WO2004028524A1 - 併用医薬 - Google Patents

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WO2004028524A1
WO2004028524A1 PCT/JP2003/012075 JP0312075W WO2004028524A1 WO 2004028524 A1 WO2004028524 A1 WO 2004028524A1 JP 0312075 W JP0312075 W JP 0312075W WO 2004028524 A1 WO2004028524 A1 WO 2004028524A1
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piperazine
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Nobuyuki Yasuda
Kazuto Yamazaki
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Eisai Co., Ltd.
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    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Definitions

  • the present invention provides a diptidyl peptida characterized by enhanced action by blood-active glucagon-like peptide-11 (GLP-1) and / or 7 or blood-active glucagon-like peptide-12 (GLP-2).
  • the present invention relates to a medicament comprising a IV inhibitor (DP PIV) and a biguanide.
  • DP PIV IV inhibitor
  • Dal gangon-like peptide 1 (GLP-1) is a hormone secreted by L cells in the lower small intestine upon diet, and is known to enhance insulin-dependent glucose secretion from 3) cells.
  • GLP-1 is rapidly degraded and inactivated by dipeptidyl peptidase IV (DPP IV)
  • DPP IV inhibitors involve GLP-1 in diabetes (particularly type 2 diabetes), obesity, etc. It is expected to be a prophylactic / therapeutic agent for diseases, and Patent Documents 1, 2, and 3 disclose DPPIV inhibitors that are under development in clinical trials.
  • metformin one of the biguanides, is a drug widely used as a preventive and therapeutic agent for diabetes.
  • Non Patent Literature 3 and Non Patent Literature 4 contain descriptions suggesting the possibility of using a DPP IV inhibitor and metformin in combination
  • Patent Literatures 4 to 8 disclose a DPP IV inhibitor and biguanide.
  • There is a description of the combination with the drug but none of the specific results of the combination test are disclosed. That is, there is no known drug which aims to enhance the action of GLP-1 and which comprises a combination of a DPP IV inhibitor and metformin.
  • GLP-2 Glucagon-like peptide-2
  • GLP-2 is a hormone secreted from L cells in the lower small intestine by diet and is reported to be useful for the prevention and treatment of gastrointestinal diseases.
  • Non-Patent Documents 5 to 9 GLP-2 is also rapidly degraded and inactivated by DPPIV like GLP-1, so development of a drug that suppresses degradation of GLP-2 and enhances its action Is desired.
  • DPPIV drug that suppresses degradation of GLP-2 and enhances its action Is desired.
  • metformin or the enhancement of the effect of GLP-2 by the combined use of a DPP IV inhibitor and methoponoremin.
  • An object of the present invention is to provide a medicament for enhancing the pharmacological action of the active form of GLP-1 and Z or the active form of GLP-2 in blood by suppressing the degradation of the active form of GLP-1 and Z or the blood form of GLP-2 increased by the biguanide. Is to do.
  • the present inventors have conducted intensive studies in view of the above situation, and as a result, have found that by using a DP PIV inhibitor and a biguanide in combination, the blood-active GLP-1 and Z or blood ZLP-1 increased by the biguanide are used.
  • the present inventors have found that suppressing the degradation of the medium-active GLP-2 can enhance its pharmacological action, and completed the present invention.
  • a medicament comprising a combination of a dipeptidyl peptidase IV inhibitor and a biguanide
  • the drug is a blood-active glucagon-like peptide-1 (blood-active GLP-1) ⁇ 1>
  • ⁇ 3> a medicament characterized by having an action enhanced by blood-active GLP-2;
  • ⁇ 4> a medicament obtained by combining a dipeptidyl peptidase IV inhibitor with the medicament described in ⁇ 3>;
  • dipeptidyl peptidase IV inhibitor is (S) -1-((3-hydroxy-1-adamantyl) amino) acetyl-1-2-cyanopyrrolidine, (S) -1-
  • Dipidyl peptidase IV inhibitor has the general formula
  • T 1 represents an optionally substituted monocyclic or bicyclic 4- to 12-membered heterocyclic group containing one or two nitrogen atoms in the ring;
  • X is an alkyl group which may have a substituent, C which may have a substituent
  • 2 _ 6 alkenyl group which may have a substituent c 2 _ 6 alkynyl group, may have a substituent.
  • Aryl groups 5- to 10-membered optionally substituted teroaryl groups, and optionally substituted Ce—.
  • Aryl A 5- to 10-membered heteroaryl which may have an alkyl group or a substituent. 6 means alkyl group;
  • a 1 is a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group, a carbonyl group, a formula —O—CO—, a formula —CO—O—, a formula —NR A —, a formula —CO—NR A formula NR A —CO—, Formula I S 0 2 — NR A — or Formula NRA—SO 2 —
  • a 2 and RA each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, Shiano group, alkyl group, C 3 - 8 cycloalkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 _ 6 alkynyl group,.
  • Ariru C - means 7 alkyl force Lupo two Le group - 6 alkyl or C 2.
  • a 2 and RA may each independently have 13 groups selected from the group consisting of the following substituent group B.
  • Means a group represented by When Z 2 is of the formula CR 2 , R 1 and R 2 may together form a 57-membered ring.
  • Substituent group B a hydroxyl group, a mercapto group, Shiano group, a nitro group, a halogen atom, preparative Rifuruoromechiru group which may have a substituent alkyl group, C 3 _ 8 consequent opening alkyl group, C 2 - 6 alkenyl groups, C 2 - 6 alkynyl group, C 6 - 10 Ariru group,
  • ⁇ 7 chome 1 is piperazine one 1 one ⁇ r group or 3-amino-one piperidine one 1 Iru group ⁇ 6> The medicament according;
  • X is a 3-methyl-1-butene-11-yl group, 2-butynyl group, benzyl group or 2-chlorophenyl group, and the drug according to any one of 6> to ⁇ 8>;
  • ⁇ 10> X is a 3-methyl-2-butene-11-yl group or a 2-putin-11-yl group
  • ⁇ 11> The drug according to any one of ⁇ 6> to ⁇ 8>, wherein X is a 2-putin-11-yl group;
  • Z 2 is a nitrogen atom, ⁇ formula - ⁇ 2 ⁇ (. Wherein, 2 ⁇ 6>, wherein the same meaning as R 2 in) 6 walk in a group represented by> rather ⁇ 1 1>
  • R 2 is a hydrogen atom, Shiano group, a methoxy group, Karupamoirufue two Ruokishi formula
  • a 27 is oxygen atom, means a sulfur atom or a NH-;
  • a 28 and A 2 9 are each independently means a hydrogen atom or a C i _ 6 alkyl group), a group represented by Any one of ⁇ 6> to ⁇ 15>;
  • Dipidyl peptidase IV inhibitor has the general formula
  • TX, R 1 and R 2 are the same as those described in 1 , 2 , X, R 1 and R 2 described above), or a salt thereof or a hydrate thereof. 1> or 4> the medicine described.
  • X is a 2-butynyl group or a 2-chlorophenyl group, or 19> or
  • R 1 is a hydrogen atom, a methyl group, a 2-propynyl group, a 2-butynyl group, a cyanomethyl group, a phenethyl group, a phenoxethyl group or a general formula
  • R 3 represents a hydroxyl group, a Ci- 6 alkoxy group or a phenyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom. 6 Alkyl group, ethoxyxyl group, tetrahydrofuranylmethyl group, general formula 0 one
  • R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom, a methyl group or a phenyl group which may be the same or different; R 6 represents a hydroxyl group, an alkoxy group or a phenyl group )
  • R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom, a methyl group or a phenyl group which may be the same or different; R 6 represents a hydroxyl group, an alkoxy group or a phenyl group
  • ⁇ 27> The medicament according to ⁇ 1> or ⁇ 2>, wherein the medicament is a prophylactic or therapeutic agent for a disease associated with blood-active GLP-1 and Z or blood-active GLP-2.
  • ⁇ 28> The medicament according to ⁇ 27>, wherein the disease is at least one selected from the group consisting of diabetes, obesity, hyperlipidemia, and gastrointestinal tract disease.
  • the medicament according to ⁇ 3> or ⁇ 4>, wherein the medicament is a prophylactic or therapeutic agent for a disease associated with blood activated GLP-2;
  • the medicament according to ⁇ 29> wherein the disease is a gastrointestinal disease
  • ⁇ 31> administering a medicament according to ⁇ 1> or ⁇ 2>, comprising preventing or preventing diseases associated with blood-active GLP-1 and Z or blood-active GLP-2. Is the treatment method;
  • Blood active GLP-1 and Z or blood active GLP-2 are involved Use of the medicament according to ⁇ 1> or ⁇ 2> for the manufacture of a prophylactic or therapeutic agent for a disease;
  • ⁇ 33> a method for preventing or treating a disease associated with blood-active GLP-2, comprising administering an effective amount of the medicament according to ⁇ 3> or ⁇ 4>;
  • ⁇ 34> Use of the medicament according to ⁇ 3> or ⁇ 4> for the manufacture of a prophylactic or therapeutic agent for a disease associated with blood-active GLP-2;
  • ⁇ 35> using the medicament according to ⁇ 1> or ⁇ 2>; a method for enhancing the action of blood-active GLP-1 and Z or blood-active GLP-2; and
  • a method for enhancing the action of blood-active GLP-2 which comprises using the medicament according to ⁇ 36X3> or ⁇ 4>.
  • Blood-active glucagon-like peptide 1 blood-active GLP-1
  • blood-active GLP-2 blood-active glucagon-like peptide 1 2 in combination with a dipeptidyl peptidase IV inhibitor and a biguanide agent (Blood-active GLP-2) action enhancer;
  • a potentiator of blood-active glucagon-like peptide 1-2 (blood-active GLP-2) containing a biguanide as an active ingredient;
  • blood-active GLP-2 blood-active GLP-2
  • blood-active GLP-2 blood-active GLP-2
  • blood-active glucagon-like peptide 11 which contains dipeptidyl peptidase IV inhibitor and biguanide as active ingredients
  • blood-active GLP-1 which contains dipeptidyl peptidase IV inhibitor and biguanide as active ingredients
  • Dipidyl peptidase IV inhibitor and biguanide as active ingredients A preventive or therapeutic agent for a gastrointestinal tract disease by enhancing the action of blood-active glucagon-like peptide 1-2 (blood-active GLP-2);
  • the dipeptidyl peptidase IV inhibitor is preferably any one of ⁇ 5> to ⁇ 25>, and the biguanide agent is ⁇ 26>. Is preferred.
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience, but the present invention includes all geometric isomers that occur in the structure of the compound and optical isomers based on asymmetric carbon. , Including isomers such as stereoisomers and tautomers, and mixtures of isomers, and is not limited to the description of formulas for convenience, and may be either one isomer or a mixture. Therefore, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom in the molecule and may exist in an optically active form or a racemic form, but the present invention is not limited thereto, and any of them is included. It is.
  • polymorphism may exist, but is not limited thereto, and any one of the crystal forms may be a single crystal or a mixture of crystal forms. And hydrates. Further, so-called metabolites generated by decomposing the compound according to the present invention in a living body are also included in the claims of the present invention.
  • ⁇ alkyl group 6 '' refers to a monovalent group derived from an aliphatic hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms by removing one arbitrary hydrogen atom, and having 1 to 6 carbon atoms.
  • Pieces Means a linear or branched alkyl group, specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group, a 2-propyl group, a 2-methyl-11-propyl group, a 2-methyl group One 2-propyl, one-butyl, two-butyl, one-pentyl, two one-pentinole, three-pentinole, two-methinolei one-pentinole, three-methylinole one-butyl, two-methyl 1-butyl group, 3-methynole-1-butyl group, 2,2-dimethyl-1-propyl group, 1-hexyl group, 2-hexyl group, 3-hexyl group, 2-methynole
  • the number 2 or 6 straight means branched alkenyl groups, specifically, for example, Bulle group, Ariru group, Examples thereof include a 1-propenyl group, a 2-propenyl group, a 1-butenyl group, a 2-butyl group, a 3-butyl group, a pentyl group, a hexenyl group and the like.
  • the number 2 or 6 straight means branched alkynyl group, specifically, for example, Echuru group, 1-pro Examples include a butyl group, a 2-propyl group, a pentynyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • the ". 3 _ 8 cycloalkyl group” in the present specification means a number of 3 to 8 cyclic aliphatic hydrocarbon group having a carbon, specifically, for example, cyclopropyl group, Shikuropuchi group, a cyclopentyl group And cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl groups.
  • C i- 6 alkylene group means a divalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from the above definition “.-6 alkyl group”, and specifically, Examples include methylene group, 1,2-ethylene group, 1,1-ethylene group, 1,3-propylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, hexamethylene group and the like.
  • C 3 8 cycloalkylene group defined above - means a divalent group further arbitrary hydrogen atom from the “C 3 8 cycloalkyl group” is derived by removing one by.
  • ⁇ 1 -6 Arukokishi group herein is Okishi group wherein the above "0 ⁇ 6 alkyl group” defined bound, specifically, for example, main butoxy group, an ethoxy group, 1 —Propyloxy group, 2-propyloxy group, 2-methyl-1-propyloxy group, 2-methyl-2-propyloxy group, 1-butyloxy group, 2-butyloxy group, 1-pentyloxy group, 2-pentyl / reoxy group, 3-pen Cyloxy, 2-methyl-1-butyroxy, 3-methyl-1-butyloxy, 2-methyl-2-butyloxy, 3-methyl-2-butyloxy, 2,2-dimethyl-1-propyloxy, 1 — Xyloxy, 2-hexyloxy, 3-hexyloxy, 2-methyl-11-pentyloxy, 3-methyl-11-pentyloxy, 4-methyl 1-pentyloxy, 2-methyl-2-pentyloxy, 3-methyl-2-pentyloxy, 4-methyl 1-pent
  • a "0 ⁇ 6 alkylthio group” in the present specification is a Chio group wherein the above "Ji 6 alkyl group” defined bound, and specific examples include a methylthio group, Echiruchio group, 1 one propylthio group , 2-propylthio, butylthio, pentylthio and the like.
  • the "C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group” in the present specification the definition - means that " ⁇ . 6 alkoxy group” is a carbonyl group attached, specifically, for example, methoxy Cal Poni group, ethoxycarbonyl Group, 1-propyloxycarbonyl group, 2-propyloxycarbonyl group and the like.
  • C 2 7 alkylcarbonyl group means that a Karuponiru group "C 6 ⁇ alkyl group” is bonded, specifically, for example, methylation carbonyl group
  • E Examples include a tylcarbonyl group, a 1-propylcarbonyl group, and a 2-propylpropyl group.
  • Halogen atom in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C 6 _ 1 0 Ariru group in the present specification refers to aromatic cyclic hydrocarbon group having a carbon number of 6-1 0, specifically, for example, phenyl group, 1-naphthyl / Les Group, 2-naphthyl group and the like.
  • heteroatom means a sulfur atom, an oxygen atom or a nitrogen atom.
  • the term “5- to 10-membered heteroaryl ring” refers to an aromatic ring having 5 to 10 ring-forming atoms and containing one or more heteroatoms in the ring-forming atoms.
  • the term "5- to 10-membered heteroaryl group” refers to a monovalent or divalent group derived from the above-mentioned “5- to 10-membered heteroaryl ring” by removing one or two hydrogen atoms at any positions. Means the group
  • the number of atoms constituting the ring is 4 to 8,
  • the ring may contain 1-2 double bonds
  • the ring may contain 1 to 3 carbonyl groups
  • ⁇ means a non-aromatic ring that is monocyclic.
  • the 4- to 8-membered hetero ring include, for example, an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, an azepan ring, an azocan ring, a tetrahydrofuran ring, a tetrahydropyran ring, a morpholine ring, a thiomorpholine ring, a perazine ring, and a thiazolidine.
  • T 3x represents a methylene group, an oxygen atom, or NT 4 x — (wherein T 4 x represents a hydrogen atom or an alkyl group).
  • T 4 x represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • the “4 to 8 membered hetero ring” preferably, it means a pyrrolidine ring, a piperidine ring, an azepane ring, a morpholine ring, a thiomorpholine ring, a piperazine ring, a dihydrofuran-1-one ring, and a thiazolidine ring.
  • 4- to 8-membered heterocyclic group refers to a monovalent or divalent group derived by removing one or two hydrogen atoms at any position from the “4- to 8-membered heterocyclic group”.
  • it preferably means a piperidine-11-yl group, a pyrrolidine-11-yl group or a morpholin-14-yl group.
  • Alkyl group is any hydrogen atom in the above-defined “.
  • heterocycle. 1 _ 6 Arukiru group to 4-8 membered" "6 alkyl group” in the present specification, the definition in the "4 heterocyclic groups 8 membered” It means the substituted group.
  • the number of atoms constituting the ring of the cyclic group is 4 to 12,
  • R 31 to R 44 each independently represent a group represented by “optionally having a substituent” (the following substituents) (S group) or a hydrogen atom. Any two of R 31 to R 44 may be taken together to form an alkylene group.)
  • substitutable site may have one or more substituents in any combination.
  • substituents include a group selected from the following substituent S group.
  • T 2x represents a hydrogen atom, an alkyl group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, C 2 - 6 alkenyl le group, C 2 - 6 alkynyl group, phenyl group, 1 one-naphthyl group, 2-naphthyl group, a 5 -10 membered A teraryl group or a 4-8 membered heterocyclic group;
  • R T is hydrogen, C - means an alkyl group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, C 2 one 6 alkenyl or C 2 _ 6 alkynyl group.
  • T 2x and 1 ′′ may each independently have 1 to 3 groups selected from the following substituent group T.
  • alkyl group optionally having substituent (s)” in the above-mentioned substituent group B refers to a group represented by “optionally having substituent (s)” at a substitutable site. It means "0 ⁇ 6 alkyl group” which may have one or more groups selected from the group consisting of:
  • the “optionally substituted —6 alkyl group” is preferably a cyano group, a carboxyl group, a C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group, a formula —NR 3T COR 4 ⁇ , a formula _CONR 3T R 4T (wherein, R 3T and R 4T each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group) and may have one or two substituents selected from the group consisting of an alkoxy group It means a single 6 alkyl group.
  • a T1 is an oxygen atom, A yellow atom, a sulfiel group, a sulfonyl group, a carbonyl group, a methylene group which may have a substituent, or a nitrogen atom which may have a substituent;
  • a T 2 has a substituent Means an optionally substituted C 2 _ 6 alkylene group.
  • AT 1 is preferably an oxygen atom.
  • a T 2 is preferably C 2 - means a 4 alkylene group.
  • cyanobenzyl group refers to a benzyl group having one cyano group, and specifically refers to, for example, a 2-cyanobenzyl group, a 3-cyanobenzyl group, or a 4-cyanobenzyl group.
  • fluorocyanobenzyl group refers to a benzyl group having one fluorine atom and one cyano group, and specifically, for example, a 2-cyano-14-fluorobenzyl group, 2-Cyano means 6-fluorobenzyl group.
  • the "Karupamoirufue two Ruokishi group” in the present specification means a phenylene Ruokishi group having one formula one CO NH 2, specifically, for example, 2-force Rubamoiru Fueniruokishi group, 3- force Rubamoirufu It means an enyloxy group or a 4-carpamoyl phenyloxy group.
  • phenyloxy has the same meaning as “phenoxy”.
  • the “salt” in the present specification is not particularly limited as long as it forms a salt with the compound of the present invention and is pharmacologically acceptable. Examples thereof include inorganic acid salts, organic acid salts, and inorganic salts. Base salts, organic base salts, acidic or basic amino acid salts and the like can be mentioned.
  • Preferred examples of the inorganic acid salt include, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate, and the like.
  • Preferred examples of the organic acid salt include, for example, acetate, succinate, and the like. Examples include fumarate, maleate, tartrate, citrate, lactate, stearate, benzoate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • Preferred examples of the inorganic base salt include alkali metal salts such as alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt and the like. Examples include a minium salt, an ammonium salt and the like.
  • Preferred examples of the organic base salt include, for example, getylamine salt, diethanolamine salt, meglumine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt and the like.
  • Preferred examples of the acidic amino acid salt include, for example, aspartate and glutamate.
  • Preferred examples of the basic amino acid salt include, for example, arginine, lysine, and ordinine.
  • blood-active GLP-1 and Z or blood-active GLP-2 refers to blood-active GLP-1 and Z or blood-active GLP-1
  • An increase in concentration based on promotion of LP-2 secretion or suppression of degradation means that the action of blood-active GLP-1 and / or blood-active GLP-2 is enhanced.
  • enhanced action by blood-active GLP-2 refers to an increase in the concentration of blood-active GLP-2 due to promotion of secretion or suppression of degradation of blood-active GLP-2. G means that the action by LP-2 is enhanced.
  • GLP-1 glucose-dependent insulin secretion, insulin biosynthesis, glucagon secretion, cell regeneration, and liver glycogen synthase activity. It has the following effects: suppression of food intake, food intake, body weight gain, gastric emptying, and gastric acid secretion.
  • the effects of activated GLP-2 in the blood include the following effects: proliferation of intestinal epithelial cells, proliferation of gastrointestinal epithelial cells, suppression of apoptosis of gastrointestinal epithelial cells, retention of gastrointestinal parietal function Means promoting glucose absorption, suppressing gastric acid secretion, promoting gastrointestinal blood flow, etc.
  • the effect enhancement means the case where the above effect is enhanced.
  • biguanide agent refers to suppression of gluconeogenesis and glycogenolysis in the liver, enhancement of insulin sensitivity of skeletal muscle, suppression of glucose absorption from the intestinal tract, weight loss due to suppression of food intake, etc. It has the action of, for example, fenfo Lumin, metformin, pformin and the like. Preferably, it is metformin.
  • disease involving blood-active GLP-1 and / or blood-active GLP-2 refers to, for example, diabetes, obesity, hyperlipidemia, hypertension, arteriosclerosis And digestive tract diseases.
  • disease involving active GLP-2 in blood includes, for example, gastrointestinal diseases.
  • Isoleucine thiazolidide, isoleucine pyrrolidide and palin pyrrolidide can be produced according to the method described in US Pat. No. 6,548,481.
  • the compound represented by the general formula (II) can be prepared by the methods described in the following [General Synthesis Method], US Patent Application Publication No. 2002/0161001, and US Patent Application Publication No. 2003 / 0105077 and U.S. Patent Application Publication No. 2002/0198205.
  • R 31 ⁇ R 42, n, m , R ⁇ R 2, X, A. , A ⁇ AR A and T 1 It has the same meaning as the above definition.
  • U ⁇ U 3 and Ha 1 each independently represent a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, and a p-toluenesulfonyloxy group.
  • R pl and ⁇ ⁇ each independently represent a protective group for one NH such as a piperyloxymethyl group and a trimethylsilylethoxymethyl group.
  • RP 4 represents a protecting group for a hydroxyl group such as a butyldimethylsilyl group and a tertbutyldiphenylsilyl group.
  • R p5 represents an NH protecting group such as N, N-dimethylsulfamoyl, trityl, benzyl, and t-butoxycarponyl.
  • U 2 and U 4 each independently represent a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenes / refonii / reoxy group, a formula —B (OH) 2 , 4,4,5 , 5-Tetramethyl-1,3,2-dioxapolane-12-yl group, a group represented by the formula: Sn ( 2 ) 3 (where Rz represents a Ci- 6 alkyl group). I do.
  • R x2 is a group of the formula one O-A 2, a group represented by the formula one S- A 2, a group represented by the formula one N (RA) A 2, may have a substituent It means a good 4-8 heterocyclic group (eg, 1-pyrrolidinyl group, 1-morpholinyl group, 1-piperazinyl group, 1-piperidyl group, etc.) and the like.
  • R x3 is Shiano group which may have a substituent alkyl group which may have have a substituent C 3 - 8 cycloalkyl group which may have a substituent C 2 - 6 Al Kenyir group which may have a substituent C 2 one 6 alkynyl group may have a substituent.
  • Formula 1 A. A means a group represented by A 1 — A 2 .
  • a 2COOR contains an ester group, one alkyl group, C 3 one 8 cycloalkyl group, C 2 - 6 Arukeniru groups, C 2 - 6 alkynyl group, C 6 -.
  • Aryl group 5 to: L 0 member heteroaryl group, 4 to 8 membered heterocyclic group, 5 to 10 membered heteroaryl 16 Alkyl group or Cn.
  • Aryl means a C 6 alkyl group.
  • a 2COOH contains carboxylic acid, - 6 alkyl group, C 3 one 8 cycloalkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, C 6 -.
  • Aryl group 5 to: L 0 member heteroaryl group, 4 to 8 membered heterocyclic group, 5 to 10 membered heteroaryl — 6alkyl group or C 6 —.
  • Aryl means a C 6 alkyl group.
  • a 2N02 contains a nitro group, Ci-e alkyl group, C 3 - 8 cycloalkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, C 6 -.
  • a 2 NH2 contains an amino group, an alkyl group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, C 6 -.
  • Aryl group 5 to: L 0 membered heteroaryl group, 4 to 8 membered heterocyclic group, 5 to 10 membered heteroaryl C— 6 alkyl group or C 6 _. Means Ariru C _ 6 alkyl group.
  • a 2CN contains nitrile group, alkyl group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, C 6 - 10 Ariru group, Te Roariru group to 5-10 membered , heterocyclic groups 4-8 membered, heteroaryl 5-10 membered 6 alkyl group or C 6 - 10 Ariru C - means an alkyl group.
  • a CONH2 contains carboxylic acid amino-de-group, C - 6 alkyl group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, C 6 - 10 Ariru group, 5-10 A 4-8 membered heterocyclic group, a 5-10 membered heteroaryl alkyl group or. Ariel. It means an alkyl group.
  • M represents one MgCl, one MgBr, one Sn ( Rz ) 3 (wherein, Rz has the same meaning as defined above) and the like.
  • Root temperature means a temperature of about 20 to 30 ° C.
  • T 1 a has the same meaning as the group represented by T 1 , or
  • any one of R 3 1 to R 44 means a formula one NH- R p3.
  • R 3 to mean the same as defined above, but any one of R 31 to R 4Q means the formula —NH—R p3 .
  • s means 1 to 4.
  • R S 1 to R 54 are each independently a hydrogen atom, means one 6 alkyl group or a C 6 _ 10 Ariru group.
  • the amounts of reagents, catalysts, etc. used indicate the ratio to the main compound in the reaction schemes, unless otherwise specified.
  • the main compound is a compound having the basic skeleton of the compound of the present invention in the chemical structural formula in the reaction scheme. Manufacturing method A
  • the reaction can be carried out under a reaction condition for introducing a protecting group generally used for the reagent, in accordance with the protecting reagent for 1NH— used.
  • a reagent generally used for introducing a protecting group for 1 NH— can be used. Specifically, for example, chloromethylpiparate and the like can be used. It is preferable to use 1-2 equivalents of the protective reagent.
  • the reaction can be carried out using acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylvinylidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, or the like as a reaction solvent, and preferably N, N-dimethylformamide Can be used.
  • the reaction can be performed in the presence of a base, but when the reaction is performed in the presence of a base, cesium carbonate, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, or the like can be used as a base.
  • cesium carbonate, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, or the like can be used as a base.
  • sodium hydride can be used. In this case, it is preferable to use 1 to 5 equivalents of the base.
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of 0 to 150 ° C., preferably at room temperature.
  • the compound (2a) is reacted with the compound (2a-2) to obtain the compound (3a).
  • the compound (2a-2) may be any electrophilic reagent such as an alkyl halide, but preferred examples thereof include, but are not limited to, methane, ethane, ethane, benzyl, and benzyl. Examples thereof include alkyl halides such as bromide, arylpromide, alkenyl halides such as 1-bromo-3-methyl-12-butene, and alkynyl halides such as propargylbut-mide and 1-bromo-12-butyne. It is preferable to use 1 to 2 equivalents of the electrophile.
  • reaction solvent examples include dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dioxane, tetrahydrofuran, toluene and the like.
  • the reaction can be carried out in the presence of a base or in the absence of a base.
  • a base lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium hydride, sodium hydride, lithium hydride, butyl Lithium, methyllithium, lithium bistrimethylsilylamide, sodium pistrimethylsilylamide, potassium bistrimethylsilylamide and the like can be used. In this case, it is preferable to use 1 to 2 equivalents of the base.
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of 0 ° C to 150 ° C.
  • reaction conditions are not particularly limited.
  • the compound (4a) can be obtained from the compound (3a) by a catalytic reduction reaction in a hydrogen atmosphere in the presence of a metal catalyst. it can.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, propanol, acetic acid, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dioxane, tetrahydrofuran, toluene and the like.
  • metal catalyst examples include palladium carbon, platinum oxide, and Raney nickel. It is preferable to use 0.5 to 50% by mass of the metal catalyst.
  • the hydrogen pressure is preferably 1 to 5 atm, and the reaction can be carried out at a reaction temperature of 0 ° C to 150 ° C.
  • the compound (4a) is reacted with the compound (4a-2) to obtain the compound (5a).
  • the compound (4a-2) include alkyl halides such as lode methane, lode ethane, lodopropane, and benzyl bromide, aryl bromide, alkenyl halides such as 1-promo-3-methyl-2-butene, and propargyl.
  • alkynyl halides such as lupromide and 1-promo 2-putin can be used. It is preferable to use 1 to 2 equivalents of such a halide.
  • reaction solvent dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dioxane, tetrahydrofuran, toluene and the like can be used.
  • the reaction can be carried out in the presence of a base or in the absence of a base.
  • the base may be lithium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, Potassium carbonate, cesium carbonate, lithium hydride, sodium hydride, lithium hydride, butyllithium, methyllithium, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethinolesilylamide, potassium bistrimethylsilylamide, etc. can be used. . In this case, it is preferable to use 1 to 4 equivalents of the base.
  • the reaction can be carried out at a temperature of 0 ° C to 150 ° C.
  • Compound (4a) can be reacted with compound (4a-2) in the presence of a copper catalyst or a base to give compound (5a).
  • a copper catalyst or a base it is preferable to use 0.1 to 2 equivalents of the copper catalyst and 1 to 10 equivalents of the base.
  • X may have a substituent.
  • a 5- to 10-membered heteroaryl group which may have an aryl group or a substituent, such as arylporonic acid or heteroarylboronic acid, such as U 2 (B) (OH) 2 To perform the reaction. In this case, it is preferable to use 1 to 3 equivalents of the compound (4a-2).
  • reaction solvent dichloromethane, chlorophonolem, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, toluene, pyridine, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and the like can be used.
  • triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine and the like can be used as the base.
  • Vinegar as copper catalyst Copper acid (I 1), copper trifluoroacetate (11), copper chloride (11), copper iodide (II) and the like can be used. The reaction can be performed at a temperature of 0 ° C to 150 ° C.
  • compound (5a) is reacted with a halogenating agent to obtain compound (6a).
  • a halogenating agent include N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-odesuccinimide and the like. It is preferable to use 1 to 4 equivalents of such a halogenating agent.
  • reaction solvent acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxetane and the like can be used.
  • the reaction can be performed at a temperature of 0 ° C to 150 ° C.
  • compound (7a) is reacted with compound (6a) to obtain compound (8a).
  • compound (8a) it is preferable to use 1 to 4 equivalents of the compound (7a).
  • the reaction can be carried out in a solvent such as, for example, tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, methanol, ethanol, 1,4-dioxane, toluene, xylene, or without a solvent.
  • a solvent such as, for example, tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, methanol, ethanol, 1,4-dioxane, toluene, xylene, or without a solvent.
  • the reaction can be carried out at a temperature of 0 to 200 ° C in the presence or absence of a base.
  • a base triethylamine, potassium carbonate, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] indene and the like can be used. In this case, it is preferable to use 1 to 4 equivalents of the base.
  • the reaction can be carried out under the deprotection conditions generally used for the protecting group in accordance with the protecting group of 1 NH— to be eliminated.
  • R p 2 is a piperyloxymethyl group, sodium methoxide, sodium hydride, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] in methanol or a mixed solution of methanol and tetrahydrofuran —
  • the reaction can be carried out by allowing a base such as 7-indene to act at a temperature of 0 to 150 ° C. In this case, it is preferable to use 0.1 to 2 equivalents of the base.
  • R p 2 is a trimethylsilylethoxymethyl group
  • tetrabutylammonium fluoride in a solvent such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.
  • the reaction can be carried out by allowing a fluoride reagent such as cesium fluoride to act at a temperature of 0 ° C to 150 ° C. In this case, it is preferable to use 1 to 5 equivalents of the fluoride reagent.
  • reaction conditions are not particularly limited, the reaction can be carried out under the reaction conditions generally used for Kakuru Rui-Dani, for example, in a solvent such as phosphorus oxychloride at 0 ° C to 1 ° C.
  • the reaction can be performed at a temperature of 50 ° C.
  • the halogenating agent is preferably used in an amount of 10 to 200 times by weight.
  • R p 3 is deprotected under the above reaction conditions using phosphorus oxychloride or the like such as t-butoxycarbonyl group, the protecting group is introduced again.
  • the conditions for protection are not particularly limited, but in the case of t-butoxycarbonyl group, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, and triethylamine in a solvent of It is obtained by allowing a protective reagent for one NH— such as one butyl to act at a temperature of 0 ° C. to 150 ° C.
  • compound (11a-2) is reacted with compound (10a) to obtain compound (11a).
  • the compound (11a-2) is preferably used 1 to 10 times in equivalent weight or 5 to 100 times in weight ratio.
  • reaction solvent acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, methanol, ethanol and the like can be used.
  • the reaction can be carried out in the presence of a base or in the absence of a base.
  • the base may be lithium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, lithium carbonate.
  • Sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, butyllithium, methyllithium, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, potassium bistrimethylsilylamide, triethylamine Etc. can be used. In this case, it is preferable to use 1 to 10 equivalents of the base.
  • the reaction can be carried out at a temperature of 0 to 150 ° C.
  • a metal catalyst In this case, it is preferable to use 1 to 50 equivalents of the compound (13a).
  • reaction solvent acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, methanol, ethanol and the like can be used.
  • the metal catalyst examples include a palladium catalyst and a copper catalyst.
  • Para Tetrakistriphenylphosphine palladium, palladium acetate, dibenzylideneacetone palladium, and the like can be used as the catalyst, and copper iodide and the like can be used as the copper catalyst. It is preferable to use 0.01 to 2 equivalents of the metal catalyst.
  • the reaction can be carried out in the presence of an organophosphorus ligand, but when the reaction is carried out in the presence of an organophosphorus ligand, as the organophosphorus ligand, ortho-tolylphosphine, diphenylphosphinophenephenic acid, etc. are used. be able to. In this case, it is preferable to use 1 to 5 equivalents of the organic ligand based on the metal catalyst.
  • the reaction can be performed in the presence of a base or in the absence of a base, but when the reaction is performed in the presence of a base, the base may be lithium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, lithium carbonate, or carbonate.
  • the base may be lithium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, lithium carbonate, or carbonate.
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of 0 to 150 ° C.
  • the compound (10a) is reacted with a cyanation reagent to obtain a compound (14a).
  • cyanating reagent specifically, for example, sodium cyanide, potassium cyanide and the like can be used. It is preferable to use 1 to 20 equivalents of the cyanating reagent compound.
  • reaction solvent for example, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methinolepyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, methanol, ethanol and the like can be used.
  • the reaction can be carried out at a temperature of 0 ° C. to 150 ° C.
  • reaction conditions are not particularly limited, and the reaction can be performed under conditions generally used for a reaction of hydrolyzing a cyano group to convert it to a carpamoyl group.
  • reaction solvent N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxetane, methanol, ethanol, a mixed solvent of tetrahydrofuran and methanol, and the like can be used.
  • the reaction can be carried out in the presence of a base or in the absence of a base.
  • examples of the base include potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, and aqueous ammonia.
  • An aqueous solution of a base can be used.
  • the reaction can be carried out by adding aqueous hydrogen peroxide (preferably 30 ° / 0 aqueous hydrogen peroxide).
  • the reaction can be performed at a reaction temperature of 0 ° C to 150 ° C.
  • R p3 of compound ( 16a ) is deprotected to obtain compound (17a).
  • compounds (11a), (12a), (14a), (15a) and the like can be used as the compound (16a).
  • the conditions of the deprotection reaction of RP 3 can be as elimination reaction of the protective groups one NH-, performs a protective group that is generally used under the reaction conditions desorbed.
  • R p3 is a t-butoxycarbonyl group
  • the reaction can be carried out in the presence of an acid such as an anhydrous hydrogen chloride methanol solution, an anhydrous hydrogen chloride ethanol solution, an anhydrous hydrogen chloride dioxane solution, trifluoroacetic acid, or formic acid.
  • compound (18a) is chlorinated to obtain compound (19a).
  • the reaction conditions are not particularly limited, the reaction can be carried out under the reaction conditions generally used for chloridani, for example, in a solvent such as phosphorus oxychloride at a temperature of 0 to 150 ° C. To carry out the reaction. It is preferable to use the clotting agent in a weight ratio of 10 to 200 times.
  • the conditions for protection are not particularly limited, but in the case of a t-butoxycarbonyl group, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxy
  • a solvent such as ethanol
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, and triethylamine, dicarbonate It is obtained by using a mono-NH-protecting reagent such as di-t-butyl at a temperature of 0 ° C to 150 ° C.
  • the compound (19a) is partially hydrolyzed to obtain the compound (20a).
  • the reaction is performed in the presence of a base such as sodium acetate, carbonated carbonate, or sodium hydroxide.
  • the base is preferably used in an amount of 1 to L0 equivalent.
  • a reaction solvent a solvent such as dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran or water, or a mixed solvent thereof can be used.
  • Reaction temperature from 0 ° C to 100 ° C To carry out the reaction.
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step A2] of production method A.
  • compound (24a) is obtained by subjecting compound (23a) [CAS No. 1076-22-8] to a substitution reaction with compound (4a-2).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step A4] of production method A.
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step A5] of production method A.
  • compound (25a) is chlorinated to obtain compound (26a).
  • reaction conditions are not particularly limited, compound (25a) and phosphorus oxychloride, pentachloride, or a mixture thereof in a solvent or without solvent may be used at 0 ° C to 150 ° C.
  • the reaction can be carried out at a temperature of As the solvent, for example, toluene, acetonitrile, dichloroethane and the like can be used.
  • the reaction can be carried out under the same reaction conditions as in [Step A 6] of production method A.
  • the reaction conditions are not particularly limited, but include acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxetane, methanol, ethanol, and the like.
  • Benzyl bromide is allowed to act at a temperature of 0 ° C to 150 ° C in the above solvent, and then 3 to 10 equivalents of hydrochloric acid is added, and the mixture is allowed to act at a temperature of 0 ° C to 150 ° C. Obtained by cutting the minute.
  • Benzyl bromide is preferably used in 1 to 3 equivalents.
  • the reaction conditions for the halogenation the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step A5] of production method A.
  • compound (4b) is reacted with compound (3b) to obtain compound (5b).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step A 6] of production method A.
  • compound (5b) is reacted with compound (5b-2) to obtain compound (6b).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step A 2] of production method A.
  • R p3 of compound ( 6b ) is deprotected to obtain compound (7b).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step A13] of production method A.
  • Compound (10b) represented by 10b can be obtained.
  • Preferred examples of the compound (8b) include piperidine-3-ylcarbamic acid t-butyl ester.
  • the compound (1c) is reacted with the compound (1c-2) to obtain a compound (2c).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step A4] of production method A.
  • ethanol is allowed to act on compound (lc) to obtain compound (3c).
  • the reaction conditions are not particularly limited, but the compound (3c) is reacted in a solution of compound (2c) in ethanol in the presence of an acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid under heating to reflux to give compound (3c). Obtainable. In this case, it is preferable to use 1-2 equivalents of the acid.
  • the compound (3c) is reacted with the compound (3c-2), and the compounds (4c) and (5 This is the step of obtaining c).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step A4] of production method A.
  • the reaction solvent methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane and the like can be used.
  • the thioamidation reagent for performing the thioamidation reaction ammonium sulfide, sodium sulfide, hydrogen sulfide and the like can be used. It is preferable to use 2 to 10 equivalents of the thioamidation reagent.
  • the reaction is performed in the presence of a base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine.
  • a base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine.
  • the reaction can be performed at a reaction temperature of 0 to 150 ° C.
  • a methyl aldehyde reagent examples include trimethyloxodimethyl tetrafluoroborate, methyl sulfate, methyl iodide, and trimethyl phosphite. It is preferable to use 1.0 to 1.5 equivalents of the methylidani reagent.
  • the compound (9c) can be obtained by performing the reaction in a halogen-based solvent such as dichloromethane at a temperature of 0 ° C to 50 ° C.
  • methyl sulfate, methyl iodide, or trimethyl phosphite is used as the methyl reagent
  • the reaction is performed in the presence of a base such as potassium carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine to obtain compound (9c).
  • a base such as potassium carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine
  • the base It is preferable to use 1.0 to 1.5 equivalents.
  • acetone, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc. can be used, and the reaction temperature is from 0 ° C to 100 ° C. It can be performed.
  • compound (10c) is obtained by hydrolyzing compound (9c).
  • the conditions for the hydrolysis reaction are not particularly limited. At temperatures, the reaction can take place. In this case, it is preferable to use 5 to 50 equivalents of the acid.
  • R p3 When R p3 is deprotected under the above reaction conditions such as t-butoxycarbonyl group, the protecting group is introduced again.
  • the conditions for the protective group introduction reaction are not particularly limited, but in the case of a t-butoxycarbonyl group, pyridine, pyridine, or a solvent such as dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, or tetrahydrofuran is used.
  • the reaction can be carried out in the presence of a base such as aminopyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like at a temperature of 0 ° C to 80 ° C using a reagent such as mono-t-butyl dicarbonate. In this case, it is preferable to use 2-3 equivalents of the base.
  • compound (10c) is reacted with a reducing agent to obtain compound (11c).
  • the reaction conditions for the reduction reaction are not particularly limited.Hydrogen is dissolved in a solvent such as benzene, ethanol, 2-propanol or acetone at a temperature of 0 ° C to 50 ° C in the presence of Raney nickel. Or a reducing agent such as sodium borohydride at a temperature of 0 ° C to 50 ° C in a solvent of methanol, ethanol, 2-methyl-2-propanol, or a mixed solvent of water and tetrahydrofuran.
  • reaction in a solvent such as methanol, ethanol, or 2-methyl-1-propanol at a temperature of 0 ° C to 50 ° C in the presence of 1 to 5 equivalents of a mercury salt such as mercury acetate.
  • a reducing agent such as sodium hydrogen to act. It is preferable to use 2-3 equivalents of the reducing agent.
  • the reaction is carried out at a temperature of 20 ° C to 80 ° C using dichloromethane, chloroform, etc. as the reaction solvent.
  • the compound (12c) can be obtained.
  • the compound (12c) can be obtained by performing the reaction generally used for oxidation reaction of primary alcohol to aldehyde such as Swan reaction. It is preferable to use 5 to 20 equivalents of the oxidizing agent.
  • compound (13c) it is preferable to use 2 to 10 equivalents of the compound (13c).
  • the reaction conditions are not particularly limited, but may be in a solvent such as methanol, ethanol, 1-methyl-1-pyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxetane, or in the absence of a solvent.
  • Compounds (17c) can be obtained by mixing 2c) and (13c) and reacting at a temperature of 20 ° C to 150 ° C.
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step C11] of production method C. It is preferable to use 2 to 10 equivalents of hydrazine.
  • compound (17c) is obtained by subjecting compound (15c) to a substitution reaction with compound (16c).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step A2] of production method A. It is preferable to use 1 to 3 equivalents of the compound (16c).
  • the reaction conditions for the hydrolysis reaction are not particularly limited.
  • the compound (18c) is reacted in the presence of a base at a temperature of 0 to 100 ⁇ to give the compound (19 c) can be obtained.
  • reaction solvent methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • base lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like can be used. It is preferable to use 1 to 2 equivalents of the base.
  • compound (20c) is obtained by reacting compound (19c) with a reducing agent.
  • the reaction conditions for the reduction reaction can be the same as those generally used for the reduction reaction of carboxylic acid to methyl alcohol.
  • a borane derivative such as a porane-tetrahydrofuran complex, a porane methylsulfide complex, or sodium borohydride can be used. It is preferable to use 5 to 30 equivalents of the reducing agent.
  • the compound (20c) can be obtained by carrying out the reaction using tetrahydrofuran, dimethoxyethane or the like at a temperature of 178 ° C to 35 ° C.
  • the compound (19c) is first reacted with an activator such as isoptyl chloroformate at a temperature of 178 ° C to 20 ° C. Then, a reducing agent such as sodium borohydride is allowed to act at a temperature of 1 to 78 ° C to obtain a compound (20c).
  • an activator such as isoptyl chloroformate
  • a reducing agent such as sodium borohydride is allowed to act at a temperature of 1 to 78 ° C to obtain a compound (20c).
  • 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane and the like can be used.
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step C 6] of production method C.
  • compound (21c) is reacted with a silylating agent in the presence of a base to obtain compound (22c).
  • reaction solvent dichloromethane, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane and the like can be used.
  • base imidazole, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like can be used.
  • silylating agent t-butyldimethyl silane, dibutyl silane, and the like can be used. It is preferable to use 1.0 to 1.5 equivalents of the base and 1.0 to 1.5 equivalents of the silylating agent.
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of from 80 to 80 ° C.
  • compound (23c) is obtained by methylating compound (22c).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step C 7] of production method C.
  • the conditions for the hydrolysis reaction are not particularly limited, but may be 50 in a mixed solvent of ethanol and water in the presence of an acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid, or p-toluenesulfonic acid.
  • the reaction is performed at a temperature of 100 ° C. to 100 ° C. to obtain a compound (24c).
  • reaction conditions involve deprotection one R p 3, re protected by a protective reaction of an NH-.
  • RP 3 represents a ⁇ ⁇ -butoxycarbonyl group
  • pyridine in a solvent such as dichloromethane, chloroform, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, and tetrahydrofuran; 0 to 80 in the presence of bases such as, 4-aminopyridine, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine.
  • bases such as, 4-aminopyridine, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine.
  • the reaction can be carried out at a temperature of C using a reagent such as dicarbonate-butyl.
  • the compound (2d) is obtained by reacting the compound (Id) with the compound (1d-2).
  • Examples of the compound (Id-2) include, for example, alkyl halides such as eodomethane, eodoethane, 3-dopropane, benzinolepromide, 2-bromoacetophenone, chloromethinole benzyl ether, and bromoacetonitrile; Alkenyl halides such as 1-3-methyl-12-butene or alkenyl halides such as propargylpromide and 1-promo-2-butyne can be used. It is preferable to use 11.5 equivalents of compound (Id-2).
  • Reaction solvents include N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, 12-dimethyloxetane, 14-dioxane, dichloromethane
  • dichloromethane can be used.
  • the reaction can be carried out in the presence of a base or in the absence of a base, but when the reaction is carried out in the presence of a base, the base may be 1,8-diazabicyclo [5,4,0] .ndene or triethyl ⁇ Amine, N, N-diisopropyl pyrethylamine, sodium hydride and the like can be used. In this case, it is preferable to use 1 to 1.5 equivalents of the base.
  • the reaction can be performed at a reaction temperature of 0 ° C to 150 ° C.
  • reaction solvent a mixed solvent of water, such as a solvent such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, can be used.
  • a solvent such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane
  • nitrite sodium nitrite, nitrous acid lime, and the like can be used. It is preferable to use 3 to 5 equivalents of nitrite.
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of 20 to 120 ° C.
  • the compound (4d) is obtained by reacting the compound (3d) with ammonia. It is preferable to use 10 to 20 equivalents of ammonia.
  • the reaction conditions are 20 in a solvent such as methanol, ethanol, or 1,4-dioxane.
  • the reaction can be carried out at a temperature of 200 ° C from the beginning.
  • the compound (4d) is subjected to catalytic reduction using a metal catalyst in a hydrogen atmosphere or in the presence of 2 to 3 equivalents of hydrazine to obtain a compound (5d).
  • a reaction solvent methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, water, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the metal catalyst palladium carbon, platinum oxide, Raney nickel or the like can be used.
  • the metal catalyst has a mass ratio of 0. It is preferred to use an amount of 5-10%.
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of 0 to 150 ° C.
  • the compound (6d) is obtained by reacting the compound (5d) with an orthoformate.
  • reaction temperature can be from 20 ° C to 200 ° C
  • compound (6d) is protected to give compound (7d).
  • a protective agent N, N-dimethylsulfamoyl chloride, dithiol trityl, di-t-butyl dicarbonate, benzyl bromide and the like can be used. It is preferable to use 1 to 1.5 equivalents of the protective agent.
  • dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, toluene, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like can be used.
  • pyridine 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] indene, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like can be used.
  • the protecting agent is di-tert-butyl dicarbonate, it is preferable to use 0.005 to 0.1 equivalent of 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of 20 to 200 ° C.
  • compound (8d) is obtained by chloridizing compound (7d).
  • the reaction conditions are not particularly limited.
  • the reaction is performed as follows.
  • the compound (7d) can be reacted with a base at a temperature of 100 ° C to 20 ° C, and then reacted with a chlorinating reagent to obtain a compound (8d).
  • the presence of chlorinating reagents Compound (8d) can be obtained by reacting a base in the presence.
  • a reaction solvent for example, getyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane and the like can be used.
  • the base there can be used tert-butyllithium, t-butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, magnesium diisopropylamide and the like.
  • the base is preferably used in an amount of 1 to 1.5 equivalents.
  • Hexachloroethane, N-chloro succinimide, and the like can be used as the chloridani reagent. It is preferable to use 1 to 3 equivalents of the chlorinating reagent.
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step A6] of production method A.
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step A4] of production method A.
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step A13] of production method A.
  • the reaction conditions for the dealkylation reaction are not particularly limited, and for example, the reaction can be performed as follows.
  • R 1 is benzyloxymethyl, 3 to 10 equivalents of boron tribromide or boron trichloride, etc. in a solution of the compound (lid) in dichloromethane or the like at a temperature of 100 to 20 ° C. By reacting, compound (13d) can be obtained.
  • reaction conditions involve deprotection of R p 3, again by protection reaction of an NH- Protect.
  • R p3 represents a ⁇ -butoxycarbonyl group
  • pyridine in a solvent such as dichloromethane, chloroform, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, or tetrahydrofuran;
  • the reaction is carried out at 0 ° C to 80 ° C in the presence of bases such as, 4-aminopyridine, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine and the like, using a reagent such as dibutyl carbonate. be able to.
  • compound (13d) is reacted with compound (13d-2) to obtain compound (14d).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step D1] of production method D.
  • Rp3 of compound ( 14d ) is deprotected to obtain compound (12d).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step A13] of production method A.
  • the reaction can be performed under generally used conditions in accordance with the protecting group.
  • a base such as sodium hydroxide, potassium carbonate, or ammonia in tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, methanol, ethanol, water or a mixed solvent thereof is added at 0 ° C.
  • the compound (8d) can also be deprotected without isolation by adding these solvents and bases in the post-treatment of the reaction for the cleavage in the previous step.
  • Alcohol (X-OH) can also be introduced by the Mitsunobu reaction. That is, compound (16d) can be obtained by reacting alcohol (X—OH) with dialkyl azodicarbonate and triphenylphosphine in a solvent such as tetrahydrofuran at 170 to 50 degrees.
  • ester group of compound (If) is hydrolyzed to obtain compound (2f).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step C16] of production method C.
  • the nitro group of the compound (1 g) is reduced to obtain the compound (2 g).
  • a reaction solvent methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water and the like, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the reducing agent iron, tin, zinc and the like can be used.
  • hydrochloric acid or an ammonium salt such as ammonium chloride can be used. The reaction can be performed at a reaction temperature of 20 ° C to 120 ° C.
  • R p3 of compound (2 g) is deprotected to obtain compound (3 g).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step A13] of production method A.
  • the reaction conditions are not particularly limited, but the reaction is performed, for example, as follows.
  • the compound (2 h) can be obtained by reacting the compound (1 h) with hydrogen peroxide at a temperature of from 20 ° C. to 50 ° C. in the presence of a base.
  • a base As the solvent, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • ammonia or an alkylamine such as triethylamine can be used.
  • reaction conditions are not particularly limited.
  • the reaction is performed as follows.
  • Compound (1i) can be reacted with alkyllithium, arylalkyl, alkyldarinyl, arylgrignard, etc. in a solvent such as getyl ether or tetrahydrofuran at a temperature of 100 ° C to 100 ° C. it can.
  • aryl zinc and aryl zinc can be reacted in a solvent such as N, N-dimethylformamide and 1-methyl-2-pyrrolidone at a temperature of 0 ° C to 50 ° C.
  • a reagent generally used for oxidizing alcohol can be used.
  • manganese dioxide can be used in a solvent such as dichloromethane or chloroform at a temperature of from 20 ° C to 100 ° C.
  • sulfuric acid trioxide pyridine can be used in a solvent such as dimethyl sulfoxide at a temperature of 20 ° C to 100 ° C.
  • Dess-Martin Periodin (Dess-Martiniperniordinane) can be used in a solvent such as dichloromethane or chloroform at a temperature of 50 ° C to 50 ° C.
  • compound (3i) is reacted with hydrazine to obtain compound (4i).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step C12] of production method C.
  • compound (6i) is obtained by subjecting compound (4i) to a substitution reaction with compound (5i).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in the production method [Step A2].
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step A13] of production method A.
  • the compound (1j) is reacted with a cyanating agent in the presence of a catalyst to obtain a compound (2j). This is the process of
  • cyanating agent sodium cyanide, potassium cyanide and the like can be used.
  • Acetic acid or the like can be used as a catalyst.
  • solvent for example, acetonitrile and the like can be used. The reaction can be carried out at a reaction temperature of 0 to 100.
  • the nitrile group of compound (2j) is hydrolyzed to obtain compound (3j).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step HI] of production method H.
  • the hydroxyl group of the compound (3j) is oxidized to obtain the compound (4j).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step 12] of production method I.
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step C 11] of production method C.
  • the dehydrating agent for example, oxysalt ichlin can be used.
  • an alkylamine such as triethylamine can be used.
  • dichloromethane and chloroform can be used.
  • the reaction can be performed without a solvent. Reaction temperature is 0 ° C to 100. The reaction can be performed with C.
  • compound (3k) is obtained by subjecting compound (lk) to a substitution reaction with compound (2k).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step A2] of production method A.
  • a compound (5k) is obtained by subjecting the compound (3k) to a substitution reaction with the compound (4k).
  • reaction conditions are not particularly limited, but in a solvent such as methanol, ethanol, 1-methyl-1-pyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxetane, or without a solvent, (3k) And (4k) are mixed and reacted at a temperature of 20 ° C to 200 ° C to obtain compound (5k).
  • a solvent such as methanol, ethanol, 1-methyl-1-pyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxetane, or without a solvent
  • compound (6k) is obtained by chloridizing compound (5k).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step D7] of production method D.
  • compound (7k) is reacted with compound (6k) to obtain compound (8k).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step A 6] of production method A.
  • the conditions for the deprotection reaction of R p 5 can be the same as those generally used for the elimination reaction of the NH group-protecting group.
  • reaction when R p5 is a benzyl group, the reaction can be carried out in liquefied ammonia at a reaction temperature of 178 ° C. to 130 using a metal such as lithium and sodium.
  • the compound (9k) is subjected to a substitution reaction with the compound (10k) to obtain a compound (Ilk).
  • the reaction can be performed under the same conditions as in [Step A4] of Production method A.
  • Salts such as Shii-Danitsu (III) can be used as the oxidizing agent.
  • the solvent methanol, ethanol, water and the like can be used.
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of 20 to 100 ° C.
  • reaction conditions involve deprotection of the N-RP 3, re protected by a protecting reaction Amino group.
  • a protecting reaction Amino group is not particularly limited, for example, as a specific example, in the case of showing an R P3 force S i -ethoxycarbonyl group, dichloromethane, chloroform, N, N— In a solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran in the presence of a base such as pyridine, 4-aminopyridine, triethylamine or N, N-diisopropylethylamine at a temperature of 0 ° C to 80 ° C.
  • the reaction can be carried out using a reagent such as dibutyl carbonate.
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step A4] of production method II.
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step A13] of production method A.
  • the compound (3m) is reacted with the compound (4m) to obtain a compound (5m).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step A4] of production method A.
  • Compound (1 n) is reacted with Ariruamin is a step of obtaining compound (2 n) ( The reaction can be carried out at a reaction temperature of from 20 to 150 ° C.
  • a reaction solvent methanol, ethanol, water, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • a tin salt such as Shiridani tin can be used.
  • Concentrated hydrochloric acid can be used as a solvent. The reaction can be carried out at a reaction temperature of 20 to 150 ° C.
  • a solvent such as acetonitrile and tetrahydrofuran can be used.
  • the reaction can be carried out at a temperature of 20 ° C to 100 ° C.
  • the compound (4n) is reacted with the compound (5n) to obtain a compound (6n).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step A4] of production method A.
  • the aryl group of compound (6n) is eliminated to obtain compound (7n).
  • the reaction conditions are not particularly limited.
  • osmium in a solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and water at 20 ° C to 100 ° C
  • the compound (7 n) can be obtained by the action of sodium periodate.
  • reaction conditions are not particularly limited, but the reaction can be carried out under the reaction conditions generally used for Kuroiridani.
  • a solvent such as phosphorus oxychloride
  • Compound (8n) can be obtained by reacting phosphorus pentachloride at a temperature of 0 ° C to 150 ° C.
  • the compound (10n) is obtained by reacting the compound (8n) with the compound (9n).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step A6] of production method A.
  • the base use sodium hydride, lithium diisopropylamide, etc. be able to.
  • the solvent for example, tetrahydrofuran, N, N-diformamide and the like can be used. The reaction can be performed at a reaction temperature of 0 ° C to 100 ° C.
  • the ester of compound (3o) is hydrolyzed to obtain compound (4o).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step C16] of production method C.
  • reaction solvent toluene, t-butanol, tetrahydrofuran, dichloromethane or the like can be used.
  • base tertiary amines such as triethylamine and diisopyrupyramine can be used. The reaction can be performed at a reaction temperature of -50 ° C to 50 ° C.
  • the reaction can be performed in t-butanol at 50 ° C to 100 ° C.
  • the nitrile group of the compound (6 ⁇ ) is hydrolyzed to obtain the compound (7 ⁇ ).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step HI] of Production method II.
  • the acid hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid or the like can be used.
  • solvent methanol, ethanol, 1,4-dioxane, water, a mixed solvent thereof or the like can be used. The reaction can be carried out at a reaction temperature of 0 ° C to 50 ° C. Manufacturing method P
  • a reagent generally used for introducing an NH group protecting group can be used.
  • a base such as pyridine, 4-aminopyridine, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine in a solvent such as black form, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.
  • the reaction can be carried out using a reagent such as dibutyl dicarbonate.
  • reaction solvent tetrahydrofuran, methanol, ethanol or the like can be used.
  • acid an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid can be used. The reaction can be carried out at a reaction temperature of 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step 12] of production method I.
  • sodium hydride, potassium t-butoxide, 8-diazabicycline [5.4.0] -17-ndecene and the like can be used.
  • a solvent dichloromethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide can be used. The reaction can be carried out at a reaction temperature of 0 ° C to 10 ° C.
  • Methanol can be used as the solution.
  • the reaction can be performed at a reaction temperature of 0 ° C to 80 ° C.
  • the compound (5q) is reacted with the compound (6q) to obtain a compound (7q).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step A 2] of production method A.
  • Production method The reaction can be carried out under the same conditions as in [Step O7] of O.
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in [Step A13] of production method A.
  • the compound (7q) is reacted with ammonia to obtain a compound (lOq).
  • a reaction solution methanol, ethanol, water and the like can be used.
  • the reaction can be performed at a reaction temperature of 20 ° C to 150 ° C.
  • reaction conditions are the same as those in [Step A6] of Production Method A.
  • reaction conditions for the displacement reaction, for deprotection reaction conditions c R p 3 which performs similarly to the condition of [Step A4] of production method A, carried out in the same manner and conditions of [Step A13] of production method A.
  • the compound (Is) and the compound (Is-2) are subjected to a substitution reaction to introduce a substituent into the amino group at the 7-position of the compound (1s), thereby obtaining a compound (2s).
  • the reaction conditions for the substitution reaction are the same as those in [Step A4] of production method A.
  • the reaction conditions for the halogenation are the same as those described in [Step A5] of Production Method A.
  • Coupling reaction conditions are the same as those in [Step A6] of Production Method A.
  • a compound (2t) is obtained by subjecting the compound (It) to a substitution reaction with the compound (It-1) to introduce a substituent into the amino group at the 7-position of the compound (It).
  • the reaction conditions for the substitution reaction are the same as those in [Step A4] of production method A.
  • the reaction is performed in the same manner as in [Step A6] of Production Method A.
  • Compound (4 t) and R p 3 deprotecting a position after the alkylation is a process of obtaining a compound (5 t).
  • reaction conditions for the alkyl aldehyde are the same as those in [Step A 2] of Production Method A.
  • Reaction conditions for the c- substitution reaction which is a step of obtaining a compound (2u) by introducing a substituent into the amino group at the 7-position of the compound (1 u) by performing a substitution reaction between the compound (lu) and the compound (lu_2)
  • the process is performed under the same conditions as in [Step A4] of production method A.
  • the reaction conditions for the halogenation were the same as those described in [Step A5] of Production Method A.
  • the reaction is performed in the same manner as in [Step A6] of Production Method A.
  • the conditions for the deprotection reaction of R p 3 are the same as the conditions of [Step A13] of production method A.
  • reaction conditions for the alkylidation are not particularly limited.
  • hydroxylation in a solvent such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dioxane, tetrahydrofuran, and toluene.
  • reaction conditions for the hydrolysis are not particularly limited.
  • solvents such as methanol, ethanol, propanol, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dioxane, and tetrahydrofuran Medium, it can be obtained by reacting an aqueous solution of lithium hydroxide, sodium hydroxide, or a hydroxylating power at a temperature of 0 ° C to 15 ° C.
  • the conditions for the deprotection reaction of R p 3 are the same as the conditions of [Step A13] of production method A.
  • reaction conditions for the amidation are not particularly limited, but include solvents such as acetonitrile, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ -methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, and dimethoxetane. , Triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylpyrutylamine, etc. in the presence of an organic base such as ethyl lipoform formate, isoptylchloroformate, etc., and reacting the corresponding amine with 0 ° C to 150 ° C. Obtained by acting at temperature.
  • solvents such as acetonitrile, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ -methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, and dimethoxetane.
  • Rp3 is deprotected after alkylating compound (5v) to obtain compound (6v).
  • reaction conditions for the alkylation are the same as those in [Step A2] of Production Method A.
  • Rp3 is deprotected after amidating compound (2v) to obtain compound (6V).
  • the reaction conditions for the amidation are not particularly limited.
  • a condensing agent such as 1,1, -carbonyldiimidazole in a solvent such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc. It can be carried out by treating with getyl cyanophosphonate or the like. If necessary, an organic base such as triethylamine may be added. The reaction can be carried out at a temperature between ice and room temperature.
  • reaction conditions for the hydroxyimimination are not particularly limited, but for example, water, methanol, ethanol, propanol, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dioxane, It can be obtained by reacting hydroxylamine hydrochloride with a solvent such as tetrahydrofuran or toluene in the presence of a base such as potassium acetate or sodium acetate.
  • reaction conditions for sulfoni / Reich are not particularly limited.
  • a solvent such as dichloromethane, chloropho / rem, dioxane, tetrahydrofuran, toluene, pyridine, etc., triethylamine, diisopropylethylamine, pyridin, N Methanesulfonyl chloride, tosyl chloride, 4-nitrobenzenesulfonyl chloride, etc. in the presence of a base such as N, N-dimethylaminopyridine, etc. at a temperature of 0 ° C to 150 ° C. be able to.
  • a base such as N, N-dimethylaminopyridine, etc. at a temperature of 0 ° C to 150 ° C. be able to.
  • the reaction conditions are not particularly limited, but include methanol, ethanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxetane, and the like. It can be obtained by allowing a reducing agent such as lithium borohydride, sodium borohydride, potassium borohydride or the like to act at a temperature of 0 ° C to 150 ° C in the mixed solution.
  • a reducing agent such as lithium borohydride, sodium borohydride, potassium borohydride or the like
  • the reaction conditions for the alkylation are not particularly limited, but in a solvent such as methanol, ethanol, acetonitrile, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ -methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, and dimethoxetane. It is obtained by reacting an alkyl halide in the presence of a base such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • a base such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • the reaction conditions are not particularly limited, but include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ -methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxetane and the like. It can be obtained by allowing a fluorinating agent such as tris-dimethylaminosulfur trifluoride to act in a solvent at a temperature of ⁇ 78 to 150 ° C.
  • a fluorinating agent such as tris-dimethylaminosulfur trifluoride
  • the reaction conditions are not particularly limited, but include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, N, N dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, It can be obtained by reacting a fluorinating agent such as tris-dimethylaminosulfur trifluoride at a temperature of -78 ° C to 150 ° C in a solvent such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or dimethoxyethane. .
  • the compound (2x) is subjected to a Zitztig-Honer-Emmons reaction to obtain a compound (10x).
  • the reaction conditions are not particularly limited, but include dichloromethane, 1,2-dichloromethane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, and the like.
  • a base such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, potassium tertiary ptoxide, and butyl lithium
  • a reagent such as a phosphonium salt or a phosphonate is used at -78 ° C to 150 ° C.
  • the compound (12x) is obtained by reducing the compound (10x).
  • the conditions for the reduction reaction and the like are not particularly limited, and examples thereof include methanol, ethanol, propanol, dimethyl sulfoxide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ -methylpyrrolidone, dioxane, tetrahydrofuran, toluene, and the like.
  • the reaction can be carried out in a solvent in the presence of a metal catalyst such as palladium carbon, platinum oxide, and Raney nickel, in a hydrogen atmosphere, at a temperature of 0 ° C to 150 ° C.
  • Step X2 [Step X4] [Step X6] [Step X8] [Step X10] [Step X12] Compound (2x), (4x), (6x), (8x), (10x) , to give compound (12 x) and R p3 and deprotection of the compound (3 x), (5 x ), (7x), (9 x), (llx), (13 x).
  • the hydrolysis reaction conditions are not particularly limited, but include methanol, ethanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.
  • Aqueous solution of lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. From C to 150. It is obtained by acting at the temperature of C.
  • reaction conditions for the amidation are the same as those described in [Step V6] of Production Method V.
  • Step Y2 This is a step of deprotecting R p3 of compounds (2 y) and (4 y) to obtain compounds (3 y) and (5 y).
  • Manufacturing method U (2u) is an alternative method of manufacturing.
  • the protecting group for the amino group used, the reaction conditions and the like are not particularly limited.
  • the protecting group is a benzyl group, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,4- In a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran or dimethoxyethane, in the presence of a base such as cesium carbonate, lithium carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate, an alkylating agent such as benzyl bromide is 0 to 150. It is obtained by operating at the temperature of C.
  • the protecting group of the amino group used and the reaction conditions are not particularly limited.
  • the protecting group is a piperyloxymethyl group, acetonitrile, N, N-dimethyl
  • a solvent such as formamide, N-methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.
  • a base such as cesium carbonate, lithium carbonate, sodium carbonate, carbonic acid rim, etc. Obtained at a temperature of from 0 ° C to 150 ° C.
  • the reaction conditions differ depending on the protecting group used.
  • a benzyl group methanol, ethanol, propanol, dimethyl sulfoxide, ⁇ , ⁇ -dimethyl honoleamide, ⁇ -methylpyrrolidone, dioxane, tetrahydrofuran, toluene, etc.
  • the reaction can be carried out in a solvent in the presence of a metal catalyst such as palladium carbon, platinum oxide, Raney nickel, etc., in a hydrogen atmosphere, at a temperature of 0 ° C to 150 ° C.
  • the compound (4z) is subjected to a substitution reaction with the compound (4z-2) to introduce a substituent into the amino group at the 7-position of the compound (4z), thereby obtaining a compound (5z).
  • the reaction conditions for the substitution reaction are the same as those described in [Step A4] of Production method A.
  • the reaction conditions differ depending on the protecting group used.
  • the protecting group is a piperyloxymethyl group
  • sodium methoxide, sodium hydride, diazabicycloundec-7 in methanol or a mixture of methanol and tetrahydrofuran is used. It can be obtained by acting a base such as ene at a temperature of 0 to 150.
  • the reaction is performed in the same manner as in [Step A6] of Production Method A.
  • reaction conditions for the substitution reaction are the same as those in [Step A4] of production method A.
  • the conditions for the deprotection reaction of R p3 are the same as those described in [Step A13] of Production method A.
  • reaction conditions are the same as those in [Step Z 2] of Production Method Z.
  • the protecting group at the 7-position amino group of the compound (2bb) is deprotected to obtain the compound (3bb).
  • the reaction conditions for the deprotection are the same as those in [Step Z3] of the production method.
  • reaction conditions for the substitution reaction are the same as those in [Step A4] of production method A.
  • the compound (4bb) is reacted with a halogenating agent to obtain a compound (5bb).
  • the reaction is performed in the same manner as in [Step A6] of Production Method A.
  • reaction conditions for deprotection are the same as those described in [Step Z5] of the production method.
  • the compound (8bb) is subjected to a substitution reaction with the compound (8bb-2) to introduce a substituent at the 3-position of the compound (8bb) to obtain a compound (9bb).
  • the reaction conditions for the substitution reaction are the same as those in [Step A4] of production method A.
  • the conditions for the deprotection reaction of R p 3 are the same as the conditions of [Step A13] of production method A.
  • reaction conditions for the displacement reaction, for deprotection reaction conditions c R p 3 which performs similarly to the condition of [Step A4] of production method A, carried out in the same manner and conditions of [Step A13] of production method A.
  • the compound (1cc) is subjected to a substitution reaction with the compound (1cc-2) to give a compound.
  • a substituent is introduced into the 3-position of the product (1 cc) to obtain a compound (2 cc).
  • the reaction conditions for the substitution reaction are the same as those in [Step A4] of production method A.
  • the above is a typical example of the method for producing the compounds (I) and (II) according to the present invention.
  • the starting material compound in the production of the compound of the present invention 'various reagents form salts, hydrates or solvates. All of them differ depending on the starting material, the solvent used, and the like, and are not particularly limited as long as the reaction is not inhibited.
  • the solvent used also varies depending on the starting materials, reagents, and the like. It goes without saying that the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • the compounds (I) and (II) according to the present invention are obtained as free forms, the compounds (I) and (II) may be in the form of a salt or a hydrate thereof which may be formed. It can be converted according to the usual method.
  • the compounds (I) and (II) according to the present invention are obtained as salts of the compounds (I) and (II) or hydrates of the compounds (I) and (II), the compounds (I) and (II) ) Can be converted to the free form according to a conventional method.
  • various isomers for example, geometric isomers, optical isomers based on asymmetric carbon, rotational isomers, stereoisomers, tautomers, etc.
  • the medicament of the present invention comprises a DP PIV inhibitor as an active ingredient, a biguanide or -10 o-Obtained by combining with a drug characterized by enhanced action by blood-active GLP-2.
  • active ingredients may be separately or simultaneously mixed with a pharmacologically acceptable carrier, excipient, binder and the like to form a formulation.
  • oral preparations such as granules, fine granules, powders, tablets, coated tablets, capsules and syrups
  • parenteral preparations such as injections (intravenous injections, subcutaneous injections) Injections, intramuscular injections, etc.), suppositories, external preparations (transdermal preparations, ointments, etc.).
  • excipients for formulation, commonly used excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, and, if necessary, stabilizers, emulsifiers, absorption promoters, surfactants, and H regulators
  • preservatives, antioxidants and the like can be used, and components commonly used as a raw material for pharmaceutical preparations can be blended to form a preparation by an ordinary method.
  • These components include, for example, (1) animal and vegetable oils such as soybean oil, tallow, and synthetic glycerides; (2) hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, and solid paraffin; (3) octyldodecyl myristate, isopropyl myristate (4) higher alcohols such as cetostearyl alcohol and behenyl alcohol; (5) silicone resins; (6) silicone oils; (7) polyoxyethylene fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, and dari serine Surfactants such as fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hardened castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, etc .; (8) hydroxyethyl cellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethylene Glyco, Polyvinyl Water-soluble polymers such as pyrrolidone and methylcellulose; (9) lower alcohols such as ethanol and isopropanol; (
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, dextrose, mantle, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide, etc .; Livininoleanorenore, Polyvininoreethenore, Methynoresenolleose, Etinoresenole mouth, Arabic gum, Tragant, Gelatin, Shellac, Hydroxypropylsenoroleose, Hydroxypropinolemethinoresenorelose, Polyvininolepyrrolidone Polypropylene darikonole polyoxyethylene block polymer, megremin, calcium citrate, dextrin, pectin, etc .; disintegrants include, for example, starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, canolecidium carbonate, sodium hydrogen carbonate, quencher Canoresic acid, dextrin, pectin, revoxymethinoresenolerose, luciferum, etc .;
  • Oral preparations are prepared by adding excipients and, if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. to the active ingredient, and then powdering, fine granules, granules, Tablets, coated tablets, capsules, etc.
  • binders disintegrants
  • lubricants coloring agents, flavoring agents, etc.
  • coloring agents flavoring agents, etc.
  • powdering fine granules, granules, Tablets, coated tablets, capsules, etc.
  • sugar coating, gelatin coating and other appropriate coatings are of course possible.
  • liquids such as syrups and injections
  • Preparations are made in the usual manner by adding agents.
  • the liquid preparation it may be a lyophilized product.
  • suspending agent examples include methylcellulose, polysorbate 80, hydroxyethyl cellulose, gum arabic, tragacanth powder, carboxymethylcellulose sodium, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, and the like;
  • examples include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, glucosamide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, and the like;
  • preferable examples of the stabilizer include sodium sulfite, sodium metasulfite, ether
  • Preferred examples of the preservative include methyl parahydroxybenzoate, ethyl parahydroxybenzoate, sorbic acid, phenol, cresol, and cresol crosole.
  • the production method is not particularly limited, and it can be produced by an ordinary method.
  • base materials to be used various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, etc. can be used.
  • Raw materials such as oils, silicone oil, surfactants, phospholipids, alcohols, polyhydric alcohols, water-soluble polymers, clay minerals, and purified water.
  • PH adjusters, antioxidants Agents, chelating agents, preservatives and fungi, coloring agents, fragrances and the like can be added.
  • components having a differentiation-inducing action components such as a blood flow promoter, a bactericide, an anti-inflammatory agent, a cell activator, vitamins, amino acids, a humectant, and a keratolytic agent can be added.
  • the administration form of the medicament of the present invention is not particularly limited, as long as it is a combination of a DPPIV inhibitor and a medicament characterized by enhanced action by a biguanide or blood-active GLP-2 at the time of administration.
  • Such administration forms include, for example, 1) administration of a preparation obtained by simultaneously preparing a DP PIV inhibitor and a drug characterized by enhanced action by a biguanide or blood-active GLP-2; ) Simultaneous administration of two preparations obtained by separately formulating a DPP IV inhibitor and a drug characterized by enhanced action by biguanide or blood-active GLP-2; 3) DPP IV inhibitor; Staggered administration of two preparations obtained by separately formulating a drug characterized by potentiation by a biguanide or GLP-2 in the blood (eg, a DPP IV inhibitor, a biguanide or blood Administration in the order of drugs characterized by enhanced action by the medium-active GLP-2, or administration in the reverse order).
  • the dose of the medicament of the present invention may be in accordance with the dose of each drug, and is appropriately selected according to the patient's age, weight, sex, degree of symptoms, dosage form, specific type of disease, and the like. be able to.
  • Oral or parenteral administration of 1-2-cyanopyrrolidine to adults is usually 0.1 to 250 mg per day. , Preferably in the range of 1-l O Omg.
  • isoleucine thiazolidide isoleucine pyrrolidide or palin pyrrolidide as a DPPIV inhibitor is usually in the range of 0.01-2. OmgZkg, preferably 0.01-1. OmgZkg per day. You can choose.
  • the compound represented by the general formula (I) or (II) or a salt thereof or a hydrate thereof is orally administered to an adult as a DPP IV inhibitor, it is usually preferably in the range of 0.03 to 1000 mg per day, preferably Can be selected within the range of 0.1 to 500 mg, more preferably 0.1 to 100 mg, and in the case of parenteral administration, usually within the range of about 1 to 3000 / g / kg, preferably about 3 to 1000 g / kg.
  • the dose per 1 B for an adult is usually 10 to 2500 mg, preferably 100 to 100 mg.
  • the DPPIV inhibitor and the biguanide can be administered in the above-mentioned doses once a day or several times a day.
  • the dose ratio of each drug can be appropriately selected according to the patient's age, weight, sex, degree of symptom, dosage form, specific type of disease, and the like.
  • the dose ratio of the DPPIV inhibitor to the biguanide may be in the range of usually 1: 1-1: 2500, preferably 1: 10-1: 250 by weight.
  • the (S) -1-((3-hydroxy-1-adamantyl) amino) acetyl-13-1000 gZg represented in the present specification can be selected.
  • the daily dose for an adult is usually 10 to 250 Omg, preferably 100 to 100 Omg.
  • the compounds represented by the formulas (I) and (II) according to the present invention can be produced, for example, by the methods described in the following Examples. However, these are merely examples, and are not limited to the following specific examples in any case.
  • reaction solution was concentrated to 50 ml, washed with 20 ml of t-butyl methyl ether, and acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitate is collected by filtration, 10 ml of water and t-butylmethyl This was washed sequentially with 10 ml of 1 ter to obtain 1.03 g of the title compound.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 5 Om1 of dichloromethane and 5 Om1 of trifluoroacetic acid were added to the residue, followed by stirring for 15 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in 40 mL of ethyl acetate, and washed with 200 ml of a sodium hydroxide 5N7] solution.
  • the aqueous layer was extracted with 100 ml of ethyl acetate, and the organic layers were combined, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography, and 8.78 g of the title compound was obtained from the fraction eluted with hexane monoethyl acetate (4: 1).
  • 3-Methylxanthine [CAS No. 1076—22—8] 100 g, N, N —dimethylformamide 100 Om 1 in a mixture of 1-bromo-1-2-ptin 55.3 m 1, anhydrous potassium carbonate 84 .9 g was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. 1000 ml of water was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A white precipitate was separated by filtration, and the obtained white solid was washed with water and t-butyl methyl ether to obtain 112 g of the title compound. .
  • the reaction mixture was dissolved in ethyl acetate, washed with 1 N hydrochloric acid, and washed with 4- [7- (2-chlorophenyl) -12-ethoxycarbonylmethoxy-1-methyl-6-oxo-1,6,7-dihydro-1H- Purine-1-yl] piperazine-l-sulfonic acid t-butyl ester 24 nig was obtained. 8 mg of this was dissolved in trifluoroacetic acid and concentrated. The residue was purified by reversed-phase high performance liquid chromatography (using acetonitrile-monoaqueous mobile phase (containing 0.1% trifluoroacetic acid)) to obtain 2.1 lmg of the title compound.
  • Example 4 d the same treatment as in Example 4 was performed, except that bromocyclopentane was used instead of 2-bromophenylacetic acid methyl ester, to give the title compound.
  • Example 4 d the same treatment as in Example 4 was performed, except that 2-bromophenylacetic acid methyl ester was used in place of 2-bromophenylacetic acid methyl ester, to obtain the title trifluoroacetate.
  • This product was chromatographed using NH-silica gel (silica gel surface-treated with amino groups: NH-DM205 from Fuji Silysia Chemical) —purified and eluted with ethyl acetate-methanol (20: 1). Thus, the title compound was obtained.
  • Example 1 1.7- (2-Putinyl) —2-methoxy-11-methyl-18- (pyrazine-11-yl) -1,7-dihydropurine-1-6-trifluoroacetate a) 4- [7- (2-butulyl) -1-2-chloro-1-methyl-6-oxo-1-6,7-dihydro-1H-purine-1-yl] piperazine-1-carboxylic acid t-butyl ester ( a — 1), and
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography. From the fraction eluted with ethyl hexane monoacetate (1: 1), 4- [7- (2-petitinole) 1-2,6-dichloro-7H-purine-1 8 I le] piperidines Rajin one 1 Ichiriki carboxylic acid t- heptyl ester 1.
  • Example 12 7- (2-Putinyl) -1-2-ethoxy-1-methyl-8- (pi Razine-11-yl) 1,7-dihydropurine-16-one.
  • Example 1 The same treatment as in Example 11 was performed using lb) but using ethanol instead of methanol to obtain the title trifluoroacetate. . This was purified by chromatography using NH-silica gel, and the title compound was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-methanol (20: 1).
  • Example 1 [7- (2-poutur) —1-methyl-1-6-oxo-8- (piperazine-1-inole) -6,7-dihydro-1H-purine-1-yloxy] acetic acid
  • Example 13 The same procedure as in Example 13 was repeated, except that 1-hydroxyethyl oxycyclopropanecarboxylate was used in place of 2-hydroxyacetic acid ethyl ester, to give a trifluoroacetate of the title compound. This was purified by chromatography using NH-silica gel, and the title compound was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-methanol (20: 1).
  • Example 20 7- (2-Putinyl) -1-methyl-1--2-phenoxy-1- (piperazine-1-yl) -1,7-dihydropurine-1-6-trifluorotrifluoroacetate
  • Example 13 The same procedure as in Example 13 was carried out except that phenol was used in place of 2-hydroxyacetic acid ethyl ester in Example 13 to give the title compound.

Abstract

本発明は、血中活性型グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）および／または血中活性型グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）による作用増強を有することを特徴とする、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤とビグアナイド剤とを組み合わせてなる医薬を提供する。

Description

併用医薬 技術分野
本発明は、 血中活性型グルカゴン様ペプチド一 1 (GLP— 1) および/ 7また は血中活性型グルカゴン様ペプチド一 2 (GLP-2) による作用増強を特徴と する、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V (DP P I V) 阻害剤とビグアナィド剤か らなる医薬に関する。 背景技術
ダル力ゴン様ぺプチド一 1 (G L P— 1 ) は、 食餌により小腸下部の L細胞か ら分泌されるホルモンであり、 腌 )3細胞からグルコース依存的にインスリンの分 泌を亢進することが知られている。 GLP- 1はジぺプチジルぺプチダーゼ I V (DPP I V) により速やかに分解、 不活性化されることから、 DPP I V阻害 剤は糖尿病 （特に 2型糖尿病）、 肥満などの G LP— 1が関与する疾患の予防 · 治療剤となりうることが期待され、 特許文献 1、 .2および 3には臨床試験におい て開発中の D P P I V阻害剤が開示されている。
一方、 ビグアナィド剤の一つであるメトフオルミンは、 糖尿病の予防 ·治療剤 として汎用されている薬剤である。
最近、 肥満非糖尿病患者においてメトフオルミン投与により G L P— 1が増加 したこと （非特許文献 1)、 メトフオルミンと G LP— 1の併用療法が 2型糖尿 病の治療に有用であること （非特許文献 2) が相次いで報告されている。 しかし ながら、 メトフオルミンによる一時的な G LP— 1の増加がもたらされたとして も、 上記のごとく DP P I Vにより速やかに分解、 不活性ィ匕されてしまうため、 その持続的な増加は期待できず、 そのため GL P— 1の作用は極めて減弱すると いう問題がある。
一方、 非特許文献 3およぴ非特許文献 4には、 DPP I V阻害剤とメトフオル ミンとの併用の可能性を示唆する記載があり、 特許文献 4〜8には、 DPP I V 阻害剤とビグアナィド剤との併用についての記載があるが、 いずれも併用試験の 具体的な結果は開示されていない。 すなわち、 GLP— 1の作用増強を目的とす る、 DPP I V阻害剤とメトフオルミンとを組み合わせてなる医薬は知られてい ない。
グルカゴン様ぺプチドー 2 (GLP- 2) は、 GLP— 1と同様食餌により小 腸下部の L細胞から分泌されるホルモンであり、 消化器疾患の予防 ·治療に有用 であるとの報告があるが （非特許文献 5〜9)、 GLP— 2も GLP— 1と同様 D P P I Vにより速やかに分解、 不活性化されるので、 G LP— 2の分解を抑制し、 かつその作用を増強させる薬剤の開発が望まれる。 しかしながら、 メトフオルミ ン投与による G LP— 2の増加に関する報告、 DPP I V阻害剤とメトフオノレミ ンとの併用による G LP— 2の作用増強に関する報告は全くなされていない。
[特許文献 1]
米国特許第 6166063号明細書
[特許文献 2 ]
米国特許第 6011155号明細書
[特許文献 3 ]
米国特許第 6548481号明細書
[特許文献 4]
国際公開第 01Z52825号パンフレツト
[特許文献 5]
国際公開第 01Z97808号パンフレツト
[特許文献 6]
米国特許出願公開第 2002/0161001号明細書 [特許文献 7]
米国特許出願公開第 2002/0198205号明細書
[特許文献 8 ]
米国特許出願公開第 2003/0105077号明細書
[非特許文献 1 ]
E d o a r d o Ma nnu c c i， 外 8名， 「ダイアビーッ ケア （D i a b e t e s C a r e)j, 2001年 3月， 第 24卷， 第 3号， p. 489— 49 4
[非特許文献 2 ]
Me t t e Z a n d e r， 外 4名， 「ダイアビーッ ケア （D i a b e t e s C a r e)j, 2001年 4月， 第 24卷， 第 4号， p. 720- 725
[非特許文献 3 ]
S i mo n A. H i nk e, 外 5名, 「パイォケミカル アンド パイオフ ィジカノレ リサーチ コミュニケーションズ (B i o c h em i c a l a n d B i o p ny s i c a l R e s e a r c h し ommu n i c a t i o n s)」， 2002年 3月， 第 291卷， 第 5号， p. 1 302— 1308
[非特許文献 4]
S i mo n A. H i nk e, 外 9名， 「ダイアビーッ ケア （D i a b e t e s C a r e)j, 2002年 8月， 第 25卷， 第 8号， p. 1490— 149 1
[非特許文献 5 ]
Ro b i n P. B o u s h e y, 外 2名， 「ァメリカン ジャーナル ォブ フィシォロシー (Am e r i c a n J o u r n a l o i Phy s i o l o g y)j, 1 999年， 第 277卷， 第 8号， p. E 937-E 947
[非特許文献 6]
D. L. S i g a 1 e t , 「カレント オピニオン イン インべスティゲーシ ョナル ドラッグス (C r r e n t O i n i o n i n I nv e s t i g a t i o n a 1 D r u g s)」， 2001年 4月， 第 2卷， 第 4号， p. 50 5-509
[非特許文献 7 ]
Da n i e l J. D r u c k e r, 「ガット （Gu t)J, 2002年， 第 50 卷， 第 3号， p . 428-435
[非特許文献 8 ]
Da n i e l J. D r u c k e r, 「ガストロェンテロ口ジー (G a s t r o e n t e r o l o g y)j, 2002年 2月， 第 122卷， 第 2号， p. 531— 544
[非特許文献 9 ]
Ro b i n P. B o u s h e y , 外 2名， 「キャンサー リサーチ （C a n e e r Re s e a r c h)」， 2001年 1月， 第 61卷， p. 687— 693 発明の開示
本発明の目的は、 ビグアナィド剤により増加した血中活'性型 G LP— 1および Zまたは血中活性型 G LP-2の分解を抑制することで、 その薬理作用を増強す る医薬を提供することにある。
本発明者らは、 上記した状況に鑑み鋭意研究を重ねた結果、 DP P I V阻害剤 とビグアナイド剤を併用することにより、 ビグアナイド剤により増加した血中活 性型 G L P— 1およぴ Zまたは血中活性型 G LP-2の分解を抑制することで、 その薬理作用を増強できることを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は
く 1 >ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害剤とビグアナィド剤とを組み合わせて なる医薬；
< 2 >医薬が血中活性型グルカゴン様ペプチド一 1 (血中活性型 G LP— 1) お ょぴ Zまたは血中活性型グルカゴン様ペプチド一 2 (血中活性型 G LP— 2) に よる作用増強を有することを特徴とする < 1 >記載の医薬；
< 3 >血中活性型 G L P— 2による作用増強を有することを特徴とする医薬；
< 4 >ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤と < 3 >記載の医薬とを組み合わせ てなる医薬；
< 5 >ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤が （S) — 1— ((3—ヒドロキシ — 1ーァダマンチル） ァミノ） ァセチル一 2—シァノピロリジン、 （S) - 1 -
(2- ((5—シァノピリジン一 2—ィル) ァミノ） ェチルーアミノアセチル) 一 2—シァノピロリジン、 イソロイシンチアゾリジド、 イソロイシンピロリジド およびパリンピロリジドから選ばれるいずれか 1の化合物もしくはその塩または それらの水和物である、 < 1 >または <4>記載の医薬；
< 6 >ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤が一般式
Figure imgf000006_0001
〔式中、 T1は環中 1または 2個の窒素原子を含む、 置換基を有していてもよい 単環式または二環式である 4〜12員へテロ環式基を意味する；
Xは置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C
2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルキニル基、 置換基を有 していてもよい 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテ ロアリール基、 置換基を有していてもよい Ce— 。ァリール アルキル基ま たは置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール。 6アルキル基を意 味する；
Z1および Z 2はそれぞれ独立して、 窒素原子または式一 CR2 =で表される基を 意味する； R1および R2はそれぞれ独立して、 式一 A°— A1— A2 (式中、 A0は、 単結合 または下記置換基 B群から選ばれる 1 3個の基を有していてもよい Ci_6アル キレン基を意味する；
A1は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニル基、 スルホニル基、 カルボ ニル基、 式—O— CO—、 式— CO— O—、 式— NRA―、 式— CO— NRA 式一 NRA— CO—、 式一 S 02— NRA—または式一 NRA— S O2—を意味す る；
A 2および R Aは、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C2_6アルキニル 基、 。ァリール基、 5〜： L 0員へテロアリール基、 4 8員へテロ環式基、 5 10員へテロァリール 6アルキル基、 C6— 。ァリール C — 6アルキル基 または C 2— 7アルキル力ルポ二ル基を意味する。
ただし、 A2および R Aはそれぞれ独立して下記置換基 B群からなる群から選ば れる 1 3個の基を有していてもよい。） で表される基を意味する。 Z2が 式一CR2 =である場合、 R1および R2が一緒になつて 5 7員環を形成しても 良い。
ただし、 ① R1が水素原子であり Z1が窒素原子であり、 かつ Z2がー CH =であ る場合、 ② Z1が窒素原子であり、 かつ Z2が一 C (OH) =である場合を除く。 <置換基贈 >
置換基 B群は、 水酸基、 メルカプト基、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 ト リフルォロメチル基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 C3_8シク 口アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 C6— 10ァリール基、
5 10員へテロアリール基、 4 8員へテロ環式基、 アルコキシ基、 C 6アルキルチオ基、 式—SO2— NRB1_RB2、 式一 NRB1— CO— RB2 式一 NRB1— RB2 (式中、 RB1および RB2はそれぞれ独立して水素原子または アルキル基を意味する。） で表される基、 式一 CO— RB3 (式中、 RB3は 4〜 8員へテロ環式基を意味する。 ）で表される基、 式一 CO— RB4— RB5およ ぴ式ー CH2— CO— RB4— B5 (式中、 RB4は単結合、 酸素原子または式—N RB6—を意味し、 RB5および RB6はそれぞれ独立して水素原子、 C — 6アルキ ル基、 C 3— 8シクロアルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、. C6 。ァリール基、 5〜10員へテロアリール基、 4〜8員へテロ環 6アルキ ル基、 C6— 10ァリールじ 6アルキル基または 5〜10員へテロァリール アルキル基を意味する。 ）で表される基からなる群を意味する。 ）で表される化合 物もしくはその塩またはそれらの水和物であるく 1 >または < 4 >記載の医薬；
< 7 丁1がピペラジン一 1一^ rル基または 3—アミノ一ピペリジン一 1ーィル 基である < 6 >記載の医薬；
< 8 丁1がピペラジン一 1ーィル基であるく 6 >記載の医薬；
< 9 >Xが 3—メチル一2—プテン一 1ーィル基、 2—プチニル基、 ベンジル基 または 2—クロ口フエニル基であるく 6 >〜< 8 >のいずれか 1記載の医薬；
< 10 >Xが 3—メチルー 2—ブテン一 1一ィル基または 2—プチン一 1ーィ 7レ 基である < 6 >〜< 8 >のいずれか 1記載の医薬；
< 11〉Xが 2—プチン一 1ーィル基であるく 6 >〜< 8 >のいずれか 1記載の 医薬；
く 12 が窒素原子であり、 22が式ー。1 2= (式中、 1 2は<6>記載の R2と同意義である。） で表される基である < 6 >〜< 1 1 >のいずれか 1記載 の医薬；
< 13 >Z2が窒素原子であり、 ^式—^^2^ (式中、 2は<6>記載の R2と同意義である。） で表される基であるく 6 >〜く 1 1 >のいずれか 1記載 の医薬；
くェ 1がメチル基、 シァノベンジル基、 フルォロシアノベンジル基、 フエ ネチル基、 2—メ トキシェチル基または 4ーメ トキシカルポニルピリジン一 2— ィル基であるく 6 >〜く 13 >のいずれか 1記載の医薬； < 15 >Riがメチル基または 2—シァノベンジル基であるく 6 >〜< 13 >の いずれか 1記載の医薬；
< 16>R2が水素原子、 シァノ基、 メトキシ基、 カルパモイルフエ二ルォキシ 、 式
Figure imgf000009_0001
(式中、 A27は酸素原子、 硫黄原子または一 NH—を意味する； A28および A2 9はそれぞれ独立して水素原子または C i _ 6アルキル基を意味する。） で表される 基であるく 6 >〜< 15 >のいずれか 1記載の医薬；
< 17>R2が水素原子、 シァノ基または 2—力ルパモイルフヱニルォキシ基で ある < 6 >〜< 15 >のいずれか 1記載の医薬；
く 18>—般式 （I) で表される化合物が
(1) 7- (2—プチニル） 一 2—シァノ一 1—メチル一 8— (ピペラジン一 1 一ィル） 一1， 7—ジヒドロプリン一 6—オン、
(2) 3 - (2—ブチニル） 一5—メチルー 2— (ピペラジン一 1—ィル） 一3， 5—ジヒドロイミダゾ [4， 5— d] ピリダジン一 4—オン、
(3) 2- (3—アミノビペリジン一 1—ィル） 一 3— （2—プチニル） 一 5— メチル一3， 5—ジヒドロイミダゾ [4， 5— d] ピリダジン一4—オン、
(4) 2— [7— （2—プチニル） 一 1—メチル一 6—ォキソ一 8— (ピペラジ ンー 1一ィル） 一 6， 7—ジヒドロー 1H—プリン一 2—ィルォキシ] ベンツァ ミド、、
(5) 7- (2—プチニル) —1— (2—シァノベンジル） 一 6—ォキソ一 8— (ピペラジン一 1—ィル) 一 6， 7—ジヒドロ一 1 H—プリン一 2—カルポニト リル、 および
(6) 2— [3— （2—ブチュル） 一 4—ォキソ一 2— （ピペラジン一 1—ィ ル） 一3， 4ージヒドロイミダゾ [4， 5 - d] ピリダジン一 5—ィルメチル] ベンゾュトリルから選ばれるいずれか 1の化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物であるく 6 >記載の医薬；
< 19 >ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤が一般式
Figure imgf000010_0001
(式中、 T X、 R1および R2はく 6 >記載の丁1、 X、 R1および R2と同意 である。） で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物であるく 1 >またはく 4 >記載の医薬；
< 20 丁1がピペラジン一 1ーィル基であるく 19 >記載の医薬；
< 21 >Xが 2—プチニル基または 2—クロ口フエニル基であるく 19>または
< 20 >記載の医薬；
< 22 >Xが 2—プチ-ル基であるく 19 >またはく 20〉記載の医薬；
< 23 > R 1が水素原子、 メチル基、 2—プロピニル基、 2—ブチニル基、 シァ ノメチル基、 フエネチル基、 フエノキシェチル基または一般式
Figure imgf000010_0002
(ここで R3は、 水酸基、 Ci— 6アルコキシ基またはフエ二ル基を意味する。 ）で 示される基である < 19 >〜< 22 >のいずれか 1記載の医薬；
く 24>R2が水素原子、 。 6アルキル基、 エトキシェチル基、 テトラヒドロ フラニルメチル基、 一般式 0一
R4
R。 ヽ R6
(ここで R4および R 5は、 それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、 メ チル基またはフエ二ル基を意味する ； R6は、 水酸基、 アルコキシ基また はフエ二ル基を意味する。 ）で示される基または一般式
Figure imgf000011_0001
で示される基であるく 19 >〜< 23 >のいずれか 1記載の医薬；
<25>—般式 （I I) で表される化合物が
(1) 7- (2-プチニル) - 1,3 -ジメチル- 8- (ピペラジン- 1 -ィル) -3， 7 -ジヒドロプリ ン- 2, 6 -ジオン、
(2) 7- (2-プチニル) -3-メチル- 8- (ピぺラジン— 1 -ィル) -3， 7—ジヒドロプリン- 2,
6-ジオン、
(3) [7- (2 -プチニル) -3-メチル— 2， 6-ジォキソ- 8- (ピペラジン- 1 -ィル) -2, 3， 6，
7 -テトラヒドロプリン- 1 -ィル]酢酸メチルエステル、
(4) 7- (2-ブチュル） -3 -メチル- 8 - (ピペラジン- 1 -ィル) -1- (2-プロビュル） - 3， 7 -ジヒドロプリン- 2， 6 -ジオン、
(5) 1,7 -ビス（2-ブチュル) -3 -メチル- 8- (ピペラジン- 1-ィル） -3， 7-ジヒドロプ リン- 2， 6 -ジオン、
(6) [7- (2-プチニル) -3 -メチル- 2, 6-ジォキソ- 8- (ピぺラジン- 1 -ィル) -2， 3， 6, 7—テトラヒドロプリン— 1—ィル]ァセトニトリル、
(7) 7 -（2-ブチュル） -3 -メチル -1 - [ (2-ォキソ- 2 -フエニル）ェチル] -8 - (ピペラ ジン- 1-ィル) -3, 7 -ジヒ ドロプリン- 2， 6 -ジォン、
(8) 7- (2-プチエル） - 3-ェチル -1 -メチル- 8 - (ピペラジン -トイル） -3, 7 -ジヒド 口プリン— 2， 6 -ジオン、 (9) [7- (2-プチ二ル)- 1 -メチル- 2， 6 -ジォキソ- 8 -（ピペラジン- 1 -ィル) -1, 2, 6， 7 -テトラヒドロプリン- 3 -ィル]酢酸メチルエステル、
(10) 7- (2 -ブチニル） -3 -（2-テトラヒドロフラニル）メチル- 1-メチル- 8 - (ピぺ ラジン - 1-ィル) -3， 7 -ジヒドロプリン- 2， 6 -ジオン、
(1 1) [7- (2 -プチュル メチル- 2， 6-ジォキソ- 8- (ピペラジン- 1 -ィル) -1， 2， 6, 7 -テトラヒドロプリン- 3 -ィル]フェニル酢酸メチルエステル、
(12) 7- (2-ブチュル） - 3 -プロピル - 1 -メチル- 8 - (ピペラジン- 1-ィル） -3， 7 -ジ ヒドロプリン- 2, 6 -ジオン、
(13) 7- (2 -ブチュル) -3- (2-ォキソ -2-フエネチル） - 1-メチル- 8- (ピペラジン - 卜ィル )-3, 7 -ジヒドロプリン- 2, 6-ジオン、
( 14) 2- [7- (2-プチ二ル)- 1 -メチル - 2,6-ジォキソ- 8- (ピペラジン- 1-ィル) - 1， 2， 6, 7-テトラヒドロプリン- 3 -ィル]プロピオン酸ェチルエステル、
(15) 7- (2 -プチニル） - 3- (2-エトキシェチル） -1-メチル -8- (ピペラジン- 1-ィ ル） -3, 7 -ジヒドロプリン -2， 6 -ジオン、
(16) 7- (2-ブチュル）-3 -イソプロピル- 1-メチル -8- (ピペラジン- 1-ィル） -3， 7 -ジヒドロプリン- 2， 6 -ジオン、
(1 7) 7 - (2-ブチュル） -3- (3, 3 -ジメチル- 2-ォキソプチル） -トメチル- 8- (ピぺ ラジン - 1 -ィノレ) - 3， 7 -ジヒドロプリン- 2, 6 -ジオン、
(18) 7 -（2-ブチュル）- 1-メチル -3- (2-ォキソピロリジン- 3-ィル） -8- (ピペラ ジン - 1 -ィル） -3, 7 -ジヒドロプリン- 2, 6 -ジオン、
( 1 9) 7 -（2-プチニル） -3- (2-ェトキシェチル） - 1 -（2 -ォキソ -2 -フェニルェチ ル）-8 -（ピペラジン - 1_ィル） - 3, 7-ジヒドロプリン -2， 6 -ジオン、
(20) [7- (2-プチ二ル)- 2, 6 -ジォキソ- 1-（2-ォキソ -2-フエニルェチル) - 8- (ピ ペラジン- 1-ィル) - 1， 2, 6， 7-テトラヒドロプリン- 3 -ィル]酢酸メチルエステル、 (21) [7- (2 -プチ二ル)- 2，6-ジォキソ- 1- (2-フエネチル )-8- (ピペラジン- 1 -ィ ル） -1, 2， 6, 7 -テトラヒドロプリン- 3 -ィル]酢酸ェチルエステル、 (22) [7 -（2-プチニル) - 2， 6 -ジォキソ- 1- (2-フエネチル) - 8- (ピペラジン- 1-ィ ル) -1, 2, 6， 7 -テトラヒ ドロプリン- 3 -ィル]酢酸、
(23) 7- (2-ブチュル）- 3- [2-ォキソ -2- (ピロリジン- 1-ィル）ェチル ]-1- (2 -フ エネチル) -8- (ピペラジン - 1-ィル） -3， 7 -ジヒドロプリン- 2， 6 -ジオン、
(24) 2- [7-（2-ブチュル)- 2,6-ジォキソ- 1- (2-フエネチル )-8- (ピペラジン- 1 - ィル)—1， 2， 6， 7 -テトラヒドロプリン— 3-ィル]一 N -メチルァセトアミ ド、
(25) 2- [7- (2-プチ二ル)- 2,6-ジォキソ- 1- (2 -フエネチル) - 8- (ピペラジン - 1 - ィル) -1,2, 6, 7-テトラヒドロプリン- 3-ィル] - N -シクロプロピルァセトアミ ド、
(26) 2- [7- (2 -ブチュル)- 2，6-ジォキソ- 1- (2-フエネチル )-8- (ピペラジン- 1- ィル） - 1， 2, 6, 7-テトラヒドロプリン -3 -ィル] - N-フェ二ルァセトアミドおよび
(27) 2- [7- (2-プチ二ル)- 2,6-ジォキソ -1 - (2 -フエネチル )-8- (ピペラジン - 1 - ィル） -1,2,6, 7-テトラヒドロプリン- 3 -ィル] -N- (2-プロピエル）ァセトアミ ドか ら選ばれるいずれか 1の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である < 1 9 >記載の医薬；
く 26 >ビグアナィ ド剤がメトフオルミンであるく 1 >記載の医薬；
< 27>医薬が、 血中活性型 GLP— 1および Zまたは血中活性型 GLP— 2が 関与する疾患の予防または治療剤である < 1 >または < 2 >記載の医薬；
<28>前記疾患が、 糖尿病、 肥満、 高脂血症および消化管疾患からなる群から 選ばれる少なくとも 1つである < 27 >記載の医薬；
<29>医薬が、 血中活性型 G LP— 2が関与する疾患の予防または治療剤であ るく 3 >または < 4 >記載の医薬；
< 30 >前記疾患が、 消化管疾患である < 29 >記載の医薬；
<31 >有効量のく 1>または < 2 >記載の医薬を投与することを含む、 血中活 性型 G LP- 1および Zまたは血中活性型 G LP-2が関与する疾患の予防また は治療方法；
< 32 >血中活性型 G LP- 1および Zまたは血中活性型 G LP-2が関与する 疾患の予防または治療剤の製造のための < 1 >またはく 2 >記載の医薬の使用；
< 33 >有効量の < 3〉またはく 4 >記載の医薬を投与することを含む、 血中活 性型 G LP-2が関与する疾患の予防または治療方法；
< 34 >血中活性型 G LP-2が関与する疾患の予防または治療剤の製造のため のく 3 >またはく 4 >記載の医薬の使用；
< 35 >< 1 >またはく 2 >記載の医薬を用いる;；とを特徴とする、 血中活性型 GLP- 1および Zまたは血中活性型 G LP-2による作用を増強する方法；お よび
< 36X 3 >またはく 4 >記載の医薬を用いることを特徴とする、 血中活性型 G LP— 2による作用を増強する方法 を提供する。
また、 本発明は、
< 37 >ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤とビグアナィド剤とを組み合わせ てなる、 血中活性型グルカゴン様ペプチド一 1 (血中活性型 GLP— 1) および /または血中活性型グルカゴン様ペプチド一 2 (血中活性型 G LP— 2) の作用 増強剤；
く 38 >ビグアナィド剤を有効成分として含有する、 血中活性型グルカゴン様ぺ プチド一 2 (血中活性型 GLP— 2) の作用増強剤；
< 39 >ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤とビグアナィド剤とを組み合わせ てなる、 血中活性型グルカゴン様ペプチド一 2 (血中活性型 GLP— 2) の作用 増強剤；
<40 >ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤とビグアナィド剤とを有効成分と して含有する、 血中活性型グルカゴン様ペプチド一 1 (血中活性型 G LP— 1) の作用を増強することによる、 糖尿病、 肥満、 高脂血症または消化管疾患の予防 剤または治療剤；
< 41 >ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤とビグアナィド剤とを有効成分と して含有する、 血中活性型グルカゴン様ぺプチド一 2 (血中活性型 G L P - 2 ) の作用を増強することによる、 消化管疾患の予防剤または治療剤；
< 4 2 >ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤とビグアナィド剤とを有効成分と して含有する、 糖尿病、 肥満、 高脂血症または消化管疾患の予防剤または治療 剤；
を含む。
< 3 7 >〜< 4 2 >において、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤は、 前記 < 5 >〜く 2 5 >のいずれかであることが好ましく、 ビグアナイド剤は、 前記く 2 6 >であることが好ましい。
発明を実施するための最良の形態
本明細書中においては、 化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあ るが、 本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、 不斉炭素に基づく光 学異性体、 立体異性体、 互変異性体等の異性体おょぴ異性体混合物を含み、 便宜 上の式の記載に限定されるものではなく、 いずれか一方の異性体でも混合物でも よレ、。 従って、 本発明の化合物には、 分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体お ょぴラセミ体が存在することがありうるが、 本発明においては限定されず、 いず れもが含まれる。 また、 結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、 い ずれかの結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよく、 そして、 本発明 にかかる化合物には無水物と水和物とが包含される。 さらに、 本発明にかかる化 合物が生体内で分解されて生じる、 いわゆる代謝物も本発明の特許請求の範囲に 包含される。
以下に、 本明細書において記載する用語、 記号等の意義を説明し、 本発明を詳 細に説明する。
本明細書における 「じ 6アルキル基」 とは、 炭素数 1〜 6個の脂肪族炭化水 素から任意の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基である、 炭素数 1〜6個 の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、 具体的には例えば、 メチル基、 ェチル基、 1一プロピル基、 2—プロピル基、 2—メチル一 1一プロピル基、 2 -メチル一 2—プロピル基、 1—プチル基、 2—プチル基、 1—ペンチル基、 2 一ペンチノレ基、 3—ペンチノレ基、 2—メチノレー 1—プチノレ基、 3—メチノレー 1 - プチル基、 2—メチル一 2—ブチル基、 3—メチノレ一 2—ブチル基、 2， 2—ジ メチル一 1一プロピル基、 1 —へキシル基、 2 —へキシル基、 3 —へキシル基、 2—メチノレ一 1一ペンチノレ基、 3—メチノレ一 1一ペンチノレ基、 4—メチノレ一 1— ペンチル基、 2—メチル一 2—ペンチル基、 3—メチル一 2—ペンチル基、 4— メチルー 2 _ペンチル基、 2—メチル一 3—ペンチル基、 3—メチルー 3—ペン チル基、 2， 3—ジメチルー 1―プチル基、 3 , 3—ジメチル— 1一ブチル基、 2 , 2—ジメチルー 1―プチル基、 2—ェチルー 1 -プチル基、 3 , 3—ジメチ ルー 2 _プチル基、 2 , 3—ジメチルー 2—ブチル基等があげられる。
本明細書における 「C 2— 6アルケニル基」 とは、 炭素数 2〜 6個の直鎖状また は分枝鎖状のアルケニル基を意味し、 具体的には例えば、 ビュル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 2—プロぺニル基、 1—ブテュル基、 2—ブテュル基、 3— プテュル基、 ペンテュル基、 へキセニル基等があげられる。
本明細書における 「C 2— 6アルキニル基」 とは、 炭素数 2〜 6個の直鎖状また は分枝鎖状のアルキニル基を意味し、 具体的には例えば、 ェチュル基、 1—プロ ビュル基、 2—プロビュル基、 プチニル基、 ペンチ-ル基、 へキシェル基等があ げられる。
本明細書における 「。3_ 8シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3 〜 8個の環状の 脂肪族炭化水素基を意味し、 具体的には例えば、 シクロプロピル基、 シクロプチ ル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチ ル基などがあげられる。 ·
本明細書における 「C i— 6アルキレン基」 とは前記定義 「。 - 6アルキル基」 からさらに任意の水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、 具体的に は例えば、 メチレン基、 1， 2—エチレン基、 1 , 1—エチレン基、 1， 3—プ ロピレン基、 テトラメチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基などがあ げられる。
本明細書における 「C 3— 8シクロアルキレン基」 とは前記定義 「C 3— 8シクロ アルキル基」 からさらに任意の水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を意味 する。
本明細書における 「〇1ー6ァルコキシ基」 とは前記定義の 「0 ^ 6アルキル 基」 が結合したォキシ基であることを意味し、 具体的には例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1—プロピルォキシ基、 2—プロピルォキシ基、 2—メチルー 1— プロピルォキシ基、 2—メチルー 2—プロピルォキシ基、 1—ブチルォキシ基、 2—プチルォキシ基、 1—ペンチルォキシ基、 2—ペンチ/レオキシ基、 3—ペン チルォキシ基、 2—メチルー 1一ブチルォキシ基、 3—メチルー 1—ブチルォキ シ基、 2—メチルー 2—プチルォキシ基、 3—メチルー 2—ブチルォキシ基、 2， 2—ジメチル一 1—プロピルォキシ基、 1 —へキシルォキシ基、 2—へキシルォ キシ基、 3—へキシルォキシ基、 2—メチルー 1一ペンチルォキシ基、 3—メチ ル— 1一ペンチルォキシ基、 4ーメチルー 1一ペンチルォキシ基、 2—メチルー 2—ペンチルォキシ基、 3—メチルー 2—ペンチルォキシ基、 4—メチルー 2— ペンチルォキシ基、 2—メチノレー 3一ペンチルォキシ基、 3ーメチルー 3一ペン チルォキシ基、 2 , 3—ジメチル— 1一プチルォキシ基、 3， 3—ジメチルー 1 一ブチルォキシ基、 2， 2—ジメチルー 1一プチルォキシ基、 2—ェチルー 1 - プチルォキシ基、 3， 3—ジメチル一 2—プチルォキシ基、 2， 3—ジメチルー 2 -プチルォキシ基等があげられる。
本明細書における 「0 ^ 6アルキルチオ基」 とは前記定義の 「じ 6アルキル 基」 が結合したチォ基であることを意味し、 具体的には例えば、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 1一プロピルチオ基、 2—プロピルチオ基、 プチルチオ基、 ペン チルチオ基等があげられる。 本明細書における 「C 2_ 7アルコキシカルボニル基」 とは前記定義の 「。丄— 6 アルコキシ基」 が結合したカルボニル基であることを意味し、 具体的には例えば、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルボニル基、 1 一プロピルォキシカルボニル 基、 2—プロピルォキシカルボニル基等があげられる。
本明細書における 「C 2— 7アルキルカルボニル基」 とは前記定義の 「C — 6ァ ルキル基」 が結合したカルポニル基であることを意味し、 具体的には例えば、 メ チルカルボニル基、 ェチルカルボニル基、 1一プロピルカルポニル基、 2—プロ ピル力ルポニル基等があげられる。
本明細書における 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子ま たはヨウ素原子を意味する。
本明細書中における 「C 6_ 1 0ァリール基」 とは、 炭素数 6〜1 0の芳香族性 の炭化水素環式基をいい、 具体的には例えば、 フエニル基、 1—ナフチ/レ基、 2 —ナフチル基などが挙げられる。
本明細書における 「ヘテロ原子」 とは、 硫黄原子、 酸素原子または窒素原子を 意味する。
本明細書における 「5〜1 0員へテロアリール環」 とは、 環を構成する原子の 数が 5ないし 1 0であり、 環を構成する原子中に 1または複数個のヘテロ原子を 含有する芳香族性の環を意味し、 具体的には例えば、 ピリジン環、 チォフェン環、 フラン環、 ピロール環、 ォキサゾール環、 イソキサゾール環、 チアゾール環、 チ アジアゾール環、 イソチアゾール環、 イミダゾール環、 トリァゾール環、 ピラゾ 一ノレ環、 フラザン環、 チアジアゾーノレ環、 ォキサジァゾ一ノレ環、 ピリダジン環、 ピリミジン環、 ピラジン環、 トリアジン環、 インドール環、 イソインドール環、 ィンダゾール環、 クロメン環、 キノリン環、 イソキノリン環、 シンノリン環、 キ ナゾリン環、 キノキサリン環、 ナフチリジン環、 フタラジン環、 プリン環、 プテ リジン環、 チエノフラン環、 イミダゾチアゾール環、 ベンゾフラン環、 ベンゾチ ォフェン環、 ベンズォキサゾ一ノレ環、 ベンズチアゾ一/レ環、 ベンズチアジアゾー ル環、 ベンズイミダゾール環、 イミダゾピリジン環、 ピロ口ピリジン環、 ピロ口 ピリミジン環、 ピリドピリミジン環などがあげられる。 当該 「5〜1 0員へテロ ァリール環」 において好ましくは、 ピリジン環、 チォフェン環、 フラン環、 ピロ ール環、 イミダゾール環、 1， 2 , 4—トリァゾール環、 チアゾール環、 チアジ ァゾール環、 ピラゾール環、 フラザン環、 チアジアゾール環、 ピリダジン環、 ピ リミジン環、 ピラジン環、 イソキノリン環、 ベンズォキサゾ一ノレ環、 ベンズチア ゾール環、 ベンズイミダゾール環をあげることができ、 より好ましくはピリジン 環をあげることができる。
本明細書における 「5〜1 0員へテロアリール基」 とは、 前記 「5〜 1 0員へ テロアリール環」 から任意の位置の水素原子を 1または 2個除いて誘導される一 価または二価の基を意味する。
本明細書における 「4〜 8員へテロ環」 とは、
①環を構成する原子の数が 4ないし 8であり、
②環を構成する原子中に 1〜 2個のへテロ原子を含有し、
③環中に二重結合を 1〜 2個含んでいてもよく、
④環中に力ルポ二ル基を 1〜 3個含んでいてもよい、
⑤単環式である非芳香族性の環を意味する。
4〜8員へテロ環として具体的には例えば、 ァゼチジン環、 ピロリジン環、 ピ ペリジン環、 ァゼパン環、 ァゾカン環、 テトラヒドロフラン環、 テトラヒドロピ ラン環、 モルホリン環、 チオモルホリン環、 ぺラジン環、 チアゾリジン環、 ジ ォキサン環、 イミダゾリン環、 チアゾリン環、
Figure imgf000019_0001
(式中、 sは 1〜3の整数を意味し、 T 3 xはメチレン基、 酸素原子または式一 N T 4 x— （式中、 T 4 xは水素原子または アルキル基を意味する。） で表さ れる基を意味する。） で表される環などをあげることができる。 当該 「4〜8員 ヘテロ環」 において好ましくは、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ァゼパン環、 モ ルホリン環、 チオモルホリン環、 ピぺラジン環、 ジヒドロフラン一 2—オン環、 チアゾリジン環を意味する。
本明細書における 「4〜8員へテロ環式基」 とは、 前記 「4〜8員へテロ環」 力 ら任意の位置の水素原子を 1または 2個除いて誘導される一価または二価の基 を意味する。 当該 「4〜 8員へテロ環式基」 において好ましくは、 ピぺリジン一 1ーィル基、 ピロリジン一 1—ィル基またはモルフオリン一 4—ィル基を意味す る。
本明細書中において表される 「0 6 _ 1 0ァリール0 1—6ァルキル基」 とは前記 定義 「。^ 6アルキル基」 中の任意の水素原子を、前記定義 「C 6 _ i。ァリール 基」 で置換した基を意味し、具体的には例えば、 ベンジル基、フ ネチル基、 3— フエニル一 1—プロピル基などがあげられる。
本明細書における 「5〜1 0員へテロアリール。 アルキル基」 とは前記定 義 「。 アルキル基」 中の任意の水素原子を、前記定義 「5〜1 0員へテロア リール基 J で置換した基を意味し、具体的には例えば、 2—ピリジルメチル基、
2 -チェニルメチル基などがあげられる。
本明細書における 「4〜8員へテロ環。1 _6ァルキル基」 とは前記定義 「 6アルキル基」 中の任意の水素原子を、前記定義 「4〜 8員へテロ環式基」 で置 換した基を意味する。
本明細書における 「環中 1または 2個の窒素原子を含む、 置換基を有していて もよい単環式または二環式である 4〜1 2員へテロ環式基」 とは、 置換基を有し ていてもよい、
①環式基の環を構成する原子の数が 4ないし 1 2であり、
②環式基の環を構成する原子中に 1または 2個の窒素原子を含有し、 ③単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味する,
具体的には、式
Figure imgf000021_0001
(式中、 nおよび mはそれぞれ独立して 0または 1を意味する。 R31〜R44は、 それぞれ独立して 「置換基を有していてもよい」 で表される基 （下記置換基 S 群） から選ばれる基または水素原子を意味する。 R31〜R44におけるいずれか 2つは一緒になって アルキレン基を形成してもよい。） で表される基を意 味する。
本明細書における 「置換基を有していてもよい」 とは、 置換可能な部位に、 任 意に組み合わせて 1または複数個の置換基を有してもよいことを意味する。 当該 置換基とは具体的には例えば、 以下の置換基 S群から選ばれる基をあげることが できる。
<置換基 3群>
(1) ハロゲン原子、
(2) 水酸基、
(3) メルカプト基、
(4) 二トロ基、
(5) シァノ基、
(6) ホノレミル基、
(7) カルボキシル基、
(8) トリフルォロメチル基、
(9) トリフルォロメトキシ基、 (10) アミノ基
(1 1) ォキソ基
(12) イミノ基および
(1 3) 式一 Tlx— T2x (式中、 Τ1χは単結合、 。卜 6アルキレン基、 酸素原 子、 式一 CO—、 式— S―、 式一 S (O) ―、 式—S (O) 2—、 式— O— CO 一、 式一 CO— O—、 式― NRT―、 式— CO— NRT―、 式— NRT—CO—、 式— S02— NRT—、 式— NRT_S02—、 式— NH— CO— NRT—または式 —NH— C S—NRT—で表される基を意味する；
T2xは水素原子、 アルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 C2— 6アルケニ ル基、 C2— 6アルキニル基、 フエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基、 5 〜10員へテロァリール基または 4〜8員へテロ環式基を意味する；
RTは水素原子、 C — 6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 C 2一 6アルケニル 基または C2_6アルキニル基を意味する。
ただし、 T2xおよぴ 1"はそれぞれ独立して下記置換基 T群から選ばれる 1〜3 個の基を有していてもよい。） で表される基からなる群。
<置換基丁群>
水酸基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 6アルキル基、 C 3— 8シクロアルキル 基、 C2_6アルケニル基、 C2— 6アルキュル基、 フエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基、 5〜10員へテロアリール基、 4〜8員へテロ環式基、 Ci— 6 アルコキシ基、 ト 6アルキルチオ基おょぴ C2— 7アルコキシカルボニル基で表 される基などカゝらなる群。
当該 <置換基 3群>として好ましくは、
(1) ハロゲン原子、
(2) 水酸基、
(3) シァノ基、
(4) カルボキシル基、 (5) トリフルォロメチル基、
(6) トリフルォロメトキシ基、
(7) アミノ基
(8) 6アルキル基、
(9) C3一 8シクロアルキル基、
(10) C 2_6アルケニル基、
(1 1) C 2— 6アルキニル基、
(12) フエニル基おょぴ
(13) Ci— eアルコキシ基からなる群をあげることができる。
本明細書中、 上記置換基 B群における 「置換基を有していてもよい アル キル基」 とは、 置換可能な部位に 「置換基を有していてもよい」 で表される基か ら選ばれる基を 1または複数個有していてもよい 「0^6アルキル基」 を意味す る。 当該 「置換基を有していてもよい — 6アルキル基」 として好ましくは、 シ ァノ基、 カルボキシル基、 C2_7アルコキシカルボ二ル基、 式—NR3TCOR4 τ、 式 _CONR3TR4T (式中、 R3Tおよび R4Tは、 それぞれ独立して水素原 子または アルキル基を意味する。） および アルコキシ基からなる群 から選ばれる 1から 2個の置換基を有していてもよい 一 6アルキル基を意味す る。
前記式 （I) において、 「Z2が式一 CR2 =である場合、 R1および R2がー緖 になって 5〜 7員環を形成しても良い」 とは、 前記一般式 （I) で表される化合 物において、 式
Figure imgf000023_0001
(式中、 Z1 Xおよび T1は前記定義と同意義である ； AT1は、 酸素原子、 硫 黄原子、 スルフィエル基、 スルホニル基、 カルポニル基、 置換基を有していても よいメチレン基、 または置換基を有していてもよい窒素原子を意味する ； AT 2 は、 置換基を有していても良い C 2_6アルキレン基を意味する。） で表される化 合物 （I I I ) を含むことを意味する。 該式 （I I I ) において、 AT 1は、 酸 素原子が好ましい。 また、 AT 2は、 好ましくは C 2— 4アルキレン基を意味する。 本明細書中における 「シァノベンジル基」 とは、 シァノ基を 1個有するベンジ ル基を意味し、 具体的には例えば、 2—シァノベンジル基、 3—シァノベンジル 基、 または 4一シァノベンジル基を意味する。
本明細書中における 「フルォロシアノベンジル基」 とは、 フッ素原子を 1個お よびシァノ基を 1個有するベンジル基を意味し、 具体的には例えば、 2—シァノ 一 4一フルォロベンジル基、 2—シァノ一 6—フルォロベンジル基を意味する。 本明細書中における 「カルパモイルフエ二ルォキシ基」 とは、 式一 C O NH 2 を 1個有するフエ二ルォキシ基を意味し、 具体的には例えば、 2—力ルバモイル フエニルォキシ基、 3—力ルバモイルフエニルォキシ基または 4—カルパモイル フエ二ルォキシ基を意味する。
なお、 本明細書中、 「フエニルォキシ」 は 「フエノキシ」 と同意義である。 本明細書における 「塩」 とは、 本発明に係る化合物と塩を形成し、 かつ薬理学 的に許容されるものであれば特に限定されず、 例えば、 無機酸塩、 有機酸塩、 無 機塩基塩、 有機塩基塩、 酸性または塩基性アミノ酸塩などがあげられる。
無機酸塩の好ましい例としては、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸 塩、 リン酸塩などがあげられ、 有機酸塩の好ましい例としては、 例えば酢酸塩、 コハク酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 乳酸塩、 ステ ァリン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p―トルエンスルホン酸塩など があげられる。
無機塩基塩の好ましい例としては、 例えばナトリゥム塩、 力リゥム塩などのァ ルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、 アル ミニゥム塩、 アンモニゥム塩などがあげられ、 有機塩基塩の好ましい例としては、 例えばジェチルァミン塩、 ジエタノールアミン塩、 メグルミン塩、 N, N' —ジ ベンジルエチレンジァミン塩などがあげられる。
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、 例えばァスパラギン酸塩、 グルタミン 酸塩などが挙げられ、 塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、 例えばアルギニ ン塩、 リジン塩、 オル二チン塩などがあげられる。
本明細書において表される 「血中活性型 G LP— 1および Zまたは血中活性型 GLP— 2による作用増強」 とは、 血中活性型 G LP— 1および Zまたは血中活 性型 G LP-2の分泌促進または分解抑制等に基づく濃度上昇により、 血中活性 型 G LP— 1および/または血中活性型 GLP— 2による作用が増強されること を意味する。
本明細書において表される 「血中活性型 G LP— 2による作用増強」 とは、 血 中活性型 G LP-2の分泌促進または分解抑制等に基づく濃度上昇により、 血中 活'性型 G LP-2による作用が増強されることを意味する。
血中活性型 G LP— 1による作用としては、 グルコース依存的なインスリンの 分泌を亢進する作用、 インスリン生合成の促進作用、 グルカゴンの分泌抑制作用、 細胞の再生、 肝臓でのグリコーゲン合成酵素の活性化、 摂食抑制作用、 体重増 加抑制作用、 胃排泄抑制作用、 胃酸分泌の抑制作用等を意味する。
血中活性型 GLP— 2による作用としては、 腸上皮細胞の増殖をする作用、 消 化管上皮細胞の増殖をする作用、 消化管上皮細胞のアポトーシスの抑制作用、 消 化管パリア機能の保持作用、 グルコース吸収の促進作用、 胃酸分泌の抑制作用、 消化管血流の促進作用等を意味する。
作用増強とは、 上記作用が増強される場合を意味する。
本明細書において表される 「ビグァナイド剤」 は、 肝臓での糖新生及ぴ糖原分 解の抑制、 骨格筋のインスリン感受性の増強、 腸管からのグルコース吸収の抑制、 摂食量抑制による体重減少などの作用を有する薬剤であり、 例えば、 フェンフォ ルミン、 メトフオルミン、 プフォルミン等が挙げられる。 好ましくは、 メトフォ ルミンである。
本明細書において表される 「血中活性型 GL P— 1および/または血中活性型 GLP— 2が関与する疾患」 とは、 例えば糖尿病、 肥満、 高脂血症、 高血圧、 動 脈硬化症、 消化管疾患等が挙げられる。
本明細書において表される 「血中活性型 G LP— 2が関与する疾患」 とは、 例 えば消化管疾患等が挙げられる。
本明細書において表される 「およぴノまたは」 なる語句は、 「および」 の場合 と 「または」 の場合の両者を含む意味で用いられる。
(S) — 1— ((3—ヒドロキシー 1—ァダマンチル) ァミノ） ァセチルー 2 —シァノピロリジンは、 米国特許第 6166063号明細書に記載の方法で、
(S) 一 1一 (2- ((5—シァノピリジン一 2—ィル） ァミノ） ェチルーアミ ノアセチノレ） 一2—シァノピロリジンは、 米国特許第 6011155号明細書に 記載の方法で製造することができる。
イソロイシンチアゾリジド、 イソロイシンピロリジドおよびパリンピロリジド は、 米国特許第 6548481号明細書に記載の方法に準じて製造することがで さる。
本明細書において、 一般式 （I I) で表される化合物は、 以下の [一般合成方 法]に記載の方法のほか、 米国特許出願公開第 2002/0161001号明細 書、 米国特許出願公開第 2003/0105077号明細書および米国特許出願 公開第 2002/0198205号明細書に記載の方法で製造することができる。
[一般合成方法]
本発明にかかる前記式 （I) および （I I) で表される化合物の代表的な製造 法について以下に示す。
以下、 製造方法における各記号の意味について説明する。
R31〜R42、 n、 m、 R\ R2、 X、 A。、 A\ A RAおよび T1は、 前 記定義と同意義を意味する。
U\ U3および Ha 1はそれぞれ独立して塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メタンスルフォニルォキシ基、 p—トルエンスルフォニルォキシ基等の脱離基を 意味する。
Rp l、 ^ぉょぴ は、 それぞれ独立してピパリルォキシメチル基、 トリ メチルシリルェトキシメチル基などの一 NHの保護基を示す。
R P 4は ί一プチルジメチルシリル基、 t一プチルジフェニルシリル基等の水 酸基の保護基を示す。
Rp5は N， N—ジメチルスルファモイル、 トリチル、 ベンジル、 tーブトキ シカルポニル等の NH保護基を示す。
U2および U4は、 それぞれ独立して塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メタ ンスルフォニルォキシ基、 p—トルエンス/レフォ二/レオキシ基、 式— B (OH) 2、 4， 4， 5, 5—テトラメチルー 1， 3， 2—ジォキサポラン一 2—ィル基、 式一 S n ( 2) 3(式中、 Rzは Ci— 6アルキル基を意味する。） で表される基を 意味する。
Rx2は、 式一 O— A2で表される基、 式一 S— A2で表される基、 式一 N (R A) A2で表される基、 置換基を有していても良い 4〜8ヘテロ環式基 （例えば 1一ピロリジニル基、 1—モルフオリニル基、 1—ピペラジニル基または 1ーピ ペリジル基など） などを意味する。
Rx3は、 シァノ基、 置換基を有していても良い アルキル基、 置換基を有 していても良い C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していても良い C2— 6アル ケニル基、 置換基を有していても良い C 2一 6アルキニル基、 置換基を有していて も良い 。ァリール基などの式一 A。一 A1— A2で表される基を意味する。
A2COORはエステル基を含有する、 一 6アルキル基、 C 3一 8シクロアルキル 基、 C2— 6ァルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C6— 。ァリール基、 5〜： L 0員 ヘテロァリール基、 4〜8員へテロ環式基、 5〜 10員へテロアリール 一 6ァ ルキル基または C n。ァリール C 6アルキル基を意味する。
A2COOHはカルボン酸を含有する、 — 6アルキル基、 C 3一 8シクロアルキル 基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C6— 。ァリール基、 5〜： L 0員 ヘテロァリール基、 4〜8員へテロ環式基、 5〜 10員へテロアリール — 6ァ ルキル基または C 6— 。ァリール C 6アルキル基を意味する。
A2N02はニトロ基を含有する、 Ci-eアルキル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C6— 。ァリール基、 5〜10員へテ ロアリール基、 4〜8員へテロ環式基、 5〜 10員へテロアリール 6アルキ ル基または C 0ァリール C — 6アルキル基を意味する。
A2NH2はアミノ基を含有する、 アルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C6— 。ァリール基、 5〜： L 0員へテ ロアリール基、 4〜8員へテロ環式基、 5〜10員へテロァリール C — 6アルキ ル基または C 6 _ 。ァリール C _ 6アルキル基を意味する。
A2CNは二トリル基を含有する、 アルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C6— 10ァリール基、 5〜10員へテ ロアリール基、 4〜8員へテロ環式基、 5〜10員へテロアリール 6アルキ ル基または C6— 10ァリール C — 6アルキル基を意味する。
ACONH2はカルボン酸アミ ド基を含有する、 C — 6アルキル基、 C3_8シクロ アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 C6— 10ァリール基、 5 〜 10員へテロアリール基、 4〜8員へテロ環式基、 5〜10員へテロアリール アルキル基または 。ァリール。 アルキル基を意味する。
Mは、 一 Mg C l、 一 Mg B r、 一 S n (Rz) 3 (式中、 Rzは前記定義と同 意義を意味する。） などを意味する。
「室温」 とは、 20〜 30 °C程度の温度を意味する。
T 1 aは T1で表される基と同意義、 または式
Figure imgf000029_0001
で表される基、 式
Figure imgf000029_0002
(式中 RSI〜： R44は前記定義と同意義を意味するが、 R31〜R44のうちいずれ か 1つは式一 NH— Rp3を意味する。） で表される基または式
Figure imgf000029_0003
(式中 R 3ェ〜 は前記定義と同意義を意味するが、 R31〜R4Qのうちいずれ か 1つは式一NH— Rp3を意味する。） で表される基を意味する。
sは、 1ないし 4を意味する。
RS 1〜R54は、 それぞれ独立して水素原子、 一 6アルキル基または C6_10 ァリール基を意味する。
下記の反応工程式で示す反応例においては、 特に記載がない限り、 用いる試薬、 触媒等の使用量 （当量、 質量％、 重量比） は、 反応工程式中の主化合物に対する 割合を示す。 主化合物とは、 反応工程式中の化学構造式において、 本発明の化合 物の基本骨格を有する化合物である。 製造方法 A
Figure imgf000030_0001
R'、 ,
R»3— U* 13a N -N V s 一 H 11a-2
R'、、N
-N 、N_RPS
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0003
16a 17a
[工程 A 1 ]
化合物 （l a) [CAS No. 56160— 64— 6]に、 一 NH—の保護試 薬を反応させ、 化合物 （2 a) を得る工程である。 反応条件は、 用いる一NH— の保護試薬に合わせて、 その試薬で一般的に用いられている保護基導入の反応条 件下で行うことができる。 —NH—の保護試薬としては、 一般的に一 NH—の保護基の導入に用いられる 試薬を用いることができるが、 具体的には例えば、 クロロメチルピパレート等を 用いることができる。 保護試薬は 1〜2当量の量を用いることが好ましい。 反応 溶媒としては、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルビ 口リドン、 1， 4—ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタンなどを 用いて反応を行うことができ、 好ましくは N， N—ジメチルホルムアミドを用い ることができる。
反応は、 塩基存在下で行うこともできるが、 塩基存在下で反応を行う場合、 塩 基としては、 炭酸セシウム、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水 素化ナトリウム等を用いることができ、 好ましくは、 水素化ナトリウムを用いる ことができる。 この場合、 塩基は 1〜5当量用いることが好ましい。 反応温度は、 0でから 1 5 0 °Cで反応を行うことができるが、 好ましくは室温で行うことがで さる。
[工程 A 2 ]
化合物 （2 a ) と化合物（2 a— 2 )を反応させ、 化合物 （3 a ) を得る工程で ある。
化合物（2 a— 2 ) としては、 アルキルハライド等の求電子試薬であればかま わないが、 好適例としては具体的には、 ョ一ドメタン、 ョ一ドエタン、 ョ一ドプ 口パン、 ベンジルプロミド等のアルキルハラィド、 ァリルプロミド、 1—プロモ - 3—メチル一 2ープテン等のアルケニルハラィド、 またはプロパルギルブ口ミ ド、 1—プロモ一 2—ブチン等のアルキニルハライドなどをあげることができる。 求電子試薬は、 1〜2当量用いることが好ましい。
反応溶媒としては、 例えばジメチルスルホキシド、 N， N—ジメチルホルムァ ミド、 N—メチルピロリドン、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 トルエン等を あげることができる。
反応は、 塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、 塩基存在下で 反応を行う場合、 塩基としては、 水酸ィ匕リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウム、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水素化 リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化力リウム、 プチルリチウム、 メチルリチウ ム、 リチウムビストリメチルシリルアミド、 ナトリウムピストリメチルシリルァ ミド、 カリゥムビストリメチルシリルアミド等を用いることができる。 この場合、 塩基は 1〜 2当量用いることが好ましい。 反応温度は、 0 °Cから 1 5 0 °Cで反応 を行うことができる。
[工程 A 3 ] ·
化合物 （3 a ) の 7位のベンジル基を脱離して化合物 （4 a ) を得る工程であ る。
反応条件としては、 特に制限されるものではないが、 具体的には例えば、 水素 雰囲気下、 金属触媒存在下、 接触還元反応にて、 化合物 （3 a ) から化合物 （4 a ) を得ることができる。
反応溶媒としては、 具体的には例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノー ル、 酢酸、 ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチル ピロリ ドン、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 トルエン等をあげることができ る。 金属触媒としては、 パラジウム炭素、 酸化白金、 ラネ一ニッケル等をあげる ことができる。 金属触媒は 0 . 5〜 5 0質量％用いることが好ましい。 水素気圧 は 1〜 5気圧であることが好ましく、 反応温度は、 0 °Cから 1 5 0でで反応を行 うことができる。
[工程 A 4 ]
化合物 （4 a ) と化合物（4 a— 2 ) を反応させ、 化合物 （5 a ) を得る工程 である。
化合物（4 a— 2 ) としては、 具体的に例えば、 ョードメタン、 ョードエタン、 ョ一ドプロパン、 ベンジルプロミド等のアルキルハラィド、 ァリルブロミド、 1 一プロモー 3—メチルー 2—ブテン等のアルケニルハライド、 またはプロパルギ ルプロミド、 1—プロモー 2—プチン等のアルキニルハライドを用いることがで きる。 このようなハロゲン化物は、 1〜2当量用いることが好ましい。
反応溶媒としては、 ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリ ドン、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 トルエンなどを用い ることができる。
反応は、 塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、 塩基存在下で 反応を行う場合、 塩基としては、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウム、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水素化 リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化力リウム、 プチルリチウム、 メチルリチウ ム、 リチウムビストリメチルシリルアミド、 ナトリゥムビストリメチノレシリルァ ミド、 カリウムビストリメチルシリルアミド等を用いることができる。 この場合、 塩基を 1〜4当量用いることが好ましい。 反応温度は 0 °Cから 1 5 0 °Cの温度で 反応を行うことができる。
銅触媒おょぴ塩基存在下、 化合物 （4 a ) と化合物（4 a— 2 ) を反応させ、 化合物 （5 a ) を得ることもできる。 この場合、 銅触媒を 0 . 1〜2当量、 塩基 を 1〜1 0当量用いることが好ましい。
化合物 （4 a— 2 ) としては、 Xが置換基を有していてもよい。 。ァリー ル基または置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基であり、 U 2 力 一 B (O H) 2などある、 ァリ一ルポロン酸または、 ヘテロァリールボロン 酸など用いて反応を行うことができる。 この場合、 化合物 （4 a— 2 ) を 1〜3 当量用いることが好ましい。
この場合、 反応溶媒は、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 1， 4—ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 ピリジン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N —メチルピロリドンなどを用いることができる。
塩基としては、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 N, N—ジメチルァミノピリジン等を用いることができる。 銅触媒としては、 酢 酸銅 （I 1)、 トリフルォロ酢酸銅 （1 1)、 塩化銅 （1 1)、 よう化銅 （I I) 等を用いることができる。 反応温度は 0°Cから 150°Cの温度で反応を行うこと ができる。
[工程 A 5 ]
化合物 （5 a) にハロゲン化剤を反応させ、 化合物 (6 a) を得る工程である。 ハロゲン化剤としては、 具体的には例えば、 N—クロ口こはく酸イミド、 N— プロモこはく酸イミド、 N—ョードこはく酸イミド等をあげることができる。 こ のようなハロゲン化剤は 1〜4当量用いることが好ましい。
反応溶媒としては、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メ チルピロリ ドン、 1, 4—ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン 等を用いることができる。 反応温度は 0°Cから 150°Cの温度で反応を行うこと ができる。
[工程 A 6 ]
化合物 （6 a) に化合物 （7 a) を反応させて、 化合物 （8 a) を得る工程で ある。 この場合、 化合物 (7 a) は 1〜4当量用いることが好ましい。
反応は、 例えばテトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホル ムアミド、 N—メチルピロリ ドン、 メタノール、 エタノール、 1， 4ージォキサ ン、 トルエン、 キシレン等の溶媒中かまたは、 無溶媒で行うことができる。 塩基 存在下あるいは非存在下、 反応温度は 0でから 200°Cの温度で反応を行うこと ができる。 塩基は、 トリェチルァミン、 炭酸カリウム、 1, 8—ジァザビシクロ [5, 4， 0] ゥンデセンなどを用いることができる。 この場合、 塩基は 1〜4 当量用いることが好ましい。
[工程 A 7 ]
化合物 （8 a) の 3位の一 NH—の保護基を脱保護により、 化合物 （9 a) を 得る工程である。 反応条件は、 脱離させる一 NH—の保護基に合わせて、 その保 護基で一般的に用いられている脱保護の条件下で反応を行うことができる。 例えば R p 2がピパリルォキシメチル基の場合は、 メタノール、 またはメタノ 一ルとテトラヒドロフランの混合溶液中、 ナトリウムメトキシド、 水素化ナトリ ゥム、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5， 4， 0 ]— 7—ゥンデセン等の塩基を 0でか ら 1 5 0 °Cの温度で作用させて、 反応を行うことができる。 この場合、 塩基は 0 . 1 ~ 2当量用いることが好ましい。
また、 R p 2がトリメチルシリルエトキシメチル基の場合は、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリ ドン、 1， 4一ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン等の溶媒中、 テトラプチルアンモニゥム フルオリド、 セシウムフルオリ ド等のフルオリド試薬を 0 °Cから 1 5 0 °Cの温度 で作用させて、 反応を行うことができる。 この場合、 フルオリ ド試薬は 1〜5当 量用いることが好ましい。
[工程 A 8 ]
化合物 （9 a ) をクロル化して、 化合物 ( 1 0 a ) を得る工程である。
反応条件としては特に制限されるものではないが、 ク口ルイ匕に一般的に用いら れている反応条件下で行うことができるが、 例えばォキシ塩化リン等の溶媒中、 0 °Cから 1 5 0 °Cの温度で反応を行うことができる。 この場合、 ハロゲン化剤は 重量比で 1 0〜2 0 0倍の量を用いることが好ましい。
なお、 R p 3が t—ブトキシカルボニル基など、 ォキシ塩化リンなどを用いる 上記反応条件下で脱保護されてしまう場合、 再び、 保護基導入を行う。
保護の条件としては特に制限されるものではないが、 t一ブトキシカルボニル 基の場合は、 ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロ リ ドン、 1， 4—ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン等の溶媒 中、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸リチウム、 炭酸 ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素ナトリ ゥム、 トリェチルァミン等の塩基の存在下、 二炭酸ジー t一プチル等の一 NH— の保護試薬を 0 °Cから 1 5 0 °Cの温度で作用させて得られる。 [工程 A 9 ]
化合物 (10 a) に化合物 (11 a-2) を反応させ、 化合物 （11 a) を得 る工程である。
化合物 (1 1 a-2) としては、 A2— OHで表されるアルコール化合物また はフエノール化合物、 A 2 (RA) NH等で表されるァミン化合物、 A2— SHで 表されるチオール化合物をあげることができる。 この場合、 化合物 （1 1 a— 2) は 1〜10倍当量または重量比で 5〜100倍用いることが好ましい。
反応溶媒としては、 ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N—メ チルピロリ ドン、 1, 4一ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 メタノール、 エタノール等を用いることができる。
反応は、 塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、 塩基存在下で 反応を行う場合、 塩基としては、 水酸ィ匕リチウム、 水酸ィ匕ナトリウム、 水酸化力 リウム、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水素化 リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 プチルリチウム、 メチルリチウ ム、 リチウムビストリメチルシリルアミ ド、 ナトリゥムビストリメチルシリルァ ミド、 カリゥムビストリメチルシリルアミド、 トリェチルァミン等を用いること ができる。 この場合、 塩基は 1〜10当量用いることが好ましい。 反応温度は 0でから 150 °Cの温度で反応を行うことができる。
[工程 A 10 ]
化合物 （10 a) と化合物 （13 a) を、 金属触媒存在下反応させ、 化合物 (12 a) を得る工程である。 この場合、 化合物 （13 a) は 1〜50当量用い ることが好ましい。
反応溶媒としては、 ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N—メ チルピロリ ドン、 1, 4一ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 メタノール、 エタノール等を用いることができる。
金属触媒としては、 パラジウム触媒または銅触媒をあげることができる。 パラ ジゥム触媒としては、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム、 酢酸パラ ジゥム、 ジベンジリデンアセトンパラジウム等を用いることができ、 銅触媒とし ては、 ヨウ化銅等を用いることができる。 金属触媒は 0 . 0 1〜2当量用いるこ とが好ましい。
反応は、 有機リン系リガンド存在下で行うこともできるが、 有機リン系リガン ド存在下で反応 行う場合、 有機リン系リガンドとしては、 オルトトリルホスフ イン、 ジフエニルホスフイノフエ口セン等を用いることができる。 この場合、 有 機系リガンドは金属触媒に対して 1〜 5当量用いることが好ましい。
反応は、 塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、 塩基存在下で 反応を行う場合、 塩基としては、 水酸ィ匕リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウム、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水素化 リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 リン酸カリウム、 リチウムビス トリメチルシリルァミ ド、 ナトリゥムビストリメチルシリルアミ ド、 カリウムビ ストリメチルシリルァミド、 トリェチルァミン等を用いることができる。 反応温 度は 0 から 1 5 0 °Cで、 反応を行うことができる。
[工程 A 1 1 ]
化合物 ( 1 0 a ) をシァノ化試薬と反応させ、 化合物 ( 1 4 a ) を得る工程で ある。
シァノ化試薬としては、 具体的には例えばシアン化ナトリウム、 シアン化カリ ゥム等を用いることができる。 シァノ化試薬化合物は 1〜2 0当量用いることが 好ましい。
反応溶媒としては、 例えばァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチノレピロリ ドン、 1， 4一ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシ ェタン、 メタノール、 エタノール等を用いることができる。 反応温度は 0 °Cから 1 5 0 °Cの温度で反応を行うことができる。
[工程 A 1 2 ] 化合物 (14 a) のシァノ基を加水分解して、 化合物 （15 a) を得る工程で ある。 反応条件としては、 特に制限されるものではないが、 シァノ基を加水分解 してカルパモイル基に変換する反応に一般的に用いられている条件下で行うこと ができる。
反応溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリ ドン、 1， 4一ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン、 メタノーノレ、 ェ タノ一ル、 テトラヒドロフランとメタノ一ルの混合溶媒等を用いることができる。 反応は、 塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、 塩基存在下で 反応を行う場合、 塩基としては、 水酸ィ匕カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化リ チウム、 アンモニア水等の塩基の水溶液を用いることができる。 反応において過 酸化水素水 （好ましくは 30 °/0過酸化水素水） を加えて行うことができる。
反応温度は、 0°Cから 150°Cの温度で作用させて反応を行うことができる。
[工程 A 13 ]
化合物 （16 a) の Rp3を脱保護して、 化合物 （17 a) を得る工程である。 化合物 （16 a) として、 化合物 （11 a)、 （12 a)、 （14 a)、 (15 a) な どを用いることができる。
RP 3の脱保護反応の条件については、 一 NH—の保護基の脱離反応として、 一般的に用いられている保護基を脱離させる反応条件下で行うことができる。 例えば Rp3が t一ブトキシカルボニル基の場合は、 無水塩化水素メタノール 溶液、 無水塩化水素エタノール溶液、 無水塩化水素ジォキサン溶液、 トリフルォ 口酢酸、 ギ酸等の酸存在下で反応を行うことができる。
化合物 (10 a) 製造の別法である。
Figure imgf000039_0001
[工程 A 14 ]
化合物 (18 a) をクロル化して、 化合物 （19 a) を得る工程である。 反応条件としては特に制限されるものではないが、 クロルイ匕に一般的に用いられ ている反応条件下で行うことができるが、 例えばォキシ塩化リン等の溶媒中、 0でから 150 °Cの温度で反応を行うことができる。 ク口ル化剤は重量比で 10 〜200倍用いることが好ましい。
なお、 Rp3が t—ブトキシカルポニル基など、 ォキシ塩化リンなどを用いる 上記反応条件下で脱保護されてしまう場合、 再び、 保護基導入を行う。
保護の条件としては特に制限されるものではないが、 t—プトキシカルボニル 基の場合は、 ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロ リ ドン、 1， 4—ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン等の溶媒 中、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸リチウム、 炭酸 ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素ナトウ ム、 トリェチルァミン等の塩基の存在下、 二炭酸ジ一 t—ブチル等の一 NH—の 保護試薬を 0°Cから 150°Cの温度で作用させて得られる。
[工程 A 15 ]
化合物 （19 a) を部分加水分解して化合物 （20 a) を得る工程である。 反応は、 酢酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 水酸化ナトリゥムなどの塩基存在下で 行う。 塩基は 1〜： L 0当量用いることが好ましい。 反応溶媒としては、 ジメチル スルホキシド、 N—メチルピロリ ドン、 テトラヒドロフランまたは水などの溶媒 あるいはこれらの混合溶媒を用いることができる。 反応温度は 0°Cから 100°C で反応を行うことができる。
[工程 A 16 ]
化合物 （20 a) と化合物（21 a)を反応させ、 化合物 （22 a) を得る工程 である。 製造方法 Aの [工程 A 2]と同様の条件で反応を行うことができる。 化合物 (19 a) 製造の別法である。
Figure imgf000040_0001
26a 19a
[工程 A 17 ]
化合物 （23 a) [CAS No. 1076— 22— 8]と化合物（4 a— 2)を 置換反応させることにより、 化合物 （24 a) を得る工程である。
製造方法 Aの [工程 A 4] と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 A 18 ]
化合物 (24 a) にハロゲン化剤を反応させ、 化合物 （25 a) を得る工程で ある。
製造方法 Aの [工程 A 5] と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 A 19 ]
化合物 （25 a) をクロル化して、 化合物 （26 a) を得る工程である。 反応条件としては特に制限されるものではないが、 化合物 （25 a) およぴォ キシ塩化リン、 五塩ィ匕リンまたはその混合物を溶媒中、 もしくは無溶媒で 0°Cか ら 150°Cの温度で反応を行うことができる。 溶媒としては、 例えばトルエン、 ァセトニトリル、 ジクロロエタン等を用いることができる。 [工程 A 20 ]
化合物 （26 a) と化合物 (7 a) を反応させて化合物 （19 a) を得る工程 である
製造方法 Aの [工程 A 6] と同様の反応条件で反応を行うことができる。
製造方法 B
Figure imgf000041_0001
7b
[工程 B 1]
化合物 （l b) をべンジル化した後に、 糖鎖を切断して化合物 (2 b) を得る 工程である。
反応条件としては、 特に制限されるものではないが、 ァセトニトリル、 N, N 一ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジメチルスルホキシド、 1， 4一ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン、 メタノール、 ェタノ ール等の溶媒中、 ベンジルプロミ ドを 0°Cから 150°Cの温度で作用させ、 その 後、 3〜10当量の塩酸を加えて、 0°Cから 150°Cの温度で作用させ、 糖鎖部 分を切断して得られる。 ベンジルプロミドは 1〜 3当量用いることが好ましい。
[工程 B 2]
化合物 （2 b) にハロゲン化剤を反応させ、 化合物 （3 b) を得る工程である。 ハロゲン化の反応条件としては、 製造方法 Aの [工程 A5] と同様の条件で反応 を行うことができる。
[工程 B 3]
化合物 (3 b) に化合物 （4 b) を反応させ、 化合物 （5 b) を得る工程であ る。 製造方法 Aの [工程 A 6] と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 B 4]
化合物 (5 b) と化合物（5 b— 2)を反応させ、 化合物 （6 b) を得る工程で ある。 製造方法 Aの [工程 A 2] と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 B 5]
化合物 （6 b) の Rp3を脱保護して、 化合物 （7 b) を得る工程である。 製 造方法 Aの [工程 A 13] と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法 B— 2
上記製造方法 Aの [工程 A6] において、 化合物 （7 a) のかわりに、 H— T laで表される化合物 （8 b) を、 [工程 A6] と同様の条件下で反応させ、 さら に上記 [工程 A 7] 〜 [工程 A 13] を適宜用いることにより、 式
Figure imgf000042_0001
9b で表される化合物 （9 b) を得ることができる。
また、 上記製造方法 Bの [工程 B 3] において、 化合物 （3 b) のかわりに、 H 一 Tlaで表される化合物 （8 b) を、 [工程 B 3] と同様の条件下で反応させ、 さらに上記 [工程 B4] 〜 [工程 B6] を適宜用いることにより、 式
Figure imgf000043_0001
10b で表される化合物 （10 b) を得ることができる。 化合物 （8 b) として好まし くは、 ピぺリジン一 3—ィルカルバミン酸 t一プチルエステルなどをあげるこ とができる。
製造方法 C
Figure imgf000043_0002
3c
Figure imgf000044_0001
14c [工程 G16]
Figure imgf000045_0001
6c
18c
[工程 C18]
[工程 C20]
Figure imgf000045_0002
[工程 C 1]
化合物 （1 c) と化合物 (1 c -2) を反応させ、 化合物 (2 c) を得る工程 である。 製造方法 Aの [工程 A 4 ]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 C 2]
化合物 （l c) にエタノールを作用させ、 化合物 （3 c) を得る工程である。 反応条件としては、 特に制限されるものではないが、 化合物 （2 c) のェタノ ール溶液中、 硫酸、 塩酸等の酸の存在下、 加熱還流下で反応を行い、 化合物 （3 c) を得ることができる。 この場合、 酸は 1〜2当量用いることが好ましい。
[工程 C 3]
化合物 （2 c) にエタノールを反応させ、 化合物 （4 c) および （5 c) を得 る工程である。 製造方法 Cの [工程 C 2]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 C4]
化合物 （3 c) と化合物 （3 c— 2) を反応させ、 化合物 （4 c) および （5 c) を得る工程である。 製造方法 Aの [工程 A 4]と同様の条件で反応を行うこと ができる。
[工程 C5]
化合物 （4 c) に化合物 （6 c) を反応させ、 化合物 （7 c) を得る工程であ る。 製造方法 Aの [工程 A 6]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 C 6]
化合物 （7 c) のチオアミド化反応により、 化合物 （8 c) を得る工程である。 反応溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリ ドン、 1， 4一ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシ エタン等を用いることができる。 チオアミド化反応を行うチオアミド化試薬とし ては硫化アンモニゥム、 硫化ナトリウム、 硫化水素等を用いることができる。 チ ォアミド化試薬は 2〜10当量用いることが好ましい。 チォアミド化反応を行う 試薬として硫化水素を用いる場合、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピル ェチルァミン等の塩基の存在下で反応を行う。 反応温度は 0でから 150°Cで反 応を行うことができる。
[工程 C 7]
化合物 （8 c) のメチルイヒ試薬を反応させ、 化合物 （9 c) を得る工程である。 メチルイヒ試薬としては、 テトラフルォロほう酸トリメチルォキソ二ゥム、 硫酸メ チル、 ヨウ化メチル、 亜燐酸トリメチルなどを用いることができる。 メチルイ匕試 薬は 1. 0〜1. 5当量用いることが好ましい。
メチル試薬としてテトラフルォロほう酸トリメチルォキソ二ゥムを用いる場合、 ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒中、 0°Cから 50°Cの温度で反応を行い、 化 合物 （9 c) を得ることができる。
メチル試薬として硫酸メチル、 ヨウ化メチル、 亜燐酸トリメチルを用いる場合、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン等の塩 基の存在下反応を行い、 化合物 （9 c) を得ることができる。 この場合、 塩基は 1. 0〜1. 5当量用いることが好ましい。 反応溶媒としては、 アセトン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリ ドン、 1， 4一ジォキサン、 テト ラヒドロフラン、 ジメトキシェタン等を用いることができ、 反応温度は 0°Cから 100 °cで反応を行うことができる。
[工程 C8]
化合物 （9 c) を加水分解することにより、 化合物 （10 c) を得る工程であ る。
加水分解反応の条件としては、 特に制限されるものではないが、 エタノールと 水の混合溶媒中、 硫酸、 塩酸、 p—トルエンスルホン酸等の酸の存在下、 0°Cか ら 80°Cの温度で、 反応を行うことができる。 この場合、 酸は 5〜50当量用い ることが好ましい。
なお、 Rp3が t一ブトキシカルボニル基など、 上記反応条件下で脱保護され てしまう場合、 再び、 保護基導入を行う。 保護基導入反応の条件としては特に制 限されるものではないが、 t—ブトキシカルボニル基の場合は、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 N, N—ジメチルホルアミド、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 ピリジン、 4 _アミノピリジン、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェ チルァミン等の塩基の存在下、 0°Cから 80°Cの温度で、 二炭酸一 t一プチル等 の試薬を用いて反応を行うことができる。 この場合、 塩基は 2〜3当量用いるこ とが好ましい。
[工程 C9]
化合物 (10 c) に還元剤と反応させ、 化合物 （11 c) を得る工程である。 還元反応の反応条件としては、 特に制限されるものではないが、 ベンゼン、 ェ タノール、 2—プロパノール、 アセトン等の溶媒中、 ラネーニッケルの存在下、 0°Cから 50°Cの温度で、 水素を作用させるか、 またはメタノール、 エタノール、 2—メチルー 2—プロパノールの溶媒、 もしくは水ーテトラヒドロフランの混合 溶媒中、 0°Cから 50°Cの温度で、 水素化ほう素ナトリウム等の還元剤を作用さ せるか、 または、 メタノール、 エタノール、 2—メチル一2—プロパノール等の 溶媒中、 0°Cから 50°Cの温度で、 1〜 5当量の酢酸水銀等の水銀塩の存在下、 水素化ほう素ナトリウム等の還元剤を作用させることにより、 反応を行うことが できる。 還元剤は 2〜 3当量用いることが好ましい。
[工程 C 1 0]
化合物 （1 1 c) を酸化反応に付すことにより、 化合物 （1 2 c) を得る工程 である。
酸化反応が、 二酸化マンガン、 クロ口クロム酸ピリジニゥム、 ニクロム酸ピリ ジニゥム等の酸化剤を用いる場合、 反応溶媒としてはジクロロメタン、 クロロホ ルム等を用い、 20°Cから 80°Cの温度で反応を行い、 化合物 (1 2 c) を得る ことができる。 また、 スワン反応など一級アルコールからアルデヒドへの酸化反 応に一般的に用いられている条件で行い、 化合物 (1 2 c) を得ることができる。 酸化剤は 5〜 20当量用いることが好ましい。
[工程 C 1 1]
化合物 （1 2 c) に化合物 (1 3 c) を反応させ、 化合物 (1 7 c) を得るェ 程である。 この場合、 化合物 (1 3 c) は 2〜1 0当量用いることが好ましい。 反応条件としては、 特に制限されるものではないが、 メタノール、 エタノール、 1—メチル一 2—ピロリ ドン、 1， 4—ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン等の溶媒中かまたは、 無溶媒で、 （1 2 c) および （1 3 c) を混 合し、 20°Cから 1 5 0°Cの温度で反応を行い、 化合物 （1 7 c) を得ることが できる。
[工程 C 1 2]
化合物 （1 2 c) にヒドラジンを反応させ、 化合物 （1 5 c) を得る工程であ る。 製造方法 Cの [工程 C 1 1]と同様の条件で反応を行うことができる。 ヒドラ ジンは 2〜1 0当量用いることが好ましい。
[工程 C 1 3] 化合物 （1 5 c) と化合物 （1 6 c) を置換反応させることにより、 化合物 (1 7 c) を得る工程である。 製造方法 Aの [工程 A 2]と同様の条件で反応を行 うことができる。 化合物 （1 6 c) は 1〜3当量用いることが好ましい。
[工程 C 14]
化合物 （1 7 c) の: p 3を脱保護して、 化合物 （1 4 c) を得る工程である。 製造方法 Aの [工程 A 1 3]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 C 1 5]
化合物 (5 c) に化合物 (6 c) を反応させ、 化合物 (1 8 c) を得る工程で ある。 製造方法 Aの [工程 A 6 ]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 C 1 6]
化合物 (1 8 c) の加水分解反応により、 化合物 （1 9 c) を得る工程である。 加水分解反応の反応条件として、 特に制限されるものではないが、 例えば、 ィ匕 合物 （1 8 c) を塩基存在下、 0でから 1 00^の温度で反応を行い、 化合物 (1 9 c) を得ることができる。
反応溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 水あるい はこれらの混合溶媒等を用いることができる。 塩基としては、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム等を用いることができる。 塩基は 1〜2当量 用いることが好ましい。
[工程 C 1 7]
化合物 (1 9 c) に還元剤を反応させ、 化合物 （20 c) を得る工程である。 還元反応の反応条件としては、 カルボン酸からメチルアルコールへの還元反応に 一般的に用いられている反応条件で行うことができる。
還元剤としては、 ポラン一テトラヒドロフラン錯体、 ポランメチルスルフイド 錯体等のボラン誘導体または水素化ほう素ナトリウム等を用いることができる。 還元剤は 5〜 30当量用いることが好ましい。
還元剤としてポラン誘導体を用いる場合、 反応溶媒として 1， 4—ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン等を用い、 一 78°Cから 35°Cで反応を 行い、 化合物 （20 c) を得ることができる。
または還元剤として水素化ほう素ナトリウムを用いる場合、 まず化合物 （19 c ) とクロ口ギ酸ィソプチル等の活性化剤と一 78 °Cから 20 °Cの温度で反応を 行う。 次いで一 78 °Cから 35 °Cの温度で水素化ほう素ナトリウム等の還元剤を 作用させ、 化合物 （20 c) を得ることができる。 反応溶媒として 1, 4ージォ キサン、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン等を用いることができる。
[工程 C 18]
化合物 （20 c) のチォアミド化反応により、 化合物 （21 c) を得る工程で ある。 製造方法 Cの [工程 C 6]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 C 19]
化合物 (21 c) を塩基存在下、 シリル化剤と反応させ、 化合物 （22 c) を 得る工程である。
反応溶媒としては、 ジクロロメタン、 N, N―ジメチルホルムァミド、 1， 4 —ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン等を用いることができる。 塩基としてはイミダゾール、 ピリジン、 4一ジメチルァミノピリジン、 トリェチ ルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン等を用いることができる。 シリ ル化剤としては tーブチルジメチルク口口シラン、 t一プチルク口口ジフエニル シラン等を用いることができる。 塩基は 1. 0〜1. 5当量、 シリル化剤は 1. 0〜1. 5当量用いることが好ましい。 反応温度は から 80°Cで反応を行う ことができる。
[工程 C 20]
化合物 （22 c) のメチル化により、 化合物 （23 c) を得る工程である。 製造方法 Cの [工程 C 7]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 C21]
化合物 （23 c) を加水分解することにより、 化合物 （24 c) を得る工程で ある。
加水分解反応の条件としては、 特に制限されるものではないが、 エタノールと 水の混合溶媒中、 硫酸、 塩酸、 p—トルエンスルホン酸などの酸の存在下、 5 0。Cから 1 0 0 °Cの温度で反応を行い、 化合物 （2 4 c ) を得ることができる。 こうした反応条件が一 R p 3の脱保護を伴う場合、 一 N H—を保護反応により 再保護する。 特に制限されるものではないが、 例えば、 具体例として、 R P 3が ί—プトキシカルボ二ル基を示す場合、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 Ν， Ν —ジメチルホルアミド、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 ピリジン、 4—ァミノ ピリジン、 トリェチルァミン、 Ν， Ν—ジイソプロピルェチルァミン等の塩基の 存在下、 0 °Cから 8 0。Cの温度で、 二炭酸— ί—プチル等の試薬を用いて反応を 行うことができる。
製造方法 D
5
Figure imgf000052_0001
14d
13d 13d-2
[工程 D 1 ]
化合物 （I d) と化合物 （1 d— 2) を反応させることにより、 化合物 （2 d) を得る工程である。
化合物 （I d— 2) としては、 具体的に例えば、 ョードメタン、 ョードエタン、 3-ドプロパン、 ベンジノレプロミ ド、 2—プロモアセトフエノン、 クロロメチノレ ベンジルエーテル'、 プロモアセトニトリル等のアルキルハラィド、 ァリルプロミ ド、 1一プロモ一 3—メチル一 2—ブテン等のアルケニルハライド、 またはプロ パルギルプロミド、 1—プロモー 2—ブチン等のアルキエ^^ハライドを用いるこ とができる。 化合物 （I d— 2) は 1 1. 5当量用いることが好ましい。
反応溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 テトラヒドロフラン、 1 2—ジメ トキシェタン、 1 4—ジォキサン、 ジクロ ロメタンなどを用いることができる。 反応は、 塩基存在下でも塩基非存在下でも 行うこともできるが、 塩基存在下で反応を行う場合、 塩基としては、 1， 8—ジ ァザビシクロ [5， 4， 0].ゥンデセン、 トリエチ^^アミン、 N， N—ジイソプ 口ピルェチルァミン、 水素化ナトリウム等を用いることができる。 この場合、 塩 基を 1〜1. 5当量用いることが好ましい。 反応温度は 0°Cから 150°Cで反応 を行うことができる。
[工程 D 2 ]
化合物 （2 d) に亜硝酸塩を作用させることにより、 化合物 （3 d) を得るェ 程である。
反応溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリ ドン、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 1， 4一ジォキサン等の溶媒 と水との混合溶媒を用いることができる。 亜硝酸塩として亜硝酸ナトリウム、 亜 硝酸力リゥム等を用いることができる。 亜硝酸塩は 3〜5当量用いることが好ま しい。 反応温度は 20でから 120°Cで反応を行うことができる。
[工程 D 3 ]
化合物 （3 d) とアンモニアを反応させることにより、 化合物 （4 d) を得る 工程である。 アンモニアは 10〜20当量用いることが好ましい。
反応条件としては、 メタノール、 エタノール、 1， 4—ジォキサン等の溶媒中、 20。じから 200 °Cの温度で、 反応を行うことができる。
[工程 D4]
化合物 (4 d) を水素雰囲気下あるいは 2〜3当量のヒドラジン存在下、 金属 触媒を用いて、 接触還元を行うことにより、 化合物 (5 d) を得る工程である。 反応溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 N, N—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 1， 4一ジォキサン、 水、 ま たはこれらの混合溶媒を用いることができる。 金属触媒としては、 パラジウム炭 素、 酸化白金、 ラネ一ニッケル等を用いることができる。 金属触媒は質量比で 0. 5〜10%の量を用いることが好ましい。 反応温度は 0でから 150°Cの温度で 反応を行うことができる。
[工程 D 5 ]
化合物 （5 d) にオルトギ酸エステルを反応させることにより、 化合物 （6 d) を得る工程である。
反応は、 無水酢酸等のカルボン酸無水物の存在下で行う。 オルトギ酸エステル としては、 オルトギ酸メチル、 オルトギ酸ェチルなどを用いることができる。 ォ ルトギ酸エステルは質量比で 1〜 20倍の量、 カルボン酸無水物は 3〜 10当量 用いることが好ましい。 反応温度は 20°Cから 200°Cで行うことができる
[工程 D 6 ]
化合物 (6 d) の 1位の NH基を保護し、 化合物 (7 d) を得る工程である。 保護剤としては N, N—ジメチルスルファモイルク口ライド、 塩ィ匕トリチル、 二炭酸ジ一 t一プチル、 ベンジルブロマイド等を用いることができる。 保護剤は 1〜1. 5当量用いることが好ましい。 反応溶媒としては、 ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 四塩化炭素、 トルエン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン等を用いることができる。 塩基としては、 ピリジン、 4一ジメチルァ ミノピリジン、 1， 8一ジァザビシク口 [5, 4， 0] ゥンデセン、 トリェチル ァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルアミン等を用いることができる。 塩基は 通常 1. 2当量用いることが好ましいが、 保護剤が二炭酸ジー t一プチルの場合 0. 005〜0. 1当量の 4—ジメチルァミノピリジンを用いることが好ましい。 反応温度は 20でから 200 °Cで反応を行うことができる。
[工程 D 7 ]
化合物 (7 d) のクロルイ匕により、 化合物 （8 d) を得る工程である。
反応条件としては、 特に制限される物ではないが、 例えば以下のように行う。 化合物 (7 d) を一 100°Cから 20°Cの温度で塩基を反応させ、 次いでクロル 化試薬を作用させ、 化合物 (8 d) を得ることができる。 またクロル化試薬の存 在下で塩基を反応させ、 化合物 (8 d) を得ることができる。 反応溶媒としては、 例えばジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 1， 4一ジォキサン等を用いることができる。 塩基としては /?一プチルリチウム、 t 一プチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムビス （トリメチル シリル） アミド、 マグネシウムジイソプロピルアミド等を用いることができる。 塩基は 1〜1. 5当量用いることが好ましい。 クロルイ匕試薬としては、 へキサク ロロェタン、 N—クロ口こはく酸イミド等を用いることができる。 クロル化試薬 は 1〜 3当量用いることが好ましい。
[工程 D 8 ]
化合物 (8 d) に化合物 (9 d) を反応させ、 化合物 (10 d) を得る工程で ある。 製造方法 Aの [工程 A 6 ]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 D 9 ]
化合物 (10 d) と化合物 （10 d— 2) を置換反応させることにより、 化合 物 （l i d) を得る工程である。 製造方法 Aの [工程 A 4]と同様の条件で反応を 行うことができる。
[工程 D 10 ]
化合物 （1 1 d) の Rp3を脱保護して、 化合物 （12 d) を得る工程である。 製造方法 Aの [工程 A 13 ]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 D 11 ]
化合物 （l i d) の 5位置換の脱アルキル化反応により、 化合物 （13 d) を 得る工程である。 脱アルキル化反応の反応条件としては、 特に制限されるもので はないが、 例えば、 以下のように行うことができる。
R 1がベンジルォキシメチルの場合、 化合物 (l i d) のジクロロメタン等の 溶液中、 一 100°Cから 20°Cの温度で、 3〜10当量の三臭化ほう素または三 塩化ほう素等を反応させて、 化合物 （13 d) を得ることができる。
こうした反応条件が R p 3の脱保護を伴う場合、 一 NH—を保護反応により再 保護する。 特に制限されるものではないが、 例えば、 具体例として、 Rp3が ί —プトキシカルボ二ル基を示す場合、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 Ν， Ν— ジメチルホルアミ ド、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 ピリジン、 4—アミノビ リジン、 トリェチルァミン、 Ν, Ν—ジイソプロピルェチルァミン等の塩基の存 在下、 0°Cから 80°Cの温度で、 二炭酸ジー ί—プチル等の試薬を用いて反応を 行うことができる。
[工程 D 12]
化合物 （13 d) と化合物 （13 d— 2) を反応させることにより、 化合物 (14 d) を得る工程である。 製造方法 Dの [工程 D 1]と同様の条件で反応を行 うことができる。
[工程 D 13 ]
化合物 （14 d) の Rp3を脱保護して、 化合物 （12 d) を得る工程である。 製造方法 Aの [工程 A 13 ]と同様の条件で反応を行うことができる。
の別 である。 I
Figure imgf000056_0001
[工程 D 14]
化合物 （8 d) を脱保護して、 化合物 (I 5 d) を得る工程である。
脱保護の方法は保護基に合わせて一般的に用いられている条件にて反応を行う ことができる。 例えば t—ブトキシカルポニル基の場合は、 テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 メタノール、 エタノール、 水あるいはこれらの 混合溶媒中、 水酸化ナトリウム、 炭酸カリウム、 アンモニアなどの塩基を、 0°C から 100 °cで作用させて脱保護することができる。 なお前工程のク口ル化の反 応の後処理でこれらの溶媒、 塩基を加えることによって化合物 (8 d) を単離す ることなく脱保護することもできる。
[工程 D 15 ]
化合物 (15 d) に Xを導入して化合物 (16 d) を得る工程である。
反応条件としては、 製造方法 Aの [工程 A4] と同様に X— U2を反応させるこ とができる。
またアルコール （X— OH) を光延反応によって導入することもできる。 すな わち、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 アルコール （X— OH) とァゾジカルボ ン酸ジアルキルエステル、 トリフエニルホスフィンを一 70度から 50度で反応 させることにより化合物 (16 d) を得ることができる。
[工程 D 16 ]
化合物 (16 d) と化合物 (9 d) を反応させて、 化合物 (l i d) を得るェ 程である。
製造方法 Aの' [工程 A 6] と同様の条件で行うことができる。
製造方法 E
上記製造方法 Cの [工程 C 5] または [工程 C 15] において、 化合物 （6 c)«のかわりに、 H— T1 aで表される化合物 （8 b) を、 [工程 C5] と同様の 条件下で反応させ、 さらに上記 [工程 C6] 〜 [工程 C21] を適宜用いること により、 式
Figure imgf000057_0001
le で表される化合物 （l e) を得ることができる ( 上記製造方法 Dの [工程 D 8] において、 化合物 (9 d) のかわりに、 H— T laで表される化合物 （8 b) を、 [工程 D8] と同様の条件下で反応させ、 さら に上記 [工程 D9] 〜 [工程 D 13] を適宜用いることにより、 式
Figure imgf000058_0001
le で表される化合物 （l e) を得ることができる c
製造方法 F
Figure imgf000058_0002
[工程 F2]
Figure imgf000058_0003
[工程 F 1]
化合物 (I f ) のエステル基を加水分解して、 化合物 （2 f ) を得る工程であ る。 製造方法 Cの [工程 C16] と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 F 2]
化合物 （2 f ) の Rp 3を脱保護して、 化合物 （3 f ) を得る工程である。 製 造方法 Aの [工程 A1 3] と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法 G
Figure imgf000059_0001
[工程 G 1 ]
化合物 (1 g) のニトロ基を還元して、 化合物 (2 g) を得る工程である。 反応溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 水等、 あ るいはこれらの混合溶媒を用いることができる。 還元剤としては、 鉄、 錫、 亜鉛 等を用いることができる。 触媒としては塩酸、 または塩化アンモニゥム等のアン モニゥム塩を用いることができる。 反応温度は 20 °Cから 120°Cで反応を行う ことができる。
[工程 G2]
化合物 （2 g) の Rp3を脱保護して、 化合物 （3 g) を得る工程である。 製 造方法 Aの [工程 A 13] と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法 H
Figure imgf000060_0001
[工程 ]
Figure imgf000060_0002
[工程 H 1 ]
化合物 (1 h) の二トリル基を加水分解して、 化合物 （2h) を得る工程であ る。
反応条件としては、 特に制限される物ではなレ、が、 例えば以下のように行う。 化合物 (1 h) を一 20°Cから 50°Cの温度で塩基の存在下、 過酸化水素を反応 させ、 化合物 (2 h) を得ることができる。 溶媒としては、 メタノール、 ェタノ ール、 テトラヒドロフラン、 水あるいはこれらの混合溶媒等を用いることができ る。 塩基としては、 アンモニアまたはトリェチルァミン等のアルキルアミンを用 いることができる。
[工程 H 2 ]
化合物 （2 h) の Rp3を脱保護して、 化合物 （3 h) を得る工程である。 製 造方法 Aの [工程 A13] と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法 I
Figure imgf000061_0001
1i 2i
工程 12
Figure imgf000061_0002
i 工程 16
3i
工
Figure imgf000061_0003
6i
[工程 I 1 ]
化合物 (1 i) にアルキル金属剤またはァリール金属剤を反応させ化合物 (2 i) を得る工程である。
反応条件としては、 特に制限される物ではないが、 例えば以下のように行う。 化合物 （1 i ) に一 100°Cから 100°Cの温度で、 ジェチルエーテル、 テトラ ヒドロフラン等の溶媒中、 アルキルリチウム、 ァリールリチウム、 アルキルダリ ニヤ一ル、 ァリールグリニャール等を反応させることができる。 または、 0°Cか ら 50°Cの温度で、 N， N—ジメチルホルムアミド、 1ーメチルー 2—ピロリ ド ン等の溶媒中、 ァリキル亜鉛、 ァリール亜鉛を反応させることができる。 [工程 I 2 ]
化合物 （2 i) を酸化して化合物 (3 i) を得る工程である。
酸化剤としては、 一般的にアルコールの酸化に用いられている試薬を用いること ができる。 具体的には例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の溶媒中、 2 0°Cから 100°Cまでの温度で、 二酸化マンガンを用いることができる。 または、 ジメチルスルホキシド等の溶媒中、 20°Cから 100°Cまでの温度で、 三酸化硫 黄ピリジンを用いることもできる。 または、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の 溶媒中、 一 50°Cから 50°Cの温度で、 デス一マーチン パーョーディナン （D e s s— Ma r t i n p e r i o d i n a n e) を用レヽること できる。
[工程 I 3]
化合物 (3 i) にヒドラジンを反応させ、 化合物 （4 i) を得る工程である。 製造方法 Cの [工程 C 12] と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 I 4 ]
化合物 （4 i) と化合物 （5 i) を置換反応させることにより、 化合物 （6 i) を得る工程である。 製造方法 [工程 A 2] と同様の条件で反応を行うことが できる。
[工程 I 5 ]
化合物 （6 i) の Rp3を脱保護して、 化合物 （7 i) を得る工程である。 製 造方法 Aの [工程 A 13] と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 I 6 ]
式中の化合物 （7 i) の R1が Hの場合、 化合物 （4 i) の Rp 3を脱保護して、 化合物 (7 i) を得る工程である。 製造方法 Aの [工程 A13] と同様の条件で 反応を行うことができる。
製造方法 J
Figure imgf000063_0001
工程 J2
Figure imgf000063_0002
H2N― NHR1
5j 工程 J4
Figure imgf000063_0003
XiiJ5 工程 J7
Figure imgf000063_0004
[ @J 1]
触媒の存在下、 化合物 (1 j ) にシァノ化剤を反応させ、 化合物 （2 j ) を得 る工程である。
シァノ化剤としては、 シアン化ナトリウム、 シアン化カリウム等を用いること ができる。 触媒としては酢酸等を用いることができる。 溶媒としては、 例えばァ セトニトリル等を用いることができる。 反応温度は 0 から 100でで反応を行 うことができる。
[工程 J" 2]
化合物 (2 j ) の二トリル基を加水分解して、 化合物 (3 j ) を得る工程であ る。 製造方法 Hの [工程 HI] と同様の条件で反応を行うことができる。
[ ¾J 3]
化合物 (3 j ) の水酸基を酸化して、 化合物 （4 j ) を得る工程である。 製造 方法 Iの [工程 1 2] と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 J 4]
化合物 （4 j ) に化合物 （5 j ) を反応させ、 化合物 (6 j ) を得る工程であ る。 製造方法 Cの [工程 C 11] と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 J 5]
化合物 （6 j ) の Rp3を脱保護して、 化合物 （7 j ) を得る工程である。 製 造方法 Aの [工程 A 13 ] と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 J 6]
化合物 (6 j ) のカルパモイル基を塩基の存在下、 脱水して、 化合物 （8 j ) を得る工程である。
脱水剤として、 例えばォキシ塩ィヒリンを用いることができる。 塩基としてはト リェチルァミン等のアルキルァミンを用いることができる。 溶媒としてはジク口 ロメタン、 クロ口ホルム等を用いることができる。 または無溶媒で反応を行うこ とができる。 反応温度は、 0°Cから 100。Cで反応を行うことができる。
[工程 J 7 ]
化合物 （8 j ) の Rp3を脱保護して、 化合物 （9 j ) を得る工程である。 製 造方法 Aの [工程 A13] と同様の条件で反応を行うことができる。 製造方法 K
Figure imgf000066_0001
1k 3k
HN AA2
4k 工程 K2
工程 K3
Figure imgf000066_0002
6k 5k
、NH
工程 K4 7k
。p3
Figure imgf000066_0003
8k 9k
X—— ,2
ば
10k 工程 K6
Figure imgf000066_0004
12k 11k
[X¾K 1 ] 化合物 （l k) と化合物 （2 k) を置換反応させることにより、 化合物 （3 k) を得る工程である。 製造方法 Aの [工程 A2] と同様の条件で反応を行うこ とができる。
[ ¾K 2 ]
化合物 （3 k) と化合物 （4 k) を置換反応させることにより、 化合物 （5 k) を得る工程である。
反応条件としては、 特に制限されるものではないが、 メタノール、 エタノール、 1—メチル一 2—ピロリドン、 1， 4一ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン等の溶媒中、 または無溶媒で、 （3 k) および （4 k) を混合し、 20°Cから 200°Cの温度で反応を行い、 化合物 （5 k) を得ることができる。
[工程 K3]
化合物 （5 k) のクロルイ匕により、 化合物 （6 k) を得る工程である。 製造方 法 Dの [工程 D7] と同様の条件で反応を行うことができる。
[ @K 4 ]
化合物 （6 k) に化合物 (7 k) を反応させ、 化合物 （8 k) を得る工程であ る。 製造方法 Aの [工程 A 6] と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 K 5 ]
化合物 （8 k) の Rp5を脱保護して、 化合物 （9 k) を得る工程である。
Rp 5の脱保護反応の条件としては、 NH基保護基の脱離反応として、 一般的 に用いられている条件で行うことができる。
例えば、 Rp5がべンジル基の場合、 液化アンモニア中で、 一 78°Cから一 3 0での反応温度で、 リチウム、 ナトリウム等の金属を用いて反応を行うことがで さる。
[ @K 6 ]
化合物 (9 k) と化合物 （10 k) を置換反応させ、 化合物 (I l k) を得 る工程である。 製造方法 Aの [工程 A4] と同様の条件で反応を行うことができ る c
[工程 K 7 ]
化合物 （I l k) の Rp3を脱保護して、 化合物 （12 k) を得る工程である, 製造方法 Aの [工程 A 13] と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法 L
Figure imgf000068_0001
工程 L1
,2
31 X—— U
工程 L2 41
Figure imgf000068_0002
工程 L3
6Ι 5Ι
[工程 L 1]
化合物 （1 1) と化合物 （2 1) を酸化剤の存在下で反応させ、 化合物 （3 1 ) を得る工程である。
酸ィ匕剤としては、 塩ィ匕鉄 （I I I) 等の塩を用いることができる。 溶媒として は、 メタノール、 エタノール、 水等を用いることができる。 反応温度は 20でか ら 100°Cで反応を行うことができる。
こうした反応条件が N— R P 3の脱保護を伴う場合、 ァミノ基を保護反応によ り再保護する。 特に制限される物ではないが、 例えば、 具体例として、 RP3力 S i ープトキシカルボ二ル基を示す場合、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 N, N— ジメチルホルアミ ド、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 ピリジン、 4一アミノビ リジン、 トリェチルァミン、 N， N—ジィソプロピルェチルァミン等の塩基の存 在下、 0°Cから 80°Cの温度で、 二炭酸ジー —プチル等の試薬を用いて反応を 行うことができる。
[工程 L2]
化合物 (3 1) と化合物 （41) を反応させ、 化合物 （5 1) を得る工程で ある。 製造方法 Αの [工程 A4] と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 L 3]
化合物 （5 1) の: p3を脱保護して、 化合物 （6 1) を得る工程である。 製 造方法 Aの [工程 A13] と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法 M
Figure imgf000069_0001
1m 3m
X— U
工程 M2
Am
Figure imgf000069_0002
H2 工程 M3 H— Rp3
6m 5m
[工程 M 1 ]
化合物 (lm) ：化合物 (2m) を反応させ、 化合物 (3m) を得る工程であ る。 製造方法 Aの [工程 A 6] と同様の条件で行うことができる。
[工程 M 2 ]
化合物 (3m) と化合物 （4m) を反応させ、 化合物 (5m) を得る工程であ る。 製造方法 Aの [工程 A 4] と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 M3]
化合物 （5 m) の RP 3を脱保護して、 化合物 （6 m) を得る工程である。 製 造方法 Aの [工程 A13] と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法 N
Figure imgf000071_0001
1n 2n 3n 工程 N3
Figure imgf000071_0002
工程
8n 10n
Figure imgf000071_0003
工程 N8
Figure imgf000071_0004
11n
[工程 N 1 ]
化合物 (1 n) にァリルアミンを反応させ、 化合物 (2 n) を得る工程である ( 反応温度は 20でから 150°Cで反応を行うことができる。 反応溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 水またはこれらの混合溶媒等を用いることができる。
[工程 N 2 ]
化合物 (2 n) をクロル化しながら、 還元することにより、 化合物 (3 n) を 得る工程である。
還元剤としては、 塩ィ匕錫等の錫塩を用いることができる。 溶媒としては濃塩酸 を用いることができる。 反応温度は 20でから 150°Cで反応を行うことができ る。
[工程 N 3 ]
化合物 (3 n) に炭酸 N, N' —ジスクシンィミジルを反応させることにより、 化合物 (4 n) を得る工程である。
反応はァセトニトリル、 テトラヒドロフラン等の溶媒を用いることができる。 反応温度としては、 20 °Cから 100 °Cで行うことができる。
[工程 N 4 ]
化合物 (4 n) と化合物 (5 n) を反応させ、 化合物 (6 n) を得る工程であ る。 製造方法 Aの [工程 A 4] と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 N 5 ]
化合物 (6 n) のァリル基を脱離させて化合物 (7 n) を得る工程である。 反応条件としては、 特に制限されるものではないが、 例えば、 テトラヒドロフ ラン、 1， 4—ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、 水等の溶媒中、 20°C から 100°Cで、 オスミウム酸おょぴ過ヨウ素酸ナトリウムを作用させ、 化合物 (7 n) を得ることができる。
[工程 N 6 ]
化合物 (7 n) をクロル化して、 化合物 (8 n) を得る工程である。
反応条件としては、 特に制限されるものではないが、 クロルイ匕に一般的に用い られている反応条件で行うことができる。 例えば、 ォキシ塩化リン等の溶媒中、 五塩化リンの試薬を、 0°Cから 150°Cの温度で作用させて、 化合物 （8 n) を 得ることができる。
[工程 N 7 ]
化合物 (8 n) に化合物 (9 n) を反応させることにより、 化合物 (10 n) を得る工程である。 製造方法 Aの [工程 A6] と同様の条件で反応を行うことが できる。
[工程 N 8 ]
化合物 （10 η) の Rp3を脱保護して、 化合物 （1 I n) を得る工程である c 製造方法 Aの [工程 A13] と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法 o
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0003
工程 06
Figure imgf000074_0004
[工程 O 1 ]
化合物 (1 o) の水酸基を酸化して、 化合物 （2 ο) を得る工程である。 製造 方法 Iの [工程 1 2] と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 02]
化合物 （2 ο) とジェチルホスホノ酢酸ェチルを塩基の存在下で反応させ、 ィ匕 合物 （3 ο) を得る工程である。
塩基としては、 水素化ナトリウム、 リチウムジイソプロピルアミド等を用いる ことができる。 溶媒としては例えば、 テトラヒドロフラン、 N, N—ジホルムァ ミド等を用いることができる。 反応温度としては、 0°Cから 100°Cで反応を行 うことができる。
[工程 O 3 ]
化合物 (3 o) のエステルを加水分解して、 化合物 (4 o) を得る工程であ る。 製造方法 Cの [工程 C16] と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 O4]
化合物 (4 o) に塩基の存在下、 ジフエニルホスホン酸アジドを反応させ、 ィ匕 合物 （5 o) を得る工程である。
反応溶媒としては、 トルエン、 tーブタノール、 テトラヒドロフラン、 ジクロ ロメタン等を用いることができる。 塩基としては、 トリェチルァミン、 ジイソプ 口ピルェチルァミン等の三級ァミンを用いることができる。 反応温度としては、 - 50°Cから 50°Cで反応を行うことができる。
[工程 O5]
化合物 (5 o) を転位させ、 化合物 (6 o) を得る工程である。
反応条件としては、 t—プタノール中で 50°Cから 100°Cで行うことができ る。
[工程 O 6 ]
化合物 （6 ο) の二トリル基を加水分解して、 化合物 （7 ο) を得る工程で ある。 製造方法 Ηの [工程 HI] と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 O 7]
化合物 （7 ο) に酸を作用させ、 化合物 （8 ο) を得る工程である。
酸としては、 塩酸、 硫酸、 トリフルォロ酢酸等を用いることができる。 溶媒と しては、 メタノール、 エタノール、 1， 4一ジォキサン、 水またはこれらの混合 溶媒等を用いることができる。 反応温度としては、 0°Cから 50°Cで反応を行う ことができる。 製造方法 P
Figure imgf000076_0001
1P 2p 工程 P2 R 1一 u1
3p
Figure imgf000076_0002
5p 4p
[工程 P 1]
化合物 （l p) を保護して、 化合物 (2 p) を得る工程である。
NH基保護試薬としては、 一般的に NH基保護基導入に用いられている試薬を 用いることができるが、 例えば、 具体例として、 RP 3が ί一ブトキシカルボ二 ル基を示す場合、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 Ν, Ν—ジメチルホルアミド、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 ピリジン、 4—ァミノピリジン、 トリェチルァ ミン、 Ν， Ν—ジイソプロピルェチルァミン等の塩基の存在下、 0 から 80 の温度で、 二炭酸ジ一 —プチル等の試薬を用いて反応を行うことができる
[工程 Ρ 2]
化合物 (2 ρ) と化合物 (3 ρ) を反応させ、 化合物 (4 ρ) を得る工程であ る。 製造方法 Αの [工程 A 2] と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 P 3]
化合物 （4 p) の Rp 3を脱保護して、 化合物 （5 p) を得る工程である。 製 造方法 Aの [工程 A 13] と同様の条件で反応を行うことができる。 製造方法 Q
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
[工程 Q 1 ]
化合物 (1 q) を加水分解して、 （2 q) を得る工程である。
反応溶媒として、 テトラヒドロフラン、 メタノール、 エタノール等を用いるこ とができる。 酸としては、 塩酸、 硫酸等の無機酸を用いることができる。 反応温 度としては、 0°Cから 100°Cで反応を行うことができる。
[工程 Q 2]
化合物 (2 q) の水酸基を酸化して、 化合物 （3 q) を得る工程である。 製造 方法 Iの [工程 1 2] と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 Q3]
化合物 (3 q) に塩基の存在下、 ベンジルォキシカルボニルァミノー （ジメト キシホスホリル） 一酢酸 メチルエステルを反応させ、 化合物 （4 q) を得るェ
¾E 、ある。
塩基としては、 水素化ナトリウム、 t一ブトキシカリウム、 8—ジァザビシク 口 [5. 4. 0] 一 7—ゥンデセン等を用いることができる。 溶媒としては、 ジ クロロメタン、 テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミドを用いるこ とができる。 反応温度としては、 0°Cから 10 o°cで反応を行うことができる。
[工程 Q4]
化合物 (4 q) にナトリウムメトキシドを反応させ、 化合物 (5 q) を得るェ 程である。
溶液としてはメタノールを用いることができる。 反応温度としては、 0°Cから 80°Cで反応を行うことができる。
[工程 Q5]
化合物 (5 q) と化合物 (6 q) を反応させ、 化合物 (7 q) を得る工程であ る。 製造方法 Aの [工程 A 2] と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 Q6]
化合物 (7 q) に酸を作用させ、 化合物 （8 q) を得る工程である。 製造方法 Oの [工程 O7] と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 Q7]
化合物 （8 q) の Rp3を脱保護して、 化合物 （9 q) を得る工程である。 製 造方法 Aの [工程 A 13] と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 Q 8 ]
化合物 (7 q) をアンモニアと反応させ、 化合物 （l O q) を得る工程である。 反応溶液としては、 メタノール、 エタノール、 水等を用いることができる。 反 応温度としては、 20°Cから 150°Cで反応を行うことができる。
[工程 Q 9 ]
化合物 （10 q) の Rp3を脱保護して、 化合物 （1 1 q) を得る工程である。 製造方法 Aの [工程 A 13] と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法 R
Figure imgf000080_0001
[工程 R 1 ]
化合物 (1 r) に化合物 (2 r) を反応させ、 化合物 (3 r) を得る工程であ る。
反応条件としては、 製造方法 Aの [工程 A 6] の条件と同様に行う。
[工程 R2]
化合物 （3 r) と化合物 （3 r— 2) を置換反応させることにより、 化合物 (3 r ) の 7位のアミノ基に置換基を導入した後に: Rp3を脱保護し、 化合物 (4 r) を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、 製造方法 Aの [工程 A4] の条件と同様に行う c Rp 3の脱保護反応の条件については、 製造方法 Aの [工程 A13] の条件と 同様に行う。
製造方法 S
Figure imgf000081_0001
[工程 S 1]
化合物 （I s) と化合物 （I s— 2) を置換反応させることにより、 化合物 (1 s) の 7位のアミノ基に置換基を導入し、 化合物 （2 s) を得る工程である。 置換反応の反応条件としては、 製造方法 Aの [工程 A4] の条件と同様に行う。
[工程 S 2]
化合物 （2 s) にハロゲン化剤を反応させ、 化合物 （3 s) を得る工程である。 ハロゲン化の反応条件としては、 製造方法 Aの [工程 A5] の条件と同様に行 う。
[工程 S 3]
化合物 （3 s) に化合物 （4 s) を反応させた後に Rp3を脱保護し、 化合物 (5 s) を得る工程である。
カップリングの反応条件としては、 製造方法 Aの [工程 A6] の条件と同様に 行う。 R P 3の脱保護反応の条件については、 製造方法 Aの [工程 A 13] の条件と 同様に行う。
製造方法 T
Figure imgf000082_0001
[工程 T4]
[工程 T3]
,— U1 t-2
Figure imgf000082_0002
[工程で 1 ]
化合物 （I t) と化合物 （I t一 2) を置換反応させることにより、 化合物 (I t) の 7位のアミノ基に置換基を導入し、 化合物 (2 t) を得る工程である。 置換反応の反応条件としては、 製造方法 Aの [工程 A4] の条件と同様に行う。
[工程 T 2]
化合物 (2 t) に化合物 (3 t) を反応させ、 化合物 （4 t) を得る工程であ る。 .
反応条件としては、 製造方法 Aの [工程 A6] の条件と同様に行う。
[工程 T 3 ]
化合物 （4 t) の 1位をアルキル化した後に Rp 3を脱保護し、 化合物 （5 t) を得る工程である。
アルキルィヒの反応条件としては、 製造方法 Aの [工程 A 2] の条件と同様に行 う。
Rp3の脱保護反応の条件については、 製造方法 Aの [工程 A 13] の条件と 同様に行う。
[工程 T4] 化合物 （4 t) の Rp3を脱保護し、 化合物 (6 t) を得る工程である。
Rp3の脱保護反応の条件については、 製造方法 Aの [工程 A13] の条件と 同様に行う。
製造方法 U
Figure imgf000083_0001
[工程 U 1 ]
化合物 （l u) と化合物 （l u_2) を置換反応させることにより、 化合物 (1 u) の 7位のアミノ基に置換基を導入し、 化合物 （2u) を得る工程である c 置換反応の反応条件としては、 製造方法 Aの [工程 A4] の条件と同様に行う。
[工程 U 2 ]
化合物 (2 u) にハロゲン化剤を反応させ、 化合物 (3 u) を得る工程である。 ハロゲン化の反応条件としては、 製造方法 Aの [工程 A5] の条件と同様に行
0 o
[工程 U 3 ]
化合物 (3 u) に化合物 (4u) を反応させ、 化合物 (5 u) を得る工程であ る。
反応条件としては、 製造方法 Aの [工程 A6] の条件と同様に行う。
[工程 U4]
化合物 （5 u) の 1位をアルキル化した後に RP 3を脱保護し、 化合物 （6 u) を得る工程である。 アルキル化の反応条件としては、 製造方法 Aの [工程 A2] の条件と同様に行
Rp 3の脱保護反応の条件については、 製造方法 Aの [工程 A13] の条件と 同様に行う。
製造方法 V
Figure imgf000084_0001
[式中、 各記号は、 前記定義に同じ基を、 A l k y 1は C 6アルキル基を示 す。]
[工程 V 1 ]
化合物 (1 v) の 1位をアルキルィ匕した後、 加水分解して化合物 (2 v) を得 る工程である。
アルキルィ匕の反応条件としては、 特に制限されるものではないが、 例えばジメ チルスルフォキシド、 N，N -ジメチルホルムアミ ド、 N-メチルピロリ ドン、 ジォキ サン、 テトラヒドロフラン、 トルエン等の溶媒中、 水酸化リチウム、 水酸化ナト リゥム、 水酸化カリウム、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸 セシウム、 水素化リチウム、 水素化ナトリゥム、 水素化カリウム、 プチルリチウ ム、 メチルリチウム、 リチウムビストリメチルシリルアミ ド、 ナトリウムビスト リメチルシリルアミ ド、 カリウムビストリメチルシリルァミ ド等の塩基の存在下、 プロモ酢酸メチル、 プロモ酢酸ェチル等の式 （l v— 2) で示される化合物を、 0°Cから 150°Cの温度で、 反応させて得ることができる。
加水分解の反応条件としては、 特に制限されるものではないが、 例えばメタノ ール、 エタノール、 プロパノール、 ジメチルスルフォキシド、 N，N -ジメチルホル ムアミ ド、 N-メチルピロリ ドン、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 水酸ィヒリチウム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥムの水溶液等を、 0°Cから 15 o°cの温度で反応させて得ることができる。
[工程 V 2 ]
化合物 (2 v) の Rp3を脱保護し、 化合物 (3 v) を得る工程である。
Rp 3の脱保護反応の条件については、 製造方法 Aの [工程 A13] の条件と 同様に行う。
[工程 V 3 ]
化合物 (2 v) をアミド化して、 化合物 (4 v) を得る工程である。
アミ ド化の反応条件としては、 特に制限されるものではないが、 ァセトニトリ ル、 Ν,Ν -ジメチルホルムアミ ド、 Ν -メチルピロリ ドン、 1,4 -ジォキサン、 テトラ ヒドロフラン、 ジメ トキシェタン等の溶媒中、 トリェチルァミン、 Ν，Ν -ジイソプ 口ピルェチルァミン等の有機塩基の存在下、 ェチルク口口ホルメート、 ィソプチ ルクロロホルメート等のァシルイヒ剤を反応させた後、 対応するァミンを 0°Cから 150°Cの温度で作用させて得られる。
[工程 V 4 ]
化合物 (4 v) の Rp3を脱保護し、 化合物 （5 v) を得る工程である。
Rp3の脱保護反応の条件については、 製造方法 Aの [工程 A13] の条件と 同様に行う。
[工程 V 5 ]
化合物 （5 v) をアルキル化した後に Rp3を脱保護し、 化合物 （6 v) を得 る工程である。
アルキルィ匕の反応条件としては、 製造方法 Aの [工程 A 2] の条件と同様に行 う。
Rp3の脱保護反応の条件については、 製造方法 Aの [工程 A13] の条件と 同様に行う。
[工程 V 6 ]
化合物 （2 v) をアミド化した後に Rp3を脱保護し、 化合物 （6 V) を得る 工程である。
アミド化の反応条件としては、 特に制限されるものではないが、 例えばジメチ ルスルホキシド、 N, N-ジメチルホルムァミド、 テトラヒドロフラン等の溶媒中で 縮合剤、 例えば 1,1， -カルボニルジイミダゾール、 シァノホスホン酸ジェチル 等で処理することにより行うことができる。 また必要なら有機塩基、 例えばトリ ェチルアミン等を添加しても良い。 反応温度としては氷冷 -室温で行うことがで さる。
Rp3の脱保護反応の条件については、 製造方法 Aの [工程 A13] の条件と 同様に行う。
製造方法 W
Figure imgf000087_0001
[工程 W2]
Figure imgf000087_0002
化合物 ( 1 w) をヒドロキシィミノィ匕し、 生成したヒドロキシル基をスルフォ ニル化して脱離させた後に R p 3を脱保護し、 化合物 （2 w) を得る工程である。 ヒドロキシィミノ化の反応条件としては、 特に制限されるものではないが、 例 えば水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ジメチルスルフォキシド、 N, N-ジメチルホルムアミ ド、 N-メチルピロリ ドン、 ジォキサン、 テトラヒドロフラ ン、 トルエン等の溶媒中、 酢酸力リウム、 酢酸ナトリゥム等の塩基の存在下、 ヒ ドロキシルァミン塩酸塩を作用させて得られる。
スルフォ二/レイヒの反応条件としては、 特に制限されるものではないが、 例えば ジクロロメタン、 クロロフォ /レム、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 ピリジン等の溶媒中、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジ ン、 N， N -ジメチルァミノピリジン等の塩基の存在下、 メタンスルフォユルク口リ ド、 トシルクロリ ド、 4-ニトロベンゼンスルフォニルクロリ ド等を、 0°Cから 15 0°Cの温度で、 反応させて得ることができる。
R p 3の脱保護反応の条件については、 製造方法 Aの [工程 A 1 3 ] の条件と 同様に行う。
[工程 W2]
化合物 （lw) の Rp3を脱保護し、 化合物 （3w) を得る工程である。
RP 3の脱保護反応の条件については、 製造方法 Aの [工程 A13] の条件と 同様に行う。
製造方法 X
Figure imgf000089_0001
[工程 X 1 ]
化合物 (1 x) を還元して、 化合物 (2 x) を得る工程である。
反応条件としては特に制限されるものではないが、 メタノール、 エタノール、 ァセトニトリル、 N，N-ジメチルホルムアミ ド、 N -メチルピロリ ドン、 1， 4 -ジォキ サン、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン等または、 .それらの混液中、 水素 化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素カリウム等の還元剤 を 0°Cから 150°Cの温度で、 作用させて得ることができる。
[工程 X 3]
化合物 (2 X) をアルキル化して、 化合物 (4 X ) を得る工程である。
アルキル化の反応条件としては、 特に制限されるものではないが、 メタノール、 エタノール、 ァセトニトリル、 Ν,Ν -ジメチルホルムアミド、 Ν -メチルピロリ ドン、 1， 4 -ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン等の溶媒中、 水素化リ チウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水酸ィ匕リチウム、 水酸化ナトリウ ム、 水酸化カリウム等の塩基の存在下、 ハロゲン化アルキルを作用させて得られ る。
[工程 Χ5]
化合物 (2 X) をフッ素化して、 化合物 (6 X) を得る工程である。
反応条件としては特に制限される物ではないが、 ジクロロメタン、 1，2 -ジクロ ロェタン、 ァセトニトリル、 Ν，Ν-ジメチルホルムアミ ド、 Ν-メチルピロリ ドン、 1,4-ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン等の溶媒中、 トリスジ メチルアミノスルファートリフルオリ ド等のフッ素化剤を - 78でから 150°Cの温 度で、 作用させて得ることができる。
[工程 X 7 ]
化合物 (1 x) をフッ素化して、 化合物 (8 x) を得る工程である。
反応条件としては特に制限される物ではないが、 ジクロロメタン、 1,2 -ジクロ ロェタン、 ァセトニトリル、 N，N ジメチルホルムアミド、 N-メチルピロリ ドン、 1，4 -ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン等の溶媒中、 トリスジ メチルアミノスルファートリフルオリ ド等のフッ素化剤を- 78°Cから 150°Cの温 度で、 作用させて得ることができる。
[工程 X 9 ]
化合物 （2 x) をゥイツティッヒ-ホーナーエモンズ反応に付して、 化合物 (10 x) を得る工程である。
反応条件としては特に制限される物ではないが、 ジクロロメタン、 1,2 -ジク口 ロェタン、 ァセトニトリル、 N，N-ジメチルホルムアミド、 N-メチルピロリ ドン、 1， 4-ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン等の溶媒中、 水素化リ チウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 カリウム第三プトキシド、 プチル リチウム等の塩基の存在下、 フォスフォニゥム塩、 フォスフォン酸エステル等の 試薬を、 - 78°Cから 150°Cの温度で、 作用させて得ることができる。
[工程 X 1 1 ]
化合物 (10 x) を還元して、 化合物 (12 x) を得る工程である。
還元反応等の条件としては、 特に制限されるものではないが、 例えばメタノー ル、 エタノール、 プロパノール、 ジメチルスルフォキシド、 Ν,Ν-ジメチルホルム アミド、 Ν -メチルピロリドン、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 トルエン等の 溶媒中、 パラジウム炭素、 酸化白金、 ラネーニッケル等の金属触媒の存在下、 水 素雰囲気下、 0°Cから 150°Cの温度で、 反応させることができる。
[工程 X2] [工程 X4] [工程 X6] [工程 X8] [工程 X10] [工程 X 12 ] 化合物 （2 x)、 （4 x)、 （6 x)、 （8 x)、 （10 x)、 (12 x) の Rp3を脱 保護し、 化合物 （3 x)、 （5 x)、 （7x)、 （9 x)、 （l l x)、 (13 x) を得る 工程である。
RP 3の脱保護反応の条件については、 製造方法 Aの [工程 A13] の条件と 同様に行う。
製造方法 Y
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0002
[工程 Υ 1 ]
化合物 （l y) を加水分解して、 化合物 （2 y) を得る工程である。
加水分解の反応条件としては、 特に制限されるものではないが、 メタノール、 ェタノール、 ァセトニトリル、 N, N-ジメチルホルムァミ ド、 N -メチルピロリ ドン、 1,4-ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン等の溶媒中、 水酸化リ チウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の水溶液を 0。Cから 150。Cの温度 で作用させて得られる。
[工程 Y 3 ]
化合物 (2 y) をアミド化して、 化合物 (4 y) を得る工程である。
アミド化の反応条件としては、 製造方法 Vの [工程 V6] の条件と同様に行う。
[工程 Y2] [工程 Y4] 化合物 （2 y)、 (4 y) の Rp3を脱保護し、 化合物 （3 y)、 (5 y) を得る 工程である。
Rp 3の脱保護反応の条件については、 製造方法 Aの [工程 A 13] の条件と 同様に行う。
製造方法 Z
製造方法 Uの （2u) 製造の別法である„
[工程 Z3]
Figure imgf000093_0001
[工程 Z 1]
化合物 (1 z) の 7位のアミノ基を保護して、 化合物 (2 z) を得る工程であ る。
用いるァミノ基の保護基、 反応条件等は、 特に制限されるものではないが、 例 えば保護基がベンジル基の場合は、 ァセトニトリル、 N，N-ジメチルホルムアミド、 N-メチルピロリ ドン、 1,4 -ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン 等の溶媒中、 炭酸セシウム、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の 塩基の存在下、 ベンジルプロミド等のアルキルィ匕剤を 0でから 150。Cの温度で作 用させて得られる。
[工程 Z 2]
化合物 （2 Z) の 1位を保護して、 化合物 (3 z) を得る工程である。
用いるァミノ基の保護基、 反応条件等は、 特に制限されるものではないが、 例 えば保護基がピパリルォキシメチル基の場合は、 ァセトニトリル、 N， N -ジメチル ホルムアミ ド、 N-メチルピロリ ドン、 1,4-ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジ メトキシェタン等の溶媒中、 炭酸セシウム、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭 酸力リゥム等の塩基の存在下、 ク口ロメチルピパレート等のアルキル化剤を 0°C から 150°Cの温度で作用させて得られる。
[工程 Z 3]
化合物 (3 z) の 7位のアミノ基の保護基を脱保護して、 化合物 (4 z) を得 る工程である。
反応条件は用いる保護基によって異なるが、 例えばべンジル基の場合、 メタノ ール、 エタノール、 プロパノール、 ジメチルスルフォキシド、 Ν,Ν -ジメチルホノレ ムアミ ド、 Ν -メチルピロリ ドン、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 トルエン等 の溶媒中、 パラジウム炭素、 酸化白金、 ラネーニッケル等の金属触媒の存在下、 水素雰囲気下、 0°Cから 150°Cの温度で、 反応させることができる。
[工程 Z 4]
化合物 （4 z) と化合物 (4 z-2) を置換反応させることにより、 化合物 (4 z) の 7位のアミノ基に置換基を導入し、 化合物 (5 z) を得る工程である。 置換反応の反応条件としては、 製造方法 Aの [工程 A 4] の条件と同様に行う。
[工程 Z 5]
化合物 （5 z) の 1位の保護基を脱保護して、 化合物 (6 z) (=2 u) を得 る工程である。
反応条件は用いる保護基によつて異なるが、 例えば保護基がピパリルォキシメ チル基の場合は、 メタノール、 またはメタノールとテトラヒドロフランの混液中、 ナトリウムメ トキシド、 水素化ナトリゥム、 ジァザビシクロウンデック- 7-ェン 等の塩基を 0でから 150での温度で作用させて得ることができる。
製造方法 A A
Figure imgf000095_0001
[工程 AAl]
化合物 （1 a a) にハロゲン化剤を反応させ、 化合物 (2 a a) を得る工程で ある。
ハロゲン化の反応条件としては、 製造方法 Aの [工程 A5] の条件と同様に行 う。
[工程 AA2]
化合物 (2 a a) に化合物 (3 a a) を反応させ、 化合物 (4 a a) を得るェ 程である。
反応条件としては、 製造方法 Aの [工程 A6] の条件と同様に行う。
[工程 AA3]
化合物 (4 a a) の 7位のアミノ基の保護基を脱保護して、 化合物 (5 a a) を得る工程である。
脱保護の反応条件としては、 製造方法 Zの [工程 Z 3] の条件と同様に行う。
[工程 AA4]
化合物 (5 a a) と化合物 （5 a a— 2) を置換反応させることにより、 化合 物 （5 a a) の 7位のアミノ基に置換基を導入し、 化合物 (6 a a) を得る工程 である。
置換反応の反応条件としては、 製造方法 Aの [工程 A4] の条件と同様に行う。
[工程 AA5]
化合物 （6 a a) の 1位の保護基を脱保護して、 化合物 (7 a a) を得る工程 である。
脱保護の反応条件としては、 製造方法 Zの [工程 Z 5] の条件と同様に行う。
[工程 AA6]
化合物 （7 a a) の Rp3を脱保護し、 化合物 (8 a a) を得る工程である。 Rp3の脱保護反応の条件については、 製造方法 Aの [工程 A 13] の条件と 同様に行う。
製造方法 BB
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
[工程 BB 1]
化合物 (1 b) の 1位および 3位を保護して、 化合物 (2 b b) を得る工程 である。
反応条件としては、 製造方法 Zの [工程 Z 2] の条件と同様に行う
[工程 BB 2]
化合物 （2 b b) の 7位のアミノ基の保護基を脱保護して、 化合物 (3 b b) を得る工程である。 脱保護の反応条件としては、 製造方法 の [工程 Z 3] の条件と同様に行う。
[工程 BB 3]
化合物 (3 b b) と化合物 (3 b b-2) を置換反応させることにより、 化合 物 （3 b b) の 7位のアミノ基に置換基を導入し、 化合物 (4 b b) を得る工程 である。
置換反応の反応条件としては、 製造方法 Aの [工程 A4] の条件と同様に行う。
[工程 BB 4]
化合物 (4 b b) にハロゲン化剤を反応させ、 化合物 (5 b b) を得る工程で める。
ハロゲン化の反応条件としては、 製造方法 Aの [工程 A5] の条件と同様に行 う。
[工程 BB 5]
化合物 （5 b b) に化合物 (6 b b) を反応させ、 化合物 (7 b b) を得るェ 程である。
反応条件としては、 製造方法 Aの [工程 A6] の条件と同様に行う。
[工程 BB6]
化合物 (7 b b) の 3位の保護基を脱保護して、 化合物 (8 b b) を得る工程 である。
脱保護の反応条件としては、 製造方法 の [工程 Z 5] の条件と同様に行う。
[工程 BB 7]
化合物 （8 b b) と化合物 (8 b b-2) を置換反応させることにより、 化合 物 （8 b b) の 3位に置換基を導入し、 化合物 (9 b b) を得る工程である。 置換反応の反応条件としては、 製造方法 Aの [工程 A4] の条件と同様に行う。
[工程 BB 8]
化合物 (9 b b) の 1位の保護基を脱保護して、 化合物 (10 b b) を得るェ 程である。 脱保護の反応条件としては、 製造方法 Zの [工程 Z 5] の条件と同様に行う。
[工程 BB 9]
化合物 （10 b b) の Rp3を脱保護し、 化合物 (11 b b) を得る工程であ る。
Rp 3の脱保護反応の条件については、 製造方法 Aの [工程 A13] の条件と 同様に行う。
[工程 BB 10]
化合物 （10 b b) と化合物 (10 b b-2) を置換反応させることにより、 化合物 （10 b b) の 3位に置換基を導入した後、 Rp3を脱保護し、 化合物 (12 b b) を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、 製造方法 Aの [工程 A4] の条件と同様に行う c Rp 3の脱保護反応の条件については、 製造方法 Aの [工程 A13] の条件と 同様に行う。
製造方法 CC
Figure imgf000099_0001
[工程 GC2] [工程 CG3]
Figure imgf000099_0002
[工程 C C 1 ]
化合物 (l c c) と化合物 (1 c c-2) を置換反応させることにより、 化合 物 （1 c c) の 3位に置換基を導入し、 化合物 (2 c c) を得る工程である。 置換反応の反応条件としては、 製造方法 Aの [工程 A4] の条件と同様に行う。
[工程 CC 2] [工程 CC 3]
化合物 （1 c c)、 （2 c c) の Rp 3を脱保護し、 化合物 （3 c c)、 （4 c c) を得る工程である。
Rp 3の脱保護反応の条件については、 製造方法 Aの [工程 A 13] の条件と 同様に行う。
以上が本発明にかかる化合物 (I) および （I I) の製造方法の代表例である 力 本発明化合物の製造における原料化合物 '各種試薬は、 塩や水和物あるいは 溶媒和物を形成していてもよく、 いずれも出発原料、 使用する溶媒等により異な り、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。 用いる溶媒について も、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶 解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。 本発明に係る化合 物 （I) および （I I) がフリー体として得られる場合、 前記の化合物 （I) お ょぴ （I I) が形成していてもよい塩またはそれらの水和物の状態に常法に従つ て変換することができる。
本発明に係る化合物 (I) および （I I) が化合物 (I) および （I I) の塩 または化合物 (I) および （I I) の水和物として得られる場合、 前記の化合物 (I) および （I I) のフリー体に常法に従って変換することができる。
また、 本発明に係る化合物 (I) および （I I) について得られる種々の異性 体 （例えば幾何異性体、 不斉炭素に基づく光学異性体、 回転異性体、 立体異性体、 互変異性体、 等） は、 通常の分離手段、 例えば再結晶、 ジァステレオマー塩法、 酵素分割法、 種々のクロマトグラフィー （例えば薄層クロマトグラフィー、 カラ ムクロマトグラフィー、 ガスクロマトグラフィー、 等） を用いることにより精製 し、 単離することができる。
本発明の医薬は、 活性成分である DP P I V阻害剤と、 ビグアナイド剤または - 1 0 o - 血中活性型 G L P— 2による作用増強を特徴とする医薬とを組み合わせることに より得られる。 これらの活性成分は、 別々にあるいは同時に、 薬理学的に許容さ れる担体、 賦形剤、 結合剤等と混合し、 製剤化されていてもよい。 上記医薬の剤 形としては、 経口剤として、 例えば顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 錠剤、 被覆錠剤、 力 プセル剤、 シロップ剤等、 非経口剤として、 例えば注射剤 （静脈内注射剤、 皮下 注射剤、 筋肉内注射剤等)、 坐剤、 外用剤 （経皮製剤、 軟膏剤等） が挙げられる。 製剤化には、 通常用いられる賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味 矯臭剤や、 および必要により安定化剤、 乳化剤、 吸収促進剤、 界面活性剤、 H 調整剤、 防腐剤、 抗酸化剤などを使用することができ、 一般に医薬品製剤の原料 として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。 これらの成分と しては例えば (1)大豆油、 牛脂、 合成グリセライド等の動植物油； （2)流動パラフ イン、 スクヮラン、 固形パラフィン等の炭化水素； (3)ミリスチン酸ォクチルド デシル、 ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油； （4)セトステアリルアルコ ール、 ベへニルアルコール等の高級アルコール； （5)シリコン樹脂；（6)シリコン 油； （7)ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ダリ セリン脂肪酸エステル、 ポリォキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ポリォ キシエチレン硬化ひまし油、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック コポリマー等の界面活性剤； （8)ヒドロキシェチルセルロース、 ポリアクリル酸、 カ^^ボキシビ二 ポリマー、 ポリエチレングリコ一ノレ、 ポリビニ ピロリ ドン、 メチルセルロースなどの水溶性高分子； （9)エタノール、 イソプロパノールなど の低級アルコール； （10)グリセリン、 プロピレンダリコール、 ジプロピレンダリ コール、 ソルビトールなどの多価アルコール； （11)グルコース、 ショ糖などの 糖； （12)無水ケィ酸、 ケィ酸アルミニウムマグネシウム、 ケィ酸アルミニウムな どの無機粉体； （13)精製水などがあげられる。
賦形剤としては、 例えば乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ブドウ糖、 マンュト一 ル、 ソルビット、 結晶セルロース、 二酸ィ匕ケィ素等；結合剤としては、 例えばポ リビニノレアノレコーノレ、 ポリビニノレエーテノレ、 メチノレセノレロース、 ェチノレセノレ口一 ス、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 シェラック、 ヒドロキシプロピルセ ノレロース、 ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 ポリビニノレピロリ ドン、 ポリ プロピレンダリコーノレ ·ポリオキシエチレン ·プロックポリマー、 メグレミン、 クェン酸カルシウム、 デキストリン、 ぺクチン等；崩壊剤としては、 例えば澱粉、 寒天、 ゼラチン末、 結晶セルロース、 炭酸カノレシゥム、 炭酸水素ナトリウム、 ク ェン酸カノレシゥム、 デキストリン、 ぺクチン、 力レポキシメチノレセノレロース ·力 ルシゥム等；滑 剤としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ポリ エチレンダリコール、 シリカ、 硬化植物油等；着色剤としては医薬品に添加する ことが許可されているものであれば、 いかなるものでもよく ；矯味矯臭剤として は、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香散、 ハツ力油、 竜脳、 桂皮末等；抗酸化剤として は、 ァスコルビン酸、 α—トコフエロール等、 医薬品に添加することが許可され ているものがそれぞれ用いられる。
経口剤は、 有効成分に賦形剤、 さらに必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法により散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 被覆錠剤、 カプセル剤等とする。 錠剤 '顆粒剤の場合には、 糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。 シロップ剤、 注射剤等の液剤の場合は、 ρ Η調整剤、 溶解剤、 等張化剤等と、 必要に応じて溶 解補助剤、 安定化剤、 緩衝剤、 懸濁化剤、 抗酸化剤等を加えて、 常法により製剤 化する。 該液剤の場合、 凍結乾燥物とすることも可能である。 懸濁化剤における 好適な例としては、 メチルセルロース、 ポリソルベート 8 0、 ヒドロキシェチル セルロース、 アラビアゴム、 トラガント末、 カルボキシメチルセルロースナトリ ゥム、 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等；溶解補助剤における好 適な例としては、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリソルベート 8 0、 ュコ チン酸アミド、 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等；安定化剤にお ける好適な例としては、 亜硫酸ナトリウム、 メタ亜硫酸ナトリウム、 エーテル 等；保存剤における好適な例としては、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ 安息香酸ェチル、 ソルビン酸、 フエノール、 クレゾール、 クロ口クレゾ一ル等が あげられる。 外用剤の場合は、 特に製法が限定されず、 常法により製造すること ができる。 使用する基剤原料としては、 医薬品、 医薬部外品、 化粧品等に通常使 用される各種原料を用いることが可能で、 例えば動植物油、 鉱物油、 エステル油、 ワックス類、 高級アルコール類、 脂肪酸類、 シリコン油、 界面活性剤、 リン脂質 類、 アルコール類、 多価アルコール類、 水溶性高分子類、 粘土鉱物類、 精製水な どの原料が挙げられ、 必要に応じ、 PH調整剤、 抗酸化剤、 キレート剤、 防腐防 黴剤、 着色料、 香料などを添加することができる。 さらに、 必要に応じて分化誘 導作用を有する成分、 血流促進剤、 殺菌剤、 消炎剤、 細胞賦活剤、 ビタミン類、 アミノ酸、 保湿剤、 角質溶解剤等の成分を配合することもできる。
本発明の医薬の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に DP P I V阻害剤と、 ビグアナィド剤または血中活性型 G L P— 2による作用増強を特徴とする医薬と が組み合わされていればよい。 このような投与形態としては、 例えば、 1) DP P I V阻害剤と、 ビグアナィド剤または血中活性型 G LP— 2による作用増強を 特徴とする医薬とを同時に製剤化して得られる製剤の投与、 2) DPP I V阻害 剤と、 ビグアナィド剤または血中活性型 GLP— 2による作用増強を特徴とする 医薬とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同時投与、 3) DPP I V阻害 剤と、 ビグアナィド剤または血中活性型 GLP— 2による作用増強を特徴とする 医薬とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の時間差をおいての投与 （例えば、 DPP I V阻害剤、 ビグアナィド剤または血中活性型 G LP— 2による作用増強 を特徴とする医薬の順序での投与、 あるいは逆の順序での投与） などが挙げられ る。
本発明の医薬の投与量は、 個々の薬剤の投与量に準ずればよく、 患者の年齢、 体重、 性別、 症状の程度、 投与形態、 疾患の具体的な種類等に応じて適宜選択す ることができる。 DPP I V阻害剤として （S) —1— ((3—ヒドロキシー 1 ーァダマンチル） ァミノ） ァセチル一 2—シァノピロリジンまたは (S) — 1—
(2— ((5—シァノピリジン一 2—ィル) ァミノ） ェチルーアミノアセチノレ） 一 2—シァノピロリジンを成人に経口または非経口投与する場合、 通常 1日あた り 0. 1— 250mg、 好ましくは 1— l O Omgの範囲で選択できる。 D P P I V阻害剤としてイソロイシンチアゾリジド、 イソロイシンピロリジドまたはパ リンピロリジドを経口または非経口投与する場合、 通常 1日あたり 0. 01— 2. OmgZk g、 好ましくは 0. 01— 1. OmgZk gの範囲で選択できる。 D PP I V阻害剤として一般式 （I) および （I I) で表される化合物またはその 塩もしくはそれらの水和物を、 成人に経口投与する場合、 通常 1日あたり 0. 0 3— 1000mg、 好ましくは 0. 1— 500mg、 さらに好ましくは 0. 1— 100mg、 非経口投与の場合は、 通常約 1— 3000 / g/k g, 好ましくは 約 3— 1000 g/k gの範囲で選択できる。 D P P I V阻害剤と組み合わせ て用いる他の薬剤として、 例えばビグアナィド剤を用いる場合、 通常成人の 1 B あたりの投与量は、 10— 2500mg、 好ましくは 100— l O O Omgであ る。
本発明において、 DPP I V阻害剤とビグアナィド剤は、 それぞれ上記投与量 を、 1日 1回〜数回に分けて投与することができる。
本発明の医薬において、 各薬剤の投与量比率は、 患者の年齢、 体重、 性別、 症 状の程度、 投与形態、 疾患の具体的な種類等に応じて適宜選択することができる。 例えば、 D P P I V阻害剤とビグアナィド剤の投与量比率は、 重量比で通常 1 ： 1〜1 ： 2500、 好ましくは 1 ： 10〜1 ： 250の範囲内であればよい。 本明細書において表される （S) —1— ((3—ヒドロキシー 1—ァダマンチ ル） ァミノ） ァセチル一 3— 1000 gZk gの範囲で選択できる。 DPP I V阻害剤と組み合わせて用いる他の薬剤として、 例えばビグアナィド剤を用いる 場合、 通常成人の 1日あたりの投与量は、 10— 250 Omg、 好ましくは 10 0-100 Omgである。 本発明にかかる前記式 （I) および （I I) で表される化合物は、 例えば以下 の実施例に記載した方法により製造することができる。 ただし、 これらは例示的 なものであって、 如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
[製造例]
製造例 1. 4一 [1— (2—プチニル） 一 6—メチルー 7—ォキソ一 6， 7— ジヒドロー 1H—イミダゾ [4, 5 - d] ピリダジン一 2—ィル] ピぺラジン一 1一力 /レポン酸 t一プチ/レエステノレ
a) 5—メチルー 4一ォキソ一4, 5—ジヒドロイミダゾ [4, 5— d] ピリダ ジン一 1—力 /レポン酸 t -プチ/レエステノレ
5—メチルー 3， 5—ジヒ ドロイミダゾ [4， 5— d] ピリダジン一 4—オン 1. O g、 4ージメチルァミノピリジン 16mg、 二炭酸ジー t一ブチル 1. 6 g、 テトラヒ ドロフラン 5m lの混合物を室温でー晚攪拌した。 さらに二炭酸ジ ― t一プチル 300mgのテトラヒドロフラン 0. 5m l溶液を加え室温で 3時 間攪拌した。 反応液に、 t—プチルメチルエーテル 5m 1を加え、 氷冷して結晶 をろ過し、 標記化合物 1. 63 gを得た。
-腿（CDC13)
8 1.72 (s, 9H) 3.93 (s， 3H) 8.38 (s， 1H) 8.54 (s， 1H)
b) 2—クロロー 5—メチルー 1, 5—ジヒドロイミダゾ [4， 5— d] ピリ ダジン一 4一オン
0°Cで窒素の雰囲気下、 5—メチルー 4一ォキソ一4， 5—ジヒドロイミダゾ [4， 5— d] ピリダジン一 1一力ルボン酸 t—ブチルエステル 1. 68 お ょぴへキサクロロェタン 4. 15 gのテトラヒ ドロフラン 300m 1溶液にリチ ゥムへキサメチルジシラジド 8. 4ml (1 · 0モルテトラヒドロフラン溶液) を 1時間かけて滴下し、 30分攪拌した。 2Nアンモニア水を加え、 3時間攪拌 した後、 反応液を 50mlまで濃縮し、 t一プチルメチルエーテル 20 m 1で洗 浄し、 濃塩酸で酸性にした。 沈殿物を濾取し、 水 10ml と t—プチルメチルェ 一テル 10mlで順次洗浄し、 標記化合物 1. 03 gを得た。
¾-NMR(DMS0-d6)
6 1.45 (s， 9H) 3.72 (s， 3H) 8.33 (s, 1H)
c) 3— （2—ブチュル） 一 2—クロロー 5—メチルー 3， 5—ジヒドロイミ ダゾ [4, 5-d] ピリダジン一 4一オン
窒素の雰囲気下、 2—クロロー 5—メチルー 1, 5—ジヒドロイミダゾ [4， 5-d] ピリダジン一 4—オン 7. 72 gをテトラヒドロフラン 40 Om 1に懸 濁させ、 トリフエ-ルホスフィン 14. 22 gおよび 2—ブチン一 1—オール 3. 85 gを加え、 0°Cまで冷却した。 ァゾジ力ルポン酸ジ一 t一プチル 12. 55 gのテトラヒドロフラン 10 Om 1溶液を滴下し、 3時間攪拌した。 反応液を減 圧濃縮し、 残渣にジクロロメタン 5 Om 1およびトリフルォロ酢酸 5 Om 1を加 え、 1 5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチル 40 Om lに溶 解し、 水酸化ナトリウム 5 N7]溶液 200mlで洗浄した。 水層を酢酸ェチル 1 00m lで抽出し、 有機層を合わせ、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン一酢酸ェチル (4 : 1) 溶出分画より、 標記化合物 8. 78 gを得た。
-歷 R(CDC13)
δ 1.82 (t， J= 2.3Hz， 3H) 3.87 (s， 3H) 5.32 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.19 (s, 1 H)
d) 4— [1 - (2—プチニル） 一6—メチルー 7—ォキソ一6, 7—ジヒド ロー 1H—イミダゾ [4， 5-d] ピリダジン一 2—ィル] ピぺラジン一 1—力 ノレボン酸 tーブチノレエステノレ
窒素の雰囲気下、 3— (2—プチニル） 一 2—クロロー 5—メチルー 3， 5— ジヒドロイミダゾ [4, 5— d] ピリダジン一 4—オン 1. 183 g、 炭酸カリ ゥム 0. 829 gとピペラジン一 1一力ルボン酸 t一ブチルエステル 1. 39
5 gに 1ーメチルー 2—ピロリ ドン 5mlを加え、 130°Cで 6時間加熱した。 反応液を冷却し、 水 5 Om 1を加え、 酢酸ェチル 1 O Omlで抽出した。 有機層 を水 50 m 1で 2回、 塩ィ匕ナトリゥムの飽和水溶液 5 Omlで順次洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一にて精製し、 へキサン一酢酸ェチル （1 : 4) 溶出分画より、 標記化合物 1. 916 gを得た。
¾- NMR(CDC
δ 1.52 (s, 9Η) 1.83 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.38—3.42 (m， 4H) 3.61—3.64 (m， 4 H) 3.85 (s， 3H) 5.09 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.13 (s, 1H)
製造例 2. 4- [7- (2—ブチュル） —2， 6—ジクロロー 7H—プリン— 8—ィル] ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 t—プチルエステル
a) 7- (2—プチニル) —3—メチル一3， 7—ジヒドロプリンー2， 6—ジ オン
3—メチルキサンチン [CAS No. 1076— 22— 8] 100 g、 N, N —ジメチルホルムアミ ド 100 Om 1の混合物に、 1一ブロモ一2—プチン 55. 3 m 1、 無水炭酸力リウム 84. 9 gを加え、 室温にて 18時間攪拌した。 反応 液に 1000 m 1の水を加え、 室温で 1時間攪拌後、 白色沈殿物をろ別、 得られ た白色固体を水、 t—プチルメチルエーテルにて洗浄し、 標記化合物を 1 12g 得た。
-雇 R(DMS0-d6)
6 1.82 (t, J=2.2Hz, 3H) 3.34 (s, 3H) 5.06 (q, J=2.2Hz, 2H) 8.12 (s, 1H) 11.16 (br. s， 1H)
b) 7 - (2—プチニル） 一8—クロロー 3—メチル一3， 7—ジヒドロプリン 一 2， 6ージオン
7- (2—ブチュル） 一3—メチル一3， 7—ジヒドロプリン一 2, 6—ジォ ン 1 1 2 gを N， N—ジメチルホルムアミド 220 Om 1に溶解し、 N—クロ口 コハク酸ィミド 75. 3 gを加え、 室温にて 5時間攪拌した。 反応液に 2200 mlの水を加え、 室温で 1. 5時間攪拌後、 白色沈殿物をろ別、 得られた白色固 体を水、 t—プチルメチルエーテルにて洗浄し、 標記化合物を 117g得た。
- NMR(DMS0- d6)
δ 1.78 (t, J=2.0Hz, 3Η) 3.30 (s, 3Η) 5.06 (q, J=2.0Hz, 2H) 11.34 (br. s, 1H)
c) 7— (2—プチニル） 一2， 6, 8—トリクロ口一 7 H—プリン
7- (2—ブチュノレ） 一 8—クロ口一 3—メチル一 3， 7—ジヒドロプリン一 2， 6—ジオン 2. 52 g、 ォキシ塩ィ匕リン 10 Om 1の混合物を 120°Cにて 14時間攪拌した。 反応液を冷却した後、 五塩ィ匕リン 4. 15グラムを加え、 1 20°Cにて 24時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 減圧下溶媒を留去 し、 残渣をテトラヒドロフランに溶解した。 これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液に注ぎ込み、 酢酸ェチルにて抽出、 得られた有機層を水、 飽和食塩水にて洗浄 した。 得られた有機層を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) にて精製し、 標記化合物を 2. 40g得 た。
- NMR(CDC13)
δ 1.82 (t， J=2.4Hz, 3H) 5.21 (q, J=2.4Hz, 2H)
d) 4- [7- (2—ブチュル) 一 2， 6—ジクロロ一 7 H—プリン一 8—ィ ル] ピぺラジン一 1一力ルポン酸 t一プチルェステル
7- (2—プチ二ノレ） 一2， 6， 8—トリクロ口一 7 H—プリン 2. 4 g、 炭 酸水素ナトリウム 1. 46 g、 ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t一プチルエステ ル 2. 43 g、 ァセトニトリル 45m 1の混合物を室温で 2時間 20分攪拌した。 さらに炭酸水素ナトリウム 0. 73 g、 ピペラジン一 1—カルボン酸 t—プチ ルエステル 1. 21 gを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルー水 で抽出し、 有機層を 1N塩酸で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し た。 残渣をジェチルエーテルでトリチュレートし、 結晶をろ過、 ジェチルェ一テ ルで洗い、 白色の固体として標記化合物 3. 0 gを得た。
- NMR(DMS0- d6)
δ 1.42 (s, 9H) 1.83 (t， J=2Hz, 3H) 3.48-3.55 (m, 4H) 3.57-3.63 (m, 4H) 4.89 (q, J=2Hz, 2H)
[実施例]
実施例 1. [7— (2—クロ口フエニル) — 1—メチル一 6—ォキソ一 8— (ピペラジン一 1—ィル） 一6， 7—ジヒ ドロー 1H—プリン一 2—ィルォキ シ] 酢酸ェチルエステル トリフルォロ酢酸塩
a) 2， 2—ジメチルプロピオン酸 [7—ペンジノレー 2， 6—ジォキソー 1， 2, 6, 7—テトラヒ ドロプリン一 3—ィル] メチルエステル
7一ベンジルキサンチン 8. 66 gを N， N—ジメチルホルムァミ ド 300 m 1に溶解し、 水素化ナトリウム 1. 57 g、 クロロメチルピパレート 7. 7ml を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 1N—塩酸で 洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過、 溶媒留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン一酢酸ェチル 1 ： 1溶出分画より、 標記化合物 2. 66 gを得た。
- NMR(CDC13)
δ 1.18 (s, 9H) 5.45 (s, 2H) 6.06 (s, 2H) 7.34-7.39 (m， 5H) 7.58 (s, 1H) 8.18 (s， 腺
b) 2, 2—ジメチルプロピオン酸 [7—べンジルー 1—メチルー 2， 6 - ジォキソ一 1， 2， 6， 7—テトラヒドロプリン一 3—ィル] メチルエステル
2， 2—ジメチルプロピオン酸 [7—ベンジル— 2， 6—ジォキソー 1， 2， 6， 7—テトラヒ ドロプリンー 3—ィル] メチルエステル 2. 66 を N， N— ジメチルホルムァミド 30 m 1に溶解し、 炭酸力リウム 1. 6 g、 ョゥ化メチル lm 1を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 IN— 塩酸で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過、 溶媒留去した。 残渣をトルエンでトリチュレーションし、 標記化合物 2. 1 6 gを得た。
- MR(CDC13)
δ 1.18 (s, 9H) 3.41 (s, 3H) 5.49 (s, 2H) 6.11 (s, 2H) 7.26—7.39 (m, 5H) 7.57 (s， 1H).
c) 2, 2—ジメチルプロピオン酸 [ 1—メチルー 2， 6—ジォキソ一 1， 2， 6 , 7—テトラヒドロプリン一 3—ィル] メチルエステル
2， 2—ジメチルプロピオン酸 [7—べンジルー 1一メチル一 2， 6—ジォ キソー 1， 2， 6， 7—テトラヒドロプリン一 3—ィル] メチルエステル 2. 3 4 9 gを酢酸 1 0 Om 1に溶解し、 1 0%パラジウム炭素 1 gを加え、 水素雰囲 気下、 室温にて終夜攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を濃縮し、 標記化合物 1. 8 7 1 gを得た。
Figure imgf000110_0001
δ 1.19 (s, 9H) 3. 8 (s， 3H) 6.17 (s， 2H) 7.83 (s, 1H).
d) 2, 2—ジメチルプロピオン酸 [7— （2—クロ口フエニル） 一 1—メ チルー 2, 6—ジォキソ一 1， 2， 6, 7—テトラヒドロプリン一 3—ィル] メ チノレエステノレ
2， 2—ジメチルプロピオン酸 [1一メチル一2， 6—ジォキソ一 1 , 2， 6, 7—テトラヒドロプリン一 3—ィル] メチルエステル 1. 6 0 g、 2—クロ 口フエ二ルポロン酸 1. 8 3 g、 酢薩 ( I I ) 1. 5 gを N， N—ジメチルホ ルムアミド 3 0 m 1に懸濁し、 ピリジン 3 m 1を加え、 室温にて 3日間攪拌した。 反応液をシリカゲルを充填したショートカラムにてろ過し、 ろ液を酢酸ェチルに て希釈した。 有機層を 1 N—塩酸、 水、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 ろ過、 ろ液を濃縮した。 残渣をエーテルに懸濁し、 ろ過した。 ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 へキサン一酢酸ェチル (3 : 2) 溶出分画より、 標記化合物 7 24 m gを得た。
e) —4一 [7 - _( 2—クロ口フエニル) — 3— （2，—2—ジメチルプロピオュ - 11 o - ルォキシメチル） 一 1—メチル一 2, 6—ジォキソ一 2， 3, 6, 7—テトラヒ ドロ一 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1一力ルポン酸 t—プチルエス テル
2， 2—ジメチルプロピオン酸 [7— (2—クロ口フエニル） 一 1—メチノレ 一 2， 6—ジォキソー 1， 2, 6， 7—テトラヒドロプリン一 3—ィル] メチル エステル 724m gを N, N—ジメチルホルムアミ ド 15m 1に懸濁し、 N—ク ロロコハク酸イミド 760mgを加えた。 反応液を終夜攪拌し、 反応液を酢酸ェ チルにて希釈し、 水、 1N—塩酸にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過、 ろ液を濃縮し、 2, 2—ジメチルプロピオン酸 [8—クロロー 7— （2 一クロ口フエニル） 一 1—メチル一 2, 6—ジォキソ一 1, 2， 6， 7—テトラ ヒ ドロプリン一 3ィル] メチルエステル 764 m gを得た。 このものをピペラジ ン一 1—カルボン酸 t—プチルエステル 4 gと混合し、 150° Cに加熱した。 3時間攪拌し、 反応混合物に酢酸ェチル、 水を加え、 分液した。 有機層を 1N— 塩酸にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過、 ろ液を濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン一酢酸ェチル (3 : 2) 溶出分画より、 標記化合物 724 m gを得た。
f ) 4一 [7- (2—クロ口フエニル） 一1ーメチルー 2, 6—ジォキソー 2， 3, 6, 7—テトラヒドロー 1H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1一力ルポ ン酸 t一プチノレエステノレ
4— [7— （2—クロ口フエニル） 一3— (2， 2—ジメチルプロピオニルォ キシメチル) 一 1一メチル _ 2, 6ージォキソー 2， 3， 6, 7—テトラヒドロ — 1H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t—プチルエステル をメタノール 10ml、 テトラヒドロフラン 20m lに溶解し、 水素化ナトリウ ム 200 m gを加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液に 1 N—塩酸を加え、 酢酸 ェチルにて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過、 ろ液を濃 縮した。 残渣をエーテルに懸濁し、 ろ過し、 標記化合物 450 m gを得た。 ¾ -腿 (DMSO- d6)
δ 1.35 (s， 9H) 3.04 (s， 3H) 3.06-3.12 (m, 4H) 3.17-3.22 (m， 4H) 7.48 (d t, J=1.6, 7.6Hz, 1H) 7.53 (dt, J=2.0, 7.6Hz, 1H) 7.63 (dd, J=2.0， 8.0Hz， 1H) 7.65 (dd, J=l.6, 8.0Hz, 1H).
g) 4一 [2—クロロー 7— （2—クロ口フエニル） 一 1—メチル一6—ォキ ソー 6， 7—ジヒドロ一 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t—プチルエステル （g— 1)、 および
4- [2， 6—ジクロロ一 7— (2—クロ口フエニル) — 7H—プリン一 8—^ f ル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t一プチルエステル （g— 2)
4一 [7— （2—クロ口フエニル） 一 1—メチルー 2， 6—ジォキソー 2， 3， 6， 7—テトラヒドロー 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1—カルポン酸 t—プチルエステル 7 8 m gをォキシ塩化リン 3 m 1に溶解し、 1 20° じに て終夜攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をテトラヒドロフラン l m lに溶解した。 このものを二炭酸ジー t一プチル 5 Omg、 テトラヒドロフラン l m 1、 炭酸水 素ナトリウム l O Omg、 水 0. 5m lの懸濁液中に注ぎ、 室温にて 3時間攪拌 した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 ろ過、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一にて精製し、 へキサン一酢酸ェチル （3 ： 2) 溶出分画より、 4— [2, 6—ジクロロー 7— (2—クロ口フエ二ノレ） 一 7H—プリン一 8—ィノレ] ピペラ ジン一' 1—カルボン酸 t一プチルエステル 1 6mgを、 へキサン—酢酸ェチル (1 : 9) 溶出分画より、 4一 [2—クロロー 7— (2—クロ口フエニル) ー 1 ーメチルー 6—ォキソ一6， 7—ジヒドロ一 1 H—プリンー8—ィル] ピペラジ ンー 1一力ルポン酸 t一プチルェステル 1 Omg得た。
h) [7 - (2—クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 6—ォキソ一 8— (ピペラ ジン一 1一ィル） 一6， 7—ジヒドロー 1 H—プリン一 2—ィルォキシ] 酢酸ェ チルエステル トリフルォロ酢酸塩 4— [2—クロ口一 7— （2—クロ口フエニル） 一 1ーメチノレ一 6—ォキソ一 6, 7—ジヒドロ一 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t ―ブチルエステル 1 0 m g、 グリコール酸ェチルエステル 1 0mgを N—メチル ピロリ ドン 0. 2m lに溶解し、 水素化ナトリウム 1 Omgを加え、 室温にて 2 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルに溶解し、 1 N—塩酸で洗浄し、 4— [7— (2—クロ口フエニル） 一 2—エトキシカルボニルメ トキシー 1ーメチルー 6— ォキソ一6， 7—ジヒドロー 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1一力ルポ ン酸 t—ブチルエステル 24 nigを得た。 このもの 8mgをトリフルォロ酢酸 に溶解し、 濃縮した。 残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー （ァセトニトリ ル一水系移動相 （0. 1 %トリフルォロ酢酸含有） を用いた。） にて精製し、 標 記化合物 2. 1 l mgを得た。
MS m/e (ESI) 447 (MH+- CF3C00H)
実施例 4. 2- [7— （2—ブチュル） 一 1—メチル一6—ォキソ一8— （ピ ペラジン一 1一ィル） 一 6， 7—ジヒドロ一 1 H—プリン一 2—ィルォキシ] フ ェニル酢酸メチルェステル トリフルォ口酢酸塩
a) 2, 2—ジメチルプロピオン酸 [7— （2—ブチュル） 一 1—メチル一 2， 6ージォキソー 1， 2， 6， 7—テトラヒドロプリン一 3—ィル] メチルエステ
2, 2—ジメチルプロピオン酸 [1ーメチルー 2， 6—ジォキソー 1， 2, 6， 7—テトラヒ ドロプリン一 3—ィル] メチルエステル 1. 8 7 1 gを N， N ージメチルホルムアミド 3 0m 1に溶解し、 炭酸カリウム 1. 5 g、 2—プチ二 ルブロマイド 0. 7m lを加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで 希釈し、 水、 1 N—塩酸で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過、 溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン一酢酸ェチル （3 : 2) 溶出分画より、 標記化合物 2. 1 2 g,を得た。 b) _ 7 - (2ーブチュル） 一 1ーメチルー 3， 7—ジヒドロプリン一 2， 6 ージオン
2， 2—ジメチルプロピオン酸 [7- (2—プチニル） 一 1—メチルー 2， 6—ジォキソ一 1, 2， 6, 7—テトラヒドロプリン一 3—ィル] メチルエステ ルを用いて、 実施例 1 f) と同様に処理し、 標記化合物を得た.
¾-NMR(CDCl3)
8 1.91 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.39 (s， 3H) 5.10 (s, 2H) 7.93 (s, 1H) 10.62 (s, 1H).
c) 4- [7- (2—プチニル） 一 1ーメチルー 2， 6—ジォキソ一 2， 3, 6, 7—テトラヒドロ一 1H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t—プチ/レエステノレ
7 - (2—プチ二ノレ） 一1ーメチノレ一 3， 7—ジヒドロプリン一 2， 6—ジォ ンを用いて、 実施例 l e) と同様に処理し、 標記化合物を得た。
- NMR(CDC13)
8 1.48 (s， 9H) 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.37 (s, 3H) 3.37—3.39 (m, 4H) 3.5 8-3.60 (m, 4H) 4.87 (s, 2H) 9.68 (s, 1H).
d) 2- [7- (2—プチュル） 一 1ーメチルー 6—ォキソ一8— （ピペラジ ン一 1_ィル） 一6, 7—ジヒドロ一 1 H—プリンー 2—ィルォキシ] フエ-ル 酢酸メチルエステル トリフルォロ酢酸塩
4— [7— （2—ブチュル） 一 1一メチル一2， 6—ジォキソー 2, 3， 6， 7—テトラヒドロー 1H—プリン一8—ィル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t ーブチノレエステノレ 8 m g、 2—プロモフエ二ノレ酢酸メチノレエステノレ 1 Omgを N, N—ジメチルホルムアミド 0. 2mlに溶解し、 炭酸カリウム 1 Omgを加え、 50° Cにて終夜攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水、 1N—塩酸にて洗 浄し、 有機層を濃縮した。 残渣をトリフルォロ酢酸に溶解し、 濃縮した。 残渣を 逆相系高速液体クロマトグラフィー （ァセトニトリル一水系移動相 （0. 1%ト リフルォロ酢酸含有） を用いた。） にて精製し、 標記化合物 1. 07mgを得た。 MS m/e (ESI) 451 (MH+— CF3C00H)
実施例 7. 7— (2—ブチュル) — 2—シクロペンチルォキシー 1—メチル一 8 - (ピペラジン一 1一ィル) — 1 , 7—ジヒドロプリン一 6—オン トリフル ォロ酢酸塩
実施例 4 d)において、 2—プロモフエ二ル酢酸メチルエステルの代わりにプロ モシクロペンタンを用いて実施例 4と同様に処理し、 標記化合物を得た。
MS m/e (ESI) 371 (MH+-CF3C00H)
実施例 9. 2- [7 - (2—ブチュル） 一 1—メチルー 6—ォキソ一8— （ピ ペラジン一 1一ィル) 一 6， 7—ジヒドロ一 1 H—プリン一 2—ィルォキシ] プ 口ピオン酸ェチノレエステノレ
実施例 4 d)において、 2—ブロモフエニル酢酸メチルエステルの代わりに 2— プロモプロピオン酸ェチルを用いて実施例 4と同様に処理し、 標記トリフルォロ 酢酸塩を得た。 このものを NH—シリカゲル （ァミノ基で表面処理をされたシリ 力ゲル：富士シリシァ化学製 NH-DM2 0 3 5) を用いてクロマトグラフィ —精製し、 酢酸ェチルーメタノール （20 : 1) 溶出分画より標記化合物を得た。 MS m/e (ESI) 404 (MH+)
実施例 1 1. 7 - (2—プチニル) — 2—メ トキシ一 1一メチル一8— （ピぺ ラジン一 1—ィル） ー 1， 7—ジヒドロプリン一 6—オン トリフルォロ酢酸塩 a) 4 - [7- (2—ブチュル） 一 2—クロロー 1ーメチルー 6—ォキソ一 6， 7—ジヒドロー 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t—ブ チルエステル （a— 1)、 および
4- [7 - (2—プチニル) - 2, 6—ジクロロー 7 H—プリン一 8—ィル] ピ ペラジン一 1一力ルボン酸 t一ブチルエステル （a— 2)
4— [7— (2—プチ-ノレ） 一 1—メチノレ一 2, 6—ジォキソ一 2， 3， 6， 7—テトラヒドロ一 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1 _カルボン酸 t 一プチルエステル 5. 1 2 7 gをォキシ塩ィ匕リン 7 5m 1に溶解し、 1 2 0°Cに て終夜攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をテトラヒドロフラン 5 Om 1に溶解し た。 このものを二炭酸ジ一 t—プチル 7 g、 テトラヒドロフラン 5 Om 1、 炭酸 水素ナトリウム 100 g、 水 200mlの懸濁液中に注ぎ、 室温にて 1時間攪拌 した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 ろ過、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一にて精製し、 へキサン一酢酸ェチル （1 : 1) 溶出分画より、 4— [7— (2—プチ二ノレ） 一 2， 6—ジクロロー 7H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t—プチルエステル 1. 348 g [ -丽 R(CDC13) 6 1.50 (s, 9H) 1.87 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.64 (m, 8H) 4.81 (q, J=2.4Hz, 2H)] を、 へキ サン一酢酸ェチル （1 : 9) 溶出分画より、 4一 [7— (2—プチニル） -2- クロロー 1ーメチル— 6—ォキソ _ 6， 7—ジヒ ドロー 1H—プリン一 8—ィ ル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t—ブチルエステル Η- NMR(CDC13) δ 1.4 9 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.42-3.44 (m, 4H) 3.59—3.62 (m， 4H) 3.73 (s, 3H) 4.93 (q, J=2.4Hz, 2H)] 1. 238 g得た。
b) 7- (2—プチニル） 一 2—メトキシ一 1—メチルー 8— (ピペラジン一 1—ィル） 一 1， 7—ジヒドロプリン _ 6—オン トリフルォロ酢酸塩
4- [7- (2—ブチュル） 一2—クロ口一 1一メチル一6—ォキソ一6， 7 —ジヒドロー 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t—プチ ルエステル 8 m gをメタノール 0. 2m lに溶解し、 水素化ナトリウム l Omg を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液に 1 N—塩酸を加え、 酢酸ェチルにて 抽出した。 有機層を濃縮し、 残渣をトリフルォロ酢酸に溶解し、 濃縮した。 残渣 を逆相系高速液体クロマトグラフィー （ァセトニトリル一水系移動相 （0. 1% トリフルォロ酢酸含有） を用いた。） にて精製し、 標記化合物 1. 72mgを得 た。
MS m/e (ESI) 317 (MH+- CF3C00H)
実施例 12. 7- (2—プチニル）—一 2—ェトキシー 1ーメチルー 8——(ピぺ ラジンー 1一ィル） 一 1， 7—ジヒドロプリン一 6 _オン . 実施例 1 lb)でメタノールを用いる代わりにエタノールを用いて実施例 1 1と 同様に処理し、 標記トリフルォロ酢酸塩を得た。 このものを NH—シリカゲルを 用いてクロマトグラフィー精製し、 酢酸ェチル一メタノール （2 0 : 1) 溶出分 画より標記化合物を得た。
- NMR(CDC13)
δ 1.42 (t， J=7.2Hz, 3H) 1.82 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.02-3.06 (m, 4H) 3.40-3. 42 (m, 4H) 3.46 (s, 3H) 4.51 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.90 (q, J=2.4Hz, 2H). MS m/e (ESI) 331 (MH+)
実施例 1 3. [7 - (2—プチニル） 一 1—メチルー 6—ォキソ一8— (ピぺ ラジン一 1 fル） - 6, 7—ジヒドロー 1 H—プリン一 2—イノレオキシ] 酢酸 ェチノレエステノレ
実施例 1 4. [ 7— (2—プチュル) — 1—メチル一 6—ォキソ一 8— (ピ ペラジン一 1—ィノレ） ー 6， 7—ジヒドロー 1 H—プリン一 2—ィルォキシ] 酢 酸
4一 [7— (2—プチュル） 一 2—クロ口一 1—メチルー 6—ォキソ一 6， 7 —ジヒドロー 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t一プチ ルエステルを用い、 エタノールの代わりに 2—ヒドロキシ酢酸ェチルエステルを 用いて実施例 1 1と同様に処理し、 [7— (2—ブチュル） 一 1—メチルー 6— ォキソ一8— （ピペラジン一 1—ィル） - 6, 7—ジヒドロ一 1 H—プリン一 2 一ィルォキシ] 酢酸ェチルエステル トリフルォロ酢酸塩と、 [7— (2—プチ ニル） 一 1一メチル一 6—ォキソ一8— (ピペラジン一 1 fル） 一 6， 7—ジ ヒドロー 1 H—プリン一 2—^ fルォキシ] 酢酸 トリフルォロ酢酸塩 [MS /e (ESI) 361 (MH+ - CF3C00H) ] を得た。 [7— (2 -プチニル） — 1—メチル一 6一 ォキソ一 8— (ピペラジン一 1—ィル） 一 6, 7—ジヒドロ一 1 H—プリン一 2 一^ fルォキシ] 酢酸ェチルエステル トリフルォロ酢酸塩は、 NH—シリカゲル を用いてクロマトグラフィー精製し、 酢酸ェチル一メタノール （20 ： 1) 溶出 分画より [7— （2—プチニル） 一 1ーメチルー 6—ォキソ一8— （ピペラジン 一 1—ィル） 一 6, 7—ジヒドロー 1H—プリン一 2—イノレオキシ] 酢酸ェチノレ エステル [ - NMR(CDC13) δ 1.29 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3. 02-3.06 (m， 4H) 3.38-3.41 (m, 4H) 3.55 (s, 3H) 4.22 (q, J=7.2Hz， 2H) 4.9 0 (q, J=2.4Hz, 2H) 5.03 (s, 2H) ； MS m/e (ESI) 389 (MH+) ] を得た。
実施例 1 6. 1 - [7- (2—ブチュル） 一 1—メチル一 6—ォキソ一 8— (ピペラジン一 1一ィル） 一 6， 7—ジヒ ドロ _ 1 H—プリン一 2—ィルォキ シ] シクロプロパンカルボン酸ェチルエステル
実施例 13において、 2—ヒドロキシ酢酸ェチルエステルの代わりに 1ーヒド 口キシシクロプロパンカルボン酸ェチルエステルを用いて実施例 13と同様に処 理し標記化合物のトリフルォロ酢酸塩を得た。 このものを NH—シリカゲルを用 いてクロマトグラフィー精製し、 酢酸ェチル一メタノール （20 : 1) 溶出分画 より標記化合物を得た。
1H-NMR(CDC13)
δ 1.19 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.39—1.42 (m, 2H) 1.67—1.71 (m， 2H) 1.83 (t, J= 2. Hz, 3H) 3.02-3.05 (m, 4H) 3.37—3.40 (m, 4H) 3.49 (s, 3H) 4.14 (q, J=7. 2Hz, 2H) 4.90 (q, J=2.4Hz, 2H)
MS m/e (ESI) 415 (MH+)
実施例 20. 7- (2—プチニル） 一 1—メチル一 2—フエノキシ一 8— (ピ ペラジン一 1—ィル) —1, 7—ジヒドロプリン一 6—オン トリフルォロ酢酸 皇
実施例 1 3において、 2—ヒドロキシ酢酸ェチルエステルの代わりにフエノー ルを用いて実施例 13と同様に処理し、 標記化合物を得た。
MS m/e (ESI) 379 (MH+-CF3C00H)
実施例 22. _ 7— _(2—プチニル） 一 1， 2—ジメチル一 8— _(ピペラジン一 1 fル） 一 1， 7—ジヒドロプリン一 6—オン トリフルォロ酢酸塩
4- [7- (2—ブチュル） 一 2—クロ口一 1—メチル一6—ォキソ一 6， 7 —ジヒドロー 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t一プチ ルエステル 8mg、 テトラキストリフエ二ノレホスブインパラジウム 2 mgをジォ キサン 0. 2 m 1に溶解し、 メチルジンククロリ ド （ 1. 5モルテトラヒ ドロフ ラン溶液） 0. 2m lを加え、 50°Cにて 0. 5時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をトリフルォロ酢酸に溶解し、 濃縮した。 残渣を逆相系高速液体クロマトグ ラフィー （ァセトニトリル一水系移動相 （0. 1 %トリフルォロ酢酸含有） を用 いた。） にて精製し、 標記ィ匕合物 4. 5 6mgを得た。
MS m/e (ESI) 301 (MH+ - CF3C00H)
実施例 2 9. 7 - (2—プチニル） 一 1—メチル一 2—ジメチルァミノ一 8— —(ピペラジン一 1—ィル） 一 1 ,— 7—ジヒドロプリン一 6—オン —トリフノレオ口
4— [7— （2—プチュル） 一 2—クロロー 1—メチル一6—ォキソ一6， 7 ージヒドロ _ 1 H—プリン一8—ィル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t—プチ ルエステル 8 mgを 4 0%ジメチルァミン水溶液 0. 2m lに溶解し、 8 0。Cに て 5時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をトリフルォロ酢酸に溶解し、 濃縮し た。 残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー （ァセトニトリル—水系移動相 (0. 1 %トリフルォロ酢酸含有） を用いた。） にて精製し、 標記化合物 6. 9 5 m gを得た。
- NMR(CDC13)
8 1.82 (t， J=2.4Hz, 3H) 2.83 (s， 6H) 3.02—3.05 (m, 4H) 3.39-3.42 (m, 4 H) 3.56 (s， 3H) 4.90 (d， J=2.4Hz， 2H)
MS m/e (ESI) 330 (MH+-CF3C00H)
実施例 4 1. 7 - (2—ブチニル） 一2— (2—ェトキシェチルァミノ) 一 1 ーメチルー 8—」ピぺラジン一 1一^ Tル） ー1し7—ジヒドロープリン一 6—ォ ン トリフルォロ酢酸塩
4 - [7 - (2—プチュル） 一 2—クロロー 1一メチル一6—ォキソ一 6， 7 —ジヒドロー 1 H—プリン一 8—ィノレ] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t—プチ ルエステル 1 Omgを 1—メチル一 2—ピロリ ドン 0. 1 5m lに溶解し、 2— エトキシェチルァミン 20 μ 1を加えた。 8 0°Cにて 1 2時間攪拌した後、 窒素 ガスを吹き付けて反応液を濃縮した。 この残渣をトリフルォロ酢酸 0. 4 0m l に溶解し、 窒素ガスを吹き付けて濃縮した。 残渣を逆相系高速液体クロマトダラ フィー （ァセトニトリル一水系移動相 （0. 1 %トリフルォロ酢酸含有） を用い た。） にて精製し、 標記化合物 6. 9 5mgを得た。
MS m/e (ESI) 374 (MH+-CF3C00H)
実施例 5 3. (S) — 1一 [7 - (2—プチニル） 一 1ーメチルー 6—ォキソ — 8— (ピペラジン一 1一ィル) - 6 , 7—ジヒドロー 1 H—プリン一 2—ィ ル] ピロリジン一 2—力ルボン酸 トリフルォロ酢酸塩
実施例 4 1において、 2—エトキシェチルァミンを用いる代わりに L—プロリ ン t一プチルエステルを用いて実施例 4 1と同様に処理し、 標記化合物 4. 0 7 m gを得た。
MS m/e (ESI) 400 (MH+- CFsC00H)
実施例 6 3. (R) - 1 - [ 7— （2—ブチュル） _ 1ーメチルー 6—ォキソ 一 8— （ピペラジン _ 1一ィル） 一 6 , 7—ジヒドロー 1 H—プリン一 2—ィ ル] ピロリジン一 2—カルボン酸 トリフルォロ酢酸塩
4一 [7— （2—プチニル） 一 2—クロ口一 1—メチルー 6—ォキソ一 6, 7 —ジヒドロー 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t—ブチ ルエステル 6 mgを 1ーメチルー 2—ピロリ ドン 0. 1 5m lに溶解し、 D—プ 口リンメチルエステル 塩酸塩 1 5mg、 トリェチルァミン 5 0 μ 1を加えた。 8 0°Cにて 1 2時間攪拌した後、 窒素ガスを吹き付けて反応液を濃縮した。 この 残渣をエタノール 0. 20m l、 5 N—水酸化ナトリウム水溶液 0. 2 0 m 1に 溶解した。 室温にて 5時間攪拌した後、 窒素ガスを吹き付けて反応液を濃縮した。 この残渣をトリフルォロ酢酸 0. 4 Om lに溶解し、 窒素ガスを吹き付けて濃縮 した。 残渣を逆相系高速液体ク口マトグラフィー （ァセトニトリルー水系移動相 (0. 1 %トリフルォロ酢酸含有） を用いた。） にて精製し、 標記化合物 3. 4 2mgを得た。
MS m/e (ESI) 400 (MH+- CF3C00H)
実施例 6 4. 2 - [ 7 - (2—ブチュル） 一 1ーメチルー 6—ォキソ一 8— (ピペラジン一 1—ィル） 一 6 , 7—ジヒ ドロ一 1 H—プリン一 2—ィルアミ ノ] プロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩
実施例 6 3において、 D—プロリンメチルエステル 塩酸塩を用いる代わりに D L—ァラニンメチルエステル 塩酸塩を用いて実施例 6 3と同様に処理し、 標 記化合物 1. 1 2mgを得た。
MS m/e (ESI) 374 (MH+- CF3C00H)
実施例 6 8. [7— （2—プチニル） 一 1—メチル一 6—ォキソ _ 8— （ピぺ ラジン一 1一ィル) ー6， 7—ジヒ ドロ一 1 H—プリンー 2—ィルスルファ二 ル] 酢酸メチルェステル トリフルォロ酢酸塩
4一 [7— (2—ブチニノレ） 一 2—クロロー 1—メチノレ一 6—ォキソ一 6， 7 ージヒドロ一 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1一力ルポン酸 t一プチ ルエステル 6mgを 1ーメチルー 2—ピロリ ドン 0. 1 5m lに溶解し、 メルカ プト酢酸メチルエステル 20 μ 1、 炭酸カリウム 6mgを加え、 室温にて 5時間 攪拌した。 反応液に飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出し た。 有機層を濃縮し、 残渣をトリフルォロ酢酸 0. 4 0m lに溶解し、 窒素ガス を吹き付けて濃縮した。 残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー （ァセトニト リル一水系移動相 （0. 1 %トリフルォロ酢酸含有） を用いた。） にて精製し、 標記化合物 4. 8 3m gを得た。
MS m/e (ESI) 391 (MH+- CF3C00H) 実施例 73. 7- (2—プチニル） 一1一メチル一8— (ピペラジン一 1ーィ ル） 一 2— （ピリジン一 2—ィルスルファニル） 一 1， 7—ジヒドロプリン一 6 一オン トリフルォロ酢酸塩
実施例 6 8において、 メルカプト酢酸メチルエステルを用いる代わりに 2—メ ルカプトピリジンを用いて実施例 6 8と同様に処理し、 標記化合物 4. 6 6mg を得た。
MS mle (ESI) 396 (MH+- CF3C00H)
実施例 76. 7- (2—ブチュル） 一 2—イソプロピルスルファニル一 1ーメ チルー 8— (ピペラジン一 1—ィル) — 1， 7—ジヒドロプリン一 6—オン ト リフルォロ酢酸塩
4— [7— （2—ブチュル） 一2—クロ口一 1—メチルー 6—ォキソ一6， 7 —ジヒドロ一 1H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1一力ルポン酸 t—プチ ルエステル 6mgを 1—メチル一 2—ピロリ ドン 0. 1 5m lに溶解し、 プロパ ンー 2—チオール ナトリウム塩 1 5mgを力 [！え、 室温にて 5時間攪拌した。 反 応液に飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を 濃縮し、 残渣をトリフルォロ酢酸 0. 40m lに溶解し、 窒素ガスを吹き付けて 濃縮した。 残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー （ァセトニトリル一水系移 動相 （0. 1 %トリフルォロ酢酸含有） を用いた。） にて精製し、 標記化合物 4, 5 6 m gを得た。
MS m/e (ESI) 361 (MH+ - CF3C00H)
実施例 79. [7— (2—プチニル) 一 1一メチル一6—ォキソ一8— (ピぺ ラジン一 1一ィル） 一 6， 7—ジヒ ドロ _ 1 H—プリン一 2—ィルスルファ二 ル] 酢酸 トリフルォロ酢酸塩
4一 [7— (2—プチ二ノレ） 一 2—クロ口一 1ーメチノレ一 6—ォキソ一 6， 7 ージヒドロ一 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t一プチ ルエステル 6 m gを N—メチルピロリドン 0. 1 5m lに溶解し、 メルカプト酢 酸メチルエステル 20 μ 1、 炭酸力リウム 6 m gを加えた。 室温にて 5時間攪拌 した後、 反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を濃縮した。 この残渣をエタノール 0. 20m l、 5 N—水酸化ナトリウ ム水溶液 0. 20m lに溶解した。 室温にて終夜攪拌した後、 窒素ガスを吹き付 けて反応液を濃縮した。 この残渣をトリフルォロ酢酸 0. 4 Om lに溶解し、 窒 素ガスを吹き付けて濃縮した。 残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー （ァセ トニトリル一水系移動相 （0. 1%トリフルォロ酢酸含有） を用いた。） にて精 製し、 7- (2—ブチ ル) 一 2—メルカプト一 1ーメチルー 8— (ピペラジン — 1 _ィル） 一 1， 7—ジヒドロプリン一 6—オン トリフルォロ酢酸塩 [MS le (ESI) 319 (MH+-CF3C00H) ] を 0. 9 6mg、 [7— (2—プチニル） 一 1ーメ チルー 6—ォキソ一 8— (ピペラジン一 1一ィル） -6, 7—ジヒドロー 1 H— プリン一 2—ィルスルファニル] 酢酸 ト リフルォロ酢酸塩 [MS /e (ESI) 377 (MH+-CF3C00H) ] を 0. 6 1 m g得た。
実施例 8 2. 7— （2—プチュル） 一2—シァノ一 1ーメチルー 8 _ (ピペラ ジン一 1一ィル） 一 1， 7—ジヒドロプリンー6—オン トリフルォロ酢酸塩 4- [7- (2—ブチュル） 一 2—クロロー 1—メチルー 6—ォキソ一 6， 7 ージヒドロー 1H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t—プチ ルエステル 8m gを N—メチルピロリ ドン 0. 2m lに溶解し、 シアン化ナトリ ゥム 1 0mgを加え、 50°Cにて 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチ ルにて抽出した。 有機層を濃縮し、 4— [7— （2—ブチュル） 一 2—シァノー 1—メチル一6—ォキソ一6， 7—ジヒドロー 1H—プリン一 8—ィル] ピペラ ジン一 1一力ルボン酸 t一プチルエステル 14m gを得た。 このもの 5mgを トリフルォロ酢酸に溶解し、 濃縮した。 残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィ 一 （ァセトニトリル一水系移動相 （0. 1 %トリフルォロ酢酸含有） を用い た。） にて精製し、 標記化合物 4. 1 2mgを得た。
MS m/e (ESI) 312 (MH+ - CF3C00H) 実施例 83. 7- (2—ブチュル) 一 1一メチル一 6—ォキソ一 8— （ピペラ ジン一 1—ィル） 一 6， 7—ジヒドロー 1H—プリン一 2—力ルポキサミ ド a) 4 - [7— （2—ブチュル） 一 2—力ルパモイルー 1ーメチルー 6—ォキソ —6， 7—ジヒドロ一 1H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t一プチルエステル
4— [7- (2—プチニル） 一 2—クロ口一 1—メチル一 6—ォキソ一 6, 7 —ジヒドロ一 1 H—プリン一 8—ィノレ] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t—プチ ルエステル 176mgを N—メチルピロリ ドン 2m 1に溶解し、 シアン化ナトリ ゥム l O Omgを加え、 50°Cにて 0. 5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルにて抽出した。 有機層を濃縮し、 4— [7— (2—プチニル) 一 2—シ ァノ一 1—メチル一 6—ォキソ一 6， 7—ジヒドロ一 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t—プチルエステル 17 Omgを得た。 このもの 98mgをテトラヒドロフラン 3m l、 メタノール 2 m 1に溶解し、 20 %アン モユア水溶液 0. 5 m 1、 30 %過酸化水素水 0. 5 m 1を加え、 室温にて終夜 攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 ろ過、 溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一にて精製し、 酢酸ェチル一メタノール溶出分画より、 標記化合物 77mg を得た。
- MR(CDC13)
6 1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J=l.2Hz, 3H) 3.42-3.49 (m, 4H) 3.58-3.65 (m， 4 H) 3.95 (s， 3H) 5.01 (d， J=2.4Hz, 2H) 5.54 (br, 1H) 7.61 (br, 1H) b) 7- (2—ブチュル） 一 1—メチルー 6—ォキソ一8— （ピペラジン一 1— ィル） 一6， 7—ジヒドロ一 1H—プリン一 2—力ルポキサミ ド
4— [7— （2—プチニル） 一 2—カルパモイルー 1ーメチルー 6—ォキソ一 6, 7—ジヒドロー 1H—プリン一 8—ィル] ピペラジン一 1—カルボン酸 t 一プチルエステル 77 m gをトリフルォロ酢酸 1 m 1に溶解し、 濃縮した。 残渣 を NH—シリカゲルを用いてクロマトグラフィー精製し、 酢酸ェチル一メタノー ル （5 ： 1) 溶出分画より標記化合物 49 mgを得た。
- MR(CDC13)
δ 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.05-3.07 (m, 4H) 3.45-3.48 (m， 4H) 3.94 (s， 3 H) 4.98 (s, 2H) 5.57 (br, 1H) 7.65 (br, 1H)
実施例 86. 7- (2—ブチュル) —2—メ トキシ一 1一（2—フエ二ルェチ ル）一 8—(ピペラジン一 1—ィル）一1， 7—ジヒドロプリン一 6—オン 塩酸 皇
a) 2, 2—ジメチルプロピオン酸 [7—べンジルー 2， 6—ジォキソ一 1— (2—フエ二ルェチル）一 1， 2， 6, 7—テトラヒドロプリン一 3—ィル] メチ ルェステル
2， 2—ジメチルプ口ピオン酸 [7—べンジルー 2， 6—ジォキソ一 1， 2， 6， 7—テトラヒドロプリン一 3—ィル] メチルエステル 50 Omg、 2—ブロモ ェチルベンゼン 0. 38m l、 無水炭酸カリウム 39 Omg、 N， N—ジメチル ホルムアミド 5 m 1の混合物を 50 °Cの油浴中 2時間加熱攪拌した。 反応液を酢 酸ェチル、 水で抽出し、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウム 乾燥後減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルーへキサンで結晶化し、 標記化合物 540 m を得 o
- NMR(CDC13)
δ 1.19 (s， 9H) 2.92—2.98 (m， 2H) 4.19—4.25 (m, 2H) 5.48 (s， 2H) 6.11 (s， 2H) 7.17-7.40 (m, 10H) 7.54 (s, 1H)
b) 2, 2 -ジメチルプロピオン酸 [7— (2—ブチュル) —8—クロ口一 2, 6—ジォキソ一 1一 （2—フエニルェチル） - 1 , 2， 6, 7—テトラヒド 口プリン一 3—ィル] メチルエステル
2， 2—ジメチルプロピオン酸 [7—ベンジル一 2， 6ージォキソー 1一 (2—フエ二ルェチル）一 1， 2, 6， 7—テトラヒドロプリン一 3—ィル] メチ ルエステル 540mg、 10%パラジウム炭素 5 Omg、 酢酸 8mlの混合物を 室温で水素雰囲気下ー晚攪拌した。 反応液をろ過した後減圧濃縮し、 残渣 410 m gを得 7 "こ c
この残渣全量、 1一プロモ— 2—ブチン 0. 15m 1、 無水炭酸カリウム 30 0 m g、 N， N—ジメチルホルムアミ ド 5 m 1の混合物を室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル、 水で抽出し、 有機相を水洗、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣 470mgを得た。
この残渣全量、 N—クロロコハク酸イミド 18 Omg、 N， N—ジメチルホルム アミド 5 m 1の混合物を室温で 2時間攪拌した。 反応液に 1モルチオ硫酸ナトリ ゥム水溶液 0. 5m 1を加えた後、 酢酸ェチル、 水で抽出し、 有機相を水洗、 飽 和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し酢酸ェチルーへキ サンから結晶化して標記化合物 380 m gを得た。
- NMR(CDC13)
δ 1.21 (s, 9H) 1.83 (t, J=2Hz, 3H) 2.92-2.98 (m, 2H) 4.19-4.25 (m, 2H) 5.11 (q, J=2Hz, 2H) 6.05 (s， 2H) 7.18-7.32 (m, 5H)
c) 4— [7— (2—プチニル) ー2， 6—ジォキソ一 1— (2—フエュルェ チル） -2, 3， 6, 7—テトラヒドロ一 1H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン — 1一力ルポン酸 t -プチルェステル
2， 2-ジメチルプロピオン酸 [7— （2—プチュル） 一8—クロロー 2， 6—ジォキソ一 1一 （2—フエニノレエチル） 一 1， 2， 6, 7—テトラヒ ドロプ リン一 3—ィル] メチルエステル 38 Omg、 ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t 一プチルエステル 460mg、 N—メチノレピロリ ドン 0. 5m lの混合物を 15 0°Cの油浴中 15分加熱攪拌した。 反応液を酢酸ェチル、 水で抽出し、 有機相を 水洗、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣を 酢酸ェチル Zへキサン （1/1) に溶解し、 少量のシリカゲルを通してろ過、 酢 酸ェチル Zへキサン （1/1) で洗い、 ろ液、 洗液をあわせて減圧濃縮し、 残渣 5 7 Omgを得た。
この残渣全量、 テトラヒドロフラン 5m l、 メタノール 2. 5m lの混合物に 水素化ナトリウム 3 3mgを加え、 室温で 3 0分攪拌した。 反応液に 1N塩酸 1 m 1を加えた後、 酢酸ェチル、 水で抽出し、 有機相を水洗、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 標記化合物 35 Omgを得た。
-腿（CDC13)
6 1.50 (s, 9H) 1.85 (t， J=2Hz, 3H) 2.91-2.98 (m, 2H) 3.37 (br. s, 4H) 3. 56-3.62 (m, 4H) 4.15-4.22 (m， 2H) 4.87 (q, J=2Hz, 2H) 7.18-7.35 (m， 5H) d) 4— [7— (2—プチ二ノレ） 一 2—クロ口一 6—ォキソ一 1— (2—フエ ニルェチル） 一 6， 7—ジヒドロー 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1— カルボン酸 t一プチルェステル
4— [7— （2—プチニル） 一 2， 6—ジォキソ一 1一 （2—フエエルェチ ル） 一2， 3， 6， 7—テトラヒドロ一 1H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t一ブチルエステル 2 9 Omg、 ォキシ塩化リン 4m 1の混合 物を 1 20°Cの油浴中 8時間加熱攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をテトラ ヒドロフラン 5m 1に溶解した。 この溶液を、 二炭酸ジ一 t—プチル 25 Omg、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 1 0m l、 テトラヒドロフラン 1 0m lの混合物 中に、 氷冷下攪拌しながら滴下した。 室温で 4時間反応した後、 酢酸ェチルで抽 出、 有機層を水洗、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮 した。 残渣を 30— 50 %酢酸ェチル Zへキサンでシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィをおこない、 次いで 50- 1 00 %メタノール /水で逆相力ラムクロマト グラフィをおこない、 標記化合物 6 Omgを得た。
¾-NMR(CDCl3)
δ 1.49 (s， 9H) 1.84 (t, J=2Hz， 3H) 3.10-3.16 (m, 2H) 3.40-3.46 (m, 2H) 3.57-3.63 (m, 4H) 4.42-4.49 (m, 4H) 4.94 (q, J=2Hz, 2H) 7.21-7.34 (m, 5 H) e) 7— （2—ブチニル） 一 2—メ トキシ一 1一（2—フエ二ルェチノレ）ー8— (ピペラジン一 1—ィル）一 1， 7—ジヒドロプリン一 6—オン 塩酸塩
4- [7- (2—ブチュル） 一 2—クロ口一 6—ォキソ一 1— (2—フエニル ェチル） 一 6， 7—ジヒドロ一 1H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1—カル ボン酸 t一プチルエステル 7m g、 メタノール 0. 5mlの混合物に水素化ナ トリウム （60%油性） 10mgを加え、 室温で 20分攪拌した。 反応液に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を水洗、 飽和食塩水で洗い、 濃縮した。 残渣に トリフルォロ酢酸 0. 5m 1を加え室温で 30分攪拌した後濃縮した。 残渣を 2 0— 80%メタノール Z水 （0. 1%濃塩酸含有） で逆相カラムクロマトグラフ ィーをおこない、 標記化合物 4. 3mgを得た。
- NMR(DMS0 - d6)
8 1.80 (br. s, 3H) 2.85 (t， J-7Hz, 2H) 3.28 (br. s, 4H) 3.48-3.54 (m, 4H) 3.83 (s， 3H) 4.15 (t, J=7Hz， 2H) 4.97 (br. s, 2H) 7.16—7.24 (m, 3H) 7.29 (t, J=8Hz, 2H) 9.08 (br. s, 2H)
実施例 88. [7— （2—ブチュル） 一 6—ォキソ一 1一 （2—フエニルェチ ル） 一 8— (ピペラジン一 1—ィル) —6, 7—ジヒドロ一 1H—プリン一 2— ィルスルファニル] 酢酸メチルエステル 塩酸塩
実施例 86 e)でメタノールの代わりにチォダリコール酸メチルエステルを用い て、 塩基として炭酸力リゥムを用い実施例 86と同様に合成した。
-腿 (DMS0 - d6)
8 1.80 (s， 3H) 2.96 (t, J=8Hz， 2H) 3.29 (br. s, 4H) 3.50—3.56 (m, 4H) 3. 68 (s， 3H) 4.16 (s， 2H) 4.23 (t, J=8Hz, 2H) 4.99 (s， 2H) 7.24-7.38 (m, 5 H) 8.96 (br. s， 2H)
実施例 95. 7- (2—プチニル) 一 2—クロ口一 8— (ピペラジン一 1ーィ ル） 一 1， 7—ジヒドロプリン一 6—オン トリフルォロ酢酸塩
a) 4- [ 7—— (2—プチ-レ） 一 2—クロ口一 6—ォキソ一 6， 7—ジヒドロ _ 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1一力ルポン酸 t一ブチルエステル
4 - [7 - (2—プチニル） - 2, 6—ジクロ口一 7 H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1 _カルポン酸 t一プチルエステル 1. O g、 酢酸ナトリウム 5 8 0mg、 ジメチルスルホキシド 1 0 m 1 の混合物を、 8 0°Cの油浴中 2 4時間 加熱攪拌した。 反応液を酢酸ェチル、 水で抽出し、 有機層を水洗、 飽和食塩水で 洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣を 5 0— 7 0%酢酸ェ チルズへキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、 酢酸ェチル —へキサンで結晶化して標記化合物 8 0 Omgを得た。
¾-NMR(CDCl3)
6 1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J=2Hz， 3H) 3.44 (br. s， 4H) 3.56-3.63 (m， 4H) 4. 94 (q, J=2Hz, 2H)
b) 7- (2—プチニル） 一2—クロロー 8— （ピペラジン一 1—ィル） 一 1 ,
7—ジヒドロプリンー 6—オン トリフルォロ酢酸塩
4— [7 - (2—プチ二ノレ） 一 2—クロ口一 6—ォキソ一 6， 7—ジヒドロ一 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t一プチルエステル 8 mgをトリフルォロ酢酸に溶解し、 濃縮した。 残渣を逆相系高速液体クロマトグ ラフィー （ァセトニトリル一水系移動相 （0. 1 %トリフルォロ酢酸含有） を用 いた。） にて精製し、 標記化合物 3. 4 5 m gを得た。
MS m/e (ESI) 307 (MH+ - CF3C00H)
実施例 9 6. 2— [7— （2—プチニル） 一2—ジメチルアミノー 6—ォキソ 一 8— （ピペラジン一 1一ィル） 一 6， 7—ジヒドロプリン一 1一ィルメチル] ベンゾニトリノレ 塩酸塩
a) 4一 [7 - (2—ブチュル） 一2—クロロー 1— (2—シァノベンジル） 一 6—ォキソ一6, 7—ジヒドロー 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1—力 ノレボン酸 tーブチノレエステノレ
4— [7— （2—プチニル） 一 2—クロ口一 6—ォキソ一 6, 7—ジヒドロー 1H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t—プチルエステル 1 00mg、 2—シァノベンジルブ口マイド 6 Omg、 無水炭酸カリウム 68 m g、 N， N—ジメチルホルムァミド 1 m 1の混合物を室温で 4時間攪拌した。 反応液 に酢酸ェチル / へキサン （1Z1)、 水を加え不溶物をろ過した。 ろ液を酢酸ェ チルで抽出、 有機層を水洗、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後 減圧濃縮した。 残渣を 30— 50 %酢酸ェチル Zへキサンでシリ力ゲル力ラムク 口マトグラフィーをおこない、 標記化合物 5 Omgを得た。
-雇 R(CDC13)
δ 1.49 (s， 9H) 1.83 (t, J=2Hz, 3H) 3.43—3.49 (m， 4H) 3.58-3.64 (m, 4H) 4.95 (q, J=2Hz, 2H) 5.72 (s, 2H) 7.06 (d, J=8Hz, 1H) 7.39 (t, J=8Hz, 1H) 7.51 (t， J=8Hz, 1H) 7.71 (d, J=8Hz, 1H)
b) 4— [7- (2_プチニル） 一1— (2—シァノベンジル） _ 2—ジメチル ァミノ一 6—ォキソ一6， 7—ジヒドロ一 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン 一 1—力 /レポン酸 t一プチ/レエステスレ
4- [7- (2—プチ二ノレ） 一 2—クロ口一 1— (2—シァノべンジル） 一6 —ォキソー 6， 7—ジヒドロー 1H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1—カル ボン酸 t一プチルエステル 8mg、 50%ジメチルァミン水溶液 20 / 1、 N, N—ジメチルホルムアミド 0. 2m lの混合物を室温で 2時間攪拌した。 反応液 を酢酸ェチル、 水で抽出し、 有機層を水洗、 飽和食塩水で洗った後濃縮した。 残 渣を 70%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取をお こない、 標記化合物 6. 5mgを得た。
-腿（CDC13)
δ 1.50 (s, 9H) 1.81 (t, J=2Hz, 3H) 2.73 (s, 6H) 3.38-3.45 (m, 4H) 3.56— 3.64 (m， 4H) 4.91， (q, J=2Hz, 2H) 5.55 (s, 2H) 7.07 (d， J-8Hz, 1H) 7.32 (t, J=8Hz, 1H) 7.46, (t, J=8Hz, 1H) 7.65 (d， J=8Hz, 1H)
c) 2- [7— (2——ブチュル） 一 2—ジメチルアミノー 6—ォキソ一8—— (ピ ペラジン一 1—ィル) 一 6， 7—ジヒドロプリン一 1 _ィルメチル] ベンゾニト リル 塩酸塩
4— [7 - (2—プチュル） 一1— (2—シァノベンジル） 一2—ジメチルァ ミノ一 6—ォキソ一6， 7—ジヒドロー 1H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t—プチルエステル 6. 5mgにトリフルォロ酢酸 0. 5ml を加えて溶解し、 室温で 20分放置した。 反応液を濃縮し、 残渣を 20— 80% メタノール/水 （0. 1%濃塩酸含有） で逆相カラムクロマトグラフィー精製し 標記化合物 6. 4m gを得た。
¾-NMR(DMS0-d6)
δ 1.76 (s, 3H) 2.69 (s, 6H) 3.28 (br. s, 4H) 3.51 (br. s, 4H) 4.91 (s, 2 H) 5.40 (s, 2H) 7.04 (d, J=8Hz, 1H) 7.43 (t， J=8Hz, 1H) 7.60 (t, J=8Hz, 1H) 7.83 (d, J=8Hz, 1H) 8.90 (br. s, 2H)
実施例 98. 2- [7- (2—プチニル） 一2—メ トキシ一 6—ォキソ一 8— (ピペラジン一1—ィル） 一 6， 7—ジヒドロプリン一 1一ィルメチル] ベンゾ 二トリル 塩酸塩
実施例 96 b)でジメチルァミンの代わりにメタノールを用いて無水炭酸力リゥ ムを塩基として実施例 96と同様に合成した。 ' - NMR(DMS0 - d6)
δ 1.79 (s， 3H) 3.28 (br. s, 4H) 3.48-3.56 (m, 4H) 3.91 (s, 3H) 4.97 (s， 2H) 5.32 (s, 2H) 7.19 (d, J=8Hz, 1H) 7.48 (t, J=8Hz, 1H) 7.63 (t, J=8Hz，
1H) 7.87 (d， J=8Hz, 1H) 9.05 (br. s, 2H)
実施例 109. 7—ベンジル一 1ーメチルー 8— （ピペラジン一 1一ィル）
1 , 7—ジヒドロプリン一 6—オン トリフルォロ酢酸塩
a) 7—べンジルー 1， 7—ジヒドロプリン一 6—オン
イノシン 18. 23 gをジメチルスルホキシド 90 m 1に溶解し、 ベンジルブ 口マイド 16mlを加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチル 3 1に注 ぎ、 上澄みを除き、 析出したオイルを 10%塩酸 （135m l) に溶解し、 7 0 °Cに加熱した。 4時間攪拌し、 室温に冷やした後、 5 N—水酸化ナトリウム水 溶液にて pH7まで中和した。 析出した固体をろ取し、 乾燥し、 標記化合物 12. 748 gを得た。
b) 4一 （7—ベンジルー 6—ォキソ一6， 7—ジヒドロ一 1H—プリン一8— ィル） ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t一プチノレエステル
7—ベンジル一 1， 7—ジヒドロプリン一 6—オン 12. 748 gを N， N— ジメチルホルムアミド 150m 1に溶解し、 N—クロロコハク酸イミド 7. 9 g を加えた。 反応液を終夜攪拌し、 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 水、 1N—塩 酸にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過、 ろ液を濃縮し、 7—ベン ジルー 8—クロ口一 1， 7—ジヒドロプリン一 6—オン 6. 103 gを得た。 こ のものをピペラジン一 1—カルボン酸 t—プチルエステル 20 gと混合し、 15 0°Cに加熱した。 1時間攪拌し、 反応混合物に酢酸ェチル、 水を加え、 分液した。 有機層を 1N—塩酸にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過、 ろ液を 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチル —メタノール （10 ： 1 ) 溶出分画より、 標記化合物 1. 539 gを得た。 - N MR(CDC13)
δ 1.39 (s, 9H) 3.07—3.10 (m, 4H) 3.35-3.39 (m, 4H) 5.44 (s， 2H) 7.16-7.
18 (m, 2H) 7.22-7.32 (m， 3H) 7.91 (s， 1H) 12.18 (s, 1H) .
c) 7—ベンジルー 1—メチル一 8— (ピペラジン一 1一ィル） 一1， 7—ジヒ ドロプリン一 6—オン トリフルォロ酢酸塩
4— (7—べンジルー 6—ォキソ一6, 7—ジヒドロー 1H—プリン一 8—ィ ノレ） ピぺラジン一 1—カノレポン酸 t—プチノレエステノレ 15 m gを N, N—ジメ チルホルムアミ im 1に溶解し、 水素化ナトリウム 1 Omg、 ョゥ化メチル 1 0 μ 1を加え、 室温にて 3日間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、 水を加え分液、 有機層を濃縮し残渣をトリフルォロ酢酸に溶解し濃縮した。 残渣を逆相系高速液 体クロマトグラフィー （ァセトニトリル一水系移動相 （0. 1 %トリフルォロ酢 酸含有） を用いた。） にて精製し、 標記化合物 4. 3 1 mgを得た。
MS m/e (ESI) 325 (MH+- CF3C00H)
実施例 1 1 5. 3— （2—ブチュル） 一5—メチル一2— (ピペラジン一 1— ィル） 一 3， 5—ジヒドロイミダゾ [4， 5 - d] ピリダジン一 4—オン トリ フルォロ酢酸塩
a ) 2—プロモ一 3— （2—ブチュル） 一 5—シァノー 3H—イミダゾールー
4—力ルポン酸 ェチルェステル
2—ブロモー 1 H-イミダゾール一 4， 5—ジカルポ二トリル [CAS N o 5 0 8 4 7 - 0 9 - 1] 1 6. 8 0 gのエタノール 1 7 0 m 1溶液に硫酸 4.
5 6m lを加え、 4 8時間加熱還流した。 冷却した後、 酢酸ェチル 5 0 Om 1お ょぴ水 2 0 0m lを加え、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、 減 圧濃縮した。 残渣を N， N—ジメチルホルムアミドに溶解し、 炭酸カリウム 1 4. 1 gおよび 2—プチ二ルブロマイド 8. 6m 1を加え、 室温で 18 時間攪拌した。 酢酸ェチル 5 0 0m lを加え、 水 3 0 Om 1で 3回洗浄し、 塩化ナトリゥムの飽 和水溶液 3 0 0m lで洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、 減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン 一酢酸ェチル （9 : 1) 溶出分画より、 標記化合物 4. 0 9 gを得た。
- NMR(CDC13)
6 1.43 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.81 (s, 3H) 4.47 (q, J=7.2Hz, 2H) 5.16 (s， 2H) b) 4 - [ 1 - (2—プチュル） 一 4一シァノ一5—エトキシカルポ-ルー 1 H—ィミダゾーノレ一 2—ィル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t—プチノレエステ±； _
2—プロモー 3 _ (2—プチニル） 一 5—シァノ一 3H—イミダゾールー 4— カルボン酸 ェチルエステル 4. 0 9 gをピペラジン一 1一力ルボン酸 t一プチ ルエステル 7. 70 gと混合し、 150°Cに加熱した。 50分攪拌し、 反応混合 物をトルエンに溶解し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキ サン一酢酸ェチル （2 : 1) 溶出分画より、 標記化合物 4. 47 gを得た。
- MR(CDC13)
δ 1.43 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.47 (s， 9H) 1.82 (t， J=2.3Hz, 3H) 3.08-3.13 (m, 4H) 3.57-3.61 (m， 4H) 4.44 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.89 (q, J=2.3Hz, 2H) c) 4- [1- (2—ブチュル） 一 5—エトキシカルポュル一 4ーチォカルパ モイル一 1H—イミダゾ一ルー 2—ィル] ピぺラジン一 1—カルポン酸 tープ チノレエステノレ
4— [1— (2—プチニル） 一4—シァノ一5—エトキシカルポ二ルー 1H— ィミダゾール— 2一ィル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t—プチルエステル 0. 80 gのエタノール 2 Om 1溶液に硫化アンモニゥム 50%7 溶液 5 m 1を加え、 14 時間 60°Cで加熱した。 酢酸ェチル 1 O Om lおよび水 5 Om lを加え、 有 機層を水 5 Om 1 と塩化ナトリゥムの飽和水溶液 5 Om lで順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製し、 へキサン一酢酸ェチル （3 : 2) 溶出分画より、 標 記化合物 0. 58 gを得た。
Figure imgf000134_0001
δ 1.43 (t, J=7, 2Hz, 3H) 1.48 (s， 9H) 1.82 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.12-3.16 (m, 4H)
3.54-3.59 (m, 4H) 4.44 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.89 (q, J=2.3Hz, 2H) 7.41 (br. s， 1H) 8.88 (br. s, 1H)
d) 4- [1- (2—プチニル） 一 5一エトキシカルボニル一 4ーメチルスル ファニルカルポンィミ ドイル一 1 H—ィミダゾールー 2—ィル] ピぺラジン一 1 一力ルポン酸 t -プチルェステル
4— [ 1— (2—ブチュル) 一 5—エトキシカルボ-ルー 4一チォカルバモイ ルー 1 H—ィミダゾール一 2—ィル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t一プチル エステル 0. 58 gのジクロロメタン 2 Om 1溶液にテトラフノレォロほう酸トリ メチルォキソニゥム 0. 235をカロえ、 室温で 18 時間攪拌した。 ジクロロメタ ン 50 m 1を加え、 炭酸水素ナトリゥムの飽和水溶液 20 m 1で洗浄し、 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧濃縮し、 標記化合物 0. 55 gを得た。
-腿（CDC13)
δ 1.41 (t， J=7.2Hz, 3H) 1.47 (s, 9H) 1.81 (t， J=2.3Hz, 3H) 2.39 (s， 3H) 3.12-3.16 (m, 4H) 3.56-3.59 (m， 4H) 4.42 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.80 (q, J=2. 3Hz, 2H)
e) 4 - [ 1 - (2—プチ-ル） 一 5—ェトキシカルポニル一 4—メチルスル ファニルカルポュルー 1 H—ィミダゾール一 2—ィル] ピぺラジン一 1—カルボ ン酸 t一プチルエステル
4— [1— (2—プチニル） 一 5—エトキシカルポニル一 4—メチルスルファ 二ルカルボンィミ ドイル一 1 H—ィミダゾール一 2—ィル] ピぺラジン一 1一力 ルポン酸 t—プチノレエステノレ 0. 55 gのエタノール 3 Om 1溶液に 2N塩酸 水溶液 5m lを加え、 5時間 60°Cで加熟した。 反応液を減圧濃縮した後、 酢酸 ェチル 25 m 1および 1N水酸化ナトリゥム水溶液を加えた。 水層を酢酸ェチル 25 m 1で抽出し、 有機層を合わせ、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 1 m 1を含ん でいる塩化ナトリゥムの飽和水溶液 10m lで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 濾過し、 減圧濃縮した。 残渣をジクロロメタン 1 Om 1に溶解し、 トリ ェチルァミン 0. 1 Om 1およぴニ炭酸ジ— ί—プチル 0. 256 gを加え、 室 温で 15 時間攪拌した。 酢酸ェチル 25m 1を加え、 0. 1N塩酸 1 Om 1、 水 素炭酸ナトリゥムの飽和水溶液 1 Omlと塩化ナトリゥムの飽和水溶液 1 Om l で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン一酢酸ェチル （4 ： 1) 溶出 分画より、 標記化合物 0. 15 gを得た。 - MR(CDC13)
S 1.43 (t, J=7.1Hz, 3H) 1.48 (s， 9H) 1.81 (t， J=2.3Hz, 3H) 2.40 (s， 3H) 3.16-3.20 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4H) 4.35 (q, J=7.1Hz, 2H) 4.80 (q, J=2. 3Hz, 2H)
f ) 4- [1 - (2—プチ二ノレ） 一 5—ェトキシカルポ-ルー 4ーヒドロキシ メチノレー 1 H—ィミダゾ一ノレ一 2—ィル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t—プ チノレエステノレ
0でで 4一 [ 1一 (2一プチニル） - 5ーェトキシカルボ-ルー 4—メチルス ルファ二ルカルポニル一 1 H—ィミダゾール一 2一ィル] ピぺラジン一 1一カル ポン酸 t一プチルエステル 0. 265 gのェタノール 8 m 1溶液に酢酸水銀 (II) 0. 187 gおよび水素化ほう素ナトリウム 0. 090をカロえ、 室温で 4 時間攪拌した。 更に酢酸水銀 (II) 0. 187 gおよび水素化ほう素ナトリゥム 0. 090を加えた後、 15時間室温で攪拌した。 酢酸ェチル 100 m 1および 0. 5N塩酸 50mlを加え、 有機層を水 50 m 1と塩ィヒナトリウムの飽和水溶 液 5 Omlで順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し。 減圧濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 へキサン一酢酸ェチル (4 : 1) 溶出分画より、 原料を 0. 172 g回収し、 へキサン一酢酸ェチル (1 : 4) 溶出分画より、 標記化合物 0. 061 gを得た。
- NMR(CDC13)
δ 1.42 (t, J=7.1Hz, 3H) 1.48 (s， 9H) 1.81 (t， J=2.3Hz, 3H) 3.17—3.21 (m， 4H) 3.41 (t, J=4.8Hz, 1H) 3.56-3.60 (m， 4H) 4.36 (q, J=7.1Hz, 2H) 4.75 (d, J=4.8Hz, 2H) 4.81 (q, J=2.3Hz, 2H)
g) 4- [1- (2—プチニル） 一5—エトキシカルボ二ルー 4—ホルミノレー 1H—イミダゾールー 2—ィル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t—ブチルエス )^
4— [1— (2—プチェノレ） 一 5—エトキシカルボ二ルー 4ーヒドロキシメチ ル一 1 H—イミダゾールー 2—ィル] ピペラジン一 1—カルボン酸 t一ブチル エステル 0. 061 gのジクロロメタン 2m 1溶液に二酸化マンガン 0. 120 gを加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応液をセライト濾過し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一にて精製し、 へキサン一酢酸ェチル (7 : 3) 溶出分画より、 標記化合物 0. 055 gを得た。
¾ - MR(CDC13)
δ 1.42 (t, J=7.1Hz, 3H) 1.48 (s, 9H) 1.82 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.23-3.26 (m, 4H) 3.55-3.59 (m， 4H) 4.45 (q, J=7.1Hz, 2H) 4.89 (q, J=2.3Hz, 2H) 10.36 (s, 1H)
h) 4— [1— (2—プチニル) —6—メチルー 7—ォキソ一6， 7—ジヒド 口一 1H—イミダゾ [4， 5 - d] ピリダジン一 2—ィル] ピぺラジン一 1一力 /レポン酸 t—プチノレエステノレ
4一 [1— (2—プチ二ノレ） 一 5—エトキシカノレポニノレー 4—ホノレミノレ一 1 H —ィミダゾール— 2—ィル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t一ブチルエステル 0. 055 gのエタノーノレ 2. 5 m 1溶液にメチルヒ ドラジン 0. 05m lをカロ え、 80°Cで 15時間、 更に 130°Cで 14時間加熱した。 反応液を減圧濃縮し た後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン一酢酸 ェチル （1 : 1) 溶出分画より、 標記化合物 0. 035 gを得た。
1H-NMR(CDC13)
δ 1.52 (s， 9H) 1.83 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.38-3.42 (m， 4H) 3.61-3.64 (m， 4 H) 3.85 (s， 3H) 5.09 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.13 (s， 1H)
MS m/e (ESI) 387.4(MH+)
i) 3— （2—プチニル） 一5—メチルー 2— (ピペラジン一 1一ィル) —3， 5ージヒドロイミダゾ [4, 5— d] ピリダジン一 4_オン トリフルォロ酢酸 皇
4一 [1— (2—ブチュル） 一 6—メチルー 7—ォキソ一 6, 7—ジヒドロー 1H—イミダゾ [4， 5- d] ピリダジン一 2—ィル] ピぺラジン一 1—カルボ ン酸 t—プチノレエステノレ 0. 0351 gのジクロロメタン 0. 4ml溶液にト リブルォロ酢酸 0. 4mlを加え、 1時間室温で攪拌した。 溶媒を濃縮し、 残渣 を逆相系高速液体クロマトグラフィー （ァセトニトリル一水系移動相 （0. 1% トリフルォロ酢酸含有） を用いた。） にて精製し、 標記化合物 0. 0295 gを 得た。
¾-NMR(CD30D)
6 1.83 (t, 1=2.3Hz, 3Η) 3.45-3.49 (m, 4Η) 3.65—3.69 (m, 4H) 3.83 (s, 3 H) 5.15 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.20 (s, 1H)
MS m/e (ESI) 287.09 (MH+-CF3C00H)
実施例 1 16. 5一ベンジルォキシメチルー 3— （ 2—プチニル） 一 2— （ピ ペラジン一 1—ィル） 一3， 5—ジヒドロ一^ f ミダゾ [4， 5— d] ピリダジン 一 4—オン トリフルォロ酢酸塩
a) 5—べンジルォキシメチルー 4一ォキソ一 4， 5—ジヒドロイミダゾ [4， 5— d ] ピリダジン一 1—スルホン酸ジメチルァミド
5—べンジルォキシメチルイミダゾ [4， 5 - d] ピリダジン一 4—オン [C AS No 821 37-50-6] (R. P a u l Ga g n i e r, Mi c h a e 1 J . H a 1 a t a n d B r i a n A. O t t e r J o u r n a 1 o f He t e r o c y c l i c Ch em i s t r y, 21， p 48 1 , 1984 ; ァノレ ·ポーノレ ·ガングニェノレ、 マイケノレ ·ジエー · ハラト、 プライアン 'エイ 'オック一 ジャーナル ·ォプ ·ヘテロサイクリッ ク 'ケミストリー、 21、 48 1頁、 1 984 ) 3. 04 gのジクロ口メタ ン 50m 1溶液にトリェチルァミン 2. 08 g、 N， N—ジメチルスルファモイ ルクロライド 2. 80および 4—ジメチルァミノピリジン 0. 22 gをカ卩え、 4 時間加熱還流した。 酢酸ェチル 250 m 1を加え、 1 N塩酸水溶液 50 m 1、 炭 酸水素ナトリゥムの飽和水溶液 50mlと塩化ナトリゥムの飽和水溶液 50m l で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン一酢酸ェチル （2 : 3) 溶出 分画より、 標記化合物 2. 86 gを得た。
- NMR(CDC13)
6 2.98 (s， 6H) 4.77 (s， 2H) 5.74 (s， 2H) 7.30-7.39 (m， 5H) 8.21 (s， 1H) 8.46 (s, 1H)
b) 5—べンジノレォキシメチルー 2—クロロー 4—ォキソ一4, 5—ジヒドロ イミダゾ [ 4 , 5-d] ピリダジン一 1一スルホン酸ジメチルァミド
窒素雰囲気下、 一78でで 5—ベンジルォキシメチル一 4一ォキソ一4， 5— ジヒドロイミダゾ [4， 5— d] ピリダジン一 1—スルホン酸ジメチルアミ ド 3. 34 gのテトラヒ ドロフラン 150m l溶液に n一プチルリチウム 5. 3m l (2. 0モルシクロへキサン溶液） を加え、 1時間一 78 °Cで攪拌した後、 へキ サクロロエタン 3. 26 gのテトラヒドロフラン 2 Om 1溶液を加え、 室温まで 上温させた。 塩化アンモニゥムの 5%水溶液 25 m 1を加え、 酢酸ェチル 50 m 1で抽出した。 有機層を水 25 m 1と塩化ナトリウムの飽和水溶液 25mlで順 次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン一酢酸ェチル （2 : 3) 溶出分画 より、 標記化合物 2. 31 gを得た。
- MR(CDC13)
δ 3.12 (s, 6H) 4.77 (s, 2H) 5.70 (s， 2H) 7.30—7.39 (m, 5H) 8.48 (s， 1H) c) 4— (6—ベンジルォキシメチル一 7—ォキソ一 6, 7—ジヒドロ一 1H —イミダゾ [4, 5-d] ピリダジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t一プチノレエステノレ
窒素雰囲気下、 5—ペンジノレオキシメチル一 2—クロ口一 4—ォキソ一 4， 5 —ジヒドロイミダゾ [4， 5— d] ピリダジン一 1—スルホン酸ジメチルアミ ド 2. 31 gおよぴピペラジン一 1一力ルポン酸 t—ブチルエステル 4. 49 g を 150 °Cで 2時間半加熱した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに て精製し、 酢酸ェチル溶出分画より、 標記化合物 1. 94 gを得た。
1H-NMR(CDC13)
δ 3.54-3.58 (m, 4H) 3.71-3.75 (m, 4H) 4.68 (s, 2H) 5.65 (s， 2H) 7.25-7. 35 (m, 5H) 8.21 (s, 1H) 12.58 (br. s, 1H)
d) 4一 [6—ベンジルォキシメチル一 1一 （2—プチニル） 一7—ォキソ一 6, 7—ジヒドロー 1 H—イミダゾ [4， 5 - d] ピリダジン一 2—ィル] ピぺ ラジン一 1—カルポン酸 t—プチルエステル
4一 （6—ベンジルォキシメチル一 7—ォキソ一 6， 7—ジヒドロ一 1H—ィ ミダゾ [4， 5 - d] ピリダジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t 一プチルエステル 0. 216 gの N， N—ジメチルホルムアミド 2 Om l溶液に 炭酸カリウム 0. 74 gおよび 2—プチニルブロマイド 0. 078 gを加えた。 16時間室温で攪拌した後、 酢酸ェチル 50mlを加え、 有機層を水 20m 1で 三回洗浄し、 塩ィ匕ナトリゥムの飽和水溶液 1 Om lで洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて 精製し、 へキサン一酢酸ェチル （3 : 2) 溶出分画より、 標記化合物 0. 139 gを得た。 '
-腿（CDC13)
6 1.50 (s， 9H) 1.86 (t， J=2.3Hz, 3H) 3.38—3.44 (m, 4H) 3.61—3.66 (m， 4 H) 4.72 (s, 2H) 5.10 (q, J=2.3Hz, 2H) 5.65 (s， 2H) 7.25-7.38 (m, 5H) 8.1
8 (s, 1H)
e) 5一ベンジルォキシメチル一 3— (2—ブチュル） -2- (ピペラジン一 1—ィノレ） 一 3, 5ージヒドロイミダゾ [4, 5— d] ピリダジン一 4一オン トリフルォロ酢酸塩
4— [ 6一ベンジルォキシメチルー 1一 (2—プチニル) 一 7—ォキソ一 6， 7—ジヒドロー 1H—イミダゾ [4， 5— d] ピリダジン一 2—ィル] ピペラジ ン一 1一力ルボン酸 t—プチルエステル 0. 0073 gを実施例 1 15 i ) と 同様に処理し、 精製して、 標記化合物 0. 0043 gを得た。
-NMR(CD30D)
δ 1.83 (t, J=2.3Hz, 2H) 3.45-3.49 (m， 4H) 3.65-3.69 (m, 4H) 4.69 (s, 2 H) 5.15 (q, J=2.3Hz, 2H) 5.64 (s， 2H) 7.17-7.32 (m, 5H) 8.20 (s, 1H) MS m/e (ESI) 393.28 (MH+-CF3C00H)
実施例 1 1 7. 3— (2—プチニル) —2— (ピペラジン一 1一ィル) 一 3， 5—ジヒドロイミダゾ [4， 5 - d] ピリダジン _ 4—オン トリフルォロ酢酸 皇
窒素雰囲気下、 4- [6一ベンジルォキシメチルー 1一 (2—プチニル） 一 7 一ォキソ一 6， 7—ジヒドロー 1 H—イミダゾ [4， 5- d] ピリダジン一 2— ィル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t—プチルエステル 0. 123 gのジク口 ロメタン 8 m 1溶液を一 78 °Cに冷却し、 三塩化ほう素 1. 9m l (1. 0モル ジクロロメタン溶液） を加えた。 一 78 °Cで 5時間攪拌した後、 ジクロロメタン ーメタノールの 1 ： 1混合溶媒 10 m 1を加え、 一 78 °Cで更に 2時間攪拌した 後、 室温まで上温させた。 溶媒を減圧濃縮し、 メタノール 10 m 1を加えた後、 再ぴ減圧濃縮した。 残渣をピリジン 3m 1に溶解し、 2時間過熱還流した。 この 溶液 0. 3m lを減圧濃縮し、 残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー （ァセ トニトリル一水系移動相 （0. 1° /。トリフルォロ酢酸含有） を用いた。） にて精 製し、 標記化合物 0 · 005 gを得た。
Figure imgf000141_0001
δ 1.83 (t， J=2.3Hz, 3H) 3.45-3.49 (m， 4H) 3.65—3.69 (m, 4H) 5.16 (q, J= 2.3Hz, 2H) 8.21 (s, 1H)
MS m/e (ESI) 273.16 (MH+- CF3C00H)
実施例 1 18 2_ [7— （2—プチニル） 一 1—メチル一 6—ォキソ一 8— (ピペラジン一 1—ィル） 一 6, —7—ジヒドロー 1 H—プリンー 2—ィルォキ シ] ベンツアミド 塩酸塩
a) 4— [7— （2—プチエル） 一2— (2—カノレパモイルフエノキシ） 一 1— メチルー 6—ォキソ一 6， 7—ジヒドロー 1H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン - 1一力ルボン酸 t—プチルエステル
4- [7- (2—ブチニノレ） 一 2—クロ口一 1ーメチノレー 6—ォキソ一 6, 7 —ジヒドロー 1H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1一力ルポン酸 t一プチ ルエステル 20 Omgを 1ーメチルー 2—ピロリ ドン 2. 0 m 1に溶解し、 サリ チルアミド 8 5mg、 炭酸力リウム 1 2 9mgをカロえ、 1 00°Cにて 2時間攪拌 した。 反応液を室温まで冷却した後、 5. Om lの水を加えた。 室温で 1時間攪 拌後、 白色沈殿物をろ別、 得られた白色固体を水、 エーテルにて洗浄し、 標記化 合物を 22 1 mg (8 9%) 得た。
¾-NMR(DMS0-d6)
δ 1.43 (s， 9H) 1.79 (t, J=2.5Hz， 3H) 3.23-3.27 (m, 4H) 3.36 (s, 3H) 3.4 8-3.52 (m, 4H) 4.95 (q, 2.5Hz, 2H) 6.59 (td, J=8.0, 1.0Hz, 1H) 6.63 (dd, J=8.0, 1.0Hz, 1H) 7.14 (ddd, J=8.0, 7.5， 2.0Hz, 1H) 7.80 (dd, J=7.5, 2. 0Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 522 (MH+)
b) 2- [7— （2—プチニル） 一 1—メチルー 6—ォキソ一 8— （ピペラジン — 1—ィル） 一6， 7—ジヒドロ一 1H—プリン一 2—ィルォキシ] ベンツアミ ド 塩酸塩
4一 [7 - (2—ブチェル） 一 2— （2—力ルバモイルフエノキシ） ー 1ーメ チルー 6—ォキソ一6， 7—ジヒドロ一 1H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t一プチルエステル 2 1 Omgにメタノール 3. 5m 1、 4N 塩酸—酢酸ェチル溶液を 2. lm l加えた。 室温にて 4時間攪拌後、 反応液に窒 素ガスを吹き付けて濃縮した。 得られた残渣をエタノール、 酢酸ェチルで洗浄し て、 標記化合物を 1 77mg (9 6%) 得た。 -雇寒 SO- d6)
δ 1.82 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.28-3.32 (m, 4H) 3.48 (s, 3H) 3.54—3.58 (m， 4H)
5.04 (q, 2.3Hz, 2H) 6.96 (br. t, J=7.0Hz, 1H) 6.99 (br. d, J=8.0Hz, 1H) 7. 46 (ddd, J=8.0, 7.0， 1.5Hz, 1H) 7.93 (br. d， J=8. OHz, 1H)
MS m/e (ESI) 422(MH+-HC1)
実施例 1 1 9 3 - (2—ブチュル） 一5—メチル一2— (ピペラジン一 1— ィル） 一 3， 5—ジヒドロイミダゾ [4， 5- d] ピリダジン一 4一オン
a) 5—メチル _ 1 _トリチルー 1, 5—ジヒドロイミダゾ [4， 5 - d] ピ リダジン一 4—オン
室温で 5—メチル一 1， 5—ジヒドロイミダゾ [4, 5— d] ピリダジン一 4 —オン [CAS No 7 6 7 5 6- 5 8 -6] (S h i h-F o n g Ch e n a n d R a ymo n d P . P a n z i c a J o u r n a l o i O r g a n i c Ch e m i s t r y 46、 p 24 6 7、 1 9 8 1 ; シー ·フォング ·チェン、 レーモンド ·ピー ·パンジカ ジャーナノレ ·ォプ · オーガ二ック 'ケミストリ 4 6、 246 7頁、 1 9 8 1) 78. 8 gを ジクロロメタン 2. 5 1に縣濁させ、 トリェチルァミン 78. 8を加えた。 トリ チルク口ライド 1 76 gを加え、 3時間攪拌した。 酢酸ェチル 7. 5 1を加え、 水 3 1および塩化ナトリゥムの飽和水溶液 3 1で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて 精製し、 へキサン一酢酸ェチル （20 ： 80から 0 ： 1 00) 溶出分画より、 標 記化合物 1 3 6. 5 gを得た。
-NMR(CDCl3)
δ 3.79 (s， 3H) 6.92 (s， 1H) 7.07-7.13 (m, 6H) 7.32-7.40 (m, 9H) 7.87 (s,
1H)
b) 2—クロロー 5—メチルー 1一トリチルー 1， 5—ジヒドロイミダゾ [4， 5— d ] _ピリダジン一 4一オン 窒素の雰囲気下、 ー75°Cで 5—メチル一 1一トリチルー 1， 5—ジヒドロイ ミダゾ [4， 5— d] ピリダジン一 4一オン 68. 3 gのテトラヒドロフラン 4 1溶液にリチウムへキサメチルジシラジド 22 Om 1 (1. 0モルテトラヒドロ フラン溶液） を加え、 一 75°Cで 1時間攪拌した後、 へキサクロロェタン 82. 3 gのテトラヒドロフラン 20 Om 1溶液を加え、 一 20°Cまで昇温させた。 塩 化アンモニゥムの 5%水溶液 5 1を力 [Iえ、 酢酸ェチル 41で抽出した。 有機層を 水 5 1および塩化ナトリゥムの飽和水溶液 51で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣を ί一プチルメチルエーテル 150m lに縣 濁させ、 濾取し、 t一プチルメチルエーテル 100mlで二回洗浄した。 標記化 合物 69. 7 gを得た。
¾- NMR(CDC13)
δ 3.78 (s， 3H) 5.81 (s, 1H) 7.25-7.27 (m, 6H) 7.28-7.38 (m， 9H) c) 4一 （6_メチル一7—ォキソ一6, 7—ジヒドロ一 1 H—イミダゾ [4，
5-d] ピリダジン一 2—ィル) ピぺラジン一 1—カルボン酸 t一プチノレエス
2—クロロー 5—メチルー 1一トリチルー 1， 5—ジヒドロイミダゾ [4， 5 _ d] ピリダジン一 4一オン 69. 7 gとピペラジン一 1一力ルボン酸 t—プ チルエステル 153. 4 gを混ぜ、 窒素の雰囲気下で攪拌しながら 100°Cまで 加熱した。 反応液が回転しやすくなつたら温度を 150°Cまで上げ、 この温度で 1時間反応させた。 反応液を冷却した後、 tーブチルメチルエーテル 250ml に分散させ、 縣濁物を濾取した。 t一プチルメチルエーテル 200 m 1で 2回、 水 200 m 1で 3回、 また再ぴ t—プチルメチルエーテル 200 m 1で 2回洗浄 し、 乾燥した後、 標記化合物 50. 3 gを得た。
¾ - MR(CDC13)
δ 1.50 (s， 9H) 3.56-3.62 (m， 4H) 3.73-3.80 (m, 4H) 3.87 (s, 3H) 8.16 (s， 1H) 12.65 (br. s, 1H) d) 4一 [1— (2—プチュル） 一 6—メチル一7—ォキソー6， 7—ジヒド 口一 1H—イミダゾ [4， 5 - d] ピリダジン _ 2—ィル] ピぺラジン一 1一力 7レポン酸 t一プチノレエステ 7レ
窒素雰囲気下、 15°Cで 4一 （6—メチルー 7—ォキソ一 6， 7—ジヒ.ドロ一 1H—イミダゾ [4, 5 - d] ピリダジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—力ルポ ン酸 t—プチルエステル 88. 4 §の1^, N—ジメチルホルムアミ ド 5. 5 1 溶液に炭酸カリウム 43. 9 gおよび 2—プチュルブロマイド 27. 8mlを順 次加えた。 反応液を室温で 22時間攪拌した後、 水 101に注ぎ、 酢酸ェチル 5 1で抽出した。 有機層を水 5 1で 2回、 塩化ナトリゥムの飽和水溶液 5 1で順次 洗浄し、 水層を酢酸ェチル 3 1で 2回抽出した。 有機層を合わせ、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー にて精製し、 へキサン一酢酸ェチル （3 ： 2から 3 ： 7) 溶出分画より、 標記化 合物 54. 3 gを得た。
- NMR(CDC13)
δ 1.52 (s， 9H) 1.83 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.38-3.42 (m, 4H) 3.61-3.64 (m， 4 H) 3.85 (s, 3H) 5.09 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.13 (s， 1H)
e) 3— （2—ブチュル） 一 5—メチル一2— (ピペラジン一 1一ィル) 一 3, 5—ジヒドロイミダゾ [4, 5- d] ピリダジン一 4一オン
4— [1— (2—プチ-ル） 一 6—メチル一 7—ォキソ一 6， 7—ジヒドロー 1H—イミダゾ [4, 5 - d] ピリダジン _2—ィル] ピぺラジン一 1—カルボ ン酸 t—プチルエステル 54. 3 gのジクロロメタン 20 Om 1溶液にトリフ ルロ酢酸 20 Omlを加え、 室温で 1時間攪拌した。 減圧濃縮した後、 残渣を酢 酸ェチル 500mlに溶解し、 炭酸水素ナトリウム 10 %水溶液 1 1を少しずつ 加えた。 追加後、 酢酸ェチル 1 1および水酸化ナトリウム 5 N水溶液 500ml を加え、 有機層を分取した。 その後さらに水層をジクロロメタン 1 1で 5回抽出 した。 有機層を合わせ、 水酸化ナトリウム 2 N7溶液 500mlで洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルより再結晶し、 標 記化合物 30. 5 gの結晶を得た。
- MR(CDC13)
δ 1.84 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.05—3.09 (m， 4H) 3.38-3.44 (m， 4H) 3.85 (s, 3 H) 5.06 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.13 (s, 3H)
実施例 1 19— 2. 3— (2—ブチュル) —5—メチルー 2— (ピペラジン一 1一ィル） 一3， 5—ジヒドロイミダゾ [4、 5- d] ピリダジン一 4—オン トルエン一 4—スルホン酸塩
3— （2—プチニル） 一5—メチル一2— （ピペラジン一 1—ィル） 一3, 5 —ジヒドロイミダゾ [4、 5— d] ピリダジン一 4一オン 98. 7mgをェタノ ール lm lに溶解し攪拌下、 p—トルエンスルホン酸 1 水和物 10 lmgのエタ ノール lml溶液を加え、 氷冷下 2時間撹拌した。 析出物を濾取し、 50°Cで 1 時間減圧乾燥し標記化合物 153. 2 m gを得た。
-腿 (DMS0-d6)
8 1.79 (t, J = 2 Hz, 3H) 2.27 (s， 3H) 3.25-3.35 (ra, 4H) 3.50-3.54 (m, 4 H) 3.70 (s, 3H) 5.13 (d， J : Hz, 2H) 7.10 (d, J = 8 Hz, 2H) 7.47 (d, J = 8 Hz, 2H) 8.25 (s， 1H) 8.79 (br. s， 2H)
また、 この標記化合物 107. 95mgを用いてァセトンより再結晶し、 標記 化合物 84. 9m の結晶を得た。
実施例 120 2— （3—アミノビペリジン一 1一ィル） 一 3— （2—プチ二 ル） 一 5—メチルー 3， 5—ジヒドロイミダゾ [4， 5 - d] ピリダジン一 4一 オン トリフルォロ酢酸塩
a) 3— tープトキシカルポニルアミノビペリジン一 1一力ルボン酸 9H— フルオレン一 9—ィルメチルエステル
3—カルボキシピペリジン一 1—カルボン酸 9 H—フルオレン一 9—ィルメ チルエステル 5. O l gの tープタノール 10m l溶液にジィソプロピルェチル ァミン 1. 8 4 gおよぴジフエニルホスホリルアジド 4. 7 1 gを加え、 窒素雰 囲気下、 6 0°Cで 1 8時間加熱した。 反応液を冷却し、 酢酸ェチル 1 5 Om 1を 加えた。 有機層を 5 %硫酸水溶液 1 00 m 1、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液 1 O Om l、 水 1 0 0m lおよび塩化ナトリゥムの飽和水溶液 1 0 0m lで順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーにて精製し、 へキサン一酢酸ェチル （4 ： 1) 溶出分画より、 標記化合物 1. 8 8 gを得た。
- NMR(CDC13)
δ 1.45 (s, 9H) 1.45 - 1.72 (m, 3H) 1.82-1.87 (br. s, 1H) 3.09-3.30 (br. s, 2H) 3.58 (br. s, 2H) 3.82-3.98 (br. s, 1H) 4.24 (t, 7.2Hz, 1H) 4.27-4.48 (br. s, 2H) 4.52-4.59 (br. s, 1H) 7.32 (dd, J=10.3, 10. OHz, 2H) 7.39 (t, J =10.0Hz, 2H) 7.59 (d， J=10. OHz, 2H) 7.75 (d, J=10.3Hz, 2H)
b) ピぺリジン一 3—ィルカルバミン酸 t一ブチルエステル
3 - tーブトキシカルボュルァミノピぺリジン一 1一力ルボン酸 9H—フル オレン一 9—イノレメチノレエステノレ 1. 8 8 gのエタノーノレ 2 5 0m l溶液にジェ チルァミン 2 5 m lを加え、 18 時間室温で攪拌した。 減圧濃縮した後、 残渣を トルエン 1 5 0m lおよぴクェン酸 1 0%水溶液 1 0 0m lに溶解した。 水層を 5 N水酸化ナトリウム水溶液でアル力リ性にして、 ジクロロメタン 1 00m lで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮し、 標記化合物 0. 7 9 gを得た。
- NMR(CDC13)
δ 1.45 (s, 9H) 1. 1-1.53 (m, 2H) 1.65-1.72 (m, 1H) 1.79-1.86 (m, 1H) 2. 48-2.56 (m， 1H) 2.64-2.70 (m, 1H) 2.78—2.86 (m, 1H) 3.06 (dd, J=12.0, 4.0 Hz, 1H) 3.48-3.62 (br. s, 1H) 4.71-4.88 (br. s, 1H)
c) 2— (3—ァミノピぺリジン一 1—ィル) 一 3— (2—ブチュル） 一 5— メチルー 3 , 5—ジヒドロイミダゾ [4， _5 - d] ピリダジン一 4一オン —トリ フルォロ酢酸塩
2—クロロー 5—メチルー 1一トリチルー 1， 5ージヒドロイミダゾ [4, 5 一 d] ピリダジン一 4一オン 0. 020 gおよぴピペリジン一 3—ィルカルパミ ン酸 t一プチルエステル 0. 040 gを混ぜ、 窒素の雰囲気下、 150°Cで 1 時間反応させた。 反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチル溶出分画より、 [1一 （6—メチルー 7—ォキソ一 6， 7—ジヒドロ 一 1H—イミダゾ [4， 5 - d] ピリダジン一 2—ィル） ピぺリジン一 3—ィ ル] カルパミン酸 t一プチルエステノレ 0. 016 gを得た。 これの 0. 008 O gを N， N—ジメチルホルムアミド 0. 6mlに溶解し、 炭酸カリウム 0. 0 038 gおよび 2—プチ二ノレプロマイド 0. 003mlを加え、 室温で 18 時間 攪拌した。 反応液を酢酸ェチル lmlおよび水 lmlに分散し、 有機層を濃縮し た。 残渣をジクロロメタン 0. 5mlに溶解し、 トリフル口酢酸 0. 5mlをカロ えた。 1 時間後、 反応液を濃縮し、 残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー (ァセトニトリル一水系移動相 （0. 1%トリフルォロ酢酸含有） を用いた。） にて精製し、 標記化合物 0. 0046 gを得た。
¾- MR(CDCl3)
δ 1.74-1.80 (br. s, 1H) 1.82 (br. s, 3H) 1.96-2.19 (br.m, 3H) 3.43-3.79 (br.m， 5H) 3.86 (s, 3H) 5.05 (br. d, J=16. OHz, 1H) 5.23 (br. d, J=16. OHz, 1H) 8.15 (s, 1H)
実施例 122. 2— [7— （2—ブチュル） 一 1ーメチルー 6—ォキソ一 8— (ピペラジン一 1一ィル) —6, 7—ジヒ ドロー 1H—プリン一 2—ィルォキ シ] ベンツアミド
4- [7- (2—プチニル） 一 2— (2—カノレパモイノレフエノキシ） 一 1ーメ チルー 6—ォキソ一 6, 7—ジヒドロー 1H—プリンー 8—ィル] ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 t一プチルエステノレ 53. 0 gをトリフルォロ酢酸 160m 1 に溶解し、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液に 2 M水酸化ナトリゥム水溶液 12 5 Omlを滴下し、 室温にて 1時間 50分攪拌した。 白色沈殿物をろ別、 得られ た白色固体を水、 エタノールにて洗浄し、 60°Cで一晩乾燥し標記化合物を 42. 8 g得た。
-腿 (DMS0- d6)
δ 1.78 (t, J=2.4Hz, 3H) 2.82—2.86 (m, 4H) 3.18—3.22 (m, 4H) 3.36 (s， 3 H) 4.91 (q, 2.4Hz, 2H) 6.58 (td， J=8.4， 1.2 Hz, 1H) 6.63 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H) 7.14 (ddd, J=8.0, 7.2， 2.0Hz, 1H) 7.80 (dd, J=7.6， 2.0Hz， 1H) MS m/e (ESI) 422 (MH+)
実施例 126. 3— [7— （2—プチ二ノレ） 一 1—メチルー 6—ォキソ一 8— (ピペラジン一 1—ィル) 一 6， 7—ジヒ ドロー 1 H—プリン一 2—ィ /レススレフ ァニル].プロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩 .
4一 [7 - (2—プチ-ル） 一2—クロ口一 1—メチノレ一 6—ォキソ一6, 7 ージヒドロー 1H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t—プチ ルエステル 7mgを 1—メチルー 2—ピロリ ドン 0. 15m lに溶解し、 3—メ ルカプトプロピオン酸 20 μ 1、 炭酸カリウム 6 m gを加え、 室温にて 5時間攪 拌した。 反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を濃縮し、 残渣をトリフルォロ酢酸 0. 4 Omlに溶解し、 窒素ガスを吹 き付けて濃縮した。 残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー （ァセトニトリル —水系移動相 （0. 1%トリフルォロ酢酸含有） を用いた。） にて精製し、 標記 化合物 4. 6 Omgを得た。
MS m/e (ESI) 391 (MH+- CF3C00H)
実施例 129. 7- (2—プチニル） - 1—メチノレー 8一 （ピペラジン一 1― ィル） 一 2—プロピルスルファュルー 1， 7—ジヒ ドロプリン一 6—オン トリ フルォロ酢酸塩
実施例 1 26において、 3—メルカプトプロピオン酸の代わりに、 プロパン一 1ーチオールを用いて実施例 126と同様に処理し、 標記化合物 4. 6 1 m gを 得た。
MS m/e (ESI) 361 (Mf - CF3C00H)
実施例 1 4 2. 7 - (2—プチニル） 一 1一メチル一8— （ピペラジン一 1一 ィル） 一2— （チアゾールー 2—ィルスルファ二ル） 一 1， 7—ジヒ ドロプリン 一 6—オン トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 2 6において、 3—メルカプトプロピオン酸の代わりに、 チアゾール ― 2ーチオールを用いて実施例 1 2 6と同様に処理し、 標記化合物 3. 8 6m g を得た。
MS m/e (ESI) 402 (MH+-CF3C00H)
実施例 1 4 6. 7 - (2—プチニル） 一 1—メチル一8— （ピペラジン一 1一 ィノレ） 一2— [1— (チォフェン一 2—ィノレ) ェチノレスノレファニノレ] - 1 , 7— ジヒドロプリン一 6—オン トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 2 6において、 3—メルカプトプロピオン酸の代わりに、 1一 （チォ フェン一 2—ィル） エタンチオールを用いて実施例 1 2 6と同様に処理し、 標記 化合物 0. 5 l mgを得た。
MS m/e (ESI) 429 (MH+-CF3C00H)
実施例 1 4 7. 7 - (2—ブチュル） 一 1一メチル一2— （1—メチル一 1 H —イミダゾーノレ一 2—イノレスノレファニノレ） 一8— (ピペラジン一 1—ィノレ） - 1 , 7—ジヒドロプリンー 6—オン トリフルォロ酢酸塩
4— [7— （2—プチニル） 一2—クロ口一 1—メチルー 6—ォキソ一6， 7 —ジヒドロー 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t一プチ ルエステル 5mgを 1一メチル一2—ピロリ ドン 0. 1 5m lに溶解し、 1ーメ チル一 1 H—ィミダゾーノレ一 2—チオール 1 0 m g、 炭酸力リウム 8 m gを加え、 室温にて 5時間攪拌した。 反応液に飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェ チルにて抽出した。 有機層を濃縮し、 残渣をトリフルォロ酢酸 0. 4 0m 1に溶 解し、 窒素ガスを吹き付けて濃縮した。 残渣を逆相系高速液体クロマ 一 （ァセトニトリル一水系移動相 （0. 1 %トリフルォロ酢酸含有） を用い た。） にて精製し、 標記化合物 3. 7 5 m gを得た。
MS m/e (ESI) 399 (MH+-CF3C00H)
実施例 1 5 9. 7- (2—プチ-ル） 一 1ーメチルー 2— （4ーメチルチアゾ 一ルー 2—ィルスルファ -ル） 一 8— （ピペラジン一 1一ィル） ー 1， 7—ジヒ ドロプリン一 6—オン トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 4 7において、 1ーメチル一 1 H—イミダゾールー 2—チオールの代 わりに、 4ーメチルチアゾールー 2—チオールを用いて実施例 1 4 7と同様に処 理し、 標記化合物 4. 0 l mgを得た。
MS m/e (ESI) 416 (MH+-CFsC00H)
実施例 2 2 9. 7- (2—プチ-ル） 一 1一 （2—シァノベンジル） 一6—ォ キソー 8— (ピペラジン一 1—ィル) 一 6， 7—ジヒ ドロー 1 H—プリン一 2— 力ルポ二トリル 塩酸塩
a) 4— [7— （2—プチ-ル） 一 2—シァノー 1一 (2—シァノベンジル) 一 6—ォキソ一 6, 7—ジヒ ドロー 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1—力 ノレボン酸 t—プチノレエステノレ
実施例 9 6 aで得られた 4一 [7- (2—プチニル） 一 2—クロ口一 1— (2 一シァノベンジル） 一 6—ォキソ一 6 , 7—ジヒ ドロー 1 H—プリン一 8—ィ ル] ピぺラジン一 1一力/レボン酸 t一プチルエステル 8m g、 シアン化ナトリ ゥム 1 0mg、 N, N—ジメチルホルムアミド 0. 3 m 1の混合物を室温で 4時 間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルー水で抽出し、 有機層を水洗、 飽和食塩水で洗 い濃縮した。 残渣を薄層クロマトグラフィー （5 0 %酢酸ェチル Zへキサン） で 精製し標記化合物 6. lmg得た。
-腿（CDC13)
δ 1.50 (s, 9H) 1.83 (s， 3H) 3.50 (s, 4H) 3.58-3.64 (m, 4H) 4.99 (s， 2H) 5.74 (s, 2H) 7.02 (d, J=8Hz, 1H) 7.44 (t, J=8Hz, 1H) 7.55 (t, J=8Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8Hz, 1H)
b) 7 - (2—ブチュル） 一 1一 （2—シァノベンジル） 一 6—ォキソ一 8— (ピペラジン一 1一ィル） 一 6， 7—ジヒドロ一 1H—プリン一 2—カルボニト リル 塩酸塩
4— [7- (2—ブチュル） 一 2—シァノー 1一 （2—シァノベンジル） 一 6 一ォキソ一6， 7—ジヒドロー 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1—カル ボン酸 t一プチルエステル 6. lmg、 トリフルォロ酢酸 0. 2 m lの混合物 を室温 2 0分攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣を 2 0— 6 0%メタノール/水 (0. 1%濃塩酸） 溶媒を用いて逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、 標記 化合物 5. Omgを得た。
¾- MR(DMS0-d6)
6 1.80 (s, 3H) 3.30 (s, 4H) 3.60—3.70 (m, 4H) 5.09 (s, 2H) 5.60 (s， 2H) 7.27 (d, J=8Hz, 1H) 7.54 (t, J=8Hz, 1H) 7.68 (t, J=8Hz, 1H) 7.94 (d, J= 8Hz, 1H) 9.36 (br. s, 2H)
実施例 2 30. 3- [7- (2—プチ二ノレ） ー 1一 (2—シァノベンジル) 一 6 _ォキソ一 8— (ピペラジン一 1—ィル) —6， 7—ジヒドロー 1H—プリン — 2—ィルォキシ] ピリジン一 2—カルボン酸アミ ド トリフルォロ酢酸塩
4一 [7- (2—ブチニノレ） 一 2—クロ口一 1— (2—シァノべンジル） - 6 一ォキソ一 6， 7—ジヒドロー 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1一カル ボン酸 t—ブチルエステル 7m gを 1一メチル一 2—ピロリ ドン 0. 2m lに 溶解し、 3—ヒドロキシピリジン一 2—力ルボン酸アミ ド 8 m g、 炭酸カリウム 8mgを加え、 1 00 Cにて 2時間攪拌した。 反応液に 1N—塩酸を加え、 酢酸 ェチルにて抽出した。 有機層を濃縮し、 残渣をトリフルォロ酢酸に溶解し、 濃縮 した。 残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー （ァセトニトリル一水系移動相 (0. 1 %トリフルォロ酢酸含有） を用いた。） にて精製し、 標記化合物 2. 9 3 m gを得た。 MS m/e (ESI) 524 (MH+— CF3C00H)
実施例 234. 2- [7- (2—ブチュル） - 1 - (2—シァノベンジル) 一 6—ォキソ一 8— (ピペラジン一 1—ィル) 一 6， 7—ジヒドロー 1H—プリン
- 2一^ rルォキシ] ベンツアミ ド トリフルォロ酢酸塩
実施例 230において、 3—ヒドロキシピリジン一 2—力ルボン酸アミドの代 わりに、 サリチルァミドを用いて実施例 2 30と同様に処理し、 標記化合物 3. 74m gを得た。
MS m/e (ESI) 523 (MH+- CF3C00H)
実施例 23 5. 2— [7 - (2—プチニル） - 1 - (4一シァノベンジル) ― 6—ォキソ一8— (ピペラジン一 1—ィル) —6, 7—ジヒドロ一 1 H—プリン 一 2一ィルォキシ] ベンツアミ ド トリフルォロ酢酸塩
a) 4一 [7- (2—プチニル) — 2—クロ口一 1— (4—シァノベンジル） 一 6—ォキソ一 6, 7—ジヒドロー 1H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1一力 ノレボン酸 t—プチ/レエステノレ
4— [7— （2—プチ-ル） 一 2—クロロー 6—ォキソ一6, 7—ジヒドロー 1H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t一プチルエステル 1 0 Omgを N， N -ジメチルホルムアミ ド 1 · 2m 1に溶解し、 4一シァノベン ジルプロマイド 9 7 m g、 炭酸力リウム 6 8 m gを加えた。 室温にて 4時間攪拌 後、 反応液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有 機層を濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、 標記化合物 7 1 mgを得た。
- NMR(CDC13)
δ 1.49 (s, 9H) 1.84 (t, J=2.5Hz, 3Η) 3.43-3.47 (m, 4Η) 3.59-3.63 (m， 4 H) 4.94 (q, 2.5Hz, 2H) 5.53 (s, 2H) 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H) 7.62 (d， J=8. 0 Hz, 2H)
b) 2- 7- (2—ブチュル） 二 1— (4一シァノベンジル） 一 6—ォキソ一 8— (ピペラジン一 1—ィル) - 6, 7—ジヒドロ一 1 H—プリン一 2—ィルォ キシ] ベンツアミド トリフルォロ酢酸塩
4— [7 - (2—プチュル） 一 2—クロ口一 1— (4一シァノベンジル） 一 6 —ォキソ一 6， 7—ジヒドロ一 1 H—プリン一 8—^ fル] ピぺラジン一 1一カル ボン酸 t—プチルエステル 1 2mgを 1一メチル一 2—ピロリ ドン 0. 3m l に溶解し、 サリチルアミド 1 Omg、 炭酸カリゥム 1 Omgをカロえ、 1 0 0°Cに て 1 2時間攪拌した。 反応液に 1 N—塩酸を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有 機層を濃縮し、 残渣をトリフルォロ酢酸に溶解し、 濃縮した。 残渣を逆相系高速 液体ク口マトグラフィー （ァセトニトリル一水系移動相 （ 0. 1 %トリフルォロ 酢酸含有） を用いた。） にて精製し、 標記化合物 6. 6 9mgを得た。
MS m/θ (ESI) 523 (MH+-CF3C00H)
実施例 2 3 8. 2— [7 - (2—プチニル） 一 1— (3—シァノベンジル) ―
6—ォキソ一8— (ピペラジン一 1一ィル) 一 6， 7—ジヒ ドロー 1 H—プリン 一 2—ィルォキシ] ベンツアミ ド トリフルォロ酢酸塩
a) 4— [7 - (2—プチニル) 一 2—クロ口一 1— (3—シァノベンジル) 一
6—ォキソ一6， 7—ジヒ ドロー 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1一力 ルボン酸 t一プチルエステノレ
4一 [7 - (2—プチニル） 一 2—クロロー 6—ォキソ一 6, 7—ジヒ ドロー
1 H—プリン一 8—ィル] ピぺラジン一 1 _カルボン酸 t—プチルエステル 1 O Omgを N， N—ジメチルホルムアミド 1. 2m lに溶解し、 3—シァノベン ジルプロマイド 9 7 m g、 炭酸力リウム 6 8 m gを加えた。 室温にて 1 2時間攪 拌後、 反応液に飽和塩ィヒアンモユウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、 標記化合物
7 l mgを得た。
¾-NMR(CDC13)
8 1.49 (s, 9H) 1.84 (t, J=2.5Hz, 3H) 3.43-3. 7 (m, 4H) 3.59-3.63 (m， 4 H) 4.94 (q, 2.5Hz, 2H) 5.53 (s, 2H) 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H) 7.62 (d， J=8. 0 Hz, 2H)
b) 2- [7- (2—プチニル） - 1 - (3—シァノベンジル) 一 6—ォキソ一 8— （ピペラジン一 1—ィル） 一 6， 7—ジヒドロ一 1H—プリン一 2—ィルォ キシ] ベンツアミ ド トリフルォロ酢酸塩
4一 [7 - (2—プチ-ル） 一 2—クロロー 1一 （3—シァノベンジル） 一 6 一ォキソ一 6， 7—ジヒドロ一 1H—プリンー 8—ィル] ピぺラジン一 1一カル ボン酸 t一ブチルエステル 1 2 mgを 1ーメチルー 2—ピロリ ドン 0. 3 m l に溶解し、 サリチルアミド 1 Omg、 炭酸カリゥム 1 Omgを加え、 1 00°Cに て 5時間攪拌した。 反応液に 1N—塩酸を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機 層を濃縮し、 残渣をトリフルォロ酢酸に溶解し、 濃縮した。 残、渣を逆相系高速液 体クロマトグラフィー （ァセトニトリル一水系移動相 （0. 1%トリフルォロ酢 酸含有） を用いた。） にて精製し、 標記化合物 8. 76mgを得た。
MS m/e (ESI) 523 (MH+- CF3C00H)
実施例 242. — 8— (3—ァミノピぺリジン一 1一ィル) 一 7— （2—プチ二 ル） 一 1一 (2—シァノベンジル) 一 6—ォキソ一 6， 7—ジヒドロ 1H—プリ ンー 2—カルボ二トリル 塩酸塩
a) 3— tープトキシカルボニルァミノピペリジン一 1 —カ レポン酸 べンジル エステル
ピぺリジン一 3—力ルボン酸 ェチルエステル 24. 3 g、 トリェチルァミン 2 6 m 1、 酢酸ェチノレ 30 0m l の混合物に、 氷冷下ク口口ギ酸べンジノレ ( 3 0%トルエン溶液） 8 8 gを 30分かけて滴下した。 反応液をろ過して不溶物を 除き、 ろ液をさらに少量のシリカゲルを通してろ過、 濃縮した。
残渣にェタノール 200 mi 1、 5モル水酸化ナトリウム水溶液 40 m 1を加え室 温でー晚攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に水 200m lを加え、 t一プチルメ チルエーテルで抽出した。 この水層に 5モル塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 油状残渣 30. 9 gを得た。
この残渣 30 g、 ジブェニルリン酸アジド 24. 5 m 1 トリェチルァミン 1 5. 9m 1、 tープタノール 25 Om 1の混合物を室温で 1. 5時間攪拌し、 さ らに 100°Cの油浴中 20時間加熱攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチ ルー 7 で抽出、 有機層を薄い炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗 い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣を 10— 20%酢酸ェチルズ へキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、 さらに酢酸ェチルーへ キサンで再結晶し標記化合物 21. 4 gを得た。
¾-NMR(CDCl3)
δ 1.43 (s， 9H) 1.48-1.92 (m, 4H) 3.20-3.80 (m, 5H) 4.58 (br. s, 1H) 5.13 (s， 2H) 7.26- 7.40 (m， 5H)
b) ピぺリジン一 3—ィルカルバミン酸 tーブチノレエステル
3— t—プトキシカルポニルァミノピぺ Vジン一 1一力ルボン酸 ベンジルェ ステル 10 g、 10%パラジウム炭素 50 Omg、 エタノール 10 Om 1の混合 物を水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。 触媒をろ過して除き、 ろ液を濃縮乾固し て標記化合物 6. 0 gを得た。
- NMR(CDC13)
δ 1.44 (s, 9H) 1.47-1.80 (m, 4H) 2.45-2.60 (m， 1H) 2.60-2.75 (m， 1H) 2.7 5-2.90 (m, 1H) 3.05 (dd, J=3Hz, 12Hz, 1H) 3.57 (br. s, 1H) 4.83 (br. s, 1
H)
c) [ 1 - [7 - (2—プチニル） 一 2， 6—ジクロロー 7 H—プリン一 8—ィ ル] ピぺリジン一 3—ィル] カルパミン酸 t一プチルエステル
7- (2—プチニル） -2, 6, 8—トリクロロー 7H—プリン 1. 25 g、 ピぺリジン一 3—ィルカルパミン酸 t一ブチルエステル 1. 0 g、 ァセトニト リル 1 Om 1の混合物を室温で 10分攪拌後、 トリェチルァミン 0. 63m lを 10分かけて滴下、 そのまま室温で 30分攪拌した。 反応液を酢酸ェチルー水で 抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣を t—プチルメチルエーテル一へキサンで結晶化し、 標記化合物 1. 79 g を得た。
-腿（CDC13)
δ 1.43 (s, 9H) 1.60 - 2.02 (m, 4H) 1.83 (t, J=2Hz, 3H) 3.32-3.41 (m, 1H) 3.42-3.52 (m, 1H) 3.67-3.76 (m, 1H) 3.80-3.91 (m, 1H) 4.76-4.90 (m， 3H) d) [1— [7— （2—プチニル） _ 2—クロ口一 6—ォキソ一 6， 7—ジヒド 口一 1H—プリン一 8—ィル] ピぺリジン一 3—^ fル] カルパミン酸 t一プチ ルエステル
[1— [7- (2—ブチュル） 一2， 6—ジクロロ一 7 H—プリン一 8—ィ ル] ピぺリジン一 3—ィル] カルパミン酸 t—プチルエステル 1. 79 g、 酢 酸ナトリウム 1. 0 g、 ジメチルスルホキシド 18 m 1の混合物を 120 °Cの油 浴中 3時間加熱攪拌した。 油浴から外し、 反応液に水 18m 1を加え室温まで冷 却した。 結晶をろ過、 水洗、 t一プチルメチルエーテル洗いの後乾燥して標記化 合物 1. 59 gを得た。
- MR(DMS0- d6)
δ 1.39 (s, 9H) 1.34-1.88 (m， 4H) 1.78 (s， 3H) 2.81 (t, J=llHz, 1H) 2.95 (t, J=llHz, 1H) 3.48-3.60 (m， 2H) 3.64 (d, J=6Hz, 1H) 4.90 (s, 2H) 6.94 (d, J=8Hz, 1H)
e) [1— [7 - (2—ブチュル） 一 2—クロロー 1— (2—シァノベンジル) 一 6—ォキソ一 6， 7—ジヒドロー 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺリジン一 3— ィル] カルパミン酸 t—プチルエステノレ
[ 1 - [7- (2—プチ二ノレ） 一2—クロ口一 6—ォキソ一 6， 7—ジヒドロ — 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺリジン一 3—ィル] 力ルバミン酸 t一プチル エステル 100m g、 無水炭酸カリウム 66 mg、 2—シァノベンジルプロマイ ド 70 m g、 N, N—ジメチルホルムァミド 1 m 1の混合物を室温で 5時間攪拌 した。 反応液を酢酸ェチルー水で抽出し、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水 硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。 残渣を 50 %酢酸ェチル /へキサンでシリ力 ゲルカラムクロマトグラフィー精製し、 標記化合物 44. 7mgを得た。
¾- NMR(CDC13)
δ 1.44 (s， 9H) 1.59-1.81 (m, 2H) 1.83 (t, J=2Hz， 3H) 1.86—1.94 (m, 2H) 3.20-3.50 (m， 3H) 3.66 (d, J=7Hz, 1H) 3.86 (br. s, 1H) 4.88—5.06 (m, 3H) 5.72 (s, 2H) 7.06 (d, J=8Hz, 1H) 7.38 (t, J=8Hz, 1H) 7.51 (t， J=8Hz, 1H)
7.70 (d, J=8Hz, 1H)
f ) [1 - [7- (2—プチニル) —2—シァノー 1— (2—シァノベンジル) 一 6—ォキソ一 6, 7—ジヒドロー 1H—プリン一 8—ィル] ピぺリジン一3— ィル] 力ルパミン酸 t一ブチルェステル
[1— [7— （2—プチニル） 一2—クロロー 1— (2—シァノベンジル） 一 6—ォキソ一 6， 7—ジヒ ドロー 1H—プリン一 8—ィル] ピぺリジン一 3—ィ ル] カルパミン酸 t—プチルエステル 15mg、 シアン化ナトリウム 2 Omg、 N, N—ジメチルホルムアミド 0. 2 m 1の混合物を室温で 3時間攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルー水で抽出し、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗いの後濃縮した。 残渣を 50%酢酸ェチル Zへキサン溶媒で薄層クロマトグラフィー （3回展開） 精製し、 標記化合物 10. 3 m gを得た。
¾-NMR(CDCl3)
6 1.44 (s, 9H) 1.52—1.98 (m， 4H) 1.81(t， J=2Hz 3H) 3.24 (dd, J=7Hz， 12H z， 1H) 3.30-3.40 (m, 1H) 3.46-3.56 (m, 1H)， 3.72 (d, J=12Hz, 1H) 3.86 (b r. s， 1H) 4.86—5.10 (m, 3H) 5.73 (s, 2H) 7.00 (d, J=8Hz, 1H) 7.42 (t, J=8 Hz, 1H) 7.54 (dt, J=2Hz, 8Hz, 1H) 7.73 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H)
g) 8 - (3—ァミノピぺリジン一 1—ィル) 一 7— （2—ブチュル） 一 1— (2—シァノベンジル） 一6—ォキソ _ 6,— 7—ジヒドロ 1H—プ yン一 2—力 ルポ二トリル 塩酸塩
[1— [7— (2—プチニル） 一2—シァノー 1一 （2—シァノベンジル） - 6—ォキソ一6, 7—ジヒドロー 1H—プリン一 8—ィル] ピペリジン一 3—ィ ル] カルパミン酸 t—ブチルエステル 1 0. 3m g、 トリフレオ口酢酸 0. 2 m lの混合物を 20分攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣を 20— 80%メタノー ル /水 （0. 1%濃塩酸） 溶媒を用いて逆相カラムクロマトグラフィー精製し、 標記化合物 8. 0mgを得た。
^- MRCDMSO-dG)
δ 1.60 - 1.74 (m， 2H) 1.79 (t， J=2Hz, 3H) 1.88-2.03 (m， 2H) 3.14-3.28 (m, 2H) 3.42 (br. s, 1H) 3.52-3.82 (m, 2H) 4.98-5.12 (m, 2H) 5.58 (s， 2H) 7. 26 (d, J=8Hz, 1H) 7.53 (t, J=8Hz, 1H) 7.66 (t, J=8Hz, 1H) 7.93 (d， J=8Hz,
1H) 8.16 (br. s, 3H)
実施例 243. 2- [8— (3—ァミノピぺリジン一 1一ィル) — 7— (2- ブチュル） —2—メトキシ一 6—ォキソ一 6, 7—ジヒドロプリン一 1一ィルメ チル] ベンゾニトリル 塩酸塩
[1— [7- (2—プチニル） 一2—クロロー 1— (2—シァノベンジノレ） 一 6—ォキソ一 6, 7—ジヒドロー 1H—プリン一 8—ィル] ピぺリジン一 3—ィ ル] カルパミン酸 t一ブチルエステル 1 5 m g、 無水炭酸力リウム 20 m g、 メタノール 0. 2 m 1の混合物を 3時間攪拌した。 以下、 実施例 242 f、 g) と同様に合成した。
- MR(DMS0 - d6)
6 1.58-1.72 (m， 2H) 1.84—1.94 (m, 1H) 1.96—2.04 (m, 1H) 3.08—3.20 (m, 2 H) 3.36-3.70 (m， 3H) 3.90 (s, 3H) 4.90—5.02 (m， 2H) 5.32 (s， 2H) 7.20 (d， J=8Hz, 1H) 7.47 (t, J=8Hz， 1H) 7.63 (t, J=8Hz， 1H) 7.87 (d， J=8Hz, 1H) 8.12 (br. s, 3H)
実施例 248. — 2— [8- (3—アミノビペリジン一 1—ィル） 一 7— (2— ブチュル) 一 1ーメチル一 6一ォキソ一6， 7—ジヒドロー 1H—プリンー 2一 ィルォキシ] ベンツアミド トリフルォロ酢酸塩
a) [1— [7— (2—プチ:ニル） 一 2—クロロー 1—メチル一 6 —ォキソ一 6，
7—ジヒドロ一 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺリジン一 3—ィル] カルバミ t一プチノレエステノレ
[1— [7- (2—プチニル） 一 2—クロ口一 6—ォキソ一 6， 7—ジヒドロ — 1H—プリン一8—ィル] ピぺリジン一 3—ィル] カルパミン酸 t—ブチル エステル 70 Omgをジメチルスルホキシド 7. Om lに溶解し、 ヨウ化メチル 1 14 1、 炭酸力リウム 2 9 9 m gを加えた。 室温にて 30分攪拌後、 反応液 に 4 Om lの水を加えた。 室温で 30分間攪拌後、 白色沈殿物をろ別、 得られた 白色固体を水、 へキサンにて洗浄し、 標記化合物を 54 Omg得た。
- NMR(CDC13)
δ 1.44 (s， 9H) 1.72-1.94 (m, 4H) 1.81 (t， J=2.4Hz, 3H) 3.16-3.92 (m， 5 H) 3.72 (s, 3H) 4.91 (dd, J= 17.6， 2.4Hz, 1H) 5.01 (d, J=17.6Hz, 1H) b) 2— [8— (3—ァミノピぺリジン一 1一ィル) — 7— (2—プチニル) 一 1一メチル一 6—ォキソ一 6， 7—ジヒドロ一 1H—プリン一 2—ィルォキシ] ベンツアミ ド トリフルォロ酢酸塩
[1— [7— （2—ブチュル） 一 2—クロ口一 1ーメチルー 6—ォキソ一 6， 7—ジヒドロー 1 H—プリン一 8—ィル] ピぺリジン一 3—ィル] カルパミン酸 t—プチルエステル 1 Omgを 1ーメチルー 2—ピロリ ドン 0. 3 m 1に溶解 し、 サリチルアミド 1 Omg、 炭酸カリゥム 1 Omgを加え、 1 00°Cにて 2時 間攪拌した。 反応液に 1 N—塩酸を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を濃 縮し、 残渣をトリフルォロ酢酸に溶解し、 濃縮した。 残渣を逆相系高速液体クロ マトグラフィー （ァセトニトリル一水系移動相 （0. 1 %トリフルォロ酢酸含 有） を用いた。） にて精製し、 標記化合物 5. 54mgを得た。
MS m/e (ESI) 436 (MH+-CF3C00H) 実施例 258. 3 - (2—ブチュル） -2- (ピペラジン一 1一ィル) —5— (2—プロピエル） _3， 5—ジヒドロイミダゾ [4， 5- d] ピリダジン一 4 一オン トリフルォロ酢酸塩
a) 4一 [1— (2—プチニル) 一 7—ォキソ一6, 7—ジヒドロ一 1H—ィ ミダゾ [4， 5-d] ピリダジン一 2—ィル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t —プチノレエステノレ
室温で 3 - (2—プチニル） 一 2— (ピペラジン一 1—ィル) 一 3， 5—ジヒ ドロイミダゾ [4， 5-d] ピリダジン一 4—オン トリフノレオ口酢酸塩 0. 4 48 §の1^， N—ジメチルホルムアミド 2 Om 1溶液にトリェチルァミン 0. 2 99 g、 4—ジメチルァミノピリジン 0. 023 g、 および二炭酸ジー t—プチ ル 0. 645 gを加え、 5時間攪拌した後、 水酸ィ匕ナトリウムの 5 N7]溶液 2 m 1を加え、 さらに 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル 200m lおよぴ塩化ァ ンモニゥムの飽和水溶液 100m lに注ぎ、 有機層を水 100 m 1で 2回、 塩化 ナトリゥムの飽和水溶液 100m lで順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェ チル溶出分画より、 標記化合物 0. 298 gを得た。
-腿（CDC13)
6 1.50 (s, 9H) 1.84 (t， J=2.3Hz, 3H) 3.41 (m, 4H) 3.63 (m， 4H) 5.06 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.17 (s, 1H) 9.92 (br. s, 1H)
b) 3— （2—プチニル） 一2— (ピペラジン一 1—ィル） 一5— (2—プロ ビュル） 一3， 5—ジヒドロイミダゾ [4， 5-d] ピリダジン一 4—オン ト リフルォロ酢酸塩
4一 [1— (2—プチュル） 一7—ォキソ一 6， 7—ジヒドロ _ 1 H—イミダ ゾ [4， 5-d] ピリダジン一 2—ィル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 tープ チルエステル 0. 010 gの N， N—ジメチルホルムアミド 0. 5m l溶液に炭 酸カリウム 0. 005 gおよび 3—プロモー 1—プロピン 0. 003mlを加え、 室温で 10時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル 1 m 1、 水 1 m 1を加え分液し、 有機層を濃縮し残渣をジクロロメタン 0. 5m 1およびトリフルォロ酢酸 0. 5 mlに溶解し、 1時間攪拌した後、 濃縮した。 残渣を逆相系高速液体クロマトグ ラフィー （ァセトニトリル一水系移動相 （0. 1。/0トリフルォロ酢酸含有） を用 いた。） にて精製し、 標記化合物 0· O i l gを得た。
MS m/e (ESI) 311.29 (MH+-CF3C00H)
奐施例 266. 3- (2—ブチニル） 一5— [2— (3—メトキシフエ二ル）
— 2—ォキソェチル] —2— (ピペラジン一 1—ィル) 一 3， 5—ジヒドロイミ ダゾ [4, 5— d] ピリダジン一 4一オン トリフルォロ酢酸塩
4- [1 - (2—プチニル） 一 7—ォキソ一 6， 7—ジヒドロ一 1H—イミダ ゾ [4， 5— d] ピリダジン一 2—ィル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t—ブ チルエステルおよび 2—プロモー 3 —メトキシァセトフエノンを用いて実施例
258 bと同様に処理し、 標記化合物を得た。
MS m/e (ESI) 421.33 (MH+-CF3C00H)
実施例 267. 2— [3— (2—プチニル) —4一ォキソ一 2— (ピペラジン
— 1一ィル） 一3, 4—ジヒドロイミダゾ [4， 5 - d] ピリダジン一 5—ィル メチル] ベンゾニトリル トリフルォロ酢酸塩
4- [1- (2—プチュル） 一7—ォキソ一6, 7—ジヒドロ一 1H— ^ Γミダ ゾ [4, 5 - d] ピリダジン一 2—ィル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 tープ チルエステルおよび 2—ブロモメチルベンゾニトリルを用いて実施例 258 bと 同様に処理し、 標記化合物を得た。
-NMR(CD30D)
8 1.81 (t, J=2.5Hz， 3H) 3.45-3. 9 (m, 4H) 3.66-3.70 (m, 4H) 5.15 (q, J二 2.5Hz, 2H) 5.62 (s, 2H) 7.34 (dd, J=7.6, 1.5Hz， 1H) 7.45 (td, J=7.6, 1.5Hz, 1H) 7.59 (td, J=7.6, 1.7Hz, 1H) 7.75 (dd, J=7.6, 1.7Hz, 1H) 8.25 (s， 1H) MS m/e (ESI) 388.32 (MH+- CF'COOH) 実施例 2 9 7. 2 - [3 - (2—プチ二ノレ) —4—ォキソ一2— （ピペラジン — 1一ィル） - 3, 4ージヒドロイミダゾ [4， 5— d] ピリダジン一 5—ィノレ メチル] 一 3—フルォ口べンゾニトリル トリフルォロ酢酸塩
4- [ 1 - (2—プチニル) — 7—ォキソ一 6， 7—ジヒドロ一 1 H—イミダ ゾ [4, 5— d] ピリダジン一 2—ィル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 tーブ チルエステルおよぴ 2—ブロモメチルー 3—フルォ口べンゾニトリルを用いて実 施例 2 5 8 bと同様に処理し、 標記化合物を得た。
MS m/e (ESI) 406.25 (MH+- CF3C00H)
実施例 3 0 8. 3—ベンジルー 2— (ピペラジン一 1一ィル) — 3, 5—ジヒ ドロイミダゾ [4, 5 - d] ピリダジン一 4一オン トリフルォロ酢酸塩
a) 4 - ( 1一ベンジル一 6—ベンジルォキシメチルー 7—ォキソ一 6, 7 - ジヒドロ一 1 H—イミダゾ [4, 5 - d] ピリダジンー2—ィル） ピぺラジン一 1—力ルポン酸 t -プチルエステル
4一 （6—ベンジルォキシメチル一7—ォキソ一 6， 7—ジヒドロ一 1 H—ィ ミダゾ [4， 5 - d] ピリダジン一 2—ィル) ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 t 一プチルエステルおよびべンジルプロマイドを実施例 1 1 6 dと同様に処理し、 標記化合物を得た。
-NMR(CDCl3)
δ 1.48 (s, 9H) 3.13-3.18 (m， 4H) 3.50—3.54 (m， 4H) 4.72 (s， 2H) 5.61 (s， 2H) 5.65 (s, 2H) 7.20-7.35 (m, 10H) 8.22 (s， 1H)
b) 3—ベンジル一 2— （ピペラジン一 1—ィル） 一3, 5—ジヒドロイミダ ゾ [4， 5 - d] ピリダジン一 4一オン トリフルォロ酢酸塩
4一 (1一ベンジル一 6—ベンジルォキシメチル一 7—ォキソ一 6, 7—ジヒ ドロー 1 H—イミダゾ [4, 5 - d] ピリダジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1― カルボン酸 t—プチルエステルを実施例 1 1 7と同様に処理し、 標記化合物を 得た。 -賺 (CD30D)
δ 3.31-3.37 (m, 4H) 3.40-3.46 (m, 4H) 5.68 (s, 2H) 7.22 - 7.36 (m, 5H) 8.
25 (s， 1H)
MS m/e (ESI) 311.24(MH+- CF3C00H)
実施例 30 9. 3—べンジルー 5—メチル一2— (ピペラジン一 1一ィル) 一 3， 5—ジヒドロイミダゾ [4， 5 - d] ピリダジン一 4—オン トリフノレオ口 酢酸塩
a) 4 - (1—ベンジル一 7—ォキソ一 6， 7—ジヒドロー 1 H—イミダゾ
[4, 5 - d] ピリダジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t一プチ ノレエステル
3—ベンジル一 2— (ピペラジン一 1一ィル） 一 3， 5—ジヒドロイミダゾ [4， 5- d] ピリダジン一 4一オン トリフルォロ酢酸塩を実施例 258 a) と同様に処理し、 標記化合物を得た。
- NMR(CDC13)
6 1.47 (s, 9H) 3.12-3.16 (m, 4H) 3.47-3.52 (m， 4H) 5.58 (s， 2H) 7.20—7· 34 (m, 5H) 8.20 (s, 1H) 10.04 (br. s, 1H)
b) 3—ベンジルー 5—メチルー 2— (ピペラジン一 1—ィル） 一 3， 5—ジ ヒドロイミダゾ [4， 5-d] ピリダジン一 4—オン トリフルォロ酢酸塩
4— (1一べンジルー 7—ォキソ一6, 7—ジヒドロ一 1H—イミダゾ [4， 5-d] ピリダジン一 2—ィル) ピぺラジン一 1—カルボン酸 t—プチルエス テルとョゥ化メチルを用いて実施例 258 bと同様に処理し、 標記化合物を得た -賺 300)
8 3.29-3.35 (m, 4H) 3.36-3.41 (m, 4H) 3.83 (s， 3H) 5.68 (s, 2H) 7.21-7. 34 (m, 5H) 8.20 (s, 1H)
MS m/e (ESI) 325.01 (MH+-CF3C00H)
実施例 3 1 1._ 3一べンジルー 5— (2—フエ-ルェチル）—一2—— (ピペラジ ンー 1ーィノレ） 一3, 5—ジヒドロイミダゾ [4， 5 - d] ピリダジン一 4ーォ ン トリフルォロ酢酸塩
4— [1一ベンジル一 7—ォキソ一6, 7—ジヒドロ一 1 H—イミダゾ [4，
5 - d] ピリダジン一 2—ィル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t—ブチルエス テルおょぴ （2—プロモェチル） ベンゼンを用いて実施例 25 8 bと同様に処理 し、 標記化合物を得た。
- NMR(CDC13)
6 3.11 (t, 8.1Hz, 2H) 3.24-3.29 (m， 4H) 3.37-3.42 (m, 4H) 4.46 (t, J= 8.1Hz, 2H) 5.58 (s， 2H) 7.09—7.34 (m, 10H) 8.20 (s， 1H)
MS m/e (ESI) 415.54 (MH+-CF3C00H)
実施例 3 3 2. 1— (2—プチニル） 一 6—メチル一 7—ォキソ一 2— (ピぺ ラジン一 1—ィル） 一6, 7—ジヒドロイミダゾ [4， 5 - d] ピリダジン一 4 一力ルポキサミド トリフルォロ酢酸塩
a) 4一 [1— (2—ブチュル） 一4— (シァノーヒドロキシメチル） ー5— メトキシカルボ二ルー 1 H—ィミダゾールー 2一ィル] ピぺラジン一 1—カルボ ン酸 t一プチルェステル
4— [1 - (2—ブチニル） 一5—メ トキシカノレポニル一 4一ホルミル一 1H —ィミダゾ一/レー 2—ィノレ] ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 t一プチノレエステノレ のァセトニトリル 1 5m l溶液にシアン化ナトリウム 0. 200 gおよび酢酸 0. 0 10m lを加え、 室温で 1 6時間攪拌した。 酢酸ェチル 1 00m lを加え、 水 5 0 m 1で 2回と塩ィ匕ナトリウムの飽和水溶液 50m lで順次洗浄し、 有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製し、 酢酸ェチルーへキサン （2 ： 3) 溶出分画より、 標 記化合物 0. 274 gを得た。
- NMR(CDC13)
δ 1.49 (s， 9H) 1.83 (t, J=2.5Hz， 3H) 3.19-3.23 (m, 4H) 3.56-3.60 (m， 4 H) 3.95 (s, 3H) 4.68 (d, J=9.0Hz, 1H) 4.82 (q, J=2.5Hz, 2H) 5.72 (d， J=9. 0Hz, 1H)
b) 4一 [1— (2—プチニル) -4- (カロパモイル一ヒ ドロキシメチル） 一 5—メ トキシカルポ二ルー 1 H—イミダゾールー 2—ィル] ピぺラジン一 1一 力ノレボン酸 t一プチ 7レエステノレ
5でで 4— [ 1一 (2—プチニル） 一 4— (シァノ一ヒドロキシメチル） - 5 ーメ トキシカルボ二ルー 1 H—イミダゾールー 2—ィノレ] ピぺラジン一 1一カル ポン酸 t一プチルエステル 0. 274 gのメタノール 8 m 1溶液に過酸化水素 30%水溶液 3. 2 m 1および 28%アンモニア水 3. 2m lを加え 15時間攪 拌した。 亜硫酸水素ナトリゥムの飽和水溶液 100m lをカロえ、 酢酸ェチル 10 0m lで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 メタノール一酢 酸ェチル （1 : 9) 溶出分画より、 標記化合物 0. 039 gを得た。
-腿（CDC13)
δ 1.48 (s， 9H) 1.83 (t, J=2.5Hz, 3H) 3.13-3.25 (m, 4H) 3.54-3.57 (m, 4 H) 3.91 (s， 3H) 4.33-4.37 (br. s, 1H) 4.77 (q, J=2.5Hz, 2H) 5.54 (s， 1H) 5.63 (s， 1H) 6.82 (s， 1H)
c) 4— [4—アミノォキサリル一 1— (2—プチニル） _5—メ トキシカル ポニノレー 1 H—イミダゾール一 2—ィル] ピぺラジン一 1—カルポン酸 tーブ チノレエステノレ
0°Cで 4— [1— (2—プチニル） -4- (力ルバモイルーヒ ドロキシメチ ル） — 5—メ トキシカルボニル一 1 H—イミダゾール一 2—ィル'] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t—プチルエステル 0. 038 gのジクロロメタン 2m 1溶液 にトリエチルァミン 0. 05 lm 1および三酸化硫黄ピリジン 0. 058 gのジ メチルスルホキシド 1 m 1溶液を加え、 15時間室温で攪拌した。 更にトリェチ ルァミン 0. 102m lおよぴ三酸化硫黄ピリジン 0. 1 16 gのジメチルスル ホキシド 1 m 1溶液を加え、 8時間室温で攪拌した後、 酢酸ェチル 50 m 1をカロ え、 有機層を硫酸 1 %ΤΚ溶液 20 m 1、 炭酸水素ナトリゥムの飽和水溶液 20m 1と塩化ナトリゥムの飽和水溶液 2 Om lで順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチルーへキサン （2 : 1) 溶出分画より、 標記化合物 0. 021 gを得た。
-腿 1'3)
δ 1.48 (s, 9Η) 1.82 (t, J=2.5Hz, 3H) 3.19-3.23 (m, 4H) 3.56-3.59 (m， 4 H) 3.84 (s, 3H) 4.84 (q, J=2.5Hz, 2H) 5.62 (br. s, 1H) 7.02 (br. s， 1H) d) 4- [1- (2—ブチュル） —4一力ルパモイルー 6—メチルー 7—ォキ ソ一 6, 7—ジヒドロ一 1H—ジヒドロイミダゾ [4， 5— d] ピリダジン一 2
—ィノレ] ピぺラジン一 1一力/レポン酸 t一ブチルエステル
4— [4—アミノォキサリル一 1— (2—プチュル） 一5—メ トキシカルポ二 ル一 1 H—ィミダゾール一 2一ィル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t—プチル エステルを実施例 1 15 hと同様に処理し、 標記化合物を得た。
- NMR(CDC13)
δ 1.50 (s, 9H) 1.84 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.46-3.50 (m, 4H) 3.63-3.66 (m, 4 H) 3.99 (s， 3H) 5.12 (q, J=2.3Hz, 2H) 6.16 (s, 1H) 8.85 (s, 1H)
e) 1— (2—プチュル） 一6—メチル一7—ォキソ一 2— (ピペラジン一 1 一ィル） -6, 7—ジヒドロイミダゾ [4, 5— d] ピリダジン一 4—カルボキ サミド トリフルォロ酢酸塩
4- [1 - (2—プチニル） 一 4一力ルパモイルー 6—メチル _ 7—ォキソ一
6, 7—ジヒドロー 1H—ジヒドロイミダゾ [4, 5— d] ピリダジン一 2—ィ ル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t一プチルエステルを実施例 1 15 iと同様 に処理し、 標記化合物を得た。
MS mfe (ESI) 330.18(MH+-CF3C00H)
実施例 338. — 3—— ( 2— _プチニル） - 2二—(ピペラジン一 1一ィル） 一 3， 5—ジヒ ドロイミダゾ [4， 5— c] ピリジン一 4一オン トリフルォロ酢酸塩 a) 2—ブロモ一 1一 (2—プチニル) 一 1H—イミダゾーノレ一 4， 5—ジカ ルポ二トリル
2—プロモー 1 H—イミダゾールー 4， 5—ジカルボ二トリル [CAS No 50847-09-1] 90. 68の1^, N—ジメチルホルムアミ ド 520 m 1溶液に炭酸カリゥム 69. 8 gおよび 1一プロモー 2—ブチン 74m lの N， N—ジメチルホルムアミド 50 m 1溶液を加え、 50。Cで 8時間加熱した。 酢酸 ェチル 1 1と水 500 m 1を加え、 有機層を水 50 Omlで 2回と塩化ナトリウ ムの飽和水溶液 50 Omlで順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチルーへキサン (1 : 4) 溶出分画より標記化合物 48. 0 gを得た。
-層 R(CDC13)
δ 1.87 (t， J=2.3Hz, 3H) 4.85 (q, J=2.3Hz, 2H)
b) 2—プロモ一 1— (2—プチ二ノレ） 一 5—シァノ一 1 H—イミダゾーノレ一 4—カルボン酸 ェチルエステル
2—プロモ一 1一 （2—プチ二ノレ） 一 1 H—イミダゾ一ルー 4, 5—ジ力/レポ 二トリル 48. 0 gのエタノール 50 Om 1溶液に濃硫酸 25m 1を加え、 1 1 0時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチ ル 50 Om 1と水 50 Om 1に溶解し、 水酸化カリウムで p H 8に調整した。 水 層を酢酸ェチル 500 m 1で抽出し、 有機層を合わせ、 硫酸マグネシゥムで乾燥 し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢 酸ェチルーへキサン （1 : 3) 溶出分画より標記化合物 21. 7 gを得た。
- NMR(CDC13)
δ 1.43 (t, J=7. OHz, 3H) 1.87 (t, J=2.3Hz, 3H) 4.46 (q, J=7. OHz, 2H) 4. 85 (q, J=2.3Hz, 2H)
c) 4- [1- (2—プチニル） 一 5—シァノ一4一エトキシカルポ二ルー 1 H—イミダゾールー 2—ィル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t—プチルエステ±_
2—ブロモ一1一 （2—プチュル） 一 5—シァノー 1 H—イ ミダゾール一 4一 カルボン酸 ェチルエステル 21. 7 gを実施例 1 15 bと同様に処理し、 標記 化合物 25. 1 gを得た。
¾-NMR(CDCl3)
δ 1.43 (t, J=7. OHz, 3H) 1.49 (s, 9H) 1.87 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.22-3.26 (m, 4H) 3.56-3.61 (m, 4H) 4.44 (q, J=7. OHz, 2H) 4.68 (q, J=2.3Hz, 2H) d) 4- [1- (2 _ブチニノレ) —4—力ルポキシ一 5—シァノ一 1H—イミ ダゾール一 2—ィル] ピぺラジン一 1—カルポン酸 t—プチルエステル
4— [1— (2—ブチニル） 一5—シァノー 4—エトキシカルポニル一 1H— ィミダゾーノレ一 2—ィノレ] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t一ブチルエステル 2 5. 1 gのェタノール 500ml溶液に 5 N水酸化ナトリゥム溶液 16 m 1をカロ え、 2時間室温で攪拌した後、 溶媒を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル 1 1およ び水 500mlに溶解し、 2 N塩酸 50mlを加えた。 有機層を塩化ナトリウム の飽和水溶液 200mlで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮し標記化合 物 23. 2 gを得た。
- NMR(CDC13)
δ 1.49 (s, 9H) 1.87 (t， J=2.3Hz, 3H) 3.22-3.26 (m, 4H) 3.56—3.61 (m， 4 H) 4.68 (q, J=2.3Hz, 2H)
e) 4— [1— (2—ブチェル） 一 5—シァノ一4ーヒドロキシメチノレー 1 H 一イ ミダゾーノレ一 2—ィ/レ] ピぺラジン一 1—力/レポン酸 t—プチノレエステノレ
— 10°Cで 4— [1— (2—ブチュル） 一4一カルボキシ一 5—シァノ一 1H 一イミダゾーノレ一 2—ィノレ] ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 t一プチノレエステノレ 22. 9 gのテトラヒドロフラン 600m 1にトリエチルァミン 6. 9 gおよび クロ口ギ酸ィソブチル 10. 19 gのテトラヒドロフラン 10 Om 1溶液を滴下 した。 沈殿物を濾過で除去した後、 溶液を再び一 1 o°cまで冷却し、 水素化ホウ 素ナトリウム 9. 45 gの水 100ml溶液を滴下した。 1時間後、 酢酸ェチル 500m 1およぴ水 50 Om 1を加え、 1 N塩酸で p H 5に一度調整した後、 炭 酸水素ナトリゥムの飽和水溶液で p HI 0に調整した。 有機層を水 50 Om 1と 塩ィヒナトリウムの飽和水溶液 500mlで順次洗浄し硫酸マグネシゥムで乾燥し 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェ チルーへキサン （4 : 1) 溶出分画より標記化合物 19. 1 gを得た。
-腿（CDC13)
δ 1.48 (s, 9H) 1.84 (t, J=2.3Hz, 3H) 2.26 (t, J=6.3Hz, 1H) 3.13—3.17 (m, 4H) 3.53-3.57 (m, 4H) 4.58 (q, J=2.3Hz, 2H) 4.64 (d， J=6.,3Hz, 2H) f ) 4- [1- (2—ブチュル） 一 5—シァノー 4—ホルミル一 1H—イミダ ゾーノレ一 2—ィノレ] ピペラジン一 1—力ノレボン酸 tーブチノレエステノレ
4- [1- (2—ブチュル） 一5—シァノ一4ーヒドロキシメチルー 1H—ィ ミダゾールー 2—ィル] ピペラジン一 1一力ルボン酸 t一ブチルエステル 1. 35 gのジクロロメタン 5 m 1溶液に二酸化マンガン 3. 28 gを加え、 反応液 を室温で 15時間、 加熱還流下で 5時間攪拌した後、 濾過し減圧濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 酢酸ェチルーへキサン (2 : 3) 溶出分画より標記化合物 1. 11 gを得た。
¾-NMR(CDCl3)
δ 1.50 (s， 9H) 1.88 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.24-3.28 (m, 4H) 3.59-3.63 (m， 4 H) 4.70 (q, J=2.3Hz, 2H) 9.87 (s， 1H)
g) 4 - [1— (2—ブチニル） 一 5—シァノ一4一 （2—エトキシカルボ二 ルビュル） 一 1 H—イミダゾール一 2—ィル] ピペラジン一 1—カルポン酸 t 一プチノレエステノレ
5 °Cで窒素の雰囲気下、 ジェチルホスホノ酢酸ェチル 0. 243 gのテトラヒ ドロフラン 5 m l溶液に水素化ナトリウム 0. 038 gを加えた。 4ー [1一 (2—ブチュル） 一 5—シァノー 4一ホル'ミル一 1H—ィミダゾ一ノレ一 2—ィ ル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t一ブチルエステル 0. 3 10 gのテトラヒ ドロフラン 5m lを加え、 30分攪拌した。 酢酸ェチル 5 Om 1および 0. 1N 水酸化ナトリウム 25 m lを加え、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチルーへ キサン （3 ： 7) 溶出分画より標記化合物 0. 380 gを得た。
- MR(CDC13) '
δ 1.33 (t, J=7. Hz, 3H) 1.50 (s, 9H) 1.86 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.19-3.23 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4H) 4.25 (q, J=7.4Hz, 2H) 4.59 (q, J=2.3Hz， 2H) 6. 70 (d, J=15.8Hz, 1H) 7.50 (d, J=15.8Hz, 1H)
h) 4 - [ 1 - (2—プチニル） 一 5—シァノ一4一 （2—力ルポキシビ二 ル） 一 1 H—イミダゾールー 2—ィル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t一プチ ルェステノレ 、
4一 [1— (2—ブチュル） 一 5—シァノー 4— (2—エトキシカルポ二ルビ ニル) 一 1 H—ィミダゾール一 2—ィル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t—プ チルエステルを実施例 338 dと同様に処理し標記化合物を得た。
¾-«(00013)
δ 1.50 (s， 9H) 1.86 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.19—3.23 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4 H) 4.59 (q, J=2.3Hz, 2H) 6.70 (d, J=15.8Hz, 1H) 7.50 (d， J=15.8Hz, 1H) i ) 4— [1— (2—プチュル） 一 5—シァノー 4一 （2—アジドカルポニル ビュル） 一 1 H—ィミダゾール一 2—ィル] ピペラジン一 1一力ルボン酸 t一 プチノレエステノレ
窒素の雰囲気下、 4一 [1— (2—ブチュル） 一5—シァノー 4一 （2—カル ボキシビュル） 一 1 H—ィミダゾールー 2—ィル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t—プチルエステル 0. 200 g、 トリェチルァミン 0. 073m lおよぴジ フエニルホスホン酸アジド 0. 108m 1の tーブタノール 2m 1溶液を 4時間 50°Cで加熱した。 酢酸ェチル 5 Om 1をカ卩え、 水 2 Om 1で洗浄した。 有機層 を硫酸マグネシゥムで乾燥し減圧濃縮し、 残渣をシリカゲル力ラムクロマトダラ フィ一にて精製し、 酢酸ェチル一へキサン （2 ： 3) 溶出分画より標記ィ匕合物 0. 178 gを得た。
¾-NMR(CDCl3)
8 1.48 (s, 9H) 1.86 (t， J=2.2Hz, 3H) 3.19-3.23 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4 H) 4.59 (q, J=2.2Hz, 2H) 6.67 (d， J=15.4Hz, 1H) 7.56 (d， J=15.4Hz, 1H) j ) 4_ [4一 （2— t—プトキシカルポニルァミノビュル） 一 1一 （ 2—ブ チュル） _ 5一シァノ— iH—イミダゾール一 2—ィル] ピぺラジン一 1一カル ポン酸 t―ブチルェステル
窒素の雰囲気下、 4ー [1— (2—プチニル） 一 5—シァノ _4一 （2—アジ ドカルボ-ルビ-ル） 一 1H—イミダゾールー 2—ィル] ピぺラジン一 1—カル ボン酸 t一ブチルエステル 0. 178 gの tープタノール 1 Om 1溶液を 15 時間加熱還流した。 溶媒を減圧濃縮し残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一にて精製し、 酢酸ェチルーへキサン （9 : 11) 溶出分画より標記化合物 0. 169 gを得た。
- NMR(CDC13)
δ 1.48 (s, 9H) 1.84 (t, J=2.2Hz, 3H) 3.16—3.19 (m, 4H) 3.54-3.58 (m, 4 H) 4.51 (q, J=2.2Hz, 2H) 5.83 (d, 15. OHz, 1H) 6.43-6.53 (m， 1H) 7.55-7. 66 (m, 1H)
k) 4- [4- (2— t—プトキシカルポニルァミノビュル） 一1— (2—ブ チュル） 一 5—力ルバモイル一 1 H—ィミダゾール一 2—ィル] ピぺラジン一 1 一力ノレポン酸 t—プチノレエステノレ
4— [4一 （2— t—プトキシカルポ二ルァミノビニル） 一 1— ( 2—プチ二 ル） _ 5—シァノー 1 H—ィミダゾールー 2—ィル] ピぺラジン一 1—カルボン 酸 t—プチルエステルを実施例 332 bと同様に処理し標記化合物を得た。 - NMR(CDC13)
δ 1.48 (s, 9H) 1.84 (t， J=2.2Hz, 3H) 3.21-3.25 (m, 4H) 3.54—3.58 (m, 4 H) 4.68 (q, J=2.2Hz, 2H) 5.90 (br. s， 1H) 6.36 (br. d, J=14.8Hz, 1H) 6.92 (br. d, J= 8. Hz, 1H) 7.45 (br. s， 1H) 7.52 (m， 1H)
1 ) 3— (2—ブチュル) 一 2— （ピペラジン一 1—ィル） 一3 , 5—ジヒド ロイミダゾ [4, 5- c] ピリジン一 4—オン トリフルォロ酢酸塩
4一 [4— (2— t—ブトキシカルボニルァミノビュル） 一1— (2—ブチニ ル） 一 5—カルパモイルー 1 H—イミダゾール _ 2—ィル] ピぺラジン一 1—力 ルボン酸 t—ブチルエステル 0. 00 7 5 gのエタノール 0. 3m l溶液に 5 N塩酸 0. 1m lを加え、 1 5時間室温で攪拌した。 溶媒を減圧濃縮し残渣を逆 相系高速液体クロマトグラフィー （ァセトニトリル一水系移動相 （0. 1 %トリ フルォロ酢酸含有） を用いた。） にて精製し、 標記化合物 0. 004 3 gを得た。
- NMR(CD30D)
δ 1.81 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.45-3.48 (m, 4H) 3.62-3.65 (m， 4H) 5.15 (q, J= 2.4Hz, 2H) 6.60 (d, J=7.1Hz, 1H) 7.18 (d， J=7.1Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 272.32 (MH+- CF3C00H)
実施例 3 3 9. 3 - (2—ブチュル） — 5— (2—フエニルェチル) — 2— (ピペラジン一 1一ィル） 一3， 5—ジヒドロイミダゾ [4， 5- c] ピリジン 一 4—オン トリフルォロ酢酸塩
a) 4一 [3 - (2—ブチュル） 一 4一ォキソー4， 5—ジヒドロ一 3H—ィ ミダゾ [4， 5- c] ピリジン一 2—ィル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t一 プチノレエステノレ
3— (2—ブチュル） - 2- (ピペラジン一 1—ィル） 一 3， 5—ジヒドロイ ミダゾ [4， 5— c] ピリジン一 4—オン トリフルォロ酢酸塩を実施例 2 5 8 aと同様に処理し標記化合物を得た。
-腿（CDC13) δ 1.49 (s， 9H) 1.83 (t， J=2.3Hz, 3H) 3.35-3.39 (m, 4H) 3.60-3.64 (m, 4 H) 5.07 (q, J=2.3Hz， 2H) 6.55 (d, J=7.1Hz, 1H) 6.97 (d， J=7.1Hz, 1H) b) 3— (2—プチニル） 一5— (2—フエニノレエチル） - 2 - (ピペラジン — 1—ィル） 一 3， 5—ジヒドロイミダゾ [4, 5— c] ピリジン一 4—オン トリフルォロ酢酸塩
4— [3— （2—ブチュル） 一 4一ォキソ一4， 5—ジヒドロ一 3 H—イミダ ゾ [4， 5— c] ピリジン一 2—ィル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t—プチ ルエステルおよび （2—ブロモェチル） ベンゼンを用いて実施例 25 8 bと同様 に処理し、 標記化合物を得た。
1H-NMR(CD30D)
8 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.05 (t， J=7.3Hz, 2H) 3.45-3.48 (m， 4H) 3.62-3. 65 (m, 4H) 4.26 (t, J=7.3Hz, 2H) 5.18 (q, J=2.4Hz, 2H) 6.46 (d, J=7.3Hz,
1H) 7.15 (d, J=7.3Hz, 1H) 7.16—7.30 (m, 5H)
MS m/e (ESI) 376.36 (MH+-CF3C00H)
実施例 340. 3— （2—ブチュル） 一5— （2—フエノキシェチル） 一 2— (ピペラジン一 1一ィル） - 3, 5—ジヒドロイミダゾ [4, 5- c] ピリジン —4一オン トリフルォロ酢酸塩
4- [3- (2—ブチュル） 一4—ォキソ一4， 5—ジヒドロ一 3 H—イミダ ゾ [4, 5 - c] ピリジン一 2—ィル] ピぺラジン一 1—カルポン酸 t—プチ ルエステノレおょぴ 2—プロモェチルフエニルエーテルを用いて実施例 25 8 bと 同様に処理し、 標記化合物を得た。
1H- MR(CD30D)
δ 1.80 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.45—3.48 (m， 4H) 3.62-3.65 (m, 4H) 4.30 (t, J= 5.5Hz, 2H) 4.44 (t, J=5.5Hz, 2H) 5.16 (q, J=2.4Hz, 2H) 6.59 (d, J=6.1Hz, 1H) 6.87-6.91 (m, 3H) 7.20-7.24 (m， 2H) 7.50 (d， J=6.1Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 392.34 (MH+— CF。C00H) 実施例 341. 3- (2—プチニル） 一5— (2—ォキソ一 2—フエ二ルェチ ル） 一2— (ピペラジン一 1一ィル) 一 3， 5—ジヒドロイミダゾ [4， 5— c] ピリジン一 4一オン トリフルォロ酢酸塩
4一 [3— (2—プチニル） 一4一ォキソ一 4， 5—ジヒドロ一 3 H— ^ f ミダ ゾ [4, 5— c] ピリジン一 2—ィル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 tーブチ ルエステルおよび 2—プロモアセトフエノンを用いて実施例 258 bと同様に処 理し、 標記化合物を得た。
¾-NMR(CD30D)
S 1.79 (t， J=2.3Hz, 3H) 3. 6-3.50 (m， 4H) 3.64-3.68 (m, 4H) 5.16 (q, J= 2.3Hz， 2H) 5.61 (s, 2H) 6.65 (d， J=7.3Hz, 1H) 7.37 (d, J=7.3Hz, 1H) 7.57 (t, J=8.0Hz, 2H) 7.69 (t, J=8.0Hz, 1H) 8.10 (d, J=8.0Hz， 2H)
MS m/e (ESI) 392.34 (MH+-CF3C00H)
実施例 353. 7- (2 -ブチュル) -1， 3-ジメチル- 8- (ピペラジン- 1 -ィル） -3， 7-ジヒ ドロプリン- 2， 6-ジオン
a) 4- [7- (2 -プチ-ル)- 1， 3-ジメチル- 2, 6 -ジォキソ- 2， 3, 6, 7 テトラヒドロ- 1H - プリン- 8 -ィル]ピペラジン-:!-カルボン酸第三プチルエステル
8 -クロ口テオフィリン 4.9gおよび炭酸力リウム 5gを N，N -ジメチルホルムァ ミド 100mlに溶解し、 ：!-プロモ- 2-プチン 2.4mlを加えた。 室温で終夜攪拌した 後、 酢酸ェチルにて希釈し、 水にて洗浄した。 不溶の白色固体をろ取し、 酢酸ェ チルにて洗浄し、 7- (2 -プチニル) - 8 -ク口ロ- 1， 3 -ジメチル- 3， 7 -ジヒドロプリン- 2， 6-ジオン 3.8gを得た。 次いで得られた 7 - (2 -プチニル) - 8 -ク口ロ- 1， 3 -ジメチ ル- 3， 7 -ジヒドロプリン- 2， 6-ジオン 1.8gおよび 1-ピぺラジンカルボン酸第三ブ チルエステル 3.7g を 150°Cにて 1時間攪拌した。 室温に冷却した後、 酢酸ェチ ルにて抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精 製し、 へキサン-酢酸ェチル (1:4)溶出分画より標記化合物 1.6gを得た。 - NMR(CDC13)
6： 1. 49 (s, 9H) 1. 82 (t, J=2. 4Hz, 3H) 3. 33-3. 36 (m, 4H) 3. 40 (s， 3H) 3. 52 (s, 3H) 3. 58—3. 61 (m, 4H) 4. 88 (q, J=2. 4Hz， 2H)
b) 7- (2 -ブチュル) - 1， 3 -ジメチル- 8 - (ピペラジン- 1 -ィル) - 3， 7-ジヒドロプリン - 2， 6-ジオン
4 - [7- (2-ブチュル) - 1， 3-ジメチル- 2, 6-ジォキソ- 2， 3， 6, 7-テトラヒドロ- 1H-プ リン- 8-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三ブチルエステル 2. 5gをトリフルォロ 酢酸 15mlに溶解し、 室温にて 30分攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を N H シリカゲル (アミノ基で表面処理をされたシリカゲル：富士シリシァ化学製 N H-DM2035)を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチル溶出分画 より標記化合物 1. 6gを得た。
¾-NMR(CDCl3)
δ： 1. 82 (t, J=2. 4Hz, 3H) 3. 13—3. 16 (m, 4H) 3. 40 (s, 3H) 3. 46—3. 48 (m, 4 H ) 3. 52 (s, 3H) 4. 87 (q, J=2. 4Hz, 2H)
実施例 3 5 4 . 7 -（2-ブチュル ) -3-メチル- 8- (ピペラジン -1 -ィル) -3， 7-ジヒドロ プリン- 2， 6-ジオン
a) 4 - [7 -（2 -ブチュル） - 3-メチル -2， 6-ジォキソ- 2, 3, 6， 7 -テトラヒドロ- 1H -プリ ン -8-ィル]ピペラジン- 1-カルボン酸第三ブチルエステル
3-メチルキサンチン 1. lgを Ν, Ν -ジメチルホルムアミド 15mlに溶解し、 炭酸 カリウム 1. 0gおよび 1-プロモ- 2-ブチン 0. 64mlを加えた。 室温で終夜攪拌した 後、 酢酸ェチルにて希釈し、 水にて洗浄した。 不溶の白色固体をろ取し、 酢酸ェ チルにて洗浄し、 7- (2 -ブチュル) - 3-メチル- 3, 7 -ジヒドロプリン- 2, 6-ジオン 1.
3gを得た。 次いで得られた 7- (2 -プチニル) - 3 -メチル- 3， 7-ジヒドロプリン- 2, 6- ジオン 1. 3gを N, N -ジメチルホルムアミド 15mlに溶解し、 氷冷下 N-クロロスク シンィミド 0· 89gを加えた。 室温で 3時間攪拌した後、 酢酸ェチルにて希釈し、 水にて洗浄した。 不溶の白色固体をろ取し、 酢酸ェチルにて洗浄し、 7- (2 -プチ 二ル) - 8 -ク口口- 3-メチル- 3， 7 -ジヒドロプリン- 2, 6 -ジオン 1. lgを得た。 さらに 得られた 7 -（2-プチニル） -8 -ク口口- 3 -メチル _3， 7 -ジヒドロプリン- 2， 6 -ジオン 1. 4gおよび卜ピペラジンカルボン酸第三プチルエステル 2. 8gを 150°Cにて 1時間 攪拌した。 室温に冷却した後、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水 にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン-酢酸ェチル（1 :4)溶出分 画より標記化合物 1. lgを得た。
-雇 R(CDC13)
δ： 1. 49 (s， 9H) 1. 82 (t， J=2. Hz, 3H) 3. 35-3. 37 (m, 4H) 3. 47 (s， 3H) 3. 58-3. 61 (m, 4H) 4. 85 (q, ]=2. 4Hz, 2H) 7. 73 (s， 1H)
b) 7- (2-プチュル） -3-メチル- 8- (ピペラジン- 1-ィル） -3， 7-ジヒドロプリン- 2, 6- ジオン
4- [7- (2 -ブチュル）- 3-メチル- 2, 6-ジォキソ- 2， 3, 6, 7 -テトラヒドロ- 1H -プリ ン- 8-ィル]ピペラジン-：!-カルボン酸第三プチルエステルを用いて実施例 3 5 3 - b)と同様に処理し、 標記化合物を得た。
-腿（CDC13)
δ ： 1. 82 (t, J=2. 4Hz, 3H) 3. 02—3. 05 (m， 4H) 3. 37-3. 39 (m， 4H) 3. 8 (s, 3 H) 4. 85 (q, J=2. 4Hz, 2H)
実施例 3 5 5 . [7-(2-ブチュル) -3-メチル -2,6-ジォキソ -8- (ピペラジン- 1-ィル) - 2,3,6,7-テトラヒドロプリン -1-ィル]酢酸メチルエステル トリフルォロ酢酸塩 4 - [7- (2 -ブチュル） - 3 -メチル -2, 6 -ジォキソ- 2, 3, 6, 7-テトラヒドロ- 1H-プリ ン- 8-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三ブチルエステル 15mgおよび炭酸力リゥ ム 7mgを Ν, Ν-ジメチルホルムアミド 1mlに溶解し、 ブロモ酢酸メチル 10 1を 加えた。 室温で終夜攪拌した後、 酢酸ェチルにて希釈し、 水にて洗浄した。 溶媒 を留去した後、 残渣をトリフルォロ酢酸 0. 5mlに溶解し、 室温にて 30分攪拌し た。 溶媒を留去した後、 残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水-ァ セトニトリル-トリフルォロ酢酸系を用いた HPLCにて精製し、 標記化合物 6. 9 m gを得た。
MS m/e (ESI) 375 (MH+-CF3C00H)
実施例 3 5 6 . 7- (2-プチニル) -1- (2-ェトキシェチル) -3-メチル- 8- (ピぺラジ ン- 1-ィル) - 3, 7 -ジヒドロプリン- 2， 6 -ジオン トリフルォロ酢酸塩
2 -プロモェチルェチルエーテルを用いて実施例 3 5 5と同様に処理し、 標記化 合物を得た。
MS m/e (ESI) 375 (MH+- CF3C00H)
実施例 3 5 7 . 7- (2 -ブチュル) -3-メチル- 8- (ピペラジン- 1-ィル） -1- (2-プロピ ニル） -3, 7-ジヒドロプリン- 2， 6 -ジオン トリフルォ口酢酸塩
プロパルギルブロミドを用いて実施例 3 5 5と同様に処理し、 標記化合物を得 た。
MS m/e (ESI) 341 (MH+- CF3C00H)
実施例 3 5 8 . 1, 7-ビス (2 -プチ二ル）- 3 -メチル- 8- (ピペラジン - 1 -ィル） - 3， 7 - ジヒドロプリン- 2, 6-ジォン トリフルォ口酢酸塩
1 -プロモ- 2-ブチンを用いて実施例 3 5 5と同様に処理し、 標記化合物を得た。 MS m/e (ESI) 355 (MH+- CF3C00H)
実施例 3 5 9 . [7 -（2-プチニル) -3-メチル- 2， 6 -ジォキソ- 8- (ピペラジン-トイ ル） -2, 3, 6, 7 -テトラヒドロプリン -1-ィル]ァセトニトリル トリフルォロ酢酸塩 プロモアセトニトリルを用いて実施例 3 5 5と同様に処理し、 標記化合物を得 た。
MS m/e (ESI) 342 (MH+-CF3C00H)
実施例 3 6 0 . 7- (2-プチニル) - 1-ェチル -3 -メチル- 8 - (ピペラジン -1 -ィル) -3， 7-ジヒドロプリン- 2， 6-ジォン トリフルォ口酢酸塩
ョゥ化工チルを用いて実施例 3 5 5と同様に処理し、 標記化合物を得た。
MS m/e (ESI) 331 (MH+— CF3C00H) 実施例 3 6 1 . 7- (2-ブチュル) - 3 -メチル -卜 [ (2-ォキソ -2-フエニル)ェチル] - 8- (ピぺラジン- 1-ィル) -3， 7 -ジヒドロプリン- 2, 6-ジォン トリフルォ口酢酸塩
2 -プロモアセトフエノンを用いて実施例 3 5 5と同様に処理し、 標記化合物を 得た。
MS m/e (ESI) 421 (MH+-CF3C00H)
実施例 3 6 2 . 7- (2-ブチュル）- 1_ [2- (4-クロロフヱ二ル）- 2-ォキソェチル] - 3 -メチル- 8- (ピペラジン- 1-ィル）-3， 7 -ジヒドロプリン- 2， 6 -ジオン トリフルォ 口酢酸塩
2 -プロモ- 4， -クロロアセトフエノンを用いて実施例 3 5 5と同様に処理し、 標記化合物を得た。
MS /e (ESI) 455 (MH+-CF3C00H)
実施例 3 6 3 . 7-(2-ブチュル) -3-メチル -1-(2-フエノキシェチル) -8- (ピペラジ ン -1-ィル) -3,7-ジヒドロプリン -2,6-ジオン トリフルォロ酢酸塩
2 -フエノキシェチルブロミドを用いて実施例 3 5 5と同様に処理し、 標記化合 物を得た。
MS m/e (ESI) 423 (MH+-CF3C00H)
実施例 3 6 4 . 2 - [7- (2_プチ二ル)- 3 -メチル- 2， 6-ジォキソ- 8 -（ピペラジン- 1 - ィル) -2， 3, 6， 7 -テトラヒドロプリン- 1 -ィルメチル]ベンゾニトリノレ トリフルォ 口酢酸塩
2 -シァノベンジルプロミドを用いて実施例 3 5 5と同様に処理し、 標記化合物 を得た。
MS m/e (ESI) 418 (MH+-CF3CO0H)
実施例 3 6 5 . 4- [7- (2 -ブチュル) - 3 -メチル- 2, 6 -ジォキソ- 8 -（ピペラジン -1 - ィル) - 2， 3， 6， 7-テトラヒドロプリン- 1-ィルメチル]安息香酸メチルエステル ト リフルォロ酢酸塩
4 -（プロモメチル)安息香酸メチルエステルを用いて実施例 3 5 5と同様に処理 し、 標記化合物を得た。
MS mle (ESI) 451 (MH+- CF3C00H)
実施例 3 6 6 . 3-Γ7-(2-プチニル) -3-メチル -2,6-ジォキソ -8- (ピペラジン- 1-ィ ル) -2,3,6,7-テトラヒ ドロプリン -1-ィルメチル]安息香酸メチルエステル トリフ ルォロ酢酸塩
3 - (ブロモメチル)安息香酸メチルエステルを用いて実施例 3 5 5と同様に処理 し、 標記化合物を得た。
MS mle (ESI) 451 (MH+ - CF3C00H)
実施例 3 6 7 . 7 -（2 -ブチュル） - 3-メチル _1 -（2 -フエニルェチル） - 8 -（ピペラジ ン- 1-ィル) -3， 7-ジヒ ドロプリン- 2， 6-ジォン トリフルォ口酢酸塩
(2 -プロモェチル)ベンゼンを用いて実施例 3 5 5と同様に処理し、 標記化合物 を得た。
MS m/e (ESI) 407 (MH+-CF3C00H)
実施例 3 6 8 . 2- [7- (2 -プチ二ル) - 3 -メチル- 2， 6-ジォキソ- 8- (ピペラジン - 1- ィル） -2， 3, 6, 7 -テトラヒ ドロプリン- 1 -ィル] - N -フェュルァセトアミ ド トリフ ルォロ酢酸塩
4 - [1-カルボキシメチル- 3 -メチル- 7- (2 -ブチュル） - 2， 6 -ジォキソ -2， 3, 6， 7 -テ トラヒドロ- 1H-プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1 -力ルボン酸第三ブチルエステル 25 mgをテトラヒドロフラン 1mlに溶解し、 ァニリン 5 μ 1、 1, 1-力ルポュルジィミ ダゾ一ノレ 9mgおよびトリェチルァミン 8 / 1を加え、 60°Cで 5時間攪拌した。 酢 酸ェチルにて希釈し、 水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を 留去した後、 残渣をトリフルォロ酢酸 0. 5mlに溶解し、 室温にて 30分攪拌した。 溶媒を留去した後、 残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水-ァセト 二トリル-トリフルォロ酢酸系を用いた HPLCにて精製し、 標記化合物 2. 74mgを 得た。
MS m/e (ESI) 436 (MH+-CF3C00H) 実施例 3 6 9 . 7- (2-メトキシフエニル) -1， 3 -ジメチノレ- 8 - (ピペラジン- 1 -ィル) - 3， 7 -ジヒドロプリン- 2， 6-ジオン トリフルォロ酢酸塩
a) 4 （1， 3 -ジメチル- 2， 6 -ジォキソ- 2, 3, 6, 7 -テトラヒドロ- 1H-プリン- 8-ィル） ピぺラジン- 1-カルボン酸第三プチルエステル
8-クロロテオフィリン 3. 5gとピぺラジン - 1 -力ルボン酸第三プチルエステル 1 1. 69g を混合し 110° Cで、 終夜攪拌した後、 酢酸ェチル、 水にて希釈し、 不溶 の白色固体をろ取した。 酢酸ェチルにて洗浄し、 標記化合物 3. 65gを得た。
- MR (CDC13)
δ ·· 1. 48 (s, 9H) 3. 38 (s, 3H) 3. 54—3. 57 (m, 7H) 3. 66-3. 69 (m, 4H) 11. 58 (s, 1H)
b) 7- (2-メトキシフエ二ル）- 1， 3-ジメチル- 8 -（ピペラジン- 1 -ィル) -3， 7-ジヒド 口プリン- 2， 6-ジオン トリフルォロ酢酸塩
4 -（1, 3-ジメチル -2， 6 -ジォキソ- 2, 3, 6, 7 -テトラヒドロ- 1H -プリン- 8-ィル）ピ ペラジン- 1 -力ルボン酸第三プチルエステル llmg、 2 -メトキシフエ二ルポロン酸 15mg、 酢酸銅（II) 10mgを、 無水テトラヒドロフラン 0. 5mlにけん濁し、 ピリジ ン 0. 1ml を加え、 室温にて 5 日間攪拌した。 反応液を、 NHシリカゲルを充填し たショートカラムを用いてろ過し、 ろ液を濃縮した。 残渣を、 トリフルォロ酢酸 0. 5ml に溶解し、 室温にて 30分攪拌した。 溶媒を濃縮した後、 残渣を逆相系高 速液体ク口マトグラフィ一にて精製し、 標記化合物 3. 53mgを得た。
¾- MR (CDCl3)
δ： 3. 05-3. 20 (m, 4H) 3. 29 (s, 3H) 3. 50-3. 51 (m, 7H) 3. 81 (s, 3H) 7. 04—7. 07 (m， 2H) 7. 26—7. 30 (m, 1H) 7. 47 (dt, J=2. 0， 8. 0Hz， 1H)
MS m/e (ESI) 371 (MH+-CF3C00H)
実施例 3 7 0 . 7- (2 -シァノフエ二ル) - 1, 3-ジメチル- 8 -（ピペラジン- 1-ィル) - 3， 7 -ジヒドロプリン- 2， 6-ジオン トリフルォロ酢酸塩
a) —4-「7- (2-ホルミルフエニル） - 1， 3-ジメチル- 2， 6 -ジォキソ- 2， 3， 6， 7 -テトラ. ヒドロ- 1H-プリン- 8 -ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三ブチルエステル
4-(1, 3-ジメチル -2， 6-ジォキソ- 2， 3, 6， 7-テトラヒドロ -1H -プリン- 8 -ィル）ピ ペラジン- 1-カルボン酸第三プチルエステル 226mg、 2-ホルミルフエ-ルポロン 酸 200mg、 酢酸銅（II) 200mgを、 無水テトラヒドロフラン 5mlにけん濁し、 ピリ ジン 0. 2mlを加え、 室温にて 5 0間攪拌した。 反応液を、 シリカゲルを充填した ショートカラムを用いてろ過し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製し、 へキサン-酢酸ェチル 1 : 1溶出分画より、 標記化合 物 51mgを得た。
¾- MR(CDCl3)
δ： 1. 42 (s， 9H) 3. 10-3. 14 (m， 4H) 3. 25-3. 34 (m, 7H) 3. 60 (s, 3H) 7. 53 (dd, J=l. 2, 8. 0Hz, 1H) 7. 63-7. 67 (m, 1H) 7. 73-7. 78 (m， 1H) 8. 02-8. 04 (m, 1H) 9. 86 (s, 1H)
b) 7- (2 -シァノフエニル） - 1， 3-ジメチル- 8 -（ピペラジン - 1 -ィル） -3, 7-ジヒドロ プリン- 2, 6 -ジオン トリフルォロ酢酸塩
4- [7- (2-ホルミルフェニル） -1， 3 -ジメチル- 2， 6 -ジォキソ- 2, 3， 6, 7 -テトラヒド ロ- 1H-プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三プチルエステル 13mg、 ヒド 口キシルァミン塩酸塩 lOmgをエタノール lml、 水 0. 2ml に溶解し、 酢酸力リゥ ム約 lOmgを加え、 室温にて 0. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 炭酸水素ナトリゥム水溶液にて洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥 し、 ろ過、 ろ液を減圧濃縮し、 4 - [7- [2 -（ヒドロキシイミノメチル）フエニル] - 1, 3 -ジメチル -2, 6 -ジォキソ- 2， 3， 6， 7-テトラヒドロ- 1H-プリン- 8-ィル]ピペラジ ン -1-カルボン酸第三ブチルエステルを得た。 このものを、 ジクロロメタン 0. 5m 1 に溶解し、 トリェチルァミン約 0. 05ml、 メタンスルフォニルクロリ ド 0. 05ml を加え、 室温にて 0. 5時間攪拌した。 溶媒を留去し、 残渣をトリフルォロ酢酸に 溶解し、 濃縮した。 残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、 標記 化合物 4. 14mgを得た。 MS m/e (ESI) 366 (MH+ - CF3C00H)
実施例 3 7 1 . 7- (2 -ビュルフェニル） -1, 3-ジメチル- 8- (ピペラジン- 1-ィル） - 3，
7 -ジヒドロプリン- 2， 6 -ジオン トリフルォロ酢酸塩
カリウム第三プトキシド 9mgをテトラヒドロフラン lmlに溶解し、 メチノレトリ フエニルフォスフォニゥムプロミ ド 31mg を加え、 室温にて 30 分攪拌した。 4-
[7- (2 -ホルミルフエ-ル) - 1, 3-ジメチル- 2， 6-ジォキソ- 2， 3, 6, 7-テトラヒドロ- 1
H-プリン- 8-ィル]ピペラジン- 1-カルボン酸第三プチルエステル 20mgのテトラヒ ドロフラン lml溶解液を加え、 室温にで 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルに て希釈し、 水にて洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 ろ過、 ろ 液を減圧濃縮し、 4- [7- (2 -ビュルフエ二ル) - 1, 3 -ジメチル- 2, 6-ジォキソ- 2， 3, 6，
7-テトラヒドロ- 1H-プリン -8-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三プチルエステ ル 40mg得た。 このもの 12mgをトリフルォロ酢酸に溶解し、 濃縮した。 残渣を逆 相系高速液体ク口マトグラフィ一にて精製し、 標記化合物 4. 38mgを得た。
MS m/e (ESI) 367 (MH+- CF3C00H)
実施例 3 7 2 . 7 -（2 -クロ口フエ二ノレ) _1， 3 -ジメチル _8 - (ピペラジン- 1 -ィル) -3,
7 -ジヒドロプリン- 2， 6-ジオン
a) 7 -（2-ク口口フエ二ル）- 1， 3 -ジメチル- 3， 7 -ジヒドロプリン- 2， 6 -ジオン
テオフィリン 510mg、 2-ク口口フエ二ルポ口ン酸 lg、 酢酸銅（II) 220mgを N,
N -ジメチルホルムアミ ド 10ml にけん濁し、 ピリジン lml を加え、 室温にて終夜 攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 30%アンモニア水にて洗浄した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 ろ過、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をエー テルでトリチユレーシヨンし、 標記化合物 147mgを得た。
-丽 R (CDC13)
δ： 3. 72 (s， 3H) 3. 68 (s, 3H) 7. 43-7. 51 (m, 3H) 7. 57—7. 60 (m， 1H) 7. 68 (s， 1H)
b) _ 8 -ク口ロ- 7 -（2 -ク口口フエ二ル）- 1， 3 -ジメチル- 3， 7-ジヒドロプリン- 2， 6- ジオン
7- (2-クロ口フエュル） - 1, 3 -ジメチル- 3， 7 -ジヒドロプリン- 2， 6-ジオン 138mg、 N -クロロスクシイミド 78mgを、 Ν, Ν -ジメチルホルムアミド 1mlにけん濁し、 室 温にて 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 水にて洗浄した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 ろ過、 ろ液を減圧濃縮し、 標記化合物 1 51mgを得た。
c) 4- [7 -（2-ク口口フエ-ル）-1， 3 -ジメチル- 2， 6 -ジォキソ- 2, 3， 6, 7 -テトラヒ ドロ- 1H-プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三プチルエステル
8-クロ口- 7- (2—クロ口フエ二ル) - 1, 3 -ジメチル- 3， 7-ジヒドロプリン- 2， 6-ジォ ン 142mg、 ピぺラジン- 1-カルボン酸第三プチルエステル 500mgを混合し 150° C で、 4 時間攪拌した後、 酢酸ェチル、 にて希釈し、 水で洗浄し、 有機層を無水硫 酸マグネシウムにて乾燥し、 ろ過、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン-酢酸ェチル 2 : 3溶出分画より、 標 記化合物 143mgを得た。
- NMR (CDC13)
6： 1. 43 (s, 9Η) 3. 21-3. 23 (m, 4H) 3. 30 (s， 3H) 3. 31-3. 35 (m, 4H) 3. 58 (s， 3H) 7. 42-7. 51 (m， 3H) 7. 55-7. 57 (m, 1H)
d) 7- (2-クロ口フエニル) -1, 3-ジメチル- 8 - (ピぺラジン -1 -ィル） -3， 7 -ジヒドロ プリン- 2， 6-ジオン
4- [7- (2-ク口口フエ二ル）- 1, 3 -ジメチル- 2, 6-ジォキソ- 2， 3, 6， 7 -テトラヒド 口- 1H-プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三プチルエステル 102mg をト リフルォロ酢酸 5mlに溶解し、 室温にて 30分攪拌した。 溶媒を留去した後、 残 渣を NH-シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチ ル-メタノール 9 : 1溶出分画より、 標記化合物 109mgを得た。
- MR (CDC13)
δ ·· 2. 77 (dt， J=l. 6， 4. 8Hz, 4H) 3. 24 (t， J=5. 2Hz, 4H) 3. 30 (s， 3H) 3. 58 (s, 3H) 7. 41-7. 44 (m, 2H) 7. 48—7. 51 (m, 1H) 7. 55-7. 56 (m, 1H)
実施例 3 7 3 . 7-（2-クロ口フエュル） - 3 -メチル -8- (ピペラジン- 1 -ィル) -3， 7- ジヒドロプリン- 2， 6-ジオン トリフルォロ酢酸塩
a) 7 -ペンジノレ- 3 -メチノレ- 3, 7-ジヒドロプリン- 2， 6 -ジオン
3 -メチルキサンチン 2. 882gを Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド 40ml に懸濁し、 炭 酸カリウム 3g、 ベンジルプロミド 2. 5ml を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応 液を酢酸ェチルにて希釈し、 1N-塩酸にて洗浄した。 析出した結晶をろ過し、 酢 酸ェチルで洗浄し、 標記化合物 3. 18gを得た。
-腿（d6- DMS0)
δ ·· 3. 32 (s, 3H) 5. 42 (s, 2H) 7. 27-7. 35 (m, 5H) 8. 21 (s, 1H) 11. 13 (s, 1
H)
b) 2, 2 -ジメチルプロピオン酸 7-ベンジル- 3 -メチル- 2， 6-ジォキソ- 2， 3, 6， 7- テトラヒドロプリン- 1-ィルメチルエステル
7 -ベンジル- 3-メチル- 3, 7 -ジヒドロプリン- 2, 6 -ジオン 3. 18gを N, N -ジメチル ホルムアミ ド 40mlに懸濁し、 炭酸カリウム 2. 6g、 クロロメチルピパレート 2. 15 ml を加え、 40° C にて終夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 1N-塩酸 にて洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 ろ過、 ろ液を減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン -酢 酸ェチル 1： 3溶出分画より、 標記化合物 4. 26gを得た。
¾- MR(CDCl3)
δ：1. 19 (s， 9H) 3. 58 (s， 3H) 5. 48 (s, 2H) 6. 04 (s, 2H) 7. 32-7. 39 (m， 5H) 7. 58 (s， 1H)
c) 2, 2 -ジメチルプロピオン酸 3 -メチル- 2， 6-ジォキソ- 2， 3, 6， 7 -テトラヒドロ プリン- 1 -ィルメチルエステル
2, 2-ジメチルプロピオン酸 7 -ベンジル- 3-メチル- 2， 6 -ジォキソ- 2, 3, 6， 7-テト ラヒドロプリン- 1 -ィルメチルエステル 4 26gを酢酸 100mlに溶解し、 10%パラジ ゥム炭素 1. 5g を加え、 水素雰囲気下、 室温にて終夜攪拌した。 反応液をセライ トろ過し、 ろ液を濃縮し、 標記化合物 2. 98gを得た。
¾ -腿（CDC13)
δ 1. 19 (s, 9H) 3. 66 (s， 3H) 6. 12 (s， 2H) 7. 86 (s， 1H)
d) 2， 2-ジメチル-プロピオン酸 7- (2-クロ口フエニル） - 3-メチル -2， 6 -ジォキ ソ- 2， 3， 6， 7-テトラヒドロプリン- 1-ィルメチルエステル
2, 2-ジメチルプロピオン酸 3 -メチル- 2， 6 -ジォキソ -2， 3, 6， 7-テトラヒドロプ リン- 1-ィルメチルエステルを用いて、 実施例 3 7 2 a)と同様に処理し、 標記化 合物を得た。
e) 8 -ク口口— 7— (2—ク口口フエ二ノレ）— 3 -メチノレー 3， 7—ジヒドロプリン- 2， 6-ジォ
2， 2-ジメチル-プロピオン酸 7- (2-クロロフエニル） - 3 -メチル- 2， 6-ジォキソ- 2， 3， 6， 7-テトラヒドロプリン- 1-ィルメチルエステル 144mg をメタノール 2ml、 テ トラヒドロフラン lmlに溶解し、 水素化ナトリウム 20mgを加え、 室温にて終夜 攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 1N-塩酸にて洗浄した。 有機層を無 水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 ろ過、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチ ル-ジェチルエーテルにてトリチュレ一チションし、 7 -（2 -ク口口フエニル） -3-メ チル- 3， 7 -ジヒドロプリン- 2， 6 -ジォン 72mgを得た。 このものを N， N-ジメチルホ ルムアミド lmlに溶解し、 N-クロロスクシンイミド 35mgを加えた。 室温にて終 夜攪拌し、 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 1N-塩酸にて洗浄した。 有機層を無 水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 ろ過、 ろ液を減圧濃縮し、 標記化合物 58mg を 得た。
- MR(CDC13)
δ： 3. 59 (s， 3H) 7. 42 (dd， J=l. 6， 7. 6Hz, 1H) 7. 47 (dt, J=l. 6， 9. 2Hz, 1H) 7. 54 (dt, J=l. 6, 7. 2Hz, 1H) 7. 61 (dt, J=l. 6, 7. 6Hz， 1H) 7. 93 (br, 1H) f)—4-「7 -（2 -ク口口フエ二ル) - 3 -メチルー 2， 6 -ジォキソ -2， 3, 6，— 7 -テトラヒ ドロ- 1H -プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1 -カルボン酸第三プチルエステル
8-ク口ロ- 7- (2-ク口口フエニル） -3-メチル- 3, 7 -ジヒドロプリン- 2， 6-ジオン 5 8mg、 1- (第三ブトキシカルボニル）ピぺラジン 150mgを混合し、 150° Cにて 4時 間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 水にて洗浄した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムにて乾燥し、 ろ過、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチル溶出分画より、 標記化合物 44mg を得た。
- MR (CDC13)
δ ： 1. 41 (s， 9H) 3. 17-3. 24 (m， 4H) 3. 25-3. 1 (m, 4H) 3. 53 (s, 3H) 7. 41—7. 51 (m, 3H) 7. 55 (dd, J=2. 0, 7. 6Hz, 1H) 7. 66 (br， 1H)
g) 7- (2-クロ口フエ二ル）- 3-メチル -8 -（ピペラジン- 1 -ィル） -3， 7-ジヒドロプ リン- 2, 6-ジオントリフルォロ酢酸塩
4 - [7 -（2 -ク口口フエニル) - 3-メチル- 2， 6-ジォキソ- 2， 3， 6, 7 -テトラヒドロ- 1
H-プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三プチルエステル 8mg をトリフル ォロ酢酸に溶解し、 濃縮した。 残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精 製し、 標記化合物 3. 86mgを得た。
MS m/e (ESI) 361 (MH+ CF3C00H)
- NMR (CDC13)
6： 2. 76 -2. 79 (m, 4H) 3. 23-3. 26 (m, 4H) 3. 53 (s, 3H) 7. 40-7. 43 (m， 2H) 7. 48-7. 53 (m, 2H)
実施例 3 7 4 . [7- (2-クロ口フエ-ル） -3 -メチル -2, 6 -ジォキソ- 8- (ピペラジ ン- 1 -ィル） -2, 3， 6， 7 -テトラヒドロプリン- 1-ィル]酢酸メチルエステル トリフ ルォロ酢酸塩
4— [7 -（2 -ク口口フエ二ル)— 3 -メチル- 2， 6 -ジォキソ -2, 3， 6, 7 -テトラヒドロ- 1 H-プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三プチルエステル 18mg を N，N -ジ メチルホルムアミ ド 1mlに溶解し、 プロモ酢酸メチル 0. lml、 炭酸力リウム 10mg を加え、 室温にて 3日間携拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 水にて洗浄 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 ろ過、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をトリフルォロ酢酸に溶解し、 濃縮した。 残渣を逆相系高速液体クロマトグ ラフィ一にて精製し、 標記化合物 8. 79mgを得た。
MS m/e (ESI) 433 (MH+-CF3C00H)
実施例 3 7 5 . [7- (2-クロ口フエエル） - 3-メチル -2，6 -ジォキソ- 8- (ピペラジ ン- 1-ィル） -2， 3， 6， 7 -テトラヒドロプリン- 1 -ィル]ァセトニトリル トリフルォ 口酢酸塩
実施例 3 7 6 . 2- [7 -（2-クロ口フエ二ル）- 3-メチル -2, 6 -ジォキソ- 8 -（ピペラジ ン -1-ィル）一 2， 3, 6， 7-テトラヒ ドロプリン 卜ィル]ァセトアミ ド トリフルォロ 酢酸塩
4- [7- (2 -クロロフエニル） -3-メチル- 2， 6 -ジォキソ- 2， 3, 6, 7-テトラヒドロ - 1H- プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1 -力ルボン酸第三プチルエステル 18mg を N，N-ジメ チルホルムアミ ド lmlに溶解し、 プロモアセトニトリル 0. lml、 炭酸カリウム 10 mg を加え、 室温にて 3 日間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 水にて 洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 ろ過、 ろ液を減圧濃縮し た。 残渣をァセトニトリル lml に溶解し、 トリメチルシリルイォジド 0. 05ml を 加えた。 室温にて 1時間攪拌し、 メタノールを加えた。 反応液を濃縮した。 残渣 を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、 [7-(2-クロ口フエ二ル) - 3 -メ チル- 2， 6-ジォキソ- 8- (ピペラジン - 1-ィル） -2， 3, 6, 7-テトラヒドロプリン- 1 -ィ ル] -ァセトニトリルトリフルォロ酢酸塩 7, 43mg [MS m/e (ESI) 400 (MH+-CF3C00 H) ]、 [7- (2—クロロフエニル)—3-メチル— 2， 6-ジォキソ- 8- (ピペラジン- 1-ィル） -2， 3， 6, 7 -テトラヒドロプリン -1 -ィル] -ァセトアミ ドトリフルォロ酢酸塩 3. 71mg [MS m/e (ESI) 418 (MH+-CF3C00H) ] を得た。
実施例 3 7 7 . 7 -（2-ク口口フヱニル）- 3-メチル -1- (2-フエネチル） -8 -（ピペラ ジン- 1 -ィル) - 3ι 7 -ジヒ ドロプリン- 2， 6-ジォン _トリフルォ口酢酸塩 2 -フエネチルプロミドを用いて、 実施例 3 7 4と同様に処理し、 標記化合物を 得た。
MS m/e (ESI) 465 (MH+- CF3C00H)
実施例 3 7 8 . 7- (2-クロ口フエニル）-3-メチル- 1- (2-ォキソ - 2-フエ二ルェチ ル）- 8 - (ピペラジン -1 -ィル） -3， 7-ジヒドロプリン- 2, 6 -ジオン —トリフルォロ酢 フエナシルプロミドを用いて、 実施例 3 7 4と同様に処理し、 標記化合物を得 た。
MS m/e (ESI) 479 (MH+ - CF3C00H)
実施例 3 7 9 . 7- (2-メ トキシフエニル） -3 -メチル- 8 - (ピぺラジン - 1-ィル） -3， 7 -ジヒドロプリン- 2， 6 -ジォン トリフルォ口酢酸塩
2 -メトキシフエ二ルポロン酸を用いて、 実施例 3 7 3と同様に処理し、 標記化 合物を得た。
MS m/e (ESI) 476 (MH+- CF3C00H)
実施例 3 8 0 . [7- (2 メトキシフエ二ル)- 3 -メチル- 2， 6 -ジォキソ- 8 -（ピペラジ ン- 1-ィル） -2, 3, 6， 7 -テトラヒドロプリン- 1 -ィル]ァセトニトリル トリフルォ 口酢酸塩
実施例 3 8 1 . 2 - [7 -（2 -メトキシフヱニル) - 3 -メチル -2， 6 -ジォキソ- 8- (ピペラ ジン - 1 -ィル） -2， 3, 6， 7 -テトラヒドロプリン- 1-ィル]ァセトアミ ド トリフルォ 口酢酸塩
4 - [7- (2-メトキシフエニル） - 3 -メチル- 2， 6 -ジォキソ- 2， 3, 6， 7-テトラヒドロ- 1 H -プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三プチルエステルを用いて、 実施 例 3 7 5、 3 7 6と同様に処理し、 [7 -（2 -メトキシフエュル) -3-メチル- 2, 6 -ジ ォキソ -8- (ピペラジン- 1-ィル） -2, 3, 6， 7 -テトラヒドロプリン- 1-ィル]ァセトニ トリルトリフルォロ酢酸塩 [MS m/e (ESI) 396 (MH+-CF3C00H) ] N 2 - [7_ (2 -メ トキ シフエニル)一 3 -メチル- 2， 6 -ジォキソ -8- (ピぺラジン- 1-ィル） - 2， 3， 6, 7-テトラヒ ドロプリン-; I-ィル]ァセトアミ ドトリフルォロ酢酸塩 [MS /e (ESI) 414 ( - CF3C00H) ]を得た。
実施例 3 8 2 . 7-（2-メ トキシフエニル） -3-メチル- 1- (2 -ォキソ- 2-フエニルェ チル） - 8- (ピペラジン- 1 -ィル） - 3, 7 -ジヒドロプリン -2， 6-ジオン トリフルォロ 酢酸塩
4- [7 -（2 -メ トキシフエ二ル) - 3 -メチル- 2， 6 -ジォキソ- 2, 3, 6, 7 -テトラヒドロ- 1 H -プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三ブチルエステルと 2-プロモアセ トフエノンを用いて、 実施例 3 7 4と同様に処理し、 標記化合物を得た。
MS m/e (ESI) 475 (MH+- CF3C00H)
実施例 3 8 3 . 7- (2 -メ トキシフエニル） -3 -メチル -1 -（2 -フェニルェチル） - 8- (ピペラジン- 1 -ィル) -3， 7-ジヒ ドロプリン- 2， 6-ジオン トリフルォロ酢酸塩
4 - [7- (2-メ トキシフエニル) - 3 -メチル- 2, 6-ジォキソ- 2, 3， 6， 7 -テトラヒドロ- 1 H-プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三プチルエステルと（2 -プロモェチ ル)ベンゼンを用いて、 実施例 3 7 4と同様に処理し、 標記化合物を得た。
MS /e (ESI) 461 (MH+- CF3C00H)
実施例 3 8 4 . 7- (2 -ビュルフエュル) -3-メチル- 8 -（ピペラジン- 1-ィル) -3， 7 - ジヒドロプリン- 2, 6-ジォン
a) 4 - [7-ベンジル- 1 -（2， 2 -ジメチルプロピオニルォキシメチル ) -3 -メチル- 2， 6 - ジォキソ- 2， 3, 6, 7 -テトラヒドロ- 1H-プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1 -力ルボン酸 第三プチルエステル
2, 2-ジメチルプロピオン酸 7-ベンジル- 3-メチル- 2， 6 -ジォキソ- 2， 3， 6， 7 -テト ラヒドロプリン- 1 -ィルメチルエステルを用いて、 実施例 3 7 3 e) , f) と同様に 処理し、 標記化合物を得た。
b) 4- [1 -（2， 2 -ジメチルプロピオニルォキシメチル) - 3-メチル -2, 6 -ジォキソ -2， 3， 6, 7-テトラヒドロ- 1H-プリン- 8-ィル]ピペラジン- 1-カルボン酸第三プチルェ ステル 4 - [7-べンジル- 1- (2, 2-ジメチルプロピオニルォキシメチル） -3-メチル- 2， 6-ジ ォキソ -2， 3， 6, 7-テトラヒドロ- 1H-プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1-カルポン酸第 三プチルエステル 2. 227gを酢酸 100mlに溶解し、 10%パラジウム炭素 lgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて終夜攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を濃縮し、 標記化 合物 1. 89gを得た。
- MR (CDC13)
δ： 1. 09 (s, 9Η) 1. 41 (s, 9Η) 3. 36 (s， 3H) 3. 37-3. 2 (m, 4H) 3. 45—3. 50 (m, 4H) 5. 82 (s, 2H)
c) 4-[1 -（2， 2 -ジメチルプロピオニルォキシメチル） -7- (2 -ビュルフエニル） - 3 - メチル- 2， 6-ジォキソ- 2， 3， 6， 7 -テトラヒ ドロ- 1H-プリン- 8-ィル]ピペラジン- 1- 力ルポン酸第三ブチルエステル
4 - [1- (2, 2 -ジメチルプロピオニルォキシメチル） -3 -メチル- 2, 6 -ジォキソ- 2， 3，
6， 7 -テトラヒドロ- 1H-プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三ブチルエス テルを用いて実施例 3 7 0、 実施例 3 7 1と同様に処理し、 標記化合物を得た。 ¾ -腿（CDC13)
δ： 1. 15 (s， 9H) 1. 58 (s, 9H) 3. 18 (br, 4H) 3. 30 (br, 4H) 3. 58 (s, 3H) 5. 32 (d， J=l 1. 2Hz, 1H) 5. 75 (d, J=17. 2Hz, 1H) 6. 39 (dd, J=10. 8, 17. 2Hz, 1 H) 7. 34 (dd, J=l. 2, 7. 6Hz, 1H) 7. 0 (dt, J=l. 6, 7. 2Hz, 1H) 7. 46 (dt, J-l. 6, 7. 6Hz, 1H) 7. 69 (dd, J=l. 6, 8. 0Hz, 1H)
d) 7 -（2-ビニルフエニル) - 3-メチル- 8 -（ピペラジン- 1 -ィル） - 3， 7-ジヒドロプリ ン- 2， 6-ジオン
4- [1- (2， 2-ジメチルプロピオ二ルォキシメチル） -7 - (2-ビュルフエュル） - 3 -メ チル- 2， 6-ジォキソ -2, 3, 6， 7-テトラヒドロ- 1H -プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1-力 ルボン酸第三ブチルエステル 187mgをメタノール 3mlに溶解し、 水素化ナトリウ ム 14mg を加えた。 室温にて終夜攪拌し、 反応液を 1N-塩酸にて中和した。 酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過、 溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン-酢酸ェチル 3 : 2溶出分画より、 4- [3-メチル- 2, 6 -ジォキソ- 7- (2 -ビュルフエニル ) -2, 3， 6, 7 - テトラヒドロ- 1H-プリン- 8-ィル]ピペラジン- 1 -力ルボン酸第三ブチルエステル 108mgを得た。 このものをトリフルォロ酢酸 2mlに溶解し、 濃縮した。 残渣を N H -シリカゲルにて精製し、 酢酸ェチル -メタノール 15 : 1溶出分画より、 標記化合 物 84mgを.得た。
- NMR (CDC13)
6： 2. 73 (t, J=5. 2Hz, 4H) 3. 19 (t, J=5. 2Hz, 4H) 3. 54 (s， 3H) 5. 32 (dd, J =1. 2, 10. 8Hz, 1H) 5. 74 (d, J=0. 8, 17. 6Hz, 1H) 6. 41 (dd, J=10. 8, 17. 2Hz， 1H) 7. 33 (dd, J=l. 2, 6. 0Hz, 1H) 7. 38 (dt， J=l. 6, 7. 6Hz, 1H) 7. 45 (dt, J= 1. 6, 7. 6Hz, 1H) 7. 68 (dd, J=l. 6, 8. 0Hz, 1H)
実施例 3 8 5 . 7- (2-クロ口フエ二ル）- 3 -ェチル -8- (ピペラジン— 1-ィル）-3, 7 - ジヒドロプリン- 2, 6 -ジオントリフルォロ酢酸塩
a) 2 -ァミノ -7-ベンジル- 1， 7-ジヒドロプリン- 6-ォン塩酸塩
グァノシン 100gのジメチルスルフォキシド 500ml懸濁液に室温でベンジルブ ロミド 100mlを滴下し、 得られた反応混合物を室温で 4時間攪拌した。 さらに濃 塩酸 250mlを加えて室温で 30分間攪拌した。 反応混合物をメタノール 3L中に注 ぎ一晩攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 メタノールで洗つた後 60°Cで 24時間 通風乾燥して標記化合物 82. 5gを得た。
¾-NMR (d6-DMS0)
8： 5. 23 (s, 2H) 7. 32-7. 42 (m, 5H) 8. 92 (s， 1H)
b) 7 -べンジル- 3， 7-ジヒドロプリン- 2, 6-ジオン
2-ァミノ- 7 -ベンジル- 1， 7 -ジヒドロプリン- 6 -オン塩酸塩 12. 88gの酢酸 320m 1と水 32mlの白色懸濁液を 110°Cにて 10分間、 50°Cで 10分間攪拌した後、 この 反応混合液に亜硝酸ナトリウム 12. 88gの水溶液 32mlを 50°Cにてゆつくりと滴 下した。 得られた反応混合物を 50°Cにて 15時間攪拌し、 得られた淡茶色懸濁液 を濾取して標記化合物 4. 27gを得た。
- MR(d6-DMS0)
δ ： 5. 39 (s, 2H) 7. 27-7. 35 (m， 5H) 8. ll (s, 1H) 10. 86 (s, 1H) 11. 57 (s， 1 H)
c) 2, 2 -ジメチル-プ口ピオニック アシッド [7 -べンジル -3- (2, 2-ジメチル-プ口 ピオ二ルォキシメチル) - 2， 6 -ジォキソ- 2， 3， 6， 7-テトラヒドロプリン- 1 -ィル]メ チノレエステノレ
7 -ベンジルキサンチン 9. 54gを N，N -ジメチルホルムアミド 250ml に溶解し、 炭酸カリウム 17g、 クロロメチルピヴァレート 14. 2mlを加え、 50° Cで終夜攪拌 した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 1N-塩酸で洗浄した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過、 溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し、 へキサン-酢酸ェチル 3 : 2溶出分画より、 標記化合物 12. 8gを得た。
d) 2, 2 -ジメチルプロピオン酸 [3- (2， 2 -ジメチルプロピオニルォキシメチル） -2， 6-ジォキソ- 2， 3, 6, 7-テトラヒドロプリン- 1-ィノレ]メチルエステル
2, 2-ジメチルプロピオン酸 [7 -ベンジル- 3 -（2， 2 -ジメチルプロピオニルォキシ メチル） -2， 6 -ジォキソ- 2， 3， 6, 7-テトラヒドロ-プリン- 1 -ィル]メチル エステル を用いて実施例 3 8 4 b)と同様に処理し、 標記化合物を得た。
e) 2， 2 -ジメチルプロピオニックァシッド [7- (2 -クロ口フエ二ル）- 3- (2, 2 -ジメ チルプロピオニルォキシメチル） - 2， 6 -ジォキソ- 2, 3, 6, 7-テトラヒドロプリン- 1- ィノレ]メチノレエステノレ
2， 2 -ジメチルプロピオ二ックァシッド [3 -（2， 2-ジメチルプロピオニルォキシ メチル） - 2， 6-ジォキソ- 2， 3, 6, 7 -テトラヒドロプリン- 1-ィル]メチルエステルを 用いて、 実施例 3 7 3 d)と同様に処理し、 標記化合物を得た。
-讓 13)
δ ·· 1. 16 (s, 9H) 1. 22 (s， 9H) 5. 99 (s, 2H) 6. 19 (s, 2H) 7. 42—7. 52 (m， 3 H) 7. 58-7. 61 (m， 1H) 7. 73 (s, 1H)
f) 4 - [7 -（2 -ク口口フエ二ル）- 1， 3-ビス-（2， 2 -ジメチルプロピオニルォキシメチ ル) - 2, 6 -ジォキソ -2， 3, 6， 7 -テトラヒドロ- 1H -プリン- 8 -ィル]ピぺラジン- 1-カル ポン酸第三プチルエステノレ
2, 2 -ジメチルプロピオ二ックァシッド [7 -（2 -クロ口フエニル) - 3- (2， 2-ジメチ ルプロピオニルォキシメチル） - 2， 6 -ジォキソ- 2, 3， 6， 7-テトラヒドロプリン- 1 -ィ ル]メチルエステルを用いて実施例 3 7 3 e)、 f)と同様に処理し、 標記化合物を 得た。
1H-NMR(CDC13)
6： 1. 16 (s, 9H) 1. 23 (s， 9H) 1. 44 (s, 9H) 3. 20-3. 35 (m, 4H) 3. 32-3. 37 (m, 4H) 5. 92 (s, 2H) 6. 09 (s， 2H) 7. 41-7. 49 (m, 2H) 7. 52—7. 57 (m, 2H) g) 4- [7- (2-ク口口フエ二ノレ (2， 2 -ジメチルプロピオ二/レオキシメチル) - 2， 6 - ジォキソ- 2， 3， 6, 7-テトラヒドロ- 1H-プリン- 8 -ィル]ピぺラジン- 1 -力ルポン酸第 三ブチノレエステノレ
4- [7- (2-ク口口フエニル） - 1, 3 -ビス -（2, 2-ジメチルプロピオ二ルォキシメチ ル) - 2， 6 -ジォキソ- 2， 3, 6， 7 -テトラヒドロ- 1H-プリン- 8 -ィル]ピペラジン- 1-カル ボン酸第三プチルエステル 2. 227gをテトラヒドロフラン 10ml、 メタノール 20ml に溶解し、 1， 8-ジァザビシク口 [5, 4, 0]ゥンデカ- 7-ェン 0. 518mlを加え、 室温に て終夜攪拌した。 1N-塩酸を加え、 析出した固体をろ過、 乾燥し、 標記化合物 1. 025gを得た。
1H-NMR(CDC13)
δ： 1. 16 (s, 9Η) 1. 44 (s， 9H) 3. 22-3. 24 (m, 4H) 3. 33—3. 35 (m, 4H) 5. 90 (s, 2H) 7. 43-7. 47 (m， 2H) 7. 51-7. 57 (m, 2H) 8. 71 (brs, 1H)
h) 7 -（2-クロ口フエニル)一 3 -ェチル -8- (ピペラジン- 1 -ィル) - 3，7 -ジヒドロプリ ン- 2， 6-ジオントリフルォロ酢酸塩
4- [7- (2 -クロロフエニル) -1- (2， 2 -ジメチルプロピオ二/レオキシメチル) -2, 6- ジォキソ- 2， 3, 6， 7 -テトラヒドロ- 1H-プリン- 8 -ィル]ピぺラジン -1 -力ルボン酸第 三ブチルエステル 8mg を N，N -ジメチルホルムアミ ド 0. 3ml に溶解し、 ョ一ドエ タン 0. 05ml、 炭酸カリゥム 20mgを加え、 50° Cにて終夜攪拌した。 反応液に酢 酸ェチルを加え、 水にて洗浄した。 有機層を濃縮した。 残渣をメタノールに溶解 し、 水素化ナトリウム 5mgを加え、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液を IN-塩酸 で中和し、 酢酸ェチルにて抽出した。 溶媒を濃縮し、 残渣をトリフルォロ酢酸に 溶解し、 濃縮、 残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、 標記化合 物 4. 49mgを得た。
MS m/e (ESI) 375 (MH+-CF3C00H)
実施例 3 8 6 . 7 -（2-クロ口フエ二ル）- 3 -（2-ォキソ -2-フエネチル） -8- (ピペラジ ン- 1 -ィル) -3， 7 -ジヒドロプリン- 2， 6 -ジオン トリフルォロ酢酸塩
フエナシルプロミドを用いて実施例 3 8 5 h)と同様に処理し、 標記化合物を得 た。
MS m/e (ESI) 465 (MH+-CF3C00H)
実施例 3 8 7 . 7 -（2-クロ口フエュル ) -3 -（2-ォキソテトヒドロフラン— 3 -ィル) - 8- (ピペラジン- 1-ィル) -3， 7-ジヒドロプリン- 2， 6 -ジオン トリフルォロ酢酸塩 実施例 3 8 8 . 2- [7 -（2 -クロロフヱュル） -2， 6-ジォキソ- 8- (ピペラジン- 1 -ィ ル） -1， 2， 6， 7-テトラヒドロプリン- 3-ィル] -4-ヒドロキシプチリックァシッド トリフルォロ酔酸塩
ブロモ - γ -プチロラクトンを用いて実施例 3 8 5 h)と同様に処理し、 7- (2 - クロ口フエ-ル） - 3- (2-ォキソテトラヒ ドロフラン- 3-ィル） -8- (ピぺラジン- 1 -ィ ル) - 3， 7 -ジヒドロプリン- 2， 6 -ジオントリフルォロ酢酸塩 [MS /e (ESI) 431 (MH +-CF3C00H) ]、 2- [7- (2-クロロフエニル） -2， 6-ジォキソ- 8- (ピペラジン- 1-ィル） - 1， 2， 6， 7-テトラヒドロプリン- 3-ィル] - 4 -ヒドロキシプチリックァシッドトリフ ルォロ酢酸塩 [MS m/e (ESI) 449 (MH+-CF3C00H) ] を得た。
実施例 3 8 9 . — 2- [7- _(2-ク口口フエ-ル）- 2， 6 -ジォキソ- 8 -(ピペラジン- 1 -ィ ル) - 1， 2， 6, 7 -テトラヒ ドロプリン- 3 -ィル]ァセトアミ ド トリフルォロ酢酸塩
2-プロモアセトアミドを用いて実施例 3 8 5 h)と同様に処理し、 標記化合物を 得た。
¾- NMR (d6- DMS0)
δ： 2. 97-3. 04 (m, 4H) 3. 22-3. 34 (m， 4H) 4. 3 (s， 2H) 7. 18 (brs, 1H) 7. 4 9-7. 59 (m, 2H) 7. 62 (s, 1H) 7. 66-7. 71 (m, 2H) 10. 90 (s, 1H)
MS m/e (ESI) 404 (MH+-CF3C00H)
実施例 3 9 0 . [7- (2—クロ口フエニル） 1ーメチルー 2， 6—ジォキソ—8— (ピペラジ ン- 1-ィル） -1, 2, 6, 7 -テトラヒドロプリン- 3 -ィル]酢酸 トリフルォ口酢酸塩 a) 4 - [7 -（2-ク口口フエニル） - 3 -カルボキシメチル- 1 -メチル- 2， 6-ジォキソ- 2， 3， 6, 7-テトラヒドロ- 1H-プリン- 8-ィル]ピぺラジン - 1 -力ルボン酸第三ブチルエス テル
4 - [7- (2-ク口口フエニル） - 3 -メ トキシカルボニルメチノレ- 1-メチル- 2， 6-ジォキ ソ- 2， 3, 6, 7-テトラヒドロ- 1H-プリン- 8-ィル]ピペラジン- 1 -力ルボン酸第三プチ ルエステル 87mgをメタノール 2mlに溶解し、 5N - 7 酸化ナトリウム水溶液 0. 2ml を加え、 室温にて 2 時間攪拌した。 1N-塩酸で中和し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過、 溶媒留去し、 標記化合物を得た。 b) [7 -（2 -クロ口フエニル） - 1 -メチル- 2， 6 -ジォキソ- 8- (ピペラジン - 1 -ィル） -1， 2， 6， 7-テトラヒドロプリン- 3-ィル]酢酸 トリフルォ口酢酸塩
4 - [7- (2 -ク口口フエニル） - 3 -カルボキシメチル-卜メチル- 2, 6-ジォキソ- 2， 3， 6, 7-テトラヒ ドロ- 1H-プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三プチルエステ ル 26mg をトリフルォロ酢酸に溶解し、 濃縮した。 残渣を逆相系高速液体クロマ トグラフィ一にて精製し、 標記化合物 10. 73mgを得た。
- NMR (d6- DMS0)
δ： 3. 15-3. 18 (m, 4H) 3. 26 (s， 3H) 3. 46-3. 49 (m, 4H) 4. 80 (s, 2H) 7. 50-7. 59 (m, 2H) 7. 63-7. 68 (m, 2H) MS m/e (ESI) 419 (MT-CF3C00H)
実施例 3 9 1 . 2 - [7- (2-クロ口フエ -ル) - 1 -メチル- 2， 6-ジォキソ -8- (ピぺラジ ン- 1ーィノレ)— 1， 2， 6, 7 -テトラヒ ドロプリン- 3-ィル]ァセトアミ ド トリフノレオ口 酢酸塩
a) 4 - [7 -（2 -ク口口フエニル ) -3 -ァセトアミ ド- 1-メチル- 2， 6-ジォキソ— 2， 3， 6， 7— テトラヒドロ- 1H-プリン- 8 -ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三プチルエステル
4- [7 -（2-ク口口フエ-ル) - 3-カルボキシメチル- 1-メチル- 2, 6-ジォキソ- 2， 3, 6, 7 -テトラヒドロ- 1H-プリン- 8 -ィル]ピぺラジン- 1 -力ルボン酸第三プチルエステ ル 53mgをテトラヒ ドロフラン 1mlに溶解し、 トリェチルァミン 0. 03ml N クロ口 炭酸ェチル 0· 015mlを加えた。 室温にて 15分攪拌し、 30%アンモニ水溶液 0. lml を加えた。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 IN-塩酸で洗浄した。 有機層を無 水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 ろ過、 溶媒留去し標記化合物 53mgを得た。
b) 2 [7 -（2-ク口口フエ二ル)- 1 -メチル- 2， 6 -ジォキソ- 8- (ピペラジン- 1 -ィル） -1， 2， 6， 7-テトラヒドロプリン- 3 -ィル]ァセトアミド トリフルォロ酢酸塩
4— [7— (2 -クロロブヱニル） - 3-ァセトアミ ド- 1 -メチル- 2, 6-ジォキソ- 2, 3， 6， 7- テトラヒドロ- 1H-プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三プチルエステル 53mg をトリフルォロ酢酸に溶解し、 濃縮した。 残渣を逆相系高速液体クロマト グラフィ一にて精製し、 標記化合物 23. 31mgを得た。
-腿（d6-DMS0)
6 ： 3. 15-3. 18 (m, 4H) 3. 26 (s， 3H) 3. 45-3. 48 (m, 4H) 4. 76 (s, 2H) 7. 50-7. 59 (m， 2H) 7. 62-7. 68 (m, 2H)
MS m/e (ESI) 418 (MH+-CF3C00H)
実施例 3 9 2 . [7 -（2-クロロフヱ二ル）- 2， 6-ジォキソ- 8 -(ピペラジン- 1 -ィル) - 1， 2, 6， 7 -テトラヒドロプリン- 3-ィル]酢酸 トリフルォ口酢酸塩
4— [7- (2-ク口口フエ二ル) - 3 -メ トキシカノレポニルメチル- 2, 6-ジォキソ- 2, 3， 6， 7-テトラヒ ドロ- 1H-プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三プチルエステ ルを用いて、 実施例 3 9 0 a) , b)と同様に処理し、 標記化合物を得た。
MS mle (ESI) 405 (MH+-CF3C00H)
実施例 3 9 3 . [7- (2-ク口口フエ二ル)- 2, 6-ジォキソ -1-フエネチル -8- (ピペラ ジン - 1-ィノレ)- 1， 2, 6， 7-テトラヒドロプリン- 3-ィル]酢酸 トリフルォロ酢酸塩 4- [7 -（2 -クロ口フエ二ル)- 3 -メトキシカルボニルメチル- 2, 6 -ジォキソ -1-フエ ネチル -2， 3, 6， 7-テトラヒドロ- 1H-プリン- 8 -ィル]ピぺラジン - 1_カルボン酸第三 プチルエステルを用いて、 実施例 3 9 0 a) , b)と同様に処理し、 標記化合物を得 た。
MS mle (ESI) 509 (MH+-CF3C00H)
実施例 3 9 4 . 2- [7 -（2 -ク口口フエニル） - 2， 6 -ジォキソ -1-フエネチル -8- (ピぺ ラジン -1-ィル） - 1， 2， 6， 7 -テトラヒドロプリン- 3 -ィル]ァセトアミド トリフル ォロ酢酸塩
4- [7 -（2 -ク口口フエ二ル) - 3 -力ルポキシメチル- 2， 6-ジォキソ- 1 -フエネチル- 2， 3, 6， 7-テトラヒドロ- 1H-プリン- 8-ィル]ピペラジン- 1 -力ルボン酸第三プチルェ ステルを用いて、 実施例 3 9 l a)，b)と同様に処理し、 標記化合物を得た。
MS mle (ESI) 508 (MH+- CF3C00H)
実施例 3 9 5 . [7 -（2-クロ口フエ -ル) 1ーメチル- 8- (ピぺラジン— 1—ィノレ） ]—3， 7— ジヒドロプリン- 2, 6-ジォン トリフルォ口酢酸塩
a) 2， 2 -ジメチルプロピオン酸 [7-ベンジル- 2, 6-ジォキソ- 1， 2, 6, 7-テトラヒド 口プリン- 3-ィル]メチノレエステノレ
7 -ベンジルキサンチン 8. 66gを N，N-ジメチルホルムアミド 300mlに溶解し、 水素化ナトリウム 1· 57g、 クロロメチルピヴァレート 7. 7mlを加え、 室温で終夜 攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 1N-塩酸で洗浄した。 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過、 溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一にて精製し、 へキサン-酢酸ェチル 1 : 1溶出分画より、 標記化 合物 2. 66gを得た。 - NMR (CDC13)
δ：1. 18 (s, 9H) 5. 45 (s， 2H) 6. 06 (s， 2H) 7. 34-7. 39 (m, 5H) 7. 58 (s， 1H) 8. 18 (s, 1H)
b) 2, 2-ジメチルプロピオン酸 [7 -ベンジル- 1 -メチル- 2, 6-ジォキソ- 1， 2, 6， 7 - テトラヒドロプリン- 3-ィル]メチルエステル
2， 2 -ジメチルプロピオン酸 [7-ベンジル- 2， 6-ジォキソ- 1， 2， 6， 7-テトラヒドロ プリン- 3-ィル]メチルエステル 2. 66gを N, N-ジメチルホルムァミ ド 30mlに溶解 し、 炭酸カリウム 1. 6g、 ョードメタン 1ml を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応 液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 1N-塩酸で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 ろ過、 溶媒留去した。 残渣をトルエンでトリチュレーシヨンし、 標記化合物 2. 16gを得た。
- NMR(CDC13)
6：1. 18 (s, 9H) 3. 41 (s， 3H) 5. 49 (s, 2H) 6. 11 (s, 2H) 7. 26-7. 39 (m, 5H) 7. 57 (s, 1H)
c) 2， 2-ジメチルプロピオン酸 [1-メチル- 2， 6-ジォキソ- 1, 2, 6， 7-テトラヒドロ プリン- 3-ィル]メチルエステル
2， 2 -ジメチルプロピオン酸 [7-ベンジル- 1 -メチル- 2, 6 -ジォキソ -1, 2, 6, 7 -テ トラヒドロプリン- 3 -ィル]メチルエステルを用いて、 実施例 3 8 5 d)と同様に処 理し、 標記化合物 2. 16gを得た。
- MR (CDC13)
δ： 1. 19 (s, 9Η) 3. 48 (s， 3H) 6. 17 (s, 2H) 7. 83 (s， 1H)
d) 2， 2-ジメチルプロピオン酸 [7- (2-クロ口フエニル） - 1-メチル -2， 6-ジォキ ソ- 1， 2， 6， 7 -テトラヒドロプリン- 3 -ィル]メチルエステル
2, 2 -ジメチルプロピオン酸 [1 -メチル- 2, 6 -ジォキソ- 1， 2， 6, 7 -テトラヒドロプ リン- 3 -ィル]メチノレエステルを用いて、 実施例 3 8 5 e)と同様に処理し、 標記化 合物を得た。 e) 4- [7 -（2-ク口口フエ二ル) - 3- (2， 2-ジメチル-プ口ピオニルォキシメチル） - 1-メチル- 2， 6-ジォキソ- 2, 3， 6， 7-テトラヒドロ- 1H -プリン- 8 -ィル]ピぺラジン - 1-力ルポン酸第三プチルエステル
2, 2-ジメチルプロピオン酸 [7- (2-ク口口フエ二ル）- 1-メチル -2， 6 -ジォキソ- 1， 2, 6, 7 -テトラヒドロプリン- 3 -ィル]メチルエステルを用いて、 実施例 3 8 5 f)と 同様に処理し、 標記化合物を得た。
f) 4- [7 -（2 -クロ口フエエル) - 1 -メチル -2, 6 -ジォキソ- 2, 3， 6， 7 -テトラヒ ドロ- 1H -プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1-カルポン酸第三ブチルエステル
4 - [7- (2-ク口口フエュル） -3- (2， 2-ジメチル-プ口ピオエルォキシメチル） - 1 -メ チル -2， 6 -ジォキソ- 2， 3, 6， 7 -テトラヒドロ- 1H-プリン- 8 -ィル]ピぺラジン - 1 -力 ルボン酸第三ブチルエステルを用いて、 実施例 3 7 3 e)と同様に処理し、 標記化 合物を得た。
- NMR (d6-DMS0)
δ : 1. 35 (s， 9H) 3. 04 (s, 3H) 3. 06-3. 12 (m， 4H) 3. 17-3. 22 (m, 4H) 7. 48 (d t, J=1. 6， 7. 6Hz, 1H) 7. 53 (dt, J=2. 0, 7. 6Hz， 1H) 7. 63 (dd, J=2. 0， 8. 0Hz, 1H) 7. 65 (dd, J=l. 6， 8. 0Hz, 1H)
g) 7- (2-クロロフヱニル） - 1 -メチル -8 - (ピペラジン- 1-ィル）-3, 7-ジヒドロプ リン- 2， 6-ジオントリフルォロ酢酸塩
4 - [7- (2 -クロ口フエ二ル）- 1-メチル- 2, 6-ジォキソ- 2， 3， 6， 7-テトラヒドロ- 1H- プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三プチルエステルを用いて、 実施例 3 9 l b)と同様に処理し、 標記化合物を得た。
-腿（d6 - DMS0)
8： 2. 95—3. 03 (m， 4H) 3. 14 (s, 3H) 3. 23-3. 34 (m, 4H) 7. 49-7. 62 (m, 2H) 7. 66-7. 71 (m， 2H) 10. 90 (s， 1H)
MS m/e (ESI) 361 (MH+- CF3C00H)
実施例 3 9 6 . 7— (2-ブチェル) - 3-ェチル -1 -メチル- 8_ (ピペラジン - 1 -ィル） -3， 7-ジヒドロプリン- 2， 6 -ジォン トリフルォ口酢酸塩
a) 2, 2 -ジメチルプロピオン酸 [7 -（2 -ブチュル) - 1 -メチル- 2， 6-ジォキソ- 1， 2, 6, 7-テトラヒドロプリン- 3 -ィル]メチルエステル
2, 2-ジメチルプロピオン酸 [1 -メチル- 2， 6-ジォキソ- 1， 2， 6， 7 -テトラヒドロプ リン- 3 -ィル]メチルエステル 1. 871gを N, N -ジメチルホルムアミド 30ml に溶解 し、 炭酸カリウム 1. 5g、 2-プチニルプロミ ド 0. 7ml を加え、 室温にて終夜攪拌 した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 1N-塩酸で洗浄した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過、 溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し、 へキサン-酢酸ェチル 3 : 2溶出分画より、 標記化合物 2. 12gを得た。
b) 7- (2-ブチュル） - 1-メチル- 3, 7 -ジヒドロプリン- 2， 6-ジオン
2， 2 -ジメチルプロピオン酸 [7 - (2-プチニル) -1-メチル- 2， 6 -ジォキソ- 1， 2, 6，
7 -テトラヒドロプリン- 3 -ィル]メチルエステルを用いて、 実施例 3 9 5 f)と同様 に処理し、 標記化合物を得た。
- NMR (CDC13)
6：1. 91 (t， J=2. 4Hz, 3H) 3. 39 (s, 3H) 5. 10 (s, 2H) 7. 93 (s, 1H) 10. 62 (s， 1H)
c) 4 - [7- (2 -プチ二ル) - 1-メチル -2， 6 -ジォキソ- 2， 3, 6， 7-テトラヒドロ- 1H-プリ ン- 8-ィル]ピペラジン- 1-カルボン酸第三プチルエステル
7 -（2-プチニル） - 1-メチル -3, 7-ジヒドロプリン- 2, 6 -ジオンを用いて、 実施例 3 9 5 e)と同様に処理し、 標記化合物を得た。
- NMR(CDC13)
δ：1. 48 (s, 9H) 1. 83 (t, J=2. Hz, 3H) 3. 37 (s, 3H) 3. 37—3. 39 (m， 4H) 3. 5
8- 3. 60 (m, 4H) 4. 87 (s， 2H) 9. 68 (s, 1H)
d) 7 -（2 -プチ二ル) - 3-ェチル- 1-メチル -8 -（ピペラジン -1 -ィル) -3， 7 -ジヒドロ プリン- 2， 6-ジォン _トリフルォ口酢酸塩 4 - [7- (2-プチニル） - 1-メチル -2, 6-ジォキソ- 2， 3， 6， 7-テトラヒ ドロ- 1H-プリ ン- 8-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、 実施例 3 8 5 h)と同様に処理し、 標記化合物を得た。
MS m/e (ESI) 331 (MH+-CF3C00H)
実施例 3 9 7 . 7- (2-ブチュル) - 3-ベンジル- 1-メチル -8- (ピペラジン- 1-ィル) -3, 7-ジヒドロプリン- 2， 6-ジォン トリフルォ口酢酸塩
ベンジルプロミドを用いて実施例 3 9 6 d)と同様に処理し、 標記化合物を得た。 -腿 13)
6： 1. 83 (t， J=2. 4Hz, 3H) 3. 03-3. 06 (m， 4H) 3. 38 (s, 3H) 3. 38-3. 41 (m， 4 H) 4. 84 (q, J=2. 4Hz, 2H) 5. 21 (s, 2H) 7. 26-7. 30 (m， 3H) 7. 52-7. 54 (m, 2
H)
MS m/e (ESI) 393 (MH+ - CF3C00H)
実施例 3 9 8 . [7 -（2-ブチェル）- 1 -メチル -2， 6-ジォキソ _8 -（ピペラジン - 1-ィ ル）- 1， 2, 6， 7 -テトラヒドロプリン- 3 -ィル]酢酸メチルエステル トリフルォロ酢 酸塩
プロモ酢酸メチルを用いて実施例 3 9 6 d)と同様に処理し、 標記化合物を得た。 - NMR(CDC13)
8 ·· 1. 84 (t， J=2. 4Hz, 3H) 3. 00-3. 03 (m， 4H) 3. 34-3. 36 (m， 4H) 3. 40 (s， 3
H) 3. 79 (s， 3H) 4. 78 (s， 2H) 4. 84 (q, J=2. 4Hz, 2H)
MS /e (ESI) 375 (MH+-CF3C00H)
実施例 3 9 9 . 7- (2 -ブチュル） -3-シク口プチル- 1 -メチル- 8- (ピペラジン- 1 -ィ ル) -3, 7 -ジヒドロプリン- 2， 6 -ジォン トリフルォ口酢酸塩
4 - [7 -（2 -プチニル） - 1-メチル- 2， 6 -ジォキソ- 2， 3， 6， 7-テトラヒドロ- 1H-プリ ン- 8-ィル]ピぺラジン- 1 -力ルボン酸第三プチルエステル 8mgを N，N-ジメチルホ ルムァミド 0. 4mlに溶解し、 炭酸力リウム 10mg、 シク口ブチルプロミド 0. 01ml を加え、 50° C にて終夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 有機層を濃 縮した。 残渣をトリフルォロ酢酸に溶解し、 濃縮し、 残渣を逆相系高速液体クロ マトグラフィーを用いて精製し、 標記化合物 3. 72mgを得た。
MS m/e (ESI) 357 (MH+-CF3C00H)
実施例 4 0 0 . 7- (2-プチニル) -3 -（2-テトラヒドロフラニル）メチル- 1 -メチル- 8 -（ピペラジン- 1-ィル） - 3, 7-ジヒドロプリン- 2， 6-ジオン トリフルォロ酢酸塩 2 -プロモメチルテトラヒドロフランを用いて実施例 3 9 9と同様に処理し、 標 記化合物を得た。
- NMR (CDC13)
δ： 1. 70-1. 77 (m, 1H) 1. 84 (t， J=2. 4Hz, 3H) 1. 88—1. 93 (m， 1H) 1. 97-2. 06 (m, 2H) 3. 01-3. 04 (m, 4H) 3. 34—3. 36 (m, 4H) 3. 39 (s， 3H) 3. 77 (dd， J=8. 4, 14. 0Hz, 1H) 3. 92-3. 97 (m, 2H) 4. 19 (dd, J=8. , 13. 6Hz, 1H) 4. 45-4. 50 (m， 1H) 4. 83 (q, J=2. 4Hz， 2H)
MS m/e (ESI) 387 (MH+-CFgC00H)
実施例 4 0 1 . 2 - [7- (2 -プチニル） - 1 -メチル- 2， 6-ジォキソ- 8- (ピペラジン- 1- ィル) -1， 2， 6， 7 -テトラヒドロプリン- 3 -ィル]ァセトアミ ド トリフルォロ酢酸塩 2 -プロモアセトアミドを用いて実施例 3 9 9と同様に処理し、 標記化合物を得 た。
- NMR (CDC13)
δ ： 1. 68 (t, J=2. 4Hz, 3H) 3. 15-3. 19 (m， 4H) 3. 23 (s, 3H) 3. 46-3. 51 (m, 4 H) 4. 55 (s, 2H) 4. 71 (q, J=2. Hz, 2H) 6. 00 (br, 1H) 6. 91 (br, 1H)
MS m/e (ESI) 360 (MH+-CF3C00H)
実施例 4 0 2 . [7- (2 -ブチュル） - 1 -メチル- 2， 6-ジォキソ- 8 - (ピペラジン -1 -ィ ル) -1， 2， 6， 7-テトラヒドロプリン- 3-ィル]フェニル酢酸メチルエステル トリフ ルォロ酢酸塩
2 -プロモフエニル酢酸メチルエステルを用いて実施例 3 9 9と同様に処理し、 標記化合物を得た。 - NMR(CDC13)
6： 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.02—3.05 (m, 4H) 3.36-3.38 (m, 4H) 3.37 (s, 3 H) 3.80 (s， 3H) 4.82 (q, J=2.4Hz, 2H) 6.50 (s， 1H) 7.30—7.32 (m， 3H) 7.6 5-7.67 (m， 2H)
MS m/e (ESI) 451 (MH+- CF3C00H)
実施例 403. 7- (2-ブチュル) - 3 -プロピル -1 -メチル- 8 - (ピペラジン- 1-ィル) - 3, 7-ジヒドロプリン- 2, 6 -ジォン トリフルォ口酢酸塩
ョードプロパンを用いて実施例 399と同様に処理し、 標記化合物を得た。 MS m/e (ESI) 345 (MH+- CF3C00H)
実施例 404. 7 - (2-ブチニル) -3- (2-ォキソ- 2-フエネチル) - 1-メチル- 8- (ピぺ ラジン- 1-ィル） -3， 7 -ジヒドロプリン- 2， 6 -ジオン トリフルォロ酢酸塩
フエナシルプロミドを用いて実施例 399と同様に処理し、 標記化合物を得た。 ¾-NMR(CDCl3)
δ■· 1.85 (t, J=2.4Hz, 3H) 2.96-2.99 (m, 4H) 3.28-3.31 (m， 4H) 3.41 (s, 3 H) 4.85 (q, J=2.4Hz, 2H) 5.48 (s, 2H) 7.50—7.54 (m, 2H) 7.61-7.65 (m, 1 H) 8.02-8.05 (m, 2H)
MS m/e (ESI) 421 (MH+- CF3C00H)
実施例 405. 2 - [7- (2-ブチュル）- 1-メチル- 2， 6 -ジォキソ -8 -（ピペラジン - 1- ィル )-1， 2， 6, 7 -テトラヒドロプリン- 3-ィル]プロピオン酸ェチルエステル トリ フルォロ酢酸塩
2-プロモプロピオン酸ェチルを用いて実施例 399と同様に処理し、 標記化合 物を得た。
¾- MR(CDC13)
δ： 1.23 (t， J=7.2Hz, 3H) 1.70 (d， J=7.2Hz， 3H) 1.84 (t， J=2.4Hz, 3H) 3. 00 - 3.03 (m, 4H) 3.33—3.37 (m, 4H) 3.38 (s， 3H) 4.15-4.25 (m, 2H) 4.85 (q, J=2.4Hz, 2H) 5.43 (q, J=7.2Hz, 1H) MS m/e (ESI) 403 (MH+— CF3C00H)
実施例 4 0 6 . 7 -（2-ブチュル） -3- (2-ォキソ-テトラヒ ドロフラン- 3-ィル) -1- メチル- 8- (ピぺラジン -1 -ィル) - 3, 7 -ジヒ ドロプリン- 2， 6 -ジォン トリフルォ口 酢酸塩
ひ-プロモ- γ -ブチロラタトンを用いて実施例 3 9 9と同様に処理し、 標記化 合物を得た。
- NMR (CDC13)
δ： 1. 84 (t, J=2. 4Hz, 3H) 2. 59—2. 68 (m, 1H) 2. 69-2. 91 (m, 1H) 3. 01—3. 03 (m, 4H) 3. 34-3. 37 (m， 5H) 3. 38 (s， 3H) 4. 39-4. 45 (m, 1H) 4. 68 (dt, J=2. 8, 9. 2Hz, 2H) 4. 84 (br, 2H)
MS m/e (ESI) 387 (MH+- CF3C00H)
実施例 4 0 7 . 7 -（2_プチニル） -3- (2-ェトキシェチル） - 1 -メチル- 8 - (ピペラジ ン- 1-ィル） -3， 7-ジヒ ドロプリン- 2， 6 -ジォン トリフルォ口酢酸塩
2 -エトキシェチルプロミドを用いて実施例 3 9 9と同様に処理し、 標記化合物 を得た。
¾- NMR (CDC13)
δ： 1. 16 (t， J=7. 2Hz, 3H) 1. 83 (t， J=2. 4Hz, 3H) 3. 01-3. 06 (m, 4H) 3. 33—3.
46 (m， 4H) 3. 39 (s, 3H) 3. 58 (q, J=7. 2Hz, 2H) 3. 77 (t, J=6. 0Hz, 2H) 4. 26 (t, J=6. 0Hz, 2H) 4. 85 (q, J=2. 4Hz, 2H)
MS m/e (ESI) 375 (MH+- CF3C00H)
実施例 4 0 8 . 7- (2-ブチュル) -3 -ィソプロピル- 1-メチル- 8- (ピペラジン- 1 - ィル) -3， 7 -ジヒドロプリン- 2， 6 -ジオン トリフルォ口酢酸塩
2-ョードプロパンを用いて実施例 3 9 9と同様に処理し、 標記化合物を得た。
MS m/e (ESI) 345 (MH+- CF3C00H)
実施例 4 0 9 . 7-(2-ブチュル) -3-(3，3-ジメチル -2-ォキソプチル) -1-メチル -8-
(ピペラジン- 1-ィル) -3.7-ジヒドロプリン -2^6 -ジオン トリフルォロ酢酸塩 1 -プロモピナコロンを用いて、 実施例 3 9 9と同様に処理し、 標記化合物を得 た。
MS mle (ESI) 401 (MH+-CF3C00H)
実施例 4 1 0 . 7 -（2 -ブチェル）- 1 -メチル- 3-（2-ォキソピロリジン- 3-ィル） - 8 - (ピぺラジン- 1 -ィノレ) -3, 7-ジヒ ドロプリン- 2, 6 -ジォン 塩酸塩
3-プロモ- 2-ォキソピロリジンを用いて、 実施例 3 9 9と同様に合成した。 -NMR(d6- DMS0)
δ : 1. 80 (t, J=2Hz, 3H) 2. 32—2. 48 (ra, 2H) 3. 17 (s, 3H) 3. 20-3. 55 (m, 10H) 4. 96 (q, J=2Hz, 2H) 5. 14 (t, J=10Hz) 7. 94 (brs, 1H) 9. 04 (brs, 2H) 実施例 4 1 1 . 7- (2-ブチュル）- 3- (2-ェトキシェチル）- 8 -（ピペラジン - 1 -ィ ル） -3， 7 -ジヒ ドロプリン- 2， 6 -ジォン トリフルォ口酢酸塩
a) 4- [7- (2-プチニル） - 1， 3 -ビス-（2, 2 -ジメチルプロピオニルォキシメチル) -2， 6-ジォキソ- 2， 3， 6， 7 -テトラヒドロ- 1H-プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 第三プチルエステル
2， 2 -ジメチルプロピオン酸 [3 -（2, 2 -ジメチルプロピオニルォキシメチル) -2, 6- ジォキソ- 2，3, 6，7-テトラヒドロプリン- 1 -ィル]メチルエステル 1. 0g、 1 -プロ モ- 2-プチン 0. 28ml、 無水炭酸力リウム 0. 73g、 N， N -ジメチルホルムアミド 15ml の混合物を室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル一水で抽出し、 有機層を 水洗、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣を 20- 30%酢酸ェチルズへキサンを用いてシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一精製 し、 2, 2-ジメチルプロピオン酸 [7 -（2 -プチュル）- 3- (2, 2-ジメチルプロピオ-ル 才キシメチル） - 2， 6 -ジォキソ- 2， 3, 6， 7 -テトラヒ ドロプリン- 1-ィル]メチルエス テル 1. 06gを得た。
この全量、 N-クロロコハク酸イミ ド 390mg、 N， N -ジメチルホルムァミド 5mlの 混合物を室温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルー水で抽出し、 有機層を水 洗、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣を 2 0 - 30%酢酸ェチル /へキサンを用いてシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一精製 し、 2, 2-ジメチルプロピオン酸 [7- (2 -プチ二ル) - 8-ク口口- 3 -（2, 2 -ジメチルプロ ピオニルォキシメチル） -2， 6-ジォキソ- 2， 3, 6， 7 -テトラヒドロプリン- 1 -ィル]メ チルエステノレ 1. 18gを得た。
この全量、 ピぺラジン- 1-カルボン酸第三プチルエステル 1. 4g の混合物を 15 0°Cの油浴中 30分加熱攪拌した。 反応液を 20- 30%酢酸ェチル /へキサンを用い てシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一精製し、 標記化合物 1. 34gを得た。
-腿（CDC13)
δ ： 1. 18 (s， 18H) 1. 49 (s, 9H) 1. 84 (t， J=2Hz, 3H) 3. 36 (t, J=5Hz, 4H) 3. 58 (t, J=5Hz) 4. 86 (q, J=2Hz, 2H) 6. 02 (s， 2H) , 6. 03 (s, 2H)
b) 4 - [7- (2-ブチュル） -1- (2, 2 -ジメチルプロピオニルォキシメチル） -2， 6 -ジォ キソ- 2， 3, 6, 7-テトラヒドロ- 1H-プリン- 8 -ィル]ピぺラジン - 1-カルボン酸第三ブ チノレエステノレ
4 - [7- (2-ブチュル) - 1, 3 -ビス -（2， 2 -ジメチルプロピオニルォキシメチル) - 2， 6 - ジォキソ- 2， 3, 6, 7-テトラヒドロ- 1H -プリン- 8 -ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第 三プチルエステル 0. 63gをテトラヒドロフラン 4 mlおよびメタノール 2mlの混合 溶媒に溶解し、 ジァザビシク口 [5. 4. 0]ゥンデセン 0· 18mlを加え、 室温で終夜攪 拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製 し、 へキサン-酢酸ェチル （1 : 5)溶出分画より標記化合物 0. 29gを得た。
- NMR(CDC13)
δ ： 1. 19 (s， 9H) 1. 48 (s， 9H) 1. 83 (t， J=2. 4Hz, 3H) 3. 37—3. 39 (m, 4H) 3. 58—3. 60 (m， 4H) 4. 86 (q, J=2. 4Hz, 2H) 6. 00 (s， 2H) 9. 08 (s， 1H)
c) 7 - (2 -プチニル) - 3- (2-ェトキシェチル) -8 - (ピぺラジン- 1-ィル) -3， 7-ジヒド 口プリン- 2， 6-ジォン トリフルォ口酢酸塩
4 - [7- (2 -プチニル） - 1- (2， 2 -ジメチルプロピオニルォキシメチル) - 2， 6-ジォキ ソ- 2, 3, 6， 7 -テトラヒドロ- 1H-プリンー 8 -ィル]ピペラジン- 1-カルボン酸第三プチ ルエステル 50mgおよび炭酸力リウム 15mgを N, N-ジメチルホルムアミド 1. 2ml に溶解し、 2-プロモェチルェチルエーテル 12 /z lを加えた。 60°Cで 2時間攪拌し た後、 酢酸ェチルにて希釈し、 水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機層を濃縮した後、 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製し、 へキサン-酢酸ェチル (2 : 1)溶出分画より 4- [7- (2-ブチュル) - 1- (2, 2-ジメチルプ 口ピオニルォキシメチル） -3- (2 -エトキシェチル） -2， 6 -ジォキソ- 2, 3， 6， 7-テトラ ヒドロ- 1H -プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三プチルエステルを得た。 次いで得られた 4- [7 -（2-プチニル） - 1- (2， 2 -ジメチルプロピオ二ルォキシメチ ル）- 3- (2-エトキシェチル） - 2， 6-ジォキソ- 2, 3, 6, 7 -テトラヒドロ- 1H-プリン- 8 - ィル]ピペラジン - 1-カルボン酸第三プチルエステルをテトラヒドロフラン 1· 0ml およぴメタノール 0. 5mlの混合溶媒に溶解し、 水素化ナトリウム 5mgを加え、 室 温で 1時間攪拌した。 反応液を 2N塩酸にて中和し、 酢酸ェチルにて抽出した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 4-[7- (2-プチニル) - 3_ (2-エトキシェチル) -2, 6-ジォキソ -2, 3, 6, 7-テトラヒドロ- 1H-プリン- 8-ィル] ピぺラジン- 1-カルボン酸第三プチルエステルを得た。 得られた 4 - [7- (2-プチ二 ル） - 3- (2-エトキシェチル） -2, 6 -ジォキソ -2， 3， 6， 7 テトラヒドロ- 1H-プリン -8 - ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三プチルエステルの 1/4相当量をトリフルォロ 酢酸 0. 5mlに溶解し、 室温にて 30分攪拌した。 溶媒を留去した後、 残渣の半分 量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水-ァセトニトリル-トリフルォロ酢酸系を 用いた HPLCにて精製し、 標記化合物 3. 2mgを得た。
MS m/e (ESI) 361 (MH+- CF3C00H)
実施例 4 1 2 . [7- (2-プチ-ル) -3- (2-ェトキシェチル） -2， 6 -ジォキソ- 8- (ピ ペラジン- 1-ィル） - 2， 3, 6, 7 -テトラヒドロプリン- 1 -ィル]酢酸メチルエステル トリフルォロ酢酸塩
実施例 4 1 1 - c)で得られた 4- [7- (2-ブチュル) - 3 - (2 -ェトキシェチル) - 2， 6- ジォキソ -2, 3， 6, 7 -テトラヒドロ- 1H -プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第 三プチルエステルの 1/4相当量おょぴ炭酸力リゥム 7mgを N，N-ジメチルホルム アミド 0. 8mlに溶解し、 プ口モ酢酸メチル 10 μ 1を加えた。 室温で終夜攪拌した 後、 酢酸ェチルにて希釈し、 水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機層を濃縮した後、 残渣をトリフルォロ酢酸 0. 5mlに溶解し、 室温にて 30分 攪拌した。 溶媒を留去した後、 残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として 7 -ァセトニトリル-トリフルォロ酢酸系を用いた HPLC にて精製し、 標記化合物 3. 2 mgを得た。
MS m/e (ESI) 433 (MH+- CF3C00H)
実施例 4 1 3 . 7-（2-ブチュル）- 3 -（2 -エトキシェチル) -1- (2 -ォキソ - 2 -フエ二 ルェチル- 8 -（ピペラジン- 1 -ィル） -3, 7 -ジヒドロプリン- 2, 6-ジオン トリフルォ P酢酸塩
2-プロモアセトフエノンを用いて実施例 4 1 2と同様に処理し、 標記化合物を 得た。
MS m/e (ESI) 479 (MH+-CF3C00H)
実施例 4 1 4 . [7 - (2-プチニル) -1- (2-エトキシェチル) -2, 6 -ジォキソ- 8- (ピぺ ラジン - 1 -ィル) -1， 2， 6， 7-テトラヒドロプリン- 3 -ィル]酢酸メチルエステル トリ フルォロ酢酸塩
a) 4 - [7- (2-プチニル) -3- (2, 2 -ジメチルプロピオニルォキシメチル) -2， 6-ジォ キソ- 2， 3, 6， 7 -テトラヒドロ- 1H -プリン- 8-ィル]ピぺラジン - 1-カルボン酸第三ブ チノレエステノレ
4 - [7- (2-プチ二ル）- 2， 6 -ジォキソ- 2, 3, 6， 7-テトラヒドロ- 1H-プリン- 8 -ィル] ピぺラジン- 1-カルボン酸第三プチルエステル 1. lgぉょぴ炭酸力リウム 0. 43gを N，N-ジメチルホルムアミド 15mlに溶解し、 氷冷下クロロメチルピパレート 0. 60 ml を加えた。 室温で終夜攪拌した後、 酢酸ェチルにて希釈し、 水にて洗浄した。 不溶の白色固体をろ取し、 へキサン-酢酸ェチル (1 : 1)混液にて洗浄し、 標記化合 物 0. 57gを得た。 MR(CDC13)
δ ： 1. 18 (s， 9H) 1. 9 (s， 9H) 1. 83 (t， J=2. 4Hz, 3H) 3. 33-3. 36 (m, 4H) 3. 57-3. 59 (m， 4H) 4. 84 (q, J=2. 4Hz, 2H) 5. 99 (s, 2H) 7. 72 (s， 1H)
b) Γ7-(2-プチニル) -l-(2-エトキシェチル) -2,6-ジォキソ -8- (ピペラジン- 1-ィル) - 1，2，6,7-テトラヒドロプリン -3-ィル]酢酸メチルエステル トリフルォロ酢酸塩
4 - [7- (2 -プチ二ル）- 3 -（2, 2 -ジメチルプロピオニルォキシメチル) - 2, 6 -ジォキ ソ- 2, 3， 6, 7 -テトラヒドロ- 1H -プリン -8-ィル]ピペラジン- 1 -力ルボン酸第三プチ ルエステル 40mgおよび炭酸力リウム 17mgを N， N -ジメチルホルムアミド 1. 5ml に溶解し、 2-プロモェチルェチルエーテル 14 μ 1を加えた。 60°Cで 5時間攪拌し た後、 酢酸ェチルにて希釈し、 水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へ キサン-酢酸ェチル（1 : 1)溶出分画より 4- [7- (2 -プチ二ル) - 3 - (2， 2-ジメチルプロ ピオニノレオキシメチル） -ト（2 -ェトキシェチル） - 2， 6 -ジォキソ- 2, 3, 6, 7-テトラヒ ドロ- 1H-プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三プチルエステルを得た。 次いで得られた 4- [7- (2-プチ二ル）- 3- (2， 2-ジメチルプロピオエルォキシメチ ル）- 1- (2-ェトキシェチル）- 2， 6 -ジォキソ- 2， 3， 6, 7 -テトラヒドロ- 1H-プリン- 8 - ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三ブチルエステルをテトラヒドロフラン 1. 0ml およぴメタノール 0. 5mlの混合溶媒に溶解し、 水素化ナトリウム 5mgを加え、 室 温で 1時間攪拌した。 反応液を 2N塩酸にて中和し、 酢酸ェチルにて抽出した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣を N， N -ジメチルホルムアミド 1mlに溶解し、 炭酸力リゥム 10mgおよびプロモ酢酸メ チノレ 10 をカロえた。 室温で 2時間攪拌した後、 酢酸ェチルにて希釈し、 水にて 洗浄した。 有機層を濃縮した後、 残渣をトリフルォロ酢酸 0. 5mlに溶解し、 室温 にて 30分攪拌した。 溶媒を留去した後、 残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出 溶媒として水-ァセトニトリル-トリフルォロ酢酸系を用いた HPLC にて精製し、 標記化合物 6. 2mgを得た。 MS m/e (ESI) 433 (MH+-CF3C00H)
実施例 4 1 5 . Γ7 -(2-ブチュル) -2,6-ジォキソ -1-(2-ォキソ -2-フエニルェチル) -8- (ピペラジン- 1-ィル) -1,2，6，7-テトラヒドロプリン -3-ィル]酢酸メチルエステル ト リフルォロ酢酸塩
2 -プロモアセトフエノンを用いて実施例 4 1 4と同様に処理し、 標記化合物を 得た。
MS m/e (ESI) 479 (MH+— CF3C00H)
実施例 4 1 6 . [7 - (2-プチ二ル）- 2, 6 -ジォキソ -1 -（2-フエネチル ) -8- (ピペラジ ン- 1 -ィル) - 1, 2， 6， 7 -テトラヒドロプリン- 3-ィル]酢酸ェチルエステル 塩酸塩 a) (7-ベンジル- 2， 6 -ジォキソ- 1， 2, 6， 7 -テトラヒドロプリン- 3 -ィル）酢酸ェチ ルェステノレ
7-ベンジル- 3， 7 -ジヒドロプリン- 2， 6-ジオン 3. 0g、 無水炭酸力リウム 2. 0g、 N, N -ジメチルホルムアミド 60mlの混合物を 40°Cの油浴中加熱攪拌し、 プロモ酢酸 ェチル 1. 5gを加え、 同温で 4時間加熱攪拌した。 反応液を酢酸ェチルおよび水 で希釈し、 酢酸ェチル抽出した。 有機層を水洗、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残揸を 20-40% (20%2 -プロパノール/ /酢酸ェ チル) /へキサンでシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一精製し、 標記化合物 1. 3gを得た。
- NMR (CDC13)
δ： 1. 28 (t， J-7Hz, 3H) 4. 23 (q, J=7Hz, 2H) 4. 78 (s, 2H) 5. 04 (s， 2H) 7.31-7. 39 (m, 5H) 7. 51 (s， 1H) 8. 01 (br. s, 1H)
b) [7-ベンジル- 1- (2 -フエ二ルェチル）- 2， 6 -ジォキソ- 1， 2， 6， 7-テトラヒ ドロプ リン- 3-ィル]酢酸ェチルェステル
(7 -ベンジル- 2, 6-ジォキソ- 1， 2, 6, 7 -テトラヒドロプリン- 3 -ィル）酢酸ェチル エステル 300mg、 無水炭酸力リゥム 250mg、 2-プロモェチルベンゼン 0. 25ml、 N， N -ジメチルホルムアミド 5ml の混合物を 50°Cの油浴中 2時間加熱攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルおよび水で希釈し、 酢酸ェチル抽出した。 有機層を水洗、 飽和 食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣を 10- 20% (2 0°/02 -プロパノール Z酢酸ェチル） /へキサンでシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィ一精製し、 標記化合物 366mgを得た。
¾-腿 (CDC13)
δ： 1. 29 (t, J=7Hz, 3H) 2. 95 (t, J=8Hz, 2H) 4. 22 (t, J=8Hz, 2H) 4. 24 (q, J=7Hz, 2H) 4. 83 (s, 2H) 5. 48 (s， 2H) 7. 17-7. 39 (m, 10H) 7. 49 (s, 1H) c) [7 -（2-プチニル） -8-ク口口 - 1- (2-フエニルェチル） -2， 6-ジォキソ- 1， 2, 6， 7- テトラヒドロプリン- 3-ィル]酢酸ェチルエステル
[7-ベンジル- 1 -（2-フエ二ルェチル)- 2， 6-ジォキソ- 1, 2, 6， 7-テトラヒドロプリ ン -3-ィル]酢酸ェチルエステル 366mg、 酢酸 10mlの混合物に触媒量の 10%パラジ ゥム炭素を加え、 水素雰囲気下一晚室温攪拌した。 触媒をろ過して除いた後減圧 濃縮し残渣 320mgを得た。 この濃縮残渣全量、 無水炭酸力リウム 260mg、 1 -プロ モ- 2-プチン 0. lml、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド 5ml の混合物を室温で 2時間攪 拌した。 反応液を酢酸ェチルおよび水で希釈し、 酢酸ェチル抽出した。 有機層を 水洗、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣を 20- 30°/。酢酸ェチル Zへキサンでシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一精製し、 29 Omg油状物質を得た。 この油状物質全量、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド 3ml、 N -ク 口口コハク酸ィミド I20mgの混合物を室温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチ ル、 水で抽出し、 有機層を水洗、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後減圧濃縮した。 残渣を 20- 30%酢酸ェチル Zへキサンでシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一精製し、 標記化合物 273mgを得た。
¾-NMR(CDCl3)
δ： 1. 31 (t， J=7Hz, 3H) 1. 82 (t， J=2Hz， 3H) 2. 94 (t, J=8Hz, 2H) 4. 21 (t, J=8Hz, 2H) 4. 25 (q, J=7Hz， 2H) 4. 78 (s, 2H) 5. 09 (q, J=2Hz, 2H) 7. 19-7. 24 (m, 1H) , 7. 26-7. 33 (m, 4H) d) 4 - [7 -（2 -ブチュル）- 3 -ェトキシカルポニルメチル- 1 -（2-フエニルェチル) - 2， 6 -ジォキソ -1， 2， 6， 7 -テトラヒドロプリン- 8-ィル]ピぺラジン - 1-カルボン酸第三 プチノレエステノレ
[7- (2-プチュル） -8-ク口口 - 1- (2-フェニルェチル） - 2， 6 -ジォキソ- 1, 2, 6, 7 -テ トラヒドロプリン- 3-ィル]酢酸ェチルエステル 273mg、 ピぺラジン- 1-カルボン 酸第三プチルエステル 360mgの混合物を 150 の油浴中 30分加熱した。 反応液 を 20- 30%酢酸ェチル Zへキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、 標記化合物 320mgを得た。
1H-NMR(CDC13)
δ ： 1. 30 (t， J=7Hz, 3H) 1. 9 (s, 9H) 1. 84 (t， J=2Hz, 3H) 2. 93 (t, J=8Hz, 2H) 3. 33 (t, J=5Hz, 4H) 3. 57 (t， J=5Hz, 4H) 4. 19 (t, J=8Hz, 2H) 4. 25 (q, J=7Hz， 2H) 4. 76 (s， 2H) 4. 86 (q, J=2Hz, 2H) 7. 19 (t, J=7Hz， 1H) 7. 25—7. 34 (m, 4H)
e) [7- (2 -プチュル) - 2， 6 -ジォキソ- 1 -（2 -フエネチル ) -8- (ピペラジン- 1 -ィル) - 1， 2， 6， 7 -テトラヒドロプリン- 3 -ィル]酢酸ェチルエステル 塩酸塩
4- [7- (2-ブチュル） - 3-ェトキシカルポニルメチル- 1 -（2-フエニルェチル） - 2， 6- ジォキソ- 1， 2， 6, 7-テトラヒドロプリン- 8-ィル]ピペラジン- 1-カルボン酸第三プ チルエステル 27mg、 トリフルォロ酢酸 0. 25ml の混合物を 30分室温で攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣を 20 - 80%メタノール/水（0. 1%濃塩酸を含む）を用いて逆 相カラムクロマトグラフィ一精製し、 標記化合物 17mgを得た。
- NMR(d6 - DMS0)
8 ： 1. 22 (t, J=7Hz, 3H) 1. 82 (t, J=2Hz, 3H) 2. 80 (t, J=8Hz, 2H) 3. 22-3. 2 8 (m， 4H) 3. 46—3. 51 (m, 4H) 4. 05 (t, J=8Hz, 2H) 4. 17 (q， J=7Hz, 2H) 4. 69 (s， 2H) 4. 96 (q, J=2Hz, 2H) 7. 19—7. 24 (m, 3H) 7. 30 (t, J=7Hz， 2H)
実施例 4 1 7 . [7- (2-プチュル） - 2， 6 -ジォキソ- 1 -（2-フエネチル） - 8- (ピペラジ ン -1-ィル) -1， 2， 6， 7 -テトラヒドロプリン- 3 -ィル]酢酸 塩酸塩 f) 4- [7- (2-プチニル) -3-力ルボキシメチル- 1- (2-フェニルェチル） - 2, 6-ジォキ ソ- 1， 2, 6， 7 -テトラヒドロプリン- 8 -ィル]ピペラジン -1 -力ルボン酸第三プチルェ ステル
4 - [7- (2-プチニル） - 3 -ェトキシカルボニルメチル- 1- (2-フエニルェチル) - 2, 6 - ジォキソ- 1, 2, 6, 7-テトラヒドロプリン -8-ィノレ]ピぺラジン - 1 -力ルボン酸第三プ チルエステル I90mg、 ェタノール 3ml、 IN- τ 酸化ナトリゥム水溶液 0. 5mlの混合 物を 50°Cの油浴中 2時間加熱攪拌した。 反応液に 1N-塩酸水溶液を 0. 55ml加え、 酢酸ェチル、 水で抽出し、 有機層を水洗、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後減圧濃縮し、 酢酸ェチル -へキサンで結晶化して標記化合物 166mg を得た。
- NMR(CDC13)
δ ·· 1. 49 (s， 9H) 1. 84 (t, J=2Hz, 3H) 2. 93 (t, J=8Hz, 2H) 3. 34 (t, J=5Hz, 4H) 3. 58 (t, J=5Hz, 4H) 4. 19 (t, J=8Hz， 2H) 4. 82 (s, 2H) 4. 85 (q, J=2Hz, 2H) 7. 19 (t, J=7Hz， 1H) 7. 24—7. 33 (m, 4H)
g) [7- (2-ブチュル) - 2， 6 -ジォキソ- 1- (2 -フエネチル) - 8- (ピペラジン- 1-ィル) - 1， 2， 6, 7 -テトラヒドロプリン- 3-ィル]酢酸 塩酸塩
4- [7- (2-ブチュル) - 3 -カルボキシメチル 1 -（2 -フエニルェチル） -2, 6-ジォキ ソ- 1， 2, 6, 7-テトラヒドロプリン- 8 -ィル]ピペラジン- 1-カルポン酸第三プチルェ ステル 22mgを用いて、 実施例 4 1 6 e)と同様に標記化合物 2. 2mgを得た。
-腿（d6- DMS0)
8： 1. 82 (t, J=2Hz, 3H) 2. 80 (t， J=8Hz, 2H) 3. 23-3. 28 (m, 4H) 3. 46-3. 53 (m, 4H) 4. 05 (t, J=8Hz, 2H) 4. 59 (s， 2H) 4. 96 (q， J=2Uz, 2H) 7. 19-7. 25 (m, 3H) 7. 30 (t， J=7Kz, 2H)
実施例 4 1 8 . 7- (2 -プチニル) -3 - [2 -ォキソ- 2 - (ピロリジン - 1 -ィル）ェチル] - 1 - (2 -フエネチル ) -8 - (ピペラジン- 1 -ィル) -3, 7 -ジヒドロプリン- 2， 6-ジオン —塩酸 4 - [7- (2-ブチュル） -3 -カルボキシメチル- 1- (2 -フエ二ルェチル）- 2, 6-ジォキ ソ- 1， 2, 6, 7-テトラヒドロプリン- 8 -ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三プチルェ ステル 20mg、 ジェチル蟒酸シァニド 8 1、 トリェチルァミン 10 1、 ピロリジ ン 20 1、 N, N-ジメチルホルムアミド 0. 3mlの混合物を室温 3 日間放置した。 反 応液を酢酸ェチルおよび水で希釈し、 酢酸ェチル抽出した。 有機層を水洗、 飽和 食塩水で洗い、 濃縮した。 残渣にトリフルォロ酢酸 0. 5mlを加え、 室温で 30分 反応した。 反応液を濃縮し、 残渣を 20 - 80%メタノール Z水 (0. 1%濃塩酸を含む） を用いて逆相力ラムクロマトグラフィ一精製し、 標記化合物 3. 2mgを得た。
-腿（d6 - DMS0)
6：1. 76-1. 84 (m， 5H) 1. 95 (quint. J=7Hz， 2H)， 2. 79 (t， J=8Hz, 2H) 3. 22-3. 34 (m, 6H) 3. 45-3. 52 (m， 4H) 3. 55 (t, J=7Hz, 2H) 4. 03 (t, J=8Hz, 2H) 4. 6 8 (s, 2H) 4. 96 (q, J=2Hz, 2H) 7. 18-7. 26 (m， 3H) 7. 31 (t, J=8Hz, 2H) 実施例 4 1 9 . 2- [7- (2-プチュル）- 2, 6-ジォキソ- 1 -（2-フエネチル）-8 - (ピペラ ジン- 1 -ィル) -1， 2, 6， 7 -テトラヒドロプリン- 3-ィル] - N -メチルァセトアミ ド 塩 酸塩
メチルァミン水溶液を用いて実施例 4 1 8と同様に合成した。
-NMR (d6-DMS0)
6：1. 82 (t， J=2Hz, 3H) 2. 61 (d, J=5Hz, 3H) 2. 79 (t， J=8Hz, 2H) 3. 20-3. 28 (m, 4H) 3. 44-3. 52 (m, 4H) 4. 03 (t, J=8Hz, 2H) 4. 48 (s， 2H) 4. 96 (q, J=2 Hz, 2H) 7. 19-7. 26 (m, 3H) 7. 31 (t， J=7Hz， 2H) 8. 09 (brd, J=5Hz, 1H) 実施例 4 2 0 . 2- [7- (2-ブチュル） -2， 6-ジォキソ- 1- (2-フェネチル） _8_ (ピペラ ジン - 1 -ィル） -1, 2， 6， 7-テトラヒドロプリン- 3-ィル] -N -シク口プロピルァセトァ ミド 塩酸塩
シクロプロピルアミンを用いて実施例 4 1 8と同様に合成した。
- MR(d6- DMS0)
6：0. 39-0. 44 (m, 2H) 0. 60—0. 66 (m, 2H) 1. 82 (t, J=2Hz， 3H) 2. 60-2. 68 (m, 1H) 2.79 (t, J=8Hz, 2H) 3.20-3.30 (m, 4H) 3.44—3.54 (m, 4H) 4.03 (t, J= 8Hz, 2H) 4.44 (s， 2H) 4.96 (q, J=2Hz, 2H) 7.19-7.27 (m, 3H) 7.31 (t, J=8 Hz, 2H) 8.27 (d, J=4Hz, 1H)
実施例 421. 2- [7- (2-プチ二ル)- 2，6-ジォキソ- 1- (2-フエネチル) - 8- (ピペラ ジン -1 -ィル) -1， 2， 6, 7-テトラヒドロプリン- 3-ィル] - N -フエニルァセトアミ ド_ ァニリンを用いて実施例 418と同様に合成した。
- MR(d6-DMS0)
δ： 1.83 (t， J=2Hz， 3H) 2.81 (t, J=8Hz， 2H) 3.20—3.30 (m, 4H) 3.44-3.54 (m， 4H) 4.05 (t， J=8Hz, 2H) 4.74 (s， 2H)， 4.98 (q, J=2Hz, 2H) 7.06 (t, J =8Hz， 1H) 7.18—7.35 (m, 7H) 7.56 (d, J=8Hz, 2H) 9.01 (brs， 2H) 10.39 (s, 1H)
実施例 422. 2イ 7-(2-プチニル) -2,6-ジォキソ -l-(2-フエネチル )-8- (ピペラジン- 1-ィノレ) -1,2,6,7-テトラヒ ドロプリン -3-ィル 1-Ν-(2-プロビュル)ァセトアミ ド 塩 酸塩
プロパルギルアミンを用いて実施例 418と同様に合成した。
- MR(d6 - DMS0)
δ :1.81 (t, J=3Hz) 2.80 (t, J=8Hz, 2H) 3.18 (t， J=2Hz 1H), 3.22-3.32 (m, 4H) 3.44-3.54 (m, 4H) 3.90 (dd, J=2Hz, 5Hz, 2H) 4.03 (t, J=8Hz, 2H) 4.5 1 (s， 2H) 4.96 (q, J=2Hz, 2H) 7.16—7.34 (m， 5H) 8.66 (t, J=5Hz, 1H) 8.96 (br. s, 2H)
実施例 423. [7- (2-プチュル） -2， 6 -ジォキソ- 1- (2-フエノキシェチル） -8 - (ピペラジン- 1-ィル) - 2, 6， 7 -テトラヒドロプリン- 3-ィル]酢酸ェチルエステル
2-プロモェチルフエニルエーテルを用いて実施例 416と同様に合成した ( —NMR(d6— DMS0) δ：1. 20 (t, J=7Hz, 3H) 1. 81 (s, 3H) 3. 22-3. 28 (m, 4H) 3. 46-3. 53 (m, 4H) 4. 06-4. 19 (m, 4H) 4. 25 (t, J-6Hz, 2H) 4. 69 (s， 2H) 4. 97 (s， 2H) 6. 88-6. 9 6 (m, 3H) 7. 26 (t, J=7Hz, 2H) 8. 96 (brs, 2H)
実施例 4 2 4 . [1-メチル- 2， 6-ジォキソ- 8- (ピペラジン - 1-ィル） -7- (2 -ビュル フエ二ル）- 1， 2， 6, 7 -テトラヒドロプリン- 3 -ィル]酢酸ェチルエステル トリフル ォロ酢酸塩
a) 2, 2-ジメチルプロピオン酸 [1 -（2， 2 -ジメチルプロピオニルォキシメチル） - 7- (2-ホルミルフエ二ル）- 2， 6-ジォキソ- 1， 2， 6, 7-テトラヒドロプリン- 3-ィル]メ チノレエステノレ
2， 2-ジメチルプロピオン酸 [3- (2, 2 -ジメチルプロピオニルォキシメチル) - 2, 6 -ジォキソ -2, 3, 6, 7-テトラヒドロプリン- 1 -ィル]メチルエステル 10. 2g、 2-ホ ルミルフエ二ルポ口ン酸 8. 04g、 酢酸銅 (II) 7. 30gを N, N-ジメチルホルムアミ ド 50mlに懸濁し、 ピリジン 4. 34mlを加え、 室温にて 37時間攪拌した。 反応液を 酢酸ェチルで希釈し、 水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過した。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて 精製し、 へキサン-酢酸ェチル (1 : 2)溶出分画より、 標記化合物 4. 12gを得た。
- NMR(CDC13)
δ： 1. 16 (s, 9Η) 1. 23 (s, 9H) 5. 95 (s, 2H) 6. 20 (s, 2H) 7. 46-7. 48 (m, 1 H) 7. 42-7. 78 (m， 2H) 7. 75 (s， 1H) 8. 03-8. 06 (m, 1H) 9. 92 (s, 1H) b) 2， 2-ジメチルプロピオン酸 [8-クロ口- 1 -（2, 2 -ジメチルプロピオ二ルォキ シメチル） -7 -（2-ホルミルフェニル） -2， 6 -ジォキソ- 1， 2, 6, 7 -テトラヒ ドロプリ ン- 3-ィル]メチルエステノレ
2, 2 -ジメチルプロピオン酸 [卜（2, 2 -ジメチルプロピオニルォキシメチル) - 7 -
(2-ホルミルフエ二ル) - 2, 6-ジォキソ- 1， 2， 6， 7-テトラヒドロプリン- 3 -ィル]メチ ルエステノレ 2. 50g、 N-ク口口コハク酸ィミ ド 896mgを、 N， N-ジメチノレホノレムアミ ド 25mlに溶解し、 室温にて 8時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 ろ過した。 ろ液を 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサ ン-酢酸ェチル (2 : 1)溶出分画より、 標記化合物 2. 0gを得た。
¾-NMR(CDCl3)
δ： 1. 15 (s， 9H) 1. 24 (s， 9H) 5. 91 (s, 2H) 6. 14 (s, 2H) 7. 49—7. 51 (m， 1 H) 7. 81-7. 83 (m, 2H) 8. 03—8. 06 (m， 1H) 9. 92 (s， 1H)
c) 4 - [1， 3 -ビス（2， 2 -ジメチルプロピオニルォキシメチル） - 7 -（2 -ホルミルフエ 二ル) - 2， 6 -ジォキソ- 2, 3， 6, 7 -テトラヒドロ- 1H -プリン- 8 -ィル]ピぺラジン - 1 -力 ルポン酸第三ブチルエステル
2, 2 -ジメチルプロピオン酸 [8-ク口ロ- 1 -（2， 2-ジメチル-プ口ピオニルォキシ メチル） -7- (2-ホルミルフエニル） -2, 6-ジォキソ- 1, 2， 6, 7 -テトラヒドロプリン - 3-ィル]メチノレエステノレ 2. 0g、 ピペラジン- 1 -力ルボン酸第三ブチルエステノレ 2. 1 5gを混合し 150° Cで、 1時間 10分攪拌した。 反応混合物をクロ口ホルムにて希 釈し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 へキサン-酢酸ェチル (1 : 1)溶出分画より、 標記化合物 1. 94gを得た。
d) 4- C1, 3 -ビス（2， 2 -ジメチルプロピオニルォキシメチル) -2， 6 -ジォキソ- 7- (2 - ビニルフエニル）-2， 3， 6， 7 -テトラヒ ドロ- 1H-プリン- 8 -ィル]ピぺラジン -1-カル ポン酸第三プチルエステル
メチルトリフエニルホスホユウムプロミ ド 3. 52g をテトラヒドロフラン 20ml に溶解させ、 カリウム第三ブトキシド 948mgを加えて、 室温にて 1時間攪拌した。 得られた反応混合物に室温にて 4-[1， 3-ビス（2, 2-ジメチルプロピオニルォキシ メチル) -7 - (2 -ホルミルフエニル) -2, 6 -ジォキソ- 2, 3， 6, 7-テトラヒドロ - 1H-プリ ン- 8-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三ブチルエステル 1. 94g のテトラヒドロ フラン 20ml溶液を加え、 室温にて 3時間 50分攪拌した。 反応液を酢酸ェチルに て希釈し、 水にて洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 ろ過した。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へ キサン-酢酸ェチル (2 : 1)溶出分画より、 標記化合物 704mgを得た。
e) 4 - [1 -（2， 2 -ジメチルプロピオ二/レオキシメチル） - 2， 6 -ジォキソ -7 -（2 -ビニル フエ二ル）- 2， 3， 6， 7-テトラヒドロ- 1H-プリン -8-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 第三プチノレエステル
4 - [1， 3-ビス (2, 2-ジメチルプロピオニルォキシメチル) -2， 6-ジォキソ- 7- (2 -ビ ユルフェ二ル）- 2， 3, 6, 7-テトラヒドロ- 1H -プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1 -力ルポ ン酸第三プチルエステル 704mgをテトラヒドロフラン 7ml、 メタノール 14ml に 溶解し、 水素化ナトリウム 51mgを加え、 室温にて 17分間攪拌した。 反応液をク 口口ホルムで希釈し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで 乾燥し、 ろ過した。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一にて精製し、 へキサン-酢酸ェチル (2 : 3)溶出分画より、 標記化合物 510mgを 得た。
f) 4-[1- (2, 2 -ジメチルプロピオニルォキシメチル） -3-ェトキシカルボニルメチ ル- 2， 6-ジォキソ—7- (2-ビュルフェニル) -2, 3， 6， 7—テトラヒドロ- 1H-プリン- 8-ィ ル]ピペラジン -1-カルボン酸第三プチルエステル
4- [1 -（2, 2 -ジメチルプロピオニルォキシメチル） -2, 6 -ジォキソ -7 -（2 -ビュルフ ェニル ) -2， 3, 6， 7-テトラヒドロ- 1H-プリン- 8 -ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第 三ブチルエステル 80mgを N, N-ジメチルホルムアミ ド 2mlに溶解し、 プロモ酢酸 ェチル 19 1、 炭酸力リウム 22mgを加え、 室温にて 14時間攪拌した。 反応液を 酢酸ェチルにて希釈し、 水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾 燥し、 ろ過した。 ろ液を減圧濃縮して標記化合物 89mgを得た。
g) 4-[3-ェトキシカルボニルメチル- 2， 6 -ジォキソ- 7- (2-ビュルフェニル） -2, 3， 6, 7 -テトラヒドロ- 1H -プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1 -力ルボン酸第三プチルエス テル
4- [1- (2， 2-ジメチルプロピオニルォキシメチル） - 3 -ェトキシカルポ二ルメチ ル- 2， 6-ジォキソ- 7- (2 -ビュルフエニル） -2, 3, 6, 7 -テトラヒドロー 1H -プリンー 8—ィ ル]ピペラジン-:！-カルボン酸第三プチルエステル 89mgをテトラヒドロフラン lm
1、 メタノール 2ndに溶解し、 水素化ナトリウム 7mgを加え、 室温にて 3. 5時間 攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 氷にて洗浄した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムにて乾燥し、 ろ過、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーにて精製し、 へキサン-酢酸ェチル (1 : 2)溶出分画より、 標記 化合物 60mgを得た。
h) 4_ [3-エトキシカルボ二ルメチル- 1-メチル -2, 6 -ジォキソ- 7-（2 -ビュルフエ ニル) - 2， 3， 6, 7 -テトラヒドロ- 1H-プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1 -力ルボン酸第三 ブチノレエステノレ
4- [3-ェトキシカルボニルメチル- 2， 6 -ジォキソ- 7- (2-ビュルフェニル） -2, 3， 6, 7 -テトラヒ ドロ- 1H-プリン- 8-ィル]ピぺラジン - 1-カルボン酸第三プチルエステ ル 60mgを N, N -ジメチルホルムアミド 2mlに溶解し、 ョゥ化メチル 17 μ 1、 炭酸 カリウム 17mgを加え、 室温にて 13時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈 し、 水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 ろ過、 ろ液を 減圧濃縮して標記化合物 48mgを得た。
i) [1-メチル- 2， 6-ジォキソ- 8- (ピペラジン- 1-ィル） -7 -（2-ビュルフエ -ル） -1，
2, 6, 7-テトラヒドロプリン -3 -ィル]酢酸ェチルエステル トリフルォロ酢酸塩 4- [3 -ェトキシカルボニルメチル- 1 -メチル- 2， 6 -ジォキソ- 7- (2 -ビュルフエ二 ル) - 2, 3, 6, 7-テトラヒ ドロ- 1H-プリン- 8-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三ブ チルエステル 8mgをトリフルォロ酢酸に溶解し、 濃縮した。 残渣を逆相系高速液 体クロマトグラフィ一にて精製し、 標記化合物 2. 68mgを得た。
MS m/e (ESI) 439 (MH+-CF3C00H)
実施例 4 2 5 . [1 -メチル - 2， 6 -ジォキソ- 8- (ピペラジン- 1-ィル） - 7 -（2 -ビュル フェュル) -1， 2， 6, 7 -テトラヒ ドロプリン- 3-ィル]酢酸 トリフルォ口酢酸塩
4 - [3 -エトキシカルボニルメチル -1-メチル -2， 6-ジォキソ- 7- (2 -ビュルフエ二 ル) - 2， 3, 6, 7 -テトラヒ ドロ- 1H-プリン- 8 -ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸第三プ チルエステル 40mgをテトラヒドロフラン 4ml に溶解し、 2規定水酸化ナトリウ ム lmlを加えて、 90°Cにて 4時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 トルエンにて 共沸し、 残渣をトリフルォロ酢酸に溶解し、 濃縮した。 残渣を逆相系高速液体ク 口マトグラフィ一にて精製し、 標記化合物 29. 5mgを得た。
MS m/e (ESI) 411 (MH+- CF3C00H)
上記一般合成法、 製造例、 実施例と同様の方法にて合成することができた化合 物の構造式を以下に示す。
製造例 1. a) 製造例 2. a)
Figure imgf000222_0001
製造例 2. b)
Figure imgf000222_0002
製造例 2- d)
Figure imgf000222_0003
実施例 1· a) 実施例 1. f )
0 丫、 c|
ZN入 N 0
Figure imgf000223_0001
実施例 1. g) - ヽ 実施例 1. ) CI
N入
Figure imgf000223_0002
実施例 1· c) γ οο
実施例 1. h)
0人 N N
Figure imgf000223_0003
実施例 1. d) CI 実施例 2. N
Figure imgf000223_0004
実施例 1· e)
Figure imgf000223_0005
実施例 4. a)
Figure imgf000224_0001
実施例 3. c)
、O
Figure imgf000224_0002
実施例 4. c) 実施例 3. d)
、0'へ l nN 0
Figure imgf000224_0003
入 N ^ 0 実施例 4. d)
Figure imgf000224_0004
、 I f^ 、人 実施例 7. 実施例 12.
Figure imgf000225_0001
実施例 8. 実施例 13.
Figure imgf000225_0002
実施例 9. 実施例 14.
Figure imgf000225_0003
実施例 10. 実施例 15.
、N'
HO
0
Figure imgf000225_0004
実施例: .) 一
0 F
Figure imgf000225_0005
実施例 1 8. 実施例 2 4.
Figure imgf000226_0001
実施例 1 9. < 実施例 2 5.
Figure imgf000226_0002
実施例 2 0 . 人
Figure imgf000226_0003
実施例 2 1.
Figure imgf000226_0004
実施例 2 2. 実施例 2 8.
Figure imgf000226_0005
実施例 2 3. 実施例 2 9.
F
Figure imgf000226_0006
Η
Figure imgf000227_0001
実施例 31. 実施例 37. H
Figure imgf000227_0002
実施例 32. 実施例 38. H
Figure imgf000227_0003
実施例 33. 実施例 39. H
Figure imgf000227_0004
実施例 40.
H
Figure imgf000227_0005
実施例 42. 実施例 48.
Figure imgf000228_0001
実施例 49.
Figure imgf000228_0002
実施例 45. 実施例 5
Figure imgf000228_0003
実施例 52.
Figure imgf000228_0004
実施例 60.
Figure imgf000229_0001
実施例 6
Figure imgf000229_0002
実施例 62.
1"、
、ΟΗ
Figure imgf000229_0003
実施例 63
、OH
Figure imgf000229_0004
実施例 59
Figure imgf000229_0005
実施例 65. 実施例 71.
Figure imgf000230_0001
実施例 72.
Figure imgf000230_0002
実施例 73.
Figure imgf000230_0003
実施例 78 実施例 83. b)
Figure imgf000231_0001
実施例 79. 実施例 84.
Figure imgf000231_0002
実施例 80 実施例 85,
HO
Figure imgf000231_0003
実施例 8 実施例 86· a)
Figure imgf000231_0004
実施例 82 ·
Figure imgf000231_0005
23 施例 86. c)
実施例 91 ,
Figure imgf000232_0001
実施例 86. d)
実施例 86· e)
Ν Ν - 〔
実施例 94.
Figure imgf000232_0002
、 ' 実施例 88.
Figure imgf000232_0003
実施例 96. a) 実施例 100. a)
Figure imgf000233_0001
実施例 100. b)
Figure imgf000233_0002
実施例 10 1.
Figure imgf000233_0003
実施例 102.
Figure imgf000233_0004
実施例 98. 実施例 103. a)
Figure imgf000233_0005
実施例 99. a) 実施例 103. b) 0 0 , ―
NCハ N' - N、 r-\ ,0
N N- CI' 、N u
S入 N入 N ^
Me02C H-CI 実施例 99. b)
Figure imgf000233_0006
H-CI 実施例 105
Figure imgf000234_0001
実施例 1 1 5. a) 実施例 1 1 5. h)
Figure imgf000235_0001
実施例 1 1 5. b)
Figure imgf000235_0002
実施例 1 1 5· c)
Figure imgf000235_0003
実施例 1 1 5· f)
Figure imgf000235_0004
実施例 1 15. g) 実施例 1 16. e)
0 0 H。
Figure imgf000235_0005
実施例 1 1 7. 実施例 1 1 9. d)
Figure imgf000236_0001
実施例 1 18. a)
Figure imgf000236_0002
実施例 1 1 8. b) 実施例 120. a)
Figure imgf000236_0003
Figure imgf000236_0004
実施例 120. c) 実施例 1 1 9. b) 実施例 1 2 実施例 1 1 9. c)
Figure imgf000236_0005
実施例 122. 実施例 128. H
Figure imgf000237_0001
実施例 123. 実施例 129.
Figure imgf000237_0002
実施例 124.
実施例 130.
O
N Λ F、
/>-N NH 、OH
HO、 ，人 O
F、
、OH
Figure imgf000237_0003
実施例 125.
実施例 13
F-T
F 、。H
Figure imgf000237_0004
実施例 126.
Figure imgf000237_0005
実施例 127.
H
Figure imgf000237_0006
34. 実施例 140.
H
Figure imgf000238_0001
実施例 1 35. 実施例 14
Figure imgf000238_0002
実施例 136. 実施例 142
OH
Figure imgf000238_0003
実施例 137. 実施例 143,
Figure imgf000238_0004
実施例 1 38.
Figure imgf000238_0005
実施例 139.
Figure imgf000238_0006
実施例 146. 実施例 152. H
Figure imgf000239_0001
実施例 153.
Figure imgf000239_0002
実施例 154.
実施例 148.
Figure imgf000239_0003
実施例 149. 実施例 155.
Figure imgf000239_0004
/ 、OH
実施例 150. 実施例 156.
Figure imgf000239_0005
実施例 15 実施例 157. H
Figure imgf000239_0006
Figure imgf000240_0001
実施例 159.
0
F' 、0H
Figure imgf000240_0002
実施例 160.
O
、OH
Figure imgf000240_0003
実施例 161.
Figure imgf000240_0004
実施例 162.
Η
Figure imgf000240_0005
実施例 170. 実施例 176.
Figure imgf000241_0001
実施例 171. 実施例 177.
Figure imgf000241_0002
実施例 1 2. 実施例 178.
Figure imgf000241_0003
実施例 173.
Figure imgf000241_0004
実施例 174.
Figure imgf000241_0005
- 24 実施例 182. 実施例 188.
Figure imgf000242_0001
実施例 189.
Figure imgf000242_0002
実施例 184. 実施例 190. H
実施例 185. H
Figure imgf000242_0003
実施例 19
Figure imgf000242_0004
実施例 193. 実施例 198.
Figure imgf000243_0001
実施例 194. 実施例 199.
Figure imgf000243_0002
実施例 200、 201,
Figure imgf000243_0003
実施例 203.
Figure imgf000243_0004
実施例 204. 実施例 208.
Figure imgf000244_0001
実施例 209.
Figure imgf000244_0002
実施例 210.
Figure imgf000244_0003
実施例 213. 実施例 218
Figure imgf000245_0001
実施例 223· a)
Figure imgf000245_0002
実施例 229· a)
Figure imgf000246_0001
実施例 229· b)
Figure imgf000246_0002
実施例 226
Figure imgf000246_0003
実施例 227.
H
Figure imgf000246_0004
実施例 228. 実施例 233.
Figure imgf000246_0005
実施例 234. 実施例 238. a)
Figure imgf000247_0001
実施例 238. b)
Figure imgf000247_0002
Figure imgf000247_0003
0入
実施例 23 7.
Figure imgf000247_0004
実施例 2
0
、o人
Figure imgf000248_0001
実施例 242. a) 実施例 243.
'
Figure imgf000248_0002
実施例 242. b)
実施例 242. c)
実施例 244. b)
Figure imgf000248_0003
実施例 242. d)
実施例 245.
CI Q HN
Figure imgf000248_0004
実施例 242. e) 実施例 246. a)
Figure imgf000248_0005
実施例 242· f ) 実施例 246· b)
Figure imgf000248_0006
実施例 247. 実施例 252.
Figure imgf000249_0001
実施例 248. a)
、tr
Figure imgf000249_0002
実施例 249. 実施例 254. b)
Figure imgf000249_0003
実施例 250. 実施例 254. c)
Figure imgf000249_0004
実施例 25 実施例 254. d)
Figure imgf000249_0005
実施例 255. 実施例 26
Figure imgf000250_0001
実施例 262.
Figure imgf000250_0002
Figure imgf000251_0001
実施例 2 6 9. F F 実施例 2 7 6 .
Figure imgf000251_0002
実施例 2 7 0 実施例 2 7 7.
Figure imgf000251_0003
o F
Figure imgf000251_0004
実施例 2 7 2.
Figure imgf000251_0005
実施例 2 7 3
Figure imgf000251_0006
- 25 実施例 282. 実施例 290.
Figure imgf000252_0001
実施例 283.
Figure imgf000252_0002
実施例 284.
実施例 292.
Figure imgf000252_0003
Figure imgf000252_0004
実施例 287.
Figure imgf000252_0005
実施例 288.
Figure imgf000252_0006
実施例 289. 96
Figure imgf000253_0001
実施例 297. 実施例 304.
Figure imgf000253_0002
実施例 29-8. 実施例 305.
Figure imgf000253_0003
Figure imgf000253_0004
ノ/一
09. a) 315. ΗΟ . I F
Figure imgf000254_0001
実施例 309. b) 実施例 316. ト N NH HO
、N
Figure imgf000254_0002
実施例 310. 実施例 317. HO' HO
Figure imgf000254_0003
実施例 3
実施例 318.
Figure imgf000254_0004
FR 実施例 312. 実施例 319.
Figure imgf000254_0005
F 実施例 313.
Figure imgf000254_0006
実施例 32 実施例 326· b) " -N. r-Λ 人
o
実施例 322. 実施例 326· c)
Figure imgf000255_0001
実施例 323,
Figure imgf000255_0002
実施例 325. b) 実施例 327· c)
Figure imgf000255_0003
実施例 326. a)
Figure imgf000255_0004
実施例 327- d) 実施例 332.
Figure imgf000256_0001
実施例 332· b) 実施例 328.
実施例 329. 実施例 332. d)
Figure imgf000256_0002
実施例 330.
Figure imgf000256_0003
実施例 334. b) 実施例 335. b)
Figure imgf000257_0001
実施例 335. c)
O
Figure imgf000257_0002
Figure imgf000258_0001
実施例 33 7. b)
実施例 338.
CI
,NH2
Br 実施例 337. c) 実施例 338. b)
Figure imgf000258_0002
実施例 337. d) 実施例 338· c)
Figure imgf000258_0003
実施例 338· d)
Figure imgf000258_0004
実施例 338- e)
Figure imgf000258_0005
実施例 337· g) 実施例 338. f )
CI
Ν
Figure imgf000258_0006
実施例 339. a)
Figure imgf000259_0001
実施例 340.
、 , />-N NH HO 実施例 338. i )
一 S23一
'N - ,0
ト N、
N3、 、N H 0-
Figure imgf000259_0002
I F 実施例 338. k)
Figure imgf000259_0003
実施例 338· 1)
実施例 343. b)
Figure imgf000259_0004
x Si Λ υ ^。— 実施例 34 3. c) 実施例 344. HO
Figure imgf000260_0001
実施例 34 5.
Figure imgf000260_0002
実施例 34 6.
Figure imgf000260_0003
実施例 34 3. f ) 実施例 34 7.
Figure imgf000260_0004
実施例 34 3. g)
Figure imgf000260_0005
実施例 349. i) —2 実施例 352. b)
Figure imgf000261_0001
実施例 35 1.
Figure imgf000261_0002
実施例 352. a)
Figure imgf000261_0003
- 26 実施例 353· a) 実施例 357.
1 一 N
入 T' M N _ / FF
Figure imgf000262_0001
実施例 353. b) 実施例 358.
F
Figure imgf000262_0002
実施例 354. a) 実施例 359.
HO FF
Figure imgf000262_0003
実施例 354. b) 実施例 360.
Figure imgf000262_0004
実施例 355. 実施例 36 1.
Figure imgf000262_0005
実施例 356. 実施例 362
Figure imgf000262_0006
実施例 363. 実施例 369. a)
Figure imgf000263_0001
実施例 364. 実施例 369. b)
Figure imgf000263_0002
実施例 365. 実施例 370. a)
Figure imgf000263_0003
実施例 366. 実施例 370. b)
Figure imgf000263_0004
実施例 367. 実施例 371.
Figure imgf000263_0005
実施例 368. 実施例 372. a)
Figure imgf000263_0006
実施例 372. b) 実施例 373· d)
Figure imgf000264_0001
実施例 372. c) 実施例 373· e)
。
° o
ト N N :
3 N入 N o-
Figure imgf000264_0002
実施例 372. d) 実施例 373· f )
Figure imgf000264_0003
実施例 373· a) 実施例 373· g)
Figure imgf000264_0004
実施例 373· b) 実施例 374.
Figure imgf000264_0005
実施例 373· c) 実施例 375.
H
0
' 、C1 F
T />-N NH 猫例 376. 実施例 382.
Figure imgf000265_0001
実施例 377. 実施例 383.
Figure imgf000265_0002
実施例 378. 実施例 384. a)
Figure imgf000265_0003
実施例 379 実施例 384. b)
Figure imgf000265_0004
実施例 380. 実施例 384· c)
Figure imgf000265_0005
実施例 38 実施例 384. d)
Figure imgf000265_0006
実施例 385· a) 実施例 38 5. g)
Figure imgf000266_0001
実施例 385· b) 実施例 385. h)
Figure imgf000266_0002
実施例 385- c) 実施例 38 6.
O
Figure imgf000266_0003
実施例 385. d) 実施例 38 7
Figure imgf000266_0004
実施例 385. e) 実施例 388.
、 Ν^γΝ CI
"j T N NH F 0 人 fJ
=0
HO' OH
実施例 385. f ) 実施例 38 9. O
Figure imgf000266_0005
実施例 390. a) 実施例 394.
Figure imgf000267_0001
実施例 390. b) 実施例 395. a)
b)
Figure imgf000267_0002
人
0
実施例 39 1. b) 0* 実施例 395. c)
I II Ή NH HO'
入 N u
丄 ェ '〉
入 N
NH,
実施例 392.
. d)
Figure imgf000267_0003
実施例 395. e) 実施例 396· d)
Figure imgf000268_0001
実施例 398.
Figure imgf000268_0002
実施例 399. 実施例 396. a)
N' 》
Figure imgf000268_0003
0*
実施例 400. 実施例 396· b)
0 N入 N
Figure imgf000268_0004
実施例 396· c)
Figure imgf000268_0005
実施例 4 0 2. 実施例 4 0 8.
Figure imgf000269_0001
実施例 4 0 3. 実施例 4 0 9.
Figure imgf000269_0002
実施例 4 0 7 実施例 4
Figure imgf000269_0003
2. 実施例 416. b) 実施例 416. c)
Figure imgf000270_0001
実施例 414. a) 実施例 416. d)
Figure imgf000270_0002
実施例 414. b) 実施例 416. e)
Figure imgf000270_0003
実施例 416. a) 実施例 417. b)
Figure imgf000270_0004
実施例 418. 実施例 424. a)
Figure imgf000271_0001
27 実施例 424. f )
Figure imgf000272_0001
実施例 424. g)
Figure imgf000272_0002
実施例 424. h)
Figure imgf000272_0003
実施例 424. i)
Figure imgf000272_0004
実施例 425. H O H
Figure imgf000272_0005
[試験例 1 ]
一般式 （ I ) で表される化合物の D P P I V阻害作用の測定
反応用緩衝液 (50mM Tris-HCl pH7.4, 0.1% BSA) にブタ腎臓より得られた D PP I Vを 1 OmU/mLになるよう溶解し、 これを 1 10 L添加した。 さら に薬物を 15 μ L添加した後、 室温で 20分間インキュベーションし、 2mMに 溶解した Gly - Pro-p-nitroanilide を 25 μ L (最終濃度 0. 33 mM) 加えて、 酵素反応を開始した。 反応時間は 20分とし、 1N リン酸溶液 25 加え、 反応を停止した。 この 405 nmにおける吸光度を測定し、 酵素反応阻害率を求 め I C 5。を算出した。
[表 1 ]
実施例番号 IC60(nM) 実施例番号 IC50(nM) 実施例 1 287 実施例 4 211 実施例 7 401 実施例 9 141 実施例 12 183 実施例 13 125 実施例 16 272 実施例 20 152 実施例 22 17 実施例 29 310 実施例 53 46.9 実施例 64 126 実施例 73 33.4 実施例 76 86.5 実施例 79 35.7 実施例 82 161 実施例 83 27.4 実施例 86 4.08 実施例 88 2.89 実施例 98 9.69 実施例 109 1480 実施例 115 185 実施例 119 154 実施例 120 116 実施例 122 15.3 実施例 129 115 実施例 142 68.5 実施例 146 81.7 実施例 159 37.7 実施例 229 8.97 実施例 230 0.890 実施例 234 1.74 実施例 235 1.44 実施例 238 1.19 実施例 243 2.15 実施例 248 6.40 実施例 266 1.15 実施例 267 7.22 実施例 297 6.22 実施例 311 77.5 実施例 341 7.32 実施例 353 283 実施例 354 285 実施例 355 147 実施例 357 323 実施例 358 357 実施例 359 353 実施例 361 0.654 実施例 364 9.48 実施例 367 4.56 実施例 377 8.77 実施例 378 9.52 実施例 382 6.97 実施例 383 7.18 実施例 393 1.2 実施例 394 2.16 実施例 396 197 実施例 398 237 実施例 400 183 実施例 402 354 実施例 403 266 実施例 404 276 実施例 405 359 実施例 407 275 実施例 408 340 実施例 409 222 実施例 410 64.9 実施例 413 1.95 実施例 415 1.81 実施例 416 4.02 実施例 417 0.864 実施例 418 1.14 実施例 419 1.55 実施例 420 1.70 実施例 421 3.37 実施例 422 0.472 [試験例 2]
DPP I V欠損ラットの GLP— 1濃度に対するメ トフオルミン、 プフォルミン、 フェンフオルミンの影響
動物： DP P I Vを欠損した雄性 F i s h e rラット （日本チヤ一ルス · リパー より購入）
方法：
[被検化合物の調製及び投与]
表 2に示した用量で、 被検化合物を 0. 5%メチルセルロース溶液に懸濁し、 5 mL/k gの容量で経口投与した。 媒体対照群は、 0. 5%メチルセルロース 溶液とし、 5 mL/k gの容量で経口投与した。
[採血おょぴ G LP- 1の測定]
被検化合物または 0. 5 %メチルセルロース溶液の投与直前およぴ投与 1、 3 および 5時間後に無麻酔下でラットの尾静脈を剃刃で傷つけわずかに出血させる。 血液 2 50 μ Lをへパリン塗布したキヤビラリ一にて採血し、 遠心チューブに移 す。 遠心分離 （1 0000 g、 2分、 4°C) して得られた上清中の GLP— 1を Ac t i v e GLP— 1 E L I S Aキット （L i n c o) を用いて測定した。 結果：
結果は、 平均値土標準誤差で表わし、 ダンネット試験 （Dunnett' s test) で比 較検定して表 2に示した。
[表 2] 用量 経口投与後の各時間 (hr)における GLP-1濃度 (％ of Pre) 被検化合物
0 1 3 5 媒体対照 100±0.0 87.2±4.8 100.4±7.8 110.6±6.8 メトフオルミン 30 100±0.0 99.9±3.7 106.6±5.0 116.3±2.7 メトフオルミン 100 100±0.0 111.6±7.9 116.3±8.2 150.6±7·2 メトフオルミン 300 100±0.0 140.0±11.5 199.3±32·4 227.1±35.5* プフォルミン 30 100±0.0 118.7±9.3 122.7±7.1 114.6±4.4 プフォルミン 100 100±0.0 163.6±19.6* 171.2士 9.1 195.8±36·6* フェンフォルミン 30 100±0.0 125.3±10.7 120.0±7.2 126.7±10.7 フェンフォノ1^ン 100 100±0·0 316.9 ±26.4*** 330.7±112.4* 236.5±20.5*
*:Ρ< 0.05 vs媒体対照群
***: Ρ < 0.001 vs媒体対照群 メトフオルミン 30 Omg/k g投与群において、 DPP I V欠損ラット血漿 中の活性型 G LP— 1濃度は投与 5時間後に明確に上昇した。 また、 ブフオルミ ン 10 Omg/k g投与群において、 DPP I V欠損ラット血漿中の活性型 GL P— 1濃度は投与 1及ぴ 5時間後に明確に上昇した。 さらに、 フェンフオルミン 10 Omg/k g投与群において、 DPP I V欠損ラット血漿中の活性型 G LP 一 1濃度は投与 1、 3、 5時間後に明確に上昇した。
[試験例 3]
正常ラットの GLP— 1濃度に対するメトフオルミン、 DPP IV阻害剤 （バリ ンピロリジド （V a 1 -P y r )) ならびにメ トフオルミンおよび DP P I V阻 害剤の併用による影響
動物： DP P I Vを保持する正常雄性 F i s h e rラット （3本クレアより購 入）
方法：
[被検化合物の調製及び投与]
表 3に示した用量で、 被検化合物を 0. 5%メチルセルロース溶液に懸濁し、 5mLZk gの容量で経口投与した。 媒体対照群は、 0. 5%メチルセルロース 溶液とし、 SmLZk gの容量で経口投与した。
[採血おょぴ G LP- 1の測定] 被検化合物または 0. 5 %メチルセルロース溶液の投与直前およぴ投与 1、 3 および 5時間後に無麻酔下でラットの尾静脈を剃刃で傷つけわずかに出血させる。 血液 2 5 0 μ Lをへパリン塗布したキヤビラリ一にて採血し、 遠心チューブに移 す。 遠心分離 （1 0 0 0 0 g、 2分、 4°C) して得られた上清中の GLP— 1を A c t i v e GL P- 1 E L I S Aキット （L i n c o ) を用いて測定した。 結果：
結果は、 平均値土標準誤差で表わし、 ダンネット試験 (Dunnett' s test) で比 較検定して表 3に示した。
[表 3]
Figure imgf000277_0001
*:Ρ< 0.05 vs媒体対照群
***： Ρ < 0.001 vs媒体対照群 メトフオルミンあるいは DP P I V阻害剤をそれぞれ単独で投与しても活†生型 G LP— 1濃度の増加は確認できなかったが、 メトフォ ミンと DP P I V阻害 剤を同時投与した群において、 活性型 G L P— 1濃度は投与 1、 3および 5時間 後に明確に上昇した。 この結果は、 メトフオルミンが GL P— 1の分泌促進をも たらし、 その分解を D P P I V阻害剤が抑制することで、 活性型 G L P— 1濃度 が増加したことを示唆している。
[試験例 4]
正常ラットの GL P— 1濃度に対するメ トフオルミン、 DP P I V阻害剤 （実施 例 8 2、 実施例 1 1 9、 実施例 1 2 0、_実施例 1 2 2、 実施例 2 2 9、 _実施 ! I 2 6 7) ならびにメトフオルミンおょぴ DP P I V阻害剤の併用による影響 動物： D P P I Vを保持する正常雄性 F i s h e rラット （日本クレアより購 入）
方法：
[被検化合物の調製及び投与]
表 4〜表 6に示した用量で、 被検化合物を 0. 5 %メチルセルロース溶液に懸 濁し、 SmLZk gの容量で経口投与した。 媒体対照群は、 0. 5%メチルセル ロース溶液を、 5mL/k gの容量で経口投与した。
[採血おょぴ G L P— 1の測定]
被検化合物または 0. 5%メチルセルロース溶液の投与直前および投与 3時間 後に無麻酔下でラットの尾静脈を剃刃で傷つけわずかに出血させる。 血液 2 50 Lをへパリン塗布したキヤビラリ一にて採血し、 遠心チューブに移す。 遠心分 離 （1 0000 g、 2分、 4°C) して得られた上清中の G LP— 1を Ac t i V e GLP- 1 EL I SAキット （L i n c o) を用いて測定した。
結果：
結果は、 平均値土標準誤差で表わし、 ダンネット試験 （Dunnett' s test) で比 較検定して表 4〜表 6に示した。
[表 4]
Figure imgf000278_0001
P < 0.001 vs媒体対照群 [表 5] 用量 経口投与 3時間後の GLP-1濃度
被検化合物
、mg/kg) (%ofPre)
媒体対照 97.5±2.9
施例 229 10 102.5±1.7
実施例 120 10 104.8±2.9
ノヌ、 マナ //レ^、ン z 300 108.6±2.2
メトフ ノレ ： + ^1^M99 300 + 10 153.7±13.4***
^^フ十ノレ 、ノ + ^HMl 90 300 + 10 166.4±16.5***
***： Ρ < 0.001 vs媒体対照洋
「 βΊ 用量 経口投与 3時間後の GLP-1濃度
被検化合物
、mg/kg) (%ofPre)
媒体対照 96.7±2.6
実施例 82 20 97.3±2.1
実施例 267 10 110.0±9.0
メトフオルミン 300 112.5±2.4
メトフオルミン +実施例 82 300 + 20 180.8±23.1***
メトフオルミン +実施例 267 300 + 10 186.2±26.2***
***: P < 0.01 vs媒体対照群 メトフオルミンあるいは DP P I V阻害剤をそれぞれ単独で投与しても活性型 GLP— 1濃度の増加は確認できなかったが、 メトフォ^^ミンと DPP I V阻害 剤を同時投与した群において、 活性型 GLP— 1濃度は投与 3時間後に明確に上 昇した。 この結果は、 メ トフオルミンが GLP— 1の分泌促進をもたらし、 その 分解を DPP I V阻害剤が抑制することで、 活性型 G LP— 1濃度が増加したこ とを示唆している。
[試験例 5]
Zucker ¾ ラットの耐糖能、 インスリン濃度、 GLP— 1濃度、 摂餌量及ぴ 体重に対するメトフオルミン、 DP P I V阻害剤 （パリンピロリジド （Va 1— Py r)) ならびにメトフオルミンおょぴ DP P I V阻害剤の併用による影響 動物： 2型糖尿病モデル動物である Zucker fa/faラット （日本チャールズ' リ バーより購入）
方法： [被検化合物の調製及び投与]
下表に示した用量で、 被検化合物を蒸留水に溶解し、 5mLZk gの容量で経 口投与した。 媒体対照群は、 蒸留水を 5 mLZk gの容量で経口投与した。 この 容量で被検化合物または蒸留水を 1日 2回 （午前 10時と午後 4時)、 14 B間 経口投与した。 連投初日に、 耐糖能試験を行なった。 その際、 被検化合物または 蒸留水は、 グルコース負荷 0. 5時間前に投与した。
[採血方法おょぴ血糖、 G.L P - 1の測定]
耐糖能試験の際、 被検化合物または蒸留水の投与直前およびグルコース負荷直 前と負荷 0. 5、 1、 2、 3時間後に無麻酔下でラットの尾静脈を剃刃で傷つけ わずかに出血させる。 血液 250 μ Lをへパリン塗布したキヤビラリ一にて採血 し、 遠心チューブに移す。 遠心分離 （10000 g、 2分、 4°C) して得られた 上清中の GLP— 1を Ac t i V e GLP— 1 EL I SAキット （L i n e o) を用いて測定した。 同時に、 血液 10 /z Lを採血し、 0. 6 M過塩素酸溶液 140/z Lと混合する。 遠心分離 （3000 g、 10分、 4°C) して得られた上 清を Glucose Test Wako II (Wako 純薬） を用いて測定した。 グルコース負荷後 3時間のボイントは、 血糖のみを測定した。
[摂餌量およぴ体重の測定]
143間の連投後、 午後 4時に摂餌量及び体重を測定した。 各実験群の 14日 間の累積摂餌量と体重増加を求めた。
結果：
結果は、 平均値土標準誤差で表わし、 ダンネット試験 （Dunnett' s test) で比 較検定して表 7〜表 10に示した。
[表 7] 被検化合物 グルコース経口投与後の各時間 (hr)における GLP-1濃度（％ of Pre) 用量 (mg/kg) -0.5 0 0.5 1 2 媒体対照 100.0±0.0 101.4±0.8 130.5± 11.2 108.2±2.1 101.5±2.0 メトフオルミン (300) 100·0±0.0 105.6±1.7 135.4±7.6 126.0±8·9 118.4±6.5
Val-Pyr (30) 100.0±0.0 119.5±3.6 217.6±24.6* 197.5±20·4* 128.3±5.4 メトフオルミン (300)
+ 100.0±0.0 196.5± 11.1*** 345.7 ±40.7*** 262.4±37.0*** 272.6 ±21.2***
Val-Pyr (30)
*: Ρ < 0.05， ***: Ρ < 0.001 vs媒体対照群
[表 8 ]
Figure imgf000281_0001
*: P < 0.05, ***: P < 0.001 vs媒体対照群
[表 9 ]
Figure imgf000281_0002
P < 0.05， ***: P < 0.001 vs媒体対照群 耐糖能試験において、 D P P I V阻害剤投与群は有意な活性型 G L P— 1レべ ルの増加をもたらしたが、 メ トフオルミン投与群では、 確認できなかった。 しか し、 メ トフオルミンと DPP I V阻害^ Jを同時投与した群において、 活'! 4型 GL P—1濃度の相乗的な増加が確認された。 この結果は、 上述の通り、 メトフオル ミンが G L P— 1の分泌促進をもたらし、 その分解を D P P I V阻害剤が抑制す ることで、 活性型 G LP-1濃度が増加したことを示唆している。
耐糖能試験において、 メ トフオルミンあるいは DP P I V阻害剤それぞれの単 独投与群は、 耐糖能改善効果が認められた。 一方、 メ トフオルミンと DPP I V 阻害剤を同時投与した群においては、 単独投与群と比較して相乗的な耐糖能改善 効果が認められた。
耐糖能試験において、 DPP I V阻害剤投与群は有意なグルコース依存的なィ ンスリンレベルの増加をもたらしたが、 メ トフオルミン及ぴメ トフオルミンと D PP I V阻害剤を同時投与した投与群では、 確認できなかった。 これより、 メト フオルミン投与群は、 瞎外作用に基づく薬効、 一方、 DP P I V阻害剤投与群は、 活性型 G LP- 1濃度の増加によるグルコース依存的なィンスリンレベルの増加 に基づく薬効と考えられる。 一方、 メトフオルミンと DP P I V阻害剤を同時投 与した群においては、 メ トフオルミンの膝外作用と併用による相乗的な活性型 G LP-1濃度の増加がィンスリン感受性を増加させ相乗的な耐糖能改善効果効果 をもたらしたと考えられる。
また、 14日間の連投によりメ トフオルミンと DP P I V阻害剤を同時投与し た群においてのみ、 摂餌量の減少と体重増加の抑制が確認された。 これは、 メ ト フオルミンと D P P I V阻害剤の併用による活性型 G L P— 1濃度の相乗的な增 力!]が、 視床下部を介して摂餌量減少をもたらし、 その結果として、 体重増加抑制 が見られたと考えられる。
さらに、 14日間の連投によりメ トフオルミンと DP P I V阻害剤の併用群に おいて、 相乗的な絶食時血糖低下と絶食時ィンスリンレベルの低下が確認された これは、 メトフオルミンと DPP I V阻害剤の併用群の相乗的な耐糖能改善及ぴ 体重増加抑制効果によって、 糖代謝改善がもたらされた結果であると考えられる。 これより、 メ トフオルミンと DP P IV阻害剤の併用は、 2型糖尿病治療に有効 な方法であることが示唆された。
[試験例 6]
DPP I V欠損ラットの G LP— 2濃度に対するメトフオルミンの影響
動物： DP P I Vを欠損した雄'！1生 F i s h e rラット （B本チヤ一ルス · リパー より購入）
方法：
[被検化合物の調製及び投与]
表 11に示した用量で、 被検化合物を 0. 5 %メチルセルロース溶液に懸濁し、 5 mLZk gの容量で経口投与した。 媒体対照群は、 0. 5%メチルセルロース 水溶液とし、 5mLZk gの容量で経口投与した。
[採血おょぴ G L P— 2の測定]
被検化合物または 0. 5 %メチルセルロース水溶液の投与直前およぴ投与 1、 3および 5時間後に無麻酔下でラットの尾静脈を剃刃で傷つけわずかに出血させ る。 血液 250 μ Lをへパリン塗布したキヤビラリ一にて採血し、 遠心チューブ に移す。 遠心分離 (10000 g, 2分、 4°C) して得られた上清中の GLP— 2を G LP— 2 EL I SAキット （矢内原研究所） を用いて測定した。
結果：
結果は、 平均値土標準誤差で表わし、 t検定で比較検定して表 1 1に示した。
[表 11]
Figure imgf000283_0001
***: P < 0.001 vs媒体対照群 メトフオルミン投与群において、 DPP I V欠損ラット血漿中 G LP— 2濃度 は投与 1、 3および 5時間後に明確に上昇した。 この結果より、 メトフオルミン と D P P I V阻害剤の併用は G L P-2の作用を相乗的に増強することが可能で あると考えられ、 消化管疾患の治療に有効である可能性を示唆する。
[試験例 7]
5—フルォロウラシル （5— FU) による小腸萎縮に対するメトフオルミン、 D P P I V阻害剤 （バリンピロリジド （V a 1 -P y r )) ならびにメトフオノレミ ンおよび DP P I V阻害剤の併用による影響
動物： BALB/cAnCr jマウス （日本チャールズ · リパーより購入） 方法：
[被検化合物の調製及び投与]
5-FU (シグマより購入） を 0. 5%メチルセルロース溶液に懸濁し、 10 mLZk gの容量で 1日 1回 （午前 8— 9時） 3日間経口投与した （60mgZ k g)0 表 12に示した用量で、 被検化合物を 0. 5%メチルセルロース溶液に 懸濁し、 1 OmLZk gの容量で 1 S 2回 （午前 8— 9時おょぴ午後 3— 4時） 経口投与した。 媒体対照群は、 0. 5 %メチルセルロース水溶液とし、 10 m L /k gの容量で経口投与した。 なお、 5— FUを投与しない群を正常対照群とし た。
[小腸のサンプリング]
投与開始 3日目午後の投与後餌を抜き、 18時間マウスを絶食させる。 翌日マ ウスを頸椎脱臼で屠殺後、 全小腸をサンプリングして湿重量を測定した。 結果は、 平均値土標準誤差で表わし、 チューキー検定 （Tukey， s test) で比較 検定して表 12に示した。
[表 12] 5-FU処理 用量 小腸湿重量
被検化合物
(mg/kg) (mg/kg) (g)
正常対照 0.700±0.009**
60 媒体対照 0.622±0.005
60 メトフオノ！^:ン 300 0.642±0.017
60 Val-P r 30 0.637±0.015
メトフオルミン 300
60 + + 0.693±0.015**
Val-Pyr 30
**: P < 0.01 vs媒体対照群
5— F Uはマウスの小腸湿重量は有意に減少させた。 5— F U処理マウスにメ トフオルミンあるいは D P P I V阻害剤を投与した群には小腸湿重量の変化は認 められなかった。 一方、 メトフオルミンおょぴ D P P I V阻害剤の併用群では、 小腸湿重量の有意な増加が観察された。この増加はメ トフオルミンと D P P I V 阻害剤の併用による G L P— 2作用増強に起因するものと考えられる。従って、メ トフオルミンと D P P I V阻害剤の併用は G L P— 2の増加に伴う小腸上皮細胞 のアポトーシス抑制 ·増殖促進によって治療が期待できる消化管疾患に応用でき ることが示唆される。 産業上の利用可能生
本発明の、 D P P I V阻害剤とビグアナイド剤からなる医薬は、 血中活性型 G L P— 1および/または血中活性型 G L P— 2による作用増強により、 糖尿病、 肥満、 高脂血症、 消化管疾患等の予防 ·治療剤として有用である。 さらに本発明 の医薬により、 各薬剤の単独投与の場合に比べて、 各薬剤の使用量を低減し、 ビ グアナイド剤の有する副作用 （例えば、 下痢等の消化器障害） を軽減することが できる。

Claims

請求の範囲
1. ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤とビグアナィド剤とを組み合わせて なる医薬。
2. 医薬が血中活性型グルカゴン様ペプチド一 1 (血中活性型 G LP— 1) お よび/または血中活性型グルカゴン様ペプチド一 2 (血中活性型 GLP— 2) に よる作用増強を有することを特徴とする請求項 1記載の医薬。
3. 血中活性型 G L P— 2による作用増強を有することを特徴とする医薬。
4. ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤と請求項 3記載の医薬とを組み合わ せてなる医薬。
5. ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤が一般式
Figure imgf000286_0001
〔式中、 T1は環中 1または 2個の窒素原子を含む、 置換基を有していてもよい 単環式または二環式である 4〜12員へテロ環式基を意味する；
Xは置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C
2_6ァルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有 していてもよい 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテ ロアリール基、 置換基を有していてもよい C 6— i。ァリ一ル0 — 6アルキル基ま たは置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール Ci— 6アルキル基を意 味する；
Z1および Z 2はそれぞれ独立して、 窒素原子または式一 CR2 =で表される基を 意味する；
R1および R2はそれぞれ独立して、 式一 A。一 A1— A2 (式中、 A。は、 単結合 または下記置換基 B群から選ばれる 1〜 3個の基を有していてもよい。 6アル キレン基を意味する；
A1は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニル基、 スルホニル基、 カルボ ニル基、 式— O— CO—、 式一 CO— O—、 式一 NRA—、 式—CO— NRA―、 式— NRA— CO—、 式一 S 02— NRA—または式— NRA— S 02—を意味す る；
A2および RAは、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2— 6アルキニル 基、 C6— 。ァリール基、 5〜10員へテロアリール基、 4〜8員へテロ環式基、 5〜10員へテロアリール アルキル基、 C6— 。ァリール。 6アルキル基 または C2_7アルキルカルボ二ル基を意味する。
ただし、 A 2および R Aはそれぞれ独立して下記置換基 B群からなる群から選ば れる 1〜 3個の基を有していてもよい。） で表される基を意味する。 Z2が 式一CR2 =である場合、 R1および R2が一緒になつて 5〜 7員環を形成しても 良い。
ただし、 ① R1が水素原子であり Z1が窒素原子であり、 かつ Z2がー CH =であ る場合、 ② Z1が窒素原子であり、 かつ Z2がー C (OH) =である場合を除く。 <置換基 3群>
置換基 B群は、 水酸基、 メルカプト基、 シァノ基、 ュトロ基、 ハロゲン原子、 ト リフルォロメチル基、 置換基を有していてもよい Ci-eアルキル基、 C3— 8シク 口アルキル基、 C 2— 6ァルケエル基、 C2— 6アルキニル基、 C 6— 。ァリール基、 5〜10員へテロアリール基、 4〜8員へテロ環式基、 6アルコキシ基、 C ェ—6アルキルチオ基、 式—S O2— NRB1— RB2、 式— NRB1— CO— RB2、 式— NRB1— RB2 (式中、 RB1および RB2はそれぞれ独立して水素原子または — 6アルキル基を意味する。） で表される基、 式一 CO— RB3 (式.中、 RB3は 4〜8員へテロ環式基を意味する。 ）で表される基、 式一C0一 RB4— RB5およ ぴ式— CH2_CO— RB4— RB5 (式中、 RB4は単結合、 酸素原子または式一 N RB6—を意味し、 RB5および RB6はそれぞれ独立して水素原子、 。 6アルキ ル基、 C3_8シクロアルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— έアルキニル基、 C6 - 10ァリール基、 5〜10員へテロアリール基、 4〜8員へテロ環じ 6アルキ ル基、 C6— i。ァリール C — 6アルキル基または 5〜10員へテロアリール C — 6 アルキル基を意味する。 ）で表される基からなる群を意味する。 ）で表される化合 物もしくはその塩またはそれらの水和物である請求項 1または 4記載の医薬。
6. T1がピペラジン一 1一ィル基または 3—アミノービペリジン一 1ーィル 基である請求項 5記載の医薬。
7. T1がピペラジン一 1ーィル基である請求項 5記載の医薬。
8. Xが 3—メチル—2—プテン一 1—ィル基、 2—プチュル基、 ベンジル基 または 2—クロ口フエニル基である請求項 5〜 7のいずれか 1項記載の医薬。
9. Xが 2—プチニル基である請求項 5〜 7のいずれか 1項記載の医薬。
10. Z1が窒素原子であり、 Z2が式一CR2= (式中、 R2は請求項 5記載 の R 2と同意義である。） で表される基である請求項 5〜 9のいずれか 1項記載 の医薬。
1 1. Z2が窒素原子であり、 Z1が式一 CR2= (式中、 R2は請求項 5記載 の R 2と同意義である。） で表される基である請求項 5〜 9のいずれか 1項記載 の医薬。
12. R1がメチル基、 シァノベンジル基、 フルォロシアノベンジル基、 フエ ネチル基、 2—メトキシェチル基または 4—メ トキシカルポニルピリジン一 2 - ィル基である請求項 5〜1 1のいずれか 1項記載の医薬。
13. R1がメチル基または 2—シァノベンジル基である請求項 5〜1 1のい ずれか 1項記載の医薬。
14. R2が水素原子、 シァノ基、 メトキシ基、 カルパモイルフエニルォキシ 基、 式
Figure imgf000289_0001
(式中、 A27は酸素原子、 硫黄原子または一 NH—を意味する ； A28および A2 9はそれぞれ独立して水素原子または C _ 6アルキル基を意味する。） で表される 基である請求項 5〜13のいずれか 1項記載の医薬。
15. R2が水素原子、 シァノ基または 2—力ルパモイルフエ二ルォキシ基で ある請求項 5〜13のいずれか 1項記載の医薬。
16. 一般式 （I) で表される化合物が
(1) 7 - (2—ブチニル) 一 2—シァノー 1一メチル一 8— (ピペラジン一 1 一ィル） 一 1, 7—ジヒドロプリン一 6—オン、
(2) 3— （2—プチ-ル） 一5—メチル一2— （ピペラジン一 1一ィル） 一3， 5ージヒ ドロイミダゾ [4， 5— d] ピリダジン一 4一オン、
(3) 2— （3—アミノピペリジン一 1一ィル） 一 3— （2—プチュル） ー5— メチルー 3, 5—ジヒドロイミダゾ [4, 5— d] ピリダジン一 4一オン、
(4) 2— [7— (2—ブチュル） 一 1ーメチルー 6—ォキソ一8— (ピペラジ ンー 1—ィル） 一 6, 7—ジヒ ドロ一 1H—プリン一 2—ィルォキシ] ベンツァ ミ ド、、
(5) 7— (2—プチニル） 一 1一 （2—シァノベンジル） 一 6—ォキソ一 8— (ピペラジン一 1一ィル） 一 6， 7—ジヒドロー 1H—プリン一 2—カルボニト リル、 および
(6) 2— [3— （2—プチニル） 一 4一ォキソ一 2— (ピペラジン一 1ーィ ル） ー3， 4ージヒ ドロイミダゾ [4, 5 - d] ピリダジン一 5—ィルメチル] ベンゾ-トリルから選ばれるいずれか 1の化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物である請求項 5記載の医薬。
17. ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤が一般式
Figure imgf000290_0001
(式中、 T X、 R1および R2は請求項 5記載の Τ X、 R1および R2と同 意義である。） で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である請 求項 1または 4記載の医薬。
18. Τ1がピペラジン一 1—イノレ基である請求項 17記載の医薬。
19. Xが 2—プチ-ル基または 2—クロ口フエュル基である請求項 17また は 18記載の医薬。
20. Xが 2—ブチュル基である請求項 17または 18記載の医薬。
21. R1が水素原子、 メチル基、 2—プロビュル基、 2—ブチュル基、 シァ ノメチル基、 フエネチル基、 フエノキシェチノレ基または一般式
Figure imgf000290_0002
(ここで R3は、 水酸基、 アルコキシ基またはフエ-ル基を意味する。 ）で 示される基である請求項 17〜20いずれか 1項記載の医薬。
22. R2が水素原子、 アルキル基、 エトキシェチル基、 テトラヒドロ ブラ-ルメチル基、 一般式
Figure imgf000290_0003
(ここで R4および R 5は、 それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、 メ チル基またはフエ二ル基を意味する ； R6は、 水酸基、 アルコキシ基また はフ 二ル基を意味する。 ）で示される基または一般式
Figure imgf000291_0001
で示される基である請求項 1 7〜2 1のいずれか 1項記載の医薬。
2 3. —般式 （I I) で表される化合物が
(1) 7 -（2—プチュル)- 1,3 -ジメチル- 8 -（ピペラジン— 1-ィル) -3， 7-ジヒ ドロプリ ン- 2， 6 -ジオン、
(2) 7- (2 -プチ二ル)- 3 -メチル -8 -（ピペラジン- 1 -ィル) -3， 7-ジヒドロプリン- 2,
6 -ジオン、
(3) [7- (2 -プチュル)- 3-メチル- 2， 6 -ジォキソ- 8- (ピペラジン- 1-ィル) -2, 3, 6， 7-テトラヒ ドロプリン -1 -ィル]酢酸メチルエステル、
(4) 7- (2-ブチュル)- 3-メチル -8- (ピペラジン- 1-ィル) -1- (2-プロビュル） -3，
7 -ジヒドロプリン- 2， 6-ジオン、
(5) 1,7 -ビス（2-ブチュル) -3-メチル- 8 - (ピペラジン- 1 -ィル) -3， 7-ジヒドロプ リン- 2， 6 -ジオン、
(6) [7 -（2 -ブチュル) -3 -メチル- 2， 6-ジォキソ -8- (ピペラジン- 1 -ィル )_2， 3, 6， 7-テトラヒ ドロプリン- 1 -ィル]ァセトニトリル、
(7) 7- (2 -プチ-ノレ) -3-メチル- 1 - [ (2 -ォキソ- 2-フェ -ル）ェチル] -8- (ピペラ ジン- 1 -ィノレ) - 3， 7-ジヒドロプリン- 2， 6 -ジオン、
(8) 7- (2-ブチュル） - 3-ェチル- 1-メチノレ- 8 - (ピぺラジン - 1 -ィル） -3, 7 -ジヒ ド 口プリン- 2， 6-ジオン、
(9) [7 -（2 -ブチュル )-1 -メチル- 2， 6 -ジォキソ- 8- (ピぺラジン- 1-ィル) - 1, 2, 6， 7-テトラヒ ドロプリン -3-ィル]酢酸メチルエステル、
(10) 7- (2 -プチ-ル) -3 - (2 -テトラヒドロフラニル）メチル- 1-メチル- 8 - (ピぺ ラジン - 1 -ィル)—3， 7 -ジヒドロプリン- 2, 6 -ジオン、 (1 1) [7 -（2 -プチ-ル)- 1 -メチル - 2， 6-ジォキソ- 8 -（ピペラジン- 1-ィル) -1,2， 6, 7 -テトラヒ ドロプリン- 3-ィル]フェニル酢酸メチルエステル、
(1 2) 7-（2-プチュル) - 3-プロピル- 1 -メチル- 8- (ピペラジン - 1 -ィル) -3， 7 ジ ヒドロプリン- 2, 6 -ジオン、
(13) 7 -（2 -プチ二ノレ) - 3 -（2-ォキソ -2 -フエネチル) - 1-メチル -8 -（ピペラジン- 1 -ィル) -3, 7 -ジヒドロプリン- 2, 6 -ジオン、
(14) 2— [7 -（2—ブチニノレ)— 1—メチルー 2, 6 -ジォキソー 8— (ピぺラジン一 1—ィノレ)一 1， 2, 6， 7-テトラヒドロプリン- 3 -ィル]プロピオン酸ェチルエステル、
(1 5) 7- (2-プチュル）- 3-(2-エトキシェチル) -1-メチル -8- (ピペラジン-:！-ィ ル)—3, 7 -ジヒドロプリンー 2, 6 -ジォン、
(1 6) 7 -（2-ブチュル） -3 -ィソプロピル -トメチル- 8 - (ピペラジン- 1-ィル） -3, 7 -ジヒ ドロプリン- 2, 6 -ジオン、
(1 7) 7- (2-プチニル） -3- (3， 3-ジメチル- 2 -ォキソプチル) - 1 -メチル- 8 - (ピぺ ラジン- 1 -ィル) -3, 7 -ジヒドロプリン- 2， 6-ジオン、
(1 8) 7- (2 -ブチュル) - 1 -メチル- 3 - (2 -ォキソピロリジン- 3 -ィル）一 8 - (ピペラ ジン- 1 -ィル) -3， 7 -ジヒドロプリン- 2, 6 -ジオン、
(1 9) 7- (2-ブチニル）- 3- (2-エトキシェチル） -1- (2-ォキソ -2-フエ二ルェチ ル) - 8 -（ピペラジン- 1 -ィル) -3， 7 -ジヒドロプリン- 2， 6 -ジオン、
(20) [7 -（2-ブチェル)- 2, 6 -ジォキソ- 1- (2-ォキソ -2 -フエニルェチル) - 8 -（ピ ペラジン- 1 -ィノレ) -1, 2, 6， 7 -テトラヒドロプリン- 3 -ィル]酢酸メチルエステル、 (21) [7- (2-プチ二ル)- 2,6-ジォキソ- 1 -（2-フエネチル) - 8- (ピペラジン- 1 -ィ ル) -1, 2， 6, 7-テトラヒドロプリン- 3 -ィル]酢酸ェチルエステノレ、
(22) [7 -（2 -ブチェル） -2, 6 -ジォキソ- 1 -（2-フエネチル) - 8 -（ピペラジン- 1 -ィ ル) - 1, 2， 6， 7 -テトラヒ ドロプリン- 3 -ィル]酢酸、
(23) 7- (2 -ブチニル)- 3 - [2 -ォキソ - 2 -（ピロリジン- 1 -ィル）ェチル ]-1_(2-フ ェネチル)—8 - (ピぺラジンー 1ーィノレ）—3, 7 -ジヒ ドロプリン -2， 6-ジオン、 (24) 2- [7 -（2 -ブチュル)- 2, 6 -ジォキソ- 1-（2 -フエネチル) - 8- (ピペラジン- 1 - ィル) -1， 2, 6, 7 -テトラヒドロプリン- 3 -ィル]一 N-メチルァセトアミ ド、
(25) 2- [7 -（2-プチュル)- 2， 6-ジォキソ- 1- (2 -フエネチル) - 8 -（ピペラジン - 1 - ィル) -1, 2， 6, 7 -テトラヒドロプリン- 3 -ィル] - N -シク口プロピルァセトアミ ド、 (26) 2- [7 -（2 -プチ二ル)- 2, 6 -ジォキソ- 1 -（2 -フエネチル) - 8 -（ピぺ.ラジン - 1 - ィル) -1， 2， 6, 7 -テトラヒ ドロプリン- 3 -ィル] - N -フェ二ルァセトアミ ドおよび
(27) 2- [7 -（2-プチエル)- 2，6-ジォキソ- 1-(2-フエネチル )-8- (ピペラジン - 1 - ィル) - 1,2, 6， 7-テトラヒ ドロプリン- 3 -ィル] -N- (2-プロピニル）ァセトアミ ドか ら選ばれるいずれか 1の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である請求 項 17記載の医薬。
24. ビグアナィド剤がメトフオルミンである請求項 1記載の医薬。
25. 医薬が、 血中活性型 G LP- 1および Zまたは血中活性型 G L P— 2が 関与する疾患の予防または治療剤である請求項 1または 2記載の医薬。
26. 前記疾患が、 糖尿病、 肥満、 高脂血症おょぴ消化管疾患からなる群から 選ばれる少なくとも 1つである請求項 25記載の医薬。
27. 医薬が、 血中活性型 G LP— 2が関与する疾患の予防または治療剤であ る請求項.3または 4記載の医薬。
28. 前記疾患が、 消化管疾患である請求項 27記載の医薬。
29. 有効量の請求項 1または 2記載の医薬を投与することを含む、 血中活性 型 G LP— 1および/ "または血中活性型 G LP— 2が関与する疾患の予防または 治療方法。
30. 血中活性型 GLP— 1および Zまたは血中活性型 GLP— 2が関与する 疾患の予防または治療剤の製造のための請求項 1または 2記載の医薬の使用。
31. 有効量の請求項 3または 4記載の医薬を投与することを含む、 血中活性 型 G L P— 2が関与する疾患の予防または治療方法。
32. 血中活性型 GLP— 2が関与する疾患の予防または治療剤の製造のため の請求項 3または 4記載の医薬の使用。
33. 請求項 1または 2記載の医薬を用いることを特徴とする、 血中活性型 G L P— 1およぴ Zまたは血中活性型 G L P— 2による作用を増強する方法。
34. 請求項 3または 4記載の医薬を用いることを特徴とする、 血中活性型 G LP-2による作用を増強する方法。
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