （4一フルォロア二リノ） 一 2—ォキソエタンチオイル ] アミノ} シクロへキシル） 一 5—メチル _4， 5, 6, 7—テトラヒドロチア ゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000955_0001
実施例 21 9に記載された方法と同様にして、 参考例 424で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合し、 再び塩酸処理するこ とにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 45 - 1. 6 0 ( 1 H, m) , 1. 60 — 1. 80 (3H, m) , 2. 00- 2. 1 0 (1Η, m) , 2. 20-2. 3 5 (lH， m) , 2. 79 (3H， s) ， 2. 93 (3H, s) , 2. 95 (3 H, s) , 2. 95 - 3. 1 0 (1H， m) , 3. 1 0— 3. 30 (2H， m) , 3. 40 - 3. 60 (1H, m) , 3. 60 - 3. 80 ( 1 H, m) , 4. 35 一 4. 50 (1H, m) , 4. 50 -4. 60 ( 1 H, m) , 4. 60 -4. 8 0 (2H, m) ， 7. 20 (2H, t , J = 8. 8 H z) , 7. 77 (2H, d d, J = 9. 0, 5. 1Hz) , 8. 80 ( 1 H, b r) ， 1 0. 42 (1H, s) ， 1 0. 93 (1H, b r ) , 1 1. 28 ( 1 H, b r) .
MS (ES I) m/z : 547 (M + H) +·
[実施例 305] N- [ (1 R, 2 S, 5 S) — 5— [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] - 2 - ( { 2— [ (5—フルォロピリジン— 2 _ィル） ァミノ] - 2 - ォキソエタンチオイル } ァミノ） シク口へキシル] 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸 塩 0、 N、
Figure imgf000956_0001
実施例 219に記載された方法と同様にして、 参考例 427で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合し、 再び塩酸処理するこ とにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6) δ ： 1. 43 - 1. 57 (1 H， m) , 1. 64 — 1. 87 (3H， m) , 2. 00 (1Η, b r s) , 2. 17-2. 34 ( 1 H, m) ， 2. 78 (3H, s ) , 2. 90 (3H， s ) ， 2. 95 (3H, s) ， 2. 95-3. 10 (1H, m) , 3. 10— 3. 30 (2H, m) , 3. 40 - 3. 60 (lH， m) ， 3. 68 ( 1 H, b r s) ， 4. 44 (1H， b r s ) , 4. 45 -4. 56 (1H， m) , 4. 60— 4. 73 (2H, m ) , 7. 80 - 7. 90 ( 1 H, m) ， 8. 08 ( 1 H， d d, J = 9. 1, 3. 9Hz) , 8. 41 ( 1 H, d, J = 2. 9Hz) ， 8. 79 ( 1 H, d, J = 6. 6 H z ) , 10. 49 (1 H, s) , 1 1. 07 ( 1 H, b r
s) , 1 1. 69 ( 1H, b r) .
MS (E S I ) m/z : 548 (M + H) +.
[実施例 306] N- { ( 1 R, 2 S, 5 S) — 2— （ {2— [ (5 _クロロピ リジン— 2—ィル) ァミノ] 一 2 _ォキソエタンチオイル } ァミノ） 一 5— [ ( ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 5 H—ピロ口 [ 3, 4— d] チアゾ一ルー 2 _カルポキサミド
Figure imgf000957_0001
実施例 21 9に記載された方法と同様にして、 参考例 428で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 293で得た化合物と縮合し、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMS 0- d6) δ 1. 45— 1. 58 ( 1 Η, m) , 1. 63 - 1. 7 3 (2H， m) , 1. 73 - 1. 87 (2 H， m) , 2. 00— 2. 1 0 (1 H, m) , 2. 20 - 2. 3 5 (1 H, m) , 2. 79 (3H， s) ， 2. 95 (3 H, s) , 2. 96 - 3. 1 0 ( 1 H, m) , 3. 89 (3 H, s) , 4. 48 -4. 58 (lH， m) , 4. 60-4. 70 ( 1 H, m) , 7. 05 (1 H, d, J = 1. 7Hz) ， 7. 55 (1H, d， J. = 1. 7Hz) 8. 00 ( 1 H, d d, J = 8. 9, 2. 4Hz) ， 8. 05 ( 1 H, d, J = 8. 9Hz) , 8. 44 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 7 1 ( 1 H, d, J = 7. 3H z) , 10. 57 (1 H, s) , 1 1. 1 3 ( 1 H, d, J = 7. 8H z) .
MS (FAB) m/z : 548 (M + H)
[実施例 307] N— { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— ( { 2— [ (5—クロロピ リジン一 2—ィル） ァミノ] _ 2—ォキソエタンチオイル } ァミノ） 一 5— [ ( ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } _ 5 _メチル— 5, 6—ジヒド 口— 4H—ピロ口 [3, 4- cl] チアゾ一ルー 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000958_0001
実施例 2 1 9に記載された方法と同様にして、 参考例 428で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 アルゴン雰囲気下にて、 参考例 293で得た化合物と縮 合し、 再び塩酸処理することにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 42 - 1. 58 ( 1 H, m) , 1. 6 5 一 1. 87 ( 3 H， m) ， 1. 97 - 2. 1 0 ( 1 H, m) ， 2. 1 7— 2. 3 0 (1 H, m) , 2. 80 (3H， s) ， 2. 96 (3H, s) ， 2. 98 - 3. 1 0 (1H, m) , 3. 07 (3H， s) ， 4. 30— 5. 00 (6 H, m) , 8. 00 - 8. 10 ( 1 H, m) ， 8. 46 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz) ， 8. 7 9 ( 1 H, t, J = 7. 3Hz) , 10. 54 (1 H, s) , 1 1. 04 (1 H, d, J = 7. 8Hz) , 12. 24 ( 1 H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 550 (M + H)
[実施例 3 08] Ν'- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） — Ν2— [ ( 1 S, 2 R, 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] —2— ( { [6 - (ジメチ ルァミノ） —4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンゾチアゾールー 2 _ィル] カル ポニル } ァミノ） シクロへキシル] エタンジアミド
Figure imgf000959_0001
参考例 431で得た化合物を塩酸で処理して脱保護後、 実施例 18に記載され た方法と同様にしてメチル化し、 塩酸で処理することにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— dfi) δ ： 42 - 1. 58 ( 1 Η, m) , 59
— 1. 80 (3H， m) , 1. 90— 2. 12 (3Η, m) , 2. 30-2. 4
5 ( 1 Η， m) , 2. 70 - 3. 00 ( 1 1 Η, m) , 2. 92 ( 3 Η, s ) , 3. 00 - 3. 20 (2Η, m) , 3. 25 - 3. 45 ( 1 Η, m) , 3. 63 一 3. 80 (1Η, m) ， 3. 88 -4. 02 (lH， m) , 4. 35-4. 4 7 (1Η， m) , 8. 02 (1Η, s) , 8. 42 - 8. 55 ( 1 Η， m) , 8.
60 - 8. 68 (1 Η, m) , 8. 93 (1Η, cl d， J = 14. 5， 8. 2Η ζ) , 9. 1 9 (1Η, d d, J = 17. 7, 8. 2Hz) ， 10. 28 (1Η, s) , 10. 91 (1H, b r s) .
MS (ES I ) m/z : 576 (M + H) +.
[実施例 309] N- { (1 R, 2 S, 5 S) _2_ [ ( { [ (4—クロ口フエ ニル） スルホニル] アミノ} '力ルポニル） ァミノ] 一 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5_メチル— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5， 4一 c] ピリジン _ 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000960_0001
参考例 253で得た化合物 （328. Omg) の塩化メチレン （10ml ) 溶 液にイソシアン酸 4一クロ口フエニルスルホニル エステル （148' 1) を 加え、 室温下 24時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を分取用シリカゲル 薄層カラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =9 ： 1) にて精製 した。 得られた生成物をエタノール （2m l ) 及び塩化メチレン （2m l) に溶 解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （0. 25m l) を加え、 室温にて 30分攪拌 した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をジェチルエーテルで固化し、 標題化合物 （ 104. 3mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-dfi) (5 : 1. 25 - 1. 45 (1 H, m) , 1. 45 - 1. 80 (5H, m) , 2. 76 (3H, s) ， 2. 94 (3H, s) , 2. 97 ( 3 H, s) , 3. 00 - 3. 80 (6 H, m) , 4. 35— 4. 85 (3 H, m) , 6. 53 ( 1 H, b r s) , 7. 66 (2H， cl , J = 8. 5Hz) 7. 86 (2H, d， J = 8. 5Hz) , 8. 50— 8. 82 ( 1 H, m) , 1 0. 64 (1 H, b r s) ， 1 1. 10— 11. 80 (1H， b r) .
MS (ES I) m/z ： 583 (M + H) +.
[実施例 3 1 0] N1— （5—クロ口ピリジン— 2—ィル） 一 N2_ ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ） カルボニル] _2— { [ (5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4 - c] ピリジン一 2—ィル） 力 ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
Figure imgf000961_0001
実施例 2の方法と同様にして、 参考例 435で得た化合物と参考例 1 0で得た 化合物から、 瘭題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 60— 1. 98 (3Η, m) ， 2. 00 - 2 1 6 ( 3 H, m) , 2. 52 ( 3 H, s ) , 2. 78 - 2. 90 ( 3 H, m) , 2. 92 - 2. 98 (2H， m) , 2. 95 (3Η, s) ， 3. 06 (3 H, s ) ， 3. 69 (1 H, d， J = 1 5. 4Hz) , 3. 75 ( 1 H, d, J = 1 5. 4Hz) , 4. 07-4. 1 5 (lH， m) , 4. 66— 4. 72 ( 1 H, m) ,
7. 40 (1 H, d, J = 8. 8, 0. 6Hz) , 7. 68 ( 1 H, d d, J =
8. 8， 2. 4Hz) , 8. 03 (1 H, d, J = 7. 8Hz) ， 8. 1 6 (1 H, d d, J = 8. 8, 0. 6Hz) , 8. 30 (1 H, d d, J = 2. 4, 0. 6Hz) , 9. 72 (1H, s) ·
MS (ES I) m/z : 548 (M + H) +.
[実施例 3 1 1] Ν'- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） —Ν2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] — 2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力 ルポニル] アミノ} シクロへキシル） ェ夕ンジアミド ρ—トルエンスルホン酸 塩 1水和物
Figure imgf000962_0001
実施例 31 0で得た化合物 6. 2 gを塩化メチレン （1 20m l) に溶解し、 1 mo 1 /L p—トルエンスルホン酸—エタノール溶液 （1 1. 28m l ) を 加え、 溶媒を留去した。 残渣に 1 5 %含水エタノール （9'5m l) を加え、 60 °Cにて撹拌し、 溶解した。 その後、 室温まで冷却し、 1日撹拌した。 析出晶を濾 取し、 エタノールで洗浄後、 室温にて 2時間減圧乾燥し、 標題化合物 （7. 4 g ) を得た。
Ή-NMR (DMSO-cl6) 6 : 1. 45 - 1. 54 ( 1 H, m) , 1. 66 一 1. 7 8. (3Η, m) , 2. 03 -2. 1 0 (2Η, m) , 2. 28 (3Η, s) ， 2. 79 (3Η， s) , 2. 9 1 - 3. 02 (1Η, m) , 2. 93 (3 H， s) ， 2. 99 (3H, s) , 3. 1 3— 3. 24 (2H, m) , 3. 46 一 3. 82 (2H， m) , 3. 98 -4. 04 (1H, m) , 4. 43-4. 8 0 (3H, m) , 7. 1 1 (2H， d , J = 7· 8Hz) ， 7. 46 (2H, d, J = 8. 2Hz) , 8. 0 1 (2H, cl , J = 1. 8Hz) , 8. 46 (1 H, t , J = 1. 8Hz) , 8. 7 5 (1H, d, J = 6. 9 Hz) , 9. 1 0- 9. 28 (1H, b r) , 10. 1 8 (1H, b r) , 10. 29 (1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 548 (M + H) + 元素分析： C24H3。C 1 N704S · C7H803S · H20
理論値： C ; 50. 43, H； 5. 46, N； 13. 28, C I ; 4. 80， S ; 8. 69
実測値： C ; 50. 25, H； 5. .36, N； 13. 32， C 1 ； 4. 93, S ； 8. 79
m (分解） ： 245〜248°C。 -
[実施例 3 1 2] Ν'- (5—クロ口ピリジン _ 2—ィル） —Ν2— ( ( 1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (メチルァミノ) カルボニル] - 2 - { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン— 2一ィル) カルボ ニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000963_0001
実施例 21 9に記載された方法と同様にして、 参考例 437で得た化合物を塩 酸で処理し、 兑保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合し、 再び塩酸で処理する ことにより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 48 - 1. 6 1 ( 1 Η, m) , 1. 61 - 1. 74 ( 2H, m) , 1. 74— 1. 82 (1 Η, m) , 1. 98— 2. 1 2 (2H, m) ， 2. 29 - 2. 38 ( 1 H, m) ， 2. 53 (3H, d, J = 4. 2Hz) , 2. 92 (3H， s) , 3. 10— 3. 40 (4H， b iつ ， 3. 40 - 3, 80 (1H, b i-) ， 3. 97 -4. 05 (lH， m) , 4. 28— 4. 34 (1H, m) , 4. 34— 4. 80 (1H, b r) , 7. 70-7. 7 8 (1H, m) ， 7. 97— 8. 07 (2 H, m) , 8. 43— 8. 50 ( 1 H, m) , 8. 49 ( l'H, b r. s) , 9. 27 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 10. 26 ( 1 H, b r . s) ， 1 1. 48 (1H, b r . s) . MS (ES I ) m/ z : 534 [ (M + H) +， C I35] , 535 [ (M + H) C 137] .
[実施例 3 13] Ν'- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） — Ν2— ( (3R, 4 S) - 1 - (2—メトキシァセチル) - 3 - { [4— (ピリジン一 4—ィル） ベ ンゾィル] アミノ} ピぺリジン— 4一ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000964_0001
実施例 219に記載された方法と同様にして、 参考例 368で得た化合物を 4 規定塩酸ジォキサン溶液で処理し、 脱保護後、 参考例 237で得た化合物と縮合 し、 再び塩酸処理することにより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-dfi) δ ： 1. 62 - 1. 75 ( 1 Η, m) , 2. 00 -2. 20 ( 1 H, m) , 2. 80— 4. 40 ( 11 H, m) , 7. 90-8. 00 (4H, m) , 8. 05-8. 13 (2H, m) ， 8. 14— 8. 43 (3 H, m) , 8. 40 - 8. 45 ( 1 H, m) , 8. 87— 9. 04 ( 3 H, m) , 10. 20 - 10. 50 (2H, b r) .
MS (FAB) m/z 551 [ (M + H) +, C I 35] , 553 [ (M + H) +, TJP2003/016783 c ] .
[実施例 3 14] N_ { (1 R, 2 S、 5 S) 5一 [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] —2— ( {2 - [ (5—メチルピリミ 一 2一ィル） ァミノ] 一 2—ォ キソェ夕ンチオイル } ァミノ） シクロへキシル } 一 5—メチルー 4, 5， 6, 7 ーテ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン - 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000965_0001
実施例 2 1 9に記載された方法と同様にして、 参考例 440で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合し、 再び塩酸で処理する ことにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 45 - 1. 6 0 ( 1 Η, m) , 1. 6 5 — 1. 90 (3Η, m) , 2. 00 - 2. 10 (1H, m) , 2. 20-2. 4 0 ( 1 H, m) , 2. 28 (3H， s) , 2. 80 (3H, s) , 2. 91 (3 H, s) , 2. 9 5 - 3. 1 0 (1H, m) , 2. 96 (3H， s) , 3. 1 5 — 3. 30 (lH， m) , 3. 32 (2H, s) , 3. 50 - 3. 80 (1 H, m) ， 4. 45— 4. 60 (2H， m) ， 4
. 60—4. 8 0 (2H, m) , 7. 72 (1H, cl , J = 8. 5Hz) , 7. 97 (1H， d, J = 8. 5Hz) , 8. 23 (1 H, s) , 8. 83 (1 H, d, 1 = 7. 3Hz) ， 1 0. 38 ( 1 H, s) ， 1 1. 06 ( 1 H, d， J = 7. 6Hz) , 1 1. 49 ( 1 H, b r . s) . MS (ES I) m/z : 544 (M + H) +.
[実施例 31 5] N— [ (3R， 4 S) —4一 { [2— (4—クロロア二リノ） 一 2—ォキソエタンチオイル] アミノ} 一 1 - (2—メトキシァセチル） ピペリ ジン一 3—ィル] 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000966_0001
実施例 21 9に記載された方法と同様にして、 参考例 441で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合し、 再び塩酸で処理する ことにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 7 1 - 1. 82 ( 1 H， m) , 2. 1 8 -2. 44 (1Η, m) , 2. 89 (3H, s) , 3. 00 -4. 85 (17 H, m) , 7. 41 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 77 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 48 - 8. 73 (1 H, m) , 10. 48 ( 1 H, b r . s) , 10. 90 - 1 1. 06 (lH， m) , 1 1. 45 - 1 1. 90 (1 H, b r ) . MS (ES I ) m/z ： 565 [ (M + H) +， C I 35] , 567 [ (M + H) +， C I"] .
[実施例 3 1 6] Ν'- (5—クロ口ピリジン— 2—イリレ） —N2— ( (I S, 2 R， 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ） カルポチオイル] —2— { [ (5—メチ ルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル ) カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000967_0001
実施例 3に記載された方法と同様にして、 参考例 445で得た化合物と参考例 10で得た化合物を縮合し、 塩酸処理することにより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 66-2. 1 5 (6H， m) , 2. 93 (3H, s) , 3. 15-3. 40 (9H, m) , 3. 49 ( 1 H, b r . s) , 3. 7 1 (1H, b r . s) ， 3. 97-4. 01 (1H, m) ， 4. 42 (2 H， b r . s) , 4. 70 (1H， b r . s ) ， 8. 01 (2H, b r. s) , 8. 46 (1H, b r. s) ， 8. 78 ( 1 H, d, J = 6. 8Hz) ， 9. 2
4 ( 1 H, b r . 10. 28 (1H, s) ， 1 1. 29 (1H, b r. s ) -
MS (FAB) m 564 [ (M + H) +， C I35] , 566 [ (M + H) +， C l 7] .
[実施例 3 1 7] (5—ク-ロロピリジン一 2 _ィル） _N2— ( (3R, S) - 1 - (2—メトキシエタンチオイル） —3— { [ (5—メチルー 4, 5 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4_c] ピリジン一 2 _ィル） 力ルポ二 ] アミノ} ピぺリジン一 4_ィル） エタンジアミド 塩酸塩 .、
Figure imgf000968_0001
実施例 219に記載された方法と同様にして、 参考例 448で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合し、 再び塩酸で処理する ことにより標題化合物を得た。
'H— NMR (DMSO_d6) δ ： 1. 74- 1. 85 ( 1 H， m) ， 2. 13 —2. 35 (1 H, m) ， 2. 89 (3H, s) , 2. 95 - 3. 98 (9 H, m) ， 4. 05 - 5. 33 (8H, m) , 7. 95— 8. 06 (2H, m) , 8 43 ( 1 H, s) , 8. 48 - 8. 73 ( 1 H， b r) 29-9. 45 1H, b r) , 10. 21 - 10. 34 ( 1 H, b r ) .. 45- 1 1. 0 (1H， b r) .
MS (ES I) m/z : 566 [ (M + H) +， C 135] 68 [ (M + H) C I37] .
[実施例 3 18] (I S, 3 R, 4 S) 一 4一 ( { 2 - [ (5—クロ口ピリジン 一 2—ィル） ァミノ] —2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 3— { [ (5—メチル -4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキサンカルボン酸 2, 2, 2—トリクロロェチ ル エステル
Figure imgf000969_0001
実施例 21 9に記載された方法と同様にして参考例 453で得た化合物を塩酸 で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合し、 再び塩酸で処理するこ とにより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1 60 - 1. 87 (2H, m) , 2. 0 -2. 15 (2 H, m) , 2. 21-2 32 (2H, m) , 2. 52 (3H, s) , 2. 73 - 2. 89 (3 H, m) 2. 92 - 2. 98 (2H, m) , 3. 71
(1H， d, J = 15. 4Hz) 3. 73 (1 H, d, J = 15. 4Hz) , 4. 08 -4. 16 (1 H, m) 4. 66-4. 71 (1 H, m) , 4. 72
( 1 H, d, J = 12. 0Hz) 4. 82 ( 1 H, d, J = 12. 0Hz) ,
7. 37 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 69 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 4H z) , 8. 05 ( 1 H, d， J = 8. 1Hz) , 8. 16 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 30 ( 1 H, d, J =2. 4Hz) , 9. 69 ( 1 H， s) .
MS (ES I) m/z ： 651 [ (M + H) +, 3 X C 135] , 653 [ (M + H ) +, 2 X C 135， C I37] , 655 [ (M + H) +, C I35, 2 X C 137] .
[実施例 3 19] (I S, 3 R, 4 S) 一 4— ( {2_ [ (5—クロ口ピリジン - 2—ィル) ァミノ] - 2ーォキソァセテル) ァミノ） 一 3— { [ (5—メチル —4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン _2—ィル） 力ルポニル] アミノ}
Figure imgf000970_0001
実施例 318で得た化合物 （475 mg) を、 テトラヒドロフラン （ 50 m 1 ) に溶解し、 この溶液に亜鉛 （2. 85 g) および酢酸 （5. 7m l ) を順次加 えて室温で 3時間撹拌した。 反応液にセラィト 545 (2. 85 g) を加えて不 溶物を濾去し， 濾液を減圧下濃縮した後、 得られた残渣に塩化メチレンを加えて 撹拌しながら 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性を PH 7にした。 有機 層を分離したあと、 水層に飽和食塩水 （50m l) 加えて塩化メチレン （10X 50ml) で抽出した。 得られた有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化 メチレン：メタノール = 95 : 5— 9 : 1→4 : 1) で精製して標題化合物 （1 4 Omg) を得た。
H-NMR (DMS 0 - dB) δ ： 1. 50 - 1. 80 ( 3 Η, m) , 84 一 1. 95 ( 1 H, m) , 1. 95— 2. 10 (1 H, m) , 2. 15— 2. 3 0 (1H, m) , 2. 38 (3H, s) , 2. 40— 2. 50 ( 1 H， m) , 2
67 - 2. 80 (2H, m) , 2. 80 - 2. 95 (2H, m) , 3. 66 (2 H, m) ， 4. 03 (1 H, b r . s) , 4. 33 (1H, b r . s) , 7. 9
7— 8. 10 (2H, m) , 8. 45 (1H, s) , 8. 53 (1 H, cl, J = 6. 8 H z) , 9. 19 (1H， d, J = 8. 3Hz) , 10. 27 (1H, b r . s ) .
MS (FAB) m/z : 52 1 [ (M + H) +, 35C 1 ] , 5 2 3 [ (M + H) , 37C 1 ] .
[実施例 320] N- { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— {' [2— (4—クロロア二 リノ） 一 1—メトキシイミノー 2—ォキソェチル] アミノ} 一 5— [ (ジメチル ァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5 _メチル— 4, 5, 6； 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000971_0001
参考例 142に記載された方法と同様にして、 参考例 454で得た化合物のェ ステルを加水分解後、 参考例 143に記載された方法と同様にして 4一クロロア 二リンと縮合し、 塩酸処理することにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-dfi) 6 : 1. 30— 1. 1 7 ( 1 H, m) , 1. 50 一 1. 62 ( 1 H, m) ， 1. 62 - 1. 7 5 ( 2 H, m) ， 1. 85— 2. 0 0 (2H， m) , 2. 76 (3H， s) , 2. 93 (6 H, b r. s) , 3. 0 0- 3. 1 0 (1H, m) , 3. 1 8 (1 H, b r . s) , 3. 27 (1H, b r . s) , 3. 49 ( 1 H, b r. s) , 3. 7 1 (1 H， b r . s.) , 3. 7 6 (3H, s) , 3. 93 ( 1 H, b r . s) ， 4. 3 5—4. 5 0 (2H, m ) , 4. 66 -4. 7 7 (1 H, m) , 6. 09 (0. 5 H, d, 1 = 7. 8 H z) , 6. 1 9 (0. 5H, d, J = 7. 8Hz) ， 7. 38 (2H, cl, J = 8. 8Hz) , 7. 7 1 (2H， d， J = 8. 8Hz) , 8. 70— 8. 7 9 ( lH， m) ， 10. 28 ( 1 H, d, J = 1 1. 0Hz) ， 1 1. 53 (0. 5 H, b r . s) , 1 1. 45 (0. 5H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 57 6 [ (M + H"， 35C 1 ] , 5 78 [ (M + H) +， 37C 1 ] .
[実施例 32 1] N1- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） 一 N2_ [ (I S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] - 2 - ( { [1— (ピリジ ン _4_ィル） ピぺリジン一 4—ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） シクロへキシル] エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000972_0001
実施例 2に記載された方法と同様にして、 参考例 420で得た化合物と 1一 （ ピリジン一 4 _ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 （W〇 96Z1 0022) を 縮合し、 塩酸で処理することにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 3 5 - 1. 49 ( 1 Η, m) , 1： 49 - 1. 7 8 (6H, m) , 1. 78 - 1. 98 (3 H, m) , 2. 75 -2. 9 0 (1 Η, m) ， 2. 78 (3H, s) ， 3. 02 (3H, s) , 3. 03— 3. 14 ( 1 H, m) , 3. 14- 3. 28 (2H, m) , 3. 74- 3. 85 (1 H, m) , 4. 1 3 -4. 30 (3H, m) , 7. 1 8 (2H, d, 1 = 7. 3 Hz) , 7. 99 (2H, s) , 8. 10- 8. 23 (3H, m) , 8. 41 ( 1 H, s ) ， 8. 50 (1H, d, J = 8. 1 Hz) ， 10. 19 ( 1 H, s) , 13. 73 (1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 556 [ (M + H) +, 35C 1 ] , 558 [ (M + H) +， 7C 1 ] .
[実施例 322] N1- ( (I S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力 ルポニル] - 2 - { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） — N 2— （5—ェチニルビリジン一 2—ィル） エタンジアミド
Figure imgf000973_0001
参考例 455で得た化合物 （348 mg) をテトラヒドロフラン （14 m l) に溶解し、 テトラプチルアンモニゥムフルオリド ( 1規定テトラヒドロフラン溶 液、 628 i l ) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液に活性炭 （約 1 g) を加え脱色し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過した後、 溶媒を減圧下に留 去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール = 93 : 7) により精製した。 残渣を塩化メチレン （約 lm l) に溶かし、 へキ サン （約 10m l) を加えて、 生じた沈殿をろ取し、 樗題化合物 （1 16mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 62— 2. 14 (8H， m) , 2. 52 (3 H， s) , 2. 79 - 2. 95 (6H, m) , 3. 05 (3H， s) , 3. 19 (1H, s) , [ABパターン 3. 71 (1H, d, J = 15. 5Hz) ， 3.
74 (1H, d, J = 15. 5Hz) ] , 4. 08— 4. 14 ( 1 H, m) , 4.
66 - 4. 69 (1 H, m) , 7. 41 (1H, d， J = 8. 6Hz) , 7. 8
0 (1H, cl d , J = 8. 6， 2. 2Hz) , 8. 03 ( 1 H, d, J =7. 6
Hz) , 8. 1 5 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 8. 46 (1H, d, J = 2.
2H z) ， 9. 75 (1 H， s) .
MS (ES I) m/z 538 (M + H".
[実施例 323] Ν'- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） _N2— ( (1 S， 2
R， 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] ー2— { [ (5—メチルー
5, 6—ジヒドロ— 4H—チエノ [2， 3— c] ピロール— 2 fル） 力ルポ二 ル] ァミノ） シクロへキシル） エタンジアミド
Figure imgf000974_0001
実施例 1 91に記載した方法と同様にして参考例 456で得た化合物を加水分 解し、 参考例 420で得た化合物と縮合することにより標題化合物を得た。
Ή— NMR (CDC 13) (5 : 1. 80 -2. 1 5 (6H, m) , 2. 64 (3 H, s) , 2. 76 - 2. 79 ( 1 H， m) ， 2. 94 (3H, s) ， 3. 03 (3 H, s) , 3. 84 - 3. 86 (2H, m) , 3. 94— 3. 99 (3H, m) ， 4. 58 -4. 59 ( 1 H, m) , 6. 70 ( 1 H， cl, J = 6. 3H z ) , 7. 3 1 (1H， s) , 7. 70 (1H, dd, J = 8. 8， 2. 3Hz) , 8. 1 5- 8. 1 8 (2H， m) , 8. 30 (1H， d, 1 = 2. 3Hz) ， 9. 72 (1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z ： 5 3 3 [ (M + H", C I 35] , 5 3 5 [ (M + H) +, C l37] .
[実施例 324] N— { (1 R, -2 S, 5 S) 一 2— ( { 2— [ ('6—クロロピ リダジン— 3—ィル) ァミノ] 2—ォキソエタンチオイル } ァミノ） — 5 - [
(ジスチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸
Figure imgf000975_0001
実施例 3に記載された方法と同様にして、 参考例 460で得た化合物と参考例 0で得た化合物を縮合し、 塩酸処理することにより、 標題化合物を得た。
H-NMR (DMS 0 - dfi) δ 1. 48 - 1. 5 1 ( 1 Η, m) 7
— 1. 7 9 (3H， m) , 2. 00 (1 , r . s) , 2. 20 - 2. 23 (
1 H, m) , 2. 78 (3H, s) , 2. 90 (3H, s) , 2. 96 (3H， s) , 3. 05 (1H, b r . s ) ， 3. 1 6-3. 47 (3H, m) , 3. 6
9 (1 H, b r . s) , 4. 43 (1H, b r . s) , 4. 53 (1H, b r . s) , 4. 69 (2H， b r . s ) ， 7. 9 7 (1 H, d, J = 9. 6Hz) ， 8. 32 ( 1 H, d, J = 9. 6Hz) , 8. 73 ( 1 H, d, J - 7. 3Hz ) ， 11. 08 (2H, b r . s) ， 11. 61— 11. 75 (1H, m) .
MS (FAB) m/z : 565 [ (M + H) +, C 135] , 567 [ (M + H) +, C l37] .
[実施例 325] N— { (1 R， 2 S， 5 S) — 2— ( { 2 - [ (6—クロロピ リジン一 3—ィル） ァミノ] — 2—才キソエタンチオイル } ァミノ） 一 5— [ ( ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチル _ 4， 5, 6， 7 —テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000976_0001
実施例 3に記載された方法と同様にして、 参考例 464で得た化合物と参考例 10で得た化合物を縮合し、 塩酸処理することにより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 47 - 1. 55 (1 H, m) , 1. 66 - 1. 78 (3H, m) , 2. 02 - 2. 05 (1 H, m) , 2. 21 -2. 3
3 (1H, m) , 2. 79 (3H， s) ， 2. 91 ' (3H, s) , 2. 95 (3 H， s) , 2. 99 - 3. 04 (1 H, m) , 3. 21 (2H, b r . s) ， 3.
45 - 3. 75 (2H, b r ) , 4. 40— 4. 7 5 (4H, m) , 7. 53 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) ， 8. 20 ( 1 H, d d， J = 8. 6, 2. 6 H z ) , 8.. 77 (1H, d, J = 7. 3Hz) , 8. 80 (1H， d, J = 2. 6 Hz) , 10. 73 (1H, s) , 10. 94 (1 H, b r . d, J = 7. 6H z) , 1 1. 37 (1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 564 [ (M + H) +， C I 35] , 566 [ (M + H) +， C I37] .
[実施例 326] N1- [ (3 R, 4 S) — 3— ( { [2 ' - (アミノスルホニ ル） [1, 1 ' ーピフエニル] 一 4一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） — 1— (2— メトキシァセチル) ピぺリジン一 4—ィル] — N2— (5—クロ口ピリジン— 2 —ィル) エタンジアミド
Figure imgf000977_0001
実施例 219に記載された方法と同様にして、 参考例 368で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 465で得た化合物と縮合することにより標題化 合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 59— 1. 85 (1H, m) , 2. 09 -2. 23 (1H, m) , 2. 88— 3. 13 (1H, m) , 3. 29- 3. 51 (4 H, m) , 4. 06 -4. 20 (4H, m) , 4. 51 -4. 78 (4H, m) , 7. 09 (0. 25 H, b r. s) , 7. 30 (1H， d， J = 7. 1Hz) , 7. 5 1 - 7. 54 (3. 75H, m). , 7. 60 (1H, t , J = 7. 0 H z ) , 7. 69 (1H， cl cl, J = 8. 9， 2. 2 Hz) , 7. 94 - 7. 96 ( 2 H, m) ， 8. 13— 8. 22 ( 2 H, m) , 8. 30 ( 1 H， d , J = 2. 2Hz) , 8. 91 (0. 75H, b r. d, J = 5. 9Hz) , 9. 18 (0. 25H, b r. s) , 9. 70 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 6 2 9 [ (M + H) +, C I 35] , 6 3 1 [ (M + H"， C l 37]
[実施例 327] Ν'- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） _Ν2— { (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) カルボニル] — 2— [ (チエノ [3, 2 — b] ピリジン一 2—ィルカルポニル） ァミノ] シクロへキシル } エタンジアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000978_0001
実施例 2に記載された方法と同様にして、 参考例 420で得た化合物とチエノ [3, 2— b] ピリジン一 2—カルボン酸 リチウム塩 （特開 200 1—'294 572) を縮合し、 塩酸で処理することにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 44— 1. 57 (1 H, m) , 1. 62 一 1. 84 ( 3 H, m) , 1. 86 - 1. 98 (1 H, m) , 2. 04— 2. 1 9 (1Η, m) ,
2. 78 (3H， s) , 2. 99 (3H， s) , 3. 1 1 - 3. 25 (1H, m ) , 3. 8 5 -4. 1 0 (1H, b r) , 4. 44— 4. 55 (1H, b r) , 7. 5 1 - 7. 62 (1 H, m) , 7. 98 (2H, b r. s) ， 8. 43 (2 H, b r . s) , 8. 60 ( 1 H, s) ， 8. 66 ( 1 H, b r. d, J = 8. 1Hz) , 8. 8 1 (1 H, b r . d， J = 4. 2Hz) , 9. 05 (1H, b r. d, J = 7. 8Hz) , 10. 24 (1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 529 [ (M + H) +, C I 35] , 53 1 [ (M + H) +, C I37] . .
[実施例 328] Ν'- ( (I S, 2R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ) 力 ルポニル] — 2_ { [ (5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5， 4一 c] ピリジン— 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） — N 2— (5 _メチルピリジン一 2 _ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000979_0001
実施例 208に記載された方法と同様にして、 参考例 467で得た化合物と参 考例 253で得た化合物を縮合し、 塩酸で処理することにより標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-dfi) δ ： 1. 42 - 1. 57 ( 1 Η, m) , 1. 60 — 1. 80 (3H， m) , 1. 95— 2. 15 (2Η, m) , 2. 28 ( 3 Η, s ) , 2. 78 (3Η, s) ， 2. 90-3. 10 (1Η, m) , 2. 92 (3 Η, s) , 2. 94 (3Η, s) , 3. 07— 3. 38 (2Η, m) , 3. 40 -3. 58 (1Η, b r) , 3. 60— 3. 80 (1 H, m) , 3. 95— 4. 05 (1H, m) , 4. 36— 4. 50 (2H， m) , 4. 66 - 4. 80 (1 H, m) ， 7. 73 (1H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 90- 7. 94 ( 1 H, m) , 8. 24 (1H, s) , 8. 70— 8. 80 ( 1 H, m) , 9. 13 (0. 5H, d, J =7. 3Hz) , 9. 21 (0. 5H, d， J = 8. 0Hz) , 1 0. 06 (1H， s) , 1 1. 46 (0. 5 H, b r . s) , 1 1. 57 (0. 5H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 528 (M + H)
[実施例 329] N1— （ （I S, 2 R, 4 S) — 4_ [ (ジメチルァミノ) 力 ルポニル] - 2 - { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7ーテ卜ラヒドロチアゾロ [ 5, 4一 c] ピリジン一 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一N 2— （4一メチルフエニル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000980_0001
実施例 219に記載された方法と同様にして、 参考例 469で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合し、 再び塩酸で処理する ことにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 42— 1. 55 (1 Η, m) , 1. 60 — 1. 80 (3Η, m) , 1. 95— 2. 1 5 (2H， m) , 2. 26 (3H, s).， 2. 79 (3H， s ) , 2. 93 (7 H, b r . s ) , 3. 07-3. 3
5 (2H, m) ， 3. 40 - 3. 55 ( 1 H, m) , 3. 65— 3. 77 ( 1 H, m) , 3. 95 -4. 06 (1 H, m) , 4. 38 -4. 52 (2H, b r) , 4. 67 -4. 80 (1H, m) ， 7. 13 (2H, d, J = 8. 3Hz) ， 7.
66 (.2 H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 72— 8. 80 (1 H, m) ， 8. 9 6 (0. 5H, d, J - 7. 8Hz) , 9. 04 (0. 5H, d, J = 8. 1 H z) , 10. 56 ( 1 H, d, J = 6. 6Hz) , 1 1. 30 (1H, b r . s ) .
MS (FAB) m/z : 527 (M + H) +.
[実施例 330] {4—クロ口— 5— [ ( { (1 R， 2 S, 5 S) -2- ( {2 ― [ (5—クロ口ピリジン _2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソァセチル } ァミノ ) - 5 - [ (ジメチルァミノ) カルボニル] シクロへキシル } ァミノ） 力ルポ二 ル] 一 3一チェ二ル} メチル (メチル) 力ルバミン酸 t e r t一ブチル エス テル
Figure imgf000981_0001
実施例 2に記載された方法と同様にして、 参考例 471で得た化合物を参考例 420で得た化合物と縮合し、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 0 ： 1. 48 (9 H, s) , 1. 50— 1. 70 (1 H, m) , 1. 80 - 2. 00 (2H, m) , 2. 00— 2. 12 (2Η, m) ， 2. 14- 2. 22 (lH， m) , 2. 72— 2. 83 (1 H, m) ， 2. 88, 2. 89 (t o t a l 3 H, e a c h s) , 2. 96 (3H, s) , 3. 0 4 (3 H, s) , 4. 05-4. 15 ( 1 H, m) , 4. 32 -4. 50 ( 1 H, m) , .4. 73 -4. 80 ( 1 H， m) , 7. 22 ( 1 H， d , J = 8. 8Hz ) , 7. 38 (1H, b r . s) , 7. 69 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 6 Hz) , 7. 99 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 8. 1 7 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 31 (1H， cl, J = 2. 6Hz) , 9. 70 ( 1 H, b r . s ) .
MS (ES I) m/z : 655 (M + H)人
[実施例 331] Ν'- { (I S, 2 R, 4 S) _ 2— [ ( {3—クロロー 4— [ (メチルァミノ) メチル] - 2一チェ二ル} カルボニル) ァミノ] -4- [ ( ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } -N2- (5—クロ口ピリジン
— 2—ィル） エタンジアミド
Figure imgf000982_0001
実施例 227と同様の方法で、 実施例 330で得た化合物から標題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 55— 1. 70 ( 1 H, m) , 1. 75- 1. 98 (2H, m) , 2. 00— 2. 22 (2Η, m) , 2. 22 - 2. 32 ( 1 H, m) , 2. 52 (3H, s) , 2. 72 - 2. 86 (1 H， m) , 2. 96 (3 H, s) , 3. 05 (3H, s) ， 3. 53 - 3. 82 (1 H, m) ， 3. 78 (2H, s) ， 4. 05-4. 16 (1H, m) , 4. 72 -4. 80 (1 H， m) ， 7. 27 (1 H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 52 (1H, s) , 7. 67 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 6Hz) , 8. 09 (1H, cl, J = 7. 6 H z) , 8. 09 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) , 8. 1 3 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 29 (1H, d, 1 = 2. 6Hz) , 9. 90— 1 1. 00 (1H, b r) .
MS (E S I ) m/z : 5 55. (M + H) +.
[実施例 3 32] Ν'- { (1 S, 2 R, 4 S) — 2— { [ (3—クロロー 4— { [4, 5—ジヒドロ— 1, 3—才キサゾ一ルー 2—ィル （メチル） ァミノ] メ チル } ― 2—チェニル) 力ルポニル] アミノ} -4- [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] シクロへキシル } -N2- ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ェ夕ンジ アミド 塩酸塩
Figure imgf000983_0001
実施例 33 1で得た化合物 （590mg) の塩化メチレン （20m l ) 懸濁液 トリェチルァミン （0. 735m l ) 、， 2 - ト （0.
1 06m l ) を加え、 室温にて 1 8時間撹拌した。 反応液を塩化メチレンで希釈 し、 水、 0. 5規定塩酸、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルを担体とす るフラッシュカラムクロマ卜グラフィ一 (塩化メチレン： メタノール = 20 : 1 ) で精製し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた粗成生物を塩化メチレン （2m l ) およびエタノール （3m l ) に溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （0. 5m 1) を加え、 室温で 30分撹拌後、 減圧下濃縮した。 残渣にジェテルエ一テルを 加え、 析出した固体を濾取、 洗浄して標題化合物 （1 97mg) を無色粉末とし て得た。
Ή-NMR (DMSO-dB) (5 : 1. 45 - 1. 60 ( 1 H, m) , 1. 60 - 1. 83 (3H, m) , 1. 85 - 2. 02 (3H, m) , 2. 80 (3Η, s) , 2. 84 (3 Η, s) , 2. 90— 3. 01 ( 1 Η, m) , 2. 97 (3 Η, s ) , 3. 25 - 3. 40 (2Η, m) , 3. 60 (2Η, t , J = 6. 6 Hz) , 3. 95 - 4. 05 (lH， m) ， 4. 30— 4. 45 (3Η, m) , 6. 80 (1 H, t, J = 5. 5Hz) , 7. 51 ( 1 H, s) , 7. 94-8. 06 (2H, m) , 8. 1 0 ( 1 H, d, J = 6. 8Hz) , 8 42-8. 5 0 ( 1 H, m) , 8. 97 ( 1 H， d, J = 8. 6H z) ， 10 27 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 624 (M + H) +.
[実施例 333] [4—クロロー 5— ( { [ (1R, 2 S) —2 ( {2- [ ( 5 _クロ口ピリジン一 2—ィル) ァミノ] 一 2一ォキソァセチル} ァミノ） シク 口へキシル] アミノ} 力ルポニル) 一 3一チェニル] メチル (メチル) カルバミ ン酉 j e r t—プチル エステル
Figure imgf000984_0001
実施例 214に記載された方法と同様にして、 参考例 472で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 471で得た化合物と縮合し、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 13) <5 : 1. 1 5— 2. 00 (6H, m) , 1. 46 (9 H, s) , 2. 87 (3 H, s) , 4. 1 5 -4. 25 (1H, m) ， 4. 3 0 -4. 45 (2H, m) ， 4. 48 -4. 5 6 (1 H, m) ， 7. 20 (1H， d， J = 8. 1Hz) , 7. 27 - 7. 32 (lH， m) ， 7. 7 0 (1H, d d， J = 8. 8， 2. 2Hz) , 8. 0 1 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 1 8 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 8. 30 (1 H, d, 1 = 2. 6Hz) ， 9. 7 3 (1H, b r. s) . . MS (ES I) m/z : 584 (M + H) .
[実施例 3 34] Ν'- { (I S, 2 R) — 2— [ ( { 3—クロ口— 4一 [ (メ チルァミノ） メチル] - 2一チェ二ル} カルボニル） ァミノ] シクロへキシル } -N2- (5 _クロ口ピリジン一 2—ィル） エタンジアミド
Figure imgf000985_0001
実施例 227と同様の方法で、 実施例 333で得た化合物から標題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 48 - 2. 02 (8Η, m) , 2. 46 (3 H, s ) , 3. 72 (2H, s) , 4. 1 5 -4. 25 (1 H, m) , 4. 45 -4. 5 5 (1Η, m) , 7. 22 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 42 ( 1 H, s) , 7. 7 1 (1 H, d d, J = 8. 8, 2. 6Hz) , 8. 03 (1 H, d, J = 9. 3Hz) , 8. 1 9 (1H， d d， J = 8. 8, 0. 73 H z ) , 8. 3 1 (1H， d d, J = 2. 6, 0. 73Hz) .
MS ( E S I ) m/ z : 484 (M + H)
[実施例 33 5 ] Ν'- ( (I S, 2 R) 一 2— { [ (3—クロロー 4— { [4, 5—ジヒドロー 1 , 3—才キサゾ一ルー 2—ィル (メチル) ァミノ] メチル } ― 2一チェニル) カルボニル] アミノ} シクロへキシル） -N'1- (5—クロロピ リジン一 2—ィル） エタンジアミド
Figure imgf000986_0001
.実施例 332と同様の方法で、 実施例 334で得た化合物から標題化合物を得 た。
'Η— NMR (CDC 13) (5 : 1. 50— 2. 00 ( 8 Η, m) , 2. 94 (3 H， s ) , 3. 80 (2 Η, t, J =8. 5Hz) , 4. 1 7— 4. 25 ( 1 Η, m) ， 4. 32 (2Η， t , J = 8. 5Ηζ) , 4. 39 (1Η， d, J = 1 6. 5Hz) , 4. 41 ( 1 Η, d， J = 16. 5Hz) , 4. 58 -4. 67 (1 Η, m) , 7. 1 8 (1Η, d, J = 8. 3Hz) , 7. 40 ( 1 Η, s) , 7. 69 ( 1 Η, d d， J = 8. 8, 2. 4Hz) ， 8. 00 (1H, d, J = 8. ΙΗζ) , 8. 17 (1Η， cl, J = 8. 8Ηζ) ， 8. 29 ( 1 H, d, J = 2. 4Ηζ) , 9. 73 (1Η, b r. s) .
MS (ES I ) m/z : 5 53 (M + H) +.
[実施例 3 36] N1— （5—クロ口ピリジン— 2—ィル） — N2— ( (1 , 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] — 2— { [ (5—メチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4H—チアゾロ [5， 4— c] ァゼピン一 2— ィル） 力ルポニル] ァミノ） シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000987_0001
実施例 2に記載された方法と同様にして、 参考例 47 ·7で得た化合物を参考例 420で得た化合物と縮合し、 塩酸で処理することにより標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-dB) δ ： 1. 42 - 1. 58 ( 1 Η, m) , 1. 60 一 1 . 84 (3H, m) ， 1. 85 -2. 1 5 (4H, m) , 2. 79 (6H, b r . s) , 2. 93 (4H, b r . s) , 3. 05 - 3. 25 (2H, m) ,
3. 49 (1 H, b r . s ) , 3. 63 (1H, b r . s) , 3. 95-4. 0
5 ( 1 H, m) , 4. 42 ( 1 H， b r . s) ， 4. 64 (1H, b r . s) ,
4. 78 ( 1 H, b r . s ) , 8. 01 (2H, b r . s) , 8. 46 (1H, b r . s) , 8. 65 (1 H, d, J = 7. 3Hz) , 9. 19 (1H, d， J
=8 . 1Hz) , 10. 29 ( 1H, s) , 10. 64 (1 H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 562 (M + H) +.
[実施例 337] Ν'- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） —Ν2— ( (1 S, 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] —2— { [ (4， 4, 5一 トリメチル— 5, 6—ジヒドロ— 4Η—ピロ口 [3, 4— d] チアゾール—2— ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000988_0001
参考例 10と同様の方法で、 参考例 479で得た化合物から 4 , 4, 5—トリ メチルー 5, 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3， 4 _ d] チアゾール _ 2 _カル ボン酸 リチウム塩を得た。 ついで、 実施例 2に記載された方法と同様にして、 このリチウム塩を参考例 420で得た化合物と縮合し、 塩酸で処理することによ り標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) (5 : 1. 45 - 1. 55 (4H, m) , 1. 60 一 1. 85 (6H， m) , 1. 85-2. 10 (2 Η, m) , 2. 78 ( 3 Η, s) , 2. 85— 3. 08 (7 Η, m) , 3. 93— 4. 05 ( 1 Η, b r) ， 4. 41 -4. 53 (1Η， b r ) , 4. 52-4. 68 (1 Η， b r) , 4. 70 -4. 83 (1Η， b r ) , 8. 01 (2Η， b r. s) , 8. 45 (1 Η; b r. s) , 8. 63 (0. 5Η， d, J = 7. 6Hz) , 8. 68 (0. 5Η; d， J = 7. 6Hz) , 9. 07 - 9. 20 ( 1 Η, m) 10. 29 (0. 5 Η, s) , 1 0. 26 (0. 5Η, s) , 1 1. 83 (0 5H, b r . s) , 11. 76 (0. 5Η, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 562 (M + H) +.
[実施例 338] 6 - [ ( { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— （ { 2— [ (5—クロ 口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] _2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 5— [ (ジ メチルァミノ) 力ルポニル] シクロへキシル } ァミノ） カルボニル] - 1, 3一 ジヒドロー 2 H—ピロ口 [3， 4- c] ピリジン一 2—カルボン酸 t e 1- t ブチル エステル
Figure imgf000989_0001
実施例 2に記載された方法と同様にして、 参考例 48 1で得た化合物を参考例 420で得た化合物と縮合し標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 53 (4. 5 Η, s) , 1. 6 1 (4. 5H, s ) , 1. 54- 2. 20 (6H, m) , 2. 76 - 2. 90: (1H, m) , 2. 96 (3Η，' s ) , 3. 07 (3Η, s ) , 4. 05 - 4 1 5 ( 1 H, m ) , 4. 46— 4. 85 '
(5Η, m) , 7. 67 (1 H, d d, J = 8. 8, 2. 3Hz) , 8. 1 0— 8. 2 3 (3H， m) , 8. 30 ( 1 H, cl, 1 = 2. 3Hz) , 8. 30 -8. 40 (1H, m) ， 8. 45 (0. 5H, b r. s) ， 8. 49 (0. 5H, b r . s) , 9. 72 ( 1 H, b r. s) .
MS (ES I) mZz : 614 (M + H) +.
[実施例 339] Ν'- (5—クロロー 2 _ピリジニル） 一 Ν2— { (1 S, 2 R, 4 S) - 2 - [ (2, 3—ジヒドロ一 1 Η—ピロ口 [3, 4— c] ピリジン一 6 —ィルカルポニル） ァミノ] 一 4一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへ キシル } エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000990_0001
実施例 227と同様の方法で、 実施例 338で得た化合物から標題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 45— 1. 6 1 (1H, m) , 1. 62 — 1. 84 (3Η, m) , 1. 95-2. 10 (2H, m) , 2. 78 (3H, s) , 2. 79 - 2. 90 (lH， m) ， 2. 90 (3H, s) , 3. 90— 4. 1 5 ( 1 H, m) , 4. 45 -4. 53 ( 1 H, b r) , 4. 55 -4. 68 (
4H, m) , 8 00 (2H, r. s) , 8. 10 (1H, s) , 8. 4 5 (1 H, d, J 1. 5Hz) ， 8. 67 (1 H, d, J = 7. 6Hz) , 8. 75 ( 1 H, s ) 9. 19 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 10. 1 1 (2H， b r . s) , 10. 26 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 514 (M + H) +.
[実施例 340] N1- (5—クロ口—2 _ピリジニル) — N2— ( (I S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] 一 2— { [ (2—メチルー 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ピロ口 [3, 4-c] ピリジン一 6 Tル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000991_0001
実施例 1 8と同様の方法で、 実施例 339で得た化合物とホルマリンから標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 5 - 1. 5 9 ( 1 H, m) , 1. 60 一 1. 8 5 (3H, m) , 1. 9 1 - 2. 1 0 (2 H, m) ， 2. 78 (3 H, b r . s) , 2. 80 - 2. 90 (l H， m) ， 2. 90 (1. 5 H, s) , 2. 92 (1. 5H, s) , 3. 0 1 (1. 5H, s) , 3. 02 (1. 5H, s ) , 3. 90 -4. 05 (lH， m) ， 4. 42 -4. 60 (3H， m) , 4. 80 一 5. 0 0 (2H, m) , 8. 00 (2H, b r . s) , 8. 1 1 ( 1 H, s) , 8. 44 (1H, d, J = 1. 5Hz) , 8. 60— 8. 70 (1 H, m) ， 8. 7 5 (1 H, s) , 9. 1 8 (1H, d， J = 7. 8Hz) ， 1 0. 25 (0. 5H, s) , 1 0. 28 (0. 5H, s) , 1 1. 9 5 (0. 5H, s) , 1 2. 02 (0. 5H, s) .
MS (FAB) m/z : 528 (M + H) +.
[実施例 341] 1- (5—クロ口ピリジン _ 2—ィル） — N'し { ( 1 S, 2 R, 4 S) — 4一 [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] 一 2— [ (5, 6， 7， 8 ーテトラヒドロ [1， 6] ナフチリジン一 2—ィルカルポニル） ァミノ] シクロ へキシル } エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000992_0001
実施例 2と同様にして、 6— ( t e r t—ブトキシカルポニル） 一 5， 6, 7， 8—テトラヒドロ [ 1， 6] ナフチリジン一 2—力ルボン酸 メチル エステル
(特開 2000— 1 19253) を加水分解して得たカルボン酸のリチウム塩と 参考例 420で得た化合物を縮合し、 塩酸で処理して標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) (5 : 1. 45 - 1. 62 ( 1 H, m) , 1. 62 - 1. 87 (3H, m) , 1. 89 - 2. 05 (2H， m) ， 2. 80 (3 H, s) , 2. 81 -2. 94 (1H, m) , 2. 95 (3H， s) , 3. 15 -3. 35 (2H, m) , 3. 51 (2H， b r. s) , 3. 90— 4. 05 (1 H, m) , 4. 38 (2 H, b r . s ) ， 4. 43—4. 55 ( 1 H, m) , 7. 8 8 (2 H, b r. s) ， 8. 01 (2H, b r . s) , 8. 45 ( 1 H, d， J = 1. 5H z) , 8. 51 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z) , 9. 16 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 9. 85 ( 1 H, b r. s) , 10. 02 (1H, b r. s ) , 10. 27 (1H, b r.' s) .
MS (FAB) m/z : 528 (M + H) +.
[実施例 342] Ν'- (5—クロ口ピリジン一 2 _ィル） —Ν2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2— { [ (6—メチルー 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 6] ナフチリジン— 2 fル） カルボニル ] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000993_0001
実施例 18と同様の方法で、 実施例 341で得た化合物.とホルマリンから標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 45 - 1. 62 (lH， m) , 1. 6 3 - 1. 8 0 (3H, m) , 1. 86 - 2. 06 (2Η, m) , 2. 80 (3 H, b r . s) , 2. 8 1 -2. 96 (7H, m) , 3. 14- 3. 27 (1H, m ) , 3. 1 1 - 3. 63 (2H, m) ， 3. 76 (1H， b r . s) ， 3. 99 ( 1 H, b r . s ) , 4. 35 -4. 52 (2H， m) , 4. 53 -4. 6 5 ( 1 H, m) , 7. 84 ( 1 H, J = 8. 0Hz) ， 7. 8 9 ( 1 H, J = 8. 0 Hz) , 8. 00 (2H, b r . s) , 8. 40— 8. 5 5 (2H， m) , 9. 0 7 (0. 4H, d, 1 = 7. 6Hz) , 9. 1 9 (0. 6 H, d, J = 8. 1 Hz) , 1 0. 24 (0. 6H, s) , 1 0. 28 (0. 4H, s) , 1 1. 4 2 - 1 1. 80 (1H, b r) .
MS (FAB) m/z ： 542 (M + H) +.
[実施例 343] N1- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） — N2— [ (I S, 2 R， 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] — 2— ( { [5 - (ピリジ ンー 4—ィル） ピリミジン一 2—ィル] 力ルポ二ル} アミ-ノ） シクロへキシル] ド 塩酸塩
Figure imgf000994_0001
実施例 2と同様にして、 参考例 420で得た化合物と参考例 483で得た化合 物を縮合し、 塩酸で処理して標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 50— 1. 63 ( 1 H, m) , 1. 67 - 1. 85 (3H， m) , 1. 95-2. 12 (2H, m) , 2. 80 (3H, s) , 2. 86 - 2. 95 ( 1 H, m) , 2. 95 (3H， s) , 4. 00-4. 10 ( 1 H, m) , 4. 45 -4. 55 ( 1 H， m) , 8. 01 (2H, b r . s) , 8. 34 (2 H, d, J = 5. 6Hz) ， 8. 44 - 8. 47 (lH， m ) , 8. 79 (1 H, d， J = 7. 6Hz) , 8. 99 (2H, d, J = 5. 6 Hz) , 9. 08 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 9. 54 (2H， s) , 10. 31 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 551 (M + H) +.
[実施例 344] Ν'- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） -Ν2- { ( 1 S, 2 R， 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ) カルボニル] - 2- [ ( {2' - [ (ジ メチルァミノ） メチル] [1, 1 'ービフエニル] 一 4ーィル } 力ルポニル） ァ ミノ] シクロへキシル } ェ夕ンジアミド 塩酸塩 ひ、 .N,
Figure imgf000995_0001
実施例 2と同様にして、 参考例 420で得た化合物と参考例 488で得た化合 物を縮合し、 塩酸で処理して標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 45— 1. 56 ( 1 Η, m) , 1. 60 - 1. 85 (3H， m) ， 1. 85- 2. 15 (2H, m) , 2. 40— 2. 5 5 (6Η, m) ， 2. 80 (3H, s) , 2. 99 (3Η, s) ， 3. 05-3. 20 (1H, m) ， 3. 93 -4. 06 (1H, m) ， 4. 25 -4. 33 (2 H, m) , 4. 45— 4. 55 (1 H, m) ， 7. 30 - 7. 37 ( 1 H， m) , 7. 48 (2 H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 50— 7. 58 (2H， m) , 7. 84- 7. 90 (1H, m) , 7.. 95-8.
05 (4H, m) , 8. 1 5 (1H， d, J = 7. 3Hz) 8. 46 (1 H, b r . s) , 9. 20 (1H, d, J = 8. 3Hz) ， 1 0 1 5- 10. 29 ( 1 H, b r) ， 10. 30 (1H， b r . s) .
MS (FAB) m/z : 605 (M + H) +.
[実施例 345] N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） _N2— [ (1 S， 2 R, 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] - 2 - ( {4- [2— （ヒ ドロギシメチル） ピリジン一4—ィル] ベンゾィル } ァミノ） シクロへキシル] ド 塩酸塩
Figure imgf000996_0001
実施例 2と同様にして、 参考例 490の化合物を加水分解して得たカルボン酸 のリチウム塩と参考例 420で得た化合物を縮合し、 塩酸で処理して標題化合物 を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 44— 1. 58 (1 H, m) ， 1. 6 3 — 1. 8 1 ( 3 H， m) ， 1. 89— 1. 99 (1 H, m) , 1. 99— 2. 1 3 ( 1 H, m) , 2. 79 (3H, s) ， 2. 97 (3H, s) , 3. 06— 3. 1 7 (1H, m) ， 3. 93 -4. 02 ( 1 H, m) , 4. 44— 4. 5 1 ( 1 H, m) , 4. 89 (2H, s) , 7. 99 (2H, s) , 8. 08 (4H, m ) , 8. 1 9 (1H, d， J = 6. 3Hz) , 8. 24 ( 1 H， d， J = 7. 3 Hz) , 7. 29 ( 1 H, s) , 8. 44— 8. 46 (1H, m) , 8. 80 ( 1 H, d, J = 5. 9Hz) , 9. 0 1 ( 1 H， d, 1 = 8. 3Hz) , 1 0. 27 (1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 579 (M + H) +.
[実施例 346] N1- { (I S, 2 R, 4 S) - 2 - ( {4— [2— （ァミノ メチル） ピリジン— 4—ィル] ベンゾィル } ァミノ） —4— [ (ジメチルァミノ ) カルボニル] シクロへキシル } —N2— '（5—クロ口ピリジン— 2—ィル） ェ ミド 塩酸塩
Figure imgf000997_0001
実施例 2と同様にして、 参考例 49 1の化合物を加水分解して得たカルボン酸 のリチウム塩と参考例 420で得た化合物を縮合し、 塩酸で処理して標題化合物 を得た。
Ή-NMR (DMSO_ d6) (5 : 1. 40— 1. 5 8 ( 1 H, m) , 1. 58 - 1. 83 (3H， m) , 1. 87— 1. 98 (1 H, m) , 1. 98— 2. 1 3 (lH， m) ， 2. 78 (3H, s) , 2. 97 (3H， s) , 3. 05— 3.
1 7 (1H, m) ， 3. 93 -4. 03 (1 H, m) ， 4. 1 7 -4. 30 (2 H, m) ， 4. 40-4- 50 ( 1 H, m) , 7. 80 (1H， d d， J = 5. 2, 1. 6Hz) ， 7. 90 - 8. 06 (7 H, m) , 8. 1 8 ( 1 H, d， J = 7. 6Hz) , 8. 43 - 8. 46 (1H, m) ， 8. 50 (3H， b r . s ) , 8. 70 (1 H, d， J = 5. 2Hz) , 9. 0 1 ( 1 H, d, J = 8. 5 Hz) , 1 0. 27 (1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 578 (M + H) +.
[実施例 347] N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） — N2— [ ( 1 S, 2 R， 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] — 2— ( { [1— (フエ二 ルスルホニル) ピぺリジン一 4 _ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） シクロへキシル] エタンジアミド
Figure imgf000998_0001
実施例 2に記載された方法と同様にして、 参考例 420で得た化合物と参考例 493で得られた化合物を縮合し標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 60-2. 10 ( 1 OH, m) , 2. 12 -
2. 21 (lH， m) , 2. 40 (2H, b r. t , J = 1 1. 2Hz) , 2. 65 - 2. 77 ( 1 H, m) , 2. 92 (3 Η, s) , 2. 99 (3Η， s) ,
3. 77 (2Η, b r . cl， J = 11. 7 Hz) , 3. 92 -4. 05 (1 H, m) , 4. 42 -4. 53 (1H, m) , 6. 31 ( 1 H, b r. d, J = 7. 3Hz) , 7. 53 (2H, t , J = 7. 3Hz) , 7. 62 ( 1 H, t, J = 7. 3Hz) , 7. 67 - 7. 78 (3H， m) , 8. 01 (1H, b r d， J =7. 3Hz) , 8. 16 (1 H, d , J = 8. 8Hz) , 8. 31 ( 1 H, d J = 2. 2Hz) , 9. 72 (1H， s) .
MS (ES I) m/z : 619 (M + H) +.
[実施例 348] N1- ( 5—クロ口ピリジン— 2—ィル） 一 N2— [ (1 S， 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] - 2 - ( { [1— (4-7 ルォ口べンゾィル） ピペリジン— 4—ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） シクロへキシ ル] エタンジアミド D 22— 5792
Figure imgf000999_0001
実施例 2に記載された方法と同様にして、 参考例 420で得た化合物と参考例 495で得られた化合物を縮合し標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 60 - 2. 16 ( 1 OH, m) , 2 . 37 ―
2. 48 ( 1 H, m) , 2. 64- 2. 78 (1 H， m) , 2 . 8 0一 3. 1 3
(2H, m) , 2. 94 (3H, s) ， 3. 02 (3H， s ) , 3 . 6 5-4 -
18 ( 1 H, b r ) , 3 . 93-4. 01 (1H, m) , 4. 43一 4 . 80 (
2H, b r ) , 6. 32 (1H， b r . d， J = 7. 1Hz) ， 7 . 0 9 (2H, t, J = 8. 5Hz) , 7. 40 (2H， d d, J = 8. 5, 5. 4H z) ， 7.
71 ( 1 H, d d， J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 04 (1 H, b r - d, J
=7. 6 H z ) , 8. 1 5 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8 . 3 0 ( 1H, d,
J = 2. 4Hz) , 9. 71 (1H, s ) .
MS (ES I) m/z ： 601 (M + H) +.
[実施例 349] Ν'- ( 5 _クロ口ピリジン— 2 Γル） — N2— ( (I S, 2
R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] ー2— { [4一 （ピロリジ ン— 1ーィルカルポニル) ベンゾィル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミ ド
Figure imgf001000_0001
実施例 2に記載された方法と同様にして、 参考例 420で得た化合物と参考例 497で得られた化合物を縮合し標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 68 - 2. 23 (9 H， m) , 2. 33 (1 H, b r . d, J = 7. 4Hz) , 2. 85— 3. 02 (1 H, m) ， 2. 92
(3H， s) ， 2. 98 (3H, s) ， 3. 31 (2H, t， J = 6. 8Hz) , 3. 61 (2H, t, J = 6. 8Hz) , 4， 13-4. 22 ( 1 H, m) ， 4. 54— 4. 63 (1 H, m) , 7. 28 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 6 3 - 7. 69 (1H, m) ， 7. 66 (2H， d, J = 8. 1Hz) 7. 95 ( 1 H, b r . d, J = 5. 6Hz) , 8. 05 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 30 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 54 (1H, b r d, J = 8. 3 Hz) , 9. 76 (1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 569 (M + H) +.
[実施例 350] N'— （5—クロ口ピリジン— 2—ィル） 一 — （ （1 S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ） カルボニル] 一 2— { [4- (ピロリジ ン一 1一ィルメチル） ベンゾィル] ァミノ） シクロへキシル） エタンジアミ ド
Figure imgf001001_0001
実施例 2と同様にして、 参考例 498で記載した化合物を加水分解して得た力 ルボン酸のリチウム塩と参考例 420で得た化合物を縮合し、 塩酸で処理するこ とにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 43 - 1. 57 ( 1 H, m) , 1. 62 一 2. 10 (9H, m) ， 2 78 (3H, s) , 2. 95 (3H, s ) , 2.
96 - 3. 12 (3H， m) ， 3. 28— 3. 50 (2H, m) , 3. 92-4. 01 ( 1 H, m) , 4. 35 -4. 48 (3H, m) , 7. 69 (2H, d, J =8. 1Hz) , 7. 92 (2H， d, J = 8. 1 Hz) , 7. 99 (2H, s ) ， 8. 09 (1 H, b r . d， J = 7. 6Hz) , 8. 44 ( 1 H, s) ， 8. 99 ( 1 H, b r. d, J = 8. 3Hz) , 10. 27 (1H, s) , 10. 6 5- 10. 80 (1H， b r) .
MS (ES I) m/z ： 555 (M + H) +·
[実施例 351] N1— (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） 一 N2— ( ( 1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (メチルァミノ) カルポチオイル] 一 2— { [ (5—メチル 一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩 .
Figure imgf001002_0001
実施例 214に記載された方法と同様にして、 参考例 50 1で得た化合物を 4 規定塩酸ジォキサン溶液で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合し、 再び塩酸で処理することにより標題化合物を得た。
Ή-NM (DMSO-d6) δ ： 1. 60— 2. 18 (6H， m) , 2. 70 - 2. 95 (4H, m) , 2. 90 (3Η, s) , 3. 06— 3. 40 (2H, m) , 3. 42- 3. 54 (1H, b r) , 3. 62 - 3. 78 (1H, b r) ， 3. 96 -4. 05 (1H, m) , 4. 24— 4. 34 ( 1 H, b r ) , 4. 3 5-4. 52 (1H, b r) , 4. 60 -4. 76 ( 1 H, m) , 7. 96— 8. 04 (2H， m) , 8. 43 (1 H, s) , 8. 48 -8. 60 ( 1 H, b r) 9. 39 (1H, b r . d, J = 7. 8Hz) , 9 91 - 10. 03 (1 H, b r ) , 10. 18- 10. 30 (1 H, m) , , 72 - 1 1. 95 (1H b r ) .
MS (ES I) m/z : 550 (M + H) +.
[実施例 352] N— { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ (4一クロロア二リノ ) スルフォニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキ シル } 一 5 _メチル一4, 5， 6， 7ーテ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピ リジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf001003_0001
4—クロロア二リン （255mg) の塩化メチレン （1 5m l ) 溶液に、 0°C でクロ口硫酸 （146 1 ) を加えた。 同温で 1時間攪拌した後、 室温で 2時間 攪拌した。 反応液に五塩化リン （458mg) を加え 2時間加熱還流した。 室温 に戻し、 参考例 253で得た化合物 (7 3 lmg) を加え、 トリェチルァミンを 加えて pHを中性に調節した。 室温で 1 7時間攪拌した後、 反応液に水を加えて 分液した。 水層から塩化メチレンで抽出し、 合わせた有機層を水で 2回洗浄した 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 シリカゲルを担体 とするフラッシュカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール = 93 ： 7) で、 次いで分取用薄層クロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1) で 2回精製し、 淡黄色固体 （46mg) を得た。 これを塩化メチレンに 溶かし、 1規定塩酸エタノール溶液 （83 ^ 1 ) を加えた。 溶媒を減圧下に留去 し、 残渣に少量のメタノールおよびエーテルを加えて生じた沈殿をろ取し、 標題 化合物 （34mg) を淡黄色固体として得た。
Ή-NMR (DMSO-clfi) δ 1. 34 - 1. 6 9 (5 Η, m) , 1. 98 ( 1 H, b r . s ) , 2. 7 5 (3Η， s) , 2. 8 5— 2. 94 (8 Η, m) , 3. 1 7 (2Η, b r . s) ， 3. 50 ( 1 Η, b r . s) , 3. 69 (1 Η, b r . s ) , 4. 39 -4. 50 (2H, m) , 4. 69 (1H, b r . s) , 7. 0 8 - 7. 1 5 (4H, m) ， 7. 74 (1 H, b r. s) , 7. 98 (1 H, r . s) , 9. 90 (1H, s) , 1 1. 3 5 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 5 5 5 (M + H)
[実施例 353] N- { (1 R， 2 S, 5 S) 一 2— ( {2— [ (5—クロロピ リミジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソエタンチオイル } ァミノ） - 5 - [
(ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } — 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸
Figure imgf001004_0001
実施例 2 1 9に記載された方法と同様にして、 参考例 503で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合し、 再び塩酸で処理する ことにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS O) δ 1. 49— 1. 54 (l H， m) , 1. 68 - 1. 7 9 (3H, m) , 1. 9 9— 2. 02 ( 1 H， m) , 2. 16 -2. 22 (1 Η, m) ， 2. 80 (3Η, s) , 2. 9 1 (3H, s) , 2. 97 (3H, s ) , 3. 06 (1 H, b r - s) , 3. 20 (2H, b r . s) , 3. 49 (1 H, b r . s ) , 3. 64 ( 1 H, b r . s ) , 4. 40 -4. 55 (2H, m ) , 4. 70 (2H, b r . s ) , 8. 68 (1 H, d, J = 7. 1 Hz) , 8. 8 1 (2H, s) , 1 0. 87 (1H, b r. s) , 1 0. 99 (1H, b r . s) , .1 1. 47 (1H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 565 (M + H) [実施例 354] N- { (1 R, 2 S 5 S) 一 2 - { [2 - （4一クロロー 3 一二卜ロア二リノ） 一 2 -才 アミノ} 一 5— [ (ジメチル ァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf001005_0001
実施例 219に記載された方法と同様にして、 参考例 505で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合し、 再び塩酸で処理する ことにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO) δ ： 1. 48— 1. 54 ( 1 Η, m) ， 1. 67 - 1 78 (3 H, m) , 1. 99 - 2. 03 (1 H, m) ， 2. 22— 2. 33 (1 H, m) , 2. 79 (3H, s) ， 2. 91 (3H, s) , 2. 96 (3H, s ) , 3. 01 -3. 67 (5H, m) , 4. 40— 4. 80 (4H, m) , 7. 78 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 05 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 1. 4Hz) , 8. 59 (1H, d， J = 1. 4Hz) , 8. 75 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) , 10. 89 - 10. 92 (2 H, m) , 1 1. 43 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z ： 608 (M + H) .
[実施例 355] N— { (1 R, 2 S, 5 S) —2 - { [2 (3 -アミノー 4 一クロロア二リノ） 一 2—ォキソエタンチオイル] アミノ} 5— [ (ジメチル ァミノ） 力ルポニル] シク口へキシル } — 5—メチル—4， 5, 6, 7—テ卜ラ ヒドロチアゾロ [5·， 4— c] ピリジン一 2—カルポキサミド
Figure imgf001006_0001
実施例 354で得た化合物 （458mg) のエタノール （30m l) 溶液に、 1 0%パラジウム炭素 (1. 00 g) を加え、 室温で 3日間攪拌した。 触媒をろ し、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣をシリカゲルを担体とするフラッシュカラ ムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =94 ： 6) で精製し、 得ら れた黄色固体 （137mg) を塩化メチレン （5m l) に溶かし、 1規定塩酸ェ 夕ノール (474 ^ 1) を加えた。 さらにジェチルエーテル (20m l ) を加え て固体をろ取し、 ェ一テルで洗浄し、 標題化合物 （144mg) を黄色固体とし て得た。
Ή-NMR (DMSO-cl6) δ ： 1. 46 - 1. 54 (1H, m) , 1. 70 — 1. 78 (3Η, m) , 1. 98— 2. 07 (1 H, m) , 2. 21 -2. 2 3 (1 H, m) ， 2. 79 (3H， s) ， 2. 91 (3H, s) , 2. 96 (3 H， s) ， 3. 03 (1H， b r . s) , 3. 1 1— 3. 19 ( 1 H, m) , 3. 30 ( 1 H, b r . s) , 3. 47 (1H, b r . s) , 3. 69 (1H, b r . s) , 4. 10— 4. 51 (4H, ni) , 4. 68 (2H, s) , 6. 95 (1 H, d d, J = 8. 6， 2. 3Hz) , 7. 18 (1 H, d, J = 8. 6Hz) ,
7. 3 1 (0. 5H, , 7. 33 (0. 5H, s) 8. 74— 8. 80 (
H, m). , 10. 18 H, cl, J = 9. 8Hz) , 1 0. 83 (0. 5 H d, J = 7. 6Hz) 0. 89 (0. 5 H, d, J = 8. 0Hz) , 11 79 (0. 5H, b r . s) ， 1 1. 87 (0. 5H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 578 (M + H) +.
[実施例 356] 6— [ ( { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— ( {2- [ (5—クロ 口ピリジン _ 2—ィル） ァミノ] —2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 5_ [ (ジ メチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } ァミノ） カルボニル] — 1, 3— ジヒドロ一 2H—ピロ口 [3, 4— c] ピリジン一 2—カルボン酸' t e 1- t— ブチル エステル
Figure imgf001007_0001
実施例 219に記載された方法と同様にして、 参考例 428で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 481で得た化合物と縮合することにより標題化 合物を得た。
Ή-NMR (CD C 13) (5 : 1. 53 (9 H, s ) , 1. 56 - 2. 42 (6 H， m) , 2. 85— 2. 94, ( 1 H, m) , 2. 98 (3H, s) , 3. 1 0 (3 H, s) ， 4. 45 -4. 52 ( 1 H, m) , 4. 70 -4. 85 (5H: m) ， 7. 67 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 18 (0. 5H: b r . s) , 8. 18 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 23 (0. 5H, b r . s) ， 8. 31 (1H， d, J = 2. 4Hz) , 8. 40 - 8. 52 (2H: m) , 1 0. 29 (1H, b r . s) ， 10. 60 ( 1 H, b r. s) . MS ( ES I) m/z ： 630 (M + H) .
[実施例 357] N- { (1 , 2 S, 5 S) — 2— ( { 2 - [ (5—クロロピ リジン一 2—ィル） ァミノ] —2—ォキソエタンチオイル } ァミノ） ―
ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 2—メチル— 2， 3 口— 1H—ピロ口 [3， 4-c] ピリジン一 6—カルポキサミド塩酸塩
Figure imgf001008_0001
実施例 356で得た化合物を塩酸で処理し、 脱保護後、 実施例 1 8に記載され た方法と同様にしてメチル化し、 再び塩酸で処理することにより標題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 46— 1. 6 1 (lH， m) , 1. 62 — 1. 9 5 (3H， m) , 1. 9 5— 2. 1 0 (1 H, m) , 2. 10— 2. 3 0 (lH， m) ， 2. 79 (3H， b r . s) , 2. 84- 2. 94 (4H, m ) , 2. 95 (3H, s) ， 4. 45 -4. 60 (3H, m) , 4. 7 5 (1H, b r". s) ， 4. 80 - 5. 00 (2H, m) , 7. 97— 8. 1 3 (2H, m ) ， 8. 1 6 ( 1 H, b r . s) , .8. 46 (1 H, b r . s) ， 8. 76 (2 H， b r . s) ， 10. 5 1 (0. 5H, s) , 1 0. 55 (0. 5H, s) ， 1 1. 09 ( 1 H, b r . s ) , 1 1. 92 (0. 5H, b
r . s) , ] 1. 99 (0. 5H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 544 (M + H)
[実施例 3 58] N- { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— .（ {2— [ (5—クロロピ リジンー 2—ィル） ァミノ] —2—ォキソエタンチオイル } ァミノ） ー 5— [ ( ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } - 1 - (ピリジン一 4 _ィル) _ 4—ピペリジン力ルポキサミド
Figure imgf001009_0001
実施例 219に記載された方法と同様にして、 参考例 428で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 1一 （ピリジン— 4—ィル） —4—ピぺリジンカルボン 酸 （Te t r ah e d r on, 1998年， 44卷， 7095頁） と縮合し、 再 び塩酸で処理することにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 38— 1. 52 ( 1 Η, m) , 1. 52 — 1. 73 (4Η, m) , 1. 73— 1. 88 (3 H, m) , 1. 88-2. 0 2 (2 H, m) , 2. 80 (3H, s) ， 3. 04 (3H, s) , 3. 10-3. 40 (4H, m) ， 4. 1 -4. 36 (3H, m) , 4. 48 -4. 57 ( 1 H, m) , 7. 18 (2H, d, J = 6. 8Hz) , 7. 90-8. 1 1 (2H, m) ， 8. 1 1— 8. 30 (3H, m) , 8. 30-8 45 (1 H, m) , 1 0. 33 (1H, s) ， 10. 56 (1H, d, J = 7 3Hz) , 13. 48
(1H, b r . s) .
MS (ES I) m/z ： 572 (M + H) +.
[実施例 359] N— { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2_ { [ (7—クロ口シンノリ ンー 3 _ィル） カルポチオイル] アミノ} — 5— [ (ジメチルァミノ） カルボ二 ル] シクロへキシル } _ 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4一 c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf001010_0001
実施例 2に記載された方法と同様にして、 参考例 509で得た化合物と参考例 10で得た化合物を縮合し、 塩酸で処理することにより標題化合物を得た。
'Η— NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 5 5— 1. 6 3 (1 Η, m) , 1. 72 - 1. 78 ( 1 H, m) , 1. 86— 1. 8 9 (2H, m) , 2. 1 0 ( 1 H, b r. s) , 2. 40 - 2. 46 (lH， m) , 2. 8 1 (3H, s) , 2. 9 1 (3H， s ) ， 2. 97 (3H, s ) ， 3. 04 (1H， b r . s) , 3. 1 5— 3. 20 (lH， m) , 3. 27 (1 H, b r. s) , 3. 49 (1 H, b r . s) , 3. 69 ( 1 H, b r. s ) , 4. 43 (1H, b r. s) , 4. 6 7 ( 1 H, b r . s) ， 4. 8 1 (1H， b r. s) , 4. 9 5 (1H, b r. s) , 8. 00 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 41 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 65 ( 1 H, s) , 9. 06 (1H, b r. s) , 9. 20 (1 H, s ) ， 1 1. 44 ( 1 H, b r . s ) , 1 1. 66 ( 1 H, b r . s) . MS (ES I) /z : 572 (M + H) +.
[実施例 360] N— { (1 R, 2 S,' 5 S) — 2 _ ( { [ (4—クロ口べンゾ ィル) ァミノ] 力ルポ二ル} ァミノ） - 5 - [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf001011_0001
実施例 2に記載された方法と同様にして、 参考例 5 1 1で得た化合物と参考例 10で得た化合物を縮合し、 塩酸で処理することにより標題化合物を得た。
H-NMR (DMSO— dfi) <5 45 - 1. 50 ( 1 H, m) , 1. 74
- 1. 84 (4H, m) , 1. 87 - 1. 95 (1 H, m) , 2. 80 (3H，s) ， 2. 92 (3H, s ) , 3. 02 (3H, s ) , 3. 13— 3. 35 (3 H, m) , 3. 47 (1H， b r . s) , 3. 69 ( 1 H, b r . s) , 3. 9 7 (1H, b r . s) , 4. 41— 4. 44 (1H， m) , 4. 62— 4. 72
(2 H, m) , 7. 56 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 86 - 7. 88 ( 2H， m) , 8. 68 ( 1 H, b r . s) , 8. 83 (1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 547 (M + H) +.
[実施例 361] N— { (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [ (E) — 3— （5—ク σ口ピリジン— 2_ィル) ァクリロイル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへキシル } — 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf001012_0001
実施例 219に記載された方法と同様にして、 参考例 513で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合し、 再び塩酸で処理する ことにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-cl6) δ 1. 37— 1. 52 ( 1 H, m) ： , 1. 57
— 1. 92 (5Η, m) ， 2. 77 (3H, s) , 2. 89 (3H, s) , 2.
99 (3H, s ) ' 3. 04 - 3. 20 (2H, m) , 3. 20— 3 . 38 (1
H, m) , 3. 47 ( 1 H, b r . s) ， 3. 60— 3 . 90 (.1 H: , m) ， 3
90 -4. 03 (1 H, m) , 4. 36-4. 48 ( 1 H, m) , 4 • 52一 4
62 (1H, m) , 4. 67 ( 1 H, b r . d, J = 1 6. 2Hz) , 7. 08
( 1 H, d, J = 1 5. 4Hz) , 7. 38 ( 1 H， d d， J = 15 , 4, 3.
9Hz) , 7. 60 (1H， d, J = 8. 4Hz) ， 7 . 94 ( 1 H: ' d, J =
8. 4Hz) ， 8. 28 (1H, d , J = 7. 1 Hz) , 8. 35 ( 1H, d,
J = 9. 8Hz) , 8. 59 (1 H, s) , 1 1. 72 (0. 5, b r . s ) ,
1 1. 88 (0. 5H, b r . s) .
MS (ES I) m/z 531 (M + H)
[実施例 362] N - { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ (Z) 一 3一 (4ーク ロロフエニル) 一 2—フルォロアクリロイル] アミノ} - 5- [ (ジメチルアミ ノ） カルボニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒド 口チアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf001013_0001
実施例 49と同様の方法で、 参考例 51 9で得た化合物を塩酸で処理し、 脱保 護後、 参考例 516で得た化合物と縮合し、 再び塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 47 - 1. 75 (4Η, m) , 1. 97 -2. 20 (2Η, m) ， 2. 79 (3H， s ) , 2. 92 - 2. 96 (7H, m) , 3. 20 (2H， b r . s) , 3. 50 (1 H, b r . s) , 3. 67 ( 1 H, b r. s) , 4. 03 ( 1 H, b r. s) , 4. 47 (2 H, b r . s) : 4. 66 (1 H, b r. s) ,: 6. 88 (1H, d, J = 38. 6Hz) , 7. 50 (2H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 66 (2 H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 52 - 8. 56 (2H, m) , 11. 36 ( 1 H, b r. s) .
MS (E I) mZz : 547 (M+) .
[実施例 363] N— { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— ( { 2 - [ (5—クロロピ リジン _2_ィル） ァミノ] 一 2—ォキソエタンチオイル } ァミノ） - 5 - [ ( メチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4， 5, 6， 7 - テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf001014_0001
実施例 214に記載された方法と同様にして、 参考例 52 1で得た化合物を 4 規定塩酸ジォキサン溶液で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合し, 再び塩酸で処理することにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 48— 1. 6 1 (1H, m) , 1. 61 - 1. 72 (1Η, m) ， 1. 72 - 1. 87 (2H, m) , 2. 02— 2. 1 2 (lH， m) , 2. 15-2. 30 (1H, m) ， 2. 33 - 3. 43 ( 1 H, m) , 2. 52 (3H, d, J =4. 4Hz) , 2. 86 (3H, s) , 3. 1
7 (2H, b r. s) ， 3. 50 (2H, b r . s ) , 4. 35 -4. 60 (4 H， m) , 7. 73-7. 80 (1 H, m
) , 8. 00 (1H， d d, J = 9. 0, 2. 4Hz) , 8. 05 (1 H, d, J = 9. 0Hz) , 8. 43 (1 H, d , J = 2. 4Hz) ， 8. 51— 8. 5
8 (1H, m) , 10. 55 (1H, s) ， 1 1. 13 (1H， d, J = 7. 8 Hz) .
MS (ES I) m/z : 550 (M + H)
[実施例 364] N— [ (1 R, 2 S, 5 S) —5— [ (ジメチルァミノ) カル ポニル] 一 2— ( { 2一 [ (5 _フルォロピリジン一 2—ィル) ァミノ] —2— ォキソエタンチオイル } ァミノ） シク口へキシル] 一 5—メチル一 5, 6, 7, 8—テ卜ラヒドロー 4 H—チアゾロ [5， 4一 c] ァゼピン _ 2—力ルポキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf001015_0001
実施例 2に記載された方法と同様にして、 参考例 522で得た化合物と参考例
477で得た化合物を縮合し、 塩酸で処理することにより標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 43— 1. 60 ( 1 H, m) , 1. 6 1 - 1. 90 (3Η, m) , 1. 92- 2. 18 (3Η, m) , 2. 18-2. 3
5 ( 1 Η, m) , 2. 70 - 2. 88 (6 Η, m) ， 2. 96 ( 3 Η, b r . s ) , 2. 96 - 3. 00 (lH， m) , 3. 05 - 3. 27 (2Η, m) ， 3. 40 - 3. 52 (1H, b r) , 3. 60 - 3. 80 (1 H， b r) , 4. 45 -4. 60 ( 1 H, m) , 4. 60 -4. 75 (2H， m) ， 4. 75-4. 9 0 (1H, m) , 7. 87 (1H, d t, J = 2. 9, 9. 0Hz) , 8. 05 —8. 27 (lH， m) ， 8. 43 (1H, d, J = 2. 9Hz) ， 8. 70— 8. 82 (1H, m) , 10. 54 (1H, s) , 1 1. 05— 1 1. 30 (2 H, m) .
MS (FAB) m/z : 562 (M + H)
[実施例 365] (3- { [ ( (I S, 2R, 4S) — 4_ [ (ジメチルァミノ ) カルボニル] 一 2— { [ (5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） ァミノ] 力ルポ二ル} フエニル） （ィミノ） メチルカルバミン酸 t e r t—ブ チル エステル
Figure imgf001016_0001
参考例 524で得た化合物 ( 250 m g ) のテトラヒドロフラン (3. Oml ) 溶液に水 （1. Oml) および水酸化リチウム （20. 5mg) を室温にて加 えた。 1 5時間撹拌後、 減圧下濃縮した。 得られた固体と参考例 253で得た化 合物 （464mg) の N, N—ジメチルホルムアミド （5. Om l ) 溶液に室温 にて 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （140mg) および 1— [3— （ジメ チルァミノ） プロピル] — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （330mg) を 加えた。 同温にて 21時間攪拌後、 溶媒を減圧下留去し、 塩化メチレン、 水およ び飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え分液後、 水層を塩化メチレンで抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた 残渣をシリカゲルを担体とする中圧力ラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 10 : 1) を用いて精製し、 標題化合物 （213mg) を淡茶色泡 状固体として得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 40— 2. 32 (6H, m) , 1. 56 (9 H, s) , 2. 52 (3Η, s) ， 2. 77 - 2. 90 (3 H， m) , 2. 90 — 3. 0 5 (2H， m) , 2. 96 (3H, s) , 3. 1 1 (3H, s) , 3.
70 ( 1 H, d, J = 15. 5Hz) , 3. 73 (1 H, d, J = 1 5. 5H z ) , 4. 15 -4. 23 ( 1 H, m) , 4. 58 -4. 64 (1 H, m) , 7. 43 - 7. 57 (2H, m) , 7. 91 ( 1 H, d, J = 6. 1Hz) , 7. 9
8 ( 1 H, d, J = 6. 6Hz) , 8. 12 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 8. 23 ( 1 H, s) , 9. 30 - 1 0. 00 (2H, b r) . MS (ES I) / z : 6 1 2 (M + H) +.
[実施例 366] N- { (1 R, 2 S, 5 S) -2 - ( { 3- [ァミノ （ィミノ ) メチル] ベンゾィル } ァミノ） - 5 - [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シク 口へキシル } - 5ーメチルー 4'， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4― c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩 ·
Figure imgf001017_0001
実施例 365で得た化合物 （2 1 Omg) の塩化メチレン （.4. Om l ) 溶液 に 4規定塩酸ジォキサン溶液 （4. Om l ) を室温にて加えた。 1時間撹拌後、 飽和塩酸エタノール溶液 （20m l) を加えた。 終夜撹拌後、 減圧下溶媒を留去 した。 得られた残渣に水 （4. Om l ) を加え、 減圧下溶媒を留去後、 乾燥し、 標題化合物 （21 Omg) を淡茶色固体として得た。
Ή-NMR (DMSO-dB) δ ： 1. 20 - 2. 1 0 (6Η, m) , 2. 7 8 (3 H, s) , 2. 90 - 3. 20 ( 1 Η， m) , 2. 9 1 (3Η, s) , 2. 99 (3Η, s) ， 3. 20 - 3. 35 (lH， m) , 3. 35— 3. 80 (3 Η, m) , 4. 0 0 -4. 1 3 ( 1 Η, m) ， 4. 35 -4. 80 (3Η， m) ： 7. 60 - 7. 7 5 ( 1 H, m) , 7. 85— 8. 1 0 ( 2 H, — m) , 8. 1 0 一 8. 2 5 (1H， m) , 8. 40— 8. 5 3 (1 H， m) , 8. 53— 8. 7 0 (1 H, m) , 9. 25 - 9. 80 (4H， m) , 1 1. 91 (1 H, b r . S ) .
MS (ES I) m/z : 512 (M + H) +.
[実施例 367] N- { (1 R， 2 S, 5 S) —2— [ (3—シァノベンゾィル ) ァミノ] — 5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } _ 5 -メ チル一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4_c] ピリジン一 2—力 ルポキサミド
Figure imgf001018_0001
実施例 214に記載された方法と同様にして、 参考例 525で得た化合物を 4 規定塩酸ジォキサン溶液で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合す ることにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (CD C 13) (5 : 1. 50— 1. 66 (1 H, m) ， 1. 74- 1. 88 (1H， m)、 1. 90 - 2. 07 (2H, m) , 2. 22 - 2. 37 (2 H, m) , 2. 53 ( 3 H， s ) ， 2. 79-2. 9 1 ( 3 H， m) , 2. 91 -3. 03 (2H, m) , 2. 97 (3H, s) , 3. 13 (3H, s) , 3. 73 (1H, d, J = 15. 4Hz) , 3. 74 ( 1 H, d, J = 15. 4H z ) , 4. 13 -4. 21 (1H, m) ， 4. 58—4. 64 ( 1 H, m) , 7. 47 (1H， cl, J = 7. 1Hz) , 7. 55 (1 H, t， J = 7. 8Hz) , 7. 74 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 8. 03 (1H, d, J = 5. 6Hz ) , 8. 06 (1H, d, J = 7. 8Hz) ， 8. 12 ( 1 H, s) . MS (ES I) m/z : 494 (M+) .
[実施例 368] N- { (1 R, 2 S, 5 S) —2— （ {3— [ァミノ （ヒドロ キシィミノ） メチル] ベンゾィル } ァミノ） —5— [ (ジメチルァミノ） カルボ ニル] シクロへキシル } — 5—メチルー 4， 5, 6, 7ーテ卜ラヒドロチアゾロ
[5， 4-c] ピリジン一 2 _カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf001019_0001
実施例 367で得た化合物 ( 270 m g ) にエタノール (5. Oml) および テトラヒドロフラン （2. Om l) を加え溶解し、 さらにヒドロキシルァミン塩 酸塩 （1 14mg) およびトリェチルァミン （230 μ 1) を室温にて加えた。
3時間加熱還流後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および塩化メチレンを加え、 分液後、 水層を塩化メチレンで抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルを担体とするカラ ムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール = 7 ： 1) 、 セフアデックス カラム （メタノール） 、 および分取用逆相高速液体クロマトグラフィー （ァセト 二トリル—水—ギ酸系） を用いて精製した後、 1規定塩酸を用いて塩酸塩とし、 再度セフアデックスカラム （メタノール） を順次用いて精製することにより標題 化合物 （175mg) —を白色固体として得た。
Ή-NMR (CD3OD) (5 : 1. 53— 1. 67 ( 1 H, m) , 1. 78— 1. 97 (5H, m) , 2. 84 ( 3 Η, s ) ， 2. 96 - 3. 1 5 (2Η， m) , 3. 00 (3H， s) , 3. 03 (3H， s) , 3. 1 5 - 3. 26 (2H, m ) ， 3. 64 (2H, b r . s) , 4. 09-4. 18 (1H, m) , 4. 55 (2H, b r . s) , 7. 55 (1 H, t, J = 7. 8Hz) , 7. 72 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 94 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 8. 01 (1 H, s) , 8. 08 (1H， d, J = 9. 1 Hz) , 8. 45 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) .
MS (ES I) m/z ： 528 (M + H) +.
[実施例 369] (3— { [ ( (I S, 2R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ ) 力ルポニル] — 2— { [ (5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5， 4- c]
ピリジン一 2 _ィル) カルボニル] ァミノ） シクロへキシル） ァミノ] 力ルポ二 ル} フエニル） (ィミノ) メチルカルバミン酸 ェチル エステル
0
Figure imgf001020_0001
実施例 365と同様にして、 参考例 526で記載した化合物を加水分解して得 た力ルポン酸のリチウム塩と参考例 253で得た化合物を縮合することにより標 題化合物を得た。 1 H— NMR (CDC 13) δ ： 1. 36 (3H, t , J = 7. 1Hz) , 1. 55- 1. 7 1 (1Η, m) , 1. 73 - 2. 05 ( 3 H, m) 2. 05— 2. 35 (2H, m) , 2. 52 (3H, s) ， 2. 75-3. 05
(5H, m) , 2. 97 (3H， s) , 3. 1 1 (3H, s ) ， 3. 67-3. 80 (2H， m) ， 4. 10 -4. 35 (3H， m) , 4. 55—4. 67 (1 H, m) ， 7. 09 (1H, b r . s) , 7. 40— 7. 60 (2H, m) , 7. 94 (1 H, d , . J = 6. 1Hz) , 8. 03 (1 H, d, 1 = 7. 8Hz) , 8. 1 6 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 8. 27 (1H, s) , 9. 68 (1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z ： 584 (M + H)
[実施例 370] N- [ (1 R, 2 S, 5 S) — 5— [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] —2— （ {3— [ィミノ （メチルァミノ） メチル] ベンゾィル } ァミノ ) シクロへキシル] — 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン— 2—力ルポキサミド ギ酸塩 D22- 9226
Figure imgf001021_0001
実施例 367で記載した化合物 （40 Omg) に飽和塩酸エタノール溶液 （3 Om l ) を室温にて加えた。 2日間撹拌後、 減圧下濃縮し、 白色固体を得た。 こ の固体をメタノール （1 0m l ) に溶解後、 メチルァミン （2. 0Mテトラヒド 口フラン溶液） （30m l ) を室温にて加えた。 2時間撹拌後、 減圧下濃縮し、 残渣を分取用逆相高速液体クロマトグラフィ一 （ァセトニ卜リル一水—ギ酸系） およびセフアデックスカラム （メタノール） を順次用いて精製することにより標 題化合物 （1 52mg) を白色固体として得た。
Ή-NMR (DMSO-dfi) δ ： 1. 40— 1. 54 (1 H, m) ， 1. 5 7 - 1. 7 1 (2H, m) ， 1. 7 1— 1. 80 (lH， m) , 1. 90— 2. 0 6 (2H, m) , 2. 32 (3 H, s ) , 2. 45 (3H， s) ， 2. 68 (2 H, d, J = 5. 6 H z) , 2. 75 (3H, s) , 2. 7 5 - 2. 85 (2H, m) , 2. 9 1 (3 H, s ) , 2. 9 1 - 3. 00 ( 1 H, m) , 3. 42 (3 H, b r . s) , 3. 59 (2H, s) , 4. 00— 4. 1 2 (1 H, m) , 4. 43 -4. 52 (1H, m) , 7. 59 ( 1 H, t , 1=7. 8 Hz) , 7. 8 1 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 96 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z) , 8. 1 5 (1 H, s) , 8. 34- 8. 47 (2H， m) , 8. 89 ( 1 H, d, J =7. 6Hz) .
MS (ES I) m/z ： 526 (M + H) +.
[実施例 37 1] N— { (1 R, 2 S, 5 S) — 2_ ( { 3— [ァミノ （メトキ シィミノ） メチル] ベンゾィル } ァミノ） - 5 - [ (ジメチルァミノ) 力ルポ二 ル] シクロへキシル } 一 5 _メチル—4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4— c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩 .
Figure imgf001022_0001
― 実施例 367で記載した化合物 （30 Omg) に飽和塩酸エタノール溶液 （3 Om l ) を室温にて加えた。 2日間撹拌後、 減圧下濃縮し、 淡黄色固体を得た。 この固体をメタノール （1 0m l ) に溶解後、 O—メチルヒドロキシルァミン塩 酸塩 （1. O l g) およびトリェチルァミン （1. 6 9m l ) を室温にて加えた。 2時間撹拌後、 塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、 水層を塩化メチレンで抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルを担体とする中圧クロマトグ ラフィ一 （塩化メチレン： メタノール =20 ： 1→7 ： 1) 、 および分取用逆相 高速液体クロマトグラフィー （ァセトニトリル一水ーギ酸系） を順次用いて精製 後、 1規定塩酸で処理することにより標題化合物 （5 1. 8mg) を白色固体と して得た。
'H— NMR (DMS 0- d6) 6 : 1. 44— 1. 57 ( 1.H, m) , 1. 6 3 一 1. 8 8 (3Η, m) , 1. 88 - 2. 0 5 (2H, m) , 2. 79 (3H, s) , 2. 85 - 3. 85 (5 H, m) ， 2. 90 ( 3H, s) , 2. 96 (3 H， s) , 3. 73 (3H, s) , 4. 04-4. 1 3 (lH， m) , 4. 42 (1H, b r . s) ， 4. 50 -4. 60 (lH， m) , 4. 67 (1H， b r . s) , 6. 22 (2H, b r . s ) ， 7.
44 ( 1 H, t , 1 =7. 8Hz) , 7. 7 5 (2H, d， J = 7. 8Hz) , 7. 9 9 ( 1 H, s) , 8. 33 - 8. 50 (2H, m) , 1 1. 20— 1 1. 60 ( 1 H, b r) .
MS (ES I) m/z : 542 (M + H) .
[実施例 3 72] Ν'— (5—クロ口ピリジン一 2一^ rル) — N2— （ （1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] —2— { [4一 (3 -才キ ソモルホリン一 4—ィル） ベンゾィル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミ F
Figure imgf001024_0001
実施例 2に記載された方法と同様にして、 参考例 531で得た化合物と参考例 420で得た化合物を縮合して標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 72 - 2. 16 (6Η, m) , 2. 78 -2. 88 (1H, m) , 2. 95 (3Η, s) , 3. 02 (3H, s) , 3. 76- 3. 80 (2H, m) , 4. 01 -4. 08 (3H， m) , 4. 32 (2H, s ) ， 4. 59 -4. 65 (1H, m) , 7. 07 ( 1 H, d, J = 6. 9Hz) , 7. 38 (2H, d t , J = 8. 6, 2. 2Hz) , 7. 70 ( 1 H, d d, J =8. 8, 2. 5Hz) , 7. 78 (2H, d t , J = 8. 6, 2. 2Hz) , 8. 16 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 28— 8. 31 (2H, m) ， 9. 73 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 571 (M + H) +.
[実施例 373] N- { (1R， 2 S, 5 S) 一 2— { [ (Z) 一 3— (5—ク ロロチェン一 2—ィル） _ 2—フルオロー 2—プロぺノィル] アミノ} 一 5— [
(ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸
Figure imgf001025_0001
実施例 49と同様の方法で、 参考例 5 1 9で得た化合物を塩酸で処理し、 脱保 護後、 参考例 5 34で得た化合物と縮合し、 再び塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMS O- d6) 6 : 1: 42 - 2. 0 1 (6 H， m) , 2. 7 9 (3H, s) , 2. 9 1— 3. 0 2 ( 7 H, m) , 3. 1 9 (1 H， b r . s) ， 3. 2 5 (1 H， b r . s) ， 3. 49 ( 1 H, b r . s) , 3. 7 0 ( 1 H, b r . s ) , 3. 9 8 - 4. 0 5 ( 1 H, m) , 4. 3 9 - 4. 5 0 (2H, m ) , 4. 7 0 (1 H, b r . s ) , 7. 1 9 ( 1H, d d, J = 3. 9, 1. 7 Hz) ， 7. 2 2 ( 1 H, d, J = 3 7. 6H z) ， 7. 3 7 ( 1 H， d， J = 3. 9H z) , 8. 5 0 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) , 8. 5 7 (1 H, b r . s) , 1 1. 38 - 1 1. 5 3 ( 1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 5 54 (M + H) +·
[実施例 3 74] N- { ( 1 R, 2 S, 5 S) - 2 - ( { 2 - [ (5—クロロピ リジン一 2—ィル） ァミノ] — 2—ォキソエタンチオイル } ァミノ） 一 5 _ [ .( ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } 一 6—メチルー 5， 6, 7, 8 —テトラヒドロ一 4H—チアゾロ [5, 4— d] ァゼピン— 2 _カルポキサミド
Figure imgf001026_0001
実施例 2 1 9に記載された方法と同様にして、 参考例 428で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 537で得た化合物と縮合し、 再び塩酸処理する ことにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 44— 1. 58 ( 1 Η, m) ， 1. 62 - 1. 74 ( 1 H, m) ， 1. 74- 1. 88 (2H, m) , 1. 95-2. 0 7 (1H, m) ， 2. 1 5 -2. 30 (1H, m) , 2. 45 - 2. 65 (1H, m) , 2. 79 (3H， s) , 2. 84— 3. 08 (7H， m) ， 3. 16— 3. 72 (7H, m) , 4. 45 -4. 5 5 (1 H, m) ， 4. 6 1—4. 70 (1 H， m) ， 8. 02 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 07 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 46 ( 1 H, d, 1 = 2. 4H z) , 8. 59-8. 68 (1H, m) ， 1 0. ,56 ( 1 H, d, J=4. 0Hz) , 1 0. 85 (1 H, b r . s ) , 1 1. 00 - 1 1. 09 ( 1 H, m) .
MSmZz : 578 (M + H) +.
[実施例 3 7 5] N1- ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィル) — N2— { (1 S, 2 R, 4 S) 一 2— [ (6, 7—ジヒドロ一 4H—ピラノ [4, 3 -d] チアゾ一 ルー 2—ィルカルボニル） ァミノ] 一 4一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シ クロへキシル } エタンジアミド
Figure imgf001027_0001
実施例 2に記載された方法と同様にして、 参考例 26で得た化合物と参考例 4 2' 0で得た化合物を縮合し、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 39 - 1. 56 ( 1 H, m) , 1. 58 — 1. 80 (3H, m) , 1. 97 - 2. 1 3 (2H， m) ， 2. 77 (3 H, s) ， 2. 92 (6H, b r . s) , 3. 90— 4. 06 (3 H, m) , 4. 3 5-4. 45 ( 1H, m) ， 4. 83 (2H, s) , 7. 96— 8. 06 (2H, m) , 8. 44 (1H， b r . s) , 8. 6 1 (1 H， d, J = 7. 3Hz) , 9. 22 ( 1 H, d, J = 8. 1 Hz) , 1 0. 25 (1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 535 (M + H) +.
[実施例 376] N— { (1 R, 2 S, 5 S) ー2— （ {2— [ (5—クロロピ リジン一 2—ィル） ァミノ] - 2一ォキソエタンチオイル } ァミノ） - 5 - [ ( ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへキシル } — 6—メチルー 5， 6, 7, 8 —テトラヒドロ [1, 6] ナフチリジン _ 2—力ルポキサミド
Figure imgf001028_0001
実施例 2 1 9に記載された方法と同様にして、 参考例 428で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 540で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。 Ή-NMR (CD C 13) 50— 1. 7 5 (2 H, m) , 1. 80 - 2.
1 0 (3H, m) , 2. 1 0 - 2. 20 ( 1 H, m) , 2. 30 - 2. 45 (1 H, m) , 2. 52 (3H, s ) , 2. 7 5 - 2. 8 5 (2H， m) , 2. 98
(3H， s) , 2. 9 5 - 3. 10 (2H, m) , 3. 1 1 (3H, s) ， 3. 66 (2 H, s) , 4. 45 -4. 55 ( 1 H, m) , 4. 65 -4. 80 (1 H, m) , 7. 52 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) ， 7. 67 (1H, d d, J =8. 8, 2. 4Hz) , 8. 05 ( 1 H, cl, J = 7. 8Hz) , 8. 2 1 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 8. 3 1 ( 1 H, d， 1 =2. 7Hz) ， 8. 5 0 ( 1 H, d, 1=7. 5Hz) , 1 0. 49 (1 H, d, J = 7. 3Hz) , 1 0. 60 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z ： 558 (M + H) +.
[実施例 377] (1 S, 3 R， 4 S) 一 4— ( { 2 - [ (5—クロ口ピリジン - 2一ィル) ァミノ] ― 2一ォキソエタンチオイル } ァミノ） - 3 - { [ (5 - メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2— ィル） カルボニル] ァミノ） シクロへキサンカルボン酸 t e r t—ブチル X ステル
Figure imgf001029_0001
実施例 2に記載された方法と同様にして、 参考例 543で得た化合物を参考例 1 0で得た化合物と縮合し、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CD C 13) 46 (9H, s) ， 1. 58— 1. 78 (2
H, m) , 1. 9 5 - 2. 33 (4H， m) , 2. 49-2. 6 1 ( 1 Η, m) 2. 52 (3Η, s) , 2. 80 - 2. 88 (2Η, m) , 2. 93— 3. 00
(2H, m) ， 3. 66 - 3. 79 (2H, m) , 4. 40 -4. 54 ( 1 H, m) , 4. 7 1 -4. 84 ( 1 H, m) , 7. 43 (1H, d, J = 8. 3Hz ) , 7. 68 (1H， d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 1 9 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 3 1 ( 1 H, d, 1 = 2. 4Hz) ， 1 0. 1 3 ( 1 H d, J = 7. 6Hz) , 10. 55 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 593 (M + H) +.
[実施例 378] (I S, 3 R, 4 S) _4_ ( {2— [ (5 _クロ口 _2—ピ リジニル） ァミノ] 一 2—ォキソエタンチオイル } ァミノ） - 3 - { [ (5—メ チル— 4, 5, 6， 7ーテトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—ィ ル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩
Figure imgf001030_0001
実施例 3 77で得た化合物 （29 3mg) のジォキサン （8. 0m l) 溶液に 4規定塩酸一ジォキサン溶液 （1 0m l) を加え、 室温にて 1 6時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 残渣をジィソプロピルエーテルにて懸濁し濾取した後、 得られた粉末を水に溶解し、 飽和重曹水で中和した。 この水溶液を塩化メチレン で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下 濃縮した。 残渣に 1規定塩酸一エタノール溶液 （0. 50m l ) を加えて減圧下 濃縮し、 残渣を水に溶解後、 凍結乾燥して標題化合物 （242mg) を得た。
Ή-NMR (DMS〇一 d6) δ ： 1. 50 - 1. 64 ( 1 Η, m) , 1. 66 一 1. 86 (2Η, m) , 1. 89 - 2. 04 (1 Η, m) , 2. 16 -2. 3 2 ( 2 H， m) , 2. 5 1 - 2. 64 ( 1 H, m) ， 2. 93 ( 3 H, s) , 3. 1 2 - 3. 5 8 (3H, m) ， 3. 64- 3. 80 (lH， m) , 4. 36 -4. 80 (4H， m) , 8. 03 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 0 8 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 8. 46 ( 1 H， d, J =2. 7Hz) , 8. 73 ( 1 H, b r . s) , 1 0. 5 7 ( 1 H, s) , 1 0. 94— 1 1. 45 ( 2H, m) .
MS (ES I) m/z ： 537 (M + H) +.
[実施例 37 9] (I S, 3 R, 4 S) — 4一 （ {2— [ (5—クロ口ピリジン — 2—ィル） ァミノ] 一 2一ォキソァセチル} ァミノ） 一 3— [ (6, 7—ジヒ ドロー 4H—ピラノ [4， 3 -d] チアゾ一ルー 2—ィルカルポニル） ァミノ] t e r t一ブチル エステル
Figure imgf001031_0001
参考例 544で得た化合物 （ 307 m g ) に 1規定塩酸一酢酸 ェチル エス テル溶液 （3. 09m l) を加え、 得られた懸濁液を室温で 7時間攪拌した。 さ らにこの懸濁液に 2規定塩酸一酢酸 ェチル エステル溶液 （40m 1 ) を加え て室温で 2時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後， 得られた残渣にジェチルェ —テルを加え、 沈殿した固体を濾取し、 減圧下乾燥した。 この固体を N, N—ジ メチルホルムアミド (10m l) に溶解し， この溶液に参考例 26で得た化合物 (1 9 lmg) , 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジィ ミド 塩酸塩 （288mg) および 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （135 mg) を加え、 室温にて 4日間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に
塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液後、 有機層を飽和食 塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣を シリカゲルを担体とするフラッシュカラムクロマトグラフィ一 (メタノール：塩 化メチレン =1 ： 49) で精製， 標題化合物 （124mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 6 (9H, s) , 1. 58— 1. 76 (2 H, m) , 1. 90-2. 21 (4Η, m) , 2. 45— 2. 55 (1 H, m) , 2. 97 (2H， t , J = 5. 6Hz) , 3. 99— 4. 14 (3H， m) ， 4. 62-4. 71 (lH， m) , 4. 88 (2H, b r . s) ， 7. 35 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 69 (1H, cl d, J = 8. 8， 2. 7Hz) , 7. 99 ( 1 H, d， J = 8. 1Hz) , 8. 1 7 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 30 (1H, d， J = 2. 7Hz) , 9. 70 (1H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 564 (M + H) +·
[実施例 380] (I S, 3 R, 4 S) ー4一 （ { 2_ [ (5—クロ口ピリジン - 2—ィル) ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） - 3 - [ (6, 7—ジヒ ドロー 4H—ピラノ [4， 3 -d] チアゾ一ルー 2—ィルカルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸
Figure imgf001032_0001
実施例 378に記載した方法と同様にして、 実施例 379で得た化合物から標 題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6) δ 1. 44— 1. 80 (3Η, m) ， 1. 8 3 一 2. 1 1 (2H, m) , 2. 1 7— 2. 27 (1H, m) , 2. 45- 2. 5 4 ( 1 H, m) , 2. 92 (2H, b r . s) , 3. 90— 4. 1 0 (3H, m ) , .· 33 ( 1 H, b r . s) , 4. 84 (2H, b r . s) , 7. 98— 8 0 7 (2H, m) , 8. 45 ( 1 H, d, 1 = 2. 2Hz) , 8 59 ( 1 H, d, J = 7. 4Hz) , 9. 1 9 (1H, d， J = 8. 1Hz) 1 0. 27 ( 1 H, s ) , 12. 23 (1 H, s ) .
MS (FAB) m/z : 508 (M + H) +.
[実施例 38 1] N1- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） —N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] — 2— { [ (2—メチル - 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 6 _ィル） 力ルポニル] ァミノ } シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf001033_0001
実施例 2と同様にして、 参考例 545の化合物を加水分解して得たカルボン酸 のリチウム塩と参考例 420で得た化合物を縮合し、 塩酸で処理して標題化合物 を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) 6 1. 31 - 1. 46 ( 1 H, m) , 1. 49 一 1. 72 (3H, m) , 1. 75- 2. 01 (2H, m) ， 2. 68 (3H， s) , 2. 80 (3Η， s) , 2. 86 (3Η, s) , 2. 90— 3. 06 (1 Η, m) ， 3. 05 - 3. 42 (3Η, m) , 3. 49-3. 61 ( 1 Η, m) , 3. 80 - 3. 92 (1 Η, m) ， 4. 13-4. 48 (3Η, m) , 7. 20
(1Η, d， J = 8. 0Hz) , 7. 62 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 64 (1H, s) , 7. 85 - 7. 95 (2H( m) , 7. 95— 8. 05 (1 H, m) , 8. 34 (1H, s) , 8. 84— 8. 96 ( 1 H, m) ， 10. 1 6 (1H, s) , 1 1. 10 (1H, b r. s) .
M S m/ z : 541 (M + H) +.
[実施例 382] N^- (5—クロ口ピリジン一 2_ィル） 一 N2— [ (1 S, 2 R, 4 R) 一 2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5, 4一 c] ピリジン—2—ィル） カルボニル] アミノ} -4- (チアゾール - 2一ィル) シクロへキシル] ド 塩酸塩おょぴ Ν1— (5—ク ロロピリジン一 2—ィル） Ν2 - [ (1 S, 2 R, 4 S) - 2 - { [ (5 -メ チルー 4, 5, 6, 7 ドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—ィ ル） 力ルポニル] アミノ} 4一 （チアゾールー 2—ィル） シクロへキシル] ェ ド 塩酸塩
Figure imgf001034_0001
実施例 214に記載された方法と同様にして、 参考例 549で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合し、 得られた 2種の立体 異性体を再び塩酸で処理して標題化合物を得た。
低極性化合物： 1 H— NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 60— 1. 84 (2 Η, m) , 1. 86 - 1. 97 (lH， m) , 2. 00— 2. 14 (2H, m) , 2. 21 -2. 34 ( 1 H, m) ， 2. 89 (3H, b r . s) , 3. 01 -3. 5 2 (4H, m) ， 3. 61 -3. 74 ( 1 H, m) , 4. 06 -4. 49 (3 ， m) , 4. 63 -4. 75 ( 1 H， m) ， 7. 63 ( 1 H, d, J = 3. 2Hz ) , 7. 75 (1H， d， J = 3. 2Hz) , 7. 98— 8. 10 (2H， m) , 8. 44 (1H， b r . s) , 8. 78— 8. 87 ( 1 H, m) , 9. 13- 9.
29 (1H, m) , 10. 34— 10. 42 (1 H, m) , 1 1. 66 (1 H, b r . s ) .
MS (FAB) m/z : 560 (M + H) +.
高極性化合物： 1 H— NMR (DMSO— ds) δ ： 1. 67— 1. 80 (2H， m) , 1. 89 - 1. 99 ( 1 H， m) ， 2. 10 - 2. 25 ( 2 H, m) ， 2.
30— 2. 46 (1H, m) , 2. 90 (3H, b r . s) , 3. 08-3. 5 3 (4H, m) , 3. 6 5 - 3. 76 (1 H, m) ， 4. 0 5—4. 5 3 (3 H; m) 4. 64-4. 7 5 (1H, m) , 7. 62 ( 1H, b r. s) , 7. 7 3 ( 1 H, b r. s) , 7. 97— 8. 1 0 (2H， m) , 8. 44 (1H, b r . s ) , 8. 69 - 8. 8 1 ( 1 H， m) , 9. 1 8— 9. 34 (1 H, m) : 1 0. 20 - 10. 35 (1 H, m) ， 1 1. 48— 1 1. 92 (1H, m) . MS (FAB) m/z : 560 (M + H) +.
[実施例 3 83] N1— （5—クロ口ピリジン—2—ィル） — N2— [ (1 S, 2 R， 4 S) —2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} —4一 (1, 2, 4 一 一ルー 3— シル] エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf001035_0001
実施例 214に記載された方法と同様にして、 参考例 5 50で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 1 0で得た化合物と縮合し、 再び塩酸で処理して 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-df)) (5 : 1. 64— 1. 7 9 (2 H, m) , 1. 84 - 1. 95 (1H, m) ， 2. 0 1— 2. 22 (2H, m) ， 2. 30 -2. 4 3 (1 H, m) , 2. 9 1 (4H, b r . s) , 3. 1 9 (2H， b r . s) , 3. 34 - 3. 79 (2H, m) , 4. 06 -4. 1 7 (1H, m) , 4. 3 5 — 4. 7 5 ( 3 H, m) , 7. 97 - 8. 06 ( 2 H, m) , 8. 42 ( 1 H, s) , 8. 8 1 (1H, cl, J = 7. 1Hz) , 9. 2 1 (1 H, b r. s) , 9. 51 (1H, s) ， 10. 28 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 545 (M + H) +.
[実施例 384] Ν'- (5 _クロ口ピリジン— 2—ィル） — Ν2— [ ( 1 S, 2 R, 4 S) -2- { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4— c] ピリジン—2—ィル） カルボニル] ァミノ） -4- (5—メチル— 1 , 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） シクロへキシル] エタンジアミド
Figure imgf001036_0001
実施例 214に記載された方法と同様にして、 参考例 552で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合し、 再び塩酸で処理する ことにより標題化合物を得た。
Ή-NM (DMS 0- dfi) δ 1. 66 - 1. 80 (2Η, m) , 1. 87 一 1. 96 (1H, m) , 2. 04 - 2. 20 (2Η, m) , 2. 35-2. 4 3 (lH， m) , 2. 45 (3H， s) ， 2. 93 (3H, s) , 3. 16— 3. 3 1 (2H, m) , 3. 43 - 3. 57 (2H， m) , 3. 63— 3. 80 (1 H, m) , 4. 08-4. 1 9 ( 1 H, m) , 4. 37— 4. 52 ( 2 H, m) ， 4. 65 -4. 82 (1 H, m) , 7. 99 - 8. 08 (2H, m) ， 8. 44 — 8. 48 (1H, m) , 8. 84 (1H, cl, J = 6. 8Hz) , 9. 22 ( 1 H, b r . s) , 10. 30 (1H, s) , 10. 96— 1 1. 25 (1 H， m) .
MS (E I) m/z : 558 (M+) .
[実施例 385] N1— （5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N2— [ ( 1 S, 2 R, 4
S) -2 - { [ (5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 一 c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} -4- (1， 3, 4—ォキサ ジァゾ一ルー 2 _ィル) シクロへキシル] エタンジアミド
Figure imgf001037_0001
実施例 214に記載された方法と同様にして、 参考例 554で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合し、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (CD C 13) 72 - 2. 00 (2H， m) ， 2. 13-2.
23 (2H, m) , 2. 28 - 2. 36 (1 Η, m) , 2. 39 - 2. 46 (1 H, m) , 2. 53 (3H, s) ， 2. 80— 2. 91 (2H, m) , 2. 93. — 3. 00 (2H， m) , 3. 28 - 3. 38 (1 H, m) , 3. 69-3. 7 9 (2H, m) , 4. 14-4. 24 (1H, m) , 4. 68— 4. 77 ( 1 H, m) ， 7. 51 (1H, cl, J =8. 3Hz) , 7. 70 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 5Hz) ， 8'. 14 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 8. 18 (1H, d, J 8. 8Hz) , 8. 3 1 (1H, d, J = 2. 5Hz) , 8. 38 (1 H， s) , 9. 72 (1H, s) . MS (FAB) m/z : 545 (M + H) +.
[実施例 3 86] N1- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） — N2— [ (1 S, 2 R, 4 S) 一 2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4一 c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 4— (1, 3—ォキ サゾール— 2—ィル） シクロへキシル] エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf001038_0001
実施例 2 14に記載した方法と同様にして、 参考例 556で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 10で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することに より標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-dfi) <5 ： 1. 65— 1. 82 (2H, m) , 1. 85 -2. 00 (lH， m) ， 2. 01— 2. 22 (2H， m) , 2. 31 -2. 4 8 (1H， m) ， 2. 94 (3H, s) , 3. 08— 3. 74 (4H, m) , 3. 65— 3. 83 (1 H, m) , 4. 06-4. 20 ( 1 H, m) , 4. 36-4. 55 (2H， m) , 4. 65 -4. 82 ( 1 H, m) , 7. 14 ( 1 H, s) ， 8. 00 -8. 17 (3H， m) , 8. 48 (1H, s) , 8. 77- 8. 90
( 1 H, m) , 9. 14-9. 34 ( 1 H, m) , 1 0. 25 - 10. 40 (1 H, m) , 1 1. 35 - 11. 68 ( 1 H, m) .
MSmZz : 544 (M + H) +.
[実施例 387] N1— （5—クロ口ピリジン— 2—ィル） 一 N2_ ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- (5—メチルー 1 , 3, 4 _ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） 一 2- { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf001039_0001
参考例 560で得た化合物 （l l Omg) を塩化メチレン （5m l) に溶解し， この溶液に 4規定塩酸一ジォキサン溶液 （5ml) を加えて室温で 3時間撹拌し た。 減圧下溶媒を留去し， 得られた黄色固体を N, N—ジメチルホルムアミド （ 5m l ) に溶解し， この溶液に参考例 266で得た化合物 （71. lmg) , 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾール （42. 7mg) および 1一 （ジメチルァミノ プロピル） ー3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （80. 9mg) を順次加えて 室温で終夜撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 残渣に塩化メチレンおよび炭酸水 素ナトリゥム水溶液を加えて分液し, 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 シリカゲルクロマトグラフィー (メタノール：塩化メチレ ン = 1 ： 19) で精製した。 得られたフリー体に 1規定塩酸ェ夕ノ一ル溶液を加 えて濃縮し， ジェチルエーテルを加え沈殿した無色粉末を濾取して、 標題化合物
(69. 8mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO - dr)) (5 : 1. 65 - 1. 85 ( 2 H, m) , 1. 89 - 1. .92 ( 1 H, m) ， 2. 05 - 2. 22 ( 2 H, m) , 2. 32 (3 H, s) ， 2. 35— 2. 46 (1 H, m) , 2. 93 (3H, b r . s) ， 3. 0 5- 3. 56 (4H， m) ， 3. 6 5— 3. 78 ( 1 H, m) , 4. 05-4. 1 8 (1H, m) , 4. 35 -4. 53 (2H, m) , 4. 6 5 -4. 83 ( 1 H, m) , 7. 97 - 8. 1 0 (2H, m) , 8. 46 ( 1 H, b r . s) , 8. 78 - 8. 9 0 ( 1 H, m) , 9. 1 5- 9. 32 (1H, m) , 1 0. 3 0 ( 1 H, b r . s) , 1 0. 90 - 1 1. 30 ( 1 H, m) . MS (FAB) / z : 559 (M + H) +.
[実施例 38 8] N1- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） — N2— [ (I S, 2 R, 4 S) — 2— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4一 c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 4— (1, 3， 4一 チアジアゾール _ 2—ィル) シクロへキシル] エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf001040_0001
実施例 38 7に記載された方法と同様にして、 参考例 562で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 266で得た化合物と縮合し、 再び塩酸処理する ことにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0- dB) δ ： 1. 68 - 1. 86 (2 H， m) , 1. 9 6 — 2. 08 ( 1 H, m) , 2. 1 1— 2. 28 ( 2 H, m) , 2. 38— 2. 4 7 (1 H, m) ， 2. 94 (3H, s) , 3. 1 0 - 3. 30 ( 1 H, m) , 3. 37— 3. 62 (2H, m) , 3. 6 3— 3. 80 (1 H, m) , 4. 1 1—4. 23 ( 1 H， m) , 4. 38—4. 5 1 ( 2 H， m) , 4. 65— 4. 8 1 (1 H， m) , 7. 99— 8. 08 (2H, m) , 8. 44- 8. 48 ( 1 H, m) , 8. 76 - 8. 84 ( 1 H, m) ， 9. 20 - 9. 34 ( 1 H， m) , 9. 52 (1H, s) ， 10. 29 (1H， b r . s) , 10. 99— 1 1. 33 (1 H， m) .
MS (ES I) m/z ： 561 (M + H) +.
[実施例 389] N— [ (1 R, 2 S, 5 S) —5— [ (ジメチルァミノ) カル ポニル] —2— ( {2_ [ (5—フルォロピリジン一 2—ィル） ァミノ] — 2— ォキソエタンチオイル } ァミノ） シクロへキシル] 一 5 _メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2 _カルボキサミド
Figure imgf001041_0001
参考例 563で得た化合物 （76. 3 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （ 1. 0 L) 溶液に、 参考例 10で得た化合物 （38. 4 g) 、 1ーヒドロキシべ ンゾトリアゾール 1水和物 （28. 8 g) 、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァ ミノプロピル） カルポジイミド 塩酸塩 （37. 6 g) 、 ジイソプロピルェチル ァミン （35m l ) を加え、 室温で 63時間攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 残さに塩化メチレン （1. 2L) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 500m l ) を加えた。 水層より塩化メチレンで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メ 夕ノール二 50 ： 1→10 ： 1) で精製し、 得られた粉末 （77. 2 g) を塩化 (500m l) に溶解し、 不溶物を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 び塩化メチレン （2 50m l ) を加え、 ジェチルエーテル （1 L) を滴下し、 °Cで 30分間攪拌後、 濾取して標題化合物 （7 1. 5 g) を得た。
H-NMR (CDC 1 ,) 6 : 1. 6 1 - 1. 7 5 ( 1 H, m) ， 78 - 2
2 1 ( 5 H, m) , 2. 1 9 (3 H, s) , 2. 27 - 2. 37 ( 1 H, m) , 2. 52 (3 Η, s) ， 2. 77 - 2. 95 (4Η, m) , 2. 96 (3Η， s ) , 3. 70 (1Η， d, J = 1 5. 4Hz) , 3. 75 (1Η， cl, J = 1 5. 6Hz) , 4. 48 -4. 57 (1 Η, m) ， 4. 7 6 -4. 85 (1 Η, m) ， 7. 40 - 7. 49 (2Η, m) , 8. 2 1 (2Η, d d, J = 8. 2, 4. 8 Hz) , 1 0. 06 (1H, b r . d, J = 7. 6Hz) , 10. 55 (1H, b r . s ) .
MS (ES I) m/z : 548 (M + H) +.
[実施例 390] N - [ (1 R， 2 S, 5 S) 一 5— [ (ジメチルァミノ) カル ポニル] 一 2— ( { 2 - [ (5—フルォロピリジン一 2—ィル） ァミノ] — 2— ォキソエタンチオイル } ァミノ） シクロへキシル] 一 5—メチル— 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4 - c] ピリジン一 2—力ルポキサミド クェン酸 1水和物
Figure imgf001042_0001
実施例 389で得た化合物 （ 6. 26 g) を 20 %含水エタノール 1 00m l に懸濁させ、 1Mクェン酸水溶液 1 1. 4m lを加えた。 6 0°Cにて加熱撹拌し ながら、 20%含水エタノールを徐々に加え溶解した。 熱時ろ過後、 撹拌しなが ら室温まで放冷し 1日放置した。 析出晶をろ取し、 室温にて 2時間減圧乾燥し、 1日放置して標題化合物 （6. 95 g) を得た。
Ή-NMR (DMS〇—d6) (5 : 1. 44— 1. 56 ( 1 H, m) , 1. 64 一 1. 72 (1 H, m) , 1. 74- 1. 84 (2H， m) , 2. 05 ( 1 H, d, J = 14. 2Hz) , 2. 21 -2. 32 (1H, m) , 2. 47-2. 5 3 (1H, m) , 2. 50 (3H, s) , 2. 71 (2H, d， J = 15. 1 H z) , 2. 62 (2H， d, J = 15. 6Hz) , 2. 79 (3H， s) , 2. 94- 3. 01 (2H, m) , 2. 94 (3H, s) , 4. 48 -4. 56 (1 H, m) ， 4. 62 -4. 68 ( 1 H， m) , 7. 86 - 7. 90 ( 1 H, d t , J = 8. 2Hz) , 8. 10 (1H， dd, J = 9. 2, 3. 7Hz) ， 8. 4 2 ( 1 H, d, J = 2. 7Hz) ， 8. 72 (1H, d, J = 6. 9Hz) , 1 0. 53 (1H, s) , 11. 11 (1H, d, J = 7. 8Hz) .
元素分析： C24H3。FN703S2 · C6H807 - H20
理論値： C ; 47. 55, H； 5. 32, N； 12. 94, F ； 2. 51, S ； 8. 46実測値： C ; 47. 48， H； 5. 10， N； 1 3. 05， F ； 2. 5 5, S ； 8. 6 Imp (分解） ： 176〜： 179 °C
[実施例 391] 1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） —N2— [ (1 S, 2 R, 4 S) —2— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5, 4一 c] ピリジン一 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} -4- (5—メチル ― 1 , 3， 4ーチアジアゾールー 2—ィル) シクロへキシル] エタンジアミド
Figure imgf001044_0001
実施例 387に記載された方法と同様にして、 参考例 566で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 266で得た化合物と縮合し、 再び塩酸処理する ことにより標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 67 - 1. 82 (2Η, m) , 1. 9 2 - 2. 03 (1H, m) , 2. 06 - 2. 26 (2H, m) , 2. 35— 2. 44 (1H, m) , 2. 68 (3H， s) , 2. 94 (3H, s) , 3. 13 - 3. 27 (2H， m) , 3. 40 - 3. 56 (2 H, m) , 3. 66-3. 80
(1H, m) , 4. 09 -4. 22 (1H， m) , 4. 37-4. 51 (2H, m) , 4. 64-4. 82 ( 1 H, m) , 7. 98— 8. 07 (2 H, m) , 8. 44- 8. 48 (1H, m) , 8. 79 (1H， b r. s) , 9. 16— 9. 3 4 (1 H， m) ， 10. 29 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 575 (M + H) +.
[実施例 392] N1- (5—クロ口ピリジン—2_ィル） 一 N2— [ (1 S, 2 R, 4 S) —2— { [ (5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5, 4— c] ピリジン _ 2—ィル） カルボニル] アミノ} -4 - (1， 3—ォ キサゾ一ル— 5—ィル) シクロへキシル] エタンジアミド 塩酸塩.
Figure imgf001044_0002
実施例 2 14に記載した方法と同様にして、 参考例 568で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 1 0で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することに より標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 5 0— 1. 87 ( 3 H， m) ， 1. 9 7 -2. 40 (3H, m) ， 2. 93 (3H, s ) , 2. 96— 3. 83 ( 5 H, m) , 4. 04-4. 1 6 (1H, m) , 4. 30— 4. 53 (2H, m) , 4. 62-4. 8 0 (1 H, m) , 6. 93 ( 1 H, s) ， 7. 96— 8. 10 (2 H, m) , 8. 22 (1H, s) , 8. 45 ( 1 H, s) , 8. 66— 8. 80 (1H, m) , 9. 1 7- 9. 37 ( 1 H, m) , 10. 24- 1 0. 37 (1 H， m) , 1 1. 20- 1 1. 54 (1H, m) .
MS (E S I) m/z ： 544 (M + H) +.
[実施例 39 3] N1— （ 5—クロ口ピリジン一 2—ィル） — N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4— (5—メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾール— 3—ィル） - 2 - { [ (5—メチル— 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2 _ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミ ド 塩酸塩
Figure imgf001045_0001
実施例 38 7に記載された方法と同様にして、 参考例 572で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 266で得た化合物と縮合し、 再び塩酸処理する ことにより標題化合物を得た。
^-NMR (DMS〇_d 6) (5 : 1. 6 3— 1. 79 ( 2 H, m) ， 1. 8 0— 1. 94 ( 1 H, m) ., 1. 98 - 2. 24 (2H, m) , 2. 27 - 2. 41 (1H, m) , 2. 56 (3H, s) ， 2. 83 (3H， s) , 3. 04 - 3. 88 (6H, m) , 4. 0 6— 4. 1 8 (lH， m) , 4. 29— 4. 5 3
(2H, m) , 7. 98 - 8. 1 0 (2H, m) , 8. 46 ( 1 H, d, 1 = 2. 4Hz) , 8. 79 (1 H, d, J = 6. 8Hz) , 9. 23 (1 H, d, J = 8. 0Hz) , 10. 3 1 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 559 (M + H) +.
[実施例 3 94] N1— (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） — N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) — 2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5, 4- c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} -4- (4H— 1, 2, 4一トリァゾールー 4一ィル） シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf001046_0001
実施例 2 14に記載した方法と同様にして、 参考例 576で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 564で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理すること により標題化合物を得た。
—匪 R (DMS 0 - d 6) (5 : 1. 6 9— 1. 7 9 ( 1 H, m) , 1. 8 7 - 2. 00 ( 1 H， m) ， 2. 04— 2. 14 (1 H, m) , 2. 1 7— 2. 40 (3H， m) , 2. 92 (3H, s) , 3. 02— 3. 84 (4H， m) , 4. 1 3 -4. 22 (1H, m) , 4. 3 5— 4. 8 3 (4H, m) , 7. 9 9 —8. 0 5 (2 H, m) , 8. 45— 8. 47 (1 H, m) , 8. 65 (2H, s ) , 8. 6 9 - 8. 7 6 ( 1 H, m) ， 9. 3 9 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) , 1 0. 29 (1H, s) ， 1 1. 49 (1H， b r . s) . MS (ES I) m/z ： 544 (M + H) +.
[実施例 395] N1- (5—クロ口 _ 2—チェニル） 一 N2_ ( (1 S, 2 R 4 S) —4一 (5—メチル— 1， 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2 _ィル) —2—
{ [ (5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリ ジン一 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド クェ ン酸塩
Figure imgf001047_0001
参考例 356の化合物を加水分解して得たカルボン酸のリチウム塩 （249m g) と参考例 577で得た化合物 (317mg) の N, N—ジメチルホルムアミ ド (8m l) 溶液に、 1― (ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカルポジィ ミド 塩酸塩 （308mg) 、 及び 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （159 mg) を 0°Cで加え、 室温にて 1 1時間攪拌した。 反応液を酢酸 ェチル エス テルで希釈し、 10%クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食 塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 減圧下濃縮して得られた 固体を塩化メチレン （10ml ) に溶解し， 4規定塩酸—ジォキサン溶液 （10 m 1 ) を加えて室温で 1時間撹拌した。 反応混液を減圧濃縮し得られた残渣を N， N—ジメチルホルムアミド （8ml ) に溶解し、 参考例 10で得た化合物 （26 2mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （174mg) 、 1 - (ジメチル ァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （308mg) 、 および トリエチルァミン （149 x l ) を室温にて加えた。 反応液を 19時間攪拌した 後、 塩化メチレンで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムにて乾燥した。 減圧濃縮して得られた残渣を分取用シリカゲル薄層ク 口マトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =1 0 ： 1) にて精製した。 得ら れた化合物をエタノールに溶解し、 へキサンを加えて析出した固体を濾取した。 得られた固体 （371mg) にエタノール （1 5m l) とクェン酸 1水和物 （1 38mg) を加えて溶解し、 減圧濃縮した後、 水を加えて 3回共沸した後、 乾燥 して標題化合物 （503mg) を得た。
'H-NMR (DMS〇—d6) δ ： 1. 69— 1. 84 (2Η, m) , 1. 8 7— 1. 99 (lH， m) , 2. 05 -2. 22 (2Η, m) , 2. 35-2. 52 (1H, m) 2. 48 (3H, s) , 2. 65 (2H， d, J =l 5. 4H z) , 2. 75 (2H, d, J = 15. 4Hz) , 2. 98 (3H, s) , 3. 03— 3. 84 (5H, m) , 3. 84—3. 95 (2H, m) , 4. 10— 4. 21 (lH， m) ， 4. 38 -4. 48 (1H, m) ， 6. 93 (1 H, d, J =4. 4Hz) , 6. 98 (1H, d, J =4. 4Hz) , 8. 77 (1H, d, J = 7. 6H z) , 9. 22 (1 H, d, J = 8. 4Hz) ， 12. 34 ( 1 H， s) .
MS (ES I) m/z ： 564 (M + H) +. ·
[実施例 396] N1- (5—プロモー 2—ピリジニル） _N2— ( (I S, 2 R， 4 S) —4一 （5—メチルー 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—^ fル） 一 2— { [ ( 5ーメチルー 4, 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4一 c ] ピリジン一 2—^ fル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジァ ミド 塩酸塩
Figure imgf001048_0001
実施例 2 14に記載した方法と同様にして、 参考例 579で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 564で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理すること により標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-cl6) (5 : 1. 7 0 - 2. 1 5 ( 5 H， m) , 2. 3 2 - 2. 43 (1H, m) , 2. 45 (3 H, s) , 2. 92 (3H, s) ， 3. 1 0 - 3. 30 (3H, m) , 3. 49 ( 1 H, b r. s) , 3. .70 (1 H, b r . s) , 4. 0 9— 4. 1 7 ( 1 H, m) , 4. 3 8 - 4. 5 2 (2 H, m) , 4. 69 (1 H, b r . s ) , 7. 9 9 (1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 1 3 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 5Hz) , 8. 53 ( 1 H, d, J = 2. 5 Hz) , 8. 8 3 ( 1 H, b r . s) , 9. 22 (1H, b r . s) , 1 0. 28 (1H, s) , 1 1. 43 ( 1 H， b r. s) .
MS (FAB) m/z : 603 (M + H) +.
[実施例 397] N1- (4一クロ口フエニル) — N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) _4— (5—メチル— 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル) 一 2—
{ [ (5—メチル—4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリ ジン一 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド クェ ン酸塩
Figure imgf001049_0001
実施例 3 95に記載した方法と同様にして、 参考例 577で得た化合物を参考 例 374で得た化合物と縮合後、 塩酸処理により脱保護、 参考例 1 0で得た化合 物と縮合、 ついでクェン酸で処理することにより標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO-cl6) δ ： 1. 66— 1. 82 (2Η, m) , 1. 8 5- 1. 97 (1H, m) , 2. 02— 2. 23 (2H， m) , 2. 34— 2. 48 (1H, m) , 2. 46 (3H, s) , 2. 63 (2H, d, J = 15. 4Hz) ， 2. 72 (2H, cl, J = 1 5. 4Hz) , 2. 95 (3H, s) ， 3. 03 - 3. 82 (5H, m) , 3. 84— 3. 92 (2H， m) , 4. 07 —4. 20 (1H, m) , 4. 37— 4. 46 (1H, m) , 7. 42 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 84 (2H， d， J = 8. 8Hz) ， 8. 78 (1 H, d, J = 7. 3Hz) , 9. 13 ( 1 H， d， J = 8. 1Hz) , 1 0. 8 3 (1H， s) .
MS (ES I) m/z : 558 (M + H) +.
[実施例 398] N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) —4— (5—メチルー 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ル— 2—ィル） —2— { [ (6—メチルー 5, 6, 7， 8—テトラヒドロ [1, 6] ナフチリジ ンー 2一ィル) 力ルポニル] ァミノ） シクロへキシル） エタンジアミド クェン
Figure imgf001050_0001
実施例 3 95に記載した方法と同様にして、 参考例 577で得た化合物を参考 例 26 6で得た化合物と縮合後、 塩酸処理により脱保護、 参考例 540で得た化 合物と縮合、 ついでクェン酸で処理することにより標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 70— 1. 87 (2Η, m) , 1. 9 0 - . 2 1 ( 3 H, m) , 2. 29 - 2. 40 ( 1 Η, m) , 2. 4 7 ( 3 Η, s) , 2. 59 (3Η, s) , 2. 62 (2Η, d, J = 1 5. 4Hz) , 2. 7 1 (2H, d， J = 1 5. 4Hz) ， 2. 90— 3. 80 (5H, m) , 3. 87 - 3. 9 5 (2H, m)', 4. 08-4. 19 (lH， m) , 4. 48— 4 58 (lH， m) , 7. 74 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 84 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 98 - 8. 07 (2H, m) , 8. 44— 8. 48
(1H, m) , 8. 59 (1H， d， J = 8. 1 Hz) , 9. 21 ( 1 H， d, 1 = 7. 8Hz) , 10. 3 1 (1H， s) .
MS (ES I) m/z ： 553 (M + H) +.
[実施例 399] N- [ (1 R， 2 S, 5 S) 一 2— { [ (5—クロ口— 1H— インド一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - (5_メチル— 1， 3, 4 —ォキサジァゾールー 2—ィル） シクロへキシル] 一 5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド クェ ン酸塩
Figure imgf001051_0001
実施例 395に記載した方法と同様にして、 参考例 577で得た化合物を 5 - クロ口インドール— 2—力ルボン酸と縮合後、 塩酸処理により脱保護、 参考例 1
0で得た化合物と縮合、 ついでクェン酸で処理することにより標題化合物を得た
H-NMR (DMS〇_d6) δ ： 7 1. 85 (2Η, m) , 1. 9
0- 2. 2 1 ( 3 H, m) , 2. 3 1— 2. 43 ( 1 H， m) , 2. 47 ( 3 H， s) , 2. 63 (2H, d, J. = 1 5. 2Hz) , 2. 72 (2H, d， J = 1 5. 2Hz) , 2. 94 (3H， s) ， 3. 05 - 3. 95 (7H, m) , 4. 20-4. 31 ( 1 H, m) , 4. 49— 4. 58 ( 1 H, m) ， 7. 10 (1 H, d, J = 1. 6H z) , 7. 1 9 (1H， d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 44 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 70 ( 1 H, d， J = 2. OH z) ， 8. 40 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 8. 44 (1H, d, J = 7.
6Hz) , 1 1. 79 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 554 (M + H) +.
[実施例 400] N1 - (5—クロロー 2—チェニル） 一 N2— ( (I S, 2 R: 4 S) -4 - (5—メチルー 1， 3， 4—ォキサジァゾ一ル— 2—ィル） 一 2_
{ [ (6—メチル一5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 6] ナフチリジン一 2 一ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド クェン酸塩
Figure imgf001052_0001
実施例 395に記載した方法と同様にして、 参考例 3 56の化合物を加水分解 して得たカルボン酸のリチウム塩と参考例 577で得た化合物とを縮合後、 塩酸 処理により脱保護、 参考例 540で得た化合物と縮合、 ついでクェン酸で処理す ることにより標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-d 6) (5 : 1. 70— 1. 86 (2 H, m) , 1. 9 0— 2. 2 1 (3Η, m) , 2. 27 - 2. 39 (1 Η, m) , 2. 46 (3H, s) , 2. 58 (3H, s) , 2. 6 1 (2H， cl, J = 1 5. 4Hz) , 2. 7 1 (2H, d, J = 1 5. 4Hz) , 2. 98— 3. 95 (7H, m) ， 4. - 09-4. 19 (1H， m) ， 4. 47-4. 56 ( 1 H， m) , 6. 90 (1 H, cl, J =4. 2H z) , 6. 95 (1 H, d, 1 =4. 2Hz) ， 7. 74 ( 1 H, d， 1 = 7. 8Hz) , 7. 83 (1 H, d, J = 7. 8Hz) , 8. 58 (1H, d, J = 8. 0Hz) , 9. 1 5 (1H, d, J = 8. 0Hz) , 1 2. 32 (1H, s ) .
MS (ES I ) m/z : 558 (M + H) +. [実施例 401] N1- ( (I S, 2R, 4 S) 一 4— (5—メチルー 1, 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2一^ rル) — 2— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7 - テ卜ラヒドロチアゾロ [5， 4 - c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミ ノ} シクロへキシル） 一 N2— {5— [2 - (トリメチルシリル） ェチニル] ピ リジン一 2—ィル } エタンジアミド
Figure imgf001053_0001
参考例 455に記載した方法と同様にして、 実施例 396で得た化合物から 標題化合物を得た。
'H-NMR (CD C 1 3) δ 0. 26 ( 9 Η, s) , 1. 77— 1. 92 (2H， m) , 2. 08 - 2. 43 (4Η, m) , 2. 52 (6Η, s) ， 2. 8 1— 2. 89 (2H, m) , 2. 93 - 2. 98 (2Η, m) , 3. 19— 3. 28 (lH， m) , 3. 68— 3. 77 (2 H, m) , 4. 13-4. 22 (1 H, m) , 4. 68 -4. 74 (1 H, m) , 7. 48 (1H, cl, J = 8. 4 Hz) , 7. 78 ( 1 H, d d, J = 8. 4, 2. 3Hz) ， 8. 1 1 -8. 1 7 (2 H, m) ， 8. 44 ( 1 H, d, J = 2. 3 H z ) , 9. 73 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 621 (M + H) +.
[実施例 402] N1- (5—ェチニルビリジン— 2 _ィル） — N2— ( (I S, 2 R, 4 S) - 4 - (5—メチル— 1 , 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィ ル） _ 2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4 - c ] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） シクロへキシル） ェタン ジアミド
Figure imgf001054_0001
実施例 40 1で得た化合物 （6 1 7mg) のメタノール （30m l ) 溶液に、 フッ化カリウム （1 1 6mg) を加えて室温で 7時間攪拌した。 溶媒を減圧下 に留去し、 残渣に塩化メチレン、 水を加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣をシリカゲルを担体とするフ ラッシュカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン： メタノール = 93 : 7) で精製した。 得られた固体をメタノールに溶かし、 水を加えて溶媒を減圧下に 留去し、 標題化合物 （287mg) を得た。
ΧΗ-ΝΜΚ (CDC 13) <5 : 1. 81— 1. 96 (2H, m) ， 2. 07— 2. 19 (2H， m) , 2. 27 ( 1 H， b r. s) , 2. 41 (1H, d,. J = 1 3. 2H z) , 2. 52. (3 H, s ) , 2. 58 (3 H, s) ， 2. 88- 3. 07 (4H, m) , 3. 22 ( 1 H， s) , 3. 27 ( 1 H, b r. s) , ' 3. 76 - 3. 92 (2H, m) ， 4. 20 ( 1 H, s) , 4. 71 -4. 76
(1H， m) , 7. 60 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 79 (1 H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 14 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 23 ( 1 H, d, J = 7. 4Hz) , 8. 45 ( 1 H, s) , 9. 81 ( 1 H， s) .
MS (FAB) m/z : 549 (M + H) +.
[実施例 403] 7_クロロー N— ( (I S, 2 R, 4 S) ー4一 （5—メチル 一 1, 3 , 4 _ォキサジァゾ一ル _ 2—ィル） - 2 - { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4 - c ] ピリジン一 2—ィル） カルボ二 ] アミノ} シクロへキシル） 一 3—シンノリンカルボキサミド クェン酸塩
Figure imgf001055_0001
実施例 2 14に記載した方法と同様にして、 参考例 580で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 10で得た化合物と縮合後、 クェン酸で処理するこ とにより標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 7 5 - 1. 90 (2Η, m) , 1. 9 1— 2. 03 (1Η, m) , 2. 10-2. 22 (1H, m) , 2. 25- 2. 52 (2H, m) , 2. 47 (3H, s) , 2. 63 (2H, d, J = 15. 4 Hz) , 2. 73 (2H, d， J = 15. 4Hz) , 2. 96 (3H, s) , 3. 00 - 3. 95 (7H, m) , 4. 41-4. 58 (2H, m) , 8. 02 (1 H, d d d, J = 8. 8, 2. 0, 2. OH z) , 8. 39 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 1. 6Hz) , 8. 65 - 8. 70 (lH， m) , 8. 90— 8. 94
(1 H, m) , 9. 00 ( 1 H, d, J = 6. 8Hz) , 9. 66 ( 1 H， d， J = 8. 4Hz) . .
MS (ES I) mZz : 567 (M + H) +.
[実施例 404] N- [ (1R, 2 S, 5 S) —2— { [ (Z) —3— （4—ク ロロフエニル） 一 2 _フルォロアクリロイル] アミノ} - 5 - (5— チルー 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ル— 2—^ fル） シクロへキシル] 一 5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラヒドロヂァゾ口 [5, 4- c] ピリジン— 2—カルボキサミド クェン酸塩
Figure imgf001056_0001
実施例 395に記載した方法と同様にして、 参考例 577で得た化合物を参考 例 5 1 6で得た化合物と縮合後、 塩酸処理により脱保護、 参考例 1 0で得た化合 物と縮合、 ついでクェン酸で処理することにより標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 66— 1. 80 (2H， m) , 1. 8
5— 1. 96 (1H, m) , 2. 00— 2. 16 (2H, m) , 2. 30— 2. 41 ( 1 H, m) ， 2. 46 (3H, s) , 2. 63 (2H, d， J = 1 5. 6 Hz) , 2. 72 (2H， d, J = 1 5. 6Hz) , 2. 96 (3H, s) ， 3. 1 0— 3. 95 (7H, m) , 4. 1 1—4. 22 (lH， m) ， 4. 40 -4. 50 (1H， m) ， 6. 90 (1H, d， J = 38. 8Hz) , 7. 5 1 (2H, cl, J = 8. 4Hz) , 7. 68 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 54 (1 H, d, J = 7. 2Hz) , 8. 62 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) .
MS (E S I ) m/z : 5 59 (M + H) +.
[実施例 405] 7—クロロー N— ( (I S, 2 R, 4 S) _4— (5—メチル 一 1, 3, 4一ォキサジァゾール— 2—ィル） - 2 - { [ (5—メチルー 4, 5,
6 , 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4 - c ] ピリジン一 2—ィル） カルボ二 ル] アミノ} シクロへキシル） 一 3—イソキノリンカルポキサミド クェン酸塩
Figure imgf001057_0001
実施例 214に記載した方法と同様にして、 参考例 581で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 10で得た化合物と縮合後、 クェン酸で処理^"るこ とにより標題化合物を得た。
^-NMR (DMS 0- d 6) (5 : 1. 69— 1. 86 ( 2 H, m) , 1. 8 9 -2. 03 (1Η, m) , 2. 05-2. 19 (1H, m) , 2. 20— 2. 34 (1H. m) ， 2. 34- 2. 49 ( 1 H, m) , 2. 47 (3H， s) ，
2. 63 (2H, d， J = 15. 4H z) , 2. 72 (2H, d, J = 15. 4 Hz) , 2. 96 (3 H, s) , 3. 00— 3. 80 (5H, m) , 3. 84 -
3. 91 (2H, m) , 4. 30 -4. 42 (1 H, m) , 4. 47-4. 56 (1 H, m) ，■ 7. 91 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 2 H z ) , 8. 27 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) , 8. 37 - 8. 41 (1H, m) , 8. 6 1 ( 1 H, s) , 8. 95 (1H, d， J = 7. 3Hz) , 9. 08 (1H, cl,
J = 8. 3Hz) , 9. 36 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 566 (M + H) +.
[実施例 406] 6—クロロー N— ( (I S, 2 R, 4 S) _4一 （5—メチル 一 1， 3 , 4一ォキサジァゾール— 2—ィル） 一 2— { [ (5.—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポ二 ル] アミノ} シクロへキシル） 一 4一ォキソ— 1, 4一ジヒ'ドロ _ 2.—キナゾリ ンカルボキサミド クェン酸塩
Figure imgf001058_0001
実施例 395に記載した方法と同様にして、 参考例 577で得た化合物を参考 例 349で得た化合物と縮合後、 塩酸処理により脱保護、 参考例 10で得た化合 ' 物と縮合、 ついでクェン酸で処理することにより標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 71— 1. 88 (2H, m) , 1. 9 0-2. 02 (1Η, m) , 2. 07 - 2. 26 (2H, m) , 2. 34-2. 44 (1 H, m) , 2. 47 (3H, s) , 2. 63 (2H， d， J = 15. 4 Hz) , 2. 73 (2H， d, J = 1 5、 4H z) , 2. 95 (3H, s) , 3. • 17-3. 94 (7H， m) , 4. 18— 4. 30 (lH， m) , 4. 46— 4.
56 (1H, m) ， 7. 76 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 89— 7. 9 4 (lH， m) ， 8. 08-8. 13 (1H, m) , 8. 76— 8. 85 ( 1 H, m) , 8. 96 - 9. 06 (lH，'m) . ' MS (ES I) m/z : 583 (M + H) +.
[実施例 407] N1— （5—クロ口ピリジン _ 2—ィル） — N2— [ (1 S, 2 R, 4 S) - 2 - .{ [ (5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 4— . (1, 2, 4 —ォキサジァゾ一ル _ 5—ィル） シクロへキシル] ェ夕ンジアミド 塩酸塩
Figure imgf001059_0001
実施例 387に記載された方法と同様にして、 参考例 583で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 266で得た化合物と縮合し、 再び塩酸処理する ことにより標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO—d6) δ ： 1. 65 - 1. 85 (2H， m) , 1. 9 2— 2. 05 (1H, m) ， 2. 09— 2. 23 (2H, m) , 2. 37— 2. 50 (1H, m) , 2. 92 (3H, s) , 3. 1 1— 3. 57 (4H, m) , 3. 7 1 (1H， b r . s) , 4. 14 (1H, b r . s) ， 4. 44 (2H, b r . s) , 4. 64-4. 79 (1H, m) , 7. 98— 8. 09 (2H, m) , 8. 46 ( 1 H, b r . s) , 8. 84 ( 1 H, b r . s) , 8. 91
( 1 H, b r . s) , 9. 15-9. 33 (1H, m) , 10. 29 (1 H, b r. s) , 1 1. 36 - 11. 67 ( 1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 545 (M + H) +.
[実施例 408] N1- (5—クロ口ピリジン _ 2—ィル） 一 N2— { (1 S, 2 R, 4 S) —2— { [ (5—メチル一4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ
[5， 4— c] ピリジン一 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} 一 4一 [5 - (トリ フルォロメチル） - 1, 3, 4一才キサジァゾールー 2—ィル] シクロへキシ ル} エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf001060_0001
実施例 214に記載した方法と同様にして、 参考例 586で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 10で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することに より標題化合物を得た。
— NMR (DMSO-cl6) δ ： 1. 70— 1. 88 (2H， m) , 1. 9 5-2. 06 (1H, m) ， 2. 10-2. 23 (2H， m) , 2. 42— 2. 49 (1H, m) ， 2. 92 (3H, s) , 3. 09-3. 81 (5H, m) , 4. 1 5 (1 H, b r . s) ， 4. 33 -4. 56 (2H, m) , 4. 57-4. 79 (lH， m) ， 7. 99— 8. 08 (2H, m) ， 8. 46 (1H， b r . s) , 8. 86 (1H， d, J = 7. 1Hz) ， 9. 24 ( 1 H， b r . s ) , 10. 30 (1H, s) , 11. 48 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 613 (M + H) +.
[実施例 409] N1 - (5—クロロー 2—チェニル） 一 N2— ( (I S, 2 R, 4 S) 一 4— (3—メチル— 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ル— 5—ィル) — 2—
{ [ (5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリ ジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸
Figure imgf001061_0001
実施例 387に記載された方法と同様にして、 参考例 560で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 356の化合物を加水分解して得たカルボン酸の リチウム塩と縮合し、 再び塩酸処理することにより標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-d6) <3 ： 1. 65— 1. 82 (2 H， m) ， 1. 9 0 - 1. 99 (1H, m) , 2. 06-2. 18 ( 2 H， m) , 2. 31 ( 3 Η, s ) , 2. 36 - 2. 46 ( 1 Η, m) ， 2. 92 (3Η, s ) , 3. 21 (2 Η, b r . s) , 3. 32 - 3. 38 ( 1 Η， m) , 3. 50 ( 1 Η， b r . s) , 3. 68 (1Η， b r . s) , 4. 08- 4. 16 (1H, m) , 4. 3 7-4. 74 (3H, m) , 6. 91 (1 H, d, J =4. 2Hz) ， 6. 94 ( 1 H, d， 1 = 4. 2Hz) ， 8. 83 ( 1 H, d, J = 6. 9Hz) , 9. 15 ( 1 H, b r . s ) ， 1 1. 43 (1H, b r . s) , 12. 31 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 564 (M + H) +.
[実施例 4 i o] N1- (6—クロ口ピリダジン一 3—ィル） —N2— ( (I S, 2 R, 4 S) - 4 - (3—メチルー 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィ ル） 一 2 _ { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル) ェタン ジアミド 塩酸塩
Figure imgf001062_0001
実施例 387に記載された方法と同様にして、 参考例 560で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 264の化合物を加水分解して得たカルボン酸の リチウム塩と縮合し、 再び塩酸処理することにより標題化合物を得た。
'H-NMR (DMS 0- d 6) (3 : 1. 6 9— 1. 82 (2H, m) , 1. 9 7-2. 03 (1H, m) , 2. 08 - 2. 20 (2H, m) ， 2. 32 (3H, s) , 2. 3 9 - 2. 45 ( 1 H, m) , 2. 81— 2. 83 (4H, m) , 3. 1 0- 3. 5 3 (3H， m) , 4. 1 0- 4. 1 8 ( 1 H, m) , 4. 36 -4. 46 (4H, m) , 7. 98 ( 1 H, d, J = 9. 2Hz) , 8. 29 (1 H, d, J = 9. 2Hz) , 8. 7 9 ( 1 H, d, 1 = 7. 1Hz) , 9. 27 (1 H, d， J = 7. 8Hz) , 1 1. 06 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 560 (M + H) +.
[実施例 41 1] N1- (5—クロ口ピリジン _ 2—ィル） — N2— [ (1 S, 2 R, 4 S) — 2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6 , 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4 - c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 4 - (2 -才 キソー 1, 3—ォキサゾリジン一 3—^ fル） シクロへキシル] エタンジアミド
Figure imgf001062_0002
参考例 589で得た化合物 （ 696 m g ) のメタノール （70m l ) 溶液に、 p—トルエンスルホン酸 1水和物 （30 1mg) を加え、 ー晚加熱還流した。 反応液に P—トルエンスルホン酸 1水和物 （8 2mg) を追加し、 さらに 2時 間加熱還流した後、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣を N, N—ジメチルホルム アミド （50m l) に溶かし、 参考例 564で得た化合物 （338mg) 、 3 一 （3—ジメチルァミノプロピル） _ 1一ェチルカルポジイミド '塩酸塩 （5 52 m g ) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （97mg) を加えて、 室温 で一晚攪拌した。 反応混合物にトリェチルァミン （599 Z 1 ) を加えて、 4 5 °Cでー晚攪拌した。 反応液に水、 酢酸 ェチル エステルを加えて分液し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去し、 得られた残渣をシリカゲルを担体とするフラッシュ力 ラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール = 93 : 7) で精製した。 目的物部分を濃縮し、 ジェチルエーテルを加えて生じた固体をろ過し、 標題化 合物 （83mg) を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ： 1. 46 (9Η, s) , 1. 58— 1. 65 (2 H， m) ， 1. 79 - 2. 05 (4H, m) , 3. 47 - 3. 55 (2Η, m) , 3. 84 - 3. 93 (2 Η, m) , 4. 29 ( 1 Η, b r . s ) ， 4. 33-4. 39 (2H, m) , 5. 08 (1Η， b r . s) ， 7. 70 ( 1 H, d d, J =
8. 8, 2. 5Hz) , 8. 10 ( 1 H, b r . s) , 8. 1 9 (1 H, d d,
J = 8. 8, 0. 7Hz) , 8. 3 1 (1H, d cl , J = 2. 5, 0. 7Hz) ,
9. 71 (1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 562 (M + H) +.
[実施例 412] N1— （5—クロロゼリジン一 2—ィル） —N2— [ (1 S, 2R, 4 S) 一 2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5, .4一 c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} -4- (テトラゾー ルー 1一ィル） シクロへキシル] エタンジアミド '
Figure imgf001064_0001
実施例 2.14に記載した方法と同様にして、 参考例 592で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 1 0で得た化合物と縮合することにより標題化合物 を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 90 - 2. 02 ( 1 H, m) , 2. 16— 2. 29 (2 H, m) , 2. 40 - 2. 52 (2 Η, m) , 2. 52 (3 Η, s ) ， 2. 59 - 2. 66 ( 1 Η, m) , 2. 80- 2. 91 (2Η， m) , 2. 94- 2. 98 (2Η, m) , 3. 68 - 3. 78 (2Η, m) ， 4. 23-4. 32 ( 1 Η, m) ， 4. 78— 4. 92 (2Η, m) ， 7. 55 (1Η， d， J =8. 1Hz) , 7. 70 (1 H, dd, J = 8. 9, 2. 6H z) , 8. 05
(1H, d, J = 7. 6Hz) , 8. 16 ( 1 H, d d, J = 8. 9， 0. 6 H z) ， 8. 32 (1H， d d, J = 2. 6, 0. 6Hz) , 8. 72 ( 1 H, s) , 9. 72 (1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 545 (M + H) +.
[実施例 41 3] N1— （5—クロ口ピリジン _2—ィル） — N2— [ (1 S, 2 R, 4 S) -2 - { [ (5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5, 4— c] ピリジン一2—ィル） 力ルポニル] アミノ} -4- (1H—ピロ ール— 1—ィル） シクロへキシル] エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf001065_0001
実施例 214に記載した方法と同様にして、 参考例 594で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 564で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理すること により標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 67— 1. 78 ( 1 H， m) , 1. 8 2- 1. 95 (1Η, m) , 1. 97 -2. 06 (lH， m) ， 2. 13-2. 3 1 (3 H, m) , 2. 94 (3H, s) , 3. 29— 3. 39 (2H， m) ,
3. 51 (1H, b r . s) ， 3. 73 (1H ， b r . s) ， 4. 12-4. 3
0 (2H, m) , 4. 43 (2H, b r . s ) , 4. 66-4. 80 (1H, m) , 5. 96 (2H, b r . s) , 6. 85 (2H, b r . s) ， 7. 98一
8. 06 (2H， m) ， 8. 46 (1 H, b r . s) , 8. 72 (1H， b r • s) , 9. 36 (1H, b r . s) , 10. 2 8 (1H, b r . s) ， 1 1. 2
0一 - 1 1. 48 (1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 542 (M + H) +.
[実施例 414] N1- ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィル） — N2— [ ( 1 S, 2 R, 4 S) 一 2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} -4- (1, 2, 4 —トリァゾ一ルー 5—ィル） シクロへキシル] エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf001066_0001
実施例 2 14に記載した方法と同様にして、 参考例 597で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 564で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理すること により標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO— d 6) (5 : 1. 64- 1. 79 (2 H, m) , 1. 8 3— 1. 95 (lH， m) , 1. 97 - 2. 08 ( 1 H, m) , 2. 09- 2. 21 (1H, m) , 2. 28 - 2. 38 ( 1 H, m) , 2. 89 (3H, s) , 2. 97— 3. 63 (5H, m) , 4. 04— 4. 16 (lH， m) , 4. 34 —4. 62 (3H, m) , 7. 81 ( 1 H, b r . s) , 8. 0 1 (1H, d d， J = 8. 9, 2. 3Hz) , 8. 05 (1 H, d, J = 8. 9Hz) , 8. 46 (1 H， d， J = 2. 3Hz) , 8. 74 (1H, d， J = 6. Hz) ， 9. 2 4 (1 H, b r . s) , 10. 28 (1H, s) , 1 3. 67 (1 H, b r .
s) .
MS (FAB) m/z : 544 (M + H) +. .
[実施例 41 5] N1- (5一クロ口ピリジン一 2—ィル) -N2- [ ( 1 S, 2R, 4 S) - 2 - {■ [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5, 4-c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} -4- (1一メチル - 1 H- 1 , 2， 4_トリァゾールー 5 Γル） シクロへキシル] エタンジアミ ド 塩酸塩
Figure imgf001067_0001
実施例 214に記載した方法と同様にして、 参考例 599で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 564で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理すること により標題化合物を得た。
XH-NMR (DMS〇—d6) δ ： 1. 60 - 1. 76 (2Η, m) , 1. 7 7 - 1. 88 (lH， m) ， 1. 94-2. 04 (lH， m) ， 2. 05-2. 18 (1 H, m) , 2. 25 - 2. 36 ( 1 H, m) , 2. 85— 2. 98 (4 H, m) , 3. 15-3. 67 (4H， m) , 3. 78 (3H， s) , 4. 08 (1H, b r . s) ， 4. 31 -4. 70 (3H, m) , 7. 97— 8. 08 ( 2 H， m) ， 8. 30 ( 1 H, s) , 8. 44 ( 1 H， b r . s ) , 8. 71 (1 H, d, J = 6. 8Hz) ， 9. 14-9. 26 (lH， m) ， 10. 27 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 558 (M + H) +.
MS (FAB) m/z ： 544 (M + H) +.
[実施例 41 6] 7—クロロー N— ( (I S, 2 R, 4 S) — 4— (3—メチ ルー 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル) - 2 - { [ ( 5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） カル ポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 3 _シンノリンカルポキサミド 塩酸塩 3016783
Figure imgf001068_0001
実施例 387に記載された方法と同様にして、 参考例 560で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 298で得た化合物と縮合し、 再び塩酸処理する ことにより標題化合物を得た。
H-NMR (DMS 0- d 6) (5 : 1. 76— 1. 90 (2H, m) , 9
7 - 2. 06 (lH， m) , 2. 16— 2. 23 (1H, m) , 2. 28— 2. 38 (4H, m) , 2. 44- 2. 52 ( 1 H, m) ， 2. 88 (3H, s ) , 3. 21 (2H， b r . s ) ， 3. 27 - 3. 42 (1 H, m) ， 3. 55 (2 H， b r . s) , 4. 41 -4. 56 (4H, m) , 8. 01 ( 1 H, dd, J =8. 8, 1. 7Hz) , 8. 38 ( 1 H, d， J = 9. 1Hz) , 8. 67
(1 H, s) , 8. 91 (1 H, s) , 9. 06 ( 1 H, d， J = 6. 9Hz) 9. 64 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) .
MS (ES I) m/z : 567 (M + H) +.
[実施例 417] N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N2— ( (3R, 4 S) 一 3— { [ (5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） 一 1一 （チアゾールー 2— ィル） ピぺリジン一 4_ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf001069_0001
実施例 214に記載した方法と同様にして、 参考例 603で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 10で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することに より標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 73— 1. 87 (1H, m) 2. 2 1— 2. 37 (1 H, m) 2. 91 (3 H, s) , 3. 03 - 3. 29 (2Η, m) , 3. 31— 3. 52 (2H, (2H, m) 3. 84-4. 53 (5H, m) , 4. 64-4. 76 ( 1 H, m) , 6. 91 (1H, b r . s) ， 7. 2
3 ( 1 H, b r . s) 8. 02 (2H, s) , 8. 46 (1 H, s) , 8. 7 0— 8. 93 (1H, m) , 9. 28, 9. 36 (t o t a l 1 H, e a c h d, J = 7. 8Hz) ， 10. 28 10. 33 (t o t a l 1 H, e a c h b r. s) ， 11. 30 - 1 1. 64 ( 1 H, b r) .
MS (ES I) m/z : 561 (M + H) +.
[試験例 1] ヒト FX a阻害作用 （I C5()値） の測定
96ゥエル （穴） マイクロプレートの各ゥエルに、 適宜段階的に濃度を設定し た検体 5 %DMSO溶液 10 1、 トリス緩衝液 （ 10 OmMトリス、 200ra
M塩化カリウム、 0. 2%BSA ρΗ7. 4) 40 1 0. 0625 U/m 1のヒト FXa (En z yme Re s e a r c h L a b o l a t o r i e s, I n c. 、 トリス緩衝液に溶解および希釈） 10 1を添加した後、 750 Μ の S— 2222水溶液 （C h r o m o g e n i x社） 40 1を添加し、 室温で
405 nmにおける吸光度を 10分間測定して、 吸光度の増加 (厶 OD/分) を 求めた。 コントロールには検体の代わりにトリス緩衝液を用いた。 下式により求めた検体の各最終濃度における阻害率 （％) を対数確率紙の縦軸 に、 検体の最終濃度を横軸にそれぞれプロットして、 50 %阻害濃度 （ I C50値 ) を求めた。 .
阻害率 （％) = ( 1—検体の A〇D/分 ÷コントロールの ΔΟΟΖ分） X I 00 (結果） 表 1に、 本発明の化合物が強力な FX a阻害作用を有することを示す。
表 1
Figure imgf001071_0001
[試験例 2] 経口投与後のラット血漿中抗 FX a活性の測定 .
(A) 投与および採血
検体 10mgを 0. 5%メチルセルロース （MC) に溶解または懸濁した薬物 溶液 （lmg/m l) をラットに経口投与した （10m l /k g) 。 薬物投与の 0. 5、 1、 2、
4時間後に、 50 1の 3. 13 % (w/v) クェン酸三ナトリゥムニ水和物水 溶液を注入した注射筒を用いて、 血液 0. 5m 1を類静脈から採取した （採取血 液量： 0. 45m l ) 。 コントロール群のラットには 0. 5%MC溶液を投与し た後、 上記と同様に採血した。 各血液サンプルを 4 °C、 1500 Xgで 10分間 遠心して血漿を分離した後、 下記の血漿中抗 FX a活性測定に使用するまで一 4 0°Cで保存した。
(B) 血漿中 FX a阻害活性の測定
血漿中抗 FX a活性の測定では、 基質として S— 2222を用いて測定した。 卜リス緩衝液 （ 1 00 mMトリス、 200 mM塩化力リウム、 0. 2%BSA、 pH 7. 4) 5456 1、 ヒ卜 FX a (2. 5 U/m 1 ) 44 ^ 1および水 5 50 ^ 1を混合した。 得られたヒト FX a溶液は、 下記の試験に用いた。
96ウェルマイク口プレートの各ゥエルに上記の操作 （A) で得たラット血漿 5 H 1を添加し、 続いて、 上記のヒト FX a溶液 55 750 Μの S— 22 22水溶液 40 ^ 1を順次添加した直後から、 吸光光度計 S PECTRAma x 340または 1 90 (Mo l e c u l a r D e v i c e s Co. , U. S. A. ) を用いて 40 5 nmにおける吸光度を室温で測定し、 反応速度 （AOD/ 分） を求めた。
抗 FX a活性、 すなわち阻害率 (%) は、 下式で算出した。
阻害率 （％) = [ 1 - (試料の AODZ分 ÷コントロール群の AOD/分の平均 値） ] X 1 00
(結果） 実施例 63、 1 9 1、 1 92、 1 94および 204に記載した化合物は、 1 Omg/kgの経口投与で 62%〜96 %の強い血漿中 FX a阻害活性を示した。

Claims

請求の範囲
般式 ( 1 )
Figure imgf001073_0001
[式中、 R 1および R ま各々独立して、 水素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ルコキシ基を示し；
Q 'は、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水 素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化 水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合複素環式基を示し；
Q2は、 単結合、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 1〜6のアルキレン基、 直鎖状 もしくは分枝状の炭素数 2〜 6のァルケ二レン基、 直鎖状もしくは分枝状の炭素 数 2〜 6のアルキニレン基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽 和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは 不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは 不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもあ. る 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し； Q3は、 下記の基
Figure imgf001073_0002
(基中、 Q5は炭素数 1〜8のアルキレン基、 炭素数 2〜8のァルケ二レン基ま たは基— （C H2) m— C H2— A— C H2— ( C H2) n— (基中、 mおよび nは 各々独立して 0、 1〜 3の整数を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 一 S〇_、 一 S 02—、 一 NH—、 一 0— N H—、 一 NH— NH—、 一 S— N H -、 一 S O— NH—または— S〇2—NH—を示す。 ） ） を示し ；
R3および R ま、 Q5を含む環上の炭素原子、 窒素原子または硫黄原子上に置換し、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハ ロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 アミノ基、 ァ ミノアルキル基、 N—アルキルァミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノア ルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ基、 アルコキシィミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキ シ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 力ルポキシル基、 力ルポ キシアルキル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 アルコキシカルポニルアルキルアミノ基、 カルボキシアルキルアミノ基、 アルコ キシカルポニルァミノ基、 アルコキシ力ルポニルァミノアルキル基、 力ルバモイ ル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—アル ケニルカルバモイル基、 N—アルケニルカルバモイルアルキル基、 N—アルケニ ル— N—アルキル力ルバモイル基、 Nーァルケ二ルー N—アルキル力ルバモイル アルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 —アルキル一 N—アルコキシ力 ルバモイル基、 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル一 N—ァ ルコキシカルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよ い力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置 換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボ二ル基、 力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 ァ ルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力 ルポニルォキシアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環基、 置換基を有してもよい 3〜6員の複素環アルキル基、 アル キルスルホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァ ミノアルキル基、 リ一ルスルホニルァミノアルキル基、 アルキルスルホニルァ ミノカルポニル基、 ァリールスルホニルァミノカルポニル基、 アルキルスルホ二 ルァミノカルボニルアルキル基、 ァリ一ルスルホニルァミノカルボニルアルキル 基、 ォキソ基、 力ルバモイルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 カルポキシアルキ ルォキシ基、 アルコキシカルポニルアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシル ォキシアルキル基、 ァリールスルホニル基、 アルコキシカルポニルアルキルスル ホニル基、 カルポキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルポニルァシル基、 アルコキシアルキルォキシカルポニル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシ ル基、 ハロゲノアシル基、 カルポキシァシル基、 アミノアシル基、 ァシルォキシ ァシル基、 ァシルォキシアルキルスルホニル基、 ヒドロキシアルキルスルホニル 基、 アルコキシアルキルスルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環 スルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環ォキシ基、 N—アルキル アミノアシル基、 N， N—ジアルキルアミノアシル基、 アルキル基上に置換基を 有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 アルキル基上に置換基 を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスルホニル基、 アルキ ルスルホニルァシル基、 N—ァリール力ルバモイル基、 N— 3〜6員の複素環力 ルバモイル基、 N—アルキル一 N—ァリ一ルカルバモイル基、 N—アルキル— N 一 3〜 6員の複素環力ルバモイル基、 N—ァリール力ルバモイルアルキル基、 N 一 3〜 6員の複素環力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル一 N—ァリールカル バモイルアルキル基、 N—アルキル一 N— 3〜 6員の複素環力ルバモイルアルキ ル基、 ァミノカルポチオイル基、 N—アルキルアミノカルポチオイル基、 N, N ージアルキルアミノカルポチオイル基、 アルコキシアルキル (チォカルボニル) 基、 アルキルチオアルキル基または N_ァシル—N—アルキルアミノアルキル基 を示すか、 あるいは、 R3および R4は一緒になつて炭素数 1〜 5のアルキレン基、 炭素数 2〜 5のァルケ二レン基、 炭素数 1〜5のアルキレンジォキシ基または力 ルポ二ルジォキシ基を示す。 ） を示し；
Q4は、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるァリ —ルアルケニル基、 置換基を有することもあるァリ一ルアルキニル基、 置換基を 有することもあるへテロアリール基、 置換基を有することもあるへテロアリール アルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性 または 3環性の縮合複素環式基を示し；
T()は、 力ルポニル基またはチォカルポ二ル基を示し；
Τ1は、 カルポニル基、 スルホニル基、 基一 C (=0) — C (=0) 一 N (R') ―、 基 _C (=S) — C (=0) 一 N (R') 一、 基— C. (=〇） 一 C (=S) -N (R') —、 基一 C (=S) 一 C (=S) -N (R') —（基中、 R'は水素原 子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ；)、 基一 C (=0) 一 A1— N (R") 一 （基中、 A1は置換基を有することもある炭素数 1〜5のアルキレン 基を示し、 R"は水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ) 、 基— C (=0) — NH―、 基— C (=S) _NH—、 基— C (=0) -NH-N H—、 基一 C (=0) 一 A2_C (=0) 一 （基中、 A2は単結合または炭素数 1 〜 5のアルキレン基を示す。 ） 、 基一 C (=〇） ― A3— C (=0) -NH- ( 基中、 A3は炭素数 1〜5のアルキレン基を示す。 ） 、 基一 C (=0) 一 C (= NORa) -N (Rb) ―、 基 _C (=S) — C (=NORa) 一 N (Rb) ― (基 中、 Raは水素原子、 アルキル基またはアルカノィル基を示し、 R ま水素原子、 水酸基.、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基一 C (=0) 一 N = N―、 基一 C (=S) 一 N = N -、 基— C (-NOR0) 一 C ( = 0) 一 N (Rd) 一 ( 基中、 Rcは水素原子、 アルキル基、 アルカノィル基、 ァリール基またはァラル キル基を示し、 Rdは水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ) 、 基一 C ( = N-N (Re) (R') ) 一 C ( =〇） -N (Rg) 一 （基中、 Re および Rfは各々独立して、 水素原子、 アルキル基、 アルカノィル基、 アルキル (チォ力ルポニル） 基を示し、 Rgは水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアル コキシ基を示す。 ） 、 基一 C ( = 0) -NH-C (=0) 一、 基— C (=S) - NH-C (=0) ―、 基一 C (=〇） -NH-C (=S) 一、 基— C (=S) - NHC (=S) ―、 基—C (=0) 一 NH— S02—、 基一 S02 - NH -、 基一 C ( = NCN) -NH-C (=0) 一、 基—C (=S) —C (=〇） —またはチ ォカルボ二ル基を示す。 ] で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または それらの N—ォキシド。
2. 式 （1) 中、 基 Q4が置換基を有することもあるフエニル基、 置換基を有 することもあるナフチル基、 置換基を有することもあるアントリル基、 置換基を 有することもあるフエナントリル基、 置換基を有することもあるスチリル基、 置 換基を有することもあるフエニルェチニル基、 置換基を有することもあるピリジ ル基、 置換基を有することもあるピリダジニル基、 置換基を有することもあるピ ラジニル基、 置換基を有することもあるフリル基、 置換基を有することもあるチ ェニル基、 置換基を有することもあるピロリル基、 置換基を有することもあるチ ァゾリル基、 置換基を有することもあるォキサゾリル基、 置換基を有することも あるピリミジニル基、 置換基を有することもあるテトラゾリル基、 置換基を有す ることもあるチェニルェテニル基、 置換基を有することもあるピリジルェテニル 基、 置換基を有することもあるインデニル基、 置換基を有することもあるインダ ニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロナフチル基、 置換基を有するこ ともあるべンゾフリル基、 置換基を有することもあるイソべンゾフリル基、 置換 基を有することもあるべンゾチェニル基、 置換基を有することもあるインドリル 基、 置換基を有することもあるインドリニル基、 置換基を有することもあるイソ インドリル基、 置換基を有することもあるイソインドリニル基、 置換基を有する こともあるインダゾリル基、 置換基を有することもあるキノリル基、 置換基を有 することもあるジヒドロキノリル基、 置換基を有することもある 4—ォキソジヒ ドロキノリル基 （ジヒドロキノリン _ 4一オン） 、 置換基を有することもあるテ 卜ラヒドロキノリル基、 置換基を有することもあるイソキノリル基、 置換基を有 することもあるテトラヒドロイソキノリル基、 置換基を有することもあるクロメ ニル基、 置換基を有することもあるクロマニル基、 置換基を有することもあるィ ソクロマニル基、 置換基を有することもある 4 H— 4—ォキソベンゾピラニル基、 置換基を有することもある 3 , 4—ジヒドロー 4 H— 4—ォキソベンゾピラニル 基、 置換基を有することもある 4 H—キノリジニル基、 置換基を有することもあ るキナゾリニル基、 置換基を有することもあるジヒドロキナゾリニル基、 置換基 を有することもあるテ卜ラヒドロキナゾリニル基、 置換基を有することもあるキ ノキサリニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロキノキサリニル基、 置 換基を有することもあるシンノリニル基、 置換基を有することもあるテトラヒド 口シンノリニル基、 置換基を有することもあるインドリジニル基、 置換基を有す ることもあるテトラヒドロインドリジニル基、 置換基を有することもあるべンゾ チアゾリル基、 置換基を有することもあるテ卜ラヒドロべンゾチアゾリル基、 置 換基を有することもあるべンゾォキサゾリル基、 置換基を有することもあるベン ゾイソチアゾリル基、 置換基を有することもあるべンゾイソォキサゾリル基、 置 埤基を有することもあるべンゾイミダゾリル基、 置換基を有することもあるナフ チリジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロナフチリジニル基、 置換 基を有することもあるチェノピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒド 口チェノビリジル基、 置換基を有することもあるチアゾロピリジル基、 置換基を 有することもあるテトラヒドロチアゾロピリジル基、 置換基を有することもある チアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリ ダジニル基、 置換基を有することもあるピロ口ピリジル基、 置換基を有すること もあるジヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロピロ 口ピリジル基、 置換基を有することもあるピロ口ピリミジニル基、 置換基を有す ることもあるジヒドロピロ口ピリミジニル基、 置換基を有することもあるピリ ド キナゾリニル基、 置換基を有することもあるジヒドロピリ ドキナゾリニル基、 置 換基を有することもあるピリ ドピリミジニル基、 置換基を有することもあるテト ラヒドロピリ ドピリミジニル基、 置換基を有することもあるピラノチアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、 置換基を有することも あるフロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロフロピリジル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、 置換基を有することもあるテ トラヒドロォキサゾロピリジル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリダ ジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるピロ口チアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒ ドロピロ口チアゾリル基、 置換基を有することもあるピロ口才キサゾリル基、 置 換基を有することもあるジヒドロピロロォキサゾリル基、 置換基 ¾有することも あるチェノピロリル基、 置換基を有することもあるチアゾロピリミジェル基、 置 換基を有することもある 4—ォキソーテトラヒドロシンノリニル基、 置換基を有 することもある 1 , 2 , 4—べンゾチアジアジニル基、 置換基を有することもあ る 1 , 1—ジォキシー 2 H— 1 , 2 , 4一べンゾチアジアジニル基、 置換基を有 することもある 1， 2 , 4—べンゾォキサジアジニル基、 置換基を有することも あるシクロペンタビラニル基、 置換基を有することもあるチェノフラニル基、 置 換基を有することもあるフロビラ二ル基、 置換基を有することもあるピリ ドォキ サジニル基、 置換基を有することもあるピラゾ口才キサゾリル基、 置換基を有す ることもあるイミダゾチアゾリル基、 置換基を有することもあるイミダゾピリジ ル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロイミダゾピリジル基、 置換基を有 するこ.ともあるビラジノピリダジニル基、 置換基を有することもあるべンズイソ キノリル基、 置換基を有することもあるフロシンノリル基、 置換基を有すること もあるピラゾ口チアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒド 口ピラゾ口チアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるへキサヒドロチ ァゾロピリダジノピリダジニル基、 置換基を有することもあるイミダゾトリアジ ニル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、 置換基を有すること もあるべンゾォキセピニル基、 置換基を有することもあるベンゾァゼピニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロベンゾァゼピニル基、 置換基を有するこ ともあるべンゾジァゼピニル基、 置換基を有することもあるべンゾトリアゼピニ ル基、 置換基を有することもあるチェノアゼピニル基、 置換基を有することもあ るテトラヒドロチェノアゼピニル基、 置換基を有することもあるチェノジァゼピ ニル基、 置換基を有することもあるチェノトリアゼピエル基、 置換基を有するこ ともあるチアゾロアゼピニル基、 蘆換基を有することもあるテトラヒドロチアゾ ロアゼピニル基、 置換基を有することもある 4， 5 , 6 , 7—テトラヒドロ— 5 , 6—テトラメチレンチアゾロピリダジニル基および置換基を有することもある 5 , 6 -トリメチレン一 4 , 5， 6 , 7ーテトラヒドロチアゾロピリダジニル基から 選ばれる基である請求項 1記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれ らの N—ォキシド。
3 . 基 Q4上の置換基が、 水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 アミ ノ基、 シァノ基、 アミノアルキル基、 ニトロ基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコ キシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 アルコキシ力ルポ二 ルアルキル基、 ァシル基、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基、 直鎖状、 分枝状 もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素 数 1〜6のアルコキシ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキ ル基が置換したアミジノ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアル コキシ基が置換したアミジノ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 7の アルコキシカルボニル基が置換したアミジノ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の 炭素数 2〜 6のアルケニル基、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜 6のアルキニ ル基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜6のアルコキシカルポニル基、 力ルバモイル基、 窒素原子上に直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のァ ルキル基が置換したモノまたはジアルキル力ルバモイル基、 直鎖状、 分枝状もし くは環状の炭素数 1〜 6のアルキル基で置換されたモノまたはジアルキルァミノ 基および 5〜 6員の含窒素複素環式基から選ばれる 1〜 3個である請求項 1また は 2に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N—ォキシド。
4 . 式 （1 ) 中、 基 Q4が以下のいずれかの基を示すものである請求項 1記載 の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
Figure imgf001081_0001
[基中、 R 5および R6は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アル キル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポ キシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 アルコ キシカルポニルアルキル基、 またはシァノ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルキル 基、 もしくはアルコキシ基で置換されてもよいフエ二ル基を示し、 R 7および R8 は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原 子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキ シアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルボ キシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミジノ基またはァ ルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、 '
Figure imgf001082_0001
[基中、 R 9および R l()は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ
基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキ ル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボキ シル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキルカル バモイル基、 N , N -ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 ァ ミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf001082_0002
[基中、 R u、 R 12および R 13は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハ ロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル 基、 力ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N— アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカル ポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf001083_0001
[基中、 X1は、 CH2、 CH、 NH、 N〇H、 N、 〇または Sを示し、 Rl4、 R15 および Rlfiは、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル 基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基 またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf001083_0002
[基中、 X2は、 NH、 N、 0または Sを示し、 X3は N、 Cまたは CHを示し、 X4は N
、 Cまたは CHを示し、 R17および R18は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニト 口基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキ ニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキ シアルキル基、 カルポキシ
ル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバ モイル基、 N, N -ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミ ジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ただし、 X3および X4が Cと CHの組合せの場合およびともに Cまたは CHである場合を除く。 ] 、
Figure imgf001084_0001
[基中、 Nは R19が置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換さ れていることを示し、 Rl9、 R2°および R21は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコ キシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 カルバモ ィル基、 N—アルキル力ルバモイル基、' N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 7 ルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示 す。 ] 、
Figure imgf001084_0002
[基中、 X5は CH2、 CH、 Nまたは NHを示し、 ΖΊは N、 NHまたは〇を示し、 ま CH2、 CH、 Cまたは Nを示し、 Z3は CH2、 CH、 S、 S02または C = Oを示し、 X5_Z 2は X5と Z 2が単結合または二重結合で結合していることを示 し、 R 22および R 23は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シ ァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノア ルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カル ポキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N -アルキル 力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示し、 R 水素原子また はアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf001085_0001
[基中、 X ま 0または Sを示し、 R25および R 26は、 各々独立に水素原子、 水酸 トロ基、 'アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコ キシアルキル基、 カルボキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 カルバモ ィル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N , N—ジアルキル力ルバモイル基、 ァ ルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示 す。 ] 、
Figure imgf001085_0002
[基中、 R "および R 28は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基.、 ハロゲノ アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力 ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N _アルキ ルカルバモイル基、 N , N -ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル 基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf001086_0001
[基中、 E 1及び E ま、 それぞれ独立して Nまたは C Hを示し、 R29および: 311は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシァ ルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルポキシ アルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N ージアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミジノ基またはアル コキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf001086_0002
[基中、 Y 1は C Hまたは Nを示し、 Y2は、 — N ( R 33) ― (基中、 R 33は水素原 子または炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ) 、 〇または Sを示し、 R 31および R 3 ま、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲ ン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒド ロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 力 ルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基また はアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、 および
Figure imgf001087_0001
[基中、 1〜8の数字は位置を示し、 それぞれの Nは 1〜4の炭素原子のいずれ か 1個および 5〜 8の炭素原子のいずれか 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換さ れていることを示し、 R34、 R35および R36は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコ キシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 カルバモ ィル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N一ジアルキル力ルバモイル基、 ァ ルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示 す。 ] 。
5 . 式 （1 ) 中、 基 Q4が以下のいずれかの基を示すものである請求項 1記載 の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
Figure imgf001088_0001
[基中、 R5および R ま各々独立して水素原子またはアルキル基を示し、 は水 素原子
を示し、 R8は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基を示す c ] 、
Figure imgf001088_0002
[基中、 R9は水素原子を示し、 RIGは水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基また はアル
キニル基を示す。 ] 、
Figure imgf001088_0003
[基中、 R11および R12はいずれも水素原子を示し、 R13は水素原子、 ハロゲン原 子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ] 、
Figure imgf001089_0001
[基中、 X1は、 NH、 N〇H、 N、 〇または Sを示し、 R14は水素原子、 ハロゲ ン原子
、 ァシル基、 N一アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基 またはアルキル基を示し、 R15は水素原子またはハロゲン原子を示し、 R16は水 素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ] 、
Figure imgf001089_0002
[基中、 X'2は、 NH、 0または Sを示し、 X3は N、 Cまたは CHを示し、 X4は N、 C
または CHを示し、 R17は水素原子を示し、 R18は水素原子、 ハロゲン原子、 ァ ルキル基またはアルキニル基を示す。 ただし、 X3および Xが Cと CHの組合せ の場合およびともに Cまたは CHである場合を除く。 ] 、
Figure imgf001090_0001
[基中、 Nは R19が置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換さ れていることを示し、 R19および R2°はいずれも水素原子を示し、 R21は、 水素原 子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基または ハロゲノアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf001090_0002
[基中、 X5は CH2、 CH、 Nまたは NHを示し、 Z1は N、 NHまたは Oを示し、 Z2は CH2、 CH、 Cまたは Nを示し、 Z3は CH2、 CH、 S、 S02または C = Oを示し、 X5— Z 2は X5と Z 2が単結合または二重結合で結合していることを示 し、 R "は水素原子を示し、 R23は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基または アルキニル基を示し、 R'24は水素原子を示す。 ] 、
Figure imgf001090_0003
[基中、 X6は〇を示し、 R'25は水素原子を示し、 R'2fiは水素原子、 ハロゲン原子、 アル
キル基またはアルキニル基を示す。 ] 、
Figure imgf001091_0001
[基中、 R27は、 水素原子またはハロゲン原子を示し、
ゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ] 、
Figure imgf001091_0002
[基中、 E1および E2はそれぞれ独立して、 Nまたは CHを示し、 R29は、 水素 原子またはハロゲン原子を示し、 R3Qは、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基 またはアルキニル基を示す。 ] 、
Figure imgf001091_0003
[基中、 Y1は CHまたは Nを示し、 Y2は、 — N (R33) 一 （基中、 R33は水素原 子または炭素 1〜6のアルキル基を示す。 ） 、 〇または Sを示し、 R3'は、 水 素原子またはハロゲン原子を示し、 R32は、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル 基またはアルキニル基を示す。 ] 、 および
Figure imgf001092_0001
1 8
[基中、 1〜8の数字は位置を示し、 それぞれの Nは 1〜4の炭素原子のいずれ か 1個および 5〜 8の炭素原子のいずれか 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換さ れていることを示し、 R 34は水素原子またはハロゲン原子を示し、 R 35は水素原 子またはハロゲン原子を示し、 R36は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基また' はアルキニル基を示す。 ] 。
6 . 式 （1 ) 中、 基 Q4が、 4一クロロスチリル基、 4 _フルォロスチリル基、 4—ブロモスチリル基、 4—ェチニルスチリル基、 4一クロ口フエニルェチニル 基、 4一フルオロフェニルェチニル基、 4一ブロモフエニルェチニル基、 4ーェ チニルフエニルェチニル基、 6—クロロー 2—ナフチル基、 6一フルオロー 2 - ナフチル基、 6—プロモー 2—ナフチル基、 6—ェチニルー 2—ナフチル基、 7, 一クロ口 _ 2—ナフチル基、 7—フルオロー 2—ナフチル基、 7—ブロモー 2— ナフチル基、 7一ェチニルー 2一ナフチル基、 5—クロ口インドール— 2—ィル 基、 5—フルォロインドール一 2—ィル基、 5—ブロモインドール一 2—ィル基、 5ーェチニルインド一ルー 2—ィル基、 5 _メチルインド一ル— 2—ィル基、 5 —クロロー 4一フルォロインドール— 2ーィル基、 5—クロ口— 3—フルォロイ ンドール— 2—ィル基、 3—プロモー 5—クロ口インドール— 2—ィル基、 3― クロ口 _ 5一フル才ロインドール— 2—ィル基、 3—ブロモ— 5一フルォロイン ドール— 2—ィル基、 5—ブロモー 3—クロ口インド一ルー 2—ィル基、 5—ブ 口モー 3—フルォロインドール一 2—ィル基、 5—クロロー 3—ホルミルインド —ルー 2—ィル基、 5 _フルオロー 3—ホルミルインドール— 2—ィル基、 5— プロモー 3ーホルミルインドール— 2—ィル基、 5ーェチニル— 3一ホルミルィ ンド一ルー 2—ィル基、 5—クロロー 3— (N , N—ジメチルカルバモイル） ィ ンドール— 2—ィル基、 5—フルオロー 3— (N, N—ジメチルカルバモイル） インドールー 2—ィル基、 5—ブロモ _ 3— （N, N—ジメチルカルバモイル) インドール— 2—ィル基、 5—ェチニルー 3— (N , N—ジメチルカルバモイル ) インド一ル— 2—ィル基、 6—クロ口インド一ルー 2—ィル基、 6—フルォロ ィンドール一 2—ィル基、 6—ブロモインド一ルー 2—ィル基、 6一ェチニルイ ンドール— 2—ィル基、 6—メチルインド一ルー 2—^ Γル基、 5—クロ口べンゾ チォフェン— 2—ィル基、 5—フルォロベンゾチォフェン一 2ーィル基、 5—ブ ロモベンゾチォフェン— 2—ィル基、 5—ェチニルベンゾチォフェン— 2—ィル 基、 5一メチルベンゾチォフェン— 2ーィル基、 5—クロ口— 4—フルォロベン ゾチォフェン一 2—ィル基、 6—クロ口ベンゾチォフェン— 2—^ fル基、 6—フ ルォロベンゾチォフェン一 2—ィル基、 6—ブロモベンゾチォフェン一 2—ィル 基、 6一ェチニルペンゾチォフェン一 2ーィル基、 6—メチルベンゾチォフェン — 2—ィル基、 5—クロ口べンゾフラン一 2—ィル基、 5 _フルォロベンゾフラ ンー 2—ィル基、 5 _ブロモベンゾフラン一 2—ィル基、 5—ェチニルベンゾフ ラン一 2—ィル基、 5 _メチルベンゾフラン一 2—ィル基、 5—クロ口— 4ーフ ルォ口べンゾフラン— 2—ィル基、 6—クロ口べンゾフラン— 2 fル基、 6—
Figure imgf001093_0001
一 2—ィル基、 6—ブロモベンゾフラン一 2—ィル基、 6
—ェチ二ルペンゾフラン— 2—ィル基、 6—メチルペンゾフラン— 2—ィル基、 5—クロ口べンゾイミダゾ一ルー 2—ィル基、 5—フルォロベンゾイミダゾール - 2—ィル基、 5一ブロモベンゾイミダゾールー 2ーィル基、 5ーェチニルベン ゾイミダゾールー 2—ィル基、 6—クロ口キノリン一 2—ィル基、 6—フルォロ キノリン一 2—ィル基、 6—ブロモキノリン— 2—ィル基、. 6—ェチニルキノリ ンー 2—ィル基、 7 —クロ口キノリン _ 3—ィル基、 7—フルォロキノリン一 3 一^ Tル基、 7 _ブロモキノリン一 3—ィル基、 7—ェチニルキノリン一 3—ィル 基、 7—クロ口イソキノリン一 3—ィル基、 7—フルォロイソキノリン一 3—ィ ル基、 7—ブロモイソキノリン一 3—ィル基、 7—ェチニルイソキノリン一 3— ィル基、 7—クロ口シンノリンー 3—ィル基、 7—フルォロシンノリン一 3—ィ ル基、 7—プロモシンノリン— 3—ィル基、 7—ェチニルシンノリン一 3—ィル 基、 7—クロロー 2 H—クロメン一 3—ィル基、 7—フルオロー 2 H—クロメン - 3一^ Γル基、 7—ブロモ _ 2 H—クロメン一 3—ィル基、 7一ェチニルー 2 H 一クロメンー 3 Tル基、 6—クロ口一 4—ォキソ一 1 , 4ージヒドロキノリン - 2ーィル基、 6—フルオロー 4一ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリン— 2—ィ ル基、 6—ブロモ _ 4一ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリン— 2—ィル基、 6— ェチニルー 4一ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン— 2—ィル基、 6—クロロー 4—ォキソ一 1 , 4ージヒドロキナゾリン _ 2—ィル基、 6—フルオロー 4一才 キソー 1 , 4ージヒドロキナゾリンー 2一^ Γル基、 6ーブロモー 4 _ォキソ一 1， 4ージヒドロキナゾリン— 2—ィル基、 6—ェチ二ルー 4—ォキソ— 1， 4—ジ ヒドロキナゾリンー 2ーィル基、 フエニル基、 4一クロ口フエ二ル基、 4—フル オロフェニル基、 4—ブロモフエニル基、 4ーェチニルフエニル基、 3—クロ口 フエニル基、 3—フルオロフェニル基、 3一ブロモフエニル基、 3ーェチニルフ ェニル基、 3 _クロロー 4 _フルオロフェニル基、 4 _クロ口— 3—フルオロフ ェニル基、 4—クロロー 2—フルオロフェニル基、 2—クロ口 _ 4—フルオロフ ェニル基、 4—ブロモ— 2—フルオロフェニル基、 .2—ブロモー 4—フルオロフ ェニル基、 2 , 4—ジクロロフェニル基、 2 , 4—ジフルオロフェニル基、 2 , 4—ジブロモフエニル基、 4—クロ口— 3 _メチルフエニル基、 4—フルオロー 3一メチルフエニル基、 4—ブロモー 3—メチルフエニル基、 4一クロ口— 2— メチルフエニル基、 4 _フルオロー 2—メチルフエニル基、—4一ブロモ—2—メ チルフ ニル基、 3 , 4—ジクロロフェニル基、 3 , 4—ジフルオロフェニル基、 3 , 4—ジブロモフエニル基、 2—ピリジル基、 3 _ピリジル基、 4一ピリジル 基、 4 _クロ口— 2—ピリジル基、 4—フルオロー 2 _ピリジル基、 4一ブロモ —2—ピリジル基、 4—ェチニルー 2—ピリジル基、 4一クロロー 3—ピリジル 基、 4一フルオロー 3 _ピリジル基、 4—ブロモ _ 3 _ピリジル基、 4—ェチニ ルー 3—ピリジル基、 5—クロ口一 2 _ピリジル基、 5—フルオロー 2—ピリジ ル基、 5—プロモー 2—ピリジル基、 5—ェチニルー 2—ピリジル基、 4 _クロ ロー 5一フルオロー 2—ピリジル基、 5 _クロ口一 4—フルオロー ·2—ピリジル 基、 5—クロロー 3—ピリジル基、 5—フルオロー 3 _ピリジル基、 5—ブロモ 一 3—ピリジル基、 5—ェチニルー 3—ピリジル基、 6—クロ口— 3—ピリダジ ニル基、 6—フルオロー 3—ピリダジニル基、 6—プロモー 3—ピリダジニル基、 6一ェチニルー 3—ピリダジニル基、 5—クロ口 _ 2—チアゾリル基、 5—フル オロー 2—チアゾリル基、 5—プロモー 2—チアゾリル基、 5—ェチニル— 2— チアゾリル基、 2—クロロチエノ [ 2 , 3— b ] ピロ一ルー 5—ィル基、 2—フ ルォロチエノ [ 2 , 3 - b ] ピロ一ルー 5—ィル基、 2—ブロモチエノ [ 2， 3 - ] ピロ一ル一 5—ィル基または 2—ェチニルーチェノ [ 2 , 3 - b ] ピロ一 ルー 5—ィル基である請求項 1〜3のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩'、 そ れらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
7 . 式 （1 ) 中、 基 Q 1が、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基または置換基を有することもある飽和もし くは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基である請求項 1〜 6のいずれ か 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—才キシド。
8 . 式 （1 ) 中、 基 Q 1が、 置換基を有することもあるチェノビリジル基、 置 換基を有することもあるテトラヒドロチエノピリジル基、 置換基を有することも あるチアゾロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリ ジル基、 置換基を有することもあるチアゾロピリダジニル基、 置換基を有するこ ともあるテトラヒドロチアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるビラ ノチアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、 置換 基を有することもあるフロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロ フロピリジル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、 置換基を有 することもあるテトラヒドロォキサゾロピリジル基、 置換基を有することもある ピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリジル基、 置換 基を有することもあるテトラヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあ るピロ口ピリミジニル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリミジニ ル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有するこ ともあるテトラヒドロォキサゾロピリダジニル基、'置換基を有することもあるピ ロロチアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口チアゾリル基、 置 換基を有することもあるピロ口才キサゾリル基、 置換基を有することもあるジヒ ドロピロ口才キサゾリル基、 置換基を有することも,あるべンゾチアゾリル基、 置 換基を有することもあるテトラヒドロべンゾチアゾリル基、 置換基を有すること もあるチアゾロピリミジニル基、 置換基を有することもあるジヒドロチアゾロピ リミジニル基、 置換基を有することもあるベンゾァゼピニル基、 置換基を有する こともあるテトラヒドロベンゾァゼピニル基、 置換基を有することもあるチアゾ ロアゼピニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロアゼピニル基、 置換基を有することもあるチェノアゼピニル基、 置換基を有することもあるテト ラヒドロチェノアゼピニル基、 置換基を有することもある 4， 5 , 6 , 7—テト ラヒドロー 5 , 6—テトラメチレンチアゾロピリダジニル基、 または置換基を有 することもある 5 , 6—トリメチレン一 4， 5 , 6， 7—テトラヒドロチアゾロ ピリダジニル基である請求項 1〜6のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 そ れらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
9 . 基 Q1上の置換基が、 水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 アミ ノ基、 シァノ基、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基、 C ,一 c6アルキル基、 c3 一〇6シクロアルキル 一 C 6アルキル基、 ヒドロキシ C ,一 C Gアルキル基、 C , - c6アルコキシ基、 一 C 6アルコキシ 一 csアルキル基、 カルボキシル基、 c2 一 c6カルポキシアルキル基、 c「cfiアルコキシカルボ二ル 一 c6アルキル基、 c2—c6アルコキシカルポニル基が置換したアミジノ基、 c2_cfiアルケニル基、
C2— CFIアルキニル基、 C2— C6アルコキシカルボ二ル基、 ァミノ C^— CBアルキ ル基、 C,一 C6アルキルアミノ C,一 Cfiアルキル基、 ジ （C,一 cfiアルキル） アミ ノ C,一 c6アルキル基、 c2_c6アルコキシ力ルポニルァミノ c,— c6アルキル基、
C,— C6アルカノィル基、 C,一 Csアルカノィルァミノ C C6アルキル基、 C, 一 C6アルキルスルホニル基、 C!— C6アルキルスルホニルァミノ C,一 c6アルキ ル基、 力ルバモイル基、 C!—Ceアルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ (C,-C
Bアルキル） 力ルバモイル基、 c,— c6アルキルアミノ基、 ジ (c,— cfiアルキル ) アミノ基、 アミノスルホニル基、 ァリールスルホニル基、 ハロゲン原子等が置 換してもよいァリールカルボニル基、 C2— Cfiアルコキシ力ルポエル (C,-CB アルキル) アミノ c一 c6アルキル基、 c,— CBアルキルスルホ二ル 一 c6アル キル基 1個または同種もしくは異種の 2個の窒素、 酸素または硫黄原子を含む 5 〜6員の複素環式基、 5〜6員の複素環式基— C,— C4アルキル基、 5〜6員の 複素環式基—カルポニル基、 5〜 6員の複素環式基ーァミノ _ C,— C4アルキル、 5〜 6員の複素環式基ーァミノ基、 5〜 6員の複素環式基一ォキシ基、 3〜6員 の複素環式基-力ルポニル— 一 C4アルキル基および 5〜 6員の複素環式基 （ 一 C6アルキル) アミノー C,— C4アルキル基から選ばれる 1〜 3個である請 求項 1〜8のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N ーォキシド。
10. 式 （1) 中、 基 T1がカルボニル基、 基— C (=0) 一 C (=0) 一 N ( R') ―、 基一 C (=S) -C (=〇） -N (R') 一、 基 _C (=0) -C (= S) 一 N (R') 一または基一 C (=S) -C (=S) -N (R') —（基中、 R' は水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ）である請求項 1 〜 9のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N—ォキ シド。 式 （1) 中、 基 T1が基一 C (=〇） — C (=〇） -N (R') ―、 基 _C (=S ) — C (=〇） -N (R') 一、 基一 C (=〇） -C (=S) -N (R') 一また は基一 C (=S) — C (=S) — N (R') - (基中、 R'は水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） である請求項 1〜9のいずれか 1項に 記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N—ォキシド。 +
12. 式 (1) 中、 基 Q3が
Figure imgf001098_0001
(基中、 Q5は炭素数 3〜6のアルキレン基または基— （CH2) m—CH2— A— CH2- (CH2) n- (基中、 mおよび nは各々独立して 0または 1を示し、 A は前記に同じものを示す。 ） を示し、 R3および は各々独立して水素原子、 水 酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアル キル基、 アミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 アルコキシィミノ基、 アミノアルキル 基、 N—アルキルアミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノアルキル基、 ァ シル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ基、 ァシルアミ ノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコキシ カルポニルアルキル基、 アルコキシ力ルポニルァミノ基、 アルコキシカルボニル アミノアルキル基、 力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N— アルキル力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有しても—よい N， N—ジアル キル力ルバモイル基、 N—ァルケ二ルカルバモイル基、 N—ァルケ二ルカルバモ ィルアルキル基、 -アルケニルー N—アルキル力ルバモイル基、 N—ァルケ二 ルー N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 N
一一アアルルキキルル一一 NΝ——アアルルココキキシシ力力ルルババモモイイルル基基、、 NΝ
Figure imgf001099_0001
キキルル基基、、 NΝ一一アアルルキキルル一一 NΝ——アアルルココキキシシカカルルババモモイイルルアアルルキキルル基基、、 11〜〜33個個ののァァ ルルキキルル基基でで置置換換さされれてていいててももよよいい力力ルルババゾゾィィルル基基、、 アアルルキキルルススルルホホニニルル基基、、 アアルル キキルルススルルホホニニルルアアルルキキルル基基、、 置置換換基基をを有有ししててももよよいい 33〜〜 66員員のの複複素素環環カカルルポポニニルル 基基、、 置置換換基基をを有有ししててももよよいい 33〜〜 66員員のの複複素素環環カカルルポポニニルルォォキキシシアアルルキキルル基基、、 置置換換 基基をを有有ししててももよよいい 33〜〜 66員員のの複複素素環環基基、、 力力ルルババモモイイルルアアルルキキルル基基、、 力力ルルババモモイイルル ォォキキシシアアルルキキルル基基、、 NΝ——アアルルキキルル力力ルルババモモイイルルォォキキシシアアルルキキルル基基、、 NΝ,, NΝ --ジジァァ ルルキキルルカカルルババモモイイルルォォキキシシアアルルキキルル基基、、 アアルルキキルル基基上上にに置置換換基基をを有有ししててももよよいい NΝ 一一アアルルキキルル力力ルルババモモイイルルアアルルキキルル基基、、 アアルルキキルル基基上上にに置置換換基基をを有有ししててももよよいい NΝ,, NΝ――ジジアアルルキキルル力力ルルババモモイイルルアアルルキキルル基基、、 アアルルキキルルススルルホホニニルルァァミミノノ基基、、 アアルルキキ ルルススルルホホニニルルァァミミノノアアルルキキルル基基、、 ォォキキソソ基基、、 ァァシシルルォォキキシシ基基、、 ァァシシルルォォキキシシアアルル キキルル基基、、 ァァリリーールルススルルホホニニルル基基、、 アアルルココキキシシカカルルポポニニルルアアルルキキルルススルルホホニニルル基基、、 カカルルポポキキシシアアルルキキルルススルルホホニニルル基基、、 アアルルココキキシシカカルルポポニニルルァァシシルル基基、、 カカルルポポキキシシ ァァシシルル基基、、 アアルルココキキシシアアルルキキルルォォキキシシカカルルボボ二二ルル基基、、 ハハロロゲゲノノアアシシルル基基、、 NΝ,, NΝ 一一ジジアアルルキキルルァァミミノノアアシシルル基基、、 ァァシシルルォォキキシシァァシシルル基基、、 ヒヒドドロロキキシシァァシシルル基基、、 ァァ ルコキシァシル基、 アルコキシアルキルスルホニル基、 N, N—ジアルキルカル バモイルァシル基、 N, Ν -
Figure imgf001099_0002
ァ ルキルスルホニルァシル基、 ァミノカルポチオイル基、 N—アルキルアミノカル ポチオイル基、 N, N一ジアルキルァミノカルポチオイル基またはアルコキシァ ルキル （チォ力ルポニル） 基を示す。 ） である請求項 1〜1 1のいずれか 1項に 記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
13. 式 （1 ) 中、 基 Q3が
Figure imgf001100_0001
(基中、 Q5は基— （C H2) m— C H2— A— C H2— ( C H2) n _ (基中、 mお よび nは各々独立して 0または 1を示し、 Aは前記に同じものを示す。 ） を示し、 R3および は各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 ァ ルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 アミノ基、 ヒドロキシィミノ 基、 アルコキシィミノ基、 アミノアルキル基、 N—アルキルァミノアルキル基、 N, N一ジアルキルァミノアルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を 有してもよいァシルァミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコ キシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 力ルポキシル基、'カルポキシアルキル 基、 アルコキシカルポニル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 アルコキシ力 ルポニルァミノ基、 アルコキシ力ルポニルァミノアルキル基、 力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アルキル基 上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—アルケニル 力ルバモイル基、 N一アルケニルカルバモイルアルキル基、 N—ァルケ二ルー N 一アルキル力ルバモイル基、 Nーァルケ二ルー N—アルキル力ルバモイルアルキ ル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル一 N—アルコキシカルバモ ィル基、 N—アルコキシカルバモイルアルキル基、 N—アルキル— N—アルコキ
Figure imgf001100_0002
1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよいカル バゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を 有してもよい 3〜6員の複素環カルボ二ル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の 複素環カルボニルォキシアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環基、 力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキル力ルバ モイルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 ァ ルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ォキソ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアルキル基、 ァリ一ルスルホニル基、 アルコキシ カルポニルアルキルスルホニル基、 カルポキシアルキルスルホニル基、 アルコキ シカルポニルァシル基、 カルボキシァシル基、 アルコキシアルキルォキシカルボ ニル基、 ハロゲノアシル基、 N , N—ジアルキルアミノアシル基、 ァシルォキシ ァシル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基、 アルコキシアルキルスル ホニル基、 N, N一ジアルキル力ルバモイルァシル基、 N , N—ジアルキルカル バモイルアルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルァシル基、 ァミノカルポチ オイル基、 N一アルキルァミノカルポチオイル基、 N , N—ジアルキルアミノカ ルポチオイル基またはアルコキシアルキル (チォカルボニル) 基を示す。 ) であ る請求項 1〜1 1のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物ま たはそれらの N—ォキシド。
14. 式 （1 ) 中、 基 Q3が
Figure imgf001101_0001
(基中、 Q5は炭素数 3〜6のアルキレン基を示し、 R 3および R ま各々独立して 水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 アミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 アルコキシィミノ基、 ァ ミノアルキル基、 N―アルキルァミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノア ルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシァ ルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 アルコキシカルボニル基、 アルコキシカルポニルアルキル基、 アルコキシカルボニルァミノ基、 アルコキシ カルボニルァミノアルキル基、 力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有して もよい N—アルキル力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N一ジアルキル力ルバモイル基、 N—アルケニルカルバモイル基、 N -アルケニ ルカルバモイルアルキル基、 N—アルケニル _ N _アルキル力ルバモイル基、 N 一アルケニルー N -アルキル力ルバモイルアルキル基、 N -アルコキシカルパモ ィル基、 N _アルキル— N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルコキシ力ルバ モイルアルキル基、 N一アルキル一 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1 〜 3個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバゾィル基、 アルキルスルホ二 ル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜6員の複素環 カルポニル基、 置換基を有してもよい 3 ~ 6員の複素環カルポニルォキシアルキ ル基、 置換基を有してもよい 3〜6員の複素環基、 力ルバモイルアルキル基、 力 ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 アルキル基上に置換基を有して もよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有しても よい N , N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ォキソ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキ シアルキル基、 ァリールスルホニル基、 アルコキシカルボニルアルキルスルホ二 ル基、 カルボキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルボニルァシル基、 カル ポキシァシル基、 アルコキシアルキルォキシカルポニル基、 ハロゲノアシル基、 N, N一ジアルキルァミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、 ヒドロキシァシル 基、 アルコキシァシル基、 アルコキシアルキルスルホニル基、 N , N—ジアルキ ルカルバモイルァシル基、 N, N -ジアルキル力ルバモイルアルキルスルホニル 基、 アルキルスルホニルァシル基、 ァミノカルボチオイル基、 N—アルキルアミ ノカルボチオイル基、 N, N—ジアルキルアミノカルポチオイル基またはアルコ キシアルキル （チォ力ルポニル） 基を示す。 ） である請求項 1〜1 1のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
15. 式 （1 ) 中、 基 が
Figure imgf001103_0001
(基中、 Q5は炭素数 4のアルキレン基を示し、 R3は水素原子を示し、 R4はアル キル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基または置換 基を有してもよい 3〜 6員の複素環基を示す。 ） である請求項 1〜1 1のいずれ か 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
16. 式 （1 ) 中、 基 Q3が
Figure imgf001103_0002
(基中、 Q5は炭素数 4のアルキレン基を示し、 R3は水素原子を示し、 R4は N, N—ジメチルカルバモイル基を示す。 ） である請求項 1〜 1 1のいずれか 1項に 記載の化合物、' その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
17. 一般式 （1 )
Figure imgf001103_0003
(式中、 R1および R ま各々独立して、 氷素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ルコキシ基を示し；
Q1は 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水 素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 ' 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化 水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合複素環式基を示し；
Q2は、 単結合、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 1〜6のアルキレン基、 直鎖状 もしくは分枝状の炭素数 2〜 6のァルケ二レン基、 直鎖状もしくは分枝状の炭素 数 2〜 6のアルキニレン基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽 和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは 不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは 不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもあ る 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し； Q3は、 下記の基
Figure imgf001104_0001
(基中、 Q5は基— （CH2) m-CH2-A-CH2- (CH2) n— （基中、 mお よび nは各々独立して 0、 1〜3の整数を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄 原子、 —SO -、 一 S〇2—、 —NH -、 一 0— NH―、 —NH— NH -、 一 S — NH—、 一SO— NH—または—S02— NH—を示す。 ) ) を示し；
R3および は、 Q5を含む環上の炭素原子、 窒素原子または硫黄原子上に置換し、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハ ロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 アミノ基、 ァ ミノアルキル基、 N—アルキルアミノアルキル基、 N , N—ジアルキルアミノア ルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ基、 アルコキシィミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキ シ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルボ キシアルキル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 アルコキシカルポニルアルキルアミノ基、 カルボキシアルキルアミノ基、 アルコ キシカルポニルァミノ基、 アルコキシカルボニルァミノアルキル基、 力ルバモイ ル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—アル ケニルカルバモイル基、 Nーァルケ二ルカルバモイルアルキル基、 N—ァルケ二 ルー N—アルキル力ルバモイル基、 Nーァルケ二ルー N一アルキル力ルバモイル アルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル一 N—アルコキシ力 ルバモイル基、 N—アルコキシカルバモイルアルキル基、 N—アルキル一 N—ァ ルコキシカルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよ い力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置 換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボ二ル基、 力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 ァ ルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力 ルポニルォキシアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 置換基を有してもよい 3 ~ 6員の複素環基、 置換基を有してもよい 3〜6員の複素環アルキル基、 アル キルスルホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァ ミノアルキル基、 ァリ一ルスルホニルァミノアルキル基、 アルキルスルホニルァ ミノカルポニル基、 ァリールスルホニルァミノカルボニル基、 アルキルスルホ二 ルァミノカルボニルアルキル基、 7リ一ルスルホニルァミノカルボニルアルキル 基、 ォキソ基、 力ルバモイルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 カルボキシアルキ ルォキシ基、 アルコキシカルボニルアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシル ォキシアルキル基、 ァリ一ルスルホニル基、 アルコキシカルポニルアルキルスル ホニル基、 カルポキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルボニルァシル基、 アルコキシアルキルォキシカルボニル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシ ル基、 ハロゲノアシル基、 カルボキシァシル基、 アミノアシル基、 ァシルォキシ ァシル基、 ァシルォキシアルキルスルホニル基、 ヒドロキシアルキルスルホニル 基、 アルコキシアルキルスルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜6員の複素環 スルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜6員の複素環ォキシ基、 N—アルキル アミノアシル基、 , N -ジアルキルァミノアシル基、 アルキル基上に置換基を 有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 アルキル基上に置換基 を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスルホニル基、 アルキ ルスルホニルァシル基、 N—ァリール力ルバモイル基、 N— 3〜 6員の複素環力 ルバモイル基、 N—アルキル一 N—ァリ一ルカルバモイル基、 N—アルキル— N 一 3〜6員の複素環力ルバモイル基、 N—ァリ一ルカルバモイルアルキル基、 N — 3〜 6員の複素環力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル一 N—ァリ一ルカル バモイルアルキル基、 N一アルキル一 N— 3〜 6員の複素環力ルバモイルアルキ ル基、 ァミノカルポチオイル基、 N—アルキルアミノカルポチオイル基、 N, N ージアルキルアミノカルボチオイル基、 アルコキシアルキル (チォカルボニル) 基、 アルキルチオアルキル基または N—ァシルー N—アルキルアミノアルキル基 を示すか、 あるいは、 R3および R4は一緒になつて炭素数 1〜5のアルキレン基、 炭素数 2〜5のァルケ二レン基、 炭素数 1〜 5のアルキレンジォキシ基または力 ルポ二ルジォキシ基を示す。 ) を示し；
Q4は、 置換基を有することもあるァリ一ル基、 置換基を有することもあるァリ ールアルケニル基、 置換基を有することもあるァリールアルキニル基、 置換基を 有することもあるへテロアリール基、 置換基を有することもあるへテロアリール アルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性 または 3環性の縮合複素環式基を示し；
Tuは、 カルボニル基またはチォカルボ二ル基を示し；
T 1は、 カルポニル基、 スルホニル基またはチォカルポ二ル基を示す。 ) で表さ れる請求項 1記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキ シド。
18. Q 1が、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 ,, 環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基であり、 Q2が、 単結合である請求項 1 7 記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。'
19. Q 1が、 置換基を有することもあるチェノピリジル基、 置換基を有するこ ともあるテトラヒドロチェノピリジル基、 置換基を有することもあるチアゾロピ リジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリジル基、 置換基 を有することもあるチアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるテトラ ヒドロチアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるピラノチアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、 置換基を有することも あるフロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロフロピリジル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、 置換基を有することもあるテ トラヒドロォキサゾロピリジル基、 置換基を有することもあるピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあ るテトラヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるピロ口ピリミジニ ル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリミジニル基、 置換基を有す ることもあるォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒド 口才キサゾ口ピリダジニル基、 置換基を有することもあるピロ口チアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口チアゾリル基、 置換基を有することも あるピロ口才キサゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口才キサゾ リル基、 置換基を有することもあるべンゾチアゾリル基、 置換基を有することも あるテトラヒドロべンゾチアゾリル基、 置換基を有することもあるチアゾロピリ ミジニル基、 置換基を有することもあるジヒドロチアゾロピリミジニル基、 置換 基を有することもあるベンゾァゼピエル基、 '置換基を有することもあるテトラヒ ドロベンゾァゼピニル基、 置換基を有することもあるチアゾロアゼピニル基、 置 換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロアゼピニル基、 置換基を有するこ ともあるチェノアゼピニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチェノア ゼピニル基、 置換基を有することもある 4， 5, 6, 7—テトラヒドロ— 5， 6 ーテトラメチレンチアゾロピリダジニル基、 または置換基を有することもある 5, 6—トリメチレン一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロピリダジニル基であ る請求項 17または 18記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれら の N—ォキシド。
20. 基 Q1上の置換基が、 水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 アミ ノ基、 シァノ基、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基、 C,— C6アルキル基、 C3 一 Cfiシクロアルキル 一 Cr)アルキル基、 ヒドロキシ C,一 C6アルキル基、 C,- C6アルコキシ基、 一 Cfiアルコキシ C,— Cfiアルキル基、 力ルポキシル基、 C2 一 C6カルボキシアルキル基、 C「C6アルコキシ力ルポ二ル 一 C6アルキル基、 c2- cfiアルコキシカルポニル基が置換したアミジノ基、 c2— csアルケニル基、 c2— c6アルキニル基、 c2— cfiアルコキシカルボニル基、 アミノ 一 cflアルキ ル基、 C,一 Cf)アルキルアミノ C,一 c6アルキル基、 ジ (c,— c6アルキル) アミ ノ 一 Cfiアルキル基、 C「Cfiアルコキシ力ルポニルァミノ C,一 cr,アルキル基、 c,— Cfiアルカノィル基、 C,— Cfiアルカノィルァミノ 一 C6アルキル基、 C, 一 C6アルキルスルホニル基、 C,一 C6アルキルスルホニルァミノ 一 c5アルキ ル基、 力ルバモイル基、 C,— C6アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ (C,-C fiアルキル） 力ルバモイル基、 C6アルキルアミノ基、 ジ （C,— C6アルキル ) アミノ基、 アミノスルホニル基、 ァリールスルホニル基、 ハロゲン原子等が置 換してもよいァリ一ルカルポエル基、 C2— Cfiアルコキシカルボニル （C,一 C6 アルキル) アミノ（： C6アルキル基、 C,一 Cfiアルキルスルホ二ル 一 Cfiアル キル基 1個または同種もしくは異種の 2個の窒素、 酸素または硫黄原子を含む 5 〜6員の複素環式基、 5〜6員の複素環式基— C,— C4アルキル基、 5〜6員の 複素環式基—カルボ二ル基、 5〜 6員の複素環式基ーァミノ― C,-C4アルキル、 5〜6員の複素環式基ーァミノ基、 5〜 6員の複素環式基一ォキシ基、 3〜6員 の複素環式基一力ルポ二ルー C ,一 C4アルキル基および 5〜 6員の複素環式基 （ C,— C6アルキル） ァミノ— 一 C4アルキル基から選ばれる 1〜 3個である請 求項 1 7〜19のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物また は N—ォキシド。
21. Q3が、
Figure imgf001109_0001
(基中、 Q5は基— （CH2) m-CH2-A-CH2- (CH2) n— （基中、 mお よび nは各々独立して 0または 1を示し、 Aは前記に同じ。 ) を示し、 R3およ び R4は各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニ ル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 アミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 ァ ルコキシィミノ基、 ァミノアルキル基、 N—アルキルァミノアルキル基、 N, N ージアルキルアミノアルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有して もよぃァシルァミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシァ ルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァ ルコキシカルボニル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 アルコキシ力ルポ二 ルァミノ基、 アルコキシカルボニルァミノアルキル基、 力ルバモイル基、 アルキ ル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アルキル基上に置 換基を有してもよい N, N—ジアルキルカルパモイル基、 N—ァルケ二ルカルバ モイル基、 N—ァルケ二ルカルバモイルアルキル基、 N—ァルケ二ルー N -アル キル力ルバモイル基、 Nーァルケ二ルー N一アルキル力ルバモイルアルキル基、 N一アルコキシ力ルバモイル基、 N一アルキル一 N一アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N -アルキル一 N—アルコキシ力ルバ モイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバゾィル 基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を有しても よい 3〜 6員の複素環カルポニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力 ルポニルォキシアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環基、 力ルバ モイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N _アルキル力ルバモイル ォキシアルキル基、 N , N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 アルキ ル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキル 基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキルカルパモイルアルキル基、 アル キルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ォキソ基、 ァ シルォキシ基、 ァシルォキシアルキル基、 ァリ一ルスルホニル基、 アルコキシ力 ルポニルアルキルスルホニル基、 カルボキシアルキルスルホニル基、 アルコキシ カルボニルァシル基、 カルボキシァシル基、 アルコキシアルキルォキシカルボ二 ル基、 ハロゲノアシル基、 , N -ジアルキルァミノアシル基、 ァシルォキシァ シル基、 ヒドロキシァシル棊、 アルコキシァシル基、 アルコキシアルキルスルホ ニル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 N , N—ジアルキル力ルバ モイルアルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルァシル基、 ァミノカルポチォ ィル基、 N—アルキルアミノカルポチオイル基、 N , N—ジアルキルアミノカル ポチオイル基またはアルコキシアルキル (チォ力ルポニル) 基を示す。 ) である 請求項 1 7〜 2 0のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物ま .たは N—ォキシド。
22. Q4が、 基 が置換基を有することもあるナフチル基、 置換基を有するこ ともあるアントリル基、 置換基を有することもあるフエナントリル基、 置換基を 有することもあるスチリル基、 置換基を有することもあるフエニルェチニル基、 置換基を有することもあるチェニルェテニル基、 置換基を有することもあるピリ ： ジルェテニル基、 置換基を有することもあるインデニル基、 置換基を有すること もあるインダニル基、 置換基を有することもあるチトラヒドロナフチル基、 置換 基を有することもあるべンゾフリル基、 置換基を有することもあるイソべンゾフ リル基、 置換基を有することもあるべンゾチェニル基、 置換基を有することもあ るインドリル基、 置換基を有することもあるインドリニル基、 置換基を有するこ ともあるイソインドリル基、 置換基を有することもあるイソインドリニル基、 置 換基を有することもあるインダゾリル基、 置換基を有することもあるキノリル基、 置換基を有することもあるジヒドロキノリル基、 置換基を有することもある 4— ォキソージヒドロキノリル基 （ジヒドロキノリン一 4一オン） 、 置換基を有する こともあるテトラヒドロキノリル基、 置換基を有することもあるイソキノリル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロイソキノリル基、 置換基を有することも あるクロメニル基、 置換基を有することもあるクロマニル基、 置換基を有するこ ともあるイソクロマニル基、 置換基を有することもある 4 H— 4一ォキソベンゾ ピラニル基、 置換基を有することもある 3， 4ージヒドロー 4 H— 4—ォキソベ ンゾピラニル基、 置換基を有することもある 4 H—キノリジニル基、 置換基を有 することもあるキナゾリニル基、 置換基を有することもあるジヒドロキナゾリ二 ル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロキナゾリニル基、 置換基を有する こともあるキノキサリニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロキノキサ リエル基、 置換基を有することもあるシンノリニル基、 置換基を有することもあ るテトラヒドロシンノリニル基、 置換基を有することもあるインドリジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロインドリジニル基、 置換基を有すること もあるべンゾチアゾリル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロべンゾチア ゾリル基、 置換基を有することもあるべンゾォキサゾリル基、 置換基を有するこ ともあるべンゾイソチアゾリル基、 置換基を有することもあるべンゾイソォキサ ゾリル基、 置換基を有することもあるべンゾイミダゾリル基、 置換基を有するこ ともあるナフチリジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロナフチリジ ニル基、 置換基を有することもあるチェノビリジル基、 置換基を有することもあ るテトラヒドロチェノピリジル基、 置換基を有することもあるチアゾロピリジル 基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリジル基、 置換基を有す ることもあるチアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロ チアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるピロ口ピリジル基、 置換基 を有することもあるジヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるテト ラヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるピロ口ピリミジニル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリミジェル基、 置換基を有すること もあるピリドキナゾリニル基、 置換基を有することもあるジヒドロピリ ドキナゾ リニル基、 置換基を有することもあるピリ ドピリミジニル基、 置換基を有するこ ともあるテトラヒドロピリ ドピリミジニル基、 置換基を有することもあるピラノ チアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、 置換基' を有することもあるフロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロフ 口ピリジル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、 置換基を有す ることもあるテトラヒドロォキサゾロピリジル基、 置換基を有することもあるォ キサゾ口ピリダジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロォキサゾロピ リダジニル基、 置換基を有することもあるピロ口チアゾリル基、 置換基を有する こともあるジヒドロピロ口チアゾリル基、 置換基を有することもあるピロロォキ サゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口才キサゾリル基、 置換基 を有することもあるチェノピロリル基、 置換基を有することもあるチアゾロピリ ミジニル基、 置換基を有することもある 4ーォキソーテトラヒドロシンノリニル 基、 置換基を有することもある 1 , 2 , 4—べンゾチアジアジニル基、 置換基を 有することもある 1， 1 —ジォキシー 2 H.— 1 , 2 , 4—ベンゾチアジアジニル 基、 置換基を有することもある 1 , 2 , 4—べンゾォキサジアジニル基、 置換基 を有することもあるシクロペンタビラ二ル基、 置換基を有することもあるチェノ フラニル基、 置換基を有することもあるフロビラ二ル基、 置換基を有することも あるピリ ドォキサジニル基、 置換基を有することもあるピラゾ口才キサゾリル基、 置換基を有することもあるイミダゾチアゾリル基、 置換基を有することもあるィ ミダゾピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロイミダゾピリジル基、 置換基を有することもあるビラジノピリダジエル基、 置換基を有することもある ベンズイソキノリル基、 置換基を有することもあるフロシンノリル基、 置換基を 有することもあるピラゾ口チアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもある テトラヒドロピラゾ口チアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるへキ サヒドロチアゾロピリダジノピリダジニル基、 置換基を有することもあるイミダ ゾトリアジニル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、 置換基を 有することもあるベンゾォキセピニル基、 置換基を有することもあるベンゾァゼ ピニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロベンゾァゼピニル基、 置換基 を有することもあるべンゾジァゼピニル基、 置換基を有することもあるべンゾト リアゼピエル基、 置換基を有することもあるチェノアゼピニル基、 置換基を有す ることもあるテトラヒドロチェノアゼピニル基、 置換基を有することもあるチェ ノジァゼピニル基、 置換基を有することもあるチェノトリアゼピニル基、 置換基 を^することもあるチアゾロアゼピニル基、 置換基を有することもあるテトラヒ ドロチアゾロアゼピニル基、 置換基を有することもある 4， 5 , 6 , 7—テトラ ヒドロー 5， 6ーテトラメチレンチアゾロピリダジニル基および置換基を有する こともある 5 , 6—トリメチレン一 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒドロチアゾロピリ ダジニル基から選ばれる基である請求項 1 7〜2 1のいずれか 1項に記載の化合 物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
23. Q4上の置換基が、 水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 ァミノ 基、 シァノ基、 アミノアルキル基、 ニトロ基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキ シアルキル基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 アルコキシカルポニル アルキル基、 ァシル基、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基、 直鎖状、 分枝状も しくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数
1〜6のアルコキシ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル 基が置換したアミジノ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルコ キシ基が置換したアミジノ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 7のァ ルコキシカルボニル基が置換したアミジノ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭 素数 2〜 6のアルケニル基、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜 6のアルキニル 基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 6のアルコキシカルボニル基、 力 ルバモイル基、 窒素原子上に直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアル キル基が置換したモノまたはジアルキル力ルバモイル基、 直鎖状、 分枝状もしく は環状の炭素数 1〜 6のアルキル基で置換されたモノまたはジアルキルアミノ基 および 5〜 6員の含窒素複素環式基から選ばれる 1〜 3個である請求項 1 7〜2
1のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N—ォキシ ド。
24. が、
Figure imgf001115_0001
(基中、 R 5および R6は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アル キル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポ キシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコ キシカルポニルアルキル基、 またはシァノ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルキル. 基、 もしくはアルコキシ基で置換されてもよいフエ二ル基を示し、 R7および R8 は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原 子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキ シアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボキシル基、 力ルポ キシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはァ ルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ) 、
Figure imgf001115_0002
(基中、 R3および は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノ アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力 ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキ ルカルバモイル基、 N , N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル 基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ) 、
Figure imgf001116_0001
(基中、 R 11 R 12および R 13は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハ ロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル 基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N— アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカル ポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ) 、
Figure imgf001116_0002
(基中、 X 1は、 C H2、 C H、 N H、 N〇H、 N、 Oまたは Sを示し、 R "、 R 15 および R l f 'は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 八ロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 Λロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル 基、 N , N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基 またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ) 、
Figure imgf001117_0001
(基中、 X2は、 N H、 N、 0または Sを示し、 X3は N、 Cまたは C Hを示し、 X4は N、 Cまたは C Hを示し、 R 17および R 18は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 ァ ルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アル コキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバ モイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を 示す。 ただし、 X3および X4が Cと C Hの組合せの場合およびともに Cまたは C Hである場合を除く。 ) 、
Figure imgf001117_0002
(基中、 Nは R I Sが置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換さ れていることを示し、 R i9、 RMおよび R21は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコ キシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 カルバモ ィル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 ァ ルコキシカルボニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示 す。 ) 、
Figure imgf001118_0001
(基中、 X5は CH2、 CH、 Nまたは NHを示し、 Z1は N、 NHまたは Oを示し、 Z2は CH2、 CH、 Cまたは Nを示し、 Z3は CH2、 CH、 S、 S02または C = Oを示し、 X5— Z 2は X5と z 2が単結合または二重結合で結合していることを示 し、 R22および R23は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シ ァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノア ルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カル ボキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル カルパモイル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボ二ル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示し、 R"は水素原子また はアルキル基を示す。 ） 、
Figure imgf001118_0002
(基中、 Xfiは〇または Sを示し、 R25および R 26は、 各々独立に水素原子、 水酸 基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 ァ ルコキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 カル バモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を 示す。 ） 、 または、
Figure imgf001119_0001
(基中、 1〜8の数字は位置を示し、 それぞれの Nは 1〜4の炭素原子のいずれ か 1個および 5〜 8の炭素原子のいずれか 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換さ れていることを示し、 R34、 R35および R3Bは、 各々独立に水素原子、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコ キシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 カルバモ ィル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N， N -ジアルキル力ルバモイル基、 ァ ルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示 す。 ） である請求項 1 7〜2 1のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それら の溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
25. Q4が、
Figure imgf001120_0001
(基中、 R5および Rfiは各々独立して水素原子またはアルキル基を示し、 R7は水 素原子を示し、 R8は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基 を示す。 ） 、
Figure imgf001120_0002
(基中、 R11および R12はいずれも水素原子を示し、
子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ） 、
Figure imgf001121_0001
(基中、 X1は、 NH、 NOH、 N、 〇または Sを示し、 RMは水素原子、 ハロゲ ン原子、 ァシル基、 N一アルキル力ルパモイル基、 N, N—ジアルキルカルバモ ィル基またはアルキル基を示し、 R15は水素原子またはハロゲン原子を示し、 R 16は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。. ) 、
Figure imgf001121_0002
(基中、 X2は、 NH、 Oまたは Sを示し、 X3は N、 Cまたは CHを示し、 X4は N、 Cまたは CHを示し、 は水素原子を示し、 R1Sは水素原子、 ハロ.ゲン原 子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ただし、 X3および X4が Cと CHの 組合せの場合およびともに Cまたは CHである場合を除く。 ） 、
Figure imgf001121_0003
(基中、 Nは R19が置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換さ れていることを示し、 R19および R2"はいずれも水素原子を示し、 R2iは、 水素原 子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基または 八ロゲノアルキル基を示す。 ） 、
Figure imgf001122_0001
(基中、 X5は CH2、 CH、 Nまたは NHを示し、 Z1は N、 NHまたは 0を示し、 Z2は CH2、 CH、 Cまたは Nを示し、 Z3は CH2、 CH、 S、 S〇2または C = Oを示し、 X5— Z 2は X5と Z2が単結合または二重結合で結合していることを示 し、 は水素原子を示し、 R23は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基または アルキニル基を示し、 R24は水素原子を示す。 ） 、
Figure imgf001122_0002
(基中、 X6は Oを示し、 は水素原子を示し、 R は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ） 、 または
Figure imgf001123_0001
1 8
(基中、 1〜8の数字は位置を示し、 それぞれの Nは 1〜 4の炭素原子のいずれ か 1個および 5〜 8の炭素原子のいずれか 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換さ れていることを示し、 R34は水素原子またほハロゲン原子を示し、 R35は水素原 子またはハロゲン原子を示し、 R 36は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基また はアルキニル基を示す。 ） である請求項 1 7〜2 1のいずれか 1項に記載の化合 物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
26. Q4が、 4一クロロスチリル基、 4一フルォロスチリル基、 4ーブロモス チリル基、 4ーェチニルスチリル基、 4一クロ口フエニルェチニル基、 4一フル オロフェニルェチニル基、 4一ブロモフエニルェチニル基、 4ーェチニルフエ二 ルェチニル基、 6—クロロー 2—ナフチル基、 6—フルオロー 2—ナフチル基、 6—ブロモー 2—ナフチル基、 6—ェチニルー 2—ナフチル基、 7—クロロー 2 —ナフチル基、' 7—フルオロー 2—ナフチル基、 7—プロモー 2—ナフチル基、 ' 7一ェチニルー 2—ナフチル基、 5—クロ口インド一ルー 2—ィル基、 5—フル ォロインドールー 2—ィル基、 5—ブロモインドールー 2 fル基、 5—ェチニ ルインドールー 2—ィル基、 5—メチルインドール— 2—ィル基、 5—クロロー 4一フルォロインドール一 2 ίル基、 5一クロ口一 3—フルォロインドールー 2—ィル基、 3—ブロモー 5—クロ口インド一ルー 2—ィル基、 3—クロ口— 5 一フルォロインドール一 2——ィル基、 3—プロモー 5—フルォロインド一ルー 2 ーィル基、 5—ブロモー 3—クロ口インドール— 2—ィル基、 5—ブロモー 3— フリレオロインドール一 2—ィル基、 5—クロロー 3—ホルミルインド一ルー 2— ィル基、 5—フルオロー 3—ホルミルインドールー 2—ィル基、 5—プロモー 3 ーホルミルインドール一 2—ィル基、 5—ェチェル— 3—ホルミルインドール一 2—ィル基、 5—クロロー 3— （N , N—ジメチルカルバモイル） インドール— 2—ィル基、 5—フルオロー 3— (N , N—ジメチルカルバモイル) インドール — 2—ィル基、 5 _ブロモ— 3 _ ( N , N—ジメチルカルバモイル） インドール 一 2—ィル基、 5—ェチニル— 3 _ (N , N—ジメチルカルバモイル） インドー ルー 2—ィル基、 6一クロ口インドール一 2一^ fル基、 6—フルォロインドール — 2—ィル基、 6 _ブロモインド一ル— 2—ィル基、 6一ェチニルインドール一 2—ィル基、 6—メチルインドールー 2—^ fル基、 5 —クロ口ベンゾチォフェン - 2一^ Tル基、 5—フルォロベンゾチォフェン一 2—ィル基、 5—ブロモベンゾ チォフェン一 2—ィル基、 5一ェチニルペンゾチォフェン— 2—ィル基、 5—メ チルベンゾチォフェン一 2—ィル基、 5—クロ口 _ 4一フルォロベンゾチォフエ ン一 2—ィル基、 6—クロ口ベンゾチォフェン一 2—ィル基、 6—フルォロベン ゾチォフェン一 2—ィル基、 6—ブロモベンゾチォフェン一 2—ィル基、 6 - X チェルベンゾチォフェン一 2一^ fル基、 6—メチルベンゾチォフェン一 2—ィル 基、 5—クロ口べンゾフラン一 2—ィル基、 5—フルォロベンゾフラン一 2—ィ ル基、 5—ブロモベンゾフラン一 2—ィル基、 5—ェチニルベンゾフラン一 2— ィル基、 5—メチルベンゾフラン一 2—ィル基、 5—クロロー 4一フルォロベン ゾフラン一 2—ィル基、 6 _クロ口べンゾフラン一 2 Γル基、 6—フルォ口べ ンゾフラン— 2—ィル基、 6—ブロモベンゾフラン一 2—ィル基、 6ーェチニル ベンゾフラン一 2—ィル基、 6一メチルベンゾフラン一 2—ィル基、 5一クロ口 ベンゾィミダゾ一ル一 2—ィル基、 5—フルォロベンゾイミダゾール一 2—ィル 基、 5—ブロモベンゾイミダゾ一ルー 2 fル基、 5—ェチニルベンゾイミダゾ —ルー 2—ィル基、 6—クロ口キノリン _ 2—ィル基、 6—フルォロキノリン— 2—ィル基、 6—ブロモキノリン一 2—ィル基、 6—ェチニルキノリン一 2—ィ ル基、 7—クロ口キノリン一 3—ィル基、 7—フルォロキノリン一 3—ィル基、 7 _ブロモキノリン _ 3—ィル基、 7 _ェチニルキノリン一 3—ィル基、 7—ク ロロイソキノリンー 3—ィル基、 7—フルォロイソキノリンー 3—ィル基、 7― プロモイソキノリン— 3—ィル基、 7—ェチニルイソキノリン— 3—ィル基、 7 一クロ口シンノリン一 3—ィル基、 7—フルォロシンノリン— 3—ィル基、 7 - プロモシンノリン— 3—ィル基、 .7—ェチエルシンノリンー 3—ィル基、 7—ク ロロ一 2 H—クロメン一 3—ィル基、 7—フルオロー 2H—クロメンー 3—ィル 基、 7—ブロモ一 2H—クロメン _ 3—ィル基、 7一ェチニルー 2H—クロメン 一 3ーィル基、 6—クロロー 4一ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリン一 2—ィル . 基、 .6—フルオロー 4ーォキソ— 1,. 4—ジヒドロキノリン _ 2—ィル基、 6_ ブロモー 4—ォキソ一 1, 4—ジヒドロキノリン— 2—ィル基、 6—ェチニルー 4一ォキソ一 1, 4ージヒドロキノリン一 2—ィル基、 6—クロ口一 4—ォキソ — 1, 4ージヒドロキナゾリン— 2—ィル基、 6—フルオロー 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキナゾリン一 2—ィル基、 6—ブロモ—4—ォキソ— 1， 4ージヒ ドロキナゾリン _ 2—ィル基、 6—ェチニルー 4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロキ ナゾリン _ 2—ィル基、 2—クロロチエノ [2, 3 - b] ピロ一ルー 5—ィル基、 2_フルォロチエノ [2, 3 - b] ピロ一ルー 5—ィル基、 2—ブロモチエノ [· 2, 3— b] ピロ一ルー 5—ィル基または 2—ェチニルチエノ [2, 3 - b] ピ ロール一 5—^ Γル基である請求項 17〜21のいずれか 1項に記載の化合物、 そ の塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
27. T1が、 カルボニル基である請求項 17〜26のいずれか 1項に記載の化 合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。 ·
28. 一般式 （1) .
Q-Q-T-N (R1) -Q^-N (R2)-TL-Q4 . (1)
(式中、 R1および R2は各々独立して、 水素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ルコキシ基を示し；
Qiは、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水 素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化 水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合複素環式基を示し；
Q2は、 単結合、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 1〜6のアルキレン基、 直鎖状 もしくは分枝状の炭素数 2〜 6のァルケ二レン基、 直鎖状もしくは分枝状の炭素 数 2〜6のアルキニレン基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽 和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは 不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは 不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもあ る 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し； Q3は、 下記の基
Figure imgf001126_0001
(基中、 Q5は炭素数 1〜 8のアルキレン基、 炭素数 2〜 8のァルケ二レン基ま たは基一 （CH2) m— CH2— A— CH2— (CH2) n - (基中、 mおよび nは 各々独立して 0、 1〜3の整数を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 ― SO—、 一 S〇2—、 一 NH―、 一 0— NH—、 — NH— NH—、 一 S— NH—、 一 SO— NH—または _S02—NH—を示す。 ） を示し；
R3および R4は、 Q5を含む環上の炭素原子、 窒素原子または硫黄原子上に置換し、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハ ロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 アミノ基、 ァ ミノアルキル基、 N一アルキルァミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノア ルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ基、 アルコキシィミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキ シ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 力ルポ キシアルキル基、 アルコキシカルボニル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、 カルボキシアルキルアミノ基、 アルコ キシカルポニルァミノ基、 アルコキシ力ルポニルァミノアルキル基、 力ルバモイ ル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—アル ケニルカルバモイル基、 N—ァルケ二ルカルバモイルアルキル基、 N—アルケニ ル— N—アルキル力ルバモイル基、 Nーァルケ二ルー N一アルキル力ルバモイル アルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル一 N—アルコキシ力 ルバモイル基、 N一アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル一 N—ァ ルコキシカルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよ い力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置 換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボニル基、 力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 ァ ルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N一アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜
6員の複素環カルポニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力 ルポニルォキシアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 置換基を有してもよい
3〜 6員の複素環基、 置換基を有してもよい 3〜6員の複素環アルキル基、 アル キルスルホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァ ミノアルキル基、 7リ一ルスルホニルアミノアルキル基、 アルキルスルホニルァ ミノカルポニル基、 ァリ一ルスルホニルァミノカルボ二ル基、 アルキルスルホ二 ルァミノカルポニルアルキル基、 ァリ一ルスルホニルァミノカルポニルアルキル 基、 ォキソ基、 力ルバモイルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 カルポキシアルキ ルォキシ基、 アルコキシカルポニルアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシル ォキシアルキル基、 ァリールスルホニル基、 アルコキシカルポニルアルキルスル ホニル基、 カルボキシアルキルスルホニル基、 アルコキシ力ルポニルァシル基、 ' アルコキシアルキルォキシカルポニル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシ ル基、 ハロゲノアシル基、 カルポキシァシル基、 アミノアシル基、 ァシルォキシ 基、 アルコキシアルキルスルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環 スルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環ォキシ基、 N _アルキル' アミノアシル基、 N , N—ジアルキルァミノアシル基、 アルキル基上に置換基を 有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 アルキル基上に置換基 を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスルホニル基、 アルキ ルスルホニルァシル基、 N—ァリール力ルバモイル基、 N— 3〜6員の複素環力 ルバモイル基、 N -アルキル一 N—ァリ一ルカルバモイル基、 N—アルキル一 N 一 3〜6員の複素環力ルバモイル基、 N—ァリール力ルバモイルアルキル基、 N 一 3〜 6員の複素環力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル一 N—ァリールカル バモイルアルキル基、 N -アルキル一 N一 3〜 6員の複素環力ルバモイルアルキ ル基、 ァミノカルポチオイル基、 N—アルキルアミノカルポチオイル基、 N， N 一ジアルキルァミノカルポチオイル基、 アルコキシアルキル （チォ力ルポニル） 基、 アルキルチオアルキル基または Nーァシルー N _アルキルァミノアルキル基 を示すか、 あるいは、 R 3および R4は一緒になつて炭素数 1〜5のアルキレン基、 炭素数 2〜 5のァルケ二レン基、 炭素数 1〜 5のアルキレンジォキシ基または力 ルポ二ルジォキシ基を示す。 ） を示し；
Q4は、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるァリ ールアルケニル基、 置換基を有することもあるァリールアルキニル基、 置換基を 有することもあるへテロアリール基、 置換基を有することもあるへテロアリール アルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性 または 3環性の縮合複素環式基を示し；
T()は、 力ルポニル基またはチォカルポ二ル基を示し；
Τ1は、 基一 C (=0) — C (-0) — N (R') 一、 基一 C (=S) -C (=0 ) 一 N (R') -、 基一 C (=0) - C (=S) -N (R') -、 基一 C (=S) -C (=S) 一 N (R') 一（基中、 R'は水素原子、 水酸基、 アルキル基または アルコキシ基を示す。 ）、 基— C (=0) -A'-N (R") 一 （基中、 A1は置換 基を有することもあ ¾炭素数 1 5のアルキレン基を示し、 R"は水素原子、 水 酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基一 C ( = 0) _NH—、 基 — C (=S) — NH―、 基—C (=0) — NH— NH -、 基— C (=0) 一 A2 -C ( = 0) 一 （基中、 A2は単結合または炭素数 1〜 5のアルキレン基を示す。 ) 基— C (=0) — A3_C ( = 0) -NH- (基中、 A3は炭素数 1〜5のアル キレン基を示す。 ） 、 基一 C ( = 0) — C ( = NORa) — N (Rb) 一、 基— C
(=S) — C (=NO a) -N (Rb) - (基中、 Raは水素原子、 アルキル基ま たはアルカノィル基を示し、 Rbは水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコ キシ基を示す。 ） 、 基一 C (=0) 一 N = N—、 基一 C (=S) _N = N—、 基 -C ( = NORc) 一 C (=0)' -Ν (Rd) 一 （基中、 RGは水素原子、 アルキル 基、 アルカノィル基、 ァリール基またはァラルキル基を示し、 Rdは水素原子、 水酸基、 アルギル基またはアルコキシ基を示す。 ）'、 基 _C ( = N— N (Rf)
(Rり ) -C ( = 0) -N (Rg) 一 （基中、 RL 'および Rfは各々独立して、 水 素原子、 アルキル基、 アルカノィル基、 アルキル （チォカルボニル） 基を示し、 Rgは水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基 _C ( =0) -NH-C (=0) 一、 基 _C (=S) -NH-C ( =〇） ―、 基一 C ( =〇） 一 N H— C (= S ) 一、 基一 C (= S ) - N H C (= S ) —、 基一 C (= 〇） 一 N H— S〇2—、 基—S〇2—N H—、 基— C ( = N C N) 一 N H— C (= 〇） 一、 基一 C (= S ) 一 C (=〇） 一またはチォカルポ二ル基を示す。 ） で表 される請求項 1記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォ キシド。
29. Q 1が、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基であり、. Q2が、 単結合である請求項 2 8 記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒'和物またはそれらの N—ォキシド。
30. Q 1が、 置換基を有することもあるチェノビリジル基、 置換基を有するこ ともあるテトラヒドロチェノピリジル基、 置換基を有することもあるチアゾロピ リジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリジル基、 置換基 を有することもあるチアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるテトラ ヒドロチアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるピラノチアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、 置換基を有することも あるフロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロフロピリジル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、■置換基を^ することもあるテ トラヒドロォキサゾロピリジル基、 置換基を有することもあるピロ口ピリジル基、 置換'基を有することもあるジヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあ るテトラヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるヒロロピリミジニ ル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリミジニル基、 置換基を有す ることもあるォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒド 口才キサゾ口ピリダジニル基、 置換基を有することもあるピロ口チアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口チアゾリル基、 置換基を有することも あるピロ口才キサゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口才キサゾ リル基、 置換基を有することもあるべンゾチアゾリル基、 置換基を有することも 基、 置換基を有することもあるチアゾロピリ ミジニル基、 置換基を有することもあるジヒドロチアゾロピリミジニル基、 置換 基を有することもあるベンゾァゼピニル基、 置換基を有することもあるテトラヒ ドロベンゾァゼピニル基、 置換基を有することもあるチアゾロアゼピニル基、 置 換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロアゼピニル基、 置換基を有するこ ともあるチェノアゼピニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチェノア ゼピニル基、 置換基を有することもある 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 5, 6
Figure imgf001131_0001
ル基、 または置換基を有することもある 5,
6—トリメチレン一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロピリダジニル基であ る請求項 2 8または 2 9に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれ らの N—ォキシド。
31. 基 Q)上の置換基が、 水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 アミ ノ基、 シァノ基、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基、 一 C6アルキル基、 C3 _C6シクロアルキル C,— CPアルキル基、 ヒドロキシ C,— C6アルキル基、 C,- Cfiアルコキシ基、 Ci—Cfiアルコキシ C,一 C6アルキル基、 力ルポキシル基、 C2 一 c6カルボキシアルキル基、 c「c6アルコキシ力ルポ二ル 一 c6アルキル基、 c2— c6アルコキシカルポニル基が置換したアミジノ基、 c2— c6アルケニル基、
C2— C6アルキニル基、 C2— C6アルコキシカルポニル基、 アミノ C,一 c6アルキ ル基、 C,— Cfiアルキルアミノ C,一 C6アルキル基、 ジ （Ci— cf)アルキル） アミ ノ C,— C6アルキル基、 C2— Cfiアルコキシ力ルポニルァミノ Ci一 C ルキル基、 C,— C6アルカノィル基、 C,一 C6アルカノィルァミノ — Cfiアルキル基、 C, 一 C6アルキルスルホニル基、 C,一 C6アルキルスルホニルァミノ Ci一 cfiアルキ ル基、 力ルバモイル基、 C,一 C6アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ (C,-C Bアルキル） 力ルバモイル基、 C,一 C6アルキルアミノ基、 ジ （C,一 CBアルキル
) アミノ基、 アミノスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 ハロゲン原子等が置 換してもよいァリールカルポニル基、 C2— C6アルコキシカルボニル (C,- Cfi アルキル） ァミノ C ,一 C 6アルキル基、 一 c6アルキルス）レホニル 一 cfiアル キル基 1個または同種もしくは異種の 2個の窒素、 酸素または硫黄原子を含む 5 〜6員の複素環式基、 5〜6員の複素環式基一 C ,— C4アルキル基、 5〜6員の. 複素環式基一カルボニル基、 5〜 6員の複素環式基ーァミノー C , _ C 4アルキル、 5〜6員の複素環式基ーァミノ基、 5〜6員の複素環式基一ォキシ基、 3〜6員 の複素環式基一力ルポ二ルー 一 C4アルキル基および 5〜 6員の複素環式基 （ C ,一 C 6アルキル） ァミノ— C ,一 C4アルキル基から選ばれる 1〜 3個である請 求項 2 8〜3 0のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物また は N—ォキシド。
32. Q3が、
Figure imgf001132_0001
(基中、 Q5は炭素数 3〜6のアルキレン基または基— （C H2) m- C H2 - A - C H2— ( C H2) n— （基中、 mおよび: 11は各々独立して 0または 1を示し、 A は前記に同じ。 ) を示し、 R 3および R4は各々独立して水素原子、 水酸基、 アル キル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 ァ ミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 アルコキシィミノ基、 アミノアルキル基、 N—ァ ルキルアミノアルキル基、 N , N—ジアルキルァミノアルキル基、 ァシル基、 ァ シルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ基、 ァシルァミノアルキル 基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 カルボキシ ル基、 'カルボキシアルキル基、 アルコキシカルボ二ル基、 アルコキシカルポニル アルキル基、 アルコキシカルボニルァミノ基、 'アルコキシ力ルポニルァミノアル キル基、 力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力 ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバ モイル基、 N一アルケニルカルバモイル基、 N—ァルケ二ルカルバモイルアルキ ル基、 N—アルケニル—N—アルキル力ルバモイル基、 N—アルケニルー N—ァ ルキルカルバモイルアルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル 一 N _アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N 一アルキル一 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で 置換されていてもよい力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホ ニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニル基、 置換基 を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニルォキシアルキル基、 置換基を有して もよい 3〜 6員の複素環基、 力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアル キル基、 N一アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキルカル バモイルォキシアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル 力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアル キル力ルバモイルアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホ二 ルァミノアルキル基、 ォキソ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアルキル基、 ァ リールスルホニル基、 アルコキシカルポニルアルキルスルホニル基、 カルポキシ アルキルスルホニル基、 アルコキシカルポニルァシル基、 カルボキシァシル基、 アルコキシアルキルォキシカルポニル基、 ハロゲノアシル基、 N， N—ジアルキ ルアミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァ シル基、 アルコキシアルキルスルホニル基、 N, N一ジアルキル力ルバモイルァ シル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスルホニル基、 アルキルスル ホニルァシル基、 ァミノカルポチオイル基、 N—アルキルァミノカルボチオイル 基、 N , N—ジアルキルアミノカルポチオイル基またはアルコキシアルキル (チ 才力ルポニル） 基を示す。 ) である請求項 2 8〜3 1のいずれか 1項に記載の化 合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N—ォキシド。
33. Q3が
Figure imgf001134_0001
(基中、 Q5は炭素数 4のアルキレン基を示し、 R3は水素'原子を示し、 R4はアル キル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基または置換 基を有してもよい 3 6員の複素環基を示す。 ） である請求項 2 8 3 1のいず れか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N _ォキシ ド、。
34. Q3が
Figure imgf001134_0002
(基中、 Q5は炭素数 4のアルキレン基を示し、 R3は水素原子を示し、 R ま N , •N—ジメチルカルバモイル基を示す。 ） である請求項 2 8 3 1のいずれか 1項 に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
35. Q4が置換基を有することもあるフエニル基、 置換基を有することもある ピリジル基、 置換基を有することもあるピリダジニル基、 置換基を有することも あるピラジェル基、 置換基を有することもあるフリル基、 置換基を有することも あるチェニル基、 置換基を有することもあるピロリル基、 置換基を有することも あるチアゾリル基、 置換基を有することもあるォキサゾリル基、 置換基を有する こともあるピリミジニル基および置換基を有することもあるテトラゾリル基から 選ばれる基である請求項 2 8 3 4のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 そ れらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
36. Q4上の置換基が、 水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 ァミノ 基、 シァノ基、 アミノアルキル基、 ニトロ基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキ シアルキル基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 アルコキシカルボニル アルキル基、 ァシル基、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基、 直鎖状、 分枝状も しくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルコキシ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6のアルキル 基が置換したアミジノ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルコ キシ基が置換したアミジノ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 7のァ ルコキシカルポニル基が置換したアミジノ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭 素数 2〜 6のアルケニル基、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜 6のアルキニル 基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜6のアルコキシカルポニル基、 力 ルバモイル基、 窒素原子上に直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアル キル基が置換したモノまたはジアルキル力ルバモイル基、 直鎖状、 分枝状もしく は環状の炭素数 1〜 6のアルキル基で置換されたモノまたはジアルキルアミノ基 および 5〜 6員の含窒素複素環式基から選ばれる 1〜 3個である請求項 2 8〜3 5のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N _ォキシ ド、。
37. Q4が、
Figure imgf001135_0001
(基中、 R 27および R 28は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 -シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノ アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力 ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N -アルキ ルカルバモイル基、 N , N -ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル 基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ） 、
Figure imgf001136_0001
(基中、 E 1及び E2は、 それぞれ独立して Nまたは C Hを示し、 R 29および R3Qは、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ' アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 八ロゲノアルキル基、 ヒドロキシァ ルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルポキシ アルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N , N ージアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミジノ基またはアル コキシカルボニルアルキル基を示す。 ) 、 または
Figure imgf001136_0002
(基中、 Y 1は C Hまたは Nを示し、 Y ま、 一 Ν· ( R33) - (基中、 R33は水素原 子または炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ） 、 〇または Sを示し、 R31および R 32は、 各々独立に水素原子、 水酸棊 ニトロ基、 アミ,基、 シァノ基、 ハロゲ ン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒド ロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 力 ルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基また はアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ） である請求項 28〜34のいずれ か 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N—ォキシド。
38. Q4が、
Figure imgf001137_0001
(基中、 R"は、 水素原子またはハロゲン原子を示し、
ゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ） 、
Figure imgf001137_0002
(基中、 E1および E2はそれぞれ独立して、 Nまたは CHを示し、 RMは、 水素 原子またはハロゲン原子を示し、 R3°は、 水素原子、 .ハロゲン原子、 アルキル基 またはアルキニル基を示す。 '） 、 または
Figure imgf001137_0003
(基中、 Y1は CHまたは Nを示し、 Y2は、 一 N (R33) - (基中、 R33は水素原 子または炭素数 1〜6のアルキル基を示す。 ） 、 〇または Sを示し、 R3'は、 水 素原子またはハロゲン原子を示し、 . R は、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル 基またはアルキニル基を示す。 ） である請求項 2 8〜 3 4のいずれが 1項に記載 の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
39. Q 4が、 フエニル基、 4 _クロ口フエ二ル基、 4一フルオロフェニル ¾、 ' 4一ブロモフエニル基、 4ーェチニルフエニル基、 3—クロ口フエ二ル基、 3— フルオロフェニル基、 3 _ブロモフエニル基、 3—ェチニルフエニル基、 3—ク ロロ一 4 _フルオロフェニル基、 4一クロ口一 3—フルオロフェニル基、 4—ク ロロ _ 2—フルオロフェニル基、 2—クロロー 4 _フルオロフェニル基、 4—ブ 口モー 2 —フルオロフェニル基、 2—ブロモ—4—フルオロフェニル基、 2 , 4 ージクロロフェニル基、 2 , 4—ジフルオロフェニル基、 2 , '4—ジブロモフエ ニル基、 4一クロ口一 3—メチルフエニル基、 4一フルオロー 3—メチルフエ二 ル基、 4一ブロモ— 3—メチルフエニル基、 4一クロロー 2—メチルフエニル基、 4—フルオロー 2—メチルフエニル基、 4一プロモー 2—メチルフエニル基、 3 , 4ージクロロフェニル基、 3 , 4—ジフルオロフェニル基、 3， 4—ジブロモフ ェニル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4—ピリジル基、 4一クロロー 2 一ピリジル基、 4一フルオロー 2—ピリジル基、 4—ブロモー 2—ピリジル基、 4ーェチェル— 2—ピリジル基、 4一クロ口— 3—ピリジル基、 4一フルオロー 3—ピリジル基、 4—ブロモー 3—ピリジル基、 4ーェチニル— 3—ピリジル基、 5 _クロ口— 2—ピリジル基、 5—フルォロ _ 2—ピリジル基、 5—ブロモ _ 2 —ピリジル基、 5 _ェチニルー 2—ピリジル基、 4一クロ口— 5—フルオロー 2 一ピリジル基、 5—クロ口— 4—フルオロー 2—ピリジル基、 5—クロロー 3— ピリジル基、 5—フルオロー 3—ピリジル基、 5—ブロモ _ 3—ピリジル基、 5 一ェチニルー 3—ピリジル基、 6 _クロ口— 3—ピリダジニル基、 6—フルォロ 一 3—ピリダジニル基、 6—ブロモ— 3—ピリダジニル基、 6—ェチニルー 3— ピリダジニル基、 5—クロロー 2 _チアゾリル基、 5—フルオロー 2—チアゾリ ル基、 .5—プロモー 2—チアゾリル基または 5 _ェチニルー 2—チアゾリル基で ある請求項 2 8〜3 4のいずれか. 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—ォキシド。
40. T1が、 基— C (=0) 一 C (=.0) — N (R') ―、 基一 C (=S) — C (=〇） -N (R，） 一、 基— C (=〇） -C (=S) -N (R') 一または基—
C (=S) 一' C (=S) — N (R') 一である請求項 28〜39のいずれか 1項 に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
41. 請求項 1〜40のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—ォキシドを含有する医薬。
42. 請求項 1〜40のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—才キシドを含有する活性化血液凝固第 X因子阻害剤。
43. 請求項 1〜40のいず か 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—才キシドを含有する血液凝固抑制剤。
44. 請求項 1〜40のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—ォキシドを含有する血栓または塞栓の予防および または 治療剤。
45. 請求項 1〜40のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—ォキシドを含有する脳梗塞、 脳塞栓、 心筋梗塞、 狭心症、 肺梗塞、 肺塞栓、 バージャ一病、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人 ェ弁/関節置換後の血栓形成、 血行再建後の血栓形成および再閉塞、 全身性炎症 性反応症候群 （S I RS) 、 多臓器不全 （MODS) 、 体外循環時の血栓形成ま たは採血時の血液凝固の予防剤および Zまたは治療剤。 '
46. 請求項 1〜40のいずれか 1項記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物 またはそれらの N—才キシドおよび薬学的に許容される担体を含有する医薬組成 物。
47. 請求項 1〜40のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—才キシドの、 医薬製造のための使用。
48. 請求項 1〜40のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—ォキシドの、 活性化血液凝固第 X因子阻害剤製造のための 使用。
49. 請求項 1〜40のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—ォキシドの、 血液凝固抑制剤製造のための使用。
50. 請求項 1〜40のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—ォキシドの、 血栓または塞栓の予防および/または治療剤 製造のための使用。 .
51. 請求項 1〜40のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—才キシド 'の、 脳梗塞、 脳塞栓、 心筋梗塞'、 狭心症、 肺梗塞、 肺塞栓、 バージャ一病、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 ·人工弁 Z関 節置換後の血栓形成、 血行再建後の血栓形成および再閉塞、 全身性炎症性反応症 候群 （S I RS) 、 多臓器不全 （MODS) 、 体外循環時の血栓形成または採血 時の血液凝固の予防剤および/または治療剤製造のための使用。
52. 請求項 1〜40のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—ォキシドの有効量を投与することを特徴とする血栓または 塞栓の処置方法。 ·
53. 請求項 1〜40のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—ォキシドの有効量を投与することを特徴とする脳梗塞、 月 ¾ 塞栓、 心筋梗塞、 狭心症、 肺梗塞、 肺塞栓、 バ一ジャー病、 深部静脈血栓症、 汎 発性血管内凝固症候群、 人工弁 Z関節置換後の血栓形成、 血行再建後の血栓形成 および再閉塞、 全身性炎症性反応症候群 （S I RS) 、' 多臓器不全 （MODS) 、 体外循環時の血栓形成または採血時の血液凝固の処置方法。
54. 下記の一般式 （4)
HN (R1) -Q3 — N (R2) -T1 -Q4 (4)
(式中、 R および T1は、 請求項 1記載のものを示し、 Q3は、 下記の基
Figure imgf001141_0001
(基中、 Q5、 R3および R4は請求項 1記載のものを示す。 ） を示し、 ま、 置 換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるへテロアリール 基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合 炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性また は 3環性の縮合複素環式基を示す。 ） で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—ォキシド。
55. 下記の一般式 （9)
Q1 -Q2-C (=0) -N (R1) -Q3 一 NHR2 (9)
(式中、 Q2、 R1および R'2は、 請求項 1記載のものを示し、 Q1は、 置換基を有 することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示 し、
Q3は、 下記の基
Figure imgf001141_0002
(基中、 Q5、 R3および は請求項 1記載のものを示す。 ） を示す。 ） で表され る化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
56. 下記の一般式 （4)
HN (R1) 一 Q3 — N (R2) -T1 -Q4 (4)
(式中、 R1 R2および T1は、 請求項 17記載のものを示し、
Q3は、 下記の基
Figure imgf001142_0001
(基中、 Q5、 R3および R ま請求項 1 7記載のものを示す。 ） を示し、 Q4は、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるへテロァリ一 ル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮 合炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性ま たは 3環性の縮合複素環式基を示す。 ) で表される化合物、 その塩、 それらの溶 媒和物またはそれらの N—ォキシド。
57. 下記の一般式 （9)
Q1 -Q2-C (=0) - (R1) -Q3 -NHR2 (9)
(式中、 Q2、 R1および R2は、 請求項 1 7記載のものを示し、 Q1は、 置換基を 有するこ
ともある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し、 Q3は、 下記の基
Figure imgf001143_0001
(基中、 Q5、 R3および R4は請求項 17記載のものを示す。 ） を示す。 ） で表さ れる化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N-ォキシド。
58. 下記の一般式 （4)
HN (R1) -Q3 — N (R2) — T'—Q4 (4)
(式中、 R'、 R2および T1は、 請求項 28記載のものを示し、
Q3は、 下記の基
Figure imgf001143_0002
(基中、 Q5、 R3および R4は請求項 28記載のものを示す。 ） を示し、 は、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるへテロアリー ル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮 合炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性ま たは' 3環性の縮合複素環式基を示す。 ） で表される化合物、 その塩、 それらの溶 媒和物またはそれらの N—ォキシド。
59. 下記の一般式 （9) .
Q1 ~Q2-C (=〇） 一 N (R1) -Q3 -NHR2 (9)
(式中、 Q2、 R1および R2は、 請求項 28記載のものを示し、 Q1は、 置換基を 有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を 示し、
Q3は、 下記の基
Figure imgf001144_0001
(基中、 Q5、 R3および R4は請求項 2 8記載のものを示す。 ） を示す。 ） で表さ' れる化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
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