WO2004020430A2 - Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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Michèle BAS
Gihad Dargazanli
Christian Hoornaert
Adrien Tak Li
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the subject of the invention is derivatives of 1,3-dioxan-2-ylalkylcarbamates, their preparation and their therapeutic use.
  • Ri represents a phenyl or naphthalenyl group optionally substituted by one or more halogen atoms or hydroxy, cyano, nitro, C ⁇ _ 3 -alkyle, C ⁇ - 3 -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, benzyloxy,
  • R 2 represents either a group of general formula CHR 3 CONHR 4 in which R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group and R 4 represents a hydrogen atom or a C ⁇ _ 3 -alkyle, C 3 - 5 -cycloalkyle group or (pyridin-4-yl) methyl, either a 2, 2, 2-trifluoroethyl group, or a (imidazol-2-yl) methyl group, or a (benzimidazol-2-yl) methyl group, or a phenyl group optionally substituted by one or more halogen atoms or cyano, nitro groups,
  • n represents a number ranging from 1 to 3.
  • the compounds of general formula (I) may contain one or more asymmetric carbons. They can exist in the form of enanti ers or diastereoisomers. The compounds of general formula (I) can also exist in the form of cis or trans stereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers and stereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) can exist in the form of bases or of addition salts with acids. Such addition salts form part of the invention.
  • salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids useful, for example, for the purification or isolation of the compounds of formula (I) also form part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can be in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • a carbon chain can have from t to z carbon atoms, for example C ⁇ _ 3 a carbon chain which can have from 1 to 3 carbon atoms;
  • Cycloalkyl, a cyclic alkyl group for example, a group C 3 ⁇ 5 -cycloalkyle represents a cyclic carbon chain of 3 to 5 carbon atoms, more particularly a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl;
  • alkoxy an alkyloxy group with a saturated aliphatic chain, linear or branched
  • Ri represents a naphthalenyl group, optionally substituted by one or more halogen atoms or hydroxy, cyano, nitro, C ⁇ _ 3 -alkyle, C ⁇ _ 3 -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, benzyloxy, C 3 _ 6 -cycloalkyl-0- or C 3 _ 6 -cycloalkylC ⁇ - 3 -alkoxy; and / or R 2 represents either a group of general formula CHR 3 CONHR in which R 3 represents a hydrogen atom and
  • R represents a hydrogen atom or a C ⁇ _ 3 -alkyl group, preferably a methyl or an ethyl, or (pyridin-4-yl) methyl, either a 2, 2, 2-trifluoroethyl group, or an optionally substituted phenyl group by one or more halogen atoms or cyano, nitro, C ⁇ _ 3 -alkyle, C ⁇ _ 3 -alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy groups; and / or n represents 2 or 3.
  • 2-amino-2-oxoethyl propylcarbamate trans-3- [5- (naphthalen-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yl] .
  • fcrans-2- [5- (naphthalen-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yl] ethylcarbamate of 2- (methylamino) -2-oxoethyl.
  • trans-3 [5- (6-hydroxynaphthalen-1-yl) -1, 3-dioxan-2- yljpropylcarbamate of 2- (methylamino) -2-oxoethyl.
  • trans-3 [5- (7-methoxynaphthalen-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yljpropylcarbamate of 2-amino-2-oxoethyl.
  • trans-3 [5- (7-methoxynaphthalen-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yljpropylcarbamate of 2- (methylamino) -2-oxoethyl.
  • trans-3 [5- (naphthalen-2-yl) -1, 3-dioxan-2-ylj 2- (methylamino) -2-oxoethyl ropylcarbamate.
  • trans-3- [5- (naphthalen-2-yl) -1, 3-dioxan-2-yljpropylcarbamate of 2, 2, 2-trifluoroethyl.
  • the compounds of the invention can be prepared according to various methods, illustrated by the schemes which follow.
  • a preparation method (scheme 1) consists in reacting an amine of general formula (II), in which Ri and n are as defined in general formula (I), with a carbonate of general formula (III), in which U represents a hydrogen atom or a nitro group and R is as defined in general formula (I), in a solvent such as toluene or dichloroethane, at a temperature between 0 and 80 ° C.
  • the carbonates of general formula (III) can be prepared according to any method described in the literature, by example by reaction of an alcohol of general formula HOR with phenyl or 4-nitrophenyl chloroformate, in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine.
  • the compounds of general formula (I) for which R 2 more particularly represents an optionally substituted phenyl group (Ar) can be prepared by reacting an ine of general formula (II), as defined above, with a chloroformate d aryl of general formula (IIIa) in a solvent such as dichloromethane or dichloroethane in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine, at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • the compounds of general formula (I) for which R 2 more particularly represents a group of general formula CHR 3 CONHR can be prepared by reacting a compound of general formula (II), as defined above , with carbon dioxide in the presence of a base such as cesium carbonate and a phase transfer agent such as tetra-n-butylammonium iodide, in a solvent such as N, N-dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, then with a haloacetamide of general formula (IV) in which V represents a chlorine, bromine or iodine atom and R 3 and R 4 are as defined in the general formula (I).
  • Diagram 2
  • a variant (scheme 3) for obtaining the compounds of general formula (I) in which R 2 more particularly represents a group of general formula CHR 3 CONHR 4 consists in reacting an amine of general formula (II), as defined above above, with a carbonate of general formula (IIIb) in which U represents a hydrogen atom or a nitro group, R 3 is as defined in the general formula (I) and R5 represents a methyl or ethyl group.
  • the carbamate ester of general formula (la) thus obtained is then transformed into compound of general formula (I), either by direct aminolysis using an amine of general formula RNH 2 in which R 4 is as defined in the formula general (I), either by hydrolysis to acid of general formula (la), in which R5 represents a hydrogen atom, followed by coupling with an amine of general formula R 4 NH 2 in which R is as defined in the general formula (I).
  • the aminolysis reaction can be carried out in a solvent such as methanol or a mixture of solvents such as methanol and tetrahydrofan.
  • the coupling reaction can be carried out according to any method known from the literature, for example with the use of isobutyl chloroformate, in the presence of a base such as diisopropylethylamine.
  • the carbonates of general formula (IIIb) can be prepared in a similar manner to the carbonates of formula (III).
  • Another variant (scheme 4) for obtaining the compounds of general formula (I) in which R more particularly represents a group of general formula CHR 3 CONHR 4 consists in reacting a derivative of general formula (IIa) in which Z represents a hydroxyl group, mesylate, tosylate, or a chlorine, bromine or iodine atom, Ri and n are as defined in general formula (I), with an oxazolidine-dione of general structure (V) in which R 3 is as defined in the general formula (I), to provide the oxazolidine-dione derivative of general structure (VI).
  • the reaction can be carried out according to the Mitsunobu conditions
  • the amines of general formula (II) can be prepared according to the preparation methods described in patent applications EP0461958, WO97 / 20836, WO98 / 55474, optionally adapted according to techniques known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (la), in which Ri, R 3 and n are as defined in general formula (I) and R5 represents a hydrogen atom, a methyl or ethyl group, and the compounds of general formula ( VI), in which Ri, R 3 and n are as defined in the general formula (I), are new and also form part of the invention. They are useful as synthesis intermediates for the preparation of the compounds of general formula (I).
  • Example 1 (Compound No. 61). trans-3- [5- (6-methoxynaphthalen-1-yl) -1, 3-dioxan-2- yljpropylcarbamate of 2- (cyclopropylamino) -2-oxoethyl.
  • Example 2 (Compound No. 49). trans-3- [5- (6-methoxynaphthalen-1-yl) -1, 3-dioxan-2-y1] 2-amino-2-oxoethyl propyl carbamate.
  • Example 5 (Compound No. 46). fcrans-3- [5- (4-chloronaphthalen-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yl] 2-amino-2-oxoethyl propylcarbamate.
  • the residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate and 25 ml of water. We decant. The organic phase is washed with 25 ml of water and then 25 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride. The aqueous phases are re-extracted with 50 ml of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a 70/30 then 60/40 mixture of cyclohexane and ethyl acetate to obtain 0.483 g of product in the form of a white solid. Melting point: 125-127 ° C.
  • Example 6 (Compound No. 67) fcrans-3- [5- (6-cyclopropylmethoxy-naphthalen-1-yl) -1, 3-dioxan-
  • the following table illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention.
  • the compounds in the table show the relative configuration trans on the dioxane ring with the exception of compounds n ° 37 and 50 which has the relative cis configuration and the compounds n ° 6, 9, 11, 13, 18, 20, 21 and 43 which are in the form of a mixture cis and trans stereoisomers. All of the compounds in the table are in the form of bases.
  • the compounds of the invention have been the subject of pharmacological tests which make it possible to determine their inhibitory effect on the enzyme FAAH (Fatty Acid Amido Hydrolase).
  • the inhibitory activity was demonstrated in a radioenzymatic test based on the measurement of the hydrolysis product (ethanolamine [1- 3 H]) of anandamide [ethanolamine 1- 3 H] by FAAH (Life Sciences (1995 ), 56, 1999-2005 and Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics (1997), 283, 729-734).
  • mouse brains minus the cerebellum
  • the membrane homogenates are prepared extemporaneously by homogenization of the tissues with Polytron in a Tris-HCl 10 M buffer (pH 8.0) containing 150 mM NaCl and 1 mM EDTA.
  • the enzymatic reaction is then carried out in 70 ⁇ l of buffer containing bovine serum albumin without fatty acids (1 mg / ml).
  • the compounds tested at different concentrations are successively added, anandamide [ethanolamine 1 - 3 H] (specific activity of 15-20 Ci / mmol) diluted to 10 ⁇ M with non-radiolabelled anandamide and the membrane preparation (400 ⁇ g tissue frozen by test).
  • anandamide [ethanolamine 1 - 3 H] (specific activity of 15-20 Ci / mmol) diluted to 10 ⁇ M with non-radiolabelled anandamide and the membrane preparation (400 ⁇ g tissue frozen by test).
  • the enzymatic reaction is stopped by adding 140 ⁇ L of chloroform / methanol (2: 1). The mixture is stirred for 10 minutes and then centrifuged for 15 minutes at 3500 g.
  • the in vivo activity of the compounds of the invention was evaluated in an analgesia test.
  • PBQ phenylbenzoquinone, 2 g / kg in a 0.9% NaCl solution containing 5% ethanol
  • the test compounds are administered orally or i.p. suspended in 0.5% Tween 80, 30 minutes, 60 minutes or 120 minutes before administration of PBQ.
  • Tween 80 0.5% Tween 80
  • the most powerful compounds of the invention reduce from 50 to 70% the number of stretches induced by PBQ, in a range of doses between 1 and 30 mg / kg.
  • the FAAH enzyme (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) catalyzes the hydrolysis of endogenous derivatives of amides and esters of different fatty acids such as N-arachidonoylethanolamine (anandamide), N-palmitoylethanolamine, N-oleoylethanolamine, oleamide or 2-arachidonoylglycerol. These derivatives exercise different pharmacological activities by interacting, among others, with the cannabinoid and vanilloid receptors.
  • the compounds of the invention block this degradation pathway and increase the tissue level of these endogenous substances. They can be used as such in the prevention and treatment of any pathology in which endogenous cannabinoids and / or any other substrate metabolized by the enzyme FAAH, are involved.
  • pain in particular acute or chronic pain of the neurogenic type: migraine, neuropathic pain including the forms associated with the herpes virus and with diabetes; acute or chronic pain associated with inflammatory diseases: arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, spondylitis, gout, vasculitis, Crohn's disease, irritable bowel syndrome; acute or chronic peripheral pain; dizziness, vomiting, nausea especially those following chemotherapy; eating disorders, in particular anorexia and cachexia of various kinds; neurological and psychiatric pathologies: tremors, dyskinesias, dystonias, spasticity, compulsive and obsessive behaviors, Tourette syndrome, all forms of depression and anxiety of any kind and origin, mood disorders, psychoses; acute or chronic neurodegenerative diseases: Parkinson's disease, Alzheimer's disease, senile dementia, Huntington's chorea, lesions linked to cerebral ischemia and to head and spinal cord injuries; epilepsy; sleep
  • the invention also relates to medicaments which comprise a compound of formula (I), or a salt, or alternatively a hydrate or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound of formula (I). These drugs find their use in therapy, especially in the prevention and treatment of the pathologies mentioned above.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of a compound according to the invention, or a salt, or a hydrate, or a pharmaceutically acceptable solvate of said compound, and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intrathecal, intranasal, transdermal, pulmonary, ocular or rectal administration the active principle of formula (I) above, or its salt, solvate or optional hydrate, can be administered in unit administration form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prevention or treatment of the above disorders or diseases above mentioned.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules, chewing gum and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal forms of administration, intratracheal, intraocular, intranasal, inhalation, subcutaneous, intramuscular, intravenous or intrathecal administration forms and rectal or vaginal administration forms.
  • oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules, chewing gum and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal forms of administration, intratracheal, intraocular, intranasal, inhalation, subcutaneous, intramuscular, intravenous or intrathecal administration forms and rectal or vaginal administration forms.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.
  • a unit form of administration of a compound according to the invention in tablet form can comprise the following components:
  • Said unit forms are dosed to allow daily administration of 0.01 to 20 mg of active principle per kg of body weight, depending on the dosage form.
  • the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the method of administration, the weight and the response of said patient.
  • the invention according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration of an effective dose of a compound according to the invention, of one of these pharmaceutically acceptable salts, a solvate or a hydrate of said compound.

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Abstract

Composé répondant à la Formule générale (I): dans laquelle R1 représente un groupe phényle ou naphtalènyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes hydroxy, cyano, nitro, C1-3-alkyle, C1-3-alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, benzyloxy, C3-6-cycloalkyl-0- ou C3-6-cycloalkylC1-3-alcoxy; R2 représente soit un groupe de formule générale CHR3CONHR4 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle, C3-5-cycloalkyle ou (pyridin-4-yl)méthyle; soit un groupe 2,2,2-trifluoroéthyle; soit un groupe (imidazol-2-yl)méthyle; soit un groupe (benzimidazol-2-yl)méthyle; soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes cyano, nitro, C1-3-alkyle, C1-3-alcoxy, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy; et n représente un nombre allant de 1 à 3; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat. Application en thérapeutique.

Description

Dérivés de dioxane-2-alkylcarbamates, leur préparation et leur application en thérapeutique
L'invention a pour objet des dérivés de 1, 3-dioxan-2- ylalkylcarbamates, leur préparation et leur application en thérapeutique .
Les composés de 1 ' invention répondent à la formule générale
Figure imgf000003_0001
(I) dans laquelle
Ri représente un groupe phényle ou naphtalènyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes hydroxy, cyano, nitro, Cι_3-alkyle, Cι-3-alcoxy, trifluorométhyle, trifluoromethoxy, benzyloxy,
C3_6-cycloalkyl-0- ou C3-6-cycloalkylCι_3-alcoxy ;
R2 représente soit un groupe de formule générale CHR3CONHR4 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι_3-alkyle, C3-5-cycloalkyle ou (pyridin-4-yl) méthyle, soit un groupe 2 , 2 , 2-trifluoroéthyle, soit un groupe (imidazol-2-yl) méthyle, soit un groupe (benzimidazol-2-yl) méthyle, soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes cyano, nitro,
Cι-3-alkyle, Cι-3-alcoxy, trifluorométhyle ou trifluoromethoxy ; et n représente un nombre allant de 1 à 3.
Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques . Ils peuvent exister sous forme d'énantio ères ou de diastéréoisomères . Les composés de formule générale (I) peuvent également exister sous forme de stéréoisomères cis ou trans . Ces énantiomères, diastéréoisomères et stéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racemiques, font partie de 1 ' invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Des composés analogues à ceux de l'invention, pour lesquels R2 représente un groupe Cι- -alkyle linéaire ou ramifié, ont été décrits en tant que anticonvulsivants dans les documents EP0461958 et FR2714056.
Dans le cadre de l'invention, on entend par :
- Ct_z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple Cι_3 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone; - alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié; par exemple, un groupe Cι_3-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ; - cycloalkyle, un groupe alkyle cyclique, par exemple, un groupe C3~5-cycloalkyle représente une chaîne carbonée cyclique de 3 à 5 atomes de carbone, plus particulièrement un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ;
- alcoxy, un groupe alkyloxy à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée ;
- atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode.
Parmi les composés de formule générale (I) , on peut citer des composés préférés qui se définissent comme suit :
Ri représente un groupe naphtalenyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes hydroxy, cyano, nitro, Cι_3-alkyle, Cι_3-alcoxy, trifluorométhyle, trifluoromethoxy, benzyloxy, C3_6-cycloalkyl-0- ou C3_6-cycloalkylCι-3-alcoxy ; et/ou R2 représente soit un groupe de formule générale CHR3CONHR dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι_3-alkyle, de préférence un méthyle ou un éthyle, ou (pyridin-4- yl) méthyle, soit un groupe 2 , 2 , 2-trifluoroéthyle, soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes cyano, nitro, Cι_3-alkyle, Cι_3-alcoxy, trifluorométhyle ou trifluoromethoxy; et/ou n représente 2 ou 3.
Les composés pour lesquels à la fois Ri, R2 et n sont tels que définis ci-dessus sont particulièrement préférés.
A titre d'exemple de composés préférés, on peut citer les composés suivants : trans-3- [5- (naphtalèn-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yl]propylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle. fcrans-2- [5- (naphtalèn-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yl] éthylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle. trans-3- [5- (naphtalèn-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yl]propylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle. trans-2- [5- (naphtalèn-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yl] éthylcarbamate de 2 , 2 , 2-trifluoroéthyle . trans-3- [5- (naphtalèn-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yl]propylcarbamate de 2 , 2 , 2-trifluoroéthyle. trans-2- [5- (naphtalèn-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yl] éthylcarbamate de phényle . trans-3- [5- (naphtalèn-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yl]propylcarbamate de phényle. trans-3- [5- (4-chloronaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl]propylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle. fcrans-3- [5- (4-chloronaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yljpropylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle . trans-3- [5- ( β-chloronaphtalèn-1-yl) -1 , 3-dioxan-2- yl]propylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle . tra.ns-3- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl]propylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle. cis-3- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2-yl propyl- carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle. traπs-2- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl] éthylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle. trans-2- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl] éthylcarbamate de 4-chlorophényle . trans-2- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl] éthylcarbamate de 2 , 2 , 2-trifluoroéthyle . trans-3- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl]propylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle . trans-3- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl]propylcarbamate de 2- (éthylamino) -2-oxoéthyle. trans-3- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl]propylcarbamate de 2- [ (pyridin-4-yl) méthylamino] -2- oxoéthyle. trarzs-3- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yllpropylcarbamate de 2 , 2 , 2-trifluoroéthyle. trans-3- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yljpropylcarbamate de phényle. trans-3- [5- (6-cyclopropylméthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan- 2-yljpropylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle. fcrans-3- [5- (6-cyclopropylméthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan- 2-yljpropylcarbamate de 4-chlorophényle . trans-3- [5- (6-cyclopropylméthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan- 2-yljpropylcarbamate de 2 , 2 , 2-trifluoroéthyle . traπs-3- [5- ( 6-phénylméthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yljpropylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle. trans-3- [5- (6-hydroxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yljpropylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle. trans-3 - [5- (6-hydroxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yljpropylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle. trans-3 - [5- (7-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yljpropylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle. trans-3 - [5- (7-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yljpropylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle. trans-3- [5- (7-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yljpropylcarbamate de 2 , 2, 2-trifluoroéthyle. trans-3 - [5- (7-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yljpropylcarbamate de phényle. trans-3 - [5- (naphtalèn-2-yl) -1, 3-dioxan-2-yljpropylcarbamate de phényle. trans-3 - [5- (naphtalèn-2-yl) -1, 3-dioxan-2-ylj ropylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle. trans-3- [5- (naphtalèn-2-yl) -1, 3-dioxan-2-yljpropylcarbamate de 2 , 2 , 2-trifluoroéthyle.
Les composés de 1 ' invention peuvent être préparés selon différentes méthodes, illustrées par les schémas qui suivent.
Ainsi une méthode de préparation (schéma 1) consiste à faire réagir une aminé de formule générale (II) , dans laquelle Ri et n sont tels que définis dans la formule générale (I) , avec un carbonate de formule générale (III) , dans laquelle U représente un atome d'hydrogène ou un groupement nitro et R est tel que défini dans la formule générale (I) , dans un solvant tel que le toluène ou le dichloroéthane, à une température comprise entre 0 et 80°C.
Schéma 1
Figure imgf000007_0001
Les carbonates de formule générale (III) peuvent être préparés selon toute méthode décrite dans la littérature, par exemple par réaction d'un alcool de formule générale HOR avec le chloroformiate de phényle ou de 4-nitrophényle, en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine .
Les composés de formule générale (I) pour lesquels R2 représente plus particulièrement un groupement phényle éventuellement substitué (Ar) peuvent être préparés en faisant réagir une a iné de formule générale (II) , telle que définie ci-dessus, avec un chloroformiate d'aryle de formule générale (Illa) dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. o
^A. (Illa)
CI' Ό
Selon le schéma 2, les composés de formule générale (I) pour lesquels R2 représente plus particulièrement un groupement de formule générale CHR3CONHR peuvent être préparés en faisant réagir une a iné de formule générale (II) , telle que définie ci-dessus, avec du dioxyde de carbone en présence d'une base telle que le carbonate de césium et d'un agent de transfert de phase tel que 1 ' iodure de tétra-n-butylammonium, dans un solvant tel que le N, N-diméthylformamide ou la N- méthylpyrrolidone, puis avec un haloacétamide de formule générale (IV) dans laquelle V représente un atome de chlore, brome ou iode et R3 et R4 sont tels que définis dans la formule générale (I) . Schéma 2
Figure imgf000009_0001
Une variante (schéma 3) pour obtenir les composés de formule générale (I) dans laquelle R2 représente plus particulièrement un groupement de formule générale CHR3CONHR4 consiste à faire réagir une aminé de formule générale (II) , telle que définie ci-dessus, avec un carbonate de formule générale (Illb) dans laquelle U représente un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, R3 est tel que défini dans la formule générale (I) et R5 représente un groupe méthyle ou éthyle . Le carbamate-ester de formule générale (la) ainsi obtenu est ensuite transformé en composé de formule générale (I) , soit par aminolyse directe au moyen d'une aminé de formule générale RNH2 dans laquelle R4 est tel que défini dans la formule générale (I) , soit par hydrolyse en acide de formule générale (la) , dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, suivie d'un couplage avec une aminé de formule générale R4NH2 dans laquelle R est tel que défini dans la formule générale (I) . La réaction d' aminolyse peut être réalisée dans un solvant tel que le méthanol ou un mélange de solvants tels que le méthanol et le tétrahydrof rane . La réaction de couplage peut être réalisée selon toute méthode connue de la littérature, par exemple avec utilisation de chloroformiate d'isobutyle, en présence d'une base telle la diisopropyléthylamine. Schéma 3
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
Les carbonates de formule générale (Illb) peuvent être préparés de manière analogue aux carbonates de formule (III) .
Une autre variante (schéma 4) pour obtenir les composés de formule générale (I) dans laquelle R représente plus particulièrement un groupement de formule générale CHR3CONHR4, consiste à faire réagir un dérivé de formule générale (lia) dans laquelle Z représente un groupement hydroxyle, mésylate, tosylate, ou un atome de chlore, de brome ou d'iode, Ri et n sont tels que définis dans la formule générale (I) , avec une oxazolidine-dione de structure générale (V) dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule générale (I) , pour fournir le dérivé oxazolidine-dione de structure générale (VI) . Dans le cas où Z représente un groupement hydroxyle, la réaction peut être conduite suivant les conditions de Mitsunobu
(Synthesis, 1981, 1-28), par exemple, par action d'azodicarboxylate de diéthyle ou de diisopropyle en présence de triphénylphosphine . Dans le cas où Z représente un atome de chlore, de brome, ou d'iode, ou un groupement mésylate ou tosylate, la réaction peut être conduite en présence d'une base telle que la 1, 1, 3 , 3-tétraméthylguanidine, 1 ' hydrure de sodium ou le tert-butoxyde de sodium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, 1 ' acétonitrile ou le diméthylformamide à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant . Le dérivé oxazolidine-dione de formule générale (VI) ainsi obtenu est ensuite transformé en composé de formule générale (I), par aminolyse au moyen d'une aminé de formule générale R4NH2 où R4 est tel que défini dans la formule générale (I) .
Schéma 4
Figure imgf000011_0001
R4NH2
(I)
Les aminés de formule générale (II) peuvent être préparées selon les méthodes de préparation décrites dans les demandes de brevets EP0461958, WO97/20836, W098/55474, éventuellement adaptées suivant des techniques connues de 1 'homme du métier.
Les composés de formules générales (lia) , (Illa) , (IV) et (V) , ainsi que les aminés R4NH2, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.
Les composés de formule générale (la) , dans laquelle Ri, R3 et n sont tels que définis dans la formule générale (I) et R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, et les composés de formule générale (VI) , dans laquelle Ri, R3 et n sont tels que définis dans la formule générale (I) , sont nouveaux et font également partie de l'invention. Ils sont utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse pour la préparation des composés de formule générale (I) .
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les microanalyses, les spectres I.R. et R.M.N. et/ou la LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) confirment les structures et les puretés des composés obtenus . Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau ci-après .
Exemple 1 (Composé N°61) . trans-3- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yljpropylcarbamate de 2- (cyclopropylamino) -2-oxoéthyle.
1.1. [ (phénoxycarbonyl) oxy] acétate d'éthyle.
A une solution de 10 g (96,15 mmoles) de glycolate d'éthyle et 27 ml (192,3 mmoles) de triéthylamine dans 20 ml de toluène on ajoute, goutte à goutte, à température ambiante, 13,5 ml
(105,6 mmoles) de chloroformiate de phényle et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 h. On sépare le sel formé et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 20 g de produit huileux qu'on utilise tel quel dans 1 ' étape suivante .
1.2. trans- [ [ [ [3- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yljpropylj amino] carbonyl] oxy] acétate d' éthyle. On chauffe à 50°C pendant 12 h une solution de 10 g (33 mmoles) de trans-3- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl]propanamine et 8,9 g (39,8 mmoles) de [ (phénoxycarbonyl) oxy] acétate d'éthyle, obtenu à l'étape 1.1, dans 500 ml de toluène. On laisse revenir à température ambiante, on sépare l'insoluble par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu par du dichlorométhane et de l'eau, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait trois fois avec du dichlorométhane, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 20/80 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient finalement 7 g de produit pur sous forme d'huile qui cristallise. Point de fusion : 74-7β°C.
1.3. Acide trans- [ [ [ [3- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3- dioxan-2-yl]propyl] amino] carbonyl] oxy] acétique .
A une solution de 4 g (9,27 mmoles) de trans- [ [ [ [3- [5- (6- méthoxynaphtalèn-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yl]propyl] amino] - carbonyl] oxy] acétate d'éthyle, obtenu à l'étape 1.2, dans 40 ml de diméthoxyéthane on ajoute, goutte à goutte, 40 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN, et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 h. On concentre sous pression réduite, on dissout le résidu dans un minimum d'eau, on ajoute de l'acide chlorhydrique IN jusqu'à l'obtention d'un pH égal à 4, on extrait la phase aqueuse trois fois avec du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on concentre sous pression réduite. On obtient 3 g d'acide. Point de fusion : 114-116°C.
1.4. trans-3- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yljpropylcarba ate de 2- (cyclopropylamino) -2-oxoéthyle.
A une solution de 0,5 g (1,24 mmoles) d'acide trans- [ [ [ [3- [5- (β-méthoxynaphtalèn-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yl]propyl] amino] carbo- nyl] oxy] acétique, obtenu à l'étape 1.3, et 0,65 ml (3,70 mmoles) de N,\J-diisopropyléthylamine dans 10 ml de tetrahydrofurane, refroidie à environ -20°C, on ajoute, goutte à goutte, sous atmosphère inerte, une solution de 0,169 g (1,24 mmoles) de chloroformiate d'isobutyle dans 5 ml de tetrahydrofurane tout en maintenant la température du milieu réactionnel inférieur à -15°C. On maintient l'agitation à cette température pendant 1 h, puis on ajoute lentement une solution de 0,078 g (1,36 mmoles) de cyclopropylamine dans 5 ml de tetrahydrofurane, et on poursuit l'agitation à -15°C pendant 1 h, puis à 20°C pendant 10 h. On concentre sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau, on sépare la phase organique, on la lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on concentre sous pression réduite et on recristallise le solide dans 1 ' éthanol .
On obtient finalement 0,258 g de produit pur. Point de fusion : 176°C. RMN "H : (CDC13) δ(ppm) 8,10 (d, 1H) ; 7,65 (d, 1H) ; 7,35 (dd, 1H) ; 7,25 (d, 1H) ; 7,15 (dd, 1H) ; 7,05 (d, 1H) ; 6,20 (m large 1H) ; 5,05 (m large, 1H) ; 4,70 (t, 1H) ; 4,55 (s, 2H) ; 4,35 (m, 2H) ; 3,95-3,90 (m, 6H) ; 3,30 (m, 2H) ; 2,75 (m, 1H) ; 1,75 (m, 4H) ; 0,80 (m, 2H) ; 0,55 (m, 2H) .
Exemple 2 (Composé N°49) . trans-3- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2-y1] propyl- carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle .
Dans un ballon tricol de 1 1 placé sous atmosphère inerte on introduit 20 g (66 mmoles) de trans-3- [5- (6-méthoxynaphtalèn- l-yl) -1, 3-dioxan-2-yl]propanamine, 64 g (198 mmoles) de carbonate de césium et 73,14 g (198 mmoles) d'iodure de tétra-n-butylammonium en suspension dans 400 ml de I\T, I\T-diméthylformamide. On fait passer un courant de dioxyde de carbone dans la suspension, sous forte agitation, pendant 2 h. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 18,5 g (198 mmoles) de chloroacétamide en solution dans 70 ml de N, N-diméthylformamide, et on maintient le courant de dioxyde de carbone pendant 5 h, et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant une nuit . On sépare les sels par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau, on sépare la phase organique, on la lave avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1N, puis une solution aqueuse saturée d ' hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, et on concentre le filtrat sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 d'acétate d'éthyle et de méthanol, et on recristallise le solide obtenu dans l'acétate d'éthyle. On obtient 6,5 g de produit pur. Point de fusion : 148-150°C.
RMN "H : (DMSO) δ(ppm) 8,15 (d, 1H) ; 7,75 (d, 1H) ; 7,4 (dd, 1H) ; 7,35 (d, 1H) ; 7,25 (m, 4H) ; 7,15 (m large 1H) ; 4,75 (t, 1H) ; 4,35 (s, 2H) ; 4,25 (dd, 2H) ; 3,95 (dd, 2H) ; 3,90 (s+m, 4H) ; 3,05 (m, 2H) ; 1,60 (m, 4H) .
Exemple 3 (Composé N°3) . trans-2- (5-phényl-l, 3-dioxan-2-yl) éthylcarbamate de 2-
(méthylamino) -2-oxoéthyle .
3.1. trans- [ [ [ [2- (5-phényl-l, 3-dioxan-2-yl) éthyl] amino] carbonyl] oxy] acétate d' éthyle .
On utilise la méthode de l'exemple 1.2. A partir de 1 g (4,8 mmoles) de trans-2 - (5-phényl-l, 3-dioxan-2-yl) éthanamine et 1,1 g (4,8 mmoles) de [ (phénoxycarbonyl) oxy] acétate d'éthyle, on obtient 0,740 g d'ester sous forme d'huile.
3.2. fcrans-2- (5-phényl-l, 3-dioxan-2-yl) éthylcarbamate de 2-
(méthylamino) -2-oxoéthyle. A une solution de 0,70 g (2,1 mmoles) de trans- [ [ [ [2- (5- phényl-1, 3-dioxan-2-yl) éthyl] amino] carbonyl] oxy] acétate d'éthyle, obtenu à l'étape 3.1, dans 4 ml de méthanol on ajoute, goutte à goutte, 3,3 ml (6,7 mmoles) d'une solution de méthylamine (2M dans le tetrahydrofurane) et on agite le mélange à température ambiante pendant 12 h. On concentre sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 90/10 de dichlorométhane et de méthanol. On triture l'huile obtenue dans le diisopropyléther et on obtient 0,450 g de produit pur. Point de fusion : 89°C.
RMN "H : (CDC13) δ(ppm) 7,35-7,20 (m, 3H) ; 7,15 (dd, 2H) ; 6,15 (m large, 1H) ; 5,45 (m large, 1H) ; 4,75 (t, 1H) ; 4,60 (s, 2H) ; 4,20 (dd, 2H) ; 3,80 (dd, 2H) ; 3,40 (m, 2H) ; 3,20 (m, 1H) ; 2,85 (d, 3H) ; 1,90 (m, 2H) . Exemple 4 (Composé N° 63 ) . trans-3- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3 -dioxan- 2 -y 1] propyl - carbamate de liî-imidazol-2-ylméthyle .
4.1. (l-triphénylméthyl-lH-imidazol-2-yl)méthylcarbonate de phényle .
On opère comme décrit dans l'exemple 1.1. A partir de 3 g (8,80 mmoles) de l-triphénylméthyl-lH-imidazole-2-méthanol (J. Het . Chem . , (1995), 32, 903-906) et 1,1 ml (8,80 mmoles) de chloroformiate de phényle, on obtient 3,9 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
4.2. trans-3- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yljpropylcarbamate de (l-triphénylméthyl-lH-imidazol-2- yl) méthyle.
On opère comme décrit dans l'exemple 1.2. A partir de 2,5 g
(8,28 mmoles) de trans-3- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3- dioxan-2-yl]propanamine et 3,8 g (8,28 mmoles) de (l-triphénylméthyl-lH-imidazol-2-yl)méthylcarbonate de phényle, obtenu à l'étape 4.1, on obtient 3,2 g d'un solide sous forme amorphe .
4.3. trans-3- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yljpropylcarbamate de lH-imidazol-2-ylméthyle.
A une solution de 1,9 g (2,83 mmoles) de trans-3- [5- (6- méthoxynaphtalèn-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yljpropylcarbamate de (1- triphénylméthyl-lH-imidazol-2-yl)méthyle, obtenu à l'étape 4.2, dans 150 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, à température ambiante, une solution de 0,6 ml (2,83 mmoles) d'acide trifluoroacétique dans 2 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à température ambiante pendant 12 h. On concentre sous pression réduite, on reprend le résidu avec du dichlorométhane et une solution aqueuse saturée d'hydrogenocarbonate de sodium, on sépare la phase organique, on la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on concentre sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2/0,2 de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient finalement 0,820 g de produit pur. Point de fusion : 130-132°C. RMN "H : (CDC13) δ(ppm) 10,0 (m large, 1H) ; 8,10 (d, 1H) ; 7,65 (d, 1H) ; 7,35 (dd, 1H) ; 7,25 (d, 1H) ; 7,15 (dd, 1H) ; 7,05 (dd, 1H) ; 7,00 (s, 2H) ; 5,15 (m+s, 3H) ; 4,70 (t, 1H) ; 4,30 (m, 2H) ; 3,95-3,90 (m, 6H) ; 3,30 (m, 2H) ; 1,85 (m, 4H) .
Exemple 5 (Composé N°46) . fcrans-3- [5- (4-chloronaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl]propylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle.
5.1 trans-3- [5- (4-chloronaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2-yl) -1- propanol .
A une solution de 1,18 g (5 mmoles) de 2- (4-chloronaphtalèn- l-yl) -1 , 3-propanediol dans 10 ml de dioxane, on ajoute 0,75 ml (10 mmoles) de 2 , 3-dihydrofurane puis 0,25 ml d'une solution d'acide chlorhydrique aqueuse concentrée (37%). On laisse réagir une nuit à température ambiante puis on ajoute 5 ml d'eau. On agite le mélange pendant 5 heures puis on le dilue dans 25 ml d'eau et 50 ml de dichlorométhane. On décante et on extrait la phase aqueuse par 50 ml de dichlorométhane. On lave les phases organiques par 25 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 70/30 puis 60/40 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. Après recristallisation dans le diisopropylether on obtient 0,557 g de produit sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 127-129°C.
5.2 méthanesulfonate de trans-3- [5- (4-chloronaphtalèn-l-yl) - 1, 3-dioxan-2-yl]propyle .
A une solution de 0,530 g (1,72 mmoles) de trans-3- [5- (4- chloronaphtalèn-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yl] -1-propanol préparé à l'étape 5.1 et de 0,48 ml (3,45 mmoles) de triéthylamine dans 8 ml de dichlorométhane refroidie à 0°C sous atmosphère inerte, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,256 g
(2,23 mmoles) de chlorure de mésyle dans 2 ml de dichlorométhane. On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 1 heure. On ajoute 25 ml d'eau et 50 ml de dichlorométhane. On décante et on extrait la phase aqueuse par 50 ml de dichlorométhane. On lave les phases organiques par 25 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour obtenir 0,66 g de produit sous forme de solide blanc utilisé tel quel dans l'étape suivante.
5.3 trans-3 - [3- (5- (4-chloronaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl) propyl] -1, 3-oxazolidine-2 , -dione .
On chauffe à reflux pendant une nuit sous atmosphère inerte, un mélange de 0,660 g (1,71 mmoles) de methanesulfonate de fcrans-3- [5- (4-chloronaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2-yl]propyle obtenu à l'étape 5.2, de 0,208 g (2,05 mmoles) de 1,3- oxazolidine-2,4-dione (J .Med.Chem. , 1991, 34, 1542-1543) et de 0,396 g (3,43 mmoles) de 1, 1, 3 , 3-tétraméthylguanidine dans 10 ml de tetrahydrofurane. On reprend dans 100 ml d'acétate d'éthyle et 25 ml d'eau. On décante. On lave la phase organique par 25 ml d'eau puis 25 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On réextrait les phases aqueuses par 50 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 70/30 puis 60/40 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 0,483 g de produit sous forme de solide blanc. Point de fusion : 125-127°C.
5.4 trans-3- [5- (4-chloronaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl]propylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle
On dissout 0,470 g (1,20 mmoles) de trans-3- [3- (5- (4- chloronaphtalèn-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yl) propyl] -1, 3- oxazolidine-2, 4-dione obtenu à l'étape 5.3 dans 3,5 ml de tetrahydrofurane et on ajoute 7 ml d'une solution d'ammoniaque 7N dans le méthanol. On laisse réagir une nuit à température ambiante puis on évapore à sec et on recristallise dans un mélange d' iso-propanol et de diisopropylether pour obtenir 0,388 g de produit sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 176-178°C. LC-MS : M+H = 407
RMN 'H (DMSO) δ (ppm) : 8,35 (d, 1H) ; 8,25 (d, 1H) ; 7,8 (m, 3H) ; 7,4 (d, 1H) ; 7,25 (m, 2H) ; 7,15 (s, 1H) ; 4,75 (t, 1H) ; 4,3 (s, 2H) ; 4,2 (m, 2H) ; 4,0-3,9 (m, 3H) ; 3,05 (t, 2H) ; 1,65 (m, 2H) ; 1,6 (m, 2H) .
Exemple 6 (Composé N°67) fcrans-3- [5- (6-cyclopropylméthoxy-naphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-
2-yl]propylcarbamate de 4-chlorophényle .
A une solution de 0,110 ml (0,78 mmoles) de chloroformiate de 4-chlorophényle et de 0,205 ml (1,2 mmoles) de N, N- diisopropyléthylamine dans 6 ml de dichlorométhane on ajoute par petite portion et à température ambiante 0,205 g (0,60 mmoles) de fcrarzs-3- [5- (6-cyclopropylméthoxy-naphtalèn-l-yl) - 1, 3-dioxan-2-yl]propylamine. On agite le mélange à température ambiante pendant 16 heures, puis on lave avec 5 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sépare les phases et on filtre la phase organique à travers un fritte hydrophobe . On concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 80/20 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. Après lavage dans 5 ml de diisopropylether, on obtient 0,176 g de solide blanc. LC-MS : M+H= 496 Point de fusion : 159-162°C
RMN XH : (CDC13) δ (ppm) : 8,10 (d, 1H) ; 7,65 (d, 1H) ; 7,45- 7,20 (m, 4H) ; 7,20-7,00 (m, 4H) ; 5,30 (m large, 1H) ; 4,75 (t, 1H) ; 4,35 (dd, 2H) ; 4,10-3,80 (m, 5H) ; 3,50-3,25 (m, 2H) ; 1,95-1,70 (m, 4H) ; 1,45-1,20 (m, 1H) ; 0,80-0,65 (m, 2H) ; 0,50-0,30 (m, 2H) . Exemple 7 (Composé N°68) trans-3- [5- (6-cyclopropylméthoxy-naphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan- 2-yl] -propylcarbamate de 2 , 2 , 2-trifluoroéthyle .
A une suspension de 0,205 g (1,01 mmoles) de chloroformiate de 4-nitrophényle et de 0,555 g (2,02 mmoles) de N, N- diisopropylaminoéthylpolystyrène (Ps-DIEA, 2% DVB, titre = 3,66 mmoles/g) dans 7,1 ml de dichlorométhane, on ajoute, goutte à goutte et à température ambiante 0,075 ml (1,01 mmoles) de 2 , 2 , 2-trifluoroéthanol . On agite le mélange sous agitation orbitalaire et à température ambiante pendant 16 heures. On filtre la résine à travers une cartouche munie d'un fritte et on rince avec 4 ml de dichlorométhane. On concentre le filtrat sous pression réduite et on reprend le résidu huileux ainsi obtenu dans 3,5 ml de 1,2- dichloroéthane. Successivement, on ajoute 0,134 ml (0,78 mmoles) de N N-diisopropyléthylamine et 0,205 g (0,6 mmoles) de 3- [5- (6-cyclopropylméthoxy-naphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl]propylamine. On chauffe ce mélange reactionnel à 60°C pendant 16 heures. Après refroidissement, on lave avec 20 ml d'une solution de soude IN. On sépare les phases et on filtre la phase organique à travers un fritte hydrophobe . On concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 80/20 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. Après lavage dans 5 ml de diisopropylether, on obtient 0,076 g de solide blanc. LC-MS : M+H= 468 Point de fusion : 105-107°C
RMN XH : (CDC13) δ(ppm) : 8,15 (d, 1H) ; 7,65 (d, 1H) ; 7,35 (dd, 1H) ; 7,25 (m, 1H) ; 7,15 (d, 1H) ; 7,10 (d, 1H) ; 5,15 (m large, 1H) ; 4,75 (t, 1H) ; 4,50 (q, 2H) ; 4,30 (dd, 2H) ; 4,10- 3,80 (m, 5H) ; 3,40-3,20 (m, 2H) ; 1,90-1,65 (m, 4H) ; 1,45-1,20 (m, 1H) ; 0,75-0,60 (m, 2H) ; 0,50-0,35 (2H) .
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Les composés du tableau présentent la configuration relative trans sur le cycle dioxane à l'exception des composés n°37 et 50 qui présente la configuration relative cis et les composés n°6, 9, 11, 13, 18, 20, 21 et 43 qui sont sous forme d'un mélange des stéréoisomères cis et trans . Tous les composés du tableau sont sous forme de bases .
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Figure imgf000024_0001
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiqu.es permettant de déterminer leur effet inhibiteur de l'enzyme FAAH (Fatty Acid Amido Hydrolase) .
L'activité inhibitrice a été mise en évidence dans un test radioenzymatique basé sur la mesure du produit d'hydrolyse (éthanolamine [1-3H] ) de l'anandamide [éthanolamine 1-3H] par la FAAH (Life Sciences (1995) , 56, 1999-2005 et Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics (1997) , 283 , 729- 734) . Ainsi, les cerveaux de souris (moins le cervelet) sont prélevés et conservés à -80°C. Les homogenats membranaires sont préparés extemporanément par homogénéisation des tissus au Polytron dans un tampon Tris-HCl lO M (pH 8,0) contenant 150 mM NaCl et 1 mM EDTA. La réaction enzymatique est ensuite conduite dans 70 μl de tampon contenant de l'albumine de sérum bovin sans acides gras (1 mg/ml) . Sont ajoutés successivement les composés testés à différentes concentrations, l'anandamide [éthanolamine 1-3H] (activité spécifique de 15-20 Ci/mmol) diluée à 10 μM avec de l'anandamide non radiomarquée et la préparation membranaire (400 μg tissu congelé par essai) . Après 15 minutes à 25°C, la réaction enzymatique est arrêtée par addition de 140 μL de chloroforme/methanol (2 :1). Le mélange est agité 10 minutes puis centrifugé pendant 15 minutes à 3500g. Un aliquot (30 μL) de la phase aqueuse contenant 1 ' éthanolamine [1-3H] est compté par scintillation liquide. Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des CI50 (concentration inhibant de 50% l'activité enzymatique contrôle de la FAAH) comprises entre 0,005 et 1 μM.
Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice sur l'enzyme FAAH.
L'activité in vivo des composés de l'invention a été évaluée dans un test d'analgésie.
Ainsi, l'administration intrapéritonéale (i.p.) de PBQ (phénylbenzoquinone, 2 g/kg dans une solution de NaCl à 0,9% contenant 5% d'éthanol) chez des souris maies 0F1 de 25 à 30 g, provoque des étirements abdominaux, en moyenne 30 torsions ou contractions pendant la période de 5 à 15 minutes après injection. Les composés testés sont administrés par voie orale ou par voie i.p. en suspension dans du Tween 80 à 0,5%, 30 minutes, 60 minutes ou 120 minutes avant l'administration de PBQ. Dans ces conditions, les composés les plus puissants de l'invention réduisent de 50 à 70 % le nombre d' étirements induits par le PBQ, dans une gamme de doses comprise entre 1 et 30 mg/kg.
L'enzyme FAAH { Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) catalyse l'hydrolyse des dérivés endogènes d'amides et d'esters de différents acides gras tels que la N-arachidonoyléthanolamine (anandamide) , la N-palmitoyl- éthanolamine, la N-oléoyléthanolamine , 1 ' oléamide ou le 2-arachidonoylglycérol . Ces dérivés exercent différentes activités pharmacologiques en interagissant, entre autres, avec les récepteurs cannabinoïdes et vanilloïdes.
Les composés de l'invention, bloquent cette voie de dégradation et augmentent le taux tissulaire de ces substances endogènes. Ils peuvent être utilisés à ce titre dans la prévention et le traitement de toute pathologie dans laquelle les cannabinoides endogènes et/ou tout autre substrat métabolisé par l'enzyme FAAH, sont impliqués. On peut par exemple citer les maladies et les affections suivantes : la douleur notamment les douleurs aiguës ou chroniques de type neurogène : migraine, douleurs neuropathiques incluant les formes associées au virus de l'herpès et au diabète ; les douleurs aiguës ou chroniques associées aux maladies inflammatoires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéo- arthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable ; les douleurs aiguës ou chroniques périphériques ; les vertiges, les vomissements, les nausées en particulier celles consécutives à une chimiothérapie ; les troubles du comportement alimentaire en particulier les anorexies et cachexies de diverses natures ; les pathologies neurologiques et psychiatriques : tremblements, dyskinésies, dystonies, spasticité, comportements compulsifs et obsessionnels, syndrome de Tourette, toutes les formes de dépression et d'anxiété de toute nature et origine, troubles de l'humeur, psychoses ; les maladies neuro-dégénératives aiguës ou chroniques : maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, démence sénile, chorée de Huntington, lésions liées à l'ischémie cérébrale et aux traumatismes crâniens et médullaires ; l'épilepsie ; les troubles du sommeil incluant les apnées du sommeil ; les maladies cardiovasculaires en particulier hypertension, arythmies cardiaques, artériosclérose, crise cardiaque, ischémies cardiaques ; l'ischémie rénale ; les cancers : tumeurs bénignes de la peau, papillomes et tumeurs cérébrales, tumeurs de la prostate, tumeurs cérébrales (glioblastomes, médullo-épithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendyomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuroepithéliomes, tumeur de l'épiphyse, épendymoblastomes, méningiomes malins, sarcomatoses, mélanomes malins, schwénnomes) ; les désordres du système immunitaire, notamment les maladies autoimmunes : psoriasis, lupus érythémateux, maladies du tissu conjonctif ou connectivités, syndrome de Sjôgrer's, spondylarthrite ankylosante, spondylarthrite indifférenciée, maladie de Behcet's, anémies autoimmunes hémolytiques, sclérose en plaques, sclérose latérale amyotrophique, amyloses, rejet de greffes, maladies affectant la lignée plasmocytaire ; les maladies allergiques : l'hypersensibilité immédiate ou retardée, rhinites ou conjonctivites allergiques, dermatites de contact ; les maladies infectieuses parasitaires , virales ou bactériennes : SIDA, méningites les maladies inflammatoires, notamment les maladies articulaires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable ; 1 ' ostéoporose ; les affections oculaires : hypertension oculaire, glaucome ; les affections pulmonaires : maladies des voies respiratoires, bronchospasmes, toux, asthme, bronchite chronique, obstruction chronique des voies respiratoires, emphysème ; les maladies gastro-intestinales: syndrome du colon irritable, désordres inflammatoires intestinaux, ulcères, diarrhées, reflux gastrooesophagien ; l'incontinence urinaire et l'inflammation vésicale.
L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de 1 ' invention .
L'invention a également pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I) , ou un sel, ou encore un hydrate ou un solvat pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I) . Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans la prévention et le traitement des pathologies ci-dessus mentionnées.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un sel, ou un hydrate, ou un solvat pharmaceutiquement acceptable dudit composé, et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables . Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier .
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous- cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intrathécale, intranasale, transdermique, pulmonaire, oculaire ou rectale, le principe actif de formule (I) ci- dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prévention ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus mentionnées.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules, les chewing-gums et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intrathécale et les formes d'administration rectale ou vaginale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions .
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscaramellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3 , 0 mg
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
L'invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci- dessus indiquées qui comprend l'administration d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, d'un de ces sels pharmaceutiquement acceptables, d'un solvat ou d'un hydrate dudit composé.

Claims

Revendications
1. Composé répondant à la formule (I)
Figure imgf000030_0001
dans laquelle
Ri représente un groupe phényle ou naphtalenyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes hydroxy, cyano, nitro, Cι_3-alkyle, Cι_3-alcoxy, trifluorométhyle, trifluoromethoxy, benzyloxy,
C3_6-cycloalkyl-0- ou C3_6-cycloalkylCι-3-alcoxy ;
R2 représente soit un groupe de formule générale CHR3CONHR dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι_3-alkyle, C3-5-cycloalkyle ou (pyridin-4-yl)méthyle, soit un groupe 2 , 2, 2-trifluoroéthyle, soit un groupe (imidazol-2-yl) méthyle, soit un groupe (benzimidazol-2-yl) méthyle, soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes cyano, nitro,
Cι_3-alkyle, Cι_3-alcoxy, trifluorométhyle ou trifluoromethoxy ; et n représente un nombre allant de 1 à 3 ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat .
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ri représente un groupe naphtalenyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes hydroxy, cyano, nitro, Cι_3-alkyle, Cι_3- alcoxy, trifluorométhyle, trifluoromethoxy, benzyloxy, C3_6-cycloalkyl-0- ou C3-6-cycloalkylCι-.3-alcoxy; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 représente soit un groupe de formule générale CHR3CONHR dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι_3-alkyle, ou (pyridin-4-yl)méthyle, soit un groupe 2 , 2 , 2-trifluoroéthyle, soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes cyano, nitro, Cι-3- alkyle, Cι_3-alcoxy, trifluorométhyle ou trifluoromethoxy; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat .
4. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que n représente 2 ou 3 ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat.
5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 choisi parmi : trans-3- [5- (naphtalèn-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yljpropylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle ; trans-2 - [5- (naphtalèn-1-yl) -1, 3-dioxan-2-y1] éthylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle ; trans-3- [5- (naphtalèn-1-yl) -1 , 3-dioxan-2-yl]propylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle ; fcrans-2- [5- (naphtalèn-1-yl) -1, 3-dioxan-2-y1] éthylcarbamate de 2, 2 , 2-trifluoroéthyle ; trans-3- [5- (naphtalèn-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yljpropylcarbamate de 2 , 2 , 2-trifluoroéthyle ; trans-2- [5- (naphtalèn-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yl] éthylcarbamate de phényle ; trans-3- [5- (naphtalèn-1-yl) -1, 3-dioxan-2-yljpropylcarbamate de phényle ; trans-3- [5- (4-chloronaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl]propylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle ; trans-3- [5- (4-chloronaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl]propylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle ; trans-3- [5- ( 6-chloronaphtalèn-l-yl) -1 , 3-dioxan-2- yl] propylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle ; trans-3- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl] propylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle ; cis-3- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2-y1] propylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle ; trans-2- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl] éthylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle ; fcrans-2- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl] éthylcarbamate de 4-chlorophényle ; fcrans-2- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl] éthylcarbamate de 2 , 2 , 2-trifluoroéthyle ; trans-3- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl] propylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle ; trans-3- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl] propylcarbamate de 2- (éthylamino) -2-oxoéthyle ; trans-3 - [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl] propylcarbamate de 2- [ (pyridin-4-yl) méthylamino] -2- oxoéthyle ; trans-3- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl] propylcarbamate de 2 , 2 , 2-trifluoroéthyle ; trans-3- [5- (6-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl] propylcarbamate de phényle ; trans-3- [5- (6-cyclopropylméthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan- 2-yljpropylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle ; trans-3- [5- (6-cyclopropylméthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-
2-yl]propylcarbamate de 4-chlorophényle ; fcrans-3- [5- (6-cyclopropylméthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-
2-yljpropylcarbamate de 2 , 2 , 2-trifluoroéthyle ; trans-3- [5- (6-phénylméthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl] propylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle ; trans-3- [5- (6-hydroxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl] propylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle ; trans-3- [5- (6-hydroxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yljpropylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle ; trans-3- [5- (7-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- ylj propylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle ; trans-3- [5- (7-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl] propylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle ; trans-3- [5- (7-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl] propylcarbamate de 2 , 2 , 2-trifluoroéthyle ; trans-3- [5- (7-méthoxynaphtalèn-l-yl) -1, 3-dioxan-2- yl] propylcarbamate de phényle ; trans-3 - [5- (naphtalèn-2-yl) -1, 3-dioxan-2-yljpropylcarbamate de phényle ; trans-3- [5- (naphtalèn-2-yl) -1, 3-dioxan-2-ylJpropylcarbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle ; trans-3- [5- (naphtalèn-2-yl) -1, 3-dioxan-2-yljpropylcarbamate de 2 , 2 , 2-trifluoroéthyle ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat .
6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I]
Figure imgf000033_0001
dans laquelle Ri représente un groupe phényle ou naphtalenyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes hydroxy, cyano, nitro, Cι_3-alkyle, Cι_3-alcoxy, trifluorométhyle, trifluoromethoxy, benzyloxy, C3-6-cycloalkyl-0- ou C3_6-cycloalkylCι-3-alcoxy ; R représente un groupe de formule générale CHR3CONHR dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι_ 3-alkyle, C3_5-cycloalkyle ou (pyridin-4-yl) méthyle ; et n représente un nombre allant de 1 à 3 ; comprenant l'étape consistant à transformer le carbamate-ester de formule générale (la)
Figure imgf000033_0002
dans laquelle Ri, R3 et n sont tels que définis dans la formule générale (I) et R5 représente un groupe méthyle ou éthyle, en composé de formule générale (I) , soit par aminolyse directe au moyen d'une aminé de formule générale RNH2 dans laquelle R est tel que défini dans la formule générale (I) , soit par hydrolyse en acide de formule générale (la) , dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, suivie d'un couplage avec une aminé de formule générale RNH2 dans laquelle R est tel que défini dans la formule générale (I) .
7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) ,
Figure imgf000034_0001
dans laquelle
Ri représente un groupe phényle ou naphtalenyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes hydroxy, cyano, nitro, Cι_3-alkyle, Cι_3-alcoxy, trifluorométhyle, trifluoromethoxy, benzyloxy,
C3_6-cycloalkyl-0- ou C3-6-cycloalkylCι_3-alcoxy ;
R représente un groupe de formule générale CHR3CONHR4 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι_
3-alkyle, C3_5-cycloalkyle ou (pyridin-4-yl) méthyle ; et n représente un nombre allant de 1 à 3 ; comprenant l'étape consistant à transformer le dérivé oxazolidine-dione de formule générale
(VI)
Figure imgf000034_0002
(VI) dans laquelle Ri, R3 et n sont tels que définis dans la formule générale (I) , en composé de formule générale (I) par aminolyse au moyen d'une aminé de formule générale R4NH2 où R est tel que défini dans la formule générale (I) .
8. Composé répondant à la formule générale (la),
Figure imgf000035_0001
dans laquelle Ri représente un groupe phényle ou naphtalenyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes hydroxy, cyano, nitro, Cι_3-alkyle, Cι_3-alcoxy, trifluorométhyle, trifluoromethoxy, benzyloxy ou C3_6- cycloalkylCι-3-alcoxy ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ;
R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle ; et n représente un nombre allant de 1 à 3.
9. Composé répondant à la formule générale (VI)
Figure imgf000035_0002
(VI) dans laquelle
Ri représente un groupe phényle ou naphtalenyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes hydroxy, cyano, nitro, Cι_3-alkyle, Cι_3-alcoxy, trifluorométhyle, trifluoromethoxy, benzyloxy ou C3_6- cycloalkylCι_3-alcoxy ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; et n représente un nombre allant de 1 à 3.
10. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
11. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation comme médicament.
12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter une pathologie dans laquelle les cannabinoides endogènes et/ou tout autre substrat métabolisé par l'enzyme FAAH, sont impliqués.
13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les douleurs aiguës ou chroniques, les vertiges, les vomissements, les nausées, les troubles du comportement alimentaire, les pathologies neurologiques et psychiatriques, les maladies neuro-dégénératives aiguës ou chroniques, l'épilepsie, les troubles du sommeil, les maladies cardiovasculaires, l'ischémie rénale, les cancers, les désordres du système immunitaire, les maladies allergiques, les maladies infectieuses parasitaires , virales ou bactériennes, les maladies inflammatoires, l'ostéoporose, les affections oculaires, les affections pulmonaires, les maladies gastro-intestinales ou l'incontinence urinaire.
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