WO2004041820A1 - Neue xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

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WO2004041820A1
WO2004041820A1 PCT/EP2003/012198 EP0312198W WO2004041820A1 WO 2004041820 A1 WO2004041820 A1 WO 2004041820A1 EP 0312198 W EP0312198 W EP 0312198W WO 2004041820 A1 WO2004041820 A1 WO 2004041820A1
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Elke Langkopf
Matthias Eckhardt
Roland Maier
Michael Mark
Mohammad Tadayyon
Ralf R. H. Lotz
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Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Definitions

  • the present invention relates to novel substituted xanthines of the general formula
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • their preparation their use for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with increased DPP-IV activity or which can be prevented or alleviated by reduction of DPP-IV activity, in particular diabetes type I or type II diabetes II, the medicament containing a compound of the general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof and processes for their preparation.
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • the present invention thus relates to the above compounds of general formula I, which have valuable pharmacological properties, the medicaments containing the pharmacologically active compounds, their use and processes for their preparation.
  • R 1 is a substituted by a group R a C- ⁇ -3 alkyl group, wherein R a is a 1, 4-dihydro-quinazolinyl or 3,4-dihydro-quinazolinyl, in each case in the benzo portion
  • one to three methine groups can be replaced by nitrogen atoms
  • one to three methine groups may be replaced by nitrogen atoms and in the heterocyclyl part a methylene group may be replaced by a carbonyl group,
  • one to three methine groups may be replaced by nitrogen atoms and in the heterocyclyl part of a methylene group may be replaced by a carbonyl group and a sulfur atom by a
  • Sulfinyl or sulfonyl group may be replaced,
  • one to three methine groups can be replaced by nitrogen atoms
  • one to three methine groups may be replaced by nitrogen atoms and in the heterocyclyl part a methylene group may be replaced by a carbonyl group, a 2,3-dihydro-benzo [f] [1,4] oxazepinyl or 2,3-dihydro-benzo [ ⁇ ] [1,4] oxazepinyl group, in each of which
  • one to three methine groups may be replaced by nitrogen atoms and in the heterocyclyl part a methylene group may be replaced by a carbonyl group,
  • one to three methine groups may be replaced by nitrogen atoms and in the heterocyclyl part a methylene group may be replaced by a carbonyl group and a sulfur atom may be replaced by a sulfinyl or sulfonyl group,
  • one to three methine groups can be replaced by nitrogen atoms
  • one to three methine groups may be replaced by nitrogen atoms and the methylene group in the heterocyclyl moiety may be replaced by an oxygen or sulfur atom, a carbonyl, sulfinyl, sulfonyl or an R x -substituted imino group
  • R x is a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 . 4 -
  • C ⁇ - 3 alkyl-carbonyl, C ⁇ -3 alkyl represents oxy-carbonyl, C 1-3 -alkyloxycarbonyl-C 1-3 -alkyl, aryl-carbonyl, C 1-3 -alkyl sulfonyl or aryl-sulfonyl group,
  • one to three methine groups may be replaced by nitrogen atoms
  • R 0 is a hydrogen atom
  • a 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2,4-dioxo-imidazolidin-1-yl, 2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl or 2-oxo-hexahydropyrimidin-1-yl group, in the nitrogen atom in the 3-position may be substituted in each case by a methyl or ethyl group,
  • a sulfo Aminosulfonyl-, C ⁇ -3 alkyl aminosulfonyl, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) - aminosulfonyl, pyrrolidin-1-yl-sulfonyl, piperidin-1-yl-sulfonyl, morpholine-4 -yl-sulphonyl, piperazin-1-yl-sulphonyl or 4- (C ⁇ -3 alkyl) - piperazin-1-yl-sulfonyl, a methyl or methoxy group substituted by 1 to 3 fluorine atoms,
  • R 11 and R 12 which may be identical or different, each represents a hydrogen atom, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C1-3 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy or alkyloxy group or C ⁇ -3 a
  • R 11 together with R 12 , if they are attached to adjacent carbon atoms, also a methylenedioxy, difluoromethylenedioxy, ethylenedioxy or a straight-chain C 3-5 alkylene group and
  • R 13 is a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl, C 3 -3 alkyl or C- ⁇ . 3 alkyloxy group,
  • R ⁇ is a hydrogen atom
  • A represents an oxygen or sulfur atom, an imino, C ⁇ -3 -alkylimino, sulphinyl or sulphonyl group,
  • R b is a cyano, carboxy, D 3 -alkyloxy-carbonyl, aminocarbonyl, C- ⁇ -3 - alkylamino-carbonyl, di- (C 3 -3 -alkyl) amino-carbonyl, pyrrolidine-1 -ylcarbonyl, piperidin-1-ylcarbonyl, morpholin-4-ylcarbonyl, piperazin-1-ylcarbonyl, 4-methylpiperazin-1-ylcarbonyl or 4-ethylpiperazin-1-ylcarbonyl group,
  • R 0 is a hydroxy, C ⁇ . 3- alkyloxy, amino, C 3 -alkylamino, di (C 3 -3 -alkyl) -amino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazine 1-yl, 4-
  • R 3 is a C 3-8 -alkyl group
  • Rd is an optionally by one or two C ⁇ -3 alkyl substituted C 3-7 cycloalkyl group
  • R 4 is an azetidin-1-yl or pyrrolidin-1-yl group which is substituted in the 3-position by an amino, d- 3- alkylamino or a di (C 3 -alkyl) amino group and additionally may be substituted by one or two d-3 alkyl,
  • a piperidin-1-yl or hexahydroazepin-1-yl group which is substituted in the 3-position or in the 4-position by an amino, C 3 -alkylamino or a di- (C 3 -alkyl) amino group and may additionally be substituted by one or two C ⁇ -3 alkyl groups,
  • a 3-amino-piperidin-1-yl group in which the methylene group in the 2-position or in the 6-position is replaced by a carbonyl group, a piperidin-1-yl or hexahydroazepin-1-yl group substituted in the 3-position by an amino, C 1-3 -alkylamino or di (d -3 -alkyl) amino group, in each of which two Hydrogen atoms on the carbon skeleton of Piperid ⁇ n-1-yl or Hexahydroazepin-1-yl group are replaced by a straight-chain alkylene bridge, said bridge containing 2 to 5 carbon atoms, when the two hydrogen atoms are on the same carbon atom, or 1 to 4 carbon atoms contains, when the hydrogen atoms are on adjacent carbon atoms, or contains 1 to 4 carbon atoms, when the hydrogen atoms are on carbon atoms which are separated by an atom, or contains 1 to 3 carbon atoms, when the two hydrogen atoms on Carbon atom
  • a C 3- 7 cycloalkyl group by an amino-d-3-alkyl, C ⁇ -3-alkylamino-C ⁇ -3 --d-3-alkyl amino alkyl or a di- (C ⁇ -3 alkyl) is substituted,
  • a C 3- 7-Cycl ⁇ alkyl C ⁇ -alkyl-2 in which the cycloalkyl moiety by an amino d-, 3 alkylamino or di (C ⁇ -3-alkyl) amino group is substituted
  • a C3-7 cycloalkyl-C ⁇ -2 alkyl group in which the Cycloaikylteil by an amino-C ⁇ -3 - alkyl, C ⁇ -3-alkylamino-d -3 alkyl or a di- ⁇ is-alky ⁇ amino -ds-alkyl group is substituted,
  • a C 3 -7-cycloalkylamino group in which the cycloalkyl part is substituted by an amino, d -3 -alkylamino or di- (C 1-3 -alkyl) -amino group, wherein the two nitrogen atoms on the cycloalkyl part by at least two carbon atoms from each other are separated,
  • a C 3-7 cycloalkyl-C ⁇ . -alkyI-amino group in which the Cycloaikylteil by an amino-3 C ⁇ - alkyl, ds-alkylamino-d-alkyl or a di- (C ⁇ -3 alkyl) amino-C ⁇ -3 - alkyl group is substituted, an N- (C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 2 -2- alkyl) -N- (C -C 2 -alkyl) -amino group, in which the cycloalkyl part is substituted by an amino-C 3 -alkyl-, C 3 -alkylamino -C ⁇ -3 alkyl or a di- (C ⁇ - 3 -alkyl) - amino-C ⁇ - 3 alkyl group is substituted,
  • R 19 -C 2 - alkylamino group in which R 19 is separated from the nitrogen atom of the C 2 - alkylamino moiety by at least two carbon atoms and
  • R 19 represents an amino, C 1-3 -alkylamino or di- (C 1-3 -alkyl) amino group
  • R 19 -C 2-4 -alkylamino group in which the nitrogen atom of the C 2 -C 4 -alkylamino moiety is substituted by a C 1-3 -alkyl group and R 19 is replaced by at least two carbon atoms from the nitrogen atom of the C 2-4 -alkylamino group Partially separated, where R 19 is defined as mentioned above,
  • R 20 is an azetidin-3-yl, azetidin-2-ylmethyl, azetidin-3-ylmethyl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-3-yl , Piperidin-4-yl, piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl or piperidin-4-ylmethyl distr, wherein the radicals mentioned for R 20 each by one or two d -3 -
  • R 20 a by the group R 20 and a C ⁇ -3 alkyl substituted amino group in which R 20 is as hereinbefore defined, wherein the mentioned radicals for R 20 in each case by one or two may be substituted d- 3 alkyl groups,
  • R 19 -C 3 alkyl group in which the C 3-4 alky portion is straight-chain and may be additionally substituted by one or two d -3 -alkyl groups, wherein R 19 is defined as mentioned above,
  • a 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl or 3-amino-2-oxo-1-methyl-piperidin-5-yl group a pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, hexahydroazepin-3-yl or hexahydroazepin-4-yl group, which in 1-position by an amino, -C. 3- alkylamino or di- (C ⁇ - 3 -alkyl) amino group is substituted,
  • aryl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are phenyl or naphthyl groups which may be mono- or disubstituted independently of one another by Rh, where the substituents may be identical or different and R h is a fluorine, chlorine , Bromine or iodine atom, a trifluoromethyl, cyano, nitro, amino, aminocarbonyl, aminosulfonyl, methylsulfonyl, acetylamino, methylsulfonylamino, d- 3- alkyl, cyclopropyl, ethenyl, ethynyl Represents hydroxy, C 1-3 -alkyloxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy group,
  • a pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, indolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl or isoquinolinyl group is to be understood,
  • heteroaryl groups may be mono- or disubstituted by R h , where the substituents may be the same or different and R h is as defined above, Unless otherwise stated, the abovementioned alkyl, alkenyl and alkynyl groups may be straight-chain or branched,
  • the carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals may be replaced by a group convertible in vivo into a carboxy group or by a group negatively charged under physiological conditions,
  • amino and imino groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals may be substituted by an in-vivo cleavable radical.
  • Such groups are described, for example, in WO 98/46576 and N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987).
  • an esterified with an alcohol carboxy group in the alcoholic moiety is preferably a d- ⁇ -alkanol, a phenyl-d-3-alkanol, a C 3 - 9 - cycloalkanol, wherein a Cs-s-Cycloaikanol additional 3 alkyl groups may be substituted by one or two C ⁇ -, a C 5 -8-cycloalkanol, wherein a methylene group in the 3- or 4-position by an oxygen atom or by napsen- substituted by a C- ⁇ -3 alkyl, phenyl-C 1-3 -alkyl, phenyl-C- ⁇ - -alkyloxycarbonyi- 3 or C 2 - 6 alkanoyl group substituted imino group is replaced and the cycloalkanol moiety in addition by one or two C- ⁇ - 3
  • R q is a hydrogen atom, a C 1-3 -alkyl, C 5-7 -cycloalkyl or phenyl group and
  • R r represents a hydrogen atom or a d -3 -alkyl group
  • an imino or amino group in vivo radical such as a hydroxy group
  • an acyl group such as optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by alkyl or C ⁇ -3 d- alkyloxy mono- 3 or disubstituted phenyl carbonyl, whereby the substituents may be the same or different, a pyridinoyl group or a C 16 alkanoyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, a 3,3,3-trichloropropionyl or allyloxycarbonyl group, a d-i ⁇ -alkyloxycarbonyl or C 16 -alkylcarbonyloxy group in which hydrogen atoms may be wholly or partly replaced by fluorine or chlorine atoms, such as the methoxycarbonyl, eth
  • R s and R t which may be the same or different, are hydrogen atoms or
  • saturated alkyl and alkyloxy moieties containing more than 2 carbon atoms mentioned in the preceding and following definitions, unless otherwise mentioned, include also their branched isomers such as isopropyl, t-butyl, isobutyl, etc.
  • R 2 is in each case the meaning of a hydrogen atom, a methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-butyl, 2-methylpropyl, 2-propen-1-yl, 2 - propyn-1-yl, cyclopropylmethyl, benzyl, 2-phenylethyl, phenylcarbonylmethyl, 3-phenylpropyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2- (dimethylamino) ethyl , 2- (Diethylamino) ethyl, 2- (pyrrolidino) ethyl, 2- (piperidino) ethyl, 2- (morpholino) ethyl, 2- (piperazino) ethyl, 2- (4-methylpiperazino) ethyl, 3-hydroxypropyl, 3-methoxypropyl, 3-ethoxypropyl,
  • R 3 has the meaning of a methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-butyl, 2-methylpropyl, pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2, 2-dimethylpropyl, cyclopropylmethyl, (1-methylcyclopropyl) methyl, (2-methylcyclopropyl) methyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, 2- (cyclopropyl) ethyl, 2-propene 1-yl, 2-methyl-2-propen-1-yl, 3-phenyl-2-propen-1-yl, 2-buten-1-yl, 4,4,4-trifluoro-2 -but-1-yl, 3-buten-1-yl, 2-chloro-2-buten-1-yl, 2-bromo-2-buten-1-yl, 3-chloro-2-butene 1-yl, 3-bromo-2-buten-1-buten
  • R 4 has the meaning of a 3-aminopyrrolidin-1-yl, 3-amino-piperidin-1-yl, 3- (methylamino) -piperidin-1-yl, 3- (ethylamino) -piperidine-1 -yl-, 3- (dimethylamino) -piperidin-1-yl, 3- (diethylamino) -piperidin-1-yl, 3 - [(2-hydroxyethyl) -amino] -piperidin-1-yl- , 3- [N-Methyl-N- (2-hydroxyethyl) -amino] -piperidin-1-yl, 3 - [(3-hydroxypropyl) amino] -piperidin-1-yl, 3- [N-methyl N- (3-hydroxypropyl) amino] -piperidin-1-yl, 3 - [(carboxymethyl) amino] -piperidin-1-yl, 3 - [(carbox
  • R 1 is a substituted by a group R a methyl group, wherein
  • R a represents a 1,4-dihydroquinazolinyl or 3,4-dihydroquinazolinyl group
  • a phenanthridinyl benzo [c] [1,5] naphthyridinyl, benzo [7] [1,6-naphthyridinyl], benzo [c] [1,8] naphthyridinyl or 1,2,3,4- Tetrahydrophenanthridinyl group,
  • R 10 is a hydrogen atom
  • R 11 and R 12 which may be the same or different, each one
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a 2-buten-1-yl or 3-methyl-2-buten-1-yl group
  • R j 4 is a (3-amino-piperidin-1-yl) group
  • the above-mentioned Aikyl phenomenon may be straight-chain or branched
  • R 1 is a substituted by a group R a methyl group, wherein
  • R a is a 1,4-dihydro-quinazolin-2-yl or 3,4-dihydro-quinazolin-2-yl group
  • a phenanthridin-6-yl benzo [c] [1, 5] naphthyridin-6-yl, benzo [/ 7] [1,6] naphthyridin-5-yl, benzo [c] [1, 8] naphthyridin-6-yl or 1,2,3,4-tetrahydrophenan-thridin-6-yl group,
  • R 10 is a hydrogen atom
  • R 11 and R 12 which may be identical or different, each represent a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl, trifluoromethyl or methoxy group,
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a 2-buten-1-yl or 3-methyl-2-buten-1-yl group
  • R 4 is a (3-amino-piperidin-1-yl) group
  • R 1 is a 3-methoxycarbonyl-3-methyl-3,4-dihydro-isoquinolin-1-ylmethyl group
  • R 2 is a methyl or cyclopropyl group
  • R 3 is a 2-buten-1-yl, 3-methyl-2-buten-1-yl or 2-butyn-1-yl group
  • R 4 is a (3-amino-piperidin-1-yl) group, their tautomers, enantiomers, diastereomers, their mixtures and their salts.
  • the compounds of general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • R 1 , R 2 and R 3 are defined as mentioned above and R 4 'is one of the groups mentioned initially for R 4 , which contain an imino, amino or alkylamino group, wherein the imino, amino or alkylamino group is substituted by a protective group.
  • protective groups include:
  • the tert-butyloxycarbonyl group which can be obtained by treatment with an acid such as, for example, trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with bromo-trimethylsilane or iodotrimethylsilane, if appropriate using a
  • Dissolve solvent such as methylene chloride, ethyl acetate, dioxane, methanol, isopropanol or diethyl ether at temperatures between 0 and 80 ° C,
  • the 2.2.2-Trichlorethoxycarbonylou which can be split off by treatment with metals such as zinc or cadmium in a solvent such as acetic acid or a mixture of tetrahydrofuran and a weak aqueous acid at temperatures between 0 ° C and the boiling temperature of the solvent used and the carbobenzyloxycarbonyl group, which can be removed, for example, by hydrogenolysis in the presence of a noble metal catalyst such as palladium-carbon and a solvent such as alcohols, ethyl acetate, dioxane, tetrahydrofuran or mixtures of these solvents at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the solvent, by treatment with Boron tribromide in methylene chloride at temperatures between -20 ° C and room temperature, or by treatment with aluminum chloride / anisole at temperatures between 0 ° C and room temperature.
  • metals such as zinc or cadmium in a solvent such as acetic acid or a mixture of
  • R 4 ' is one of the groups mentioned initially for R 4 which contain an imino, amino or alkylamino group, where the imino, amino or alkylamino group is substituted by one of the protective groups mentioned above,
  • X is an oxygen or sulfur atom, a sulphinyl, sulphonyl or an imino group substituted by R x means, and -CH 2 -CH 2 -X-phenyl moiety by R 10 to R 14 is substituted and may additionally be substituted by a C ⁇ -3 alkyl group, wherein R x and R 10 to R 14 are defined as mentioned above, and
  • PG also represents one of the abovementioned protective groups, where both protective groups can be split off simultaneously or one after the other (see Example 2).
  • c) For the preparation of a compound of general formula I; wherein R 1 represents a 3-oxo ** 2,3-dihydro-isoindol-1-ylidenemethyl group optionally substituted by a group as defined in claims 1 to 4: Deprotection and dehydration of a compound of the general formula
  • R 4 is one of the groups mentioned in the introduction for R 4 , which means a Imino, amino or alkylamino group, wherein the imino, amino or alkylamino group is substituted by one of the aforementioned protective group and the dehydration under the same reaction conditions as the deprotection takes place (see Example 3).
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their cis and trans isomers, and compounds having at least one optically active carbon atom can be resolved into their enantiomers.
  • the cis- / trans mixtures obtained can be purified by chromatography into their cis and trans isomers, and the compounds of general formula I which are obtained in racemates can be prepared by methods known per se (see Allinger N.L. Eliel E. L in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of general formula I having at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physico-chemical differences according to known methods, eg by chromatography and / or fractionated crystallization, into their diastereomers, which, if they are obtained in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomer separation is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound, salts or derivatives such.
  • Particularly common optically active acids are e.g.
  • optically active alcohols are (+) - or (-) - menthol and, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl as the optically active acyl radical in amides.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use, into their physiologically tolerated salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • novel compounds of the formula I thus obtained can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically tolerated salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the compounds of the general formulas II, III and IV used as starting materials are either. known from the literature or they are obtained by processes known per se from the literature (see Examples I to XV).
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their physiologically tolerated salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibiting action on the enzyme DPP-IV.
  • the cell extract was recovered from cells solubilized in a buffer (10mM Tris HCl, 0.15M NaCl, 0.04% aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) by centrifugation at 35,000g for 30 minutes at 4 ° C (to remove cell debris) ,
  • the DPP-IV assay was performed as follows:
  • 50 ⁇ M substrate solution (AFC, amido-4-trifluoromethylcoumarin AFC), final concentration 100 ⁇ M
  • 20 ⁇ l of assay buffer (final concentrations of 50 mM Tris HCl pH 7.8, 50 mM NaCl, 1% DMSO) were pipetted.
  • the reaction was started by addition of 3O / l solubilized Caco-2 protein (final concentration 0.14 ⁇ g protein per well).
  • the test substances to be tested were typically added prediluted in 20 ⁇ L and the assay buffer volume was then correspondingly reduced. The reaction was carried out at room temperature, the incubation time was 60 minutes.
  • the compounds prepared according to the invention are well tolerated, since, for example, no changes in the behavior of the animals could be observed after oral administration of 10 mg / kg of the compound of Example 1 (2) to rats.
  • the compounds of general formula I according to the invention and their corresponding pharmaceutically acceptable salts are capable of affecting all those conditions or diseases which may be affected by inhibition of DPP-IV activity . It is therefore to be expected that the compounds according to the invention are used for the prevention or treatment of diseases or conditions such as diabetes mellitus type I and type II, diabetic complications, metabolic acidosis or ketosis, insulin resistance, dyslipidemias of various genesis, arthritis, atherosclerosis and related diseases, Obesity, allograft transplantation, and calcitonin-induced osteoporosis. In addition, these substances are suitable for preventing B cell degeneration such as apoptosis or necrosis of pancreatic B cells.
  • diseases or conditions such as diabetes mellitus type I and type II, diabetic complications, metabolic acidosis or ketosis, insulin resistance, dyslipidemias of various genesis, arthritis, atherosclerosis and related diseases, Obesity, allograft transplantation, and calcitonin-induced osteoporosis
  • the substances are further suited to improve or restore the functionality of pancreatic cells, in addition to increase the number and size of pancreatic B cells.
  • glucagon-like peptides such as GLP-1 and GLP-2 and their linkage with DPP-IV inhibition
  • the compounds of the invention will be useful, inter alia, for a sedative or anxiolytic effect
  • catabolic states after surgery or hormonal stress responses can be favorably influenced or the mortality and morbidity after myocardial infarction can be reduced.
  • they are suitable for the treatment of all conditions associated with the above-mentioned effects mediated by GLP-1 or GLP-2.
  • the compounds of the invention are also useful as diuretics or antihypertensives and are suitable for the prevention and treatment of acute renal failure. Likewise, they are suitable for the prevention and treatment of chronic inflammatory bowel disease. Moreover, it is expected that DPP-IV inhibitors, and thus also the compounds of the present invention, can be used to treat infertility or improve human or mammalian fertility, particularly if sterility related to insulin resistance or polycystic ovarian syndrome stands. Furthermore, the substances are capable of affecting growth hormone deficiency states associated with shortage growth.
  • the compounds of the invention may also be used in combination with other agents.
  • Therapeutics suitable for such combination include e.g. Antidiabetics such as metformin, sulfonylureas (eg glibenclamide, tolbutamide, glimepiride), nateglinides, repaglinides, thiazolidinediones (eg rosiglitazone, pioglitazone), PPAR-gamma agonists (eg Gl 262570), alpha-glucosidase inhibitors (eg acarbose, voglibose ), alpha2-antagonists, insulin and insulin analogues, GLP-1 and GLP-1 analogues (eg exendin-4) or amylin.
  • Antidiabetics such as metformin, sulfonylureas (eg glibenclamide, tolbutamide, glimepiride), nateglinides, repaglini
  • inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1 substances that affect deregulated glucose production in the liver, e.g. Inhibitors of glucose-6-phosphatase, or of fructose-1,6-bisphosphatase, glycogen phosphorylase, glucagon receptor antagonists and inhibitors of phosphoenolpyruvatecarboxykinase, glycogen synthase kinase or pyruvate dehydrokinase, lipid-lowering agents, such as HMG-CoA reductase inhibitors (eg simvastatin , Atorvastatin), fibrates (eg bezafibrate, fenofibrate), nicotinic acid and its derivatives, cholesterol absorption inhibitors such as ezetimibe, bile acid-binding substances such as colestyramine, HDL-increasing compounds such as inhibitors of CETP or regulators of ABC1 or agents for treatment obesity such as sibutramine or t
  • a combination with drugs for influencing hypertension such as All antagonists or ACE inhibitors, diuretics, ß-blockers and others or combinations thereof are suitable.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently when intravenously administered 1 to 100 mg, preferably 1 to 30 mg, and when administered orally 1 to 1000 mg, preferably 1 to 100 mg, in each case 1 to 4 times daily.
  • the compounds of the formula I according to the invention cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, Water, water water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, into common pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions or suppositories ,
  • Example XIII 6-Chloromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-phenanthridine hydrochloride prepared by treating 110 mg of 6-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthridine with 60 ⁇ l of thionyl chloride in 2.5 ml of methylene chloride at 0 ° C to room temperature.
  • the mixture is stirred with 100 ml of ethyl acetate and 50 ml of water and adjusted to pH 10 with 4 N sodium hydroxide solution.
  • the organic phase is separated, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • the flask residue is chromatographed on a silica gel column with ethyl acetate / petroleum ether (1: 4 to 1: 1) as the eluent.
  • Phosporoxychlorid heated to 100 ° C for about 6 hours. Subsequently, the Phosporoxychlorid is distilled off. The residue is suspended in water and ethyl acetate and neutralized with 3M sodium hydroxide solution while cooling with an ice bath. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate and the combined organic Phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is triturated with diisopropyl ether, filtered off with suction and dried.
  • 1 drag core contains:
  • the active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone,
  • the coated dragee cores are coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethylcellulose.
  • the finished film dragees are shined with beeswax. Dragee weight: 245 mg.
  • Composition 1 tablet contains: Active substance 100.0 mg Lactose 80.0 mg
  • Active ingredient, lactose and starch are mixed and uniformly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After screening of the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a rack oven at 50 ° C is sieved again (1, 5 mm mesh size) and admixed with the lubricant. The ready-to-use mixture is processed into tablets. Tablet weight: 220 mg
  • Diameter 10 mm, biplan with facet on both sides and one-sided part notch.
  • 1 tablet contains:
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silicic acid is moistened with a 20% strength aqueous solution of polyvinylpyrrolidone and beaten through a sieve with a mesh size of 1.5 mm.
  • the granules dried at 45 ° C are again rubbed through the same sieve and mixed with the stated amount of magnesium stearate. From the mixture tablets are pressed.
  • 1 capsule contains:
  • Corn starch drink about 180.0 mg
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve of 0.75 mm mesh size and mixed homogeneously in a suitable device.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • Capsule shell hard gelatin capsule size 1.
  • 1 suppository contains:
  • Polyethylene glycol 1500 550.0 mg
  • Carboxymethylcellulose Na salt 0.10 g p-hydroxybenzoic acid methyl ester 0.05 g p-hydroxybenzoic acid propyl ester 0.01 g cane sugar 10.00 g
  • Dest. Water is heated to 70 ° C.
  • p-hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester and also glycerol and carboxymethylcellulose sodium salt are dissolved with stirring. It is cooled to room temperature and added with stirring, the active ingredient and dispersed homogeneously. After addition and dissolution of the sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated to vent with stirring. 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile-filtered and filled into 10 ml ampoules.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Xanthine der allgemeinen Formel (I), in der R1 bis R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV).

Description

Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Xanthine der allgemeinen Formel
Figure imgf000002_0001
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze, insbesonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), deren Herstellung, deren Verwendung zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die in Zusammenhang mit einer erhöhten DPP-IV Aktivität stehen oder die durch Reduktion der DPP- IV Aktivität verhindert oder gemildert werden können, insbesondere von Diabetes ellitus Typ I oder Typ II, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon enthaltenden Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
R1 eine durch eine Gruppe Ra substituierte C-ι-3-Alkylgruppe, wobei Ra eine 1 ,4-Dihydro-chinazolinyl- oder 3,4-Dihydro-chinazolinylgruppe, in der jeweils im Benzoteil
eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können,
eine 3,4-Dihydro-isochinolinyl-, 1 H-Benzo[c][1 ,2]oxazinyl-, 4fY-Benzo[e][1 ,3]oxazinyl-, 4H-Benzo[c/][1 ,3]oxazinyl- oder 2H-Benzo[1 ,4]oxazinylgruppe, in der jeweils
im Benzoteil eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können und im Heterocyclylteil eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 4H-Benzo[e][1 ,3]thiazinyl-, 4H-Benzo[d][1 ,3]thiazinyl- oder 2H-
Benzo[1 ,4]thiazinylgruppe, in der jeweils
im Benzoteil eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können und im Heterocyclylteil eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann sowie ein Schwefelatom durch eine
Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 2-Oxo-2H-benzo[e][1 ,3]oxazinyl- oder 2,2-Dioxo-1H-benzo[c][1 ,2]thia- zinylgruppe, in der jeweils im Benzoteil
eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können,
eine 2,3-Dihydro-1 H-benzo[e][1 ,4]diazepinyl-, 4,5-Dihydro-3H-benzo[ö]- [1 ,4]diazepinyl- oder 5-Oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[e][1,4]diazepinylgruppe, in der jeweils
im Benzoteil eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können und im Heterocyclylteil eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine 2,3-Dihydro-benzo[f][1,4]oxazepinyl- oder 2,3-Dihydro-benzo[ό][1 ,4]oxa- zepinylgruppe, in der jeweils
im Benzoteil eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können und im Heterocyclylteil eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 2,3-Dihydro-benzo[ |[1 ,4]thiazepinyl- oder 2,3-Dihydro- benzo[ό][1 ,4]thiazepinylgruppe, in der jeweils
im Benzoteil eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können und im Heterocyclylteil eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann und ein Schwefelatom durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 5-Oxo-4,5-dihydro-benzo[ |[1,3,4]oxadiazepinylgruppe, in der im Benzoteil
eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können,
eine 11H-Dibenzo[t>,e]azepinyl- oder 5H-Dibenzo[a, ycloheptenylgruppe, in der jeweils
im Benzoteil eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können und die Methylengruppe im Heterocyclylteil durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder eine durch Rx substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann, wobei
Rx ein Wasserstoffatom oder eine Cι- -Alkyl-, C2-4-Alkenyl-, C2.4-
Alkinyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-Cι- -alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci- 3-alkyl-, Hydroxy-C2-4-alkyl-, Cι-3-Alkyloxy-C2-4-alkyl-, C3-6-Cyclo- alkyloxy-C2.4-alkyl-, Amino-C2-4-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2- -alkyl, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-4-alkyl-. Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Cι-3-Alkyl- oxy-carbonyl-, Cι-3-Alkyloxy-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Aryl-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-sulfonyl- oder Aryl-sulfonylgruppe darstellt,
eine Phenanthridinyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-phenanthridinyl-, Benzo[/]chino- xalinyl-, 5H-Dibenzo[αf,f][1 ,3]diazepinyl-, 5H-Benzo[e]pyrrolo[1 ,2-a][1 ,4]diaze- pinyl-, Thieno[3,2-b][1 ,4]benzoxazepinyl- oder eine 3-Oxo-2,3-dihydro-isoindol- 1-ylidengruppe, in der jeweils
im Benzoteil eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können,
eine Benzo[1 ,2,5]oxadiazolyl-, Dibenzofuranyl-, Indolizinyl-, 1H-Perimidinyl-, gruppe,
eine Pyrazolo[1 ,5-c]chinzolinylgruppe odereine lmidazo[2,1-a]isochinolinyl- oder lmidazo[1 ,2-a]isochinolinylgruppe
bedeutet, wobei die vorstehend erwähnten Reste Ra durch die Gruppen R10 bis R 3 substituiert sein können und zusätzlich durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein können und
R 0 ein Wasserstoff atom,
ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom,
eine Cι- -Alkyl-, Hydroxy-, oder C-ι-4-Alkyloxygruppe,
eine Nitro-, Amino-, C-ι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Cyan-Cι-3- alkylamino-, [N-(Cyan-Cι-3-alkyl)-N-Cι-3-alkyl-amino]-, Cι-3-Alkyloxy- carbonyl-C1-3-alkylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4- yl-, Piperazin-1-yl-, oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-Gruppe,
eine Cι-3-Alkyl-carbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Aryl-d-3-alkyl- carbonylamino-, Cι-3-Alkyloxy-carbonylamino-, Aminocarbonylamino-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)aminocarbonylamino-, Pyrrolidin-1 -y carbonylamino-, Piperidin-1 -yl-carbonylamino-, Morpholin-4-yl-carbonylamino-, Piperazin-1 -yl-carbonylamino- oder 4- (Cι-3-Alkyl)-piperazin-1 -yl-carbonylamino-, Cι-3-Alkyl-sulfonylamino-, Bis-(Cι-3-alkylsulfonyl)-amino-, Aminosulfonylamino-, Cι.3-Alkylamino- sulfonylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-sulfonylamino-, Pyrrolidin-1 -yl- sulfonylamino-, Piperidin-1 -yl-sulfonylamino-, Morpholin-4-yl- sulfonylamino-, Piperazin-1 -yl-sulfonylamino- oder 4-(Cι-3-Alkyl)- piperazin-1 -yl-sulfonylamino-, (Cι-3-Alkylamino)thiocarbonylamino-, (d- 3-Alkyloxy-carbonylamino)carbonylamino-, Arylsulfonylamino- oder Aryl-
C1-3-alkyl-sulfonylaminogruppe,
eine N-(Cι-3-Alkyl)-Cι-3-alkyl-carbonylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)- arylcarbonylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-aryl-Cι-3-alkyl-carbonylamino-, N-(Cι. 3-Alkyl)-Cι-3-alkyloxy-carbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-Cι-3- alkylamino-, N-(Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl)-Cι-3-alkylamino -, N-[Di-(C1-3- alkyl)aminocarbonyl]-Cι-3-alkylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-Cι-3-alkyl- sulfonylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-arylsulfonylamino-, oder N-(Cι-3-Alkyl)- aryl-Cι-3-alkyl-sulfonylaminogruppe,
eine 2-Oxo-imidazolidin-1-yl-, 2,4-Dioxo-imidazolidin-1-yl-, 2,5-Dioxo- imidazolidin-1-yl- oder 2-Oxo-hexahydropyrimidin-1-ylgruppe, in der das Stickstoffatom in 3-Stellung jeweils durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituiert sein kann,
eine Cyan-, Carboxy-, Cι.3-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3- Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1 -yl- carbonyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-, Piperazin- 1 -yl-carbonyl- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1 -yl-carbonylgruppe,
eine Cι-3-Alkyl-carbonyl- oder eine Arylcarbonylgruppe,
eine Carboxy-d-3-alkyl-, Cι-3-Alkyloxy-carbonyI-Cι-3-alkyl-, Cyan-Cι-3- al kyl- , Am i nocarbony I-C1 -3-al kyl- , C1 -3-AI kyl-aminocarbony I-C1 -3-al kyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-C1.3-alkyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-Cι-3- alkyl-, Piperidin*τ1 -yl-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-Cι-3- alkyl-, Piperazin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyl- oder 4-(Cι.3-Alkyl)-piperazin-1- yl-carbonyl-Cι. -alkylgruppe,
eine Carboxy-Cι-3-alkyloxy-, Cι-3-Alkyloxy-carbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Cyan-Cι-3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, C-j-3-Alkyl- aminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3- alkyloxy-, Pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-Cι-3-alkyl-oxy-, Piperidin-1 -yl- carbonyl-C-ι-3-alkyloxy-, Morpholin-4-yl-carbonyl-Cι-3-alkyl-oxy-,
Piperazin-1-yl-carbonyl-Cι-3-alkyloxy- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl- carbonyl-Cι-3-alkyloxygruppe,
eine Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι-3-AIkyloxy-Cι-3-alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, C-i- 3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Pyrrolidin-1-yl-
Cι-3-alkyl-, Piperidin-1 -yl-Cι-3-alkyl-, Morpholin-4-yl-Cι-3-alkyl-, Piperazin-1-yl-Cι-3-alkyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-Cι-3-alkylgruppe,
eine Hydroxy-Cι-3-alkyloxy-,
Figure imgf000007_0001
Cι-3-Alkyl- sulfanyl-Cι-3-alkyloxy-, Cι-3-AlkylsulfinyI-Cι-s-alkyloxy-, Cι-3-Alkyl- sulfonyl-Cι-3-alkyloxy-, Amino-Cι-3-alkyloxy-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3- alkyloxy-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyloxy-, Pyrrolidin- 1 -yl-Ci .3- alkyloxy-, Piperidin-1-yl-Cι-3-alkyloxy-, Morpholin-4-yl-Cι-3-alkyloxy-, Piρerazin-1-yl-Cι-3-alkyloxy-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piρerazin-1-yl-Cι.3- alkyloxygruppe,
eine Mercapto-, Cι-3-Alkylsulfanyl-, Cι-3-Alkysulfinyl-, Cι-3-Alkylsulfonyl-, Cι-3-Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfanyl-, Trifluor- methylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine Sulfo-, Aminosulfonyl-, Cι-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)- aminosulfonyl-, Pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-, Piperidin-1-yl-sulfonyl-, Morpholin-4-yl-sulfonyl-, Piperazin-1-yl-sulfonyl- oder 4-(Cι-3-Alkyl)- piperazin-1-yl-sulfonylgruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine C2-4-Alkenyl- oder C2- -Alkinylgruppe,
eine C3-4-Alkenyloxy- oder C3-4-Alkinyloxygruppe,
eine C3-6-Cycloalkyl- oder C3-6-Cycloalkyloxygruppe,
eine C3-6-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl- oder C3-6-Cycloalkyl-Cι.3-alkyloxygruppe oder
eine Aryl-, Aryloxy-, Aryl-Cι-3-alkyl- oder Aryl-Ct-3-alkyloxygruppe,
R11 und R12, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine C1-3- Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, oder Cι-3-Alkyloxygruppe oder eine
Cyangruppe, oder
R11 zusammen mit R12, sofern diese an benachbarte Kohlenstoff atome gebunden sind, auch eine Methylendioxy-, Difluormethylendioxy-, Ethylendioxy- oder eine geradkettige C3-5-Alkylengruppe und
R13 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl- oder C-ι.3-Alkyloxygruppe bedeuten,
R^ ein Wasserstoff atom,
eine Cι-6-Alkylgruppe, eine C2-4-Alkenylgruppe,
eine C3-4-Alkinylgruppe,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
eine C3-6-Cycloalkyl-Cι.3-alkylgruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetra- hydrofuranylmethyl- oder Tetrahydropyranylmethylgruppe,
eine Arylgruppe,
Figure imgf000009_0001
eine Aryl-C2-3-alkenylgruppe,
eine Arylcarbonyl-Cι-2-alkylgruppe,
eine Heteroaryl-Cι-3-alkylgruppe,
eine Furanylcarbonylmethyl-, Thienylcarbonylmethyl-, Thiazolylcarbonyimethyl- oder Pyridylcarbonylmethylgruppe,
eine Cι-4-Alkyl-carbonyl-Cι-2-alkyl-Gruppe,
ei ne C3-6-Cycloal kyl-carbonyl-Ci -2-al ky l-G ruppe,
eine Aryl-A-Cι-3-alkylgruppe, wobei A eine Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-, Cι-3-Alkylimino-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
eine durch eine Gruppe Rb substituierte Cι_4-Alkylgruppe, wobei Rb eine Cyano-, Carboxy-, d-3-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C-ι-3- Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-, 4- Methylpiperazin-1-ylcarbonyl- oder 4-Ethylpiperazin-1-ylcarbonylgruppe bedeutet,
oder eine durch eine Gruppe Rc substituierte C2- -Alkylgruppe, wobei
R0 eine Hydroxy-, Cι.3-Alkyloxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl-, 4-
Methyl-piperazin-1-yl- oder 4-Ethyl-piperazin-1-yl-Gruppe darstellt und durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ringstickstoff atom in 3-SteIlung des Xanthingerüstes isoliert ist,
R3 eine C3-8-Alkylgruppe,
eine durch eine Gruppe Rd substituierte Cι-3-Alkylgruppe, wobei
Rd eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituierte C5.7- Cycloalkenylgruppe,
eine Arylgruppe oder
eine Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl- oder Pyrazinylgruppe bedeutet, wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste jeweils durch eine oder zwei d-3-Alkylgruppen oder durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder durch eine Trifluormethyl-, Cyan- oder d-3-Alkyloxygruppe substituiert sein können,
eine C3-8-Alkenylgruppe, eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder eine Trifluormethylgruppe substituierte C3-6-Alkenylgruppe,
eine C3-8-Alkinylgruppe,
eine Arylgruppe oder
eine Aryl-C2- -alkenylgruppe,
und
R4 eine Azetidin-1-yl- oder Pyrrolidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Amino-, d-3-Alkylamino- oder eine Di-(Cι.3-alkyl)amino-Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine Piperidin-1-yI- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4- Stellung durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)amino-Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperldϊn-1 -yl-Teil zusätzlich durch eine Aminocarbonyl-, Cι-2-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι-2-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin- 1-yl-carbonyl-, (2-Cyan-pyrrolidin-1-yl-)carbonyl-, Thiazolidin-3-yl-carbonyl-, (4-Cyan- thiazolidin-3-yl)carbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl- oder Morphόlin-4-ylcarbonyl-Gruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1 -yl-Teil in 4-Stellung oder in 5-Stellung zusätzlich durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der die Methylengruppe in 2-Stellung oder in 6- Stellung durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, eine in 3-Stellung durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(d-3-alkyl)-amino- gruppe substituierte Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, in denen jeweils zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst der Piperidϊn-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 5 Kohlenstoff atome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 bis 3 Kohlen- stoff atome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoff atome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind,
eine Azetidin-1-yl-, Pyrrolidin-1yl-, Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die durch eine Amino-C-ι-3-alkyl-, d-s-Alkylamino-d-s-alkyl- oder eine Di-(d-3-alkyl)- amino-d-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls am Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituierte Piperazin-1-yl- oder [1,4]Diazepan-1-ylgruppe,
eine gegebenenfalls am Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituierte 3-lmino-piperazin-1-yl-, 3-lmino-[1 ,4]diazepan-1-yl- oder 5-lmino- [1 ,4]diazepan-1 -ylgruppβi
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituierte [1 ,4]Diaze- pan-1-ylgruppe, die in 6-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
eine C3.7-Cycloaikylgn.ppe, die durch eine Amino-, d-3-Alkylamino- oder Di-(C-ι.3- alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Amino-d-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3- alkyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)amino-d-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cyclόalkyl-Cι-2-alkylgruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, d-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, eine C3-7-Cycloalkyl-Cι-2-alkylgruppe, in der der Cycloaikylteil durch eine Amino-Cι-3- alkyl-, Cι-3-Alkylamino-d-3-alkyl- oder eine Di-^i-s-alky^amino-d-s-alkylgruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylaminogruppe, in der der Cycloaikylteil durch eine Amino-, d-3- Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, wobei die beiden Stickstoffatome am Cycloaikylteil durch mindestens zwei Kohlenstoff atome voneinander getrennt sind,
eine N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloaikylteil durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(d-3-alkyi)-aminogruppe substituiert ist, wobei die beiden Stickstoff atome am Cycloaikylteil durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine C3-7-Cycloalkylaminogruppe, in der der Cycloaikylteil durch eine Amino-d-3- alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyI- oder eine DKd-s-alky amino-C-i.s-alkylgruppe substituiert ist,
eine N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloaikylteil durch eine Amino-d-3-alkyI-, Cι-3-Alkylamino-Cι.3-alkyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι-3- alkylgruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkyl-Cι-2-alkyl-aminogruppe, in der der Cycloaikylteil durch eine Amino-, d-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine N-(C3-7-Cycloalkyl-Cι-2-alkyl)-N-(Cι-2-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloaikylteil durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkyl-Cι. -alkyI-aminogruppe, in der der Cycloaikylteil durch eine Amino-Cι-3-alkyl-, d-s-Alkylamino-d-s-alkyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι-3- alkylgruppe substituiert ist, eine N-(C3-7-Cycloalkyl-Cι-2-alkyl)-N-(Cι-2-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloaikylteil durch eine Amino-d-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)- amino-Cι-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine R19-C2- -Alkylamino-Gruppe, in der R19 durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom des C2- -Alkylamino-Teils getrennt ist und
R19 eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe darstellt,
eine R19-C2-4-Alkylamino-Gruppe, in der das Stickstoffatom des C2- -Alkylamino-Teils durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert ist und R19 durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom des C2-4-Alkylamino-Teils getrennt ist, wobei R19 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine durch den Rest R20 substituierte Aminogruppe, in der
R20 eine Azetidin-3-yl, Azetidin-2-yImethyl-, Azetidin-3-ylmethyl-, Pyrrolidin-3-yl-, Pyrrolidin-2-yImethyl-, Pyrrolidin-3-ylmethyl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperidin-2-ylmethyl-, Piperidin-3-ylmethyl- oder Piperidin-4-ylmethylgruppe darstellt, wobei die für R20 erwähnten Reste jeweils durch eine oder zwei d-3-
Alkylgruppen substituiert sein können,
eine durch den Rest R20 und eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Aminogruppe, in der R20 wie vorstehend erwähnt definiert ist, wobei die für R20 erwähnten Reste jeweils durch eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine R19-C3- -alkyl-gruppe, in der der C3-4-Alkyiteil geradkettig ist und zusätzlich durch eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei R19 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 3-Amino-2-oxo-piperidin-5-yl- oder 3-Amino-2-oxo-1-methyl-piperidin-5-yl- Gruppe, eine Pyrrolidin-3-yl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl, Hexahydroazepin-3-yl- oder Hexahydroazepin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch eine Amino-, Cι.3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)aminogruppe substituiert ist,
oder eine Azetidin-2-yl-Cι-2-alkyl-, Azetidin-3-yl-Cι.2-alkyl, Pyrrolidin-2-yl-d-2-alkyl-, Pyrrolidin-3-yl-, Pyrrolidin-3-yl-Cι-2-alkyl-, Piperidin-2-yl-Cι.2-alkyl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-3-yl-Cι-2-alkyl-, Piperidin-4-yl- oder Piperidin-4-yl-Cι-2-alkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Aryl- gruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander durch Rh mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Trifluormethyl-, Cyan-, Nitro-, Amino-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methyl- sulfonyl, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, d-3-Alkyi-, Cyclopropyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Difluormethoxy- oder Trifluorm ethoxygruppe darstellt,
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroaryl- gruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzo- thiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,
oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch Rh mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh wie vorstehend erwähnt definiert ist, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, die einen oder mehrere in-vivo abspaltbare Reste enthalten, stellen sogenannte Prodrugs dar.
Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen können durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein,
desweiteren können die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähn- ten Amino- und Iminogruppen durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein. Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987) beschrieben.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein d-β-Alkanol, ein Phenyl-d-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein Cs-s-Cycloaikanol zusätzlich durch ein oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen- falls durch eine C-ι-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-C-ι-3-alkyloxycarbonyi- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C-ι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C3i5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-Cι-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel Rp-CO-O-(RqCRr)-OH,
in dem Rp eine Cι.8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Cι-8-Alkyloxy-, C5-7-Cycloalkyloxy-, Phenyl- oder Phenyl- Cι-3-alkylgruppe,
Rq ein Wasserstoff atom, eine Cι-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rr ein Wasserstoff atom oder eine d-3-Alkylgruppe darstellen,
unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe wie eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, C-ι-6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, Ci-e-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylamino- carbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-Cι-6-alkylsulfonylamino- carbonylgruppe
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Cι-3-Alkyl- oder d-3-Alkyloxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylcarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine d-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine 3,3,3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine d-iβ-Alkyloxy- carbonyl- oder Cι-16-Alkylcarbonyloxygruppe, in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können, wie die Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyl- oxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexa- decyloxycarbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, 2,2,2-Trichlorethyl- carbonyloxy-, Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyloxy-, Butylcarbonyloxy-, tert.Butylcarbonyloxy-, Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy- ■ oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl-Cι-6-alkyloxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch Cι-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppen mono- oder disubstituiert un die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Cι-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkyloxycarbonyl-, Cι-3-Alkyloxy-C2-4-alkyloxy-C2-4-alkyloxycarbonyl-, Rp-CO-O-(RqCRr)-O-CO-, Cι-6-Alkyl-CO-NH-(RsCRt)-O-CO- oder Cι-6-Alkyl-CO-O-(RsCRt)-(RsCRt)-O-CO- Gruppe, in denen Rp bis Rr wie vorstehend erwähnt definiert sind,
Rs und Rt, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder
C-ι-3-Alkylgruppen darstellen,
zu verstehen.
Desweiteren schließen die in den vor- und nachstehenden Definitionen erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkyloxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, soweit nichts Anderes erwähnt wurde, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Für R2 kommt beispielsweise jeweils die Bedeutung eines Wasserstoff atoms, einer Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Propyl-, Butyl-, 2-Butyl-, 2-Methylpropyl-, 2-Propen-1-yl-, 2- Propin-1-yl-, Cyclopropylmethyl-, Benzyl-, 2-Phenylethyl-, Phenylcarbonylmethyl-, 3- Phenylpropyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Methoxyethyl-, 2-Ethoxyethyl-, 2-(Dimethylamino)- ethyl-, 2-(Diethylamino)ethyl-, 2-(Pyrrolidino)ethyl-, 2-(Piperidino)ethyl-, 2-(Morpho- lino)ethyl-, 2-(Piperazino)ethyl-, 2-(4-Methylpiperazino)ethyl-, 3-Hydroxypropyl-, 3- Methoxypropyl-, 3-Ethoxypropyl-, 3-(Dimethylamino)propyl-, 3-(Diethylamino)propyl-, 3-(Pyrrolidino)propyl-, 3-(Piperidino)propyl-, 3-(Morpholino)propyl-,3-(Piperazino)- propyl-, 3-(4-Methylpiperazino)propyl-, Carboxymethyl-, (Methoxycarbonyl)methyl-, (Ethoxycarbonyl)methyl-, 2-Carboxyethyl-, 2-(Methoxycarbonyl)ethyl-, 2-(Ethoxy- carbonyl)ethyl-, 3-Carboxypropyl-, 3-(Methoxycarbonyl)propyl-, 3-(Ethoxycarbonyl)- propyl-, (Aminocarbonyl)methyl-, (Methylaminocarbonyl)methyl-, (Dimethyiamino- carbonyl)methyl-, (Pyrrolidinocarbonyl)methyl-, (Piperidinocarbonyl)methyl-, (Mor- pholinocarbonyl)methyl-, 2-(Aminocarbonyl)ethyl-, 2-(Methylaminocarbonyl)ethyl-, 2- (Dimethylaminocarbonyl)ethyl-, 2-(Pyrrolidinocarbonyl)ethyl-, 2-(Piperidinocarbonyl)- ethyl-, 2-(Morpholinocarbonyl)ethyl-, Cyanmethyl- oder 2-Cyanethylgruppe in Betracht.
Für R3 kommt beispielsweise die Bedeutung einer Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Propyl-, Butyl-, 2-Butyl-, 2-Methylpropyl-, Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 3-Methylbutyl-, 2,2-Di- methylpropyl-, Cyclopropylmethyl-, (I-Methylcyclopropyl)methyl-, (2-Methylcyclo- propyl)methyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmefhyl-, 2-(Cyclo- propyl)ethyl-, 2-Propen-1-yl-, 2-Methyl-2-propen-1-yl-, 3-Phenyl-2-propen-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 4,4,4-Trifluor-2-buten-1-yl-, 3-Buten-1-yl-, 2-Chior-2-buten-1-yI-, 2-Brom-2-buten-1-yl- , 3-Chlor-2-buten-1-yl-, 3-Brom-2-buten-1-yl-, 2-Methyl-2-buten-1-yl-, 3-Methyl-2- buten-1-yl-, 2,3-Dimethyl-2-buten-1-yl-, 3-Trifluormethyl-2-buten-1-yl-, 3-Methyl-3- buten-1-yl-, 1 -Cyclopenten- 1 -ylmethyl-, (2-Methyl-1 -cyclopenten- 1 -yl)methyl-, 1 -Cyclohexen-1 - ylmethyl-, 2-(1 -Cyclopenten- 1-yl)ethyl-, 2-Propin-1-yl-, 2-Butin-1-yl, 3-Butin-1-yl, Phenyl-, Methylphenyl-, Benzyl-, eine Fluorbenzyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, Methylbenzyl-, Methoxybenzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 2- Furanylmethyl, 3-Furanylmethyl-, 2-Thienylmethyl- oder 3-Thienylmethylgruppe in Betracht.
Für R4 kommt beispielsweise die Bedeutung einer 3-Aminopyrrolidin-1-yl-, 3-Amino- piperidin-1-yl-, 3-(Methylamino)-piperidin-1-yl-, 3-(Ethylamino)-piperidin-1-yl-, 3-(Di- methylamino)-piperidin-1-yl-, 3-(Diethylamino)-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Hydroxyethyl)- amino]-piperidin-1-yl-, 3-[N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)-amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(3-Hydroxypropyl)amino]- piperidin-1-yl-, 3-[N-Methyl-N-(3-hydroxypropyl)-amino]-piperidin-1-yI-, 3-[(Carboxy- methyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Methoxycarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Ethoxycarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[N-Methyl-N-(methoxycarbonyl- methyl)-amino]-piperidin-1-yl-, 3-[N-Methyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Carboxyethyl)- amino]-piperidin-1-yl-, 3-{[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]amino}-piperidin-1-yl-, 3-{[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]amino}-piperidin-1-yl-, 3-{N-Methyl-N-[2-(methoxy- carbonyl)ethyl]-amino}-piperidin-1 -yl-, 3-{N-Methyl-N-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]- amino}-piperidin-1 -yl-, 3-[(Aminocarbonylmethyl)amino]-piperidin-1 -yl-, 3-[(Methyl- aminocarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Dimethylaminocarbonylmethyl)- amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Ethylaminocarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Diethylaminocarbonylmethyl)amino]-piperidin-1 -yl-, 3-[(Pyrrolidin-1 -ylcarbonylme- thyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Cyanpyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin- 1-yl-,
3-[(4-Cyanthiazolidin-3-ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Aminocarbonyl- pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Carboxypyrrolidin-1-yl- carbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Methoxycarbonylpyrrolidin-1-ylcarbonyl- methyl)amino]-piperidin-1 -yl-, 3-[(2-Ethoxycarbonylpyrrolidin-1 -ylcarbonylmethyl)- amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Piperidin-1-ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-,
3-[(Morpholin-4-ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-Amino-2-methyI-piperidin- 1-yl-, 3-Amino-3-methyl-piperidin-1-yl-, 3-Amino-4-methyl-piperidin-1-yl-, 3-Amino-5-methyl-piperidin-1 -yl-, 3-Amino-6-methyl-piperidin-1 -yl-, 2-Amino-8-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-8-yl-, 6-Amino-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl-, 4-Aminopiperidin-1-yl-, 3-Amino-hexahydroazepin-1-yl-, 4-Amino-hexahydroazepin-1- yl-, Piperazin-1-yl-, [1 ,4]Diazepan-1-yl-, 3-Aminocyclopentyl-, 3-Aminocyclohexyl-, 3- (Methylamino)-cyclohexyl-,
3-(Ethylamino)-cyclohexyl-, 3-(Dimethylamino)-cyclohexyl-, 3-(Diethylamino)- cyclohexyl-, 4-Aminocyclohexyl-, (2-Aminocyclopropyl)amino-, (2-Aminocyclo- butyl)amino-, (3-Aminocyclobutyl)amino-, (2-Aminocyclopentyl)amino-, (3-Amino- cyclopentyl)amino-, (2-Aminocyclohexyl)amino- oder (3-Aminocyclohexyl)amino- gruppe in Betracht.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine durch eine Gruppe Ra substituierte Methylgruppe, wobei
Ra eine 1 ,4-Dihydro-chinazolinyl- oder 3,4-Dihydro-chinazolinylgruppe,
eine 3,4-Dihydro-isochinolinylgruppe,
eine 1H-Benzo[cfj[1,2]oxazinyl- oder 1-Oxo-1 H-benzo[cd[1,2]oxazinylgruppe, eine 4H-Benzo[e][1 ,3]oxazinyl- oder 4-Oxo-4H-benzo[e][1 ,3]oxazinylgruppe,
eine 4H-Benzo[αf][1 ,3]oxazinyl- oder 4-Oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazinylgruppe,
2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl- oder 2-Oxo-2H-benzo[1,4]oxazinylgruppe,
eine 4H-Benzo[e][1 ,3]thiazinyl- oder 4-Oxo-4H-benzo[e][1,3]thiazinylgruppe,
eine 4H-Benzo[d\[l ,3]thiazinyl- oder 2H-Benzo[1 ,4]thiazinylgruppe,
eine 2-Oxo-2H-benzo[e][1 ,3]oxazinyl- oder 2,2-Dioxo-1 H- benzo[c][1 ,2]thiazinylgruppe,
eine 2,3-Dihydr'o-1H-benzo[e][1 ,4]diazepinyl- oder 2-Oxo-2,3-dihydro-1H- benzo[e][1 ,4]diazepinylgruppe,
eine 4,5-Dihydro-3H-benzo[£>][1 ,4]diazepinyl- oder 4-Oxo-4,5-dihydro-3/-- benzo[£>][1 ,4]diazepinylgruppe,
eine 5-Oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[e][1 ,4]diazepinylgruppe,
eine 2,3-Dihydro-benzo[/][1 ,4]oxazepinyl- oder 2,3-Dihydro- benzo[b][1 ,4]oxazepinylgruppe,
eine 2,3-Dihydro-benzo[/][1 ,4]thiazepinyl- 2,3-Dihydro- benzo[ό][1 ,4]thiazepinylgruppe,
eine 5-Oxo-4,5-dihydro-benzo[r][1 ,3,4]oxadiazepinylgruppe,
eine 11 H-Dibenzo[ό,e]azepinyl- oder 11-Oxo-11 /-/-dibenzo[ό,e]azepinylgruppe,
eine 11 rV-Benzo[e]pyrido[3J2-ö]azepinylgruppe,
eine 5H-Dibenzo[£>,e][1,4]diazepinyl- oder Dibenzo[ιb,/][1 ,4]oxazepinylgruppe, eine Dibenzo[6,f][1 ,4]thiazepinyl-, 5-Oxo-dibenzo[b,/][1,4]thiazepinyl- oder 5,5- Dioxo-dibenzo[jb, ][1,4]thiazepinylgruppe,
5H-Dibenzo[a,c |cycloheptenyl- oder 5H-Dibenzo[b,/|azepinylgruppe,
eine Phenanthridinyl-, Benzo[c][1 ,5]naphthyridinyl-, Benzo[ 7][1 ,6]naphthyri- dinyl-, Benzo[c][1 ,8]naphthyridinyl- oder 1 ,2,3,4-Tetrahydro-phenanthridinyl- gruppe,
eine Benzo[f|chinoxalinylgruppe,
eine 5/--Dibenzo[α,t][1 ,3]diazepinyl-, 5H-Benzo[e]pyrrolo[1 ,2-a][1 ,4]diazepinyl- oder Thieno[3,2-b][1 ,4]benzoxazepinylgruppe,
eine 3-Oxo-2,3-dihydro-isoindol-1-ylidengruppe,
eine Benzo[1 ,2,5]oxadiazolylgruppe,
eine Dibenzofuranylgruppe,
eine Indolizinylgruppe,
eine 1 H-Perimidinylgruppe,
eine Pyrazolo[1 ,5-c]chinzolinylgruppe oder
eine lmidazo[2,1-a]isochinolinyl- oder lmidazo[1 ,2-a]isochinolinylgruppe
bedeutet, wobei die Benzogruppen der vorstehend erwähnten Reste Ra durch die Gruppen R10 bis R12 substituiert sind und die Alkyleneinheiten der vorstehend erwähnten Reste Ra durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-oder Cι-3- Alkyloxy-carbonylgruppen, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können, oder durch eine Trifluormethyigruppe substituiert sein können und die Iminogruppen der vorstehend erwähnten Reste Ra durch eine C-ι-3-Alkylgruppe substituiert sein können und
R10 ein Wasserstoff atom,
ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom,
eine Cι-3-Alkyl- oder Cyclopropylgruppe,
eine Hydroxy-, d-3-Alkyloxy- oder Cyclopropyloxyg uppe,
eine Nitro-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(d-3-alkyl)aminogruppe,
eine d-3-Alkyl-carbonylamino- oder C-ι-3-Alkyl-sulfonylaminogruppe,
eine Cyan-, Carboxy-, Cι-3-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3- Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe,
eine Mercapto-, Cι.3-Alkylsulfanyl-, Cι-3-Alkysulfinyl-,oder C-ι-3- Alkylsulfonyl- oder Aminosulfonylgruppe oder
eine Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe und
R11 und R12, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein
Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe bedeuten,
R2 ein Wasserstoff atom,
eine Cι-3-Alkylgruppe,
eine C3-6Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Trifluormethyl-, Cyan-, Nitro-, Amino-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methyl- sulfonyl, Acetylamino-; Methylsulfonylamino-, Cι-3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Hydroxy-, d-3-Alkyloxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R3 eine 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2-buten-1-ylgruppe,
eine 2-Butin-1-ylgruppe oder
eine 1-Cyclopenten-1-ylmethylgruppe
und
R j4 eine (3-Amino-piperidin-1-yl)gruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Aikylgruppen geradkettig oder verzweigt sein könnnen,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine durch eine Gruppe Ra substituierte Methylgruppe, wobei
Ra eine 1,4-Dihydro-chinazolin-2-yl- oder 3,4-Dihydro-chinazolin-2-ylgruppe,
eine 3,4-Dihydro-isochinolin-1 -ylgruppe,
eine 1 H-Benzo[c|[1 ,2]oxazin-4-yl- oder 1 -Oxo-1 H-benzo[d\[l ,2]oxazin-4- ylgruppe, eine 4H-Benzo[e][1 ,3]oxazin-2-yl- oder 4-Oxo-4H-benzo[e][1 ,3]oxazin-2- ylgruppe,
eine 4H-Benzo[ /][1 ,3]oxazin-2-yl- oder 4-Oxo-4H-benzo[Gfl[1 ,3]oxazin-2- ylgruppe,
2H-Benzo[1 ,4]oxazin-3-yl- oder 2-Oxo-2H-benzo[ ,4]oxazin-3-ylgruppe,
eine 4H-Benzo[e][1 ,3]thiazin-2-yl- oder 4-Oxo-4tf-benzo[e][1 ,3]thiazin-2- yigruppe,
eine 4H-Benzo[ /][1 ,3]thiazin-2-yl- oder 2H-Benzo[1,4]thiazin-3-ylgruppe,
eine 2-Oxo-2H-benzo[e][1 ,3]oxazin-4-yl- oder 2,2-Dioxo-1 H-benzo[c][1 ,2]thia- zin-4-ylgruppe,
eine 2,3-Dihydro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-5-yl- oder 2-Oxo-2,3-dihydro-1 H- benzo[e][1,4]diazepin-5-ylgruppe,
eine 4,5-Dihydro-3H-benzo[ιb][1,4]diazepin-2-yl- oder 4-Oxo-4,5-dihydro-3H- benzo[ö][1 ,4]diazepin-2-ylgruppe,
eine 5-Oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[e][1 ,4]diazepin-2-ylgruppe,
eine 2,3-Dihydro-benzo[t][1 ,4]oxazepin-5-yl- oder 2,3-Dihydro-benzo[ö]- [1 ,4]oxazepin-4-ylgruppe,
eine 2,3-Dihydro-benzo[ ][1 ,4]thiazepin-5-yl- oder 2,3-Dihydro-benzo[b]- [1 ,4]thiazepin-4-ylgruppe,
eine 5-Oxo-4,5-dihydro-benzo[f][1 ,3,4]oxadiazepin-2-ylgrüppe, eine 11 H-Dibenzo[ιb, e]azepin-6-yl- oder 11 -Oxo-11 H-dibenzofib.ejazepin-e- ylgruppe, '
eine 11H-Benzo[e]pyrido[3)2-b]azepin-6-ylgruppe
eine 5H-Dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-yI- oder Dibenzo[ό, ][1 ,4]oxazepin-11- ylgruppe,
eine Dibenzo[jb, ][1 ,4]thiazepin-11-yl-, 5-Oxo-dibenzo[ό, [1,4]thiazepin-11-yl- oder 5,5-Dioxo-dibenzo[j , ][1 ,4]thiazepin-11 -ylgruppe,
eine 5H-Dibenzo[a,c ]cyclohepten-10-yl- oder 5H-Dibenzo[ö,f]azepin-10- ylgruppe,
eine Phenanthridin-6-yl-, Benzo[c][1 ,5]naphthyridin-6-yl-, Benzo[/7][1,6]naph- thyridin-5-yl-, Benzo[c][1 ,8]naphthyridin-6-yl- oder 1 ,2,3,4-Tetrahydro-phenan- thridin-6-ylgruppe,
eine Benzo[ )chinoxalin-6-ylgruppe,
eine 5H-Dibenzo[d,f][1 ,3]diazepin-6-yl-, 5H-Benzo[e]pyrrolo[1 ,2-a][1 ,4]diaze- pin-11-yl- oder Thieno[3,2-b][1 ,4]benzoxazepinyl-9-ylgruppe,
eine 3-Oxo-2,3-dihydro-isoindol-1 -ylidengruppe,
eine Benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-ylgruppe,
eine Dibenzofuran-2-ylgruppe,
eine lndolizin-2-ylgruppe,
eine 1 H-Perimidin-2-ylgruppe,
eine Pyrazolo[1,5-c]chinzolin-5-ylgruppe oder eine lmidazo[2,1-a]isochinoIin-2-yl- oder lmidazo[1 ,2-a]isochinolin-2-ylgruppe
bedeutet, wobei die Benzogruppen der vorstehend erwähnten Reste Ra durch die Gruppen R10 bis R12 substituiert sind und die Alkyleneinheiten der vorstehend erwähnten Reste Ra durch eine oder zwei Methyl- oder Methoxy- carbonylgruppen, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können, oder durch eine Trifluormethyigruppe substituiert sein können und die Iminogruppen der vorstehend erwähnten Reste Ra durch eine Methylgruppe substituiert sein können und
R10 ein Wasserstoff atom,
ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom,
eine Methyl- oder Ethylgruppe,
eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder
eine Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Difluormethoxy-, oder
Trifluormethoxygruppe und
R11 und R12, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe bedeuten,
R2 ein Wasserstoffatom oder
eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Phenyl- oder Cyclopropylgruppe,
R3 eine 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2-buten-1-ylgruppe,
eine 2-Butin-1-ylgruppe oder eine 1-Cyclopenten-1-ylmethylgruppe
und
R4 eine (3-Amino-piperidin-1-yl)gruppe bedeuten,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine 3-Methoxycarbonyl-3-methyl-3,4-dihydro-isochinolin-1 -ylmethylgruppe,
eine 1-Methyl-2,2-dioxo-1rV-benzo[c][1,2]thiazin-4-ylmethylgruppe,
eine 2,3-Dihydro-benzo[f][1 ,4]oxazepin-5-ylmethylgruppe,
eine 2-Oxo-2,3-dihydro-1 H-benzo[e][1 ,4]diazepin-5-ylmethylgruppe,
eine Phenanthridin-6-ylmethyl- oder 1 ,2,3,4-Tetrahydro-phenanthridin-6- ylmethylgruppe,
eine 11H-Dibenzo[£>,e]azepin-6-ylmethylgruppe,
eine Dibenzo[b,/][1 ,4]oxazepin-11 -ylmethylgruppe,
eine 3-Oxo-2,3-dihydro-isoindol-1-ylidenmethylgruppe,
eine 3-Trifluormethyl-3,4-dihydro-isochinolin-1 -ylmethylgruppe,
eine 3,4-Dihydro-chinazolin-2-ylmethylgruppe,
eine 5-Methyl-5H-dibenzo[ö,e][1 ,4]diazepin-11 -ylmethylgruppe, eine 8-Methyl-dibenzo[b,/][1,4]oxazepin-11 -ylmethylgruppe,
eine Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ylmethylgruppe,
eine 8-Methyl-phenanthridin-6-ylmethylgruppe,
eine 1 -Methyl-phenanthridin-6-ylmethylgruppe,
eine 4-Methyl-phenanthridin-6-ylmethylgruppe,
eine Benzo[ ?][1 ,6]naphthyridin-5-ylmethylgruppe,
eine Pyrazolo[1 ,5-c]chinzolin-5-ylgruppe,
eine Benzo[c][1 ,8]naphthyridin-6-ylmethylgruppe,
eine Benzo[c][1 ,5]naphthyridin-6-ylmethylgruppe,
eine 1 H-Perimidin-2-ylmethylgruppe,
eine Benzo[fjchinoxalin-6-ylmethylgruppe oder
eine lmidazo[2,1-a]isochinolin-2-ylmethyl- oder lmidazo[1,2-a]isochinolin-2- ylmethylgruppe,
R2 eine Methyl- oder Cyclopropylgruppe,
R3 eine 2-Buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-1-yl- oder 2-Butin-1-ylgruppe
und
R4 eine (3-Amino-piperidin-1-yl)gruppe bedeuten, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I sind besonders bevorzugt:
(1) 1-[(1-Methyl-2,2-dioxo-1 H-benzo[c][1 ,2]thiazin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl- 2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(2) 1 -[(3-Methoxycarbonyl-3-methyl-3,4-dihydro-isochinolin-1 -yl]methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin,
(3) 1-[(2-Oxo-2,3-dihydro-1 H-benzo[e][1 ,4]diazepin-5-yl)methyl]-3-methyl-7-((E)-2- buten-1-yl)-8-((r7)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(4) 1-[(Phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin,
(5) 1-[(1 ,2,3,4-Tetrahydro-phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(6) 1-[(11 H-Dibenzo[jb,e]azepin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin,
(7) 1 -[(Dibenzo[jb,/][1 ,4]oxazeρin-11-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin,
(8) 1-[(3-Trifluormethyl-3,4-dihydro-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)- 8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin,
(9) 1 -[(Dibenzo[i>, |[1 ,4]oxazepin-11 -yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -y\)-8-((R)-3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin,
(10) 1-[(3,4-Dihydro-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin, (11) 1-[(5-Methyl-5H-dibenzo[ö,e][1 ,4]diazepin-11-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1- yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(12) 1-[(8-Methyl-dibenzo[ό, ][1 ,4]oxazepin-11 -yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8- (3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(13) 1-[(Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin,
(14) 1-[(Phenanthridin-6-yl)methyl]-3-cyclopropyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin,
(15) 1-[(8-Methyl-phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin,
(16) 1-[(Phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((S)-3-amino-piperidin- 1 -yl)-xanthin ,
(17) 1 -[(Phenanthridin-6-yl)methyl]-3-cyclopropyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin,
(18) 1-[(1-Methyl-phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((f?)-3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin,
(19) 1-[(4-Methyl-phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((f7)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin,
(20) 1-[(Benzo[/ι][1,6]naphthyridin-5-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin,
(21) 1-[(Pyrazolo[1,5-c]chinazolin-5-yl)methyl]-3-methyi-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin, (22) 1 -[(Benzo[c][1 ,8]naphthyridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin,
(23) 1-[(Benzo[c][1,5]naphthyridin-6-yl)methyl]-3-methyI-7-(2-butin-1-yl)-8-((f?)-3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(24) 1-[(1H-Perimidin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((r7)-3-amino-piperidin- 1-yl)-xanthin,
(25) 1-[(Benzo[f]chinoxalin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin,
(26) 1 -[(lmidazo[2,1 -a]isochinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin,
(27) 1-[(lmidazo[1,2-a]isochinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin,
(28) 1 -[(Phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((/:?)-3-amino-piperidin- 1-yl)-xanthin,
(29) 1-[(2,3-Dihydro-benzo[/][1,4]oxazepin-5-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin, und
(30) 1-[(3-Oxo-2,3-dihydro-isoindol-1-yliden)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1- yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
sowie deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a) Entschützung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000033_0001
in der R1, R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und R4 ' eine der eingangs für R4 erwähnten Gruppen bedeutet, die eine Imino-, Amino- oder Alkylaminogruppe enthalten, wobei die Imino-, Amino- bzw. Alkylaminogruppe durch eine Schutzgruppe substituiert ist.
Die Freisetzung einer Aminogruppe aus einer geschützten Vorstufe ist eine Stan- dardreaktion in der synthetischen organischen Chemie. Als Schutzgruppen kommen eine Vielzahl von Gruppen in Frage. Eine Übersicht über die Chemie der Schutzgruppen findet sich in Theodora W. Greene und Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991 , Verlag John Wiley and Sons sowie in Philip J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994.
Als Beispiele für Schutzgruppen seien genannt:
die tert.-Butyloxycarbonylgruppe, die sich durch Behandeln mit einer Säure wie beispielsweise Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Brom- trimethylsilan oder lodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines
Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Essigester, Dioxan, Methanol, Isopropanol oder Diethylether bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C abspalten lässt,
die 2.2.2-Trichlorethoxycarbonylgruppe, die sich abspalten lässt durch Behandeln mit Metallen wie beispielsweise Zink oder Cadmium in einem Lösungsmittel wie Essigsäure oder einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und einer schwachen wässrigen Säure bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels und die Carbobenzyloxycarbonylgruppe, die sich beispielsweise abspalten lässt durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie beispielsweise Palladium-Kohle und einem Lösungsmittel wie beispielsweise Alkohole, Essigester, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Gemische dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, durch Behandeln mit Bortribromid in Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -20°C und Raumtemperatur, oder durch Behandeln mit Aluminiumchlorid/Anisol bei Temperaturen zwischen 0°C und Raumtemperatur.
b) Entschützung und Cyclisierung einer Verbindung der aligemeinen Formel
Figure imgf000034_0001
in der R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind,
R4 ' eine der eingangs für R4 erwähnten Gruppen bedeutet, die eine Imino-, Amino- oder Alkylaminogruppe enthalten, wobei die Imino-, Amino- bzw. Alkylaminogruppe durch eine der vorstehend erwähnten Schutzgruppe substituiert ist, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder eine durch Rx substituierte Iminogruppe bedeutet, und die -CH2-CH2-X-Phenyl-Einheit durch R10 bis R14 substituiert ist und zusätzlich durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei Rx und R10 bis R14 wie eingangs erwähnt definiert sind, und
PG ebenfalls eine der vorstehend erwähnten Schutzgruppen bedeutet, wobei beide Schutzgruppen gleichzeitig oder nacheinander abspaltbar sind (siehe Beispiel 2). c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I; in der R1 eine gegebenenfalls durch eine in den Ansprüchen 1 bis 4 definierte Gruppe substituierte 3-Oxo**2,3-dihydro-isoindol-1 -ylidenmethylgruppe darstellt: Entschützung und Dehydratisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000035_0001
in der die Benzogruppe durch R10 bis R substituiert ist , und R10 bis R14 sowie Rx, R2 und R3 und wie eingangs erwähnt definiert sind, und R4 ' eine der eingangs für R4 erwähnten Gruppen bedeutet, die eine Imino-, Amino- oder Alkylaminogruppe enthalten, wobei die Imino-, Amino- bzw. Alkylaminogruppe durch eine der vorstehend erwähnten Schutzgruppe substituiert ist und die Dehydratisierung unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt (siehe Beispiel 3).
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-lso- mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allge- meinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L und Eliel E. L in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder f aktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-p-toluoyl-weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, ins- besondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kom- men hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kalium hydroxid, Arginin, Cyclohexyl- amin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III und IV sind entweder. literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XV).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf das Enzym DPP-IV.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Fähigkeit der Substanzen und ihrer entsprechenden Salze, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem ein Extrakt der humanen Koloncarcinomzelllinie Caco-2 als DPP IV Quelle benutzt wird. Die Differenzierung der Zellen, um die DPP-IV Expression zu induzieren, wurde nach der Beschreibung von Reiher et al. in einem Artikel mit dem Titel "Increased expression of intestinal cell line Caco-2" , erschienen in Proc. Natl. Acad. Sei. Vol. 90, Seiten 5757-5761 (1993), durchgeführt. Der Zellextrakt wurde von in einem Puffer (10mM Tris HCI, 0.15 M NaCI, 0.04 t.i.u. Aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) solubilisierten Zellen durch Zentrifugation bei 35,000 g für 30 Minuten bei 4°C (zur Entfernung von Zelltrümmern) gewonnen.
Der DPP-IV Assay wurde wie folgt durchgeführt:
50 μ\ Substratlösung (AFC; AFC ist Amido-4-trifluormethylcoumarin), Endkonzentration 100μM, wurden in schwarze Mikrotiterplatten vorgelegt. 20 μl Assay Puffer (Endkonzentrationen 50 mM Tris HCI pH 7.8, 50 mM NaCI, 1 % DMSO) wurde zu- pipettiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 3O /I solubilisiertem Caco-2 Protein (Endkonzentration 0.14μg Protein pro Well) gestartet. Die zu überprüfenden Test- Substanzen wurden typischerweise in 20 μ\ vorverdünnt zugefügt, wobei das Assay- puffervolumen dann entsprechend reduziert wurde. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt, die Inkubationsdauer betrug 60 Minuten. Danach wurde die Fluoreszenz in einem Victor 1420 Multilabel Counter gemessen, wobei die Anregungswellenlänge bei 405 nm und die Emissionswellenlänge bei 535 nm lag. Leerwerte (entsprechend 0 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Caco-2 Protein (Volumen ersetzt durch Assay Puffer), Kontrollwerte (entsprechend 100 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Substanzzusatz erhalten. Die Wirkstärke der jeweiligen Testsubstanzen, ausgedrückt als IC50 Werte, wurden aus Dosis-Wirkungs Kurven berechnet, die aus jeweils 11 Meßpunkten bestanden. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Figure imgf000038_0001
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach oraler Gabe von 10 mg/kg der Verbindung des Beispiels 1(2) an Ratten keine Änderungen im Verhalten der Tiere beobachtet werden konnten.
Im Hinblick auf die Fähigkeit, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu beeinflussen, die durch eine Hemmung der DPP-IV Aktivität beeinflusst werden können. Es ist daher zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prä- vention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ I und Typ II, diabetische Komplikationen, metabolische Azidose oder Ketose, Insulinresistenz, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Arthritis, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet sind. Darüberhinaus sind diese Substanzen ge- eignet, die B-Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen B-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen B-Zellen zu erhöhen. Zusätzlich und begründet durch die Rolle der Glucagon-Like Peptide, wie z.B. GLP-1 und GLP-2 und deren Ver- knüpfung mit DPP-IV Inhibition, wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, um unter anderem einen sedierenden oder angstlösenden Effekt zu erzielen, darüberhinaus katabole Zustände nach Operationen oder hormo- nelle Stressantworten günstig zu beeinflussen oder die Mortalität und Morbidität nach Myokardinfarkt reduzieren zu können. Darüberhinaus sind sie geeignet zur Behand- lung von allen Zuständen, die im Zusammenhang mit oben genannten Effekten stehen und durch GLP-1 oder GLP-2 vermittelt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prävention und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet. Ebenso sind sie zur Prävention und Therapie von chronischen entzündlichen Darmerkrankungen geeignet. Darüberhinaus wird erwartet, daß DPP-IV Inhibitoren und somit auch die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Unfruchtbarkeit oder zur Verbesserung der Fruchtbarkeit beim Menschen oder im Säugetierorganismus verwendet werden können, insbesondere dann, wenn die Unfruchtbarkeit im Zusammenhang mit einer Insulinresistenz oder mit dem polyzystischen Ovarialsyndrom steht. Des weiteren sind die Substanzen geeignet, Mangelzustände von Wachstumshormon, die mit Minderwuchs einhergehen, zu beeinflussen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch, in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonyl harnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidin- dione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl 262570), alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1,6-bisphosphatase, der Glycogen- phosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenol- pyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, Cholesterol- resorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin oder ß3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677,
Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, ß-Blocker und andere oder Kombinationen daraus geeignet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Was- ser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylen- glykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
*
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
1 -[(1 -Methyl-2,2-dioxo-1 H-benzo[c][1 ,2]thiazin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2- buten-1-yl)-8-r3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-vn-xanthin
Ein Gemisch aus 260 mg 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxy- carbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin, 185 mg 4-Brom-methyl-1-methyl-1H- benzo[c][1 ,2]thiazin-2,2-dioxid und 550 mg Kaliumcarbonat in 4 ml N,N-Dimethyl- formamid wird etwa 40 h bei Raumtemperatur gerührt. Da laut Dünnschichtchromato- gramm keine nennenswerte Umsetzung erkennbar ist, wird das Gemisch für 2 h auf 60° C erhitzt und anschließend noch 15 h bei 50°C gerührt, bis die Umsetzung nahezu vollständig ist. Dann werden 30 ml Wasser zugegeben, der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Petrolether/Essigester (1 :1) als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 225 mg (59 % der Theorie)
RrWert: 0.19 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1 :1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 640 [M+H]+
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1 -[(3-Methoxycarbonyl-3-methyl-3,4-dihydro-isochinolin-1 -yl]methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin RrWert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 95:5) Massenspektrum (ESI+): m/z = 632 [M+H]+
(2) 1 -[2-(2-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-brom-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 445, 447 [M+H]+
(3) 1 -[2-(2-Ethoxycarbonyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8- [3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin (Durchführung in N-Methylpyrrolidin-2-on bei 60°C) RrWert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 20:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 623 [M+H]+ (4) 1 -[2-(2-Nitro-phenyl)-2-oxo-ethy l]-3-methyl-7-((E)-2-buten-1 -yl)-8-brom-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 462, 464 [M+H]+
(5) 1 -[(Phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[3-(tert.-butyloxy- carbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin RrWert: 0.80 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 608 [M+H]+
(6) 1 -[(1 ,2,3,4-Tetrahydro-phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[3- (tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xanthin RrWert: 0.55 (Kieselgel, Essigester/ Petrolether = 2:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 61 [M+H]+
(7) 1 -[(11 H-Dibenzo[ιb, e]azepin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[3-(tert- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin RrWert: 0.40 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 :1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 622 [M+H]+
(8) 1 -[(Dibenzo[b, ][1 ,4]oxazepin-11 -yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin RrWert: 0.70 (Kieselgel, Essigester/Cyclohexan = 3:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 624 [M+H]+
(9) 1-[(3-Trifluormethyl-3,4-dihydro-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)- 8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xanthin RrWert: 0.60 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigester = 1 :1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 628 [M+H]+
(10) 1-[(Dibenzo[ö, ][1,4]oxazepin-11-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(ιc?)-3- (tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin RrWert: 0.75 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 624 [M+H]+ (11) 1-[(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8- [3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xanthin
RrWert: 0.50 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 588 [M+H]+
(12) 1-[(Methoxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.- butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 489 [M+H]+
(13) 1-Cyanomethyl-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonyl-amino)- piperidin-1 -yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 456 [M+H]+
(14) 1-[(5-Methyl-5H-dibenzo[ιb,e][1 ,4]diazepin-11-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1- yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]-xanthin
RrWert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1 :1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 637 [M+H]+
(15) 1-[(8-Methyl-dibenzo[ό, ][1 ,4]oxazepin-11-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8- [3-(tert.-butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]-xanthin
RrWert: 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1 :1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 638 [M+H]+
(16) 1 -[(2-Methyl-dibenzo[b, t][1 ,4]oxazepin-11 -yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8- [3-(tert.-butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1 -yl]-xanthin
RrWert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 638 [M+H]+
(17) 1-[(Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.- butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1 -yl]-xanthin
RrWert: 0.73 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1 :1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 549 [M+H]+ (18) 1-[(2-Chlor-dibenzo[b, ][1 ,4]oxazepin-11-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3- (tert.-butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]-xanthin
RrWert: 0.75 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1 :1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 658, 660 [M+H]+
(19) 1 -[(Phenanthridin-6-yl)methyl]-3-cycloρropyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[3-(tert.- butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1 -yl]-xanthin
RrWert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 634 [M+H]+
(20) 1 -[(8-Methyl-phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[3-(tert.- butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]-xanthin
RrWert: 0.67 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1 :1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 622 [M+H]+
(21) 1-[(Phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(S)-3-(tert.- butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]-xanthin
RrWert: 0.75 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1 :1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 608 [M+H]+
(22) 1 -[(Phenanthridin-6-yl)methyl]-3-cyclopropyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(ff)-3-(tert.- butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]-xanthin
RrWert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 634 [M+Hf
(23) 1 -[(Dibenzof uran-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -γ\)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]-xanthin
RrWert: 0.85 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 597 [M+H]+
(24) 1 -[(1 -Methyl-phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(r?)-3-(tert.- . butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]-xanthin
RrWert: 0.80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1 :1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (25) 1 -[(4-Methyl-phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[( ?)-3-(tert- butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]-xanthin RrWert: 0.85 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 622 [M+H]+
, (26) 1-[(Benzo[ 7][1 ,6]naphthyridin-5-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.- butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]-xanthin RrWert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 94:6) Massenspektrum (ESI+): m/z = 609 [M+H]+
(27) 1-[(Pyrazolo[1 ,5-c]chinazolin-5-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.- butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]-xanthin
RrWert: 0.67 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 598 [M+Hf
(28) 1-[(Benzo[c][1,8]naphthyridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.- butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]-xanthin
RrWert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+): m/z = 609 [M+H]+
(29) 1-[(Benzo[c][1 ,5]naphthyridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(F?)-3- (tert.-butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]-xanthin
RrWert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+): m/z = 609 [M+H]+
(30) 1 -Cyanomethyl-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[( ?)-3-(tert.-butyloxycarbonyl-amino)- piperidin-1 -yl]-xanthin
RrWert: 0.80 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 456 [M+Hf
(31) 1-[(Benzo[f]chinoxalin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(r?)-3-(tert.- butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]-xanthin
RrWert: 0.48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+): m/z = 609 [M+H]+
(32) 1-[(lmidazo[2,1-a]isochinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.- butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]-xanthin RrWert: 0.47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+): m/z = 597 [M+H]+
(33) 1-[(lmidazo[1 ,2-a]isochinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.- butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]-xanthin RrWert: 0.14 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 597 [M+H]+
(34) 1-[(Phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(r?)-3-(tert.- butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]-xanthin RrWert: 0.20 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 608 [M+H]+
Beispiel II 4-Brom-methyl-1 -methyl-1 H-benzofciπ .21thiazin-2.2-dioxid
390 mg 1,4-Dimethyl-1H-benzo[c][1 ,2]thiazin-2,2-dioxid in 20 ml 1,2-Dichlorethan werden mit 332 mg N-Bromsuccinimid und 50 mg 2,2'-Azodiisobutyronitril versetzt. Die gelbe Lösung wird insgesamt 10 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend noch zwei Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase mit Wasser nachgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es bleibt ein gelbliches Harz zurück, welches über eine Kieselgelsäule mit Petrolether/Essigester (5:1 auf 4:1) als Laufmittel gereinigt wird. Es wird ein Gemisch aus 4-Brom-methyl-1- methyl-1 H-benzo[c][1 ,2]thiazin-2,2-dioxid und 3-Brom-1 ,4-dimethyl-1 H-benzo[c][1 , 2]thiazin-2,2-dioxid erhalten, welches als solches weiter umgesetzt wird. Aubeute: 190 mg (35 % der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 288, 290 [M+H]+
Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 5-Brommethyl-benzo[/7][1 ,6]naphthyridin RrWert: 0.76 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 273, 275 [M+Hf
(2) 6-Chlormethyl-benzo[c][1,8]naphthyridin
(Durchführung mit N-Chlorsuccinimid in Gegenwart von Benzoylperoxid in
Tetrachlorkohlenstoff)
RrWert: 0.47 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 98:2)
(3) 6-Brommethyl-benzo[c][1 ,5]naphthyridin
(Durchführung in Gegenwart von Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff) RrWert: 0.64 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 1 :2) Massenspektrum (ESI+): m/z = 273, 275 [M+Hf
(4) 6-Brommethyl-benzo[/]chinoxalin
(Durchführung in Gegenwart von Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff) RrWert: 0.33 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 1 :5) Massenspektrum (ESI+): m/z = 273, 275 [M+Hf
Beispiel IM
3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]- xanthin Ein Gemisch aus 20.50 g 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin, 13.64 g 3-tert.-Butyloxycarbonylamino-piperidin und 20.27 g Kaliumcarbonat in 100 ml Dimtheylsulfoxid wird 4 h bei 115°C gerührt. Dann werden nochmals 2.50 g 3-tert.- Butyloxycarbonylamino-piperidin zugegeben und das Reaktionsgemisch wird weitere 2 h bei 115°C gerührt. Die abgekühlte. Reaktionslösung wird auf 1 I Eiswasser ge- gössen, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet.
RrWert: 0.60 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 433 [M+Hf Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Schmelzpunkt: 235-237°C Massenspektrum (ESI+): m/z = 417 [M+Hf
(2) 1 -[2-(2-Hydroxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[3-(tert.-butyloxy- carbonyl-amino)-piperidin-1 -yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 551 [M+Hf
(3) 1-[2-(2-Nitro-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-((E)-2-buten-1-yl)-8-[(r?)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin RrWert: 0.50 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 :2) Massenspektrum (ESI+): m/z = 582 [M+Hf
(4) 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(f?)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidih-1-yl]- xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 417 [M+Hf
(5) 3-Cyclopropyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]- xanthin
RrWert: 0.70 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 443 [M+Hf
(6) 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(S)-3-(tert.-butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1 -yl]- xanthin
RrWert: 0.73 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 417 [M+Hf
(7) 3-Cyclopropyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(r7)-3-(tert.-butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1* yl]-xanthin
RrWert: 0.35 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 443 [M+Hf (8) 1-[(lndolizin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonyl- amino)-piperidin-1 -yl]-xanthin RrWert: 0.29 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1 ;1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 546 [M+Hf
Beispiel IV 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-vO-8-brom-xanthin Zu 20.00 g 3-Methyl-8-brom-xanthin in 200 ml N,N-Dimethylformamid werden 15.37 ml Hünigbase und 9.98 ml 3,3-Dimethylallylbromid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 500 ml Wasser verdünnt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute: 20.50 g (80 % der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 313, 315 [M+Hf
Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin RrWert: 0.72 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 297, 299 [M+Hf
(2) 3-Methyl-7-((E)-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 299, 301 [M+Hf
(3) 3-Cyclopropyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin
RrWert: 0.45 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 323, 325 [M+Hf
Beispiel V 1-Chlormethyl-3-methyl-3.4-dihvdro-isochinolin-3-yl-carbonsäuremethylester hergestellt aus 2-(2-Chlor-acetylamino)-2-methyl-3-phenyl-propionsäuremethylester analog Das et al., Indian J. Chem. 1985, 24B, 1302. RrWert: 0.52 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 252, 254 [M+Hf
Beispiel VI
1-(2-{2-[2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-ethoxy]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(2- butin-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]-xanthin Zu 400 mg 1 -[2-(2-Hydroxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[3-(tert.- butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]-xanthin und 150 mg Kaliumcarbonat in 6 ml N,N-Dimethylformamid werden 187 mg 2-Brom-ethyl-carbaminsäure-tert.-butylester gegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 55°C gerührt. Dann werden nochmals 90 mg 2-Brom-ethyl-carbaminsäure-tert.-butylester zugegeben. Nach weiteren acht Stunden bei 55°C ist die Umsetzung vollständig. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, der enstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute: 368 mg (73 % der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 694 [M+Hf
Beispiel VII
1-[2-(2-Hvdroxy-phenyl)-2-oxo-ethvπ-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin hergestellt durch Behandeln von 1-[2-(2-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2- butin-1-yl)-8-brom-xanthin mit Bortribromid in Gegenwart von Molsieb 4Ä in Methylenchlorid bei 4°C. Massenspektrum (ESI+): m/z = 431, 433 [M+Hf
Beispiel VIII
1-[(1-Hydroxy-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindoI-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2- buten-1-vπ-8-r3-(tert.-butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-vn-xanthin
Ein Gemisch aus 250 mg 1-[2-(2-Carboxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl- 2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]-xanthin, 404 mg Ammoniumcarbonat, 135 mg O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- tetrafluoroborat, 57 mg Hydroxybenzotriazol und 59 μ\ Triethylamin in 3 ml Tetra- hydrofuran wird acht Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Essigester verdünnt, mit 10 %iger Zitronensäure- lösung, 10 %iger Kaliumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (98:2 auf 80:20) chromatographiert. Als Hauptprodukt wird die cyclisierte Verbindung erhalten. Ausbeute: 160 mg (64 % der Theorie) RrWert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 594 [M+Hf
Beispiel IX 1-[2-(2-Carboxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.- . butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Ein Gemisch aus 2.60 g 1-[2-(2-Ethoxycarbonyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3- methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin und 8 ml 3 N Natronlauge in 25 ml Methanol wird zwei Stunden bei Raumtemperatur ge- rührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 24 ml 1 N Salzsäure neutralisiert, durch Zugabe von 20 ml 10 %iger Zitronensäurelösung leicht angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 2.00 g (80 % der Theorie) RrWert: 0.49 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESP): m/z = 593 [M-H]"
Analog Beispiel IX wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 1 -Carboxymethyl-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonyl-amino)- piperidin-1 -yl]-xanthin
(Die Esterspaltung erfolgt mit 4 M Kalilauge in einem Gemsich aus Methanol und Tetrahydrofuran.) Massenspektrum (ESI"): m/z = 473 [MrH]" Beispiel X
1 -[(2-Oxo-2,3-dihydro-1 H-benzo[e][1 ,4]diazepin-5-yl)methyl]-3-methyl-7-((E)-2-buten- l-vD-δ-rfffl-S-ftert.-butyloxycarbonylaminol-piperidin-l-vn-xanthin
Ein Gemisch aus 200 mg 1-{2-[2-(2-Chlor-acetylamino)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3- methyl-7-((E)-2-buten-1-yl)-8-[(f )-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]- xanthin, 5 ml konz. Ammoniak, 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Methanol wird etwa eine Woche bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das dunkle Reaktionsgemisch auf eine Packung aus 14 g Extrelut gegeben und nach 20 Minuten gründlich mit Methylenchlorid ausgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol (10:0 auf 8:2) als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 95 mg (51 % der Theorie) RrWert: 0.25 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 2:8)
Beispiel XI
1-{2-[2-(2-Chlor-acetylamino)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-met r(ffl-3-(tert.-butyloxycarbonylamino -piperidin-1-yll-xanthin Zu 319 mg 1-[2-(2-Amino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-((E)-2-buten-1-yl)-8-[(R)-3-
(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin und 60 μl Pyridin in 1 ml
Methylenchlorid werden 51 μl Bromacetyichlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei 35°C gerührt und nach Abkühlung auf Raumtemperatur mit
0.5 M Zitronensäure versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (6:4) als
Laufmittel chromatographiert.
Ausbeute: 210 mg (58 % der Theorie)
RrWert: 0.50 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Isopropanol = 14:3:3) Massenspektrum (ESI+): m/z = 628, 630 [M+Hf
Analog Beispiel XI werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) Λ/-(1-Benzyl-2,2,2-trifluor-ethyl)-2-chlor-acetamid (Die Umsetzung erfolgt mit Chloracetylchlorid in Diethylether in Gegenw rt von Triethylamin.)
RrWert: 0.45 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigester = 5:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 266 [M+Hf
(2) 2-Chlor-Λ/-(4-methyl-biphenyl-2-yl)-acetamid (Die Umsetzung erfolgt mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Diisopropylethylamin.)
RrWert: 0.82 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 :1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 260, 262 [M+Hf
(3) 2-Chlor-V-(6-methyl-biphenyl-2-yl)-acetamid (Die Umsetzung erfolgt mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Diisopropylethylamin.) RrWert: 0.60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 260, 262 [M+Hf
(4) 2-Chlor-/V-(3-methyl-biphenyl-2-yl)-acetamid (Die Umsetzung erfolgt mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Diisopropylethylamin.)
RrWert: 0.45 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3:1)
Beispiel XII
1-[2-(2-Amino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-((E)-2-buten-1-yl)-8-[(/:ι)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-vn-xanthin hergestellt durch Reduktion von 6.34 g 1-[2-(2-Nitro-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-
((E)-2-buten-1-yl)-8-[(f?)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin mit
5.15 g Eisenpulver in einem Gemisch aus 260 ml Ethanol, 85 ml Wasser und 33 ml
Eisessig unter Rückfluß. Ausbeute: 5.38 g (90 % der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 552 [M+Hf
Beispiel XIII 6-Chlormethyl-1 ,2,3,4-tetrahvdro-phenanthridin-hvdrochlorid hergestellt durch Behandeln von 110 mg 6-Hydroxymethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- phenanthridin mit 60 μl Thionylchlorid in 2.5 ml Methylenchlorid bei 0°C bis Raumtemperatur.
Aubeute: 140 mg (100 % der Theorie) RrWert: 0.50 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 232, 234 [M+Hf
Beispiel XIV
6-Hvdroxymethyl-1.2.3.4-tetrahvdro-phenanthridin
Zu einer Suspension aus 37 mg Lithiumborhydrid in 15 ml Tetrahydrofuran wird unter Eisbäd-Kühlung innerhalb von fünf Minuten eine Lösung aus 350 mg 1 ,2,3,4-Tetra- hydro-phenanthridin-6-yl-carbonsäure-ethylester in 10 ml Tetrahydrofuran getropft. Anschließend wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch wird noch 2.5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung werden unter Eisbad- Kühlung 2 ml 1 M Zitronensäure zur braunen Reaktionslösung gegeben. Das Gemisch wird mit 100 ml Essigester und 50 ml Wasser verrührt und mit 4 N Natronlauge auf pH 10 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Petrolether (1 :4 auf 1 :1) als Laufmittel chromatographiert.
Ausbeute: 120 mg (41 % der Theorie) RrWert: 0.40 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:1) Mässenspektrum (ESI+): m/z = 214 [M+Hf
Beispiel XV
1,2.3.4-Tetrahvdro-phenanthridin-6-yl-carbonsäure-ethylester Analog dem von Gonsalves et ai. beschriebenen Verfahren (Tetrahedron 1992, 48, 6821) wird eine Lösung aus 3.90 g 5,6,7,8-Tetrahydro-benzo[1 ,2,4]triazin-3- carbonsäure-ethylester (Sagi et al., Heterocycles 1989, 29, 2253) in 20 ml Dioxan zum Rückfluß erhitzt. Dann werden mit Hilfe von zwei Tropftrichtern simultan 8.22 g Anthranilsäure und 7.02 g Isoamylnitrit, jeweils in 20 ml Dioxan gelöst, innerhalb von 25 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird die abgekühlte tief braune Reaktionslösung mit 150 ml Diethylether verdünnt, mit 100 ml 2 N Natronlauge und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der braune, ölige Kolbenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Petrolether (20:80 auf 50:50) als Laufmittel chromatographiert. Das erhaltene Produkt ist noch etwas verunreinigt, wird aber ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 380 mg (8 % der Theorie) RrWert: 0.55 (Kieselgei, Petrolether/Essigester = 2:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 256 [M+Hf
Beispiel XVI 1-Chlormethyl-3-trifluormethyl-3,4-dihvdro-isochinolin Zu 4.00 g warmer Polyphosphorsäure werden 0.74 ml Phosphoroxychlorid und 530 mg Λ/-(1-Benzyl-2,2,2-trifluor-ethyl)-2-chlor-acetamid gegeben und das zähe Reaktionsgemisch wird 1.5 h bei 130°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verrührt und abgesaugt. Der Filterkuchen wird in Essigester gelöst, die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es bleibt ein weißer Feststoff zurück. Ausbeute: 415 mg (84 % der Theorie) RrWert: 0.55 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigester = 10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 248, 250 [M+Hf
Beispiel XVII 1-[(3,4-Dihydro-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.- butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-vn-xanthin
Ein Gemisch aus 280 mg 1-[2-(2-Amino-benzylamino)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2- butin-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]-xanthin und 4 ml Eisessig wird zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Kolbenrückstahd über eine Säule aus Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe III) mit Methylenchlorid/Essigester/Methanol (5:5:0 auf 5:4:1) als Laufmittel gereingt. Dabei wird neben dem gewünschten 1-[(3,4-Dihydro- chinazolin-;2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonyl-amino)- piperidin-1-yl]-xanthin auch bereits eηtschütztes 1-[(3,4-Dihydro-chinazolin-2- yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin erhalten. Aubeute: 120 mg (44 % der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 561 [M+Hf
Beispiel XVIII
1-[2-(2-Amino-benzylamino)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.- butv)oxycarbonyl-amino)-piperidin-1-vfl-xanthin Ein Gemisch aus 397 mg 1 -Carboxymethyl-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[3-(tert.- butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]-xanthin, 110 mg 2-Amino-benzylamin und 460 μl Diisopropylethylamin in 3 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 272 mg (Benzotriazol-l-yl)-N-tetramethyl-uronium-tetrafluoroborat versetzt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wir das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand mit 15 ml 1M Natronlauge verrieben und abgesaugt. Der Filterkuchen wird mit wenig Ethanol und Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 400 mg (83 % der Theorie) RrWert: 0.68 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 579 [M+Hf
Beispiel XIX
1-[(3-Methyi-3,4-dihydro-chinazorm-2-yi)methyl]-3-methyI-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.- butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-vπ-xanthin Zu 400 mg 1 -Cyanomethyl-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonyl- amino)-piperidin-1-yl]-xanthin in 5 ml Methanol werden 0.5 ml 1 M Natriummethanolat-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann werden weitere 150 l 1 M Natriummethanolat- Lösung zugegeben. Nach weiteren zwei Stunden ist die Umsetzung zum Iminoester vollständig und das Reaktionsgemisch wird mit 1 M Essigsäure in Methanol neutralisiert. Dann wird eine Lösung aus 130 mg 2-Methylaminomethyl-phenylamin in 3 ml Methanol zugegeben und das Reaktionsgemisch drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verrührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 250 mg (50 % der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 575 [M+Hf
Analog Beispiel XIX wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 1-[(1H-Perimidin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 597 [M+Hf
Beispiel XX 3-Cvclopropyl-8-brom-xanthin
Zu einem Gemisch aus 3.67 g 3-Cyclopropyl-xanthin und 3.40 g Kaliumcarbonat in 60 ml Acetonitril werden bei 60 °C Ölbadtemperatur langsam 1.08 ml Brom getropft. Das Reaktionsgemisch wird sechs Stunden bei dieser Temperatur gerührt, dann werden weitere 100 μl Brom zugegeben. Nach weiteren drei Stunden wird das Acetonitril im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst. Dann werden 10 ml gesättigte Natriumthiosulfat-Lösung zugegeben und es wird mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 1 M Salzsäure angesäuert, worauf sich ein feiner Niederschlag bildet. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 80°C getrocknet. Ausbeute: 3.36 g (65 % der Theorie)
RrWert: 0.65 (Reversed Phase DC-Fertigpiatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 271 , 273 [M+Hf
Beispiel XXI 6-Chlormethyl-8-methyl-phenanthridin 600 g 2-Chlor-/V-(4'-methyl-biphenyl-2-yl)-acetamid werden in 3 ml
Phosporoxychlorid etwa 6 Stunden auf 100 °C erhitzt. Anschließend wird das Phosporoxychlorid abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser und Essigester suspendiert und unter Eisbad-Kühlung mit 3 M Natronlauge neutralisiert. Die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diisopropylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 160 mg (29 % der Theorie) RrWert: 0.45 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 242, 244 [M+Hf
Analog Beispiel XXI werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 6-Chlormethyl-1-methyl-phenanthridin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 242, 244 [M+Hf
(2) 6-Chlormethyl-4-methyl-phenanthridin Massenspektrum (ESI+): m/z = 242, 244 [M+Hf
Beispiel XXII
1-[(lndolizin-2-vπmethvn-3-methyl-7-ι2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin
Zu einem Gemisch aus 594 mg 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin, 353 mg (lndolizin-2-yl)-methanol und 826 mg Triphenylphosphin in 30 ml Tetrahydrofuran werden 0.61 ml Diisopropylazodicarboxylat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird es mit Methylenchlorid verdünnt, auf 6 g Kieselgel aufgezogen und über eine Kieselgelsäule mit Petrolether/Essigester (7:3 auf 1:5) als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 405 mg (48 % der Theorie)
RrWert: 0.62 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 426, 428 [M+Hf
Beispiel XXIII
6-Methyl-benzorc1f1.81naphthyridin
Zu einem Gemisch aus 960 mg Eisen(ll)sulfat-heptahydrat, 12.00 g 3-Nitro- benzosulfonsäure-Natriumsalz, 15 ml konz. Schwefelsäure und 1.70 g Borsäure werden unter im Eisbad-Kühlung 8.7 ml Glycerin und 4.38 g 3-Amino-1-methyl- isochinolin gegeben. Die zähe, klebrige Masse wird auf ca. 55°C erwärmt, mit 15 ml Wasser versetzt und anschließend drei Stunden bei 140°C gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit etwas Eis verdünnt, unter Eisbad-Kühlung mit 15 N Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieseigesäule mit Essigester/Methanol (99:1 auf 94:6) als Laufmittel chromatographiert. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit tert.-Butylmethylether und etwas Essigester verrührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 2.05 g (38 % der Theorie) RrWert: 0.15 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 195 [M+Hf
Analog Beispiel XXIII wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 6-Methyl-benzo[c][1 ,5]naphthyridin
RrWert: 0.52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 195 [M+Hf
Beispiel XXIV 6-Methyl-benzor/lchinoxalin
170 mg 4-Methyl-naphthalin-1 ,2-diamin und 114 μl Glyoxal werden in einem Gemisch aus 2 ml Wasser und 2 ml Ethanol eine halbe Stunde bei 75°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das abgekühlte Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid und
Wasser verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (100:0 auf 99:1) als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 140 mg (73 % der Theorie) RrWert: 0.84 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 195 [M+Hf Beispiel XXV
2-Chlormethyl-imidazo[2.1-a1isochinolin
1.47 g 1-Amino-isochinolin und 635 mg 1 ,3-Dichloraceton werden in 10 ml Acetonitril eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit
Methanol versetzt, auf ca. 5 g Kieselgel aufgezogen und über eine Kieselgelsäule mit
Methylenchlorid/Methanol (98:2 auf 96:4) als Laufmittel chromatographiert.
Ausbeute: 420 mg (39 % der Theorie)
RrWert: 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 217, 219 [M+Hf
Analog Beispiel XXV wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 2-Chlormethyl-imidazo[1 ,2-a]isochinolin RrWert: 0.64 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+): m/z = 217, 219 [M+Hf
Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel 1
Figure imgf000061_0001
1-[(1-Methyl-2,2-dioxo-1 H-benzo[c][1,2]thiazin-4-yl)methyl]-3-methyi-7-(3-methyl-2- buten-1-vD-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Zu 340 mg 1-[(1-Methyl-2,2-dioxo-1 H-benzo[c][1,2]thiazin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3- methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin in 15 ml Methylenchlorid werden 3.5 ml isopropanolische Salzsäure (5-6 M) gegeben und das Reaktionsgemisch wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird es mit Wasser und Methylenchlorid verdünnt und mit 18 ml 1N Natronlauge versetzt. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und die ver- einigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der gelbliche, schaumige Kolbenrückstand wird mit tert.- Butylmethylether und wenig Diethylether verrührt, der entstandene helle Niederschlag abgesaugt und in der Trockenpistole bei 60°C getrocknet. Ausbeute: 220 mg (77 % der Theorie) Schmelzpunkt: 205-208°C (Zersetzung) Massenspektrum (ESI+): m/z = 540 [M+Hf
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1-[(3-Methoxycarbonyl-3-methyl-3,4-dihydro-isochinolin-1-yl]methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Figure imgf000062_0001
RrWert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 532 [M+Hf
(2) 1-[(2-Oxo-2,3-dihydro-1 H-benzo[e][1 ,4]diazepin-5-yl)methyl]-3-methyl-7-((E)-2- buten-1-yl)-8-((f)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Figure imgf000062_0002
(Durchführung mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid)
RrWert: 0.50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50:50:0.1 ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 491 [M+Hf (3) 1 -[(Phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)- xanthin-dihydrochlorid
Figure imgf000063_0001
RrWert: 0.55 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 508 [M+Hf
(4) 1-[(1 ,2,3,4-Tetrahydro-phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin x Trifluoressigsäure
Figure imgf000063_0002
x CFgCOOH
(Durchführung mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid) RrWert: 0.75 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 512 [M+Hf
(5) 1-[(11 H-Dibenzo[jb,e]azepin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
Figure imgf000063_0003
RrWert: 0.45 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 522 [M+Hf
(6) 1-[(Dibenzo[ιb,f][1 ,4]oxazepin-11-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 524 [M+Hf
(7) 1-[(3-Trifluormethyl-3,4-dihydro-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)- 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin x Trifluoressigsäure
Figure imgf000064_0002
x CFqCOOH
(Durchführung mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid) RrWert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 528 [M+Hf
(8) 1-[(Dibenzo[ö,/][1 ,4]oxazeρin-11-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((r?)-3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Figure imgf000064_0003
Massenspektrum (ESI+): m/z = 524 [M+Hf Schmelzpunkt: 128°C (9) 1-[(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8- (3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Figure imgf000065_0001
RrWert: 0.55 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 488 [M+Hf
(10) 1-[(3,4-Dihydro-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
Figure imgf000065_0002
(Durchführung mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid) Massenspektrum (ESI+): m/z = 461 [M+Hf
(11) 1 -[(3-Methyl-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin x Trifluoressigsäure
x CFgCOOH
Figure imgf000065_0003
(Durchführung mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid) Massenspektrum (ESI+): m/z = 475 [M+Hf (12) 1-[(5-Methyl-5H-dibenzo[ö,e][1 ,4]diazepin-11-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1* yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Figure imgf000066_0001
RrWert: 0.45 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 537'[M+Hf
(13) 1-[(8-Methyl-dibenzo[ό,f][1 ,4]oxazepin-11-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8- (3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Figure imgf000066_0002
RrWert: 0.60 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 538 [M+Hf
(14) 1-[(2-Methyl-dibenzo[jb,f][1 ,4]oxazepin-11 -yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8- (3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Figure imgf000066_0003
RrWert: 0.55 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 538 [M+Hf
(15) 1-[(Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-yl)methyl]-3-methy!-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
Figure imgf000067_0001
RrWert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 449 [M+Hf
(16) 1-[(2-Chlor-dibenzo[ιb,r][1,4]oxazepin-11-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8- (3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Figure imgf000067_0002
RrWert: 0.50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 558, 560 [M+Hf 1+
(17) 1-[(Phenanthridin-6-yl)methyl]-3-cyclopropyI-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
Figure imgf000067_0003
RrWert: 0.50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI4): m/z = 534 [M+Hf
(18) 1 -[(8-Methyl-phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
Figure imgf000068_0001
Schmelzpunkt: 200-205°C Massenspektrum (ESI+): m/z = 522 [M+Hf
(19) 1-[(Phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((S)-3-amino-piperidin- 1-yl)-xanthin
Figure imgf000068_0002
RrWert: 0.55 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50:50: 1 ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 508 [M+Hf
(20) 1-[(Phenanthridin-6-yl)methyl]-3-cyclopropyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
Figure imgf000069_0001
RrWert: 0.50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 534 [M+Hf
(21 ) 1 -[(Dibenzof uran-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((R)-3-amino-piperidin- 1-yl)-xanthin
Figure imgf000069_0002
RrWert: 0.40 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 497 [M+Hf
(22) 1-[(1-Methyl-phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((f7)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
Figure imgf000069_0003
RrWert: 0.50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 522 [M+Hf
(23) 1 -[(4-Methyl-phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((f?)-3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
Figure imgf000070_0001
RrWert: 0.40 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 522 [M+Hf
(24) 1-[(lndolizin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin
Figure imgf000070_0002
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1) Massenspektrum (ESI4): m/z = 446 [M+Hf
(25) 1 -[(Benzo[Λ][1 ,6]naphthyridin-5-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
Figure imgf000070_0003
RrWert: 0.49 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1)
Massenspektrum (ESI4): m/z = 509 [M+Hf
(26) 1 -[(Pyrazolo[1 ,5-c]chinazolin-5-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
Figure imgf000071_0001
RrWert: 0.46 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI4): m/z = 498 [M+Hf
(27) 1-[(Benzo[c][1,8]naphthyridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
Figure imgf000071_0002
RrWert: 0.48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1)
Massenspektrum (ESI4): m/z = 509 [M+Hf
(28) 1-[(Benzo[c][1 ,5]naphthyridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((f?)-3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Figure imgf000071_0003
RrWert: 0.51 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1)
Massenspektrum (ESI4): m/z = 509 [M+Hf
(29) 1 -[(1 H-Perimidin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((r7)-3-amino-piperidin- 1-yl)-xanthin
Figure imgf000072_0001
RrWert: 0.47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI4): m/z = 497 [M+Hf
(30) 1-[(Benzo[f]chinoxalin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((f?)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
Figure imgf000072_0002
RrWert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 509 [M+Hf
(31) 1-[(lmidazo[2,1-a]isochinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
Figure imgf000072_0003
RrWert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak
90:10:1)
Massenspektrum (ESI4): m/z = 497 [M+Hf
(32) 1 -[(lmidazo[1 ,2-a]isochinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
Figure imgf000073_0001
Schmelzpunkt: 194-198.5°C Massenspektrum (ESI4): m/z = 497 [M+Hf
(33) 1 -[(Phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin- 1 -yl)-8-((f?)-3-amino-piperidin- 1-yl)-xanthin
Figure imgf000073_0002
RrWert: 0.55 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI4): m/z = 508 [M+Hf
Figure imgf000074_0001
1-[(2,3-Dihydro-benzo[f|[1 ,4]oxazepin-5-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1 -vH-xanthin Zu 368 mg 1-(2-{2-[2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-ethoxy]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3- methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]-xanthin in 7 ml Methylenchlorid werden unter Eisbad-Kühlung 1.15 ml Trifluoressigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf gekühlte Kaliumcarbonatlösung gegeben. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (10:0 auf 7:3) als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 75 mg (30 % der Theorie) RrWert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI4) : m/z = 476 [M+Hf
Beispiel 3
Figure imgf000074_0002
1-[(3-Oxo-2,3-dihydro-isoindol-1-yliden)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-
(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
150 mg 1-[(1-Hydroxy-3-oxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3- methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonyl-amino)-piperidin-1-yl]-xanthin werden vier Stunden in einem Gemisch aus 0.4 ml Trifluoressigsäure und 1.2 ml Methylenchlorid gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Methylenchlorid verdünnt, mit 10 ml 10 %iger Kaliumcarbonatlösung versetzt und und kräftig durchgerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 50 mg (42 % der Theorie)
RrWert: 0.56 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI4): m/z = 476 [M+Hf
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen erhalten werden:
Nr. Name Strukturformel
1-[(1-Methyl-1 ,4-dihydro-chinazolin-2-
(1) yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin
1-[(3,4-Dihydro-chinazolin-2-yl)methyl]-3-
(2) methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
1-[(3-Methyl-3,4-dihydro-chinazolin-2-
(3) yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
1 -[(3,4-Dihydro-isochinolin-1 -yl)methyl]-3-
(4) methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Beispiel 4 Dragees mit 75 mα Wirksubstanz
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 75,0 mg
Calciumphosphat 93,0 mg
Maisstärke 35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
Magnesiumstearat 1.5 mα
230,0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon,
Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesium- stearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1 ,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt. Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt. Drageegewicht: 245 mg.
Beispiel 5
Tabletten mit 100 mα Wirksubstanz
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 100,0 mg Milchzucker 80,0 mg
Maisstärke 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mα
220,0 mg
Herstellunqverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrroüdons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1 ,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet. Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel 6
Tabletten mit 150 mq Wirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 150,0 mg
Milchzucker pulv. 89,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mq
300,0 mg
Herstellung:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 7
Hartαelatine-Kapseln mit 150 mα Wirksubstanz
1 Kapsel enthält:
Wirkstoff 150,0 mg
Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg
Magnesiumstearat 3.0 mq ca. 420,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 8
Suppositorien mit 150 mq Wirksubstanz
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 150,0 mg
Polyethylenglykol 1500 550,0 mg
Polyethylenglykol 6000 460,0 mg
Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840,0 mα 2000,0 mg
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen. Beispiel 9
Suspension mit 50 mo Wirksubstanz
100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff 1,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g Rohrzucker 10,00 g
Glycerin 5,00 g
Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
Aroma 0,30 g
Wasser dest. ad 100 ml
Herstellung:
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoe- säuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose- Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert. 5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 10
Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 10,0 mg
0,01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 2,0 ml Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 11
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 50,0 mg
0,01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000090_0001
in der
R1 eine durch eine Gruppe Ra substituierte Cι-3-Alkylgruppe, wobei
Ra eine 1,4-Dihydro-chinazolinyl- oder 3,4-Dihydro-chinazolinylgruppe, in der jeweils im Benzoteil
eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können,
eine 3,4-Dihydro-isochinolinyl-, 1H-Benzo[c][1 ,2]oxazinyl-, 4H-Benzo[e][1,3]oxazinyl-, 4H-Benzo[α][1 ,3]oxazinyl- oder 2H-Benzo[1 ,4]oxazinylgruppe, in der jeweils
im Benzoteil eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können und im Heterocyclylteil eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 4H-Benzo[e][1 ,3]thiazinyl-, 4H-Benzo[d][1 ,3]thiazinyl- oder 2H- Benzo[1 ,4]thiazinylgruppe, in der jeweils
im Benzoteil eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können und im Heterocyclylteil eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann sowie ein Schwefelatom durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 2-Oxo-2H-benzo[e][1 ,3]oxazinyl- oder 2,2-Dioxo-1H-benzo[c][1,2]thia- zinylgruppe, in der jeweils im Benzoteil
eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können,
eine 2,3-Dihydro-1 H-benzo[e][1 ,4]diazepinyl-, 4,5-Dihydro-3H-benzo[&]- [1 ,4]diazepinyl- oder 5-Oxo-4,5-dihydro-3/--benzo[e][1 ,4]diazepinylgruppe, in der jeweils
im Benzoteil eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können und im Heterocyclylteil eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 2,3-Dihydro-benzo[ j[1 ,4]oxazepinyl- oder 2,3-Dihydro-benzo[b][1 ,4]oxa- zepinylgruppe, in der jeweils
im Benzoteil eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können und im Heterocyclylteil eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 2,3-Dihydro-benzo[f|[1,4]thiazepinyl- oder 2,3-Dihydro- benzo[D][1 ,4]thiazepinylgruppe, in der jeweils
im Benzoteil eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können und im Heterocyclylteil eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann und ein Schwefelatom durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 5-Oxo-4,5-dihydro-benzo[/][1,3,4]oxadiazepinylgruppe, in der im Benzoteil eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können,
eine 11 H-Dibenzo[ι ,e]azepinyl- oder 5H-Dibenzo[a,φycloheptenylgruppe, in der jeweils
im Benzoteil eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können und die Methylengruppe im Heterocyclylteil durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder eine durch Rx substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann, wobei
Rx ein Wasserstoff atom oder eine Cι-4-Alkyl-, C - -Alkenyl-, C2-4- Alkinyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3.6-Cycloalkyl-C1.3-al kyl-, Aryl-, A17I-C1- 3-alkyl-, Hydroxy-C2- -alkyl-, C1-3-Alkyloxy-C2- -alkyl-, C3-6- Cycloalkyloxy-C2- -alkyl-, Amino-C2- -alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-4- alkyl, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-C2-4-alkyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, d-3-
Alkyloxy-carbonyl-, Cι.3-Alkyloxy-carbonyl-C-ι.3-alkyl-, Aryl- carbonyl-, Cι-3-Alkyl-sulfonyl- oder Aryl-sulfonylgruppe darstellt,
eine Phenanthridinyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-phenanthridinyl-, Benzo[f)chino- xalinyl-, 5H-Dibenzo[c,/|[1 ,3]diazepinyl-, 5H-Benzo[e]pyrrolo[1 ,2-a][1 ,4]diaze- pinyl-, Thieno[3,2-b][1,4]benzoxazepinyl- oder eine 3-Oxo-2,3-dihydro-isoindol- 1-ylidengruppe, in der jeweils
im Benzoteil eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können,
eine Benzo[1 ,2,5]oxadiazolyl-, Dibenzofuranyl-, Indolizinyl-, 1 H-Perimidinyl-, gruppe,
eine Pyrazolo[1 ,5-c]chinzolinylgruppe oder
eine lmidazo[2,1-a]isochinolinyl- oder lmidazo[1 ,2-a]isochinolinylgruppe bedeutet, wobei die vorstehend erwähnten Reste Ra durch die Gruppen R10 bis R13 substituiert sein können und zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein können und
R10 ein Wasserstoff atom,
ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom,
eine Cι-4-Alkyl-, Hydroxy-, oder Cι- -Alkyloxygruppe,
eine Nitro-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Cyan-d-3- alkylamino-, [N-(Cyan-Cι-3-alkyl)-N-Cι-3-alkyl-amino]-, Cι-3rAlkyloxy- carbonyl-d.3-alkylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4- yl-, Piperazin-1-yl-, oder 4-(d- -Alkyl)-piperazin-1-yl-Gruppe,
eine d-3-Alkyl-carbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Aryl-d-3-alkyl- carbonylamino-, Cι-3-Alkyloxy-carbonylamino-, Aminocarbonylamino-, d-3-Alkyl-aminocarbonylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)aminocarbonylamino-, Pyrrolidin-1 -yl-carbonylamino-, Piperidin-1 -yl-carbonylamino-, Morpholin-4-yl-carbonylamino-, Piperazin-1 -yl-carbonylamino- oder 4-
(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonylamino-, d-3-Alkyl-sulfonylamino-, Bis-(Cι-3-alkylsulfonyl)-amino-, Aminosulfonylamino-, Cι-3-Alkylamino- sulfonylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-sulfonylamino-, Pyrrolidin-1 -yl- sulfonylamino-, Piperidin-1 -yl-sulfonylamino-, Morpholin-4-yl- sulfonylamino-, Piperazin-1 -yl-sulfonylamino- oder 4-(Cι-3-Alkyl)- piperazin-1 -yl-sulfonylamino-, (Cι-3-Alkylamino)thiocarbonylamino-, (d- 3-Alkyloxy-carbonylamino)carbonylamino-, Arylsulfonylamino- oder Aryl- Cι-3-alkyl-sulfonylaminogruppe,
eine N-(Cι-3-Alkyl)-Cι-3-alkyl-carbonylamino-, N-(d-3-Alkyl)- arylcarbonylamino-, N-(d-3-Alkyl)-aryl-Cι-3-alkyl-carbonylamino-, N-(Cι- 3-Alkyl)-Cι-3-alkyloxy-carbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-Cι-3- alkylamino-, N-(Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl)-Cι-3-alkylamino -, N-[Di-(Cι-3- alkyl)aminocarbonyl]-Cι-3-alkylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-Cι-3-alkyl- sulfonylamino-, N-(d-3-Alkyl)-arylsulfonylamino-, oder N-(Cι-3-Alkyl)- aryl-Cι-3-alkyl-sulfonylaminogruppe,
eine 2-Oxo-imidazolidin-1-yl-, 2,4-Dioxo-imidazolidin-1-yl-, 2,5-Dioxo- imidazolidin-1-yl- oder 2-Oxo-hexahydropyrimidin-1-ylgruppe, in der das
Stickstoffatom in 3-Stellung jeweils durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituiert sein kann,
eine Cyan-, Carboxy-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3- Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl- carbonyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-, Piperazin- 1-yl-carbonyl- ode 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonylgruppe,
eine Cι.3-Alkyl-carbonyl- oder eine Arylcarbonylgruppe,
eine Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyloxy-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Cyan-Cι-3- alkyl-, Aminocarbonyl-Cι.3-alkyl-, Cι.3-Alkyl-aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-d-3- alkyl-, Piperidin-1 -yl-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-Cι-3- alkyl-, Piperazin-1-yl-carbonyl-Cι-3-alkyl- oder 4-(C-ι-3-Alkyl)-piperazin-1* yl-carbonyl-Cι-3-alkylgruppe,
eine Carboxy-Cι-3-alkyloxy-, Cι-3-Alkyloxy-carbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Cyan-Cι-3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Cι-3-Alkyl- aminocarbonyl-Cι.3-alkyloxy-, Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3- alkyloxy-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-Cι-3-alkyl-oxy-, Piperidin-1-yl- carbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Morpholin-4-yl-carbonyl-Cι-3-alkyl-oxy-, Piperazin-1-yl-carbonyl-Cι.3-alkyloxy- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl- carbonyl-d-3-alkyloxygruppe,
eine Hydroxy-C-ι.3-alkyl-, d-s-Alkyloxy-d-s-alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, d- 3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Pyrrolidin-1-yl- Cι-3-alkyl-, Piperidin-1-yl-Cι-3-alkyl-, Morpholin-4-yl-Cι-3-alkyl-, Piρerazin-1-yl-Cι-3-alkyl-, 4-(C1.3-Alkyl)-piperazin-1-yl-Cι-3-alkylgruppe, eine Hydroxy-Cι-3-alkyloxy-, Cι.3-Alkyloxy-C1-3-alkyloxy-, C1-3- A!kylsulfanyl-Cι.3-alkyloxy-, Cι-3-Alkylsulfinyl-Cι-3-alkyloxy-, Cι-3- Alkylsulfonyl-Cι-3-alkyloxy-, Amino-Cι.3-alkyloxy-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3- alkyloxy-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyloxy-, Pyrrolidin-1-yl-Cι-3- alkyloxy-, Piperidin-1-yl-C1-3-alkyloxy-, Morpholin-4-yl-Cι-3-alkyloxy-, Piperazin-1-yl-C1-3-alkyloxy-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-Cι-3- alkyloxygruppe,
eine Mercapto-, d-3-Alkylsulfanyl-, Cι-3-Alkysulfinyl-, d-3-Alkylsulfonyl-, d-3-Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfanyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine Sulfo-, Aminosulfonyl-, Cι-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(C1-3-alkyl)- aminosulfonyl-, Pyrrolidin-1 -yl-sulf onyl-, Piperidin-1 -yl-sulfonyl-,
Morpholin-4-yl-sulfonyl-, Piperazin-1 -yl-sulfonyl- oder 4-(d-3-Alkyl)- piperazin-1 -yl-sulf onylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine C2- -Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,
eine C3- -Alkenyloxy- oder C3- -Alkinyloxygruppe,
eine C3-6-Cycloalkyl- oder C3-6-Cycloalkyloxygruppe,
eine C3-6-Cycloalkyl-d-3-alkyl- oder C3-6-Cycloalkyl-Cι-3-alkyloxygruppe oder
eine Aryl-, Aryloxy-, Aryl-d-3-alkyl- oder Aryl-d-3-alkyloxygruppe, R11 und R12, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff atom, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine d-3- Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, oder Cι-3-Alkyloxygruppe oder eine Cyangruppe, oder
R11 zusammen mit R12, sofern diese an benachbarte Kohlenstoff atome gebunden sind, auch eine Methylendioxy-, Difluormethylendioxy-, Ethylendioxy- oder eine geradkettige C3-5-Alkylengruppe und
R 3 ein Wasserstoff atom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cι_3-Alkyl- oder Cι-3-Alkyloxygruppe bedeuten,
R ein Wasserstoff atom,
eine Cι-6-Alkylgruppe,
eine C2-4-Alkenylgruppe,
eine C3-4-Alkinylgruppe,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
eine C3-6-Cycloalkyl-Cι-3-alkylgruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetra- hydrof uranylmethyl- oder Tetrahydropyranylmethylgruppe,
eine Arylgruppe,
eine Aryl-C1- -alkylgruppe,
eine Aryl-C2-3-alkenylgruppe, eine Aιylcarbonyl-d-2-alkylgruppe,
eine Heteroaryl-Cι-3-alkylgruppe,
eine Furanylcarbonylmethyl-, Thienylcarbonylmethyl-, Thiazolylcarbonyimethyl- oder Py ridy Icarbony I m ethylgruppe,
eine Cι- -Alkyl-carbonyl-C-ι-2-alkyl-Gruppe,
eine ds-e-Cycloalkyl-carbonyl-d^-alkyl-Gruppe,
eine Aryl-A-Cι-3-alkylgruppe, wobei A eine Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-, Cι-3-Alkylimino-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
eine durch eine Gruppe Rb substituierte Cι-4-Alkylgruppe, wobei
Rb eine Cyano-, Carboxy-, Cι-3-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3- Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-y Icarbony I-, 4- Methylpiperazin-1-ylcarbonyl- oder 4-Ethylpiperazin-1-ylcarbonylgruppe bedeutet,
oder eine durch eine Gruppe Rc substituierte C2- -Alkylgruppe, wobei
Rc eine Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Amino-, C-ι-3-AI kyl amino-, Di-(d.3-alkyl)- amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl-, 4- Methyl-piperazin-1-yl- oder 4-Ethyl-piperazin-1-yl-Gruppe darstellt und durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom in 3-Stellung des Xanthingerüstes isoliert ist,
R3 eine C3-8-Alkylgruppe,
eine durch eine Gruppe Rd substituierte Cι-3-Alkylgruppe, wobei Rd eine gegebenenfalls durch eine oder zwei d.3-Alkylgruppen substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituierte C5-7- Cycloalkenylgruppe,
eine Arylgruppe oder
eine Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl- oder Pyrazinylgruppe bedeutet, wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste jeweils durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen oder durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder durch eine Trifluormethyl-, Cyan- oder d-3-Alkyloxygruppe substituiert sein können,
eine C3-8-Alkenylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder eine Trifluormethyigruppe substituierte C3-6-Alkenylgruppe,
eine C3-s-Alkinylgruppe,
eine Arylgruppe oder
eine Aryl-C2-4-alkenylgruppe,
und
R4 eine Azetidin-1-yl- oder Pyrrolidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Amino-, d-3-Alkylamino- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)amino-Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei Cι.3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4- Stellung durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)amino-Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1 -yl-Teil zusätzlich durch eine Aminocarbonyl-, Cι-2-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι-2-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin- 1-yl-carbonyl-, (2-Cyan-pyrrolidin-1-yl-)carbonyl-, Thiazolidin-3-yl-carbonyl-, (4-Cyan- thiazolidin-3-yl)carbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl- oder Morpholin-4-ylcarbonyl-Gruppe substituiert ist,
eine 3-Amino~piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1 -yl-Teil in 4-SteIlung oder in 5-Stellung zusätzlich durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der die Methylengruppe in 2-Stellung oder in 6- Stellung durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist,
eine in 3-Stellung durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(C-ι-3-alkyl)-amino- gruppe substituierte Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, in denen jeweils zwei Wasserstoff atome am Kohlenstoff gerüst der Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 bis 3 Kohlen- Stoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoff atome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind,
eine Azetidin-1-yl-, Pyrrolidin-1yl-, Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die durch eine Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C-ι-3-alkyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)- amino-C-ι-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls am Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei C-ι-3-Alkylgruppen substituierte Piperazin-1-yl- oder [1,4]Diazepan-1-ylgruppe, eine gegebenenfalls am Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte 3-lmino-piperazin-1-yl-, 3-lmino-[1,4]diazepan-1-yl- oder 5-lmino- [1 ,4]diazepan- 1 -ylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituierte [1 ,4]Diaze- pan-1 -ylgruppe, die in 6-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3- alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine C3.7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Amino-Cι-3-alkyl-, C1.3-Alkylamino-C1.3- alkyl- oder eine Di-(Cι.3-alkyl)amino-Cι.3-alkylgruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkyl-Cι-2-alkylgruppe, in der der Cycloaikylteil durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkyl-Cι- -alkylgruppe, in der der Cycloaikylteil durch eine Amino-d-3- alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι.3-alkyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylaminogruppe, in der der Cycloaikylteil durch eine Amino-, C1-3- Alkylamino- oder Di-(Cι.3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, wobei die beiden Stickstoffatome am Cycloaikylteil durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(Cι.3-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloaikylteil durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι.3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, wobei die beiden Stickstoffatome am Cycloaikylteil durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine C3-7-Cycloalkylaminogruppe, in der der Cycloaikylteil durch eine Amino-Cι-3- alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι-3-alkylgruppe substituiert ist, eine N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(Cι.3-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloaikylteil durch eine Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι.3- alkylgruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkyl-Cι-2-alkyl-aminogruppe, in der der Cycloaikylteil durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι.3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine N-(C3-7-Cycloalkyl-Cι-2-alkyl)-N-(Cι.2-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloaikylteil durch eine Amino-, d-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine Q-s^-Cycloalkyl-Ci^-alkyl-aminogruppe, in der der Cycloaikylteil durch eine Amino-d-3-alkyl-, d-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι-3- alkylgruppe substituiert ist,
eine N-(C3-7-Cycloalkyl-Cι-2-alkyl)-N-(Cι-2-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloaikylteil durch eine Amino-Cι-3-alkyI-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)- amino-Cι-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine R19-C2-4-Alkylamino-Gruppe, in der R19 durch mindestens zwei
Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom des C2- -AIkylamino-Teils getrennt ist und
R19 eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe darstellt,
eine R19-C2-4-Alkylamino-Gruppe, in der das Stickstoffatom des C2-4-Alkylamino-Teils durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituiert ist und R19 durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom des C -4-Alkylamino-Teils getrennt ist, wobei R19 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine durch den Rest R20 substituierte Aminogruppe, in der
R20 eine Azetidin-3-yl, Azetidin-2-ylmethyl-, Azetidin-3-ylmethyl-, Pyrrolidin-3-yl-, Pyrrolidin-2-ylmethyl-, Pyrrolidin-3-ylmethyl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperidin-2-ylmethyl-, Piperidin-3-ylmethyl- oder Piperidin-4-ylmethylgruppe darstellt, wobei die für R20 erwähnten Reste jeweils durch eine oder zwei Cι-3- Alkylgruppen substituiert sein können,
eine durch den Rest R20 und eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Aminogruppe, in der R20 wie vorstehend erwähnt definiert ist, wobei die für R20 erwähnten Reste jeweils durch eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine R19-C3-4-alkyl-gruppe, in der der C3-4-Alkylteil geradkettig ist und zusätzlich durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei R19 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 3-Amino-2-oxo-piperidin-5-yl- oder 3-Amino-2-oxo-1-methyl-piperidin-5-yl- Gruppe,
eine Pyrrolidin-3-yl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl, Hexahydroazepin-3-yl- oder
Hexahydroazepin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch eine Amino-, d-3-Alkylamino- oder Di-^vs-alky^aminogruppe substituiert ist,
oder eine Azetidin-2-yl-Cι-2-alkyl-, Azetidin-3-yl-Cι-2-alkyl, Pyrrolidin-2-yl-Cι-2-alkyl-, Pyrrolidin-3-yl-, Pyrrolidin-3-yl-Cι-2-alkyl-, Piperidin-2-yl-Cι.2-alkyl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-3-yl-C -2-alkyl-, Piperidin-4-yl- oder Piperidin-4-yl-Cι-2-alkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein können, bedeuten,
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Aryl- gruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander durch Rh mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Trifluormethyl-, Cyan-, Nitro-, Amino-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methyl- sulfonyl, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, Cι-3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Hydroxy-, Cι.3-Alkyloxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe darstellt, unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroaryl- gruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzo- thiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,
oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoff atome ersetzt sind,
oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoff atome ersetzt sind,
und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch R mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh wie vorstehend erwähnt definiert ist,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
R1 eine durch eine Gruppe Ra substituierte Methylgruppe, wobei
Ra eine 1 ,4-Dihydro-chinazolinyl- oder 3,4-Dihydro-chinazolinylgruppe,
eine 3,4-Dihydro-isochinolinylgruppe,
eine 1 H-Benzo[α][1 ,2]oxazinyl- oder 1-Oxo-1 H-benzo[d][1 ,2]oxazinylgruppe,
eine 4r-Benzo[e][1 ,3]oxazinyl- oder 4-Oxo-4H-benzo[e][1 ,3]oxazinylgruppe, eine 4H-Benzo[c/][1 ,3]oxazinyl- oder 4-Oxo-4 -/-benzo[o][1,3]oxazinylgruppe,
2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl- oder 2-Oxo-2H-benzo[1 ,4]oxazinylgruppe,
eine 4H-Benzo[e][1 ,3]thiazinyl- oder 4-Oxo-4H-benzo[e][1 ,3]thiazinylgruppe,
eine 4 --Benzo[c/][1 ,3]thiazinyl- oder 2H-Benzo[1 ,4]thiazinylgruppe,
eine 2-Oxo-2H-benzo[e][1 ,3]oxazinyl- oder 2,2-Dioxo-1 H- benzo[c][1 ,2]thiazinylgruppe,
eine 2,3-Dihydro-1H-benzo[e][1 ,4]diazepinyl- oder 2-Oxo-2,3-dihydro-1 H- benzo[e][1 ,4]diazepinylgruppe,
eine 4,5-Dihydro-3H-benzo[ ?][1 ,4]diazepinyl- oder 4-Oxo-4,5-dihydro-3H- benzo[ö][1 ,4]diazepinylgruppe,
eine 5-Oxo-4,5-dihydro-3 -/-benzo[e][1 ,4]diazepinylgruppe,
eine 2,3-Dihydro-benzo[ ][1 ,4]oxazepinyl- oder 2,3-Dihydro- benzo[ö][1 ,4]oxazepinylgruppe,
eine 2,3-Dihydro-benzo[/I[1 ,4]thiazepinyl- 2,3-Dihydro- benzo[ό][1 ,4]thiazepinylgruppe,
eine 5-Oxo-4,5-dihydro-benzo[/][1 ,3,4]oxadiazepinylgruppe,
eine 11 H-Dibenzo[ιb,e]azepinyl- oder 11-Oxo-11 H-dibenzo[ö,e]azepinylgruppe,
eine 11 H-Benzo[e]pyrido[3,2-jb]azepinylgruppe,
eine 5H-Dibenzo[ö,e][1 ,4]diazepinyl- oder Dibenzo[ό) ][1,4]oxazepinylgruppe, eine Dibenzo[b,f][1,4]thiazepinyl-, 5-Oxo-dibenzo[ö,f][1,4]thiazepinyl- oder 5,5- Dioxo-dibenzoföfip
Figure imgf000105_0001
5H-Dibenzo[a,o]cycloheptenyl- oder 5 7-Dibenzo[ιb,/]azepinylgruppe,
eine Phenanthridinyl-, Benzo[c][1 ,5]naphthyridinyl-, Benzo[A7][1,6]naphthyri- dinyl-, Benzo[c][1 ,8]naphthyridinyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-phenanthridinyl- gruppe,
eine Benzo[/]chinoxalinylgruppe,
eine 5H-Dibenzo[c, ][1 ,3]diazepinyl-, 5H-Benzo[e]pyrrolo[1 ,2-a][1 ,4]diazepinyl- oder Thieno[3,2-b][1 ,4]benzoxazepinylgruppe,
eine 3-Oxo-2,3-dihydro-isoindol-1 -ylidengruppe,
eine Benzo[1 ,2,5]oxadiazolylgruppe,
eine Dibenzofuranylgruppe,
eine Indolizinylgruppe,
eine 1 H-Perimidinylgruppe,
eine Pyrazolo[1 ,5-c]chinzolinylgruppe oder
eine lmidazo[2,1-a]isochinolinyl- oder lmidazo[1,2-a]isochinolinylgruppe
bedeutet, wobei die Benzogruppen der vorstehend erwähnten Reste Ra durch die Gruppen R10 bis R 2 substituiert sind und die Alkyleneinheiten der vorstehend erwähnten Reste Ra durch eine oder zwei Cι.3-Alkyl- oder C1.3- Alkyloxy-carbonylgruppen, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können, oder durch eine Trifluormethyigruppe substituiert sein können und die Iminogruppen der vorstehend erwähnten Reste Ra durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein können und
R10 ein Wasserstoff atom,.
ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom,
eine Cι-3-Alkyl- oder Cyclopropylgruppe,
eine Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy- oder Cyclopropyloxygruppe,
eine Nitro-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)aminogruppe,
eine Cι-3-Alkyl-carbonylamino- oder d.3-Alkyl-sulfonylaminogruppe,
eine Cyan-, Carboxy-, Cι.3-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, d-3- Alkyi-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe,
eine Mercapto-, d-3-Alkylsulfanyl-, Cι-3-Alkysulfinyl-,oder Cι-3- Alkylsulfonyl- oder Aminosulfonylgruppe oder
eine Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe und
R11 und R12, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein
Wasserstoff atom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe bedeuten,
R2 ein Wasserstoff atom,
eine d-3-Alkylgruppe,
eine C3-6Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Trifluormethyl-, Cyan-, Nitro-, Amino-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methyl- sulfonyl, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, Cι-3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R3 eine 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2-buten-1 -ylgruppe,
eine 2-Butin-1 -ylgruppe oder
eine 1 -Cyclopenten- 1 -ylmethylgruppe
und
R4 eine (3-Amino-piperidin-1-yl)gruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Aikylgruppen geradkettig oder verzweigt sein könnnen,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, in denen
R1 eine durch eine Gruppe Ra substituierte Methylgruppe, wobei
Ra eine 1 ,4-Dihydro-chinazolin-2-yl- oder 3,4-Dihydro-chinazolin-2-ylgruppe,
eine 3,4-Dihydro-isochinolin-1 -ylgruppe,
eine 1H-Benzo[ /][1 ,2]oxazin-4-yl- oder 1-Oxo-1 r-benzo[o][1 ,2]oxazin-4- ylgruppe, eine 4H-Benzo[e][1,3]oxazin-2-yl- oder 4-Oxo-4H-benzo[e][1 ,3]oxazin-2- ylgruppe,
eine 4H-Benzo[o][1,3]oxazin-2-yl- oder 4-Oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-2- ylgruppe,
2H-Benzo[1 ,4]oxazin-3-yl- oder 2-Oxo-2H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ylgruppe,
eine 4H-Benzo[e][1,3]thiazin-2-yl- oder 4-Oxo-4H-benzo[e][1 ,3]thiazin-2- ylgruppe,
eine 4 --Benzo[<7][1 ,3]thiazin-2-yl- oder 2H-Benzo[1 ,4]thiazin-3-ylgruppe,
eine 2-Oxo-2H-benzo[e][1 ,3]oxazin-4-yl- oder 2,2-Dioxo-1 H-benzo[c][1,2]thia- zin-4-ylgruppe,
eine 2,3-Dihydro-1 H-benzo[e][1 ,4]diazepin-5-yl- oder 2-Oxo-2,3-dihydro-1 H- benzo[e][1 ,4]diazepin-5-ylgruppe,
eine 4,5-Dihydro-3H-benzo[ό][1 ,4]diazepin-2-yl- oder 4-Oxo-4,5-dihydro-3H- benzo[ö][1,4]diazepin-2-ylgruppe,
eine 5-Oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[e][1 ,4]diazepin-2-ylgruppe,
eine 2,3-Dihydro-benzo[/][1 ,4]oxazepin-5-yl- oder 2,3-Dihydro-benzo[ι ]-
[1 ,4]oxazepin-4-ylgruppe,
eine 2,3-Dihydro-benzo[/|[1 ,4]thiazepin-5-yl- oder 2,3-Dihydro-benzo[ό]- [1 ,4]thiazepin-4-ylgruppe,
eine 5-Oxo-4,5-dihydro-benzo[ ][1 ,3,4]oxadiazepin-2-ylgruppe,
eine 11H-Dibenzo[ιb,e]azepin-6-yl- oder 11-Oxo-11r-dibenzo[ö,e]azepin-6- ylgruppe, eine 11 H-Benzo[e]pyrido[3,2-ö]azepin-6-ylgruppe
eine 5H-Dibenzo[/?,e][1 ,4]diazepin-11-yl- oder Dibenzof ιb, ][1,4]oxazepin-11- ylgruppe,
eine Dibenzo[ιfc>,r][1 ,4]thiazepin-11-yl-, 5-Oxo-dibenzo[t>,/ [1 ,4]thiazepin-11-yl- oder 5,5-Dioxo-dibenzo[ö,r][1 ,4]thiazepin-11 -ylgruppe,
eine 5H-Dibenzo[a,α|cyclohepten-10-yl- oder 5H-Dibenzo[jfc>,7]azepin-10- ylgruppe,
eine Phenanthridin-6-yl-, Benzo[c][1,5]naphthyridin-6-yl-, Benzo[ ?][1 ,6]naph- thyridin-5-yl-, Benzo[c][1 ,8]naphthyridin-6-yl- oder 1 ,2,3,4-Tetrahydro-phenan- thridin-6-ylgruppe,
eine Benzo[/ chinoxalin-6-ylgruppe,
eine 5 -/-Dibenzo[c/,/][1 ,3]diazepin-6-yl-, 5H-Benzo[e]pyrrolo[1 ,2-a][1 ,4]diaze- pin-11 -yl- oder Thieno[3,2-b][1 ,4]benzoxazepinyl-9-ylgruppe,
eine 3-Oxo-2,3-dihydro-isoindoI-1-ylidengruppe,
eine Benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-ylgruppe,
eine Dibenzofuran-2-ylgruppe,
eine lndolizin-2-ylgruppe,
eine 1 --Perimidin-2-ylgruppe,
eine Pyrazolo[1 ,5-c]chinzolin-5-ylgruppe oder
eine lmidazo[2,1-a]isochinolin-2-yl- oder lmidazo[1,2-a]isochinolin-2-ylgruppe bedeutet, wobei die Benzogruppen der vorstehend erwähnten Reste Ra durch die Gruppen R10 bis R12 substituiert sind und die Alkyleneinheiten der vorstehend erwähnten Reste Ra durch eine oder zwei Methyl- oder Methoxy- carbonylgruppen, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können, oder durch eine Trifluormethyigruppe substituiert sein können und die Iminogruppen der vorstehend erwähnten Reste Ra durch eine Methylgruppe substituiert sein können und
R10 ein Wasserstoff atom,
ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom,
eine Methyl- oder Ethylgruppe,
eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder
eine Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Difluormethoxy-, oder Trifluormethoxygruppe und
R11 und R12, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe bedeuten,
R2 ein Wasserstoffatom oder
eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Phenyl- oder Cyclopropylgruppe,
R3 eine 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2-buten-1 -ylgruppe,
eine 2-Butin-1 -ylgruppe oder
eine 1 -Cyclopenten-1 -ylmethylgruppe und
R4 eine (3-Amino-piperidin-1-yl)gruppe bedeuten,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 3, in denen
R1 eine 3-Methoxycarbonyl-3-methyl-3,4-dihydro-isochinolin-1 -ylmethylgruppe,
eine 1-Methyl-2,2-dioxo-1 H-benzo[c][1 ,2]thiazin-4-ylmethylgruppe,
eine 2,3-Dihydro-benzo[/][1 ,4]oxazepin-5-ylmethylgruppe,
eine 2-Oxo-2,3-dihydro-1 H-benzo[e][1 ,4]diazepin-5-ylmethylgruppe,
eine Phenanthridin-6-ylmethyl- oder 1 ,2,3,4-Tetrahydro-phenanthridin-6- ylmethyigruppe,
eine 11H-Dibenzo[b,e]azepin-6-ylmethylgruppe,
eine Dibenzo[b,f][1 ,4]oxazepin-11 -ylmethylgruppe,
eine 3-Oxo-2,3-dihydro-isoindol-1-ylidenmethylgruppe,
eine 3-Trifluormethyl-3,4-dihydro-isochinolin-1 -ylmethylgruppe,
eine 3,4-Dihydro-chinazolin-2-ylmethylgruppe,
eine 5-Methyl-5H-dibenzo[o,e][1 ,4]diazepin-11 -ylmethylgruppe,
eine 8-Methyl-dibenzo[b,f][1 ,4]oxazepin-11 -ylmethylgruppe, eine Benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-ylmethylgruppe,
eine 8-Methyl-phenanthridin-6-ylmethylgruppe,
eine 1-Methyl-phenanthridin-6-ylmethylgruppe,
eine 4-Methyl-phenanthridin-6-ylmethylgruppe,
eine Benzo[/?][1 ,6]naphthyridin-5-ylmethylgruppe,
eine Pyrazolo[1 ,5-c]chinzolin-5-ylgruppe,
eine Benzo[c][1 ,8]naphthyridin-6-ylmethylgruppe,
eine Benzo[c][1 ,5]naphthyridin-6-ylmethylgruppe,
eine 1 H-Perimidin-2-ylmethylgruppe,
eine Benzo[f]chinoxalin-6-ylmethylgruppe oder
eine lmidazo[2,1-a]isochinolin-2-ylmethyl- oder lmidazo[1 ,2-a]isochinolin-2- ylmethylgruppe,
R2 eine Methyl- oder Cyclopropylgruppe,
R3 eine 2-Buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-1-yl- oder 2-Butin-1 -ylgruppe
und
R4 eine (3-Amino-piperidin-1-yl)gruppe bedeuten,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(1 ) 1 -[(1 -Methyl-2,2-dioxo-1 H-benzo[c][1 ,2]thiazin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl- 2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin,
(2) 1 -[(3-Methoxycarbonyl-3-methyl-3,4-dihydro-isochinolin-1 -yl]methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin,
(3) 1 -[(2-Oxo-2,3-dihydro-1 H-benzof e][1 ,4]diazepin-5-yl)methyl]-3-methyl-7-((E)-2- buten-1-yl)-8-((r?)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(4) 1-[(Phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-ρiperidin-1-yl)- xanthin,
(5) 1 -[(1 ,2,3,4-Tetrahydro-phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -*yl)-8-(3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin,
(6) 1-[(11 H-Dibenzo[ö,e]azepin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin,
(7) 1-[(Dibenzo[ö,f][1 ,4]oxazepin-11-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin,
(8) 1-[(3-Trifluormethyl-3,4-dihydro-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)- 8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin,
(9) 1-[(Dibenzo[b,f][1 ,4]oxazepin-11-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((/:?)-3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin,
(10) 1-[(3,4-Dihydro-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yi)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin,
(11) 1 -[(5-Methyl-5H-dibenzo[ö,e][1 ,4]diazepin-11 -yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 - yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin, (12) 1-[(8-MethyI-dibenzo[ö,f][1 ,4]oxazepin-11 -yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8- (3-amino-piρeridin-1-yl)-xanthin,
(13) 1-[(Benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin,
(14) 1-[(Phenanthridin-6-yl)methyl]-3-cycloρropyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin,
(15) 1 -[(8-Methyl-phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin,
(16) 1-[(Phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((S)-3-amino-piperidin- 1-yl)-xanthin ,
(17) 1 -[(Phenanthridin-6-yl)methyl]-3-cyclopropyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin,
(18) 1 -[(1 -Methyl-phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(( :?)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin,
(19) 1 -[(4-Methyl-phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((r7)-3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin,
(20) 1 -[(Benzo[/ι][1 ,6]naphthyridin-5-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin,
(21 ) 1 -[(Pyrazolo[1 ,5-c]chinazolin-5-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin,
(22) 1 -[(Benzo[c][1 ,8]naphthyridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin, (23) 1 -[(Benzo[c][1 ,5]naphthyridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((fl)-3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin,
(24) 1 -[(1 H-Perimidin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((r?)-3-amino-piperidin- 1-yl)-xanthin,
(25) 1 -[(Benzo[ ]chinoxalin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yI)-8-((f?)-3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin,
(26) 1 -[(lmidazo[2, 1 -a]isochinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin,
(27) 1-[(lmidazo[1,2-a]isochinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin,
(28) 1-[(Phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((f7)-3-amino-piperidin- 1-yl)-xanthin,
(29) 1 -[(2,3-Dihydro-benzo[/][1 ,4]oxazepin-5-yl)methyi]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin, und
(30) 1-[(3-Oxo-2,3-dihydro-isoindol-1-yliden)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1- yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
sowie deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Venwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ I und Typ II, Arthritis, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischen Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000116_0001
in der R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und R4 ' eine der eingangs für R4 erwähnten Gruppen bedeutet, die eine Imino-, Amino- oder Alkylaminogruppe enthalten, wobei die Imino-, Amino- bzw. Alkylaminogruppe durch eine Schutzgruppe substituiert ist, entschützt wird,
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000117_0001
in der R2 und R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind,
R4 ' eine der eingangs für R4 erwähnten Gruppen bedeutet, die eine Imino-, Amino- oder Alkylaminogruppe enthalten, wobei die Imino-, Amino- bzw. Alkylaminogruppe durch eine der vorstehend erwähnten Schutzgruppe substituiert ist,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder eine durch Rx substituierte Iminogruppe bedeutet, und die -CH2-CH2-X-Phenyl-Einheit durch R10 bis R14 substituiert ist und zusätzlich durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei Rx und R10 bis R14 wie eingangs erwähnt definiert sind, und
PG ebenfalls eine der vorstehend erwähnten Schutzgruppen bedeutet, wobei beide Schutzgruppen gleichzeitig oder nacheinander abspaltbar sind, entschützt und cyclisiert wird,
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel l, in der R1 eine gegebenenfalls durch eine in den Ansprüchen 1 bis 5 definierte Gruppe substituierte 3-Oxo-2,3-dihydro-isoindol-1-ylidenmethylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000117_0002
(IV),
in der die Benzogruppe durch R bis R substituiert ist , und R10 bis R14 sowie Rx, R2 und R3 und wie eingangs erwähnt definiert sind, und R4 ' eine der eingangs für R4 erwähnten Gruppen bedeutet, die eine Imino-, Amino- oder Alkylaminogruppe enthalten, wobei die Imino-, Amino- bzw. Alkylaminogruppe durch eine der vorstehend erwähnten Schutzgruppe substituiert ist und die Dehydratisierung unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt, entschützt und dehydratisiert wird,
die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden und/oder
die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, übergeführt werden.
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