WO2004024697A1 - アミン化合物及びその用途 - Google Patents

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WO2004024697A1
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methyl
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amino
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Toru Yamazaki
Shigeyuki Kikumoto
Masahiro Ono
Atsushi Saitou
Haruka Takahashi
Sei Kumakura
Kunitaka Hirose
Mikiro Yanaka
Yoshiyuki Takemura
Shigeru Suzuki
Ryo Matsui
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Kureha Chemical Industry Company, Limited
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Definitions

  • the present invention relates to an amine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof or a prodrug thereof, and more particularly to an amine compound having an antiviral activity based on an antagonistic effect on a chemokine receptor CXCR4.
  • the present effort relates to the use of these compounds as active ingredients, and in particular, to drugs for related diseases such as rheumatic diseases and cancer metastasis diseases, which are based on antagonism to the chemokine receptor CXCR4.
  • Therapeutic agents for acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) caused by human immunodeficiency virus (HIV) infection include reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors, but the emergence of drug-resistant HIV mutants loses therapeutic effects (See, for example, Shinseigaku, Vol. 53, No. 9, page 2031 (1998)).
  • the combination therapy with these combinations also has many conditions to be taken when taking it, is complicated, has a large number to be taken, and has various side effects (for example, Nikkei Science, October, p. 29). (1998)).
  • chemokines those that show chemotaxis to leukocytes are chemokines, and secreted proteins.
  • Cys N-terminal cysteine sequence
  • CXC-chemokines, CC-chemokines, C-chemokines, CX3C Classified as chemokines, the number of which is said to be about 30.
  • CXCR4 which uses CXC-chemokine SDF-1 as a ligand
  • CXCR4 which uses CXC-chemokine SDF-1 as a ligand
  • HIV enters via the binding of the envelope protein gpl20 to CXCR4 on the host cell surface. That is, a drug having an antagonistic effect on CXCR4 is expected as an anti-HIV drug based on a novel mechanism of invasion inhibition, three compounds as low-molecular-weight drugs, and 3100 leaks (for example, Journal of Veterinary Medicine (See J. Exp.
  • CXCR4 has been clearly linked to various diseases other than HIV infection.
  • rheumatic diseases see, for example, WO 00/06086
  • cancer metastases see, for example, Nature, 410, 50 (2001)
  • An object of the present invention have excellent anti-retroviral activity, also have an excellent CXCR4 antagonizing SDF 1 alpha, mosquitoes ⁇ Tsu high safety, prodrugs of drugs ⁇ Piso with novel chemical structure
  • the present inventors have conducted extensive research to develop a compound having an excellent antiretroviral activity and a novel chemical structure useful as an excellent CXCR4 antagonist for SDF-la. Exhibiting protective properties in cells inoculated with E. coli, and therefore have potential for the treatment of AIDS and AIDS-related complications, etc., and also exhibit potent CXCR4 antagonistic activity; and Therefore, we have discovered a group of amine compounds that have been shown to have potential for the treatment of rheumatism and cancer metastasis.
  • an object of the present invention is to provide a compound represented by the following general formula (I), which has an antiviral activity mainly against HIV and has a CXCR4 antagonistic activity.
  • the present invention provides a drug for the treatment of a patient infected with a virus, which comprises the compound of the above, and for the treatment of a patient such as rheumatism, cancer, and the like. That is, the present invention relates to a compound represented by the following general formula (1), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • n 1N n 2 is an integer of 0 to 3.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 each independently represent a hydrogen atom, optionally substituted carbon number 1 to 15, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 7 carbon atoms
  • a 2 are each independently an optionally substituted monocyclic or polycyclic heteroaromatic ring, an optionally substituted partially saturated polycyclic heteroaromatic ring, And monocyclic or polycyclic aromatic rings, substituted and partially saturated A polycyclic aromatic ring, an optionally substituted heterocyclic ring, or a group represented by the following formula (2).
  • R 7 , R 8 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, -15, preferably 2-10 carbon atoms, more preferably an alkenyl group having 2-7 carbon atoms, optionally substituted 2-15 carbon atoms, preferably 2-10 carbon atoms More preferably represents an alkynyl group having 2 to 7 carbon atoms, or an optionally substituted cyclic alkyl group having 3 to 15 carbon atoms, preferably 3 to 10 carbon atoms, more preferably 3 to 7 carbon atoms. . . '
  • W is an optionally substituted carbon number of 1 to 15, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably an alkylene group of 1 to 7 carbon atoms, and optionally substituted carbon atoms of 2 to 15 Alkenylene group having preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 7 carbon atoms, 2 to 15 carbon atoms which may be substituted, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably Is an alkylene group having 2 to 7 carbon atoms, an optionally substituted 3 to 15 carbon atoms, preferably 3 to 10 carbon atoms, more preferably a cyclic alkylene group having 3 to 7 carbon atoms, Monocyclic or polycyclic heteroaromatic ring, optionally substituted, partially saturated polycyclic heteroaromatic ring, optionally substituted A ring or a polycyclic aromatic ring, a partially substituted polycyclic aromatic ring which may be partially substituted, or a heterocyclic ring which may be substituted.
  • X represents 0, CH 2 , U or a group represented by the following formula (3).
  • R u is a hydrogen atom, an optionally substituted carbon number of 1 to 15, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably an alkyl group of 1 to 7 carbon atoms, and an optionally substituted carbon number.
  • 2-15 preferably an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 7 carbon atoms, 2 to 15 carbon atoms which may be substituted, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably
  • 13 ⁇ 4 represents an integer of 1 or 2.
  • D represents a group represented by the following formula (4) or the following formula (6).
  • R 13 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, 15, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably an alkenyl group having 2 to 7 carbon atoms, 2 to 15 carbon atoms which may be substituted, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably Is an alkynyl group having 2 to 7 carbon atoms, or an optionally substituted 3 to 15 carbon atoms, preferably 3 to 10 carbon atoms, more preferably a cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or the following formula:
  • the group represented by (5) is shown.
  • R 14 , R 15 , R 16 , and R 17 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted carbon number of 1 to 15, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably an alkyl of 1 to 7 carbon atoms.
  • a alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 7 carbon atoms, and 2 to 15 carbon atoms which may be substituted Alkynyl group having preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 7 carbon atoms, or 3 to 15 carbon atoms which may be substituted, preferably 3 to 10 carbon atoms, more preferably It represents a cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • Q is a single bond in the case the above-mentioned X is 0, X is a single bond in the case of NR U, or a group represented by the formula (3), X is CH 2, or by the formula (3) When represented, it represents a single bond, a group represented by S, 0, or 12 .
  • R 12 is a hydrogen atom, substituted carbon atoms and optionally 1 to 1 5, preferably 1 to carbon atoms 1 0, more preferably an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, substituted carbon atoms and optionally 2 - 15, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably an alkenyl group having 2 to 7 carbon atoms, 2 to 15 carbon atoms which may be substituted, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably Represents an alkynyl group having 2 to 7 carbon atoms or an optionally substituted cyclic alkyl group having 3 to 15 carbon atoms, preferably 3 to 10 carbon atoms, and more preferably 3 to 7 carbon atoms.
  • Y represents a group represented by the following formula (7).
  • ⁇ % represents an integer of 0 to 6.
  • R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted carbon atom of 1 to 15, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably an alkyl group of 1 to 7 carbon atoms, Alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 7 carbon atoms, and 2 to 15 carbon atoms which may be substituted, preferably 2 carbon atoms ⁇ 10, more preferably an alkyl group having 2 to 7 carbon atoms, an optionally substituted 3 to 15 carbon atoms, preferably 3 to 10 carbon atoms, more preferably a cyclic ring having 3 to 7 carbon atoms. It represents an alkyl group or an aromatic ring which may be substituted, and at this time, R 12 and R 18 may form a ring.
  • n 4 and m 5 each represent an integer of 0 to 2.
  • R 20 , R 21 , R 22 , and R 23 each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted carbon number of 1 to 15, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably alkyl of 1 to 7 carbon atoms.
  • z is a substituted or unsubstituted cyclic alkylene group having 3 to 15 carbon atoms, preferably 3 to 10 carbon atoms, more preferably 3 to 7 carbon atoms, or an optionally substituted monocyclic or polycyclic alkylene group.
  • Heteroaromatic ring, optionally substituted polycyclic heteroaromatic ring, partially substituted monocyclic or polycyclic aromatic ring, optionally substituted V represents a partially saturated polycyclic aromatic ring, or an optionally substituted heterocyclic ring.
  • B represents a group represented by the following formula (8). 2 or N (8)
  • Q 2 represents an S, 0, R 27.
  • R 24 and R 27 each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted carbon number of 1 to 15, preferably Preferably, it is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, 2 to 15 carbon atoms which may be substituted, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably carbon f. : An alkenyl group having 2 to 7 carbon atoms, which may be substituted, having 2 to 15 carbon atoms, preferably having 2 to 10 carbon atoms, more preferably an alkynyl group having 2 to 7 carbon atoms, and optionally having 2 to 7 carbon atoms.
  • R 24 and R 27 are It may form a ring.
  • R 25 and .R 26 are each independently a hydrogen atom when X is C3 ⁇ 4, optionally having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, and more preferably 1 carbon atom.
  • Alkyl group having 7 to 7 carbon atoms which may be substituted, 3 to 15 carbon atoms, preferably 3 to 10 carbon atoms, more preferably 3 to 7 carbon atoms, and 1 to 3 double bonds.
  • Optionally substituted alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 7 carbon atoms, or 1 to 3 triple bonds and optionally substituted carbon atoms It represents an alkynyl group having 2 to 15, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 7 carbon atoms, and R 25 and R 26 may form a ring. May be linked via a heteroatom, a cyclic alkyl group, an aromatic ring, a heteroaromatic ring, or a heterocyclic ring to form a ring
  • R 25 and R 26 each independently represent a hydrogen atom when X is not CH 2 , a substituent represented by the following formula (9), an optionally substituted carbon number of 1 to 15, preferably carbon
  • the 1-3 include substituted optionally may carbons 2 to 5 also, preferably having 2 to 0 atoms, more preferably an alkynyl group of 2-7 carbon atoms, also, R 25 and R 26 are ring May be formed at that time, optionally via a heteroatom, a cyclic alkyl group, an aromatic ring, a heteroaromatic ring, or a heterocyclic ring. It may form a ring engaged. (9) Equation (9)
  • G is an optionally substituted alkylene group having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 7 carbon atoms, and 2 to 15 carbon atoms which may be substituted.
  • R 28 is an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 7 carbon atoms, which is substituted at any position other than the nitrogen atom which may be present on the ring.
  • An alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms which may be substituted, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 7 carbon atoms, and optionally having 2 to 15 carbon atoms which may be substituted Is an alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, more preferably an alkynyl group, an alkoxy group, a noloalkyl group, a haloalkoxy group, a hydroxyalkoxy group, a norogen atom, an amino group, an alkylamino group, a carboxyl group, Represents an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, an alkylcanolebamoyl group, a saturated heterocyclic ring, or
  • R 29 represents a hydrogen atom or the same group as R 24, and may combine with G to form a ring.
  • one or two or more asymmetric carbons that may be present in the compound represented by the general formula (1), in the case of one, a pure optically active substance represented by the absolute configuration R or S, Mixtures of any proportion, racemates and, if more than one, optically pure di Astereomers, racemic forms thereof, or combinations thereof in any ratio exist, but any of them may be used.
  • the terms used in the present specification are defined as follows, and are used alone or in combination.
  • An alkyl group is a saturated hydrocarbon group which may be linear, branched or cyclic, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, pentyl, And a neopentyl group.
  • An alkenyl group is a hydrocarbon group having a double bond in either a straight chain, a branched chain, or a ring, such as an aryl group, a 1-butenyl group, a 2-butyl group, an isobutenyl group, and a cyclohexenyl group. And the like.
  • the alkynole group is a hydrocarbon group having a triple bond in any of a straight chain, a branched chain and a ring, and examples thereof include a propynyl group and a 1-buturyl group.
  • the cyclic alkyl group represents a cyclic hydrocarbon group, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group and the like.
  • the aromatic ring means an aromatic ring composed of a hydrocarbon, and when it is a monocyclic ring, a benzene ring, and when it is a polycyclic ring, for example, a naphthalene ring, an anthracene ring, and the like.
  • the partially saturated polycyclic aromatic ring includes, for example, a dihydronaphthalene ring, a tetralin ring, an indane ring and the like.
  • Heteroaromatic ring means an aromatic ring in which one or more of nitrogen, oxygen and sulfur atoms are contained in the ring, and when it is a single ring, for example, a pyrrole ring, Furan ring, thiophene ring, pyridin ring, pyrimidine ring, pyridazine ring, pyrazine ring, imidazole ring, pyrazole ring, oxazole ring, thiazole ring, thiadiazole ring, oxaziazole ring, triazol ring and the like.
  • quinoline, isoquinoline, benzimidazole, indazole, benzothiazole, benzo examples include a dioxazole ring, an indole ring, a benzfuran ring, and a benzthiophen ring.
  • the partially saturated polycyclic heteroaromatic ring examples include a tetrahydroisoquinoline ring and a tetrahydroquinoline ring.
  • Heterocycle means a saturated ring in which one or more of nitrogen, oxygen and sulfur atoms are contained in the ring, such as pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine and thiomorpholine. And the like.
  • An alkylene group is a hydrocarbon group that connects two groups to terminals, and examples thereof include an ethylene group, a propylene group, an isopropylene group, a butylene group, an isobutylene group, and a 2,2-dimethylethylene group.
  • the alkenylene group is a group having a double bond in the alkylene, and includes, for example, a prodylene group, a 2-butenylene group, and a 1,3-ptagenylene group.
  • the alkynylene group is a group having a triple bond in the alkylene group, and examples thereof include a propynylene group and a butynylene group.
  • the cyclic alkylene group represented by W is a cyclic hydrocarbon group connecting two groups at arbitrary positions, and examples thereof include a cyclopropylene group, a cyclopentylene group, a cyclohexylene group, and a tetralinylene group.
  • a ring refers to an aromatic ring connecting two groups at any position, for example, a phenylene group, a naphthalenylene group, and the like.
  • a heteroaromatic ring connects two groups at any position.
  • R 25 (R 26 ) N— R 25 and R 26 may form a ring, and R 25 and R 26 are directly bonded to form a nitrogen atom to which they are bonded
  • the ring represents, for example, a piperidine ring, a piperidine ring, a hexamethyleneimine ring, a heptamethyleneimine ring, or the like, and R 25 and R 26 are bonded via a heteroatom to form a bond.
  • they When they form a ring together with a nitrogen atom, they represent, for example, a morpholine ring, a piperazine ring, etc., and when they form a ring via an aromatic ring, they represent, for example, a tetrahydroisoquinoline ring, And a tetrahydroindole ring.
  • R 25 and / or R 26 is a group represented by the formula (8), and 9 and G form a ring
  • R 25 and R 26 are, for example, a tetralyl group, It represents an indanyl group, a tetrahydroquinolyl group, a tetrahydroisoquinolyl group, or the like.
  • each substituent refers to a hydroxyl group, a thiol group, a formyl group, a carboxyl group, a sulfonyl group, an amino group, an amide group, a carbamoyl group, a cyano group, or an alkoxy group , Alkoxycarbonyl group, alkylamino group, acylamino group, alkoxycarbonylamino group, alkylthio group, aminosulfonyl group, dialkylaminosulfonyl group, methanesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, phenyl group and the like.
  • a prodrug is a precursor substance that becomes an effective drug by undergoing biochemical metabolism after being administered to a living body, and includes N in a ring such as a heterocycle contained in the compound represented by the general formula (1).
  • a compound in which at least one group which is metabolized and desorbed from N in a chain or a suitable group in the living body, such as an alkoxy group, a carbonyl group, a dialkylaminosulfone group, or the like, is represented by the general formula (1) It represents a compound in which one or more ester groups or the like utilizing alcohols or carboxylic acids which may be contained in the compound are bonded.
  • compositions include, for example, trifluoroacetate, hydrochloride, acetate, sulfate, nitrate, lactate, maleate, methanesulfonate, toluenesulfonate, tartrate , Citrate, oxalate, malonate, succinate, fumarate, propionate, butyrate, dalcuronic acid, terephthalic acid, phosphoric acid and the like.
  • FIGS. 1 to 24 show production process diagrams of some of the production methods of the compound of the present invention described below. That is, FIGS. 1 to 24 show reaction process diagrams of Production Methods 1 to 24, respectively.
  • the compounds of the present invention can be produced by commonly used organic chemical reactions.
  • the method for producing the compound of the present invention will be described below with reference to the accompanying drawings 1 to 24.
  • the synthesis of the compound of the present invention is not limited to these. Manufacturing method example 1
  • Compound (I-2) is reacted with commercially available di-butyl dicarbonate with a suitable base, for example, triethylamine, in a suitable solvent, for example, in the form of porcine to obtain compound (1-3).
  • a suitable base for example, triethylamine
  • the compound (I-3) is reacted with a suitable base, for example, an aqueous sodium hydroxide solution in a suitable solvent, for example, methanol to obtain a compound (1-4).
  • a suitable base for example, an aqueous sodium hydroxide solution in a suitable solvent, for example, methanol
  • a readily available compound (I-5) can be obtained by adding commercially available propionaldehyde, a suitable dehydrating agent such as trimethyl orthoformate, a suitable reducing agent such as sodium cyanoborohydride, and a suitable solvent such as methanol.
  • a suitable base for example, an aqueous sodium hydroxide solution in a suitable solvent, for example, methanol
  • a suitable solvent for example, methanol
  • the compound (I-6) is deprotected by reacting with a suitable acid, for example, a salted hydrogen / dioxane solution in a suitable solvent, for example, methanol.
  • a suitable acid for example, a salted hydrogen / dioxane solution in a suitable solvent, for example, methanol.
  • a condensing agent for example, commercially available N-ethyl-N- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (hereinafter, WSCD / 1-hydroxybenzotriazole (hereinafter, HOBt)) is reacted with a suitable solvent, for example, chloroform, to obtain a compound ( Obtain 1-7).
  • the compound (1-7) is deprotected by reacting with a suitable acid such as a solution of hydrogen chloride / dioxane in a suitable solvent such as methanol to obtain a compound (1-8).
  • a suitable acid such as a solution of hydrogen chloride / dioxane in a suitable solvent such as methanol
  • a commercially available compound (1-10) is reacted with a commercially available propionaldehyde and a suitable reducing agent, for example, sodium cyanoborohydride, in a suitable solvent, for example, methanol to obtain a compound (1-11).
  • a suitable reducing agent for example, sodium cyanoborohydride
  • the compound (1-11) is reacted with a suitable reducing agent, for example, hydrazine monohydrate in a suitable solvent, for example, methanol / tetrahydrofuran (hereinafter THF) to obtain a compound (I-12).
  • a suitable reducing agent for example, hydrazine monohydrate in a suitable solvent, for example, methanol / tetrahydrofuran (hereinafter THF) to obtain a compound (I-12).
  • a commercially available compound (I-10) is reacted with a commercially available cyclohexanone, a suitable dehydrating agent such as trimethyl orthoformate, and a suitable reducing agent such as sodium cyanoborohydride in a suitable solvent such as methanol. To give compound (1-15).
  • Compound (1-15) is reacted with a commercially available benzyloxycarbonyl chloride, with a suitable base, for example, an aqueous sodium hydroxide solution in a suitable solvent, for example, dioxane, and reacted with benzyloxycarbonyl (hereinafter Cbz). ) After obtaining the protected form, the compound (1-16) is obtained by reacting with an appropriate reducing agent, for example, hydrazine monohydrate in an appropriate solvent, for example, methanol / THF.
  • a suitable base for example, an aqueous sodium hydroxide solution in a suitable solvent, for example, dioxane
  • aldehyde A 2 - CHO (A 2 are as described above) of the compound (1-17), suitable those reducing agents, for example, a Shiano sodium borohydride in a suitable solvent, for example, the reaction in methanol After that, the compound is reacted with a suitable reducing agent, for example, 10% palladium-carbon, in a hydrogen atmosphere, in a suitable solvent, for example, ethanol, and deprotected to give a compound of the formula (1) (1-18). ).
  • suitable reducing agent for example, 10% palladium-carbon
  • the compound (I-4) is deprotected and esterified by reacting the compound (I-4) with a suitable acid such as hydrochloric acid in a suitable solvent such as methanol to obtain a compound (I-2).
  • a suitable acid such as hydrochloric acid
  • a suitable solvent such as methanol
  • compound (II-1) After reacting compound (1-2) with commercially available 2-imidazole carboxyaldehyde, a suitable reducing agent, for example, sodium borohydride, and a suitable solvent, for example, methanol, a suitable base, for example,
  • a suitable reducing agent for example, sodium borohydride
  • a suitable solvent for example, methanol
  • a suitable base for example, a suitable base
  • the compound (II-3) is obtained by reacting the readily available compound (II-2) with a commercially available isobutyl aldehyde, a suitable reducing agent such as sodium cyanoborohydride in a suitable solvent such as methanol. .
  • Compound (II-3) is reacted with an appropriate reducing agent, for example, 10% palladium-carbon, in a hydrogen atmosphere, in an appropriate solvent, for example, ethanol, and deprotected.
  • an appropriate reducing agent for example, 10% palladium-carbon
  • an appropriate solvent for example, ethanol
  • a condensing agent for example, commercially available dicyclohexyl carpoimide (hereinafter referred to as DCC) ZHOBt
  • DCC dicyclohexyl carpoimide
  • DMF dicyclohexyl carpoimide
  • a compound (II-6) is obtained by reacting a readily available compound (II-5) with a commercially available propionaldehyde and a suitable reducing agent such as sodium cyanoborohydride in a suitable solvent such as methanol. .
  • the compound (II-6) is deprotected by reacting with a suitable acid such as hydrochloric acid in a suitable solvent such as methanol, and then deprotecting the compound (II-1) with a suitable condensing agent such as DCCZHOBt.
  • a suitable acid such as hydrochloric acid
  • a suitable solvent such as methanol
  • DCCZHOBt a suitable condensing agent
  • the reaction is carried out in a suitable solvent, for example, DMF to obtain a compound ( ⁇ -7) which is a compound of the formula (1).
  • the compound (I-12) is reacted with formic acid in a suitable solvent such as acetic anhydride ZTHF, and then reacted with a suitable reducing agent such as lithium aluminum hydride in a suitable solvent such as THF to give a compound (I-12). II-8 is obtained.
  • a suitable solvent such as acetic anhydride ZTHF
  • a suitable reducing agent such as lithium aluminum hydride in a suitable solvent such as THF
  • compound (II-10) can be obtained by adding commercially available propionaldehyde, a suitable dehydrating agent, for example, trimethyl orthoformate, a suitable reducing agent, for example, sodium cyanoborohydride, and a suitable solvent, for example, methanol. The reaction is performed to obtain compound (II-11).
  • a suitable dehydrating agent for example, trimethyl orthoformate
  • a suitable reducing agent for example, sodium cyanoborohydride
  • a suitable solvent for example, methanol
  • Compound (11-11) is deprotected by reacting with an appropriate reducing agent, for example, 10% palladium-carbon in a hydrogen atmosphere, in an appropriate solvent, for example, ethanol, and then deprotecting the compound (II-1). Reaction with a suitable condensing agent, for example, DCC / HOBt, in a suitable solvent, for example, DMF, gives a compound of the general formula (1) ( ⁇ -12). Manufacturing method example 3
  • the compound (IV-1) is reacted with a commercially available N-potassium lipoethoxyphthalimid with a suitable base, for example, sodium carbonate, in a suitable solvent, for example, THFZ water to obtain a compound (IV-2).
  • a suitable base for example, sodium carbonate
  • a suitable solvent for example, THFZ water
  • the compound (IV-2) is reacted with a suitable oxidizing agent such as manganese dioxide in a suitable solvent such as chloroform to obtain a compound (IV-3).
  • Compound (1-12) is reacted with compound (IV-3) and a suitable reducing agent, for example, sodium cyanoborohydride, in a suitable solvent, for example, methanol, and then commercially available di-t-butyl.
  • Dicarbonate is reacted with a suitable base, for example, triethylamine, in a suitable solvent, for example, DMF to form 1: -butoxycarbonyl (hereinafter, Boc), and a suitable base,
  • the compound (IV-4) is obtained by reacting with an aqueous methylamine solution in a suitable solvent, for example, methanol.
  • Compound (IV-6) obtained by deprotecting compound (1-6) with an acid is converted to compound (IV-3), a suitable reducing agent such as sodium cyanoborohydride, and a suitable solvent such as methanol.
  • a suitable reducing agent such as sodium cyanoborohydride
  • a suitable solvent such as methanol.
  • the mixture is converted to Boc to form a suitable base, for example,
  • the compound (IV-7) is obtained by reacting an aqueous methylamine solution with an appropriate solvent such as methanol.
  • a commercially available compound (IV-9) is reacted with a commercially available N-carbethoxyphthalimide with a suitable base such as sodium carbonate in a suitable solvent such as water to obtain a compound (IV-10).
  • a suitable base such as sodium carbonate
  • a suitable solvent such as water
  • the compound (IV-10) is reacted with sulfonic acid chloride in a suitable solvent, for example, in a stoichiometric form to obtain a compound (IV-11).
  • the compound (IV-12) is reacted with the compound (IV-6) and a suitable base such as triethylamine in a suitable solvent such as chloroform and then a suitable reducing agent such as an aqueous solution of methylamine.
  • a suitable solvent such as methanol.
  • the compound (V-1) is obtained by reacting with a suitable reducing agent such as aluminum hydride in a suitable solvent such as THF.
  • the compound (V-2) is reacted with a commercially available methanesulfonyl chloride, a suitable base, for example, diisopropylethylamine, in a suitable solvent, for example, dichloromethane to give the compound (V-2). obtain.
  • a suitable base for example, diisopropylethylamine
  • Compound (V-4) is reacted with compound (V-1) and a suitable Mitsunobu reagent, for example, triphenylinolephosphine / getyl azodicarboxylate, in a suitable solvent, for example, THF, and the compound (V- Get 5).
  • a suitable Mitsunobu reagent for example, triphenylinolephosphine / getyl azodicarboxylate
  • a commercially available compound (V-7) obtained by esterification of 4-aminomethylbenzoic acid and reduction by condensed condensation with pionaldehyde is converted to a suitable reducing agent, for example, aluminum dimethyl lithium and a suitable solvent.
  • a suitable reducing agent for example, aluminum dimethyl lithium and a suitable solvent.
  • a suitable solvent for example, aluminum dimethyl lithium and a suitable solvent.
  • Compound (V-8) is reacted with compound (V-2) and a suitable base such as potassium carbonate in a suitable solvent such as DMF, and then a suitable acid such as hydrochloric acid and a suitable solvent.
  • a suitable base such as potassium carbonate
  • a suitable acid such as hydrochloric acid and a suitable solvent.
  • deprotection by reacting in methanol, and then using an easily available aldehyde A 2 —CH 0 (A 2 is as described above) and a suitable reducing agent such as sodium cyanoborohydride
  • the compound (V-9) which is a conjugate of the general formula (1), is obtained by reacting in a suitable solvent such as methanol.
  • the compound (V-11) is obtained by reacting a commercially available compound (V-10) with a commercially available propionaldehyde and a suitable reducing agent such as sodium cyanoborohydride in a suitable solvent such as methanol.
  • a 2 -CH 0 (A 2 is as described above) and a suitable reducing agent such as sodium borohydride are reacted with a suitable solvent such as methanol to obtain a compound of the general formula (1) Compound (V-12) is obtained.
  • the compound (V-14) is obtained by reacting a commercially available compound (V-13) with a commercially available propionaldehyde and a suitable reducing agent such as sodium cyanoborohydride in a suitable solvent such as methanol.
  • Compound (V-14) is reacted with compound (V-2) and a suitable base such as potassium hydrogen carbonate in a suitable solvent such as dichloromethane and then a suitable acid such as hydrochloric acid and a suitable solvent , for example by reacting in methanol and deprotected, then easily aldehyde a 2 kills with availability - and CHO (a 2 are as defined above), a suitable reducing agent, for example a Shiano sodium borohydride in an appropriate solvent
  • the compound is reacted in methanol to obtain a compound (V-15) which is a compound of the general formula (1). Manufacturing method example 6
  • a commercially available compound (VI-3) is reacted with a commercially available propionaldehyde, a suitable dehydrating agent, for example, trimethinol orthoformate, and a suitable reducing agent, for example, sodium cyanoborohydride in a suitable solvent, for example, methanol. To give the compound (VI-4).
  • a suitable dehydrating agent for example, trimethinol orthoformate
  • a suitable reducing agent for example, sodium cyanoborohydride
  • a commercially available compound (VII-1) is reacted with a suitable oxidizing agent, for example, m-chloroperbenzoic acid, in a suitable solvent, for example, dichloromethane to obtain a compound (VII-2).
  • a suitable oxidizing agent for example, m-chloroperbenzoic acid
  • a suitable solvent for example, dichloromethane
  • the compound (VII-2) is reacted with trifluoroacetic anhydride in a suitable solvent such as dichloromethane to obtain a compound (VII-3).
  • the compound (VII-3) is reacted with a suitable base such as sodium methoxide in a suitable solvent such as methanol to obtain a compound (VII-4).
  • FIG. 8 shows a reaction process chart of Production Method Example 8.
  • Compound (VIII-1) is reacted with a prodrug-forming reagent, for example, ethyl ethyl formate, and a suitable base, for example, triethylamine, in a suitable solvent, for example, formal form, to give a compound of the general formula (1).
  • a prodrug-forming reagent for example, ethyl ethyl formate
  • a suitable base for example, triethylamine
  • FIG. 9 shows a reaction process chart of Production Method Example 9.
  • FIG. 10 shows a reaction process diagram of Production Method Example 10.
  • the compound (X-2) is obtained by reacting a commercially available compound (1-5) with a commercially available cyclohexanone, a suitable reducing agent such as sodium borohydride in a suitable solvent such as methanol. obtain.
  • the compound (X-2) is reacted with a commercially available aqueous solution of formaldehyde, a suitable reducing agent, for example, sodium cyanoborohydride, and a suitable solvent, for example, methanol.
  • a suitable reducing agent for example, sodium cyanoborohydride
  • a suitable solvent for example, methanol
  • the compound (X_3) is deprotected by reacting with a suitable acid, for example, a hydrogen chloride / dioxane solution in a suitable solvent, for example, methanol, and then deprotecting the compound ( ⁇ -1) with a suitable condensing agent, for example, WSCI /
  • a suitable acid for example, a hydrogen chloride / dioxane solution in a suitable solvent, for example, methanol
  • a suitable condensing agent for example, WSCI /
  • the compound (X-4) is obtained by reacting HOBt with an appropriate solvent such as DMF.
  • the compound (X-3) is deprotected by reacting with a suitable acid, for example, a hydrogen chloride Z dioxane solution in a suitable solvent, for example, methanol, and then deprotecting the compound (1-4) with a suitable condensing agent, for example, WSCI
  • a suitable acid for example, a hydrogen chloride Z dioxane solution in a suitable solvent, for example, methanol
  • a suitable condensing agent for example, WSCI
  • the compound (X-5) is obtained by reacting / HOBt with an appropriate solvent, for example, chloroform.
  • the compound (X-5) is reacted with a suitable acid, for example, a solution of hydrogen chloride / dioxane in a suitable solvent, for example, methanol to obtain a compound (X-6).
  • a suitable acid for example, a solution of hydrogen chloride / dioxane in a suitable solvent, for example, methanol
  • FIG. 11 shows a reaction process chart of Production Method Example 11.
  • a 2 is readily available in case the same - the CH0, aldehyde A ⁇ CH0 and A 2 -CH0 readily available in case A 2 are not identical (, A 2 is the above-mentioned And compound (XI-1) and an appropriate reducing agent, for example, cyanoborohydride The compound is reacted with sodium in a suitable solvent, for example, methanol to obtain a compound (XI-2) which is a compound of the general formula (1).
  • a suitable solvent for example, methanol
  • the compound (XI-5) is reacted with a suitable reducing agent, for example, lithium aluminum hydride, in a suitable solvent, for example, THF to obtain a compound (XI-6).
  • a suitable reducing agent for example, lithium aluminum hydride
  • Compound (XI-6) is reacted with compound (W-12) and a suitable base such as triethylamine in a suitable solvent such as chloroform, and then a suitable reducing agent such as an aqueous methylamine solution.
  • a suitable solvent such as methanol.
  • a 2 is an aldehyde A ⁇ CH0 readily available in case the same, A had A 2 aldehyde are readily available if not identical A ⁇ CH0 and A 2 - CH0 (, A 2 is above the passing Is separately and sequentially reacted with a compound ( ⁇ -7), a suitable reducing agent, for example, sodium cyanoborohydride, and a suitable solvent, for example, methanol to obtain a compound (I) of the formula (1) XI-8) is obtained.
  • a suitable reducing agent for example, sodium cyanoborohydride
  • a suitable solvent for example, methanol
  • FIG. 12 shows a reaction process chart of Production Method Example 12.
  • the compound (II-1) is obtained by reacting the readily available compound (I-1) with a commercially available di-1-butyl dicarbonate and a suitable base such as triethylamine in a suitable solvent such as porcine. Get.
  • the compound (XII-2) is reacted with a suitable reducing agent, for example, lithium aluminum hydride, in a suitable solvent, for example, to obtain a compound (XII-2).
  • a suitable reducing agent for example, lithium aluminum hydride
  • the compound (II-2) is reacted with a suitable oxidizing agent, for example, manganese dioxide, in a suitable solvent, for example, chloroform, to obtain a compound (XII-3).
  • a suitable oxidizing agent for example, manganese dioxide
  • a suitable solvent for example, chloroform
  • Compound (XII-3) is reacted with compound ( ⁇ -2), a suitable dehydrating agent, for example, trimethinol orthoformate, and a suitable reducing agent, for example, sodium borohydride, in a suitable solvent, for example, methanol.
  • a suitable dehydrating agent for example, trimethinol orthoformate
  • a suitable reducing agent for example, sodium borohydride
  • the compound (XII-4) is reacted with an aqueous formaldehyde solution, a suitable reducing agent such as sodium cyanoborohydride in a suitable solvent such as methanol to obtain a compound (XII-5).
  • a suitable reducing agent such as sodium cyanoborohydride in a suitable solvent such as methanol
  • the compound (XII-5) is reacted with a suitable acid such as a solution of hydrogen chloride in Z dioxane in a suitable solvent such as methanol to obtain a compound (XII-6).
  • a suitable acid such as a solution of hydrogen chloride in Z dioxane in a suitable solvent such as methanol
  • Aldehyde A ⁇ CH0 A 2 is readily available in case the same, an aldehyde A ⁇ CH0 and A 2 -CH0 readily available in case A 2 are not identical (, A 2 is Ri through the aforementioned ) Is reacted separately with compound (XII-6) and an appropriate reducing agent, for example, sodium cyanoborohydride, in an appropriate solvent, for example, methanol to give a compound of general formula (1) Compound (XII-7) is obtained.
  • an appropriate reducing agent for example, sodium cyanoborohydride
  • the compound (XII-7), which is a compound of the general formula (1), is reacted with a suitable reducing agent, for example, 10% palladium-carbon in a hydrogen atmosphere in a suitable solvent, for example, ethanol to obtain a compound of the general formula ( Compound (XII-8) which is the compound of 1) is obtained.
  • a suitable reducing agent for example, 10% palladium-carbon in a hydrogen atmosphere in a suitable solvent, for example, ethanol
  • Compound (II-6) is reacted with compound (I_4) and a suitable condensing agent, for example, WSCI / HOBt, in a suitable solvent, for example, chloroform to obtain compound (XII-110).
  • a suitable condensing agent for example, WSCI / HOBt
  • a suitable solvent for example, chloroform
  • the compound (X-10) is reacted with a suitable acid, for example, a salt solution of hydrogen chloride in dioxane in a suitable solvent, for example, methanol to obtain a compound (XII-11).
  • a suitable acid for example, a salt solution of hydrogen chloride in dioxane in a suitable solvent, for example, methanol
  • FIG. 13 shows a reaction process diagram of Production Method Example 13.
  • the compound (vi-1) is reacted with a suitable oxidizing agent, for example, manganese dioxide, in a suitable solvent, for example, dichloromethane to obtain a compound (III-1).
  • a suitable oxidizing agent for example, manganese dioxide
  • a suitable solvent for example, dichloromethane
  • Compound (1-5) can be prepared using commercially available 2-imidazole carboxyaldehyde, a suitable dehydrating agent such as trimethyl orthoformate, and a suitable reducing agent such as sodium borohydride.
  • the compound (II-2) is obtained by reacting with lithium in a suitable solvent, for example, methanol.
  • Compound ( ⁇ -2) can be obtained by combining commercially available 1-methyl-2-imidazolecarboxaldehyde with a suitable acid such as acetic acid, a suitable reducing agent such as sodium cyanoborohydride and a suitable solvent such as methanol. Reaction is carried out to obtain compound (xm-3).
  • a suitable acid such as acetic acid
  • a suitable reducing agent such as sodium cyanoborohydride
  • a suitable solvent such as methanol
  • the compound (xm-4) is obtained by reacting the compound (III-3) with a suitable acid such as hydrochloric acid in a suitable solvent such as methanol.
  • the compound ( ⁇ -4) is compound (Xffl-1), a suitable dehydrating agent such as trimethyl orthoformate, a suitable reducing agent such as sodium borohydride and a suitable solvent such as methanol. To give the compound ( ⁇ -5).
  • the compound (xm 5) is reacted with a commercially available aqueous formaldehyde solution, a suitable dehydrating agent, for example, trimethyl orthoformate, and a suitable reducing agent, for example, sodium borohydride, in a suitable solvent, for example, methanol to give a compound of the general formula (
  • the compound ( ⁇ -6) which is the compound of 1) is obtained.
  • FIG. 14 shows a reaction process chart of Production Method Example 1.
  • Compound (IV-6) obtained by deprotecting compound (1-6) with an acid is converted to compound (3-3), a suitable dehydrating agent such as trimethyl orthoformate, and a suitable reducing agent such as borohydride
  • a suitable dehydrating agent such as trimethyl orthoformate
  • a suitable reducing agent such as borohydride
  • the compound (XIV-1) is obtained by reacting sodium with an appropriate solvent such as methanol.
  • Process 14-2 Compound (XIV-l) is reacted with an aqueous formaldehyde solution and a suitable reducing agent such as sodium cyanoborohydride in a suitable solvent such as methanol to give a compound
  • FIG. 15 shows a reaction process chart of Production Method Example 15.
  • the compound (XV-1) is obtained by reacting a commercially available compound (VI-3) with di-t-butyl-dicarbonate and a suitable base such as an aqueous solution of sodium hydroxide in a suitable solvent such as dioxane.
  • a commercially available compound (XVI-1) is reacted with a suitable oxidizing agent, for example, methac-oral perbenzoic acid, in a suitable solvent, for example, dichloromethane to obtain a compound (XVI-2).
  • a suitable oxidizing agent for example, methac-oral perbenzoic acid
  • a suitable solvent for example, dichloromethane
  • the compound (XVI-2) is reacted with trifluoroacetic anhydride in a suitable solvent such as dichloromethane to obtain a compound (XVI-3).
  • the compound (XVI-3) is reacted with a suitable base, for example, sodium methoxide, in a suitable solvent, for example, methanol to obtain a compound (XVI-4).
  • a suitable base for example, sodium methoxide
  • a suitable solvent for example, methanol
  • the compound (XVI-5) is a compound (XVI-5) which is obtained by reacting the compound (XVI-4) with an appropriate oxidizing agent, for example, manganese dioxide, in an appropriate solvent, for example, in the form of a stoichiometric compound, and the starting aldehyde AfCHiKAi is as described above. Get.
  • an appropriate oxidizing agent for example, manganese dioxide
  • a commercially available compound (XVI-6) is reacted with a suitable oxidizing agent, for example, methac-oral perbenzoic acid, in a suitable solvent, for example, dichloromethane to obtain a compound (XVI-7).
  • a suitable oxidizing agent for example, methac-oral perbenzoic acid
  • a suitable solvent for example, dichloromethane
  • the compound (XVI-8) is reacted with trifluoroacetic anhydride in a suitable solvent such as dichloromethane to obtain a compound (XVI-8).
  • the compound (XVI-9) is reacted with a suitable base such as sodium methoxide in a suitable solvent such as methanol to obtain a compound (XVI-9).
  • FIG. 17 shows a reaction process chart of Production Method Example 17.
  • the compound (XVII-2) is reacted with a suitable solvent such as methanol in the presence of a suitable acid such as hydrochloric acid, followed by propionaldehyde and a suitable reducing agent such as sodium cyanoborohydride and
  • a suitable solvent such as methanol
  • a suitable acid such as hydrochloric acid
  • propionaldehyde and a suitable reducing agent such as sodium cyanoborohydride
  • the compound (XVII-3) is obtained by reacting with a dehydrating agent such as trimethyl orthoformate in a suitable solvent such as methanol.
  • the compound (XVII-3) is reacted with a suitable reducing agent, for example, lithium aluminum hydride, in a suitable solvent, for example, THF, followed by salting with P-toluenesulfonic acid and a suitable base, for example, triethylamine in a suitable solvent.
  • a suitable reducing agent for example, lithium aluminum hydride
  • P-toluenesulfonic acid and a suitable base for example, triethylamine in a suitable solvent.
  • a suitable base for example, triethylamine
  • the compound (XVII-4) is reacted with phthalimide potassium in a suitable solvent such as DMF, and then reacted with a suitable base such as methylamine in a suitable solvent such as methanol to give the compound (XVII-5). ).
  • the compound (XVII-5) is reacted with commercially available 2-imidazole carboxyaldehyde together with a suitable reducing agent such as sodium borohydride and a suitable dehydrating agent such as trimethyl orthoformate in a suitable solvent such as methanol. Then, with commercially available trimethyl-2-imidazole carboxyaldehyde and a suitable reducing agent such as sodium borohydride and a suitable dehydrating agent such as trimethyl orthoformate or a suitable acid catalyst such as acetic acid. The reaction is carried out in a solvent such as methanol to obtain a compound (XVII-6) which is a compound of the general formula (1).
  • FIG. 18 shows a reaction process diagram of Production Method Example 18.
  • the commercially available compound (XVIII-1) is reacted with N-promosuccinimide and a suitable radical generator such as azobisisobutyronitrile in a suitable solvent such as carbon tetrachloride to give the compound (XVIII-I). Get 2).
  • the compound (XVIII-3) is reacted with a suitable oxidizing agent, for example, metachloroperoxybenzene, in a suitable solvent, for example, in a stoichiometric form to obtain a compound (XVIII-4).
  • a suitable oxidizing agent for example, metachloroperoxybenzene
  • the compound (XVIII-4) is reacted with a suitable acid anhydride, for example, trifluoroacetic anhydride, in a suitable solvent, for example, dichloromethane, followed by a suitable base, for example, sodium hydrogen carbonate and a suitable solvent, for example, methanol. React and compound
  • the compound (XVIII-5) is reacted with a suitable oxidizing agent such as manganese dioxide in a suitable solvent such as chloroform to obtain a compound (XVIII-6).
  • the compound (XVIII-7) is reacted with triphenylphosphonylideneacetonitrile in a suitable solvent, for example, THF to obtain a compound (XVIII-7).
  • the compound (XVIII-8) is reacted with a suitable base such as methylamine in a suitable solvent such as methanol, followed by di-t-butyl dicarbonate and a suitable salt
  • a suitable base such as methylamine
  • a suitable solvent such as methanol
  • the compound (XVIII-9) is obtained by reacting with a group such as triethylamine.
  • the compound (XVIII-9) is reacted with a suitable reducing agent, such as lithium aluminum hydride, in a suitable solvent, such as THF, followed by propionaldehyde and a suitable reducing agent, such as sodium cyanoborohydride and Reaction with a suitable dehydrating agent such as trimethyl orthoformate in a suitable solvent such as methanol gives the compound (XVII 1-10).
  • a suitable reducing agent such as lithium aluminum hydride
  • a suitable solvent such as THF
  • a suitable reducing agent such as sodium cyanoborohydride
  • Reaction with a suitable dehydrating agent such as trimethyl orthoformate in a suitable solvent such as methanol gives the compound (XVII 1-10).
  • the compound (XVIII-10) is reacted with a suitable solvent such as methanol in the presence of a suitable acid such as hydrochloric acid, followed by a commercially available 2-imidazole carboxyaldehyde and a suitable reducing agent such as hydrogen Reaction with sodium borohydride and a suitable dehydrating agent, for example trimethyl orthoformate, in a suitable solvent, for example methanol, followed by a commercially available 1-methyl-2-imidazolecarboxaldehyde and a suitable reducing agent, for example hydrogen Reaction with sodium borohydride and a suitable dehydrating agent and a suitable acid catalyst such as acetic acid in a suitable solvent such as methanol gives compound (XVIII-11) which is a compound of the general formula (1).
  • a suitable solvent such as methanol
  • a suitable acid such as hydrochloric acid
  • a suitable reducing agent such as hydrogen Reaction with sodium borohydride and a suitable dehydrating agent, for example trimethyl orthoformate
  • the compound (XVIII-12) is obtained by reacting the commercially available compound 4-bromobutyronitrile with triphenylphosphine in a suitable solvent, for example, toluene.
  • the compound (XVIII-13) is reacted with the compound (XVIII-6) and the compound (XVIII-12) together with a suitable base such as lithium diisopropylamide in a suitable solvent such as THF to obtain the compound (XVIII-13).
  • the compound (XVIII-13) is reacted with a suitable base, for example, methylamine, in a suitable solvent, for example, methanol, followed by reaction with di-1-butyldipropionate and a suitable base, for example, triethylamine, followed by Suitable under hydrogen atmosphere Reaction with a suitable catalyst, for example, palladium hydroxide, in a suitable solvent, for example, ethanol, gives the compound (XVIII-14).
  • a suitable base for example, methylamine
  • a suitable solvent for example, methanol
  • a suitable base for example, triethylamine
  • a suitable catalyst for example, palladium hydroxide
  • the compound (XVIII-15) is reacted with a suitable solvent, for example, methanol in the presence of a suitable acid, for example, hydrochloric acid, followed by a commercially available 2-imidazole carboxyaldehyde and a suitable reducing agent, for example, hydrogen Reaction with sodium borohydride and a suitable dehydrating agent such as trimethyl orthoformate in a suitable solvent such as methanol, followed by a commercially available 1-methyl-2-imidazolecarboxaldehyde and a suitable reducing agent such as hydrogen Reaction with sodium borohydride and a suitable dehydrating agent, a suitable acid catalyst, for example, acetic acid, in a suitable solvent, for example, methanol, gives a compound (XVIII-16) which is a compound of the general formula (1).
  • FIG. 19 shows a reaction process chart of Production Method Example 19.
  • the compound (XIX-2) is reacted with a suitable base, for example, methylamine, in a suitable solvent, for example, methanol, followed by reaction with di-1-butyl dicarbonate and a suitable base, for example, triethylamine, and then Reducing agent, for example Reaction with lithium aluminum hydride in a suitable solvent such as THF gives the compound (XIX-3).
  • a suitable base for example, methylamine
  • a suitable solvent for example, methanol
  • a suitable base for example, triethylamine
  • Reducing agent for example Reaction with lithium aluminum hydride in a suitable solvent such as THF gives the compound (XIX-3).
  • the compound (XIX-4) is reacted with a suitable catalyst, for example, palladium-carbon, in a suitable solvent, for example, a mixed solvent of formaldehyde and methanol in a hydrogen atmosphere, and then a suitable reducing agent, for example, aluminum hydride Reaction with lithium in a suitable solvent such as THF gives compound (XIX-5).
  • a suitable catalyst for example, palladium-carbon
  • a suitable solvent for example, a mixed solvent of formaldehyde and methanol in a hydrogen atmosphere
  • a suitable reducing agent for example, aluminum hydride Reaction with lithium in a suitable solvent such as THF gives compound (XIX-5).
  • the compound (XIX-5) is reacted with a suitable oxidizing agent, for example Dess-Martin periodinane, in a suitable solvent, for example dichloromethane, followed by dipropylamine and a suitable reducing agent, for example sodium cyanoborohydride and a suitable Reaction with a dehydrating agent such as trimethyl orthoformate in a suitable solvent such as methanol gives the compound (XIX-6).
  • a suitable oxidizing agent for example Dess-Martin periodinane
  • a suitable solvent for example dichloromethane
  • a suitable reducing agent for example sodium cyanoborohydride
  • a suitable Reaction with a dehydrating agent such as trimethyl orthoformate in a suitable solvent such as methanol gives the compound (XIX-6).
  • the compound (XIX-6) is reacted with a suitable acid catalyst such as hydrochloric acid in a suitable solvent such as dioxane, followed by a commercially available 2-imidazolecarboxaldehyde and a suitable reducing agent such as sodium borohydride And reacting with a suitable dehydrating agent, for example, trimethyl orthoformate in a suitable solvent, for example, methanol to obtain compound (XIX-7).
  • a suitable acid catalyst such as hydrochloric acid in a suitable solvent such as dioxane
  • a suitable reducing agent such as sodium borohydride
  • a suitable dehydrating agent for example, trimethyl orthoformate in a suitable solvent, for example, methanol
  • Compound (XIX-7) is converted to a suitable solvent such as methanol with commercially available tomethyl-2-imidazole carboxaldehyde and a suitable reducing agent such as sodium borohydride and a suitable dehydrating agent such as acetic acid.
  • a suitable solvent such as methanol
  • a suitable reducing agent such as sodium borohydride
  • a suitable dehydrating agent such as acetic acid.
  • FIG. 20 shows a reaction process chart of Production Method Example 20.
  • the compound (XX-3) is reacted with a suitable oxidizing agent, for example, manganese dioxide, in a suitable solvent, for example, in a stoichiometric form to obtain a compound (XX-4).
  • a suitable oxidizing agent for example, manganese dioxide
  • the compound (XX-5) is reacted with a suitable catalyst such as palladium black in a suitable solvent such as benzene under a hydrogen atmosphere to obtain a compound (XX-6).
  • Compound (XX-7) is reacted with a suitable oxidizing agent, for example, desmartin penolenoginane, in a suitable solvent, for example, dichloromethane to obtain compound (XX-8).
  • a suitable oxidizing agent for example, desmartin penolenoginane
  • a suitable solvent for example, dichloromethane
  • Compound (XX-9) is obtained by reacting compound (XX-8) with dipropylamine and a suitable reducing agent such as sodium borohydride and a suitable dehydrating agent such as trimethyl orthoformate in a suitable solvent such as methanol. .
  • Process 20-9 The compound (XX-9) is reacted with a suitable deprotecting agent, for example, tetrabutylammonium fluoride (hereinafter, TBAF) in a suitable solvent, for example, THF to obtain a compound (XX-10).
  • a suitable deprotecting agent for example, tetrabutylammonium fluoride (hereinafter, TBAF)
  • THF tetrabutylammonium fluoride
  • the compound (XX-10) is reacted with phthalimide and a suitable dehydrating agent such as triphenylphosphine and dimethyl diazodicarboxylate in a suitable solvent to obtain a compound (XX-11).
  • the compound (XX-11) is reacted with a suitable base such as methylamine in a suitable solvent such as methanol to obtain a compound (XX-12).
  • Methoxymethyltriphenylphosphonium chloride is reacted with a suitable base, for example, lithium diisopropylamide, in a suitable solvent, for example, THF, and the compound (XX-8) described above is added thereto, and the reaction is carried out.
  • a suitable base for example, lithium diisopropylamide
  • THF a suitable solvent
  • XX-8 the compound described above is added thereto, and the reaction is carried out.
  • the compound (XX-14) is reacted with a suitable acid catalyst, such as acetic acid, in a suitable solvent, such as methanol, followed by dipropylamine and a suitable reducing agent, such as sodium cyanoborohydride and a suitable dehydrating agent. Reaction with, for example, trimethyl orthoformate in a suitable solvent, for example, methanol gives compound (XX-15).
  • a suitable acid catalyst such as acetic acid
  • a suitable solvent such as methanol
  • Process 20-15 The compound (XX-15) is reacted with phthalimide and a suitable dehydrating agent, for example, triphenylphosphine and dimethyl diazodicarboxylate in a suitable solvent to obtain a compound (XX-16).
  • a suitable dehydrating agent for example, triphenylphosphine and dimethyl diazodicarboxylate
  • the compound (XX-16) is reacted with a suitable base such as methylamine in a suitable solvent such as methanol to obtain a compound (XX-17).
  • the compound (X-17) is reacted with commercially available 2-imidazolecarboxaldehyde with a suitable reducing agent such as sodium borohydride and a suitable dehydrating agent such as trimethyl orthoformate in a suitable solvent such as methanol.
  • a suitable reducing agent such as sodium borohydride and a suitable dehydrating agent such as trimethyl orthoformate
  • suitable solvent such as methanol.
  • 1-methyl-2-imidazolecarboxaldehyde and a suitable reducing agent such as sodium borohydride and a suitable dehydrating agent such as trimethyl orthoformate or a suitable acid catalyst such as acetic acid and a suitable solvent such as methanol
  • a compound (XX-18) which is a compound of the general formula (1). Manufacturing method example 21
  • FIG. 21 shows a reaction process chart of Production Method Example 21.
  • the compound (XXI-1) is reacted with the aforementioned compound (XVII-1) in a suitable solvent such as DMF in the presence of a suitable base such as lime carbonate to obtain a compound (XXI-1).
  • the compound (XXI-2) is reacted with a suitable solvent such as methanol in the presence of a suitable acid such as hydrochloric acid, followed by propionaldehyde and a suitable reducing agent such as sodium cyanoborohydride and optionally A suitable dehydrating agent, for example orthogi Reaction with trimethyl acid in a suitable solvent such as methanol
  • the compound (XXI-3) is reacted with a suitable reducing agent such as lithium aluminum hydride in a suitable solvent such as THF to obtain a compound (XXI-4).
  • the compound (XXI-5) is reacted with a suitable base such as methylamine in a suitable solvent such as methanol to obtain a compound (XXI-6).
  • the compound (XXI-6) is reacted with commercially available 2-imidazole carboxyaldehyde with a suitable reducing agent such as sodium borohydride and a suitable dehydrating agent such as trimethyl orthoformate in a suitable solvent such as methanol.
  • a suitable reducing agent such as sodium borohydride and a suitable dehydrating agent such as trimethyl orthoformate
  • suitable solvent such as methanol.
  • 1-methyl-2-imidazolecarboxaldehyde and a suitable reducing agent such as sodium borohydride and a suitable dehydrating agent such as trimethyl orthoformate or a suitable acid catalyst such as acetic acid and a suitable solvent
  • the reaction is performed in methanol to obtain a compound (XXI-8) which is a compound of the general formula (1).
  • Manufacturing method example 22 is reacted with commercially available 2-imidazole carboxyaldehyde with a suitable reducing agent such as sodium borohydride and a suitable dehydrating agent such as tri
  • FIG. 22 shows a reaction process chart of Production Method Example 22.
  • Process 22-1 The compound (II-2) is obtained by reacting a commercially available compound (XXII-1) with t-butyldiphenylsilane chloride and a suitable base such as imidazole in a suitable solvent such as DMF.
  • Compound (XXII-2) is reacted with a suitable oxidizing agent, for example, N-methylmorpholine-N-oxide, and tetrapropylammonium palpartate in a suitable solvent, for example, dimethyl methane.
  • a suitable oxidizing agent for example, N-methylmorpholine-N-oxide
  • tetrapropylammonium palpartate in a suitable solvent, for example, dimethyl methane.
  • the compound (XXII-3) and the compound (XXII-4) are reacted with a suitable base, for example, lithium bistrimethylsilylamide, in a suitable solvent, for example, THF, and then with methanesulfonyl chloride and a suitable base, for example, triethylamine.
  • a suitable base for example, lithium bistrimethylsilylamide
  • THF a suitable solvent
  • methanesulfonyl chloride and a suitable base for example, triethylamine.
  • the compound (XXII-5) is obtained by reacting in a suitable solvent, for example, DMF, followed by a suitable strong base, for example, DBU.
  • the compound (XXII-5) is reacted with a suitable reducing agent, for example, K-selectride @ , in a suitable solvent, for example, THF to obtain a compound (XXII-6).
  • a suitable reducing agent for example, K-selectride @
  • the compound ( ⁇ -6) is reacted with a suitable reducing agent, for example, sodium borohydride in a suitable solvent, for example, methanol to obtain a compound (XXII-7).
  • a suitable reducing agent for example, sodium borohydride
  • a suitable solvent for example, methanol
  • the compound (XXII-8) is reacted with a suitable deprotecting agent such as TBAF in a suitable solvent such as THF, followed by a suitable oxidizing agent such as N-methylmorpholine-N-oxide and tetrapropylammonium
  • a suitable deprotecting agent such as TBAF
  • a suitable oxidizing agent such as N-methylmorpholine-N-oxide and tetrapropylammonium
  • the compound (XXII-9) is obtained by reacting with pearltenate in a suitable solvent such as dichloromethane.
  • Process 22-8 Compound (XXII-9) is reacted with dipropylamine and a suitable reduction such as sodium triacetoxyborohydride in a suitable solvent such as dichloroethane to obtain compound (XXII-10).
  • the compound (XXII-10) is reacted with a suitable cyanogen agent, for example, zinc cyanide and a suitable catalyst, for example, tetrakistriphenylphosphine palladium, in a suitable solvent, for example, DMF to obtain a compound (XXII-11).
  • a suitable cyanogen agent for example, zinc cyanide and a suitable catalyst, for example, tetrakistriphenylphosphine palladium
  • the compound (II-11) is reacted with an appropriate reducing agent, for example, lithium aluminum hydride in an appropriate solvent, for example, THF to obtain a compound (II-12).
  • an appropriate reducing agent for example, lithium aluminum hydride in an appropriate solvent, for example, THF
  • the compound (XXII-12) is reacted with carbethoxyphthalimide and a suitable base such as carbonated carbonate in a suitable solvent such as DMF to obtain a compound (XXII-13).
  • the compound (XXII-13) is reacted with a suitable acid catalyst such as hydrochloric acid in a suitable solvent such as a mixed solvent of methanol and dioxane to obtain a compound (XXII-14).
  • a suitable acid catalyst such as hydrochloric acid
  • a suitable solvent such as a mixed solvent of methanol and dioxane
  • the compound ( ⁇ -14) is reacted with a suitable base such as hydrazine monohydrate in a suitable solvent such as methanol to obtain a compound (XXII-15).
  • Compound ( ⁇ -16) can be obtained by combining commercially available 1-methyl-2-imidazolecarboxaldehyde with a suitable reducing agent such as sodium borohydride and a suitable dehydrating agent, a suitable acid catalyst,
  • a suitable reducing agent such as sodium borohydride
  • a suitable dehydrating agent such as sodium borohydride
  • a suitable acid catalyst such as sodium borohydride
  • the compound (XXII-17) which is a compound of the general formula (1) is obtained by reacting with acetic acid in a suitable solvent such as methanol. Manufacturing method example 23
  • FIG. 23 shows a reaction process chart of Production Method Example 23.
  • the compound (XXIII-2) is obtained by reacting a commercially available compound (XXIII-1) with 1-iodpropane in a suitable solvent such as DMF with a suitable base such as sodium hydride.
  • a suitable solvent such as DMF
  • a suitable base such as sodium hydride.
  • the compound (XXIII-2) is reacted with a suitable reducing agent such as stannous chloride and sodium borohydride in a suitable solvent such as ethanol to obtain a compound (III-3).
  • a suitable reducing agent such as stannous chloride and sodium borohydride in a suitable solvent such as ethanol
  • the compound (XXIII-4) is reacted with a suitable solvent such as methanol in the presence of a suitable acid such as hydrochloric acid, followed by propionaldehyde and a suitable reducing agent such as sodium cyanoborohydride and a suitable acid. Reaction with a catalyst such as acetic acid in a suitable solvent such as methanol gives compound (XXIII-5).
  • Compound (XXIII-5) is reacted with a suitable reducing agent, for example, lithium aluminum hydride, in a suitable solvent, for example, THF, followed by commercially available 2-imidazole carboxyaldehyde and a suitable reducing agent, for example, Reaction with sodium borohydride and a suitable dehydrating agent, such as trimethyl orthoformate, in a suitable solvent, such as methanol, followed by a commercially available tomethyl-2-imidazolecarboxaldehyde and a suitable reducing agent, such as Sodium borohydride and a suitable dehydrating agent such as onoleto Reaction with trimethyl formate or a suitable acid catalyst such as acetic acid in a suitable solvent such as methanol gives compound (XXIII-6) which is a compound of general formula (1).
  • a suitable reducing agent for example, lithium aluminum hydride
  • a suitable solvent for example, THF
  • 2-imidazole carboxyaldehyde and a suitable reducing agent for
  • FIG. 24 shows a reaction process chart of Production Method Example 2.
  • a commercially available compound (XXIV-1) is reacted with a suitable condensing agent and a catalyst such as WSCI and HOBt in methanol to obtain a compound (XXIV-2).
  • NBS N-bromosuccinimide
  • a suitable radical generator such as azobisisobutyronitrile
  • a suitable solvent such as tetrasulfonated carbon
  • the compound (XXIV-4) is reacted with a suitable base, for example, hydrazine monohydrate in a suitable solvent, for example, methanol, followed by reaction with di-1-butyl dicarbonate and a suitable base, for example, triethylamine. To give compound (XXIV-5).
  • a suitable base for example, hydrazine monohydrate in a suitable solvent, for example, methanol
  • the compound (XXIV-5) is reacted with a suitable base such as sodium hydroxide and water in a suitable solvent such as methanol to obtain a compound (XXIV-6).
  • the compound (XXIV-7) is reacted with a suitable solvent, for example, methanol in the presence of a suitable acid, for example, hydrochloric acid, followed by commercially available 2-imidazolecarboxaldehyde.
  • a suitable reducing agent such as sodium borohydride
  • a suitable dehydrating agent such as trimethylonoleformate
  • Compound (XXIV-8) can be obtained by combining commercially available 1-methyl-2-imidazolecarboxaldehyde with a suitable reducing agent such as sodium borohydride and a suitable dehydrating agent, a suitable acid catalyst such as acetic acid and a suitable solvent such as acetic acid. The reaction is performed in methanol to obtain a compound (XXIV-9) which is a compound of the general formula (1).
  • a suitable reducing agent such as sodium borohydride
  • a suitable dehydrating agent e.g., sodium borohydride
  • a suitable dehydrating agent e.g., sodium borohydride
  • a suitable dehydrating agent e.g., sodium borohydride
  • a suitable acid catalyst such as acetic acid
  • a suitable solvent such as acetic acid.
  • the reaction is performed in methanol to obtain a compound (XXIV-9) which is a compound of the general formula (1).
  • the following compounds can be exemplified as
  • the present invention relates to a C X C R 4 antagonist comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the CXCR4 antagonist or a salt thereof according to the present invention is used for the treatment or prevention of viral diseases such as AIDS, or for the treatment of cancer or rheumatism or the prevention thereof.
  • the pharmacologically acceptable salt may be any pharmacologically acceptable salt which can form a salt with the amine compound represented by the above formula (1).
  • trifluoroacetate, hydrochloride, acetate, sulfate, nitrate, lactate, maleate, methanesulfonate, toluenesulfonate, tartrate, citrate, oxalate, malonate, Conodate, fumarate, propionate, butyrate, Glucuronic acid, terephthalic acid, phosphoric acid and the like can be mentioned.
  • these compounds may optionally form a hydrate or a solvate.
  • one or two or more asymmetric carbons that may be present in the compound represented by the general formula (1), in the case of one, a pure optically active substance represented by the absolute configuration R or S, A mixture, racemate, or, in the case of two or more, an optically pure diastereomer, a racemate thereof, or a combination thereof in any ratio in any ratio, whichever is present.
  • Pharmaceutical preparations containing the compound of the present invention represented by the general formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient usually include pharmacologically acceptable carriers, excipients, and the like known per se.
  • the dosage varies depending on the type and severity of the disease, the compound to be administered and the route of administration, the age, sex, and weight of the patient.
  • oral administration the usual dosage is 0.1 to 5000 mg, and especially 1 to 3000 mg per adult. Is preferred.
  • a prodrug it is particularly preferable to administer 1 to 5000 mg.
  • Example 1 Synthesis of 4-[ ⁇ bis (1H-imidazole-2-ylmethyl) amino] methyl ⁇ -N- (4-dipyraminobutyl) benzamide [Compound No. 1]
  • Example 1-1 4- [ Synthesis of N-Boc-N- (1H-imidazole-2-ylmethyl) aminomethyl] benzoic acid
  • the solvent was distilled off, and 43 ml of THF, 43 ml of methanol and 3 ml of an aqueous lm 0 l / l sodium hydroxide solution were added, followed by stirring at room temperature for 14 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, 5 ml of water was added, lmol / 1 hydrochloric acid was carefully added, and the acid precipitate was collected by filtration and dried to obtain 487 g of the title compound as a white solid.
  • Example 2 203 mg of the compound obtained in Example 2 was dissolved in 5.0 ml of DMF and 5.0 ml of black form, and 0.337 ml of triethylamine, 382 mg of WSCI hydrochloride, 200 mg of HOBt and 463 mg of the compound obtained in Example 1-1 were dissolved. Was added and stirred at room temperature for 23 hours. After the completion of the reaction, the solvent was distilled off, and chloroform was added. The mixture was washed with water and saturated saline.
  • the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (formanol methanol / water) to obtain 168 mg of the title compound as a colorless foam.
  • Example 1-3 117 mg of the compound obtained in Example 1-3 was dissolved in 1.2 ml of methanol, and 1.2 ml of a mol / l nodoxane hydrochloride solution was added, followed by stirring at room temperature for 5 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and the residue was dissolved in water and purified by a solid phase extraction column (Seppack®, tcis, Waters) to obtain 118 mg of the hydrochloride of the title compound as a white solid.
  • MS (FAB, Pos.): M / z 386 [M + H] +
  • Example 1-1 2.01 g of the compound obtained in Example 1-1 was dissolved in 20 ml of 10% hydrochloric acid / methanol and stirred at room temperature for 23 hours. After the reaction is completed, concentrate and suspend in form An aqueous solution of lmol / 1 sodium hydroxide was added, and the mixture was separated. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was dried under reduced pressure to obtain 0.80 g of the title compound as a white solid.
  • Example 2-1 800 mg of the compound synthesized in Example 2-1 was dissolved in 32 ml of methanol, and 345 mg of 2-imidazole carboxyaldehyde and 307 mg of sodium cyanoborohydride were added. For 16 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, the residue was suspended in chloroform, and washed with lmol / 1 aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off. This was dissolved in 10 ml of methanol and 10 ml of a 1 mol / l aqueous sodium hydroxide solution, and stirred at room temperature for 2.5 hours.
  • Example 2 The compound 125mg obtained in 3 was dissolved in Etanoru 7. 5 ml, 10% Palladium ⁇ beam - was stirred at room temperature for 1 hour a hydrogen atmosphere by adding carbon 63. 0 m g. After completion of the reaction, the catalyst was removed by celite filtration, the solvent was distilled off, and azeotropic distillation with dichloromethane was performed to obtain a deprotected product. This was dissolved in DMF (3.5 ml), DCC (84.9 mg, about 55.6 mg) and 128 mg of the compound obtained in Example 2-2 were added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. After completion of the reaction, insolubles were removed by decantation, and the solvent was distilled off.
  • Example 3-1 22 mg of the compound obtained in Example 3-1 was dissolved in 0.2 ml of methanol, and 0.22 ml of a 4 mol / l dioxane hydrochloride solution was added, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and the residue was dried under reduced pressure and suspended in chloroform. This was washed with an lmol / 1 sodium hydroxide aqueous solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was dried under reduced pressure to obtain 32.5 mg of the title compound.
  • Example 3-2 63.9 mg of the compound obtained in Example 3-2 was dissolved in 1.3 ml of anhydrous methanol, and 2-methoxybenzaldehyde (manufactured by Tokyo Chemical Industry) 0.0350 ml, trimethyl orthoformate (manufactured by Tokyo Chemical Industry) 0.0560 ml was added and stirred at room temperature for 30 minutes. Thereto was added 19.3 mg of sodium borohydride, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. After the reaction, the solvent was distilled off. Water was added and the mixture was extracted with black-mouthed form. Washed with saturated saline. It was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off and treated with hydrochloric acid. The residue was purified by a solid phase extraction column (Seppack®, tC18, manufactured by Otters Corporation) to obtain 6.80 mg of the hydrochloride of the title compound as a white solid.
  • 2-methoxybenzaldehyde manufactured by Tokyo Chemical Industry
  • Example 7-3 4- ⁇ [bis (1H-imidazole-2-ylmethyl) Amino] methyl ⁇ -Synthesis of N- (2-dipropylaminoethyl) benzamide [Compound No. 7]
  • Example 7-2 165 mg of the compound obtained in Example 7-2 was dissolved in 1.7 ml of methanol, and 0.83 ml of a 4 mol / l hydrogen chloride / dioxane solution was added thereto, followed by stirring at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dried under vacuum. This was dissolved in methanol (4.0 ml), and thereto were added trimethyl onoletoformate 1651, acetic acid 2001, propionaldehyde 78.01, sodium cyanoborohydride 68.6 mg, and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in chloroform.
  • the solution was washed with a 1 mol / ⁇ aqueous sodium hydroxide solution, and lmol / 1 hydrochloric acid was added to transfer the desired product to the aqueous layer. Mouth washes were performed. After adding 1 niol / 1 sodium hydroxide aqueous solution again to make the solution more viscous, the solution was extracted with chloroform, washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, dried in vacuo and treated with hydrochloric acid to obtain the hydrochloride of the title compound (llOmg) as a white solid.
  • Example 8 4- ⁇ [bis (1H-imidazole-2-ylmethyl) amino] methyl ⁇ -N- (2-cyclohexylaminoethyl) benzamide [Compound No. 8]
  • Example 8-1 Synthesis of 4- ⁇ [bis (1H-imidazole-2-ylmethyl) amino] methyl ⁇ -N- (2-cyclohexylaminoethyl) benzamide [Compound No. 8]
  • Example 7-2 165 mg of the compound obtained in Example 7-2 was dissolved in 1.7 ml of methanol, and 0.83 ml of a 4 mol / l hydrogen chloride / dioxane solution was added thereto, followed by stirring at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dried under vacuum to obtain a crude product. This is methanol
  • the solution was made alkaline by addition of 1 niol / 1 sodium hydroxide aqueous solution, extracted with chloroform, washed with brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, dried in vacuo and treated with hydrochloric acid to obtain 116.Omg of the hydrochloride of the title compound as a white solid.
  • Example 3-2 50.6 mg of the compound obtained in Example 3-2 was dissolved in 2.0 ml of anhydrous methanol, and 0.0240 ml of cyclohexancarpoxyaldehyde (manufactured by Tokyo Chemical Industry). 0.0430 ml of trimethyl orthoformate was added. Stirred at room temperature for 30 minutes. Thereto, 14.8 mg of sodium borohydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. After the reaction, the solvent was distilled off. It was dissolved in a black hole form and washed with 1 mol / 1 sodium hydroxide aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline. It was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 3-2 50.6 mg of the compound obtained in Example 3-2 was dissolved in anhydrous methanol (2.0 ml), and 4-1-1-butylbenzaldehyde (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) 0.0330 ml, trimethyl orthoformate
  • Example 11 4- ⁇ [bis (1H-imidazole-2-ylmethyl) amino] methyl ⁇ -N- [4- Synthesis of (2-trifluoromethylbenzylamino) butyl] benzamide [Compound No. 11]
  • Example 11-1 4- ⁇ [bis (1H-imidazole-2-ylmethyl) amino] methyl ⁇ -N- [ Synthesis of 4- (2-trifluoromethylbenzylamino) butyl] benzamide [Compound No. 11]
  • Example 3-2 50.6 mg of the compound obtained in Example 3-2 was dissolved in 2.0 ml of anhydrous methanol, and 0.0260 ml of 2-trifluoromethylbenzaldehyde (manufactured by Tokyo Danisei Co., Ltd.) and 0.0430 ml of trimethyl orthoformate were dissolved. Was added and stirred at room temperature for 30 minutes. Thereto, 14.8 mg of sodium borohydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. After the reaction, the solvent was distilled off. The residue was dissolved in a black hole form, and washed with lmol / 1 aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline. It was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • 2-trifluoromethylbenzaldehyde manufactured by Tokyo Danisei Co., Ltd.
  • trimethyl orthoformate trimethyl orthoformate
  • Example 12-1 4- ⁇ [bis (1H-imidazole-2-ylmethyl) amino] methyl ⁇ -N- [4- (2-trifluoromethoxypentinoleamino) butyl] benzamide [Compound No. 12] Synthesis
  • Example 3-2 50.6 mg of the compound obtained in Example 3-2 was dissolved in 2.0 ml of anhydrous methanol, and 0.0290 ml of 2-trifluoromethoxybenzaldehyde (manufactured by ApoDone Earth) and 0.0430 ml of trimethyl orthoformate were added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 14.8 mg of sodium borohydride was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. After the reaction, the solvent was distilled off. It was dissolved in chloroform and washed with lmol / 1 sodium hydroxide aqueous solution and saturated saline. It was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 3- 50.6 mg of the compound obtained in 2 was dissolved in 2.0 ml of anhydrous methanol, and 4-methylthiobenzaldehyde (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) 0.0270 ml, trimethyl orthoformate 0.0430 ml was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Thereto, 14.8 mg of sodium borohydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. After the reaction, the solvent was distilled off. The residue was dissolved in a black hole form, and washed with lniol / 1 aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline. It was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 3-2 50.6 mg of the compound obtained in Example 3-2 was dissolved in 2.0 ml of anhydrous methanol, and 24.2 mg of 3-methylpyridine-2-potassyl aldehyde and 0.0430 ml of trimethyl orthoformate were added, and the mixture was added at room temperature for 30 minutes. Stirred. Thereto, 14.8 mg of sodium borohydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. After the reaction, the solvent was distilled off. The residue was dissolved in black-mouthed form and washed with lniol / 1 aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline. It was dried with anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off and treated with hydrochloric acid. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol Z7J) to give 59.3 mg of the hydrochloride of the title compound as a white solid.
  • Example 15 4- ⁇ [bis (1H-imidazole-2-ylmethyl) amino] methyl ⁇
  • Example 15-1 Synthesis of N, N-dipropyl-N'-Boc-1,4-phenylenediamine -N- (4-dipyrupyraminophen-yl) benzamide [Compound No. 15]
  • Example 2-2 300 mg of the compound obtained in Example 2-2 was dissolved in 10 ml of DMF, and 298 mg of DCC, 195 mg of HOBt and 185 m of the compound obtained in Example 15-1 were added, and the mixture was stirred at room temperature for one hour. After the completion of the reaction, the solvent was distilled off, the residue was dissolved in chloroform, and lmol / 1 hydrochloric acid was added to separate the solution. The aqueous layer was basified by the addition of lmol / 1 aqueous sodium hydroxide solution, extracted with chloroform, washed with brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. Distill solvent The residue was removed, treated with hydrochloric acid, and purified by silica gel gel column chromatography (Formula Methanol Z water) to obtain 96.4 mg of the hydrochloride of the title compound as a white solid.
  • Example 16 4-[[bis (1H-imidazole-2-ylmethyl) amino] methyl ⁇ -N- ⁇ 4- [bis (3-methylbutyl) aminobutyl] ⁇ benzamide [Synthesis of Compound No. 16]
  • Example 16-1 4-([Bis (1H-imidazole-2-ylmethyl) amino] methyl ⁇ _N_ ⁇ 4- [Bis (3-methylbutyl) aminobutyl] ⁇ Synthesis of benzamide [Compound No. 16]
  • Example 3-2 30 mg of the compound obtained in Example 3-2 was dissolved in 0.6 ml of methanol, and 30.0 t1, 3-methyl orthoformate, 30.0 acetic acid, and isovalerate aldehyde (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) were added thereto. 25.3 ⁇ l and 14.9 mg of sodium cyanoborohydride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 17 Synthesis of 4- ⁇ [bis (1H-imidazole-2-ylmethyl) amino] methyl ⁇ -N- (4-dimethylaminobutyl) benzamide [Compound No. 17]
  • Example 17-1 4 - ⁇ [Bis (1H-imidazole-2-ylmethyl) amino] methyl ⁇ -Synthesis of N- (4-dimethylaminobutyl) benzamide [Compound No. 17]
  • Example 19-1 492 mg of the compound obtained in Example 19-1 was dissolved in 5.0 ml of methanol and 2.5 ml of THF, and 49.0 mg of activated carbon and 4.90 mg of iron trichloride hexahydrate (manufactured by Kanto Kagaku) were added. Heated and refluxed for minutes. After returning to room temperature, 0.35 ml of hydrazine monohydrate was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After the reaction, the mixture was filtered through celite, and the solvent was distilled off. Water was added to the mixture to extract the form of black mouth. It was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, thereby obtaining the subject compound (437 mg) as a yellow oily substance.
  • Example 20 N- (4-dipropylaminobutyl) -4- 4- [[(1H-imidazole-2-ylmethyl) pyridine-2-ylmethylamino] methyl ⁇ benzamide Synthesis of [Compound No. 20]
  • Example 20-1 N- (4-dipropylaminobutyl) -4-[ ⁇ [(1H-imidazol-2-ylmethyl) pyridine-2-ylmethylamino] methyl ⁇ benzamide Synthesis of [Compound No.
  • Example 21 N- Synthesis of (4-dipropylaminobutyl) -4- ⁇ [(1H-imidazole-2-ylmethyl) thiazole-2-ylmethylamino] methyl ⁇ benzamide [Compound No. 21]
  • Example 21-1 N-( 4-Dipropylaminobutyl)-4- ⁇ [(1H-imidazole-2-ylmethyl) thiazole-2-ylmethylamino] methyl ⁇ benzamide [Compound No. 21]
  • Example 22-2 2.67 g of the compound obtained in Example 22-2 was dissolved in 2.0 ml of anhydrous methanol, 20.0 ml of a 1 ⁇ 2ol / l hydrogen chloride Z dioxane solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After the completion of the reaction, the solvent was distilled off, and an lmol / laqueous sodium hydroxide aqueous solution was added thereto, followed by extraction with dichloromethane. The extract was washed with distilled water and saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 726 mg of the title compound as a pale yellow liquid.
  • Example 22-4 4- ⁇ [bis (1H-imidazole-2-ylmethyl) amino] methylto N- (3-dipropyla) Synthesis of minopropyl) benzamide [Compound No. 22] 190 mg of the compound obtained in Example 2-2 was dissolved in 3.0 ml of DMF, and 189 mg of DCC was dissolved.
  • the residue was purified by silica gel gel column chromatography (chloroform / methanol / water) to obtain 84.8 mg of the hydrochloride of the title compound as a white solid.
  • Example 23-1 501 mg of the compound obtained in Example 23-1 was dissolved in 50 ml of anhydrous methanol, and Sodium borohydride (467 mg), trimethyl orthoformate (6771), and propionaldehyde (447 ⁇ l) were added, and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 3 days. After the completion of the reaction, the solvent was distilled off, the residue was dissolved in chloroform, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was stirred. This was extracted with chloroform, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 740 mg of the title compound as a pale yellow liquid.
  • Example 23-2 740 mg of the compound obtained in Example 23-2 was dissolved in 3.0 ml of anhydrous methanol, and 15.0 ml of a mol / l hydrogen chloride Z-dioxane solution was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and an aqueous solution of lmol / 1 sodium hydroxide was added thereto, followed by extraction with dichloromethane. The extract was washed with distilled water and saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 351 mg of the title compound as a colorless liquid.
  • Example 23-4 4- ⁇ [bis (1H-imidazole-2-ylmethyl) amino] methyl ⁇ -N- (3-di Synthesis of propylamino-2,2-dimethylpropyl) benzamide [Compound No. 23] Compound lOOmg obtained in Example 2-2 was dissolved in 2.0 ml of DMF, and DCC 55.4 mg, HOBt 36.3 mg and Examples 50. Omg of the compound obtained in 23-3 was added, and the mixture was stirred at room temperature. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, the residue was dissolved in chloroform, and lBiol / 1 hydrochloric acid was added to carry out liquid separation.
  • the aqueous layer was basified by the addition of lmol / 1 aqueous sodium hydroxide solution, extracted with chloroform, washed with brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent and treating the residue with hydrochloric acid, the residue was purified by silica gel gel column chromatography (chloroform / methanol Z water) to obtain 17.5 mg of the hydrochloride of the title compound as a white solid.
  • Benzylamine (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) (1.00 g) was dissolved in purified water (20 ml), N-carboxy phthalimide (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) (3.06 g ) and sodium carbonate (2.47 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, the mixture was filtered and the residue was washed with purified water. This was vacuum dried at 60 ° C. to obtain 1.82 g of the title compound as a white solid.
  • Example 24-1 330 mg of the compound obtained in Example 24-1 was dissolved in black hole form, and 0.177 ml of chlorosulfuric acid (manufactured by Kishida Chemical Co., Ltd.) was added under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature for 2 days, concentrated and dried. 300 mg of phosphorus pentachloride was gradually added thereto. This was heated to 80 ° C and stirred for 4 'hours.
  • chlorosulfuric acid manufactured by Kishida Chemical Co., Ltd.
  • Example 24-3 4- (l, 3-dioxo-1,3-dihydroisoindole-2-ylmethyl) Synthesis of) -N- (4-dipropylaminobutyl) benzenesulfonamide
  • 150 mg of the compound obtained in Example 24-2 was dissolved in 10 ml of chloroform, 131 mg of the compound obtained in Example 1-2 and 0.224 ml of triethylamine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Water was added for extraction, and the organic layer was washed with saturated saline. This was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give the title compound (160 mg) as a colorless viscous liquid.
  • MS (FAB, Pos.): M / z 472 [M + H] +
  • Example 24-4 Synthesis of 4-aminoamino-N- (4-dipropylaminobutyl) pentene sulfonamide
  • Example 24-3 To 160 mg of the compound obtained in Example 24-3, 2.0 ml of a 40% methylamine / methanol solution (manufactured by Tokyo Kasei) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and an extraction was performed by adding an aqueous solution of lmol / 1 sodium hydroxide and chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off to obtain the title compound as a colorless viscous liquid.
  • a 40% methylamine / methanol solution manufactured by Tokyo Kasei
  • Example 24-4 The compound ll1 ⁇ 2g obtained in Example 24-4 was dissolved in anhydrous methanol 7. 0 ml, 2-I Mi indazole Cal Po carboxaldehyde 73. 0 m g, Shiano hydride Hou sodium hydrogen
  • Example 25-1 103 mg of the compound obtained in Example 25-1 was dissolved in 10 ml of anhydrous methanol, and llg of the hydrochloride of the compound obtained in Example 1-2 was added. 0.18 ml of triethylamine and 3 g of anhydrous magnesium sulfate were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The anhydrous magnesium sulfate was removed by filtration through celite, methanol was distilled off, and the residue was dried with a vacuum pump. This was dissolved in 10 ml of anhydrous methanol, and 22.Omg of sodium borohydride was gradually added under ice-cooling. This was returned to room temperature and stirred for 1 hour.
  • Example 25-3 [4- (1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindole 2-ylmethyl) benzyl]- Synthesis of t-butyl (4-dipropylaminobutyl) rubbamate 60.3 mg of the compound obtained in Example 25-2 was dissolved in chloroform, and di-t-butoxydicarbonate 47.Omg was added thereto. added. After stirring at room temperature for 30 minutes, the mixture was concentrated, and purified by silica gel column chromatography (form: form / methanol) to obtain 70.Omg of the title compound as a colorless viscous liquid.
  • Example 25-5 N- (4- ⁇ [bis (1H-imidazole-2-ylmethyl) amino] methyl ⁇ benzyl) -N ', N'-pybutan-1,4-diamine at dibu-mouth [Compound No. 25]
  • Example 25-4 45.5 mg of the compound obtained in Example 25-4 was dissolved in anhydrous methanol (3.0 ml), and 2-imidazolecarboxyaldehyde (25.0 ing), sodium cyanoborohydride (15.0 mg), and acetic acid (0.1 ml) were dissolved. Added in order. The mixture was stirred at room temperature for 15 hours, methanol was distilled off, and then 1 mol / 1 sodium hydroxide aqueous solution was added to the mixture. Extract with chloroform, dry over anhydrous sodium sulfate, evaporate the solvent, and perform silica gel column chromatography. The residue was purified by chromatography (form-form / methanol / water) and treated with hydrochloric acid to give the hydrochloride of the title compound (28.Omg) as a white solid.
  • Example 27-1 N- (4-dipropylaminobutyl) -4-( ⁇ (1H-imidazole-2-ylmethyl)-(1H-pyrazol-3-ylmethyl) amino] methyl ⁇ benzamide [ Synthesis of Compound No. 27]
  • Example 28 N- (4-dipropylaminobutyl)-4- ⁇ [(1H-imidazole-2-ylmethyl)-(2R) -pyrrolidine- Synthesis of 2-ylmethylamino] methyl ⁇ benzamide [Compound No. 28]
  • Example 28-1 N- (4-dipropylaminobutyl) -4- ⁇ [(1H-imidazole-2-ylmethyl)-( Synthesis of 2R) -Pyrrolidine-2-ylmethylamino] methyl ⁇ benzamide [Compound No. 28]
  • Example 1-4 53.8 mg of the compound obtained in Example 1-4 was dissolved in 0.8 ml of methanol, and 50 ⁇ l of trimethyl orthoformate, 50 ⁇ l of acetic acid, 25.7 mg of N-Boc-L-prolinal (manufactured by Aldrich) were added. After stirring at room temperature for 10 minutes, 24.4 mg of sodium cyanoborohydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 B. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform, washed with lmol / 1 sodium hydroxide and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 31 (4- ⁇ [bis (IH-imidazo-1- / re-2-ylmethyl) amino] methyl ⁇ phenyl)-(4-dipropylaminopiperidine- Synthesis of 1-yl) methanone [Compound No. 31]
  • Example 31-1 Synthesis of 4-N, N-dipropylaminopiperidine
  • Example 31-2 (4- ⁇ [bis (1H-imidazole-2-ylmethyl) amino] methyl ⁇ phenyl)-(4 Synthesis of -Zip mouth pyraminopiperidine-1-yl) methanone [Compound o. 31] Compound 31.2 mg, DCC 30.0 mg, HOBt 20.5 mg obtained in Example 2-2 were added to DMF 0.5 ml. After dissolving and stirring for 15 minutes, 25.6 m of the compound obtained in Example 3 was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • Example 32 1- (4- ⁇ [bis (1H-imidazole-2- Synthesis of (methyl) amino] methyl ⁇ phenyl) -4-propylpiperazineamide [Compound No. 32]
  • Example 32-1 1- (4- ⁇ [N, N-bis (1H-imidazole-2-) Synthesis of (Methylmethylamino) methyl ⁇ phenyl) -4-Bocpiperazinamide
  • Example 2-2 500 mg of the compound obtained in Example 2-2 was dissolved in 10 ml of DMF, 257 mg of WSCI hydrochloride, 81 mg of H0Btl and 249 mg of 1-Boc piperazine (manufactured by Aldrich) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and the residue was dissolved in chloroform and extracted. The organic layer was washed with distilled water, lmol / 1 aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (form-form methanol / water Z) to obtain the title compound (llmg) as a yellow oil.
  • Example 32-2 8.8 mg of the compound obtained in Example 32-2 was dissolved in 1.0 ml of anhydrous methanol, and sodium borohydride 16.2 mg, trimethyl orthoformate 21.1 ⁇ l, propion aldehyde 13.9 / l was added and stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, the residue was dissolved in chloroform, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was stirred. This was extracted with chloroform, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 33-1 595 mg of the compound obtained in Example 33-1 was dissolved in 6.0 ml of methanol and 3.0 ml of THF, and 59.0 mg of activated carbon and 5.90 mg of iron trichloride hexahydrate (manufactured by Kanto Chemical Co.) were added. Heated and refluxed for minutes. After returning to room temperature, 0.43 ml of hydrazine monohydrate was added, and the mixture was heated under reflux for 24 hours. After the reaction, the mixture was filtered through celite, and the solvent was distilled off. Water was added to extract with chloroform. It was dried with anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel gel chromatography (chloroform / methanol) to obtain 343.9 mg of the title compound as a yellow oil.
  • activated carbon and 5.90 mg of iron trichloride hexahydrate manufactured by Kanto Chemical Co.
  • Example 34 Synthesis of 4- ⁇ [bis (1H-imidazole-2-ylmethyl) amino] methyl-N- (4- ⁇ [(1H-imidazole-2-ylmethyl) aminomethyl] methyl ⁇ phenyl) benzamide [Compound No. 34]
  • Example 34-1 Synthesis of (1H-imidazole-2-ylmethyl)-(4-ditobenzyl) amine
  • Example 34-2 (1H-imidazole-2-ylmethyl)-(4-dimethoxybenzyl) canolebamic acid t-butyl ester Synthesis of 733 mg of the compound obtained in Example 34-1 was dissolved in 15 ml of chloroform, and 1.51 of di-1-butyldicarbonate was added thereto. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (form: methanol in methanol) to obtain 993 mg of the title compound as a pale yellow viscous liquid.
  • Example 34-2 325 mg of the compound obtained in Example 34-2 was dissolved in 15 ml of ethanol, cooled with ice, and carefully added with 300 mg of 10% palladium-carbon (Mitsuwa Chemical Co., Ltd.), followed by stirring under a hydrogen atmosphere for 30 minutes. did. The mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated to obtain 233 mg of the title compound as a pale red-white solid.
  • Example 34-3 150 mg of the compound obtained in Example 34-3 was dissolved in 3.0 ml of DMF, and 140 mg of the compound synthesized in Example 2-2 was added thereto.
  • 79.0 mg of H0Bt and 681 mg of PS-carboimide (Argonaut) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours.
  • PS-carboimide was filtered, DMF of the filtrate was distilled off, and then chloroform was added.
  • the mixture was washed with 1 mol / 1 sodium hydroxide aqueous solution and saturated saline. It was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and purified by column chromatography (chloroform / methanol) to obtain 105 mg of the title compound as a white solid.
  • Example 34-5 4- ⁇ [bis (1H-imidazole-2-ylmethyl) amino] methyl ⁇ -N- (4- ⁇ Synthesis of [(1H-imidazole-2-ylmethyl) aminomethyl] methyl ⁇ phenyl) benzamide
  • Compound No. 34 105 mg of the compound obtained in Example 34-4 was dissolved in 10 ml of methanol, and 2.0 ml of 1 mol / 1 hydrochloric acid was added thereto, followed by stirring at room temperature for 5 minutes. It was concentrated, dried and purified by column chromatography (form-form / methanol) to give 6 mg of the hydrochloride of the title compound as a white solid.
  • Example 2.00 g of the compound obtained in Example 1-1 was dissolved in 40 ml of methanol, to which 1.74 g of WSCI hydrochloride and 1.22 g of HOBt were added, followed by stirring at room temperature overnight. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, the residue was dissolved in chloroform, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was stirred. This was extracted with a filter form, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, a saturated aqueous solution of ammonium chloride, and saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, thereby obtaining the subject compound (2.42 g) as a colorless solid.
  • Example 35-1 2.42 g of the compound obtained in Example 35-1 was dissolved in 5.0 ml of anhydrous THF, 799 mg of lithium aluminum hydride was added in an ice bath, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, methanol and then an aqueous solution of sodium potassium tartrate were added and stirred. This was extracted with Kuguchiguchi form, washed with saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel gel column chromatography (form-form Z methanol) to obtain 1.76 g of the title compound as a colorless solid.
  • Example 35-2 107 mg of the compound obtained in Example 35-2 was dissolved in 2.0 ml of THF, and 76.8 mg of the compound obtained in Example 35-3, 177 mg of triphenylphosphine, and getylazodicarboxylate (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) 305 ⁇ l was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and the residue was dissolved in chloroform and extracted. The extract was washed with a saturated saline solution, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel gel chromatography (chloroform / methanol) to obtain 28.4 g of the title compound as a yellow oil.
  • silica gel gel chromatography chloroform / methanol
  • Example 35-5 [4- (4- ⁇ [N- (1H-imidazole-2-ylmethyl) amino] methyl ⁇ benzyl ⁇ benzyloxy ) Synthesis of benzyl] dipropylamine 28.4 mg of the compound obtained in Example 35-4 was dissolved in 1.0 ml of anhydrous methanol, 1.00 ml of a 4 mol / l hydrogen chloride nodoxane solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the completion of the reaction, the solvent was distilled off, and an aqueous solution of lmol / 1 sodium hydroxide was added thereto, followed by extraction with chloroform. The extract was washed with distilled water and saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, thereby obtaining the subject compound (20. mg) as a yellow oily substance.
  • Example 36 4- ⁇ [4-bis (1H-imidazole-2-ylmethyl) amino] methyl ⁇ naphthalene, 1-carboxylic acid
  • Example 36-1 Synthesis of methyl 4-bromomethyl-1-naphthalenecarboxylate (4-dipropylaminomethylphenyl) amide [Compound No. 36]
  • Example 4 Synthesis of commercially available 4-methyl 251 mg of 1-naphthalenecarboxylic acid (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was dissolved in 7.5 ml of methanol, and hydrogen chloride gas was bubbled under ice cooling for 5 minutes.
  • Example 36-1 328 mg of the compound obtained in Example 36-1 was dissolved in 7.2 ml of DMF, 359 mg of phthalimidocharium was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and the residue was dissolved in chloroform, and washed with distilled water, lmol / 1 sodium hydroxide aqueous solution, and saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate and evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain 281 mg of a white solid.
  • Example 36-3 To 675 mg of the compound obtained in Example 36-3, 7.0 ml of methanol and 7.0 ml of lmol / sodium hydroxide were added, and the mixture was stirred for 1 hour. After the reaction, 8.0 ml of 1 mol / 1 hydrochloric acid was added to adjust the pH of the solution to 4, and the solvent was distilled off. The residue was washed with methanol. Drying afforded 677 mg of the title compound as a white solid.
  • Example 36-4 The compound 130mg obtained in Example 36-4 was dissolved in DMF 3. 0ml, DCC 60. 0m g , a HOBt 40. Omg, and the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. 50. Omg of the compound obtained in Example 19-2 was added at room temperature, followed by stirring under reduced pressure. After the completion of the reaction, insolubles were removed with a G4 glass filter, and the solvent was distilled off. It was dissolved in black-mouthed form and washed with lmol / 1 hydrochloric acid. Hydrochloric acid was added to the organic layer to separate the layers, and an aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer to adjust the pH to 12.
  • Example 32-2 57.7 mg of the compound obtained in Example 32-2 was dissolved in 1.73 ml of methanol, and 30.7 ⁇ l of 4-heptanone (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), 13.8 mg of sodium cyanoborohydride, 76.5 ml of triethylamine 1 was added, the pH was adjusted to 5 with acetic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 7 days. An aqueous solution of lmol / 1 sodium hydroxide was added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted with chloroform.
  • 4-heptanone manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • Example 38-1 1- (4- ⁇ [bis (1H-imidazole-2-ylmethyl) amino] methyl ⁇ phenyl) -4-cyclohexylpiperazine Synthesis of mid 57.7 mg of the compound obtained in Example 32-3 was dissolved in 1.73 ml of methanol, 21.6 mg of cyclohexanone, 13.8 mg of sodium cyanoborohydride and 76.5 ⁇ l of triethylamine were added, and acetic acid was added. Was adjusted to 5 and stirred at room temperature for 7 days. An aqueous solution of lmol / sodium hydroxide was added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted with chloroform.
  • Example 25-1 17.6 mg of the compound obtained in Example 25-1, 13.2 mg of the compound obtained in Example 19-2, and 8.7 mg of sodium cyanoborohydride were dissolved in 1.0 ml of anhydrous methanol. Subsequently, acetic acid was added to adjust the pH to 5, followed by stirring at room temperature for 4 hours. Distilled water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent, the obtained residue was purified by silica gel preparative thin-layer chromatography (formula methanol) to obtain 72.9 mg of the title compound as a yellow solid.
  • Example 39-1 521.6 mg of the compound obtained in Example 39-1 was dissolved in 15 ml of methanol, 0.11 ml of hydrazine monohydrate was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 1.5 hours. To the reaction solution was added a 1 mol / 1 aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent, 372 mg of the title compound was obtained as a yellow solid.
  • Example 39-2 57.3 mg of the compound obtained in Example 39-2 was dissolved in 2.5 ml of methanol, 1-methyl-2-imidazolecarboxyaldehyde (158 rag) was added, and 68.1 ⁇ 2 g of sodium cyanoborohydride was added. added. Acetic acid was added to the reaction solution to adjust the pH to 5, followed by stirring at room temperature for 17 hours. An aqueous solution of lmol / 1 sodium hydroxide was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with porcine. Then, the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, a 10% hydrochloric acid / methanol solution was added, and the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel gel chromatography (black-mouthed form Z methanol / water) to obtain 55.2 mg of the title compound as a yellow solid.
  • Production example 40 4- ⁇ [Bis (1-methyl-1H-imidazole-2-ylmethyl) amino] methyl ⁇ -Synthesis of N- (4-dipropylaminobutyl) benzamide [Compound No. 40]
  • Example 40-1 Synthesis of 4- ⁇ [bis (1-methyl-1H-imidazole-2-ylmethyl) amino] methyl ⁇ benzoic acid
  • Example 2-2 The compound lOOmg obtained in Example 2-2 was dissolved in DMF (2.0 ml), DCC (73.0 mg) and HOBt (36. Omg) were added, and the mixture was stirred for 15 hours. 1.0 ml of a solution of the compound 73.Omg obtained in Example 19-2 in DMF was added to the reaction system, and the mixture was stirred for 24 hours. After the completion of the reaction, DMF was distilled off, the residue was dissolved in porcine form, and extracted with lmol / 1 hydrochloric acid. The aqueous layer was added with an aqueous solution of lmol / 1 sodium hydroxide, and extracted with chloroform.
  • Example 42-1 ⁇ 4- [4- (1,3-dioxo-1,3-dihydro) Synthesis of Benzyl Esters of Isoindole-2-ylmethyl) benzylamino] butyl
  • Example 42-1 153 rag of the compound obtained in Example 42-1 was dissolved in 15 ml of chloroform, and 106 mg of di-1-butyldicarbonate was added thereto. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was concentrated, and purified by silica gel column chromatography (form: form / methanol) to obtain 173 mg of the title compound as a colorless viscous liquid.
  • Example 43-1 199 mg of the compound obtained in Example 43-1 was dissolved in 6 ml of methanol, and 57.lmg of 2-imidazolecarboxaldehyde and 65.g of sodium cyanoborohydride were added. Acetic acid was added to the reaction solution to adjust the pH to 5, followed by stirring at room temperature for 14 hours. A 1 mol / 1 aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the obtained residue was purified by silica gel gel column chromatography (form: form / methanol). This was treated with hydrochloric acid to give the hydrochloride of the title compound (231 mg) as a yellow solid.
  • Example 44 (4-Dipropylaminomethylphenyl)-(4- ⁇ [(1H-imidazole-2-ylmethyl)-(1-methyl-1H-imidazoyl / le-2-) Synthesis of [ylmethyl) amino] methyl ⁇ benzyl) amine [Compound No. 44]
  • Example 44-1 (4-Dipropylaminomethylphenyl)-(4- ⁇ [(1H-imidazole-2-ylmethyl)-( Synthesis of 1-methyl-1H-imidazole-2-ylmethyl) amino] methyl ⁇ benzyl) amine [Compound No. 44]
  • Example 43-1 72.7 mg of the compound obtained in Example 43-1 was dissolved in 3.5 ml of methanol, and 28.6 mg of 1-methyl-2-imidazolecarboxyaldehyde and 22.8 mg of sodium cyanoborohydride were added.
  • Acetic acid was added to the reaction solution to adjust the pH to 5, followed by stirring at room temperature for 14 hours.
  • a 1 mol / 1 aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel gel column chromatography (Chromatography (Formyl acetate). This was treated with hydrochloric acid to give 71.3 mg of the hydrochloride of the title compound as a yellow solid.
  • Example 45-1 (4-dipropylaminomethylphenyl)-(4- ⁇ [(1H-imidazole-2-ylmethyl)-(2H-pyrazol-3-ylmethyl) amino] methyl ⁇ benzyl) amine Synthesis of [I-Danigo Compound No. 45]
  • Example 43-1 72 mg of the compound obtained in Example 43-1 was dissolved in 3.5 ml of methanol, and 24.5 mg of pyrazole-3-carboxaldehyde and 35.9 mg of sodium cyanoborohydride were added. Acetic acid was added to the reaction solution to adjust the pH to 5, followed by stirring at room temperature for 14 hours. To the reaction solution was added a 1 mol / ⁇ aqueous solution of sodium hydroxide, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (form / formyl acetate). This was treated with hydrochloric acid to give 52.3 mg of the hydrochloride of the title compound as a yellow solid.
  • Example 46-1 N- (4-dipropylaminobutyl) -4- ⁇ [(1H-imidazole-2-ylmethyl)-(6-methylpyridine-2-ylmethyl) amino] methyl ⁇ Synthesis of benzamide compound No. 46]
  • Example 44.3 mg of the compound obtained in Example 1-4 was dissolved in 1.0 ml of methanol, and 20.7 mg of 6-methylpyridine-2-carboxaldehyde and 10.7 mg of sodium cyanoborohydride were added. The pH was adjusted to around 5 with acetic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and the residue was dissolved in chloroform. The extract was washed with lmol / 1 aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol / water) to obtain 9.9 mg of the title compound as a white solid.
  • the alcohol compound was dissolved in 16.5 ml of solvent-containing form, 2.33 g of manganese dioxide (chemically treated product, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., same hereafter) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hours.
  • the reaction solution was filtered using celite, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel gel chromatography (hexane Z ethyl acetate) to obtain 20.2 mg of the title compound as an orange solid.
  • silica gel gel chromatography hexane Z ethyl acetate
  • Example 47-2 N_ (4-dipropylaminomethylphenyl) )-Synthesis of 4- ⁇ [N-Boc-N- (1H-imidazole-2-ylmethyl) amino] methyl ⁇ benzamide
  • Example 47-4 N- (4-dipropylaminomethylphenyl) -4- ⁇ ((1H-imidazole-2-ylmethyl) isoquinoline-3-ylmethylamino) methyl ⁇ benzamide [Compound No. 47]
  • Example 47-3 53.9 mg of the compound obtained in Example 47-3 was dissolved in 2.0 ml of methanol, and 20.2 mg of the compound obtained in Example 47-1 and 12.8 mg of sodium cyanoborohydride were added, followed by addition of acetic acid. The pH was adjusted to 5, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After completion of the reaction, lmol / 1 sodium hydroxide aqueous solution was added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted with chloroform.
  • Example 48 N- (4-dipropylaminomethylphenyl)- Synthesis of 4- ⁇ [(1H-imidazole-2-ylmethyl) pyridine-2-ylmethylamino] methyl ⁇ benzamide [Compound No. 48]
  • Example 48-1 N- (4-dipropylaminomethylphenyl) )-4- ⁇ Synthesis of [(1H-imidazole-2-ylmethyl) pyridine-2-ylmethylamino] methyl ⁇ benzamide [Compound No. 48]
  • Example 25-5 150.7 mg of the compound obtained in Example 25-5 was dissolved in 3.0 ml of methanol, and a 50% aqueous solution of 36% formaldehyde (Kanto Chemical; fcM) was added. 2 mg was added. Acetic acid was added to the reaction solution to adjust the pH to 5, followed by stirring at room temperature for 17 hours. To the reaction solution was added lmol / 1 aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with a column. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 47-3 104.9 mg of the compound obtained in Example 47-3 was dissolved in 3.2 ml of methanol, and 36.3 mg of the compound obtained in Example 51-1 and 31.1 ⁇ 2 g of sodium cyanoborohydride were added, followed by addition of acetic acid. The pH was adjusted to 5, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After the reaction is complete, add An aqueous solution of lmol / 1 sodium hydroxide was added, and the mixture was separated and extracted with a black hole form.
  • Example 47-3 104.9 mg of the compound obtained in Example 47-3 was dissolved in 3.2 ml of methanol, and 55.8 mg of 6-butanemopyridine-2-aldehyde, 31.10 g of sodium cyanoborohydride were added, and the mixture was added with acetic acid. The pH was adjusted to 5, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After completion of the reaction, lmol / 1 aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted with a chloroform-form.
  • Example 47-3 104.9 mg of the compound obtained in Example 47-3 was dissolved in 3.2 ml of methanol, and 36.3 mg of the compound obtained in Example 53-1 and 31.1 ⁇ 2 g of sodium cyanoborohydride were added. The pH was adjusted to 5 with an acid, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After completion of the reaction, lmol / 1 aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted with a chloroform-form.

Description

明 細 書 ァミン化合物及びその用途 技術分野
本発明は、 ァミン化合物又はその薬理的に許容される塩もしくはそのプロドラ ッグに関し、 特にケモカイン受容体 CXCR4に対する拮抗作用に基づく抗ウィルス 活性を有するァミン化合物に関する。 さらに、 本努明はこれら化合物を有効成分 として、 特にケモカイン受容体 CXCR4に対する拮抗作用に基づく、 リゥマチ疾患 や癌転移疾患等、 関連疾患薬剤に関する。 背景技術
ヒト免疫不全ウィルス（HIV)の感染によって発症する後天性免疫不全症候群 (AIDS)の治療薬は、 逆転写酵素阻害薬とプロテアーゼ阻害薬があるが、 薬剤耐性 HIV変異株の出現が治療効果を喪失させている （例えば、 最新医学、 第 53卷、 第 9号、 2031頁 (1998)参照） 。 また、 それらの組み合わせによる多剤併用療法 も、 服用に際して守るべき条件が多く、 複雑であり、 服用すべき数も多く、 また、 多彩な副作用もある （例えば、日経サイエンス、 10月号、 29頁（1998)参照） 。 ま た、 特にプロテアーゼ阻害薬の場合、 複雑な内服方法や副作用の多さにもかかわ らず、 ほぼ 100%服薬維持しないと、 耐性株の出現と選択を引き起こす可能性が 高くなることが知られている （例えば、 モレキュラーメデイシン、 第 36卷、 第 9号、 1012頁（1999)参照。 ) 。
また、 過去において多くのウィルス疾患がワクチンにより絶滅ないし著しく軽 減されてきたことから、 ワクチン開発も試みられているが、 HIVは変異が頻発す ることから、 著しく困難と考えられている （例えば、日経サイエンス、 10月号、 42頁（1998)参照) 。
前記の通り、 抗 HIV作用を有する数種の化合物が報告されているが、 優れた抗 レトロウイルス作用を有し、 耐性の発現に抵抗し得る新規な、 しかも毒性や副作 用が少なくて長期の服用に付することのできる抗ウィルス剤の開発が強く望まれ ているのが現状である。 サイトカインの中で白血球に走化性を示すものをケモカインとレ、い、 分泌タン パクであり、 N末のシスティン（Cys)の配列により、 CXC—ケモカイン、 CC—ケモ 力イン、 Cーケモカイン、 CX3C—ケモカインに分類され、 その数は約 30程度とい われる。 これらのケモカイン受容体には幾つかのサブタイプが存在するが、 その 中の CXC—ケモカイン S D F—1をリガンドとする CXCR4は、 T細胞指向性 HIV の宿主細胞への感染時にコレセプターとして利用されることが知られている （例 えば、 サイエンス（Science) , 272， 872 (1996)及ぴネイチヤー (Nature)、 382、 829 (1996) 6参照） 。 HIVは、 エンベロープタンパク質 gpl20の宿主細胞表面上 の CXCR4への結合を介して侵入する。 即ち、 CXCR4に対して拮抗作用を有する薬 剤は、 侵入阻害という新規機序に基づく抗 HIV薬剤として期待され、 低分子薬剤 として 3化合物、 漏 3100 (例えば、 ジャーナルォブェタスペリメンタルメディ シン (J. Exp. Med, 186、 1383 (1997)参照) 、 T22 (例えば、 ジャーナルォブエタ スペリメンタルメデイシン （J. Exp. Med、 186、 1389 (1997)参照） 、 ALX40- 4C (例えば、 ジャーナルォブェクスペリメンタルメデイシン （J. Exp. Med、 186、 1395 (1997)参照） が報告されている。
一方、 CXCR4は、 HIV感染以外にも種々疾患との関連が明らかになつている。 例えば、 リウマチ疾患 （例えば、 W0 00/06086参照） や癌転移 （例えば、 ネィ チヤ一 (Nature)、 410、 50 (2001)参照） 等が報告されている。
これらの疾患に対する治療剤として、 CXCR4拮抗作用を有する新規な、 しかも 毒性や副作用が少なくて長期の服用に付することのできる、 低分子薬剤の開発が 強く望まれている。 発明の開示
本発明の目的は、 優れた抗レトロウイルス作用を有し、 また SDF- 1 αに対する 優れた CXCR4拮抗作用を有し、 カゝっ安全性の高い、 新規化学構造を有する薬剤及 ぴそのプロドラッグを提供するところにある。 本発明者らは、 優れた抗レトロウイルス作用を有し、 また SDF-l aに対する優 れた CXCR4拮抗剤として有用な新規化学構造を有する化合物を開発すべく研究を 重ねた結果、 HIV-1により接種された細胞における保護特性を示し、 そしてそれ 故、 AIDS及ぴ AIDS -関連合併症、 等の治療のための潜在能力をもつものとして 示される、 また、 強力な CXCR4拮抗活性を示し、 そしてそれ故、 リウマチ症及び 癌転移、 等の治療のための潜在能力をもつものとして示される、 一群のアミン化 合物を発見した。 従って、 本発明は、 HIVを主とする抗ウィルス活性をもち、 ま た、 CXCR4拮抗活性をもつ、 以下に定義する一般式ひ）の化合物の提供を目的と し、 更に、 一般式 (1)の化合物からなるウィルス感染患者の治療のため、 及び、 リゥマチ、 癌、 等患者の治療のための薬剤を提供する。 即ち、 本発明は下記一般式 (1)で示される化合物又はその薬理学的に許容され る塩、 もしくはそのプロドラッグに関する。
Αι—— (CF^Fyr^
(C R6)n3 W—— X ~~ D (-J )
A2—— (CR3R4)n2 式 (1)中
n1N n2、 n3は 0〜3の整数を示す。
、 R2、 R3、 R4、 R5、 はそれぞれ独立に水素原子、 置換していてもよい炭素数 1 - 1 5 , 好ましくは炭素数 1〜1 0、 さらに好ましくは炭素数 1〜 7のアルキ ル基、 置換していてもよい炭素数 2〜1 5、 好ましくは炭素数 2〜1 0、 さらに 好ましくは炭素数 2〜 7のアルケニル基、 置換していてもよい炭素数 2〜1 5好 ましくは炭素数 2〜1 0、 さらに好ましくは炭素数 2〜 7のアルキニル基、 又は 置換していてもよい炭素数 3〜1 5、 好ましくは炭素数 3〜1 0、 さらに好まし くは炭素数 3〜 7の環状アルキル基を示す。
及び A2はそれぞれ独立に置換していてもよい単環若しくは多環式の複素芳 香族環、 置換していてもよい一部が飽和している多環式の複素芳香族環、 置換し ていてもょレ、単環若しくは多環式の芳香族環、 置換していてもょレ、一部が飽和し ている多環式の芳香族環、 置換していてもよい複素環、 又は下記式 (2)で表され る基を示す。
R7
\ N- -c (2)
R
π10
式 (2)中
R7、 R8、 、 。はそれぞれ独立に水素原子、 置換していてもよい炭素数 1〜1 5、 好ましくは炭素数 1 - 1 0 , さらに好ましくは炭素数 1〜 7のアルキル基、 置換していてもよい炭素数 2〜1 5、 好ましくは炭素数 2〜1 0、 さらに好まし くは炭素数 2〜 7のアルケニル基、 置換していてもよい炭素数 2〜1 5、 好まし くは炭素数 2〜 1 0、 さらに好ましくは炭素数 2〜 7のアルキニル基、 又は置換 していてもよい炭素数 3〜1 5、 好ましくは炭素数 3〜1 0、 さらに好ましくは 炭素数 3〜 7の環状アルキル基を示す。 .'
Wは置換していてもよい炭素数 1〜1 5、 好ましくは炭素数 1〜1 0、 さらに 好ましぐは炭素数 1〜 7のアルキレン基、 換していてもよい炭素数 2〜1 5、 好ましくは炭素数 2〜 1 0、 さらに好ましくは炭素数 2〜 7のァルケ二レン基、 置換していてもよい炭素数 2〜1 5、 好ましくは炭素数 2〜1 0、 さらに好まし くは炭素数 2〜 7のアルキ-レン基、 置換していてもよい炭素数 3〜1 5、 好ま しくは炭素数 3 ~ 1 0、 さらに好ましくは炭素数 3〜 7の環状アルキレン基、 置 換していてもよレ、単環若しくは多環式の複素芳香族環、 置換していてもょレ、一部 が飽和している多環式の複素芳香族環、 置換していてもよい単環若しくは多環式 の芳香族環、 置換していてもよい一部が飽和している多環式の芳香族環、 又は置 換していてもよ 、複素環を示す。
Xは 0、 CH2、 U、 又は下記式 (3)で表される基を示す。
Ruは水素原子、 置換していてもよい炭素数 1〜1 5、 好ましくは炭素数 1〜 1 0、 さらに好ましくは炭素数 1〜 7のアルキル基、 置換していてもよい炭素数 2 - 1 5 , 好ましくは炭素数 2〜1 0、 さらに好ましくは炭素数 2〜 7のァルケ ニル基、 置換していてもよい炭素数 2〜1 5、 好ましくは炭素数 2〜1 0、 さら に好ましくは炭素数 2〜 7のアルキニル基、 又は置換していてもよい炭素数 3〜 1 5、 好ましくは炭素数 3〜1 0、 さらに好ましくは炭素数 3〜 7の環状アルキ ノレ基を示す。
-C- 又は -S- (3)
0 (0 式 (3)中
1¾は 1又は 2の整数を示す。
Dは下記式 (4)又は下記式 (6)で表される基を示す。
-N N一一 Ri3 又は
Figure imgf000008_0001
式 (4)中
R13は水素原子、 置換していてもよい炭素数 1〜1 5、 好ましくは炭素数 1〜 1 0、 さらに好ましくは炭素数 1〜 7のアルキル基、 置換していてもよい炭素数 2 - 1 5 , 好ましくは炭素数 2〜1 0、 さらに好ましくは炭素数 2〜 7のァルケ ニル基、 置換していてもよい炭素数 2〜1 5、 好ましくは炭素数 2〜1 0、 さら に好ましくは炭素数 2〜 7のアルキニル基、 又は置換していてもよい炭素数 3〜 1 5、 好ましくは炭素数 3〜1 0、 さらに好ましくは炭素数 3〜 7の環状アルキ ル基、 又は下記式 (5)で表される基を示す。
Figure imgf000008_0002
式 (5)中
m2は 2〜 4の整数を示す。 R14、 R15、 R16、 R17はそれぞれ独立に水素原子、 置換していてもよい炭素数 1 ~ 1 5、 好ましくは炭素数 1 ~ 1 0、 さらに好ましくは炭素数 1〜 7のアルキル基、 置換していてもよい炭素数 2〜1 5、 好ましくは炭素数 2〜1 0、 さらに好まし くは炭素数 2〜 7のアルケニル基、 置換していてもよい炭素数 2〜1 5、 好まし くは炭素数 2 ~ 1 0、 さらに好ましくは炭素数 2〜 7のアルキニル基、 又は置換 していてもよい炭素数 3〜1 5、 好ましくは炭素数 3〜1 0、 さらに好ましくは 炭素数 3〜 7の環状アルキル基を示す。 Q——Y— B (6) 式 (6)中
Qは前述の Xが 0の場合には単結合を、 Xが NRUの場合には単結合、 又は前記 式 (3)で表される基を、 Xが CH2、 又は式 (3)で表される場合には単結合、 S、 0、 ■12で表される基を示す。
R12は水素原子、 置換していてもよい炭素数 1〜1 5、 好ましくは炭素数 1〜 1 0、 さらに好ましくは炭素数 1〜 7のアルキル基、 置換していてもよい炭素数 2 - 1 5 , 好ましくは炭素数 2〜1 0、 さらに好ましくは炭素数 2〜 7のァルケ ニル基、 置換していてもよい炭素数 2〜1 5、 好ましくは炭素数 2〜1 0、 さら に好ましくは炭素数 2〜 7のアルキニル基、 又は置換していてもよい炭素数 3〜 1 5、 好ましくは炭素数 3〜1 0、 さらに好ましくは炭素数 3〜 7の環状アルキ ル基を示す。
Yは下記式 (7)で表される基を示す。
(CR18R19)m3
又は (7)
(CR20R21)m4 z (CR22R23)m5 式 (7)中
ι%は 0〜 6の整数を示す。
R18、 R19はそれぞれ独立に水素原子、 置換していてもよい炭素数 1〜1 5、 好 ましくは炭素数 1〜 1 0、 さらに好ましくは炭素数 1〜 7のアルキル基、 置換し ていてもよい炭素数 2〜1 5、 好ましくは炭素数 2〜1 0、 さらに好ましくは炭 素数 2〜7のアルケニル基、 置換していてもよい炭素数 2〜1 5、 好ましくは炭 素数 2〜1 0、 さらに好ましくは炭素数 2〜 7のアルキ-ル基、 置換していても よい炭素数 3〜1 5、 好ましくは炭素数 3〜1 0、 さらに好ましくは炭素数 3〜 7の環状アルキル基、 又は置換していてもよい芳香族環を示し、 また、 このとき R12と R18は環を形成していてもよい。
m4、 m5は 0〜2の整数を示す。
R20、 R21、 R22、 R23はそれぞれ独立に水素原子、 置換していてもよい炭素数 1〜 1 5、 好ましくは炭素数 1〜 1 0、 さらに好ましくは炭素数 1〜 7のアルキル基、 置換していてもよい炭素数 2〜1 5、 好ましくは炭素数 2〜1 0、 さらに好まし くは炭素数 2〜 7のアルケニル基、 置換していてもよい炭素数 2〜1 5、 好まし くは炭素数 2〜1 0、. さらに好ましくは炭素数 2〜 7のアルキニル基、 又は置換 していてもよい炭素数 3〜1 5、 好ましくは炭素数 3〜1 0、 さらに好ましくは 炭素数 3〜 7の環状アルキル基を示す。
zは置換していてもよい炭素数 3〜1 5、 好ましくは炭素数 3〜1 0、 さらに 好ましくは炭素数 3〜 7の環状アルキレン基、 置換していてもよい単環若しくは 多環式の複素芳香族環、 置換していてもよい一部が飽和している多環式の複素芳 香族環、 置換していてもよい単環若しくは多環式の芳香族環、 置換していてもよ V、一部が飽和している多環式の芳香族環、 又は置換していてもよレ、複素環を示す。
Bは下記式 (8)で表される基を示す。 2 又は N (8)
R 2. 5 R '26
NHF 式 (8)中
は S、 0、 又は NHを示し、 Q2は S、 0、 R27を示す。
R24、 R27はそれぞれ独立に水素原子、 置換していてもよい炭素数 1〜1 5、 好 ましくは炭素数 1〜 1 0、 さらに好ましくは炭素数 1〜 7のアルキル基、 置換し ていてもよい炭素数 2〜1 5、 好ましくは炭素数 2〜1 0、 さらに好ましくは炭 素 f: 2〜7のアルケニル基、 置換していてもよい炭素数 2〜1 5、 好ましくは炭 素数 2〜1 0、 さらに好ましくは炭素数 2〜 7のアルキニル基、 置換していても よい炭素数 3〜1 5、 好ましくは炭素数 3〜1 0、 さらに好ましくは炭素数 3〜 7の環状アルキル基、 又は置換していてもよい芳香族環を示し、 また、 このとき R24と R27は環を形成していてもよい。
R25、 .R26は前述の Xが C¾の場合にはそれぞれ独立に水素原子、 置換していても よい炭素数 1〜1 5、 好ましくは炭素数 1〜1 0、 さらに好ましくは炭素数 1〜 7のアルキル基、 置換していてもよい炭素数 3〜1 5、 好ましくは炭素数 3〜1 0、 さらに好ましくは炭素数 3〜 7の環状アルキル基、 二重結合を 1〜 3含み置 換していてもよい炭素数 2〜1 5、 好ましくは炭素数 2〜1 0、 さらに好ましく は炭素数 2〜 7のアルケニル基、 又は三重結合を 1〜 3含み置換していてもよい 炭素数 2〜1 5、 好ましくは炭素数 2〜1 0、 さらに好ましくは炭素数 2〜7の アルキニル基を表し、 また、 R25と R26は環を形成していてもよく、 そのとき、 場 合により複素原子、 環状アルキル基、 芳香族環、 複素芳香族環、 複素環を介して 結合して環を形成していてもよい。
R25、 R26は前述の Xが CH2でない場合にはそれぞれ独立に水素原子、 下記式 (9) で表される置換基、 置換していてもよい炭素数 1〜1 5、 好ましくは炭素数 1〜 1 0、 さらに好ましくは炭素数 1〜 7のアルキル基、 置換していてもよい炭素数 3 - 1 5 , 好ましくは炭素数 3〜1 0、 さらに好ましくは炭素数 3〜 7の環状ァ ルキル基、 二重結合を 1〜3含み置換していてもよい炭素数 2〜1 5、 好ましく は炭素数 2 ~ 1 0、 さらに好ましくは炭素数 2〜 7のアルケニル基、 又は三重結 合を 1〜 3含み置換していてもよい炭素数 2〜1 5、 好ましくは炭素数 2〜1 0、 さらに好ましくは炭素数 2〜 7のアルキニル基を表し、 また、 R25と R26は環を形 成していてもよく、 そのとき、 場合により複素原子、 環状アルキル基、 芳香族環、 複素芳香族環、 複素環を介して結合して環を形成していてもよい。 (9)
Figure imgf000012_0001
式 (9)中
¾は 0又は 1であり、 =0のとき ¾は CH又は Nであり、 Q4は N、 S、 又は 0で あり、 m^lのときは Q3、 Q4はそれぞれ独立に CH又は Nを示す。
Gは置換していてもよい炭素数 1 〜 1 5、 好ましくは炭素数 1 〜 1 0、 さらに 好ましくは炭素数 1 〜 7のアルキレン基、 置換していてもよい炭素数 2 ~ 1 5 、 好ましくは炭素数 2〜 1 0、 さらに好ましくは炭素数 2〜 7のァルケ二レン基を 示す。
R28は環上に存在することのある窒素原子以外の任意の位置に置換される炭素 数 1 〜 1 5、 好ましくは炭素数 1 〜 1 0、 さらに好ましくは炭素数 1 〜 7のアル キル基、 置換していてもよい炭素数 2〜 1 5、 好ましくは炭素数 2〜 1 0、 さら に好ましくは炭素数 2〜 7のアルケニル基、 置換していてもよい炭素数 2〜 1 5 、 好ましくは炭素数 2〜 1 0、 さらに好ましくは炭素数 2〜 7のアルキニル基、 ァ ルコシキ基、 ノヽロアルキル基、 ハロアルコキシ基、 ヒドロキシアルコキシ基、 ノヽ ロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボ ニル基、 力ルバモイル基、 アルキルカノレバモイル基、 飽和複素環、 複素芳香族環、 を示し、 また、 =1であり Q3、 Q4が同時に CHである場合には水素原子でもよい。
R29は水素原子、 又は R24と同様の基を表し、 Gと結合し環を形成していてもよ い。
また、 一般式 (1)で示される化合物に存在することがある 1個又は 2個以上の 不斉炭素が、 1個の場合には絶対配置 R又は Sで表される純粋な光学活性体、 そ の任意な割合の混合物、 ラセミ体、 また、 2個以上の場合には光学的に純粋なジ ァステレオマー、 そのラセミ体、 或いはそれらの任意比率での組み合わせが存在 するがそのいずれであってもよい。 また、 本明細書中で使用される語句は以下のように定義され、 単独、 又は組み 合わせて使用される。
アルキル基とは直鎖、 分岐鎖、 或いは環状のいずれでもよい飽和の炭化水素基 であり、 例えばメチル基、 ェチル基、 n -プロピル基、 イソプロピル基、 n -ブチル 基、 イソプチル基、 ペンチル基、 ネオペンチル基等が挙げられる。
アルケニル基とは、 直鎖、 分岐鎖、 或いは環状のいずれかに二重結合を有する 炭化水素基であり、 例えばァリル基、 1-ブテュル基、 2 -ブテュル基、 イソブテニ ル基、 シクロへキセニル基等が挙げられる。 アルキ-ノレ基とは、 直鎖、 分岐鎖、 或いは環状のいずれかに三重結合を有する 炭化水素基であり、 例えばプロピニル基、 1 -ブチュル基等が挙げられる。
環状アルキル基とは環状の炭化水素基を表し、 例えば、 シクロプロピル基、 シ クロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等を表 す。 芳香族環とは炭化水素からなる芳香族環を意味し、 単環である場合にはべンゼ ン環、 多環式である場合には例えばナフタレン環、 アントラセン環等が挙げられ る。 一部が飽和している多環式の芳香族環とは例えばジヒドロナフタレン環、 テ トラリン環、 インダン環等が挙げられる。 複素芳香族環とは環中に窒素原子、 酸 素原子、 硫黄原子のいずれかの原子を 1または 2以上含むことある芳香族環を意 味し、 単環である場合には例えばピロール環、 フラン環、 チォフェン環、 ピリジ ン環、 ピリミジン環、 ピリダジン環、 ピラジン環、 イミダゾール環、 ピラゾール 環、 ォキサゾール環、 チアゾール環、 チアジアゾール環、 ォキサジァゾール環、 トリアゾ一ル環等が挙げられ、 多環式である場合には例えばキノリン環、 イソキ ノリン環、 ベンズイミダゾール環、 インダゾール環、 ベンズチアゾール環、 ベン ズォキサゾール環、 インドール環、 ベンズフラン環、 ベンズチォフェン環等が挙 げられる。 一部が飽和している多環式の複素芳香族環とは例えばテトラヒドロイソキノリ ン環、 テトラヒドロキノリン環等が挙げられる。 また複素環とは環中に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子のいずれかの原子を 1または 2以上含むことある飽和環を意 味し、 例えばピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリ ン等が挙げられる。 アルキレン基とは二つの基を末端に接続する炭化水素基であり、 例えばェチレ ン基、 プロピレン基、 イソプロピレン基、 ブチレン基、 イソブチレン基、 2， 2 -ジ メチルエチレン基等が挙げられる。 アルケニレン基とはアルキレン中に二重結合を有する基であり、 例えばプロぺ 二レン基、 2 -ブテニレン基、 1， 3-プタジェニレン基等が挙げられる。
アルキニレン基とはアルキレン基中に三重結合を有する基であり、 例えばプロ ピニレン基、 ブチニレン基等が挙げられる。 -
Wにおける環状アルキレン基とは二つの基を任意の位置に接続する環状炭化水 素基であり、 例えばシクロプロピレン基、 シクロペンチレン基、 シクロへキシレ ン基、 テトラリニレン基等が挙げられ、 芳香族環とは同様に二つの基を任意の位 置に接続する芳香族環を示し、 例えばフエ二レン基、 ナフタレニレン基等が挙げ られ、 複素芳香族環とは同様に二つの基を任意の位置に接続する複素芳香族環を 示し、 その際に用いられる複素芳香族環としてはピロール環、 フラン環、 チオフ ェン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 ピラジン環、 ピリダジン環、 イミダゾーノレ 環、 チアゾール環、 ォキサゾール環、 トリァゾール環、 キノリン環、 イソキノリ ン環、 ベンズイミダゾール環、 ベンゾチアゾール環、 ベンゾォキサゾール環、 ィ ンドール環、 ベンゾフラン環、 ベンゾチォフェン環等が挙げられる。 Bが R25 (R26) N—で表され、 R25と R26が環を形成していてもよく、 R25と R26が直 接結合してそれらが結合している窒素原子とともに形成している環は、 例えばピ 口リジン環、 ピぺリジン環、 へキサメチレンイミン環、 ヘプタメチレンイミン環 等を表し、 R25と R26が複素原子を介して結合してそれらが結合している窒素原子 とともに環を形成している場合には、 例えばモルホリン環、 ピぺラジン環等を表 し、 芳香族環を介して環を形成している場合には、 例えばテトラヒドロイソキノ リン環、 テトラヒドロインドール環等が挙げられる。
また、 R25又は/及ぴ R26が前記式 (8)で表される基であって、 その 9と Gが環 を形成している場合には、 R25、 R26は例えばテトラリエル基、 インダニル基、 テ トラヒドロキノリル基、 テトラヒドロイソキノリル基等を表す。 各置換基の表現中に含まれる 「置換していてもよい」 基とはヒドロキシル基、 チオール基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 スルホニル基、 アミノ基、 アミド基、 力ルバモイル基、 シァノ基、 アルコキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アルキル アミノ基、 ァシルァミノ基、 アルコキシカルボニルァミノ基、 アルキルチオ基、 アミノスルホニル基、 ジアルキルアミノスルホニル基、 メタンスルホニル基、 p - トルエンスルホニル基、 フエニル基等であり、 アルコキシ基とは酸素原子を介し てアルキル基が結合していることを表し、 ァシルアミノ基はアルキル基、 又はフ ェニル基がカルボ二ル基を介してァミノ基に結合していることを表す。 また、 及び A2における 「置換していてもよい」 基とは前述の基以外にアルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 アルコキシアルキル基、 アミノアルキル基等も含めて表す。 プロドラッグとは生体に投与された後、 生化学的な代謝を受けて有効な薬剤に なる前駆体物質を表わし、 一般式 (1)で示される化合物に含まれる複素環等の環 状中 Nや鎖状中 Nに適当な生体内で代謝されて脱離する基、 例えばアルコキシ力 ルポニル基、 ジアルキルアミノスルホン基、 等を 1個以上結合させた化合物、 又 は一般式（1)で示される化合物に含まれることのあるアルコール乃至カルボン酸 を利用したエステル基等を 1個以上結合させた化合物を表す。 また、 薬理学的に許容される塩としては、 例えば、 トリフルォロ酢酸塩、 塩酸 塩、 酢酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 乳酸塩、 マレイン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ト ルエンスルホン酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 シユウ酸塩、 マロン酸塩、 コハク 酸塩、 フマル酸塩、 プロピオン酸塩、 酪酸塩、 ダルクロン酸、 テレフタル酸、 リ ン酸などを挙げることができる。 図面の簡単な説明
図 1〜 2 4に、 本発明化合物の幾つかの後記する製造法の製造工程図を示す。 すなわち、 図 1〜 2 4は製造法例 1〜 2 4の反応工程図をそれぞれ示す。 発明の実施のための最良の形態
本発明の化合物は一般に用いられている有機化学反応によって製造することが できる。 以下にその製造法を添付図 1〜 2 4に基づいて例示する力 本発明化合 物の合成はこれらに限定されるものではない。 製造法例 1
製造法例 1の反応工程図は図 1に示した。
工程ト 1
容易に入手できる化合物（I - 1)を市販の 2-ィミダゾールカルポキシアルデヒド と、 適当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例え ばメタノール中で反応させて化合物 (I - 2)を得る。
工程 1-2
化合物 (I - 2)を市販のジ- -プチルジカルボネートと、 適当な塩基、 例えばトリ ェチルァミンと、 適当な溶媒、 例えばク口口ホルム中で反応させて化合物（1-3) を得る。
工程 1-3
化合物 (I - 3)を適当な塩基、 例えば水酸化ナトリウム水溶液と、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物 (1-4) を得る。 容易に入手できる化合物（I- 5)を市販のプロピオンアルデヒドと、 適当な脱水 剤、 例えばオルトギ酸トリメチ /レと、 適当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホウ素 ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物 (1-6)を得 る。
工程ト 5
ィ匕合物 (I - 6)を適当な酸、 例えば塩ィ匕水素/ジォキサン溶液と、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて脱保護した後、 化合物 (I - 4)と、 適当な縮合剤、 例えば市販の N-ェチル -N- (3-ジメチルァミノプロピル)カルポジィミド (以下 WSCD /1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール (以下 HOBt)と、 適当な溶媒、 例えばク ロロホルム中で反応させて化合物 (1-7)を得る。
工程ト 6
化合物 (1-7)を適当な酸、 例えば塩化水素/ジォキサン溶液と、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて脱保護し化合物 (1-8)を得る。
工程 1-7
容易に入手できるアルデヒド A2- CHO (A2は前述の通り） を化合物 (1-8)と、 適 当な脱水剤、 例えばオルトギ酸トリメチルと、 適当な還元剤、 例えばシァノ水素 化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて一般式 (1)の化合物である化合物 (I - 9)を得る。
工程ト 8
市販の化合物（1-10)を市販のプロピオンアルデヒドと、 適当な還元剤、 例えば シァノ水素化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させ て化合物 (1-11)を得る。
工程ト 9
化合物 (1-11)を、 適当な還元剤、 例えばヒドラジン 1水和物と、 適当な溶媒、 例えばメタノール /テトラヒドロフラン (以下 THF) 中で反応させて化合物 (I- 12)を得る。
14 工程 1-10
化合物 (I- 12)を化合物 (I- 4)と、 適当な縮合剤、 例えば市販の PS -カルポジィ ミ ド/ HOBtと、 適当な溶媒、 例えば D F中で反応させて化合物（I - 13)を得る。 工程 1-11
容易に入手できるアルデヒド A2-CH0 (A2は前述の通り） を化合物（I - 13)と、 適 当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタ ノール中で反応させて一般式 (1)の化合物（1-14)を得る。
工程 1-12
市販の化合物（I - 10)を市販のシクロへキサノンと、 適当な脱水剤、 例えばオル トギ酸トリメチルと、 適当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物（1-15)を得る。
工程 1-13
化合物（1-15)を市販のベンジルォキシカルボニルク口ライドと、 適当な塩基、 例えば水酸ィ匕ナトリウム水溶液と、 適当な溶媒、 例えばジォキサン中で反応させ てべンジルォキシカルポニル （以下 Cbz) 保護体を得た後に、 適当な還元剤、 例 えばヒ ドラジン 1水和物と、 適当な溶媒、 例えばメタノール /THF中で反応させ て化合物 (1-16)を得る。
工程ト 14
化合物 (1-16)を化合物 (1-4)と、 適当な縮合剤、 例えば市販の WSCI/HOBtと、 適当な溶媒、 例えばクロ口ホルム中で反応させた後、 適当な酸、 例えば塩化水素 /ジォキサン溶液と、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて脱保護し化 合物（1-17)を得る。
工程ト 15
容易に入手できるアルデヒド A2- CHO (A2は前述の通り） を化合物 (1-17)と、 適 当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタ ノール中で反応させた後、 適当な還元剤、 例えば 1 0 %パラジウム-炭素と水素 雰囲気下で、 適当な溶媒、 例えばエタノール中で反応させて脱保護し一般式 (1) の化合物である化合物（1-18)を得る。 製造法例 2
製造法例 2の反応工程図は図 2に示した。
工程 2-1
化合物 (I - 4)を適当な酸、 例えば塩酸と、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で 反応させて脱保護、 エステル化し化合物 (I - 2)を得る。
工程 2-2
化合物 (1-2)を市販の 2-イミダゾールカルポキシアルデヒドと、 適当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホゥ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反 応させた後、 適当な塩基、 例えば水酸化ナトリウム水溶液と、 適当な溶媒、 例え ばメタノール中で反応させて化合物（II - 1)を得る。
工程 2-3
容易に入手できる化合物（II- 2)を市販のイソブチルアルデヒ ドと、 適当な還元 剤、 例えばシァノ水素化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中 で反応させて化合物 (II- 3)を得る。
工程 2-4
化合物 (Π-3)を適当な還元剤、 例えば 1 0 %パラジゥム-炭素と水素雰囲気下 で、 適当な溶媒、 例えばエタノール中で反応させて脱保護した後、 化合物（II-1) と、 適当な縮合剤、 例えば市販のジシクロへキシルカルポジイミ ド (以下 DCC)Z HOBtと、 適当な溶媒、 例えば DMF中で反応させて一般式 (1)の化合物である化合 物（Π - 4)を得る。
工程 2- 5
容易に入手できる化合物 (II - 5)を市販のプロピオンアルデヒ ドと、 適当な還元 剤、 例えばシァノ水素化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中 で反応させて化合物 (Π-6)を得る。
工程 2-6
化合物（II-6)を、 適当な酸、 例えば塩酸と、 適当な溶媒、 例えばメタノール中 で反応させて脱保護した後、 化合物 (II-1)と、 適当な縮合剤、 例えば DCCZHOBt と、 適当な溶媒、 例えば DMF中で反応させて一 式 (1)の化合物である化合物 (Π - 7)を得る。 工程 2- 7
化合物 (I - 12)をギ酸と、 適当な溶媒、 例えば無水酢酸 ZTHF 中で反応させた後、 適当な還元剤、 例えば水素化アルミニウムリチウムと、 適当な溶媒、 例えば THF 中で反応させて化合物（II- 8)を得る。
工程 2 - 8
ィ匕合物 (II - 8)を化合物（II - 1)と、 適当な縮合剤、 例えば DCCZHOBtと、 適当な 溶媒、 例えば DMF 中で反応させて一般式 (1)の化合物である化合物（II- 9)を得る。 工程 2-9
市販の化合物（II - 10)を市販のプロピオンアルデヒドと、 適当な脱水剤、 例え ばオルトギ酸トリメチルと、 適当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホゥ素ナトリウ ムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物（II - 11)を得る。
工程 2-10
化合物 (11-11)を適当な還元剤、 例えば 1 0 %パラジウム -炭素と水素雰囲気下 で、 適当な溶媒、 例えばエタノール中で反応させて脱保護した後、 化合物 (II - 1) と、 適当な縮合剤、 例えば DCC/HOBtと、 適当な溶媒、 例えば DMF中で反応させ て一般式 (1)の化合物である化合物 (Π- 12)を得る。 製造法例 3
製造法例 3の反応工程図は図 3に示した。
工程 3-1
化合物 (II - 1)を化合物 (I - 5)と、 適当な縮合剤、 例えば DCC/HOBtと、 適当な 溶媒、 例えば DMF中で反応させた後、 適当な酸、 例えば塩酸と、 適当な溶媒、 例 えばメタノール中で反応させて脱保護して化合物 (III-1)を得る。
工程 3-2
化合物（III- 1)を容易に入手できる R25、 R26 (R25、 R26は前述の通り） に対応す るアルデヒド又はケトンと、 適当な脱水剤、 例えばオルトギ酸トリメチルと、 適 当な還元剤、 例えばシァノ水素ィヒホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えば DMF 中で反応させて一般式 (1)の化合物である化合物（III - 2)を得る。 工程 3-3
化合物（Π- 1)を市販の 1-t-ブトキシカルボ二ル-ピペラジンと、 適当な縮合剤、 例えば WSCl/HOBtと、 適当な溶媒、 例えば DMF中で反応させた後、 適当な酸、 例えば塩酸と、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて脱保護して化合物 (III- 3)を得る。
工程 3 - 4
化合物 (III- 3)を容易に入手できる R13 (R13は前述の通り） に対応するアルデヒ ド又はケトンと、 適当な脱水剤、 例えばオルトギ酸トリメチルと、 適当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えば DMF中で反応させ て一般式 (1)の化合物である化合物 (III-4)を得る。 製造法例 4
製造法例 4の反応工程図は図 4に示した。
工程 4-1
化合物（1-1)を適当な還元剤、 例えば水素化アルミニウムリチウムと、 適当な 溶媒、 例えば THF中で反応させて化合物 (IV-1)を得る。
工程 4- 2
化合物 (IV-1)を市販の N-力ルポエトキシフタルイミ ドと、 適当な塩基、 例え ば炭酸ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えば THFZ水中で反応させて化合物（IV - 2) を得る。
工程 4-3
化合物 (IV- 2)を適当な酸化剤、 例えば二酸化マンガンと、 適当な溶媒、 例えば クロ口ホルム中で反応させて化合物 (IV-3)を得る。
工程 4- 4
化合物 (1-12)を化合物（IV - 3)と、 適当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホウ素ナ トリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させた後、 市販のジ -t -ブ チルジカルボネートと、 適当な塩基、 例えばトリェチルァミンと、 適当な溶媒、 例えば DMF中で反応させて 1: -ブトキシカルポニル （以下 Boc) 化し、 適当な塩基、 例えばメチルァミン水溶液と、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化 合物 (IV- 4)を得る。
工程 4 - 5
Aい A2が同一の場合には容易に入手できるアルデヒド 广 CH0を、 Aい A2が同一 でない場合には容易に入手できる ArCH0と A2-CH0 ( 、 A2は前述の通り） を別途 逐次に化合物 (IV - 4)と、 適当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させた後、 適当な酸、 例えば塩酸と、 適 当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて脱保護して一般式 (1)の化合物であ る化合物（IV - 5)を得る。
工程 4 - 6
化合物 (1-6)を酸で脱保護して得られる化合物（IV- 6)を化合物 (IV - 3)と、 適当 な還元剤、 例えばシァノ水素化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノ ール中で反応させた後、 市販のジ- 1 -プチルジカノレポネートと、 適当な塩基、 例 えばトリェチルァミンと、 適当な溶媒、 例えば DMF中で反応させて Boc化し、 適 当な塩基、 例えばメチルァミン水溶液と、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反 応させて化合物（IV- 7)を得る。
工程 -7
、 A2が同一の場合には容易に入手できるアルデヒ A^CHOを、 、 A2が同一 でない場合には容易に入手できる ArCH0と A2- CH0 ( 、 A2は前述の通り） を別途 逐次に化合物 (IV-7)と、 適当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させた後、 適当な酸、 例えば塩酸と、 適 当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて脱保護して一般式 (1)の化合物であ る化合物 (IV - 8)を得る。
工程 4-8
市販の化合物（IV- 9)を市販の N-カルボエトキシフタルイミ ドと、 適当な塩基、 例えば炭酸ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えば水中で反応させて化合物 (IV-10) を得る。 工程 4 - 9
ィ匕合物（IV - 10)をスルホン酸クロリ ドと、 適当な溶媒、 例えばク口口ホルム中 で反応させて化合物 (IV-11)を得る。
工程 4-10
化合物（IV - 11)を五塩ィ匕リンと反応させて化合物（IV - 12)を得る。
工程 4-11
化合物（IV - 12)を化合物（IV- 6)と、 適当な塩基、 例えばトリェチルァミンと、 適当な溶媒、 例えばクロ口ホルム中で反応させた後、 適当な還元剤、 例えばメチ ルァミン水溶液と、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物 (IV- 13)を得る。
工程 -12
Aい A2が同一の場合には容易に入手できるアルデヒ K A CHOを、 Aい A2が同一 でない場合には容易に入手できる -CHOと A2- CHO (Al Α2は前述の通り） を別途 逐次に化合物 (IV - 13)と、 適当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホウ素ナトリウム と、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて一般式 (1)の化合物である化 合物（IV-14)を得る。 製造法例 5
製造法例 5の反応工程図は図 5に示した。
工程 5-1
化合物 (1-4)をエステル化した後、 適当な還元剤、 例えば水素化アルミニゥム リチ'ゥムと、 適当な溶媒、 例えば THF中で反応させて化合物 (V-1)を得る。
工程 5-2
ィ匕合物 (V - 1)を市販のメタンスルホニルクロリ ドと、 適当な塩基、 例えばジィ ソプロピルェチルァミンと、 適当な溶媒、 例えばジクロロメタン中で反応させて 化合物 (V- 2)を得る。
工程 5-3
市販の化合物 (V - 3)を市販のプロピオンアルデヒドと、 適当な還元剤、 例えば シァノ水素化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させ て化合物 (V - 4)を得る。 - 工程 5 - 4
化合物 (V- 4)を化合物 (V- 1)と、 適当な光延試薬、 例えばトリフエ二ノレホスフィ ン /ジェチルァゾジカルボキシレートと、 適当な溶媒、 例えば THF中で反応させ て化合物 (V- 5)を得る。
工程 5-5
化合物 (V - 5)を、 適当な酸、 例えば塩酸と、 適当な溶媒、 例えばメタノール中 で反応させて脱保護した後、 容易に入手できるアルデヒド A2 - CHO (A2は前述の通 り） と、 適当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて一般式 (1)の化合物である化合物 (V- 6)を得る。 工程 5- 6
市販の 4 -アミノメチル安息香酸をエステル化、 プ口ピオンアルデヒドとの還 元的縮合反応によって得た化合物 (V- 7)を、 適当な還元剤、 例えば水素化アルミ -ゥムリチウムと、 適当な溶媒、 例えば THF 中で反応させて化合物 (V - 8)を得る。 工程 5-7
化合物 (V-8)を化合物 (V - 2)と、 適当な塩基、 例えば炭酸カリウムと、 適当な溶 媒、 例えば DMF中で反応させた後、 適当な酸、 例えば塩酸と、 適当な溶媒、 例え ばメタノール中で反応させて脱保護し、 その後、 容易に入手できるアルデヒド A2-CH0 (A2は前述の通り） と、 適当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホゥ素ナトリ ゥムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて一般式 (1)のィ匕合物であ る化合物 (V- 9)を得る。
工程 5-8
市販の化合物 (V-10)を市販のプロピオンアルデヒドと、 適当な還元剤、 例えば シァノ水素化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させ て化合物 (V - 11)を得る。
工程 5-9
化合物 (V - 11)を化合物 (V-2)と、 適当な塩基、 例えば炭酸カリウムと、 適当な 溶媒、 例えば DMF中で反応させた後、 適当な酸、 例えば塩酸と、 適当な溶媒、 例 えばメタノール中で反応させて脱保護し、 その後、 容易に入手できるアルデヒド
A2-CH0 (A2は前述の通り） と、 適当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホウ素ナトリ ゥムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて一般式 (1)の化合物であ る化合物 (V- 12)を得る。
工程 5 - 10
市販の化合物 (V- 13)を市販のプロピオンアルデヒドと、 適当な還元剤、 例えば シァノ水素化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させ て化合物 (V- 14)を得る。
工程 5 - 11
化合物 (V-14)を化合物 (V-2)と、 適当な塩基、 例えば炭酸水素カリウムと、 適 当な溶媒、 例えばジクロロメタン中で反応させた後、 適当な酸、 例えば塩酸と、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて脱保護し、 その後、 容易に入手で きるアルデヒド A2- CHO (A2は前述の通り） と、 適当な還元剤、 例えばシァノ水素 化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて一般式 (1)の化合物である化合物 (V - 15)を得る。 製造法例 6
製造法例 6の反応工程図は図 6に示した。
工程 6-1
市販の化合物 (VI-1)を市販のジ- 1 -プチルジカルボネートと、 適当な塩基、 例 えばトリェチルァミンと、 適当な溶媒、 例えばジクロロメタン中で反応させて化 合物 (V I - 2)を得る。
工程 6-2
市販の化合物 (VI- 3)を市販のプロピオンアルデヒドと、 適当な脱水剤、 例えば オルトギ酸トリメチノレと、 適当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホゥ素ナトリウム と、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物 (VI - 4)を得る。
工程 6-3
化合物 (VI - 2)を化合物 (VI- 4)と、 適当な縮合剤、 例えば WSCl/HOBtと、 適当 な溶媒、 例えば DMF中で反応させて化合物 (VI - 5)を得る。 工程 6-4
化合物 (VI- 5)を適当な酸、 例えば塩酸と、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で 反応させて脱保護した後、 、 A2が同一の場合には容易に入手できるアルデヒド
- CH0を、 、 A2が同一でない場合には容易に入手できる - CH0と A2- CHO (Aい A2は前述の通り） を別途逐次に、 適当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホウ素ナト リウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて一般式 (1)の化合物で ある化合物 (VI - 6)を得る。 製造法例 7
製造法例 7の反応工程図は図 7に示した。
工程 7-1
市販の化合物 (VII - 1)を、 適当な酸化剤、 例えば m-クロ口過安息香酸と、 適当 な溶媒、 例えばジクロロメタン中で反応させて化合物 (VII - 2)を得る。
工程 7 - 2
化合物 (VII- 2)を無水トリフルォロ酢酸と、 適当な溶媒、 例えばジクロロメタ ン中で反応させて化合物 (VII - 3)を得る。
工程 7-3
化合物 (VII- 3)を、 適当な塩基、 例えばナトリウムメ トキシドと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物 (VII-4)を得る。
工程 7-4
化合物 (VII- 4)を、 適当な酸化剤、 例えば二酸化マンガンと、 適当な溶媒、 例 えばクロ口ホルム中で反応させて原料アルデヒ ド A i -CH0 (A 1は前述の通り）であ る化合物 (VII- 5)を得る。
工程 7-5
市販の化合物 (VII- 6)を、 エステル化して化合物 (VII- 7)を得る。
工程 7-6
化合物 (VII- 7)を、 適当な還元剤、 例えば水素化ホウ素ナトリウムと、 適当な 溶媒、 例えばエタノール/ THFと反応させて化合物 (VII - 8)を得る。 工程 7-7
化合物 (VII- 8)を、 適当な酸化剤、 例えば二酸化マンガンと、 適当な溶媒、 例 えばクロ口ホルム中で反応させて原料アルデヒド A i - CHO (A 1は前述の通り）であ る化合物 (VII - 9)を得る。 製造法例 8
製造法例 8の反応工程図は図 8に示した。
工程 8-1
化合物 (VIII- 1)を、 プロドラッグ化試薬、 例えばク口口ギ酸ェチルと、 適当な 塩基、 例えばトリェチルァミンと、 適当な溶媒、 例えばク口口ホルム中で反応さ せて一般式 (1)の化合物でありプロドラッグである化合物 (VIII - 2)及ぴ化合物 (VIII - 3)を得る。 製造法例 9
図 9に製造法例 9の反応工程図を示す。
工程 9—1
化合物（IV— 8)を容易に入手できるアルデヒド Ru- CH0 (Ruは前述の通り）と、 適 当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタ ノール中で反応させて一般式 (1)の化合物である化合物 (I — 1)を得る。 製造法例 10
図 10に製造法例 10の反応工程図を示す。
工程 10—1
市販の化合物（1-5)を市販のシクロへキサノンと、 適当な還元剤、 例えばシァ ノ水素化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化 合物（X— 2)を得る。
工程 10— 2
化合物（X— 2)を市販のホルムアルデヒ ド水溶液と、 適当な還元剤、 例えばシ ァノ水素化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて 化合物 (X— 3)を得る。
工程 10-3
化合物（X _3)を適当な酸、 例えば塩化水素/ジォキサン溶液と、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて脱保護した後、 化合物（Π— 1)と、 適当な縮合 剤、 例えば WSCI/HOBt と、 適当な溶媒、 例えば DMF中で反応させて化合物（X— 4)を得る。
工程 10-4
化合物（X— 3)を適当な酸、 例えば塩化水素 Zジォキサン溶液と、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて脱保護した後、 化合物（1—4)と、 適当な縮合 剤、 例えば WSCI/HOBtと、 適当な溶媒、 例えばクロ口ホルム中で反応させて化合 物（X—5)を得る。
工程 10-5
化合物（X— 5)を適当な酸、 例えば塩化水素 /ジォキサン溶液と、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物（X— 6)を得る。
工程 10-6
化合物（X— 6)を容易に入手できるアルデヒド A2_CH0 (A2は前述の通り）と、 適 当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタ ノール中で反応させて一般式 (1)の化合物である化合物（X— 7)を得る。 製造法例 11
図 11に製造法例 11の反応工程図を示す。
工程 11一 1
化合物（IV— 12)を化合物（I—5)と、 適当な塩基、 例えばトリェチルァミンと、 適当な溶媒、 例えばクロ口ホルム中で反応させた後、 適当な塩基、 例えばメチル ァミンと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物 (XI— 1)を得る。 工程 11一 2
Aい A2が同一の場合には容易に入手できるァ /レデヒド - CH0を、 、 A2が同一 でない場合には容易に入手できるアルデヒド A厂 CH0と A2-CH0 ( 、 A2は前述の通 り） を別途逐次に化合物 (XI— 1)と、 適当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホウ素 ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて一般式（1)の化合 物である化合物 (XI— 2)を得る。
工程 11一 3
一般式 (1)の化合物である化合物 (XI— 2)を適当な酸、 例えば塩化水素/ *ジォキ サン溶液と、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて一般式 (1)の化合物 である化合物 (XI— 3)を得る。
工程 11一 4
一般式（1)の化合物である化合物 (XI— 3)を容易に入手できる R25、 R26(R25、 R26 は前述の通り）に対応するアルデヒド又はケトンと、 適当な還元剤、 例えばシァ ノ水素化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて一 般式 (1)の化合物である化合物 (XI— 4)を得る。
工程 11一 5
化合物（I一 6)を酸で脱保護して得られる化合物 (IV— 6)をホルミル化剤、 例え ばギ酸-無水酢酸混合物と適当な溶媒、 例えば THF中で反応させて化合物 (XI - 5) を得る。
工程 11一 6
化合物 (XI— 5)を適当な還元剤、 例えば水素化アルミニウムリチウムと、 適当 な溶媒、 例えば THF中で反応させて化合物 (XI— 6)を得る。
工程 11一 7
化合物 (XI— 6)を化合物（W— 12)と、 適当な塩基、 例えばトリェチルァミンと、 適当な溶媒、 例えばクロ口ホルム中で反応させた後、 適当な還元剤、 例えばメチ ルァミン水溶液と、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物 (XI— 7)を得る。
工程 11-8
、 A2が同一の場合には容易に入手できるアルデヒド A厂 CH0を、 Aい A2が同一 でない場合には容易に入手できるアルデヒド A厂 CH0と A2- CH0 ( 、 A2は前述の通 り） を別途逐次に化合物 (Π— 7)と、 適当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホウ素 ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて一般式（1)の化合 物である化合物 (XI— 8)を得る。 製造法例 12
図 12に製造法例 12の反応工程図を示す。
工程 12-1
容易に入手できる化合物（ I—1)を市販のジ- 1-プチルジカーボネートと、 適当 な塩基、 例えばトリェチルァミンと、 適当な溶媒、 例えばク口口ホルム中で反応 させて化合物 (ΧΠ— 1)を得る。
工程 12-2
ィ匕合物 (XII— 1)を適当な還元剤、 例えば水素化アルミニウムリチウムと、 適当 な溶媒、 例えば，中で反応させて化合物 (XII— 2)を得る。
工程 12— 3
化合物 (ΧΠ— 2)を適当な酸化剤、 例えば二酸化マンガンと、 適当な溶媒例えば クロ口ホルム中で反応させて化合物 (XII -3)を得る。
工程 12-4
化合物 (XII— 3)を化合物（Π— 2)と、 適当な脱水剤、 例えばオルトギ酸トリメ チノレと、 適当な還元剤、 例えば水素化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えば メタノール中で反応させて化合物 (XII—4)を得る。
工程 12— 5
化合物 (XII— 4)をホルムアルデヒ ド水溶液と、 適当な還元剤、 例えばシァノ水 素化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物 (XII— 5)を得る。
工程 12—6
化合物 (XII—5)を適当な酸、 例えば塩化水素 Zジォキサン溶液と、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物 (XII -6)を得る。
工程 12— 7
、 A2が同一の場合には容易に入手できるアルデヒド A厂 CH0を、 、 A2が同一 でない場合には容易に入手できるアルデヒド A厂 CH0と A2-CH0 ( 、 A2は前述の通 り） を別途逐次に化合物 (XII— 6)と、 適当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホウ素 ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて一般式（1)の化合 物である化合物 (XII— 7)を得る。
工程 12-8
一般式（1)の化合物である化合物 (XII— 7)を適当な還元剤、 例えば 10%パラジ ゥム-炭素と水素雰囲気下で、 適当な溶媒、 例えばエタノール中で反応させて一 般式 (1)の化合物である化合物 (XII— 8)を得る。
工程 12—9
一般式 (1)の化合物である化佘物 (XII—8)を容易に入手できる R25、 R26(R25、 R26 は前述の通り）に対応するアルデヒ ド又はケトンと、 適当な還元剤、 例えばシァ ノ水素化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて一 般式 (1)の化合物である化合物 (XII -9)を得る。
工程 12— 10
化合物 (Π— 6)を化合物（I _4)と、 適当な縮合剤、 例えば WSCI/HOBtと、 適当 な溶媒、 例えばクロ口ホルム中で反応させて化合物 (XII一 10)を得る。
工程 12— 11
化合物 (ΧΠ— 10)を適当な酸、 例えば塩ィ匕水素 Zジォキサン溶液と、 適当な溶 媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物 (XII— 11)を得る。
工程 12— 12
化合物 (ΧΠ -11)を容易に入手できるアルデヒド A2-CH0 (A2は前述の通り）と、 適当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホゥ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメ タノール中で反応させて一般式 (1)の化合物である化合物 (XII- 12)を得る。 製造法例 13
図 13に製造法例 13の反応工程図を示す。
工程 13 - 1
化合物 Cvi- 1) を適当な酸化剤、 例えば二酸化マンガンと、 適当な溶媒、 例え ばジクロロメタン中で反応させて化合物 (ΧΠ-1) を得る。
工程 13-2
化合物 （1 -5) を市販の 2-イミダゾールカルポキシアルデヒドと、 適当な脱 水剤、 例えばオルトギ酸トリメチルと、 適当な還元剤、 例えば水素化ホウ素ナト リウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物 （ΧΙΠ-2) を得 る。
工程 13-3
化合物 （ΧΙΠ - 2) を市販の 1 -メチル- 2 -イミダゾールカルポキシアルデヒドと、 適当な酸、 例えば酢酸と、 適当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホウ素ナトリウム と、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物 （xm - 3) を得る。 工程 13-4
ィ匕合物 (ΧΠΙ-3) を適当な酸、 例えば塩酸と、 適当な溶媒、 例えばメタノール 中で反応させて化合物 (xm-4) を得る。
工程 13-5
ィ匕合物 (ΧΙΠ-4) を化合物 (Xffl-1) と、 適当な脱水剤、 例えばオルトギ酸ト リメチルと、 適当な還元剤、 例えば水素化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例 えばメタノール中で反応させて化合物 (ΧΙΠ-5) を得る。
工程 13-6
化合物 （xm 5) を市販のホルムアルデヒド水溶液と、 適当な脱水剤、 例えば オルトギ酸トリメチルと、 適当な還元剤、 例えば水素化ホウ素ナトリゥムと、 適 当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて一般式（1)の化合物である化合物 (ΧΙΠ-6) を得る。 製造法例 14
図 14に製造法例 1 の反応工程図を示す。
工程 14-1
化合物 (1-6)を酸で脱保護して得られる化合物 (IV - 6)を化合物 (ΠΙ - 3)と、 適当 な脱水剤、 例えばオルトギ酸トリメチルと、 適当な還元剤、 例えば水素化ホウ素 ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物 (XIV- 1)を 得る。
工程 14-2 化合物 (XIV-l)をホルムアルデヒド水溶液と、 適当な還元剤、 例えばシァノ水 素化ホウ素ナトリウムと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物
(XIV-2)を得る。
工程 14-3
化合物 (XIV - 2)を適当な酸、 例えば塩化水素/ジォキサン溶液と反応させて脱 保護した後、 、 A2が同一の場合には容易に入手できるアルデヒド A厂 CH0を、 A 1 A2が同一でない場合には容易に入手できる ΑΓ CH0と A2- CH0 ( 、 A2は前述の通 り） を別途逐次に、 適当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホウ素ナトリウムと適当 な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて一般式 (1)の化合物である化合物 (XIV - 3)を得る。 製造法例 15
図 15に製造法例 15の反応工程図を示す。
工程 15-1
市販の化合物 (VI- 3)をジ -t-ブチル -ジカルボネートと、 適当な塩基、 例えば水 酸化ナトリウム水溶液と、 適当な溶媒、 例えばジォキサン中で反応させて化合物 (XV - 1)を得る。
工程 15-2
化合物 (XV-1)と化合物（I - 12)を、 適当な縮合剤、 例えば WSCIと適当な溶媒、 例えばクロ口ホルム中で反応させて化合物 (XV - 2)を得る。
工程 15 - 3
化合物 (XV- 2)を適当な酸、 例えば塩化水素/ジォキサン溶液と反応させて脱保 護した後、 Aい A2が同一の場合には容易に入手できるアルデヒド A厂 CH0を、 、 A2が同一でない場合には容易に入手できる ΑΓ CH0と A2- CH0を （ 、 Α2は前述の 通り） を別途逐次に、 適当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホウ素ナトリウムと適 当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて一般式 (1)の化合物である化合物 (XV-3)を得る。 製造法例 16 図 16に製造法例 16の反応工程図を示す。
工程 16 - 1
市販の化合物 (XVI- 1)を適当な酸化剤、 例えばメタク口口過安息香酸と、 適当 な溶媒、 例えばジクロロメタン中で反応させて化合物 (XVI - 2)を得る。
工程 16 - 2
化合物 (XVI- 2)を無水トリフルォロ酢酸と、 適当な溶媒、 例えばジクロロメタ ン中で反応させて化合物 (XVI- 3)を得る。
工程 16 - 3
化合物 (XVI- 3)を、 適当な塩基、 例えばナトリウムメ トキシドと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物 (XVI - 4)を得る。
工程.16 - 4
化合物 (XVI - 4)を適当な酸化剤、 例えば二酸化マンガンと、 適当な溶媒、 例え ばク口口ホルム中で反応させて原料アルデヒド AfCHiKAiは前述の通り）である化 合物 (XVI- 5)を得る。
工程 16 - 5
市販の化合物 (XVI- 6)を適当な酸化剤、 例えばメタク口口過安息香酸と、 適当 な溶媒、 例えばジクロロメタン中で反応させて化合物 (XVI-7)を得る。
工程 16 - 6
化合物 (XVI- 7)を無水トリフルォロ酢酸と、 適当な溶媒、 例えばジクロロメタ ン中で反応させて化合物 (XVI - 8)を得る。
工程 16 - 7
化合物 (XVI - 8)を適当な塩基、 例えばナトリウムメ トキシドと、 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物 (XVI - 9)を得る。
工程 16 - 8
化合物 (XVI- 9)を適当な酸化剤、 例えば二酸化マンガンと、 適当な溶媒、 例え ばクロ口ホルム中で反応させて原料アルデヒド A CHO (Ajは前述の通り）である化 合物 (XVI-10)を得る。 製造法例 17 図 17に製造法例 17の反応工程図を示す。
工程 17-1
容易に入手できる化合物 (ΧΠΙ- 1)を 5-t-ブトキシカルボニルァミノ吉草酸を、 適当な縮合剤と触媒、 例えば WSCIと HOBtとともに適当な溶媒、 例えば DMF中で 反応させて化合物 (XVII - 2)を得る。
工程 17-2
化合物 (XVII- 2)を適当な酸、 例えば塩酸の存在下で適当な溶媒、 例えばメタノ ール中によって反応させ、 続いてプロピオンアルデヒドと適当な還元剤、 例えば シァノ水素化ホゥ素ナトリウム及び適当な脱水剤、 例えばオルトギ酸トリメチル とともに適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物 (XVII- 3)を得る。 工程 17-3
化合物 (XVII- 3)を適当な還元剤、 例えば水素化アルミニウムリチウムと適当な 溶媒、 例えば THF中で反応させ、 続いて塩ィ匕 P-トルエンスルホン酸及び適当な 塩基、 例えばトリェチルァミンとともに適当な溶媒、 例えばジクロロメタン中で 反応させて化合物 (XVII - 4)を得る。
工程 17-4
化合物 (XVII - 4)をフタルイミドカリゥムと適当な溶媒、 例えば DMF中で反応さ せ、 続いて適当な塩基、 例えばメチルアミンを適当な溶媒、 例えばメタノール中 で反応させて化合物 (XVII- 5)を得る。
工程 17-5
化合物 (XVII - 5)を市販の 2-ィミダゾールカルポキシアルデヒドと適当な還元 剤、 例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、 例えばオルトギ酸トリメ チルとともに適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させ、 続いて市販の卜メ チル- 2 -ィミダゾールカルポキシアルデヒドと適当な還元剤、 例えば水素化ホゥ 素ナトリゥム及び適当な脱水剤、 例えばオルトギ酸トリメチル又は適当な酸触媒、 例えば酢酸とともに適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて一般式 (1)の 化合物である化合物 (XVII- 6)を得る。 製造法例 18 図 18に製造法例 18の反応工程図を示す。
工程 18-1
市販の化合物 (XVIII- 1)を N-プロモスクシンイミ ド及ぴ適当なラジカル発生剤、 例えばァゾビスィソブチロニトリルとともに適当な溶媒、 例えば四塩化炭素中で 反応させて化合物 (XVIII-2)を得る。
工程 18 - 2
化合物 (XVIII - 2)をフタルイミドカリウムとともに適当な溶媒、 例えば DMF中 で反応させて化合物 (XVIII - 3)を得る。
工程 18-3
化合物 (XVIII-3)を適当な酸化剤、 例えばメタクロロ過酸ィ匕べンゾィルととも に適当な溶媒、 例えばク口口ホルム中で反応させて化合物 (XVIII-4)を得る。
工程 18-4
化合物 (XVIII - 4)を適当な酸無水物、 例えばトリフルォロ酢酸無水物とともに 適当な溶媒、 例えばジクロロメタン中で反応させ、 続いて適当な塩基、 例えば炭 酸水素ナトリゥムと適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物
(XVIII - 5)を得る。
工程 18-5
化合物 (XVIII - 5)を適当な酸化剤、 例えば二酸化マンガンとともに適当な溶媒、 例えばクロロホルム中で反応させて化合物 (XVIII- 6)を得る。
工程 18-6
化合物 (XVIII - 6)をトリフエニルホスホニリデンァセトニトリルとともに適当 な溶媒、 例えば THF中で反応させて化合物 (XVIII- 7)を得る。
工程 18-7
化合物 (XVIII-7)を水素雰囲気下、 適当な触媒、 例えば水酸化パラジウム-炭素 とともに適当な溶媒、 例えばエタノール中で反応させて化合物 (XVIII-8)を得る。 工程 18 - 8
化合物 (XVIII - 8)を適当な塩基、 例えばメチルァミンとともに適当な溶媒、 例 えばメタノール中で反応させ、 続いてジ -t -ブチルジカルボネート及ぴ適当な塩 基、 例えばトリェチルァミンとともに反応させてすることにより化合物 (XVIII- 9)を得る。
工程 18 - 9
化合物 (XVIII - 9)を適当な還元剤、 例えば水素化アルミニゥムリチウムととも に適当な溶媒、 例えば THF中で反応させ、 続いてプロピオンアルデヒドと適当な 還元剤、 例えばシァノ水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、 例えばオルト ギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物 (XVII 1-10)を得る。
工程 18-10
化合物 (XVIII-10)を適当な酸、 例えば塩酸の存在下で適当な溶媒、 例えばメタ ノール中によって反応させ、 続いて市販の 2 -ィミダゾールカルポキシアルデヒ ドと適当な還元剤、 例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、 例えばォ ルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させ、 さら に続けて市販の 1-メチル -2 -イミダゾールカルポキシアルデヒドと適当な還元剤、 例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、 適当な酸触媒、 例えば酢酸と ともに適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて一般式 (1)の化合物である 化合物 (XVIII - 11)を得る。
工程 18-11
市販の化合物 4-ブロモプチロニトリルとトリフエ-ルホスフィンを適当な溶 媒、 例えばトルエン中で反応させて化合物 (XVIII- 12)を得る。
工程 18-12
前述の化合物 (XVIII - 6)と化合物 (XVIII-12)を適当な塩基、 例えばリチウムジ イソプロピルァミ ドとともに適当な溶媒、 例えば THF中で反応させて化合物 (XVIII— 13)を得る。
工程 18 - 13
化合物 (XVIII - 13)を適当な塩基、 例えばメチルァミンとともに適当な溶媒、 例 えばメタノール中で反応させ、 続いてジ- 1 -ブチルジ力ルポネート及び適当な塩 基、 例えばトリェチルァミンとともに反応させ、 さらに続いて水素雰囲気下、 適 当な触媒、 例えば水酸化パラジウムとともに適当な溶媒、 例えばェタノール中で 反応させて化合物 (XVIII- 14)を得る。
工程 18-14
化合物 (XVIII - 14)を適当な還元剤、 例えば水素化アルミニゥムリチウムととも に適当な溶媒、 例えば THF中で反応させ、 続いてプロピオンアルデヒドと適当な 還元剤、 例えばシァノ水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、 例えばオルト ギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物 (XVIII - 15)を得る。
工程 18-15
化合物 (XVIII - 15)を適当な酸、 例えば塩酸の存在下で適当な溶媒、 例えばメタ ノール中によって反応させ、 続いて市販の 2-ィミダゾールカルポキシアルデヒ ドと適当な還元剤、 例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、 例えばォ ルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させ、 さら に続けて市販の 1 -メチル -2-イミダゾールカルポキシアルデヒドと適当な還元剤、 例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、 適当な酸触媒、 例えば酢酸と ともに適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて一般式 (1)の化合物である 化合物 (XVIII- 16)を得る。 製造法例 19
図 19に製造法例 19の反応工程図を示す。
工程 19-1
既知の化合物 (XIX- 1)を N -プロモスクシンィミ ド及び適当なラジカル発生剤、 例えばァゾビスイソプチロニトリルとともに適当な溶媒、 例えば四塩化炭素中で 反応させ、 続いてフタルイミドカリウムとともに適当な溶媒、 例えば DMF中で反 応させて化合物 (XIX-2)を得る。
工程 19-2
化合物 (XIX - 2)を適当な塩基、 例えばメチルァミンとともに適当な溶媒、 例え ばメタノール中で反応させ、 続いてジ- 1 -ブチルジカルボネート及び適当な塩基、 例えばトリェチルァミンとともに反応させ、 さらに続いて適当な還元剤、 例えば 水素化アルミニゥムリチウムとともに適当な溶媒、 例えば THF中で反応させて化 合物 (XIX- 3)を得る。
工程 19-3
化合物 (XIX- 3)を適当な酸化剤、 例えば二酸化マンガンとともに適当な溶媒、 例えばクロ口ホルム中で反応させ、 続いてトリフヱュルホスホラ二リデン酢酸メ チルとともに適当な溶媒、 例えば THF中で反応させて化合物 (XIX - 4)を得る。 工程 19 - 4
化合物 (XIX - 4)を水素雰囲気下、 適当な触媒、 例えばパラジウム -炭素とともに 適当な溶媒、 例えばク口口ホルム-メタノール混合溶媒中で反応させ、 続いて適 当な還元剤、 例えば水素化アルミニウムリチウムとともに適当な溶媒、 例えば THF中で反応させて化合物 (XIX - 5)を得る。
工程 19-5
化合物 (XIX- 5)を適当な酸化剤、 例えばデスマーチンペルョージナンとともに 適当な溶媒、 例えばジクロロメタン中で反応させ、 続いてジプロピルァミンと適 当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、 例えばォ ルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合 物 (XIX-6)を得る。
工程 19-6
化合物 (XIX - 6)を適当な酸触媒、 例えば塩酸とともに適当な溶媒、 例えばジ才 キサン中で反応させ、 続いて市販の 2 -イミダゾールカルポキシアルデヒドと適 当な還元剤、 例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、 例えばオルトギ 酸トリメチルとともに適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物 (XIX-7)を得る。
工程 19 - 7
化合物（XIX - 7)を市販のトメチル -2-ィミダゾールカルボキシアルデヒドと適 当な還元剤、 例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、 適当な酸触媒、 例えば酢酸とともに適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて一般式 (1)の 化合物である化合物 (XIX- 8)を得る。 製造法例 20
図 20に製造法例 20の反応工程図を示す。
工程 20-1
市販の化合物 (XX - 1)を適当な還元剤、 例えば水素化アルミ-ゥムリチウムとと もに適当な溶媒、 例えば THF中で反応させて化合物 (XX- 2)を得る。
工程 20-2
化合物 (XX - 2)を塩化 t-プチルジメチルシリル及ぴ適当な塩基、 例えばィミダ ゾールとともに適当な溶媒、 例えば DMF中で反応させて化合物 (XX-3)を得る。 工程 20-3
化合物 (XX - 3)を適当な酸化剤、 例えば二酸化マンガンとともに適当な溶媒、 例 えばク口口ホルム中で反応させて化合物 (XX- 4)を得る。
工程 20-4
化合物 (XX - 4)をトリフヱ -ルホスホラ-リデン酢酸メチノレとともに適当な溶媒、 例えば THF中で反応させて化合物 (XX- 5)を得る。
工程 20 - 5
化合物 (XX - 5)を水素雰囲気下、 適当な触媒、 例えばパラジウムブラックととも に適当な溶媒、 例えばベンゼン中で反応させて化合物 (XX- 6)を得る。
工程 20 - 6
化合物 (XX- 6)を適当な還元剤、 例えば水素化アルミニゥムリチウムとともに適 当な溶媒、 例えば THF中で反応させて化合物 (XX- 7)を得る。
工程 20-7
化合物 (XX - 7)を適当な酸化剤、 例えばデスマーチンぺノレョージナンとともに適 当な溶媒、 例えばジクロロメタン中で反応させて化合物 (XX- 8)を得る。
工程 20-8
化合物 (XX - 8)をジプロピルァミンと適当な還元剤、 例えばシァノ水素化ホウ素 ナトリゥム及び適当な脱水剤、 例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物 (XX-9)を得る。
工程 20-9 化合物 (XX- 9)を適当な脱保護剤、 例えばテトラプチルアンモニゥムフルオラィ ド (以下 TBAF)とともに適当な溶媒、 例えば THF中で反応させて化合物 (XX - 10)を 得る。
工程 20-10
化合物 (XX- 10)をフタルイミドと適当な脱水剤、 例えばトリフエニルホスフィ ン及ぴァゾジカルボン酸ジェチルとともに適当な溶媒中で反応させて化合物 (XX - 11)を得る。
工程 20-11
ィ匕合物 (XX - 11)を適当な塩基、 例えばメチルァミンとともに適当な溶媒、 例え ばメタノール中で反応させて化合物 (XX- 12)を得る。
工程 20-12
化合物 (XX- 12)を市販の 2-イミダゾールカルポキシアルデヒドと適当な還元剤、 例えば水素化ホゥ素ナトリゥム及び適当な脱水剤、 例えばオルトギ酸トリメチル とともに適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させ、 続いて市販の 1 -メチル- 2 -イミダゾールカルポキシアルデヒドと適当な還元剤、 例えば水素化ホウ素ナト リウム及び適当な酸触媒、 例えば酢酸とともに適当な溶媒、 例えばメタノール中 で反応させて一般式 (1)の化合物である化合物 (XX- 13)を得る。
工程 20-13
塩化メ トキシメチルトリフエニルホスホニゥムと適当な塩基、 例えばリチウム ジイソプロピルァミドとともに適当な溶媒、 例えば THF中で反応させ、 ここに前 述の化合物 (XX- 8)を加えて反応させて化合物 (XX-14)を得る。
工程 20-14
化合物 (XX - 14)を適当な酸触媒、 例えば酢酸とともに適当な溶媒、 例えばメタ ノール中で反応させ、 続いてジプロピルァミンと適当な還元剤、 例えばシァノ水 素化ホゥ素ナトリゥム及ぴ適当な脱水剤、 例えばオルトギ酸トリメチルとともに 適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物 (XX - 15)を得る。
工程 20 - 15 化合物 (XX- 15)をフタルイミドと適当な脱水剤、 例えばトリフエニルホスフィ ン及ぴァゾジカルボン酸ジェチルとともに適当な溶媒中で反応させてィ匕合物 (XX- 16)を得る。
工程 20-16
化合物 (XX - 16)を適当な塩基、 例えばメチルァミンとともに適当な溶媒、 例え ばメタノール中で反応させて化合物 (XX- 17)を得る。
工程 20-17
化合物 (X - 17)を市販の 2-イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、 例えば水素化ホウ素ナトリウム及ぴ適当な脱水剤、 例えばオルトギ酸トリメチル とともに適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させ、 続いて市販の 1 -メチル- 2 -イミダゾールカルポキシアルデヒドと適当な還元剤、 例えば水素化ホウ素ナト リゥム及び適当な脱水剤、 例えばオルトギ酸トリメチル又は適当な酸触媒、 例え ば酢酸とともに適当な溶媒、 例えばメタノ ル中で反応させて一般式 (1)の化合 物である化合物 (XX-18)を得る。 製造法例 21
図 21に製造法例 21の反応工程図を示す。
工程 21-1
前述の化合物 (XVII- 1)とョードプロパンを適当な塩基、 例えば炭酸力リゥム存 在下で適当な溶媒、 例えば DMF中で反応させて化合物 (XXI- 1)を得る。
工程 21-2
化合物 (XXI - 1)と 5-t -ブトキシカルポ二/レアミノ吉草酸を、 適当な縮合剤と触 媒、 例えば WSCIと HOBtとともに適当な溶媒、 例えば DMF中で反応させて化合物 (XXI - 2)を得る。
工程 21-3
化合物 (XXI - 2)を適当な酸、 例えば塩酸の存在下で適当な溶媒、 例えばメタノ ール中によって反応させ、 続いてプロピオンアルデヒドと適当な還元剤、 例えば シァノ水素化ホウ素ナトリウム及ぴ必要に応じて適当な脱水剤、 例えばオルトギ 酸トリメチルとともに適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物
(XXI- 3)を得る。
工程 21-4
化合物 (XXI- 3)を適当な還元剤、 例えば水素化アルミニゥムリチウムと適当な 溶媒、 例えば THF中で反応させて化合物 (XXI - 4)を得る。
工程 21-5
化合物 (XXI- 4)とフタルイミドを適当な脱水剤、 例えばトリフエニルホスフィ ン及びァゾジカルボン酸ジェチルととも.に適当な溶媒中で反応させて化合物 (XXI- 5)を得る。
工程 21-6
化合物 (XXI- 5)を適当な塩基、 例えばメチルァミンを適当な溶媒、 例えばメタ ノール中で反応させて化合物 (XXI- 6)を得る。
工程 21-7
化合物 (XXI- 6)を市販の 2-イミダゾールカルポキシアルデヒドと適当な還元剤、 例えば水素化ホウ素ナトリゥム及ぴ適当な脱水剤、 例えばオルトギ酸トリメチル とともに適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて一般式 (1)の化合物であ る化合物 (XXI-7)を得る。
工程 21-8
化合物 (XXI- 6)を市販の 2-イミダゾールカルポキシアルデヒドと適当な還元剤、 例えば水素化ホウ素ナトリウム及ぴ適当な脱水剤、 例えばオルトギ酸トリメチル とともに適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させ、 続いて市販の 1 -メチル- 2 -イミダゾールカルポキシアルデヒドと適当な還元剤、 例えば水素化ホウ素ナト リゥム及び適当な脱水剤、 例えばオルトギ酸トリメチル又は適当な酸触媒、 例え ば酢酸とともに適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて一般式 (1)の化合 物である化合物 (XXI - 8)を得る。 製造法例 22
図 22に製造法例 22の反応工程図を示す。
工程 22 - 1 市販の化合物 (XXII - 1)を塩化 t -プチルジフエ二ルシラン及び適当な塩基、 例 えばィミダゾールとともに適当な溶媒、 例えば DMF中で反応することにより化合 物 (ΧΧΠ-2)を得る。
工程 22-2
化合物 (XXII - 2)を適当な酸化剤、 例えば N-メチルモルホリン- N -ォキシドとテ トラプロピルアンモニゥムパールテネートとともに適当な溶媒、 例えばジク口口 メタン中で反応させることによつて化合物 (XXII - 3)を得る。
工程 22-3
化合物 (XXII - 3)と化合物 (XXII- 4)を適当な塩基、 例えばリチウムビストリメチ ルシリルアミドとともに適当な溶媒、 例えば THF中で反応させ、 続いて塩化メタ ンスルホニルと適当な塩基、 例えばトリェチルァミンとともに適当な溶媒中、 例 えば DMF中で反応させ、 さらに続けて適当な強塩基、 例えば DBUを反応させて化 合物 (XXII- 5)を得る。
工程 22-4
化合物 (XXII - 5)を適当な還元剤、 例えば K-セレクトライド@とともに適当な溶 媒、 例えば THF中で反応させて化合物 (XXII- 6)を得る。
工程 22 - 5
化合物 (ΧΧΠ- 6)を適当な還元剤、 例えば水素化ホウ素ナトリゥムと適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させてィ匕合物 (XXII - 7)を得る。
工程 22 - 6
化合物 (XXII- 7)をメトキシメチルクロライド及ぴ適当な塩基、 例えば水素化ナ トリウムとともに適当な溶媒、 例えば DMF中で反応させて化合物 (XXII- 8)を得る。 工程 22-7
化合物 (XXII - 8)を適当な脱保護剤、 例えば TBAFとともに適当な溶媒、 例えば THF中で反応させ、 続いて適当な酸化剤、 例えば N -メチルモルホリン- N -ォキシ ドとテトラプロピルアンモニゥムパールテネートとともに適当な溶媒、 例えばジ クロ口メタン中で反応させることによつて化合物 (XXII- 9)を得る。
工程 22-8 化合物 (XXII- 9)をジプロピルァミン及ぴ適当な還元 、 例えばトリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリウムとともに適当な溶媒、 例えばジクロロエタン中で反応さ せて化合物 (XXII-10)を得る。
工程 22-9
化合物 (XXII- 10)を適当なシァノィヒ剤、 例えばシァン化亜鉛及び適当な触媒、 例えばテトラキストリフエニルホスフィンパラジウムとともに適当な溶媒、 例え ば DMF中で反応させて化合物 (XXII- 11)を得る。
工程 22-10
化合物 (ΧΧΠ-11)を適当な還元剤、 例えば水素化アルミニゥムリチウムととも に適当な溶媒、 例えば THF中で反応させて化合物 (ΧΧΠ - 12)を得る。
工程 22-11
化合物 (XXII-12)をカルボエトキシフタルイミド及び適当な塩基、 例えば炭酸 力リゥムとともに適当な溶媒、 例えば DMF中で反応させて化合物 (XXII-13)を得 る。
工程 22-12
化合物 (XXII-13)を適当な酸触媒、 例えば塩酸とともに適当な溶媒、 例えばメ タノール Zジォキサン混合溶媒中で反応させて化合物 (XXII - 14)を得る。
工程 22-13
化合物 (ΧΧΠ- 14)を適当な塩基、 例えばヒドラジン 1水和物とともに適当な溶 媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物 (XXII- 15)を得る。
工程 22-14
化合物 (XXII - 15)を市販の 2-ィミダゾールカルポキシアルデヒドと適当な還元 剤、 例えば水素化ホゥ素ナトリウム及ぴ適当な脱水剤、 例えばオルトギ酸トリメ チルとともに適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物 (XXII - 16)を 得る。
工程 22-15
化合物 (ΧΧΠ - 16)を市販の 1-メチル- 2 -ィミダゾールカルポキシアルデヒドと 適当な還元剤、 例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、 適当な酸触媒、 例えば酢酸とともに適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて一般式 (1)の 化合物である化合物 (XXII- 17)を得る。 製造法例 23
図 23に製造法例 23の反応工程図を示す。
工程 23-1
市販の化合物 (XXIII- 1)と 1-ョードプロパンを適当な塩基、 例えば水素化ナト リウムとともに適当な溶媒、 例えば DMF 中で反応させて化合物 (XXIII - 2)を得る。 工程 23-2
ィ匕合物 (XXIII- 2)を適当な還元剤、 例えば塩化第一スズ及ぴ水素化ホウ素ナト リゥムとともに適当な溶媒、 例えばエタノール中で反応させて化合物 (ΧΧΠΙ-3) を得る。
工程 23-3
化合物 (XXIII - 3)を 5- 1-ブトキシカルボニルァミノ吉草酸を、 適当な縮合剤と 触媒、 例えば WSCIと HOBtとともに適当な溶媒、 例えば DMF中で反応させて化合 物 (XXIII- 4)を得る。
ェ禾呈 23-4
化合物 (XXIII-4)を適当な酸、 例えば塩酸の存在下で適当な溶媒、 例えばメタ ノール中によって反応させ、 続いてプロピオンアルデヒドと適当な還元剤、 例え ばシァノ水素化ホウ素ナトリゥム及び適当な酸触媒、 例えば酢酸とともに適当な 溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物 (XXIII - 5)を得る。
工程 23-5
化合物 (XXIII - 5)を適当な還元剤、 例えば水素化アルミニゥムリチウムととも に適当な溶媒、 例えば THF中で反応させ、 続いて市販の 2-イミダゾールカルボ キシアルデヒドと適当な還元剤、 例えば水素化ホウ素ナトリゥム及ぴ適当な脱水 剤、 例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、 例えばメタノール中で反 応させ、 さらに続いて市販のトメチル- 2-ィミダゾールカルポキシアルデヒドと 適当な還元剤、 例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、 例えばオノレト ギ酸トリメチル又は適当な酸触媒、 例えば酢酸とともに適当な溶媒、 例えばメタ ノール中で反応させて一般式 (1)の化合物である化合物 (XXIII- 6)を得る。 製造法例 24
図 24に製造法例 2 の反応工程図を示す。
工程 24-1
市販の化合物 (XXIV- 1)を適当な縮合剤と触媒、 例えば WSCIと HOBtとともにメ タノール中で反応させて化合物 (XXIV- 2)を得る。
工程 24-2
化合物 (XXIV - 2)を N-ブロモコハク酸イミド（以下 NBS)及ぴ適当なラジカル発生 剤、 例えばァゾビスィソブチロニトリルとともに適当な溶媒、 例えば四塩^ f匕炭素 中で反応させて化合物 (XXIV - 3)を得る。
工程 24-3
化合物 (XXIV-3)をフタルイミドカリゥムとともに適当な溶媒、 例えば DMF中で 反応させて化合物 (XXIV-4)を得る。
工程 24-4
化合物 (XXIV-4)を適当な塩基、 例えばヒ ドラジン 1水和物とともに適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させ、 続いてジ- 1-ブチルジカルボネート及ぴ適当な 塩基、 例えばトリェチルァミンとともに反応させてすることにより化合物 (XXIV- 5)を得る。
工程 24-5
化合物 (XXIV - 5)を適当な塩基、 例えば水酸化ナトリゥム及び水とともに適当な 溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物 (XXIV-6)を得る。
工程 24-6
化合物 (XXIV- 6)を前述の化合物 (IV-6)とともに適当な溶媒、 例えばキシレン中 で反応させて化合物 (XXIV - 7)を得る。
工程 24-7
化合物 (XXIV - 7)を適当な酸、 例えば塩酸の存在下で適当な溶媒、 例えばメタノ ール中によって反応させ、 続いて市販の 2-ィミダゾールカルボキシアルデヒド と適当な還元剤、 例えば水素化ホウ素ナトリウム及ぴ適当な脱水剤、 例えばォノレ トギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて化合物
(XXIV-8)を得る。
工程 24 - 8
化合物 (XXIV - 8)を市販の 1 -メチル -2-イミダゾールカルポキシアルデヒドと適 当な還元剤、 例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、 適当な酸触媒、 例えば酢酸とともに適当な溶媒、 例えばメタノール中で反応させて一般式 (1)の 化合物である化合物 (XXIV-9)を得る。 本癸明のァミン化合物としては次の化合物を例示することができる。
4- { [ビス（1H-ィミダゾール -2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (4-ジプ口ピルァミ ノプチノレ)ベンズァミド [化合物 o. 1]、
4- { [ビス -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } - N- (4 -ジィソブチルァ ミノプチル)ベンズァミ ド [化合物 No. 2]、
4- { [ビス（1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }- N-(4-ァミノブチル） ベンズアミ ド [化合物 No. 3]、
4 - { [ビス（1H-ィミダゾーノレ- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (4 -シク口へキシル ァミノブチル)ベンズァミ ド [化合物 No. 4]、
4_{ [ビス (1H-ィミダゾール -2-ィルメチル)ァミノ]メチル } -N- (4-ベンジルォキシ 力ルポニルァミノブチル)ベンズアミ ド [化合物 No. 5] 、
4 - { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }-N- [4-(2 -メ トキシべ ンジルァミノ）ブチル]ベンズアミ ド [化合物 No. 6] 、
4 - { [ビス（1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (2 -ジプ口ピルァミ ノェチル)ベンズァミ ド [化合物 No. 7]、
4 - { [ビス（1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } - N- (2-シク口へキシル ァミノェチル)ベンズァミド [化合物 No. 8]、
4- { [ビス（1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- [4- (シクロへキシ ルメチルァミノ）ブチル]ベンズァミ ド [化合物 No. 9]、 4 - { [ビス（1H-ィミダゾール -2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- [4- (4 - 1-ブチル-べ ンジルァミノ )プチル]ベンズァミ ド [化合物 No. 10]、
4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- [4- (2-トリフルォ 口メチルベンジルァミノ）ブチル]ベンズァミ ド [化合物 o. 11]、
4 - { [ビス（1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }-N - [4 - (2-トリフルォ ロメ トキシペンジノレアミノ )プチル]ベンズァミ ド [化合物 No. 12]、
4- { [ビス（1H -ィミダゾール -2-ィルメチル)ァミノ]メチル } - N - [4 - (4-メチルスル フ了二ノレべンジルァミノ )プチル]ベンズァミ ド [化合物 No. 13]、
4-{ [ビス（1H -イミダゾール -2_ィルメチル）ァミノ]メチル } - N - {4 - [ (3 -メチル-ピ リジン- 2 -ィルメチル)ァミノ]プチノレ }ベンズァミ ド [化合物 No. 14]、
4- { [ビス（1H -ィミダゾーノレ- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } - N- (4-ジプロピルァミ ノフエニル)ベンズァミ ド [化合物 No. 15]、
4 - { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } - N - {4- [ビス（3-メチル プチル)ァミノプチル] }べンズアミ ド [化合物 No. 16]、
4 - { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }- N - (4-ジメチルァミノ ブチル)ベンズァミド [化合物 No. 17]、
4- { [ビス (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル)ァミノ]メチル }- N-(4-シク口へプチル ァミノブチル)ベンズァミド [化合物 o. 18]、
4-{ [ビス (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル)ァミノ]メチル }- N- (4 -ジプロピルァミ ノメチルフェニル)ベンズァミド [化合物 No. 19]、
N-(4-ジプロピルァミノブチル )-4- { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）ピリジン-
2-ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 20]、
N- (4-ジプロピルァミノプチル) - 4- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）チアゾー ル- 2 -ィルメチルァミノ]メチル }ベンズアミド [化合物 No. 21]、
4 - { [ビス (1H -ィミダゾール -2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (3 -ジプロピルァミ ノプロピル)ベンズァミド [化合物 No. 22]、
4- { [ビス（1H -ィミダゾ一/レ- 2 -ィルメチル)ァミノ]メチル } - N- (3-ジプロピルァミ ノ -2， 2-ジメチルプロピル)ベンズァミ ド [化合物 No. 23]、 4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (4-ジプロピルァミ ノプチル）ベンゼンスルホンァミ ド [化合物 No. 24]、
N - (4 - { [ビス（1H -ィミダグール- 2-ィ /レメチル）ァミノ]メチル }ベンジル) - N，， N， - ジプロピルプタン- 1， 4-ジァミン [化合物 No. 25]、
N- (4 - プロピルァミノプチル) -4- { [ ( 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1 -メチ ル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 26] .
N- (4 -ジプロピルァミノブチル ) -4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1H-ビラ ゾール -3-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 27]、
N- (4 -ジプロピルァミノブチル ) _4 - { [ (1H-ィミダゾール -2-ィルメチル) - (2R) -ピ 口リジン - 2-ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 28]、
N- (4 -ジプロピルァミノブチル ) -4 - { [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) - (2S) -ピ ロリジン- 2 -ィルメチルァミノ]メチル }ベンズアミ ド [化合物 No. 29]、
N- (4 -ジプロピルァミノブチル) - 4- { [ (1H-ィミダゾール -2-ィルメチル) - (4 -メチ ル- 1H -ィミダゾール- 5-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 30] .
(4- { [ビス（1H-イミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }フエ二ル) - (4-ジプロ ピルァミノピペリジン- 1 -ィル）メタノン [化合物 No. 31]、
1 - (4- { [ビス（1H -ィミダゾール _2 -ィルメチル)ァミノ]メチル }フ工ニル) -4 -プロ ピルピペラジンァミド [化合物 No. 32]、
4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (3 -ジプ口ピルァミ ノメチルフヱニル)ベンズァミ ド [化合物 No. 33]、
4 - { [ビス（1H -ィミダゾール -2-ィルメチル）ァミノ]メチル } - N - (4- { [ (1H -ィミダゾ 一ル- 2-ィルメチル）アミノメチル]メチル }フェ二ノレ)ベンズアミ ド [化合物
No. 34]、
[4 - (4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジルォキシ） ベンジル]ジプロピルァミン [化合物 No. 35]、
4- { [4 -ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ナフタレン - 1 -カル ポン酸 (4-ジプロピルァミノメチルフェニル）アミ ド [化合物 No. 36]、
1 - (4- { [ビス（1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }フェニル) -4 -（1 -プ 口ピルプチル）ピぺラジンアミ ド [化合物 No. 37]、 1 - (4 - { [ビス（1H-ィミダゾール -2-ィルメチル）ァミノ]メチル }フェニル) - 4 -シク 口へキシルピペラジンアミ ド [化合物 No. 38]、
(4- { [ビス（1-メチル- 1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル) - (4 -ジプロピルァミノメチルフェニル）ァミン [化合物 No. 39]、
4 - { [ビス（1 -メチル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (4 -ジプ 口ピルァミノブチル)ベンズァミ ド [化合物 No. 40]、
4- { [ビス（1-メチル- 1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (4-ジプ 口ピルァミノメチルフヱニル)ベンズァミ ド [化合物 No. 41]、
[4 - (4- { [ビス（1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジルァミノ） プチル]カルパミン酸べンジルェステル [化合物 No. 42]、
(4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル) - (4-ジプロ ピルァミノメチルフェニル）ァミン [化合物 o. 43]、
(4-ジプ口ピルァミノメチルフェニル) -(4-{[ (1H -ィミダゾール -2-ィルメチル) - (1 -メチル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチノレ）ァミノ]メチル }ベンジル）ァミン [化 合物 No. 44]、
(4 -ジプ口ピルァミノメチルフェニル) - (4 - { [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -
(2H-ピラゾール -3 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル）ァミン [化合物 No. 45] -
N- (4 -ジプロピルァミノブチル )-4 - { [ (1H -ィミダゾール- 2ィルメチル) - (6-メチ ルピリジン- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズアミ ド [化合物 No. 46]、
N- (4 -ジプロピルアミノメチルフエニル) - 4 - { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル） イソキノリン- 3 -ィルメチルァミノ]メチル }ベンズアミ ド [化合物 No. 47]、
N- (4-ジプ口ピルァミノメチルフェニル) -4- { [ (1H -ィミダゾール -2 -ィルメチル） ピリジン- 2-ィルメチルァミノ]メチル }ベンズアミ ド [化合物 o. 48]、
N - (4 ジプロピルァミノメチルフエ二ル)- 4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -
(1 -メチル- 1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物
No. 49]、
N- (4- { [ビス（1H -ィミダゾール -2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル) - N-メチ ル- N' ， N' -ジプロピルブタン- 1， 4 -ジァミン [化合物 No. 50]、 N - (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4 - { [ (1H -ィミダゾール -2-ィルメチル) -
(6 -メチルピリジン - 2 -ィルメチル)ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 51] .
N - (4-ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4 - {[ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -
(6-ブロモピリジン- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズアミ ド [化合物 o. 52] .
N- (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4 - { [ (1H -ィミダゾール -2-ィルメチル) -
(3-メチルピリジン - 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 53] .
N- (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル） キノリンー 4—ィルメチルァミノ]メチル }ベンズアミ ド [化合物 No. 54]、
N-(4 ジプロピルァミノメチルフエ-ル) - 4 - { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) キノリン- 2-ィルメチルァミノ]メチル }ベンズアミ ド [化合物 No. 55]、
N - (4 -ジプロピルァミノメチルフエ二ル) - 4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -
(5-メチルピリジン- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズアミ ド [化合物 No. 56] ,
N- (4 --ジプロピルァミノメチルフェニル) -4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) ピリジン- 3-ィルメチルァミノ]メチル }ベンズアミ ド [化合物 No. 57]、
N-(4 -ジプロピルァミノメチルフヱニル) -4- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル） ピリジン- 4-ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 58]、
N - (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4- { [(1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -
(3-ェトキシピリジン - 2 -ィルメチル)ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物
No. 59]、
[4- (4- { [ビス (1H -イミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジルォキシ) プチル]ジプロピルァミン [化合物 No. 60]、
N - (4-ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4- { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) - 1H-ベンゾィミダゾール -1-ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物
No. 61]、
N - (4-ジプロピルアミノメチルフエ二ル)- 4- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) - (2 -メチルチアゾール- 4 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物
No. 62]、
N- (4 -ジプロピルァミノメチルフェニル) - 4- { [ (1H-ィミダゾール -2-ィルメチル) イソキノリン- 1 -ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 63] 、 N- (4-ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) - (4-メ トキシ -3， 5-ジメチルピリジン - 2-ィルメチル)ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 64]、
4-( {ビス [1 -（トルエン - 4 -スルホ -ル) - 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル]アミノ } メチル) - N-(4 -ジプロピルァミノメチルフエニル)ベンズァミ ド [ィヒ合物 No. 65]、 4- { [ビス（1-メタンスルホニル -1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチ ル} - N- (4-ジプロピルァミノメチルフエニル)ベンズァミ ド [化合物 No. 66]、 2- ( {[4- (4-ジプロピルァミノメチルフヱニルカルバモイル)ベンジル] - (1 -メチ ル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）アミノ }メチル）ィミダゾール- 1-カルボン酸 ェチルエステル [化合物 No. 67]、
4- { [ビス (1H -ィミダゾール -2 -ィルメチル)ァミノ]メチル- N - (4-ジプロピルァミ ノメチルフェニル) - N メチルベンズァミ ド [化合物 No. 68] 、
N, N-ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) - N，， N' -ジプロビルノナン- 1, 9 -ジァミ ン [化合物 No. 69]、
N - (4 -ジプロピルァミノメチルフェニル)一 { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル)キ ノリン- 3 -ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 70]、
N- (4 - { [ビス（ 1 H-イミダゾール- 2-ィルメチル)ァミノ]メチル }フェニル) - 4-ジプ 口ピルァミノメチルベンズァミ ド [化合物 No. 71]、
N- (4-ジプロピルァミノメチルフェニル) - 4 - { [ (8-ヒ ドロキシキノリン- 2-ィルメ チル)一 (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）アミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 72]、
N - (4 -ジプロピルァミノメチルフエ二ル) - 4 - {[ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) - (5-メチルピラジン- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 73] 、 N - (4 -ジプロピルァミノブチル ) -4 - {[ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（5 -メチ ルピリジン _2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズアミ ド [化合物 No. 74]、
N— (4— { [ (1H—ィミダゾール -2 -ィルメチル) - (5 -メチルピリジン- 2 -ィルメチル）ァ ミノ]メチル }ベンジル) -N， ， N' -ジプロピルブタン- 1, 4-ジァミン [化合物 No. 75]、 N - (4-ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4- { [ (1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィ ルメチル) - (5 -メチルピリジン - 2 -ィルメチル)ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合 物 No. 76]、
4- { [ビス（5-メチルピリジン -2-ィルメチル）ァミノ]メチル } - N - (4-ジピ口ピルァ ミノメチルフェニル)ベンズァミ ド [化合物 No. 77]、
N- (4-ジプロピルァミノメチルフェニル) -4- { [N -（1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチ ル) - (4-メチルピリジン- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズアミ ド [化合物 No. 78]、
{2 - [4- (4 - { [ビス（1H-ィミダゾール -2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジルォキ シ）フェニル]ェチル }ジプロピルァミン [化合物 o. 79]、
[4- (4- { [ビス（1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }べンジ /レオキシメ チル)ベンジル]ジプロピルァミン [化合物 No. 80]、
N- (4 -ジプロピルァミノメチルフエ二ル) - 4- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) - ( [1， 2, 3]チアジァゾール -4 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 81]、
4- { [ (1-ジメチルスルファモイル- 1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル） -（1H-ィミダ ゾール -2-ィルメチル）ァミノ]メチル }- N- (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル） ベンズアミド [化合物 No. 82]、
2- ( { [4- (4 -ジプロピルァミノメチルフエ二ルカルバモイル)ベンジル] - (1-メチ ル- 1H -ィミダゾール -2 -ィルメチル）アミノ }メチル）ィミダゾール- 1 -力ルポキシ ル酸ジメチルァミド [化合物 o. 83]、
4 - { [ビス（卜ジメチルスルファモイル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メ チル } - N - (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル)ベンズァミ ド [化合物 No. 84]、 N- (4 -ジプロピルァミノメチルフェニル) -4- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル） ピラジン - 2-ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 85]、
N- (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4- { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) - (5 -メチルイソォキサゾール- 3 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合 物 No. 86]、 4 - { [ビス（1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンゾィル- (2-ジプロ ピルァミノェチル)ピぺラジン [化合物 No. 87]、
N- (4-シクロへキシルァミノメチルフエニル) -4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチ ル) -（1 メチル- 1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [ィ匕 合物 No. 88]、
4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）アミノ]メチル }- N - (4 -シク口へキシル アミノメチルフェニル)ベンズァミ ド [化合物 No. 89]、
N- (4- {[ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル)一ひ -メチル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメ チル)ァミノ]メチル }ベンジル) - Ν， , N， -ジプロピルブタン- 1， 4-ジァミン [化合 物 No. 90]、
N - (4-ジプロピルアミノメチルフエ二ル)- 4 - { [ (1-ェチル -1H-ィミダゾール- 2-ィ ルメチル) -（1H-ィミダゾール -2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合 物 No. 91]、
N - (4-ジプロピルァミノメチルフエ二ル) - 4 - { [ (1H-ィミダゾール -2—ィルメチル) - (1-プロピル - 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル)ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合 物 No. 92]、
N - (4-ジプロピルァミノメチルフエ二ル) - 4- ({ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) - [1- (2-メ トキシメ トキシェチル) - 1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル]アミノ }メチ ル)ベンズァミ ド [化合物 No. 93]、
N- (4-ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4 -（{[1 -（2-ヒ ドロキシェチル) -1H-ィミ ダゾール- 2 -ィルメチル] - (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル)アミノ }メチル)ベン ズアミ ド [化合物 No. 94]、
4 - { [ビス (1 -へキシルォキシカルボニル -1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ] メチル } -N- (4 -ジブ口ピルァミノメチルフェニル)ベンズァミ ド [化合物 o. 95]、 4 - { [ビス (1-ヘプチルォキシカルボニル -1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ] メチル } -N- (4-ジプ口ピルァミノメチルフエニル)ベンズァミ ド [化合物 o. 96]、 4-{ [ビス（1-プトキシカルボニル -1H-ィミダゾール -2-ィルメチル）ァミノ]メチ ル}- N- (4-ジプロピルァミノメチノレフェニル)ベンズァミ ド [化合物 o. 97]、 N- (4- { [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -ひ -メチル- 1H -ィミダゾール- 2 -ィルメ チル）ァミノ]メチル }ベンジル) - N-メチル - N， ， N' -ジプロピルブタン- 1, 4 -ジァ ミン [化合物 No. 98]、
4-{ [ビス-（1H -ィミダゾール -2-ィルメチル) -ァミノ] -メチル } - N- [4 -（シク口へキ シル-メチル-ァミノ） -ブチル] -べンズァミ ド [化合物 No. 99]、
N- [4- (シク口へキシル -メチル-ァミノ） -プチル] - 4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィル メチル) -（1-メチル- 1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -ベンズァ ミド [化合物 No. 100]、
4- { [ (3， 5 -ジメチル-ピリジン- 2 -ィルメチル)一 (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) - ァミノ]-メチル }- N - (4-ジプロピルァミノメチル-フエニル) -べンズァミ ド [化合 物 No. 101]、
N - (4-ジプロピルァミノメチル -フエニル) -4- { [ (5-ェチル -ピリジン - 2-ィルメチ ル)-（1H-ィミダゾール -2-ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -ベンズァミ ド [化合物 No. 102]、
N- (4 -シク口へキシルァミノ-プチル) -4-{ [ (1Η-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1 - メチル- 1H-ィミダゾール -2 -ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -ベンゼンスルホンァ ミ ド [化合物 No. 103]、
N-シク口へキシル- N' _(4- {[ (1H-ィミダゾール -2-ィルメチル) -（トメチル- 1H -ィ ミダゾール- 2 -ィルメチル) -ァミノトメチル } -ベンジル) -N' -メチル-ブタン- 1， 4 - ジァミン [化合物 No. 104]、
N- (4 -ジプ口ピルァミノ -プチル) -4- { [ (1H -ィミダゾール -2-ィルメチル) -（1-メチ ル -1H-ィミダゾーノレ- 2-ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -ベンゼンスルホンァミ ド [化合物 No. 105]、
N - (4-ジィソブチルァミノ-ブチル )-4 - {[ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メ チル- 1H-イミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -ベンゼンスルホンアミ ド [化合物 No. 106]、
4- { [ (1H-ィミダゾール _2 -ィルメチル） -（1 -メチル- 1H -ィミダゾール- 2-ィルメチ ル) -ァミノ] -メチル } -N- (4 -ィソブチルァミノ -ブチノレ) -ベンゼンスルホンアミ ド [化合物 No. 107]、 4 - { [ビス-（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ]メチル } - N - (4 -ジプロピルァ ミノ -プチル) - N -メチルベンズァミ ド [化合物 No. 108]、
N - [4 -（シク口へキシル-メチル-ァミノ）-ブチル ]-4- { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィル メチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾール -2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -ベンゼン スルホンァミ ド [化合物 No. 109]、
2 - [ (4 -ジブ口ピルァミノ -ブチル) -(4-{ [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル)一 (トメ チル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -ベンジル) -ァミノ] -ェ タノール [化合物 No. 110]、
4_{ [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1 -メチノレ -1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチ ル) -ァミノ]-メチル } -N- {4 - [ (3-メチル -ピリジン- 2-ィルメチル) -ァミノ] -プチ ル} -ベンゼンスルホンアミ ド [化合物 No. 111]、
N- (4 -ジプロピルァミノ-ブチル )-4 - { [ (1H-ィミダゾール -2-ィルメチル) - (1 -メチ ル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ] -メチル }-N -メチル-ベンズァミ ド [化合物 No. 112]、
N - (4-ジプロピルァミノ -ブチル) -4- { [ (1H-ィミダゾール -2-ィルメチル) -（1 -メチ ル- 1H-ィミダゾール -2-ィルメチル) ァミノ] -メチル }-N-メチル-ベンゼンスルホ ンアミド [化合物 No. 113]、
N- (4-ジ- n -プロピルァミノメチル-フェ -ル) -4- { [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチ ル) - 1H- [1， 2, 4]トリアゾール- 3-ィルメチル-ァミノ] -メチル } -ベンズァミ ド [化 合物 No. 114]、
[4- (6- { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル)― (1-メチル- 1H-ィミダゾール -2 -ィル メチル）ァミノ]メチル }ベンズィミダゾール -2-ィル）プチル]ジプロピルァミン [化合物 No. 115]、
N- (4 - { [ (ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（[1， 2， 4] トリァゾール- 3-ィルメチル) -ァ ミノトメチル } -ベンジル) - N -メチル- N，， N' -ジプロピルプタン- 1, 4-ジァミン [化 合物 No. 116]、
N-メチル- N- (4- { [ (1 -メチル-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -( [1, 2, 4] トリアゾー ル- 3-ィルメチノレ) -ァミノ] -メチル } -ベンジル) - Ν' , Ν' -ジプロピル-ブタン- 1， 4- ジァミン [化合物 No. 117]、 N-(4 -ジプロピルァミノメチルベンジル) - N' - (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) - N' - (1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) - 1, 4-ブタンジァミン [化合物 No. 118]、
N-(4-ジプロピルァミノメチルベンジル) - N' - (1H -ィミダゾール -2-ィルメチル) - N-メチル- N， -（1-メチル- 1H -ィミダゾール _2 -ィルメチル）ブタン- 1, 4 -ジァミン [化合物 No. 119]、
[3- (6 - { [ (1H -ィミダゾーノレ— 2 -ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィル メチル) -ァミノ]-メチル } -キノリン- 2 -ィル) -プロピル] -ジプロピルァミン [化合 物 No. 120]、
[3 - (5 - { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1 -メチノレ- 1H-ィミダゾール -2-イスレ メチル) -ァミノ]-メチル } -ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル) -プロピル] -ジィソプロ ピル-ァミン [化合物 No. 121]、
2_{ [ (1H-ィミダゾール -2-ィルメチル) -（1 -メチル- 1H -ィミダゾーノレ一 2 -ィルメチ ル）ァミノ]メチル }_6_ (3 ジプロピルァミノプロピル）ナフタレン [化合物 No. 122]、
N- (4 -ジ -n-プロピルァミノメチル-フエ二ル) - 4 - {[ (1-メチル -ィミダゾール- 2 -ィ ルメチル) - 1H- [1, 2， 4]トリァゾール- 3-ィルメチル-ァミノ] -メチル } -ベンズァミ ド [化合物 No. 123]、
[5 - (6-{ [ (1Η—ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1 -メチル- 1H-ィミダゾール -2-ィノレ メチル) -ァミノ]-メチル } -キノリン- 2-ィル) -ペンチル] -ジプロピルァミン [化合 物 No. 124]、
2- { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾーノレ- 2 -ィルメチ ル）ァミノ]メチル } -6 - (3 -ジブ口ピルァミノプチル）ナフタレン [化合物 No. 125]、 [4- (6- { [ビス（1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } -卜プ口ピル - 1H- ベンズィミダゾール- 2 -ィル）ブチル]ジプロピルァミン [化合物 No. 126]、
[4一 (6— {[ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（トメチル -1H -ィミダゾール- 2 -ィル メチル）ァミノ]メチル } -1-プロピル - 1H-ベンズィミダゾ一/レ- 2-ィル）プチル]ジ プロピルァミン [化合物 No. 127]、 [4 - (5- { [ (イミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチルイミダゾール- 2 -ィルメチル) - ァミノ]-メチル } - 1 -メ トキシ-ィンダン - 2 -ィル) -プチル]-ジプロピルアミン [ィ匕 合物 No. 128]、
[4-(5 - {[ (1H-ィミダゾール -2-ィルメチル) -（1 -メチル -1H -ィミダゾール- 2-ィル メチル）ァミノ]メチル } - 1-プロピル - 1H-ベンズィミダゾール -2-ィル）プチル]ジ プロピルァミン [化合物 o. 129]、
2 - (4-ジ- n-プロピルァミノ-ブチル) -5- {[ (1H-ィミダゾール -2-ィルメチル) -（1- メチル- 1H-ィミダゾール -2-ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -ィソィンドール- 1, 3 - ジオン [化合物 No. 130]、
N- (4- {[ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメ チル) -ァミノ]-メチル } - 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) - N-メチル- N' , N' -ジプ 口ピル-ブタン- 1， 4-ジァミン [化合物 No. 131]、
N- (4- { [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメ チル) -ァミノ] -メチル } -チアゾール- 2-ィルメチル) - N -メチル- N'， N' -ジプロピ ル -ブタン- 1， 4-ジァミン [化合物 No. 132]、
5_{ [ (1H—ィミダゾール -2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾール -2-ィルメチ ル) -ァミノ] -メチル } -ピリジン- 2-力ルポン酸 (4 -ジプロピルァミノ -ブチル) -ァ ミド [化合物 No. 133]、
5 - {[ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチ ル) -ァミノ] -メチル } -ビラジン- 2 -力ルポン酸 （4-ジプロピルァミノ -プチル) -ァ ミド [化合物 No. 134]、
[3- (5 - { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H -ィミダゾール- 2 -ィル メチル) -ァミノ]-メチル } - 1H -ィンドール- 2-ィル) -プロピル] -ジプロピル -ァミ ン [化合物 No. 135]、
2 - (4 -ジプロピルァミノ-プチル) -5 - { [ (1H-ィ ミダゾーノレ—2-ィルメチル) -（1 -メチ ル- 1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノトメチル } -ィンダン -1-オン [化合物 No. 136]、
2 - (4-ジプロピルァミノ-ブチル) - 5- { [ (1H-ィミダゾーノレ—2-ィルメチル) -（トメチ ル- 1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル)ーァミノトメチル }—ィンデン -1 -オン [化合物 No. 137]、
3 -ァミノ- 2- (4 -ジプロピルァミノ-プチル)- 5 - {[ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチ ル)-（1-メチル- 1H-ィミダゾール -2-ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -ィンデン - 1- オン [化合物 No. 138]、
[4 - (6- { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル )-（1-メチル 1H-ィミダゾール- 2 -ィル メチル) -ァミノ]-メチル } -ベンゾチアゾール- 2 -ィル) -ブチル] -ジプロピル -ァミ ン [化合物 No. 139]、
[3 - (6- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（トメチル- 1H-ィミダゾール一2—ィノレ メチル) -ァミノ] -メチル } - 1H-ベンゾィミダゾール- 2 -ィルスルフアルニル) -プロ ピル]-ジプロピル-ァミン [化合物 No. 140]、
[3 - (5- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル)― (1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィル メチル) -ァミノ]-メチル } - 1H-ィンデン -2-ィル) -プロピル] -ジプロピル -ァミン [化合物 No. 141]、
[3- (5- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル） -（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィル メチル) -ァミノ]-メチル } -ベンゾフラン- 2 -ィル) -プロピル] -ジプロピル -ァミン [化合物 No. 142]、
2- (4 -ジプロピルァミノ -ブチル) -5- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチ ル- 1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ] -メチル } 2， 3-ジヒ ドロ-ィソィンド ール— 1—オン [化合物 No. 143]、
2- (4 -ジプロピルァミノ -プチル)- 6 - { [ (1Ή-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -ひ-メチ ル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -ァミノ]-メチル 1 -ジォキソ- 1， 2-ジヒ ド ロ- 1 6-ベンゾ [d]イソチアゾール _3 -ォン [化合物 o. 144]、
[4 -（6- { [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィル メチル) -ァミノ]-メチル } - 1,卜ジォキソ- 1H- 1 λ 6 -べンゾ [e] [1, 2]チアジン- 2-ィ ル)-ブチル] -ジプロピル-ァミン [化合物 No. 145]、
2 - (4-ジプロピルァミノ-ブチル )-6 - { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（卜メチ ル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -ァミノ] -メチル }-1, 2-ジヒ ドロ-ィンダゾ一 ル- 3-オン [化合物 o. 146]、
[4 - (6- { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1-メチル- 1H -ィミダゾール- 2 -ィル メチル) -ァミノ]-メチル }- 3， 4 -ジヒ ドロ- 1H-ィソキノリン- 2-ィル) -ブチル] -ジ プロピル-ァミン [化合物 o. 147]、
[4 - (6- { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1 -メチル- 1H -ィミダゾール- 2 -ィル メチル) -ァミノ] -メチル } -キノリン- 2 -ィル) -プチル] -ジプロピル -ァミン [化合 物 No. 148]、
[4-（6- { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（卜メチル -1H -ィミダゾール- 2 -ィル メチル) -ァミノ]-メチル } -キノキザリン -2-ィル) -ブチル] -ジプロピル-ァミン [化合物 No. 149]、
3 - (4 -ジプロピルァミノ-ブチル )_7 - { [ (1H -ィミダゾール -2 -ィルメチル) -（1-メチ ル- 1H -ィミダゾール- 2_ィルメチル) ァミノ] -メチル } -ク口メン -2-オン [化合物 No. 150]、
(3-ジプロピルァミノメチル-フェニル) - (4- { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) - (トメチル- 1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -フェニル) -メタノ ン [化合物 No. 151]、
3- (4 -ジブ口ピルァミノ -プチル) -8- { [ (1H -ィミダゾール -2-ィルメチル)一 (1-メチ ル- 1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -ァミノ卜メチル } 3， 4-ジヒ ドロ- 1H -べンゾ [e] [1, 4]ジァゼピン- 2， 5 -ジオン [化合物 No. 152]、
3- (4-ジプロピルァミノ-ブチル) -7-{ [ (1Η-ィミダゾール- 2_ィルメチル) -（1-メチ ル- 1H-ィミダゾーノレ- 2-ィルメチル) -ァミノ] -メチル }-3， 4 -ジヒ ドロ- 1H -べンゾ [e] [1， 4]ジァゼピン- 2， 5-ジオン [化合物 No. 153]、
2 - (4-ジプロピルァミノ -ブチル) -6- { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル)― (1-メチ ノレ- 1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル)ーァミノ]-メチル } - 3， 4-ジヒ ドロ- 2H -イソキ ノリン- 1 -オン [化合物 No. 154]、
N -（4 - {[ (1H-ィミダゾ一ノレ一 2_ィルメチル） -（トメチル- 1H -ィミダゾ一ノレ - 2 -ィルメ チル) -ァミノ]-メチル } -チオフェン- 2 -ィルメチル) - N-メチル -N' , N' -ジプロピ ル-ブタン- 1， 4-ジァミン [化合物 No. 155]、
[4一 (6- { [ (1H -ィミダゾ一/レ- 2 -ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィル メチル) -ァミノ]-メチル } -キナゾリン -2 -ィル) -ブチル] -ジプロピル-ァミン [化 合物 No. 156]、 [4- (6- {[ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H -ィミダゾール- 2 -ィル メチル) -ァミノ]-メチル } -クロマン - 2-ィル) -ブチル]-ジプロピル-ァミン [化合 物 No. 157]、
[4- (7- {[ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィル メチル) -ァミノ] -メチル } -クロマン - 3-ィル) -プチル] -ジプロピル-ァミン [化合 物 No. 158]、
3- (4-ジプロピルァミノ-ブチル) - 7- { [ (1H-ィミダゾール -2-ィルメチル) -（1-メチ ル- 1H -ィミダゾーノレ—2—ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -ク口メン -4-オン [化合物 No. 159]、
2 - (4-ジプ口ピルァミノ -ブチル) -7- { [ (1H-ィミダゾール _2 -ィルメチル) -（1-メチ ル- 1H -ィミダゾール -2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル }-2， 3-ジヒドロ— 1H -ィソキ ノリン- 4 -オン [化合物 No. 160]、
2 - (4-ジプロピルァミノ -ブチル) -7- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチ ル— 1H -ィミダゾール- 2_ィルメチル)ーァミノ]—メチル }-2, 3， 4， 5 -テトラヒドロ-ベ ンゾ [c]ァゼピン-卜オン [化合物 No. 161]、
2 - (4-ジプロピルァミノ-ブチル) - 7-{ [ (1Η-ィミダゾール -2-ィルメチル) -（1 -メチ ル- 1H -ィミダゾーノレ - 2 -ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -2, 5 -ジヒドロ-ベンゾ [c] ァゼピン- 1-オン [化合物 No. 162]、
6- { [ (1H-ィミダゾール -2-ィルメチル) -（1 -メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチ ル)-ァミノ ] -メチル }- 4 -ォキソ- 3, 4 -ジヒドロ-キナゾリン- 2-カルボン酸 (2-ジ プロピルァミノ -ェチル) -ァミド [化合物 No. 163]、
2-ジプロピルァミノ- 5- [ (4 - {[ (1H-ィ ミダゾーノレ- 2-ィルメチル) -（トメチル -1H - ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -ベンジル) -メチル-ァミノ] -吉草 酸 [化合物 No. 164]、
5 -ジプロピルァミノ- 2- [ (4 - { [ (1H-ィミダゾール -2-ィルメチル )-（1-メチル- 1H - ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -ベンジル) -メチル-ァミノ] -吉 草酸 [化合物 No. 165]、
[4-(5- {[ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィル メチル) -ァミノ]-メチル }一 1H -ィンデン -2-ィル) -ブチル] -ジプ口ピルァミン [化 合物 No. 166]、
[4- (5- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H -ィミダゾール- 2-ィル メチル) -ァミノ]-メチル }- 1H-ィンドール- 2 -ィル) -ブチル] -ジプロピルァミン [化合物 No. 167]、
[4 -（5 - { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィル メチル) -ァミノ ] -メチル }- 1-メチル- 1H-ィンドール- 2 -ィル) -プチル]-ジプロピ ルァミン [化合物 No. 168]、
[4- (5- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィル メチル) -ァミノ] -メチル } -ペンゾフラン - 2-ィル) -プチル] -ジプロピルァミン [化 合物 No. 169]、
[4 - (5- { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -(1-メチル- 1H -ィミダゾール- 2-ィル メチノレ) -ァミノ] -メチル } -ペンゾォキサゾーノレ- 2-ィル) -ブチノレ] -ジプロピルァ ミン [ィ匕合物 No. 170]、
[4-(5- { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1-メチル- 1H -ィミダゾール- 2-ィル メチル) -ァミノ] -メチル }_ベンズチアゾール -2 -ィル) -プチル] -ジプロピルァミ ン [化合物 No. 171]。 本発明は前記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする C X C R 4拮抗剤に関する。
本発明における CXCR4拮抗剤又はその塩はウィルス性疾患、 たとえばエイズな どの治療又は予防、 或いは癌治療、 リウマチなどの治療又はその予防に用いられ る。 薬理学的に許容される塩とは、 前述の（1)式で示されるァミン化合物と塩を形 成できるものであって薬理学的に許容されるものであればいかなるものでもよい。 例えば、 トリフルォロ酢酸塩、 塩酸塩、 酢酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 乳酸塩、 マレ イン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 シユウ酸塩、 マロン酸塩、 コノヽク酸塩、 フマル酸塩、 プロピオン酸塩、 酪酸塩、 グルクロン酸、 テレフタル酸、 リン酸などを挙げることができる。 また、 これら の化合物は場合により水和物、 又は溶媒和物を形成していてもよい。 また、 一般式 (1)で示される化合物に存在することがある 1個又は 2個以上の 不斉炭素が、 1個の場合には絶対配置 R又は Sで表される純粋な光学活性体、 そ の任意な割合の混合物、 ラセミ体、 また、 2個以上の場合には光学的に純粋なジ ァステレオマー、 そのラセミ体、 或いはそれらの任意比率での組み合わせが存在 するがそのいずれであってもよい。 一般式 (1)で示される本発明化合物又はその薬理学的に許容される塩類を有効 成分としてなる医薬製剤としては、 通常、 それ自体公知の薬理学上許容される担 体、 賦形剤、 希釈剤、 増量剤、 崩壊剤、 安定剤、 保存剤、 緩衝剤、 乳化剤、 芳香 剤、 着色剤、 甘味剤、 粘稠剤、 矯味剤、 溶解補助剤、 その他添加剤、 具体的には 水、 植物油、 エタノール又はべンジルアルコールのようなアルコール、 グリコー ル、 グリセロールトリアセテート、 ゼラチン、 ラクトース、 でんぷん等の炭水化 物、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カリウム、 タルク、 ラノリン、 ヮ セリン、 マクロゴール、 結晶セルロース、 ヒロキシプロピノレセルロース、 等を混 合して、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 丸剤、 座剤、 注射剤、 点眼剤、 液剤、 トローチ剤、 エアゾール剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤等の形態により経口、 又 は非経口的に投与することができる。 投与量は疾患の種類、 程度、 投与する化合 物及び投与経路、 患者の年齢、 性別、 体重により変わりえるが経口投与の場合、 通常、 成人一人当たり 0. l〜5000mg、 特に l〜3000mgを投与することが好ましい。 プロドラッグの場合、 特に l〜5000mgを投与することが好ましい。 実施例
次に実施例を示して本発明の CXCR4拮抗剤の製法について具体的に説明する。 以下、 特に標記のない場合の試薬類は当業者が容易に入手可能な市販品 (例えば 東京化成社 （東京)製、 関東化学社 (東京)製等)を用いている。 実施例
製造例 1 ： 4 - { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル)ァミノ]メチル } - N- (4-ジプ 口ピルァミノブチル)ベンズアミド [化合物 No. 1]の合成 実施例 1 - 1： 4- [N-Boc-N- (1H-ィミダゾール -2-ィルメチル）アミノメチル]安息香 酸の合成
市販のプロモメチル安息香酸メチルエステル（アルドリツチ社製） 10. 0gを DMF 100mlに溶解し、 フタルイミドカリゥム (東京化成社製) 9. 70gを加えて室温で 1. 5時間撹拌した。 反応終了後、 濃縮し、 水を加えてクロ口ホルムで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後に溶媒を留去して白色固 体 12· 9gを得た。 このうちの 7. 56gをメタノール 100mlに溶解し、 ヒドラジン 1 水和物 (ナカライテスク社製) 6. 25mlを加えて 60°Cで 1. 5時間撹拌した。 反応終 了後、 析出した固体を濾別し、 溶媒を留去した。 ここに水を加えてクロ口ホルム で抽出し、 0. 3mol/l水酸化ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を留去した。 ここにメタノール 120ml及び 2-ィ ミダゾールカルポキシアルデヒド（アルドリツチ社製) 2. 35gを加えて室温で 2日 間撹拌した。 反応終了後析出している固体を濾取した。 液層は濃縮乾固した後に 無水メタノール 30mlを加えて洗浄し、 固体を濾別した。 この固体と先に濾取し た固体を併せてメタノール 86mlに懸濁し、 水素化ホウ素ナトリウム 1. 42gを氷 冷下で加えた。 これを室温で 1時間撹拌し、 溶媒を留去した。 水を加えた後にク ロロホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した後に減圧濃縮、 乾燥を行！/、無色粘稠液体 4. 32gを得た。 このうち 4. 28gを DMF65mlに溶解し、 ジ- 1-ブチルジカルボネート 8. 90mlを加えて室温で 1時間撹 拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 クロ口ホルムに溶解し飽和食塩水で洗浄し た。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 THF43ml、 メタノール 43ml及 び lm0l/l水酸化ナトリゥム水溶液 3mlを加えて室温で 14時間撹拌した。 反応 終了後、 溶媒を留去し、 水 5mlを加えて注意深く lmol/1塩酸を加えて酸析物を 濾取、 乾燥することにより標記の化合物 4 87gを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=332 [M+H]+ 実施例 1-2： N， N-ジプロピルブタン- 1, 4 -ジァミンの合成
N-(4-ァミノブチル）力ルバミン酸 t-ブチルエステル (東京化成社製) 500mgを メタノール 10mlに溶解し、 プロピオンアルデヒド (東京化成社製） 0. 418ml、 シ ァノ水素化ホゥ素ナトリウム 404mg及ぴオルトギ酸トリメチル 1. 60gを加えて室 温で 12時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 クロ口ホルムを加えて蒸留 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶液を濃縮乾固、 乾 燥した後にメタノール 4. 0ml、 及ぴ 4mol/l塩化水素 Zジォキサン溶液 4· 0mlを 加えて室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去した後にジォキサンを加 えて残渣を洗浄し、 標記の化合物の塩酸塩 65 mgを得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=173 [M+H]+ 実施例 1-3： 4 - { [N-Boc-N- (1H-ィミダゾール _2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } - N- (4-ジプロピルァミノプチル)ベンズァミドの合成
実施例卜 2で得られた化合物 203mgを DMF 5. 0ml、 クロ口ホルム 5. 0mlに溶解 し、 トリェチルァミン 0. 374ml, WSCI塩酸塩 382mg、 HOBt200mg及び実施例 1-1 で得られた化合物 463mgを加えて室温で 23時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を 留去し、 クロ口ホルムを加えて水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口 ホルムノメタノール /水）で精製し、 標記の化合物 168mgを無色泡状物として得 た。
MS (FAB, Pos. )： m/z= 486 [M+H] + 実施例 1-4： 4 - { [N - (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル- N- (4 -ジプ 口ピルァミノブチル)ベンズァミドの合成
実施例 1 - 3で得られた化合物 117mgをメタノール 1. 2mlに溶解し、 mol/l 塩 化水素ノジォキサン溶液 1. 2mlを加えて室温で 5時間撹拌した。 反応終了後、 溶 媒を留去した後、 水に溶解し、 固相抽出カラム（セップパック ®、 tcis、 ウォータ ーズ社製)で精製し、 標記の化合物の塩酸塩 118mgを白色固体として得た。 MS (FAB, Pos. )： m/z=386 [M+H] +
¾—腿 (500MHz, DMSO - d6)： δ =0. 89 (6H， t, 3=7. 3Hz) , 1. 54—1. 62 (2H， m) , 1. 61-1. 83 (6H, m)， 2. 93-3. 01 ( H, m)， 3. 00-3. 01 (2H, m) , 3. 30 (2H, dd, J=6. 1， 12. 3Hz)， 4. 37 (2H, s) , 4. 52 (2H， s) , 7. 62-7. 64 (4H, m)， 7. 92 (2H, d, J=8. 1Hz) , 8. 71 (1H， d， J= . 4Ήζ) . 実施例 1-5： 4 - { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }-Ν- (4 -ジ プロピルァミノブチル)ベンズァミド [化合物 No. 1]の合成
実施例 1 - 4で得られた化合物 24. Omgをクロ口ホルムに懸濁し、 lmol/1水酸ィ匕 ナトリゥム水溶液を加え、 抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶 媒を留去した後にメタノール 0. 5mlに溶解し、 2 -ィミダゾールカルポキシアルデ ヒド 4. 60mg及ぴシァノ水素化ホゥ素ナトリウム 4. 60mgを加え、 酢酸によって pHを 5に調整して室温で 19時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 クロ口 ホルムに懸濁した後 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液、 及ぴ飽和食塩水で洗浄し た。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 クロ口ホルムに溶解し、 メ タンスルホン酸 12. 6 μ 1を加え、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /水）によつて精製し、 標記の化合物の メタンスルホン酸塩 21. 9mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=486 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO— d6)： δ =0. 89 (6H, t, J=7. 3Hz) , 1. 50—1. 69 (8H， m) , 2. 94—3. 01 (4H， m) , 3. 04-3. 13 (2H， m)， 3. 24-3. 32 (2H, m) , 3. 75 (2H， s) , 4. 08 (4H, s) , 7. 43 (2H， d， J=8. 4 Hz)， 7. 62 (4H, s) , 7. 77 (2H, d, J=8. 4Hz) , 8. 51 (1H, t, J=5. 8Hz) , 8. 99 (1H， brs) . 製造例 2： 4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (4 -ジィ ソブチルァミノプチル)ベンズァミ ド [化合物 No. 2]の合成 実施例 2-1 :4- (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチルァミノメチル)安息香酸メチルェ ステルの合成
実施例 1-1で得られた化合物 2. 01gを 10%塩酸 Zメタノール 20mlに溶解し、 室温で 23時間撹拌した。 反応終了後、 濃縮し、 クロ口ホルムに懸濁した後に lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 溶媒を留去、 減圧乾燥することにより標記の化合物 0. 80gを白色固 体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=246 [M+H] + 実施例 2-2:4- [N, N-ビス（ィミダゾール- 2 -ィルメチル）アミノメチル]安息香酸の 合成
実施例 2-1で合成した化合物 800mgをメタノール 32mlに溶解し、 2-イミダゾ 一ルカルポキシアルデヒド 345mg及ぴシァノ水素化ホウ素ナトリウム 307mgを加 えた後に酢酸を加え pHを 5付近に調整して室温で 16時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 クロ口ホルムに懸濁し、 lmol/1水酸化ナトリウム水溶液、 及ぴ 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 これを メタノール 10ml及ぴ lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液 10mlに溶解し、 室温で 2 時間半撹拌した。 反応終了後、 有機溶媒分を留去し、 lmol/1塩酸を加えて PHを 6とした。 クロ口ホルムで水層を洗浄し、 濃縮して水を除いた後に、 メタノール を加え、 不溶分を濾過により除去後メタノールを留去し、 減圧濃縮して標記の化 合物 1. 05gを得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=312[M+H]+
¾—腿 (500MHz, DMSO- d6)： δ =3. 70 (2H, s)， 3. 90 (4H, s) , 7. 32 (4H， s)， 7. 52 (2H， d， J= 8. 2Hz) , 7. 86 (2H, d, J=8. 2Hz) 実施例 2-3： N-ベンジルォキシカルボニル- N' , N' -1, 4-ジァミノブタンの合成 ケミカルファ一マシューティカルプレタン（Chem. Pharm. Bull. )第 32卷、 3428 頁（1984)に記載の方法により合成した N-ベンジルォキシカルボニル- 1， 4-ジァミ ノブタン 200mgをメタノール 6. 0ml に溶解し、 ジィソブチルアルデヒド 197 μ 1、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 136mgを加えた後、 酢酸によって pHを 5付近に 調整して室温で 14時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 クロ口ホルムに 懸濁した後 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液、 及び飽和食塩水で洗浄した。 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（クロ口ホルム Zメタノール）によつて精製し、 標記の化合物 125mgを無 色液体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=335 [M+H] + 実施例 2 - 4: 4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -N - (4-ジ ィソブチルァミノブチル)ベンズァミド [化合物 No. 2]の合成
実施例 2 - 3で得られた化合物 125mgをェタノール 7. 5mlに溶解し、 10%パラジ ゥム-炭素 63. 0mgを加えて室温水素雰囲気下で 1時間撹拌した。 反応終了後、 セ ライト濾過によって触媒を除去し、 溶媒を留去、 ジクロロメタンで共沸して脱保 護体を得た。 これを DMF3. 5mlに溶解し、 DCC 84. 9mg、 ΗΟΒΐ 55. 6mg及ぴ実施例 2-2で得られた化合物 128mgを加えて室温で 17時間撹拌した。 反応終了後、 デ カンテーシヨンによって不溶物を除き、 溶媒を留去した。 クロ口ホルムに溶解し、 lniol/1水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層に塩酸を加えて分液し、 水 層に水酸化ナトリゥム水溶液を加えて pHを 11に調整した。 クロロホルムで抽 出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（クロ口ホルム/メタノ一ル^ /水）によつて精製し塩酸処理する ことにより、 標記の化合物の塩酸塩 54. 5mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) : m/z=494 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMS0- d6)： S =0. 96 (6H, d, J=6. 8Hz)， 0. 98 (6H, d， J=6. 8Hz) , 1. 51-1. 69 (2H， m) , 1. 67-1. 75 (2H, m) , 2. 05 (2H, sept. , J=6. 8Hz)， 2. 82—2. 96 (4H, m)， 3. 08-3. 13 (2H， m)， 3. 25-3. 33 (2H, m) , 3. 71 (2H, s)， 4. 13 (4H, s)， 7. 54 (2H, d， J=8. 1Hz) , 7. 61 ( H, s) , 7. 78 (2H， d, J=8. 1Hz)， 8. 59 (1H， brs)， 8. 97 (1H， br) . 製造例 3： 4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } - N- (4 -ァミ ノブチル)ベンズアミド [化合物 No. 3]の合成 実施例 3-1： - { [N, N -ビス（ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (Boc ァミノプチル)ベンズァミ ドの合成
実施例 2-2で得られた化合物 406mg及び N - (4 -ァミノプチル）力ルバミン酸 t - プチルエステル (東京化成） 206mgを DMF12mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 410mgを加え て 6. 5時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 クロ口ホルムに溶解した後、 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し濃縮した。 残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムノメタノール)で精製し、 標記の 化合物 23. Omgを無色泡状物として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=482 [M+H]+ 実施例 3 - 2： 4 - { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (4-ァ ミノブチル)ベンズァミド [化合物 No. 3]の合成
実施例 3-1で得られた化合物 22. Omgをメタノール 0. 2mlに溶解し、 4mol/l塩 化水素 ジォキサン溶液 0. 22mlを加えて室温で 30分間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し減圧乾燥後、 クロロホルムに懸濁した。 これを lmol/1水酸化ナト リウム水溶液、 及ぴ飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留 去し,減圧乾燥することにより標記の化合物 32. 5mgを得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=382 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMS0 - d6)： 6 =2. 73-2. 81 (2H， m) , 3. 24—3. 30 (2H, m) , 3. 71 (2H, s)， 4. 14 (4H, s) , 7. 53 (2H, d， J=8. 2Hz)， 7. 60 ( H, s) , 7. 67 (2H, d, J=8. 2Hz) , 7. 93 (3H， brs) , 8. 59 (1H， t， J=5. 6Hz)， 14. 8 (3H， brs) . 製造例 4： 4- { [ビス (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (4-シグ 口へキシルァミノプチル)ベンズァミド [化合物 No. 4] 実施例 4-1： 4- { [ビス (1H -ィミダゾールー 2 -ィルメチル)ァミノ]メチル }一 N- (4 -シ ク口へキシルァミノプチル)ベンズアミ ド [化合物 No. 4]の合成
実施例 3 - 2で得られた化合物 28. 8mgをメタノール 0. 5mlに溶解し、 シクロへ キサノン 8. 80 μ 1及ぴシァノ水素化ホウ素ナトリウム 4. 40mgを加え、 酢酸で pH を 5付近に調整して室温で 16時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 クロ 口ホルムに溶解して lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 ここに lmol/1塩酸を加えて目的物を抽出し、 水層を減圧濃縮した。 残渣を固相 抽出カラム（ボンドエル一ト C18 (パリァン社製) , 200mg)によつて精製し、 標記の 化合物の塩酸塩 17. 6mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=463 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMS0—d6)： 8 =1. 03—1. 14 (1H, m) , l. 16—1. 33 (4H, m)， 1. 54—1. 69 (5H, m) , 1. 70-1. 80 (2H， m)， 1. 98-2. 06 (2H， m)， 2. 85-2. 97 (3H， m) , 3. 23-3. 31 (2H, m) , 3. 69 (2H， s) , 4. 11 ( H, s) , 7. 5 (2H， d, J=8. 4Hz) , 7. 58 (4H, s)， 7. 76 (2H， d， J=8. 4Hz)， 8. 48 (1H， br s) , 8. 72 (1H, br) . 製造例 5： 4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (4-ベン ジルォキシカルポニルァミノブチル)ベンズァミド [化合物 o. 5] の合成 実施例 5-1： 4-{ [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (4-ベ ンジルォキシカルボニルァミノブチル)ベンズァミ ド [化合物 No. 5]の合成
実施例 2-2で得られた化合物 413mgと N -べンジルォキシカルボニル -1， 4 -ジァ ミノブタン 247mgを無水 DMF8. 0mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 23½g、 HOBt 165mgを 加えて室温で 14時間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。 クロ口ホルムに溶解 し、 l mol/1塩酸、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（クロ口ホルム/メタノール Z水）によつて精製し塩酸処理すること により、 標記の化合物の塩酸塩 23. Omgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=516[M+H]+
¾- MR (500MHz, DMS0 - d6)： δ =1. 40-1. 50 (4H, m) , 2. 99 (2H， dd, J=6. 3, 12. 4Hz) , 3. 22 (2H， dd, J=6. 1, 12. 6Hz)， 3. 71 (2H， s) , 4. 12 (4H， s) , 4. 99 (2H, s) , 7. 27-7. 37 (6H, m) , 7. 50 (2H, d, J=8. 3Hz) , 7. 61 (4H, s) , 7. 76 (2H, dd, J=8. 3Hz)， 8. 44 (1H， t, J=5. 6Hz) . 製造例 6： 4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } - N - [4 - (2- メ トキシベンジルァミノ）ブチル]ベンズアミ ド [化合物 No. 6]の合成 実施例 6 - 1： 4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } - N - [4- (2 -メ トキシべンジルァミノ）ブチル]ベンズアミド [化合物 No. 6]の合成
実施例 3-2で得られた化合物 63. 9mgを無水メタノール 1. 3mlに溶解し、 2 -メ トキシベンズアルデヒド (東京化成社製) 0. 0350ml, オルトギ酸トリメチル (東京 化成社製) 0. 0560mlを加えて室温で 30分間攪拌した。 そこへ水素化ホウ素ナト リウム 19. 3mgを加え、 室温で 15分間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。 水を 加えてクロ口ホルムで抽出した。 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を留去し、 塩酸処理した。 残渣を固相抽出カラム（セップパッ ク ®， tC18，ゥオーターズ社製）によつて精製し、 標記の化合物の塩酸塩 6. 80mgを 白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) : m/z=502 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMSO- d6)： 8 =1. 53—1. 57 (2H， m)， 1. 64-1. 69 (2H， m)， 2. 92 (2H, br)， 3. 25 (2H, dd, J-6. 7, 12. 5Hz)， 3. 71 (2H， s) , 3. 83 (2H, s)， 4. 06-4. 08 (2H, m) , 4. 10 (4H, s)， 6. 99 (1H， dt, J=l. 1, 7. 5Hz) , 7. 09 (1H， d, J=7. 6Hz)， 7. 40-7. 46 (2H, m)， 7. 52 (2H, d, J=8. 4Hz) , 7. 60 (4H, s)， 7. 77 (2H， d， J=8. 4Hz) , 8. 53 (1H, t, J=5. 5Hz) , 8. 81 (2H， br) . 製造例 7： 4 - { [ビス（1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }- N - (2-ジプ 口ピルァミノェチル)ベンズァミド [化合物 No. 7]の合成 実施例 7-1：モノ- N- Boc -エチレンジァミンの合成
エチレンジァミン（関東化学社製） 5. 01gをクロ口ホルム 100mlに溶解し、 こ れにトリェチルァミン 13. 9mlを加え、 ジ- 1-プチルジカルボネート 2. 27gのクロ 口ホルム溶液 5. 0mlを滴下した。 室温で 4時間攪拌後、 減圧下で溶媒を留去し て、 残渣を酢酸ェチルに溶解した。 l mol/1 水酸化ナトリウム水溶液、 水で洗浄、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過 後減圧下で溶媒を留去して、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム/メタノール /水）により精製し、 標記の化合物 1. 09gを淡黄色液体と して得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=161 [M+H] + ¾-NMR (500MHz, DMS0_d6)： S =1. 37 (9H， s)， 2. 49-2. 54 (2H, m) , 2. 90 (2H, q, J=6. 1Hz) ,
6. 74 (1H, brs) . 実施例 7-2 : 4 - { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (2- N - Boc -ァミノェチル)ベンズァミ ドの合成
実施例 2-2で得られた化合物 342mg、 DCC 227mg、 HOBt 149mgを DMF 3. 0mlに 溶解して 10分攪拌した。 これに実施例 7-1で得られた化合物 160mgの DMF溶液 2. 0ml を滴下し、 室温で 14時間攪拌した。 反応終了後減圧下で溶媒を留去して、 残渣を 0. 2mol/l塩酸に溶解してクロ口ホルムで洗浄した。 水層に lmol/1水酸化 ナトリゥム水溶液を加えて、 クロロホノレムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後減圧下で溶媒を留去して、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）により精製し、 標記の化合物 33½gを淡黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=45 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO - d6)： δ =1. 37 (9H， s) , 3. 09 (2H, q, J=6. 3Hz) , 3. 28 (2H, q, J=6. 3 Hz) , 3. 56 (2H, s) , 3. 58 (4H, s) , 6. 90-6. 92 (2H， m)， 7. 06 (2H, br)， 7. 48 (2H， d， J=8. 2Hz) ,
7. 78 (2H， d， J=8. 1Hz)， 8. 41 (1H, t， J=5. 4Hz) · 実施例 7-3： 4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } - N- (2-ジ プロピルァミノェチル)ベンズァミ ド [化合物 No. 7]の合成
実施例 7 - 2で得られた化合物 165mgをメタノール 1. 7mlに溶解し、 これに 4mol/l塩化水素/ジォキサン溶液 0. 83mlを加えて室温で 1時間攪拌した。 反応 終了後減圧下で溶媒を留去し、 真空乾燥した。 これをメタノール 4. 0mlに溶解し、 これにオノレトギ酸トリメチル 165 1、 酢酸 200 1、 プロピオンアルデヒ ド 78. 0 1、 シァノ水素化ホゥ素ナトリウム 68. 6mgを加え、 室温で 23時間攪拌し た。 減圧下で溶媒を留去して残渣をク口口ホルムに溶解し、 1 mol/Ι水酸化ナト リウム水溶液で洗净後、 l mol/1塩酸を加えて目的物を水層に移し、 クロ口ホル ムで洗浄した。 再び 1 niol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ性にした 後、 クロ口ホルムで抽出、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後減圧下で溶媒を留去し、 真空乾燥して塩酸処理することにより標記化合物 の塩酸塩 llOmgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=438 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMS0_d6)： δ =0. 89 (6H, t， J=7. 3Hz) , 1. 69 (4H, sext.， J=7. 3Hz)， 3. 04—
3. 08 (4H, m) , 3. 23 (2H， m)， 3. 49-3. 66 (2H， m) , 3. 72 (2H， s) , 4. 14 (4H, s) , 7. 54 (2H， d, J= 8. 4Hz) , 7. 60 ( H, s) , 7. 83 (2H, d, J=8. 2Hz)， 8. 97 (1H， brs) , 10. 40 (1H, br) . 製造例 8： 4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } - N - (2 -シク 口へキシルァミノェチル)ベンズァミド [化合物 No. 8]の合成 実施例 8-1： 4 - { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (2 -シ クロへキシルアミノエチル）ベンズアミ ド [化合物 No. 8]の合成
実施例 7 - 2で得られた化合物 165mgをメタノール 1. 7mlに溶解し、 これに 4mol/l塩化水素/ジォキサン溶液 0. 83mlを加えて室温で 1時間攪拌した。 反応 終了後減圧下で溶媒を留去し、 真空乾燥して粗生成物を得た。 これをメタノール
4. 0mlに溶解し、 これにオルトギ酸トリメチル 165 μ 1、 酢酸 200 μ 1、 シクロへ キサノン 75. 0 1、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 68. 6mgを加え、 室温で 23時 間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 l mol/1水 酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、 l mol/l塩酸を加えて目的物を水層に移し、 ク 口口ホルムで洗浄した。 再ぴ 1 niol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ 性にした後、 クロ口ホルムで抽出、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 ろ過後減圧下で溶媒を留去し、 真空乾燥して塩酸処理することにより 標記化合物の塩酸塩 116. Omgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) m/z=436 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMS0— d6)： δ =1. 08—1. 35 (6H， m) , 1. 59 (2H, d, J=12. 7Hz) , 1. 75 (2H， d， J-12. 7Hz)， 2. 04 (2H, d, J=10. 2Hz)， 3. 00-3. 09 (3H, m)， 3. 59 (2H, q, J=5. 9Hz)， 3. 72 (2H, s)， 4. 14 (4H, s) , 7. 53 (2H, d， 8. 2Hz) , 7. 61 ( H, s)， 7. 86 (2H， d， J=8. 4Hz)， 8. 90 (1H, t， J=5. 9Hz) , 9. 07 (lH, brs) . 、 製造例 9： 4 - { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル)ァミノ]メチル } - N- [4- (シ ク口へキシルメチルァミノ )ブチル]ベンズァミ ド [化合物 No. 9]の合成 実施例 9-1： 4 - { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）アミノ]メチル }-N - [4 - (シク口へキシルメチルァミノ）ブチル]ベンズァミ ド [化合物 No. 9]の合成
実施例 3 - 2で得られた化合物 50. 6mgを無水メタノール 2. 0mlに溶解し、 シク 口へキサンカルポキシアルデヒド（東京化成社製) 0. 0240ml. オルトギ酸トリメチ ル 0. 0430mlを加えて室温で 30分間攪拌した。 そこへ水素化ホゥ素ナトリウム 14. 8mgを加え、 室温で 15分間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。 クロ口ホル ムに溶解し、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 塩酸処理した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール/水）によつて精製し、 標記 の化合物の塩酸塩 42. Omgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=478 [M+H]+
一腿 (500MHz, DMS0-d6)： δ =0. 88—0. 95 (2H， m)， 1. 04—1. 23 (3H, m)， 1· 51-1. 57 (2H， m) , 1. 60-1. 69 (6H, m) , 1. 75 (2H, d, J=12. 4Hz)， 2. 69-2. 73 (2H, m)， 2. 88 (2H, br) , 3. 24—3. 28 (2H, m) , 3. 71 (2H， s) , 4. 12 (4H, s)， 7. 53 (2H， d, J=8. 2Hz)， 7. 61 (4H, s) , 7. 78 (2H， d, 8. 4Hz)， 8. 55 (2H， t， J=5. 5Hz) , 8. 59 (2H， br) . 製造例 10： 4- { [ビス（1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } - N- [4- (4- t -プチル-ベンジルァミノ )ブチル]ベンズァミ ド [化合物 No. 10]の合成 実施例 10-1： 4 - { [ビス (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- [4- (4- -プチル-ベンジルァミノ )プチル]ベンズァミ ド [化合物 o. 10]の合成
実施例 3-2で得られた化合物 50. 6mgを無水メタノール 2. 0mlに溶解し、 4- 1 - プチルベンズアルデヒド (東京化成社製) 0. 0330ml, オルトギ酸トリメチル
0. 0430mlを加えて室温で 30分間攪拌した。 そこへ水素化ホウ素ナトリウム 14. 8ffigを加え、 室温で 15分間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。 クロ口ホル ムに溶解し、 lmol/1水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 塩酸処理した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール Z水）によって精製し、 標記 の化合物の塩酸塩 42. Omgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=528 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO - d6)： δ =1. 28 (9H, s) , 1. 53-1. 56 (2H, m) , 1. 67 (2H, m)， 2. 91 (2H， br)， 3. 25 (2H， d， J=6. 3Hz) , 3. 71 (2H, s)， 4. 07 (2H， t， J=5. 5Hz) , 4. 11 (4H, s) , 7. 45 (4H, d , 2. 1Hz) , 7. 52 (8. 2Hz)， 7. 60 (4H， s) , 7. 77 (2H, d， J=8. 2Hz)， 8. 53 (1H, t, J=5. 6Hz) , 9. 08 (lH, br) . 製造例 11： 4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル)ァミノ]メチル } -N-[4- (2- トリフルォロメチルベンジルァミノ）ブチル]ベンズァミド [化合物 No. 11]の合成 実施例 11-1 : 4-{ [ビス（1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }- N - [4- (2 -トリフルォロメチルベンジルァミノ）ブチル]ベンズァミド [化合物 No. 11]の 合成
実施例 3-2で得られた化合物 50. 6mgを無水メタノール 2. 0mlに溶解し、 2-ト リフルォロメチルベンズアルデヒド (東京ィ匕成社製) 0. 0260ml, オルトギ酸トリメ チル 0. 0430mlを加えて室温で 30分間攪拌した。 そこへ水素化ホゥ素ナトリウム 14. 8mgを加え、 室温で 15分間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。 クロ口ホル ムに溶解し、 lmol/1水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 塩酸処理した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール/水）によって精製し、 標記 の化合物の塩酸塩 57. lmgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=540 [M+H] +
¾- MR (500MHz, DMSO— d6+D20)： δ =1. 57-1. 60 (2H, m) , 1. 69-1. 70 (2H, m) , 3. 07 (2H, t， J=7. 6Hz) , 3. 28 (2H, t, J=6. 8Hz) , 3. 74 (2H, s)， 4. 10 (4H, s) , 4. 30 (2H, s) , 7. 45 (2H， d， J= 8. 3Hz)， 7. 57 (4H, s)， 7. 67-7. 85 (6H, m) · 製造例 12： 4 - { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル)ァミノ]メチル }- N - [4 - (2 - トリフルォロメ トキシベンジルァミノ）ブチル]ベンズアミ ド [化合物 No. 12]の合 成 実施例 12 - 1： 4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- [4 - (2-トリフルォロメ トキシペンジノレアミノ )ブチル]ベンズァミ ド [化合物 No. 12] の合成
実施例 3 - 2で得られた化合物 50. 6mgを無水メタノール 2. 0mlに溶解し、 2-ト リフルォロメ トキシベンズアルデヒ ド（アポ力ドネ土製) 0. 0290ml、 オルトギ酸トリ メチル 0. 0430mlを加えて室温で 30分間攪拌した。 そこへ水素化ホゥ素ナトリウ ム 14. 8mgを加え、 室温で 15分間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。 クロロホ ルムに溶解し、 lmol/1水酸ィヒナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 塩酸処理した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール/水）によって精製し、 標 記の化合物の塩酸塩 39. 7mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=556 [M+H] +
¾—賺 (500MHz, DMS0—d6)： δ =1. 55—1. 57 (2H， m) , 1. 68-1. 70 (2H， m)， 2. 99 (2H, br) ,
3. 26 (2H， d， J=6. 0Hz) , 3. 71 (2H， s)， 4. 10 (4H, s)， 4. 20 (2H, s) , 7. 45-7. 53 (4H, m) , 7. 56 -
7. 59 (1H, m)， 7. 77—7. 82 (3H, m)， 8. 53 (1H, t, J=5. 5Hz)， 9. 24 (2H, br) . 製造例 13： 4 - { [ビス（1H-ィミダゾール -2 -ィルメチル)ァミノ]メチル }-N - [4- (4- メチルスルファニルベンジルァミノ）ブチル]ベンズアミ ド [化合物 No. 13]の合成 実施例 13-1： 4- { [ビス（1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }-N - [4- (4 -メチルスルファニルベンジルァミノ）プチル]ベンズァミ ド [化合物 No. 13]の 合成 実施例 3 - 2で得られた化合物 50. 6mgを無水メタノール 2. 0mlに溶解し、 4-メチ ルチオべンズアルデヒド (東京化成社製) 0. 0270ml, オルトギ酸トリメチル 0. 0430mlを加えて室温で 30分間攪拌した。 そこへ水素化ホウ素ナトリウム 14. 8mgを加え、 室温で 15分間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。 クロ口ホル ムに溶解し、 lniol/1水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 塩酸処理した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール Z水）によって精製し、 標記 の化合物の塩酸塩 64. Omgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=518 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMSO— d6)： δ =1. 50—1. 59 (2H, m) , 1. 61-1. 70 (2H， m) , 2. 48 (3H, s) , 2. 88 (2H, br)， 3. 2 (2H, d, J=5. 8Hz)， 3. 71 (2H, s) , 4. 07 (2H， m) , 4. 11 (4H, s) , 7. 29 (2H， d , J=8. 4Hz) , 7. 46 (2H, d, J=8. 4Hz)， 7. 52 (2h, d, J=8. 2Hz)， 7. 60 ( H, s) , 7. 77 (2H， d, J=8, 4Hz)， 8. 52 (1H, t, J=5. 5Hz)， 9. 09 (2H， br) · 製造例 14： 4 - { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } - N_{4- [ (3 -メチル-ピリジン- 2-ィルメチル）ァミノ]ブチル }ベンズアミ ド [化合物
No. 14]の合成 実施例 14-1： 4 - { [ビス (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル)ァミノ]メチル } -N- {4- [ (3-メチル-ピリジン- 2 -ィルメチル）ァミノ]ブチル }ベンズアミ ド [化合物
No. 14]の合成
実施例 3 - 2で得られた化合物 50. 6mgを無水メタノール 2. 0mlに溶解し、 3 -メ チルピリジン - 2 -力ルポキシアルデヒ ド 24. 2mg、 オルトギ酸トリメチル 0. 0430ml を加えて室温で 30分間攪拌した。 そこへ水素化ホゥ素ナトリウム 14. 8mgを加え、 室温で 15分間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。 クロ口ホルムに溶解し、 lniol/1水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を留去し、 塩酸処理した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム/"メタノール Z7J によつて精製し、 標記の化合物の塩 酸塩 59. 3mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=487 [M+H]+ ¾一腿 (500MHz, DMS0-d6)： δ =1. 56-1. 61 (2Η, m) , 1. 73-1. 75 (2Η, m) , 2. 29 (3Η， s) , 3. 03-3. 06 (2Η， m)， 3. 27 (2Η， dd, J=6. 3, 12. 4Hz) , 3. 71 (2Η， s) , 4. 12 (4Η, s)， 4. 33 (2Η, t， J=5. 8Hz)， 7. 34-7. 36 (1Η， m) , 7. 54 (2Η， d, J=8. 2Hz)， 7. 61 (4Η， s)， 7. 70 (1H， d, J=7. 8Hz) , 7. 78 (2H, d, J=8. 2Hz) , 8. 5 (1H， d, 3. 7Hz)， 8. 55 (1H, t, J=5. 5Hz)， 9. 13 (2H, br) , 12. 6 8 (3H, br) . 製造例 15:4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }- N - (4-ジプ 口ピルァミノフエ -ル)ベンズァミ ド [化合物 No. 15]の合成 実施例 15-1： N, N-ジプロピル- N' -Boc-1, 4-フエ二レンジァミンの合成
N-Boc-1, 4 -フエ二レンジァミン（フル力社製) 589mgを無水メタノール 2. 0mlに 溶解し、 シァノ水素化ホゥ素ナトリウム 533mg、 オルトギ酸トリメチル 774 X 1、 プロピオンアルデヒド 510 ^ 1を加えて室温窒素雰囲気下でー晚撹拌した。 反応 終了後、 溶媒を留去、 クロ口ホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 えて撹拌した。 これをクロロホルムで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）により精製し、 標記の 化合物 863mgを赤褐色液体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=292 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, CDC13)： δ =0. 90 (6H， t， J=7. 6Hz) , 1. 50 (9H, s) , 1. 57 (4H， sext. , J= 7. 6Hz)， 3. 18 (4H, t， J=7. 6Hz)， 6. 22 (1H， brs) , 6. 58 (2H， d, J=9. 0Hz) , 7. 15 (2H, br) . 実施例 15-2：4-{ [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (4 -ジ プロピルァミノブヱニル)ペンズァミ ド [化合物 No. 15]の合成
実施例 2-2で得られた化合物 300mgを DMF 10mlに溶解し、 DCC 298mg、 HOBt 195mg及び実施例 15-1で得られた化合物 185m を加え室温で一晚撹拌した。 反 応終了後溶媒を留去、 クロ口ホルムに溶解し、 lmol/1塩酸を加えて分液した。 水層に lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加え塩基性にした後、 クロ口ホルムで 抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留 去して残渣を塩酸処理後シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムズ メタノール Z水）により精製し、 標記の化合物の塩酸塩 96. 4mgを白色固体として 得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=486 [M+H]+
¾- MR (500MHz, DMSO- d6)： δ =0. 83 (6H, t, J=6. 9Hz) , 1. 12-1. 30 (2H, m)， 1. 66 (2H, brs)， 3. 44 (4H, m)， 3. 76 (2H， s)， 4. 16 (4H, s) , 7. 62 (6H, brs) , 7. 79 (2H, brs) , 7. 94 (2H， d, J=7. 6Hz)， 7. 99 (2H, brs) , 10. 6 (1H， brs)， 12. 7 (1H, brs)， 14. 8 (1H, brs) . 製造例 16： 4 - { [ビス（1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル)ァミノ]メチル } -N- {4- [ビ ス（3-メチルブチル）ァミノブチル ]}ベンズァミド [化合物 No. 16]の合成 実施例 16-1： 4- ( [ビス (1H -ィミダゾ一ル- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } _N_ {4- [ビス（3-メチルブチル)ァミノブチル] }ベンズァミド [化合物 No. 16]の合成
実施例 3-2で得られた化合物 30. Omgをメタノール 0. 6mlに溶解し、 これにォ ルトギ酸トリメチル 30. 0 t 1、 酢酸 30. 0 1、 ィソ吉草酸アルデヒド (東京化成 社製) 25. 3 μ 1、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 14. 9mgを加え、 室温で 3時間攪 拌した。
反応終了後、 減圧下で溶媒を留去して残渣をクロ口ホルムに溶解し、 1 mol/1 水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄後、 l mol/Ι塩酸を加えて目的物を水層に移し、 クロ口ホルムで洗浄した。 再ぴ 1 mol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加えてアル力 リ性にした後、 クロ口ホルムで抽出、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 ろ過後減圧下で溶媒を留去し、 真空乾燥して塩酸処理することによ り標記の化合物の塩酸塩 21. 8mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=522 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMS0-d6)： δ =0. 87 (12H, d， J=6. 1Hz) , 1. 46-1. 60 (8H, m) , 1. 67 (2H， br) ,
2. 98-3. 04 (6H, m) , 3. 28 (2H, d, J=5. 8Hz) , 3. 71 (2H, s)， 4. 13 (4H, s) , 7. 54 (2H, d,
J=8. 1Hz) , 7. 61 (4H, s) , 7. 79 (2H， d, J=8. 2Hz)， 8. 57 (1H, t, J=5. 8Hz) , 10. 23 (1H, brs) · 製造例 17： 4- {[ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }-N - (4 -ジ メチルァミノブチル)ベンズァミド [化合物 No. 17]の合成 実施例 17-1： 4 - { [ビス（1H -ィミダゾール -2-ィルメチル）ァミノ]メチル } - N- (4 - ジメチルァミノブチル)ベンズァミド [化合物 No. 17]の合成
実施例 3-2で得られた化合物 27. 7mgを無水メタノール 1. lmlに溶解し、 36% ホルムアルデヒド水溶液 (関東化学社製) 0. 0160ml、 シァノ水素化ホウ素ナトリウ ム 13. 2mgを加え、 酢酸で pHを 5に調整した。 室温で 22時間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。 クロ口ホルムに溶解し、 lniol/1水酸化ナトリウム水溶液、 飽 和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 塩酸処 理した。 残渣を固相抽出カラム（セップパック ®, tC18，ウォーターズ社製）によつ て精製し、 標記の化合物の塩酸塩 16. 4mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=410 [M+H] +
¾- MR (500MHz, DMSO— d6)： δ =1. 51-1. 54 (2H, m) , 1. 65 (2H, m)， 2. 73 (6H, d, J=4. 9Hz)， 3. 03-3. 04 (2H, m)， 3. 26 (2H, d, J=5. 6Hz) , 3. 72 (2H， s) , 4. 08 (4H, s) , 7. 51 (2H, d, J=8. 5Hz)， 7. 59 (4H, s)， 7. 77 (2H， d, J=8. 3Hz) , 8. 52 (1H， t, J=5. 5Hz) . 製造例 18： 4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }- N_ (4 -シ ク口へプチ/レアミノブチル)ベンズァミ ド [化合物 No. 18]の合成 実施例 18 - 1： 4-( (ビス（1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ）メチル) -N- (4- シクロヘプチルァミノブチル)ベンズァミド [化合物 No. 18]の合成
実施例 3 - 2で得られた化合物 30. Omgをメタノール 0. 6mlに溶解し、 これにォ ルトギ酸トリメチル 30. 0 μ 1、 酢酸 30. 0 μ 1、 シクロへプタノン（メルク社 製) 18. 7 μ 1、 シァノ水素化ホゥ素ナトリウム 14. 9mgを加え、 室温で 3時間携拌 した。 反応終了後、 減圧下で溶媒を留去して残渣をクロ口ホルムに溶解し、 1 mol/1水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄後、 l mol/1塩酸を加えて目的物を水層に 移し、 クロ口ホルムで洗浄した。 再び 1 mol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加えて アルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 ろ過後減圧下で溶媒を留去し、 真空乾燥して塩酸処理するこ とにより標記の化合物の塩酸塩 32. 2mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=478 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, SO— d6)： δ =1. 29-1. 66 (1 H, m) , 2. 00-2. 03 (2H, m) , 2. 88 (2H， br) , 3. 06-3. 12 (1H， m)， 3. 26 (2H, d, J-6. 1Hz) , 3. 71 (2H, s) , 4. 13 (4H, s)， 7. 53 (2H, d， J=8. 2Hz) , 7. 61 (4H, s) , 7. 78 (2H, d， J=8. 4Hz)， 8. 57 (1H， t, J=6. 1Hz)， 8. 69 (1H, brs) . 製造例 19： 4-{ [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (4 -ジ プロピルァミノメチルフエニル)ベンズァミ ド [化合物 No. 19]の合成 実施例 19-1： (4-二ト口ベンジル）ジプロピルァミンの合成
市販の 4 --トロペンジノレアミン塩酸塩 (東京化成社製) 1. 82gをクロ口ホルム 15mlに懸濁させた。 そこへ lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液 15mlを加えた。 水 層をクロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、 溶媒を留去 した。 これを無水メタノール 20mlに溶解させた。 そこへプロピオンアルデヒド 1. 66ml、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 1. 81g加えた。 酢酸で pHを 5に調整し、 室温で 21時間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。 lmol/1水酸化ナトリウムを 加え、 クロ口ホルム抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を留去し た。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン /酢酸ェチル）によつ て精製し、 標記の化合物 1. 67gを黄色油状物として得た。
¾-NMR (500MHz, CDC13)： δ =0. 87 (6Η, t, ]=7. 3Hz) , 1. 47 (4H， sext. , J=7. 3Hz) , 2. 38 (4H, t, J=7. 1Hz) , 3. 63 (2H, s)， 7. 52 (2H, d, 9. 0Hz)， 8. 16 (2H， d， J=8. 8Hz) . 実施例 19 - 2： 4-ジプロピルァミノメチルフエニルァミンの合成
実施例 19 - 1で得られた化合物 492mgをメタノール 5. 0ml, THF 2. 5mlに溶解し、 活性炭 49. 0mg、 三塩化鉄 6水和物（関東化学社製) 4. 90mgを加えて 30分間加熱還 流した。 室温に戻し、 ヒドラジン 1水和物 0. 35mlを加えて 3時間加熱還流した。 反応後、 セライトろ過し、 溶媒を留去した。 水を加えてクロ口ホルム抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を留去し、 標記の化合物 437mgを黄色 油状物として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=207 [M+H] + 実施例 19-3： 4- { [ビス（1Hィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (4 - ジプロピルァミノメチルフェニル)ベンズァミ ド [化合物 No. 19]の合成
実施例 19 - 2で得られた化合物 57. 2mgと実施例 2-2で得られた化合物 106mg、 H0Btl62mgを無水 DMF 2. 5mlに溶解した。 そこへ PS -カルポジィ ミ ド（ァノレゴノー ト社製) 419mgを加えて室温で 12時間攪拌した。 反応後、 ろ過して、 溶媒を留去 した。 クロ口ホルムに溶解させ、 lmol/1水酸ィ匕ナトリウム、 飽和食塩水で洗浄 した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を留去し、 塩酸処理した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール 水）によつ て精製し、 標記の化合物の塩酸塩 18. 3mgを黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=500 [M+H] +
¾-腿 (500MHz, DMSO - d6)： δ =0. 87 (6H, t, J=7. 3Hz) , 1. 67-1. 77 (4H, m) , 2. 88-2. 93 (4H, m)， 3. 76 (2H, s)， 4. 14 (4H, s)， 4. 26 (2H， d, J=5. 2Hz)， 7. 56 (2H, d, J=8. 5Hz) , 7. 62 (4 H, s)， 7. 88 (2H, d， J=8. 7Hz) , 7. 91 (2H， d, J=8. 2Hz)， 10. 18 (1H, br)， 10. 39 (1H, s) . 製造例 20： N-(4-ジプロピルァミノプチル) - 4- { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチ ル）ピリジン- 2-ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミド [化合物 No. 20]の合成 実施例 20-1： N-(4-ジプロピルァミノブチル )-4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメ チル)ピリジン - 2-ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 20]の合成 実施例卜 3で得られた化合物 39. 8mg、 ピリジン-2-アルデヒド (東京化成社 製) 16. lmgを無水メタノール 2. 0mlに溶解し、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥム 18. 9mgを加えた。 酢酸で pHを 5に調整し、 室温で 39. 5時間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。 クロ口ホルムに溶解させ、 lmol/1水酸化ナトリウム、 飽和食 塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を留去し、 塩酸処理 した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール
Z水）によつて精製し、 標記の化合物の塩酸塩 7. OOmgを黄色固体として得た。 MS (FAB, Pos. )： m/z=478 [M+H] +
—蘭 (500MHz, DMS0-d6)： δ =0. 89 (6H, t， J=7. 3Hz) , 1. 53-1. 56 (2H, m)， 1. 61-1. 69 (4H, m) , 2. 94-3. 01 (4H， m) , 3. 04 (2H， br) , 3. 28 (2H, d, J=6. 0Hz) , 3. 76 (2H， s)， 3. 95 (2H, br) , 4. 10 (2H， s)， 7. 50 (2H, d, J=8. 4Hz)， 7. 60 (2H， s)， 7. 79 (2H， d， J=8. 2Hz)， 8. 54 (1H, t, J=5. 5Hz)， 8. 63-8. 67 (2H， m) , 9. 83 (1H, br) . 製造例 21： N-(4 -ジプロピルァミノプチル)- 4 - { [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチ ル）チアゾール- 2-ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミド [化合物 No. 21]の合成 実施例 21-1： N - (4 -ジプロピルァミノブチル) - 4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメ チル）チアゾール -2 -ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミド [化合物 No. 21]の合 成
実施例 1-3で得られた化合物 39. 8mg、 2-ホルミルチアゾール (東京化成社 製） 16. 9mgを無水メタノール 2. 0mlに溶解し、 シァノ水素化ホゥ素ナトリウム 18. 9mgを加えた。 酢酸で PHを 5に調整し、 室温で 39. 5時間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。 クロ口ホルムに溶解させ、 lmol/1水酸化ナトリウム、 飽和食 塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を留去し、 塩酸処理 した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール 水）によって精製し、 標記の化合物の塩酸塩 9. 20mgを白色固体として得た。 MS (FAB, Pos. ) :m/z=483 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMS0 - d6)： 8 =0. 89 (6H, ΐ, J=7. 3Hz) , 1. 61-1. 75 (8H, m)， 3. 00-3. 05 (6H, m)， 3. 30-3. 37 (2H, m) , 3. 81 (2H, s)， 4. 03 (2H, s) , 4. 12 (2H, s)， 7. 50—7. 52 (3H， m) , 7. 59 (2H， s) , 7. 71 (1H, d， J=3. 4Hz) , 7. 77 (1H, d, J=3. 4Hz)， 7. 83 (2H, d, J=8. 4Hz)， 8. 56 (lH, t, J=5. 6Hz) , 9. 74 (1H, br) . 製造例 22： 4 - { [ビス（1H-ィミダゾール -2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } - N - (3 -ジ プロピルァミノプロピル)ベンズァミド [化合物 No. 22]の合成 実施例 22-l :N-Boc- 1， 3-プロパンジァミンの合成
1, 3 -プロパンジァミン（関東化学社製) 2. 57gを無水ジクロロメタン 75mlに溶 解し、 トリェチルァミン 4. 80ml ジ- 1-ブトキシジカーボネート 3. 78gを加えて 室温窒素雰囲気下で一晩撹拌した。 反応終了後これに水を加えて撹拌し、 ジクロ 口メタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 溶媒を留去して標記の化合物 3. 15gを無色液体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=175 [M+H] + 実施例 22- 2:N, N-ジプロピル - N， -Boc-1, 3-プロパンジァミンの合成
実施例 22-1で得られた化合物 1. 50gを無水メタノール 20mlに溶解し、 シァノ 水素化ホウ素ナトリウム 1. 62g、 オルトギ酸トリメチル 2. 35ml、 プロピオンアル デヒド 1. 55mlを加えて室温窒素雰囲気下で 3日間撹拌した。 反応終了後、 溶媒 を留去、 クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて撹拌した。 これをクロロホルムで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗 浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して標記の化合物 2. 67gを無色液体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=259 [M+H]+ 実施例 22- 3:N， N-ジプロピル- 1， 3-プロパンジァミンの合成
実施例 22 - 2で得られた化合物 2. 67gを無水メタノール 2. 0mlに溶解し、 ½ol/l塩化水素 Zジォキサン溶液 20. 0mlを加えて室温で 1時間半撹拌した。 反 応終了後、 溶媒を留去、 これに lmol/Ι水酸化ナトリウム水溶液を加えジクロロ メタンで抽出した。 蒸留水、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を留去して標記の化合物 726mgを淡黄色液体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=159[M+H] + 実施例 22 - 4:4- { [ビス (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル)ァミノ]メチルト N - (3-ジ プロピルァミノプロピル)ベンズァミド [化合物 No. 22]の合成 実施例 2-2で得られた化合物 190mgを DMF 3. 0mlに溶解し、 DCC 189mg、
H0Btl24mg及び実施例 22-3で得られた化合物 96. 9mgを加え室温で一晩撹拌した。 反応終了後溶媒を留去、 クロ口ホルムに溶解し、 lniol/Ι 塩酸を加えて分液した。 水層に lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加え塩基性にした後、 クロロホルムで 抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留 去して残渣を塩酸処理後シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/ メタノール /水）により精製し、 標記の化合物の塩酸塩 84. 8mgを白色固体として 得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=452 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMSO- d6)： S =0. 89 (6H, t, J=7. 3Hz) , 1. 65 (4H, sext.， J=7. 3Hz)， 1. 86- 1. 94 (2H, m) , 2. 95-2. 99 (4H, m) , 3. 04—3· 09 (2H, m) , 3. 32 (2H， m)， 3. 72 (2H, s) , 4. 13 (4H, s)， 7. 54 (2H， d, J=8. 4Hz)， 7. 60 (4H, s) , 7. 78 (2H， d， J=8. 4Hz)， 8. 68 (1H， t, J=5. 8Hz)， 10 • 2 (lH，brs) . 製造例 23： 4 - { [ビス（1H-ィミダゾール -2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (3-ジプ 口ピルァミノ -2， 2 -ジメチルプロピル)ベンズァミド [化合物 No. 23]の合成 実施例 23 - 1 :N - Boc - 2， 2-ジメチル- 1, 3-プロパンジァミンの合成
2， 2 -ジメチル- 1， 3 -プロパンジァミン（アルドリツチ社製） 2. 00gを無水ジク口 ロメタン 100mlに溶解し、 トリェチルァミン 2. 70ml, ジ- 1 -ブトキシジカーボネ ート 2. 14gを加えて室温窒素雰囲気下で一晩撹拌した。 反応終了後これに水を加 えて撹拌し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して標記の化合物 1. 76gを白色固体として 得た。
MS (FAB, Pos. ) :ra/z=203 [M+H]+ 実施例 23-2： ( , N-ジプロピル - N， -Boc) -2， 2-ジメチル -1， 3 -プ口パンジァミンの 合成
実施例 23-1で得られた化合物 501mgを無水メタノール 5· 0mlに溶解し、 シァ ノ水素化ホウ素ナトリウム 467mg、 オルトギ酸トリメチル 677 1、 プロピオンァ ルデヒド 447 μ 1を加えて室温窒素雰囲気下で 3日間撹拌した。 反応終了後、 溶 媒を留去、 クロ口ホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて撹拌し た。 これをクロ口ホルムで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して標記の化合物 740mgを淡黄色液体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=287 [M+H]+ 実施例 23-3:N，N -ジプロピル - 2， 2-ジメチル -1, 3-プロパンジァミンの合成
実施例 23-2で得られた化合物 740mgを無水メタノール 3. 0mlに溶解し、 mol/l塩化水素 Zジォキサン溶液 15. 0mlを加えて室温で 1時間撹拌した。 反応 終了後、 溶媒を留去、 これに lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加えジク口ロメ タンで抽出した。 蒸留水、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を留去して標記の化合物 351mgを無色液体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=187 [M+H] + 実施例 23-4 :4 - { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル)ァミノ]メチル }-N- (3-ジ プロピルァミノ -2， 2 -ジメチルプロピル)ベンズァミド [化合物 No. 23]の合成 実施例 2 - 2で得られた化合物 lOOmgを DMF2. 0mlに溶解し、 DCC 55. 4mg、 HOBt 36. 3mg及ぴ実施例 23-3で得られた化合物 50. Omgを加え室温でー晚撹拌した。 反応終了後溶媒を留去、 クロ口ホルムに溶解し、 lBiol/1 塩酸を加えて分液した。 水層に lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加え塩基性にした後、 クロ口ホルムで 抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留 去して残渣を塩酸処理後シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/ メタノール Z水）により精製し、 標記の化合物の塩酸塩 17. 5mgを白色固体として 得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=480[M+H] + ¾-NMR(500fflz, DMSO - d6)： δ =0. 89 (6H, t， J=7. 3Hz) , 1. 09 (6H， s) , 1. 61-1. 78 (4H, m) , 3. 02-3. 03 (6H, m)， 3. 26-3. 27 (2H， m) , 3. 72 (2H, s) , 4. 12 (4H, s)， 7. 58 (2H, d， J=8. 2Hz)， 7. 61 ( H， s)， 7. 82 (2H， d, J=8. 2Hz) , 8. 61—8. 63 (1H, m)， 9. 18 (1H, brs) . 製造例 24： 4- { [ビス（1H -ィミダゾール -2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } - N- (4-ジ プロピルァミノプチル)ベンゼンスルホンアミ ド [化合物 No. 24]の合成 実施例 24-1： 2-ベンジルイソィンドール- 1, 3-ジオンの合成
ベンジルァミン (東京化成社製) 1. 00gを精製水 20mlに溶解し、 N-カルポェト キシフタルイミド (東京化成社製) 3. 06gと炭酸ナトリウム 2. 47gを加えて 3時間 室温で攪拌した。 反応終了後濾過して残渣を精製水で洗浄した。 これを 60°Cで 真空乾燥し、 標記の化合物 1. 82gを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=238 [M+H]+ 実施例 24-2： 4- (1, 3-ジォキソ- 1， 3-ジヒ ドロイソインドール- 2-ィルメチル)ベ ンゼンスゾレホニルク口リ ドの合成
実施例 24-1で得られた化合物 330mgをクロ口ホルムに溶解し、 氷冷下クロル 硫酸 (キシダ化学社製 ) 0. 177mlを加えた。 室温で 2 日間攪拌し、 濃縮、 乾燥した。 これに五塩化リン 300mgを徐々に加えた。 これを加熱して 80°Cとし、 4 '時間攪拌 した。
反応終了後、 放冷した。 反応液を氷水へ滴下した。 生成物をクロ口ホルムで抽 出し、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。 これを無水硫酸ナ トリウムで乾燥、 濃縮して、 標記の化合物 440mgを黄白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=336[M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMS0_d6)： δ =4. 95 (2H, s) , 7. 66—7. 68 (2H, m) , 7. 74-7. 77 (2H, m)， 7. 87-7. 90 (2H， m) , 7. 99-8. 01 (2H, m) . 実施例 24 - 3： 4- (l, 3-ジォキソ- 1， 3 -ジヒ ドロイソィンドール- 2-ィルメチル) - N - (4 -ジプロピルァミノプチル)ベンゼンスルホンァミドの合成 実施例 24-2で得られた化合物 150mgをクロ口ホルム 10mlに溶解し、 実施例 1-2で得られた化合物 131mg、 トリェチルァミン 0. 224mlを加え、 室温で 15分攪 拌した。 水を加えて抽出を行い、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 これを無水硫 酸ナトリウムで乾燥、 濃縮して、 標記の化合物 160mgを無色粘性液体として得た。 MS (FAB, Pos. ) :m/z=472 [M+H]+ 実施例 24-4： 4 -ァミノメチル -N- (4 -ジプロピルァミノプチル)ペンゼンスルホン ァミ ドの合成
実施例 24-3で得られた化合物 160mgへ 40%メチルァミン/メタノール溶液 (東京化成社製)を 2. 0ml加え、 室温で 40時間攪拌した。 反応終了後溶媒を留去 して、 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液とクロロホルムを加えて抽出を行った。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を留去して標記の化合物. ll½gを無色 粘性液体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=342 [M+H] + 実施例 24 - 5： 4- { [ビス（1H-ィミダゾール -2-ィルメチル）アミノ]メチル }-N- (4- ジプロピルァミノプチル)ベンゼンスルホンァミ ド [化合物 No. 24]の合成
実施例 24-4で得られた化合物 ll½gを無水メタノール 7. 0mlに溶解し、 2-ィ ミダゾールカルポキシアルデヒド 73. 0mg、 シァノ水素化ホゥ素ナトリウム
42. 0mg、 酢酸 0. lmlを順に加えた。 室温で 2日間攪拌し、 メタノ一ルを留去して から lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を 1. 8ml加えた。 クロ口ホルムで抽出して 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム Zメタノール /水）によつて精製し塩酸処理することにより、 標 記の化合物の塩酸塩 160m を白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=502 [M+H]+
¾—腿 (500MHz, DMS0-d6)： δ =0. 89 (6H, t, J=7. 4Hz)， 1. 40—1. 44 (2H, m)， 1. 60-1. 70 (6H， m)， 2. 67-2. 72 (2H, m) , 2. 93-3. 01 (6H， m)， 3. 76—3. 80 (2H， m) , 4. 14-4. 16 (4H, m) , 7. 48-7. 84 (8H, m)， 9. 94 (1H, brs) . 製造例 25： N- (4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル)ァミノ]メチル }べンジ ル) - Ν，， N， -ジプロピルブタン- 1， 4-ジァミン [化合物 No. 25]の合成 実施例 25-1： 4- (1， 3-ジォキソ- 1， 3 ジヒドロイソィンドール- 2-ィルメチル)ベ ンズアルデヒドの合成
4 - (アミノメチル) -安息香酸メチル塩酸塩 (アルドリツチ社製) 773mgを THF 50mlに溶解し、 氷冷下水素化アルミニゥムリチウム 300mgを徐々に加えた。 室 温で 3時間攪拌した後に氷冷して、 濃水酸化ナトリゥム水溶液を泡が出なくなる まで徐々に加えた。 溶媒にクロ口ホルムを用いてセライト濾過を行い、 濾液を濃 縮、 乾燥した。 これを精製水 10mlと THFlOmlに溶解し、 氷冷した後に N-カルボ ェトキシフタルイミド L 26gと炭酸ナトリゥム 900mgを加えた。 室温で 4時間攪 拌した後に THFを留去し、 クロ口,ホルムを加えて抽出した。 有機層を無水硫酸ナ トリゥムで乾燥し溶媒を留去して残渣をさらに真空乾燥した。 次にこの化合物を クロ口ホルム 20mlに溶解し、 二酸化マンガン 5. 0gを加えて室温で 3時間攪拌し た。 セライト濾過の後に濾液を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール）によつて精製し、 標記の化合物 259mgを白色固体と して得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=266 [M+H] +
¾- MR (500MHz, CDC13)： δ =4. 92 (2H, s) , 7. 58 (2H, d, J=8. 3Hz) , 7. 72-7. 76 (2H， m)， 7. 83-7. 89 ( H, m) 9. 98 (1H, s) . 実施例 25 - 2： 2- {4 - [ (4 -ジプロピルァミノブチルァミノ）メチル]ベンジル }ィソ ィンドール- 1, 3 -ジオンの合成
実施例 25 - 1で得られた化合物 103mgを無水メタノール 10mlに溶解し、 実施例 1-2で得られた化合物の塩酸塩 ll½gを加えた。 そこへトリェチルァミン 0. 108 mlと無水硫酸マグネシウム 3gを加えて室温で 1時間攪拌した。 セライト濾過で 無水硫酸マグネシウムを除き、 メタノールを留去して真空ポンプで乾燥した。 こ れを無水メタノール 10mlに溶解し、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム 22. Omgを 徐々に加えた。 これを室温へ戻し 1時間攪拌した。 反応終了後メタノ一ルを留去 し、 水とクロ口ホルムを加えて有機層を抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を留去して残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メ タノール /水）によつて精製し、 標記の化合物 60. 3mgを淡黄色粘性液体として得 た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=420 [M+H]+ 実施例 25 - 3： [4- (1， 3 -ジォキソ- 1, 3-ジヒドロイソインドール 2 -ィルメチル)ベ ンジル ]-(4-ジプロピルァミノブチル）力ルバミン酸 t-ブチルエステルの合成 実施例 25-2で得られた化合物 60. 3mgをクロロホルムに溶解し、 そこへジ -t- ブトキシジカーボネート 47. Omgを加えた。 室温で 30分攪拌した後に濃縮して、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）によって精製 し、 標記の化合物 70. Omgを無色粘性液体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=522 [M+H] + 実施例 25 - 4： (4-ァミノメチルベンジル) -(4 -ジプロピルァミノブチル）力ルバミ ン酸 t-ブチルエステルの合成
実施例 25-3で得られた化合物 70. Omgへ 40%メチルァミン Zメタノール溶液 を 3. 0ml加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応終了後溶媒を留去して、 lmol/1水 酸化ナトリゥム水溶液とクロ口ホルムを加えて水層をクロ口ホルム抽出した。 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を留去して標記の化合物 65. 5mgを無色粘性液体 として得た。 実施例 25 - 5： N - (4 - { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル)ァミノ]メチル }ベン ジル) -N'， N' -ジブ口ピルブタン- 1， 4-ジァミン [化合物 No. 25]の合成
実施例 25-4で得られた化合物 45. 5mgを無水メタノール 3. 0mlに溶解し、 2 -ィ ミダゾールカルポキシアルデヒド 25. 0ing、 シァノ水素化ホゥ素ナトリウム 15. 0mg、 酢酸 0. lmlを順に加えた。 室温で 15時間攪拌し、 メタノ一ルを留去し てから lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を 1. Offll加えた。 クロロホルムで抽出し て無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を留去してシリカゲル力ラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム/メタノール /水）によつて精製し塩酸処理することにより、 標記の化合物の塩酸塩 28. Omgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) : m/z=452 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMS0-d6)： δ =0. 90 (6H， t, J=7. 3Hz) , 1. 62—1. 78 (8H, m) , 2. 83 (2H， brs) , 2. 93-3. 04 (8H， m) , 3. 67 (2H， s) , 4. 05 - 4. 10 (2H, m) , 4. 11 (4H， s) , 7. 46-7. 50 ( H, m)， 7. 60-7. 64 (4H, m) , 9. 40 (2H， brs)， 10. 24 (1H, brs)， 14. 68 (1H, brs) . 製造例 26： N - (4 -ジプロピルァミノブチル) - 4 - { [ (1H-ィミダゾール -2-ィルメチ ル) - (1 -メチル- 1H-ィミダ,ゾール -2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミド [ィ匕 合物 No. 26]の合成 実施例 26 - 1： N- (4-ジプロピルァミノブチル) - 4 - { [ (1H -ィミダゾール -2 -ィルメ チル) - (1-メチル- 1H -ィミダゾール -2-ィルメチル)ァミノ]メチル }ベンズァミド [化合物 No. 26]の合成
実施例 1- で得た化合物 53. 8mgをメタノール 0. 8mlに溶解し、 これにオルト ギ酸トリメチル 50 μ 1、 酢酸 50 μ 1、 1-メチル- 2 -ィミダゾールカルポキシアルデ ヒド（アルドリッチネ： t¾) 28. 5mgを加え室温で 10分攪拌後、 シァノ水素化ホゥ素 ナトリウム 24. 4mgを加えて室温でー晚攪拌した。 減圧下で溶媒を留去して残渣 をクロロホルムに溶解し、 lmol/1水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 ろ過後減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）により精製し、 精製後塩 酸処理することにより標記化合物の塩酸塩 10. Omgを淡黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) m/z=480 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMS0— d6)： δ =0. 89 (6H， t， J=7. 3Hz)， 1. 50-1. 56 (2H， m)， 1. 62—1. 74 (6H， m) , 2. 94 (4H, dt, J=4. 6, 2. 6Hz) , 3. 02—3. 06 (2H, m) , 3. 27 (2H, q, J=6. 4Hz) , 3. 71 (3H， s)， 3. 75 (2H， s)， 4. 09 (2H， s) , 4. 17 (2H, s) , 7. 50 (2H, d, J=8. 2Hz) , 7. 54 (2H, d， J=8. 2Hz)， 7. 64 (2H, s) , 7. 79 (1H， d, J=8. 4Hz)， 8. 59 (1H， t, J=5. 5Hz)， 10. 32 (1H， brs) . 製造例 27： N_ (4 -ジプロピルァミノブチル ) -4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチ ル) -（1H -ビラゾール- 3 -ィルメチル)ァミノ]メチル }ベンズァミド [化合物 No. 27] の合成 実施例 27-1： N- (4 -ジプロピルァミノプチル) - 4 - { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメ チル) -（1H-ピラゾール- 3 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズアミド [化合物 No. 27]の合成
実施例 1-4で得た化合物 53· 8mgをメタノール 0. 8mlに溶解し、 これにォノレト ギ酸トリメチル 50 μ 1、 酢酸 50 μ 1、 ピラゾール- 3-カルボキシアルデヒド（メル ク社製) 24. 9mgを加え室温で 10分攪拌後、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 24. 4mgを加えて室温で一晩攪拌した。 減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホ ルムに溶解し、 lmol/1永酸化ナトリウム、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 ろ過後減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）により精製し、 塩酸処理することに より標記化合物の塩酸塩 26. lmgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=466 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO- d6)： δ =0. 88 (6H, t, J=7. 3Hz)， 1. 53-1. 69 (8H， m)， 2. 95 ( H， brs) , 3. 05 (2H, brs)， 3. 25-3. 40 (2H, m) , 3. 55 (2H， s) , 3. 58 (2H, s)， 3. 62 (2H， s) , 6. 27 (1H， s) , 7. 04 (2H， s)， 7. 50 (2H, d， J=8. 2Hz) , 7. 81 (2H, d, J=8. 2Hz) , 8. 51 (1H, t, J=5. 5Hz) . 製造例 28： N- (4-ジプロピルァミノプチル) - 4 - { [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチ ル) - (2R) -ピロリジン- 2 -ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 28] の合成 実施例 28-1： N- (4-ジプロピルァミノブチル) -4- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメ チル) - (2R) -ピロリジン- 2 -ィルメチルァミノ]メチル }ベンズアミド [化合物 No. 28]の合成
実施例 1 - 4で得た化合物 53. 8mgをメタノール 0. 8mlに溶解し、 これにオルト ギ酸トリメチル 50 a 1、 酢酸 50 μ 1、 N- Boc - D -プロリナール（アルドリツチ社 製) 25. 7mgを加え室温で 10分攪拌後、 シァノ水素化ホゥ素ナトリウム 24. 4mgを 加えて室温で一晩攪拌した。 減圧下で溶媒を留去して残渣をクロ口ホルムに溶解 し、 lmol/1水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 ろ過後減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム メタノール）により精製した。 これをメタノール 500 μ 1に 溶解し、 4mol/l塩化水素/ジォキサン溶液 500 μ 1を加え、 室温で 2時間攪拌し た。 反応終了後減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム/メタノール）により精製し、 標記化合物の塩酸塩 33. 9mgを 白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) m/z=469 [M+H]+
¾- MR (500MHz, MSO- d6)： δ =0. 89 (6H， t, J=7. 3Hz)， 1. 45—1. 58 (3H, m)， 1. 63-1. 73 (6H, m)， 1. 83-1. 94 (2H, m) , 2. 00-2. 05 (1H, m) , 2. 77 (1H, dd， J=3. 8, 9. 9Hz) , 2. 90-2. 98 (5H, m)， 3. 03-3. 07 (2H， m)， 3. 09-3. 23 (1H, m)， 3. 28 (2H， m) , 3. 60-3. 86 ( H, m)， 3. 95 (1H, d, J=15. 6Hz)， 4. 15 (1H， d, J=15. 6Hz)， 7. 45 (2H， d, J=8. 2Hz) , 7. 49 (2H, s) , 7. 78 (2H , d, J=8. 2Hz)， 8. 58 (1H， t， J=5. 6Hz) , 8. 94 (1H, brs)， 9. 82 (1H， brs)， 10. 21 (1H, brs) . 製造例 29： N- (4-ジプロピルァミノブチル ) - 4- { [ (1H-ィミダゾール -2 -ィルメチ ノレ)一 (2S) -ピロリジン- 2-ィルメチルァミノ]メチル }ベンズアミド [化合物 No. 29] の合成 実施例 29-1： N- (4-ジプロピルァミノプチル) - 4- { [ (1H-ィミダゾール -2 -ィルメ チル) - (2S) -ピロリジン - 2-ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミド [化合物 No. 29]の合成
実施例 1-4で得た化合物 53. 8mgをメタノール 0. 8mlに溶解し、 これにオルト ギ酸トリメチル 50 μ 1、 酢酸 50 μ 1、 N- Boc- L-プロリナール（アルドリツチ社 製) 25. 7mgを加え室温で 10分攪拌後、 シァノ水素化ホゥ素ナトリウム 24. 4mgを 加えて室温で一 B免攪拌した。 減圧下で溶媒を留去して残渣をクロ口ホルムに溶解 し、 lmol/1水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 ろ過後減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム/メタノール）により精製した。 これをメタノール 500 ^ 1に 溶解し、 mol/l塩化水素/ジォキサン溶液 500 μ 1を加え、 室温で 2時間攪拌し た。 反応終了後減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム/メタノール）により精製し、 標記化合物の塩酸塩 20. 5mgを 淡褐色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) m/z=469 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO - d6)： S =0. 89 (6H， t， J=7. 3Hz) , 1. 47—1. 58 (3H， m)， 1. 63—1. 73 (6H， m) , 1. 83-1. 91 (2H， m) , 2. 02—2. 05 (1H， m) , 2. 78 (1H， dd, J=3. 8， 9. 9Hz) , 2. 91-2. 98 (5H， m)， 3. 03-3. 07 (2H， m) , 3. 09-3. 23 (1H, m) , 3. 26-3. 30 (2H, m) , 3. 57—3. 71 (2H, m)， 3. 81 (2H， d, J=14. 0Hz)， 3. 96 (1H， d, J=15. 6Hz)， 4. 15 (1H, d， J=15. 6Hz)， 7. 45 (2H, d, J=8 . 2Hz)， 7. 49 (2H, s)， 7. 78 (2H, d, J=8. 2Hz) , 8. 59 (1H， t, J=5. 6Hz) , 8. 97 (1H, brs)， 9. 85 ( lH，brs) , 10. 25 (lH, brs) . 製造例 30： N- (4 -ジプロピルァミノブチル ) - 4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチ ル) - (4 -メチル- 1H -ィミダゾール- 5 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化 合物 No. 30]の合成 実施例 30-1： N - (4-ジプロピルァミノブチル) - 4- { [ (1Η-ィミダゾール- 2-ィルメ チル) - (4 -メチル- 1H-ィミダゾール- 5 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 30]の合成
実施例 1 - 4で得た化合物 53. 8mgをメタノール 0. 8mlに溶解し、 これにオルト ギ酸トリメチル 50 1、 酢酸 50 1、 4-メチル -5-イミダゾールカルポキシアルデ ヒド（アルドリッチ社製) 28. 5mgを加え室温で 10分攪拌後、 シァノ水素化ホゥ素 ナトリウム 24. 4mgを加えて室温でー晚攪拌した。 減圧下で溶媒を留去して残渣 をクロロホルムに溶解し、 lmol/1水酸化ナトリウム、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 ろ過後減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）により精製し、 精製後塩 酸処理することにより標記化合物の塩酸塩 33. 5mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) m/z=480 [M+Hl + ¾一腿 (500MHz, DMS0 - d6)： δ =0. 81 (6Η, t, J=7. 3Hz) , 1. 32—1. 43 (6H, m)， 1. 51 (2H, quint.， J=7. 1Hz)， 2. 04 (3H, br) , 2. 28 (4H, t, J=7. 1Hz) , 2. 35 (2H， t, J=7. 1Hz)， 3. 24 (2H , dd, J=6. 8, 5. 9Hz) , 3. 31-3. 47 (2H， m) , 3. 56 (4H, br) , 6. 85 (IH, br) , 7. 10 (IH, br)， 7. 47 (2H, d, J=7. 8Hz) , 7. 51 (IH, s) , 7. 78 (2H, d， J=8. 3Hz) , 8. 40 (1H， t， J=5. 9Hz) . 製造例 31： (4 - { [ビス（IH-イミダゾ一/レ- 2 -ィルメチル)ァミノ]メチル }フエ二 ル) - (4 -ジプロピルァミノピペリジン- 1-ィル）メタノン [化合物 No. 31]の合成 実施例 31 - 1： 4-N，N -ジプロピルァミノピペリジンの合成
4-ァミノ -1 -べンジルピぺリジン（ァクロス社製） 571mgをメタノール 9. 0mlに 溶解し、 これにオルトギ酸トリメチル 570 μ 1、 プロピオンアルデヒ ド 645 μ 1を 加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応終了後減圧下で溶媒を留去して、 残渣をク ロロホルムに溶かし、 lmol/1水酸化ナトリゥムで洗浄後、 クロロホルムで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後減 圧下で溶媒を留去して、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム /メタノール）により精製した。 これをェタノール 50mlに溶解し、 10%パラ ジゥム -炭素 50. Omgを加えて脱気、 窒素置換を 3回繰り返した後、 脱気、 水素置 換を 3回繰り返し行レ、、 室温で一晩攪拌した。 ー且セライトろ過によりパラジゥ ム触媒を除去した後、 再び 10%パラジウム-炭素 50. Omgを加え、 脱気、 窒素置換 を 3回繰り返し行った後、 脱気、 水素置換を 3回繰り返し行い、 室温で一晩攪拌 した。 反応終了後、 セライトろ過しろ液を減圧下で溶媒留去して、 残渣を真空乾 燥することにより標記化合物 145. 9mgを黄色液体として得た。
MS (FAB, Pos. ) m/z=185 [M+H]+ 実施例 31-2： (4- { [ビス（1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル)ァミノ]メチル }フエ二 ル)― (4 -ジプ口ピルァミノピペリジン- 1-ィル）メタノン [化合物 o. 31]の合成 実施例 2-2で得られた化合物 31. 2mg、 DCC 30. 0mg、 HOBt 20. 5mgを DMF0. 5ml に溶解して 15分攪拌し、 実施例 3卜 1で得た化合物 25. 6m を加えて室温で 5時 間攪拌した。 反応終了後減圧下で溶媒を留去して残渣を lmol/1塩酸に溶解し、 クロ口ホルムで不純物を取り除いた。 水層にクロ口ホルムを加え、 lmol/1水酸 化ナトリゥムを加えてアルカリ性にしてクロ口ホルムで抽出、 飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後減圧下で溶媒を留去して残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）により精製し、 こ れを塩酸処理することにより標記化合物の塩酸塩 9. 9mgを白色固体として得た。 MS (FAB, Pos. ) m/z=478 [M+H]+
¾—腿 (500MHz, DMS0-d6+D20)： δ =0. 93 (6H, t, J=7. 3Hz)， 1. 63-1. 74 (6H, m)， 1. 94—2. 14 (2H, br) , 2. 74-2. 86 (1H， br)， 2. 91-3. 00 (2H， br) , 3. 09-3. 17 (3H， m) , 3. 49—3. 60 (2H， m) , 3. 73 (2H, s)， 4. 18 ( H， s)， 4. 54—4. 63 (1H， br)， 7. 28 (2H, d， J=8. 2Hz) , 7. 40 (2H， d， J= 8. 2Hz)，7. 56 (2H, s) . 製造例 32： 1- (4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }フエ二 ル) - 4-プロピルピペラジンァミド [化合物 No. 32]の合成 実施例 32 - 1： 1- (4- { [N, N-ビス (1H-ィミダゾール -2-ィルメチル)ァミノ]メチル } フェニル) - 4- Bocピペラジンアミドの合成
実施例 2-2で得られた化合物 500mgを DMF 10mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 257mg、 H0Btl81mg及ぴ 1- Bocピペラジン（アルドリッチ社製) 249mgを加え室温で 3日間 撹拌した。 反応終了後溶媒を留去、 クロ口ホルムに溶解し抽出した。 蒸留水、 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム メタノール Z水）により精製し、 標記の化合物 lllmgを黄色油状 物として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=480[M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMS0-d6+D20)： 8 =1. 40 (9H， s) , 3. 25—3. 44 (8H， m) , 3. 54 (2H， s) , 3. 63 (4H, s)， 7. 02 (4Ξ, s)， 7. 34 (2H, d, J=8. 2Hz)， 7. 47 (2H, d, J=8. 2Hz) . 実施例 32-2： 1- (4- { [N, N-ビス (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル)ァミノ]メチル } フエニル）ピぺラジンアミ ドの合成 実施例 32 - 1で得られた化合物 lllmgを無水メタノール 1. 0mlに溶解し、 4mol/l塩化水素 ジォキサン溶液 3. 0mlを加えて室温で 1時間撹拌した。 反応 終了後、 溶媒を留去、 これに lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加えジク口ロメ タンで洗浄した。 水層を乾固しクロ口ホルムで共沸して標記の化合物 8. 5mgを 黄色油状物として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=380 [M+H] + 実施例 32-3： 1- (4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }フェ 二ノレ) - 4-プ口ピルピぺラジンアミド [化合物 No. 32]の合成
実施例 32-2で得られた化合物 8. 8mgを無水メタノール 1. 0mlに溶解し、 シァ ノ水素化ホゥ素ナトリウム 16. 2mg、 オルトギ酸トリメチル 21. 1 μ 1、 プロピオン アルデヒ ド 13. 9 / lを加えて窒素雰囲気下室温でー晚撹拌した。 反応終了後、 溶 媒を留去、 クロ口ホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し た。 これをクロ口ホルムで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して残渣を塩酸処 理し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム ζメタノール/水）に より精製、 標記の化合物の塩酸塩 33. 2mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=422 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMSO— d6+D20)： δ =0. 93 (3H， s) , 1. 68—1. 74 (2H, m) , 3. 03-3. 08 (4H, m)， 3. 39-3. 62 (6H, m) , 3. 74 (2H, s) , 4. 17 ( H， s)， 7. 32 (2H, d， J=8. 2Hz) , 7. 42 (2H, d, J=8. 2 Hz) , 7. 56 (4H, s) . 製造例 33： 4 - { [ビス（1H -ィミダゾール -2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (3 -ジ プロピルァミノメチルフエニル)ベンズァミ ド [化合物 No. 33]の合成 実施例 33-1： (3-二ト口-ベンジル）ジプロピルァミンの合成
市販の 3-二トロベンジルァミン塩酸塩 (東京化成社製） 1. 62gをクロ口ホルム 15mlに懸濁させた。 そこへ lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液 15mlを加えた。 水 層をクロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、 溶媒を留去 した。 これを無水メタノール 25mlに溶解させた。 そこへプロピオンアルデヒド 1. 49ml, オルトギ酸トリメチル 2. 82ml、 シァノ水素化ホゥ素ナトリウム 1. 62g カロえた。 室温で 2時間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。 水を加え、 クロロホ ルム抽出した。 無水硫酸マグネシウム'で乾燥させ、 溶媒を留去した。 残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン /酢酸ェチノレ）によつて精製し、 標記 の化合物 608. lmgを黄色油状物として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z= 237 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMSO— d6)： δ =0. 87 (6H, t, J=7. 3Hz), 1. 48 (4H, sext. , J=7. 3Hz)， 2. 39 (4H, t, J=7. 1Hz)， 3. 63 (2H, s) , 7. 46 (1H, t, J=8. 1Hz) , 7. 69 (1H， d, J=7. 6Hz)， 8. 08 (1H， d , J=5. 9Hz) , 8. 22 (1H, s) . 実施例 33 - 2： 3-ジプロピルァミノメチルァ二リンの合成
実施例 33-1で得られた化合物 595mgをメタノール 6. 0ml、 THF 3. 0mlに溶解し、 活性炭 59. 0mg、 三塩化鉄 6水和物 (関東化学社製) 5. 90mgを加えて 30分間加熱還 流した。 室温に戻し、 ヒドラジン 1水和物 0. 43mlを加えて 24時間加熱還流した。 反応後、 セライトろ過し、 溶媒を留去した。 水を加えてクロ ホルム抽出した。 無水硫酸マグネシゥムで乾燥させた。 溶媒を留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムク 口マトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）によって精製し、 標記の化合物 343. 9mgを黄色油状物として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z= 207 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMSO— d6)： δ =0. 90 (6H， t, J=7. 3Hz) , 1. 92—1. 94 (4H, m) , 2. 89 (4H, t， J=8. 2Hz)， 3. 72 (2H， br)， 3. 78 (2H, br)， 6. 63 (1H, dd, J=l. 7， 8. 0Hz) , 6. 72 (1H, d, J=7. 3H z)， 6. 90 (1H, brs) , 7. 11 (1H, t, J=7. 8Hz) . 実施例 33-3： 4-{ [ビス（1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (3 - ジプロピルァミノメチルフエニル)ベンズァミ ド [化合物 No. 33]の合成
実施例 33 - 2で得られた化合物 51. 6mgと実施例 2 - 2で得られた化合物 117mg、 HOBt 50. Onigを無水 DMF 2. 5mlに溶解した。 そこへ PS -カルポジィミド（アルゴノ ート社製) 373. lmgを加えて室温で 17時間攪拌した。 反応後、 ろ過して、 溶媒を 留去した。 クロ口ホルムに溶解させ、 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食 塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を留去し、 塩酸処理 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /水）によって精製し、 標記の化合物の塩酸塩 18. 5mgを白色固体として得た。 MS (FAB, Pos. )： m/z= 500 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMSO- d6)： δ =0. 88 (6H, t, J=7. 3Hz) , 1. 73 ( H, sept.， J=7. 2Hz)， 2. 94 - 2. 96 (4H, br) , 3. 76 (2H, s) , 4. 14 ( H, s)， 4. 30 (2H， brs) , 7. 36 (1H， d， J=7. 8Hz) , 7. 45 (1H ， t, J=7. 9Hz) , 7. 60 (2H， d， J=2. 7Hz) , 7. 62 (4H, s) , 7. 75 (1H， d, J=9. 0Hz) , 7. 92 (2H， d， J= 8. 4Hz) , 8. 05 (1H， s)， 10. 16 (1H， br) , 10. 40 (1H， s) . 製造例 34： 4- { [ビス (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル)ァミノ]メチルト N - (4- { [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル)アミノメチル]メチル }フェニル）ベンズァミ ド [化合物 No. 34]の合成 実施例 34 - 1： (1H-ィミダゾール- 2_ィルメチル) - (4-二ト口ベンジル)了ミンの合 成
市販の 4-二ト口ベンジルァミン塩酸塩 (東京化成ネ環) 647mgをクロ口ホルム 15mlに懸濁させた。 そこへ lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液 10mlを加えた。 水 層をクロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、 溶媒を留去 した。 これを無水メタノール 20mlに溶解させた。 そこへ 2-イミダゾールカルポ キシアルデヒド 495mgとオルトギ酸トリメチル 1. 13mlを加えて室温で 15時間攪 拌した。 その後、 氷冷して水素化ホウ素ナトリウム 389mgを加えて氷冷下で 1時 間攪拌した。 溶媒を減圧留去して水を加えてクロ口ホルム抽出した。 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させた。 溶媒を留去し、 標記の化合物 733mgを黄色油状物とし て得た。 · MS (FAB, Pos. )： m/z=233 [M+H] + 実施例 34-2： (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) - (4-二ト口ベンジル）カノレバミン 酸 t-ブチルエステルの合成 実施例 34 - 1で得られた化合物 733mgをクロロホルム 15mlに溶解し、 そこへ ジ- 1-プチルジカルポネートを 1. 51 加えた。 室温で 1時間攪拌した後に濃縮し て、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム _ メタノール）によって 精製し、 標記の化合物 993mgを淡黄色粘性液体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=333 [M+H] + 実施例 34-3： (4-Tミノベンジル) -（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）力ルバミン 酸 t-ブチルエステルの合成
実施例 34-2で得られた化合物 325mgをェタノール 15mlに溶解し、 これを氷冷 して 10%パラジウム-炭素 (三津和化学薬品社) 300mgを注意深く加え、 水素雰囲 気下で 30分間撹拌した。 セライト濾過を行い濾液を濃縮することで、 標記の化 合物 233mgを淡赤白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=303 [M+H] + 実施例 34-4： [4 - (4- { [ビス（1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル)ァミノ]メチル }ベ ンゾィルァミノ）ベンジル] -(1H -イミダゾール- 2 -ィルメチル）カルパミン酸 t-ブ チルエステルの合成
実施例 34-3で得られた化合物 150mgを DMF 3. 0mlに溶解し、 これに実施例 2- 2で合成した化合物 140mgを加えた。 この混合溶液へ H0Bt79. 0mg、 PS-カルポジ イミド（アルゴノート社製) 681mg を加え、 室温で 18時間攪拌した。 反応終了後、 PS -カルポジイミドを濾過し、 濾液の DMFを留去してからクロ口ホルムを加え、 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウ ムで無水し、 濃縮して、 カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール） により精製することで標記の化合物 105mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=596 [M+H]+ 実施例 34-5： 4-{ [ビス（1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル)アミノメチル]メチル }フェニル)ベンズァミ ド [化合物 No. 34]の合成 実施例 34 - 4で得られた化合物 105mgをメタノール 10mlに溶解し、 これに lmol/1塩酸を 2. 0ml加えて室温で 5分攪拌した。 これを濃縮して乾燥し、 力ラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）により精製し、 標記の化合物 の塩酸塩を 6 mgの白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=496 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMSO— d6)： δ =3. 78 (2H, s) , 4. 15 (4H, s) , 4. 29 (2H， s)， 4. 53 (2H, s)，
7. 56 (2H, d, J=8. 7Hz)， 7. 62 (2H， d， J=8. 2Hz) , 7. 62 (4H, s) , 7. 73 (2H， s) , 7. 85 (2H， d， J=8
• 7Hz)， 7. 92 (2H, d, J=8. 2Hz)， 10. 3 (3H， s)， 14. 6 - 14. 9 (4H, brs) . 製造例 35： [4- (4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル)ァミノ]メチル }べンジ ルォキシ)ベンジル]ジプロピルァミン [化合物 o. 35]の合成 実施例 35-1： 4 - { [N-Boc (N-1H-ィミダゾール -2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }安息 香酸メチルエステルの合成
実施例 1 - 1で得られた化合物 2. 00gをメタノール 40mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 1. 74g、 HOBt 1. 22gを加え室温で一晩撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去、 クロ 口ホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて撹拌した。 これをクロ 口ホルムで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化アンモニゥム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し て標記の化合物 2. 42gを無色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=346 [M+H]+ 実施例 35-2:4-{ [N-Boc (N-lH-ィミダゾール- 2-ィルメチル)ァミノ]メチル }ベン ジルアルコールの合成
実施例 35-1で得られた化合物 2. 42gを無水 THF 5. 0mlに溶解し、 氷浴中水素 化アルミニウムリチウム 799mgを加え室温で 2時間撹拌した。 反応終了後メタノ' ール、 次いで酒石酸ナトリゥムカリゥム水溶液を加えて撹拌した。 これをク口口 ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメ タノール）により精製、 標記の化合物 1. 76gを無色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=318 [M+H] + 実施例 35 - 3： 4- (N, N -ジプロピルァミノ）メチルフェノールの合成
4 -ヒドロキシベンズアルデヒド （東京化成社製） l. OOg をメタノールに溶解し、 これにジプロピルァミン 1. 24ml、 オルトギ酸トリメチル 1. 0ml、 酢酸 500 1を 加えて室温で 15分間攪拌した。 0°Cに冷却し、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥム 773mgを加えた後、 室温で 6時間攪拌した。 反応終了後、 減圧下で溶媒を留去し て残渣をクロロホルムに溶かし、 水を加えて lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液で p Hを約 7に調整し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後減圧下で溶媒を留去して、 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール)により精製し、 標記 化合物 76. 8mgを淡黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) ： m/z= 208 [M+l] + 実施例 35-4： [4- (4-{ [N-Boc (N-1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } ベンジルォキシ）ベンジル]ジプロピルァミンの合成
実施例 35 - 2で得られた化合物 107mgを THF 2. 0mlに溶解し、 実施例 35 - 3で得 られた化合物 76. 8mg、 トリフエニルホスフィン 177mg、 ジェチルァゾジカルボキ シレート（東京化成社製) 305 μ 1を加え室温で一晩撹拌した。 反応終了後溶媒を 留去し、 クロ口ホルムに溶解し抽出した。 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム/メタノール）により精製、 標記の化合物 28. 4 gを黄色油状 物として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=507 [M+H]+ 実施例 35 - 5： [4 - (4- { [N - (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジ ルォキシ)ベンジル]ジプロピルァミンの合成 実施例 35-4で得られた化合物 28. 4mgを無水メタノール 1. 0mlに溶解し、 4mol/l塩化水素ノジォキサン溶液 1. 00mlを加えて室温で 2時間撹拌した。 反応 終了後、 溶媒を留去し、 これに lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加えクロロホ ルムで抽出した。 蒸留水、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を留去して標記の化合物 20. mgを黄色油状物として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=407 [M+H]+ 実施例 35-6： [4- (4 - { [ビス（1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベン ジルォキシ）ベンジル]ジプロピルァミン [化合物 No. 35]の合成
実施例 35 - 5で得られた化合物 20. 4mgを無水メタノール 2. 0mlに溶解し、 シァ ノ水素化ホゥ素ナトリウム 9. 50mg、 酢酸 2. 0ml、 2-ィミダゾールカルポキシアル デヒド 9. 60mgを加えて窒素雰囲気下室温で 6時間半撹拌した。 反応終了後、 溶 媒を留去、 クロ口ホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し た。 これをクロ口ホルムで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して残渣を塩酸処 理し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール Z水）に より精製、 標記のィ匕合物 4. 50mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=487 [M+H] + 製造例 36： 4- { [4-ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル)ァミノ]メチル }ナフタ レン， 1-カルボン酸 (4-ジプロピルァミノメチルフェュル）アミ ド [化合物 No. 36] の合成 実施例 36 - 1：メチル 4 -プロモメチル- 1-ナフタレンカルボン酸ィ匕合物の合成 市販の 4 -メチル- 1 -ナフタレンカルボン酸 (東京化成社製) 251mgをメタノール 7. 5mlに溶解し、 氷冷下で塩化水素ガスを' 5分間通気した。 その後に室温で 19 時間撹拌し、 溶媒を留去した。 残渣をクロ口ホルムに溶解後、 lmol/1水酸化ナ トリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 これを四塩化炭素 8. 0mlに溶解し、 N-ブ口モスクシンイミド 253mg及ぴァゾビス 二トリル 22. lmgを加え、 70°Cで 6時間撹拌した。 反応終了後、 ダラ スフィルターで固体を除去し、 濃縮した。 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 lmol/1 水酸化ナトリゥム水溶液及ぴ飽和食塩水で洗浄した。 溶液を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 溶媒を留去して減圧乾燥することにより標記の化合物 36½gを淡黄色 油状物として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=279, 281 [M+H]+
¾-NMR(60MHz, CDC13)： δ =3. 94 (3H, s)， 4. 86 (3H， s) , 7. 35-7. 68 (3H， m) , 7. 88-8. 21 (2H, m) , 8. 66-8. 89 (lH, m) . 実施例 36-2：メチル 4 -ァミノメチル- 1 -ナフタレンカルポン酸の合成
実施例 36-1で得られた化合物 328mgを DMF 7. 2mlに溶解し、 フタルイミドカ リウム 359mgを加え、 室温で 12時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 ク ロロホルムに溶解した後、 蒸留水、 lmol/1水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩 水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル）によって精製し、 白色固 体 281mgを得た。 この固体 1. 50gをメタノール 30mlに溶解し、 ヒドラジン 1水 和物 7. 5mlを加え 60°Cに加熱した。 メタノール 30mlをさらに加え、 続けて 60°C で 1時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 クロ口ホルムに溶解した。 これ を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去 し、 残渣を真空乾燥することにより、 標記の化合物 789mgを淡黄色固体として得 た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=216 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, CDC13)： 8 =4. 00 (3H， s) , 4. 39 (2Η，' s) , 7. 55 (1H, d， J=7. 6Hz)， 7. 57 - 7. 65 (2H， m) , 8. 11 (1H， d， 8. 3Hz)， 8. 15 (1H, d, J=7. 3Hz) , 8. 97 (1H, d, J=8. 5Hz) - 実施例 36-3 ： 4 - { [ビス（1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ナフタ レン- 1-力ルポン酸メチルエステルの合成
実施例 36-2で得られた化合物 390mgに無水メタノール 20mlを加えて溶解し、 ィミダゾール- 2-カルボキシアルデヒド 453mg，シァノ水素化ホウ素ナトリウム 341mg、 更に酢酸を 0. 5ml加え PHを 5に調節して 18時間攪拌した。 反応後、 メ タノ一ルを留去し、 lmol/1水酸化ナトリウム 20mlを加えてクロ口ホルム抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去 し、 乾燥して標記の化合物 680mgを白色固体として得だ。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=376 [M+H] +
¾-NMR (500fflz， CDC13)： δ =3. 49 ( H, s)， 4. 00 (3H, s)， 4. 14 (2H, s) , 7. 06 (4H, s)， 7. 51 - 7. 64 (3H, m)， 8. 06 (1H， d， J=7. 6Hz) , 8. 30 (1H， d, J=7. 8Hz) , 8. 90 (1H, d， J=7. 8Hz) . 実施例 36-4： 4-{ [ビス（1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ナフタ レン- 1-カルポン酸の合成
実施例 36 - 3で得られた化合物 675mgにメタノール 7. 0ml, lmol/1水酸化ナトリ ゥム 7. 0mlを加えて 1時間攪拌した。 反応後、 lmol/1塩酸を 8. 0ml加えて溶液 の pHを 4にして、 溶媒を留去した。 残渣をメタノールで洗浄した。 乾燥して標 記の化合物 677mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z= 362 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO- d6)： δ =4. 12 (4H， s) , 4. 17 (2H, s) , 7. 30 ( H, s) , 7. 58-7. 66 (3H, m) , 8. 02 (1H, d， J=7. 5Hz) , 8. 07 (1H， d， J=7. 3Hz)， 8. 78 (1H, d， J=8. 1Hz) . 実施例 36 - 5： 4- { [4-ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ナフ タレン- 1-カルボン酸 (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル）アミ ド [化合物 No. 36]の合成
実施例 36-4で得られた化合物 130mgを DMF 3. 0mlに溶解し、 DCC 60. 0mg、 HOBt 40. Omgを加え、 室温で 2時間撹拌した。 実施例 19-2で得られた化合物 50. Omgを室温下で加え、 ー晚撹拌した。 反応終了後、 G4グラスフィルタ一によ り不溶物を除き、 溶媒を留去した。 クロ口ホルムに溶解し、 lmol/1塩酸で洗浄 した。 有機層に塩酸を加えて分液し、 水層に水酸化ナトリウム水溶液を加え、 pH を 12に調整した。 その水層をクロ口ホルムで抽出し、 有機層は、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し溶媒を留去した後、 塩酸処理をした。 シリカゲルカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム Zメタノール/水）によつて精製することにより、 標記 の化合物の塩酸塩 17. 4mgを白色泡状化合物として得た。
MS (Fab, Pos. ) :m/z=550[M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMSO - d6)： δ =0. 88 (6H， t, J=7. 3Hz) , 1. 73 (4H, br)， 2. 92 (4H, br) , 4. 20 (4H, br)， 4. 27 (2H, br) , 7. 47 (4H, s) , 7. 59 (4H, m) 7. 67 (1H, d， J=7. 2Hz)， 7. 80 (1H, d, J=7 • 3Hz) , 7. 89 (2H， d， J=8. 5Hz) , 8. 13 (2H, m) , 10. 44 (1H， br)， 10. 74 (1H, br) . 製造例 37： l-(4-{[ビス（1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル)ァミノ]メチル }フエ二 ル) - 4- (1-プロピルプチル）ピぺラジンアミド [化合物 No. 37] の合成 実施例 37-1： 1 - (4- { [ビス（1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }フェ 二ル)- 4-（1-プロピルブチル）ピぺラジンアミ ド [化合物 No. 37] の合成
実施例 32 - 2で得られた化合物 57. 7mg をメタノール 1. 73ml に溶解させ、 4- ヘプタノン (東京化成社製） 30. 7 μ 1、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 13. 8mg、 トリェチルァミン 76. 5 1を加え、 酢酸にて pHを 5に調整し室温にて 7日間撹 拌した。 反応液に lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロロホルムにて分 液抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を留去し残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム /メタノール）にて精製し、 塩酸処理 することにより、 標記の化合物の塩酸塩 27. 7 mg を淡黄色固体として得た。 MS (FAB, Pos)： m/z= 478 [M+H] +
¾—腿 (500MHz, DMSO— d6)： δ =0. 86 (6H, t, J=7. 1Hz) , 1. 21-1. 82 (12H, m) , 3. 04-3. 55 (5H, m)， 3. 74 (2H， s) , 4. 16 (4H, s) , 7. 35 (2H, d, J=8. 3Hz)， 7. 41 (2H, d, J=8. 3Hz) , 7. 57 (4 H, s) . 製造例 38： 1 - (4 - { [ビス (1H-ィミダゾ一ル- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }フエ二 ル)- 4-シクロへキシルピペラジンアミ ド [化合物 No. 38] の合成 実施例 38 - 1： 1- (4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }フェ ニル )-4-シク口へキシルピペラジンァミ ドの合成 実施例 32-3で得られた化合物 57. 7mg をメタノール 1. 73ml に溶解させ、 シ クロへキサノン 21. 6mg、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 13. 8mg、 トリェチル ァミン 76. 5 μ 1 を加え、 酢酸にて ρ Ηを 5に調整し室温にて 7日間撹拌した。 反応液に lmol/Ι水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロロホルムにて分液抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を留去し残渣をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）にて精製し、 塩酸処理すること により、 標記の化合物の塩酸塩 7. 9 mgを淡黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z= 462 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO— d6)： δ =1. 00-2. 18 (15H， m)， 3. 02—3. 16 (4H, m)， 3. 71 (2H, s)， 4. 13 (4H, s) , 7. 33 (2H, d, J=8. 1Hz) , 7. 45 (2H, d， J=8. 1Hz) , 7. 56 (4H, s) . 製造例 39： (4-{[ビス（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル)ァミノ]メチ ル}ベンジル) - (4-ジプロピルァミノメチルフヱニル）ァミン [化合物 No. 39]の合 成 実施例 39 - 1： 2- {4-[(4 -ジプロピルァミノメチルフエニルァミノ）メチル]ベンジ ル}イソインド-ル- 1， 3-ジオンの合成
実施例 25 - 1で得られた化合物 17. 6mg、 実施例 19-2で得られた化合物 13. 2mg、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥム 8. 7mgを無水メタノール 1. 0mlに溶解した。 続い て酢酸を加えて pH5にした後、 室温にて 4時間攪拌した。 反応溶液に蒸留水を加 え、 クロ口ホルムで抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマ トグラフィ-（クロ口ホルムノメタノール）にて精製し、 標記の化合物 72. 9mgを黄 色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： ra/z=456 [M+H] +
一腿 (500MHz, CDC13)： 5 =0. 84 (6Η, t, J=7. 6Hz)， 1. 47 (4H, tq, J=7. 1， 7. 6Hz)， 2. 35 (4H, t， 1=7. 1Hz)， 3. 46 (2H, brs)， 4. 27 (2H, s)， 4. 84 (2H, s)， 6. 56 (2H， d, J=8. 5Hz) , 7. 09 (2H， d， J=8. 3Hz)， 7. 32 (2H, d, J=8. 1Hz)， 7. 41 (2H, d， J=8. 1Hz)， 7. 69-7. 73 (2H， m)，
7. 83-7. 86 (2H, m) . 実施例 39-2： (4 -ァミノメチルベンジル) - (4 -ジプロピルァミノメチルフェニル） ァミンの合成
実施例 39-1で得られた化合物 521. 6mgをメタノール 15mlに溶解させ、 ヒドラ ジン 1水和物 0. 11mlを加え、 60°Cにて 1. 5時間攪拌した。 反応溶液に 1 mol/1 水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した後、 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 標記の化合物 372mgを黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) ： m/z=326 [M+H]+ 実施例 39-3： (4 - { [ビス（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチ ル}ベンジル) -(4-ジプロピルァミノメチルフエニル）ァミン [化合物 No. 39]の合 成
実施例 39-2で得られた化合物 57. 3mgをメタノール 2. 5mlに溶解させ、 1 -メチ ル -2 -ィミダゾールカルポキシアルデヒド 158ragを加え、 シァノ水素化ホウ素ナ トリウム 68. ½gを加えた。 反応溶液に酢酸を加えて pH5に調整した後、 室温に て 17時間攪拌した。 反応溶液に l mol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 ク口 口ホルムで抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を留去した後、 10%塩酸/メタノール溶液を加え、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ-（クロ口ホルム Zメタノール /水）にて精製し、 標記の化合物 55. 2mgを黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) ： m/z=514 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO - d6)： δ =0. 85 (6H， t, J=7. 3Hz)， 1. 65 (4H, m) , 2. 87 ( H， m) , 3. 68 (2H， brs) , 3. 70 (6H， s)， 4. 09 (2H, brs)， 4. 10 ( H, brs) , 4. 22 (2H， brs) , 6. 58 (2H, d， J=8. 7Hz) , 7. 21 (2H， d, J=8. 7Hz) , 7. 24 (4H, s)， 7. 47—7. 51 (4H, m) . 製造例 40： 4-{ [ビス（1-メチル- 1H-ィミダゾール -2-ィルメチル)ァミノ]メチ ル}- N- (4-ジプロピルァミノブチル)ベンズァミ ド [化合物 No. 40]の合成 実施例 40 - 1： 4- { [ビス（1-メチル- 1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチ ル}安息香酸の合成
市販のァミノメチル安息香酸メチルエステル (東京化成社製) 278mgをメタノー ル 9mlに溶解し、 1-メチル- 2 -ィミダゾールカルポキシアルデヒド（アルドリツチ 社製) 07mg及びシァノ水素化ホゥ素ナトリゥム 317mgを加えた。 酢酸で pHを 5 付近に調整し、 室温で 3日間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 残渣をクロ 口ホルムに溶解した後、 lm L/1水酸化ナトリゥムで洗浄した。 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 この残渣をメタノール 6. 0mlに溶解し、 lmol/1水酸化ナトリウムを加えて室温で 6時間撹拌した。 反応終了後、 lmol/1 塩酸 6. 0mlを加え、 溶媒を留去した後、 エタノールを加え不溶物を除去し、 溶媒 留去、 乾燥することにより標記の化合物 519mgを淡黄色泡状物として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=340 [M+H]+ 実施例 40-2： 4- { [ビス (1 -メチル _1H -ィミダゾール -2 -ィルメチル)ァミノ]メチ ル} -N- (4-ジプ口ピルァミノブチル)ベンズアミド [化合物 No. 40]の合成
実施例 40-1で得られた化合物 75. Omgを DMF 2. 0mlに溶かし、 DCC 46. 0mg、 HOBt 36. Omgを加えて、 6時間攪拌した。 実施例 1-2で得られた化合物 76. Omgの DMF溶液を反応系に加え、 15時間攪拌した。 反応終了後、 DMFを留去し、 クロ口 ホルムに溶解し lmol/1塩酸で抽出した。 水層に lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液 を加えてクロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去 して塩酸処理した。 これをシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（グロ口ホルム Zメタノール /水）により精製して標記の化合物の塩酸塩 23. 9mgを白色固体とし て得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z= 494[M+H] +
¾- MR (500MHz, DMS0— d6+D20)： δ =0. 89 (6H， t, J=7. 4Hz)， 1. 22—1. 70 (8H， m)， 2. 99 (4H, t, J=8. 2Hz) , 3. 07 (2H, t, J=7. OHz)， 3. 72 (6H， s)， 3. 78 (2H, s)， 4. 09 (4H, s) , 7. 39 (2H， d, J= 8. 4Hz)， 7. 49 (4H, d, 8. 1Hz) , 7. 76 (2H， d, J=8. 4Hz) · 製造例 41 ： 4-{ [ビス（1-メチル- 1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル)ァミノ]メチ
- (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル)ベンズァミ ド [化合物 No. 41]の合成 実施例 41 - 1：4-{ [ビス（1-メチル- 1H-ィミダゾール -2 -ィルメチル）ァミノ]メチ ノレ }- N- (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル)ベンズァミ ド [化合物 No. 41]の合 成
実施例 2 - 2で得られた化合物 lOOmg を DMF 2. 0mlに溶かし、 DCC 73. 0mg、 HOBt 36. Omgを加えて、 15時間攪拌した。 実施例 19-2で得られた化合物 73. Omgの DMF溶液 1. 0mlを反応系に加え、 24時間攪拌した。 反応終了後 DMFを留去し、 ク 口口ホルムに溶解し、 lmol/1塩酸で抽出した。 水層に lmol/1水酸化ナトリウム 水溶液を加えてクロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒 を留去して塩酸処理した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口 ホルム/メタノール Z水）により精製して標記の化合物の塩酸塩 14. 2mgを白色固 体として得た。
MS (FAB, Pos. ) ： m/z= 528 [M+H] +
1H-NM (500MHz, DMSO - d6+D20) ： δ =0. 88 (6H, t， J=7. 3Hz) , 1. 63—1. 75 ( H, m) , 2. 96 (4H， t, J=7. 5Hz) , 3. 72 (6H, s)， 3. 82 (2H, s) , 4. 09 (4H, s)， 4. 29 (2H， s) , 7. 45-7. 53 (8H, m) , 7. 85-7. 91 (4Ή, m)， 10. 43 (1H， s) . 製造例 42 ： [4- (4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル)ァミノ]メチル }ベン ジルァミノ）ブチル]力ルバミン酸べンジルエステル [化合物 No. 42]の合成 実施例 42-1 ： {4-[4-(1, 3-ジォキソ- 1， 3-ジヒドロイソインドール- 2-ィルメチ ル)ベンジルァミノ ]プチル}力ルバミン酸べンジルエステルの合成
1, 4-ジァミノブタン 1. 28gをエタノール 40mlに溶解し 0°Cに冷却して、 そこ へ調製しておいた 2mol/l酢酸ナトリゥム水溶液 10mlを加えた。 ベンジルォキシ カルボニルク口リ ド (和光純薬工業社製) 1. 13mlと 4 1/1水酸化ナトリゥム水溶 液 1. 2mlをこの順に加え、 室温に戻して 3時間攪拌した。 これを濃縮してェタノ 一ルを留去し、 クロロホルムを加えて抽出を行った。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を留去した。 これと実施例 25 - 1で得られた化合物 151mgとメタノール 5. Omlを加えた。 これにシァノ水素化ホウ素ナトリウム 36mgと 0. lmlの酢酸を 加え、 室温で 18時間攪拌した。 反応終了後溶媒を留去して、 lmol/1水酸化ナト リゥム水溶液を加えクロロホルムで抽出を行った。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタ ノール/水）によって精製し標記の化合物 153mgを無色粘性液体として得た。 MS (FAB, Pos. )： m/z=472[M+H]+ 実施例 42-2： (4 -べンジルォキシカルボニルァミノブチル )- [4- (1， 3-ジォキソ - 1, 3-ジヒドロイソィンドール- 2 -ィルメチル）ベンジル]力ルバミン酸 t -ブチルェ ステノレの合成
実施例 42-1で得られた化合物 153ragをクロロホルム 15mlに溶解し、 そこへ ジ- 1 -プチルジカルポネートを 106mg加えた。 室温で 1時間攪拌した後に濃縮し て、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）によって 精製し、 標記の化合物 173mgを無色粘性液体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=572 [M+H]+ 実施例 42-3： (4 -ァミノメチルベンジル )-(4 -べンジルォキシカルボニルァミノ ブチル）力ルバミン酸 t-プチルエステルの合成
実施例 42-2で得られた化合物 173mgへ 40%メチルァミン/メタノール溶液を 3. 0ml加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応終了後溶媒を留去して、 lmol/1水酸 化ナトリゥム水溶液を加えてクロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥、 溶媒を留去して標記の化合物 98. 9mgを無色粘性液体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=442 [M+H] + 実施例 2-4： [4- (4 - { [ビス（1H-ィミダゾール -2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } - ジルァミノ )ブチル]カルパミン酸ベンジルエステル [化合物 No. 42]の合成 実施例 2-3で得られた化合物 98. 9mgを無水メタノール 5. 0mlに溶解し、 2 -ィ ミダゾールカルボキシアルデヒド 49. 0mg、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 28. 0mg、 酢酸 0. lmlを順に加えた。 室温で 15時間攪拌し、 メタノ一ルを留去し てから lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加えた。 クロロホルムで抽出して無水 硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を留去してシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール /水）によつて精製し塩酸処理することにより、 標記 の化合物の塩酸塩 82. Omgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=502[M+H]+
¾—腿 (500MHz, DMSO— d6)： S =1. 41-1. 44 (2H， m) , 1. 59—1. 64 (2H， m) , 2. 80 (2H， brs)， 2. 97-3. 01 (2H， m) , 3, 67 (2H， s)， 4. 02—4. 05 (2H, m) , 4. 11 (4H, s) , 5. 00 (2H, s)， 7. 29 -
7. 38 (5H， m) , 7. 44 (2H, d， J=8. 2Hz)， 7. 49 (2H, d， J=8. 2Hz)， 7. 61 (4H, s)， 9. 18 (2H， brs) , 14. 69 (3H, brs) . 製造例 43： (4-{ [ビス（1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル)ァミノ]メチル }べンジ ル) - (4 -ジプ口ピルァミノメチルフェニル）ァミン [化合物 No. 43]の合成 実施例 43 - 1： (4-ジプロピルァミノメチルフエニル) -(4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2- ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル)ァミンの合成
実施例 39 - 2で得られた化合物 63. lmgをメタノール 2. 0mlに溶解させ、 2-ィミ ダゾールカルボキシアルデヒド 17. 9mgを加え、 室温にて 17時間攪拌した。 溶媒 を留去した後、 真空乾燥し、 メタノール 2. 5mlに溶解させ、 水素化ホウ素ナトリ ゥム 14. 5mgを加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応溶液に飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を 4. 0ml加え、 室温にて 30分間攪拌した。 反応溶液に飽和食塩水を加 え、 クロ口ホルムで抽出した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し た後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-（クロ口ホルム Zァセ トン）にて精製し、 標記の化合物 5. 2mgを黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=406 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, CDC13)： S =0. 85 (6H， t, J=7. 3Hz) , 1. 46 (4H, tq, J=6. 9, 7. 3Hz) , 2. 34 (4H, t, J=6. 9Hz)， 3. 44 (2H, s)， 3. 80 (2H, s)， 3. 93 (2H， s)， 4. 30 (2H, brs) , 6. 58 (2H， d， J=
8. 5Hz)， 6. 99 (2H, s) , 7. 11 (2H， d, J=8. 5Hz)， 7. 28 (2H, d, J=8. 3Hz) , 7. 34 (2H， d， J=8. 3Hz ) . 実施例 43 - 2： (4 - { [ビス（1H-イミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }べンジ ル) - (4 -ジプロピルァミノメチルフェニル）ァミン [化合物 No. 43]の合成
実施例 43-1で得られた化合物 199mgをメタノール 6mlに溶解させ、 2-ィミダ ゾールカルボキシアルデヒド 57. lmg、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 65. ½gを 加えた。 反応溶液に酢酸を加えて pH5に調整した後、 室温にて 14時間攪拌した。 反応溶液に 1 mol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去した 後、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ-（クロ口ホルム/メタノ ール）にて精製した。 これを塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩 231mgを黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=486 [M+H]+
¾- MR (500MHz, DMSO- d6)： δ =0. 85 (6H， t， J=7. 3Hz)， 1. 65 ( H， m) , 2. 88 ( H, m)， 3. 64 (2H， brs)， 3. 70 (2H, brs)， 4. 09 ( H, brs) , 4. 23 (2H, brs)， 6. 59 (2H, d， J=8. 5Hz)， 7. 19 (2 H, d, J=8. 5Hz) , 7. 24 (2H, d, J=8. 3Hz)， 7. 29 (2H， d, J=8. 3Hz) , 7. 55 (4H， s) . 製造例 44： (4-ジプロピルァミノメチルフエ二ル)- (4- { [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィ ルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾ一/レ- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル) ァミン [化合物 No. 44]の合成 実施例 44-1： (4 -ジプロピルァミノメチルフェニル) - (4- { [ (1H-ィミダゾール- 2 - ィルメチル) -（1-メチル -1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }べンジ ル)ァミン [化合物 No. 44]の合成
実施例 43 - 1で得られた化合物 72. 7mgをメタノール 3. 5mlに溶解させ、 1-メチ ル- 2 -ィミダゾールカルポキシアルデヒド 28. 6mg、 シァノ水素化ホウ素ナトリウ ム 22. 8mgを加えた。 反応溶液に酢酸を加えて PH5に調整した後、 室温にて 14時 間攪拌した。 反応溶液に 1 mol/1水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルム で抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ-（クロ口 ホルムノ酢酸ェチル)にて精製した。 これを塩酸処理することにより標記の化合 物の塩酸塩 71. 3mgを黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) ： m/z=500 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMS0—d6)： δ =0. 84 (6H, t, J=7. 4Hz) , 1. 69 ( H， m)， 2. 84 (4H, m)， 3. 57 (2H, s) , 3. 65 (3H， s) , 4. 07 (2H， s)， 4. 08 (2H, s) , 4. 16 (2H, s) , 6. 62 (2H， d, J=8. 1Hz) , 7. 2 4 (2H， d, J=8. 1Hz) , 7. 28 (2H, d, J=8. 3Hz) , 7. 34 (2H, d, J=8. 3Hz) , 7. 48 (1H， d, J=l. 9Hz)， 7. 49 (1H, d, J=l. 9Hz) , 7. 61 (2H， s) . 製造例 45： (4-ジプロピルァミノメチルフエ二ル)- (4- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィ ルメチル)― (2H -ピラゾール- 3-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル）ァミン [化合 物 No. 45]の合成 実施例 45 - 1： (4 -ジプロピルァミノメチルフエ二ル)- (4- {[ (1H-ィミダゾール- 2 - ィルメチル) -（2H-ピラゾール -3-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル）ァミン [ィ匕 合物 No. 45]の合成
実施例 43 - 1で得られた化合物 72. Omgをメタノール 3. 5mlに溶解させ、. ピラゾ ール- 3 -カルボキシアルデヒド 24. 5mg、 シァノ水素化ホゥ素ナトリウム 35. 9mg を加えた。 反応溶液に酢酸を加えて pH5に調整した後、 室温にて 14時間攪拌し た。 反応溶液に 1 mol/Ι水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し た後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留 去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-（クロ口ホルム/ 酢酸ェチル）にて精製した。 これを塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸 塩 52. 3mgを黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) ： m/z=486 [M+H]+
¾—腿 (500MHz, DMS0-d6)： δ =0. 85 (6Η, t, J=7. 5Hz)， 1. 65 (4H, m)， 2. 88 (4H, m)， 3. 70 (2H, brs)， 3. 78 (2H， brs) , 4. 00 (2H, brs) , 4. 10 (2H, brs)， 4. 28 (2H, brs) , 6. 34 (1H, d, J= 2. 1Hz)， 6. 65 (2H， d, J=8. 5Hz) , 7. 21 (2H， d, J=8. 5Hz)， 7. 32 (2H， d, J=8. 3Hz)， 7. 38 (2H, d , J=8. 3Hz) , 7. 51 (2H, s)， 7. 69 (1H, d， J=2. 1Hz) · 製造例 6： N-(4-ジプロピルァミノブチル) - 4 - { [ (1H-ィミダゾール -2ィルメチ ル) - (6-メチルピリジン- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 46]の合成 実施例 46-1： N - (4 -ジプロピルァミノブチル )-4 - { [ (1H -ィミダゾール- 2ィルメチ ル) - (6-メチルピリジン- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズアミ ド化合物 No. 46] の合成
実施例 1-4で得られた化合物 44. 3mgをメタノール 1. 0mlに溶解し、 6 -メチル ピリジン - 2-カルボキシアルデヒド 20. 7mg、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 10. 7mgを加えた。 酢酸で pHを 5付近に調整し、 室温で 15時間撹拌した。 反応 終了後、 溶媒を留去し、 クロ口ホルムに溶解後、 lmol/1水酸化ナトリウム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノールノ水）によつ て精製し、 標記の化合物 9. 9mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z= 491 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMSO— d6+D20)： 8 =0. 90 (6H, t, J=7. 3Hz) , 1. 51-1. 73 (8H， m)， 2. 66 (3H, s)， 2. 95-3. 03 (4H, m) , 3. 03-3. 09 (2H， m) , 3. 24—3. 32 (2H， m)， 3. 79 (2H, s) , 4. 00 (2H， s) , 4. 10 (2H， s) , 7. 33 (1H， dd, J=7. 5, 2. 9Hz) , 7. 45 (2H， d， J=8. 3Hz) , 7. 59 (1H, d, J= 7. 5Hz) , 7. 76 (2H, d， J=8. 3Hz) , 7. 78—7. 81 (1H, m) . 製造例 47： N- (4-ジプロピルァミノメチルフエ二ル)- 4- { [ (1H-ィミダゾール- 2- ィルメチル）イソキノリン -3-ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 47] の合成 実施例 47 - 1：イソキノリン- 3-アルデヒドの合成
水素化アルミニウムリチウム 229. 4mg を無水 THFに懸濁させ、 イソキノリン- 3 -力ルボン酸メチルエステル 377. lmg の THF溶液をゆつくり加え、 4時間加熱還 流させた。 反応液を冷却し、 酢酸ェチル、 メタノールを加えた後、 クロ口ホルム を加え lmol/1塩酸にて抽出した。 水層を lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液で pH>12とし、 クロロホルムにて分液抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾 燥、 溶媒を留去しアルコール体を得た。 このアルコール体を再ぴクロ口ホルム 16. 5ml に溶解させ、 二酸化マンガン (化学処理品：和光純薬社製、 以下同様） 2. 33g を加え、 室温にて 0. 5時間撹拌した。 反応液をセライトを用いてろ過し、 溶媒を留去し残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチ ル）にて精製し、 標記の化合物 20. 2 mgを橙色固体として得た。
¾-腿 (500MHz, CDC13)： δ =7. 78-7. 84 (2H， m)， 8. 04 (1H， d， J=8. 1Hz) , 8. 09 (1H， d，
7. 8Hz)， 8. 41 (1H， s) , 9. 39 (1H, s) , 10. 3 (1H， s) . 実施例 47-2 ： N_(4 -ジプロピルァミノメチルフヱニル) - 4- { [N- Boc- N- (1H -ィミダ ゾール -2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ドの合成
実施例 19-2で得られた化合物 1. 34gを DMF 68mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 4. 73g、 HOBt 2. 45g及び実施例 1-1で得られたィ匕合物 5. 74gを加え、 室温で 24時間撹拌 した。 反応終了後、 溶媒を留去しクロ口ホルムに再溶解した後、 蒸留水、 lmol/1 水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチル Zクロ口ホルムから再結晶し、 標記の化合物 5. 04gを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z= 520 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO- d6)： 8 =0. 82 (6H， t， J=7. 3Hz) , 1. 36 (9H， brs)， 1. 37-1. 43 (4H, sext. , J=7. 3Hz)， 2. 32 ( H, t, J=7. 3Hz)， 3. 47 (2H, s)， 4. 30-4. 55 (4H, br) , 6. 85 (1H, s) ,
7. 05 (1H, s)， 7. 26 (2H, d, J=8. 5Hz) , 7. 32 (2H, br)， 7. 70 (2H, d, J=8. 5Hz) , 7. 91 (2H, d， J=
8. 5Hz) , 10. 18 (1H， s) , 11. 8—12. 0 (1H, br) . 実施例 47 - 3 ： N- (4-ジプロピルァミノ-フヱニル)- 4 - { [ (1H -ィミダゾール -2-ィル メチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ドの合成
実施例 47 - 2で得られた化合物 2. 50g をメタノーノレ 25. 0ml に溶解させ、 4mol/l塩化水素 Zジォキサン溶液 50. 0mlを加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反 応溶媒を留去し、 残渣に lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルム にて分液抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を留去し、 残渣を 真空乾燥させることにより、 標記の化合物 1. 89gを白色固体として得た。 実施例 47-4： N-(4-ジプロピルァミノメチルフヱ二ル) - 4 - {[ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル)イソキノリン -3 -ィルメチルァミノ]メチル }べンズアミ ド [化合物 No. 47] の合成
実施例 47 - 3で得られた化合物 53. 9mgをメタノール 2. 0mlに溶解し、 実施例 47-1で得られた化合物 20. 2mg、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 12. 8mgを加え酢 酸にて p Hを 5に調整し、 室温で 14時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロロホルムにて分液抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム Z酢酸ェチル）にて精製し、 塩酸処理することにより、 標記の化合物の塩酸塩 10. lmgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=561 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO- d6)： δ =0. 88 (6H， t, J=7. 3Hz) , 1. 60-1· 80 (4H, m) , 2. 96 ( H， t, J=7. 3Hz) , 3. 86 (2H， s) , 4. 14 (2H， s) , 4. 17 (2H, s) , 4. 28 (2H， s) , 7. 48-7. 60 (6H, m)， 7. 80-7. 94 (5H, m)， 8. 04 (1H, t， J=8. 3Hz) , 8. 14 (1H， d, J-8. 3Hz) , 8. 25 (1H， s) , 8. 39 (1H， d, J=8. lHz) , 9. 64(lH，s) . 製造例 48： N - (4-ジプロピルァミノメチルフエニル) -4- { [ (1H-ィミダゾール- 2- ィルメチル)ピリジン- 2 -ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 48] の合成 実施例 48-1： N-(4-ジプロピルァミノメチルフヱニル) - 4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ピリジン- 2 -ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 48]の合成
実施例 7-3で得られた化合物 52. Oragをメタノール 1. 6mlに溶解し、 ピリジ ン- 2-アルデヒド 15. 9mg、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 15. 6mgを加え酢酸に て pHを 5に調整し、 室温で 14時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に lmol/1水 酸ィ匕ナトリゥム水溶液を加え、 クロロホルムにて分液抽出した。 有機層を無水硫 酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を留去し残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール）にて精製し、 塩酸処理することにより、 標記の化合 物の塩酸塩 15. 2mgを淡黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z= 511 [M+H] +
¾—腿 (500MHz, DMSO- d6)： δ -0. 88 (6H， t, J=7. 3Hz)， 1. 60—1. 80 ( H, m)， 2. 96 ( H, t, J =7. 3Hz) , 3. 81 (2H， s) , 4. 04 (2H， s)， 4. 12 (2H, s) , 4. 28 (2H， s)， 7. 48-7. 59 (5H, m)， 8. 18 (1H, t, J=8. 3Hz)， 8. 69 (1H, d， J=4. 4Hz) . 製造例 49 ： N- (4-ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4 - { [ (1H -ィミダゾーノレ- 2- ィルメチル)一 (1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル)ァミノ]メチル }ベンズ アミド [化合物 No. 49]の合成 実施例 49-1 ： N- (4-ジプロピルァミノメチルフエ二ル)- 4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) - (1-メチル- 1H -ィミダゾール—2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベン ズァミ ド [化合物 No. 49]の合成
実施例 47 - 3で得られた化合物 52. Omgをメタノール 1. 6mlに溶解し、 ：！ -メチル ィミダゾール- 2 -アルデヒド 16. mg、 シァノ水素化ホゥ素ナトリウム 15. 6mgを 加え酢酸にて p Hを 5に調整し、 室温で 14時間撹拌した。 反応終了後、 反応液 に lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出した。 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）にて精製し、 塩酸処理することにより、 標記の化合物の塩酸塩 15. 2mg を淡黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos) : m/z= 514 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMS0_d6)： δ =0. 88 (6H, t, J=7. 3Hz)， 1. 60—1. 80 (4H, m)， 2. 96 (4H, t， J=7. 1Hz) , 3. 72 (3H, s) , 3. 81 (2H， s)， 4. 08 (2H， s)， 4. 16 (2H, s)， 4. 28 (2H, s) , 7. 42- 7. 58 (6H， m)， 7. 60 (2H, s) , 7. 82—7. 92 (4H, m) . 製造例 50： N- (4 - { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジ ル) - N-メチル- N' ， N' -ジプロピルブタン- 1, 4 -ジァミン [ィ匕合物 No. 50]の合成 実施例 50-1： N - (4- { [ビス（1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）アミノ]メチル }ベン ジル) - N -メチル - N， ， N' -ジプロピルブタン- 1， 4-ジァミン [化合物 No. 50]の合 成
実施例 25-5で得られた化合物 150. 7mgをメタノール 3. 0mlに溶解させ、 36%ホ ルムアルデヒド水溶液 (関東化学ネ； fcM) 50/ lを加え、 シァノ水素化ホウ素ナトリ ゥム 36. 2mgを加えた。 反応溶液に酢酸を加えて pH5に調整した後、 室温にて 17 時間攪拌した。 反応溶液に l mol/1水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホル ムで抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-（クロ口 ホルム/酢酸ェチル）にて精製し、 これを塩酸処理することにより標記の化合物 の塩酸塩 126. 2mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=466 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMSO- d6)： δ =0. 92 (6H， t, J=7. 6Hz)， 1. 63-1. 68 (6H, m) , 1. 69-1. 93 (2H, m)， 2. 58 (3H, brs) , 2. 98-3. 01 (6H, m)， 3. 06 (2H, t, J=8. 1Hz) , 3. 62 (2H, s)， 3. 72 (2H, s) , 4. 14 (4H, s)， 7. 45 ( H, s)， 7. 58 (4H, s) . 製造例 51： N- (4 -ジプロピルァミノメチルフェニル) - 4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2- ィルメチル) - (6 -メチルピリジン- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 51]の合成 実施例 51-2： N- (4 -ジプロピルァミノメチルフェニル) - 4- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -(6-メチルピリジン- 2-ィルメチル)ァミノ]メチル }ベンズァミド [化合物 No. 51]の合成
実施例 47 - 3で得られた化合物 104. 9mgをメタノール 3. 2mlに溶解し、 実施例 51-1で得られた化合物 36. 3mg、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 31. ½gを加え酢 酸にて pHを 5に調整し、 室温で 14時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を留去し残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム Z酢酸ェチル）にて精製し、 塩酸処理することにより、 標記の化合物の塩酸塩 75. 9mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z= 525 [M+H] +
¾- MR (500MHz, DMSO— d6)： δ =0. 88 (6H, t, J=7. 3Hz) , 1. 60—1. 80 (4H, m)， 2. 74 (3H, s)， 2. 88—3. 00 (4H, m)， 3. 84 (2H, s) , 4. 12 (2H, s)， 4. 17 (2H, s)， 4. 28 (2H, s) , 7. 48—7. 60 (6H, m)， 7. 72 (1H, d， J=8. 1Hz) , 7. 82-7. 92 ( H, m)， 7. 96 (1H， d， J=7. 8Hz)， 8. 34 (1H, t， J=8. 1Hz) . 製造例 52： N-(4-ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4 - { [ (1H -ィミダゾール- 2- ィルメチル) - (6 -ブロモピリジン- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 52]の合成 実施例 52-1： N - (4-ジプロピルァミノメチルフェニル) -4- { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) - (6-ブロモピリジン- 2 -ィルメチル)ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 52]の合成
実施例 47-3で得られた化合物 104. 9mgをメタノール 3. 2mlに溶解し、 6 -ブ口 モピリジン- 2 -アルデヒド 55. 8mg、 シァノ水素化ホゥ素ナトリウム 31. ½gを加 え酢酸にて PHを 5に調整し、 室温で 14時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマト ダラブイ一（クロ口ホルムノ酢酸ェチル）にて精製し、 塩酸処理することにより、 標記の化合物の塩酸塩 91. 9mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=590 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO- d6)： δ =0. 88 (6H, t, J=7. 3Hz)， 1. 60-1. 80 (4H, m)， 2. 88—3. 00 (4H, m)， 3. 81 (2H， s)， 3. 81 (2H， s) , 4. 09 (2H, s)， 4. 28 (2H, s) , 7. 50—7· 62 (8H, m)， 7. 75 (1H, t, J=7. 6Hz) , 7. 88 (2H, d， J=8. 5Hz)， 7. 95 (2H， d， J=8. 5Hz) · 製造例 53： N - (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2 - ィルメチル) - (3-メチルピリジン- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズアミド [化合物 No. 53]の合成 実施例 53- 1 : 3 -メチル -2-ピリジンアルデヒドの合成
市販の 2， 3-ルチジン 5. 00gをジクロロメタン 50mlに溶解し、 0°Cに冷却した 後にメタクロ口過安息香酸 12. lg を加えて室温で 2 時間撹拌した。 反応終了後、 ジクロロメタンを加え、 lmol/Ι水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 粗製 2， 3-ルチジン- N-ォキシ ド 3. 16gを得た。 このうちの 2. 00gをジクロロメタン 40mlに溶解し、 0°Cにした 後、 無水トリフルォロ酢酸 4. 49mlを加えて室温で 4時間、 45°Cで 3時間撹拌し た。 反応終了後、 溶媒を留去し残渣をメタノール 30mlに溶解し、 PH=10になる までナトリゥムメ トキサイド /メタノール溶液を加えた。 室温で 1時間撹拌した 後に溶媒を留去し、 ジクロロメタンで抽出した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した 後、 溶媒を留去し、 3 -メチル- 2 -ヒドロキシメチルピリジン 1. 30gを得た。 この うちの 605. 3mgをクロ口ホルム 30mlに溶解し、 二酸化マンガン (化学処理品） 3. 03gを加えて 70°Cで 2時間撹拌した。 反応終了後、 触媒をセライト濾過によつ て除去し溶媒を濃縮、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム /酢酸ェチル）によつて精製し、 標記の化合物 419. 8mgを淡橙色液体として得 た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=122 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, CDC13)： δ =2. 67 (3H, s) , 7. 40 (1H， dd， J=7. 8, 4. 6Hz) , 7. 64 (1H, d， 7. 8Hz)， 8. 67 (1H， d, J=4. 6Hz)， 10. 2 (1H， s) . 実施例 53-2： N - (4-ジプロピルァミノメチルフエ二ル) - 4- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) - (3-メチルピリジン - 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミド [化合物 No. 53]の合成
実施例 47 - 3で得られた化合物 104. 9mgをメタノール 3. 2mlに溶解し、 実施例 53-1で得られた化合物 36. 3mg、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 31. ½gを加え酢 酸にて p Hを 5に調整し、 室温で 14時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を留去し残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム 酢酸ェチル）にて精製し、 塩酸処理することにより、 標記の化合物の塩酸塩 91. 5mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos) m/z=525 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO - d6)： δ =0. 88 (6H, t, J=7. 3Hz)， 1. 60—1. 80 ( H, m) , 2. 37 (3H， s) ,
2. 95 (4H, t， J=7. 1Hz) , 3. 84 (2H, s)， 4. 16 (2H， s) , 4. 25 (2H, s) , 4. 28 (2H， s) , 7. 53 (2H， d, J=8. 5Hz)， 7. 55 (2H, d, J=8. 3Hz)， 7. 62 (2H， s)， 7. 76 (1H, dd， J-4. 8, 7. 6Hz)， 7. 83 (2H, d, J=8. 5Hz)， 7. 86 (2H, d， J=8. 3Hz)， 8. 22 (1H， d, J=7. 6Hz) , 8. 65 (1H, d， J=4. 9Hz) - 製造例 54： N - (4-ジプロピルァミノメチルフエ二ル) - 4- { [ (1H -ィミダゾール- 2- ィルメチル）キノリン- 4-ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 54]の合成 実施例 54-1： N- (4-ジプロピルァミノメチルフエ二ル) - 4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2- ルメチル）キノリン- 4-ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 54] の合成
実施例 47 - 3で得られた化合物 104. 9mgをメタノール 3. 2mlに溶解し、 キノリ ン- 4-アルデヒド 47. 2mg、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 31. mgを加え酢酸に て p Hを 5に調整し、 室温で 14時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に lmol/1水 酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロロホルムにて分液抽出した。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を留去し残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム/酢酸ェチル）にて精製し、 塩酸処理することにより、 標記の化合 物の塩酸塩 76. 4mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z= 561 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMSO - d6)： 5 =0. 88 (6H， t, J=7. 3Hz) , 1. 60-1. 80 (4H， m)， 2. 95 ( H， br) ,
3. 92 (2H, s)， 4. 17 (2H， s)， 4， 28 (2H, s) , 4. 41 (2H, s)， 7. 48-7. 60 (6H， m)， 7. 82-7. 96 (5H, m) , 8. 02—8. 28 (3H, m)， 8. 40 (1H， d， J=8. 3Hz) , 9. 16 (1H, d， J=5. 4Hz) . 製造例 55： N- (4-ジプロピルァミノメチルフエニル) -4 - {[ (1H -ィミダゾール -2- ィルメチル）キノリン- 2-ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 55]の合成 実施例 55-1： N- (4 -ジプロピルァミノメチルフエ二ル) - 4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）キノリン -2-ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 55]の合成
実施例 47-3で得られた化合物 81. 2mgをメタノール 3. 2mlに溶解し、 キノリ ン- 2-アルデヒド 36. 5mg、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 24. 3mgを加え酢酸に て pHを 5に調整し、 室温で 14時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に lmol/1水 酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出した。 有機層を無水硫 酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を留去し残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Z酢酸ェチル）にて精製し、 塩酸処理することにより、 標記の化合 物の塩酸塩 77. 8mg を白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=560 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO- d6)： δ =0. 88 (6H, t, J=7. 3Hz)， 1. 60-1. 80 ( Ή, m) , 2. 96 (4H, br) , 3. 88 (2H, s)， 4. 03 (2H， s) , 4. 18 (2H, s)， 4. 28 (2H, s) , 7. 50-7. 61 (6H， m) , 7. 70-8. 04 (7H, m)， 8. 13 (1H, d， J=8. 1Hz) , 8. 20 (1H, d， J=8. 8Hz)， 8. 70 (1H， d， J=8. 3Hz) . 製造例 56： N-(4 -ジプロピルァミノメチルフエ二ル)- 4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2- ィルメチル) - (5-メチルピリジン -2-ィルメチル）ァミノ]メチル }べンズアミ ド [化合物 No. 56]の合成 実施例 56-1： 5-メチル- 2-ピリジンアルデヒ ドの合成
実施例 53 - 1同様の操作によって 2， 5-ルチジンを原料に 5-メチルピリジン- 2- アルデヒド 439. 9mgを得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=122 [M+H] + ¾-NMR (500MHz, CDC13)： δ =2. 46 (3H， s) , 7. 67 (1H， dd, J=7. 9, 1. 4Hz) , 7. 89 (1H， d， J= 7. 9Hz) , 8. 62 (1H, d, J=l. 4Hz)， 10. 05 (1H， s) · 実施例 56-2： N- (4-ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4 - { [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) - (5-メチルピリジン- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No., 56]の合成
実施例 47 - 3で得られた化合物 79. 4mgをメタノール 2. 4mlに溶解し、 実施例 56 - 1で得られた化合物 27. 5mg、 シァノ水素化ホゥ素ナトリウム 23. 8mgを加え酢 酸にて pHを 5に調整し、 室温で 14時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム/酢酸ェチル）にて精製し、 塩酸処理することにより、 標記の化合物の塩酸塩 63. Omgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z= 525 [Μ+Η] +
¾-NMR (500MHz, DMSO— d6)： δ =0. 88 (6H， t, J=7. 3Hz)， 1. 60—1. 80 (4H, m) , 2. 44 (3H， s) , 2. 95 (4H, br)， 3. 80 (2H， s) , 4. 13 (2H, s) , 4. 16 (2H， s)， 4. 28 (2H, s) , 7. 53 (2H， d, J=7. 8Hz ) , 7. 55 (2H, d, J=7. 8Hz) , 7. 58 (2H， s) , 7. 86 (4H， d， J=7. 8Hz)， 7. 95 (1H， d， J=8. 3Hz) , 8. 3 0 (1H, dd, J=l. 5, 8. 3Hz) , 8. 66 (1H， d, J=l. 5Hz) . 製造例 57： N- (4-ジプロピルァミノメチルフヱニル) - 4 - { [ (1H-ィミダゾール -2- ィルメチル）ピリジン- 3-ィルメチルァミノ]メチル }ベンズアミ ド [化合物 No. 57] の合成 実施例 57 - 1： N - (4-ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4- { [ (1H-ィミダゾール-
2- ルメチル）ピリジン- 3 -ィルメチルァミノ]メチル }ベンズアミ ド [化合物 No. 57]の合成
実施例 47-3で得られた化合物 lOOmgをメタノール 5. 0mlに溶解し、 ピリジン-
3-アルデヒド (東京化成社製) 44. 8 1、 次いでシァノ水素化ホウ素ナトリウム 44. 9mgを加えた後、 反応液を酢酸にて pHを約 5に調整し、 室温にて 65時間攪 拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え， クロ口ホルムで抽出し た. 有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後， 溶媒を 留去して得た粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/ メタノール）にて精製し塩酸処理することにより、 標記の化合物の塩酸塩 95. 8mg を白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=511 [M+H] +
¾—腿 (500MHz, DMSO - d6)： δ =0. 87 (6H， t, J=7. 2Hz) , 1. 68—1. 79 ( H, m) , 2. 85—2· 96 (4H, m) , 3. 78-4. 06 (5H, m) , 4. 25 (2H， d， J=5. 3Hz) , 7. 59-7. 63 (6H， m)， 7. 89 (2H， d， 8. 7Hz) , 7. 95 (2H， d, J=8. 5Hz)， 7. 98—8. 00 (1H， m) , 8. 66 (1H, d， J=8. 1Hz) , 8. 79 (1H, d， J=5. 0Hz)， 9. 10 (1H, s) , 10. 48 (1H, s)， 10. 65 (1H, brs) , 14. 78 (1H， brs) . 製造例 58： N- (4 -ジプロピルァミノメチルフヱニル )-4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2 - ィルメチル）ピリジン- 4 -ィルメチルァミノ]メチル }ベンズアミ ド [化合物 No. 58] の合成 実施例 58-1： N- (4 -ジプロピルアミノメチルフエ二ル)- 4- { [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ピリジン - 4 -ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 58]の合成
実施例 47-3で得られた化合物 lOOmgをメタノール 5. 0mlに溶解し、 ピリジン - 4 -アルデヒド (東京化成社製) 44. 8 μ 1、 次いでシァノ水素化ホウ素ナトリゥム 44. 9mgを加えた後、 反応液を酢酸にて pH約 5に調整し、 室温にて 65時間攪拌 した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液^加え， クロ口ホルムで抽出した. 有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後， 溶媒を留去 して得た粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム //メタ ノール）にて精製し塩酸処理することにより、 標記の化合物の塩酸塩 106mgを白 色固体として得た.
MS (FAB, Pos. )： m/z=511 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO— d6)： δ =0. 87 (6H， t, J=7. 4Hz) , 1. 68-1. 78 (4H, m) , 2. 85—2. 94 ( H, m) , 3. 81-4. 08 (5H, m) , 4. 25 (2H, d, J=5. 3Hz)， 7. 59-7. 64 (6H, m)， 7. 89 (2H, d, J=8. 8Hz)， 7. 96 (2H, d， J=8. 4Hz) , 8. 20 (2H, d， J=6. 6Hz) , 8. 86 (2H, d， J=6. 6Hz) , 10. 50 (1 H, s) , 10. 73 (1H, brs) , 14. 87 (1H， brs) . 製造例 59： N- (4 -ジプロピルアミノメチルフエ二ル)- 4- { [ (1H-ィミダゾール- 2_ ィルメチル) -（3 -ェトキシピリジン- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 59]の合成 実施例 59-1： N- (4 -ジプロピルァミノメチルフエ二ノレ)- 4- { [ (1H-ィミダゾール- 2_ィルメチル) -(3 -ェトキシピリジン - 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 59]の合成
実施例 47-3で得られた化合物 10½gをメタノール 5. 0mlに溶解し、 Marsais, F et al,シンセシス（Synthesis) , 235 (1982)に記載の方法で合成した 3-エトキシ- 2- ピリジンアルデヒド 74. 7mg、 次いでシァノ水素化ホウ素ナトリウム 46. 6mgを加 えた後、 反応液を酢酸にて pH約 5に調整し、 室温にて 65時間攪拌した。 反応液 に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え， クロロホルムで抽出した. 有機層を飽 和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後， 溶媒を留去して得た粗 生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール)にて 精製し塩酸処理することにより、 標記の化合物の塩酸塩 132mgを白色固体として 得た。
MS (FAB， Pos. )： m/z=555 [M+H]+
¾—腿 (500MHz, DMSO- d6)： δ =0. 87 (6Η, t, J=7. 3Hz)， 1. 37 (3H， t， J=7. OHz) , 1. 67—1. 79 (4H, m) , 2. 86-2. 96 (4H, m) , 3. 42-3. 82 (2H, m) , 4. 12-4. 20 (4H, m) , 4. 25-4. 30 (4H， m) , 7. 65 (2H， s) , 7. 77 (1H, brs) , 7. 86-7. 88 (4H, m)， 7. 98 (1H， brs) , 8. 40 (1H， d, J=5. 1 Hz) , 10. 39 (1H， brs)， 10. 57 (1H, brs) . 製造例 60： [4 - (4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }べンジ ルォキシ）ブチル]ジプロピルァミン [化合物 No. 60]の合成 実施例 60- 1 :4- { [N - Boc (N-卜メタンスルホニル -1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル） ァミノ]メチノレ }ベンジルクロライドの合成
実施例 35 - 2で得られた化合物 257mgをジクロロメタン 5. 0mlに溶解し、 ジィ ソプロピルェチルァミン 423 1、 次いで氷浴中メタンスルホニルクロリ ド 157 を加え窒素雰囲気下室温でー晚撹拌した。 反応終了後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えて撹拌した。 これをクロ口ホルムで抽出し、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (へキサン アセトン）により精製、 標記の化合物 302mgを黄色油状物と して得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=414[M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMSO— d6)： 6 =1. 31 (9H, s)， 3. 59 (3H, brs)， 4. 51 (2H, s)， 4. 63 (2H， brs) , 4. 7 (2H, s) , 7. 05 (1H， d， J=l. 7Hz) , 7. 26 (2H, d, J=8. 1Hz) , 7. 40 (2H， d， J=8. 1Hz) , 7. 52 ( 1H， d, J=1. 7Hz) . 実施例 60- 2 :4 -ジプロピルァミノ - 1-プタノールの合成
4 -ァミノ - 1 -ブタノール (東京化成社製） 1. 03gを無水メタノール 20mlに溶解し、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 2. 18g、 酢酸 5. 00ml、 プロピオンアルデヒド 2. 08ml を加えて窒素雰囲気下室温で 1 週間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去、 クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて撹拌した。 これを クロ口ホルムで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 有 機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して標記の化合物 2. 54gを無 色液体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=174[M+H]+ 実施例 60-3: [4- (4 - { [N- Boc (N - 1-メタンスルホ-ル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメ チル）ァミノ]メチル }ベンジルォキシ)プチル]ジプロピルァミンの合成
実施例 60-1で得られた化合物 146mgをジクロロメタン 2. 0mlに溶解し、 炭酸 水素力リウム 53. 0mg、 実施例 60-2で得られた化合物 61. lmgを加え室温で 6日 間撹拌した。 反応終了後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて撹拌した。 これ をクロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を留去して残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム Zメタノール）により精製、 標記の化合物 158mgを無色結晶として得た。 MS (FAB, Pos. ) : m/z=551 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMS0—d6)： δ =1. 04 (6H， t， J=7. 3Hz) 1. 4 (9H, s) , 1. 63—1. 68 (2H, m) , 1. 86-1. 95 (4H, m) , 2. 07-2. 12 (2H， m)， 3. 09-3. 22 (4H, m) , 3. 41 (3H， brs) , 3. 49 (2H， m) , 3. 75 (2H， s)， 4. 65 (2H， s) , 4. 74 (2H， s)， 7. 04 (1H， d, J=l. 7Hz)， 7. 31 (1H， d, J=l. 7Hz) , 7. 36 (2H， d, J=8. 1Hz)， 7. 45 (1H, d, J=8. 1Hz) - 実施例 60 - 4: [4 - (4 - { [N- (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }べンジ ルォキシ）ブチル]ジプロピルァミンの合成
実施例 60-3で得られた化合物 158mgを無水メタノール 1. 0mlに溶解し、 lmol/1塩酸ジェチルエーテル溶液 5. 00mlを加えて室温で 3時間撹拌した。 反応 終了後、 溶媒を留去、 これに lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加えクロロホル ムで洗浄した。 水層を乾固しクロ口ホルムで抽出することにより標記の化合物 81. 2mgを白色結晶として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=373 [M+H]+ 実施例 60-5： [4- (4 - { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベン ジルォキシ）ブチル]ジプロピルァミン [化合物 No. 60]の合成
実施例 60 - 4で得られた化合物 81. 2mgを無水メタノール 2. 0mlに溶解し、 シァ ノ水素化ホゥ素ナトリウム 27. 4mg、 酢酸 3. 00ml, 2-ィミダゾールカルポキシァ ルデヒド 31. ½gを加えて窒素雰囲気下 60°Cで 4ョ間撹拌した。 反応終了後、 溶 媒を留去、 クロ口ホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて撹拌し た。 水層をクロ口ホルムで洗浄、 これを濃縮乾固し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）により精製、 塩酸処理し標記の化 合物 63. Omgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=453 [M+H]+ ¾-NMR (500MHz, DMSO— d6+D20)： 5 =0. 88 (6H, t， J=7. 2Hz) , 1. 42 (2H， t, J=6. 9Hz)， 1. 69- 1. 79 (6H, m)， 2. 89-2. 91 (4H, m) , 2. 92—3. 00 (2H, m) , 3. 44 (2H, t, J=6. 1Hz)， 4. 16 (4H， s)， 4. 39 (2H， s) , 4. 72 (2H, s) , 7. 27 (2H， d， J=8. 2Hz)， 7. 43 (2H， d, J=8. 2Hz)， 7. 50 (2H, s) , 7. 52 (2H, s) . 製造例 61： N - (4-ジプロピルァミノメチルフエ二ノレ) - 4- { [ (1H -ィミダゾール- 2 - ィルメチル) -1H-ベンゾィミダゾール- 1-ィルメチルァミノ]メチル }べンズアミド [化合物 No. 61]の合成 実施例 61-1： N-(4-ジプロピルァミノメチルフエニル) -4- { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) - 1H-ベンゾィミダゾール- 1 -ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 61]の合成
実施例 47-3で得られた化合物 99. 3mgを DMF 3. 0mlに溶解し、 炭酸力リウム 81. 8mg、 2 -クロロメチルベンゾィミダゾール（アルドリツチ社製) 43. ½gを加え 60°Cにて 17時間撹拌した。 反応終了後、 反応溶媒を留去し水を加え、 クロロホ ルムにて分液抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を留去し残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール）にて精製し、 標記の化合物 70. Omgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=550 [M+H] +
¾ -腿 (500MHz, DMSO- d6)： δ =0. 82 (6H, t, J=7. 1Hz)， 1. 2 ( H， sext.， J=7. 1Hz) , 2. 31 ( H, t, J=7. 1Hz)， 3. 47 (2H， s) , 3. 71 (2H, s) , 3. 72 (2H, s) , 3. 85 (2H， s)， 7. 26 (2H, d, J=8. 5Hz)， 7. 44-7. 62 (4H, m) , 7. 60 (2H, d， J=8. 3Hz)， 7. 68 (2H, d， J=8. 5Hz) , 7. 91
(2H，d, J=8. 3Hz) . 製造例 62： N- (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル ) -4- { [ (1H-ィミダゾール- 2 - ィルメチル)一 (2-メチルチアゾール -4-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミド [化合物 No. 62]の合成 実施例 62-1： N - (4-ジプロピルァミノメチルフエニル) 4 - { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) - (2-メチルチアゾール- 4-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 62]の合成
実施例 47-3で得られた化合物 99. 3mgを DMF 3. 0mlに溶解し、 炭酸力リウム 81. 8mg、 4-ク口ロメチル- 2-メチルチアゾール（ランカスターネ: h ) 47. 9mgを加え 60°Cにて 17時間撹拌した。 反応終了後、 反応溶媒を留去し水を加え； クロロホ ルムにて分液抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を留去し残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/酢酸ェチル）にて精製し、 標記の化合物の塩酸塩 31. 2mg を白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=531 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO - d6)： δ =0. 87 (6H, t, J=7. 3Hz)， 1. 62—1. 81 (4H, m) , 2. 68 (3H, s) , 2. 91 ( H, br)， 3. 82 (2H, s)， 4. 10 (2H, s) , 4. 26 (4H, s) , 7. 52-7. 70 (7H, m) , 7. 88 (2H， d, J=8. 5Hz) , 7. 95 (2H, d， J=8. 1Hz) . 製造例 63： N - (4-ジプロピルァミノメチルフエニル) -4- { [ (1H-ィミダゾ一/レ- 2- ィルメチル)イソキノリン -1 -ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミド [化合物 No. 63] の合成 実施例 63-1：イソキノリン- 1 -アルデヒドの合成
イソキノリン -卜ィル-メタノール 123. 7mg をクロ口ホルム 6. 2ml に溶解させ、 二酸化マンガン (化学処理品） 1. 24gを加え、 室温にて 30分間撹拌した。 反応液 をセライトを用いてろ過し、 溶媒を留去し真空乾燥させ、 標記の化合物 103. 9mg を褐色固体として得た。
¾—匿 (500MHz, CDC13)： δ =7. 72-7. 80 (2Η, m) , 7. 88-7. 96 (2Η, m)， 8. 77 (1H, d, J=5. 4 Hz) , 9. 30-9. 36 (1H， m)， 10. 3 (1H, s) . 実施例 63-2： N- (4-ジプロピルァミノメチルフヱニル) - 4- { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル)イソキノリン -トイルメチルァミノ]メチル }ベンズァミド [化合物 No. 63]の合成 実施例 47-3で得られえた化合物 80mgをメタノール 5. 0mlに溶解し、 実施例 63-1で得られた化合物 59. 9mg、 次いでシァノ水素化ホウ素ナトリウム 35. 9mgを 加えた後、 反応液を酢酸にて pH約 5に調整し、 室温にて 14時間攪拌した。 反応 液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え， クロ口ホルムで抽出した. 有機層を 飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後， 溶媒を留去して得た 粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール）に て精製し塩酸処理することにより、 標記の化合物の塩酸塩 97. lmgを白色固体と して得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z= 561 [M+H] +
¾- MR (500MHz, DMSO— d6)： S =0. 87 (6H， t, J=7. Hz) , 1. 67-1. 78 (4H， m) , 2. 86-2. 93 (4H, m) , 3. 92 (2H, s) , 4. 25—4. 26 (2H, m)， 4. 36 (2H， s) , 4. 78 (2H， brs)， 7. 57-7. 65 (6H, m) ,
7. 81-7. 86 (4H, m) , 7. 95 (1H, brs) , 8. 11 (1H, brs)， 8. 23 (1H, brs)， 8. 48-8. 52 (1H, m)，
8. 62 (1H， d, J=6. 2Hz)， 10. 34 (1H, s) , 10. 48 (1H, brs) · 製造例 64： N-(4-ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2- ィルメチル) - (4-メ トキシ- 3， 5-ジメチルピリジン - 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } ベンズアミド [化合物 No. 64] の合成 実施例 64-1 :4 -メトキシ- 3, 5 -ジメチルピリジン- 2-カルポキシアルデヒドの合成
(4-メ トキシ- 3, 5 -ジメチル-ピリジン- 2-ィル）メタノール (東京化成) 300mgを クロ口ホルム 15mlに溶解し、 二酸化マンガン (化学処理品） 3. 00gを加えて 3時 間攪拌した。 反応終了後、 溶液をセライトろ過して溶媒を留去し、 標記の化合物 を白色固体として 297mg得た。 実施例 64-2： N- (4-ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4- { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) - (4 -メ トキシ- 3， 5-ジメチルピリジン- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチ ル}ベンズアミ ド [化合物 No. 64]の合成
実施例 7-3で得られた化合物 70. lmgをメタノール 5mlに溶解し、 実施例 64 - 1で得られた化合物 55. 2mg、 次いでシァノ水素化ホウ素ナトリウム 31. 5mgを加 えた後、 反応液を酢酸にて pH約 5に調整し、 室温にて 21時間攪拌した。 反応液 に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え， クロロホルムで抽出した. 有機層を飽 和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後， 溶媒を留去して得た粗 生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）にて 精製し塩酸処理することにより、 標記の化合物の塩酸塩 36. 4mgを白色固体とし て得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z= 569[M+H] +
¾—腿 (500MHz, DMS0-d6)： δ =0. 87 (6H, t, J=7. 3Hz) , 1. 69-1. 78 (4H, m) , 2. 18 (3H， s) , 2. 31 (3H, s)， 2. 86-2. 95 (4H, m)， 3. 79 (2H， s)， 3. 96 (3H， s)， 4. 13 (2H, s)， 4. 25—4. 26 (4H, m)， 7. 57-7. 61 ( H, m)， 7. 67 (2H, s) , 7. 84-7. 87 (4H, m)， 8. 56 (1H, s) . 製造例 65： 4- ( {ビス [1- (トルエン- 4-スルホ二ル)- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチ ル]アミノ }メチル) -N- (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル)ベンズァミド [化合 物 No. 65]の合成 実施例 65-1 :4- ( {ビス [1 -（トルエン- 4-スルホニル) - 1H -ィミダゾール -2-ィルメ チル]アミノ }メチル) -N- (4-ジプ口ピルァミノメチルフェニル)ベンズァミド [化 合物 o. 65]の合成
実施例 19 - 3で得られた化合物 50. 8mgを無水ク口口ホルム 2. 0mlに溶解させた。 そこへトリェチルァミン 0. 049ml、 次いで p-トルエンスルホニルクロライド（関 東化学社製) 57. 2mgを加えて室温で 16時間攪拌した。 反応後クロ口ホルム 3. 0ml 加えて、 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去 して残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (富士シリシァ社製 H) (へキサ ン /酢酸ェチル）により精製し、 標記の化合物 15. 2mgを白色固体として得た。 MS (FAB, Pos. ) :m/z= 809[M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMS0- d6)： δ =0. 82 (6H, t， J=7. 3Hz) , 1. 42 (4H, sext. , J=7. 5Hz), 2. 32 (4H, t， J=7. 3Hz) , 2. 37 (6H， s) 3. 8 (2H, s) , 4. 00 (2H, s) , 4. 05 (4H, s) , 7. 04 (2H， d, J=8. 4 Hz) , 7. 08 (2H， d, J=l. 8Hz) , 7. 27 (2H, d, J=8. 5Hz)， 7. 35 ( H, d， J=8. 1Hz) , 7. 70-7. 77 (10H, m) , 10. 14 (lH, s) . 製造例 66： 4- { [ビス（1 -メタンスルホニル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）了ミ ノ ]メチル }-N - (4-ジプロピルァミノメチルフエニル)ベンズァミ ド [化合物
No. 66]の合成 実施例 66- 1 :4- { [ビス（1 -メタンスルホニル- 1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァ ミノ]メチル } -N- (4 -ジプロピルァミノメチルフェニル)ベンズァミ ド [化合物 No. 66]の合成
実施例 19 - 3で得られた化合物 52. 9mgを無水ク口口ホルム 2. 0mlに溶解させた。 そこへトリェチルァミン 0. 054ml、 次いでメタンスルホニルクロライド（東京化 成ネ ±#) 0. 027mlを加えて室温で 17時間攪拌した。 反応後クロ口ホルム 3. 0mlカロ えて、 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し て残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（富士シリシァ社製 NH) (へキサン Z酢酸ェチル）により精製し、 標記の化合物 31. 7mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z= 656 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO- d6)： δ =0. 82 (6H， t, J=7. 3Hz) , 1. 2 (4H, sext.， J=7. 2Hz) , 2. 32 (4H, t, J=7. 0Hz)， 3. 47 (2H, s) , 3. 66 (6H， s) , 4. 01 (2H， s)， 4. 04 (4H, s) , 7. 03 (2H， d, J=l. 8Hz)， 7. 26 (2H, d, J=8. 4Hz)， 7. 41 (2H, d, J=8. 2Hz)， 7. 52 (2H, d, J=l. 7Hz) , 7. 69 (2H， d， J =8. 5Hz)， 7. 89 (2H， d， J=8. 3Hz)， 10. 17 (1H， s) . 製造例 67： 2_ ( { [4- (4 -ジプロピルァミノメチルフエ二ルカルバモイノレ)ベンジ ル] -(1 -メチノレ- 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）アミノ }メチル）ィミダゾール- 1- カルボン酸ェチルエステル [化合物 No. 67]の合成 実施例 67-1： 2- ( { [4- (4 -ジプロピルァミノメチルフヱ二ルカルバモイノレ)ベンジ ル]- (1 -メチル- 1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ）メチル）ィミダゾール -1- カルポン酸ェチルエステル [化合物 No. 67]の合成
実施例 49 - 1で得られた化合物 66. 2mgを無水クロロホルム 2. 7mlに溶解させた。 そこへトリェチルァミン 0. 028ml , 次いでク口口ギ酸ェチル（関東化学社製） 0. 015mlを加えて室温で 6時間攪拌した。 反応後ク口口ホルム 3. 0ml加えて、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を留去し、 標記の化合物 65. 2mgを黄色粘性固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z= 586 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO— d6)： δ =0. 82 (6H, t， J=7. 3Hz) , 1. 30 (3H， t, J=7. 2Hz)， 1. 2 (4H, sext. , 7. 5Hz)， 2. 32 (4H, t, J=7. 3Hz)， 3. 47 (2H， s) , 3. 54 (3H， s)， 3. 79 (4H, d， J=6. 7Hz ) , 3. 99 (2H, s)， 4. 33 (2H, q, J=7. 2Hz)， 6. 76 (1H, d， J=l. 1Hz) , 6. 99 (1H， d, J=l. 7Hz)， 7. 0 5 (1H， d， J=l. 1Hz)， 7. 25 (2H, d, J=8. 5Hz) , 7. 40 (2H, d， J=8. 2Hz)， 7. 54 (1H, d， J=l. 7Hz) , 7. 69 (2H, d， J=8. 4Hz) , 7. 87 (2H， d, J=8. 2Hz) , 10. 14 (1H， s) . 製造例 68： 4-{ [ビス（1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル- N - (4-ジプ 口ピルァミノメチルフェニル) - N -メチルベンズァミ ド [化合物 No. 68] の合成 実施例 68-1： N - (4-ジプロピルァミノメチルフェニル）メチルァミンの合成
無水酢酸 (関東化学社製) 1. 23mlを氷冷し、 そこへギ酸 (関東ィ匕学社製) 0. 604ml を加えた。 50°Cで 2時間攪拌した。 放冷後、 無水 THFl. Omlを加えて 0°Cで攪拌 した。 そこへ実施例 19-2で得られた化合物 1. 075gを溶解した THF溶液 2. 0mlを 加えて 15分攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。
水素化アルミニゥムリチウム（和光純薬社製) 493mgと無水 THF 10mlを氷冷下 で攪拌した。 そこへ先ほど得られた化合物の THF溶液 24mlを加えて 4時間加熱 還流した。 無水硫酸ナトリウム 10水和物で反応を停止した。 20%水酸化ナトリウ ム水溶液 2. 0mlを加えて、 セライトろ過した。 溶媒を留去した。 クロ口ホルム 50mlを加えて飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶 媒を留去して残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (富士シリシァ社製 NH) (へキサン Z酢酸ェチル）により精製し、 標記の化合物 131. 2mgを黄色油状物 として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z= 221 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO - d6)： δ =0. 87 (6H, t, J=7. 3Hz) , 1. 45—1. 52 ( H, m)， 2. 35-2. 38 (4H, m) , 2. 85 (3H， s) , 3. 48 (2H， s)， 6. 59 (2H, d， J=8. 3Hz)， 7. 15 (2H, d， J=8. 3Hz) . 実施例 68 - 2： 4 - { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル- N- (4 -ジ プロピルァミノメチルフェニル) - N-メチルベンズァミド [化合物 No. 68]の合成 実施例 2 - 2で得られた化合物 278mg、 HOBt 95. 9mg、 DCC 147mgを無水 DMF 11. 0mlに溶解し、 室温で 19時間攪拌した。 そこへ実施例 68-1で得られた化合 物 128mgの DMF溶液 1， 2mlを加えて室温で 20時間攪拌した。 反応後、 溶媒を減 圧留去した。 クロ口ホルムに溶解し、 lmol/1塩酸を加えて分液し、 水層に lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加えて、 pHを 11に調整した。 この水層をク口 口ホルムで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 塩酸処理の後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール/水）により精 製し、 標記の化合物 10. 2mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=514 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO— d6)： δ =0. 78 (6H, t， J=7. 3Hz)， 1. 63 (4H, m) , 2. 83 (4H, m)， 3. 36 (3H， s) , 4. 06 (4H, s) , 4. 22 (2H, s)， 7. 14 (2H， d, J=8. 1Hz) , 7. 22 (2H, d, J=8. 3Hz) , 7. 26 (2H， d, J=8. 3Hz) , 7. 51 (2H， d， J=8. 3Hz) , 7. 59 (4H, s) , 製造例 69： N, N -ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) - N'， N' -ジプロビルノナン 1， 9-ジァミン [化合物 No. 69]の合成 実施例 69-1： (9-ァミノノニル）力ルバミン酸 t -プチルエステルの合成
ノナン - 1， 9-ジァミン 230mgをクロ口ホルム 5. 0mlと DMF 10mlに溶解し、 そこ へジ十ブトキシジカルポネートを 317mg加えた。 室温で 30分攪拌した後に濃縮 して、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール）によつ て精製し、 標記の化合物 70. Omgを無色粘性液体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=259 [M+H] + 実施例 69-2： (9-ジプロピル）アミノノ二ルカルバミン酸 t-ブチルエステルの合 成
実施例 69-1で得られた化合物 299mgを無水メタノール 7. 0mlに溶解し、 オル トギ酸トリメチル 0. 633mlを加え、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム 145mgを 徐々に加えた。 これを室温へ戻し 1時間攪拌した。 反応終了後メタノールを留去 し、 水とクロ口ホルムを加えて有機層を抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を留去して残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メ タノール /水）によつて精製し、 標記の化合物 122mgを淡黄色粘性液体として得 た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=343 [M+H] + 実施例 69-3： N, N-ジプロビルノナン- 1， 9-ジァミンの合成
実施例 69 - 2で得られた化合物 122mgをメタノール 1. 0mlに溶解し、 これに lmol/1塩化水素 Zジェチルエーテル溶液を 2. 0ml加えて室温で 2時間攪拌した。 これを濃縮して乾燥し、 カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムノメタノール） により精製し、 標記の化合物の塩酸塩 6. Omgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=243 [M+H] + 実施例 69-4： N， N -ビス（1H -ィミダゾ一ル -2-ィルメチル) - N，， N' -ジプロビルノナ ン- 1， 9-ジァミン [化合物 No. 69]の合成
実施例 69-3で得られた化合物 6. Omgを無水メタノール 2. 0mlに溶解し 2 -ィミダ ゾールカルボキシアルデヒ ド 6. 00mgを加えた後に、 氷冷下、 水素化ホウ素ナト リウム 3. OOrngを徐々に加えた。 これを室温へ戻し 1時間攪拌した。 反応終了後 メタノールを留去し、 水とクロ口ホルムを加えて有機層を抽出した。 無水硫酸ナ トリウムで乾燥、 溶媒を留去して残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール /水）によつて精製し、 さらに酢酸ェチルで洗浄する ことにより、 標記の化合物の塩酸塩 5. 80mgを淡黄色粘性液体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=403 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMS0 - d6)： δ =0. 90 (6H， t, J=7. 3Hz) , 1. 12-1. 37 (12H, m) , 1. 60—1. 68 (6H, m) , 2. 36-2. 40 (2H， m) , 2. 94-3. 02 (6H， m)， 4. 12 (4H, s)， 7. 67 ( H， s) · 製造例 70： N- (4 -ジプロピルァミノメチルフエ二ル)- {[ (1H-ィミダゾール- 2-ィ ルメチル）キノリン- 3 -ィルメチルァミノ]メチル }ベンズアミド [化合物 No. 70]の 合成 実施例 70-1： N- (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル) -{ [ (1H -ィミダゾール- 2 - ィルメチル）キノリン- 3 -ィルメチルァミノ]メチル }ベンズアミド [化合物 No. 70] の合成
水浴下、 実施例 47 - 3で得られた化合物 80. 0mg、 3-キノリンカルボキシアルデ ヒド（アルドリツチ社) 43. 3mgに無水メタノール 4. 0mlを加えて溶かし、 シァノ 水素化ホゥ素ナトリウム 26. 4mg、 更に酢酸を 1. 0ml加え pHを 5にして 5分間攪 拌し、 氷浴から出して室温で 1 6時間攪拌した。 反応終了後、 メタノールを留去 し、 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加えて pHを 11〜： 12にしてクロロホルム で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（富士シリシァ社製 NH) (クロロホルムノ酢酸ェチル）により精製した。 これを塩酸処理することによ り標記の化合物の塩酸塩 20. 7mgを白色結晶として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z= 561 [M+H] +
1H-NMR (500MHz, DMSO— d6+D20)： δ =0. 88 (6H， t, J=7. 3Hz) , 1. 62-1. 76 (4H, m) , 2. 92— 2. 99 (4H, m)， 3. 82 (2H, s)， 3. 95 (2H， s) , 4. 06 (2H， s)， 4. 28 (2H, s)， 7. 52 (2H， d, J=8. 5Hz) , 7. 62 (2H, d, J-8. 5Hz)， 7. 78-8. 00 (6H, m)， 8. 15 (2H, d, J=8. 5Hz) , 8. 75 (1H， s)， 9. 17 (1H, s) . 製造例 71： N- (4 - { [ビス（ 1 H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }フェ ニル) -4-ジプロピルァミノメチルベンズァミ ド [化合物 No. 71]の合成 実施例 71-1： 4 - Boc -ァミノメチルァ二リンの合成
4 -ァミノベンジルァミン (東京化成社製) 2. llgをジクロロメタン 40mlに溶解 し、 トリェチルァミン 2. 9mlを加えて 0°Cに冷却した。 これにジ- 1-プチルジカ ルポネート 3. 98gのジクロ口メタン溶液 2. 0mlを滴下した後、 室温で 3時間攪拌 した。 反応終了後減圧下で溶媒を留去して、 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 1 . mol/1水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 ろ過後減圧下で溶媒を留去して、 残渣を真空乾燥することにより標記化 合物 3. 90gを黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=223 [M+H] +
¾- MR (500MHz, CDC13)： δ =1. 45 (9H, s)， 3. 65 (2H, s) , 4. 19 (2H， d， J=5. 6Hz)， 4. 74 (1H, brs)， 6. 64 (2H, d, J=8. 5Hz)， 7. 07 (2H， d， J=8. 1Hz) . 実施例 7卜 2： 4 - (N- Boc-ァミノメチルフエニル ) -4-ジプロピルァミノメチルベン ズアミドの合成
4-アミノメチル安息香酸 (東京化成社製) 300mgをメタノール 4. 5mlに溶解し、 これにオルトギ酸トリメチル 300 μ 1、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥム 501mgを 加えた。 0°Cまで冷却してプロピオンアルデヒド 357mlを加えた後、 室温で 6時 間攪拌した。 反応終了後減圧下で溶媒を留去して、 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄した。 その後クロ口ホルムを加え、 水層 を lmol/1塩酸で中性にした後、 クロ口ホルムで抽出した。 減圧下で溶媒を留去 し、 残渣を真空乾燥することにより標記化合物の粗生成物 193. 3mgを白色粘稠固 体として得た。 これを DMF3. 0mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 236mg、 H0Btl67mgを加 えて室温で 30分攪拌後、 実施例 71-1で得られた化合物 183mgを加えて室温で一 晚攪拌した。 反応終了後減圧下で溶媒を留去して、 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 水、 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 ろ過後減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム/メタノール）により精製し、 標記化合物 213mgを淡黄 色粘稠液体として得た。
MS (FAB, Pos. ) m/z=440 [M+H] + 実施例 71-3： N- (4- ( [ビス（1 H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }フ ェニル) - 4 -ジプロピルァミノメチルベンズァミド [化合物 No. 71]の合成
実施例 71 - 2により得られた化合物 213mgをメタノール 1. lmlに溶解し、 4mol/l塩化水素 Zジォキサン溶液 1. lmlを加えて室温で 1. 5時間攪拌した。 反 応終了後減圧下で溶媒を留去し、 残渣をク口口ホルムに溶解して lmol/1水酸化 ナトリゥム水溶液で洗浄後、 クロ口ホルムで抽出した。 その後飽和食塩水で洗浄 し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後減圧下で溶媒を留去し、 残渣を真空乾 燥して標記化合物 145mgを白色固体として得た。 これをメタノール 2. 2mlに溶解 し、 2 -ィミダゾールカルポキシアルデヒド 123mg、 酢酸 145 μ 1を加えて 0°Cまで 冷却し、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 82. 5mg を加えた後室温でー晚攪拌した。 反応終了後減圧下で溶媒を留去して、 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 lmol/1水 酸ィ匕ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 ろ過後減圧下で溶媒を留去して、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム/酢酸ェチル）により精製し、 塩酸処理することにより標記化合物 の塩酸塩 19. Omgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) m/z=500[M+H] +
¾ー賺 (500MHz, DMS0-d6)： δ =0. 87 (6Η， t, J=7. 3Hz) , 1. 62—1. 78 (4Η, m) , 2. 94 (4Η, br) , 3. 62 (2Η, s) , 4. 12 (4Η, s) , 4. 39 (2Η, d, J=5. 2Hz) , 7. 49 (2Η, d, J=8. 4Hz)， 7. 62 (4H, s) , 7. 72 (2H， d, J=8. 4Hz)， 7. 80 (2H， d, J=8. 1Hz)， 8. 02 (2H, d， J=8. 1Hz) , 10. 38 (1H, s) , 10. 79 ( 1H, br) . 製造例 72： N- (4-ジプロピルアミノメチルフエ二ル)- 4 - { [ (8 -ヒ ドロキシキノリ ン- 2 -ィルメチル) - (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 72]の合成 実施例 72-1： N - (4-ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4- { [ (8-ヒ ドロキシキノ リン- 2 -ィルメチル) -（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァ ミド [化合物 No. 72]の合成
実施例 47 - 3で得られた 103mgをメタノール 5. 0mlに溶解し、 8-ヒドロキシキ ノン- 2 -アルデヒド 85. 2mg、 次いでシァノ水素化ホゥ素ナトリウム 46. ½gを加 えた後、 反応液を酢酸にて pH約 5に調整し、 室温にて 18時間攪拌した。 反応液 に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え， クロ口ホルムで抽出した. 有機層を飽 和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後， 溶媒を留去して得た粗 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムノメタノール）にて 精製し塩酸処理することにより、 標記の化合物の塩酸塩 93. 4mgを淡黄色固体と して得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z= 577 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMS0_d6)： δ =0. 87 (6H, t, J=7. 2Hz) , 1. 68—1. 75 ( H, m) , 2. 84-2. 96 (4H， m) , 3. 97-4. 29 (9H, m)， 7. 37 (1H, d, J=6. 4Hz)， 7. 54-7. 62 (8H， m)， 7. 87 (2H, d, J= 8. 7Hz) , 7. 93 (2H， d, J=8. 5Hz) , 8. 01 (1H, brs)， 8. 67 (1H, brs) , 10. 43 (1H, s) , 10. 65 (1H, s)，8. 56 (1H, brs) . 製造例 73： N- (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル) -4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2- ィルメチル) - (5-メチルピラジン- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズアミド [化 合物 No. 73] の合成 実施例 73-1： 5 -メチルビラジン- 2 -アルデヒドの合成
5 -メチルピラジン- 2-カルボン酸 (東京化成社製） 1. 25gをメタノール 15mlに溶 解し、 WSCI塩酸塩 2. 59g、 次いで N， N - ジメチルァミノピリジン 1. 65gを加え た後、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液に水を加え， クロ口ホルムで抽出した. 有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後， 溶媒を留去 して得た粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタ ノール）にて精製した。 これをェタノール 15ml及ぴ THF 8mlに溶解し、 塩化カル シゥム 1. llgを加えた後、 反応液を 0°Cに冷却した。 水素化ホウ素ナトリウム 757mgを徐々に加えた後、 室温にて 19時間攪拌した。 反応液に lmol/1クェン酸 溶液 40mlを加えた後， 酢酸ェチルで抽出した. 有機層を飽和食塩水にて洗浄し た後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後， 溶媒を留去した。 これをクロ口ホルム 10mlに溶解し、 二酸ィ匕マンガン (化学処理品) 2. 2gを加えた後、 室温にて 1時間 攪拌した。 反応終了後セライトろ過によって触媒を濾過し、 溶媒を留去して得た 粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）に て精製し、 標記の化合物を 35. 9mgを無色油状物として得た。 実施例 73-2： N- (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル) -4- { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) - (5 -メチルピラジン- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 73]の合成
実施例 47-3で得られた化合物 82. 2mgをメタノール 5. 0mlに溶解し、 実施例 73 - 1で得られた化合物 35. 9mg、 次いでシァノ水素化ホゥ素ナトリウム 36. 9mgを 加えた後、 反応液を酢酸にて pHを約 5に調整し、 室温にて 16時間攪拌した。 反 応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え， クロ口ホルムで抽出した. 有機層 を飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後， 溶媒を留去して得 た粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール) にて精製し塩酸処理することにより、 標記の化合物の塩酸塩 84. Omgを淡黄色固 体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z= 526 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMS0_d6)： δ =0. 87 (6H, t, J=7. 3Hz) , 1. 69—1. 78 (4H， m)， 2. 47 (3H， s)， 2. 86-2. 95 (4H, m)， 3. 82 (2H， s) , 3. 85 (2H， s) , 4. 11 (2H， s) , 4. 26 (2H， d， J=5. 2Hz)， 7. 58— 7. 62 (6H, m) , 7. 88—7· 89 (2H， d， J=8. 7Hz)， 7. 95-7. 96 (2H, d, J=8. 4Hz)， 8. 47 (1H， dd, J=0. 6, 1. 3Hz)， 8. 69 (1H， d， J=l. 4Hz) , 10. 47 (1H, s) , 10. 70 (1H, brs)， 14. 51 (1H, brs) . 製造例 74： N- (4-ジプロピルァミノプチル) - 4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチ ル) - (5 -メチルピリジン- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 74]の合成 実施例 74- 1 :N- (4-ジプロピルァミノブチル ) - 4- { [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチ ル)― (5-メチルピリジン- 2-ィルメチル)ァミノ]メチル }ベンズァミ ド [化合物 No. 74]の合成
氷浴下、 実施例 1- で得られた化合物 120mg、 実施例 56-1で得られた化合物 5. 4mgに無水メタノール 7. 0mlで溶解し、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 46. 9mg、 更に酢酸を 2. 0ml加え pHを 5にして 5分間攪拌した。 その後氷浴から 出して室温で 1 6時間攪拌した。 反応終了後、 メタノールを留去し、 lmol/1水酸 化ナトリゥム水溶液を加えて pHを 11〜12にしてクロ口ホルムで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去、 シリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー（富士シリシァ社製 H) (へキサン /酢酸ェチル） により精製し、 メタノール、 lmol/1塩酸を加え、 留去して標記の化合物の塩酸 塩 89. 7mgを白色結晶として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z= 491 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMSO— d6+D20)： δ =0. 90 (6H， t， J=7. 3Hz)， 1. 54—1. 62 (2H, m) , 1. 63—1. 69 (6H， m) , 2. 43 (3H， s) , 2. 97—3. 00 (4H， m)， 3. 07 (3H, t, J=8. 3Hz) , 3. 28 (2H, t, J=6. 8Hz)， 3. 75 (2H， s)， 4. 08 (2H, s)， 4. 13 (2H， s) , 7. 45 (2H, d， J=8. 1Hz)， 7. 58 (2H， s)， 7. 73 (2H， d, J=8. 1Hz) , 7. 91 (IH, d， J=8. 1 Hz)， 8. 26 (1H， d, J=8. 5Hz) , 8. 65 (1H， s) . 製造例 75 ： N- (4_ { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) - (5 -メチノレピリジン- 2-ィ ルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル) - Ν' , N， -ジプロピルブタン- 1, 4 -ジァミン [化合物 No. 75]の合成 実施例 75-1 ： (4-ジプロピルァミノプチル) - (4- { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチ ル）ァミノ]メチル }ベンジル）力ルバミン酸- 1 -ブチルエステルの合成
実施例 25 - 4で得られた化合物 0. 78gをメタノール 20mlに溶解させ、 2 -ィミダ ゾールカルポキシアルデヒド 214. 6mgを加え、 室温にて 17時間攪拌した。 溶媒 を留挙止た後、 真空乾燥し、 メタノール 15mlに溶解させ、 水素化ホウ素ナトリ ゥム 217. 8mgを加え、 室温にて 45分間攪拌した。 反応溶液に飽和塩化ァンモニ ゥム水溶液を 10ml加え、 室温にて 15分間攪拌した。 反応溶液に飽和食塩水を加 え、 クロ口ホルムで抽出した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し た後、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ-（クロ口ホルム/酢酸 ェチル)にて精製し、 標記の化合物 1. Olgを黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) ： m/z=472 [M+H] +
一賺 (500MHz, CDC13)： δ =0. 86 (6Η, t, J=7. 3Hz)， 1. 26-1· 49 (17H, m)， 2. 32-2. 35 (6H， m) , 3. 12 (1H， brs)， 3. 21 (1H， brs)， 3. 79 (2H， brs) , 3. 92 (2H, brs) , 4. 12 (1H， brs) , 4. 13 ( IH, brs) , 6. 99 (2H， s) , 7. 20 (2H, brs)， 7. 25 (2H， d, J=7. 5Hz) . 実施例 75 - 2： (4-ジプロピルァミノブチル)-(4-{ [ (111-ィミダゾール- 2-ィルメチ ル) - (5 -メチルピリジン- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル）力ルパミン酸 - t-ブチルェステノレの合成
実施例 75 - 1で得られた化合物 61. 6mgをメタノール 2. 0mlに溶解させ、 実施例 56-1で得られた化合物 23. 8mgを加え、 シァノ水素化ホゥ素ナトリウム 15. 8mg を加えた。 反応溶液に酢酸を加えて pHを 5に調整した後、 室温にて 17時間攪拌 した。 反応溶液に 1 mol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出 した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-（クロ口ホルム /酢酸ェチル)にて精製し、 標記の化合物 36. 7mgを黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) ： m/z=577 [M+H]+
¾—匿（500MHz, CDC13)： δ =0. 85 (6H， t, J=7. 3Hz) , 1. 38—1. 5 (14H, m)， 1. 49 (3H, brs) , 2. 31-2. 53 (9H, m) , 3. 11 (1H， brs) , 3. 20 (1H, brs) , 3. 63 (2H， s)， 3. 67 (2H， s)， 3. 75 (2H, s) , 4. 37 (1H, brs)， 4. 41 (1H, brs) , 7. 05 (2H, brs) , 7. 16—7. 19 (3H, m) , 7. 30 (2H, d, J= 7. 8Hz) , 7. 49 (1H, d, J=7. 6Hz) , 8. 46 (1H, brs) . 実施例 75 - 3： N - (4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（5-メチルピリジン -2- ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル) - N， ， N' -ジプロピルブタン- 1, 4-ジアミ ン [化合物 No. 75]の合成
実施例 75-2で得られた化合物 35. 5mgをメタノール 1. 0mlに溶解させ、 lmol/1 の塩酸/ジェチルェ-テル溶液 2mlを加え、 40°Cにて 1時間攪拌した。 溶媒を留 去し、 標記の化合物の塩酸塩 36. 9mgを黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) ： m/z=477 [M+H] +
¾- MR (500MHz, DMSO— d6)： δ =0. 91 (6H， t, J=7. 3Hz) , 1. 60—1. 68 (8H, m)， 2. 38 (3H， s)， 2. 92-3. 05 (8H, m)， 3. 71 (2H， s) , 3. 91 (2H， brs)， 4. 06 (2H， s)， 4. 09 (2H， s) , 7. 45 (4H， s) , 7. 56 (2H， s) , 7. 70 (1H, d， J=7. 8Hz)， 8. 00 (1H， d， J=7. 8Hz)， 8. 53 (1H， brs) · 製造例 76： N- (4 -ジプ口ピルァミノメチルフエニル) -4- { [ひ-メチル- 1H -ィミダ ゾール -2-ィルメチル) - (5-メチルピリジン- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }べンズ アミド [化合物 Ν 76] の合成 実施例 76 - 1： Ν - (4-ジプロピルァミノメチルフエ二ル)- 4- { [ (5-メチルピリジン- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミドの合成
実施例 47 - 3で得られた化合物 98. 9mgをメタノール 3. 0mlに溶解し、 実施例 56-1で得られた化合物 35. 3mgを加え、 室温にて 15時間撹拌した後、 反応溶媒 を留去し、 残渣を真空乾燥させた。 この残渣を再びメタノール 3. 0mlに溶解させ、 氷冷撹拌下、 水素化ホウ素ナトリウム 16. 5mgを加え室温で 1. 5時間撹拌した。 反応終了後、 反応溶媒を留去し残渣に水を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムク口 マトグラフィー（クロ口ホルム/酢酸ェチル）にて精製し、 標記の化合物 40. Orag を白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=445 [M+H] + 実施例 76-2 :N - (4-ジプ口ピルァミノメチルフェニル) -4- { [ (1-メチル- 1H-ィミダ ゾール -2-ィルメチル) - (5-メチルピリジン- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }べンズ アミド [化合物 No. 76]の合成
実施例 76-1で得られた化合物 40. 0mgをメタノール 1. 2mlに溶解し、 1 -メチル ィミダゾール- 2 -アルデヒド 11. 9mg、 シァノ水素化ホゥ素ナトリウム 11. 3mgを 加え酢酸にて p Hを 5に調整し、 室温で 14時間撹拌した。 反応終了後、 反応液 に lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出した。 有 機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（クロ口ホルム/酢酸ェチル）にて精製し、 塩酸処理することにより、 標記の化合物の塩酸塩 42. 5mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=539 [M+H] + ¾-NMR (500MHz, DMSO— d6)： δ =0. 85 (6H, t, J=7. 3Hz)， 1. 59—1. 78 (4H, m)， 2. 39 (3H, s)， 2. 94 (4H, br)， 3. 80 (2H， s)， 4. 08 (4H, s)， 4. 25 (2H， s)， 7. 44 (2H, s) , 7. 43-7. 55 ( H, m) , 7. 80-7. 88 (5H, m) , 8. 20 (1H， d, J=4. 9Hz)， 8. 60 (1H, s) . 製造例 77： 4-{ [ビス（5-メチルピリジン- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }-N - (4 -ジ ピ口ピルァミノメチルフェニル)ベンズァミド [化合物 o. 77]の合成 実施例 77-1： [4- (4-ジプロピルァミノメチルフエ二ルカルバモイル)ベンジル] カルパミン酸- 1-ブチルエステルの合成
4- (t -ブトキシカルボニルァミノメチル)安息香酸 1. 95gを、 クロ口ホルム 20ml, DMF8. 0mlに溶解させ、 WSCI塩酸塩 1. 50g、 HOBt 1. 08gを加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応溶液に実施例 19-2で得られた化合物 1. 23g、 クロ口ホルム 10mlを加え、 室温にて 15時間攪拌した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール）にて精製し、 標記の 化合物 2. 86gを黄色油状物として得た。
MS (FAB, Pos. ) ： m/z=440 [M+H]+ 実施例 77-2： 4 -ァミノメチル- N - (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル)ベンズァ ミドの合成
実施例 77 - 1で得られた化合物 1. 38gを、 メタノール 10mlに溶解させ、 4mol/l の塩化水素/ジォキサン溶液 15mlを加え、 室温にて 30分間攪拌した。 反応溶液 を減圧下濃縮し、 メタノール中で陰ィオン交換樹脂（ァンバーライト IRA - 410)を 加え、 pH8に調整した。 樹脂を濾別した後、 溶媒を留去し、 標記の化合物 0. 79g を黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) ： m/z=340 [M+H] + 実施例 77-3： 4 - { [ビス（5 -メチルピリジン- 2-ィルメチル)ァミノ]メチル } - N - (4 - ジピ口ピルァミノメチルフェニル)ベンズァミ ド [化合物 No. 77]の合成
実施例 77 - 2で得られた化合物 105. 7mgをメタノール 3. 2mlに溶解し、 実施例 ¾凝缀 、 丄^^ ¾
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T8Cll0/C00Zdf/X3d ム69丽 tOOZ OAV 留去し、 クロ口ホルムに溶解後、 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）によって精製し、 標記の化 合物 40. lmgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z= 525 [M+H] + .
¾-腿 (500MHz, DMS0-d6)： S =0. 82 (6H， t， J=7. 3Hz)， 1. 42 (4Ή, sext. , J=7. 3Hz) , 2. 32 ( H, t， J=7. 3Hz) , 2. 34 (3H， s) , 3. 47 (2H, s) , 3. 64 (2H， s)， 3. 65 (2H， s) , 3. 66 (2H, s)， 6. 8 6 (1H, s)， 7. 09-7. 11 (2H， m)， 7. 25 (2H, d， J=8. 5Hz) , 7. 48 (1H, s)， 7. 57 (2H, d， J=8. 5 Hz) , 7. 69 (2H, d, J=8. 3Hz)， 7. 90 (2H， d, J=8. 3Hz)， 8. 35 (1H, d, J=4. 9Hz) , 10. 17 (1H， s)， 11. 96 (1H, br) . 製造例 79： {2- [4- (4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル)ァミノ]メチル }ベ ンジルォキシ）フヱニル]ェチル }ジプロピルァミン [化合物 No. 79]の合成 実施例 79-1： 4- (2 -ジプロピルァミノェチル）フエノールの合成
チラミン (東京化成工業社製) 591mgを無水メタノール 12mlに溶解し、 シァノ 水素化ホウ素ナトリウム 812mg、 酢酸 5. 00ml, プロピオンアルデヒド ΤΠ μ ΐを 加えて窒素雰囲気下室温で 2日間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去、 ジェチル エーテルに溶解し蒸留水を加えて撹拌した。 これをジェチルエーテルで抽出し、 蒸留水、 飽和塩化アンモニゥム水溶液で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を留去して標記の化合物 412mgを茶褐色液体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=222 [M+H]+ 実施例 79-2： {2 - [4 - (4- { [N - Boc (N - 1-メタンスルホニル -1H -ィミダゾール _2 -ィノレ メチル)ァミノ]メチル }ベンジルォキシ）フエニル]ェチル }ジプロピルァミンの合 成
実施例 60 - 1で得られた化合物 260mgを DMF 2. 0mlに溶解し、 炭酸力リウム 86. 8mg、 実施例 79-1で得られた化合物 139mgを加え窒素雰囲気下 60°Cで 3日間 撹拌した。 反応終了後溶媒を除去、 クロ口ホルムに溶解し、 飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を加えて撹拌した。 これをクロロホルムで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムノメタノ ール Z水）により精製、 標記の化合物 149mgを黄色油状物として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=599 [M+H] + 実施例 79-3： {2- [4 - (4 - { [N- (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベ ンジルォキシ）フ工 -ル]ェチル }ジプロピルァミンの合成
実施例 79 - 2で得られた化合物 149mgを無水メタノール 1. 0mlに溶解し、 4mol/l塩化水素/ジォキサン溶液 2. 00mlを加えて室温で 6時間撹拌した。 反応 終了後溶媒を留去、 これに lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加えクロロホ/レム で洗浄した。 水層を乾固しクロロホノレムで抽出することにより標記の化合物 67. Omgを無色油状物として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=421 [M+H] + 実施例 79 - 4：： {2- [4- (4- { [ビス (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } ベンジルォキシ）フエニル]ェチル }ジプロピルァミン [化合物 No. 79]の合成
実施例 79-3で得られた化合物 67. Omgを無水メタノール 1. 5mlに溶解し、 シァ ノ水素化ホゥ素ナトリウム 20. 0mg、 酢酸 1. 50ml, 2-ィミダゾールカルポキシァ ルデヒド 23. Omgを加えて窒素雰囲気下 60°Cで 2日間撹拌した。 反応終了後溶媒 を留去、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノー ル）により精製、 塩酸処理し標記の化合物の塩酸塩 47. Imgを白色固体として得た。 MS (FAB, Pos. ) :m/z=501 [M+H]+ 製造例 80： [4 - (4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } - ルォキシメチル)ベンジル]ジプロピルァミン [化合物 No. 80]の合成 実施例 80-1 :4 -ジプロピルァミノメチル-安息香酸メチルの合成
4 -アミノメチル安息香酸メチルエステル塩酸塩 1. 15gを無水メタノール 30ml に溶解し、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 1. 08g、 酢酸 5. 00ml、 プロピオンアル デヒド 1. 03mlを加えて窒素雰囲気下室温で 1週間撹拌した。 反応終了後、 溶媒 を留去、 クロ口ホルムに溶解し lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加え pHを 9に 調整した。 これをクロ口ホルムで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して標記の 化合物 1. 49gを無色液体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=250[M+H]+ 実施例 80-2： 4 -ジプロピルァミノメチルべンジルアルコールの合成
実施例 80-1で得られた化合物 1. 7gを無水 THF 50mlに溶解し、 氷浴中水素化 アルミニウムリチウム 671mgを加え室温で 1時間撹拌した。 反応終了後メタノ一 ル、 次いで酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えて撹拌した。 これをクロロホ ルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を留去し標記の化合物 1. 20gを無色液体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=222 [M+H] + 実施例 80 - 3: [4 - (4 - {[N - Boc (N- 1 -メタンスルホニル -1H-ィミダゾール- 2 -ィルメ チル）ァミノ]メチル }ベンジルォキシメチル)ベンジル]ジプロピルァミンの合成 実施例 60-1で得られた化合物 225mgを DMF 2. 0mlに溶解し、 炭酸力リウム 75. 2mg、 実施例 80-2で得られた化合物 120mgを加え窒素雰囲気下 60°Cで 2日間 撹拌した。 さらにヨウ化力リウム 18. 0mgを加え同様に窒素雰囲気下 60°Cでー晚 撹拌した。 反応終了後溶媒を除去、 クロ口ホルムに溶解し、 飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を加えて撹拌した。 これをクロ口ホルムで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を留去して残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノ ール）により精製、 標記の化合物 19½gを無色油状物として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=599 [M+H]+ 実施例 80-4: [4 - (4- { [N- (1H-ィミダゾール -2-ィルメチル）ァミノ]メチル }べンジ ルォキシメチル)ベンジル]ジプロピルァミンの合成
実施例 80 - 3で得られた化合物 193mgを無水メタノール 1. 0mlに溶解し、 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を 2. 00ml加えて室温で 2時間撹拌した。 次いで 4mol/l塩化水素 Zジォキサン溶液 3. 00mlを加え PHを 2に調整し室温で 1時間 撹拌した。 反応終了後溶媒を留去し、 メタノールに溶解後、 陰イオン交換樹脂 (アンパーライト IRA-410)を加えて放置した。 これを濾過し溶媒を留去して標記 の化合物 136mgを無色油状物として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=421 [M+H] + 実施例 80 - 5： [4 - (4- { [ビス（1H-ィミダゾール -2 -ィルメチル)ァミノ]メチル } - ジルォキシメチル)ベンジル]ジプロピルァミン [化合物 No. 80]の合成
実施例 80-4で得られた化合物 136mgを無水メタノール 3. 0mlに溶解し、 シァ ノ水素化ホゥ素ナトリウム 40. 6mg、 酢酸 1. 00ml, 2-ィミダゾールカルポキシァ ルデヒド 46. 6mgを加えて窒素雰囲気下 60°Cで一晩撹拌した。 反応終了後溶媒を 留去、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール） により精製、 塩酸処理し標記化合物の塩酸塩 109mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=501 [M+H] +
一腿 (500fflz, DMSO- d6+D20)： δ =0. 87 (6H, t, J=7. 2Hz)， 1. 78-1. 90 (4H, m) , 2. 89-3. 08 (4H, m) , 4. 11 (2H, s).， 4. 15 (2H, s)， 4. 58 (4H， s)， 4. 76 (4H, s)， 7. 41-7. 53 (8H, m) , 7. 55 (4H, s) . 製造例 81： N- (4-ジプロピルァミノメチルフエ二ル)- 4- { [ (1H -ィミダゾール- 2- ィルメチル) -（ [1, 2, 3]チアジアゾール -4 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズアミ ド [化合物 No. 81]の合成 実施例 81-1： [1, 2， 3]チアジアゾール -4-アルデヒドの合成
[1, 2, 3]チアジアゾール -4-カルボン酸（アポ力ド社製) 1. 19gを 10%塩酸/メタ ノール溶液 35. 7mlに溶解させ、 14時間加熱還流させた。 反応溶媒を留去し、 真 空乾燥した。 これをエタノール 18. 0ml、 THF 9. 0mlに溶解させ、 塩化カルシゥ ム 1. 39g、 水素化ホウ素ナトリゥム 0. 945g を加え、 室温にて 30 分間撹拌した。 反応液に lmol/1クェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルにて分液抽出した。 有機層 を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液洗浄、 飽和食塩水洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥、 溶媒を留去した。 これを再びクロ口ホルム 10. 5ml に溶解させ、 二酸化 マンガン (ィ匕学処理品） 2. 10g を加え、 室温にて 1. 5時間撹拌した。 反応液をセ ライトを用いてろ過し、 溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム/酢酸ェチル）にて精製、 標記の化合物 69. 2 mg を白色固体と して得た
¾-NMR (500MHz, CDC13)： δ =9. 31 (1H， s) , 10. 6 (1Η, s) . 実施例 81-2： N - (4-ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4 - {[ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) - ( [1, 2， 3]チアジアゾール- 4-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァ ミド [化合物 No. 81]の合成
実施例 47-3で得られた化合物 77. 8mgをメタノール 2. 3mlに溶解し、 実施例 81-1で得られた化合物 23. 3mg、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 23. 3mgを加え酢 酸にて p Hを 5に調整し、 室温で 19時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を留去し残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム/酢酸ェチル）にて精製し、 塩酸処理することにより、 標記の化合物の塩酸塩 64. 9mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos) :m/z=518 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, MSO- d6)： 8 =0. 88 (6H， t, J=7. 3Hz) , 1. 60-1. 80 ( H, m) , 2. 96 (4H, br) , 3. 81 (2H， s) , 4. 08 (2H, s) , 4. 26 (2H, s) , 4. 29 (2H, s)， 7. 53 (2H, d, J=8. 3Hz)， 7. 54 (2H， s) , 7. 59 (2H, d， J=8. 5Hz)， 7. 87 (2H， d, J=8. 5Hz)， 7. 93 (2H， d, J=8. 3Hz)， 9. 15 (1H， s) . 製造例 82： 4-{ [ (1 -ジメチルスルファモイル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル） - (1H -ィミダゾール -2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (4-ジプロピルァミノメチル フェニル)ベンズァミド [化合物 No. 82]の合成及び 4-{ [ビス (1 -ジメチルスルファ モイル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }- N- (4-ジプロピルァミノ メチルフヱニル)ベンズァミ ド [化合物 No. 84]の合成 実施例 82-1 :4 - { [ (1-ジメチルスルファモイル -1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル） - (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }-N-(4 -ジプロピルァミノメチ ルフェニル)ベンズァミド [化合物 No. 82]の合成及び 4- { [ビス（1-ジメチルスルフ 了モイル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (4 -ジプ口ピルァミ ノメチルフェニル)ベンズァミ ド [化合物 No. 84]の合成
実施例 19-3で得られた化合物 55. 7mgを無水クロロホルム 2. 2mlに溶解させた。 そこへトリェチルァミン 0. 037ml s 次いでジメチルスルファモイルクロリ ド（東 京化成社製) 0. 026mlを加えて室温で 42時間攪拌した。 反応後ク口口ホルム 3. 0ml加えて、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（富士シリシァ社製 H) (クロ口ホルム/酢酸ェチル）により精製し、 4- { [ (1 -ジメチルスルフ了モイル- 1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル） -（1H -ィミダゾ ール -2-ィルメチル）アミノ]メチノレ) - N - (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル)ベ ンズァミド [化合物 No. 82] 14. 7mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=607 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMS0 - d6)： δ =0. 82 (6H， t， J=7. 3Hz) , 1. 42 ( H, sext. , J=7. 3Hz)， 2. 31 ( H, t, J=7. 3Hz) , 2. 76 (6H， s) , 3. 47 (2H， s)， 3. 85 (2H, s) , 3. 91 (2H, s) , 3. 95 (2H, s) , 6. 8 5 (1H, s)， 7. 10 (2H, d, J=l. 7Hz) , 7. 25 (2H， d， J=8. 5Hz)， 7. 49 (2H, d， J=8. 5Hz) , 7. 56 (1H， d， J=l. 7Hz)， 7. 69 (2H， d, J=8. 5Hz) , 7. 88 (2H, d， J=8. 3Hz)， 10. 15 (1H， s)， 11. 90 (1H, brs ) · また、 別フラクションより 4 - { [ビス（1-ジメチルスルファモイル- 1H-イミダゾ ール _2 -ィルメチル)ァミノ]メチル } -N- (4-ジプロピルァミノメチルフェニル)ベ ンズァミド [化合物 No. 84] 12. 7mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=714 [M+H] + ¾-NMR (500MHz, DMSO— d6)： δ =0. 82 (6H， t, J=7. 3Hz)， 1. 42 (4H, sext.， J=7. 3Hz)， 2. 32 (4H, t, J=7. 3Hz) , 2. 78 (12H, s)， 3. 42 (2H, s)， 4. 14 (6H， s) , 7. 06 (2H， d, J=l. 7Hz)， 7. 26 (2H， d, J=8. 5Hz)， 7. 39 (2H, d, J=8. 3Hz)， 7. 55 (2H， d, J=l. 7Hz) , 7. 69 (2H, d, J=8. 5Hz) , 7. 86 (2H， d， J=8. 3Hz) , 10. 15 (1H, s) . 製造例 83： 2 -（{ [4- (4-ジプロピルァミノメチルフエ二ルカルバモイル)ベンジ ル] -（1 -メチル- 1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）アミノ }メチル）ィミダゾール- 1 - カルボキシル酸ジメチルァミ ド [化合物 No. 83]の合成 実施例 83-1： 2 -（{[4- (4-ジプロピルァミノメチルフエ二ルカルバモイル)ベンジ ル] -（1 -メチル - IIトイミダゾール- 2 -ィルメチル）アミノ}メチル)ィミダゾール-ト カルボキシル酸ジメチルァミ ド [化合物 No. 83]の合成
実施例 49 - 1で得られた化合物 95. Omgをピリジン 5. 0mlに溶解し、 N、 N-ジメ チルカルパモイルクロリ ド 20. Omgを加えた。 室温で 15時間攪拌した後にピリジ ンを留去し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 これを濃縮し、 カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール）により精 製し、 標記の化合物の塩酸塩 45. 4mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=585 [M+H]+
¾—腿（500MHz' DMS0-d6)： δ -0. 82 (6H， t， J=7. 3Hz) , 1. 38-1. 5 (4H, m) , 2. 30-2. 38 (4H, m)， 2. 73-2. 97 (6H, m) , 3. 33 (3H， s)， 3. 47 (4H, m)， 3. 62 ( H, d, J=5. 8Hz) , 6. 79 (1H， d, J=l. 2Hz)， 6. 97 (1H, d, 1. Hz)， 7. 07 (1H, d, J=l. 2Hz)， 7. 26 (2H, d, J=6. 8Hz) , 7. 41 (2H ， d, J=8. 3Hz)， 7. 44 (1H, d， J=l. 4Hz)， 7. 69 (2H, d， 8. 5Hz)， 7. 90 (2H, d, J=8. 3Hz)， 10. 1 6 (lH，s) . 製造例 84： N- (4-ジプロピルァミノメチルフエニル) -4- { [ (1H-ィミダゾール- 2 - ィルメチル）ピラジン - 2-ィルメチルァミノ]メチル }べンズアミド [化合物 No. 85] の合成 実施例 84- 1 :ピラジン- 2 -カルボキシアルデヒドの合成
ピラジン- 2-力ルポン酸メチルェステル（ランカスタ一社) 400mgを無水ェタノ ール 8. 0ml、 無水 THF 4. 0mlに溶解し、 水素化ホウ素ナトリゥム 438mg、 塩化力 ルシゥム 646mg加えて室温で 68時間攪拌した。 lmol/1クェン酸水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム/酢酸ェチル）により精製した。 これをクロ口ホルム 10mlに 溶解し、 二酸化マンガン (化学処理品) 2. 00gをくわえて 4時間攪拌した。 溶液を セライトろ過して溶媒を留去して残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム/酢酸ェチル）により精製し、 標記の化合物を 56. Omg得た。
MS (EI, Pos. ) :m/z= 108 [M] +
¾-NMR (500MHz, CDC13)： δ =8. 78 (1H, d, J=2. 4Hz)， 8. 89 (1H， d， J=2. 4Hz)， 9. 19 (1H， s) , 10. 17 (1H, s) . 実施例 84-2： N- (4-ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4 - { [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ピラジン- 2-ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミド [化合物 No. 85]の合成
実施例 47 - 3で得られた化合物 99mg、 実施例 84-1で得られた化合物 51. Omgを 無水メタノール 5. 0mlで溶角早し、 シァノ水素化ホゥ素ナトリウム 35. 6mg、 更に 酢酸を 1. 0ml加え PHを 5にして 5分間攪拌し、 室温で 17時間攪拌した。 反応終 了後、 メタノールを留去し、 lmol/1水酸化ナトリウムを加えて PHを 11に調整 してクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム Zメタノール）により精製し、 塩酸処理することにより標記化合物の塩酸塩
16. 8mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) : /z= 512 [M+H]+
¾-腿 (500MHz, DMS0-d6+D20)： δ =0. 82 (6H, t, J=7. 3Hz) , 1. 2 (4H, sext. , J=7. 3Hz) , 2. 32 (4H, t， J=7. 5Hz) , 3. 48 (2H, s)， 3. 71 (2H， s)， 3. 73 (2H， s) , 3. 77 (2H, s)， 6. 85 (1H， s) , 7. 11 (1H, s) , 7. 27 (2H, d, J=8. 5Hz)， 7. 56 (2H, d, J=8. 3Hz)， 7. 67 (2H， J=8. 5Hz) , 7. 89 (2 H, d, J=8. 3Hz)， 8. 51 (1H, s) , 8. 55 (1H， s) , 8. 84 (1H, s) . 製造例 85： N- (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル )-4- { [ (1H-ィミダゾール- 2 - ィルメチル) -（5-メチルイソォキサゾール- 3 -ィルメチル）ァミノ]メチル }べンズ アミド [化合物 No. 86]の合成 実施例 85- 1 :5-メチルイソォキサゾール- 3-カルポキシアルデヒドの合成
5 -メチルイソォキサゾール- 3-カルボン酸メチルエステル（アポ力ド社） 2. 00g を無水 THF40mlで溶解し、 氷浴下、 水素化アルミニゥムリチウム 0. 67gの無水 THF溶液 20mlを 15分間にわたつて滴下した。 10分後、 氷浴から出して室温で 1 時間攪拌した。 反応終了後、 無水硫酸ナトリウムを加えた後、 20%水酸化ナトリ ゥム水溶液 15mlを加えた。 溶液をセライトろ過し、 溶媒を留去した。 これをク 口口ホルム 85mlに溶解し、 二酸化マンガン (化学処理品） 17. 0gをくわえて 4時 間半攪拌した。 反応終了後、 溶液をセライトろ過して溶媒を留去し、 残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Z酢酸ェチル）により精製し、 標 記の化合物を白色固体として 164mg得た。
MS (EI，Pos. ) :m/z= 111 [M]+
¾- MR (500MHz, CDC13)： δ =2. 53 (3H, s)， 6. 39 (1H， s)， 10. 12 (1H， s) · 実施例 85-2： N - (4-ジプロピルァミノメチルフヱ二ル) - 4 - { [ (1H-ィミダゾールー 2 -ィルメチル) - (5-メチルイソォキサゾール- 3 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベン ズァミド [化合物 No. 86]の合成
実施例 7-3で得られた化合物 110mg、 実施例 85-1で得られた化合物 58. Omg を無水メタノール 5. 0mlで溶解し、 シァノ水素化ホゥ素ナトリウム 39. ½g、 更 に酢酸を 1. 0ml加え pHを 5にして 5分間攪拌し、 その後室温で 17時間攪拌した。 反応終了後、 メタノ一ルを留去し、 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加えて pH を 11に調整してクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム Zメタノール）により精製し、 メタノール、 imol/i塩酸を加え、 留去して標記の化合物 21. 3mgを白色結晶として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z= 515 [M+H]+
¾—腿 (500MHz, DMS0-d6+D20)： 5 =0. 82 (6H， t， J=7. 3Hz) , 1. 43 (4H, sext. , J=7. 3Hz) , 2. 32 (4H, t, J=7. 5Hz) , 2. 40 (3H， s) , 3. 48 (2H, s)， 3. 59 (2H， s)， 3. 67 (2H, s)， 3. 70 (2H, s) ， 6. 34 (IH, s) , 6. 87 (1H， s)， 7. 12 (IH, s)， 7. 27 (2H, d, J=8. 5Hz)， 7. 54 (2H, d, J=8. 3Hz) , 7 . 68 (2H， J=8. 5Hz)， 7. 89 (2H， d, J=8. 1Hz) . 製造例 86： 4 - { [ビス (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンゾィ ル- (2-ジプロピルァミノェチル)ピペラジン [化合物 No. 87] の合成 実施例 86-1： 4-{ [ビス（1H-ィミダゾール -2-ィルメチル）ァミノ]メチル }べンゾ ィル- (2-ジプロピルァミノェチル)ピペラジン [化合物 No. 87] の合成
実施例 2-2で得られた化合物 103. 8mg を DMF 3. 1ml に溶解させ、 DCC 68. 8mg、 HOBt 45. Omgを加え、 室温にて 10日間撹拌後、 1 - (2 -ジプロピルァミノェチル） ピぺラジン 71. 1mg を加えさらに同温度にて 4 日間撹拌した。 反応溶媒を留去し、 残渣に lmol/1塩酸を加え、 クロロホルムにて洗浄した。 水層を lmol/1水酸化ナ トリゥム水溶液にて pH12とし、 クロロホルムにて分液抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム Zメタノール）にて精製し、 塩酸処理することにより、 標記の 化合物の塩酸塩 52. 5mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=506 [M+H] +
¾- MR (500MHz, DMS0— d6)： 8 =0. 88 (6H, t, J=7. 3Hz)， 1. 60—1. 76 ( H, m) , 2. 78—3. 26 (12H， m)， 3. 48-3. 58 (4H, m)， 3. 71 (2H， m)， 4. 14 (4H, m)， 7. 24-7. 56 (8H, m) . 製造例 87： N- (4 -シク口へキシルァミノメチルフエ二ル)- 4 - { [ (1H-ィミダゾ一 ル- 2 -ィルメチル)一 (1 -メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベ ンズァミ ド [化合物 No. 88]の合成 実施例 87- 1：シクロへキシル-（4 -二トロベンジル）カルノ ミン酸べンジルェステ ルの合成
市販の 4 -二ト口ベンジルァミン塩酸塩 1. 88gと lmol/1水酸化ナトリゥム水溶 液 12ml を加え、 クロ口ホルム抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 溶媒を留去した。 これを無水メタノール 45mlに溶解し、 シクロへキサンノン 1. 55mlとオルトギ酸トリメチル 3. 28mlを加えて室温で 2. 5時間攪拌した。 これ を氷冷し、 水素化ホウ素ナトリウム 1. 13g加えて 4. 5時間攪拌した。 反応後、 溶 媒を留去し、 水を加えてクロ口ホルム抽出した。 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 これをジォキサン 25mlに溶解し、 氷冷した。 そこへベンジルォキシカルボエルクロリ ド 1. 57mlと 4mol/l水酸化ナ トリウム水溶液 2. 8mlを加えて室温で 4時間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去し、 水を加えてクロ口ホルム抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去 した。 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル）によって精 製し標記の化合物 2. 03gを黄色粘性液体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=369 [M+H]+ 実施例 87-2: (4-ァミノベンジル）シクロへキシルカルバミン酸べンジルエステル の合成
実施例 87 - 1で得られた化合物 1. 24gをメタノール 12ml、 THF 6. 2mlに溶解し、 活性炭 124mg、 三塩化鉄 6水和物 12. ½gを加えて 0. 5時間加熱還流した。 放冷 後、 ヒドラジン 1水和物 0. 89mlを加えて 3時間加熱還流した。 反応後、 セライ トろ過し、 溶媒を留去した。 クロ口ホルムに溶解し水洗した。 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 溶媒を留去し、 標記の化合物 1. 15gを黄色粘性液体として得た。 MS (FAB, Pos. )： m/z=339 [M+H] + 実施例 87 - 3： [4- (4 - { [Boc- (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベン ゾィルアミノ）ベンジル]シク口へキシルカルバミン酸べンジルエステルの合成 実施例 87 - 2で得られた化合物 1. 15gを無水ク口口ホルム 23mlに溶解し、 そこ へ実施例 1-1で得られた化合物 1. 24g、 WSCI塩酸塩 717mg、 H0Bt505mgを加えて W
室温で 4 日間攪拌した。 反応後、 lmol/1塩酸、 lmol/1水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）によって精製 し標記の化合物 1. 81gを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=652 [M+H]+
¾- MR (500Mz, DMS0-d6)： δ =1. 02 (1H, br)， 1. 21-1. 24 (2H, m) , 1. 36 (9H， s)， 1. 41- 1. 43 (2H, m)， 1. 46-1. 58 (3H， m) , 1. 67 (2H， br) , 3. 84 (1H， br)， 4. 35—4. 51 (6H, m) , 5. 08- 5. 12 (2H, br) , 6. 85 (1H, s)， 7. 05 (1H, s)， 7. 21 (3H， m) , 7. 32-7. 39 (4H, br)， 7. 68 (2H, d, J=8. 6Hz)， 7. 91 (2H， d， 8. 1Hz) , 10. 18 (1H, brs)， 11. 96 (1H, br) . 実施例 87 - 4:シクロへキシル- [4 - (4- { [ (1H-イミダゾ一/レ- 2-ィルメチル）ァミノ] メチル }ベンゾィルァミノ）ベンジル]力ルバミン酸べンジルェステルの合成
実施例 87 - 3で得られた化合物 1. 82gをメタノール 18mlに溶解し、 そこへ 4mol/l塩化水素 Zジォキサン溶液 18mlを加えた。 室温で 2時間攪拌した。 反応 後、 溶媒を留去し、 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液で PHを 11に調整し、 ク口 口ホルム抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 標記の化 合物 1. 48gを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=552 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMSO— d6)： δ =1. 00—1. 05 (1H, br) , 1. 39—1. 46 (2H, m)， 1. 52-1. 56 (3H, br) , .1. 58-1. 67 (2H， br) , 3. 68 (2H, s)， 3. 76 (2H, s)， 3. 84 (1H， br)， 4. 42 (2H， s) , 5. 08- 5. 17 (2H， br)， 6. 80 (1H， br)， 7. 02 (1H， br) , 7. 19-7. 21 (3H, br)， 7. 31—7. 39 (4H, m)， 7. 49 (2H, d, J二 8. 3Hz)， 7. 68 (2H， d, J=8. 5Hz) , 7. 90 (2H， d, J=8. 3Hz) , 10. 17 (1H， brs) . 実施例 87 - 5： シク口へキシル -[4- (4- { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1 -メ チル- 1H-ィミダゾール -2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズィルァミノ）ベンジ ル]力ルバミン酸ベンジルェステルの合成
実施例 87- で得られた化合物 236mgと 1 -メチル -2 -ィミダゾールカルポキシ アルデヒド 46. 5mgを無水メタノール 7. lmlに溶解した。 シァノ水素化ホゥ素ナ トリウム 54. Omgを加えて酢酸で pHを 5に調整した。 室温で 16時間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。 ImoVl水酸化ナトリゥム水溶液を加えてク口口ホル ム抽出した。 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒 を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール） によつて精製し標記の化合物 212mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=646[M+H]+ 実施例 87-6： N- (4-シク口へキシルァミノメチルフエニル )_4 - { [ (1H -ィミダゾー ル- 2-ィルメチル) - (1-メチル- 1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベ ンズァミド [化合物 No. 88]の合成
実施例 87 - 5で得られた化合物 212mgをメタノール 10mlに溶解した。 氷冷後、 そこへ 10%パラジウム-炭素 105mgのエタノール 3. 0mlけん濁溶液を加えた。 水 素置換した後、 水素雰囲気下室温で 3時間攪拌した。 反応後、 セライトろ過して 溶媒を留去した。 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノ ール）によって精製した。 これを塩酸処理し、 標記の化合物の塩酸塩 43. lmgを白 色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=512[M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMS0_d6)： δ =1. 12 (1H, t， J=12. 7Hz)， 1. 20 (2H, q, J=12. 7Hz)， 1. 35— 1. 42 (2H， m) , 1. 60 (1H， d， J=13. 0Hz)， 1. 77 (2H， d, J=13. 1Hz) , 2. 11 (2H, d， J=10. 1Hz)， 2. 93 (1H, br)， 3. 73 (3H, s)， 3. 81 (2H, s) , 4. 11 (4H, s)， 4. 18 (2H， s) , 7. 54-7. 56 (4H, m) , 7. 59 (2H， d， J=8. 2Hz)， 7. 66 (2H, s) , 7. 8 (2H, d, J=8. 7Hz)， 7. 93 (2H， d, J=8. 2Hz) , 9. 14( 2H, br) , 10. 38 (1H, s)， 14. 79—14. 86 (2H， br) . 製造例 88： 4- { [ビス（1H-イミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }-N- (4-シ クロへキシルァミノメチルフエニル)ベンズアミド [化合物 No. 89]の合成 実施例 88-1： [4- (4- { [ビス (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル)ァミノ]メチル }ベ ンゾィルァミノ）ベンジル]シク口へキシルカルバミン酸べンジルエステルの合成 実施例 87-4で得られた化合物 242mgと 2 -ィミダゾールカルポキシアルデヒド 63. ½gを無水メタノール 7. 2mlに溶解した。 シァノ水素化ホゥ素ナトリウム 96. 9mgを加えて酢酸で pHを 5に調整した。 室温で 2日間攪拌した。 反応後、 溶 媒を留去した。 lmol/1水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロ口ホルム抽出した。 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）によって精製 し標記の化合物 282mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=632 [M+H] + 実施例 88 - 2： 4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (4 - シク口へキシルァミノメチル-フエニル）ベンズァミド [化合物 No. 89]の合成 実施例 88 - 1で得られた化合物 282mgをメタノール 14mlに溶解した。 氷冷後、 そこへ 10%パラジウム-炭素 140mgのエタノール 3. 0mlけん濁溶液を加えた。 水 素置換した後、 水素雰囲気下室温で 3時間攪拌した。 反応後、 セライトろ過して 溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノ ール /水)によつて精製した。 これを塩酸処理し、 標記の化合物の塩酸塩 47. lmg を白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z-498 [M+H] +
¾一腿 (500MHz, DMSO— d6)： δ =1. 12 (1H， t, J=12. 5Hz) , 1. 21 (2H, q, J=12. 5Hz) , 1. 34 - 1. 41 (2H， m) , 1. 60 (1H, d, J=12. 2Hz) , 1. 77 (2H， d, J=14. 0Hz) , 2. 11 (2H, d, J=ll. 0Hz)， 2. 94 (1H， br) , 3. 76 (2H, s)， 4. 14 (6H, s)， 7. 54 (2H, d, J=8. 7Hz) , 7. 61 (2H, s) , 7. 63 (4H, s) , 7. 83 (2H, d, J=8. 5Hz)， 7. 92 (2H, d, J=8. 4Hz) , 9. 06 (2H， br) , 10. 36 (1H， brs)， 14. 70 (1H, br) . 製造例 89 : N- (4- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾー ル -2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル) - N， ， N' -ジプ口ピルブタン- 1， 4 -ジ ァミン [化合物 No. 90]の合成 実施例 89-1： N-Boc (4- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダ ゾール- 2-ィルメチル)ァミノ]メチル }ベンジル) _N， ， N' -ジプロピルプタン- 1， 4 -ジァミンの合成 実施例 75 - 1で得られた化合物 231mgを無水メタノール 5. Oralに溶解し、 シァ ノ水素化ホゥ素ナトリウム 61. 6mg、 酢酸 2. 00ml、 1 -メチル -2 -ィミダゾールカル ポキシアルデヒド 80. 9mgを加えて窒素雰囲気下室温で 6日間撹拌した。 反応終 了後、 溶媒を留去、 クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え しばらく撹拌した。 これをクロ口ホルムで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し て残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール /水) により精製、 標記の化合物 197mgを無色油状物として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=566 [M+H] + 実施例 89- 2:N- (4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1 -メチル- 1H -ィミダゾ ール -2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル) -N' , Ν' -ジプロピルブタン- 1， 4- ジァミン [化合物 No. 90]の合成
実施例 89-1で得られた化合物 197mgをメタノール 1. 0mlに溶解し、 10%塩酸 メタノール溶液 3. 0mlを加えて室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し て標記の化合物の塩酸塩 159mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=466 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMS0— d6+D20)： δ =0. 87 (6H, t, J=7. 3Hz) , 1. 59—1. 67 (8H, m) , 2. 87 (2H, brs)， 2. 94-2. 97 (4H, m) , 3. 01 (2H, brs) , 3. 66 (3H, s)， 3. 69 (2H， s) , 4. 03 (4H, s)， 4. 13 (2H， s)， 7. 34 (2H， d， J=8. 2Hz)， 7. 39 (2H, d， J 8. 2Hz)， 7. 40 (1H， d, J=2. 0Hz) , 7. 41 (1H, d , J=2. 0Hz) , 7. 53 (2H, s) . 製造例 90： N- (4 -ジプロピルァミノメチルフエ二ル)- 4 - { [ (1-ェチル- 1H-ィミダ ゾール -2-ィルメチル) -（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }べンズ アミド [化合物 No. 91]の合成 実施例 90 - 1： 1 -ェチル -1H-イミダゾーノレ- 2-カルボキシアルデヒドの合成
2 -イミダゾールカルポキシアルデヒド 500mgを D F 15mlに溶角军し、 ョ一ドエ タン 1. 25ml、 水素化ナトリウム 208mgを加えて、 室温で 5日間擾拌した。 反応 終了後、 溶媒を留去し、 クロ口ホルムを加えて水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した後に溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（クロ口ホルム/メタノール)で精製することにより、 標記の化合物
280mgを黄色油状物として得た。
¾—腿 (500MHz, DMSO— d6)： δ =1. 44 (3Η, t， J=7. 3Hz) , 4. 44 (2H, q, J=7. 3Hz) , 7. 18 (1H, s) , 7. 29 (1H, s) , 9. 82 (1H, s) . 実施例 90-2 ： N - (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4 - { [ (1-ェチル -1H-ィミ ダゾール- 2 -ィルメチル) -（1H-ィミダゾーノレ- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベン ズアミ ド [化合物 No. 91]の合成
実施例 47 - 3で得られた化合物 120mgをメタノール 5. 0mlに溶解し、 実施例 90-1で得られた化合物 58. 0mg、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 18. Omgを加え、 酢酸にて PHを 5に調整し、 室温で 2日間攪拌した。 反応終了後、 反応液に lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後に溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）にて精製し、 塩酸処理するこ とにより、 標記の化合物の塩酸塩 107mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=528 [M+H] +
¾- MR (500MHz, DMSO - d6)： δ =0. 86 (6H, t， J=7. 3Hz) , 1. 29 (3H， d, J=7. 3Hz) , 1. 68—1. 78 (4H, m)， 2. 86-2. 95 (4H, m) , 3. 79 (2H, m)， 4. 10 (2H， q, J=7. 3Hz) , 4. 17 (2H， s) , 4. 19 (2H, s) , 4. 25 (2H， d, 5. 1Hz)， 7. 57-7. 66 (8H, m)， 7. 87—7. 94 (4H, m) , 10. 43 (1H, s) , 10. 54 (1H， brs)， 製造例 91 ： N - (4-ジプロピルァミノメチルフェニル) -4- { [ (1H -ィミダゾ一/レ- 2 - ィルメチル)一 (1 -プロピル- 1H-ィミダゾールー 2 -ィルメチル）アミノ]メチル }ベン ズアミ ド [化合物 No. 92]の合成 実施例 91-1 ： 1 -プロピル- 1H-ィミダゾーノレ- 2-カルボキシアルデヒドの合成
2 -イミダゾールカルボキシアルデヒド 500mgを DMF15mlに溶角？し、 1-ョード プロパン 1. 52ml、 水素化ナトリウム 208mgを加えて、 室温で 5日間攪拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 クロ口ホルムを加えて水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後に溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムク 口マトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール)で精製することにより、 標記の化 合物 600mgを黄色油状物として得た。
¾-NMR (500MHz, DMS0 - d6)： δ =0. 93 (3H， t， J=7. 3Hz) , 1. 78—1. 85 (2H， tq, J=7. 3， 7. 3Hz)， 4. 36 (2H, d， J=7. 3Hz)， 7. 15 (1H, s)， 7. 28 (1H, d， J=0. 9Hz)， 9. 81 (1H, d, J=0. 9Hz) . 実施例 91-2： N-(4-ジプロピルァミノメチルフヱニル) - 4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（卜プロピル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベ ンズァミド [化合物 No. 92]の合成
実施例 47-3で得られた化合物 120mgをメタノール 5. 0mlに溶解し、 実施例 92-1で得られた化合物 57. 0mg、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 18. Omgを加え、 酢酸にて pHを 5に調整し、 室温で 2日間攪拌した。 反応終了後、 反応液に lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後に溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）にて精製し、 塩酸処理するこ とにより、 標記の化合物の塩酸塩 201mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=542 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMS0- d6)： δ =0. 81 (3H, t, J=7. 3Hz)， 0. 87 (6H， t, J=7. 3Hz) , 1. 63— 1. 77 (6H， m)， 2. 87—2. 93 (4H, m) , 3. 78 (2H， s)， 4. 01 (2H, d, J=7. 3Hz)， 4. 15 (2H， s) , 4. 17 (2H， s) , 4. 26 (2H, d, J=5. 3Hz) , 7. 56-7. 66 (8H， m)， 7. 88 (2H, d, J-8. 7Hz) , 7. 92 (2H, d, J=8. 4Hz) , 10. 30 (1H， brs)， 10. 41 (1H, s) . 製造例 92： N- (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4- ({ (1H -ィミダゾール- 2 - ィルメチル) -[1- (2 -メ トキシメ トキシェチル) - 1H -イミダゾール- 2-ィルメチル] アミノ }メチル)ベンズァミド [化合物 No. 93]の合成 実施例 92- 1 ： 1-ョード- 2-メ トキシメ トキシェタンの合成
2 -ョードエタノール 2. 98gとジメトキシメタン 20mlを混合し、 p-トルェンス ルホン酸一水和物 330mg、 臭化リチウム 150mgを加えた。 これを室温で 16時間、 40°Cで 30分攪拌した。 反応終了後トリェチルァミン 0. ½1を加え、 過剰なジメ トキシメタンを留去した。 残渣にクロ口ホルムを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 乾燥することで、 標記の化合物 3. 68gを黄色透明な液体として得た。
¾- MR (500MHz, DMS0_d6)： δ =3. 30 (2H， t, J=6. 6Hz) , 3. 40 (3H, s)， 3. 82 (2H， t, J=6. 6 Hz)， 4. 68 (2H, s) · 実施例 92-2： 1- (2-メトキシメ トキシェチル) - 1H -イミダゾーノレ - 2 -カルボキシァ ルデヒドの合成
2 -イミダゾールカルボキシアルデヒド 300mgを DMF 15mlに溶解し、 実施例 92-1で得られた化合物 1. 01g、 水素化ナトリウム 137mgを加えて、 室温で 5日間 攪拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 クロ口ホルムを加えて水、 飽和食塩水で 洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール)で精製することにより、 標記の化合物 57mgを黄色粘性液体として得た。
¾-NMR (500MHz, DMSO— d6)： δ =3. 21 (3Η， s)， 3. 82 (2Η， t， J=5. 1Hz) , 4. 55 (2H, s) , 4. 62 (2H, t, J=5. 1Hz) , 7. 28 (1H, d， J=0. 9Hz)， 7. 28 (1H, s)， 9. 82 (1H， d, J=0. 9Hz) - 実施例 92-3： N_(4 -ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4 -（{ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -[1- (2-メ トキシメ トキシェチル) - 1H -イミダゾール- 2-ィルメチ ル]アミノ }メチル)ベンズァミド [化合物 No. 93]の合成
実施例 47 - 3で得られた化合物 120mgをメタノール 5. 0mlに溶解し、 実施例 92 - 2で得られた化合物 73. 0mg、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 18. Omgを加え、 酢酸にて pHを 5に調整し、 室温で 2日間攪拌した。 反応終了後、 反応液に lmol/1水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後に溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール)にて精製することにより、 標 記の化合物 121mgを黄色油状物として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=588 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO - d6)： δ =0. 82 (6H, t, J=7. 3Hz)， 1. 38—1. 46 (4H, m)， 2. 30— 2. 36 (4H, m)， 3. 08 (3H, s) , 3. 47 (2H， s) , 3. 53 (2H， s) , 3. 60-3. 65 (6H, m) , 4. 12
(2H, t, J=5. 3Hz) , 4. 44 (2H， s) , 6. 76-6. 90 (2H, m)， 7. 12 (1H， d, J=l. 2Hz) , 7. 15 (2H， d, J=l. 2Hz)， 7. 26 (2H， d, J=8. 5Hz) , 7. 51 (2H, d， J=8. 3Hz)， 7. 69 (2H, d,
J=8. 5Hz) , 7. 90 (2H， d, J=8. 3Hz)， 10. 16 (IH, s) . 製造例 93： N - (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル) -4 -（{ [1 - (2-ヒドロキシェチ ル)- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル] - (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）アミノ} メチル)ベンズァミド [化合物 No. 94]の合成 実施例 93-1： N- (4-ジプロピルァミノメチルフエ二ル)- 4 -（{ [1 - (2 -ヒドロキシェ チル) - 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル] - (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミ ノ }メチル)ベンズァミド [化合物 No. 94]の合成
実施例 92-3で得られた化合物 60. Omgをメタノール 5. 0mlに溶解し、 lmol/1 塩酸を 1. 5ml加えた。 これを濃縮し、 減圧下で乾燥させることにより、 標記の化 合物の塩酸塩 80. Omgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=544[M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMSO— d6)： δ =0. 87 (6H, t, J=7. 3Hz)， 1. 65-1. 76 (4H, m) , 2. 87-2. 95 (4H, m)， 3. 64-3. 66 (2H， m) , 3. 70-3. 72 (2H, m)， 4. 15-4. 26 (8H, m) , 7. 56-7. 68 (8H, m) , 7. 88 (2H, d, J=8. 7Hz)， 7. 92 (2H， d， J=8. 4Hz) , 10. 27 (1H， brs) , 10. 41 (IH, s) · 製造例 94： 4-{ [ビス（1-へキシルォキシ力ルポニル- IH-ィミダゾール -2-ィルメ チル）ァミノ]メチル }- N- (4-ジプロピルァミノメチルフエニル)ベンズァミド [化 合物 No. 95]の合成 実施例 94-1： 4- { [ビス（1-へキシルォキシカルボニル -1H-ィミダゾール- 2-ィル メチル）ァミノ]メチル } - N-(4-ジプロピルァミノメチルフエニル)ベンズァミ ド [化合物 No. 95]の合成
実施例 19 - 3で得られた化合物を陰ィオン交換樹脂で処理し、 これをクロロホ ルム 4. 0mlに溶解し、 そこへク口口ギ酸 n-へキシル (東京化成社製) 0. 054ml、 ト リエチルァミン 0. 060mlを加え、 室温で 16時間攪拌した。 反応終了後、 溶媒を 留去した後にクロ口ホルムを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥して溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク 口口ホルム Zメタノール）にて精製することにより、 標記の化合物 66. 6mgを白色 固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=756 [M+H] +
¾—腿 (500MHz, DMS0-d6)： δ =0. 85 (6H, t, J=7. 3Hz) , 0. 88-0. 91 (6H, m)， 1. 30—1. 50 (16H, m) , 1. 71-1. 76 (4H, m)， 2. 34-2. 38 (4H, m)， 3. 53 (2H， s) , 4. 10 (2H, s) , 4. 29-4. 31 (8H， m)， 6. 91 (2H, d, J=l. 6Hz) , 7. 32 (2H, d， J=8. 5Hz) , 7. 34 (2H, d, J=l. 6Hz) , 7. 38 (2H， d , J=8. 2Hz)， 7. 55 (2H, d, J=8. 3Hz) , 7. 73 (2H， d, J=8. 2Hz) . 製造例 95:4- { [ビス（1-ヘプチルォキシカルポニル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチ ル）ァミノ]メチル } - N - (4 -ジプ口ピルァミノメチルフェ -ル)ベンズァミド [化合 物 No. 96]の合成 実施例 95- 1 :4- { [ビス（1-ヘプチルォキシカルボニル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメ チル）ァミノ]メチル } - N- (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル)ベンズァミド [ィ匕 合物 No. 96]の合成
実施例 19 - 3で得られた化合物 83. 8mgを無水ジクロロメタン 1. 5mlに溶解し、 トリェチルァミン 70. 1 μ 1、 次いで氷浴中クロ口ギ酸 η-ヘプチル 74. 9 1を加え 窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加えしばらく撹拌した。 これをクロ口ホルムで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 留去して残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノ一 ル)により精製、 標記の化合物 lllmgを褐色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=785 [M+H] +
¾-腿 (500MHz, DMSO— d6)： δ =0. 82 (6H, t, J=7. 3Hz) , 0. 83 (6H, t, J=7. OHz) , 1. 22-1. 34 (16H, m)， 1. 42 (4H, sext.， J=7. 3Hz)， 1. 66 (4H, quint.， J=7. OHz)， 2. 32 (4H, t, J=7. 2Hz) ， 3. 47 (2H, s)， 3. 98 (2H, s) , 4. 17 (4H, s)， 4. 27 ( H, t, J=6. 6Hz)， 6. 95 (2H, d, J=l. 7Hz) , 7 . 25 (2H， d, J=8. 4Hz) , 7. 30 (2H, d, J=8. 2Hz) , 7. 51 (2H, d， J=l. 7Hz) , 7. 68 (2H， d， J=8. 4Hz ) , 7. 84 (2H, d, J=8. 2Hz) , 10. 12 (1H, s) . 製造例 96： 4- { [ビス（1-ブトキシカルボニル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）了 ミノ]メチル }- N- (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル)ベンズァミド [化合物 No. 97]の合成 実施例 96-1： 4- { [ビス（1-ブトキシカルボニル -1H-ィミダゾーノレ- 2-ィルメチル） ァミノ]メチル } -N- (4 -ジプロピルァミノメチルフェニル)ベンズァミド [化合物 No. 97]の合成
実施例 19-3で得られた化合物を陰ィオン交換樹脂で処理し、 これを無水ク口 , 口ホルム 2. 8mlに溶解し、 そこへトリェチルァミン 0. 059ml、 クロロギ酸 n-プチ ル (東京ィ匕成社製 ) 0. 044mlを加え、 室温で 17. 5時間攪拌した。 反応終了後、 ク ロロホルム 3. 0mlを加えて、 水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥して、 溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/ メタノール）にて精製することにより、 標記の化合物 66. 9mgを褐色粘性物として 得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=700 [M+H] +
¾-腿 (500MHz, DMSO - d6)： δ =0. 82 (6H, t, J=7. 3Hz)， 0. 90 (6H, t, J=7. 3Hz)， 1. 33-1. 5 (8H, m) , 1. 63-1. 69 ( H, m) , 2. 32 (4H, br) , 3. 47 (2H, br)， 4. 00 (2H, s) , 4. 18 (4H， s) , 4. 29 ( H, t, J=6. 6Hz)， 6. 94 (2H， d, J-l. 7Hz) , 7. 25 (2H， d， J=7. 9Hz) , 7. 31 (2H, d, J=8. 2Hz)， 7 • 52 (2H， d, J=l. 8Hz)， 7. 68 (2H， d， J=8. 1Hz) , 7. 84 (2H， d, J=8. Hz) 10. 12 (1H， brs) . 製造例 97:N- (4 - { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1 -メチル- 1H-ィミダゾ一 ル- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル) - N-メチル -N， ， N' -ジプロピルプタ ン- 1, 4-ジァミン [化合物 No. 98]の合成 実施例 97 - 1 :N- (4 - {[ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -(1 -メチル- 1H-ィミダゾ 一ル- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル) - N -メチル- N， ， N' -ジプロピルブ タン- 1， 4-ジァミン [化合物 No. 98]の合成
実施例 89-2で得られた化合物の塩酸塩を陰イオン交換樹脂で処理し、 これを 無水メタノール 1. 0mlに溶解し、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 21. 9mg、 酢酸 1. 00ml、 36%ホルムアルデヒド水溶液 19. 6 /i lを加えて窒素雰囲気下室温で終夜 撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 クロ口ホルムに溶解し lmol/1水酸化ナ トリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。 これをクロ口ホルムで抽出し、 飽和食 塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムノ酢酸ェチル）により精製、 塩 酸処理し標記の化合物の塩酸塩 89. 9mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=480 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMSO- d6)： δ =0. 92 (6H， t, J=7. 3Hz) , 1. 62—1. 72 (6H, m) , 1. 79 (2H， brs) , 2. 98-3. 02 (6H， m) , 3. 08 (2H， t， J=7. 9Hz)， 3. 75 (3H, s) , 3. 79 (3H, s)， 3. 91—4. 34 (8H, m)， 7. 40 (2H， d， J=8. 1Hz)， 7. 45 (2H, d， J=8. 1Hz)， 7. 46 (1H， d， J=2. 0Hz)， 7. 47 (1H, d, J=2. OH z) , 7. 59 (2H， s) . 製造例 98： 4 - { [ビス-（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル }- N- [4 - (シク口へキシル-メチル-ァミノ） -ブチル] -べンズァミド [化合物 No. 99]の合成 実施例 98-1： 4 -（シク口へキシルァミノ -ブチル) -力ルバミン酸 t-ブチルエステ ルの合成
N - (4-ァミノブチル）カルパミン酸 t -プチルエステル (東京ィヒ成社製) 500mgを無 水メタノーノレ 10mlに溶解した。 そこヘシクロへキサノン 312. 8mg、 シァノ水素 化ホウ素ナトリウム 217mgを加えた。 酢酸で pH5に調整した。 室温で 3時間攪拌 した。 反応後、 溶媒を留去し、 lmol/1水酸化ナトリウム水溶液を加えた。 クロ 口ホルム抽出した。 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 留去した。 標記の化合物 720. 3mgを無色油状物として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=271 [M+H] + 実施例 98-2： N1-シク口へキシル -N1-メチル- 1, 4-ブタンジァミンの合成
氷冷下、 実施例 98 - 1で得られた化合物 718mgを無水メタノール 15mlに溶解し、 36°/。ホルムァノレデヒド水溶液 0. 37mlを加えた。 次いでシァノ水素化ホウ素ナトリ ゥム 31½gを加えた。 更に酢酸を加え pH5に調整して 5分間攪拌した。 室温で 16時間攪拌して、 溶媒を留去し、 lmol/1水酸化ナトリウム水溶液を加えて、 ク ロロホルム抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 留去した。
これをメタノール 15mlに溶解し、 4mol/l塩化水素ノジォキサン溶液 10mlを 加えて氷冷下 30分攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した後、 lmol/1水酸化ナトリ ゥム水溶液を加えてク口口ホルム抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 標記の化合物 475mgを無色油状物として得た。 MS (FAB, Pos. )： m/z=185 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, CDC13) ： δ =1. 04-1. 12 (lH, m)， 1. 16- 1. 27 (4H，m) , 1. 1-1. 54( H, m) , 1. 63-1. 84 (5H, m)， 2. 25 (3H， s)， 2. 33—2. 39 (1H， m)， 2. 44 (2H， t, J=7. 3Hz)， 2. 71 (2H, t, J=6. 7Hz) . 実施例 98 - 3： 4- { [ビス-（1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -ァミノ]-メチルト N - [4- (シク口へキシル -メチル-ァミノ） -ブチル] -ベンズァミ ド [化合物 No. 99]の合 成
実施例 2 - 2で得られた化合物 120mgを無水 DMF 3. 0mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 103. 3mg, ΗΟΒΐ 72. 8mgを加えた。 そこへ実施例 98 - 2で得られた化合物 76. Omgの DMF溶液を加えて 18時間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去し、 lmol/1水酸化ナト リウム水溶液を加えてクロ口ホルム抽出した。 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム/メタノール)により精製し、 塩酸処理することにより標記化合物の塩 酸塩 20. 4mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=478 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMSO— d6+D20)： δ =1. 03—1. 10 (1H， m)， 1. 2 (2H， q, J=7. 5Hz) , 1. 47-1. 55 (3H, m)， 1. 68 (4H, s)， 2. 12 (3H, s) , 2. 28 (1H， s)， 2. 37 (2H， t, J=7. 0Hz) , 3. 25 (2H， t, J=7. 0Hz) , 3. 54 (2H, s) , 3. 59 (4H, s)， 6. 87 (2H, s) , 7. 15 (2H， s) , 7. 48-7. 50 (2H， m) , 7. 76 - 7. 78 (2H, m) . 製造例 99： N- [4- (シク口へキシル -メチル-ァミノ）-ブチル ]- 4- { [ (1H-ィミダゾ ール- 2-ィルメチル)一 (1 -メチル _1H-ィミダゾール -2 -ィルメチル) -ァミノ] -メチ ル} -ベンズァミド [化合物 No. 100]の合成 実施例 99-1： {4- [4 - (シクロへキシル-メチルァミノ ) -プチルカルバモイル] -ベ ンジル } - (1H-ィミダゾール -2-ィルメチル) -力ルバミン酸 t-ブチルエステルの合 成
実施例 98-2で得られた化合物 401. lmgを無水ク口口ホルム 12mlに溶解し、 実 施例 1-1で得られた化合物 795. 3mg、 HOBt 324. 3mg、 WSCI塩酸塩 460. lmgを加え て室温で 16時間攪拌した。 反応後、 水を加えてクロ口ホルム抽出した。 lmol/1 水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシゥムで乾燥 した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム /メタノール）にて精製し、 標記の化合物 778. 9mgを白色固体として得た。 MS (FAB, Pos)： m/z=497 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMS0_d6)： δ =1. 02-1. 04 (1H， m)， 1. 06—1. 16 ( H， m)， 1. 34 (9H， s)， 1. 37-1. 42 (2H, m)， 1. 48—1. 54 (3H, m)， 1. 67-1. 70 (4H, m) , 2. 12 (3H, s) , 2. 24-2. 27 (1H， m) , 2. 37 (2H, t, J=6. 9Hz) , 3. 22-3. 26 (2H, m) , 4. 32 (lH, br) , 4. 41 (2H, br) , 4. 47 (1H, br) , 6. 84 (1H， s)， 7. 04 (1H, s) , 7. 24 (2H， br) , 7. 78 (2H， d， J=8. 2Hz) , 8. 42 (1H, t, J=5. 5H z) , 11. 95 (1H, br) . 実施例 99-2： N-[4 -（シク口へキシル-メチル-ァミノ）-プチル] - 4 - { [ (1H-ィミダ ゾール- 2-ィルメチル) -（1 -メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ] -メ チル } -ベンズァミ ド [化合物 No. 100]の合成
実施例 99-1で得られた化合物 778. 9mgをメタノール 7. 8mlに溶解し、 4mol/l 塩化水素/ジォキサン溶液 7. 8mlを加えて室温で 4時間攪拌した。 反応後、 溶媒 を留去して、 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加えてクロ口ホルム抽出した。 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去した。
これを無水メタノール 28mlに溶解して、 ：! -メチル -2-ィミダゾールカルポキシ アルデヒド 259. 9mg、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 197. 3mgを加えた。 酢酸で pH5に調整した。 室温で 3日間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。 lmol/1水酸 化ナトリゥム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム メタノール）にて精製し、 塩酸処理し、 標記の化合物の塩酸塩 802. Omgを 白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=492 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO— d6)： δ =1. 08—1. 10 (1H, m) , 1. 22—1. 29 (2H， m)， 1. 37-1. 42 (2H, m)， 1. 51-1. 60 (3H， m) , 1. 68—1. 79 (4H, m) , 2. 00 (1H， d, J=ll. 4Hz)， 2. 09 (1H， d, J=ll. 9Hz)， 2. 62 (3H, d, J=4. 9Hz)， 2. 96 (1H， m) , 3. 08-3. 17 (2H, m) , 3. 27 (2H, q, J=6. 3Hz)， 3. 71 (3H, s) , 3. 76 (2H， s) , 4. 20 (2H， s)， 7. 49-7. 55 (4H, m)， 7. 64 (2H, s) , 7. 79 (2H， d， J= 8. 2Hz)， 8. 63 (1H, t, J=5. 3Hz) , 10. 52 (1H， br)， 15. 04 (2H， br) . 製造例 100： 4-{ [ (3, 5-ジメチル-ピリジン- 2-ィルメチル) -（1H-ィミダゾール- 2 - ィルメチル) -ァミノ]-メチル }-N - (4 -ジプロピルァミノメチル-フエニル) -べンズ アミド [化合物 No. 101]の合成 実施例 100-1： 3, 5 -ジメチル -ピリジン- 2 -カルポキシアルデヒドの合成
2， 3， 5 - トリメチル -ピリジン 1. 29gをジクロロメタン 15. 0mlに溶解した。 反 応溶液を 0°Cに冷却した後、 メタクロ口過安息香酸 2. 53gを加えて室温にて 1. 5 時間攪拌した。 反応溶液に 1 mol/1水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホル ムで抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した c 乾燥剤を濾別し、 溶媒を留去した後、 得られた残渣をジクロロメタン 25. 0mlに 溶解した。 反応溶液に無水トリフルォロ酢酸 2. 8mlを加え、 3. 5時間加熱還流し た。 反応溶液を室温まで冷却した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をメタノー ル 60. 0mlに溶解した。 反応溶液を 0°Cに冷却した後、 12. 5%ナトリウムメトキシ ド メタノール溶液を加えて ρΗΙΟに調整し、 室温にて 16. 5時間攪拌した。 溶媒 を留去した後、 蒸留水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を留去した後、 得られた残渣をクロロホルム 30. 0mlに溶解した。 反応溶液に二酸ィ匕マンガン (化 学処理品) 6. 10gを加え、 室温にて 18時間攪拌した。 反応溶液をセライト濾過し た。 濾液の溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロロホルム/酢酸ェチル)にて精製し、 標記の化合物 1. 14gを黄色油状物とし て得た。
MS (FAB, Pos. ) ： m/z=136 [M+H] +
¾ -赚 (500MHz, CDC13)： δ =2. 40 (3Η, s)， 2. 63 (3H, s)， 7. 43 (1H, brs) , 8. 48 (1H， brs)， 10. 16 (1H, s) . 実施例 100-2： 4- { [ (3, 5 -ジメチル-ピリジン- 2 -ィルメチル) -（1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ] -メチル } - N- (4-ジプロピルァミノメチル-フエニル) -ベン ズァミ ド [化合物 o. 101]の合成
実施例 47-3で得られた化合物 146. 2mgを無水メタノール 5. 8mlに溶解し、 実 施例 100-1で得られた化合物 71. 6rag、 シァノ水素化ホゥ素ナトリウム 66. Omgを カロえた。 酢酸で pH5に調整した。 室温で 16. 5時間攪拌した。 反応後、 クロロホ ルムを加えて lniol/1水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄した。 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム/メタノール)にて精製し、 塩酸処理し、 標記の化合物の塩酸塩 110. 7mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos) :m/z=539 [M+H]+ ¾一腿 (500MHz, DMSO- d6+D20)： δ =0. 89 (6H， t, J=7. 3Hz)， 1. 64-1. 75 (4H, m)， 2. 32 (3H, s)， 2. 37 (3H, s) , 2. 92-2. 99 (4H, m) , 3. 81 (2H, s)， 4. 07 (2H， s) , 4. 20 (2H， s)， 4. 28 (2H， s)， 7. 51—7. 54 (4H, m) , 7. 63 (2H， s) , 7. 85 (4H, t, J=8. 5Hz) , 8. 04 (1H, br) , 8. 7 (1H, s) . 製造例 101： N - (4-ジプロピルァミノメチル-フエ-ル) - 4 - { [ (5-ェチル -ピリジ ン- 2-ィルメチル) -（1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -ベンズァ ミド [化合物 No. 102]の合成 実施例 101-1： 5 -ェチル -ピリジン - 2 -カルボキシアルデヒ ドの合成
5 -ェチル - 2 -メチル - ピリジン 2. 31g をジクロロメタン 25. 0ml に溶解した。 反応溶液を 0°Cに冷却した後、 メタクロ口過安息香酸 4. 43gを加えて室温にて 2. 5時間攪拌した。 反応溶液に 1 mol/1水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口 ホルムで抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を留去した後、 得られた残渣をジクロロメタン 40. 0mlに溶解した。 反応溶液に無水トリフルォロ酢酸 5. 6mlを加え、 3. 5時間加 熱還流した。 反応溶液を室温まで冷却した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣を メタノール 80. 0mlに溶解した。 反応溶液を 0°Cに冷却した後、 12. 5%ナトリウム メトキシド /メタノール溶液を加えて pHIOに調整し、 室温にて 16. 5時間攪拌し た。 溶媒を留去した後、 蒸留水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を留去 した後、 得られた残渣をク口口ホルム 50. 0mlに溶解した。 反応溶液に二酸化マ ンガン (ィ匕学処理品） 7. 44gを加え、 室温にて 18時間攪拌した。 反応溶液をセラ イト濾過した。 濾液の溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム/酢酸ェチル）にて精製し、 標記の化合物 515. 6mgを 黄色油状物として得た。
MS (FAB, Pos. ) ： m/z-136 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, CDC13)： 5 =1. 31 (3H, t, J=7. 6Hz) , 2. 77 (2H， q, J=7. 6Hz)， 7. 70 (1H， d, J=7. 8Hz) , 7. 91 (1H, d, J=7. 8Hz)， 10. 06 (1H， s) · 実施例 101 - 2： N_ (4 -ジプロピルァミノメチル-フエニル) - 4-{ [ (5-ェチル -ピリジ ン- 2-ィルメチル) -（1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -ベンズァ ミ ド [化合物 No. 102]の合成
実施例 47 - 3で得られた化合物 147. ½gを無水メタノール 5. 8mlに溶解し、 実 施例 101-1で得られた化合物 71. 6mg、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 66. Omgを 加えた。 酢酸で pH5に調整した。 室温で 16. 5時間攪拌した。 反応後、 クロロホ ルムを加えて lniol/Ι水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄した。 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム/メタノール)にて精製し、 塩酸処理し、 標記の化合物の塩酸塩 65. lmgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=539 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMS0-d6+D20)： δ =0. 88 (6H， t, J=7. 5Hz) , 1. 19 (3H, t， J=7. 5Hz) , 1. 64- 1. 75 (4H, m)， 2. 71 (2H, q, J=7. 5Hz) , 2. 92-2. 98 (4Ή, m)， 3. 80 (2H, s) , 4. 02 (2H， s)， 4. 14 (2H, s) , 4. 28 (2H, s)， 7. 53 (4H, d， J=7. 0Hz)， 7. 60 (2H， s)， 7. 78 (1H, d， J=8. 6Hz)， 7. 85-7. 88 ( H, m) , 8. 11 (1H, br)， 8. 57 (1H, br) . 製造例 102： N- (4-シク口へキシルァミノ-ブチル) -4- {[ (1H-ィミダゾール- 2-ィ ルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾール -2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -ベンゼ ンスルホンァミ ド [化合物 No. 103]の合成 実施例 102-1： {4- [4- (1， 3 -ジォキソ- 1， 3 -ジヒ ドロ-イソインドール- 2-ィルメチ ル）-ベンゼンスルホニルァミノ] -プチル} -カルパミン酸 t-プチルエステルの合 成
実施例 24 - 2で得られた化合物 1. 4396gを無水クロ口ホルム 28mlに溶解し、 ト リェチルァミン 0. 689mlを加えて氷冷した。 そこへ (4-ァミノブチル) -力ルバミ ン酸 t-プチルエステル 852. 9mgを加えて室温で 2. 5時間攪拌した。 反応後、 水 で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）にて精製し、 標記の化 合物 1. 4440gを白色固体として得た。 MS (FAB, Pos)： m/z=488 [M+H] +
¾- MR (500MHz, DMSO— d6)： δ =1. 29-1. 36 (4H, m) , 1. 35 (9H, s)， 2. 67 (2H, d， J=4. 9Hz)， 2. 82 (2H， d， J=6. 1Hz)， 4. 86 (2H, s)， 6. 58 (1H, t, J=5. 7Hz) , 7. 51 (2H, d, J=8. 5Hz) , 7. 57 ( 1H, t, J=6. 0Hz)， 7. 73 (2H, d, J=8. 4Hz) , 7. 86-7. 93 (4H, m) . 実施例 102-2： [4- (4- { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -べ ンゼンスルホニルァミノ）-プチル]-力ルバミン酸 t-ブチルエステルの合成 実施例 102-1で得られた化合物 1. 444gを 40%メチルァミン Zメタノール溶液 21. 6mlに溶解させて室温で 16時間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去し、 クロロホ ルムを加えた。 lmol/1 水酸化ナトリゥム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去した。 これ を無水メタノール 35. 5mlに溶解し、 2 -ィミダゾールカルポキシアルデヒド 357. 5mg、 オルトギ酸トリメチル 0. 814mlを加えて室温で 2時間攪拌した。 氷冷 し、 そこへ水素化ホウ素ナトリウム 281. 5mgを加えた。 室温で 3時間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。 水を加えてクロ口ホルム抽出した。 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残馇をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）にて精製し、 標記の化合物 819. 2mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： ra/z=438 [M+H] + 実施例 102 - 3： [4— (4一 { [ (1H-ィミダゾール -2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダ ゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -ベンゼンスルホニルァミノ）-プチル] - カルパミン酸 t-ブチルエステルの合成
実施例 102-2で得られた化合物 817. 3mgを無水メタノール 24. 5mlに溶解し、 トメチル -2 -ィミダゾールアルデヒド 309. 4mg、 シァノ水素化ホゥ素ナトリウム 235. 0mgを加えた。 酢酸で PH5に調整した。 室温で 24時間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加えてクロロホルム抽出し た。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（クロ口ホルムノメタノール）にて精製し、 標記の化合物
910. Omgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=532 [M+H] + 実施例 102 - 4： N - (4 -ァミノ-プチル)- 4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1- メチル- 1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -ベンゼンスルホンァ ミドの合成
実施例 102 - 3で得られた化合物 902. 3mgをメタノール 4. 0mlに溶解し、 そこへ 4mol/l塩化水素 Zジォキサン溶液 4. 0mlを加えた。 室温で 8. 5時間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液 7mlを加えてク口口 ホルム抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥させて溶媒を留去した。 残渣を固相抽 出力ラム (0DS型)により精製し、 標記の化合物 844. 3mgを褐色粘性固体として得 た。
MS (FAB, Pos)： m/z=432 [M+H] + 実施例 102 - 5： N- (4-シク口へキシノレアミノ-プチル) - 4- { [ (1H -ィミダゾール- 2- ィルメチル)一 (1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -ベン ゼンスルホンアミ ド [化合物 No. 103]の合成
実施例 102 - 4で得られた化合物 173. 5mgを無水メタノール 7. 0mlに溶解した。 そこヘシクロへキサノン 0. 083ml、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥム 75. 4mgを加 えた。 酢酸で pH5に調整した。 室温で 16. 5時間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去 した。 lmol/1水酸化ナトリウム水溶液 7. 0mlを加えてク口口ホルム抽出した。 硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム/メタノール）にて精製し、 塩酸処理し、 標記の化合物 の塩酸塩 161. 6mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos) :m/z=514 [M+H] +
¾—蘭 (500MHz, DMS0-d6+D20)： δ =1. 09-1. 11 (1H， m) , 1. 19—1. 30 (4H, m)， 1. 44-1. 7 (2H, m) , 1. 60 (3H, d, J=7. 9Hz) , 1. 76 (2H， brs)， 1. 99 (2H, brs) , 2. 69 (t, J=6. 4Hz)， 2. 86 (2H， t, J-7. 6Hz) , 2. 94 (1H， br)， 3. 73 (3H， s) , 3. 81 (2H， s) , 4. 10 (2H， s) , 4. 17 (2H， s ) , 7. 46-7. 60 (4H, m) , 7. 61 (2H, d， J-5. 0Hz)， 7, 66 (2H, d, 8. 4Hz) . 製造例 103： N-シク口へキシル - N，- (4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1- メチル- 1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -ベンジル) -N， -メチ ル-プタン- 1, 4-ジァミン [化合物 o. 104]の合成 実施例 103-1： 4 - (t-ブトキシカルボニルァミノ-メチル) -安息香酸メチルエステ ルの合成
巿販の 4-ァミノメチル安息香酸メチルエステル 16. 3gをクロ口ホルム 489ml に溶解させ、 トリェチルァミン 14. 6ml 、 ジ- 1-ブチルジカルボネート 10. 6gを 加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出 し、 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧濃縮し、 標記の化合物 24. 85g を得た。 実施例 103- 2 : (4-ヒ ドロキシメチル -ベンジル) -力ルバミン酸 t -ブチルエステル の合成
水素化アルミニゥムリチウム 5. 21gを THF 243mlに懸濁させ、 氷冷撹拌下、 実 施例 103-1で得られた化合物 24. 3gの THF 243ml溶液を 50分かけて加え、 室温 にてさらに 1時間撹拌した。 反応液に硫酸ナトリウム 10水和物、 20%水酸化ナト リウム水溶液を加え、 セライトを用いてろ過し、 ろ液を減圧濃縮、 真空乾燥させ、 標記の化合物 18. 5gを得た。 実施例 103- 3 : (4-ホルミル-ベンジル) -力ルバミン酸 t-プチルエステルの合成 実施例 103-2で得られた化合物 18. 0gをクロ口ホルム 540mlに溶解させ、 二 酸化マンガン (化学処理品） 118gを加え、 室温にて 1 5時間撹拌した。 反応液を セライトを用いてろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム/酢酸ェチル）にて精製し、 標記の化合物 17. lgを 白色固体として得た。 実施例 103 - 4： {4 - [4-(t-ブトキシカルボニルァミノ-メチル) -ベンジルァミノ] - ブチル } -力ルバミン酸ベンジルエステルの合成
実施例 103-3で得られた化合物 951. 6mgを無水メタノール 38mlに溶解させ、 (4 -ァミノ -ブチル) -力ルバミン酸べンジルエステル 898. 0mg、 オルトギ酸トリメ チル 1. 33mlを加えて室温で 15. 5時間攪拌した。 その後、 氷冷し、 水素化ホゥ素 ナトリウム 458. 5mgを加えた。 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去し た。 水を加えてクロ口ホルム抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Z酢酸ェチル）にて精製し、 標記の化合物 1. 1479gを無色油状物と して得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=442 [M+H] + 実施例 103 - 5： {4 - [ (4- { [ (1H -ィミダゾール -2-ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -ベ ンジル) -メチル -ァミノ] -プチル} -力ルバミン酸 ベンジルエステルの合成 実施例 103 - 4で得られた化合物 1. 1479gを無水メタノール 33mlに溶解し、 36% ホルムアルデヒド水溶液 0. 602ml、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 490. lmgを加 えた。 酢酸で pH5に調整した。 室温で 20時間攪拌した。 反応後、 クロ口ホルム を加えて lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を留去した。
これをメタノーノレ 12mlに溶解し、 ½ol/l塩化水素 Zジォキサン溶液 12mlを 加えて室温で 4時間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。 lmol/1水酸化ナトリ ゥム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥して、 溶媒を留去した。
これを無水メタノール 33mlに溶解し、 2 -イミダゾールカルポキシアルデヒド 339. 2mg、 オルトギ酸トリメチル 0. 771mlを加えて室温で 14時間攪拌した。 氷冷 し、 そこへ水素化ホウ素ナトリウム 266. 7mgを加えた。 室温で 8時間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。 水を加えてクロ口ホルム抽出した。 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）にて精製し、 標記の化合物 608. 7mgを無色油状物として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=435 [M+H] + 実施例 103-6： {4-[ (4- { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミ ダゾール- 2 -ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -ベンジル) -メチル -ァミノ] -プチル} - カルパミン酸ベンジルエステルの合成
実施例 103-5で得られた 608. 7mgを無水メタノール 24mlに溶解し、 1 -メチル- 2-ィミダゾールカルポキシアルデヒド 231. 3mg、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 176. 0mgを加えた。 酢酸で pH5に調整した。 室温で 3日間攪拌した。 反応後、 溶 媒を留去した。 lmol/1 水酸化ナトリゥム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）にて精製し、 標記の化合物 502. 6mg を無色油状物として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=530 [M+H] + 実施例 103-7： N1 - (4- {[ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダ ゾール -2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -ベンジル) - N1-メチル -ブタン- 1, 4-ジァ ミンの合成
実施例 103-6で得られた化合物 502. 6mgをメタノール 2. 5mlに溶解し、 氷冷し た。 そこへ、 10%パラジウム-炭素 251. 3mgのエタノール 2ml懸濁液を加えた。 水素雰囲気下室温で 2時間攪拌した。 反応後、 セライトろ過し、 溶媒を留去して 標記の化合物 382. 4mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=396 [M+H] + 実施例 103 - 8： N-シク口へキシル- N' - (4 - { [ (1H -ィミダゾール- 2 -イノレメチル) - (1 -メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -ベンジル) - N' -メ チル -プタン- 1， 4-ジァミン [化合物 o. 104]の合成 実施例 103 - 7で得られた化合物 110. Omgを無水メタノール 4. ½1に溶解し、 シ クロへキサンノン 0. 058ml、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥム 52. 8mgを加えた。 酢酸で PH5に調整した。 室温で 16. 5時間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液 3. 0mlを加えてク口口ホルム抽出した。 硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム/メタノール)にて精製し、 塩酸処理し、 標記の化合物の塩酸 塩 96. 7mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=478 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, MSO - d6+D20)： δ =1. 10-1. 12 (1H， m) , 1. 21-1. 34 ( H, m) , 1. 60—1. 67 (3H, m)， 1. 76-1. 83 (4H, m) , 2. 02-2. 04 (2H, m) , 2. 58 (3H， s) , 2. 92-3. 01 (4H, m) , 3. 06- 3. 10 (1H, m) , 3. 72 (4H, s)， 3. 74 (2H， s) , 4. 10 (3H, s) , 4. 18 (2H， s)， 7. 41 (2H, d， J=8. 2 Hz) , 7. 46 (2H, d， J=8. 2Hz)， 7. 49 (2H， s)， 7. 61 (2H, s) . 製造例 104： N - (4-ジプロピルァミノ-ブチル )-4 - {[ (1H -ィミダゾール -2-ィルメ チル) -（1 -メチル- 1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -ベンゼンス ルホンァミ ド [化合物 No. 105]の合成 実施例 104-1： N- (4-ジプロピルァミノ -プチル)- 4- {[ (1H -ィミダゾール- 2-ィル メチル) - (1-メチル- 1H-ィミダゾール -2 -ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -ベンゼン スルホンァミ ド [化合物 No. 105]の合成
実施例 102 - 4で得られた化合物 76. 9mgを無水メタノール 3. 0mlに溶解した。 そこへプロピオンアルデヒド 0. 039ml, シァノ水素化ホウ素ナトリウム 45. 2mg を加えた。 酢酸で pH5に調整した。 室温で 16. 5時間攪拌した。 反応後、 溶媒を 留去した。 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液 2. 0mlを加えてク口口ホルム抽出し た。 硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル力ラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）にて精製し、 塩酸処理し、 標記の化 合物の塩酸塩 36. 9mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos) :m/z=516 [M+H]+ ¾-NMR (500MHz, DMSO— d6+D20)： δ =0. 90 (6H, t, J=7. 3Hz), 1. 44 (2H, t， 7. 2Hz) , 1. 61- 1. 68 (6H， m)， 2. 69-2· 72 (2H, m) , 2. 95-3. 03 (6H, m)， 3. 73 (3H, s) , 3. 82 (2H, s)， 4. 12 (2H， s) , 4. 19 (2H, s)， 7. 46-7. 55 (2H， m)， 7. 57 (2H, d, J=8. 5Hz) , 7. 61 (2H， s)， 7. 67 (2H, d, J= 8. 4Hz) . 製造例 105： N - (4 -ジィソプチルァミノ-ブチル) - 4 - { [ (1H -ィミダゾール -2 -ィル メチル メチル- 1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -ベンゼン スルホンアミ ド [化合物 No. 106]の合成 実施例 105-1： N-(4 -ジィソブチノレアミノ-プチル) -4 - {[ (1H -ィミダゾール- 2-ィ ルメチル) -（1 -メチル -1H-ィミダゾール -2-ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -ベンゼ ンスルホンアミド [化合物 No. 106]の合成
実施例 102-4で得られた化合物 86. lmgを無水メタノール 3. ½1に溶解した。 そこへイソブチルアルデヒド 0. 055ml、 シァノ水素化ホゥ素ナトリウム 50. 3mg を加えた。 酢酸で pH5に調整した。 室温で 16. 5時間攪拌した。 反応後、 溶媒を 留去した。 lmol/1水酸化ナトリウム水溶液 2. 0mlを加えてクロ口ホルム抽出し た。 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）にて精製し、 塩酸処理し、 標記化合 物の塩酸塩 10. lmgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=54 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO - d6+D20)： δ =0. 97 (12H， t, J=6. 4Hz) , 1. 44 (2H, t， J=7. 2Hz)， 1. 65— 1. 66 (2H, m)， 2. 04 (2H, t, J=6. 9Hz) , 2. 71 (2H， t, J=6. 7Hz) , 2. 87-2. 94 (4H, m) , 3. 02 - 3. 06 (2H， m) , 3. 72 (3H， s)， 3. 80 (2H， s)， 4. 08 (2H, s)， 4. 15 (2H, s)， 7. 46-7. 57 (4H, m)， 7. 61 (2H, s) , 7. 67 (2H， d, J=8. 5Hz) . 製造例 106： 4 - {[ (1H -ィミダゾ一ル- 2-ィルメチル) -（1 -メチル- 1H-ィミダゾー ル- 2 -ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -N- (4 -ィソプチルァミノ -プチル) -ベンゼン スルホンァミ ド [化合物 No. 107〕の合成 実施例 106-1： 4- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチル -1H -ィミダゾー ル- 2 -ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -N- (4 -ィソブチルァミノ -プチル) -ベンゼン スルホンァミ ド [化合物 No. 107]の合成
実施例 102-4で得られた化合物 86. lmgを無水メタノール 3. 4mlに溶解した。 そこヘイソプチルアルデヒド 0. 055ml, シァノ水素化ホゥ素ナトリウム 50. 3mg カロえた。 酢酸で pH5に調整した。 室温で 16. 5時間攪拌した。 反応後、 溶媒を留 去した。 lmol/1 水酸化ナトリウム水溶液 2. 0ml を加えてクロ口ホルム抽出した c 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム メタノール）にて精製し、 塩酸処理し、 標記化合物の 塩酸塩 3. 8mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos) :m/z=488 [Μ+Η]+
¾-NMR (500MHz, DMSO— d6+D20)： δ =0. 94 (6H, d， J=6. 7Hz) , 1. 43—1. 46 (2H, m) , 1. 63 (2H, m) , 1. 91—1. 94 (1H， m)， 2. 67—2. 73 (4H, m) , 2. 84-2. 87 (2H, m) , 3. 71 (3H， s)， 3. 80 (2H， s)， 4. 06 (2H, s)， 4. 12 (2H， s)， 7. 47 (2H, d, J=9. 6Hz) , 7. 54 (2H， d, J=8. 2Hz) ,
7. 68 (2H，d, J=8. 4Hz) . 製造例 107： 4 - { [ビス-（1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ]メチル } -N- (4- ジプロピルァミノ -プチル) - N-メチルベンズァミ ド [化合物 No. 108]の合成 実施例 107-1： N-メチル - N， N-ジプロピル-ブタン- 1， 4-ジァミンの合成
無水酢酸 0. 60mlにギ酸 0. 29mlを加え 1. 5時間加熱還流した。 反応後、 室温に 戻して THF 2. 0ml N 実施例 1-2で得られた化合物 400mgの THF溶液 8. 0mlを加え、 室温で約 4時間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。
水素化アルミニウムリチウム 429mgを無水 THF 10mlに懸濁させた。 そこへ先 ほど得られた化合物の無水 THF溶液 8. 0mlを滴下した。 室温で 4時間攪拌した。 硫酸ナトリウム 10水和物を加えた。 20%水酸化ナトリゥム水溶液を加えた。 懸濁 液をセライトろ過し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（クロ口ホルムノ酢酸ェチル)により精製して標記の化合物 61. 8mgを無色 油状物として得た。 MS (FAB, Pos. )： m/z=187 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, CDC13) ： δ =0. 87 (6H, t, J=7. 3Hz) , 1. 41-1. 50 (8H， m)， 2. 35-2. 42 (6H, m) , 2. 43 (3H, s) , 2. 58 (2H, t, J=6. 8Hz) . 実施例 107 - 2： 4 - { [ビス- (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ]メチル } - N - (4-ジプロピルァミノ -プチル) - N -メチルベンズァミ ド [化合物 No. 108]の合成 実施例 2 - 2で得られた化合物 120mgを DMF 3. 5mlに溶解した。 これに DCC 79. mg, HOBt 62. 4mgを加えて室温で 4時間攪拌した。 実施例 107-1で得られ た化合物 60. Omgを室温で 8$時間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去してクロ口ホル ムを加え lmol/1塩酸で抽出した。 これに lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液で塩基 性にした後、 クロ口ホルム抽出した。
硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム/酢酸ェチル）により精製した。 塩酸処理し、 標 記の化合物 の塩酸塩として 10. 8mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=480 [M+H] +
¾- MR (500MHz, DMS0— d6+¾0) ： δ =0. 91 (6H, t, J=7. 0Hz)， 1. 45—1. 53 (2H, m) , 1. 64 - 1. 67 (6H, m)， 2. 80-3. 15 (11H, m)， 3. 72 (2H， s)， 4. 14 (2H， s) , 7. 26 (2H， d, J=8. 0Hz) , 7. 42 (2H, 8. 0Hz) , 7. 57 (4H, s) . 製造例 108： N - [4 -（シク口へキシル -メチル-ァミノ）-ブチル ]-4- { [ (1H-ィミダゾ ール— 2—ィルメチル) （1ーメチル— 1H—ィミダゾーノレ - 2 -ィルメチル) -ァミノ]—メチ ル} -ベンゼンスルホンァミ ド [化合物 No. 109]の合成 実施例 108-1： N- [4- (シク口へキシル -メチル-ァミノ） -ブチル ]-4- { [ (1H -ィミダ ゾール -2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ]-メ チル } -ベンゼンスルホンアミ ド [化合物 No. 109]の合成
実施例 102-5で得られた化合物 69. 5mgを陰イオン交換樹脂（アンバーライト IRA-410)で処理した後、 無水メタノール 2. 7mlに溶解した。 そこへ 36°/。ホルムァ ルデヒド水溶液 0. 025mlを加えてシァノ水素化ホウ素ナトリウム 20. 7mgを加え た。 酢酸で pH5に調整した。 室温で 20時間攪拌した。 反応後、 lm L/1水酸化ナ トリウム水溶液 1. 0mlを加えてクロ口ホルム抽出した。 硫酸マグネシゥムで乾燥 した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ムノメタノール）にて精製し、 塩酸処理し、 標記の化合物の塩酸塩 34. 8mgを白色 固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=528 [M+H] +
¾—腿 (500MHz, DMS0-d6+D20)： δ =1. 09-1. 14 (1H, m) , 1. 23—1· 46 (6H, m) , 1. 59—1. 65 (3H， m)， 1. 79-1. 82 (2H, m) , 1. 93—1. 97 (2H， m)， 2. 65 (3H， s)， 2. 70 (2H, t, J=6. 6Hz)， 2. 89- 2. 95 (1H, m) , 3. 03—3. 12 (2H, m) , 3. 72 (3H, s)， 3. 81 (2H, s) , 4. 09 (2H， s) , 4. 16 (2H， s)， 7. 46-7. 57 ( H, m) , 7. 60 (2H, s) , 7. 67 (2H， d, 8. 5Hz) . 製造例 109： 2 - [ (4-ジプロピルァミノ-ブチル ) - (4 - { [ (1H -ィミダゾール -2-ィル メチル) -（1-メチル- 1H -ィミダゾール -2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -ベンジ ル) -ァミノ]-ェタノール [化合物 No. 110]の合成 実施例 109-1： 2- [ (4 -ジプロピルァミノ-ブチル ) - (4- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィ ルメチル) -（1 -メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -ベンジ ノレ)—ァミノ]—ェタノール [化合物 No. 110]の合成
実施例 89-2で得られた化合物 209. 3mgを無水メタノール 8. 4mlに溶解した。
[1, 4]ジォキサン- 2, 5-ジオール 54. 0mg、 シァノ水素化ホゥ素ナトリウム 56. 6mg を加えた。 酢酸で pH5に調整した。 室温で 19. 5時間攪拌した。 反応後、 溶媒を 留去した。 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液 1. 0mlを加えてク口口ホルム抽出し た。 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）にて精製し、 塩酸処理し、 標記の化 合物の塩酸塩 175. 8mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=510 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMS0- d6+D20)： δ =0. 92 (6H, t, J=7. 1Hz) , 1. 64-1. 68 (6H， m)， 1. 78—1. 82 (2H, m)， 3. 00-3. 08 (10H, m)， 3. 71 (3H， s)， 3. 74 ( H， s) , 4. 09 (2H, s) , 4. 17 (2H， s)， 4. 30 (2H, q, J=13. 9Hz)， 7. 41 (2H, d, J=7. 8Hz) , 7. 48 (4H, d, J=5. 6Hz)， 7. 61 (2H， s) . 製造例 110： 4 - {[ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾー ル- 2 -ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -N- {4- [ (3-メチル-ピリジン- 2-ィルメチル) - ァミノ ] -ブチル } -ベンゼンスルホンアミド [化合物 No. Ill]の合成 実施例 110-1： 4- { [ (1H-ィミダゾール -2 -ィルメチル メチル- 1H -ィミダゾー ル -2 -ィルメチル) -ァミノ] -メチル}-1^-{4-[ (3-メチル-ピリジン- 2 -ィルメチル) - ァミノ] -プチル} -ベンゼンスルホンアミド [化合物 No. Ill]の合成
実施例 102 - 4で得られた化合物 102. 2mgを無水メタノール 4. 8mlに溶解した。 そこへ実施例 53-1で得られた化合物 3. 6mg、 オルトギ酸トリメチル 0. 079mlを 加えて室温で 16時間攪拌した。 その後、 氷冷し、 水素化ホウ素ナトリウム 27. 2mgを加えて室温で 2時間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。 lniol/1水酸 化ナトリゥム水溶液 1. 0mlを加えてクロ口ホルム抽出した。 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口 ホルム/メタノール）にて精製し、 塩酸処理し、 標記の化合物の塩酸塩 45. 9mgを 白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=537 [M+H] +
¾一腿 (500MHz, DMSO— d6+D20)： δ =1. 48 (2H, t, J=8. 1Hz) , 1. 71-1. 73 (2H, m) , 2. 29 (3H， s)， 2. 70 (2H, t, J=6. 8Hz)， 3. 01 (2H, t, J=8. 1Hz) , 3. 72 (2H， s)， 3. 81 (2H， s)， 4. 09 (2H, s) , 4. 16 (2H, s)， 4. 32 (2H, s) , 7. 35-7. 38 (1H, m)， 7. 46-7. 56 (4H, m) , 7. 61 (2H， d, J=4. 6 Hz)， 7. 68 (2H， d, J=8. 3Hz)， 7. 71 (1H. d. J=7. 8Hz)， 8. 46 (1H, d, J=4. 2Hz) . 製造例 111： N - (4-ジプロピルァミノ-ブチル )-4- { [ (1H-ィミダゾール -2-ィルメ ' チル) -（トメチル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -ァミノトメチルト N -メチル- ベンズアミド [化合物 No. 112]の合成 実施例 111-1： N- (4 -ジプロピルァミノブチル ) -4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメ チル) -ァミノ]-メチル } - N-メチル-ベンズァミ ドの合成 実施例 1-1で得られた化合物 954. 3mg、 HOBt 552. lmg、 DCC 389. 2mgを無水ク 口口ホルムに溶解した。 室温で 30分攪拌した。 そこへ実施例 107-1で得られた 化合物 487. 8mgを加えて室温で 16時間攪拌した。 反応後、 水、 lmol/1塩酸、 lmol/1水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。 硫酸マグネシゥムで乾燥し、 溶媒 を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Z酢酸 ェチル)で精製した。
これをメタノール 7. ½1に溶解した。 4mol/l塩化水素/ジォキサン溶液 7. 4ml を加え室温で 1. 5時間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。 lmol/1水酸化ナト リウム水溶液を加えてクロ口ホルム抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を留去し、 標記の化合物 533. 8mgを白色固体として得た。 . 実施例 111-2 ： N- (4 -ジプロピルァミノ-ブチル )-4- {[ (1H -ィミダゾーノレ- 2-ィル メチル) -（1 -メチル -1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -ァミノ ] -メチル }- N-メチ ル-ベンズアミ ド [化合物 No. 112]の合成
実施例 111-1で得られた化合物 266. 9mgを無水メタノール 11mlに溶解し、 そ こへ 1 -メチル- 2-ィミダゾールカルポキシアルデヒド 110. lmg、 シァノ水素化ホ ゥ素ナトリウム 84. 2mgを加えた。 酢酸で PH5に調整した。 室温で 3日間攪拌し た。 反応後、 溶媒を留去した。 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液 1. 0mlを加えて クロ口ホルム抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）にて精製し、 塩 酸処理し、 標記の化合物の塩酸塩 234. 9mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=494 [M+H] +
¾- MR (500MHz, DMSO— d6+D20)： δ =0. 91 (6H， t， J=7. 2Hz) , 1. 64 (8H， m)， 2. 83 (2H, s) , 2. 94-3. 02 (6H, m) , 3. 10 (2H, m) , 3. 71 (3H, s) , 3. 74 (2H, s)， 4. 08 (2H， s)， 4. 16 (2H, s) , 7. 27 (2H, d, J=7. 3Hz) , 7. 37 (2H, d， J=8. 1Hz) , 7. 50 (2H， s)， 7. 61 (2H， s) · 製造例 112 ： N - (4 -ジプロピルァミノ -プチル)- 4 - { [ (1H -ィミダゾール-2-ィルメ チル )-（1 -メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ ] -メチル }-N -メチル- ベンゼンスルホンアミ ド [化合物 No. 113]の合成 実施例 112-1： 4 -（1， 3-ジォキソ- 1, 3-ジヒドロ-イソインドール -2 -ィルメチル) - N - (4 -ジプロピルァミノ-ブチル) - N-メチル-ベンゼンスルホンァミドの合成 実施例 24-2で得られた化合物 318. 3mgを無水ジクロロメタン 6. 4mlに溶解し、 トリェチルァミン 0. 159ml加えた。 そこへ実施例 107-1で得られた化合物
266. 5mgを加えて室温で 2時間攪拌した。 反応後、 水洗した。 硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム/メタノール）にて精製し、 標記の化合物 354. ½gを得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=486 [M+H] + 実施例 112-2： N- (4-ジプロピルァミノ-ブチル) - 4 - { [ (1H -ィミダゾール -2-ィル メチル) -ァミノ]-メチル } - N-メチル-ベンゼンスルホンァミ ドの合成
実施例 112-1で得られた化合物 354. mgを 40°/。メチルァミンノメタノール溶液 3. 5mlに溶解し、 室温で 3日間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。 クロ口ホル ムに溶解し、 lmol/1水酸化ナ.トリウム水溶液で洗つた。 硫酸マグネシゥムで乾 燥した。 溶媒を留去した。
これを無水メタノール 7mlに溶解した。 そこへ 2 -ィミダゾーノレカルボキシァ ルデヒド 105. 7mg、 オルトギ酸トリメチル 0. 2½1を加えた。 室温で 2日間攪拌 した。 反応後、 水素化ホゥ素ナトリウム 82. 8mgを加えた。 室温で 24時間攪拌し た。 反応後、 溶媒を留去した。 水を加えてクロ口ホルム抽出した。 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール）にて精製し、 標記の化合物 171. 8mgを得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=436 [M+H] + 実施例 112-3： N-(4-ジプロピルァミノ-ブチル )-4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィル メチル )-（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル }- N -メチ ル-ベンゼンスルホンアミ ド [化合物 No. 113]の合成
実施例 112 - 2で得られた化合物 171. 8mgを無水メタノール 7. 0mlに溶解した。 そこへ 1 -メチル- 2 -ィミダゾールカルポキシアルデヒド 65. 0mg、 シァノ水素化ホ ゥ素ナトリウム 49. Omgを加えた。 酢酸で pH5に調整した。 室温で 2日間攪拌し た。 反応後、 溶媒を留去した。 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液をカロえてク口口 ホルム抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）にて精製し、 塩酸処理 し、 標記の化合物の塩酸塩 184. 8mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos) :m/z-530 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMSO— d6+D20)： δ =0. 92 (6H， t, J=7. 3Hz) , 1. 55 (2H, t， J=7. 0Hz) , 1. 64- 1. 69 (6H, m)， 2. 61 (3H， s)， 2. 92 (2H, t, J=6. 7Hz)， 3. 00—3. 01 (4H， m) , 3. 06—3. 09 (2H, m)， 3. 73 (3H, s)， 3. 83 (2H， s) , 4. 12 (2H， s) , 4. 19 (2H， s) , 7. 48—7. 51 (2H， m)， 7. 57—7. 65 (6H, m) . 製造例 113： N- (4-ジ -n -プロピルアミノメチル -フエニル) - 4 - { [ (1H-ィミダゾー ノレ- 2-ィルメチル) - 1H- [1， 2， 4]トリァゾール- 3-ィルメチル-ァミノ]-メチル } -ベ ンズアミド [化合物 No. 114 ] の合成 実施例 113-1： N - (4 -ジ- n-プロピルァミノメチル-フエ二ル)- 4 -（（（1H-ィミダゾ 一ル- 2-ィルメチル） ) - 1H - [1, 2, 4]トリアゾール -3-ィルメチ /レ-アミノ） -メチ ル) -ベンズアミ ド [化合物 No. 114 ：]の合成
実施例 47-3で得られた化合物 100. Omgをメタノール 3. 0mlに溶角军し、 へテ口 サイクルズ （Heterocycles) 15卷 No. 1、 1981頁に記載の方法により合成した 1H-[1, 2， 4]トリ了ゾール -3-力ルボキシアルデヒド 51. 0mg、 シァノ水素化ホゥ素 ナトリウム 30. Omgを加え酢酸にて pH 5に調整し、 室温で 17時間撹拌した。 反 応終了後、 反応液に lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロロホルム/メ タノール混合液にて分液抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノー ル)にて精製し、 塩酸処理することにより、 標記の化合物の塩酸塩 37. 4mgを白 色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=501 [M+H] +
¾-NMR (500Mz, DMS0-d6+D20)： δ =0. 88 (6H, t, J=7. 3Hz)， 1. 60—1. 78 (4H, m) , 2. 92-3. 00 (4H, m)， 3. 78 (2H, s) , 3. 87 (2H， s)， 4. 11 (2H， s)， 4. 28 (2H, s) , 7. 53 (2H, d， J=8. 7Hz)， 7. 5 6 (2H, s)， 7. 57 (2H, d, J=8. 2Hz)， 7. 87 (2H， d, J=8. 7Hz) , 7. 92 (2H, d, J=8. 2Hz)， 8. 49 (1H, brs) . 製造例 114 ： [4-(6-{[ (111-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾ ール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズィミダゾール- 2-ィル）ブチル]ジプロ ピルァミン [化合物 No. 115]の合成 実施例 114-1 ： 4-ァミノ -3- { (5十ブトキシカノレポニノレアミノ）ペンタノィル }ァ ミノ安息香酸メチルの合成
5- t -ブトキシカノレポニノレアミノ吉草酸 1. 45g、 WSCI塩酸塩 1. 74g、 及ぴ HOBt 1. 25gを DMF 20mlに溶解し、 15分攪拌した。 これに 3， 4-ジァミノ安息香酸メチ ル 1. OOgを加えて室温で 4時間攪拌した。 反応終了後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 飽和塩化ァンモニゥム水溶液、 lmol/1水酸化ナ トリウム水溶液で洗浄後、 クロ口ホルムで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。 ろ過後減圧下で溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（クロ口ホルム 酢酸ェチル）により精製し、 標記化合物 1. 6g を得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z = 365 [M+H] + 実施例 114-2 ： 2- (4-ジプロピルァミノプチル) - 3H-ベンズィミダゾーノレ— 5—カル ボン酸メチ/レエステルの合成
4 -ァミノ- 3 - { (5 - 1-ブトキシカルポニルァミノ）ペンタノィル }ァミノ安息香酸 メチル 1. 46gをメタノール 7. 3mlに溶解し、 これに 4mol/l塩化水素 /ジォキサ ン溶液 7. 3mlを加え、 40°Cで一晩攪拌した。 反応終了後、 減圧下で溶媒を留去し て残渣を真空乾燥した。 これをメタノール 15mlに溶解し、 トリェチルァミン 0. 597ml、 オルトギ酸トリメチル 1ml、 及びプロピオンアルデヒド 0. 309mlを加 えて室温で 30分攪拌した。 これにシァノ水素化ホウ素ナトリウム 272mgを加え て室温で 30分攪拌し、 さらにプロピオンアルデヒド 0. 310ml, シァノ水素化ホ ゥ素ナトリウム 270mgを加えて室温で 4時間攪拌した。 反応終了後、 減圧下で溶 媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液で 洗浄し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧下で溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（クロ口ホルム/酢酸ェチル）により精製し、 標記化合物 315mg を褐色粘稠物として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z = 332 [M+H] + 実施例 114-3： {4- [6-ク口ロメチル- 1- (トルエン- 4-スルホ二ル)- 1H -べンズィミ ダゾール— 2—ィル]ブチル }ジプロピルァミンの合成
水素化アルミニウムリチウム 108mgを THF 60mlに懸濁し、 これに実施例 114 - 2で得られた化合物 315mgの THF溶液 60mlを滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 反応終了後、 硫酸ナトリウム 10水和物を発砲しなくなるまで加え、 lmol/1水酸 化ナトリゥム水溶液を白色沈殿物が生じるまで少しずつ加えた。 ろ過後減圧下で 溶媒を留去して残渣を真空乾燥後、 これをジクロロメタン 10mlに溶解し、 トリ ェチルァミン 263 μ 1、 塩化-： -トルエンスルホニル 364mgを加えて室温で 2. 5 時間攪拌した。 反応終了後、 水で洗浄し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後減圧下で溶媒を留去 して残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム /メタノール） により精製し、 標記化合物 113mgを褐色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z =476 [M+H] + 実施例 114-4： [4 - (6 -ァミノメチル- 1H-ベンズィミダゾール- 2-ィル）ブチル]ジ プロピルァミンの合成
実施例 114-3で得られた化合物 113mgを DMF 2mlに溶解し、 フタルイミドカリ ゥム 69. Omgを加えて室温で 2日間攪拌した。 反応終了後、 減圧下で溶媒を留去 して残渣をクロ口ホルムに溶解し、 水で洗浄した。 クロ口ホルムで抽出後、 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後減圧下で溶媒 を留去して残渣を真空乾燥後、 これを 40%メチルァミン /メタノール溶液 1. 5ml に溶解し、 室温で一晩攪拌した。 反応終了後減圧下で溶媒を留去して残渣をクロ 口ホルムに溶解し、 水、 lmol/1水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。 クロロホ ルムで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後減 圧下で溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム Zメタノール） により精製し、 標記化合物 39. 8mgを褐色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) ： m/z=303 [M+H] + 実施例 114 - 5： [4 - (6 - { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1 -メチル- 1H-ィミダ ゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズィミダゾール _2 -ィル）プチル]ジプ 口ピルァミン [化合物 o. 115]の合成
実施例 114-4で得られた化合物 39. 8mgをメタノール 1. 0mlに溶解し、 2-ィミ ダゾールカルポキシアルデヒド 13. 3mg、 及ぴオルトギ酸トリメチル 0. 030mlを 加えて室温で 30分攪拌した。 これに水素化ホゥ素ナトリウム 10. 5mgを少量ずつ 加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応終了後、 減圧下で溶媒を留去して残渣をクロ 口ホルムに溶解し、 水で洗浄後クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後減圧下で溶媒を留去した後、 こ れをメタノール 1. 0mlに溶解し、 1 -メチル- 2-ィミダゾールカルポキシアルデヒ ド 63. 2mg、 酢酸 0. 023ml、 オルトギ酸トリメチル 0. 030ml、 及ぴシァノ水素化ホ ゥ素ナトリウム 23. 2mgを加えて室温で 30分攪拌した。 これに酢酸 0. 045ml加え 室温で 4時間攪拌した。 反応終了後減圧下で溶媒を留去して残渣をクロ口ホルム に溶解し、 linol/1 水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄後、 クロロホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧下 で溶媒を留去して残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/ メタノール）により精製し、 塩酸処理することにより標記化合物の塩酸塩 27. 6mg を白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) ： m/z=477 [M+H]+
¾- MR (500MHz， DMSO - d6)： δ =0. 89 (3H， t, J=7. 3Hz)， 1. 63—1. 69 ( H, m) , 1. 70—1. 81 (2H， m)， 1. 94-2. 01 (2H, m) , 2. 84-3. 00 (4H, m)， 3. 03-3. 09 (2H， m) , 3. 19-3. 23 (2H， m) , 3. 72 (3H， s) , 3. 90 (2H， s) , 4. 13 (2H， s)， 4. 21 (2H, s)， 4. 41 (2H, t， J=7. 3Hz)， 7. 49 (1H， s) , 7. 53 (1H, s)， 7. 59 (1H, d, J=8. 4Hz) , 7. 64-7. 66 (3H， m) , 7. 81 (1H， s) , 10. 50 (1H， s) . 製造例 115： N - (4— { [ (ィミダゾール- 2 -ィルメチル) （[1, 2， 4]トリァゾール— 3 -ィ ルメチル) -ァミノ] -メチル }-ベンジル) -N-メチル- N' , N' -ジプロピルブタン- 1， 4- ジァミン [化合物 o. 116]の合成 実施例 115-1： {4- [ (4 -ジプロピルアミノ-プチルァミノ）-メチル] -ベンジル } -力 ルバミン酸 t-プチルエステルの合成
実施例 103 - 3で得られた化合物 225. 3mgをメタノール 6. 76mlに溶解させ、 実 施例 1 - 2で得られた化合物 165. 0mg、 オルトギ酸トリメチル 304. 8mgを加え、 室 温にて 18時間撹拌した。 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム 108. 7mgを加え、 室 温にて 0. 5時間撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出し、 飽 和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）にて精製し、 標記の化合 物 297. 6mgを無色油状物として得た。 実施例 115-2： (4-{ [ (4 -ジプ口ピルァミノ -プチル) -メチル-ァミノ]-メチル } -べ ンジル) -力ルバミン酸 t-ブチルエステルの合成 ' 実施例 115-1で得られた化合物 625. 7mgをメタノール 25. 0mlに溶解させ、 36% ホルムアルデヒド水溶液 0. 246ml, シァノ水素化ホゥ素ナトリウム 220. 9rag加え 酢酸にて pH 5に調整し、 室温で 27時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムノ酢酸ェチル）にて精製し、 標記の化 合物 648. lmgを無色油状物として得た。 実施例 115-3： N- (4 -ァミノメチル-ベンジル) -N-メチル - N， N， -ジプロピル-ブタ ン- 1, 4-ジァミンの合成 実施例 115 - 2で得られた化合物 0. 956g,をメタノール 9. 56mlに溶解させ、 4mol/l塩化水素ノジォキサン溶液 19. lmlを加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反 応液を減圧濃縮し、 残渣に lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を加えクロロホルム にて分液抽出し、 得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸ナトリウムに て乾燥、 減圧濃縮、 真空乾燥させ、 標記の化合物 0. 720gを無色油状物として得 た。 実施例 115 - 4： N- (4 - { [ (ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -ベンジ ノレ) - N-メチル - N， N， -ジプロピル-ブタン- 1, 4 -ジァミンの合成
実施例 115 - 3で得られた化合物 336. 5mgをメタノールに溶解させ、 2 -ィミダゾ 一ルカルポキシアルデヒド 158. 8mg、 オルトギ酸トリメチル 350. 7mgを加え、 室 温にて 17時間撹拌した。 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム 125. Omgを加え、 室 温にて 1. 5時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 クロ口ホルム にて分液抽出し、 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）にて精 製し、 標記の化合物 409. 7mgを無色油状物として得た。 実施例 115-5： N- (4 - { [ (ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（[1, 2, 4]トリアゾール -3- ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -ベンジル) - N -メチル- N， , N' -ジプロピルプタン- 1， 4-ジァミン [化合物 No. 116]の合成
実施例 115-4で得られた化合物 409. 7mgをメタノール 12. 3mlに溶解し、 1H - [1, 2, 4]トリァゾール- 3 -カルボキシアルデヒド 206. 3mg、 シァノ水素化ホウ素ナ トリウム 133. 5mgを加え酢酸にて pH 5に調整し、 室温で 38時間撹拌した。 反応 液を減圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メ タノール）にて精製し、 塩酸処理することにより、 標記の化合物の塩酸塩
105. 6mg を白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=467 [M+H] + 製造例 116： N-メチル- N- (4 - メチル-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -
( [1， 2， 4] トリアゾール -3 -ィルメチル) -ァミノ]-メチル }一べンジル) -N' , N' -ジプ 口ピル-ブタン- 1, 4-ジァミン [化合物 No. 117]の合成 実施例 116-1： N-メチル -N - (4 - メチノレ- 1H -ィミダゾール -2 -ィルメチル) -ァ ミノ]-メチル } -ベンジル) - N, N' -ジァミンの合成
実施例 115-3で得られた化合物 336. 5mgをメタノール 10. lmlに溶解させ、 1- メチル- 2-ィミダゾールカルポキシアルデヒド 181. 9mg、 オルトギ酸トリメチル 350. 7mgを加え、 室温にて 17時間撹拌した。 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム 125. 0mgを加え、 室温にて 1. 5時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を 加え、 クロ口ホルムにて分液抽出し、 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて 乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム メタノール）にて精製し、 標記の化合物 440. 2mgを無色油状物として得た。 実施例 116-2： N -メチル- N- (4 - { [ (1-メチル-ィミダゾール -2-ィルメチル) - ([1, 2， 4] トリァゾール- 3 -ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -ベンジル) -N'， N' -ジプ 口ピル-ブタン- 1， 4-ジァミン [化合物 No. 117]の合成
実施伊!! 116-1で得られた化合物 440. 2mgをメタノール 13. 2mlに溶解し、 1H- [1, 2, 4]トリ了ゾール -3-力ルポキシアルデヒド 213. 9mg、 シァノ水素化ホゥ素ナ トリウム 138. 4mgを加え酢酸.にて PH 5に調整し、 室温で 38時間撹拌した。 反応 液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/ メタノール）にて精製し、 塩酸処理することにより、 標記の化合物の塩酸塩 197. Omg を白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=481 [M+H] + 製造例 117： N - (4 -ジプロピルァミノメチルベンジル) -N， -（1H -ィミダゾール- 2 - ィルメチル) - N， 一 (トメチル -1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -1， 4 -プタンジァミ ン [ィ匕合物 No. 118]の合成 実施例 117-1： 4-ジプロピルァミノメチルベンズアルデヒドの合成 実施例 80-2で得られた化合物 443mgをジクロロメタン 9. 0mlに溶解し、 これ に酸化マンガン （IV) (化学処理品、 和光純薬社製） 873mgを加えて室温で 5時 間攪拌した。 反応終了後、 セライトろ過し、 ろ液を減圧下で濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/酢酸ェチル） により精製し、 標記化合物 397mgを褐色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z= 220 [M+H] +
¾- MR (500MHz, CDC13)： δ =0. 86 (6H, t, J=7. 3Hz) , 1. 47 (4H, sext.， J=7. 3Hz)， 2. 36 (4H, t， J=7. 3Hz) , 3. 54 (2H, s) , 3. 91 (3H, s)， 7. 30 (2H, d, J=8. 3Hz)， 7. 33 (2H， d, J=8. 3Hz ) . 実施例 117 - 2： 4-(1Η-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノブチルカルバミン酸 t -ブチルの合成
4-ァミノブチルカルバミン酸 t -ブチル 202mgをメタノール 3mlに溶解し、 2- ィミダゾールカルポキシアルデヒド 152mg、 オルトギ酸トリメチル 0. 20mlを加 えて室温で 1. 5時間攪拌した。 0°Cに冷却後水素化ホゥ素ナトリウム 81. lmgを加 えて 0°Cで 2時間攪拌し、 室温でさらに 1時間攪拌した。 反応終了後、 減圧下で 溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、 lniol/1水酸化ナトリゥム水溶液 で洗浄した。 クロ口ホルムで抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 残渣を真空乾燥することにより標記化合 物 334mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=269 [M+H] + 実施例 117-3： 4 - [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル)- （1 -メチル- 1H -ィミダゾー ル- 2-ィルメチル） ]ァミノプチルカルバミン酸 t -ブチルの合成
実施例 117-2で得られた化合物 334mgをメタノール mlに溶解し、 これに 1- メチル- 2-ィミダゾールカルポキシアルデヒド 175mg、 酢酸 0. 2mlを加えて 0°Cに 冷却した。 ここにシァノ水素化ホウ素ナトリウム 133mgを加えた後、 室温で一晚 攪拌した。 反応終了後、 減圧下で溶媒を留去して残渣をクロ口ホルムに溶解し、 W
lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄した。 クロロホルムで抽出後、 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後減圧下で溶媒を留 去して残渣を真空乾燥することにより標記化合物 429mgを白色固体として得た。 MS (FAB, Pos. ) ： m/z = 363 [M+H] + 実施例 117-4： N- (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) - N- (1-メチル- 1H -ィミダゾー ル -2 -ィルメチル）ブタン -1, 4 -ジァミンの合成
実施例 117-3で得られた化合物 29m をメタノール 4. 0mlに溶解し、 mol/l 塩化水素/ジォキサン溶液 4. 0mlを加えて室温で 2時間攪拌した。 反応終了後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をメタノールに溶解し、 陰イオン交換樹脂（アン パーライト IRA - 410)により中和し、 溶媒を留去後、 真空乾燥することにより標 記化合物 349mgを淡黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) ： m/z =263 [M+H] 実施例 117-5： N-(4-ジプロピルァミノメチルベンジル) - N， -（1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) - N， -（1-メチル -1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) - 1， 4 -ブタンジァ ミン [ィ匕合物 No. 118]の合成
実施例 117 - 4で得られた化合物 349mgをメタノール 7. 0mlに溶解し、 実施例 117-1で得られた化合物 323mg、 オルトギ酸トリメチル 0. 340mlを加えて室温で 2時間攪拌した後、 0°Cに冷却した。 これに水素化ホゥ素ナトリウム 75. 5mgを加 えて室温で 30分攪拌した。 反応終了後減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホ ルムに溶解し、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧下 で溶媒を留去して残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） により精製し、 塩酸処理することにより標記化合物の塩酸塩 89. 8mgを白色固体 として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z =466 [M+H] +
¾ -賺 (500MHz, DMS0 - d6)： 8 =0. 85 (6H， t, J=7. 3Hz) , 1. 51-1· 55 (2H, m)， 1. 61-1. 64 (2H, m) , 1. 67-1. 79 (4H, m)， 2. 47 (2H， t, J=7. 3Hz)， 2. 80 (2H, br)， 2. 84-2. 92 (4H, m) , 3. 81 (3H, s)， 4. 12 ( H, s)， 4. 17 (2H, s)， 4. 31 (2H， d, J=5. 5Hz) , 7. 61 (1H， s) , 7. 62-7. 73 (7H, m)， 9. 57 (2H, brs) , 11. 08 (1H, brs) . 製造例 118： N - (4-ジプロピルァミノメチルベンジル) - N， -（1H-ィミダゾール- 2 - ィルメチル) - N -メチル- N' - (1-メチル- 1H -ィミダゾール -2-ィルメチル）ブタン- 1, 4 -ジァミン [化合物 No. 119]の合成 実施例 118-1： N- (4 -ジプロピルァミノメチルベンジル) - N， -（1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) - N -メチル- N' - (1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ブタ ン- 1, 4-ジァミン [化合物 o. 119]の合成
実施例 117-5で得られた化合物の塩酸塩 39. ½gをメタノーノレ 1. 0mlに溶解し、 トリェチルァミン 0. 050ml、 オルトギ酸トリメチル 0· 040ml、 36%ホルムアルデ ヒド溶液 0. 020mlを加えて室温で 2時間攪拌した。 0°Cに冷却後、 ここに水素化 ホウ素ナトリウム 15. Omgを少しずつ加え、 室温に戻した後 1時間攪拌した。 反 応終了後、 減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解して lmol/1水酸 化ナトリゥム水溶液で洗浄後、 クロロホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後減圧下で溶媒を留去して、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール） により精 製し、 塩酸処理することにより標記化合物の塩酸塩 28. 2mgを白色固体として得 た。
MS (FAB, Pos. ) m/z=480 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMS0— d6)： δ =0. 85 (6H, t, J=7. 3Hz)， 1. 40-1. 52 (2H， br)， 1. 66—1. 76 (6H， m)， 2. 44-2. 52 (2H, m) , 2. 60 (3H, s)， 2. 84-3. 04 (6H, br) , 3. 81 (3H， s) , 4. 11 (2H, s)， 4. 15 (2H, s)， 4. 20-4. 44 (4H, m) , 7. 63 (1H, s)， 7. 67—7. 75 (7H， m) , 10. 95 (2H， br) . 製造例 119： [3_ (6- { [ (111_ィミダゾール -2-ィルメチル) -ひ-メチル- 1H-ィミダゾ ール -2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -キノリン- 2 -ィル) -プロピル]-ジプロピル ァミン [化合物 No. 120]の合成 実施例 119-1： 6-ブロモメチル- 2-メチルキノリンの合成
2，6-ジメチルキノリン (東京化成社製） 1. 0398g、 N -プロモスクシンイミド 1. 2353g、 ァゾビスイソプチ口-トリル 98. 5mgを四塩化炭素 26mlに溶解し、 ァ ルゴン雰囲気下で 2時間加熱還流した。 反応後、 沈殿物をろ過で除去した後、 水 洗した。 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (へキサン/酢酸工チル）にて精製し、 標記の化合物 427. 3mg を白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=236, 238 [M+H] +
¾—醒 (500MHz, DMSO- d6)： δ =2. 66 (3H， s)， 4. 90 (2H, s) , 7. 44 (1H, d, J=8. 4Hz)， 7. 75 (1H， dd, J=2. 1, 8. 7Hz)， 7. 91 (1H， d, J=8. 5Hz) , 7. 99 (1H, d， J=2. 0Hz)， 8. 24 (1H， d, J=8. Hz) . 実施例 119-2： 2- (2 -メチルキノリン- 6-ィルメチル) -ィソインドール - 1， 3-ジォ ンの合成
実施例 119 - 2で得られた化合物 421. 7mgを無水 DMF 12. 6mlに溶解し、 そこへ フタルイミドカリゥム 663. lmgを加えて室温で 2時間攪拌した。 反応後、 溶媒を 留去し、 水を加えた。 これをクロ口ホルムで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Z酢酸ェチル）にて精製し、 標記の化合物 536. Omgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=303 [M+H] +
¾—腿 (500MHz, DMS0_d6)： δ =2. 63 (3H， s) , 4. 95 (2H， s) , 7. 39 (1H， d, J=8. 4Hz)， 7. 66 (1H, dd, J=2. 1, 8. 7Hz)， 7. 81 (1H, d, J=10. 4Hz) , 7. 86—7. 89 (3H, m)， 7. 92—7. 94 (2H， m) , 8. 22 (lH，d, J=8. 4Hz) . 実施例 119-3： 2 -（2-メチル- 1 -ォキシ -キノリン- 6-ィルメチル) -ィソインドー ル -1, 3-ジオンの合成
実施例 119-2で得られた化合物 534. 7mgをクロ口ホルム 16mlに溶角军し、 そこ ヘメタク口口過安息香酸 321. Omgを加えて室温で 4時間攪捽した。.さらにメタ ク口口過安息香酸 153. 6mgを加えて室温で 1時間攪拌した。 この溶液を飽和炭酸 水素ナトリウム水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール）にて精製し、 標記の化合物 511. 8mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=319 [M+H] +
¾- MR (500MHz, DMSO - d6)： δ =2. 54 (3H， s) , 4. 97 (2H, s) , 7. 56 (1H, d, J=8. 5Hz) , 7. 75 (1H, dd, J=2. 0， 9. 0Hz)， 7. 82 (1H, d, J=8. 8Hz) , 7. 87-7. 90 (2H, m)， 7. 92-7· 96 (3H， m)， 8. 51 (lH, d, J=8. 8Hz) . 実施例 119-4： 2- (2 -ヒドロキシメチル-キノリン- 6-イノレメチル) -ィソインドー ル- 1， 3-ジオンの合成
実施例 119 - 3で得られた化合物 510. 6mgをジクロロメタン 5. lmlに溶解し、 氷 冷下無水トリフルォロ酢酸 0. 452mlを加えた。 室温で 2時間攪拌した。 溶媒を留 去した後、 メタノール 10ml, 飽和炭酸水素ナトリウム水 10mlを加えて室温で 1 時間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去した。 残渣をクロ口ホルムで抽出し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム/メタノール）にて精製し、 標記の化合物 58. 2mgを白色固体 として得た。
MS (FAB, Pos) :m/z=319 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO - d6)： δ =4. 70 (2H， d, J=6. 0Hz)， 5. 00 (2H, s)， 5. 56 (1H, t, J=
6. 0Hz)， 7. 63 (1H， d, J=8. 5Hz)， 7. 69 (1H, dd, J=2. 1, 8. 7Hz) , 7. 86-7. 89 (3H， m) , 7. 91-
7. 95 (3H, m)， 8. 34 (1H， d， J=8. 4Hz) . 実施例 119-5： 6 -（1, 3-ジォキシ -1, 3 -ジヒドロ-イソインドール _2_ィルメチル) - キノリン -2 -力ルポキシアルデヒドの合成
実施例 119-4で得られた化合物 57. ½gをクロ口ホルム 7mlに溶解し、 そこへ 二酸化マンガン (化学処理品） 2. 4556gを加えて室温で 3. 5時間攪拌した。 反応後、 セライトろ過した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/酢酸ェチル）にて精製し、 標記の化合物 366. 9mgを白色阖体とし て得た。 MS (FAB, Pos)： m/z=317 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO - d6)： δ =5. 03 (2H， s)， 7. 87—7. 90 (3H, m)， 7. 93-7. 98 (3H， m) , 8. 04 (1H, d, J=l. 2Hz)， 8. 21 (1H, d， J=8. 7Hz) , 8. 58 (1H, d, J=8. 7Hz)， 10. 11 (1H, s) · 実施例 119 - 6： 3- [6 -（1, 3-ジォキソ- 1, 3-ジヒドロ-イソインドール - 2-ィルメチ ル)-キノリン- 2 -ィル] -ァクリロ二トリルの合成
実施例 119-5で得られた化合物 153. 8mgと（トリフエニルホスファニリデン) - ァセトニトリル（アルドリツチ社製） 183. 3mgと無水 THF 9. 2mlを加えて室温で 2 時間攪拌した。 反応後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー (へキサン/酢酸ェチル)にて精製し、 標記の化合物 164. 2mgを黄色固体 として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=340 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO - d6)： δ =5. 00 (2H， d, J=5. 4Hz)， 6. 18 (1H， d, J=12. 0Hz) , 6. 91 (1H, d, J=16. 4Hz) , 7. 60 (1H, d, J=ll. 7Hz) , 7. 79—7. 95 (6H, m)， 8. 00 (1H, d, J=8. 5Hz) , 8. 49 (1H, d, J=8. 3Hz) . 実施例 119 - 7： 3 - [6- (1， 3-ジォキソ- 1, 3 -ジヒドロ-ィソィンドール- 2-ィルメチ ル) -キノリン- 2 -ィル] -プロピオンニトリルの合成
実施例 119 - 6で得られた化合物 574. ½gをェタノール 20ml、 クロ口ホルム 10mlに溶解した。 そこへ 20%水酸化パラジウム-炭素 172. 3mgを加えて水素雰囲 気下、 室温で 16 時間攪拌した。 反応後、 セライトろ過して溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン 酢酸ェチル）にて精製し、 標記の化合物 101. 9mgを黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=342 [M+H] +
¾—匿 (500MHz, DMS0-d6)： δ =3. 02 (2H, t, J=7. 3Hz) , 3. 26 (2H, t, J=7. 3Hz)， 4. 97 (2H， s) , 7. 49 (1H， d, J=8. 5Hz) , 7. 71 (1H， dd, J=2. 2, 8. 7Hz)， 7. 86-7. 88 (3H， m)， 7. 92—7· 94 (2H, m) , 8. 31 (lH, d, J=8. 5Hz) . 実施例 119-8： [2- (2-シァノ -ェチル) -キノリン- 6 -ィルメチル] -カルパミン酸 t-ブチルエステルの合成
実施例 119-7で得られた化合物 181. 2mgを 40%メチルァミン メタノール溶液 3. 6mlに溶解し、 室温で 21時間撩拌した。 反応後、 溶媒を減圧留去した。 残渣 をクロ口ホルムに溶解して lmol/1水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。 硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 これをクロ口ホルム 5. lmlに溶解し、 ジ- 1-ブチルジカルボネート 174. 6mg、 トリェチルァミン 0. 112mlを加えて室温 で一晚攪拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ （クロ口ホルム/酢酸ェチル）にて精製し、 標記の化合物 139. 9mg を黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=312 [M+H] + 実施例 119-9： [2-(3-ジプロピルァミノ-プロピル) -キノリン- 6-ィルメチル] -力 ルバミン酸 t-ブチルエステルの合成
実施例 119-8で得られた化合物 139. 9mgを無水 THF 4. 2mlに溶解した。 そこへ 水素化アルミニゥムリチウム 68. 3mgを加えて室温で 2時間攪拌した。 酒石酸ナ トリゥムカリゥム水溶液を加えて室温で攪拌した。 反応終了後、 クロロホルムで 抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 これを無 水メタノール 4. lml、 プロピオンアルデヒド 0. 095ml、 オルトギ酸トリメチル 0. 144ml、 シァノ水素化ホゥ素ナトリウム 110. 6mgを加えて室温で 2時間攪拌し た。 反応終了後、 溶媒を減圧留去した。 クロ口ホルムに溶解して水洗した。 硫酸 マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲル力ラムクロマト グラフィー（トルェン Z酢酸ェチル）にて精製し、 標記の化合物 62. 6mgを黄色固 体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=400 [M+H] + 実施例 119-10： [3- (6- { [ (1H -イミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1 -メチル -1H -ィミ ダゾール- 2 -ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -キノリン -2-ィル) -プロピル]-ジプロ ピルァミン [化合物 No. 120]の合成 実施例 119-9で得られた化合物 62. 6mgをメタノール 1. 2mlに溶解した。 そこ へ 4mol/l塩化水素 Zジォキサン溶液 1. 2mlを加えて室温で 2時間攪拌した。 陰 イオン交換樹脂（アンバーライト IM-410)で処理した後、 溶媒を減圧留去した。 これを無水メタノール 1. 0mlに溶解して、 2-ィミダゾールカルポキシアルデヒド 25. 0mg、 オルトギ酸トリメチル 0. 056mlを加えて室温で 16時間攪拌した。 そこ へ水素化ホウ素ナトリウム 19. 3mgを加えて室温で 6時間攪拌した。 反応後、 溶 媒を減圧留去し、 水を加えてクロ口ホルム抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 これを無水メタノール 2. 3mlに溶解し、 卜メチル -2 -ィミ ダゾールカルポキシアルデヒド 28. 6mg、 シァノ水素化ホゥ素ナトリウム 32. Omg を加えて酢酸で pHを約 5に調整し、 室温で 16時間攪拌した。 反応終了後、 溶媒 を減圧留去した。 これをクロ口ホルムに溶解し、 lmol/1水酸化ナトリウム水溶 液で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/酢酸ェチル）にて精製し、 塩酸で処 理することにより、 標記の化合物の塩酸塩 19. 6mgを淡黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=474 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO— d6+D20)： δ =0. 92 (6H， t, J=7. 3Hz) , 1. 63—1· 71 (4H, m)， 2. 19-2. 22 (2H， m)， 3. 02-3. 06 (4H, m) , 3. 13-3. 19 (4H, m)， 3. 72 (3H， s)， 3. 95 (2H， s)， 4. 13 (2H, s)， 4. 20 (2H, s)， 7. 46 (2H, s) , 7. 60 (2H, s) , 7. 75 (1H, d， J=8. 8Hz) , 7. 94 (1H, d, J=8. 1Hz) , 8. 04 (1H, d, J=9. 0Hz) , 8. 10 (1H， br) , 8. 62 (1H， d, J=8. 8Hz) . 製造例 120： [3 - (5- { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H -ィミダ ゾール -2 -ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -べンゾ [b]チォフェン- 2-ィル) -プ口ピ ル] -ジィソプロピル-ァミン [化合物 No. 121]の合成 実施例 120-1： 5 -（1, 3 -ジォキソ- 1， 3 -ジヒドロ-イソインドール - 2-ィルメチル) - ベンゾ [b]チ才フエン- 2-力ルボン酸ェチルェステルの合成
PCT特許公開 TO0153291に記載の方法により合成した 5-メチル-ベンゾ [b]チォ フェン- 2-カルボン酸ェチルエステル 2. 36gを四塩化炭素 100mlに溶解し、 N -ブ 口モスクシンィミ ド 2. 00g、 ァゾビスィソプチロニトリル 140. 7mgを加えた後、 加熱還流下 17時間攪拌した。 不溶物を濾過した後、 メタノールにて再結晶した。 これを DMF20mlに溶解し、 フタルイミドカリウム 1· 18gを加えて室温にて終夜攪 拌した. 溶媒を留去した後、 水を加えクロロホノレムで抽出し、 有機層を飽和食塩 水にて洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥することにより標記の化合物 1. 15gを淡黄色固体として得た。 実施例 120-2： (2 -ヒ ドロキシメチル -ベンゾ [b]チオフェン- 5-ィルメチル) -カル バミン酸 t-プチルエステルの合成
実施例 120-1で得られた化合物 1. 05gをメタノール 20mlに溶解し、 ヒドラ''ジ ン 1水和物 1. 0mlを加え、 3時間加熱還流した。 水を加えク口口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを DMF30mlに溶解し、 トリェチルァミン 0. 60ml, ジ- 1 -ブチノレジカルボネート 942. 8mgを加え、 室温にて終夜攪拌した。 溶媒を留去した後， 水を加えクロロホ ルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄した後， 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 これを無水 THFlOmlに溶解し、 水素化アルミニウムリチウム 218. 6mgを 無水 THF20mlに懸濁させ 0°Cに冷却した溶液に 5分間かけて滴下し， 0°Cにて 1 時間攪拌した. 酢酸ェチル、 メタノールを加えた後、 溶液を濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール） にて精製するこ とにより標記の化合物 600. Omgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=294[M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMS0-d6+D20) ： δ =1. 40 (9H, s) , 4. 21 (2H, s) , 4. 73 (2H, s) , 7. 19— 7. 21 (lH, m) , 7. 24 (1H, s) , 7. 60 (l¾ s) , 7. 84 (1H, d, J=8. 3Hz) . 実施例 120-3： 3 - [5- (t-ブトキシカルポニルァミノ-メチル) -ベンゾ [b]チォフエ ン- 2-ィル] -ァクリル酸メチルエステルの合成
実施例 120-2で得られた化合物 596. Omgを無水ク口口ホルム 30mlに溶解させ た後、 二酸化マンガン (化学処理品) 6. 0gを加えて室温にて 15. 5時間攪拌した。 不溶物を濾過した後、 これを無水 THF20mlに溶解させ、 トリフエニルホスホラ二 リデン酢酸メチル 814. 5mgを加えて室温にて 22時間攪拌した。 溶媒を留去した 後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン z酢酸ェチル）にて精 製し、 標記の化合物 560. Omgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=348 [M+H] +
¾- MR (500MHz, DMS0_d6+D20) ： δ =1. 0 (9H， s) , 3. 74 (3H， s)， 4. 22 (2H, s)， 6. 32 (1H， d， J=15. 8Hz)， 7. 34 (1H, dd, J=l. 5Hz， 8. 3Hz)， 7. 71 (1H, s) , 7. 85 (1H, s)， 7. 90 - 7. 93 (lH，m) , 7. 96 (lH，s) . 実施例 120-4： 3- [5 - (t -ブトキシカルボニルァミノ-メチル) -ベンゾ [b]チォフエ ン- 2 -ィル] -ァクリル酸メチルエステルの合成
実施例 120 - 3で得られた化合物 560. Omgをメタノール 50ml及びク口口ホルム 30mlに溶解し、 10%パラジゥム -炭素 56mgを加えて本素雰囲気下 2. 5時間攪拌し た。 触媒を濾過した後、 これを無水 THFlOmlに溶解し、 水素化アルミニゥムリチ ゥム 2. 12gを無水 THF20mlに懸濁させ 0°Cに冷却した溶液に 5分間かけて滴下し、 0°Cにて 1時間、 室温にて 1. 5時間攪拌した。 酢酸ェチル、 メタノールを加えた 後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム /メタノール） にて精製し、 標記の化合物 380. Omgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=322 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMS0- d6+D20) ： δ =1. 39 (9H， s) , 1. 80-1. 86 (2H, m) , 2. 91-2. 94 (2H, m) , 3. 46-3. 48 (2H， m)， 4. 20 (2H, s) , 7. 31 (1H, dd, J=l. 3Hz， 8. 4Hz) , 7. 56 (1H, s)， 7. 79 (1H, d, J=8. 3Hz) . 実施例 120-5： [2 - (3 -ジィソプロピルァミノ-プロピル) -ベンゾ [b]チォフェン - 5 -ィルメチル] -力ルバミン酸 t-ブチルエステルの合成
実施例 120 - 4で得られた化合物 356. Omgを無水ジクロロメタン 10mlに溶解さ せた後， デスマーチンペルョージナン（アルドリッチ社製） 563. 7ragを加えて室 温で 40分間攪拌した。 水を加えクロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水に て洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル） にて精製した。 これをメ タノール 10mlに溶解した後， ジ- n -プロピルァミン 0. 19ml、 オルトギ酸トリメ チル 0. 15ml, シァノ水素化ホウ素ナトリウム 87. 6mgを加えた後、 室温にて 30 時間攪拌した。 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄 した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル） にて精製することにより標記の化 合物 241. 9mgを淡黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=405 [M+H] +
¾一腿 (500MHz, DMSO - d6+D20) ： δ =0. 84 (6H, t, J=7. 3Hz) , 1. 39 (9H, s) , 1. 77—1. 80 (2H, m)， 2. 30-2. 33 ( H, m)， 2. 40—2. 43 (2H, m) , 2. 88-2. 91 (2H, m) , 4. 20 (2H， s) , 7. 12 (1H, s)， 7. 17 (1H， dd, J=l. 5Hz, 8. 2Hz)， 7. 56 (1H, s) , 7. 89 (1H, d， J=8. 2Hz) . 実施例 120-6： [3 - (5 - {[ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -べ ンゾ [b]チオフェン- 2-ィル) -プ口ピル]-ジィソプロピル-ァミンの合成
実施例 120-5で得られた化合物 237. 7mgを 4mol/l塩化水素/ジォキサン溶液 4. 7½1を加え、 17時間攪拌した後、 溶媒を留去後乾燥した。 これをメタノール に溶解した後、 陰イオン交換樹脂（アンバーライト IRA- 410)にて中和処理し、 溶 媒を留去、 減圧乾燥した。 これをメタノール 8mlに溶解した後、 2 -ィミダゾール カルボキシアルデヒド 84. 6mg及びオルトギ酸トリメチル 0. 19mlを加えた後、 室 温にて 20時間攪拌した。 次いで水素化ホウ素ナトリウム 66. 6ragを加えた後、 室 温にて 16時間攪拌した。 反応終了後、 水を加えクロ口ホルムで抽出し、 有機層 を飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール) にて 精製し、 標記の化合物 197. 9mgを白黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z-385 [M+H] +
¾-NMR (500fflz， DMS0-d6+D20) ： δ =0. 84 (6H, t, J=7. 3Hz) , 1. 35—1. 39 (4H, m) , 1. 77 - 1. 80 (2H, m) , 2. 30-2. 33 (4H, m)， 2. 41-2. 44 (2H, m)， 2. 88—2. 91 (2H， m)， 3. 69 (2H， s) , 3. 74 (2H, s) , 6. 83 (1H， brs) , 7. 04 (1H, brs) , 7. 11 (1H， s)， 7. 26 (1H， dd, J=l. 7, 8. 4Hz)， 7. 67 (1H， s)， 7. 79 (1H, d, J=8. 2Hz) . 実施例 120 - 7： [3 - (5- { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1 -メチル- 1H-ィミダ ゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -べンゾ [b]チオフェン -2 -ィル) -プ口ピ ル]-ジィソプロピル -ァミン [化合物 No. 121]の合成
実施例 120-6で得られた化合物 197. 9mgをメタノール 10mlに溶解した後、 1 - メチル- 2-ィミダゾールカルポキシアルデヒド 68. Omg及ぴシァノ水素化ホゥ素ナ トリウム 64. 7mgを加えた後、 酢酸にて pHを 5に調製し、 室温で終夜攪拌した。 溶媒留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタ ノール） にて精製し、 塩酸処理を行うことにより， 標記の化合物の塩酸塩
228. 7mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=479 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMSO - d6+D20) ： δ =0. 90 (6H, t, J=7. 2Hz) , 1. 16—1. 19 (2H， m) , 1. 62— 1. 67 (4H, m)， 1. 99 (3H, s) , 2. 01-2. 10 (4H, m) , 2. 95-3. 03 (6H， m)， 3. 09-3. 12 (2H, m)， 3. 70 (2H， s)， 3. 80 (2H， s)， 4. 01-4. 08 (4H, m) , 4. 15 (2H, s)， 7. 20 (1H, s) , 7. 31 (1H， dd， J=l.他， 8. 3Hz)， 7. 48 (1H, s)， 7. 61 (1H， s)， 7. 76 (1H， s) , 7. 80 (1H, d， J=8. Hz) . 製造例 121： 2 - { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) - (トメチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }- 6- (3-ジプロピルァミノプロピル）ナフタレン [化 合物 No. 122]の合成 実施例 121- 1 : 2, 6-ジヒドロキシメチノレナフタレンの合成
2， 6-ナフタレンジカルボン酸ジメチル 5. 00gを無水 THF150mlに溶解し、 氷冷 下にて水素化アルミニウムリチウム 1. 55gを加えて窒素雰囲気下室温で 2時間撹 拌した。 反応終了後、 メタノール、 次いで酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加 え終夜撹拌した。 これをクロ口ホルム、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 標記の化合物 3. 90gを 白色固体として得た。
—腿 (500MHz, CDC13)： δ =4. 87 (4Η, d, J=6. 4Hz)， 7. 50 (2H， dd, J=l. 5, 7. 3Hz)， 7. 83 (2H, d, J=8. 3Hz)， 7. 84 (2H, d, J=8. 3Hz) . 実施例 121 - 2: 2 - 1-プチルジメチルシリルォキシメチル- 6-ヒドロキシメチルナフ タレンの合成
実施例 121-1で得られた化合物 3. 41gを無水 DMF200mlに溶解し、 ィミダゾー ル 1. 48g、 無水 DMF50mlに溶解した t -プチルジメチルシリルクロライド 2. 73gを 滴下し室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加えて 撹拌した。 これをクロ口ホルムで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和 塩ィ匕アンモニゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム）により精製し、 標記の化合物 2. 68gを白色固体として得た。
¾一匿 (500MHz, CDC13)： δ -0. 13 (6H， s) , 0. 97 (9Η， s) , 1. 74 (1Η， t， J=5. 9Hz) , 4. 86 (2Η， d, J=5. 9Hz)， 4. 90 (2Η, s) , 7. 44 (1Η, dd, J=l. 5, 8. 3Hz) , 7. 8 (1Η， dd, J=2. 0, 8. 8Hz)， 7. 7 7 (1Η， s)， 7. 80 (2Η, d， J=8. 3Hz) , 7. 83 (1Η， d， J=8. 8Hz) . 実施例 121 - 3 : 2-t -プチルジメチルシリルォキシメチルナフタレン- 6 -カルボキ シアルデヒドの合成
実施例 121-2で得られた化合物 255mgをクロ口ホルム 5. 0mlに溶解し、 二酸ィ匕 マンガン (化学処理品) 366mg を加え室温で終夜撹拌した。 反応終了後セライトろ 過し、 溶媒を留去して、 標記の化合物 245mgを白色固体として得た。 実施例 121 - 4: 3 -（2- 1-ブチルジメチルシリルォキシメチルナフタレン- 6-ィル）ァ クリル酸メチルエステルの合成
実施例 121-3で得られた化合物 245mgを無水 THF5. 0mlに溶解し、 トリフエ二 ルホスホラ二リデン酢酸メチル 300mgを加えて窒素雰囲気下室温で 5日間撹拌し た。 反応終了後、 溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)により精製し、 標記の化合物 223mgを白色固体として得 た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=357 [Μ+Η] +
¾ -腿 (500MHz, CDCI3)： δ =0. 14 (6Η， s)， 0. 97 (9Η, s)， 3. 83 (3H, s)， 4. 90 (2H, s) , 6. 55 (1H, d, J=16. 1Hz)， 7. 46 (1H, dd, J=l. 7, 8. 5Hz) , 7. 66 (1H， dd, J=l. 7, 8. 5Hz) , 7. 77 (1H， s ) , 7. 82 (2H， dd, J=3. 4, 8. 5Hz)， 7. 85 (1H, d, J=16. 1Hz)， 7. 91 (1H, s) · 実施例 121 - 5: 3- (6- 1 -ブチルジメチルシリルォキシメチルナフタレン- 2-ィル）プ 口ピオン酸メチルエステノレの合成
実施例 121-4で得られた化合物 2. 54gを無水ベンゼン 80mlに溶解し、 パラジ ゥムブラックを加えて水素雰囲気下室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 セライ トろ過し、 溶媒を留去して標記の化合物 2. 62gを白色固体として得た。
¾-NMR (500MHz, CDC13)： δ =0. 12 (6H， s) , 0. 96 (9Η, s) , 2. 72 (2Η， t, J=7. 6Hz) , 3. 11 (2Η， t， J=7. 6Hz) , 3. 68 (3Η, s)， 4. 88 (2Η, s) , 7. 32 (1H， dd, J=2. 0, 8. 5Hz) , 7. 41 (1H, dd, J=l. 7 , 8. 5Hz)， 7. 62 (1H， s)， 7. 73 (1H, s)， 7. 76 (2H， d, J=8. 1Hz) . 実施例 121-6： 3 - (6 - 1-ブチルジメチルシリルォキシメチルナフタレン- 2-ィル）プ 口パン -1 -オールの合成
実施例 121-5で得られた化合物 2. 62gを無水 THFlOOmlに溶解し、 氷冷下にて 水素化アルミニウムリチウム 555mgを加えて窒素雰囲気下で 30分間撹拌した。 反応終了後、 メタノール、 次いで酒石酸ナトリウムカリゥム水溶液を加え終夜撹 拌した。 これをクロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 標記の化合物 2. 64gを白色固体として得た。 ¾一腿 (500MHz, CDC13)： δ =0. 13 (6Η, s) , 0. 97 (9Η, s)， 1. 96—2. 02 (2H， m)， 2. 87 (2H, t, J=7. 3Hz) , 3. 71 (2H， q, J=6. 3Hz) , 4. 89 (2H, s) , 7. 34 (1H, dd, J=l. 7, 8. 3Hz)， 7. 41 (1H, dd , J=l. 7, 8. 3Hz) , 7. 62 (1H， s)， 7. 74 (2H， d， J=8. 3Hz)， 7. 76 (1H， d, J=8. 3Hz) . 実施例 121 - 7： 3- (6-t-プチ/レジメチルシリルォキシメチルナフタレン -2-ィル）プ 口ピオンアルデヒドの合成
実施例 121 - 6で得られた化合物 1. 18gを無水ジクロロメタン 25mlに溶解し、 デスマーチンペルョージナン 1. 82gを加え室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 チォ硫酸ナトリゥム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え撹拌した。 これをク口口ホルムで抽出し、 チォ硫酸ナトリゥム水溶液及ぴ飽和炭酸水素ナト リウム水溶液の混合水溶液で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を留去して残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチ ル)により精製し、 標記の化合物 981mgを白色固体として得た。
¾一腿 (500MHz, CDCI3)： δ =0. 13 (6Η, s) , 0. 96 (9Η, s)， 2. 88 (2H, dt, J=l. 7, 7. 6Hz) ,
3. 12 (2H， t, J=7. 6Hz)， 4. 88 (2H， s) , 7. 32 (1H, dd， J=2. 0， 8. 3Hz) , 7. 41 (1H， dd, J=l. 7, 8.
8Hz)， 7. 61 (1H, s)， 7. 73 (1H， s) , 7. 74 (1H, d, J=7. 8Hz) , 7. 76 (1H, d, J=8. 3Hz) , 9. 87 (1H， s) . 実施例 121-8： [3- (6 - 1 -プチルジメチルシリルォキシメチルナフタレン- 2-ィル） プロピル]ジプロピルァミンの合成
ジプロピルァミン 363mgを無水メタノール 20mlに溶解し、 シァノ水素化ホゥ 素ナトリウム 281mg、 オルトギ酸トリメチル 0. 490ml、 実施例 121-7で得られた 化合物 981mgを加えて窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留 去、 クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて撹拌した。 こ れをクロロホルムで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/酢酸ェチル）により精製し、 標記の化合物 1. 28gを褐色液体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=414[M+H]+
¾-NMR (500MHz, CDC13)： δ =0. 16 (6H, s) , 0. 87 (6H， t， J=7. 3Hz) , 0. 96 (9H， s) , 1. 45 (4H, sext. , J=7. 6Hz) , 1. 86 (2H， quint.， J=7. 8Hz) , 2. 38 (4H, t, J=7. 6Hz)， 2. 49 (2H， t, J=7. 8 Hz)， 2. 77 (2H， t， J=7. 8Hz) , 4. 88 (2H, s) , 7. 33 (1H， dd, J-l. 7, 8. 4Hz) , 7. 40 (1H, dd, J=l. 7， 8. 1Hz) , 7. 60 (1H, s)， 7. 73 (1H， s)， 7. 73 (1H， d， J=8. 4Hz)， 7. 74 (1H， d, J=8. 5Hz) . 実施例 121 - 9： 2 -ヒ ドロキシメチル- 6- (3 -ジプロピルァミノプロピル）ナフタレ ンの合成
実施例 121-8で得られた化合物 1. 28gに lmol/1の TBAF/THF溶液 6. 20mlを加 え室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去、 クロ口ホルムに溶解し蒸留水 を加えて撹拌した。 これをクロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー（クロ口ホルム/酢酸ェチル）により精製し、 標記の化合物 472mgを 褐色液体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=300 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, CDC13)： δ =0. 87 (6H, t, J=7. 6Hz)， 1. 4 ( H, sext. , J=7. 6Hz)， 1. 86 (2H， quint. , J=7. 1Hz)， 2. 38 (4H, t, J=7. 6Hz) , 2. 49 (2H, t, J=7. 1Hz)， 2. 78 (2H， t， J=7. 8Hz)， 4. 85 (2H， s)， 7. 35 (1H, dd, J=2. 0， 8. 5Hz)， 7. 46 (1H， dd, J=l. 7， 8. 5Hz)， 7. 62 (1H, s) , 7. 7 6 (1H, d, J=9. 3Hz)， 7. 78 (1H, s) , 7. 78 (1H, d, J=9. 3Hz) . 実施例 121-10 : 2-フタルイミ ドメチル -6- (3 -ジプロピルァミノプロピル）ナフタ レンの合成
実施例 121-9で得られた化合物 453mgにトリフエニルホスフィン 516mg、 フタ ルイミド 245mgを加え無水 THFlOml に溶解し、 氷浴中 40%ジェチルァゾジカル ボキシレート /トルエン溶液 0. 892mlを加えて窒素雰囲気下室温で 2時間撹拌し た。 反応終了後、 溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル）により精製し、 標記の化合物 439mgを白色固体として得 た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=429 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, CDC13)： 8 =0. 86 (6H, t, J=7. 6Hz)， 1. 42 (4H， sext.， J=7. 6Hz) , 1. 82 (2H, quint. , J=7. 6Hz) , 2. 35 (4H, t, J=7. 6Hz)， 2. 45 (2H， t， J=7. 6Hz) , 2. 75 (2H, t, J=7. 6Hz) , 4. 99 (2H, s) , 7. 32 (1H, dd, J=l. 7, 8. 5Hz) , 7. 52 (1H， dd, J=2. 0, 8. 5Hz) , 7. 57 (1H, s)， 7. 7 0-7. 74 (4H, m) , 7. 84-7. 87 (3H, m) . 実施例 121-11 : 2 -ァミノメチル- 6 - (3 -ジプロピルァミノプロピル）ナフタレンの 合成
実施例 121 - 10で得られた化合物 439mgを 40%メチルァミン Zメタノール溶液 45ml に溶解し室温で 3 日間撹拌した。 反応終了後溶媒を留去し、 lniol/1水酸化 ナトリゥム水溶液を加えて撹拌した。 これをク口口ホルムで抽出し、 飽和食塩水 で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 標記の化合物 283mgを無色油状物として得た。 MS (FAB, Pos. ) :m/z=299 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, CDC13)： δ =0. 87 (6H， t, J=7. 3Hz) , 1. 44 (4H, sext.， J=7. 6Hz)， 1. 85 (2H， quint. , J=7. 8Hz)， 2. 37 (4H, t， J=7. 6Hz) , 2. 48 (2H， t, J=7. 8Hz)， 2. 77 (2H， t， J=7. 8Hz) , 4. 02 (2H, s)， 7. 34 (1H, dd， J=l. 7, 8. 3Hz) , 7. 41 (1H, dd, J=2. 0, 8. 5Hz) , 7. 60 (1H, s) , 7. 7 1 (1H, s)， 7. 74 (1H, d, 8. 3Hz) , 7. 75 (1H, d, J=8. 1Hz) . 実施例 12卜 12： 2- { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（卜メチル- 1H -ィミダゾー ル -2-ィルメチル）ァミノ]メチル } - 6- (3-ジプロピルァミノプロピル）ナフタレン [化合物 No. 122]の合成
実施例 121-11で得られた化合物 280mgを無水メタノーノレ 5. 0mlに溶解し、 ォ ルトギ酸トリメチル 0. 154ml, 2 -ィミダゾールカルポキシアルデヒド 90. lmg を 加え窒素雰囲気下室温で 2時間撹拌した。 次いで氷浴中水素化ホウ素ナトリウム 53. 3mgを加え室温で 30分間撹拌した。 反応終了後、 飽和塩化アンモニゥム水溶 液を加えて撹拌した。 これをクロ口ホルムで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残 渣を無水メタノール 10mlに溶解し、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 93. 6mg、 酢 酸 3. 00ml, 1 -メチル- 2-ィミダゾールカルポキシアルデヒド 120mgを加えて窒素 雰囲気下室温で 2日間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去、 クロ口ホルムに溶解 し飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて撹拌した。 これをクロロホルムで抽出 し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。 溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Z酢酸ェチル）により精製し、 塩酸処理することにより標記の化合 物の塩酸塩 318mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=473 [M+H]+
¾ -腿 (500MHz, DMS0-d6+D20)： δ =0. 89 (6H， t, J=7. 3Hz)， 1 · 62 (4H， sext.， J=7. 3Hz) , 2. 03 (2H, quint.， J=7. 9Hz)， 2. 79 (2H, t， J=7. 8Hz) , 2. 99-3. 02 (4H, m)， 3. 09 (2H， t, J= 8. 1Hz) , 3. 85 (2H， s)， 4. 10 (2H, s)， 4. 18 (2H， s)， 7. 43 (1H, d, J=l. 8Hz)， 7. 44 (1H, s)， 7. 4 5 (1H, d, J=l. 8Hz)， 7. 50 (1H， d， J=8. 4Hz)， 7. 59 (2H, d, J=l. 4Hz) , 7. 71 (1H, s) , 7. 77 (1H, d， J=8. 5Hz) , 7. 83 (1H, s)， 7. 83 (1H， d, J=8. 4Hz) . 製造例 122： N - (4 -ジ- n-プロピルァミノメチル -フエニル) - 4 - { [ (1-メチル-ィミ ダゾール- 2 -ィルメチル) - 1H- [1, 2， 4]トリァゾール- 3-ィルメチル-ァミノ]-メチ ル} -ベンズアミ ド [化合物 No. 123]の合成 実施例 122-1： 4 - (t -ブトキシカルボニルァミノメチル) -安息香酸の合成
市販の 4 -アミノメチル安息香酸 ·塩酸塩 20. 9gをジォキサン 200ml、 水 100ml, lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液 137. 9mlに溶解させ、 氷冷下ジ- -プチ ルジカーボネート 30. 7gを加え、 室温にて 17時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮 し、 残渣に lmol/1水酸化ナトリウム水溶液、 水を加え、 lmol/1塩酸を加え、 PH4とし、 析出固体を濾別し加熱真空乾燥させ、 標記の化合物 31. 3gを白色固体 として得た。 実施例 122-2： [4- (4-ジプロピルァミノメチル-フエ二ルカルバモイル) -べンジ ル]-力ルバミン酸- 1-ブチルエステルの合成
実施例 122-1で得られた化合物 1. 95gをクロロホルム 20ml、 DMF 8mlに溶解さ せ、 WSCI塩酸塩 1. 50g、 HOBt 1. 08gを加え、 室温にて 1時間攪拌した。 実施例 19-2で得られた化合物 1. 23g、 クロ口ホルム 10mlを加え、 室温にて 15時間攪拌 した。 反応溶液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク 口口ホルム メタノ -ル) 'にて精製し、 標記の化合物 2. 86gを黄色油状物として得 た。 実施例 122-3： 4-ァミノメチル- N -（4 -ジプロピルァミノメチル-フエニル) -べ ンズァミ ドの合成
実施例 122-2で得られた化合物 1. 38gをメタノ-ル 10ml こ溶解させ、 4mol/l 塩化水素/ジォキサン溶液 15mlを加え、 室温にて 30分間攪拌した。 反応溶液を 減圧下濃縮し、 陰イオン交換樹脂（アンバーライト IM- 410)によって中和処理し た。 溶媒を減圧下濃縮及び真空乾燥し、 標記の化合物 0. 79gを黄色固体として得 た。 実施例 122-4： N- (4-ジプロピルァミノメチル-フヱニル) - -メチルイミダ ゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ）メチル]ベンズァミ ドの合成
実施例 122-3で得られた化合物 290. 2mgをメタノ-ル 8. 71mlに溶解させ、 1 -メ チル- 2-ィミダゾールカルポキシアルデヒド 141. 2mg、 オルトギ酸トリメチル 272. 2mgを加え、 室温にて 22時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 水素化ホウ素ナ トリウム 97. Omgを加え、 室温にて 0. 5時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残 渣に水を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム メタノ-ル）にて精製し、 標記の化合物 256. 8mgを黄 色油状物として得た。 実施例 122-5： N - (4 -ジ- n -プロピルァミノメチル -フエニル) - 4- { [ (1-メチル-ィ ミダゾール- 2-ィルメチル） - 1H- [1， 2， 4]トリアゾール- 3 -ィルメチル-ァミノ] -メ チル } -ベンズアミ ド [化合物 No. I23]の合成
実施例 122 - 4で得られた化合物 256. 8mgをメタノ -ル 7. 7mlに溶解し、 1H- [1, 2， 4]トリァゾール- 3 -カルボキシアルデヒド 115. 0mg、 シァノ水素化ホゥ素ナ トリウム 74. mgを加え酢酸にて PH 5に調整し、 室温で 14時間撹拌した。 反応 液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/ メタノ-ル）にて精製し、 塩酸処理することにより、 標記の化合物の塩酸塩 337. 9mg を白色固体として得た。
¾ -丽 (500Mz, DMS0-d6+D20)： 8 =0. 88 (6H, t, J=7. 3Hz) , 1. 62-1. 76 (4Η, m)， 2. 92-2. 98 (4H, m)， 3. 77 (3H, s) , 3. 81 (2Η, s) , 3. 92 (2Η， s)， 4. 11 (2Η， s) , 4. 28 (2Η, s)， 7. 47-7. 52 (3Η, m) , 7. 56 (2H, d， J=8. 5Hz) , 7. 88 (2H, d, J=8. 5Hz) , 7. 92 (2H， d, J=8. 3Hz) , 8. 66 (1H, b rs) . 製造例 123： [5- (6— { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾ 一ル- 2 -ィルメチル) -ァミノ]-メチル卜キノリン- 2-ィル) -ペンチル]-ジプロピル ァミン [化合物 No. 124]の合成 実施例 123-1 ： (3 -シァノ -プロピノレ) -トリフエニノレ-ホスホニゥムブロマイドの 合成
トリフヱニルホスフィン 1. 4789gを無水トルエン 44. 4mlに溶解した。 そこへ 4-ブロモ -プチ口-トリル (東京化成社製) 834. 7mgを加えて 22時間加熱還流した。 反応後、 沈殿物をろ過した。 濾取した沈殿をトルエンで洗浄し、 減圧下で加熱乾 燥して標記の化合物 1. 1697gを白色固体として得た。
¾一賺 (500MHz, DMSO— d6)： δ =1. 87 (2H， dt, J=7. 3, 11. 7Hz) , 2. 72 (2H， t， J=7. 3Hz)， 3. 63-3. 70 (2H， m) , 7. 76-7. 84 (12H, m) , 7. 90-7. 94 (3H， m) . 実施例 123-2： 5- [6 -（1, 3-ジォキソ- 1， 3 -ジヒ ドロ-イソインドール- 2-ィルメチ ル) -キノリン- 2 -ィル] -ペンタ- 4-ェンニトリルの合成
実施例 123-1で得られた化合物 675. Omgを無水 THF 30mlに懸濁させ、 氷冷し た。 そこへ 2mol/l リチウムジイソプロピルァミド Zヘプタン溶液 0. 825ml加え、 室温で 1時間攪拌した。 ここに実施例 119-7で得られた化合物 327. 9mgを無水 THF 20ml に懸濁させた溶液を徐々に加え、 室温で 3 時間攪拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Z酢 酸ェチル)にて精製し、 標記の化合物 268. Omgを黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=368 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, CDC13)： 8 =2. 66 (2H, t， J=7. 3Hz) , 3. 19 (2H, dq， J=l. 5, 7. 3Hz) , 5. 03 (2H， s) , 6. 03-6. 08 (1H， m) , 6. 69 (1H, dt, J=l. 5， 10. 0Hz)， 7. 29 (1H， d, J=8. 5Hz) , 7. 71- 7. 75 (2H, m) , 7. 77 (1H, dd, J=2. 0， 8. 8Hz) , 7. 83 (1H, d， J-l. 7Hz) , 7. 86—7. 89 (2H， m) , 7. 98 (1H, d, J=8. 5Hz) , 8. 08 (8. 3Hz) . 実施例 123 - 3 ： [2- (4-シァノ-ブチル) -キノリン- 6-ィルメチル] -力ルバミン酸 t-プチノレエステ/レの合成
実施例 123 - 2で得られた化合物 265. lmgを 40%メチルァミン /メタノール溶液 8. 0mlに溶解した。 室温で 15時間攪拌した。 反応後、 溶媒を減圧留去した。 残 渣をクロロホルムに溶解した。 lniol/1水酸化ナトリゥム水溶液で洗った。 硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した。
これをクロロホルム 5. lmlに溶解した。 そこへジ- 1 -プチルジカルボネート 235. 7mg、 トリェチルァミン 0. 151ml を加えた。 室温で 5時間攪拌した。 反応後、 溶媒を減圧留去した。
これをエタノール 12mlに溶解した。 そこへ 20%水酸化パラジウム-炭素
242. 9mgを加えて水素雰囲気下室温で 1. 5時間攪拌した。 反応後、 セライトろ過 し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z 酢酸ェチル）にて精製し、 標記の化合物 82. Omgを黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=340 [M+H] +
¾-腿 (500MHz, CDC13)： δ =1. 48 (9H， s) , 1. 78 (IH, quint.， J=7. 3Hz) , 1. 98-2. 05 (2H, m) , 2. 41 (2H， t, J=7. 3Hz)， 3. 02 (2H, t, J=7. 6Hz) , 4. 50 (2H， d， J=5. 9Hz)， 4. 97 (1H， br)， 7 . 29 (IH, d, J=8. 3Hz)， 7. 62 (IH, d， J 8. 8Hz)， 7. 67 (IH, s)， 7. 99 (IH, d， J=8. 5Hz) , 8. 05 (1
H, d, J=8. 3Hz) . 実施例 123-4： [2_(5-ジプロピルァミノ-ペンチル) -キノリン -6 -ィルメチル] -力 ルパミン酸 t -プチルエステルの合成
実施例 123-3で得られた化合物 75. 8mgを無水 THF 2. 2mlに溶解した。 そこへ 水素化アルミニゥムリチウム 33. ½gを加えて室温で 1時間攪拌した。 ここに酒 石酸ナトリウムカリゥム水溶液を加えて攪拌した後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、 溶媒を留去した。 これを無水メタノール 2. 3mlに溶解し、 プロピオンアルデヒ ド 0. 048ml、 オルトギ酸トリメチル
0. 072ml, シァノ水素化ホゥ素ナトリウム 55. 3mgを加えて室温で 19時間攪拌し た。 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/ 酢酸ェチル）にて精製し、 標記の化合物 56. 6mgを黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=428 [M+H] +
¾- MR (500MHz, CDC13)： δ =0. 85 (6H， t, J=7. 3Hz)， 1. 38-1. 51 (8H， m)， 1. 48 (9H， s)，
I. 82 (2H, quint. , J=7. 8Hz)， 2. 34-2. 37 ( H, m)， 2. 40 (2H, t, J=7. 3Hz)， 2. 96 (2H, t, J=7. 8Hz) , 4. 49 (2H， d, J=5. 9Hz)， 4. 95-4. 98 (1H， br) , 7. 29 (1H， d， J=8. 3Hz)， 7. 61 (1H, d, J=8. 3Hz) , 7. 66 (1H, s) , 8. 00 (1H, d, J=8. 5Hz) , 8. 03 ( lH，d， J=8. 3Hz) . 実施例 123-5： [5- (6- {[ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル )-(1-メチル- 1H-ィミダ ゾール- 2 -ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -キノリン- 2 -ィル) -ペンチル] -ジプロピ ルァミン [化合物 No. 124]の合成
実施例 123 - 4で得られた化合物 52. 6mgをメタノール 1. 6mlに溶解し、 ½ol/l 塩化水素/ジォキサン溶液 1. 6mlを加えて室温で 1. 5時間攪拌した。 反応後、 溶 媒を減圧留去した。 陰イオン交換樹脂（アンバーライト IRA- 410)で中和処理し、 溶媒を留去した。 これを無水メタノール 1. 0mlに溶解し、 2 -ィミダゾールカルボ キシアルデヒド 17. 3mgを加えた。 室温で 2時間攪拌した。 ここへ水素化ホゥ素 ナトリウム 13. 6mgを加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応後、 溶媒を留去して、 クロ口ホルムに溶解し水洗した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒 を留去した。 これを無水メタノール 1. 0mlに溶解し、 1 -メチル- 2-ィミダゾール カルボキシアルデヒド 19. 8mg、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 22. 6mgを加えた。 酢酸で pHを 5に調整した後、 室温で 14時間攪拌した。 反応終了後、 クロ口ホル ムを加え、 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム/メタノール）にて精製し、 塩酸で処理することにより、 標記の 化合物の塩酸塩 45. 4mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos) :m/z=502 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMSO - d6+D20)： δ =0. 91 (6H, t, J=7. 3Hz) , 1. 39 (2H， t， J=7. 8Hz)， 1. 60— 1. 73 (6H， m)， 1. 82—1. 88 (2H， m)， 2. 97-3. 09 (6H， m) , 3. 16 (2H， t, J=8. 1Hz) , 3. 73 (3H， s)， 3. 97 (2H， s) , 4. 13 (2H， s)， 4. 20 (2H， s) , 7. 46 (2H， dd， J-2. 0, 4. 9Hz)， 7. 59 (2H， s) , 7. 85 ( 1H， d， J=8. 5Hz)， 8. 01 (1H， d, J=9. 0Hz)， 8. 13 (1H, d, J=8. 5Hz) , 8. 18 (1H， s)， 8. 78 (1H， d, J=7. 3Hz) . 製造例 124: 2- { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1-メチル- 1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }_6 - (3-ジプロピルァミ 物 No. 125]の合成 実施例 124 - 1 :3- (2- 1 -ブチルジメチルシリルォキシメチルナフタレン- 6-ィル）ブ チノレー 1一エノー/レメチ/レエーテノレの合成
メ トキシメチルトリフエニルホスホニゥムクロリ ド 425mgを無水 THFlOmlに溶 解し、 氷冷下、 2mol/lのリチウムジイソプロピルァミド /THF溶液 0. 619mlを加 えて室温で 1時間撹拌した。 ここに無水 THFに溶解した実施例 121-7で得られた 化合物 296mgを加え室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 蒸留水を加え撹拌した。 これをクロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を留去して残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキ サン/酢酸ェチル）により精製し、 標記の化合物 26 mg (幾何異性体混合物） を 黄色油状物として得た。
(E体）
¾—腿 (500MHz, CDC13)： δ =0. 12 (6Η, s) , 0. 96 (9H， s) , 2. 33 (2Η， q, J=6. 6Hz) , 2. 79 - 2. 83 (2Η， m)， 3. 48 (3Η, s)， 4. 78 (1H, q, J=6. 3Hz) , 4. 88 (2H， s) , 6. 32 (1H， d, J=6. 3Hz)， 7. 29-7. 36 (1H, m)， 7. 38-7. 41 (1H， m) , 7. 59 (1H， s) , 7. 73-7. 74 (3H, m) .
(Z体）
¾-NMR (500MHz, CDC13)： δ =0. 12 (6H, s) , 0. 96 (9H, s) , 2. 48 (2H, q, J=6. 6Hz)， 2. 79 - 2. 83 (2H, m) , 3. 56 (3H, s) , 4. 39 (1H, q, J=12. 5Hz) , 4. 88 (2H, s) , 5. 88 (1H, d， J=12. 5Hz) , 7. 29-7. 36 (1H， m)， 7. 38—7. 41 (1H， m)， 7. 62 (1H， s) , 7. 73-7. 74 (3H, m) . 実施例 124-2 : 2 -ヒドロキシメチル- 6 -（3 -ジプ口ピルァミノプチル）ナフタレンの 合成
実施例 124-1で得られた化合物 263mgを THF2. 0mlに溶解し、 蒸留水 2. 0ml、 酢酸 2. 0mlを加え室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して残渣を得た。 ジプロピルァミン 253mgを無水メタノール 5. 0mlに溶解し、 シァノ水素化ホゥ素 ナトリウム 69. 5mg、 酢酸 3. 0ml, 無水メタノールに溶解した前述の残渣を加えて 窒素雰囲気下室温で 3日間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去、 クロ口ホルムに 溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。 これをクロ口ホルムで 抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 (へキサン Z酢酸ェチル）により精製し、 標記の化合物 70. Omg を黄色油状物 として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=314 [M+H] + 実施例 124 - 3： 2-フタルイミ ドメチル- 6- (3-ジプロピルァミノブチル）ナフタレン の合成
実施例 124-2で得られた化合物 70. Omgにトリフエニルホスフィン 76. lmg、 フ タルイミ ド 36. lmgを加え無水 THFl. Oml に溶解し、 氷浴中 40%ァゾジカルボン 酸ジェチル/トルエン溶液 0. 132mlを加えて窒素雰囲気下、 室温で 3時間撹拌し た。 反応終了後、 溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル）により精製し、 標記の化合物 75. Omg を白色固体として 得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=443 [M+H]+ 実施例 124-4: 2-ァミノメチル- 6-(3 -ジプロピルァミノプチル)ナフタレンの合成 実施例 124-3で得られた化合物 75. Omgを 40%メチルァミン /メタノール溶液 2. 0ml に溶解し室温で終夜撹拌した。 反応終了後溶媒を留去し lm L/1 水酸化ナ トリゥム水溶液を加えて撹拌した。 これをクロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で 洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 標記の化合物 67. 5mgを無色油状物として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=313[M+H]+ 実施例 124-5： 2 - { [ (1H -ィミダゾール -2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -6 - (3 -ジプ 口ピルァミノプチル)ナフタレンの合成
実施例 124-4で得られた化合物 67. 5mgを無水メタノール 2. 0mlに溶解し、 ォ ルトギ酸トリメチル 0. 0354ml, 2 -ィミダゾールカルボキシアルデヒド 20. 8mgを 加え、 窒素雰囲気下室温で 2時間撹拌した。 次いで氷浴中で水素化ホウ素ナトリ ゥム 12. 3mgを加え室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 飽和塩ィ匕アンモニゥム 水溶液を加えて撹拌した。 これをク口口ホルムで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 留去して残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムノ酢酸ェチ ル）により精製し、 標記の化合物 39. Omgを黄色油状物として得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=393 [M+H]+ 実施例 124 - 6: 2 - {[ (1H-ィミダゾール -2-ィルメチル） -（1 -メチル- 1H -ィミダゾー ル -2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } -6— (3 -ジプロピルァミノブチル）ナフタレン [化 合物 No. 125]の合成
実施例 124-5で得られた化合物 39. Omgを無水メタノール 1. 0mlに溶解し、 シ ァノ水素化ホゥ素ナトリウム 9. 40mg、 酢酸 1. 00ml Λ 1-メチル- 2-ィミダゾールカ ルポキシアルデヒ ド 12. Omgを加えて窒素雰囲気下室温で 2 日間撹拌した。 反応 終了後、 溶媒を留去し、 クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を 加えて撹拌した。 これをクロロホルムで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して残 渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/酢酸ェチル）により精 製し、 塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩 16. 7mg を白色固体として 得た。
MS (FAB, Pos. ) :m/z=487 [M+H]+
¾-NMR (500MHz, DMS0— d6)： δ =0. 88 (6H， t, J=7. 3Hz)， 1. 60—1. 75 (8H， m)， 2. 77 (2H， t， J=6. 8Hz) , 2. 90-2. 98 (4H, m)， 3. 05 (2H， t, J=5. 4Hz) , 3. 68 (3H， s) , 3. 82 (2H, s)， 4. 11 (2H, s)， 4. 18 (2H， s)， 7. 39 (1H, d， J=8. 5Hz)， 7. 50 (2H， d， J=4. 4Hz) , 7. 56 (1H， d, J=8. 5Hz ) , 7. 64 (2H， s) , 7. 67 (1H， s) , 7. 74 (1H， d， J=8. 5Hz) , 7. 81 (1H， d, J=8. 5Hz) , 7. 90 (1H, s) . 製造例 125： [4- (6- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } - 1 - プロピル- 1H-ベンズィミダゾール- 2 -ィル）ブチル]ジプロピルァミン [化合物 No. 126]の合成 実施例 125-1： 4 -ァミノ- 3-プロピルァミノ安息香酸メチルの合成
3, 4 -ジァミノ安息香酸メチル 2. Olgを DMF40mlに溶解し、 これに炭酸力リウム
2. 00g、 1-ョードプロパン 1. ½1を加えて室温で 22時間攪拌した。 反応終了後減 圧下で溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水で洗浄した後、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧下で溶媒を留去して、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル)により精製し、 標記化合物 1. 06gを得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z = 209 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, CDC13)： δ =1. 05 (3H, t， J=7. 3Hz)， 1. 71 (2H， sext. , J=7. 3Hz)， 3. 12 (2H， t, J=7. 1Hz)， 3. 86 (3H, s) , 6. 69 (1H, d, J=8. 1Hz)， 7. 35 (1H, s)， 7. 45 (1H, d, J-8. 1Hz ) · 実施例 125-2： 4- (5- t -ブトキシカルボニルァミノペンタノィルアミノ）- 3-プロ ピルァミノ安息香酸メチルの合成
5- t -ブトキシカルボニルァミノ吉草酸 574mg、 WSCI塩酸塩 690mg、 HOBt 487mgをクロ口ホルム 10mlに溶解し、 室温で 30分攪拌した。 ここに 4 -ァミノ- 3-プロピルァミノ安息香酸メチル 503mgを加えて室温でー晚攪拌した。 反応終了 後、 減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 ろ過後減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （クロ口ホルム/酢酸ェチル） により精製し、 標記化合物 540mg を無色粘稠物として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z =408 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, CDC13)： δ =0. 97 (3H, t, J=7. 3Hz) , 1. 37 (9H, s) , 1. 37-1. 46 (2H， m) , 1. 51-1. 66 ( H， m)， 2. 37 (2H， t， J=7. 3Hz)， 2. 93 (2H, q, J=6. 6Hz) , 3. 04 (2H, q, J=7. 1Hz) ,
3. 81 (3H, s) , 5. 14 (1H, br) , 6. 83 (1H, br)， 7. 16 (1H， s) , 7. 20 (1H, d, J=8. 1Hz) , 7. 45 (1H， d, J=8. lHz) , 9. 24 (lH, s) . 実施例 125 - 3： 2- (4 -ジプロピルァミノブチル) - 3 -プロピル- 3H-ベンズィミダゾ ール- 5-カルボン酸メチルエステルの合成
実施例 125 - 2で得られた化合物 540mgをメタノール 10mlに溶解し、 4mol/l塩 化水素/ジォキサン溶液 5mlを加えて、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応終了後、 減圧下で溶媒留去して残渣をメタノールに溶解し、 陰ィオン交換樹脂 (ァンバー ライト IRA - 410)を加えて中和した。 溶媒を留去し、 残渣をメタノール 12mlに溶 解し、 これに酢酸 0. 425ml、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 135mgを加えて 0°C に冷却した。 ここにプロピオンアルデヒド 0. 114mlを加えて室温で 1時間攪拌し た。 再ぴ 0°Cに冷却し、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 132mg、 プロピオンアル デヒド 0. 115mlを加えて室温でー晚攪拌した。 反応終了後、 減圧下で溶媒を留去 して残渣をク口口ホルムに溶解し、 1 mol/1水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 ろ過後減圧下で溶媒留去して、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （クロ口ホルム/メタノール） により精製し、 標記化合物 361mgを無色粘 稠物として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z = 374 [M+H] +
¾-腿 (500MHz, CDC13)： 8 =0. 88 (6H， t, J=7. 3Hz) , 1. 00 (3H， t, J=7. 3Hz)， 1. 49 (4H, q, J=7. 5Hz) , 1. 74-1. 82 (4H, m)， 1. 87 (2H， sext.， J=7. 6Hz)， 1. 91-2. 09 (4H, m)， 2. 93-3. 01 (4H, m) , 3. 00 (2H, t, J=7. 1Hz)， 3. 09 (2H, t, J=7. 6Hz) , 3. 96 (3H, s) , 4. 15 (2H， t, J=7. 6 Hz)， 7. 66 (1H， d， J=8. 5Hz)， 7. 96 (1H, d, J=8. 5Hz)， 8. 08 (1H， s) . 実施例 125-4： [2 - (4-ジプロピルァミノブチル )-3-プロピル- 3H-ベンズィミダゾ 一ル- 5-ィル]メタノールの合成
水素化アルミニウムリチウム 13¾gを THF 7mlに懸濁し、 0°Cに冷却した後、 実施例 125-3で得られた化合物 361 mgの THF溶液 7mlを滴下し、 0°Cで 1時間 攪拌した。 反応終了後、 硫酸ナトリウム十水和物を発泡しなくなるまで加えた。 これに lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を白色固体が析出するまで力卩えた。 固体 をろ別し、 ろ液を減圧下で溶媒留去して残渣を真空乾燥することにより標記化合 物 302mgを淡黄色粘稠物として得た。 MS (FAB, Pos. )： m/z = 346 [M+H] +
¾- MR (500MHz, DMSO - d6)： δ =0. 82 (6H， t, J=7. 3Hz) , 0. 89 (3H， t， J=7. 3Hz) , 1. 37 (4H, sext. , J=7. 3Hz)， 1. 50 (2H, quint. , J=7. 3Hz) , 1. 70-1. 81 (4H, m)， 2. 29 ( H, t, J=7. 3 Hz)， 2. 39 (2H, t， J=7. 1Hz)， 2. 84 (2H， t， J=7. 6Hz) , 4. 11 (2H, t, J=7. 3Hz) , 4. 59 (2H， d， J=5. 2Hz) , 5. 16 (1H, t, J=5. 5Hz) , 7. 09 (1H， d, J=8. 2Hz) , 7. 42 (1H, s)， 7. 45 (1H， d, J= 8. 2Hz) . 実施例 125-5： 2- [2- (4-ジプロピルァミノブチル )-3-プロピル- 3H-ベンズィミダ ゾール -5-ィルメチル]ィソインドール- 1， 3-ジオンの合成
実施例 125-4で得られた化合物 302mgをトルェン 6. 0mlに溶解し、 トリフエ二 ルホスフィン 275mg、 フタルイミド 193mgを加えて 0°Cに冷却した。
これに 40%ァゾジカルボン酸ジェチル /トルエン溶液 452mgを滴下し、 その後 室温で一晚攪拌した。 反応終了後、 減圧下で溶媒留去して、 残渣をクロ口ホルム に溶解し、 水で洗浄、 クロ口ホルムで抽出、 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後減圧下で溶媒留去して、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール） により精製し、 標記化合 物 17½gを淡黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z = 75 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO- d6)： δ =0. 79—0. 83 (6H, m) , 0. 86 (3H, t， J=7. 3Hz) , 1. 31—1. 40 (4H, m) , 1. 6-1. 51 (2H, m) , 1. 63-1. 80 (4H, m)， 2. 29 (4H, br) , 2. 39 (2H， br)， 2. 83 (2H, t, J= 7. 6Hz) , 4. 12 (2H， t, J=7. 3Hz) , 4. 87 (2H， s)， 7. 08 (1H, d， J=8. 3Hz)， 7. 46—7. 48 (2H， m) , 7. 83—7. 89 (2H， m) , 7. 90-7. 93 (2H, m) . 実施例 125-6： [4 (6-ァミノメチル- 1 -プロピル- 1H-ベンズィミダゾール- 2 -ィ ル）ブチル]ジプロピルァミンの合成
実施例 125-5で得られた化合物 173mgを 40%メチルァミン メタノール溶液 1. 8mlに溶解し、 室温 17時間分攪拌した。 反応終了後、 減圧下で溶媒を留去し て残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/酢酸ェチル） に より精製し、 標記の化合物 130mgを淡黄色粘稠物として得た。 MS (FAB, Pos. )： m/z=345 [M+H] + 実施例 125 - 7： [4- (6- { [ビス（1H -ィミダゾール -2-ィルメチル）ァミノ]メチル } - 1 -プロピル- 1H-ベンズィミダゾール- 2-ィル）プチル]ジプロピルァミンの合成 実施例 125 - 6により得られた化合物 130mgをメタノール 3. 0mlに溶解し、 オル トギ酸トリメチル 0. 130ml及び 2 -ィミダゾールカルポキシアルデヒド 37. 3mgを 加えて 1時間攪拌後、 0°Cに冷却した。 これに水素化ホウ素ナトリウム 21. 5mgを 加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応終了後、 減圧下で溶媒を留去して残渣をクロ 口ホルムに溶解し、 lmol/1水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、 クロ口ホルムで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過 後減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルムノメタノール） により精製し、 塩酸で処理することにより標記化合物の塩 酸塩 16. 4mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z = 505 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO - d6)： δ =0. 91 (6H， t， J=7. 3Hz) , 0. 99 (3H, t, J=7. 3Hz)， 1. 66-1. 71 (4H, m)， 1. 78-1. 82 (4H, m)， 1. 83-1. 96 (2H， m)， 2. 97-3· 00 (4H, m)， 3. 08-3. 16 (2H， m)， 3. 25 (2H， t, J=7. 2Hz)， 3. 87 (2H, s)， 4. 16 (4H, s)， 4. 54 (2H, t, J=7. 7Hz) , 7. 52-7. 7. 55 (1H, m)， 7. 61 (3H, s)， 7. 64-7. 70 (1H, m) , 8. 43 (1H, s)， 10. 31 (1H， br) . 製造例 126： [4- (6- { [ (1H-ィミダゾール- 2 -イノレメチル) -（1-メチル- 1H -ィミダゾ ール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }- 1 -プロピル- 1H -べンズィミダゾール- 2-ィ ル）ブチル]ジプロピルァミン [化合物 No. 127]の合成 実施例 126-1： [4-(6-{ [ (1H-ィミダゾール -2 -ィルメチル)ァミノ]メチル } - 1 -プ 口ピル- 1H-ベンズィミダゾール- 2ィル）ブチル]ジプロピルァミンの合成
. 実施例 125-6により得られた化合物 130mgをメタノール 3. 0mlに溶解し、 オル トギ酸トリメチル 0. 130ml及び 2 -ィミダゾールカルポキシアルデヒド 37. 3mgを 加えて 1時間攪拌後、 0°Cに冷却した。 これに水素化ホゥ素ナトリウム 21. 5mgを 加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応終了後、 減圧下で溶媒を留去して残渣をクロ 口ホルムに溶解し、 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄後、 クロ口ホルムで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過 後減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム/メタノール） により精製し、 標記化合物 64. Omgを淡黄色粘稠物として 得た。 実施例 126-2： [4 - (6- { [ビス（1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } - 1-プロピル— 1H—ベンズィミダゾールー 2—ィル)プチル]ジプロピルァミン [化合物 No. 126] の合成
実施例 126-1により得られた化合物 64. Omgをメタノール 1. 3mlに溶解し、 酢 酸 0. 065ml, 卜メチル- 2-ィミダゾールカルポキシアルデヒド 16. 6mgを加え、 0°Cに冷却した。 これにシァノ水素化ホウ素ナトリウム 14. 2mgを加えて室温で 2 日間攪拌した。 反応終了後、 減圧下で溶媒を留去して残渣をクロ口ホルムに溶解 し、 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後減圧下で溶媒 を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノ ール） により精製し、 塩酸で処理することにより標記化合物の塩酸塩 30. Omgを 白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z=519[M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMS0— d6)： δ =0. 91 (6H， t, J=7. 3Hz) , 0. 99 (3H, t， J=7. 3Hz) , 1. 66—1. 74 (4H, m)， 1. 78-1. 84 ( H, m) , 1. 93 (2H， t， J=7. 3Hz) , 2. 94-3. 00 ( H, m) , 3. 13 (2H， br)， 3. 26 (2H, t， J=7. 3Hz)， 3. 73 (3H， s)， 3. 90 (2H, s)， 4. 13 (2H， s)， 4. 21 (2H, s)， 4. 53 (2H， t， J=7. 6Hz) , 7. 53-7. 7. 55 (3H， m) , 7. 63 (2H, s) , 7. 70 (1H, d, J=8. 2Hz) , 8. 41 (1H, s) , 10. 48 (1H, br) . 製造例 127： [4 - (5- { [ (ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチルイミダゾール- 2- ィルメチル) -ァミノ]-メチル }-1 -メ トキシ-ィンダン - 2-ィル) -プチル]-ジプロピ ルァミン [化合物 No. 128]の合成 実施例 127-1： 4-(t-ブチルジフエニルシリルォキシ) -ブタン- 1-オールの合成 市販の 1， 4-プタンジオール 4. 00gを DMF 120mlに溶解させ、 ィミダゾール 3. 02g、 t -プチルジフエエルクロロシラン 12. 2gを加え、 室温にて 15時間撹拌し た。 反応液を減圧濃縮し、 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムに て分液抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン 酢酸ェ チル)にて精製し、 標記の化合物 6. 56gを無色透明油状物として得た。
一 NMR(500Mz， CDC13)： δ =1. 05 (9Η, s) , 1. 63—1. 71 (4Η, m) , 2. 05 (1H， t， J=5. 1Hz) , 3. 66 (2H， dt, J=5. 1, 5. 9Hz)， 3. 70 (2H， t， J=5. 9Hz)， 7. 37—7. 45 (6H, m) , 7. 67 (4H, d, J=8. 5Hz) . 実施例 127 - 2： 4- (t -プチルジフエエルシリルォキシ）ブチルアルデヒ ドの合成 実施例 127-1で得られた化合物 6. 56gをジクロロメタン 262mlに溶解させ、 モ レキユラーシーブス A 32. 8g、 N-メチルモルホリン- N-ォキシド 7. 02g、 テトラ プロピルアンモニゥムパールテネート 702mgを加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液をセライトにてろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル）にて精製し、 標記の化合物 3. 86gを無 色油状物として得た。 実施例 127- 3： 5-ブロモ -2- [4- (t-ブチルジフエニルシリルォキシ）ブチリデン] ィンダン- 1-オンの合成
市販の 5-プロモインダノン 2. 50gを THF 75. 0mlに溶解させ、 - 78°C撹拌下、 lmol/1 リチウムビストリメチルシリルァミ ド Zへキサン溶液 11. 8mlを加え、 30 分撹拌した。 続いて、 実施例 127- 2で得られた化合物 3. 86gの THF15. 0ml溶液を ゆっくり加え、 さらに 3時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加え、 クロ口ホルムにて分液抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 減 圧濃縮した。 残渣を DMF 75. 0mlに溶解させ、 氷冷撹拌下メタンスルホユルク口 リ ド 2. 71g、 トリェチルァミン 2. 63gを加え、 室温に上げ 1時間撹拌した。 続い て 1， 8-ジァゾビシク口 [5, 4， 0]ゥンデク -7 -ェン 3. 97gを加え、 70°Cにて 1時間 撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加えクロ 口ホルムにて分液抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲ^/力ラムク マトグラフィー（へキサンノジェチルエーテル）にて 精製し、 標記の化合物 4. 56gを褐色油状物として得た。
¾-NMR(500Mz, CDCI3)： δ =1. 06 (9Η, s)， 1. 77 (2H, quint.， J=6. 1Hz) , 2. 42 (2Η, dt， J= 6. 1， 7. 6Hz)， 3. 62 (2H， s)， 3. 71 (2H, t, J=7. 1Hz)， 6. 88 (1H, t, J=7. 6Hz) , 7. 34-7. 44 (7H， m) , 7. 54 (1H， d, J=8. 3Hz) , 7. 64 ( H, d, J=8. 1Hz)， 7. 71 (1H, d, J=8. 3Hz) . 実施例 127-4： 5-ブロモ -2- [4- (t-ブチルジフエニルシリルォキシ）ブチル]ィン ダン- 1-オンの合成
実施例 127 - 3で得られた化合物 4. 56gを THF136. 8mlに溶解させ、 - 78°C撹拌下、 lmol/1 K -セレク トライド@ (アルドリツチ社製)- THF溶液 8. 76mlを加え同温度に て 1時間撹拌した。 反応液に飽和塩化ァンモニゥム水溶液を加え、 クロ口ホルム にて分液抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/ジェチ ルエーテル)にて精製し、 標記の化合物 2. 03gを黄色油状物として得た。 実施例 127-5： 5-ブロモ -2- [4- (t-ブチルジフエニルシリルォキシ）プチル]イン ダン- 1-オールの合成
実施例 127-4で得られた化合物 2. 03gをメタノール 60. 9ml、 THF30. 5mlに溶解 させ、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム 0. 442gを加え、 室温にて 2時間撹拌し た。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えク口口ホルムにて分液抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (へキサン /酢酸ェチノレ）にて精製し、 標記の化合物 1. 54gを 黄色油状物として得た。 実施例 127-6： [4 - (5-ブロモ -1 -メ トキシメ トキシ- 1-ィンダン- 2-ィル) -ブトキ シ] -t -プチ/レジフエニノレシランの合成 実施例 127-5で得られた化合物 1. 54gを DMF 46. 2mlに溶解させ、 氷冷撹拌下、 60%水素化ナトリウム 235mg、 クロロメチルメチルエーテル 592mgを加え、 室温 にて 24時間撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出し、 有機 層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 減圧濃縮、 真空乾燥 させた。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル）に て精製し、 標記の化合物 1. 64gを黄色油状物として得た。 実施例 127-7： 3 - (5-ブロモ -1-メ トキシメトキシ-インダン- 2-ィル）ブチルアル デヒドの合成
実施例 127 - 6で得られた化合物 1. 64gを THF 49. 2mlに溶解させ、 Imol/ITBAF /THF溶液 . 69mlを加え室温にて 3時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 水を 加え、 クロ口ホルムにて分液抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸 ナトリゥムにて乾燥、 減圧濃縮、 真空乾燥させた。 残渣を再びジクロロメタン 41. 2mlに溶解させ、 モレキユラーシーブス A 5. 15g、 N-メチルモルホリン- N-ォ キシド 1. 10g、 テトラプロピルアンモニゥムパールテネート 109mgを加え、 室温 にて 1時間撹拌した。 反応液をセライトにてろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル)にて精製し、 標 記の化合物 0. 574gを淡黄色油状物として得た。 実施例 127-8： 5 -プロモ -2- (3 -ジプロピルアミノブチル) -1 -メ トキシメ トキシ- ィンダンの合成
実施例 127-7で得られた化合物 574. Omgを 1, 2 -ジクロロエタン 28. 7mlに溶解 させ、 室温撹拌下、 ジ- n -プロピルアミン 266. 3mg， トリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム 743. 6m を加え、 20時間撹拌した。 反応液に lmol/Ι水酸化ナトリウ ム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム/メタノ一ル）にて精製し、 標記の化合物 552. 4mgを黄 色油状物として得た。 実施例 127 - 9： 5 -シァノ- 2 - (3 -ジプロピルアミノブチル) -1-メ トキシメトキシ- ィンダンの合成
実施例 127 - 8で得られた化合物 552. ½gを DMF 1. 67mlに溶解させ、 シァン化 亜鉛 94. 3mg,テトラキストリフエニルホスフインパラジウム 61. 8mgを加え、 80°Cにて 48 時間撹拌した。 反応液にクロ口ホルムを加え、 7%アンモニア水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）にて精製し、 標記 の化合物 436. 8mgを黄色油状物として得た。 実施例 127-10： 5-アミノメチル- 2- (3 -ジプロピルァミノブチル )-1 -メ トキシメ トキシ-インダンの合成
実施例 127-9で得られた化合物 436. 8mgを THF21. 8mlに溶解させ、 水素化アル ミニゥムリチウム 138. 7mgを加え、 室温にて 24時間撹拌した。 反応液に酢酸ェ チル、 メタノール、 10%酒石酸ナトリウムカリゥム水溶液を加え 1時間撹拌した。 クロ口ホルムにて分液抽出し、 飽和食塩水洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/酢 酸ェチル）にて精製し、 標記の化合物 189. 7mgを黄色油状物として得た。 実施例 127-11： 2 - [2- (4 -ジプロピルァミノブチル) - 1-メトキシメ トキシ-ィンダ ン- 5-ィルメチル] -ィソィンドール - 1， 3-ジオンの合成
実施例 127 - 10で得られた 189. 7mgを DMF 5. 69mlに溶解させ、 炭酸力リウム 108. 5mg、 カルボェトキシフタルイミド 172. Omgを加え、 室温にて 3時間撹拌し た。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出し、 無水硫酸ナトリウムにて 乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホノレ ム /メタノール）にて精製し、 標記の化合物 253. 9mgを黄色油状物として得た。 MS (FAB, Pos)： m/z=493 [M+H] + 実施例 127 - 12： 2-[2- (4-ジプロピルアミノ-ブチル) - 1-メ トキシ-ィンダン - 5-ィ ルメチル] -ィソィンドール - 1， 3 -ジオンの合成 実施例 127 - 11で得られた化合物 253. 9mgをメタノール 10. 2mlに溶解させ、 10%塩化水素ノメタノール溶液 5. 08mlを加え、 室温にて 16時間撹拌した。 反応 液を減圧濃縮、 真空乾燥した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へ キサン/酢酸ェチル)にて精製し、 標記の化合物 95. 7mgを黄色油状物として得た。 MS (FAB, Pos) :m/z=463 [Μ+Η]+ 実施例 127 - 13： [4- (5 -ァミノメチル- 1-メ トキシィンダン- 2 -ィル) -ブチル] -ジ プロピルァミンの合成
実施例 127-12で得られた化合物 95. 7mgをメタノール 4. 79mlに溶解させ、 ヒ ドラジン · 1水和物 0. 0957mlを加え 1時間加熱還流させた。 反応液を減圧濃縮 した。 残渣に水を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出し、 無水硫酸ナトリウムにて 乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム /酢酸ェチル)にて精製し、 標記の化合物 45. Omgを黄色油状物として得た。 MS (FAB, Pos)： m/z=333 [M+H] + 実施例 127 - 14： [4- (5- { [ (ィミダゾ一/レ- 2-ィルメチル) -ァミノ] -メチル } - 1 -メ トキシィンダン- 2-ィル) -ブチル]-ジプロピルァミンの合成 実施例 127 - 13で得られた化合物 45. Omg,をメタノール 2. 25mlに溶解させ、 2- ィミダゾールカルポキシアルデヒド 19. 5mg、 オルトギ酸トリメチル 43. lmgを加 え、 室温にて 1時間撹拌した。 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム 15. 4mg を加え、 室温にて 30分撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出し、 飽 和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）にて精製し、 標記 の化合物 54. 8mgを黄色油状物として得た。
MS (FAB, Pos) :m/z=412 [M+H]+ 実施例 127-15 : [4 - (5-{[ (ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1-メチルイミダゾール- 2 -ィルメチル) -ァミノ]-メチル } - 1 -メ トキシ-ィンダン- 2-ィル) -ブチル] -ジプロ ピルァミン [化合物 No. 128]の合成
実施例 127 - 14で得られた化合物 54. 8mgをメタノール 2· 74mlに溶解させ、 1 - メチル- 2 -ィミダゾールカルポキシアルデヒド 21. 9mg、 シァノ水素化ホウ素ナト リウム 16. 7mgを加え、 酢酸にて PH4とし室温にて 3時間撹拌した。 反応液を減 圧濃縮し、 飽和食塩水を加え、 クロ口ホルムにて分液抽出し、 無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク マトグラフィー（クロ 口ホルム/メタノール）にて精製し、 塩酸処理を行うことにより標記の化合物の 塩酸塩 35. 9mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=507 [M+H] + 製造例 128： [4 -(5- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H -ィミダ ゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -卜プロピル - 1H-ベンズィミダゾール- 2-ィ ル)プチル]ジプロピルァミン [化合物 No. 129]の合成 実施例 128-1： 3 -二トロ- 4 -プロピルァミノベンゾニトリルの合成
3 -二トロ- 4 -ァミノベンゾニトリル 500mgを DMF15mlに溶解し、 水素化ナトリ ゥム 135mgを加え、 室温で 9時間攪拌した。 これに 1-ョードプロパン 328mlを 加え、 室温で一晩攪拌した。 反応終了後、 減圧下で溶媒を留去して残渣をクロ口 ホルムに溶解し、 水で洗浄後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後減圧下で溶媒を留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） により精製し、 標記の化 合物 362mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z = 206 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, CDC13)： 5 =1. 08 (3H, t， J=7. 6Hz) , 1. 79 (2H, sext. , J=7. 3Hz)， 3. 33 (2H, q, J=7. 1Hz) , 6. 91 (1H, d, J=9. 0Hz) , 7. 60 (1H， d, J=9. 0Hz) , 8. 43 (1H， br)， 8. 52 (1H， s) . 実施例 128-2： 3 -ァミノ- 4-プロピルァミノベンゾニトリルの合成
3 -ァミノ - 4-プ口ピルァミノべンゾニトリル 360mg、 塩化第一スズ 2水和物 4. Olgをェタノール 10ml及ぴ THF1. 0mlに溶解し、 60°Cに加熱した。 これに水素 化ホウ素ナトリウム 50. 3mgのェタノール溶液 3. 0mlを滴下し、 60°Cで 1時間攪 拌した。 反応終了後、 水を加え、 lmol/1水酸ィヒナトリウム水溶液で中和し、 ェ タノールと THFを減圧下で留去した。 エーテルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 ろ過後減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム /メタノール） により精製し、 標記 化合物 284mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z = 176 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, CDC13)： δ =1. 0 (3H, t, J=7. 6Hz) , 1. 70 (2H, sext.， J=7. 3Hz) , 3. 13 (2H， q, J=7. 1Hz)， 6. 58 (1H, d, J=8. 1Hz) , 6. 94 (1H, s) , 7. 17 (1H, d, J=8. 1Hz) . 実施例 128 - 3： [4-(5 -シァノ -2-プロピルァミノフエ二ルカルバモイル）プチ ル] 力ルバミン酸- 1-ブチルの合成
5 - t -ブトキシカルボニルァミノ吉草酸 387mg、 WSCI塩酸塩 466mg、 HOBt 328. 3mgをクロ口ホルム 5. 0mlに溶解し、 室温で 1時間攪拌した。 ここに 3 -ァミ ノ - 4-プロピルァミノベンゾニトリル 283mgのクロ口ホルム溶液 3. 0ml滴下し、 室温で一晩攪拌した。 反応終了後、 減圧下で溶媒を留去して残渣をクロ口ホルム に溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧下で溶媒を留去 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム / /酢酸ェチル） により精製し、 標記化合物を無色粘稠物として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z =375 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO - d6)： δ =0. 93 (3H, t, J=7. 3Hz)， 1. 34-1. 6 (2H, m)， 1. 38 (9H， s)， 1. 57 (2H, sext.， J=7. 3Hz)， 2. 34 (2H， t， J=7. 3Hz) , 2. 93 (2H， q, J=6. 6Hz)， 3. 10 (2H， q, J= 7. 3Hz) , 5. 86 (1H, t, J=5. 2Hz)， 6. 69 (1H, d, J=8. 5Hz)， 6. 83 (1H， t, J=5. 6Hz)， 7. 41 (1H， d , J=8. 5Hz) . 7. 51 (1H, s) , 9. 13 (1H， s) . 実施例 128-4： 2- (ジプロピルァミノブチル )-1-プロピル- 1H-ベンズィミダゾー ル- 5 -カルボ二トリルの合成
実施例 128 - 3により得られた化合物をメタノール 3. 0mlに溶解し、 ½ol/l塩 化水素/ジォキサン溶液 3. 0mlを加えて室温で 14時間攪拌した。 反応終了後、 減圧下で溶媒を留去して残渣を真空乾燥した。 これをメタノールに溶解し、 陰ィ オン交換樹脂 (アンパーライト IRA- 410)により中和し、 溶媒を留去した後、 これ をメタノール 8. 0mlに再溶解し、 酢酸 0. 268ml, プロピオンアルデヒド 0. 225ml を加えて 0°Cに冷却した。 ここにシァノ水素化ホウ素ナトリウム 209. Omgを加え、 室温で一晚攪拌した。 反応終了後、 減圧下で溶媒を留去して残渣をクロ口ホルム に溶解し、 lmol/1 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後減圧下で 溶媒を留去し、 残渣をシリカヶレカラムクロマトグラフィー （クロロホノレム Zメ タノール） により精製し、 標記化合物 97. lmgを無色粘稠物として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z = 341 [M+H] + 実施例 128-5： [4 - (5- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミ ダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }-1 -プロピル- 1H-ベンズィミダゾール- 2- ィル)プチル]ジプロピルァミン [化合物 o. 129]の合成
水素化アルミニウムリチウム 40. 6mgを THF 3. 0mlに懸濁し、 0°Cに冷却した後、 実施例 128-4で得られた化合物 97. lmgの THF溶液 2. 0mlを滴下し、 0でで 1時間 攪拌した。 さらに水素化アルミニウムリチウム 41. Omgを加えて 2 日間攪拌した。 反応終了後、 硫酸ナトリウム 10水和物を発泡しなくなるまで加えた。 これに lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液を白色固体が析出するまで加えた。 固体をろ別 し、 ろ液を減圧下で溶媒留去して残渣を真空乾燥した。 これをメタノール 2. 0ml に溶解し、 オルトギ酸トリメチル 0. llml、 2-ィミダゾールカルポキシアルデヒ ド 31. Omgを加えて 1時間攪拌後、 0°Cに冷却した。 これに水素化ホゥ素ナトリウ ム 19. 7mgを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応終了後、 減圧下で溶媒を留去し て残渣を lmol/1塩酸に溶解し、 クロ口ホルムで水層を洗浄した。 ここに lmol/1 水酸化ナトリゥム水溶液を加えた後、 クロロホルムで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 これをメタノー ル 2. 0mlに溶解し、 酢酸 0. 10ml、 1 -メチル- 2 -ィミダゾールカルポキシアルデヒ ド 35. lmgを加え、 0°Cに冷却した。 これにシァノ水素化ホウ素ナトリウム 31. 7mgを加えて室温で 14時間攪拌した。 反応終了後、 減圧下で溶媒を留去して 残渣をクロロホルムに溶解し、 lmol/1水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄後、 ク口 口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 ろ過後減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ク 口口ホルムノメタノール） により精製した。 これを塩酸処理することにより標記 化合物の塩酸塩 89. 4mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos. )： m/z = 519 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, DMSO— d6)： δ =0. 89—0. 95 (9H， m) , 1. 67—1. 94(10H, m) , 2. 96-3. 00 (4H, m) , 3. 12—3. 13 (2H， m) , 3. 26 (2H, t， J=7. 3Hz)， 3. 72 (3H， s) , 3. 91 (2H, s) , 4. 13 (2H， s)， 4. 21 (2H， s)， 4. 41 (2H， t, J=7. 3Hz) , 7. 49 (1H, s)， 7. 52 (1H， s)， 7. 64 (2H， s)， 7. 72 (1H, d, J=8. 5Hz) , 7. 82 (1H, s)， 7. 90 (1H， d, J-8. 5Hz)， 10. 61 (1H, s) · 製造例 129： 2- (4-ジ- n-プロピルァミノ-ブチル )-5- { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィル メチル) -（1 -メチル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -ィソイン ドール- 1, 3-ジオン [化合物 No. 130]の合成 実施例 129-1： 4-メチルフタル酸ジメチルエステルの合成
4 -メチルフタル酸 3. 00gをメタノール 60mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 9. 62g、 4-ジメ チルァミノピリジン 3. 07gを加え室温で 3. 5時間攪拌した。 反応溶液に水を加えた 後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水、 lmol/1塩酸、 飽和食塩水で洗浄した 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン / 酢酸ェチル） にて精製し、 標記の化合物 2. 54g を無色油状物として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z =209 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, CDC13) ： δ =2. 42 (3H, s) , 3. 89 (3H, s) , 3. 91 (3H, s)， 7. 33 (1H, dd, J=l. 7, 8. 6Hz) , 7. 47 (1H， d， J=l. 2Hz)， 7. 68 (1H, d, J=7. 8Hz) · 実施例 129 - 2： 4-(1, 3-ジォキソ- 1, 3-ジヒドロ-ィソィンドール- 2-ィルメチル) - フタル酸ジメチルエステルの合成
実施例 129- 1で得られた化合物 202mgを四塩化炭素 7. 1mlに溶解し、 N -プロモス クシンイミド 205mg、 ァゾビスイソプチロニトリル 15. 8mgを加え 20時間加熱還 流した。 四塩化炭素7. 01111、 プロモスクシンィミ ド 51. 31^を追加して、 さらに 4時間加熱還流を行った。 放冷後、 水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。有機層を 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を留去した残 渣を DMF 5. 8mlに溶解し、 フタルイミドカリウム 359mgを加え、 室温にて 16時間攪 拌した。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン /酢酸ェチル） にて精製し、 標記の化合物 226mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=354 [M+H] +
¾-NMR (500MHz, CDC13) ： δ =3. 88 (3H， s)， 3. 90 (3H， s)， 4. 89 (2H， s)， 7. 60 (1H, dd, J= 1. 8, 8. 1Hz)， 7. 71 (1H, d， J=7. 9Hz) , 7. 74 (2H， dd, J=2. 9, 5. 5Hz) , 7. 75 (1¾ m)， 7. 87 (2H， dd, J=2. 9， 5. 5Hz) . 実施例 129-3： 4 - (t -ブトキシカルボニルァミノ-メチル) -フタル酸ジメチルエス テノレの合成
実施例 129-2で得られた化合物 909mgをメタノール 22mlに懸濁させ、 ヒドラ ジン 1水和物 0. 13mlを滴下して 4時間加熱還流した。反応終了後、 減圧下溶媒を 留去してからクロ口ホルムにて抽出した。 有機層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥させた。溶媒を留去した残渣を DMF15mlに溶解 し、 トリェチルァミン 0. 5 ml、 ジ- 1-ブチルジカーボネート 851mgを加え、 室温 にて 15時間攪拌した。 溶媒を留去した後、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層 を水、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶媒を留去 した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル） にて 精製し、 標記の化合物 779mgを黄色油状物として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=324 [M+H] + ¾—腿 (500MHz, CDC13) ： 5 =1. 7 (9H， s)， 3. 90 (3H, s)， 3. 91 (3H, s) , 4. 38 (2H, d, J=6. 1Hz) , 4. 94 (1H, br)， 7. 46 (1H, d， J=8. 5Hz) , 7. 61 (1H， d, J=l. 5Hz) , 7. 72 (1H, d, J=7. 8Hz) . 実施例 129-4： 4_ (t -ブトキシカルポニルァミノ-メチル) -フタル酸の合成
実施例 129 - 3で得られた化合物 76. mgをメタノール 4. 5mlに溶解し、 lmol/1 水酸化ナトリゥム水溶液 2. 3mlを滴下し、 室温にて 2時間攪拌した。 lmol/1塩 酸 2. 3mlを加え中和し、 溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム/メタノール）にて精製し、 標記の化合物 65. 3mgを淡黄色油 状物として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=296 [M+H] +
¾- MR (500MHz, CDC13) ： δ = 1. 45 (9H， s) , 4. 30 (2H, s) , 7. 45 (1H, d, J=7. 6Hz) , 7. 80 (1H, s)，7. 88 (1H, d, J=8. 1Hz) . 実施例 129-5： [2 - (4 -ジ- N-プロピルァミノ-ブチル )- 1， 3 -ジォキソ- 2， 3-ジヒド ロ- 1H-ィソインドール - 5-ィルメチル] -力ルバミン酸 t-ブチルエステルの合成 実施例 129-4で得られた化合物 209. 4ragをキシレン 8. 0mlに溶解し、 実施例 1 - 2で得られた化合物 150mgを加え 24時間加熱還流を行った。 水を加え、 クロ 口ホルムで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を留去した残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン /酢酸ェチル）にて精製し、 標記の化合物 92. 3mgを黄色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=432 [M+H] +
¾—腿 (500MHz, CDC13) ： δ =0. 85 (6H, t, J=7. 4Hz)， 1. 40—1. 50 (6H， m)， 1. 7 (9H, m)， 1. 64-1. 70 (2H, m) , 2. 34 (4H, t, J=7. 4Hz)， 2. 42 (2H, t, J=7. 5Hz)， 3. 69 (2H， t, J= 7. 3 Hz)， 4. 45 (2H， d， J=6. 1Hz) , 5. 04 (1H, br)， 7. 62 (IE d， J=7. 5Hz) , 7. 76 (1H, d， J=0. 8 Hz) , 7. 79 (1H, d, J=7. 6Hz) . 実施例 129-6： 2 - (4-ジ- N-プロピルァミノ -プチル) - 5 - { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィ ルメチル） -ァミノ]-メチル } -ィソインドール - 1， 3 -ジオンの合成 実施例 129-5で得られた化合物 128mgをメタノール 1. 5mlに溶解させ、 ½ol/l 塩化水素/ジォキサン溶液 1. 5mlを滴下し、 室温にて 1時間攪拌した。 溶媒を留 去した残渣をメタノールに溶解させ、 陰イオン交換樹脂（アンパーライト IRA - 410)を加え pHを 7〜 8に調製した。樹脂を濾別し、 濾液の溶媒を留去した残渣を メタノール 3. 0mlに溶解させ、 オルトギ酸トリメチル 0. lml 2 -ィミダゾールカ ルポキシアルデヒド 43. 2mgを加え室温にて 2時間攪拌した。 この溶液に水素化 ホウ素ナトリウム 17. Omgを加え 4時間攪拌した。 水を加え、 クロロホルムで抽 出した。 有機層を水、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ た。溶媒を留去した残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムズ メタノール)により精製し、 標記の化合物 25. 8mgを白色固体として得た。
MS (FAB, Pos)： m/z=412 [M+H] +
¾- MR (500MHz, CDC13) ： δ = 0. 79 (6H， t, J=7. 4Hz), 1. 30—1. 38 (6H, m) , 1. 57—1. 62 (2H, m) , 2. 25 (4H, t, J=7. 2Hz) , 2. 33 (2H， t， J=6. 9Hz) , 3. 57 (2H, t, J=6. 9Hz) , 3. 68 (2H， s)， 3. 84 (2H， s) , 6. 79 (1H， s) , 7. 02 (1H, s) , 7. 79 (1H, d, J=7. 1Hz)， 7. 80 (1H， d， J=7. 4Hz) , 7. 88 (1H, s) , 11. 81 (1H, br) . 実施例 129-7： 2- (4 -ジ -n-プロピルァミノ-ブチル) - 5 - { [ (1H -ィミダゾール -2 -ィ ルメチル) -（1 -メチル- 1H -ィミダゾール -2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -ィソィ ンドール- 1， 3-ジオン [化合物 No. 130]の合成
実施例 129-6で得られた化合物 24. 9mgをメタノール 2. 0mlに溶解させ、 卜メ チル -2-ィミダゾールカルポキシアルデヒド 7. 9mg、 シァノ水素化ホゥ素ナトリ ゥム 7. 5mgを加え、 酢酸により PHを 4に調製して、 室温にて 16時間攪拌した。 これに 1 -メチル -2 -ィミダゾールカルボキシアルデヒド 6. 6mg、 シァノ水素化ホ ゥ素ナトリウム 3. 8mgを追加し、 さらに 20時間攪拌した。 水を加え、 炭酸水素 ナトリウムを加え pHを 8に調製してからクロ口ホルムにて抽出した。 有機層を 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。 溶媒を留去した残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメ タノール）により精製し、 塩酸処理することにより、 標記の化合物の塩酸塩 30. 7mgを淡黄色固体として得た。 MS (FAB, Pos)： m/z=506 [M+H] +
¾—腿 (500MHz, CDCI3) ： δ =0. 89 (6H, t, ]=7. 3Hz)， 1. 60-1. 70 (8H, m) , 2. 92-2. 96 (4H, m)， 3. 00-3. 05 (2H, m) , 3. 59 (2H, t, J=6. 8Hz)， 3. 70 (3H， s)， 3. 92 (2H, s)， 4. 12 (2H， s) , 4. 20 (2H, s)， 7. 51 (IH, d, J=l. 7Hz)， 7. 53 (IH, d， J=l. 7Hz) , 7. 64 (2H, s)， 7. 75 (1H， d, J=7. 6Hz) , 7. 83 (IH, d, J=7. 6Hz) , 7. 86 (IH, s)， 10. 24 (IH, br) . 次に上記製造例で製造した各化合物の構造式を表 1に示す。
Figure imgf000239_0001
Figure imgf000240_0001
T8Cll0/C00Zdf/X3d ム69丽 WOZ OAV
Figure imgf000241_0001
CIT0/C00idf/I3d ん69簡 WOZ ΟΛ\ 6
Figure imgf000242_0001
l8Cll0/C00Zdf/X3d
Figure imgf000243_0001
Figure imgf000244_0001
T8CllO/COOZdf/X3d ム69丽 WOZ OAV
Figure imgf000245_0001
T8Cll0/C00rdf/X3d
Figure imgf000246_0001
^ D I ¾
T8Cll0/£00Zdf/X3d 69而 WOZ OAV
Figure imgf000247_0001
/ O εποAV一
is
、 idド ヽ
Figure imgf000248_0001
、
1のつづき
Figure imgf000249_0001
1のつづき
Figure imgf000250_0001
1のつづき
Figure imgf000251_0001
1のつづき
Figure imgf000252_0001
表 1のつづき
Figure imgf000253_0001
次に、 本発明化合物の活性試験等の結果を表す。
試験例 1
96穴マイクロタイタープレートに種々の濃度の試験化合物とともに HIV- 1ΙΙΙΒ 感染 ΜΤ- 4細胞（3. 0 X 104/well、 MOI (Multiplicity of infection) : 0. 01)を感染 直後に加えた。 炭酸ガスインキュベーターで 37°C、 5日間培養した後、 MTT (テト ラゾリゥム）法（Pawels、 et al、 ジャーナノレオプヴィ口口ジーメソッド（J. of Virol. Method. ) 20、 309- 321 (1988) )で生存する細胞数を測定した。 抗ウィル ス活性は HIV感染による細胞障害を 50%阻害する濃度 (EC50: 50% Effective Concentration)を Mで表現し、 その結果を表 2に示す。 表 2
Figure imgf000254_0001
試験例 2
MT-4細胞 （ 5 X 10V0. 2ml/well) を 24穴マイクロタイタ一プレート上で培養 した。 炭酸ガスインキュベーターで 37°C、 2 4時間培養した後、 培養液をバッ ファー溶液 （0. 1%BSA含有 RPMI- 1640) に交換した。 リガンド1251 - SDF- 1 α (比活 性 2，200Ci/讓 ol；第一化学薬品 （東京） 製） とともに、 種々の濃度の試験物質 を氷冷下 2時間結合させた。 冷 PBSで結合しないリガンドを洗浄した後に、 結合 したリガンドの放射能をシンチレーションカウンター （日本パッカード (東京） 製） で測定し、 試験物質が放射性リガンドとレセプター CXCR4の結合を阻害する 割合 (0. 1 μ Mでの結合阻害％) を求めた。
その結果を表 3に示す。
表 3
Figure imgf000254_0002
試験例 3
前記化合物の急性毒性についての検討を行つた。 すなわち 7週齢の ICR系マゥ ス （雄） を各群 4から 5匹に分け、 1週間馴化飼育した後、 蒸留水又は生理食塩 水に実施例の化合物を溶解して単回尾静脈内投与 （投与量 2. 5mg/kg) を行い、 死亡数を調べた。 結果を表 4に示した。
表 4に示されるように、 いずれの化合物を投与しても死亡せず、 急性毒性がな いことが確認された。 表 4
Figure imgf000255_0001
試験例 4
化合物ナンバー 86を 34. 6%、 日局乳糖 34. 6%、 日局トウモロコシデンプン 17. 3%、 日局ヒドロキシプロピルセルロース 7. 3%、 日局低置換度ヒドロキシプ 口ピルセルロース 6. 2%を篩過後、 ビニール袋中でよく混合した。 これに化合物 と等量の日局精製水を加え、 双軸練合機で 20分練合し湿塊とした。 これを押し 出し造粒機 （円筒孔径 1腿） を用いて造粒し、 造粒品を流動層乾燥機を用いて乾 燥した （40°C、 30分） 。 乾燥顆粒を篩過し、 篩過品 99%に対してステアリン酸 マグネシウム 1%の割合でよく混合し、 打錠機を用いて打錠し、 平均重量 292mg の鍵剤を得た。
また、 別に日局ヒドロキシプロピルメチルセルロースを 8%、 日局マク口ゴー ル 6000を 1. 6°/。、 これらを日局精製水に溶解して 100°/。としたアンダーコート液を 先に打錠した錠剤重量に対して 5%の割合でハイコーターを用いて噴霧した。 噴 霧後 20分乾燥し、 アンダーコート錠を調製した。
次いで、 医薬品添加物規格ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネ ートを 10%、 日局クェン酸トリェチルを 3%、 日局酸化チタンを 2°ん 日局ヒドロ キシプロピルセルロース 0. 05%を日局精製水に溶解して 100%とした腸溶コート液 を調製した。 この腸溶コート液を錠剤重量に対して 10%の割合でハイコーターを 用いて噴霧した。 噴霧後、 30分間乾燥し、 腸溶剤を調製した。 本腸溶剤は日局 1 液中で 2時間主薬を溶出せず、 日局 2液中で 30分以内に主薬の 80%以上を溶出 する性質を有していた。 産業上の利用可能性
本発明による新規なァミン化合物又はその薬理学的に許容される塩、 もしくは そのプロドラッグは新規な CXCR4掊抗剤を提供することができる。 本発明の新規 な CXCR4拮抗剤は CXCR4拮抗作用を有し、 CXCR4拮抗作用に基づく、 HIV等のゥ ィルス感染症、 リウマチ、 又は癌転移等の疾患の治療、 或いは予防薬として優れ た効果を示す。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記一般式 (1)で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩、 もしく はそのプロドラッグ。
^ (CR5R6)n3 W—— X—— D ( 1 )
A2 ~ -(CR3R4)n2 式 (1)中
、 、 は 0〜3の整数を示す。
、 R2、 R3、 R4、 R5、 Rgはそれぞれ独立に水素原子、 置換していてもよい炭素数 1〜1 5のアルキル基、 置換していてもよい炭素数 2〜1 5のアルケニル基、 置 換していてもよい炭素数 2〜1 5のアルキニル基、 又は置換していてもよい炭素 数 3〜 1 5の環状アルキル基を示す。
及び A2はそれぞれ独立に置換していてもよい単環若しくは多環式の複素芳 香族環、 置換していてもよい一部が飽和している多環式の複素芳香族環、 置換し ていてもよい単環若しくは多環式の芳香族環、 置換していてもよい一部が飽和し ている多環式の芳香族環、 置換していてもよい複素環、 又は下記式 (2)で表され る基を示す。
R7
' - -c- (2)
Rio
式 (2)中
R7、 R8、 、 。はそれぞれ独立に水素原子、 置換していてもよい炭素数 1〜1 5のアルキル基、 置換していてもよい炭素数 2〜1 5のアルケニル基、 置換して いてもよい炭素数 2〜1 5のアルキニル基、 又は置換していてもよい炭素数 3〜 1 5の環状アルキル基を示す。
Wは置換していてもよい炭素数 1〜1 5のアルキレン基、 置換していてもよい 炭素数 2〜1 5のァルケ二レン基、 置換していてもよい炭素数 2〜1 5のアルキ 二レン基、 置換していてもよい炭素数 3〜1 5の環状アルキレン基、 置換してい てもよい単環若しくは多環式の複素芳香族環、 置換していてもよい一部が飽和し ている多環式の複素芳香族環、 置換していてもよい単環若しくは多環式の芳香族 環、 置換していてもよい一部が飽和している多環式の芳香族環、 又は置換してい てもよい複素環を示す。
Xは 0、 C¾、 NRU、 又は下記式 (3)で表される基を示す。
Ruは水素原子、 置換していてもよい炭素数 1〜1 5のアルキル基、 置換して いてもよい炭素数 2〜1 5のアルケニル基、 置換していてもよい炭素数 2〜1 5 のアルキニル基、 又は置換していてもよい炭素数 3〜1 5の環状アルキル基を示 す。
-C- 又は -S- (3)
o (0)mi 式 (3)中
1¾は 1又は 2の整数を示す。
Dは下記式 (4)又は下記式 (6)で表される基を示す。
Figure imgf000258_0001
式 (4)中
R13は水素原子、 置換していてもよい炭素数 1〜1 5のアルキル基、 置換して いてもよい炭素数 2〜1 5のアルケニル基、 置換していてもよい炭素数 2〜1 5 のアルキニル基、 又は置換していてもよい炭素数 3〜1 5の環状アルキル基、 又 は下記式 (5)で表される基を示す。
Figure imgf000259_0001
式 (5)中
m2は 2〜 4の整数を示す。
R14、 R15、 R16、 R17はそれぞれ独立に水素原子、 置換していてもよい炭素数 1〜 1 5のアルキル基、 置換していてもよい炭素数 2〜1 5のアルケニル基、 置換し ていてもよい炭素数 2〜1 5のアルキニル基、 又は置換していてもよい炭素数 3 〜 1 5の環状アルキル基を示す。 Q—— Y—— B (6) 式 (6)中
Qは前述の Xが 0の場合には単結合を、 Xが NRuの場合には単結合、 又は前記 式 (3)で表される基を、 Xが CH2、 又は式 (3)で表される場合には単結合、 S、 0、 又は NR12で表される基を示す。
R12は水素原子、 置換していてもよい炭素数 1〜1 5のアルキル基、 置換して いてもよい炭素数 2〜1 5のアルケニル基、 置換していてもよい炭素数 2〜1 5 のアルキニル基、 又は置換していてもよい炭素数 3〜1 5の環状アルキル基を示 す。
Yは下記式 (7)で表される基を示す。
」 (CR18R19)m3
又は (7)
(CR20R21)m4 z (CR22R23)m5
式 (7)中
m3は 0〜 6の整数を示す。
R18、 R19はそれぞれ独立に水素原子、 置換していてもよい炭素数 1〜1 5のァ ルキル基、 置換していてもよい炭素数 2〜1 5のアルケニル基、 置換していても よい炭素数 2〜1 5のアルキニル基、 置換していてもよい炭素数 3〜1 5の環状 アルキル基、 又は置換していてもよい芳香族環を示し、 また、 このとき R12と R18 は環を形成していてもよい。
m4、 m5は 0〜2の整数を示す。
R20、 R21、 R22、 R23はそれぞれ独立に水素原子、 置換していてもよい炭素数 1〜 1 5のアルキル基、 置換していてもよい炭素数 2〜1 5のアルケニル基、 置換し ていてもよい炭素数 2〜1 5のアルキニル基、 又は置換していてもよい炭素数 3 〜 1 5の環状アルキル基を示す。
zは置換していてもよい炭素数 3〜1 5の環状アルキレン基、 置換していても よい単環若しくは多環式の複素芳香族環、 置換していてもよい一部が飽和してい る多環式の複素芳香族環、 置換していてもよい単環若しくは多環式の芳香族環、 置換していてもょ 、一部が飽和している多環式の芳香族環、 又は置換していても よい複素環を示す。 ,
Bは下記式 (8)で表される基を示す。
Qi、 2 又は
N. (8)
R 25 R 26
NHR 24
式 (8)中
は S、 0、 又は NHを示し、 Q2は S、 0、 NR27を示す。
R24、 R27はそれぞれ独立に水素原子、 置換していてもよい炭素数 1〜1 5のァ ルキル基、 置換していてもよい炭素数 2〜1 5のアルケニル基、 置換していても よい炭素数 2〜1 5のアルキニル基、 置換していてもよい炭素数 3〜1 5の環状 アルキル基、 又は置換していてもよい芳香族環を示し、 また、 このとき R24と R27 は環を形成していてもよい。
R25、 R26は前述の Xが CH2の場合にはそれぞれ独立に水素原子、 置換していても よい炭素数 1 ~ 1 5のアルキル基、 置換していてもよい炭素数 3〜1 5の環状ァ ルキル基、 二重結合を 1〜 3含み置換していてもよい炭素数 2〜1 5のァルケ二 ル基、 又は三重結合を 1〜 3含み置換していてもよい炭素数 2〜1 5のアルキニ ル基を表し、 また、 R25と R26は環を形成していてもよく、 そのとき、 場合により 複素原子、 環状アルキル基、 芳香族環、 複素芳香族環、 複素環を介して結合して 環を形成していてもよい。
R25、 R26は前述の Xが CH2でない場合にはそれぞれ独立に水素原子、 下記式 (9) で表される置換基、 置換していてもよい炭素数 1〜： 1 5のアルキル基、 置換して いてもよい炭素数 3〜1 5の環状アルキル基、 二重結合を 1〜 3含み置換してい てもよい炭素数 2〜1 5のアルケニル基、 又は三重結合を 1〜 3含み置換してい てもよい炭素数 2〜1 5のアルキニル基を表し、 また、 R25と R26は環を形成して いてもよく、 そのとき、 場合により複素原子、 環状アルキル基、 芳香族環、 複素 芳香族環、 複素環を介して結合して環を形成していてもよい。
Figure imgf000261_0001
式 (9)中
ι¾は 0又は 1であり、 =0のとき は CH又は Nであり、 Q4は N、 S、 又は 0で あり、 πν=1のときは Q3、 Q4はそれぞれ独立に CH又は Nを示す。
Gは置換していてもよい炭素数 1〜1 5のアルキレン基、 置換していてもよい 炭素数 2〜1 5のァルケ二レン基を示す。
R28は環上に存在することのある窒素原子以外の任意の位置に置換される炭素 数 1〜1 5のアルキル基、 置換していてもよい炭素数 2〜1 5のアルケニル基、 置換していてもよい炭素数 2〜1 5のアルキニル基、 アルコシキ基、 ハロアルキ ル基、 ハロアルコキシ基、 ヒドロキシアルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 力ルポキシル基、 アルコキシカルボュル基、 カルパモイル基、 アルキル力ルバモイル基、 飽和複素環、 複素芳香族環、 を示し、 また、 ι¾=1で あり Q3、 Q4が同時に CHである場合には水素原子でもよい。
R29は水素原子、 又は R24と同様の基を表し、 Gと結合し環を形成していてもよ い。 また、 一般式 (1)で示される化合物に存在することがある 1個又は 2個以上の 不斉炭素が、 1個の場合には絶対配置 R又は Sで表される純粋な光学活性体、 そ の任意な割合の混合物、 ラセミ体、 また、 2個以上の場合には光学的に純粋なジ ァステレオマー、 そのラセミ体、 或いはそれらの任意比率での組み合わせが存在 するがそのいずれであってもよい。
2 . 、 n2、 n3が 1の整数で表され、 、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6が水素原子で表され る請求項 1に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、 もしくはそのプロ ドラッグ。
3 . 及ぴ A2がそれぞれ独立に置換していてもよい単環若しくは多環式の複素 芳香族環で表される請求項 1又は 2に記載の化合物又はその薬理学的に許容され る塩、 もしくはそのプロドラッグ。
4. Wが置換していてもよい炭素数 3〜 1 5の環状アルキレン基、 置換してい てもよい単環若しくは多環式の複素芳香族環、 置換していてもよい一部が飽和し ている多環式の複素芳香族環、 置換していてもよい単環若しくは多環式の芳香族 環、 置換していてもよい一部が飽和している多環式の芳香族環、 又は置換してい てもよレ、複素環で表される請求項 1乃至 3のレ、ずれかに記載の化合物又はその薬 理学的に許容される塩、 もしくはそのプロドラッグ。
5 . Xが- C(=0)-で表され、 Dが前記式 (6)で表わされる基であり、 式 (6)中の Q が NR12で表される基であり、 R12は前述のとおりである請求項 1乃至 4のいずれ かに記載のィ匕合物又はその薬理学的に許容される塩、 もしくはそのプロドラッグ。
6 . Xカ CH2 -で表され、 Dが前記式 (6)で表わされる基であり、 式 (6)中の Q力 S NR12で表される基であり、 R12は前述のとおりである請求項 1乃至 4のいずれかに 記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、 もしくはそのプロドラッグ。
7. Xが- C (=0) -、 又は - CH2 -で表され、 Dが前記式 (4)で表される基であり、 式 (4)中 R13は前述のとおりである請求項 1乃至 4いずれかに記載の化合物又はその 薬理学的に許容される塩、 もしくはそのプロドラッグ。
8 . Xが- C(=0)-、 又は - CH2-で表され、 Dが前記式 (6)で表わされる基であり、 式 (6)中の Qが NR12で表される基であり、 RI2は前述のとおりであり、 Yが- (CR18R19)m3 -で表される基であり、 R18、 R19、 m3は前述のとおりである請求項 1乃至 4のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、 もしくはそのプ 口ドラッグ。
9 . Xが- C(=0) -、 又は - CH2-で表され、 Dが前記式 (6)で表わされる基であり、 式 (6)中の Qが N 12で表される基であり、 R12は前述のとおりであり、 Yが- (CR20R21)m4 - z- (CR22R23)m5-で表される基であり、 R20、 R2い m4、 z、 R22、 R23、 m5は前 述のとおりである請求項 1乃至 4いずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許 容される塩、 もしくはそのプロドラッグ。
1 0. Dが前記式 (6)で表わされる基であり、 式 (6)中の Bが- NR25R26で表され、 R25、 R26は前述のとおりである請求項 1乃至 9のいずれかに記載の化合物又はそ の薬理学的に許容される塩、 もしくはそのプロドラッグ。
1 1 . 4-{ [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } - N - (4-ジプロ ピルァミノブチル)ベンズアミ ド、
4 - { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } - N - (4 -ジィソブチル ァミノブチル)ベンズァミ ド、
4 - { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } - N - (4-ァミノブチル） ベンズアミ ド、
4_{ [ビス（1H-ィミダゾール -2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }-N -(4-シク口へキシ ルァミノブチル)ベンズアミ ド、
4- { [ビス (1H -ィミダゾール _2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (4-ベンジルォキシ カルボニルァミノブチル)ベンズァミ ド、
4- { [ビス（1H -ィミダゾール -2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- [4 - (2-メ トキシべ ンジルァミノ）ブチル]ベンズァミ ド、
4- { [ビス（1H-ィミダゾール -2-ィルメチル）ァミノ]メチル }-N - (2-ジプロピルァミ ノエチル)ベンズアミ ド、
4- { [ビス（1H-ィミダゾール -2-ィルメチル）ァミノ]メチル }_N - (2-シク口へキシル ァミノェチル)ベンズァミ ド、
4- { [ビス（1H-イミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }-N- [4- (シクロへキシ ルメチルァミノ）ブチル]ベンズァミ ド、 4 - { [ビス（1H-ィミダゾール -2-ィルメチル）ァミノ]メチル } - N - [4 - (4- 1 -プチル-べ ンジルァミノ )ブチル]ベンズァミ ド、
4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } - N- [4- (2-トリフルォ 口メチルベンジルァミノ )ブチル]ベンズァミ ド、
4 - { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } - N- [4 - (2-トリフルォ ロメ トキシペンジノレアミノ )プチル]ベンズァミ ド、
4 - { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } - N- [4 - (4 -メチルスル ファニルベンジルァミノ）ブチル]ベンズァミ ド、
4- { [ビス（1H-ィミダゾール -2 -ィルメチル)ァミノ]メチル } -N- {4- [ (3-メチル-ピ リジン- 2 -ィルメチル）ァミノ]プチル}ベンズァミ ド、
4-{ [ビス（1H-ィミダゾール -2-ィルメチル）ァミノ]メチル } N- (4-ジプロピルァミ ノフエニル）ベンズアミ ド、
4- { [ビス（1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- {4- [ビス（3-メチル ブチル）ァミノブチル] }ベンズァミ ド、
4- { [ビス αΗ-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -Ν- (4 -ジメチルァミノ ブチル)ベンズアミ ド、
4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } -Ν- (4-シク口ヘプチル ァミノブチル)ベンズァミ ド、
4- { [ビス（1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } -Ν- (4 -ジプロピルァミ ノメチノレフエ二ノレ)ベンズアミ ド、
Ν- (4 -ジプロピルァミノブチル )-4-{ [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ピリジン - 2 -ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミ ド、
Ν- (4-ジプロピルァミノブチル) -4- { [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）チアゾー ル- 2 -ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミ ド、
4- { [ビス（1H-ィミダゾール _2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } -Ν- (3 -ジプロピルァミ ノプロピル)ベンズアミ ド、
4- { [ビス（1H -ィミダゾール _2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } - Ν- (3-ジプロピルァミ ノ - 2， 2 -ジメチ /レプロピル)ベンズァミ ド、 4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (4 -ジプ口ピルァミ ノブチル)ベンゼンスルホンアミ ド、
N - (4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル) - N，， N' - ジプロピルブタン- 1, 4-ジァミン、
N- (4 -ジプロピルァミノプチル) - 4-{ [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1 -メチ ル- 1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド、
N-(4-ジプロピルァミノブチル )-4 - { [ (1H -ィミダゾール -2-ィルメチル) -（1H -ビラ ゾール- 3-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド、
N- (4-ジプロピルァミノブチル )-4- {[ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) - (2R)-ピ ロリジン- 2 -ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミ ド、
N- (4-ジプロピルァミノブチル )- 4- { [ (1H-ィミダゾール -2-ィルメチル) - (2S)-ピ ロリジン- 2-ィルメチルァミノ]メチル }ベンズアミ ド、
N - (4-ジプロピルァミノプチル) - 4 - { [ (1H -ィミダゾール -2 -ィルメチル) -(4 -メチ ル- 1H -ィミダゾール- 5-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド、
(4 - { [ビス（1H -ィミダゾール -2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }フヱニル) - (4 -ジプ口 ピルァミノピペリジン - 1-ィル）メタノン、
1- (4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }フヱニル) -4-プロ ピルピぺラジンアミ ド、
4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (3-ジプ口ピルァミ ノメチルフエニル)ベンズアミ ド、
4 - { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }-N- (4- { [ (1H -ィミダゾ 一ル- 2 -ィルメチル）アミノメチル]メチル }フェニル）ベンズァミ ド、
[4 - (4-{ [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジルォキシ） ベンジル]ジプロピルァミン、
4 - { [4 -ビス（1H -ィミダゾール -2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ナフタレン- 1 -力ル ボン酸 (4-ジプ口ピルァミノメチルフェニル）ァミ ド、
1 - (4- { [ビス（1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }フヱニル) - 4 -（1 -プ 口ピルプチル）ピぺラジンアミ ド 、 1- (4 - { [ビス（1H-ィミダゾール -2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }フェニル) - 4-シク 口へキシゾレピペラジンアミ ド、
(4 - { [ビス（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル) - (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル）ァミン 、
4- { [ビス（1 -メチル -1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (4-ジプ 口ピルァミノプチル)ベンズァ„ミ ド、
4 - { [ビス（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -N - (4-ジ プロピルァミノメチルフヱニル）ベンズァミ ド、 、
[4- (4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジルァミノ） ブチル]力ルバミン酸べンジルェステル、
(4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル)一 (4 -ジプロ ピルァミノメチルフエニル)ァミン 、
(4 -ジプロピルァミノメチルフェニル) -(4-{ [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) - (1-メチル- 1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル）ァミン、 (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル) - (4- { [ (1H-ィミダゾール -2-ィルメチル) - (2H -ビラゾール- 3 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル）ァミン、
N- (4 -ジプロピルァミノブチル) -4- { [ (1H -ィミダゾール- 2ィルメチル) -（6-メチ ルビリジン- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド、
N - (4 -ジプロピルァミノメチルフエ-ル) - 4- {[ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル） イソキノリン- 3 -ィルメチルァミノ]メチル }ベンズアミ ド、
N - (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4- { [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル） ピリジン- 2-ィルメチルァミノ]メチル }ベンズアミ ド、
N - (4-ジプロピルァミノメチルフエエル) - 4- {[ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) - (1-メチル- 1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド 、 N- (4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル) - N-メチ ノレ - N， ， N' -ジプロピルブタン- 1， 4 -ジァミン、
N-(4 -ジプロピルァミノメチルフエ-ル) - 4- { [ (1H -ィミダゾール -2 -ィルメチル) - (6-メチルピリジン _2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド 、 N- (4-ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4 - {[ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -
(6 -ブロモピリジン- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド 、
N- (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4 - { [ (1H -ィミダゾール -2-ィルメチル) -
(3 -メチルピリジン- 2-ィルメチル)ァミノ]メチル }ベンズァミ ド 、
N - (4-ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4- { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) キノリン- 4-ィルメチルァミノ]メチノレ}ベンズァミ ド 、
N-(4-ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル） キノリン- 2-ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミ ド 、
N - (4-ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4-{ [ (1Η-ィミダゾール- 2-ィルメチル) - (5 -メチルピリジン - 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド 、
N- (4 -ジプロピルァミノメチルフエ二ル)- 4 - { [ (1H-ィミダゾ一/レ- 2-ィルメチル） ピリジン- 3-ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミ ド、
N - (4-ジプロピルァミノメチルフヱ二ル) - 4- { [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル） ピリジン - 4-ィルメチルァミノ]メチノレ}ベンズァミ ド、
N - (4-ジプロピルァミノメチルフエニル) -4 - { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) - (3-ェトキシピリジン- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズアミ ド、
[4- (4 - { [ビス（1H-ィミダゾール -2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジルォキシ） プチル]ジプロピルァミン、
N - (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4- { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -
1H -べンゾィミダゾール-卜ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミ ド、
N - (4 ジプロピルァミノメチルフエニル) -4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -
(2-メチルチアゾール -4-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド、
N- (4-ジプロピルァミノメチルフエニル )_4- { [ (1H -ィミダゾール -2-ィルメチル） イソキノリン- 1 -ィルメチルァミノ]メチル }ベンズアミ ド、
N-(4 -ジプロピルァミノメチルフエ二ル)- 4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) - (4 -メ トキシ -3, 5-ジメチルピリジン- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズアミ ド、 4- ( {ビス [1- (トルエン- 4-スルホニル) -1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル]アミノ } メチル) - N- (4-ジプ口ピルァミノメチルフェニル)ペンズァミ ド、 4-{ [ビス（1-メタンスルホニル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } - N-(4-ジプロピルァミノメチルフエニル)ベンズァミ ド、
2- ({ [4- (4-ジプロピルァミノメチルフエ二ルカルバモイノレ)ベンジル] -(1-メチ ル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）アミノ }メチル）ィミダゾール -1-カルポン酸 ェチ /レエステノレ、
4 - { [ビス（1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル- N- (4-ジプロピルァミ ノメチルフエニル) - N-メチノレべンズァミ ド、
N, N -ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) - N'， N' -ジプロビルノナン- 1, 9-ジァミ ン、
N - (4-ジプロピルァミノメチルフェニル) - { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）キ ノリン- 3-ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミ ド、
N- (4 - { [ビス（ 1 H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }フヱニル) -4 -ジプ 口ピルァミノメチルベンズァミ ド、
N- (4 -ジプロピルァミノメチルフエ二ル) - 4- { [ (8-ヒ ドロキシキノリン- 2
-ィルメチル) - (1H-ィミダゾール -2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド、
N- (4-ジプロピルァミノメチルフエ二ル) - 4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -
(5 -メチルピラジン -2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド、
N- (4 -ジプロピルァミノプチル) - 4 - { [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -(5 -メチ ルピリジン- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ペンズァミ ド、
N- (4- { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（5-メチルピリジン -2 -ィルメチル）ァ ミノ]メチル }ベンジル) - N， ， N' -ジプロピルブタン- 1, 4 -ジァミン、
N- (4-ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4- { [ (1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィ ルメチル) -(5 -メチルピリジン- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド、 4- { [ビス（5-メチルピリジン- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } -N- (4-ジピ口ピルァ ミノメチルフヱニル)ベンズアミ ド、
N- (4-ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4 - { [N-(1H-ィミダゾール- 2-ィルメチ ル) - (4 -メチルピリジン- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズアミ ド、
{2- [4- (4- { [ビス（1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジルォキ シ）フエニル]ェチル }ジプロピルァミン、 [4 - (4-{ [ビス（1H -ィミダゾール -2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジルォキシメ チル)ベンジル]ジプロピルァミン、
N- (4-ジプロピルァミノメチルフェニル) -4- { [ (1H-ィミダゾール -2-ィルメチル) - ( [1, 2, 3]チアジァゾール- 4 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド、
4 - { [ (1-ジメチルスルファモイル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル） -（1H -ィミダ ゾール -2 -ィルメチル）ァミノ]メチル } - N - (4-ジプロピルァミノメチルフエニル) ベンズアミ ド、
2- ( { [4- (4-ジプロピルアミノメチルフエ二ルカルバモイノレ)ベンジル] -(1-メチ ル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）アミノ }メチル)ィミダゾール -1-カルポキシ ル酸ジメチルアミ ド、
4- { [ビス（1-ジメチルスルフ了モイル- 1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メ チル } - N- (4-ジプロピルァミノメチルフ: nニル）ベンズァミ ド、
N- (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル） ピラジン- 2-ィルメチルァミノ]メチル }ベンズァミ ド、
N - (4 -ジプロピルァミノメチルフエ二ル) - 4- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) - (5 -メチルイソォキサゾール- 3 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド、 4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンゾィル -(2-ジプロ ピルァミノェチル）ピぺラジン、
N_(4-シク口へキシルァミノメチルフエニル )-4-{ [ (1Η-ィミダゾール- 2-ィルメチ ル)-（1 -メチル- 1H -ィミダゾーノレ- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド、 4- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）アミノ]メチル } - N- (4-シク口へキシル アミノメチルフェニル)ベンズァミ ド、
N- (4- { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメ チル）ァミノ]メチル }ベンジル) - N， , N' -ジプロピルブタン- 1， 4-ジァミン、 N_(4 -ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4- { [ (1-ェチル -1H -ィミダゾール- 2-ィ ルメチル) - (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド、 N - (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4- { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) - (1 -プロピル- 1H-ィミダゾーノレ- 2 -ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド、 N - (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル) - 4- ( { (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) - [1-(2-メ トキシメ トキシェチル) - 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル]ァミノ）メチ ル)ベンズアミ ド、
N- (4 -ジプロピルアミノメチルフエニル) - 4- ( { [1 - (2-ヒ ドロキシェチル) -1H -ィミ ダゾールー 2一ィルメチル]— (1Hーィミダゾールー 2—ィルメチル）アミノ}メチル)ベン ズァミ ド、
4-{ [ビス（1-へキシルォキシカルボニル -1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ] メチル }-N_(4-ジプロピルァミノメチルフエニル）ベンズァミ ド、
4 - { [ビス（1-ヘプチルォキシカルボニル- 1H -ィミダゾール -2-ィルメチル）ァミノ] メチル }- N- (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル）ベンズァミ ド、
4 - { [ビス（1-プトキシカルボ二ル- 1H-ィミダゾーノレ - 2-ィルメチル）ァミノ]メチ ル} - N- (4 -ジプロピルァミノメチルフエニル)ベンズァミ ド、
N- (4 - {[ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメ チル）ァミノ]メチル }ベンジル) - N-メチル -N' , Ν' -ジプロピルブタン- 1， 4-ジァ ミン、
4- { [ピ、ス-（1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -ァミノ]-メチル } - Ν - [4 -（シク口へキ シ /レ-メチル -ァミノ） -ブチル] -べンズァミ ド、
Ν - [4 -（シク口へキシル-メチル-ァミノ） -ブチル ]-4- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィル メチル) -（1-メチル- 1H -ィミダゾール -2-ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -ベンズァ ミ ド、、
4- { [ (3, 5-ジメチル-ピリジン- 2 -ィルメチル) -（1H -ィミダゾーノレ— 2 -ィルメチル) - ァミノ]-メチル } - Ν - (4 -ジプ口ピルァミノメチル-フェ二ノレ) -ベンズァミ ド、
Ν- (4 -ジプロピルァミノメチル-フエニル) - 4 - { [ (5-ェチル -ピリジン- 2 -ィルメチ ル) -（1H -ィミダゾ一/レ- 2 -ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -ベンズァミ ド、
Ν- (4 -シク口へキシルァミノ-ブチル )_4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2_ィルメチル) -（1 - メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -ベンゼンスルホンァ ミ ド、、 N -シク口へキシル - N' - (4 - { [ (1H -ィミダゾール -2-ィルメチル) - (1-メチル- 1H -ィ ミダゾール -2-ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -ベンジル) - N' -メチル-ブタン- 1， 4- ジァミン、
N - (4-ジプロピルァミノ-ブチル )-4 - { [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1-メチ ル- 1H-イミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -ベンゼンスルホンアミ ド、 N- (4 -ジィソブチノレアミノ -プチル) - 4 - { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メ チル- 1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -ベンゼンスルホンァミ ド、、
4 - { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H -ィミダゾール- 2-ィルメチ ル) -ァミノ]-メチル } -N- (4 -ィソブチルァミノ -ブチル) -ベンゼンスルホンアミ ド、 4 - { [ビス- (1H-ィミダゾール -2 -ィルメチル) -ァミノ]メチル }- N - (4-ジプロピルァ ミノ-ブチル) -N -メチルベンズァミ ド、
N-[4 -（シク口へキシ /レ-メチル-ァミノ）-プチル] - 4- { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィル メチル) -（1-メチル- 1H -ィミダゾーノレ- 2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -ベンゼン スルホンアミ ド、
2- [ (4-ジプ口ピルァミノ -ブチル) - (4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1 -メ チル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ：] -メチル } -ベンジル) -ァミノ] -ェ タノール、
4- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチ ル) -ァミノ] -メチル } - N- {4- [ (3-メチル-ピリジン- 2 -ィルメチル) -ァミノ] -プチ ル} -ベンゼンスルホンアミ ド、
N- (4 -ジプロピルァミノ-プチル)- 4 - { [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1 -メチ ル- 1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル } - N -メチル-ベンゼンァミ ド. N- (4 -ジプロピルァミノ-ブチル )-4- {[ (1H -ィミダゾ一/レ- 2 -ィルメチル) -（1-メチ ル- 1H -ィミダゾール _2 -ィルメチル) -ァミノ] -メチルト N -メチル-ベンゼンスルホ ンァミ ド、
N- (4-ジ- n -プロピルァミノメチル-フェニル) -4 - { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチ ル) - 1H - [1， 2， 4]トリァゾール- 3-ィルメチル-ァミノ] -メチル } -ベンズァミ ド、 [4 - (6- { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1 -メチル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィル メチル）ァミノ]メチル }ベンズィミダゾール- 2 -ィル）ブチル]ジプロピルァミン、 N - (4- { [ (イミダゾール- 2 -ィルメチル) -（ [1， 2， 4] トリアゾール -3 -ィルメチル) -ァ ミノ]-メチル } -ベンジル) -N-メチル- N'， N' -ジプロピルプタン- 1， 4 -ジァミン、 N-メチル- N- (4 - { [ (1-メチル-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（[1， 2, 4]トリァゾー ル- 3-ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -べンジル) -N'， N' -ジプロピル-ブタン- 1， 4- ジァミン、
N- (4 -ジプロピルァミノメチルベンジル) - N， -（1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) - N' -（1 -メチル- 1H -ィミダゾール- 2-ィルメチノレ)- 1， 4 -プタンジァミン、
N - (4 -ジプロピルァミノメチルベンジル) - N， -（1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) - N-メチル- N， -（1-メチル -1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ブタン- 1， 4-ジァミン、 [3 - (6 - { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1 -メチル- 1H -ィミダゾール- 2 -ィル メチル) -ァミノ] -メチル } -キノリン- 2-ィル) -プロピル]-ジプロピルァミン、
[3 - (5 - { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1 -メチル- 1H-ィミダゾール _2 -ィル メチル) -ァミノ]-メチル } -べンゾ [b]チォフェン- 2 -ィル) -プロピル] -ジィソプロ ピノレ-ァミン、
2 - {[ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1 -メチル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチ ル)ァミノ]メチル }- 6- (3 -ジプロピルァミノプロピル)ナフタレン、
N- (4 -ジ- n-プロピルァミノメチル-フエニル) - 4-（（（1-メチル-ィミダゾ一/レ- 2-ィ ルメチル） )-1Η-[1, 2， 4] トリァゾール- 3 -ィルメチル-ァミノ） -メチル) -ベンズァ ミ ド、、
[5- (6- {[ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィル メチル) -ァミノ] -メチル } -キノリン- 2 -ィル) -ペンチル] -ジプロピルァミン、 2 - { [ (1Hィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1 -メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチ ル）ァミノ]メチル } - 6 - (3-ジプロピルァミノブチル）ナフタレン、
[4- (6- { [ビス（1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル）ァミノ]メチル } - 1-プ口ピル - 1H - ベンズィミダゾール -2-ィル）ブチル]ジプロピルァミン、 [4-(6- { [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1 -メチル- 1H -ィミダゾール- 2-ィル メチル）ァミノ]メチル } -1-プロピル- 1H-ベンズィミダゾール- 2-ィル）プチル]ジ プロピルァミン、
[4- (5- { [ (イミダゾール- 2 -ィルメチル)一 (1-メチルイミダゾール- 2-ィルメチル) - ァミノ]-メチル } - 1 -メ トキシ-ィンダン - 2-ィル) -ブチル]-ジプロピルァミン、 [4-(5- { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィル メチル）ァミノ]メチル } - 1 -プロピル - 1H -べンズィミダゾール- 2-ィル）プチル]ジ プロピルァミン、
2 - (4-ジ- n -プロピルァミノ-ブチル )-5 - {[ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1 - メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル)ーァミノ]-メチル } -ィソインドール - 1， 3 - ジオン
から選ばれる化合物又はその薬理学的に許容される塩、 もしくはそのプロドラッ グ。
1 2 . N -（4- { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1-メチル- 1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -ァミノ] -メチル }-1Η-ィミダゾール -2 -ィルメチル) - N-メチル- Ν，， Ν' -ジプロピル-ブタン -1, 4-ジァミン、
Ν- (4 - { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル） -（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメ チル) -ァミノ]-メチル } -チアゾール -2 -ィルメチル) - Ν-メチル -N'， N' -ジブ口ピ ル-ブタン -1， 4-ジァミン、
5-{ [ (1Η -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチル -1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチ ル)-ァミノ] -メチル } -ピリジン- 2 -力ルポン酸 (4 -ジプロピルァミノ -プチル) -ァ ミ ド、、
5 - { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1 -メチル -1H-ィミダゾール -2-ィルメチ ル) -ァミノ] -メチル } -ピラジン -2 -力ルボン酸 （4 -ジプロピルァミノ-ブチル) -ァ ミ ド、、
[3 - (5— {[ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル ) -（1-メチル- 1H -ィミダゾール- 2-ィル メチル) -ァミノ]-メチル } - 1H-ィンドール- 2-ィル) -プロピル]-ジプロピル-ァミ ン、
2 - (4 -ジプロピルァミノ-ブチル )-5 - { [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（卜メチ ノレ - m -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -ァミノ]-メチノレ} -ィンダン- 1 -オン、
2_(4 -ジプロピルァミノ -プチル) - 5- { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（卜メチ ル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -ィンデン -1 -オン、
3-ァミノ- 2 - (4-ジプロピルァミノ-ブチル）-5- {[ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチ ル) -（1 -メチル- 1H-ィミダゾ一/レ- 2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -ィンデン - 1 - オン、
[4-(6- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H -ィミダゾール- 2-ィル メチル) -ァミノ] -メチル } -ベンゾチアゾール -2-ィル) -ブチル]-ジプロピル-ァミ ン、
[3- (6- {[ (1H-ィミダゾーノレ- 2 -ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィル メチル) -ァミノ ]-メチル } - 1H-ベンゾィミダゾール- 2 -ィルスルフアルニル) -プロ ピル] -ジプロピル-ァミン、
[3 - (5- { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル） -（1-メチル- 1H -ィミダゾール- 2-ィル メチル) -ァミノ ]-メチル } - 1H-ィンデン - 2-ィル) -プロピル] -ジプロピル-ァミン、 [3 - (5- { [ (1H-ィミダゾール _2 -ィルメチル) -（1 -メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィル メチル) -ァミノ] -メチル } -べンゾフラン- 2-ィル) -プロピル] -ジプロピル-ァミン、 2- (4 -ジプロピルァミノ-ブチル ) - 5-{ [ (1Η-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチ ル- 1H-ィミダゾール— 2—ィルメチル) -ァミノ] -メチル }一 2， 3 -ジヒ ドロ—ィソィンド 一ノレ— 1—才ン、
2- (4 -ジプロピルァミノ-ブチル )-6 - { [ (1H -ィミダゾール -2-ィルメチル) -（1-メチ ル- 1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル } - 1， 1 -ジォキソ- 1， 2-ジヒ ド ロ- 1 6-ベンゾ [d]ィソチアゾール- 3-オン、
[4- (6- { [ (1H-ィミダゾール -2-ィルメチル) -（1 -メチル -1H-ィミダゾール- 2 -ィル メチル) -ァミノ]-メチル } - 1,卜ジォキソ- 1H - 1 λ。-べンゾ [e] [1， 2]チアジン- 2 -ィ ル) -プチル]-ジプロピル-ァミン、
2 - (4 -ジプロピルァミノ-ブチル )_6- { [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1-メチ ル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -ァミノ]-メチル } - 1， 2 -ジヒ ドロ-ィンダゾ一 ノレ- 3-オン、
[4- (6- { [ (1H-ィミダゾーノレ- 2-ィルメチル) -（卜メチル- 1H -ィミダゾール- 2 -ィル メチル) -ァミノ] -メチル } - 3， 4 -ジヒ ドロ- 1H-ィソキノリン- 2-ィル) -プチル] -ジ プロピル-アミン、
[4- (6- {[ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（卜メチル- 1H -ィミダゾール -2-ィル メチル) -ァミノ]-メチル } -キノリン- 2-ィル) -プチル]-ジプロピル -ァミン、
[4 - (6- {[ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1-メチル- 1H -ィミダゾール- 2-ィル メチル) -ァミノ]- チル } -キノキザリン- 2-ィル) -ブチル] -ジプロピル -ァミン、
3- (4 -ジプロピルァミノ-プチル)- 7 - { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチ ル- 1H-ィミダゾール- 2 ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -ク口メン- 2 -オン、
(3 -ジプロピルァミノメチル-フェニル) - (4- { [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -
(卜メチル- 1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -フェニル) -メタノ ン、
3 - (4-ジプロピルァミノ-ブチル )-8 - { [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1 -メチ ル- 1H -ィミダゾーノレ - 2 -ィルメチル) -ァミノ]-メチル } - 3, 4-ジヒ ドロ- 1H-ベンゾ [e] [1, 4]ジァゼピン- 2， 5-ジオン、
3 - (4 -ジプロピルァミノ-ブチル )-7- { [ (1H -ィミダゾール -2 -ィルメチル )-（1 -メチ ル- 1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ] -メチル }-3， 4-ジヒ ドロ- 1H -べンゾ [e] [1， 4]ジァゼピン- 2， 5-ジオン、
2 - (4 -ジプロピルァミノ-ブチル )-6- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチ ル- 1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -ァミノ]-メチル }-3, 4 -ジヒ ドロ- 2H -ィソキ ノリンー 1一オン、
(4-{ [ (111-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメ チル) -ァミノ]-メチル } -チオフェン- 2 -ィルメチル) - N -メチル -N，， N， -ジプロピ ル-プタン- 1, 4 -ジァミン、
[4一 (6— { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1 -メチル- 1H-ィミダゾーノレ一 2 -ィノレ メチル) -ァミノ]-メチル } -キナゾリン- 2 -ィル) -ブチル] -ジプロピル -ァミン、 [4 - (6- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィル メチル) -ァミノ]-メチル } -ク口マン- 2-ィル) -ブチル] -ジプ口ピル -ァミン、 [4 -（7- {[ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル） -（1 -メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィル メチル) -ァミノ ] -メチル } -クロマン - 3 -ィル) -ブチル] -ジプロピル -ァミン、 3 - (4 -ジプロピルァミノ-プチル) - 7 - { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1-メチ ル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -ァミノ]-メチル } -ク口メン -4 -オン、 2 - (4 -ジプロピルァミノ-プチル)- 7- { [ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1 -メチ ル- 1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル)ーァミノ]-メチル } - 2, 3 -ジヒ ドロ- 1H -ィソキ ノリン- 4 -オン、
2- (4-ジプロピルァミノ-プチル)- 7- { [ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1 -メチ ル- 1H -ィミダゾール- 2—ィルメチル)ーァミノ]—メチル }— 2, 3， 4， 5 -テトラヒ ドロ-ベ ンゾ [c]ァゼピン- 1-オン、
2 - (4 -ジプロピルァミノ-ブチル )- 7 - {[ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1 -メチ ル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -ァミノ ] -メチル }- 2， 5-ジヒ ドロ-べンゾ [c] ァゼピン- 1-オン、
6 - { [ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾール _2 -ィルメチ ル) -ァミノ]-メチル } - 4-ォキソ- 3， 4 -ジヒ ドロ-キナゾリン- 2-カルポン酸 （2-ジ プロピルァミノ -ェチル) -ァミ ド、
2 -ジプロピルァミノ- 5 - [ (4 - { [ (1H-ィミダゾール -2-ィルメチル) -（1-メチル- 1H- ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -ァミノ] -メチル } -ベンジル) -メチル-ァミノ]-吉草 酸、
5 -ジプロピルァミノ- 2 - [ (4- {[ (1H -ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（1 -メチル- 1H - ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -アミノトメチル卜ベンジル) -メチル-ァミノ] -吉 草酸、
[4- (5- {[ (1H-ィミダゾール- 2-ィルメチル) -（卜メチル- 1H -ィミダゾール- 2 -ィル メチル) -ァミノ]-メチル } - 1H-ィンデン -2-ィル) -ブチル] -ジプロピルァミン、 [4- (5- { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1 -メチル- 1H -ィミダゾール- 2 -ィル メチル) -ァミノ]-メチルト 1H-ィンドール- 2-ィル) -ブチル] -ジプロピルァミン、 [4 - (5 - {[ (1H -ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾ一/レ- 2 -ィル メチル) -ァミノ]-メチル } - 1-メチル- 1H -ィンドール - 2-ィル) -プチル] -ジプロピ ルァミン、
[4 - (5- { [ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2 -ィル メチル) -ァミノ]-メチル } -ベンゾフラン- 2 -ィル) -ブチル] -ジプロピルァミン、 [4- (5- {[ (1H-ィミダゾール- 2 -ィルメチル) -（1-メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィル メチル) -ァミノ]-メチル } -ベンゾォキサゾール- 2-ィル) -ブチル] -ジプロピルァ ミン、
[4- (5- {[ (1H -ィミダゾール -2 -ィルメチル) -（1 -メチル- 1H -ィミダゾール- 2 -ィル メチル) -ァミノ ] -メチル } -ベンズチアゾール -2-ィル) -ブチル] -ジプロピルァミ ン
から選ばれる化合物又はその薬理学的に許容される塩、 もしくはそのプロドラッ グ。
1 3. 請求項 1乃至 12のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容され る塩、 もしくはそのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
1 4. 請求項 1乃至 12のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容され る塩、 もしくはそのプロドラッグを有効成分として含有する CXCR4拮抗剤。
1 5 . 請求項 1乃至 12のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容され る塩、 もしくはそのプロドラッグを有効成分として含有する抗ウィルス剤。
1 6 . CXCR4拮抗作用に基づく請求項 1乃至 12のいずれかに記載の化合物又は その薬理学的に許容される塩、 もしくはそのプロドラッグを有効成分として含有 するリゥマチ疾患改善剤。
1 7. CXCR4拮抗作用に基づく請求項 1乃至 12のいずれかに記載の化合物又は その薬理学的に許容される塩、 もしくはそのプロドラッグを有効成分として含有 する癌転移疾患改善剤。
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