WO2004052354A1

WO2004052354A1 - プロポフォール含有脂肪乳剤

Info

Publication number: WO2004052354A1
Application number: PCT/JP2003/015510
Authority: WO
Inventors: Kenji Matsuda; Koichi Takeda; Toshimitsu Terao; Tadaaki Inoue
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.
Priority date: 2002-12-06
Filing date: 2003-12-04
Publication date: 2004-06-24
Also published as: US20060134145A1; KR20050084178A; AU2003289163A1; CN1720031A; TW200420287A; CA2508441A1; EP1576953A1; JPWO2004052354A1; EP1576953A4; CN100367943C; RU2005121269A; RU2335279C2

Abstract

本発明プロポフォール含有脂肪乳剤は、プロポフォール、油性成分および乳化剤に、更に、安定化剤として特定の脂肪酸を構成脂肪酸成分とするホスファチジルグリセロールなどの所定量を配合したものであり、本発明の無痛化されたプロポフォール含有脂肪乳剤は、上記本発明プロポフォール含有脂肪乳剤に予め局所麻酔剤を配合したものである。

Description

明細書

プロポフォール含有脂肪乳剤

技術分野

本発明は、プポニフオール含有-脂丽剤関する-。

背景技術

プロボフォール (2，6-ジイソプロピルフエノール)は、催眠性を有する脂溶性物質であり、全身麻酔薬、鎮静薬などの有効成分化合物として知られている。該プロボフォールは、一般に、油性成分および乳化剤を利用して、静脈内注射乃至点滴により直接血液中に投与することができる水中油滴型脂肪乳剤の医薬製剤形態に調製されている。該脂肪乳剤の形態で、全身麻酔薬、鎮静薬などとして汎用されている (例えば米国特許第 5714520号明細書参照)。

しかるに、該製剤の静脈内注射乃至点滴による投与時には、副作用として高頻度で強い疼痛 (血管痛)が発現することが報告されている（W. Klemment, J. O. Arndt: British Journal of Anaethsia, 1991； 67: 281 -284参照）。

この問題は、上記脂肪乳剤中に無痛化に有効な量のリドカインなどの局所麻酔剤を配合することによって解決できる。しかしながら、従来のプロボフォール含有脂肪乳剤は、これにリドカインなどの局所麻酔剤を配合すると、乳剤の安定性が急速に失われ、短時間内に、通常 30分以内に、ェマルジヨン粒子が巨大化したり、ェマルジョンが破壊されて水相と油相とに分離したりして、注射乃至点滴による投与ができなくなる欠点を有している (E. E. M. Lilley, et al" Anaethsia, 1996; 51 : 815- 818参照) 。

リドカインなどの配合によって乳化安定性が急激に低下する重大な欠点を緩和する手段としては、プロボフォール含有脂肪乳剤を構成する水相中に更に安定化剤として HLB10以上の親水性界面活性剤、例えばポリオキシエチレン (60)硬化ヒマシ油などを存在させ且つ pHを 3.0-6.5に調節する技術が提案されている（特開 2002- 179562号公報参照）。この提案された技術によれば、得られる脂肪乳剤におけるェマルジョンの破壊はある程度防止できるが、安定化剤として使用する親水性界面活性剤自体が安全性の低いものであるため、得られる脂肪乳剤は、その安全性に問題が生じる不利がある。また、脂肪乳剤に限らず、医薬製剤は、製品化に当たってその安全性を確保する上で滅菌されることが必須不可欠である。しかるに、本発明者らの研究によれば、上記提案された脂肪乳剤は、製剤の一般的な滅菌操作である高圧蒸気滅菌を行うと、この滅菌操作によって水相と油相とに分離し、注射乃至点翁による投与が -きな -なる含のどが確認さ。二即ち；二 S©提案脂肪乳剤は、一般的な滅菌操作による滅菌ができない欠点があった。

発明の開示

本発明の目的は、その投与時の副作用である疼痛 (血管痛)の発生を防止乃至緩和するためにリドカインなどの局所麻酔剤を、予め配合することができるかまたは用時に配合することができる、乳化安定性の高いプロボフォール含有脂肪乳剤を提供することにある。

本発明者は、従来技術の難点を解決するために鋭意研究を重ねた。その結果、従来技術において安定化剤としての利用を提案された HLB10以上の親水性界面活性剤に代えて、特定のリン脂質、リン脂質誘導体または脂肪酸を安定化剤として利用するときには、乳化安定性の高いプロボフォ一ル含有脂肪乳剤が提供できることを見出した。即ち、これらの安定化剤はいずれも安全性に優れたものであること、その添加配合によって優れた乳化安定性を有する脂肪乳剤が得られること、しかもこの乳化安定性は、無痛化に有効な量の局所麻酔剤を配合することによつても損なわれることが無く保持されること、などを見出した。本発明は、これらの知見を基礎として更に研究を重ねた結果完成されたものである。

本発明は、下記項 1 -34に記載の発明を提供する。

項 1. 局所麻酔剤を用時混合される脂肪乳剤であって、該脂肪乳剤が、プロポフオール、油性成分および乳化剤を含み、更に安定化剤として、

(a) グリセロール部分にエステルイ匕している脂肪酸が、炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種、

(b) ポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルエタノールァミンであって、グリセ口ール部分にエステル化している脂肪酸が炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体の少なくとも 1 種、

(c) 炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸からなる群から選ばれる少なくとも 1種、または

(3)上記 ("aT;=(b丁おび (GTの—少な ^:くごも種の！ ¾否物-—

を含有し、

上記脂肪乳剤とこれに用時混合される局所麻酔剤との合計に対して、即ち、局所麻酔剤を用時混合して得られる脂肪乳剤に対して、安定化剤 (a)が 0.01-1w/v%、安定化剤 (b)が 0.01 -1 w/v%、安定化剤 (c)が 0.05-5w/v%の濃度となるような量で存在することを特徴とする脂肪乳剤。

項 2. 局所麻酔剤を用時混合して得られる脂肪乳剤に対して、

(1 )プロボフォールが 0.4-5w/v%の濃度となるような量で存在しており、 ·

(2)油性成分が 2-20w/v%の濃度となるような量で存在しており、且つ

(3)乳化剤が 0.4-5w/v%の濃度となるような量で存在している、項 1に記載の脂肪乳剤。

項 3. 局所麻酔剤が、リドカイン、メピバ力イン、ブピバ力イン、口ピバカイン、ジブ力イン、プロ力イン、塩化プロ力イン、テトラカインおよびこれらの薬理的に許容される酸付加塩からなる群から選ばれる少なくとも 1種である項 1または 2に記載の脂肪乳剤。

項 4. 局所麻酔剤が、該局所麻酔剤を用時混合して得られる脂肪乳剤に対して 0.01 - 1w/v%の濃度となる量で存在している項 1〜3のいずれかに記載の脂肪乳剤。

項 5.安定化剤が、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が、炭素数 10-22 の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種 (a)である項 1〜3のいずれかに記載の脂肪乳剤。

項 6.安定化剤が、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が炭素数 12-18の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジルダリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種 (a)である項 1〜3のいずれかに記載の脂肪乳剤。

項 7.安定化剤が、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジォレオイルホスファチジルグリセ口一ル、ジステァロィフチジ ¾ ^ル¾下 ^ ^酸二ファチジン酸、ジステアロイルホスファチジルイノシ！ ^一ル、ジパルミトイルホスファチジルイノシ! ^一ル、ジォレオイルホスファチジルイノシ] ^一ル、ジステア口ィルホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジルセリンおよびジォレオィルホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質 (a)の少なくとも 1種である項 1〜3のいずれかに記載の脂肪乳剤。

項 8. 安定化剤が、局所麻酔剤を用時混合して得られる脂肪乳剤に対して 0.03- 1w/v%の濃度となるような量で存在する項 5〜7のいずれかに記載の脂肪乳剤。

項 9.安定化剤が、ポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルェタノ —ルァミンであって、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が炭素数 10- 22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体 (b)の少なくとも 1種である項 1〜3のいずれかに記載の脂肪乳剤。

項 10. 安定化剤が、平均分子量 1000-5000のポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルエタノールァミンであって、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が炭素数 14-18の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体 (b)の少なくとも 1種である項 1 ~3のいずれかに記載の脂肪乳剤。

項 11.安定化剤が、ジステアロイルホスファチジルエタノールァミンポリエチレングリコール 5000、ジステア口ィルホスファチジルエタノ一ルアミンポリエチレンダリコール 3000およびジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリェチレンダリコール 2000からなる群から選ばれるリン脂質誘導体 (b)の少なくとも 1種である項 1〜3のいずれかに記載の脂肪乳剤。

項 12. 安定化剤が、局所麻酔剤を用時混合して得られる脂肪乳剤に対して 0.1- 1w/v%の濃度となるような量で存在する項 9〜11のいずれかに記載の脂肪乳剤。

項 13. 安定化剤が、炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸 (c)からなる群から選ばれる少なくとも 1種である項 1 ~3のいずれかに記載の脂肪乳剤。 ,

項 14.安定化剤が、炭素数 10-20の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸 (c)からなる群から選ばれる少なくとも 1種である項 1〜3のいずれかに記載の脂肪乳剤。

項 15. 安定化剤が、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ァラキジン酸、イソミリスチン酸、イソパルミチン酸およびォレイン酸からなる群から選ばれる脂肪酸 (c)の少なくとも 1種である項 1〜3のいずれかに記載の脂肪乳剤。

項 16. 安定化剤が、局所麻酔剤を用時混合後の脂肪乳剤に対して 0.1 -5w/v%の濃度となるような量で存在する項 13〜15のいずれかに記載の脂肪乳剤。

項 17. 脂肪乳剤を収容した容器であって、該容器は連通可能な仕切手段で区画された少なくとも二室（複室）を有しており、その一室には項 1〜3のいずれかに記載の脂肪乳剤が収容され、他の一室には局所麻酔剤が収容されていることを特徴とする容 3 &。

項 18. プロボフォール、油性成分、乳化剤、安定化剤および局所麻酔剤を含む無痛化された脂肪乳剤であって、該安定化剤が

(a) グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が、炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジルグリセ口ール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシ] ルおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種、

(b) ポリアルキレンダリコールで修飾されたホスファチジルエタノールァミンであって、グリセロール部分にエステルイ匕している脂肪酸が炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体の少なくとも 1 種、

(d)上記 (a)、（b)および (c)の少なくとも 2種の混合物

であり、

脂肪乳剤に対して、安定化剤 (a)が 0.01-1w/v%、安定化剤 (b)が 0.01 -1w/v%、安定化剤 (c)が 0.05-5w/v%の濃度で存在することを特徴とする無痛化された脂肪乳剤。項 19.脂肪乳剤に対して

(1)プロボフォールが 0.4-5w/v%の濃度で存在しており、

— - (2)—油德分 - 20w/v%の濃度で存在しており、 - (3)乳化剤が 0.4-5w/v%の濃度で存在しており、且つ

(4)局所麻酔剤が 0.01 -1w/v%の濃度で存在している、項 18に記載の無痛化された脂肪乳剤。

項 20. 局所麻酔剤が、リドカイン、メピバ力イン、ブピバ力イン、口ピバカイン、ジブ力イン、プロ力イン、塩化プロ力イン、テトラ力インおよびこれらの薬理的に許容される酸付加塩からなる群から選ばれる少なくとも 1種である項 18または 19に記載の無痛化された脂肪乳剤。

項 21 . 安定化剤が、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が炭素数 10-22 の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種 (a)である項 18〜20のいずれかに記載の無痛化された脂肪乳剤。

項 22. 安定化剤が、グリセロール部分にエステルィヒしている脂肪酸が炭素数 12-18 の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種 (a)である項 18〜20のいずれかに記載の無痛化された脂肪乳剤。

項 23.安定化剤が、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジォレオイルホスファチジルグリセロール、ジステァロイルホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジン酸、ジォレオイルホスファチジン酸、ジステアロイルホスファチジルイノシトール、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール、ジォレオイルホスファチジルイノシトール、ジステア口ィルホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジルセリンおよびジォレオィルホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種 (a)である項 18〜20のいずれかに記載の無痛化された脂肪乳剤。項 24. 安定化剤が、脂肪乳剤に対して 0.03-1w/v%の濃度で存在する項 21〜23のいずれかに記載の無痛化された脂肪乳剤。

項 25. 安定化剤が、ポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルェタノル—ァ―ミニン"^:あて;:グリセル分エステ-ル化ている脂肪酸が炭素^ 10一 22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体 (b)の少なくとも 1種である項 18〜20のいずれかに記載の無痛化された脂肪乳剤。項 26.安定化剤が、平均分子量 1000-5000のポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルエタノ一ルァミンであって、グリセロール部分にエステルィヒしている脂肪酸が炭素数 14-18の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体 (b)の少なくとも 1種である項 18〜20のいずれかに記載の無痛化された脂肪乳剤。

項 27. 安定化剤が、ジステアロイルホスファチジルェタノ一ルァミンポリエチレングリコ一ル 5000、ジステアロイルホスファチジルエタノールァミンポリエチレングリコール 3000およびジステア口ィルホスファチジルエタノールァミンポリェチレングリコ一ル 2000からなる群から選ばれるリン脂質誘導体 (b)の少なくとも 1種である項 18〜20のいずれかに記載の無痛化された脂肪乳剤。

項 28. 安定化剤が、脂肪乳剤に対して 0.1 -1w/v%の濃度で存在する項 25〜27のいずれかに記載の無痛化された脂肪乳剤。

項 29.安定化剤が、炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸 (C)からなる群から選ばれる少なくとも 1種である項 18〜20のいずれかに記載の無痛化された脂肪乳剤。

項 30.安定化剤が、炭素数 10-20の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸 (C)からなる群から選ばれる少なくとも 1種である項 18〜20のいずれかに記載の無痛化された脂肪乳剤。

項 31.安定化剤が、ォレイン酸、イソミリスチン酸、イソパルミチン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびァラキジン酸からなる群から選ばれる脂肪酸 (c)の少なくとも 1種である項 18〜20のいずれかに記載の無痛化された脂肪乳剤。

項 32. 安定化剤が、脂肪乳剤に対して 0.05-0.2w/v%の濃度で存在する項 29〜31のいずれかに記載の無痛化された脂肪乳剤。

項 33. プロボフォール、油性成分および乳化剤を含み、更に安定化剤として、

(a) グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が、炭素数 10-22の直鎖状もは枝鎖御飽稱；—— ほ不飽丽肪あ了る ^^^

ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種、

(b) ポリアルキレングリコ一ルで修飾されたホスファチジルエタノールァミンであって、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体の少なくとも 1 種、

(d) 上記 (a)、（b)および (c)の少なくとも 2種の混合物

を含有する脂肪乳剤に、局所麻酔剤を混合して、

上記脂肪乳剤とこれに混合される局所麻酔剤との合計に対して、安定化剤 (a)が

0.01 -1 w/v%、安定化剤 (b)が 0.01 -1w/v%、安定化剤 (c)が 0.05-5w/v%の濃度で存在する脂肪乳剤を得ることを特徴とする、無痛化された脂肪乳剤の製造方法。

項 34. 下記安定化剤 (a)-(d)の、プロボフォール、油性成分および乳化剤を含み且つ局所麻酔剤を用時混合される脂肪乳剤、またはプロボフォール、油性成分、乳化剤および局所麻酔剤を含む無痛化された脂肪乳剤の安定化のための使用：

(a) グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が、炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシ I ^一ルおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種、

(b) ポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルエタノールァミンであって、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体の少なくとも 1 種、

(d) 上記 (a)、（b)および (c)の少なくとも 2種の混合物。

特に、本発明は、下記 [1]-[27]に記載の発明を提供する。

[4]二: 麻酔—剤—を無请化 ©¾ ^用:時っ混さ —るヲボラ —二 F含有-腸 I 雨 ^:であって、安定化剤として主鎖炭素数が 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸を構成脂肪酸成分とするホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種 0.01 -1重量％および Zまたは主鎖炭素数が 10- 22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸の少なくとも 1種 0.2-5重量％を含有することを特徴とするプロボフォール含有脂肪乳剤。

[2] 局所麻酔剤を用時混合後の最終濃度が下記組成となるように下記 (2)-(5)の各成分を含む請求項 1に記載のプロボフォール含有脂肪乳剤：

(1)無痛化のための局所麻酔剤の少なくとも 1種 0.01 -1重量％、

(2)主鎖炭素数が 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸を構成脂肪酸成分とするホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種 0.01 -1重量％ぉよび/または主鎖炭素数が 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸の少なくとも 1種 0.2-5重量％、

(3)プロポフォ一ル 0.5-5重量％、

(4)油性成分 2-20重量％、および

(5)乳化剤 0.5-5重量％。

[3] 局所麻酔剤が、リドカイン、メピバ力イン、ブピバ力イン、口ビバ力イン、ジブカイン、プロ力イン、塩化プロ力イン、テトラ力インおよびこれらの薬理的に許容される酸付加塩からなる群から選ばれる少なくとも 1種である [1]に記載のプロボフォール含有脂肪乳剤。

[4] 局所麻酔剤が、リドカインおよびその塩酸塩からなる群から選ばれる少なくとも 1種である [3]に記載のプロポフォ一ル含有脂肪乳剤。

[5]最終濃度で 0.01 -1重量％となる量の局所麻酔剤を用時混合される [1]に記載のプロボフォール含有脂肪乳剤。 [6] 安定化剤が、主鎖炭素数が 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸を構成脂肪酸成分とするホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群から選ば

[7]安定化剤が、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジン酸、ジステアロイルホスファチジルイノシトールおよびジステアロイルホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質である [6]に記載のプロポフォール含有脂肪乳剤。

[8]安定化剤が、ジステアロイルホスファチジルグリセロールおよびジステアロイルホスファチジン酸からなる群から選ばれるリン脂質である [7]に記載のプロポフオール含有脂肪乳剤。

[9] 最終濃度で 0.01-1重量％となる量の局所麻酔剤を用時混合後の混合物における安定化剤の含有量が、 0.01 -0.7重量％である问 -[8]のいずれかに記載のプロポフォール含有脂肪乳剤。

[10] 安定化剤が、主鎖炭素数が 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である [1 ]に記載のプロポフォ一ル含有脂肪乳剤。

[11]安定化剤が、ォレイン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸およびステアリン酸からなる群から選ばれる脂肪酸である [10]に記載のプロボフォール含有脂肪乳剤。

[12]安定化剤が、ォレイン酸である [11]に記載のプロボフォール含有脂肪乳剤。

[13] 最終濃度で 0.01-1重量％となる量の局所麻酔剤を用時混合後の混合物における安定化剤の含有量が、 0.2-2重量％である [10]-[12]のいずれかに記載のプロボフォ一ル含有脂肪乳剤。

[14]連通可能な仕切手段で区画された複室を有する可撓性容器の一室に [1]に記載のプロボフォール含有脂肪乳剤を収容し、他の一室に無痛化のための局所麻酔剤を収容したことを特徴とするプロポフォール含有脂肪乳剤収容容器。

[15] 無痛化のための局所麻酔剤 0.01-1重量％と共に、安定化剤として主鎖炭素数が 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸を構成脂肪酸成分とするホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種 0.01 -1重量％および Zまたは主鎖炭素数が 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸の少なくとも 1種 0.2-5重量％を含有することを特徴とする無痛化されたプロポフォール含有脂肪乳剤。

[16] 最終濃度で下記組成となる各成分を含む [15]に記載のプロポフォール含有脂肪乳剤：

(2)主鎖炭素数が 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸を構成脂肪酸成分とするホスファチジルグリセ口一ル、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種 0.01-1重量％および Zまたは主鎖炭素数が 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸の少なくとも 1種 0.2-5重量％、

(3)プロボフォール 0.5-5重量％、

(4)油性成分 2-20重量％、および

(5)乳化剤 0.5-5重量％。

[17] 局所麻酔剤が、リドカイン、メピバ力イン、ブピバ力イン、口ピバカイン、ジブ力イン、プロ力イン、塩化プロ力イン、テトラ力インおよびこれらの薬理的に許容される酸付加塩からなる群から選ばれる少なくとも 1種である [15]に記載のプロボフォール含有脂肪乳剤。

[18] 局所麻酔剤が、リドカインおよびその塩酸塩からなる群から選ばれる少なくとも 1種である [17]に記載のプロポフォ一ル含有脂肪乳剤。

[19] 安定化剤が、主鎖炭素数が 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸を構成脂肪酸成分とするホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種である [15]に記載のプロボフォール含有脂肪乳剤。

[20] 安定化剤が、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジン酸、ジステアロイルホスファチジルイノシトールおよびジステア口ィルホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質である [19]に記載のプロボフォール含有脂肪乳剤。

[21]安定化剤が、ジステアロイルホスファチジルグリセロールおよびジステア口ィルホスファチジン酸からなる群から選ばれるリン脂質である [20]に記載のプロボフォール含有脂肪乳剤。

[22]安定化剤の含有量が、 0.01 -0.7重量％である [19]-[21]のいずれかに記載のプロポフォール含有脂肪乳剤。

[23]安定化剤が、主鎖炭素数が 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である [15]に記載のプロポフォール含有脂肪乳剤。

[24]安定化剤が、ォレイン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸およびステアリン酸からなる群から選ばれる脂肪酸である [23]に記載のプロボフォール含有脂肪乳剤。

[25]安定化剤が、ォレイン酸である [24】に記載のプロボフォール含有脂肪乳剤。

[26]安定化剤の含有量が、 0.2-2重量％である [23】-[25]のいずれかに記載のプロポフオール含有脂肪乳剤。

[27]安定化剤として主鎖炭素数が 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸を構成脂肪酸成分とするホスファチジルグリセ口一ル、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシ! ^一ルおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種 0.01 -1重量％および/または主鎖炭素数が 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸の少なくとも 1種 0.2-5重量％を含有するプロボフォール含有脂肪乳剤に、無痛化のための局所麻酔剤を用時混合することを特徴とする無痛化されたプロボフォール含有脂肪乳剤の製造方法。以下、本発明脂肪乳剤につき詳述する。

1 局所麻酔剤を用時混合される脂肪乳剤

局所麻酔剤を用時混合される本発明脂肪乳剤 (以下、単に「本発明脂肪乳剤」ということがある)は、従来麻酔薬、鎮静薬などとして知られているプロボフォールを含有する脂肪乳剤、即ちプロボフォール、油性成分および乳化剤を含む脂肪乳剤に、更に特定の安定化剤の所定量が配合されていることを特徴とする。

(1 -1) 局所麻酔剤

本発明脂肪乳剤に用時混合される局所麻酔剤は、無痛化のために利用できることの知られている各種のものでよい。該局所麻酔剤には、具体的には、リドカイン、メピバ力イン、ブピバ力イン、口ピバカイン、ジブ力イン、プロ力イン、塩^ f匕プロカイン、テトラカインおよびそれらの塩酸塩などの薬理的に許容される酸付加塩が包含される。これらは 1種単独でも利用することができ、また 2種以上を併用することもできる。

局所麻酔剤の本発明脂肪乳剤への用時混合量は、静脈内注射乃至点滴による投与時に発現する疼痛（血管痛）を防止乃至緩和できる有効量 (無痛化有効量)とすればよい。一般に、該無痛化有効量は、局所麻酔剤を混合して調製される脂肪乳剤の約 0.01 -1w/v%、好ましくは約 0.01 -0.5w/v%の濃度となる量とするのが適当である。以下、この濃度を「最終濃度」ということがある。

本明細書において、上記局所麻酔剤および本発明脂肪乳剤を構成する各成分の濃度は、「w/v%」で表すものとする。この w/v%は、各成分重量 g/脂肪乳剤の容積

100mlを意味する。

(1 -2) 脂肪乳剤

本発明において、安定化剤を用時混合される脂肪乳剤は、有効成分としてのプロポフォールと油性成分 (脂質成分)とを適当な乳化剤を利用して水中に乳化することにより調製されるものである。その代表例としては、市販の静注用プロボフォール脂肪乳剤を挙げることができる。

該脂肪乳剤の調製に用いられる油性成分としては、通常植物油が利用される。該植物油の具体例には、例えば大豆油、綿実油、菜種油、胡麻油、コーン油、落花生油、サフラワー油、ォリーブ油、ひまし油などが含まれる。また、該油性成分は、中鎖トリグリセリドであってもよい。その具体例としては、各種市販品、例えば「ココナード」（商標、花王社)、「OD〇」（商標、日清製油社)、「ミグリオール」 (商標、 SASOL社)、「パナセート」（商標、日本油脂社)などを挙げることができる。これらの植物油および中鎖トリグリセリドは、 1種を単独で利用することもでき、また同一群 (植物油または中鎖トリグリセリド)中からまたは異なる群から 2種以上を適宜混合して利用することもできる。

更に、油性成分は、上記植物油および中鎖トリグリセリドに限定されることなく、例えば、動物油、鉱油、合成油、精油などの 1種単独であっても、また 2種以上混合したものであってもよい。また、これらの動物油などを、前記植物油および Zまたは中鎖トリグリセリドと併用したものであってもよい。

乳化剤の代表例としては、天然のリン脂質である卵黄レシチン、大豆レシチン、それらを水素添加した水添卵黄レシチン、水添大豆レシチンなどを挙げることができる。また、乳化剤は化学合成したホスファチジルコリンおよびホスファチジルェ夕ノールァミンであってもよい。

ォレオイルホスファチジルコリンなどが含まれる。また化学合成したホスファチジルエタノールァミンには、ジパルミトイルホスファチジルエタノールァミン、ジミリストィルホスファチジルエタノールァミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールァミン、ジォレオイルホスファチジルエタノールァミンなどが含まれる。これらの乳化剤は、その 1種を単独でまたは 2種以上を混合して利用することができる。これらの内で、好ましい乳化剤は卵黄レシチンおよび大豆レシチンである。有効成分としてのプロボフォールと油性成分とを乳化剤を利用して乳化する方法は、当業者によく知られている。該方法としては、例えば有効成分、油性成分および乳化剤の混合物に、注射用水を加えて粗乳化後、適当な高圧乳化機などを利用して精乳化 (本乳化)する方法を採用することができる。

有効成分、油性成分および乳化剤の配合割合は、得られる乳化液 (脂肪乳剤)に局所麻酔剤を用時混合後の最終製品の濃度、即ち、最終製品に対する重量/容量 % (最終濃度、 w/v%)で、プロボフォールが 0.4-5w/v%、油性成分が 2-20w/v%および乳化剤が 0.4-5w/v%となる量から選ばれるのが適当である。特に好ましい配合割合は、最終濃度でプロボフォールが 0.5-2w/v%、油性成分が 5-10w/v%および乳化剤が 0.5-2w/v%となる量から選択することができる。

上記で調製される乳化液には、特に必要ではないが所望により、各種の添加剤の適当量を更に配合することもできる。該添加剤としては、この種乳化液に配合できることが知られている酸化防止剤、抗菌剤、 pH調節剤、等張化剤などを挙げることができる。酸化防止剤の具体例としては、メタ重亜硫酸ナトリウム (抗菌剤と酸化防止剤の両方の働きをもつ)、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸カリウムなどを例示できる。抗菌剤としては、例えばカブリル酸ナトリウム、安息香酸メチル、メタ重亜硫酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウムなどが挙げられる。 pH調節剤としては、水酸化ナトリウム、塩酸などを使用できる。等張化剤としてはグリセリン；ブドウ糖、果糖、マルトースなどの糖類；ソルビトール、キシリトールなどの糖アルコール類などを使用できる。これらの内で油溶性のものは、乳化液を構成する油性成分などに予め混合して利用することができる。水溶性の添加剤は、注射用水に混合するかまたは得られる乳化液の水相中に添加配合することができる。これらの添加配合量は、当業者にとり自明であり、従来知られているそれらの添加配合量と特に異ならない。

(1 -3) 安定化剤

本発明において安定化剤としては、下記 (a)-(d)からなる群から選択される少なくとも 1種を利用する。

(a) グリセロール部分にエステルイ匕している脂肪酸が、炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸、好ましくは炭素数が 12-18の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジルグリセ口ール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシ I ^一ルおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種、

(b) ポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルェタノ一ルァミンであつて、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸、好ましくは炭素数が 14-18の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体の少なくとも 1 ¾、

(C) 炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸、好ましくは炭素数が 10-20の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸からなる群から選ばれる少なくとも 1種、

(d) 上記 (a)、（b)および (c)の少なくとも 2種の混合物。

上記 (a)および (b)において、「グリセロール部分」とは、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリン、並びにホスファチジルエタノールァミンの構造（構成脂肪酸はパルミチン酸とする）を示す下記各式において、図示する部分をいう。

グリセロール部分リン脂質 (a)を構成する脂肪酸 (即ち、リン脂質 (a)のグリセロール部分をエステル化している脂肪酸)、リン脂質誘導体 (b)を構成する脂肪酸 (即ち、リン脂質誘導体 (b)のグリセ口一ル部分をエステル化している脂肪酸)および脂肪酸 (c)の具体例としては、天然に存在する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸を挙げることができる。この脂肪酸には、例えば力プリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ァラキジン酸、ベヘン酸、ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ァラキドン酸、エイコサペンタエン酸などの直鎖状脂肪酸；およびィソミリスチン酸、イソパルミチン酸、イソステアリン酸、ィソアラキドン酸などの分枝鎖状脂肪酸が包含される。

上記脂肪酸を構成脂肪酸成分とするリン脂質 (a)には、より具体的にはジカプロィルホスファチジルグリセロール、ジラウロイルホスファチジン酸、ジミリストイ口ィルホスファチジルグリセ口一ル、ジァラキドイルホスファチジルグリセロール、ジベへニルホスファチジン酸、ジステアロイルホスファチジルイノシトール、ジステアロイルホスファチジン酸、ジステアロイルホスファチジルセリン、ジイソミリストィルホスファチジルグリセロール、ジイソステアロイルホスファチジル酸、ジィソアラキドイルホスファチジルイノシトールなどが含まれる。

これらのうちでは、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジン酸、ジステアロイルホスファチジルイノシトールおよびジステア口ィルホスファチジルセリンが好ましく、中でもジステアロイルホスファチジルグリセ口ールおよびジステアロイルホスファチジン酸がより好ましい。

上記脂肪酸を構成脂肪酸成分とするリン脂質誘導体 (b)には、より詳しくは下記一般式 (I)で表されるポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルェタノールァミンが含まれる。

(式中、および R₂は脂肪酸残基 (構成脂肪酸成分)を示し、 R₃および R₄は水素原子またはメチル基を示し、 Xは基- CO(CH₂)₂CO-、 -CO(CH₂)₃CO-または CO-を示す。 nは 20〜120の整数を表す。）

上記式 (I)に示されるように、リン脂質誘導体 (b)においてホスファチジルェタノールァミンを修飾するポリアルキレングリコールは、より詳しくは、ホスファチジルエタノールァミンのァミノ基に、置換基 (窒素原子上置換基)として、 X基を介して結合する。該ポリアルキレングリコ一ルは、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールである。

本発明においてリン脂質誘導体 (b)の好ましい具体例としては、例えばジステア口ィルホスファチジルエタノールァミンポリエチレングリコール 5000

(SUNBRIGHT DSPE-050C, 日本油脂社製）、ジステア口ィルホスファチジルェタノ一ルァミンポリエチレングリコ一ル 3000 (MPEG 3000PE, Avanti社製）、ジステアロイルホスファチジルエタノールァミンポリエチレングリコ—ル 2000 (SUNBRIGHT DSPE-020CN, 日本油脂社製）などを例示できる。

尚、上記各化合物の名称中の数値はポリエチレンダリコールの平均分子量を示す。上記ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコールの平均分子量は、約 1000-5000の範囲にあるのが好ましい。

リン脂質 (a)、リン脂質誘導体 (b)および脂肪酸 (c)は、それぞれ前記例示の各化合物を 1種単独で利用することができ、また各群の中から 2種以上を併用することもできる。また、本発明においては、前記リン脂質 (a)、リン脂質誘導体 (b)および脂肪酸 (c)の各群からそれぞれの群に属する化合物を適宜選択して、これらを併用することも勿論可能である。

前記リン脂質 (a)の本発明脂肪乳剤中への配合量は、得られる本発明脂肪乳剤に局所麻酔剤を用時混合して調製される製品中に、最終濃度で、リン脂質 (a)が 0.01 - 1w/v% (2種以上のリン脂質を併用する場合はそれらの合計量、以下同じ)含まれる量、より好ましくは 0.03-1w/v%含まれる量とするのが適当である。この範囲内での利用によって、得られる本発明脂肪乳剤に局所麻酔剤を用時配合する場合に、本発明所期の優れた乳化安定性を保持する効果を奏し得る。

また、前記リン脂質誘導体 (b)の本発明脂肪乳剤中への配合量は、得られる本発明脂肪乳剤に局所麻酔剤を用時混合して調製される製品中に、最終濃度で、リン脂質誘導体 (b)が 0.01 -1w/v% (2種以上のリン脂質誘導体を併用する場合はそれらの合計量、以下同じ)含まれる量、より好ましくは 0.1 -1w/v%含まれる量とするのが適当である。この範囲内での利用によって、得られる本発明脂肪乳剤に局所麻酔剤を用時配合する場合に、本発明所期の優れた乳化安定性を保持する効果を奏し得る。更に、前記脂肪酸 (C)の本発明脂肪乳剤中への配合量は、得られる本発明脂肪乳剤に局所麻酔剤を用時混合して調製される製品中に、最終濃度で、該脂肪酸 (C)が

0.05-5w/v% (2種以上の脂肪酸を併用する場合はそれらの合計量、以下同じ)含まれる量、より好ましくは後記 (2)項に示すキット製剤形態の場合は 0.1 -5w/v%含まれる量とするのが適当であり、後記 (3)項に示す局所麻酔剤を混合してなる無痛化された脂肪乳剤形態 (プレミックス製剤形態)の場合は 0.05-0.2w/v%含まれる量とするのが適当である。この範囲内での利用によって、得られる本発明脂肪乳剤に局所麻酔剤を用時配合する場合に、本発明所期の優れた乳化安定性を保持する効果を奏し得る。

なお、リン脂質 (a)、リン脂質誘導体 (b)および脂肪酸 (c)の内の異なる群に属する 2種以上を併用する場合、併用される各成分はそれぞれ前記した範囲内から適宜選択して利用するのが有利であるが、これらの併用によれば相乗効果が期待できるため、併用される各成分の量はいずれも上記範囲を下回る量とすることも可能である。一般には、併用される各成分の合計量が、 0.01 -1w/v%となる範囲、より好ましくは 0.01 -0.7w/v%となる範囲から選択することができる。この併用によっても、本発明所期の効果が奏される。

(1 -4) 本発明脂肪乳剤の調製

上記 (1 -3)項に記載の安定化剤は、前記 (1 -2)項に記載の脂肪乳剤の乳化に先だつて、有効成分、油性成分、乳化剤および必要に応じて添加される添加剤 (油溶性添加剤)の混合物中に、更に追加配合される。得られる安定化剤を含む混合物を、注射用水中などの水中に乳化させることによって、所望の本発明脂肪乳剤を調製することができる。この乳化は、前記 (1 -2)項に記載した乳化と同様にして実施することができる。例えば、有効成分、油性成分、乳化剤および必要に応じて添加される油溶性添加剤の混合物に、注射用水および必要に応じて添加される水溶性添加剤を加えて粗乳化後、適当な高圧乳化機などを利用して精乳化 (本乳化)する方法によることができる。

なお、上記乳化は、特に常温下で行う必要はなく、通常脂肪乳剤の乳化の際に知られているように、適当な加温条件 (例えば、 80 以下、好ましくは約 40-70°C程 W

20 度)下で実施することもできる。

(1 -5) 本発明脂肪乳剤製品

かくして調製される本発明脂肪乳剤は、特に必要ではないが利用する各成分の種類によっては更に適当な pH調整剤を加えて、その pHを好ましくは 8.2-8.3に調製後、常法に従い、適当な容器、例えばパイアル瓶、シリンジ、プラスチックバッグ、ァンプルなどに充填後、通常の滅菌操作、より好ましくは例えばオートクレープを利用した高圧蒸気滅菌 (例えば 121 °C、 12分)により滅菌して製品とされる。

該製品は、特定の安定化剤を含有させたことに基づいて、優れた乳化安定性を有している。勿論、該安定化剤自体は安全性に優れたものであり、安全性が高い特徴をも有している。特に、その乳化安定性は、該脂肪乳剤にリドカインなどの局所麻酔剤の無痛化に有効な量を用時混合しても乳化状態は実質的に変化しないという優れたものである。また、上記乳化安定性は、高圧蒸気滅菌などの加熱滅菌操作を施す場合にも、該操作によって損なわれることはなく、上記良好な乳化状態が維持される。更に、上記乳化安定性は、長時間 (例えば 40°C下で 6ヶ月）の保存によっても維持されるものである。

これらの特徴を発揮するための、本発明脂肪乳剤における各成分の好適な配合割合および特に好適な配合割合 (最終濃度)は、下記表 1 -Aに示す通りである。

表 1 -A

成分好適な配合割合特に好適な配合割合局所麻酔剤 (用時混合後） 0.01 - 1 (w/v%) 0.01 - 0.5 (w/v%) プロボフォール 0.4-5 (w/v%) 0.5 - 2 (w/v%)

油性成分 2 -20 (w/v%) 5 -10 (w/v%)

乳化剤 0.4-5 (w/v%) 0.5 - 2 (w/v%)

(a)リン脂質 0.01 - 1 (w/v%) 0.03- 1 (w/v%)

安定化剤 (b)リン脂質誘導体 0.01 - 1 (w/v%) 0.1 — 1 (w/v%)

(C)脂肪酸 0.05- 5 (w/v%) 0.1 - 5 (w/v%)

注射用水全体を "100(w/v%)とする量本発明脂肪乳剤は、前述した通り、優れた乳化安定性を示すものであるに加えて、その乳化粒子の平均粒径が約以下と微細であり、且つ滅菌前後で該粒子径が実質的に変化しない利点もある。更に、この脂肪乳剤は、注射可能な _PH域である約 5-9において安定であり、温度安定性にも優れており、乳化粒子が負に帯電しており長期保存に耐える (40°C、 6ヶ月の保存後で変化しない)。また、本発明脂肪乳剤は、その粘度および浸透圧を市販の栄養脂肪乳剤と同様のものに調製することができ、このものは投与時の患者負担が軽減されている。なお、配合されたプロボフォールの殆どは局所麻酔剤の用時混合後も油相に保持されている。

本発明脂肪乳剤は、その用時に、前述した局所麻酔剤をこれに混合 (例えば灌注）した後、全身麻酔剤乃至鎮静剤として静脈内投与乃至点滴投与される。その投与の間、乳化液自体安定であり、二層に分離したり、乳化粒子が巨大化したりするおそれはなく、安全に利用できる。

(1-6) 本発明脂肪乳剤の形態

本発明脂肪乳剤は，局所麻酔剤と用時混合できる各種の形態、例えば注射用キット製剤形態に調製することができる。該キット製剤形態の具体例としては、例えばダブルバック型、 2室式シリンジ型、一体型 (両頭針、連結針)などを挙げることができる。かかる注射用キット製剤形態への調製は、迅速かつ正確に実施することができ、調製された製剤は、実用に際して配合時の菌汚染、針刺し事故などの危険を抑制できる。また、現在行われている 3方活栓による投与においてもその粒子の増大を防止できる。

2 キット製剤形態

本発明は、前述した本発明脂肪乳剤と局所麻酔剤との二剤を特定の容器に収容してなる脂肪乳剤収容容器製品 (キッ卜製剤形態)をも提供する。

本発明脂肪乳剤収容容器製品 (キット製剤形態)は、脂肪乳剤を収容した容器であつて、該容器は連通可能な仕切手段で区画された少なくとも二室 (複室)を有しており、その一室には前記 (1 -4)項に記載の方法に従って調製される本発明脂肪乳剤が収容され、他の一室には局所麻酔剤が収容される。

この製品に利用される容器の一具体例としては、例えば、使用時に開放して連通することができる仕切手段 (隔壁)で区画された複室 (少なくとも 2室)を有する容器、好ましくは可撓性の容器を例示することができる。該容器の具体例としては、例えば血液透析液などの輸液分野において知られているダブルバッグなどを例示することができる。

上記ダブルバッグ (プラスチック製袋状物)は、例えば、医療用容器などに慣用されている各種の可撓性プラスチックで形成できる。該プラスチックはガスバリア性を有するのが好ましい。ガスバリア性を有するプラスチックの具体例としては、例えばポリエチレンテレフ夕レート、ポリエチレンナフタレート、エチレン ·ビニルアルコール共重合体、ポリ塩ィ匕ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルァルコール、ポリアミド、ポリエステルなどの樹脂を挙げることができる。本発明に利用する容器は、これら各種樹脂のフィルム乃至シートから構成されるか、これらフィルム乃至シー卜にシリカ、アルミナなどを蒸着させたシート乃至フィルムから構成されるか、これら各フィルム乃至シートの積層体から構成されるのが適当である。

また、該容器に複室を形成する手段の具体例としては、例えば (1)隔壁を易剥離性溶着 (イージーピール)により形成する方法（特開平 2-4671号公報、実開平 5-5138 号公報など参照）、（2)室間をクリップで挟むことにより隔壁を形成する方法（特開昭 63-309263号公報など参照）、（3)隔壁に開封可能な種々の連通手段を設ける方法（特公昭 63-20550号公報など参照）などを挙げることができる。これらの内、 (1)に記載の容器は特に大量生産に適しており、また連通作業も容易であるので好適である。即ち、該容器における隔壁の形成は、例えばプラスチック製袋状容器内面の一部分を、ヒ一トシールバーなどを用いて融着させることにより容易に実施できる。また、該シール部分は弱い押圧によって容易に開封できる。

本発明製品は、上記のようなダブルバッグの一室に安定化された脂肪乳剤を収容し、他の一室に局所麻酔剤を収容したものである。これらの薬剤の収容は、例えば容器の上下端部に設けた薬液充填用乃至取出用口部材を介して行うことができる。得られる製品はその後、常法に従いオートクレープを利用した高圧蒸気滅菌操作などにより滅菌処理することができる。また、該製品は、その用時に隔壁を開放して各室を連通させることによって、各室内に収容された両製剤が混合されて、所望の無痛化された脂肪乳剤が調製される。該混合薬剤は、全身麻酔薬乃至鎮静薬として、上記薬液取出用口部材ょり静脈内投与乃至点滴投与することができる。

3 無痛化された脂肪乳剤

本発明は、また、本発明脂肪乳剤に局所麻酔剤の所定量を混合してなる無痛化された脂肪乳剤（以下、「本発明無痛化脂肪乳剤」ということがある）を提供する。本発明者らは、前述したように、脂肪乳剤に特定の安定化剤の所定量を配合するときには、得られる脂肪乳剤は、これに無痛化のために局所麻酔剤を混合しても、その乳化安定性が長期に亘つて実質的に損なわれないことを見出した。本発明無痛化脂肪乳剤は、この知見に基づいて完成されたものであり、予め無痛化に有効な量の局所麻酔剤を本発明脂肪乳剤に添加配合したものである。

本発明無痛化脂肪乳剤における局所麻酔剤の種類は、前記本発明脂肪乳剤の項において記載した本発明脂肪乳剤に用時混合される局所麻酔剤と同様のものとすることができる。それらの添加配合量は、前述した用時混合される局所麻酔剤の量と同様のものとすることができる。即ち、前述した局所麻酔剤を用時混合される本発明脂肪乳剤における局所麻酔剤の用時混合量は、該局所麻酔剤を用時混合して得られる脂肪乳剤（脂肪乳剤と局所麻酔剤とを含む無痛化された脂肪乳剤）の全容量に対する量 (w/v%)で規定してある。従って、この項に示す本発明無痛化脂肪乳剤における局所麻酔剤の配合量は、前記用時混合される局所麻酔剤の量と同様の範囲から適宜選択することができる。

本発明無痛化脂肪乳剤における各成分の好適な配合割合および特に好適な配合割合 (最終濃度)は、下記表 1-Bに示す通りである。

表 1 -B

局所麻酔剤の添加は、前記 (1 -4)項に記載の脂肪乳剤の乳化に先だって行ってもよく、乳化後に行ってもよい。

乳化に先立って局所麻酔剤を添加する方法は、例えば、プロボフォール、油性成分、乳化剤、必要に応じて添加される添加剤 (油溶性添加剤)および局所麻酔剤を混合し、得られる混合物を、注射用水（水溶性添加剤を必要に応じて添加することができる）中に乳化させることによって実施され、かくして所望の本発明無痛化脂肪乳剤を調製することができる。この乳化は、前記 (1 -4)項に記載した乳化と同様にして、予め粗乳化後、適当な高圧乳化機などを利用して精乳化 (本乳化)する方法によって実施することができる。

また、乳化後に局所麻酔剤を添加する場合は、乳化調製された後の本発明脂肪乳剤に所定量の局所麻酔剤を添加混合すればよい。この方法はより具体的には、例えば、プロボフォール、油性成分、乳化剤、必要に応じて添加される添加剤 (油溶性添加剤)を混合し、得られる混合物を注射用水（水溶性添加剤を必要に応じて添加することができる）中に乳化させた後、得られる乳化液に局所麻酔剤を溶解混合することによって実施される。かくして所望の本発明無痛化脂肪乳剤を調製することができる。この乳化は、前記 (1 -4)項に記載した乳化と同様にして、予め粗乳化後、適当な高圧乳化機などを利用して精乳化 (本乳化)する方法によって実施することができる。この乳化液に局所麻酔剤を溶解混合する場合も、乳化粒子の粒子径は、乳化前に局所麻酔剤を添加配合して得られる乳化製剤における乳化粒子と実質的に変化のない微細、均整なものである。

上記のようにして調製される本発明無痛化脂肪乳剤は、常法に従い適当な容器、例えばバイアル瓶、シリンジ、プラスチックバッグ、アンプルなどに充填後、通常の滅菌操作、より好ましくはオートクレープを利用した高圧蒸気滅菌 (例えば 121 °C、 12分)などにより滅菌して製品とされる。

該製品は、安全性に優れた安定化剤と共に局所麻酔剤を予め一剤中に配合したものであり、用時混合の操作が不要であり、取り扱い性なども非常に簡便である。しかもキット製剤形態の製品とは異なって、隔壁の開通忘れなどによる用時混合不良による医療事故の心配は皆無である利点を有している。より重要なことに、該製品は、その調製時に優れた乳化安定性を有し、しかも該乳化安定性を実質的に変化させることなく長時間に亘つて維持する特徴を有している。

該製品は、優れた乳化安定性を有するに加えて、その乳化粒子は負に帯電しており、その平均粒径が約 0.3^ m以下と微細であり、滅菌前後で該粒子径が実質的に変化せず、注射可能な約 5-9の pH域において長時間安定であり、その温度安定性も優れている (40で、 6ヶ月の保存後で乳化粒子に実質的変化はない)特徴をも有している。更に、本発明無痛化脂肪乳剤は、その粘度および浸透圧を市販の栄養脂肪乳剤と同様のものに調製して患者への負担を軽減することができるものであり、配合されたプロポフオールの殆どは安定に油相に保持されるものである。

本発明無痛化脂肪乳剤は、従来のプロボフォール含有脂肪乳剤と同様に、全身麻酔剤乃至鎮静剤として、静脈内投与乃至点滴投与することができ、特に、その投与によっても副作用としての疼痛 (血管痛)を実質的に伴わない利点を有している。

発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明脂肪乳剤および本発明無痛化脂肪乳剤の実施例を挙げる。

実施例 1-10

本発明脂肪乳剤の調製

下記表 2および表 3に示す各成分からなる本発明脂肪乳剤を調製した。尚、各表中における数値は、得られる脂肪乳剤の全容量に対する W/V%である。即ち、本発明脂肪乳剤に後記実施例 11 -20に従う操作によって局所麻酔剤（2%塩酸リドカイン）を配合前の脂肪乳剤中の w/v%で表示する。

表 2

表 3

比較例 1における※ 添加量を示す。

表 2および 3中の各成分は次のものを示す。

大豆油：精製大豆油 (日清製油社製）

中鎖トリグリセリド：「パナセート 810」（商標、日本油脂社製）

乳化剤：レシチン (精製卵黄レシチン；キューピー社製）

安定化剤： DSPG: ジステアロイルホスファチジルグリセ口一ル、

表 2および表 3に記載の各成分中、プロボフォール、大豆油および中鎖トリダリセリドを混合し、次いで混合物に乳化剤および安定化剤を添加した後、このものに最終濃度が 2.21 %となる量のグリセリンを注射用水に溶解した液を加えて、ポリトロンホモジナイザ一 (KINEMATに A社製)を用いて窒素気流下、加温して、 25000回転/分で 10分間粗乳化した。

次いで、得られた粗乳化液を pH8.2-8.3に調製後、高圧ホモジナイザ一(APV社製）を用いて、平均粒子径が 0.3 m以下となるまで、窒素気流下、乳化温度 40-80°C、乳化圧 550kg/cm ²で精乳化した。

得られた乳化液を 10mL容のガラスバイアルに 10mL充填し、密封後、オートクレーブにて高圧蒸気滅菌 (121 °C、 12分)して、安定化剤を含有するプロボフォール含有脂肪乳剤 (本発明脂肪乳剤)試料を得た。

比較例 1

比較脂肪乳剤の調製

実施例 9において、安定化剤として利用した DSPA (ジステアロイルホスファチジン酸)に代えて、 DSPC (ジステアロイルホスファチジルコリン)の同量を用いて、同様にして比較脂肪乳剤試料を調製した。

実施例 11 -20

本発明無痛化脂肪乳剤の調製

実施例 1 -10で得た本発明脂肪乳剤試料と、 2%塩酸リドカイン (販売名：「キシ口力イン注射液 2%」、ァストラゼネカ社製)とを、 9:1 (容量比)となる割合で混合して、本発明無痛化脂肪乳剤試料 (実施例 11 -20)を調製した。実施例 1 1 -20において用いた本発明脂肪乳剤試料は、それぞれ実施例 1 -10で得た試料である。比較例 2

比較無痛化脂肪乳剤の調製

比較例 1で得た比較脂肪乳剤試料に、実施例 1 1 -20と同様にして 2%塩酸リドカインを 9:1 (容量比)となる割合で混合して、比較脂肪乳剤試料を調製した。

試験例 1

脂肪乳剤の安定性試験

(1)供試試料

実施例 1 1 -20で得られた本発明無痛化脂肪乳剤試料および比較例 2で得た比較無痛化脂肪乳剤並びに対照として下記のようにして調製した対照無痛化脂肪乳剤試料について、以下の試験を実施した。

対照脂肪乳剤試料は、市販のプロボフォール含有脂肪乳剤（販売名：「1 %ディプリバン注」、ァストラゼネカ社製、プロボフォール 1w/v%,大豆油 10w/v%および乳化剤 1.2w/v%含有）に、実施例 1 1 -20と同様にして 2%塩酸リドカインを 9:1 (容量比)となる割合で混合して調製した。

試験項目

各試料について、その乳ィ匕粒子の平均粒子径を、調製 3時間後、 6時間後および 24時間後に測定した。平均粒子径は、動的光散乱法により測定した。

また、各試料の pHを pHメーター（「HM-30G」、東亜ディーケーケ一社製)により求めた。これを「配合後」 pHとする。

更に、各試料の調製 24時間後の外観を目視観察して、下記の通り評価した。

〇印：乳化液の二層分離は認められない

X印：乳化液が二層分離した

(3)結果

得られた結果を、下記表 4および表 5に示す。

尚、表 4および 5には、塩酸リドカイン配合前の各脂肪乳剤 (本発明実施例 1-10で調製したもの、比較例 1で調製したものおよび市販プロポフォ一ル含有脂肪乳剤)について同様にして求めた乳ィ匕粒子の平均粒子径測定結果を「前値」として併記する。また、塩酸リドカイン配合前の各脂肪乳剤についての pH測定結果を「配合前」として併記する。表 4

表 5

(4)結果の考察

表 4および表 5に示される結果より、本発明脂肪乳剤試料 (実施例 11 -20)は、比較例 2で得られた比較試料と対比して、塩酸リドカイン配合の 24時間後も、 pH変化はほぼ同じであるにもかかわらず、二層分離もなく、優れた乳化安定性を有していることが明らかである。

なお、実施例 1-10で調製した本発明脂肪乳剤試料について、これらに塩酸リドカインを配合することなく、 40 下に 6ヶ月間保存して安定性を調べたところ、外観 ' に変化は認められず、保存安定性に優れたものであることが判った。この保存安定性は、特に実施例 3および 7で調製した本発明脂肪乳剤試料の場合に、優れていることが確認された。

また、上記で試験された本発明無痛化脂肪乳剤試料 (実施例 11-20)は、いずれもその静注による副作用 (疼痛)が防止乃至緩和されたものである。

実施例 21 -24

本発明無痛化脂肪乳剤試料の調製

下記表 6に示す各成分からなる本発明無痛化脂肪乳剤を、以下の通り調製した。即ち、表 6に記載の各成分中、プロボフォール、塩酸リドカイン、大豆油および中鎖トリグリセリドを混合し、次いで混合物に乳化剤および安定化剤を添加した後、このものに最終濃度が 2.21 %となる量のグリセリンを注射用水に溶解した液を加えて、ポリトロンホモジナイザー (KINEMATICA社製)を用いて窒素気流下、加温して、 25000回転/分で 10分間粗乳化した。

次いで、得られた粗乳化液を ρΗ8.2-8.3に調製後、高圧ホモジナイザー (APV社製）を用いて、平均粒子径が約 0.3 m以下となるまで、窒素気流下、乳化温度 40-80°C、乳化圧 550kg/cm²で精乳化した。

得られた乳化液を 10mL容のガラスバイアルに 10mL充填し、密封後、ォ一トクレ —ブにて高圧蒸気滅菌 (121で、 12分)して、本発明無痛化脂肪乳剤試料を得た。

比較例 3

比較無痛化脂肪乳剤試料の調製

実施例 21において、安定化剤としての DSPG (ジステアロイルホスファチジルグリセロール)を配合しない以外は、同様にして、下記表 6に示す各成分からなる比較脂肪乳剤試料を調製した。表 6

表中、各成分としては前記表 2および表 3に示す各成分と同じものを使用した。試験例 2

滅菌操作による乳化安定性の保持試験

実施例 21 -24で得た本発明無痛化脂肪乳剤試料および比較例 3で得た比較無痛化脂肪乳剤試料について、各試料の乳化安定性に重大な影響を与える操作である高圧蒸気滅菌の前および後に、それぞれ乳化粒子の平均粒子径を、試験例 1と同様にして測定すると共に、各試料の調製 24時間後の外観について二層分離が認められるか否かを目視観察した。

得られた結果を、前記表 4および表 5と同様にして下記表 7に示す。

表 7 平均粒子径 ( m) 実施例比較例 3

21 22 23 24

滅菌前 0.22 0.21 0.21 0.19 0.21

滅菌後 0.21 0.21 0.22 0.21 2.29

外観 (24時間後）〇〇〇〇 X 表 7に示される結果より、本発明無痛化脂肪乳剤試料は、滅菌前後において乳化粒子の平均粒径に実質的に変化はなく、いずれも微細均一なものであり、二層分離も認められず、優れた乳化安定性を有していることが明らかである。これに対して、安定化剤を配合することなく、塩酸リドカインのみを無痛化のために配合したプロポフォール含有脂肪乳剤は、比較例 3として示すとおり、滅菌後に乳化粒子の巨大化が起こり、乳化安定性が極端に低下し、二層分離することが判る。

また、実施^ 121 -24で調製した本発明無痛化脂肪乳剤試料を 40°Cで 6ヶ月間保存し、その外観変化を観察した結果、いずれも変化は認められず、従って長期保存安定性を有することが確認された。

なお、上記で試験した本発明無痛化脂肪乳剤試料は、いずれも静注による副作用である疼痛の防止乃至緩和されたものである。

実施例 25-60

本発明無痛化脂肪乳剤試料 (キット製剤形態)の調製

下記表 8-12に示す各成分からなる本発明無痛化脂肪乳剤試料を、実施例 1 -10に示す操作、および次いで実施例 1 1-20に示す操作を行うことにより調製した。

即ち、各表に記載の各成分中、プロボフォール、大豆油または中鎖トリグリセリドを混合し、次いで混合物に乳化剤および安定化剤を添加した後、このものに最終濃度が 2.21 %となる量のグリセリンを注射用水に溶解した液を加えて、ポリトロンホモジナイザー (KINEMAOCA社製)を用いて窒素気流下、加温して、 25000回転/分で 10分間粗乳化した。

得られた粗乳化液を PH8.2-8.3に調製後、高圧ホモジナイザー (APV社製)を用いて、平均粒子径が約 0.3 ^ m以下となるまで、窒素気流下、乳化温度 40-80°C、乳化圧 550kg/cm²で精乳化した。

得られた乳化液を 10mL容のガラスバイアルに 10mL充填し、密封後、オートクレ —ブにて高圧蒸気滅菌 (121 ° (：、 12分)して、本発明脂肪乳剤試料を得た。

次いで、上記で得られた各本発明脂肪乳剤試料（実施例 25-52) に、 2%塩酸リド力イン (販売名：「キシロカイン注射液 2%」、ァストラゼネカ社製、表中「リド力イン」と表示する）とを、 9:1 (容量比)となる割合で混合して、リドカイン 0.2%を含む本発明無痛化脂肪乳剤試料を調製した。また、上記で得られた各本発明脂肪乳剤試料（実施例 53および 54) に上記塩酸リドカインの混合量を変化させて混合し、塩酸リドカイン 0.01 % (混合容量比

=199:1)および 0.3% (混合容量比 =17:3)を含む本発明無痛化脂肪乳剤を調製した。更に、上記で得られた各本発明脂肪乳剤試料（実施例 55-60) に塩酸リドカインに代えて、メピバ力イン、ブピバ力イン、口ピパカイン、ジブ力イン、プロ力インおよびテトラカインをそれぞれ混合して、 0.2%メピバ力イン、 0.05%ブピバカイン、 0.02%口ピバカイン、 0.03%ジブ力イン、 0.2%プロ力インおょぴ 0.05%テトラカインを含有する本発明無痛化脂肪乳剤を調製した。

得られた各試料について、試験例 1と同様にして求めた乳化粒子の平均粒子径、 pHおよび調製 24時間後の外観の目視による評価結果を表 4および 5と同様にして、下記表 8-表 12に併記する。

尚、表 8-表 12中、局所麻酔剤を除く各成分の配合量は、局所麻酔剤を混合前の組成物を基準とする w/v%で示す。局所麻酔剤の配合量は、これを混合後の全組成物を基準とする w/v%で示す。また、表中、各成分は前記表 2および表 3に示すそれらと同じであるかまたは次のものを示す。

安定化剤： DSPS: ジステアロイルホスファチジルセリン

DMPG: ジミリストイルホスファチジルグリセロール DSPE-PEG: ジステアロイルホスファチジルエタノ一ルアミンポリェチレングリコ一ル 2000 ( 「SUNBRIGHT DSPE-020CN」（日本油脂社製)、前記一般式 (I)中、および R₂がステアロイル基、 R₃がメチル基、 R₄が水素原子および Xが基- CO-を示す化合物、平均分子量： 2000) 8 実施例 No. 25 26 27 28 29 30 31 32 プロボフォール 1 1 1 1 1 1 1 1 大豆油 10 10 10 10 10 10 10 10 乳化剤 1 .2 1 .2 1 .2 1.2 1 .2 1 .2 1 .2 0.7 安定化剤

DSPG 0.075 0.8 1 - - - - -

DSPS - - - 0.1 - - - -

DDPG - - - - 0.1 - - -

DMPG - - - - - 0.1 - -

DOPG - - - - - - 0.1 -

DSPE-PEG - - - - - - - 0.5 リドカイン (終濃度） 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2

澱菌目 U 0.22 0.26 0.24 0.22 0.21 0.24 0.23 0.23 平均刖値 0.22 0.25 0.25 0.22 0.21 0.23 0.22 0.22 粒子径 3時間後 0.23 0.23 0.24 0.22 0.20 - 0.20 0.22 y u m) 6時間後 0.22 0.23 0.24 0.22 0.20 0.23 0.20 0.22

24時間後 0.23 0.24 0.25 0.22 0.21 - 0.21 0.22 pH 配合前 7.25 7.56 7.47 7.33 7.68 7.23 7.43 7.40 配合後 5.82 6.20 6.25 5.85 5.93 5.78 5.86 5.71 外観 (24時間後）〇〇〇〇〇〇〇〇 9 実施例 No. 33 34 35 36 37 38 39 40 プロボフォール 1 1 1 1 1 1 1 1 大豆油 10 10 10 10 10 10 10 10 乳化剤 1 .2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 安定化剤

ォレイン酸 0.2 0.25 0.3 0.4 1 4

デカン酸 0.5

ミリスチン酸 0.5 リドカイン (終濃度） 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2

滅菌前 0.21 0.21 0.21 0.20 0.21 0.22 0.21 0.21 平均前値 0.21 0.22 0.21 0.20 0.21 0.21 0.21 0.19 粒子径 3時間後 0.20 0.21 0.21 0.20 0.21 0.21 0.21 0.19

6時間後 0.21 0.21 0.21 0.21 0.21 0.21 0.21 0.20

24時間後 0.21 0.21 0.21 0.20 0.22 0.21 0.21 0.20

PH 配合前 8.71 8.85 8.84 8.92 8.33 8.07 8.17 8.25

配合後 6.76 6.73 6.77 6.80 6.65 7.12 7.70 6.68 外観 (24時間後）〇〇〇〇〇〇〇〇

10 実施例 No. 41 42 43 44 45 46 47 48 プロボフォール 1 1 1 1 1 1 1 0.5 大豆油 10 10 10 10 4 20 10 10 乳化剤 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 0.5 1.2 安定化剤

ステアリン酸 0.5 - - - - - - - ァラキジン酸 - 0.5 - - - - - - イソ Sリスチン酸 - - 0.5 - - - - - イソパルミチン酸 - - - 0.5 - - - -

DSPG - - - - 0.1 0.1 0.1 0.1 リドカイン (終濃度） 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2

滅菌刖 0.20 0.20 0.20 0.21 0.21 0.28 0.29 0.22 平均前値 0.19 0.20 0.20 0.21 0.22 0.28 0.28 0.23 粒子径 3時間後 0.20 0.21 0.20 0.21 0.22 0.27 0.29 0.22

6時間後 0.19 0.21 0.20 0.20 0.22 0.27 0.27 0.21

24時間後 0.19 0.21 0.20 0.22 0.23 0.29 0.28 0.23

ΡΗ 配合前 8.02 7.91 8.30 8.24 7.18 7.08 7.08 7.1 1

配合後 6.46 6.33 6.71 6.53 5.88 5.68 5.78 5.94 外観 (24時間後）〇〇〇〇〇〇〇〇 11 実施例 No. 49 50 51 52 53 54 プロボフォール 1 2 2 2.5 1 1 大豆油 10 10 - 10 10 10 中鎖トリグリセリド - - 5 - - - 乳化剤 2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 定化剤

DSPG 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 リドカイン (終濃度） 0.2 0.2 0.2 0.2 0.01 0.3 滅菌前 0.20 0.20 0.21 0.21 0.23 0.23 平均前値 0.21 0.20 0.21 0.21 0.24 0.24 粒子径 3時間後 - 0.21 0.21 - 0.23 0.24 ( u rn) 6時間後 0.21 0.21 0.22 0.22 0.23 0.24

24時間後 0.22 0.21 0.22 0.22 0.23 0.25

ΡΗ 配合 7.07 7.04 7.15 6.81 7.22 7.22 配合後 5.76 5.55 5.49 5.45 6.72 5.45 外観 (24時間後）〇〇〇〇〇〇

表 12

表 12中、局所麻酔剤※は、実施例 55ではメピバ力イン、実施例 56ではブピバカイン、実施例 57では口ビバ力イン、実施例 58ではジブ力イン、実施例 59ではプロ力ィンおよび実施例 60ではテトラカインを用いた。

表 8-12に示される結果から明らかなとおり、本発明無痛化脂肪乳剤は、いずれも乳ィ匕粒子の平均粒子径の増大は認められず、二層分離もなく、優れた乳化安定性を有していることが判る。

実施例 61 -89

本発明無痛化脂肪乳剤試料 (プレミックス形態)の調製

下記表 13-16に示す各成分からなる本発明無痛化脂肪乳剤を、実施例 21 -24と同様にして調製した。伹し、実施例 85-89においては、塩酸リドカインに代えて、局所麻酔剤として、実施例 85=メピバ力イン、実施例 86=ブピバ力イン、実施例 87=ジブ力イン、実施例 88=プロ力インおよび実施例 89=テトラカインを用いた（表中「局所麻酔剤※」として表示する）。

上記で得られた各本発明無痛化脂肪乳剤試料について、滅菌による乳化安定性の保持試験を試験例 2と同様にして実施した。

得られた結果 (滅菌前後の乳化粒子の平均粒子径)を、前記表 4および表 5と同様にして表 13-16に併記する。

尚、各表中、各成分の配合量は全組成物に対する w/v%(w/v%)を示す。また、各表における各成分は、表 2、 3および 8に示したものと同じである。

表 13 実施例 No. 61 62 63 64 65 66 67 68 プロボフォール 1 1 1 1 1 1 1 1 塩酸リドカイン 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 大豆油 10 10 10 10 10 10 10 10 乳化剤 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 安定化剤 DSPG 0.05 1

DSPA 0.1

DSPS 0.1

DDPG 0.1

DOPG 0.1 ォレイン酸 0.075 0.1 平均粒子径 ( m)

滅菌前 0.41 0.20 0.26 0.24 0.23 0.26 0.20 0.20 滅菌後 0.41 0.19 0.25 0.26 0.22 0.27 0.22 0.22 外観 (24時間後）〇〇〇〇〇〇〇〇

表 14 実施例 No. 69 70 71 72 73 74 75 76 プロボフォール 1 1 1 1 1 1 1 1 塩酸リドカイン 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 大豆油 10 10 10 10 10 2 14 10 乳化剤 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 0.5 安定化剤

ミリスチン酸 0.1

ラウリン酸 0.1

ァラキジン酸 0.1

イソミリスチン酸 0.1

イソパルミチン酸 0.1

DSPG 0.1 0.1 0.1 平均粒子径 ( m)

滅菌前 0.21 0.21 0.21 0.21 0.21 0.20 0.30 0.30 滅菌後 0.22 0.22 0.22 0.23 0.22 0.22 0.28 0.30 外観 (24時間後）〇〇〇〇〇〇〇〇

表 15 実施例 No. 77 78 79 80 81 82 83 84 プロボフォール 1 1 1 0.5 1.5 1 1 1 大豆油 - - 10 10 10 10 10 10 中鎖トリグリセリド 10 5 - - - - - - 乳化剤 1.2 1.2 2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 安定化剤 DSPG 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 局所麻酔剤

塩酸リドカイン 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.01 0.1 0.3 平均粒子径 ( m)

滅菌前 0.21 0.19 0.26 0.24 0.29 0.24 0.21 0.35 滅菌後 0.22 0.21 0.28 0.23 0.29 0.23 0.21 0.37 外観 (24時間後）〇〇〇〇〇〇〇〇

表 16

表 13-16に示される結果より、本発明無痛化脂肪乳剤試料は、滅菌前後において乳化粒子の平均粒径に実質的に変化はなく、いずれも微細均一であり、また二層分離もなく、従って優れた乳化安定性を有していることが明らかである。

尚、各本発明無痛化脂肪乳剤試料を 40 で 6ヶ月間保存し、その外観変化を観察した結果、いずれも変化は認められず、従って長期保存安定性を有することが確認された。また、上記で試験した本発明無痛化脂肪乳剤試料は、いずれも静注による副作用である疼痛の防止乃至緩和されたものである。

以上詳述したとおり、本発明は、投与 (静注)時に疼痛 (血管痛)が伴われる弊害を防止乃至緩和するためにリドカインなどの局所麻酔剤を添加することができ、しかもこの添加によって得られる乳剤が不安定となる弊害を未然に防止した、特定の安定化剤を配合してなる、安定性の改善されたプロボフォールを含有する脂肪乳剤を提供する。

また、本発明は、リドカインなどの局所麻酔剤を無痛化剤として配合してなる、無痛化されたプロボフォールを含有する安定な脂肪乳剤をも提供する。

本発明脂肪乳剤は、優れた乳化安定性を有し、また安全性にも優れている。該脂肪乳剤の優れた乳化安定性は、 pH調整を行わずとも得られ、脂肪乳剤に通常の加熱滅菌操作を行う場合も損なわれず、長期に亘つて持続される。

Claims

請求の範囲

1. 局所麻酔剤を用時混合される脂肪乳剤であって、該脂肪乳剤が、プロボフォール、油性成分および乳化剤を含み、更に安定化剤として、

(a) グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が、炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジルグリセ口ール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種、

(b) ポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルエタノールァミンであって、グリセロール部分にエステルィヒしている脂肪酸が炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体の少なくとも 1 種、

(d)上記 (a)、（b)および (c)の少なくとも 2種の混合物

を含有し、

上記脂肪乳剤とこれに用時混合される局所麻酔剤との合計に対して、安定化剤 (a) が 0.01 -1 w/v%、安定化剤 (b)が 0.01 -1 w/v%、安定ィ匕剤 (c)が 0.05-5w/v%の濃度となるような量で存在することを特徴とする脂肪乳剤。 2. 局所麻酔剤を用時混合して得られる脂肪乳剤に対して、

(1 )プロポフォールが 0.4-5w/v%の濃度となるような量で存在しており、

(3)乳化剤が 0.4-5w/v%の濃度となるような量で存在している、請求項 1に記載の脂肪乳剤。

3. 局所麻酔剤が、リドカイン、メピバ力イン、プピバ力イン、口ピバカイン、ジブカイン、プロ力イン、塩化プロ力イン、テトラ力インおよびこれらの薬理的に許容される酸付加塩からなる群から選ばれる少なくとも 1種である請求項 1に記載の脂肪乳剤。

4. 局所麻酔剤が、該局所麻酔剤を用時混合して得られる脂肪乳剤に対して 0.01 - 1 w/v%の濃度となる量で存在している請求項 1に記載の脂肪乳剤。

5.安定化剤が、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が、炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種 (a)である請求項 1に記載の脂肪乳剤。

6.安定化剤が、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が炭素数 12-18の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジルグリセ口一ル、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシ] ^一ルおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種 (a)である請求項 1に記載の脂肪乳剤。

7.安定化剤が、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジォレオイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジン酸、ジパルミ卜ィルホスファチジン酸、ジォレオイルホスファチジン酸、ジステア口ィルホスファチジルイノシト一ル、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール、ジォレオイルホスファチジルイノシトール、ジステアロイルホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジルセリンおよびジォレオイルホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種 (a)である請求項 1に記載の脂肪乳剤。

8.安定化剤が、局所麻酔剤を用時混合して得られる脂肪乳剤に対して 0.03-1w/v% の濃度となるような量で存在する請求項 5に記載の脂肪乳剤。

9.安定化剤が、ポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルェタノ一ルァミンであって、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が炭素数 10-22 の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体 (b) の少なくとも 1種である請求項 1に記載の脂肪乳剤。

10. 安定化剤が、平均分子量 1000-5000のポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルエタノールァミンであって、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が炭素数 14-18の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体の (b)の少なくとも 1種である請求項 1に記載の脂肪乳剤。

1 1. 安定化剤が、ジステアロイルホスファチジルエタノールァミンポリエチレングリコ一ル 5000、ジステアロイルホスファチジルェ夕ノ一ルァミンポリエチレングリコール 3000およびジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール 2000からなる群から選ばれるリン脂質誘導体 (b)の少なくとも 1種である請求項 1に記載の脂肪乳剤。

12. 安定化剤が、局所麻酔剤を用時混合して得られる脂肪乳剤に対して 0.1 -1w/v% の濃度となるような量で存在する請求項 9に記載の脂肪乳剤。

13. 安定化剤が、炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸 (C)からなる群から選ばれる少なくとも 1種である請求項 1に記載の脂肪乳剤。

14. 安定化剤が、炭素数 10-20の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸 (c)からなる群から選ばれる少なくとも 1種である請求項 1に記載の脂肪乳剤。

15. 安定化剤が、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ァラキジン酸、イソミリスチン酸、イソパルミチン酸およびォレイン酸からなる群から選ばれる脂肪酸 (c)の少なくとも 1種である請求項 1に記載の脂肪乳剤。

16. 安定化剤が、局所麻酔剤を用時混合後の脂肪乳剤に対して 0.1 -5w/v%の濃度となるような量で存在する請求項 13に記載の脂肪乳剤。

17.脂肪乳剤を収容した容器であって、該容器は連通可能な仕切手段で区画された複室を有しており、その一室には請求項 1に記載の脂肪乳剤が収容され、他の一室には局所麻酔剤が収容されていることを特徴とする容器。

18. プロボフォール、油性成分、乳化剤、安定化剤および局所麻酔剤を含む無痛化された脂肪乳剤であって、該安定化剤が

(a) グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が、炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジルグリセ口一ル、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種、

(b) ポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルェタノ一ルァミンであって、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体の少なくとも 1 種、

(d)上記 (a)、（b)および (c)の少なくとも 2種の混合物

であり、

脂肪乳剤に対して、安定化剤 (a)が 0.01-1w/v%、安定化剤 (b)が 0.01-1w/v%、安定化剤 (c)が 0.05-5w/v%の濃度で存在することを特徴とする無痛化された脂肪乳剤。

19.脂肪乳剤に対して

(1)プロボフォールが 0.4-5w/v%の濃度で存在しており、

(2)油性成分が 2-20w/v%の濃度で存在しており、

(3)乳ィ匕剤が 0.4-5w/v%の濃度で存在しており、且つ

(4)局所麻酔剤が 0.01 -1 w/v%の濃度で存在している、請求項 18に記載の無痛化された脂肪乳剤。

20. 局所麻酔剤が、リドカイン、メピバ力イン、ブピバ力イン、口ピバカイン、ジブカイン、プロ力イン、塩化プロ力イン、テトラ力インおよびこれらの薬理的に許容される酸付加塩からなる群から選ばれる少なくとも 1種である請求項 18に記載の無痛化された脂肪乳剤。

21 . 安定化剤が、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種 (a)である請求項 18に記載の無痛化された脂肪乳剤。

22.安定化剤が、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が炭素数 12-18の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジルダリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種 (a)である請求項 18に記載の無痛化された脂肪乳剤。

23. 安定化剤が、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジォレオイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジン酸、ジォレオイルホスファチジン酸、ジステアロイルホスファチジルイノシトール、ジパルミトイルホスファチジルイノシ I ル、ジォレオイルホスファチジルイノシ！ ^一ル、ジステアロイルホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジルセリンおよびジォレオイルホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種 (a)である請求項 18に記載の無痛化された脂肪乳剤。

24. 安定化剤が、脂肪乳剤に対して 0.03-1w/v%の濃度で存在する請求項 21に記載の無痛化された脂肪乳剤。

25.安定化剤が、ポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルェタノ一ルァミンであって、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が炭素数 10-22 の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体 (b) の少なくとも 1種である請求項 18に記載の無痛化された脂肪乳剤。

26.安定化剤が、平均分子量 1000-5000のポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルエタノールァミンであって、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が炭素数 14-18の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体 (b)の少なくとも 1種である請求項 18に記載の無痛化された脂肪乳剤。

27. 安定化剤が、ジステアロイルホスファチジルェ夕ノールァミンポリエチレングリコ—ル 5000、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコ一ル 3000およびジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール 2000からなる群から選ばれるリン脂質誘導体 (b)の少なくとも 1種である請求項 18に記載の無痛化された脂肪乳剤。

28.安定化剤が、脂肪乳剤に対して 0.1 -1w/v%の濃度で存在する請求項 25に記載の無痛化された脂肪乳剤。

29. 安定化剤が、炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸 (c)からなる群から選ばれる少なくとも 1種である請求項 18に記載の無痛化された脂肪乳剤。

30. 安定化剤が、炭素数 10-20の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸 (c)からなる群から選ばれる少なくとも 1種である請求項 18に記載の無痛化された脂肪乳剤。

31. 安定化剤が、ォレイン酸、イソミリスチン酸、イソパルミチン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびァラキジン酸からなる群から選ばれる脂肪酸 (c)の少なくとも 1種である請求項 18に記載の無痛化された脂肪乳剤。

32. 安定化剤が、脂肪乳剤に対して 0.05-0.2w/v%の濃度で存在する請求項 29に記載の無痛化された脂肪乳剤。

33. プロボフォール、油性成分および乳化剤を含み、更に安定化剤として、

(a) グリセ口一ル部分にエステル化している脂肪酸が、炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジルグリセ口ール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシト一ルぉよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種、

(d) 上記 (a)、（b)および (c)の少なくとも 2種の混合物

を含有する脂肪乳剤に、局所麻酔剤を混合して、

0.01 -1 w/v%、安定化剤 (b)が 0.01 -1 w/v%、安定化剤 (c)が 0.05-5w/v%の濃度で存在する脂肪乳剤を得ることを特徴とする、無痛化された脂肪乳剤の製造方法。

34.下記安定化剤 (a)-(d)の、プロボフォール、油性成分および乳化剤を含み且つ局所麻酔剤を用時混合される脂肪乳剤、またはプロボフォール、油性成分、乳化剤および局所麻酔剤を含む無痛化された脂肪乳剤の安定化のための使用：

(a) グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が、炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジルグリセ口ール、 52 ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれるリン脂質の少なくとも 1種、

(c)炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸からなる群から選ばれる少なくとも 1種、または

(d) 上記 (a)、（b)および (c)の少なくとも 2種の混合物。