WO2004046131A1 - イミダゾール化合物とその塩の製造方法、およびその中間体 - Google Patents

イミダゾール化合物とその塩の製造方法、およびその中間体 Download PDF

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WO2004046131A1
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substituent
group
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PCT/JP2002/012095
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French (fr)
Inventor
Tetsuya Shintaku
Nobushige Itaya
Original Assignee
Sumika Fine Chemicals Co., Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an imidazole compound or a salt thereof, which is a synthetic intermediate of a compound useful as a medicine or a pesticide, and a novel intermediate useful for producing the imidazole compound.
  • Imidazole compounds are synthetic intermediates of compounds useful as pharmaceuticals and agricultural chemicals.
  • 3- (4-imidazolyl) pyridine is useful as a synthetic intermediate for terithromycin, which is useful as an antibiotic.
  • an object of the present invention is to provide 1) a method suitable for an industrial scale, which can easily produce 3- (4-imidazolyl) pyridine or a salt thereof, and 2) a novel imidazole compound. An intermediate or a salt thereof is provided.
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, have found that an imidazole compound represented by the following formula (1) can be easily produced through the following Step 2 and Step 3.
  • the inventors have found that the method is also suitable for industrial scale, and have completed the present invention.
  • the present inventors have halogenated a carbonyl compound represented by the following formula (5) (hereinafter, also referred to as carbonyl compound (5)) to obtain a halogen compound represented by the following formula (6)
  • a halogen compound represented by the following formula (6) A halogen compound (6) is obtained, and the —CHnXm group of the halogen compound (6) is converted into an aldehyde group, whereby a glyoxal compound represented by the following formula (2) (hereinafter, glyoxal compound (2)) is obtained.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention relates to the following (1) to (5).
  • Step 2 Formula (6) in dimethyl sulfoxide
  • R 1 represents an aryl group which may have a substituent or a heterocyclic residue which may have a substituent
  • X represents a chlorine atom or a bromine atom
  • m and n Are each an integer of 1 or 2, m + n is 3
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an unsaturated alkyl group which may have a substituent, or a cyclic alkyl group which may have a substituent
  • a method for producing an imidazole compound represented by the following formula (hereinafter, also referred to as imidazole compound (1)) or a salt thereof.
  • R 1 represents an aryl group which may have a substituent or a heterocyclic residue which may have a substituent
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkoxycarbonyl group.
  • the method according to (1) above which comprises a step of chlorinating or brominating the carbonyl compound represented by or a salt thereof to obtain a halogen compound (6) or a salt thereof.
  • step 2 after confirming that the halogen compound (6) or a salt thereof has begun to convert to the glyoxal compound (2) or a salt thereof, a base is added. Or the manufacturing method of (2).
  • alkyl group in the present invention examples include a linear or branched alkyl group, preferably having 1 to 24 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl. , Tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, Nil, decyl, dodecyl, pendecyl and the like.
  • a linear or branched alkyl group preferably having 1 to 24 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl. , Tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, Nil, decyl, dodecyl, pendecyl and the like.
  • Examples of the unsaturated alkyl group in the present invention include a linear or branched unsaturated alkyl group having preferably 2 to 24 carbon atoms.
  • Examples thereof include vinyl, 1-propenyl and 2- Alkenyl such as propenyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, dodecenyl, pentenyl, etc .;
  • alkynyl such as nonyl, noninyl, decynyl, dodecynyl, pendecinyl and the like.
  • Examples of the cyclic alkyl group in the present invention include a saturated or unsaturated cyclic alkyl, preferably a cyclic alkyl having 3 to 6 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclohexyl and the like.
  • Examples of the aryl group in the present invention include phenyl, naphthyl, and anthranyl.
  • the aralkyl group in the present invention is preferably an aralkyl group having 7 to 24 carbon atoms.
  • the alkyl portion may be linear or branched, and examples thereof include pendyl, phenethyl, and naphthylmethyl.
  • the aryl alkenyl group in the present invention the aryl moiety has the same meaning as the above aryl, and the alkenyl moiety is a linear or branched chain, preferably an aryl alkenyl group having 8 to 24 carbon atoms. And, for example, phenyletenyl, phenylpropenyl, phenylbutenyl, naphthylethenyl, naphthylpropenyl and the like.
  • the aryl part has the same meaning as the above aryl, and the cyclic hydrocarbon part is saturated or unsaturated, and preferably has 9 to 24 carbon atoms.
  • Certain aryl hydrocarbon groups include, for example, phenylcyclopropyl, phenylcyclopentyl, phenylcyclohexyl, naphthylcyclopropyl, naphthylcyclopentyl, naphthylcyclohexyl and the like.
  • a hetero atom for example, a nitrogen atom, An oxygen atom, a sulfur atom, or the like
  • a 5- to 6-membered unsaturated heterocyclic residue for example, a furyl group, a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, And a quinolyl group.
  • alkoxycarbonyl group in the present invention include a straight-chain or branched-chain alkoxycarbonyl group having preferably 2 to 8 carbon atoms, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, and butoxycarbonyl.
  • isobutoxycarbonyl, sec- script butoxycarbonyl, tert- butoxycarbonyl, Penchiruo alkoxycarbonyl, hexyl O alkoxycarbonyl, heptyl O carboxymethyl carbonylation Le can be mentioned to, main-butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl not preferable 0
  • the heterocyclic residue may be substituted with one or more substituents.
  • substituents include a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms (e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-c-butyl, tert-butyl, pentyl).
  • Examples of the imidazole compound (1) in the present invention include 3_ (4-imidazolyl) pyridine.
  • the glyoxal compound (2) includes, for example, a novel compound (3-monopyridyl) glyoxal, which is useful during the useful synthesis of pharmaceuticals. It is an interbody. This can be obtained by converting the dibutyl momethyl group of 3- (diacetyl moacetyl) pyridine or its hydrobromide salt into an aldehyde group in DMSO.
  • aldehyde compound (3) examples include formaldehyde, acetate aldehyde, propionaldehyde, and benzaldehyde, with formaldehyde being preferred.
  • the carbonyl compound (5) 3- (3-pyridyl) -3-oxopropionic acid ethyl ester and 3-acetylpyridine are preferable.
  • the halogen compound (6) include a novel compound, 3_ (dibromoacetyl) pyridine, or a hydrobromide thereof, and these are useful synthetic intermediates for pharmaceuticals.
  • Each compound of the present invention includes not only isomers but also optically active isomers and mixtures thereof when they have an asymmetric carbon atom, and when they can form a solvate, the solvates thereof (Eg, hydrates).
  • the salt of each compound of the present invention has an acidic group: a salt with a base (for example, a salt with triethylamine and the like), and a salt with an acid when it has a basic group ( For example, hydrobromide, hydrochloride, sulfate, oxalate, mesylate, tosylate and the like can be mentioned.
  • each compound in the description may be an isomer, an optically active substance, or a salt. Includes all possible forms.
  • the compound obtained in each step can be used in the next step without isolation and purification.
  • Step 1 is a step of obtaining the halogen compound (6) by chlorinating or brominating the carbonyl compound (5).
  • a chlorinating agent or a brominating agent to the mixture, add dropwise, preferably with stirring.
  • the addition of the chlorinating agent or the brominating agent may be performed at room temperature to 100 ° C.
  • the chlorinating agent or brominating agent is preferably added to a solution of the carbonyl compound (5) in the reaction solvent.
  • a chlorinating agent or a brominating agent is added thereto, preferably added dropwise, and stirred.
  • reaction solvent in Step 1 examples include water and an aqueous HBr solution, and an aqueous HBr solution is preferable.
  • the amount of the reaction solvent is not particularly limited as long as the reaction mixture can be stirred.
  • chlorinating agent or brominating agent used in Step 1 examples include bromination such as bromine, N-bromosuccinimide (NBS), and dibromatine (1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin). Chlorinating agents such as chlorine and sulfuryl chloride (but under anhydrous conditions), and preferably bromine.
  • the amount of the chlorinating agent or the brominating agent depends on whether the desired halogen compound is mosoha geno or dihalogeno. In the case of the monohalogeno form, it is usually 1 mol to 1.5 mol, preferably 1 mol to 1.2 mol, based on 1 mol of the carbonyl compound (5). In the case of the dihalogeno form, The carbonyl compound (5) is generally used in an amount of 2 mol to 4 mol, preferably 2 mol to 2.5 mol, per 1 mol.
  • Step 1 depends on the type of the carbonyl compound (5), etc., but is carried out at room temperature to 80 ° C. When a monohalogeno form is desired, 40 to 60 ° C is preferable, and when a dihalogeno form is desired, Is preferably 50 to 70 ° C.
  • the halogen compound (6) can be isolated and purified by a conventional method.
  • the halogen compound (6) can be isolated by cooling and filtering the reaction solution, and can be purified by washing the isolate.
  • Step 2 is a step of converting a halogen compound (6) into a glyoxal compound (2) in dimethyl sulfoxide (DMS ⁇ ). Specifically, for example, the halogen compound (6) and DMS are stirred. After confirming that the halogen compound (6) has begun to be converted to the glyoxal compound (2) in DMSO in step 2, the inventors surprisingly found that the addition of the base resulted in the recovery of the glyoxal compound (2). Rate was improved. The yield of glyoxal compound (2) does not improve even if the base is added before the start of the reaction. The start of the reaction can be confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC) or a decrease in pH.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • DMS 0 in step 2 may be used in such an amount that the reaction mixture can be stirred.
  • the reaction mixture usually 1.5 ml to 3 ml, preferably 1.7 ml to 2.2 ml, based on the halogen compound (6) lg. use.
  • Examples of the base used in Step 2 include alkali metal compounds (eg, carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate; hydroxides such as sodium hydroxide and the like), and preferably sodium carbonate.
  • the amount of the base to be used is generally 0.45 mol-0.55 mol, preferably 0.47 mol-0.52 mol, per 1 mol of the halogen compound (6).
  • step 2 although depending on the type of the halogen compound (6) and the like, the mixture is usually stirred at 30 ° C to 40 ° C for 4 to 5 hours. When a base is added, it is preferable to further stir at 20 to 30 ° C. after the addition. The end of step 2 can be confirmed by HPLC or the like.
  • the glyoxal compound (2) can be isolated and purified by a conventional method.
  • the glyoxal compound (2) can be isolated by subjecting it to preparative TLC or the like, or may be purified by subjecting the isolate to a preparative column for HPLC.
  • the glyoxal compound (2) is usually obtained as a hydrate, but can be converted into an anhydrate by a conventional method.
  • the halogen compound (6) which is a raw material of the step 2, can be produced by a known method, and the method of the step 1 is preferable because it can be performed on an industrial scale.
  • step 3 the glyoxal compound (2) obtained in step 2 is This is a step of obtaining an imidazole compound (1) by reacting nia with an aldehyde compound (3). Specifically, for example, after stirring the ammonia, the aldehyde compound (3) and the reaction solvent, a solution of the glyoxal compound (2) in the reaction solvent is added thereto, preferably dropwise.
  • the glyoxal compound (2) used as a raw material can be used either as a non-solvate or a solvate (especially a hydrate).
  • Step 3 comprises reacting a glyoxal compound (2) with ammonia and an aldehyde compound (3) to obtain a compound of formula (4)
  • the reaction solvent used in Step 3 is, for example, methanol. , Water and a mixed solvent thereof, preferably water, and an aqueous methanol solution, and more preferably water.
  • the amount of the reaction solvent is not particularly limited as long as the reaction mixture can be stirred.
  • ammonia water As the ammonia, it is preferable to use ammonia water because it is easy to handle, and water contained in the ammonia water can be used as a reaction solvent.
  • the amount of ammonia used is usually 3 to 50 moles per 1 mole of the halogen compound (6) used in step 2 when step 3 is performed without isolating the product from step 2. And preferably 10 to 40 mol.
  • the amount of the aldehyde compound (3) to be used is usually based on 1 mole of the halogenated compound (6) used in the step 2 when the step 3 is carried out without isolating the product from the step 2. 1.2 to 20 mol, preferably Is from 1.5 mol to 15 mol.
  • Step 3 depends on the type of halogen compound (6) or aldehyde compound (3) used in step 2, etc., but is usually performed at 0 ° to 40 ° (preferably at 10 ° to 30 ° C. If present, heat to 100 ° C. Completion of the reaction can be confirmed by HP LC or the like.
  • the imidazole compound (1) can be isolated and purified by a conventional method.
  • the imidazole compound (1) can be isolated by concentrating the reaction solution, re-dissolving the concentrate in a solvent, and converting the concentrate to an acid salt form.
  • the isolate can be purified by washing.
  • the conversion of the salt to free one may be carried out according to a conventional method.
  • 3- (4-imidazolyl) pyridine can be obtained as the imidazole compound (1) by the method of the present invention.
  • the obtained 3- (4-imidazolyl) pyridine (imidazole compound (1)) can be induced to terithromycin useful as a medicament according to, for example, WO 00/02875.
  • reaction solution B was prepared by dropwise addition at 0 ° C or lower.
  • the reaction solution A was diluted with H 2 O (4 ml), added dropwise to the reaction solution B in the range of ⁇ 3 to 2 ° C., and stirred at 20 to 30 ° C. overnight.
  • (Imidazolyl) pyridine was obtained. From LC analysis, the yield was 59.3%.
  • an imidazole compound which is a synthetic intermediate of a compound useful as a medicine or a pesticide can be easily produced, and this method is suitable for an industrial scale. Further, according to the present invention, a novel intermediate useful for producing the imidazole compound can be provided.

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Description

明細書
ィミダゾール化合物とその塩の製造方法、 およびその中間体
技術分野
本発明は、 医薬や農薬として有用な化合物の合成中間体であるイミダ ゾ一ル化合物またはその塩の製造方法および当該ィミダゾ一ル化合物の 製造に有用な新規中間体に関する。
背景技術
ィミダゾール化合物は、 医薬や農薬として有用な化合物の合成中間体 である。 例えば、 抗生物質として有用なテリスロマイシンの合成中間体 として、 3— ( 4—イミダゾリル） ピリジンが有用である。
このような合成中間体として有用な 3— ( 4—イミダゾリル） ピリジ ンを含むィミダゾ一ル化合物の合成方法は、 これまで種々開発されてい る。 例えば、 W O 0 0ノ0 2 8 7 5においては、 3—ァセチルビリジン を出発原料として、 ォキシム化、 トシル化、 アジリン形成、 酸性アルコ —ル中での閧環およびホルムアミ ド中でのイミダゾ一ルへの閉環反応を 経ることにより、 3— （4—イミダゾリル） ピリジンを製造している。 しかしながら、 該製造方法は複雑であり、 工業的な製造方法としては不 適切である。 このため、 3— （4—イミダゾリル） ピリジンまたはその 塩を簡便に製造することができる、 工業的規模にも適した方法の開発が 望まれている。
従って、 本発明の目的は、 1 ) 3— ( 4—イミダゾリル） ピリジンま たはその塩を簡便に製造することができる、工業的規模にも適した方法、 および 2 ) ィミダゾ一ル化合物の新規中間体またはその塩を提供するこ とである。
発明の開示
本発明者らは、 上記目的を達成するため鋭意研究を行った結果、 下記 工程 2および工程 3を経由することにより、 下記式 （ 1 ) のイミダゾー ル化合物を簡便に製造できることを見出し、 さらにこの方法が工業的規 模にも適していることを見出し、 本発明を完成するに至った。 また、 本発明者らは、 下記式 （5) で表されるカルボニル化合物 （以 下、 カルボニル化合物 （5) ともいう） をハロゲン化して、 下記式 （6) で表されるハロゲン化合物 （以下、 ハロゲン化合物 （6) ともいう） を 得、 該ハロゲン化合物 （6) の— CHnXm基をアルデヒド基に変換す ることによって、下記式（2)で表されるグリオキサール化合物（以下、 グリオキサール化合物（2 )ともいう）を製造するという方法を見出し、 本発明を完成するに至った。
即ち、 本発明は下記（1)〜（5)に関する。
(1) 工程 2 ： ジメチルスルホキシド中、 式 （6)
0
x II (6)
R― C— CHnXm
(式中、 R1は、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を 有していてもよい複素環残基を表し、 Xは塩素原子または臭素原子を表 し、 mおよび nはそれそれ 1または 2の整数であり、 m+nは 3である） で表されるハロゲン化合物またはその塩を、 式 （2)
0
x II (2)
R― C— CHO
(式中、 R1は前記と同義である）
で表されるグリオキサール化合物またはその塩に変換する工程、 及び 工程 3：工程 2で得られたグリオキサール化合物（2)またはその塩を、 アンモニアと式 （ 3 )
0
2 II
R— C— H (3)
(式中、 R2は、 水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置 換基を有していてもよい不飽和アルキル基、 置換基を有していてもよい 環状アルキル基、 置換基を有していてもよいァラルキル基、 置換基を有 していてもよいァリールアルケニル基、 置換基を有していてもよいァリ —ル環状炭化水素基、 置換基を有していてもよいァリール基または置換 基を有していてもよい複素環残基を表す） で表されるアルデヒド化合物（以下、 アルデヒド化合物（3) ともいう） またはその塩と反応させる工程
を含む、 式 （ 1)
Figure imgf000005_0001
(式中、 各記号は前記と同義である）
で表されるイミダゾ一ル化合物 （以下、 イミダゾ一ル化合物 （ 1 ) とも いう） またはその塩の製造方法。
(2) さらに、 工程 1 ：式 （5)
0
, II 3
R― C— CH2RJ ( 5 )
(式中、 R1は、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を 有していてもよい複素環残基を表し、 R3は、 水素原子またはアルコキ シカルポ二ル基を表す）
で表されるカルボニル化合物またはその塩を塩素化または臭素化して、 ハロゲン化合物（6) またはその塩を得る工程を含む、 上記（1)の製造方 法。
(3) 工程 2において、 ハロゲン化合物（ 6) またはその塩がグリオキサ —ル化合物 （2) またはその塩に変換を開始したことを確認後、 塩基を 添加することを特徴とする、 上記（1)または（2)の製造方法。
(4) R1が 3—ピリジル基であり、 かつ R2が水素原子である、 上記（1) 〜（3)のいずれかの製造方法。
(5) (3—ピリジル） グリオキサール、 その溶媒和物またはその塩。
発明の実施の形態
以下、 各記号の定義について説明する。
本発明におけるアルキル基としては、 直鎖状または分岐鎖状である、 好ましくは炭素数 1〜24のアルキル基が挙げられ、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィソプロピル、 ブチル、 ィソプチル、 s e c—ブチ ル、 t e r t—ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノ ニル、 デシル、 ドデシル、 ゥンデシルなどが挙げられる。
本発明における不飽和アルキル基としては、 直鎖状または分岐鎖状で ある、 好ましくは炭素数 2〜2 4の不飽和アルキル基が挙げられ、 例え ば、 ビニル、 1—プロぺニル、 2—プロぺニル、 イソプロぺニル、 ブテ ニル、 ペンテニル、 へキセニル、 ヘプテニル、 ォクテニル、 ノネニル、 デセニル、 ドデセニル、 ゥンデセニルなどのアルケニル；ェチニル、 プ 口ピニル、 プチニル、 ペンチニル、 へキシニル、 へプチニル、 ォクチ二 ル、 ノニニル、 デシニル、 ドデシニル、 ゥンデシニルなどのアルキニル が挙げられる。
本発明における環状アルキル基としては、 飽和または不飽和の環状ァ ルキルが挙げられ、 好ましくは炭素数が 3〜 6である環状アルキルが挙 げられ、 例えば、 シクロプロピル、 シクロへキシルなどが挙げられる。 本発明におけるァリール基としては、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントラニルなどが挙げられる。
本発明におけるァラルキル基としては、 好ましくは炭素数 7〜 2 4の ァラルキル基が挙げられ、 アルキル部は直鎖状でも分岐鎖状でもよく、 例えば、 ペンジル、 フエネチル、 ナフチルメチルなどが挙げられる。 本発明におけるァリールアルケニル基としては、 ァリール部は上記ァ リールと同義であり、 アルケニル部は直鎖状または分岐鎖状である、 好 ましくは炭素数 8〜2 4であるァリールアルケニル基が挙げられ、 例え ば、 フエ二ルェテニル、 フエニルプロぺニル、 フエ二ルブテニル、 ナフ チルェテニル、 ナフチルプロぺニルなどが挙げられる。
本発明におけるァリ一ル環状炭化水素基としては、 ァリ一ル部は上記 ァリールと同義であり、 環状炭化水素部は飽和または不飽和である、 好 ましくは炭素数 9〜 2 4である、 ァリール環状炭化水素基が挙げられ、 例えば、 フエニルシクロプロピル、 フエニルシクロペンチル、 フエニル シクロへキシル、 ナフチルシクロプロピル、 ナフチルシクロペンチル、 ナフチルシクロへキシルなどが挙げられる。
本発明における複素環残基としては、ヘテロ原子（例えば、窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子など） を 1またはそれ以上有する、 好ましくは 5〜 6員環である、 不飽和の複素環残基が挙げられ、 例えば、 フリル基、 チ ェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、キノリル基などが挙げられる。 本発明におけるアルコキシカルボニル基としては、 直鎖状または分岐 鎖状である、 好ましくは炭素数 2〜8であるアルコキシカルボニル基が 挙げられ、 例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロボ キシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルボニル、 s e c—プトキシカルボニル、 t e r t—ブトキシカルボニル、 ペンチルォ キシカルボニル、 へキシルォキシカルボニル、 ヘプチルォキシカルボ二 ルなどが挙げられ、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニルが好まし い 0
R 1における、 ァリ一ル基およぴ複素環残基並びに R 2における、 アル キル基、 不飽和アルキル基、 環状アルキル基、 ァラルキル基、 ァリール 基、 ァリールアルケニル基、 ァリール環状炭化水素基および複素環残基 は、 1または 2以上の置換基で置換されていてもよい。置換基としては、 例えば、炭素数 1〜 1 2の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基 (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s Θ c -プチル、 t e r t -ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォク チル、 ノニル、 デシル、 ドデシルなど） 、 不飽和アルキル基、 ハロゲン 原子 （フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 炭素数 1〜 1 2の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 ェトキ シ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c— プトキシ、 t e r t—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 へ プチルォキシ、 ォクチルォキシ、 ノニルォキシ、 デシルォキシ、 ドデシ ルォキシなど） 、 カルボキシル基、 複素環残基などが挙げられる。
本発明におけるイミダゾ一ル化合物 （ 1 ) としては、 例えば 3 _ ( 4 一イミダゾリル） ピリジンなどが挙げられる。
グリオキサール化合物（2 ) としては、例えば、新規化合物である （3 一ピリジル） グリオキサールが挙げられ、 これは医薬品の有用な合成中 間体である。 これは、 D M S O中、 3— (ジブ口モアセチル） ピリジン またはその臭化水素酸塩のジブ口モメチル基をアルデヒド基に変換する ことにより得ることができる。
アルデヒド化合物 （3 ) としては、 例えば、 ホルムアルデヒド、 ァセ トアルデヒド、 プロピオンアルデヒド、 ベンズアルデヒドなどが挙げら れ、 ホルムアルデヒドが好ましい。
カルボニル化合物 （5 ) としては、 3— ( 3—ピリジル） — 3—ォキ ソプロピオン酸ェチルエステル、 3—ァセチルピリジンが好ましい。 ハロゲン化合物 （6 ) としては、 例えば、 新規化合物である 3 _ (ジ プロモアセチル） ピリジンまたはその臭化水素酸塩が挙げられ、 これら は医薬品の有用な合成中間体である。
本発明の各化合物は、 異性体はもちろんのこと、 不斉炭素原子を有す る場合には光学活性体およびその混合物を包含し、 さらに溶媒和物を形 成できる場合にはその溶媒和物 （例えば、 水和物） をも包含する。 本発明の各化合物の塩としては、 酸性の基を有す.:る場合には塩基との 塩 （例えば、 トリェチルァミンなどとの塩） 、 塩基性の基を有する場合 には酸との塩 （例えば、 臭化水素酸塩、 塩酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸塩、 メシル酸塩、 トシル酸塩など） が挙げられる。
以下、 工程 1〜3を順に説明する。 説明中の各化合物は特に限定がな い限り、異性体であっても、光学活性体であっても、塩であってもよく、 各化合物はフリ一体のみを表しているのではなく、 存在可能なすべての 形態を包含する。 また、 各工程で得られた化合物は、 単離精製すること なく、 次工程に用いることができる。
工程 1
工程 1は、 カルボニル化合物 （5 ) を塩素化または臭素化することに よりハロゲン化合物 （6 ) を得る工程であり、 具体的には、 例えば、 力 ルポニル化合物 （5 ) および反応溶媒を撹拌後、 これに塩素化剤または 臭素化剤を添加、 好ましぐは滴下し、 さらに撹拌する。 塩素化剤または 臭素化剤の添加は、 室温〜 1 0 0 °Cで行えばよい。 R 3がアルコキシカルボニル基であるカルボニル化合物 （5) を用い る場合、 塩素化剤または臭素化剤はカルボニル化合物 （5) の反応溶媒 の溶液に添加するのが好ましく、 例えば、 反応溶媒中、 カルボニル化合 物 （5) を添加して撹拌後、 これに塩素化剤または臭素化剤を添加、 好 ましくは滴下し、 撹拌する。
工程 1における反応溶媒としては、 例えば、 水、 HBr水溶液などが 挙げられ、 好ましくは H Br水溶液である。 該反応溶媒の使用量は、 反 応混合物を撹拌できる程度であれば特に限定はない。
工程 1で用いる塩素化剤または臭素化剤としては、 例えば、 臭素、 N ーブロモスクシンィミ ド （NB S) 、 ジブロマチン （ 1 , 3—ジブロモ —5， 5—ジメチルヒダントイン） などの臭素化剤；塩素、 スルフリル クロライ ドなどの塩素化剤 （但し、 無水条件下である） が挙げられ、 好 ましくは臭素である。 塩素化剤または臭素化剤の使用量は、 所望のハロ ゲン化合物がモソハ口ゲノ体か、 ジハロゲノ体かによつて異なる。 モノ ハロゲノ体の場合には、 カルボニル化合物 （5) 1モルに対して、 通常 1モル〜 1. 5モルであり、 好ましくは 1モル〜 1. 2モルであり、 ジ ハロゲノ体の場合には、 カルボニル化合物 （5) 1モルに対して、 通常 2モル〜 4モル、 好ましくは 2モル〜 2. 5モルである。
工程 1は、 カルボニル化合物 （5) の種類などに依存するが、 常温〜 80°Cで行い、 モノハロゲノ体を所望の場合には 40〜60°Cが好まし く、 ジハロゲノ体が所望の場合には 50〜70°Cが好ましい。
ハロゲン化合物 （6) は、 常法により、 単離精製することができる。 例えば、 ハロゲン化合物 （6) は、 反応液を冷却して濾過することによ り単離することができ、 単離物を洗浄することにより精製することがで きる。
工程 2
工程 2は、ジメチルスルホキシド（DMS〇）中、ハロゲン化合物（ 6 ) をグリオキサール化合物 （2) に変換する工程であり、 具体的には、 例 えば、 ハロゲン化合物 （6) および DMS◦を撹拌する。 本発明者らは、 工程 2において、 DM SO中でハロゲン化合物 （6) がグリオキサール化合物 （2) に変換を開始したことを確認後、 塩基を 添加すると驚くべきことにグリオキサール化合物 （2) の収率が向上す ることを見出した。 グリオキサール化合物 （2) の収率は、 塩基を当該 反応の開始前に添加しても向上しない。 反応の開始は高速液体クロマト グラフィ （HPLC) 、 pHの低下などで確認することができる。
工程 2における D M S 0は、 反応混合物を撹拌できる程度の量使用す ればよく、 例えば、 ハロゲン化合物 （6) l gに対して、 通常 1. 5 m l〜3ml、 好ましくは 1. 7ml〜2. 2ml使用する。
工程 2で用いる塩基としては、 例えばアルカリ金属化合物 （例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸リチウムなどの炭酸塩；水酸化ナ トリウムなどの水酸化物など） が挙げられ、 好ましくは炭酸ナトリウム である。 当該塩基の使用量は、 ハロゲン化合物 （6) 1モルに対して、 通常 0. 45モル〜 0. 55モルであり、好ましくは 0. 47モル〜 0. 52モルである。
工程 2は、ハロゲン化合物（6)の種類などに依存するが、通常 30°C 〜40°Cで、 4〜5時間撹拌する。 塩基を添加した場合には、 添加後、 20〜30°Cの範囲でさらに撹拌するのが好ましい。 工程 2の終了は、 HP L Cなどにより確認することができる。
グリオキサール化合物（2)は、常法で単離 ·精製することができる。 例えば、 グリオキサ一ル化合物 （2) は、 分取用 TLC等に付すことに より単離することができ、 単離物を HP L Cの分取用カラムに付すこと により精製してもよい。 グリオキサール化合物 （2) は、 通常水和物と して得られるが、 常法により無水和物とすることができる。
工程 2の原料であるハロゲン化合物 （6) は、 公知方法により製造す ることができ、 このうち上記工程 1の方法は工業規模でも行えるため好 ましい。
工程 3
工程 3は、 工程 2で得られたグリオキサール化合物 （2) を、 アンモ ニァとアルデヒド化合物 （3) と反応させることにより、 イミダゾール 化合物 （1) を得る工程である。 具体的に、 例えば、 アンモニア、 アル デヒド化合物 （3) および反応溶媒を撹拌後、 これにグリオキサール化 合物 （2) の反応溶媒の溶液を添加、 好ましくは滴下する。 原料として 用いるグリオキサール化合物 （2) は、 '無溶媒和物でも溶媒和物 （特に 水和物） でも使用することができる。
工程 3は、 グリオキサール化合物 （2) を、 アンモニアとアルデヒド 化合物 （3) と反応させることにより、 式 （4)
Figure imgf000011_0001
(式中、 各記号は前記と同義である）
で表される化合物（以下、化合物（4)という）の生成と当該化合物（4) とイミダゾ一ル化合物 （ 1) の平衡反応が同時に生じていると考えられ る。 イミダゾ一ル化合物 （1) は化合物 （4) よりも熱力学的に安定で あるため、 結果としてイミダゾ一ル化合物 （ 1) が得られると考えられ 工程 3で用いる反応溶媒としては、 例えば、 メタノール、 水およびこ れらの混合溶媒などが挙げられ、 好ましくは水、 メタノール水溶液であ り、 より好ましくは水である。 該反応溶媒の使用量は、 反応混合物を撹 拌できる程度であれば特に限定はない。
アンモニアとして.は、 アンモニア水を用いるのが取り扱い易くて好ま しく、 アンモニア水に含まれる水は反応溶媒として使用することができ る。 アンモニアの使用量は、 工程 2から生成物を単離することなくその まま工程 3を行った場合には、 工程 2で用いたハロゲン化合物 （6) 1 モルに対して、 通常 3モル〜 50モル、 好ましくは 10モル〜 40モル である。
アルデヒド化合物 （3) の使用量は、 工程 2から生成物を単離するこ となくそのまま工程 3を行った場合には、 工程 2で用いたハロゲン化合 物 （6) 1モルに対して、 通常 1. 2モル〜 20モルであり、 好ましく は 1. 5モル〜 15モルである。
工程 3は、 工程 2で用いたハロゲン化合物 （6) やアルデヒド化合物 (3) の種類などに依存するが、 通常0°〇〜40°(、 好ましくは 10°C 〜30°Cで行い、 必要があれば 100°Cまで加熱する。 反応の終了は、 HP L Cなどにより確認することができる。
イミダゾ一ル化合物 （ 1) は、 常法によって単離 '精製することがで きる。 例えば、 イミダゾ一ル化合物 （ 1) は、 反応液を濃縮後、 濃縮物 を溶媒に再溶解させ、 酸の塩の形態に変換することにより単離すること ができる。 単離物を洗浄することによって精製することができる。 塩の フリ一体への変換は、 常法に従って行えばよい。
R1が 3—ピリジル基であり、 かつ R 2が水素原子である場合、 本発明 の方法により、 イミダゾ一ル化合物 （1) として 3— （4一イミダゾリ ル） ピリジンを得ることができる。 得られた 3— ( 4—イミダゾリル） ピリジン （ィミダゾ一ル化合物 （ 1 ) ) は、 例えば WO 00/0287 5に従って、 医薬として有用なテリスロマイシンに誘導することができ る o
実施例
以下、 実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれら 実施例に限定されるものではない。
実施例 1
3— (ジブ口モアセチル） ピリジン臭化水素酸塩の合成
氷冷下、 47%HB r水溶液 （ 3. 86 g) 中に、 3— （ 3—ピリジ ル） 一 3—ォキソプロピオン酸ェチルエステル （ 1. 95 g、 10. 2 mmo 1) を滴下した。 臭素 （2. 2 g、 3 - (3—ピリジル） —3— ォキソプロピオン酸ェチルエステルに対して 1. 2当量） を 10°C以下 で滴下した。 30分撹拌後、 氷水バスを取り除き、 水 （2ml) および
47 %H Br水溶液 （4ml) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 さら に、 臭素 （2. 2 g、 3— (3—ピリジル） 一3—ォキソプロピオン酸 ェチルエステルに対して 1. 2当量） を滴下後、 65〜70°Cで撹拌し た。 室温まで冷却した後、 濾過することにより、 表題化合物を 3. 73 g (収率 9 5. 2 %) 得た。
実施例 2
3 - (ジプロモアセチル） ピリジン臭化水素酸塩の合成
反応容器に、 3—ァセチルビリジン （ 5 0 g、 0. 4 1 mo l) 、 4 7 %HB r水溶液 （ 1 0 6. 6 g、 3—ァセチルピリジンに対して 1. 5当量） および水 （80ml) を仕込み、 5 5〜6 0°Cで撹拌した。 臭 素 （ 1 3 5. 2 g、 3—ァセチルピリジンに対して 2. 0 5当量） を滴 下し、 さらに 1時間撹拌した。 氷冷下で 5 °Cまで冷却し、 濾過すること により、表題化合物を結晶として 146. 7 g (収率 9 9. 0 %)得た。 ^-NMR (400 MH z , DMSO-d6) δ 9. 43 (s , 1 Η) , 9. 04 (d d, J = 4. 9 , 1. 0 H z , 1 H) , 8. 8 6 - 8. 8
4 (m, 1 H) ， 8. 0 2 - 7. 9 9 (m， 1 H) ， 7. 94 (d, J = 1. 0 H z , 1 H) . F T— I R (KB r ) レ max 1 7 1 2 cm一 元素分析： C7H6N.OB r 3
計算値 C， 2 3. 3 6 ; H, 1. 68 ； B r , 6 6. 6 2 ； N , 3. 89.
理論値 C, 2 3. 3 ； Η, 1. 7 ； B r, 6 6. 6 1 ； N, 4. 0. 実施例 3
3— ( 4—イミダゾリル） ピリジンの合成
3 - (ジブ口モアセチル） ピリジン臭化水素酸塩 （3. 00 g、 8. 34mmo 1) 及び DM S O ( 6 ml) を加え、 3 3〜3 6°Cの範囲で 4時間撹拌した。 H.P L Cで確認した結果、 （3—ピリジル） グリオキ サールの液体クロマトグラフィ （L C) 面百値は 3 3. 8%であった。 20。Cに冷却した後、 Na2 C03 ( 0. 44 g、 4. 2 mmo l) を添 加して、 室温で 2日間撹拌した （反応液 A) 。 L C分析の結果、 （3— ピリジル） グリオキサールの L C面百値は 7 1. 2 %であった。
これとは別に、 氷冷下、 2 8%アンモニア水 （ 1 5. 2 1 g、 0. 2
5 mo 1) にホルムアルデヒド （6. 7 7 g、 0. 083 mo 1) を 1 0°C以下で滴下し、 反応液 Bを調製した。 反応液 Aを H20 (4ml) で希釈して、 反応液 Bに— 3〜2°Cの範囲で滴下後、 2 0〜3 0°Cで終 夜撹拌することにより、 3— （4一イミダゾリル） ピリジンを得た。 L C分析から、 その収率は 5 9. 3 %であった。
一 NMR (40 0MH z , CD C 13) δ 8. 9 9 (d, J = 2. 0 H z， 1 H) , 8. 43 (d d, J = 4. 9 , 1. 5 H z， 1 H) , 8. 05 (d t , J = 8. 3 , 2. 0 H z , 1 H) , 7. 7 7 (d , J = 1. ◦ H z , 1 H) , 7. 43 (d， J = 1. 0 H z , 1 H) , 7. 2 9 (d d , J = 7. 8 , 4. 9 H z , 1 H) .
融点 1 1 7. 0〜： L 1 8. 3 °C
実施例 4
3— （ジブ口モアセチル） ピリジン臭化水素酸塩 （ 1. 5 g、 4. 1 7mmo 1 ) 及び DMS O— d6 (4ml) を加え、 3 5〜4 0°Cの範 囲で 4時間撹拌した。 この一部を取り出し、 13C— NMRを測定した結 果、 （3—ピリジル） グリオキサール （水和物） が生成しているのが確 &、 C c* ^- ο
13 C-NMR ( 1 0 0MH z、 DMS 0-d6) : 6= 1 9 2. 8 (C 0) , 9 0. 3 (CHO) p pm
産業上の利用可能性
本発明により、 医薬や農薬として有用な化合物の合成中間体であるィ ミダゾ一ル化合物を簡便に製造することができ、 この方法は工業的規模 にも適している。 さらに、 本発明により、 該イミダゾ一ル化合物の製造 に有用な新規中間体を提供することができる。

Claims

請求の範囲
工程 2 ： ジメチルスルホキシド中、 式 （6)
,一 II (6)
R1 C— CHnXm
(式中、 R1ほ、 置換基を有していてもよいァリ一ル基または置換基を 有していてもよい複素璟残基を表し、 Xは塩素原子または臭素原子を表 し、 mおよび nはそれそれ 1または 2の整数であり、 m+nは 3である） で表されるハロゲン化合物またはその塩を、 式 （2)
0
， II (2)
R1― C— CHO
(式中、 R1は前記と同義である）
で表されるグリオキサール化合物またはその塩に変換する工程、 及び 工程 3 ：工程 2で得られた式 （2) のグリオキサ一ル化合物またはその 塩を、 アンモニアと式 （3)
Figure imgf000015_0001
(式中、 R2は、 水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置 換基を有していてもよい不飽和アルキル基、 置換基を有していてもよい 環状アルキル基、 置換基を有していてもよいァラルキル基、 置換基を有 していてもよいァリールアルケニル基、 置換基を有していてもよいァリ ール環状炭化水素基、 置換基を有していてもよいァリ一ル基または置換 基を有していてもよい複素環残基を表す）
で表されるアルデヒド化合物またはその塩と反応さ.せる工程
を含む、 式 （ 1)
Figure imgf000015_0002
(式中、 各記号は前記と同義である）
で表されるィミダゾール化合物またはその塩の製造方法。
2. さらに、 工程 1 ：式 （5) R1― C— CH2 (5)
(式中、 ： R1は、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を 有していてもよい複素環残基を表し、 R3は、 水素原子またはアルコキ シカルボ二ル基を表す）
で表されるカルボニル化合物またはその塩を塩素化または臭素化して、 式 （6) のハロゲン化合物またはその塩を得る工程を含む、 請求項 1記 載の製造方法。 ·
3. 工程 2において、式（ 6 )のハロゲン化合物またはその塩が式（ 2 ) のグリオキサール化合物またはその塩に変換を開始したことを確認後、 塩基を添加することを特徴とする、 請求項 1または 2記載の製造方法。
4. R1が 3—ピリジル基であり、 かつ R2が水素原子である、 請求項 1〜 3のいずれかに記載の製造方法。
5. (3—ピリジル） グリオキサール、 その溶媒和物またはその塩。
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