WO2004037291A1 - Pharmazeutisches mittel zur endonasalen applikation bei der behandlung von krankheiten und störungen des zentralen nervensystems - Google Patents

Pharmazeutisches mittel zur endonasalen applikation bei der behandlung von krankheiten und störungen des zentralen nervensystems Download PDF

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Naum Goldstein
Roman Goldstein
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Naum Goldstein
Roman Goldstein
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical agent with active substances acting on the central nervous system, to which a substance active in the nasal mucosa is added for endonasal application.
  • hypothalamus is an important part of the brain, which is responsible for the control of the inner milieu and the maintenance of the homeostasis of the organism,
  • Integrative functions of the hypothalamus include the vegetative, somatic and hormonal responses of the organism, in particular the control of the activity of endocrine and exocrine glands, the control of sleep / wakefulness, the sensation of pain, the feeling of thirst and hunger, hormonal control, emotional reactions etc.
  • the peculiarities of its structure and its function make the hypothalamus the target for the adequate and non-invasive, non-traumatic method for treatment and for influencing various disturbed functions of the organism,
  • Special neurons of the hypothalamus have a chemoreceptive function. They are sensitive to the changes in physiologically important parameters of the blood and the liquid. They are thus able to receive informative signals from inside the organism and from the environment.
  • the information signals from the inner milieu of the organism are passed on by means of simple metabolites. for example by amino acids, carbohydrates, peptides, nucleotides. Hormones and their derivatives also take part in the transmission of such signals, Mediators and / or neurotransmitters and other natural and artificial regulators,
  • the information signals from the environment are perceived by the hypothalamus through the exterior receptors of the nasal cavity and cause the organism to respond accordingly.
  • the hypothalamus is therefore a suitable target for drugs and metabolic molecules to control physiological effects.
  • DE 693 21 458 T2 discloses the use of absorption-promoting agents. However, this is a form of subsidized administration, but not a potentiation of the effect more limited types of analgesics.
  • opioid analgesics only polar metabolites, namely glucuronides, of opioid analgesics are used, which are said to be more effective than the starting substances (morphine, codeine, levorphanol, etc.).
  • the pain-relieving effect is said to develop at a concentration of morphine- ⁇ -glucuronide 0.15 mg / kg body weight.
  • analgesics Only polar metabolites of opioid analgesics are described for therapeutic use, but are not suitable per se for the development of a pain-relieving effect of morphine. Furthermore, the medicinal form of analgesics should only be used in connection with absorption-promoting agents made from a cationic polymer, a bio-adhesive agent, a surface-active agent, a fatty acid, a helate former, an expectorant, a cyclodextrin or a microsphere preparation.
  • absorption-promoting agents made from a cationic polymer, a bio-adhesive agent, a surface-active agent, a fatty acid, a helate former, an expectorant, a cyclodextrin or a microsphere preparation.
  • compositions consist of absorption enhancers, namely surface-active agents, of the nonionic type or of bile salt derivatives and a medicament such as insulin or calcitonin.
  • hypothalamus is a suitable point of attack for endonasally applied drugs to affect the central nervous system, as described by Illum L et al. (1996) and Bechgaard E. et al. (J. Phar. Phar a-col., 1997, 49 (8): 747-750).
  • RU-PS 2 149 043 discloses a method of treating cerebral angiodystonia by means of endonasal application of an aerosol containing lituitrin.
  • estrenes are known to act indirectly on the hypothalamus.
  • patent WO 9610032 authors: D. Hopkins et al. , the use of steroids is described, e.g. 1, 3, 5 (10) -16- Estratetraen-3-ol, which can stimulate the neuroepitelial receptors of the nasal mucosa and are introduced through the nasal cavity of the recipient.
  • the endonasal use of Norpregnan for controlling sexual behavior is also known,
  • the object of the present invention is to increase the effectiveness of drugs, metabolites and / or other active substances of the type described at the outset, which are used to treat disorders of the central nervous system, to significantly reduce the usual dosage and to achieve a faster, prolonged activity ,
  • This object is achieved in that a combined composition of free radical products with biologically active substances is used to potentiate the effect, the potentiation taking place in combination with oxygen anion radicals (SAR) and / or nitrogen oxide-active products.
  • SAR oxygen anion radicals
  • NSA create a pharmaceutical agent that first sensitizes a patient's nasal mucosa.
  • the use of various substances including metabolites is possible.
  • the potentiation is not only in combination with SAR, but also with NO-active products. Only a combined composition of free radical products with biologically active substances is used. The practical application is therefore much easier, and a significantly higher pain-relieving effect is achieved with the same dosage, or the same effects are achieved with a significantly lower dosage of analgesics.
  • pharmaceutically active substances which usually have to be applied as tablets, drops, syringes or dlg, as ⁇ in nasal spray or nasal ointment.
  • the pharmaceutically active substances can thus be used in much lower doses and lower doses are used and still achieve the same effect as previously used higher doses.
  • the NSAS are oxygen radicals and / or their secondary or degradation products, namely perhydroxyl radicals, hydrogen peroxide, hydroperoxide radicals or their hydrate clusters, and that the nasal mucosal substances - forms of nitrogen monoxide (NO) and their precursors or Are secondary products,
  • vaso- or nasal mucosa-active substances on which the invention is based, in particular the oxygen radicals or radical formers 0 2 ⁇ , HO, 'OH, their hydrate clusters or also singlet oxygen 1 0 2 _ namely vasoactive NO forms and biochemical substances such as arginine, bradykinin, urea, which have a physiological effect similar in the sense of the invention,
  • oxygen anion radicals are administered simultaneously with the medicament in the form of a mixture to be administered endonasally, preferably in liquid form,
  • oxygen anion radicals or nitrogen oxide
  • the oxygen anion radicals become immediate due to their metastable state mixed with the pharmaceutical in question before the administration of the pharmaceutical composition
  • oxygen anion radicals are possible in the present invention by chemical or enzymatic generation, e.g. by xanthine oxidase (Fridovich, I ,, (1970), "Quantitative aspects of the production of Superoxide anion radical by milk xanthine oxide,” J, Biol. Chem, 245, 4053).
  • the oxygen radicals can also be generated physically, for example with the aid of a superoxide generator (inventor: Goldstein N ,, Pat, DE 195 12 228, 1995)
  • the formation of the NO products is possible in the present invention by chemical or enzymatic generation, e.g. through NO synthase.
  • an aqueous solution of the medicament in question is mixed with a corresponding amount of a 10 "5 mol / LH 2 0 2 solution immediately before administration.
  • the mixture is then applied in the form of a nasal spray or another dosage form.
  • the volume of a single dosage unit of the nasal spray is between 50 and 500 ⁇ l of a solution or mixture of medicinal products and oxygen radicals as vasoactive substances.
  • the volume of a one-time dosing unit of the nasal spray is preferably 100-200 ⁇ l.
  • the concentration of hydrogen peroxide in the dosage unit is between 10 "12 mol / 1 to 10 " 1 mol / 1, preferably 10 "8 mol / 1 to 10 ⁇ 2 mol / 1 and most preferably 10 " 5 mol / 1, the absolute
  • the amount of the drug in the single dosage unit is 0.0001 to 100 mg, preferably 0.1-10 mg.
  • Xanthine oxidase and xanthine used as a source for the oxygen fanion radicals a solution of xanthine oxidase and xanthine corresponding activity or Concentration is mixed with a solution of the drug concerned directly before administration.
  • the volume of a single dose unit of the nasal spray is between 50 and 500 ⁇ l of a solution or mixture of drug and xanthine / xanthine oxidase,
  • the volume of a single dose unit of the nasal spray is preferably 200 ⁇ l.
  • the concentration of xanthine oxidase is between 0.01 mg / ml and 10 mg / ml, preferably between 0.05 mg / ml and 5 mg / ml and most preferably between 0. 1 mg / ml and 1 mg / ml, the concentration of xanthine is between 0.1 mg / ml and 100 mg / ml, preferably between 1 mg / ml and 50 mg / ml and most preferably between 5 mg / ml and 25 mg / ml.
  • the absolute amount of the drug in the single dosage unit is 0.0001 mg to 100 mg, preferably 10 mg.
  • the novel effect which is the basis of the present invention, exists, among other things. in a synergistic, therapeutic effect of vasoactive substances, e.g., oxygen anion radicals and / or its follow-up or breakdown products and the applied drug when administered together intranasally, so that the dose required to achieve a defined effect can be reduced by at least 50%.
  • vasoactive substances e.g., oxygen anion radicals and / or its follow-up or breakdown products
  • the drugs Promedol, Metamizole, phenobarbital, dermorphine, dopamine, methadone, tramadol, Viagra or clonidine are suitable.
  • the following experiments with rats show that with an endonasal application of a composition of H 2 0 2 in the concentration of 10 ⁇ 5 mol / 1 (3.4 * 10 -4 mg / kg body weight) and glucose in the dose of 20 mg ( ie 100 mg / kg body weight) the food motivation in the experimental animals is significantly reduced.
  • the experiments were carried out with males of white rats.
  • the observation period was 17 days. In the first 11 days, the animals were subjected to a controlled partial food deprivation (20 g dry compound feed per animal). In the first week of the experiment, the initial level of food motivation was assessed in the absence of the preparation studied. The following parameters were examined:
  • Table 1 parameters of food motivation in control group 1 and control group 2 in comparison with the experimental group before and after administration of the preparation
  • Table 2 Changes in the parameters of food motivation in the groups control group 1 or control group 2 and experiment. Testing before administration of the preparation Minus testing after administration of the preparation.
  • Example 1 The experiments were carried out as in Example 1.
  • Tables 3 and 4 The results are shown in Tables 3 and 4,
  • Table 3 Parameters of food motivation in the groups control group 1 and control group 2 and experiment before and after administration of the composition H202 + glutamic acid.
  • Table 4 Changes in the parameters of food motivation in the groups control group 1 or control group 2 and experiment. Testing before administration of the preparation minus testing after administration of the preparation.
  • H 2 0 2 + glucose mixtures were administered in concentrations of 6.8 * 10 ⁇ 7 mg H 2 0 2 and 0.01 g glucose,
  • the mean age of the test subjects was 49.4 + 8.1 years for women and 52.2 ⁇ 5.8 years for men.
  • Table 5 Dynamics of lowering body weight in the test subjects (the mixed group, 4 women) as a result of endonasal applications of the composition H 2 0 2 + glucose with 6.8 * 10-7 mg H 2 0 2 and 0.01 g glucose .
  • the intraperitoneal administration of promedol without the addition of oxygen anion radicals and on the other hand the intraperitoneal administration of promedol with the additional administration of oxygen anion radicals serve as comparative examples for the inhalation device described in DE 41 12 459 AI and on the other hand by separate endonasal administration of a liquid hydrogen peroxide solution in the concentration 10 "5 mol / 1,
  • the administration according to the invention consisted of a mixture of xanthine oxidase / xanthine and promedol in Do- 5, 2, 1 and 0, 1 mg per kg body weight of the animals, the results are shown in Table 6:
  • Table 6 Enhancement of the analgesic effect of Promedols in combination with oxygen radicals, here; Products of the xanthine oxidase / xanthine reaction, compared to intraperitoneal induction of the analgesic without NSAID (groups II-IV) and to endonasal applications of NSAID (groups V-VII).
  • Observations 1-4 confirmed the effectiveness of the procedure in humans.
  • Observation 5 confirmed the important role of nasal cavity receptors in the effectiveness of endonasal drug applications. This is all the more surprising since the non-narcotic analgesic metamizole (Dipyron) is not therapeutically effective when used nasally.For all patients, the use of metamizole was either 500 mg per os or 10 mg endonasal without addition of oxygen fan radicals not effective. When combined with oxygen anion radicals, on the other hand, metamizole has a pronounced analgesic effect,
  • Table 8 Restoration of injured spontaneous activity by i / p administration of haloperidol (100 mg / kg body weight) in rats, caused by the single endonasal administration of dopamine (0.025 mg corresponds to 0.125 mg / kg body weight) in combination with L- Arginine (10 ⁇ 5 mol / 1 corresponds to 1.75 * 10 ⁇ 4 mg / kg body weight) or H 2 0 2 (10 ⁇ 6 mol / 1 corresponds to 3.4 * 10 -6 mg / kg body weight),
  • Table 9 Results of the observations of the therapeutic effect with a single application of the preparation IH 2 0 2 + dopamine "in patients with Parkinson's disease (changes in motor functions and facial expressions).
  • DE-PS 197 08 643 describes a moderate therapeutic effect of endonasal applications of superoxide and / or hydrogen peroxide in patients with tremor paralysis (Parkinson's disease). It was later found that the healing effect of oxygen radicals is preferred in the initial stages of the disease ( Stages 1.0 - 1.5 according to Hoehn & Yahr), it was also found in DE 197 08 643 that the healing effect of NSAIDs only develops after 10 to 20 days of treatment. In contrast, when the invention is used, it occurs in all patients a positive healing effect in a few minutes after exposure and remains detectable subjectively or objectively (doctor) within 6 to 72 hours,
  • Phenobarbital is usually administered in a dose of approximately 100 mg
  • the phenobarbital effect was examined in an endonasal application on sexually mature white mice.
  • the sedative and sleep-inducing effects of the endonasal application of the phenobarbital without oxygen radicals were compared with the application of the complex glucose oxidase / glucose + phenobarbital. The results are in listed in Table 12.
  • Endonasal applications of a composition of H 2 D 2 + phenobarbital were administered twice to the patient in an interval of 3 minutes.
  • the effective doses of phenobarbital were each 10 mg
  • the characterful symptoms that preceded the attack were: aura (one patient), one-sided, increasing headache, nausea.
  • the characteristics listed in this patient inevitably developed into a migraine attack.
  • the patient was administered the composition H 2 0 2 + phenobarbital endonasally.
  • the effective dose of phenobarbital was 10 mg in each case,

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Abstract

Pharmazeutisches Mittel aus einem oder mehreren herkömmlichen, auf das zentrale Nervensystem einwirkenden Arzneimitteln und/oder Metaboliten. Den Arzneimitteln sind nasenschleimhautaktive Substanzen zur endonasaler Applikation zugesetzt.

Description

Pharmazeutisches Mittel zur endonasalen
Applikation bei der Behandlung von Krankheiten und Störungen des zentralen Nervensystems
Besehreibung
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel mit auf das zentrale Nervensystem einwirkenden Wirkstoffen, dem eine nasenschleimhautaktive Substanz zur endonasalen Applikation zugesetzt ist.
Der therapeutische Einsatz von Sauerstof radikalen und/oder deren Folge- bzw, Äbbauprodukte ist bekannt.
So ist z.B. die Anwendung von θ '~ für die Behandlung von Bronchialasthma bekannt (N. Goldstein u.a., Adjuvan- te Inhalationstherapie des Asthma bronchiale mit exoge- nem Superoxid; Phys Rehab Kur Med 7, 1997, 138-140), Es ist auch bekannt, dass die Inhalation von gasphasigem Superoxid oder Wasserstoffperoxids in niedrigen Konzentrationen die schmerzlindernde Wirkung der Analgeti- ka verstärken, die enteral oder parenteral bzw. intra- peritoneal eingeführt werden wie es Goldstein u.a. (s. Goldstein et al: Exogenous gaseous Superoxide potenti- ates the antinociceptive effect of opioid analgesic agents, Inflamm, Re . , 45, 1996, 473-478), beschreiben und aus der DE 195 14 522 bekannt ist, Außerdem ist es aus der DE 197 08 643 bekannt, gasförmiges Superoxid oder Wasserstoffperoxid eine therapeutische Anwendung bei Morbus Parkinson anzuwenden,
Eine der prinzipiell möglichen Methoden der Behandlung und Regulation von Funktionen des Organismus von Säugern ist eine direkte Stimulation bzw, Einwirkung auf das limbische und retikulare System des Gehirns, verwirklicht durch die Einwirkung auf den Hypothalamus . Der Hypothalamus ist ein wichtiges Teil des Gehirns, das für die Steuerung des inneren Milieus und die Aufrechterhaltung der Homöostase des Organismus verant- wortlich ist ,
Intergrative Funktionen des Hypothalamus umfassen die vegetativen, somatischen und hormoneilen Reaktionen des Organismus, besonders die Steuerung der Aktivität endokriner und exokriner Drüsen, die Steuerung des Schla- fes/Wachseins, die Schmerzempfindung, das Durst- und Hungergefühl, hormonelle Steuerung, emotionalen Reaktionen u.a. Die Besonderheiten seines Aufbaus und seiner Funktion machen den Hypothalamus zum Ziel für die adäquate und nicht invasive, nicht traumatische Methode zur Behandlung und zur Einwirkung auf verschiedene gestörte Funktionen des Organismus,
Spezielle Neuronen des Hypothalamus haben chemorezepto- rische Funktion. Sie sind gegen die Veränderungen physiologisch wichtiger Parameter des Blutes und des Li- quors empfindlich, Sie sind damit zur Rezeption informativer Signale aus Innerem des Organismus und aus der Umwelt fähig, Die Informationssignale aus dem inneren Milieu des Organismus werden mittels einfacher Metabo- liten weitergeleitet, zum Beispiel durch Aminosäuren, Kohlenhydrate, Peptiden, Nukleotiden. An der Vermittlung solcher Signale nehmen auch Hormone und ihre Derivate, Mediatoren und/oder Neurotransmittoren und andere natürliche und künstliche Regulatoren teil,
Die Informationssignale aus der Umwelt, zum Beispiel aus der eingeatmeten Luft, werden vom Hypothalamus durch die Exterorezeptore der Nasenhöhle wahrgenommen und rufen entsprechende Reaktionen des Organismus hervor. Der Hypothalamus ist daher ein geeigneter Angriffspunkt für Arzneimittel und metabolische Moleküle zur Steuerung physiologischer Effekte.
Im Unterschied zu einer enteralen oder parenteralen Methode der Anwendung von Arzneimitteln kann ihre endona- sale Applikation in viel kleineren als den allgemeingültigen Konzentrationen und Dosen viele Vorteile haben. Zu diesen Vorteilen gehören in erster Linie die Herabsetzung der toxischen Effekte bzw. der Nebenwirkungen. Ein anderer wichtiger Vorteil der nasalen Applikationen von Arzneimitteln ist ihr nicht invasiver Charakter .
In der DE 195 14 522 Cl ist die Potenzierung von Anal- getika allerdings nur im Zusammenhang mit SAR (Sauerstoffanionenradikale) beschrieben. Dabei handelt es sich ausschließlich um eine getrennte Anwendung von SAR (i/nasal) und Analgetika (i/p bzw. per os) und das A- nalgetikum wurde nicht intranasal appliziert. Die prak- tische Anwendung dieser Mittel ist kompliziert, denn sie basieren auf zwei nacheinander folgenden Applikationen, nämlich SAR und Analgetika, und die Erhöhung der schmerzlindernden Wirkung ist dabei mäßig, während die therapeutische intranasale Anwendung von SAR bei der Behandlung von Morbus Parkinson überraschend gut ist.
Aus der DE 693 21 458 T2 ist die Anwendung von absorp- tionsförndernden Mitteln bekannt. Dabei handelt es sich allerdings um eine Form einer geförderten Verabreichung, nicht aber um eine Potenzierung der Wirkung be- grenzter Arten von Analgetika. Für die therapeutische Anwendung von opioider Analgetika werden ausschließlich polare Metabolite, nämlich Glucuronide, von opioiden Analgetika angewendet, die eine höhere Wirksamkeit im Vergleich zu den Ausgangssubstanzen (Morphin, Codein, Levorphanol u.a.) entfalten sollen. Die schmerzlindernde Wirkung soll sich dabei bei einer Konzentration von Morphin-β-glucuronid 0,15 mg/kg Körpergewicht entwickeln.
Für die therapeutische Anwendung werden ausschließlich polare Metabolite opioider Analgetika beschrieben, die jedoch zur Entfaltung einer schmerzlindernden Wirkung von Morphin per se nicht geeignet sind. Ferner soll die arzneiliche Form von Analgetika nur in Zusammenhang mit absorbtionsfördernden Mitteln aus einem kationischen Polymer, einem biohaftenden Mittel, einem oberflächenaktiven Mittel, einer Fettsäure, einem Helatbildner, einem schleimlösenden Mittel, einem Cyklodextrin oder einem Mikrokügelchenpräparat erfolgen.
Schließlich wird in der DE 690 17 690 T2 eine Form der Abreichung, nicht aber die Potenzierung der Wirkung verschiedener arzneilicher Substanzen bzw. Metabolite behandelt. Die Zusammensetzungen bestehen aus Absorbti- onsverstärkern, nämlich oberflächenaktiven Mitteln, vom nichtionischen Typ bzw. aus Gallesalzderivaten und einem Arzneimittel wie Insulin oder Calcitonin.
Ferner sind in der Literatur die Versuche einer direkten endonasalen Anwendung von Arzneimitteln beschrieben. So ist die endonasale Einleitung des 6-Glucuronids des Morphins mit dem Ziel der Herabsetzung der Nebenwirkung des Arzneimittels bekannt (Illum L, et al . , 1996,. Biopharm, Drug Dispos., 17 ( 8 ); 717-724 ) . In einem anderen Beispiel ist die endonasale Anwendung von Bromocriptin beschrieben, die in der Absicht der Verminderung der Nebeneffekte auf den Gastrointesti- naltrakt unternommen wurde (Cicinelli E. et al . , 1996, J, Endocrinol. Invest , 19 ( 7 ): 427-432 ) ,
Der Hypothalamus ist ein geeigneter Angriffspunkt für endonasal applizierte Arzneimittel zur Einwirkung auf das zentrale Nervensystem, wie es bei Illum L et al. (1996), sowie Bechgaard E. et al . .(J. Phar . Phar a- col., 1997, 49 (8):747-750) beschrieben ist. Weiterhin ist aus der RU-PS 2 149 043 eine Methode der Behandlung zerebraler Angiodystonie mittels endonasaler Applikation eines Lituitrin enthaltenden Aerosols bekannt.
In einer Reihe von Fällen werden auch natürliche Hormo- ne bzw. deren synthetischen Analoga und/oder Derivate endonasal verwendet . Beispielsweise sind Estrene bekannt, die indirekt auf den Hypothalamus einwirken. In Patent WO 9610032, Autoren: D. Berliner et al . , ist die Anwendung von Steroiden beschrieben, z.B. 1 , 3 , 5 ( 10 )-16- Estratetraen-3-ol , welche die neuroepitelialen Rezeptoren der Nasenschleimhaut anregen können und durch die Nasenhöhle der Rezipienten eingeführt werden, Es ist auch die endonasale Anwendung von Norpregnan für die Steuerung des Sexualverhaltens bekannt ,
Ein wesentlicher Mangel bisher beschriebener Arzneimittel zur endonasalen Applikation mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem ist ihre ungenügende Heileffektivität. Der Grund der niedrigen Effektivität bisheriger endonasal applizierter Arzneimittel liegt offen- si.chtlich an der ungenügenden Sensibilität rezeptorischer Strukturen der Zielorgane, vor allen der Kerne des Hypothalamus und anderen Strukturen des Gehirnes, bzw. in der hohen Schwelle der Anregung der beteiligten Rezeptoren. Daher haben endonasale Applikationen von Arzneimitteln mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem bisher nur eine beschränkte Anwendung gefunden,
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Wirksamkeit von Arzneimitteln, Metaboliten und/oder anderen Wirkstoffen der eingangs beschriebenen Art, die zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems dienen, zu steigern, die übliche Dosierung erheblich zu reduzieren und eine schnellere, prolongierte Wirksamkeit zu erzielen.
Gelöst wird diese Aufgabe dadurch, dass eine kombinierte Zusammensetzung von freiradikalen Produkten mit biologisch aktiven Substanzen zur Potenzierung der Wirkung angewendet wird, wobei die Potenzierung in Kombination mit Sauerstoffanionenradikalen (SAR) und/oder stick- oxid-aktiven Produkten erfolgt.
Durch diese Maßnahmen, nachfolgend NSAS abgekürzt, wird ein pharmazeutisches Mittel geschaffen, mit dem die Nasenschleimhaut eines Patienten zunächst sensibilisiert wird. Die Anwendung von verschiedenen Substanzen inkl. Metaboliten ist so möglich. Dabei erfolgt die Potenzierung nicht nur in Kombination mit SAR, sondern auch mit NO-aktiven Produkten. Angewendet wird ausschließlich eine kombinierte Zusammensetzung freiradikaler Produkte mit biologisch aktiven Substanzen. Die praktische An- wendung ist dadurch wesentlich einfacher, und es wird eine signifikant höhere schmerzlindernde Wirkung bei gleicher Dosierung erzielt, bzw. es werden die gleichen Effekte bei signifikant niedrigerer Dosierung von Analgetika erreicht.
Ferner wird es möglich, pharmazeutisch wirksame Stoffe, die üblicherweise als Tabletten, Tropfen, Spritzen o- der dlg, appliziert werden müssen, als ©in Nasenspray oder Nasensalbe verabreicht werden können, Die pharmazeutisch wirksamen Stoffe können dadurch in wesentlich geringeren Dosierungen eingesetzt werden und geringeren Dosierungen eingesetzt werden und erzielen dabei trotzdem die gleiche Wirkung, wie bei bisher üblichen höheren Dosierungen.
Zur Ausgestaltung ist es vorgesehen, dass die NSAS Sau- erstoffradikale und/oder deren Folge- oder Abbauprodukte, nämlich Perhydroxylradikale, Wasserstoffperoxid, Hydroperoxid-Radikale oder deren Hydratcluster sind, sowie dass die nasenschleimhautaktiven Substanzen - Formen des Stickstoffmonoxids (NO) und deren Vorläufer oder Folgeprodukte sind,
Weitere vorteilhafte Maßnahmen sind in den Unteransprüchen beschrieben. Die Erfindung wird nachfolgend näher beschrieben.
Überraschend wurde gefunden, dass durch Zusatz von so- genannten vaso- oder NSAS zu Arzneimitteln, welche auf das zentrale Nervensystem einwirken, eine erhebliche Wirkungssteigerung des betreffenden Arzneimittels erreicht werden kann, wenn das das Arzneimittel und die NSAS als Gemisch verabreicht werden,
Mit dem der Erfindung zugrunde liegenden Begriff der vaso- oder nasenschleimhautaktiven Substanzen sind insbesondere die Sauerstoffradikale bzw. Radikalbildner 02 ~, HO ,'OH, deren Hydratcluster oder auch Singulett- Sauerstoff 102_ nämlich vasoaktiven NO-Formen und bio- chemische Substanzen wie Arginin, Bradykinin, Harnstoff gemeint, welche eine im erfindungsgemäßen Sinne ähnliche physiologische Wirkung aufweisen,
Wesentlich für die Erfindung ist, dass die Sauerstoff- anionenradikale gleichzeitig mit dem Arzneimittel in Form eines endonasal zu verabreichenden Gemisches verabreicht werden, vorzugsweise in flüssiger Form,
Hierbei werden die Sauerstoffanionradikale, bzw, Stickoxid, aufgrund ihres metastabilen Zustandes unmittelbar vor der Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung mit dem betreffenden Arzneimittel vermischt,
Die Bildung der Sauerstoffanionradikale ist in der vorliegenden Erfindung durch chemische bzw, enzymatische Generierung möglich, z.B. durch Xanthinoxidase (Frido- vich, I,, (1970), "Quantitative aspects of the produc- tion of Superoxide anion radical by milk xanthine oxi- dase,"J, Biol. Chem, 245, 4053). Ebenso können die Sau- erstof fanionenradikale physikalich erzeugt werden, z.B, mit Hilfe eines Superoxidgenerators (Erfinder: Goldstein N,, Pat, DE 195 12 228, 1995)
Die Bildung der NO-Produkte ist in der vorliegenden Erfindung durch chemische bzw. enzymatische Generierung möglich, z.B. durch NO-Synthase .
In einer Ausführungsform wird eine wässrige Lösung des betreffenden Arzneimittels unmittelbar vor Verabreichung mit einer der entsprechenden Menge einer 10"5 mol/L H202 Lösung versetzt. Anschließend wird das Gemisch in Form eines Nasalsprays oder einer anderen Darreichungsform appliziert. Das Volumen einer einmaligen Dosierungseinheit des Nasalsprays beträgt zwischen 50 und 500 μl einer Lösung oder Mischung von Arzneimittel und Sauerstoffradikalen als vasoaktive Substanzen.
Vorzugsweise beträgt das Volumen einer einmaligen Do- sierungseinheit des Nasalsprays 100 - 200 μl . Dabei beträgt die Konzentration des Wasserstoffperoxids in der Dosierungseinheit zwischen 10"12 Mol/1 bis 10"1 Mol/1, bevorzugt 10"8 Mol/1 bis 10~2 Mol/1 und höchst bevorzugt 10"5 Mol/1, Die absolute Menge des Arzneimittels in der einmaligen Dosierungseinheit beträgt 0,0001 bis 100 mg, vorzugsweise 0,1 - 10 mg.
In einer weiteren Aus ührungsform wird ein Gemisch aus
Xanthin-Oxidase und Xanthin als Quelle für die Sauer- stof fanionenradikale angewandt, Eine Lösung von Xan- thin-Oxidase und Xanthin entsprechender Aktivität bzw, Konzentration wird direkt vor Verabreichung mit einer Lösung des betreffenden Arzneimittels gemischt, Das Volumen einer einmaligen Dosierungseinheit des Nasalsprays beträgt zwischen 50 und 500 μl einer Lösung oder Mischung von Arzneimittel und Xanthin/Xanthinoxidase,
Vorzugsweise beträgt das Volumen einer einmaligen Dosierungseinheit des Nasalsprays 200 μl , Dabei beträgt die Konzentration von Xanthinoxidase zwischen 0,01 mg/ml und 10 mg/ml, bevorzugt zwischen 0,05 mg/ml und 5 mg/ml und höchst bevorzugt zwischen 0,1 mg/ml und 1 mg/ml , Die Konzentration von Xanthin beträgt zwischen 0,1 mg/ml und 100 mg/ml, bevorzugt zwischen 1 mg/ml und 50 mg/ml und höchst bevorzugt zwischen 5 mg/ml und 25 mg/ml. Die absolute Menge des Arzneimittels in der ein- maligen Dosierungseinheit beträgt 0,0001 mg bis 100 mg, vorzugsweise 10 mg.
Aufgrund der Vielzahl individueller Parameter bei der Behandlung der Krankheiten des zentralen Nervensystems (individuelle Pharmakokinetik des Arzneimittels, Ursa- ehe der Störung, etc.) lassen sich genaue Angaben zu der normalerweise üblichen Dosierung des jeweiligen Arzneimittels vorzugsweise anhand von Vergleichswerten treffen, welche an einem Individuum erhalten wurden.
Der neuartige Effekt, welcher der vorliegenden Erfin- düng zugrunde liegt, besteht u.a. in einer synergisti- schen, therapeutischen Wirkung von vasoaktiven Substanzen, z.B., Sauerstoffanionradikalen und/oder seiner Folge- oder Abbauprodukte und dem applizierten Arzneimittel bei gemeinsamer intranasaler Applikation, so dass die zur Erzielung eines definierten Effektes erforderliche Dosis um mindestens 50 % reduziert werden kann .
Um den erfindungsgemäßen synergistischen Effekt zu erreichen, sind beispielsweise die Arneimittel Promedol, Metamizol, Phenobarbital , Dermorphin, Dopamin, Metha- don, Tramadol, Viagra oder Clonidin geeignet.
Die folgenden Beispiele demonstrieren die neuen Wirkungseffekte der Kombination dieser vasoaktiven Sub- stanzen, z.B., Sauerstof fanionen- bzw, Stickstoffradikalen mit entsprechenden Medikamenten entsprechend der vorliegenden Erfindung, Untersucht wurden regulatorische bzw, therapeutische Wirkungen auf die entsprechenden Funktionen des gesunden und kranken Organismus von Tieren und/oder Menschen.
Beispiel 1 :
Die folgenden Experimente mit Ratten zeigen, dass bei einer endonasalen Applikation einer Zusammensetzung aus H202 in der Konzentration von 10~5 mol/1 (3,4*10-4 mg/kg Körpergewicht) und Glukose in der Dosis 20 mg (d. h. 100 mg/kg Körpergewicht) die Nahrungsmotivation bei den Versuchstieren bedeutend verringert wird, Die Experimente wurden mit Männchen von weißen Ratten durchgeführt. Die Tiere der Kontrollgruppe 1 (n=13) bekamen destilliertes Wasser, die Tiere der Kontrollgruppe 2 (n=7) bekamen eine Glukoselösung und die Tiere der experimentellen Gruppe (n=9) bekamen die Zusammensetzung H202+Glukose . Die Beobachtungsdauer war 17 Tage. In den ersten 11 Tagen wurden die Tiere einer kontrollierten teilweisen Nahrungsdeprivation (20g trocknes Mischfutter pro Tier) unterworfen. In der ersten Woche des Experimentes wurde das Ausgangsniveau der Nahrungsmotivation in der Abwesenheit des studierten Präparates bewertet , Es wurden die folgenden Parameter untersucht :
• latente Periode (LP) des Herantretens zur Nahrung nach ihrer Bereitstellung in Sekunden;
• Zeit des Konsums der Nahrung, in Sekunden (Tfut.);
• Zahl der Unterbrechungen der Nahrungsaufnahme (Ubr.) Nach der zweiten Woche, ohne Veränderung der Futterbedingungen, wurde das Präparat zweimal täglich in einer Dosis von 20 μl pro Tier eingeführt und die Registrierung aller Parameter fortgesetzt, Nach der zweiten Woche wurden die Tiere ad libidum gefüttert. Die Einleitung des Präparates und die Registrierung der Parameter blieben dabei ohne Veränderungen. Die Ergebnisse der Forschung sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt. In diesen und allen anderen Tabellen sind die Befunde als Mittelwert + Standardfehler angeführt.
Tabelle 1: Parameter der Nahrungsmotivation in Kontrollgruppe 1 und Kontrollgruppe 2 im Vergleich mit der experimentellen Gruppe vor und nach Gabe des Präparates ,
Figure imgf000012_0001
*) = p < 0,Ö5; und **) = p < 0,01 in Vergleich zu den Kontrollgruppen 1 und 2
Tabelle 2 : Veränderung der Parameter der Nahrungsmotivation in den Gruppen Kontrollgruppe 1 bzw. Kontrollgruppe 2 und Experiment. Testierung vor der Gabe des Präparates Minus Testierung nach der Gabe des Präparates .
Figure imgf000012_0002
*) Signifikanz p < 0,05 gegenüber den Kontrollgruppen 1 und 2. Die Ergebnisse zeigen, dass die 4-tägige (2 mal pro Tag) Gabe der Zusammensetzung H202+Glukose zu einer signifikanten Prolongation der latenten Periode des Herantretens zur Nahrung führt ,
Beispiel 2 :
Die Experimente wurden wie in Beispiel 1 durchgeführt. Die Tiere der Kontrollgruppe 1 (n=13) bekamen destilliertes Wasser, die Tiere der Kontrollgruppe 2 (n=6) bekamen eine Glutaminsäure-Lösung und die Tiere der ex- perimentellen Gruppe (n=9) bekamen die Zusammensetzung H202+Glutaminsäure (H202 in der Konzentration 10"5 mol/1 (3,4*10~4 mg/kg Köpergewicht ) und Glutaminsäure 10~3 mol/1, d. h. 1,74*10~2 mg/kg Köpergewicht). Die Ergebnisse sind in den Tabellen 3 und 4 aufgeführt,
Tabelle 3: Parameter der Nahrungsmotivation in den Gruppen Kontrollgruppe 1 bzw, Kontrollgruppe 2 und Experiment vor und nach der Gabe der Zusammensetzung H202+ Glutaminsäure.
Figure imgf000013_0001
*) Signifikanz p < 0,05 und **) p < 0,01 gegenüber den Kontrollgruppen 1 und 2
Tabelle 4: Veränderung der Parameter der Nahrungsmotivation in den Gruppen Kontrollgruppe 1 bzw. Kontrollgruppe 2 und Experiment. Testierung vor Gabe des Präparates minus die Testierung nach der Gabe des Prä arates.
Figure imgf000014_0001
*) Signifikanz p < 0,05 und **) p < 0,01 gegenüber der Kontrollgruppe.
Die Ergebnisse haben gezeigt, dass die Gabe der Zusammensetzung H202+Glutaminsäure zur signifikanten Erhöhung der latenten Periode des Herantreten zur Nahrung und der Rückbildung der Zeit der Fütterung führte. Ferner wird gezeigt, dass die Verabreichung aus Sauer- stoffradikalen in der Form von H202 in der Konzentration 10"5 mol/1 und Glutaminsäure (10~3 mol/1) eine hemmende Wirkung auf die Nahrungsmotivation bei den Versuchstieren aufweist.
Beispiel 3 :
An 6 Freiwilligen wurde eine plazebokontrollierte Untersuchung durchgeführt. In einer 2-3-maligen täglichen endonasalen Applikationen wurden H202+Glukose-Mischun- gen in Konzenrationen von 6,8*10~7 mg H202 und 0,01 g Glukose verabreicht,
Die Untersuchung wurde an gesunden Freiwilligen beiderlei Geschlechts und einer erhöhten Körpermasse durchgeführt. Das mittlere Alter der Testpersonen betrug bei den Frauen: 49,4 + 8,1 Jahre und bei den Männern 52,2 ± 5,8 Jahre. Die Ergebnisse der Senkung des Körperge- wichts sind in Tabelle 5 aufgeführt.
Tabelle 5 : Dynamik der Senkung des Körpergewichts bei den Testpersonen (die gemischte Gruppe, 4 Frauen) als Ergebnis endonasaler Applikationen der Zusammensetzung H202+Glucose mit 6,8*10-7 mg H202 und 0,01 g Glukose,
Figure imgf000015_0001
*) Signifikanz p < 0,05 gegenüber der Gruppe Plazebo; #) Signifikanz p < 0,05 gegenüber der Anfangsmasse des Körpers in der gegebenen Gruppe.
Die Ergebnisse zeigen, dass die Verabreichung des H202/Glukosegemisches im Vergleich zum Plazebo zur Unterdrückung des Appetites und der gesetzmäßigen Senkung des Körpergewichts führt.
Beispiel :
Untersucht wurde die antinozizeptive bzw, schmerzlindernde Wirkung von Promedol (Trimeperidine) infolge endonasaler Applikation der Kombination H202+Promedol , Die Experimente wurden mit geschlechtsreifen Männchen rassenloser weißer Ratten durchgeführt, Im Schmerztest wurde der Wert des kritischen Druckes (WKD) auf die hintere Pfote der Ratten gemessen, Der kontrollierte Druck auf die Pfote wurde mit der Hilfe eines Analgesi- meters der Firma Ugo Basile in Form des Randall- Selitto-Tests erzeugt,
Als Vergleichsbeispiele zu der erfindungsgemäßen Zusammensetzung dienen einerseits die intraperitoneale Verabreichung von Promedol ohne Zusatz von Sauerstoffanio- nenradikalen und andererseits die intraperitoneale Verabreichung von Promedol mit zusätzlicher Gabe von Sau- erstof anionenradikalen, zu einen durch Inhalation mit Hilfe der in DE 41 12 459 AI beschriebenen Inhalationsvorrichtung und zum anderen durch getrennte endonasale Verabreichung einer flüssigen Wasserstoffperoxidlösung in der Konzentration 10"5 mol/1 ,
Die erfindungsgemäße Verabreichung bestand in einer Mischung aus Xanthin-Oxidase/Xanthin und Promedol in Do- sen von 5 , 2 , 1 und 0 , 1 mg pro kg Körpermasse der Tiere , Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 aufgeführt:
Tabelle 6: Verstärkung der analgetischen Wirkung von Promedols in einer Kombination mit Sauerstoffradikalen, hier; Produkte der Xanthine-Oxidase/Xanthine-Reaktion, im Vergleich zu intraperitonealer Einleitung des Anal- getikums ohne NSAS (Gruppen II-IV) und zu endonasalen Applikationen von NSAS (Gruppen V-VII).
Figure imgf000016_0001
Superoxid-Generierungsgeschwindigkeit: 0,025 μM min;
Appliziertes Gesamtvolumen des H202: 440 μl (entspricht 4 Hub von 110 μl)
*) Signifikanz p < 0,05 und **) p < 0,01 gegenüber dem Ausgangswert in jeder gegebenen Gruppe; #) Xanthine-Oxidase- Aktivität 0,79 Einheiten mg Eiweiss; Konzentration des Hypoxanthins 0,1 mM.
Die in Tabelle 6 aufgeführten Ergebnisse (Gruppe VII) demonstrieren eine stärker ausgeprägte Erhöhung der schmerzlindernden Effektivität des Analgetikums in einer Zusammensetzung mit Sauerstoffanionenradikalen bei der endonasalen Applikation im Vergleich zu der Effektivität des Promedols bei parenteraler Einleitung, sowie bei der geteilten Einwirkung von Sauerstoffanionenradikalen (endonasal) und des Analgetikums (intraperi- toneal), Eine erhöhte Effektivität der endonasalen Form entfaltet sich sowohl in der Verlängerung als auch in der Verstärkung des schmerzlindernden Effektes, bei der 10-50 mal niedrigeren Dosis des Promedols im Vergleich zu allen anderen Anwendungsarten, Die vorliegenden Experimente zeigen auf, dass Sauerstof fanionenradikale in Kombination mit Promedol den schmerzlindernden Effekt des Analgetikums potenzieren bzw. supra-additiv verstärken,
Beispiel 5 :
Untersucht wurde die Verstärkung der therapeutischen Effektivität des Analgetikums Metamizol , Insgesamt nah- men an den Beobachtungen 5 Freiwillige teil. Das Präparat für die endonasale Einleitung bestand aus einer Kombination von Wasserstoffperoxid (10~6 mol/1 entspricht einer Dosis von 6,8*1Q~7 mg) und Metamizols (Dosis von 10 mg) . Die Ergebnisse sind in der Tabelle 7 zusammengefasst , Bei allen Patienten wurden die Beobachtungen erst 6 Stunden nach der letzten Anwendung der Schmerztherapie gemacht ,
Tabelle 7: Ergebnisse bei einmaliger endonasaler Anwendung von H202+Metamizol bei 5 Patienten mit dauernden oder starken Schmerzen. Dosis des Metamizols = 10 mg.
Figure imgf000017_0001
Die Beobachtungen 1-4 bestätigten die Effektivität des Verfahrens bei Menschen. Beobachtung 5 (kein Effekt) bestätigte die wichtige Rolle der Nasenhöhlerezeptoren in der Effektivität endonasaler Arzneimittelapplikatio- nen . Dies ist umso überraschender, als dass das nicht narkotische Analgetikum Metamizol (Dipyron) bei einer nasalen Anwendung therapeutisch nicht wirksam ist, Bei allen Patienten war die Anwendung des Metamizols sowohl per os in der Dosis 500 mg als auch endonasal in der Dosis 10 mg ohne Zugabe von Sauerstof fanionenradikalen nicht effektiv. Bei einer Kombination mit Sauerstoff- anionenradikalen entfaltet Metamizol hingegen eine stark ausgeprägte schmerzlindernde Wirkung,
Beispiel 6 :
Die zwei folgenden Beispiele (Tabelle 8) demonstrieren die Effektivität endonasaler Applikationen des Neu- rotransmitters Dopamin in einer Kombination mit verschiedenen vasoaktiven Substanzen: L-Ärginin (als biochemische Quelle des Stickstoffmonoxides NO) , sowie Wasserstoffperoxid. Es ist zu betonen, dass bei den herkömmlichen Verabreichungsformen das Dopamin nicht fähig ist, die Bluthirnschranke durchzudringen,
Tabelle 8: Wiederherstellung verletzter Spontanaktivität durch die i/p Gabe des Haloperidols (100 mg/kg Kör- pergewicht) bei Ratten, verursacht durch die einmalige endonasale Applikationen von Dopamin (0,025 mg entspricht 0,125 mg/kg Körpergewicht) in der Kombination mit L-Arginin (10~5 mol/1 entspricht 1,75*10~4 mg/kg Körpergewicht) oder H202 (10~6 mol/1 entspricht 3,4*10-6 mg/kg Körpergewicht),
Figure imgf000019_0001
##) Signifikanz P π,m,IV vs. I < 0,01; **) = P V,VI vs. π,m,IV < 0,01.
Beispiel 7 :
Beobachtet wurde der therapeutische Effekt einer endonasalen Verabreichung eines Gemisches aus Sauerstoff- anionenradikalen und Dopamin an Kranke mit der klini- sehen Diagnose Parkinson' ehe Krankheit in fortgeschrittenen Stadien (Stadien 2,0 - 3,0 nach Hoehn & Y- ahr) , Insgesamt nahmen an den Beobachtungen 3 Freiwillige teil, Das Präparat für die endonasale Applikation war eine Kombination von Wasserstoffperoxid (10~7 mol/1) mit Dopamin (1 mg). Alle Patienten hatten zum Tag der klinischen Beobachtung eine regelmäßige Standardtherapie der Krankheit durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Beobachtungen sind in der Tabelle 9 zusammenge- fasst ,
Tabelle 9: Ergebnisse der Beobachtungen der therapeutischer Wirkung bei einmaliger Anwendung des Präparates IH202+Dopamin" bei Patienten mit Parkinson' scher Krankheit (Veränderungen der motorischen Funktionen und der Mimik) .
Figure imgf000020_0001
Die Zeichen +, ++, +++ und ++++ bedeuten eine sehr schlechte , schlechte , gute und sehr gute Funktion.
In der DE-PS 197 08 643 ist eine mäßige therapeutische Wirkung endonasaler Applikationen des Superoxids bzw, des Wasserstoffperoxids bei Patienten mit Zitterlähmung (Parkinson-Krankheit) beschrieben, Es wurde später festgestellt, dass der Heileffekt der Sauerstof fanionenradikale vorzugsweise in den Anfangsstufen der Erkrankung (Stadien 1,0 - 1,5 nach Hoehn & Yahr) beobachtet wird, Zusätzlich wurde in DE 197 08 643 festgestellt, dass sich der Heileffekt der NSAS erst nach 10 bis 20 Tagen der Behandlung entwickelt, Bei Anwendung der Erfindung entsteht dagegen bei allen Patienten ein positiver Heileffekt in wenigen Minuten nach der Einwirkung und bleibt innerhalb von 6 bis zu 72 Stunden subjektiv bzw, objektiv (Arzt) nachweisbar,
Beispiel 8 :
Patientin: 61 Jahre; Klinische Diagnose: Adynamische Depression mit Verstimmungserscheinungen, Die grundlegenden klinischen Symptome: Apathie, Trauer, Besorgnis, feindselige Gesinnung gegenüber den Familienmitgliedern. Bisherige Behandlung: Antidepressanten Amitripti- line, Desipramine, Maprotiline sowie Kavasedon u.a,, Es wurde eine unregelmässige Annahme der Arzneimitteln infolge schlechter Verträglichkeit festgestellt.
Infolge der anhaltenden Verschlechterung des Zustandes wurde die endonasale Einleitung ( Spray) der Zusammen- Setzung IH202+Tryptophan " mit Konzentrationen von 0,1 mg Trytophan und 3,4*10~4 mg H202 unternommen, Insgesamt wurden 2 endonasale Applikationen des Sprays, jeweils 200 μl in jeder Nasenhöhle, täglich innerhalb von zwei Tagen durchgeführt,
Ergebnis: Die Patientin hat subjektiv eine Verbesserung des psychischen Befindens 4 Stunden nach der ersten Applikation verzeichnet, Am zweiten bzw. dritten Tag wurden subjektiv und objektiv (Arzt) offenbare positive Veränderungen festgestellt, Alle klinischen Hauptsymptome der Erkrankung sind praktisch zurückgetreten. Die Patientin berichtete über eine Erhöhung der Arbeitsfähigkeit, eine Verbesserung der Stimmung und den Rückgang negativer Emotionen. In Laufe einer nachfolgenden 3-wöchigen Behandlung wurde eine endonasale Applikation pro Woche gemacht. Der bezeichnete verbesserte Zustand hielt während der 30-tägigen Beobachtungsperiode an. Nebenwirkungen sind nicht aufgetreten.
Beispiel :
Untersucht wurde die Verstärkung der analgetischen Wirkung des Dermorphins in Kombination mit Xanthine- Oxidase/Xanthine im Vergleich zu den bekannten intrape- ritonealen und endonasalen Methoden der Anwendung des Dermorphins (Tabelle 11). Die Experimente wurden mit Männchen weißer rassenloser Ratten durchgeführt, Die analgesierende Aktivität wurde nach der Methode des zurückziehenden Schwanzes (tail flick reflex) untersucht. Die Reaktion wurde eine Stunde nach Gabe der Präparate registriert . Tabelle 11 :
Figure imgf000022_0001
Applikationsvolumen: 20 μl
*) Signifikanz p 2 vs.K 0,01; **) = p 3 vs.l < 0,01; #) = p 3 vs.2 < 0,01. Enzymatische Aktivität der Xanthine-Oxidase
= 0,791.E./mg Eiweis; Konzentration des Xanthins = 0,1 mM.
Die Ergebnisse zeigen, dass die Sauerstof fanionen- radikale-bildende Mischung Xanthinoxidase/Xanthin in Kombination mit dem Oligopeptid 9 DAFGYPS-NH2 (Der- morphin) bei endonasaler Verabreichung die antinozizep- tive (analgesierende) Wirkung des Analgetikums bedeutend verstärken.
Beispiel 10 :
Bekannt ist die Anwendung von Phenobarbital für die Behandlung von Epilepsie. Die Nachteile dieser Behandlung sind unerwünschte Nebenwirkungen, wie z.B. eine Erhöhung der P-450-Aktivität in der Leber und eine Modifikation des Metabolismus vieler Arzneimittel, sowie Ü- belkeit, Schwindel u.a. Phenobarbital wird üblicherweise in einer Dosis von etwa 100 mg verabreicht,
Untersucht wurde die Phenobarbitalwirkung bei einer endonasalen Anwendung auf geschlechtsreifen weiße Mäuse, Verglichen wurden die sedative sowie die schlafauslö- sende Wirkung der endonasalen Applikation des Phenobar- bitals ohne Sauerstof fanionenradikale mit der Applikation des Komplexes Glukose-Oxidase/Glukose + Phenobarbital, Die Ergebnisse sind in der Tabelle 12 aufgeführt .
Tabelle 12: Verstärkung der schlafauslösenden Wirkung des Phenobarbitals bei Kombination mit Glukose-Oxi- dase/Glukose im Vergleich zur reinen endonasalen Applikation des Phenobarbitals,
Figure imgf000023_0001
**) = p < 0,01. Die enzymatische Aktivität der Glukose-Oxidase = 0,661.E./mg; die Glukose-Konzentration = 0,15 mM.
Beispiel 11:
Untersucht wurde die Verhinderung eines epileptischen Anfalls in der Anfangsphase bei einem 19 Jahre alten Patienten mit der klinischen Diagnose essentielle Epilepsie. Die Symptome, die dem Anfall vorangingen, waren: erhöhte Erregbarkeit, Merkmale tonischer Spannung der Muskeln, unwillkürliches Urinieren. In der Regel führten die aufgezählten Merkmale bei diesem Patienten unvermeidlich zu einem großen epileptischen Anfall.
Dem Patienten wurden doppelt in einem Intervall von 3 Minuten endonasale Applikationen einer Zusammensetzung von H2D2+Phenobarbital verabreicht. Die effektiven Dosen des Phenobarbitals betrugen jeweils 10 mg,
Ergebnis: 3 Minuten nach der zweiten Applikation der Zusammensetzung traten die Merkmale tonischer Spannung der Muskeln zurück, Das Verlangen auf Urinieren hörte auf. Es entwickelte sich eine mäßige Schläfrigkeit. Innerhalb von drei nachfolgenden Tagen trat kein epilep- tischer Anfall auf,
Beispiel 12:
Es ist bekannt, dass bei Migränikern die üblicherweise verwendeten Arzneimittel, nämlich Ergotamine, Methyl- sergide, tryzyklische Antidepressanten, Karbamazepine, Sumatriptane u.a. verschiedene Nebenwirkungen, z.B. Ü- belkeit, Erbrechen, Schwindel, Tremor, Schläfrigkeit, Hautreaktionen usw, verursachen können,
Im vorliegenden Beispiel wurden klinische Versuche zur Verhinderung von Migräne-Attacken in der Anfangsphase bei zwei Patientinnen, 36 und 28 Jahre alt, beide mit der klinischen Diagnose einer Migräne unternommen,
Die charaktervollen Symptome, die dem Anfall vorangin- gen, waren: Aura (eine Patientin), einseitige, sich steigernde Kopfschmerzen, Übelkeit, Die aufgezählten Merkmale bei dieser Patientinnen entwickelten sich unvermeidlich zu einer Migräne-Attacke.
Den Patientinnen wurde endonasal die Zusammensetzung H202+Phenobarbital appliziert, Die effektive Dosis des Phenobarbitals war jeweils 10 mg,
Ergebnis: ca , 5 Minuten nach der Applikation haben beide Patientinnen über das Zurücktreten der aufgezählten Merkmale der Migräne-Anfälle berichtet. Im Laufe der nachfolgenden 72 Stunden haben sich keine weiteren Migräne-Attacken bei diesen Patientinnen entwickelt,

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutisches Mittel mit auf das zentrale Nervensystem einwirkenden Wirkstoffen, dem eine na- senschleimhautaktive Substanz zur endonasalen Applikation zugesetzt ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine kombinierte Zusammensetzung von freiradikalen Produkten mit biologisch aktiven Substanzen zur Potenzierung der Wirkung angewendet wird, wobei die Potenzierung in Kombination mit Sauerstoffanionenradikalen (SAR) und/oder stickoxid- aktiven Produkten erfolgt.
2. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Potenzierung durch arzneiliche Substanzen bzw. Metabolite verschiedener Art und solchen chemischer Natur erfolgt.
3. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Potenzierung in Zusammenhang von freien Radikalen verschiedener Natur (SAR, NO-Radikale) bzw. von entsprechenden Radikalbildnern erfolgt.
4. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die nasenschleimhautaktiven Substanzen Perhydroxylradikale, Wasserstoffperoxid, Hydroperoxid-Radikale oder deren Hydratcluster sind.
5. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die nasenschleimhautaktiven Substanzen Formen des Stickstoffmonoxids (NO) und deren Vorläufer oder Folgeprodukte sind.
6. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die nasenschleimhautaktiven Substanzen biochemische, physiologische Vasodila- tatoren, vorzugsweise Arginin, Bradykinin, Harn- stoff oder Eicosatriensäure-Derivate sind.
7. Pharmazeutisches Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 6, gekennzeichnet durch eine Mischung, die nasen- schleimhautaktive Substanzen in einer Konzentration von 10"12 Mol/1 bis 10"1 Mol/1 enthält.
8. Pharmazeutisches Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 6, gekennzeichnet durch eine Mischung, die nasen- schleimhautaktive Substanzen in einer Konzentration von 10~5 enthält.
9. Pharmazeutisches Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das herkömmliche arzneiliche Substanzen in einer Dosis von 0,001 mg bis 100 mg pro Dosierungseinheit enthalten ist.
10. Pharmazeutisches Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Metabolit in einer Dosis von 0,0001 mg bis 100 mg pro Dosierungseinheit enthalten ist.
11. Pharmazeutisches Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die arzneiliche Substanzen Promedol, Metamizol, Phenobarbital,
Methadon, Tramadol, ASS oder Sildenafil sind.
12. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Metabolit Tryptophan, Gamma-Aminobuttersäure, Oxytocin, Der orphin, zyklisches GMP, Glukose, Dopamin oder L-Dopa ist.
13. Pharmazeutisches Mittel nach den Ansprüchen 1 bis
13, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere seiner aktiven Komponenten in der Zusammensetzung von Liposomen und/oder Nanosomen enthalten sind.
14. Pharmazeutisches Mittel nach den Ansprüchen 1 bis
14, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere seiner aktiven Komponenten in von der Lösung unterschiedlichen Formen in der Zusammensetzung enthalten sind.
15. Pharmazeutisches Mittel nach den Ansprüchen 1 bis
15, dadurch gegenzeichnet, dass in seiner Zusammensetzung pharmazeutisch akzeptable, behelfsmäßige Substanzen enthalten sind.
16. Pharmazeutisches Mittel nach den Ansprüchen 1 bis
16, dadurch gekennzeichnet, dass die behelfsmäßigen Substanzen Stabilisatoren, Antioxidanten, pH- Regulatoren, Osmoregulatoren oder antimikrobielle Substanzen sind, die in Kombination mit einer pharmazeutischen Substanz ihrer Anwendung adäquat enthalten.
17. Pharmazeutisches Mittel nach den Ansprüchen 1 bis
17, dadurch gekennzeichnet, dass es ein endonasal applizierbares Spray ist.
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