WO2004014932A1 - ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体 - Google Patents

ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体 Download PDF

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WO2004014932A1
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methyl
isopropyl
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Hirotaka Teranishi
Nobuhiko Fushimi
Shigeru Yonekubo
Kazuo Shimizu
Toshihide Shibazaki
Masayuki Isaji
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a pyrazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a pharmaceutical composition containing the same, a pharmaceutical use thereof, and a production intermediate thereof, which are useful as a pharmaceutical. .
  • the present invention relates to human SGLT1 activity, which is useful as a drug for preventing or treating diseases caused by hyperglycemia such as diabetes, impaired glucose tolerance, impaired fasting blood glucose, diabetic complications or obesity.
  • the present invention relates to a pyrazole derivative having an inhibitory action or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a pharmaceutical composition containing the same, a pharmaceutical use thereof, and a production intermediate thereof.
  • Diabetes is one of lifestyle-related diseases due to changes in diet and lack of exercise. Therefore, diabetic patients receive diet and exercise therapy, but when sufficient control and continuous administration are difficult, pharmacotherapy is also used. Large-scale clinical studies have confirmed that long-term strict glycemic control is necessary to prevent the onset and progress of chronic complications by treating diabetes
  • SGLT1 sodium-dependent darcose transporter 1
  • glucose and galactose absorption is poor in patients with dysfunction due to congenital abnormalities of human SGLT1 (see references 6 to 8 below), and SGLT1 is involved in glucose and galactose absorption. (See references 9 'and 10 below). .
  • Bunnan 1 The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, "N. Engl. J. Med.”, September 1993, Vol. 329, No. 14, p. 977-986;
  • Bunnan 2 UKProspective Diabetes Study Group, "Lancet", September 1998, 352, 9131, p. 837–853;
  • Literature 7 Michihiro Kasahara, 2 others, “Latest Medicine”, January 1996, Vol. 51, No. 1, P. 84-90;
  • Literature 8 Tsuchiya Yufusa, 1 other, "Japanese clinical practice", August 1997, Vol. 55, No. 8, p. 2131-2139;
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound that expresses a human S GLT 1 activity inhibitory action.
  • a certain pyrazole derivative represented by the following general formula (I) was converted into human S Shows GLT 1 inhibitory activity and has excellent blood sugar level
  • the inventors have found that they exert an inhibitory action, and have accomplished the present invention.
  • the present invention relates to a novel pyrazole derivative or a pharmacology thereof, which exhibits a human SGLT1 activity inhibitory activity and inhibits the absorption of glucose and other carbohydrates in the small intestine, thereby exhibiting an excellent blood glucose level increase inhibitory activity. It is intended to provide a chemically acceptable salt or a prodrug thereof, and a pharmaceutical composition containing the same, a pharmaceutical use thereof, and an intermediate thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom, C 6 alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, hydroxy (C 2 _ 6 alkyl Le) group, C 3 - 7 cycloalkyl, C 3 _ 7 cycloalkyl (C w alkyl) group,
  • An aryl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group and an alkoxy group as a substituent, or a halogen atom, a hydroxyl group as a ring substituent, amino group, an alkyl group Contact and it may also have three 1 the same or different groups selected from alkoxy groups I Ariru (- 6 alkyl) is a group;
  • halo (CH alkyl) group, 6 alkoxy (C w alkyl) is a group or C 3 _ 7 cycloalkyl;
  • X is a single bond, an oxygen atom or a sulfur atom
  • Y is a single bond, an alkylene group or c 2 _ 6 alkenylene group (provided that in the case of single binding, X is a single bond);
  • Z is a carbonyl group or a sulfonyl group
  • R 4 and R 5 may be the same or different and each may have a hydrogen atom or 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (i):
  • a C 2 _ 6 cyclic amino group which may have, as a substituent, a group selected from an alkyl group and a hydroxy (C 6 alkyl) group, together with an alkyl group or a nitrogen atom which is bonded to and adjacent to both.
  • R 3 , R 6 and R 7 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halo A gen atom, an alkyl group or an alkoxy group;
  • the substituent group (i) includes a hydroxyl group, an amino group, a mono or di (Cw alkyl) amino group, a mono or di [hydroxyalkyl)] amino group, a ureido group, a sulfamide group, a mono or di (C ⁇ alkyl) ureide Group, mono- or di- (C ⁇ alkyl) sulfamide group, C 2 _ 7 acylamino group, alkylsulfonylamino group, general formula — C ⁇ N (R 9 ) R 1 () (wherein R 9 and R 1Q may be the same or different are each a hydrogen atom or a hydroxyl group as a substituent group, an amino group, mono- or di (C preparative 6 alkyl) amino group, mono- or di [hydroxy (- 6 alkyl)], an amino group, a ureido group, mono- or di (Cw alkyl) ureido group, C 2 _ 7 Ashir
  • heteroaryl group optionally, have an alkyl group as the alkyl group and hydrate proxy (Cw alkyl) optionally C 2 _ 6 cyclic amino group which may have a group selected from the groups and substituents, the substituent Is also a good C! _ 4 aromatic cyclic amino group]
  • Y is an alkylene group or C 2 - 6 alkenylene group
  • R 4 and R 5 either is 1-3 pieces have a same or different groups selected from substituent group (i) below A C w alkyl group, and the other is a hydrogen atom, or an alkyl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (i),
  • Substituent group (i) includes a hydroxyl group, an amino group, a mono or di (Cw alkyl) amino group, Mono or di [hydroxy (C ⁇ 6 alkyl)] amino group, a ureido group, sulfa bromide group, mono- or di (- 6 alkyl) ureido group, a mono- or di (C ⁇ alkyl Le) Surufuamido group, C 2 _ 7 Ashiruamino Group, alkylsulfonylamino group, general formula — C ⁇ N (R 9 ) R 1 () (wherein R 9 and R 1 () may be the same or different, and each represents a hydrogen atom or a substituent. Hydroxyl, amino, mono or di (Cw alkyl) amino group, Mono or di [hydroxy (C ⁇ 6 alkyl)] amino group, a ureido group, sulfa bromide group, mono- or di (- 6 alkyl)
  • H alkyl) amino group, mono- or di [hydroxy (C ⁇ alkyl)] amino group, a ureido group, a mono- or di (C ⁇ 6 alkyl) ureido group, C 2 - 7 Ashiruamino group, CI_ 6 alkylsulfonyl ⁇ amino groups and forces are being had allogeneic or selected from Rubamoiru groups from 1 to 3 may have ( ⁇ _ 6 alkyl group heterogeneous group force or together with the nitrogen atom to which both adjacent bonded, as a substituent alkyl and hydro alkoxy (c ⁇ 6 alkyl) to form a good c 2 _ 6 cyclic amino group which may have a group selected from the group) represented by groups, C 3 _ 7 cycloalkyl groups, C 2 - 6 heterocycloalkyl group, a halogen atom as a substituent, a hydroxyl group, an amino group, c 6 alkyl and - 6 good
  • R 4 and R 5 are alkyl group having one group selected from the following substituent group UA), the other is a hydrogen atom,
  • the substituent group (i A) is represented by the general formula: CON (R 9A ) R 10A (wherein R 9A and R 1 () A are C, _ 6 a group represented by the alkyl group and heat Dorokishi (C ⁇ 6 alkyl) by the form an optionally C 2 _ 6 cyclic amino group which may have a group selected from the group), the (2) described Pyrazole derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • X is a single bond
  • Y is a trimethylene group or 1-pro A pyrazol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (3);
  • X is a single bond
  • Y is a single bond
  • one of R 4 and R 5 is one to three of the same or different groups selected from the following substituent groups (i B)
  • the other is a hydrogen atom or an alkyl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (iB), and the substituent group ( i B) is a ⁇ reido group, a sulfamide group, a mono- or di- (C ⁇ 6 alkyl) ⁇ reido group, a mono- or di- (C-alkyl) sulfamide group, an alkylsulfonylamino group, a general formula — C ON (R 9B ) R 10B (R 9B and R LFLB in the formula, either one hydroxyl group as a substituent group, an amino group, mono- or di (C ⁇ 6 alkyl) amino group, mono- or di [hydroxy (C ⁇ alkyl)] amino group
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxy - a (C 2 6 alkyl) group
  • T has the formula
  • Q is an alkyl group or a halo (C ⁇ alkyl) group, and R 3 , R 6 and R 7 are hydrogen atoms. Or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • a group represented by the other is an alkyl group, a halo (Cw alkyl) group, a 6 alkoxy (Cw alkyl) group or a C 3 _ 7 cycloalkyl group, in any of (1) to (6) A pyrazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described above;
  • T is The pyrazolyl derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (7) or (8), which is a group represented by:
  • T is either 4-position hydroxyl group is substituted with Darukopiranoshiru group or galactopyranosyl group, or the 6-hydroxyl group is Darukopiranoshiru group, galacto pyranosyl group, C 2 _ 7 Ashiru groups, alkoxy (C 27 Ashiru ) group, C 2 _ 7 alkoxy Shikaruponiru (C 2 _ 7 Ashiru) group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni group, ⁇ Li Ichiru (C 2 _ 7 alkoxy force Ruponiru) or alkoxy (C M alkoxy force Ruponiru) group
  • the prodrug according to the above (11) which is the following group substituted with:
  • 3-(/ 3-D-galactopyranosyloxy) 1-4 1 [(4- ⁇ 3-[1 1 ⁇ [4-(2-hydroxyethyl) pidazine 1 1 -yl]] ⁇ _1- (methyl) ethylcarbamoyl] propyl ⁇ phenyl) methyl] -5-isopropyl-1H-pyrazole; 3-(/ 3-D-galactobilanosyloxy) -1-5-isopropyl-1 4-1 ⁇ [4- (3- (1-([piperazine-11-yl])-proponyl) — 1- (methyl) Tylcarbamoyl ⁇ propyl) phenyl] methyl ⁇ 1H-pyrazole; 3-(] 3-D-darcopyranosyloxy) -4-1 [(4- ⁇ 3-—1-1 ⁇ [4- (2-hydroxy) Tyl) piperazine-11-yl] carbonyl ⁇ —11- (methyl) e
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the pyrazolyl derivative according to any one of (1) to (14) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof;
  • a human SGLT1 activity inhibitor comprising, as an active ingredient, the pyrazolyl derivative according to any of (1) to (14) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof. ;
  • a postprandial hyperglycemic inhibitor comprising the pyrazole derivative according to any of the above (1) to (14) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient;
  • a disease caused by hyperglycemia comprising the pyrazole derivative according to any one of (1) to (14) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient.
  • Prophylactic or therapeutic agent comprising the pyrazole derivative according to any one of (1) to (14) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient.
  • a person with impaired glucose tolerance or fasting comprising as an active ingredient the pyrazole derivative according to any one of (1) to (14) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • An agent for inhibiting the transition of a person having abnormal blood sugar to diabetes (21) The method according to any one of (1) to (14), which contains the pyrazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a prodrug thereof as an active ingredient. Prophylactic or therapeutic agent for the resulting disease;
  • Hyperglycemia comprising administering an effective amount of the pyrazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof or the prodrug thereof according to any of the above (1) to (14).
  • a method for preventing or treating a disease caused by a disease comprising administering an effective amount of the pyrazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof or the prodrug thereof according to any of the above (1) to (14).
  • a physiologically acceptable salt or a prodrug thereof and (B) an insulin sensitizer, a sugar absorption inhibitor, a biguanide, an insulin secretagogue, an SGLT2 activity inhibitor, an insulin or insulin analog, glucagon Receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, tripeptidyl peptidase II inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, protein inhibitors, oral synphosphatase 1B inhibitors, glycogen phosphorylase inhibitors, dal Cos-6-phosphatase inhibitor, Fructose-bisphosphatase inhibitor, Pyruvate dehydrogenase inhibitor, Liver Angiogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide-1,
  • R U represents a hydrogen atom, an alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl group which may have a protecting group hydroxy (C 2 _ 6 alkyl) group, C 3 _ 7 cycloalkyl, C 3 - 7 cycloalkyl Le ( C M alkyl) group, a halogen atom as a substituent, a hydroxyl group optionally having a protecting group, an amino group optionally having a protecting group, an alkyl group and an alkoxy group, which are the same or different.
  • a group or al selected 1 the same or different groups three may have Ariru (CI_ 6 alkyl) group;
  • Q 2 and T 2 is 2,3,4,6-tetra- ⁇ _acetyl-] 3-D-dalcopyranosyloxy group or 2,3,4,6-tetratetra_ ⁇ -acetyl- Is- D-a-galactopyranoside Bok Piranoshiruokishi group, the other is C ⁇ alkyl groups, halo (C preparative 6 alkyl) group, 6 alkoxy (CH alkyl) group or a C 3 _ 7 cycloalkyl;
  • R 12 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group which may have a protecting group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, a halo (C ⁇ alkyl) group, a halo (CM alkoxy) group, an alkoxy (C ⁇ 6 alkoxy) group, C 3 - 7 Shikuroa alkyl (C 2 _ 6 alkoxy, emissions) group or formula one A- R 18 (a in the formula is a single bond, oxygen radicals, a methylene group, an ethylene group, - OCH 2 — or one CH 20 —, and R 18 is a c 3 _ 7 cycloalkyl group, a c 2 _ 6 heterocycloalkyl group, a halogen atom as a substituent, a hydroxyl group which may have a protecting group, Amino group, alkyl group, 6 alkoxy group, c->alkenyloxy
  • Y is a single bond, ( ⁇ _ 6 alkylene or C 2 _ 6 alkenylene group (provided that in the case of single binding, X is a single bond);
  • Z is a sulfonyl group or a sulfonyl group
  • R 14 and R 15 may be the same or different and each may have a hydrogen atom or 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (ii) — 6 or an alkyl group, or both together with the nitrogen atom adjacent bonded, are selected from optionally hydroxy (C ⁇ 6 alkyl) group which may have a C t _ 6 alkyl group and a protecting group as a substituent form forms a good C 2 _ 6 cyclic amino group which may have a group;
  • R 3 , R 6 and R 7 may be the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkoxy group;
  • Substituent Group (ii) is hydroxyl group which may have a protective group, have a protective group Moyoi Amino groups, have a protecting group which may mono- or di (C ⁇ - 6 alkyl ) Amino group, mono- or di- (hydroxy (C ⁇ alkyl)) amino group, ureido group, sulfamide group, mono- or di- (C ⁇ alkyl) perido group, mono- or di- C ⁇ 6 alkyl) Surufuamido group, C 2 _ 7 Ashiruamino group, C w alkylsulfonyl ⁇ amino group, the general formula one CON (R 19) R 20 ( R 19 and R 2e in formula may be the same or different , respectively, a hydrogen atom or hydroxyl group which may have a protecting group as a substituent, which may have a protective group amino group which may have a protecting group mono- or di (C ⁇ 6 alkyl, ) Amin
  • the alkyl group means a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec_butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a neopentyl group, a tert-butyl group. It refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a pentyl group and a hexyl group.
  • the C 6 alkylene group means a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms such as a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a propylene group, and a 1,1-dimethylethylene group.
  • the hydroxy (c 6 alkyl) group refers to the above alkyl group substituted with a hydroxyl group.
  • the c 6 alkoxy (C w alkyl) group refers to the above alkyl group substituted with the above alkoxy group.
  • the (C ⁇ 6 alkoxy) group means the above alkoxy group substitution has been described above alkoxy group such as a methoxymethoxy group.
  • the C 2 _ 6 alkenylene group, a vinylene group refers to a straight-chained or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms such as Purobe two alkylene groups.
  • the C 2 _ 6 alkenyloxy group refers to the above-mentioned alkoxy group (excluding a methoxy group) having an unsaturated bond such as an aryloxy group.
  • the mono- or di (_ 6 alkyl) Amino group in the above ( ⁇ _ 6 alkyl group It refers to di-substituted amino group mono-substituted amino group or heterologous or homologous above alkyl group mono- or di [hydroxy (- 6 alkyl)].
  • the mono- or di (C Bok 6 alkyl) Ureido group refers to disubstituted Ureido group the alkyl group of Ureido group or heterologous or homologous which is mono-substituted by the above alkyl group.
  • Mono or di (Cw the alkyl) Surufuamido group refers to disubstituted Surufuamido group mono substitution has been Surufuamido group or heterologous or homologous of the above alkyl groups in the alkyl group c 2 -.
  • the C 3 _ 7 cycloalkyl, Shikuropuropi group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a hexyl group or the cycloalkyl cycloheteroalkyl Refers to a butyl group.
  • the (C 2 6 alkoxy) group means the above C 3 _ 7 above an alkoxy group substituted with a cycloalkyl group (excluding methoxy group).
  • an oxygen atom refers to the C 3 _ 7 cycloalkyl groups containing hetero atoms 1 in other than two binding sites ring to the same or different selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms.
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • Halo (c ⁇ 6 alkyl) group refers to Torifuruoro methyl group, pen evening Furuoroechiru 1-5 of the aforementioned alkyl group substituted by the above halo gen atom of a different type or the same type, such as a group.
  • Halo (( ⁇ _ 6 alkoxy) group means the above alkoxy group substituted with 1 to 5 of the aforementioned halogen atom of a different type or the same type C 2 -.
  • a mono- to tricyclic aromatic hydrocarbon group such as a phenyl group or a naphthyl group.
  • the _ 6 alkyl) group means the above alkyl group substituted by the above Ariru groups.
  • hetero or hetero atoms of the same or different kind selected from oxygen, sulfur and nitrogen to the other than 5 or 6 membered ring containing in the ring refers to Teroari Ichiru group.
  • a C 2 _ 6 cyclic amino group In addition to the nitrogen atom at the binding site, such as the morpholino group, thiomorpholino group, 1-aziridinyl group, 1-azetidinyl group, 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidino group, 1-imidazolidinyl group, 1-piperazinyl group, and birazolidinyl group, the oxygen atom A 5- or 6-membered monocyclic amino group having 2 to 6 carbon atoms, which may have one hetero atom selected from a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring.
  • a CH aromatic cyclic amino group is defined as having 1 to 3 nitrogen atoms in addition to the nitrogen atom at the bonding site, such as 1-imidazolyl group, 1-pyrrolyl group, pyrazolyl group, 1-tetrazolyl group, etc.
  • a hydroxyl-protecting group refers to a benzyl group, a methoxymethyl group, an acetyl group, a piperoyl group, a benzoyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, a phenyl group, etc.
  • the amino-protecting group refers to an amino-protecting group generally used in an organic synthesis reaction, such as a benzyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyl group, and a trifluoroacetyl group.
  • the protecting group for a carboxy group refers to a protecting group for a carboxy group generally used in organic synthesis reactions, such as a benzyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, and an aryl group.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or a hydroxy (C 2 _ 6 alkyl) group, a hydrogen atom more preferred.
  • T is the expression
  • Q is an alkyl group or halo (CH alkyl)
  • an alkyl group is more preferable.
  • an ethyl group or an isopropyl group is preferable, and an isopropyl group is more preferable.
  • X is preferably a single bond or an oxygen atom.
  • Y is preferably 6 alkylene group or C 2 _ 6 alkenylene group, more preferably a trimethylene group or a one Purobe two alkylene groups, and X is an oxygen atom
  • Y is an alkylene Groups are preferred, and ethylene or trimethylene is more preferred.
  • Z is preferably a carbonyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, alkoxy group, alkoxy (Ji 6 alkoxy) group, C 3 - 7 cycloalkyl (C 2 - 6 ⁇ alkoxy) group or the general formula -A- R 8 (wherein, Wherein A and R 8 have the same meanings as described above), and are more preferably a hydrogen atom, a chlorine atom, a fluorine atom or a methyl group.
  • R 4 and R 5 each have 1 to 3 hydroxyl groups or a general formula -CON (R 9 ) R 10 (wherein R 9 and R 1 () may be the same or different, and , hydrogen atom or hydroxyl group as a substituent group, an amino group, mono- or di (- 6 alkyl) amino group, mono- or di [hydroxy (Cw alkyl)] amino group, a ureido group, a mono- or di (C w alkyl) ureido group , C 2 _ 7 Ashiruamino group, or may be be had allogeneic or selected from alkylsulfonyl ⁇ amino groups and force Rubamoiru group is an alkyl group which may have three 1 a heterogeneous group, or both are bonded group together with the adjacent nitrogen atom, represented by an alkyl group and hydro alkoxy (C ⁇ 6 alkyl) to form a good C 2 _ 6 cyclic amino group which may have a group selected from the group
  • Example 103 (Example 105)
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced, for example, according to the following method.
  • L 1 is a leaving group such as a halogen atom, a mesyloxy group, a tosyloxy group
  • L 2 is MgBr, MgCl, Mgl, Znl, ZnBr, ZnCl, or a lithium atom.
  • R represents an alkyl group, a halo - a (6 alkyl) group, alkoxy (C ⁇ alkyl) group or a C 3 _ 7 cycloalkyl group
  • R. is _ 6 alkyl group
  • Q 3 and T 3 are both One is a hydroxyl group, the other is an alkyl group
  • the benzyl compound represented by the general formula (IV) is condensed with the ketoacetic ester represented by the general formula (V) in an inert solvent in the presence of a base such as sodium hydride and potassium tert-butoxide.
  • a base such as sodium hydride and potassium tert-butoxide.
  • the compound represented by the general formula (VI) can be produced.
  • the inert solvent used in the reaction include 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature
  • the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • a benzylpyrazole derivative represented by the above general formula (III) can be produced by introducing a protecting group into a hydroxyl group according to a conventional method, if necessary.
  • Examples of the inert solvent used for the condensation reaction include, for example, toluene, tetrahydrofuran, chloroform, methanol, ethanol, and a mixed solvent thereof.
  • Examples of the base include, for example, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, sodium methoxide, sodium ethoxide and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the obtained benzylpyrazole derivative represented by the above general formula (III) can be used in the next step after appropriately converting to a salt thereof according to a conventional method.
  • the dithiocarbonate compound represented by the general formula (VIII) is By condensing the ketone compound represented by (IX) with an inert solvent in the presence of a base such as sodium amide, the compound represented by the above general formula (X) can be produced.
  • a base such as sodium amide
  • the inert solvent used in the reaction include toluene.
  • the reaction temperature is usually from 120 ° C to room temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • a compound represented by the general formula (X) is combined with a hydrazine compound represented by the general formula (VII) or a monohydrate or a salt thereof in an inert solvent by mixing triethylamine, N, N-diisopropyle.
  • a benzyloxypyrazol derivative represented by the general formula (XI) can be obtained by introducing a protecting group into a hydroxyl group according to a conventional method, if necessary. Can be manufactured.
  • the inert solvent used in the condensation reaction for example, acetonitrile and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XII) is obtained by subjecting the compound represented by the general formula (XI) to a Vi 1 smier reaction in various solvents using phosphorus oxychloride and N, N-dimethylformamide. Can be produced.
  • the solvent used for the reaction include N, N-dimethylformamide and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (IV) is condensed in an inert solvent with the compound represented by the general formula (XII) and the Grignard reagent, the Reformatsky reagent or the lithium reagent represented by the general formula (XIII).
  • a compound represented by Can can be manufactured.
  • the inert solvent used in the reaction for example, tetrahydrofuran, dimethyl ether, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from 178 ° C to room temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XIV) is contact-reduced in an inert solvent in the presence or absence of an acid such as hydrochloric acid using a palladium-based catalyst such as palladium carbon powder;
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a palladium-based catalyst such as palladium carbon powder
  • the compound represented by XIV) may be further treated with an acid, if necessary, in an aqueous solution of trifluoroacetic acid and dimethyl sulfide, usually at 0 ° C to a reflux temperature for 30 minutes to 1 day.
  • the benzylpyrazol derivative represented by the general formula (III) can be produced.
  • Examples of the solvent used in the catalytic reduction reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, isopropanol, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature.
  • the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 1 day.
  • the obtained benzylpyrazole derivative represented by the above general formula (III) can be used in the next step after appropriately converting it to a salt thereof according to a conventional method.
  • the corresponding compound represented by the general formula (II) of the present invention can be produced by glycosylation in the presence of a base such as
  • a base such as
  • the inert solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dimethoxyethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, a mixed solvent thereof and the like.
  • Reaction temperature The reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • Bases such as sodium oxide, potassium hydroxide and potassium carbonate and interphases such as benzyltri (n-butyl) ammonium chloride, benzyltri (n-butyl) ammonium bromide and tetra (n_butyl) ammonium hydrogensulfate
  • the corresponding compound represented by the general formula (II) of the present invention can also be produced by glycosylation in the presence of a transfer catalyst.
  • the inert solvent used in the reaction include methylene chloride, toluene, benzotrifluoride, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • glycosylated benzylpyrazole derivative represented by the above general formula (II) is appropriately converted to a salt thereof according to a conventional method, separated and then used in the next step. May be.
  • the compound in which R 11 is a hydrogen atom has the following three tautomers, and depending on the reaction conditions, although the state changes, any compound is included in the compound represented by the general formula (III).
  • R 1 is an alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, hydroxy (C 2 _ 6 alkyl) group, C 3 _ 7 cycloalkyl, C 3 — Aryl which may have 1 to 3 same or different groups selected from halogen atoms, hydroxyl groups, amino groups, alkyl groups and alkoxy groups as 7 cycloalkyl (C w alkyl) groups or ring substituents
  • the compound which is an (alkyl) group can also be produced, for example, according to the following method.
  • L 3 is a leaving group such as a halogen atom, a mesyloxy group, a tosyloxy group
  • R 21 is an alkyl group, a C 2 _ 6 alkenyl group, or a hydroxy (C 2 to 6 alkyl), C 3 to 7 cycloalkyl, C 3 to 7 cycloalkyl (CH 2 alkyl) or halogen as a ring substituent
  • Aryl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from an amino group, an alkyl group and a 6- alkoxy group Le (C, - 6 alkyl) group
  • R 31 is C ⁇ - 6 alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl group, hydrin proxy (C 2 _ 6 alkyl) group, C 3 _ 7 cycloalkyl, ⁇ 3 _ 7 may have 1 to 3 same or different groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a 6 alkyl
  • an inert solvent is produced by using the alkylating agent represented by the general formula (XV).
  • a base such as cesium carbonate or potassium carbonate
  • N-alkylation in the presence of a catalytic amount of sodium iodide if necessary, and in the case of a compound having a protective group, a conventional method may be used if necessary.
  • the pyrazole derivative represented by the above general formula (Ia) of the present invention can be produced by appropriately treating according to the above to remove the protecting group.
  • Examples of the solvent used in the N-alkylation reaction include acetonitrile, ethanol, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and a mixed solvent thereof. it can.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound wherein R 1 is a hydrogen atom can be produced, for example, according to the following method.
  • the compound represented by the general formula (XV II) can be produced.
  • the solvent used for the catalytic reduction reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 2 days, depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XVII) is dissolved in an inert solvent in the presence of a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, dicyclohexyl carbodiimide, and triethylamine, N 1-hydroxybenzotriazole is added as necessary, in the presence or absence of a base such as N, N-diisopropylethylamine, and condensed with the amine derivative represented by the general formula (XVIII).
  • a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, dicyclohexyl carbodiimide, and triethylamine
  • N 1-hydroxybenzotriazole is added as necessary, in the presence or absence of a base such as N, N-diisopropylethylamine, and condensed with the amine derivative
  • Examples of the solvent used for the condensation reaction include N, N-dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, and a mixture thereof. Solvents and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 2 days, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the protecting group is removed according to a conventional method, if necessary, to thereby provide the pyrazole derivative represented by the general formula (lb) of the present invention.
  • the solvent used for the hydrolysis reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, and a mixed solvent thereof.
  • the base include, for example, sodium hydroxide, sodium methoxide, and sodium ethoxide. And so on.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the protecting group can be removed by appropriate treatment according to a conventional method.
  • L 4 in the formula is a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, triflate Ruo b methanesulfonyl two Ruokishi group
  • Upsilon 1 is a single bond or an alkylene group
  • R 2, R 3, R 4, R 5 , R 6, R 7, R 12, R 14, R 15, Q, QK T, T 2 and Z have the same meaning
  • the pyrazole derivative represented by the general formula (XIX) is combined with the olefin derivative represented by the general formula (XX) and palladium carbon powder, palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, dibenzylidene acetate in an inert solvent.
  • a palladium-based catalyst such as ton-palladium and bistriphenylphosphine-palladium dichloride
  • a phosphine ligand such as tris (2-methylphenyl) phosphine or triphenylphosphine, and triethylamine
  • a base such as -butoxide, potassium tert-butoxide, and cesium fluoride
  • the pyrazole derivative represented by the general formula (XXI) can be produced.
  • the solvent used for the reaction include acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature
  • the reaction time is usually from 1 hour to 2 days, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • a compound represented by the general formula (XXII) By producing a compound represented by the general formula (XXII) by catalytically reducing the compound represented by the general formula (XXI) using a palladium-based catalyst such as palladium carbon powder in an inert solvent.
  • a palladium-based catalyst such as palladium carbon powder in an inert solvent.
  • the solvent used for the catalytic reduction reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from o to reflux temperature
  • the reaction time is usually from 1 hour to 2 days, while varying depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • a compound represented by the general formula (XXII) is mixed with a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, dicyclohexyl carbodiimide, and triethylamine, N, N— Diisopropyl
  • a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, dicyclohexyl carbodiimide, and triethylamine, N, N— Diisopropyl
  • 1-hydroxybenzotriazole is added in the presence of a base such as thiamine to condense with the amine derivative represented by the general formula (XVIII).
  • the compound represented by the above general formula (lib) of the present invention can be produced by appropriately treating according to the method to remove the protecting group.
  • Examples of the solvent used for the condensation reaction include N, N-dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 2 days, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (Ic) of the present invention is obtained by subjecting the compound represented by the general formula (lib) to alkaline hydrolysis and, if necessary, appropriately treating the compound according to a conventional method to remove a protecting group.
  • a solvent used for the hydrolysis reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the base include, for example, sodium hydroxide, sodium methoxide, and sodium ethoxide. And so on.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the protecting group can be removed by appropriate treatment according to a conventional method.
  • R is R 1E
  • a compound represented by the general formula (XXI) is mixed with a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, dicyclohexyl carbopimide, and triethylamine, N, N-diisopropyl ester.
  • a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, dicyclohexyl carbopimide, and triethylamine, N, N-diisopropyl ester.
  • H 1-Hydroxybenzotriazole is appropriately added as necessary in the presence of a base such as amine to condense with the amine derivative represented by the general formula (XVI II).
  • the compound represented by the general formula (lie) of the present invention can be produced by removing the protecting group by appropriate treatment according to a conventional method.
  • Examples of the solvent used for the condensation reaction include N, N-dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 2 days, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • a pyrazole derivative represented by the general formula (XIX) is combined with an olefin derivative represented by the general formula (XXIII) and palladium carbon powder, palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, dibenzylidene in an inert solvent.
  • the pyrazole derivative represented by the general formula (lie) of the present invention can be produced.
  • a base such as butoxide, potassium tert-butoxide, and cesium fluoride
  • the pyrazole derivative represented by the general formula (lie) of the present invention can be produced.
  • the solvent used in the reaction include acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 2 days, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (Id) of the present invention by appropriately treating according to a conventional method to remove a protecting group.
  • a conventional method to remove a protecting group.
  • the solvent used for the hydrolysis reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, and a mixed solvent thereof.
  • sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the protecting group can be removed by appropriate treatment according to a conventional method.
  • the compound represented by the general formula (IIb) is produced by catalytically reducing the compound represented by the general formula (lie) using a palladium-based catalyst such as palladium carbon powder in an inert solvent.
  • a palladium-based catalyst such as palladium carbon powder in an inert solvent.
  • the solvent used in the catalytic reduction reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature
  • the reaction time is usually from 1 hour to 2 days, varying based on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (Ic) of the present invention is obtained by catalytically reducing the compound represented by the general formula (Id) using a palladium-based catalyst such as palladium carbon powder in an inert solvent.
  • a palladium-based catalyst such as palladium carbon powder in an inert solvent.
  • the solvent used for the catalytic reduction reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature
  • the reaction time is usually from 1 hour to 2 days, varying depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (Ic) of the present invention is obtained by subjecting the compound represented by the general formula (lib) to alkaline hydrolysis and, if necessary, appropriately treating the compound according to a conventional method to remove a protecting group.
  • a solvent used for the hydrolysis reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, and a mixed solvent thereof.
  • sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • Step 119 in the case of a compound having a protecting group at R 12 , R ′′ and Z or R 15 after hydrolysis, the protecting group can be removed by appropriate treatment according to a conventional method.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention obtained in the above-mentioned production method may be a fractionation recrystallization method which is a conventional separation means, a purification method using chromatography, a solvent extraction method, a solid phase extraction method, etc. Can be isolated and purified.
  • the pyrazole derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof by a conventional method.
  • salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P— Acid addition salts with organic acids such as toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, and aspartic acid , Sodium salts, salts with inorganic bases such as potassium salts, N-methyl-D-dalcamine, N, N, dibenzylethylenediamine, 2-aminoethanol, tris (
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention also includes a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as water or ethanol.
  • the compound having an unsaturated bond has two geometrical isomers.
  • cis (Z) Any compound of the form or trans (E) form may be used.
  • compounds having an asymmetric carbon atom except for a darcopyranosyloxy moiety or a galactopyranosyloxy moiety include: For compounds in R configuration and compounds in S configuration Although there are two types of optical isomers, any optical isomer may be used in the present invention, and a mixture of these optical isomers may be used.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be prepared by a conventional method using a corresponding prodrug-forming reagent such as an octalogenated compound in the compound represented by the general formula (I).
  • Hydroxyl group hydroxyl group of darcopyranosyl moiety or galactopyranosyl moiety, depending on the case, hydroxyl group present in R 2 , R 4 or R 5
  • cyclic amino group when R 1 is a hydrogen atom
  • amino group RR 2 , R 4 or R 5 is a substituent having an amino group
  • a group constituting a prodrug into one or more optional groups selected from It can be produced by isolation and purification.
  • an alkoxy (C 2 - 7 alkoxy force Ruponiru) can be mentioned groups such as a group forming a prodrug used Te cyclic amino group smell, for example, C 2 _ 7 Ashiru groups, alkoxy (C 2 _ 7 Ashiru) groups, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le (C 2 _ 7 Ashiru) groups, C
  • the c 2 _ 7 Ashiru group means Asechiru group, a propionyl group, Puchiriru group, I Sobuchiriru group, valeryl group, a straight-chained or branched Ashiru group with carbon number 2-7 such as pivaloyl group, a Kisanoiru group alkoxy and the (C 2 _ 7 Ashiru) group means the above C 2 _ 7 Ashiru group substituted with an alkoxy group, a C 2 _ 7 Arco Kishikaruponiru (C 2 _ 7 Ashiru) group, the C refers to 2 _ 7 alkoxycarbonyl said C 2 _ 7 Ashiru group substituted with a group, Ariru - the (C 2 7 alkoxycarbonyl) group, such as benzyl O alkoxycarbonyl group, a C substituted with an Ariru group 2 _ 7 Arco Refers to alkoxycarbonyl group, C t _ 6 alkoxy
  • a (C 3 _ 7 cycloalkyl) O alkoxycarbonyl group refers to cyclic alkoxycarbonyl group having 7 cycloalkyl group
  • (c 3 _ 7 Shikuroa alkyl) O alkoxycarbonyl O carboxymethyl group refers to 0- substituted hydroxymethyl group in the above (c 3 _ 7 cycloalkyl) O Kishikaruponiru group
  • the (C 3 - 7 Shikuroa alkyl) Okishikaruponiru refers to 0-substituted 1-hydroxy E butyl group in group.
  • examples of a group constituting the prodrug include a darcopyranosyl group or a galactopyranosyl group. It is more preferable to introduce a hydroxyl group at the 4- or 6-position of the darcopyranosyloxy group.
  • the pyrazole derivative represented by the general formula (I) of the present invention exhibits a potent human SGLT1 activity inhibitory activity in the following test for confirming the activity of human SGLT1 activity, and further increases blood glucose levels using rad. In the test for confirming the inhibitory effect, it exhibited an excellent inhibitory effect on blood glucose rise.
  • the pyrazole derivative represented by the general formula (I) of the present invention exhibits excellent SGLT1 activity inhibitory action in the small intestine, and inhibits or delays the absorption of glucose or galactose, thereby improving blood glucose. It is possible to remarkably suppress the increase in the value and / or to reduce the blood galactose level.
  • compositions that can be used include postprandial hyperglycemic inhibitors, inhibitors of the transition to diabetes in people with impaired glucose tolerance (IGT) or impaired fasting blood glucose (IFG), and SGLT1 activity in the small intestine, for example, Diabetes, impaired glucose tolerance, impaired fasting glucose, diabetic complications (eg, retinopathy, neuropathy, nephropathy, ulcer, macrovascular disease), obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterol
  • diseases caused by hyperglycemia such as blood glucose, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia, and gout. It is extremely useful as a prophylactic or therapeutic agent for diseases caused by an increase in blood galactose level such as kutoseemia.
  • the compound of the present invention can be used in appropriate combination with at least one drug other than the SGLT1 activity inhibitor.
  • Drugs that can be used in combination with the compounds of the present invention include, for example, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, and glucagon receptor antagonists.
  • insulin receptor kinase stimulants tripeptidyl peptidase II inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitors, daricogen phosphorylase inhibitors, glucose-1 6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol (D-chiroinosito 1), glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide I-1, Glucagon-like beptide—1 Analogues, glucagon-like beptide 1 agonist, amylin, amylin analogs, amylin agonist, aldose reductase inhibitor, advanced saccharification products adv anc edg 1 ycation endpr oduc ts) production inhibitor, protein kinas
  • the present invention provides for simultaneous administration of the compounds as a single formulation, simultaneous administration of the same or different administration routes as separate formulations, and separate administration.
  • the pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention and the above-mentioned drug is administered as a single preparation as described above. Includes dosage forms and administration forms that combine separate formulations.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used in appropriate combination with one or more of the above-mentioned drugs, it is possible to obtain an advantageous effect that is at least an additive effect in preventing or treating the above-mentioned diseases. Or, similarly, reduce the amount used compared to the case of using alone, or avoid the side effects of drugs other than S GLT 1 activity inhibitor used in combination Or it can be reduced.
  • Insulin sensitizers include troglitazone, piodarizone hydrochloride, rosiglitazone maleate, daldarixazone sodium, GI-262570, isaglitazone (isaglitazone), LG-100641, NC-2100, T-1174, DRF- 2189, CLX-0921, CS-011, GW-1929, peroxisome proliferator-activated receptor agonists such as ciglitazone, englitazone sodium, NIP-221, and peroxisome proliferator-activated drugs such as GW-9578 and BM-170744 Receptor agonist, G W-409544, KRP-297, NN-622, CLX-0940, LR-90, SB-219994, DRF-4158, DRF-MDX8, etc.
  • Insulin sensitivity enhancers include diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism, It is suitable for the treatment of atherosclerosis and improves abnormalities in the insulin stimulatory transmission mechanism in the peripheral region, thereby increasing blood glucose uptake into tissues and lowering blood glucose levels, resulting in diabetes, impaired glucose tolerance, Treatment of hyperinsulinemia It is more preferable for the position.
  • sugar absorption inhibitors include acarpose, poglipose, miglitol, CKD—711, emidalitate, MDL—25,637, migrigose, MD L-73, 945, etc.
  • examples include compounds other than SGL T1 activity inhibitors, such as amide inhibitors.
  • Glucose absorption inhibitors are particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, and hyperinsulinemia, and also inhibit the digestion of carbohydrates contained in food in the digestive tract, Because it delays or inhibits the absorption of glucose into the body, it is more preferable for treating glucose intolerance.
  • biguanides examples include phenformin, buformin hydrochloride, metformin hydrochloride and the like. Biguanides are particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, and hyperinsulinemia.They also suppress gluconeogenesis in the liver, promote anaerobic glycolysis in tissues, or improve insulin resistance in peripheral exclusion. Since it lowers blood sugar levels due to its beneficial effects, it is more preferable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, and hyperinsulinemia.
  • Insulin secretagogues include tolptamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, daliclopyramide, glyburide (daribenclamide), daliclazide, 1-butyl-3-methanilylprea, carptamide, glipol nulide, glipizide, griseibido, glixodon, glixodon, gliquidazod, glyxidozide And glicobole, dalihexamide, glymidine sodium, daripinamide, fenbuyamide, tolcyclamide, glimepiride, nateglinide, mitiglinide calcium hydrate, repaglinide, etc., and dalcokinase such as RO-28-1675 Activators are also included. Insulin secretagogues are particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, and diabetic complications, and act on 3 cells to reduce blood sugar levels by increasing insulin secretion. It is more prefer
  • SGLT2 activity inhibitors include T-11095, JP-A-10-237089, JP-A-2001-288178, and WO01Z16147. Bulletin, WO 01 Z 27128, WO 01/68660, WO 01 Z 74 834, WO 01/74835, WO 02/28872, WO 2/36602, WO 02/44192, WO 2 / 53573 publication and the like.
  • SGLT2 activity inhibitors are particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, and hyperinsulinemia. It is more preferable for treating diabetes, impaired glucose tolerance, obesity, and hyperinsulinemia.
  • Insulin or insulin analogs include human insulin, animal-derived insulin, and human or animal-derived insulin analogs. These drugs are particularly preferable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance and diabetic complications, and more preferably for the treatment of diabetes and impaired glucose tolerance.
  • Glucagon receptor antagonists include BAY-27-9955, NNC-192-1687, and the like.
  • Insulin receptor kinase stimulants include TER-17411, L-783281, KRX-613, and the like.
  • triptidyl peptidase II inhibitors include UCL-1397, and examples of dipeptidyl peptidase IV inhibitors include NVP_DPP 728A, TSL-225, P-32 / 98 and the like.
  • protein tyrosine phosphatase-1B inhibitors include PTP-112, ⁇ C-86839, PNU-1 77496, and the like, and examples of daricogen phosphorylase inhibitors include NN-4201 and CP-368296.
  • fructos-bisphosphatase inhibitors examples include R-132917, and examples of pyruvate dehydrogenase inhibitors include AZD-7545 and the like. Examples include FR-225659, etc.
  • glucagon-like peptide-11 analogs include exendin-4, CJC-1131, etc.
  • glucagon-like peptide-11 agonists include AZM-134, LY-315902; amylin, amylin analogs and amylin agonists include pramlintide acetate;
  • These drugs, Darco Soo-6_ phosphatase inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor and glucagon-like peptide-1 are particularly preferable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications and hyperinsulinemia. It is further preferable for treating diabetes and impaired glucose tolerance.
  • Aldose reductase inhibitors include ascorbyl gamolate, tolless evening, epalles evening, ADN-138, BAL-AR I8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD_598, fidalestat , Sol vinyl, ponarestat (pona lrestat), risarestatto (risarestat), senarestatto z en arestat), minarestat (minalrestat), metsolvinyl, AL-1567, imirestat, imirestat 16209, TAT, AD-5467, Zobolrestat, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT-811, Lindlerestat1, (1 indo lrestat).
  • Aldose reductase inhibitors reduce intracellular sorbitol, which is excessively accumulated due to enhancement of the polyol metabolic pathway in sustained hyperglycemia observed in diabetic complication tissues, by inhibiting aldose reductase. Therefore, it is particularly preferable for treating diabetic complications.
  • Examples of the advanced glycation end product inhibitor include pyridoxamine, OPB-9195, ALT-946, ALT-711, pimagedin hydrochloride and the like.
  • An advanced glycation endogenous product inhibitor is particularly preferable for the treatment of diabetic complications because it inhibits the end glycation endogenous production that is promoted by sustained hyperglycemia in a diabetic state, thereby reducing cytotoxicity.
  • protein kinase C inhibitors examples include LY-333531, Midosulinin and the like. Protein kinase C inhibitors are particularly preferable for treating diabetic complications because they suppress the increase in protein kinase C activity observed due to sustained hyperglycemia in diabetic conditions.
  • Carnitine derivatives include carnitine, rebacecarnin hydrochloride, lepocarnitine chloride, lepocarnitine, and ST-261. And the like.
  • insulin-like growth factor-I platelet-derived growth factor
  • platelet-derived growth factor analog epithelial growth factor
  • nerve growth factor peridine
  • 5-hydroxy-1-methylhydantoin EGB-761
  • bimoclomol Sulodexide and Y-128 are particularly preferred for the treatment of diabetic complications.
  • Antidiarrheal or laxatives include polypyrrophyll calcium, albumin tannate, bismuth subnitrate and the like. These drugs are particularly preferable for the treatment of diarrhea and constipation associated with diabetes and the like.
  • a reductase inhibitors include seribas-utin, sodium pravasin, oral basin (1 oV astatin), simbas-utin, flubasu-tin, sodium tolubasin, and 7 tol-basin.
  • dalpastatin (da1V astatin), acimate, mebas quintin, krillvas chin (cri1Vastatin), BMS-180031, BMY-21950, darembus baltin, calpastatin, BMY
  • Hydroxymethyldaryl rilcoenzyme A reductase inhibitor is particularly preferred for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, and hydroxymethyldartharyl. Lowering blood cholesterol by inhibiting coenzyme A reductase Therefore, it is more preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis.
  • fibrate compounds examples include bezafibrate, beclobrate, vini fibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, crofibrate aluminum, clofibric acid, etofibrate, fuenovibrate, gemfibrate, nicofibrate , Ronifibrate, Simfibrate, Theofibrate, AHL-157 and the like.
  • Fibrate compounds are particularly preferred for the treatment of hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, and lipoprotein lipase in the liver.
  • Dorenarin receptor Agonisuto are used preferably for obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, 3 in good preferred, also fat in the treatment of dyslipidemia 3 —Since it stimulates adrenergic receptors and consumes energy by increasing fatty acid oxidation, it is more preferable for treating obesity and hyperinsulinemia.
  • Asilcoenzyme A NTE-122, MCC_147, PD- 132301-2, DUP-129, U-73482, U-76807.
  • Asilcoenzyme A A cholesterol acyltransferase inhibitor is particularly preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and abnormal lipid metabolism.
  • A It is more preferable for the treatment of hyperlipidemia and hypercholesterolemia since it lowers blood cholesterol by inhibiting cholesterol acyltransferase.
  • Thyroid hormone receptor agonists include liothyronine sodium, repothyroxine sodium, KB-2611, and the like.
  • Cholesterol absorption inhibitors include ezetimibe, SCH-48461, and lipase inhibitors. Orlitris evening, ATL-962, AZM-131, RED-1 03004, etc.
  • carnitine palmitoyltransferase inhibitors include etomoxil
  • squalene synthase inhibitors are SDZ-268. — 198, BMS—188494, A—87049, RPR—101821, ZD-9720, RPR 107393, ER-27856, etc.
  • nicotinic acid derivatives include nicotinic acid, nicotinamide, nicomole, niceritrol, and acipimox , Nicorandil and the like;
  • bile acid adsorbents include cholestyramine, cholestyrane, cole hydrochloride Velum, GT-102-279, etc .;
  • sodium-conjugated bile acid transporter inhibitors include 264W94, S-8921, SD-5613, etc .; cholesterol ester transfer protein inhibitors include PNU-107368. E, SC-795, JTT-705, CII-529414 and the like.
  • these Drugs probucol, microsomal triglyceride transfer protein inhibitor, lipoxygenase inhibitor and low-density lipoprotein receptor enhancer, especially hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipids Preferred for treatment of metabolic disorders.
  • monoamine reuptake inhibitors include mazindol and the like
  • serotonin reuptake inhibitors include dexfenfluramine hydrochloride, fenfluramine hydrochloride, sibutramine hydrochloride, flupoxamine maleate, sertraline hydrochloride, etc.
  • Serotoninagonist includes inotributane, (+) norfenfluramine, and the like.
  • Renarin reuptake inhibitors bupropion, GW-320659 and the like, as the noradrenaline releasing stimulants, rolipram, YM 992 and the like,] 3 2 - adrenoreceptor Agonisuto, amphetamine, de Kiss Troamphetamine, phentermine, benzuemin, methamphetamine, phendimetrazine, phenmetrazine, getylpropion, phenylpropanolamine, clovenzolex, etc. are listed.
  • Doburekishin include mesylate bromocriptine, as the Kan'napinoido receptor en evening agonist, include rimonabant or the like, as the ⁇ Amino acid receptor en evening agonist, Topirama one bets, and the like, H 3 —Histamine Ann Evening Goni GT-2394 and the like, and levulin, a levulin analog or a lebutin receptor agonist include LY-355101 and the like.
  • Cholecystokinin agonist (especially CCK-A agonist) is SR- 146131, SSR-125180, BP-3.200, A-71623, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, A-71378, etc. , SR—120819 A, PD—160170, NGD—95—1, ⁇ ⁇ ⁇ —3226, 122 9 U—91, CGP—71683, BI BO—3304, CP—67190 6—01, J—115814, etc. Is mentioned.
  • Appetite suppressants include diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerotic J3I sclerosis, It is suitable for treating hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia, and gout, and suppresses appetite by promoting or inhibiting the action of monoamines and bioactive peptides in the brain in the central appetite control system, thereby reducing energy intake. It is more preferable for treating obesity because it reduces it.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors include captopril, enalapril maleate, alacepril, delapril hydrochloride, ramipril, lisinopril, imidabril hydrochloride, benazepril hydrochloride, selonapril monohydrate, cilazapril, Osinopril sodium, lindopril erupmine, mobertipril calcium, quinapril hydrochloride, spirapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, trandethos, zofenopril calcium, moexipril hydrochloride (mo e X ipri 1), lentil april, etc. No. Angiotensin converting enzyme inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • neutral endopeptidase inhibitors examples include omapatrilat, MDL-100240, fasidotril (fasi do tri 1), sampatrilat, GW-660511X, mixampril (mixanpril), SA-706 0, E-4030, SLV-306, ecadotril and the like.
  • Neutral endopeptidase inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • Angiotensin I I receptor antagonists include kindesartan cilexetil, eprosartan mesylate, valsartan, telmisartan, irbesartan,
  • Angiotensin II receptor blockers are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • endothelin converting enzyme inhibitors include CGS-31447, CGS-35066, SM-19712, and the like
  • examples of endothelin receptor antagonists are L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA — 0201, SB-215355, PD—180988, sitaxentan sodium (sit ax sent an), BMS—193888, darsentan (darusent an), TBC-3711, posentan, tezosentan sodium (tezos en t an) , J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551: RPR-118031 A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, Enracentan, BMS-207940 and the like.
  • the diuretics include chloridridone, metrazone, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydroclothiazide, hydroflumethiazide, ventil hydroclothia thiazide, penflutizide, methiclothiazide, indapamide, tripamide, mefluside, azoxemide, Toracemide, pyreide, furosemide, bumetanide, methicran, potassium canrenoate, spironolactone, triamterene, aminophylline, cicleleine hydrochloride, LLU — ⁇ , PNU-88073A, isosorbide, D-manni!
  • Diuretics are especially good for the treatment of diabetic complications, hypertension, congestive heart failure and edema, and to increase urinary excretion to lower blood pressure and improve edema, thus increasing hypertension and congestive heart failure It is more preferable for treating edema.
  • Calcium antagonists include: aranidipine, efonidipine hydrochloride, dicardipine hydrochloride, barnidipine hydrochloride, benidipine hydrochloride, manidipine hydrochloride, cilnidipine, disordipine, nitrendipine, difuedipin, nirpa 'zipin, fuerodipine, amlodipine besylate, branidipine hydrochloride, Lercanidipine, isradipine, ergodipine, azelnidipine, rasidipine, batanidipine hydrochloride, remildipine hydrochloride, diltiazem hydrochloride, clentiazem maleate, verapamil hydrochloride, S-verapamil, fasudil hydrochloride, bepridil hydrochloride, gallopamil hydrochloride, etc.
  • swelling antihypertensives include indapamide, todralazine hydrochloride, hydralazine hydrochloride, hydralazine, budralazine, etc. Mothralol, terazosin hydrochloride, bunazosin hydrochloride, prazosin hydrochloride, doxazosin mesylate, probranolol hydrochloride, atenolol, metoprolol tartrate, carvedilol, niprazil monochloride, ceriprolol hydrochloride, nebipolol, bexolol hydrochloride , Pindolol, Ethanol, Hydrochloric acid, Bevantrol, Timolol maleate, Carteolol hydrochloride, Pisoprol fumarate, Poppindolol malonate, Nipradilol, Penbutolol sulfate, Hydrochloric acid
  • antiplatelet drugs include ticlopidine hydrochloride, dipyridamole, syrosylzol, ethyl icosapentate, salpodalate hydrochloride, dilazep hydrochloride, travigil, beraprost sodium, aspirin and the like. Antiplatelet drugs are particularly preferred for the treatment of atherosclerosis and congestive heart failure.
  • Uric acid production inhibitors include aloprinol, oxypurinol, etc.
  • Uric acid excretion enhancers include benzbromarone, probenecid, etc.
  • Urine alkalinizing agents include sodium hydrogen carbonate, potassium citrate And sodium citrate. These drugs are particularly preferable for treating hyperuricemia and gout.
  • insulin sensitivity enhancers when used in combination with drugs other than SGLT1 activity inhibitors, in the treatment of diabetes, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin Analogues, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, triptidyl peptidase II inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors, Glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-potency iono-inositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, dal Rikigon-like peptide 1 ⁇ Glucagon-like pepti
  • it is combined with at least one drug selected from the group consisting
  • insulin sensitivity enhancers in the treatment of diabetic complications, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptors Body kinase stimulant, tripeptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-16 —Phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-13 inhibitor, glucagon-like peptide-11, glucagon-like peptide One analog, glucagon-like peptide-1 Agoni , Amylin, amylin analogs, amylin agonists, aldose reduct
  • insulin sensitivity enhancers In the treatment of obesity, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogues, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulation Drugs, tripeptidyl peptidase II inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, protein inhibitors oral synphosphatase-1 ⁇ ⁇ ⁇ inhibitors, glycogen phosphorylase inhibitors, dalcose 1-6-phosphatase inhibitors Drugs, fructose-bisphosphatase inhibitors, pyruvate dehydrogenase inhibitors, hepatic gluconeogenesis inhibitors, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase 3 inhibitors, glucagon-like beptido-1, glucagon-like beptido-1 Body, glucagon-like beptide-1 agonist, a P
  • the pharmaceutical composition of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is used for actual treatment, various dosage forms are used depending on the usage. Such dosage forms include, for example, powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, liquids, ointments, suppositories, patches, and the like. It is administered orally. Also, the pharmaceutical composition of the present invention includes a sustained-release preparation containing a preparation adhering to the gastrointestinal mucosa (for example, International Publication No. WO99 / 10010 pamphlet, International Publication No. 9/2 6 6 0 6 Pamphlet, JP-A-2001_2567).
  • a sustained-release preparation containing a preparation adhering to the gastrointestinal mucosa (for example, International Publication No. WO99 / 10010 pamphlet, International Publication No. 9/2 6 6 0 6 Pamphlet, JP-A-2001_2567).
  • compositions can be prepared by appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, It can be produced by appropriately mixing, diluting and dissolving with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents, and dispensing according to a conventional method.
  • pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents, and dispensing according to a conventional method.
  • the active ingredients can be produced by simultaneously or separately formulating the respective active ingredients in the same manner as described above.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient thereof is used.
  • the dosage of is determined according to the patient's age, gender, body weight, disease and degree of treatment, etc., but for oral administration, it is generally in the range of 0.1 to 10 Omg per day for adults, and for parenteral administration, Adults can be administered in a dose of about 0.01 to 30 Omg per day, in single or divided doses.
  • the dose of the compound of the present invention can be reduced according to the dose of the drug other than the SGLT1 activity inhibitor.
  • the organic layer was washed successively with 0.5mo 1 / L hydrochloric acid, water, 1mo 1 / L aqueous sodium hydroxide solution, water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Benzoxycarponylamino-2-methylpropionamide (0.26 g) was obtained. This was dissolved in methanol (5 mL), 10% palladium carbon powder (30 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 3 hours. After filtering off the insoluble matter, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (0.11 g).
  • the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 3 except for using acetobromo- ⁇ -D-galactose instead of acetobromo-KD-glucose.
  • a suspension of sodium arylsulfonate (2.0 g) in thionyl chloride (10.4 mL) was heated to 70 ° C. and stirred for 1.5 days. After filtering off the insoluble matter, the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. After the obtained residue was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (10 mL), the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was again dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (10 mL), and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain arylsulfonyl chloride (1.26 g).
  • N- (2-benzyloxycarbonylaminoethyl) arylsulfonamide (82 mg). This was dissolved in acetonitrile (0.25 mL), and 3— (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed sequentially with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (lmL), sodium azide (0.18 g) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C under reduced pressure. Cool the reaction mixture to room temperature, add 5mo 1ZL7K aqueous sodium oxide solution (1.5mL), and add While stirring. Acetic acid (ImL) and water (2mL) were added to the reaction mixture, and the insolubles were removed by filtration.
  • Methoxy) benzene (16.7 g) was obtained. This was dissolved in tetrahydrofuran (250 mL), n-butyllithium (2.64 mol / L n-hexane solution, 32.7 mL) was added at 178 ° C under an argon atmosphere, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. . N, N-dimethylformamide (16.6 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted with getyl ether.
  • the extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in ethyl acetate (30 mL) under heating at 60 ° C., n-hexane (1 O OmL) was gently added, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes.
  • the mixture was returned to room temperature, n-hexane (17 OmL) was added, and the mixture was stirred overnight.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed with n-hexane, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (5.6 g).
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • reaction mixture was poured into 0.5mo 1 / L hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.

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Description

ピラゾール誘導体、 それを含有する医薬組成物、 その医薬用途
及びその製造中間体 技術分野
本発明は、 医薬品として有用なピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 それを含有する医薬組成物、 及びそ の医薬用途、 並びにその製造中間体に関するものである。
さらに詳しく述べれば、 本発明は、 糖尿病、 耐糖能異常、 空腹時血糖異常、 糖尿病性合併症又は肥満症等の高血糖症に起因する疾患の予防又は治療薬とし て有用な、 ヒト S G L T 1活性阻害作用を有するピラゾ一ル誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 それを含有する医薬 組成物、 及びその医薬用途、 並びにその製造中間体に関するものである。 背景技術
糖尿病は食生活の変化や運動不足を背景とした生活習慣病の一つである。 そ れ故、 糖尿病患者には食事療法や運動療法が実施されているが、 充分なコント ロールや継続的実施が困難な場合、 薬物療法が併用されている。 また、 糖尿病 の治療により慢性合併症の発症や進展を阻止するためには、 長期に亘る厳格な 血糖コントロールが必要であることが大規模臨床試験により確認されている
(下記文献 1及び 2参照） 。 更には、 耐糖能異常ゃ大血管障害に関する多くの 疫学研究は、 糖尿病に加え、 境界型である耐糖能異常も大血管障害のリスク因 子であることを示しており、 食後高血糖是正の必要性が着目されている （下記 文献 3参照） 。
現在、 近年の糖尿病患者数の急増を背景に糖尿病治療薬として種々の薬剤が 開発されており、 特に、 食後高血糖改善のためには小腸における糖質の消化 ' 吸収を遅延させるひ一ダルコシダ一ゼ阻害薬などが使用されている。 また、 そ の一つであるァカルポースは、 耐糖能異常者に適応することにより、 糖尿病の 発症を予防又は遅延させる効果があることが報告されている（下記文献 4参照） , しかしながら、 α—ダルコシダ一ゼ阻害薬は、 単糖であるグルコース摂取によ る血糖上昇には作用しないため （下記文献 5参照） 、 最近における食事中の糖 質構成の変化に伴い、 更に広範な糖質吸収阻害作用を示す薬剤の開発が嘱望さ れている。
一方、 糖質の吸収を司る小腸には、 SGLT1 (ナトリウム依存性ダルコ一 ス輸送担体 1) が存在することが知られている。 また、 ヒト SGLT1の先天 的異常による機能不全の患者ではグルコース及びガラクトースの吸収が不良と なることが報告されており （下記文献 6〜 8参照） 、 SGLT1はグルコース とガラクト一スの吸収に関与することが確認されている （下記文献 9'及び 10 参照） 。 .
更に、 OLETFラッ卜やストレブトゾトシン誘発糖尿病ラットにおいて S GLT 1の mRN Αや蛋白が増加し、 グルコース等の吸収が亢進していること が確認されている （下記文献 11及び 12参照） 。 また、 糖尿病患者は、 一般 的に糖質の消化 '吸収が亢進しており、 例えば、 ヒト小腸において、 SGLT 1の mRNAや蛋白が高発現していることが確認されている （下記文献 13参 照） 。
それ故、 ヒト S GL T 1を阻害することにより小腸でのグルコース等の糖質 吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制することができ、 特には、 上記作用機作に 基づき糖質吸収を遅延させて食後高血糖の是正が可能であると考えられる。 ま た、 糖尿病患者における糖質吸収の亢進は、 小腸における SGLT1の増加に 起因していると予想されることから、 糖尿病の予防治療には強力なヒト SGL T 1活性阻害作用を有する薬剤の早期開発が待望される。
文南 1 ： The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 「 N. Engl. J. Med. 」 ， 1993年 9月， 第 329巻， 第 14号， p. 977 - 986 ；
文南 2： UKProspective Diabetes Study Group, 「 ランセット （Lancet) 」， 1998年 9月， 第 352巻， 第 9131号， p. 837— 853 ;
文献 3 :富永真琴， 「 内分泌 ·糖尿病科」 ， 2001年 11月， 第 13巻， 第 5号， p. 534- 542 ；
文献 4 ： Jean-Louis Chiasson、 外 5名， 「 ランセット （Lancet) 」 ， 20 02年 6月， 第 359巻， 第 9323号， p. 2072-2077 ；
文献 5 ：小高裕之、 外 3名， 「 日本栄養 ·食糧学会誌」 ， 1992年， 第 45巻， 第 1号， p. 27-31 ；
文献 6 ：馬場忠雄、 外 1名， 「別冊日本臨床 領域別症候群シリーズ」 ， 1998年， 第 19号， p. 552 - 554 ;
文献 7 ：笠原道弘、 外 2名， 「 最新医学」 ， 1996年 1月， 第 51巻， 第 1号， P. 84-90 ；
文献 8 ：土屋友房、 外 1名， 「 日本臨牀」 ， 1997年 8月， 第 55巻， 第 8号， p. 2131-2139 ;
文献 9 :金井好克， 「 腎と透析」 ， 1998年 12月， 第 45巻， 臨時増 刊号， . 232- 237 ；
文献 10 : E.Turk、 外 4名， 「 ネイチヤー （Nature) 」 ， 1991年 3月， 第 350卷， p. 354- 356 ；
文献 11 ： Y. Fujita、 外 5名， 「 Diabetologia J , 1998年， 第 41巻， p. 1459-1466 ；
文献 12 ： J.Dyer, 外 5名， 「 Biochem. Soc. Trans. 」 ， 1997年， 第 25巻， p. 479 S ；
文献 13 ： J.Dyer, 外 4名， 「 Am. J. Physiol. 」 ， 2002年 2月， 第 2 82巻， 第 2号， p. G241-G248 発明の開示
本発明者らは、 ヒ卜 S GLT 1活性阻害作用を発現する化合物を見出すべく 鋭意検討した結果、下記一般式 (I)で表されるある種のピラゾール誘導体が、 下記の如く小腸においてヒト S GLT 1阻害活性を示し、 優れた血糖値の上昇 抑制作用を発揮するという知見を得、 本発明を成すに至った。
本発明は、 ヒト S G L T 1活性阻害作用を発現し、 小腸でのグルコース等の 糖質吸収を阻害することにより、 優れた血糖値の上昇抑制作用を発現する、 新 規なピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプ ロドラッグを提供するものであり、 また、 それを含有する医薬組成物及びその 医薬用途、 並びにその製造中間体を提供するものである。
即ち、 本発明は、
( 1 ) 一般式
Figure imgf000006_0001
〔式中、
R1は水素原子、 C 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 ヒドロキシ（C2_6アルキ ル） 基、 C3— 7シクロアルキル基、 C3_7シクロアルキル ( C wアルキル) 基、 置換 基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基および アルコキ シ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリール 基、 または環置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基お よび アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有してい てもよぃァリール （ — 6アルキル） 基であり ；
Qおよび Tはどちらか一方が式
Figure imgf000006_0002
または式
Figure imgf000007_0001
で表される基であり、 他方が ^— 6アルキル基、 ハロ （C Hアルキル） 基、 6 アルコキシ （C wアルキル） 基または C 3_7シクロアルキル基であり ；
R ま水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 — 6アルキル基、 _6アルコキシ基、 アルキルチオ基、 八口 （C wアルキル） 基、 ハロ （C wアルコキシ） 基、 C アルコキシ（C^— 6アルコキシ）基、 （：3_7シクロアルキル（C 2— 6アルコキシ）基、 または一般式一 A— R8 (式中の Aは単結合、 酸素原子、 メチレン基、 エチレン 基、 _〇C H2—または一 C H20—であり、 R 8は C3_7シクロアルキル基、 C 2_6 ヘテロシクロアルキル基、 置換基としてハロゲン原子、 7K酸基、 アミノ基、 アルキル基、 アルコキシ基、 C 2_6アルケニルォキシ基、ハロ （C Hアルキル） 基、 ヒドロキシ （c^アルキル） 基、 カルポキシ基、 c2_7アルコキシカルポニル 基、 シァノ基および二ト口基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有 していてもよいァリール基、または置換基としてハロゲン原子および C アルキ ル基から選択される基を有していてもよいへテロアリール基である） で表され る基であり ；
Xは単結合、 酸素原子または硫黄原子であり ；
Yは単結合、 アルキレン基または c2_6アルケニレン基であり （但し、 単結 合の場合、 Xは単結合である） ；
Zはカルボニル基またはスルホニル基であり ；
R4および R5は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 または下 記の置換基群 （i ) 力 ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していて もよい アルキル基である力、または両者が結合して隣接する窒素原子と共に、 置換基として アルキル基およびヒドロキシ（C 6アルキル）基から選択され る基を有していてもよい C 2_6環状アミノ基を形成し；
R3、 R6および R 7は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 アルキル基または アルコキシ基であり ；
置換基群（ i )は、水酸基、 アミノ基、モノまたはジ（Cwアルキル）アミノ基、 モノまたはジ 〔ヒドロキシ アルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルファ ミド基、 モノまたはジ （C^アルキル） ウレイド基、 モノまたはジ （C^アルキ ル） スルフアミド基、 C2_7ァシルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 一般式— C〇N (R9) R1() (式中の R9および R1Qは同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 または置換基として水酸基、 アミノ基、 モノまたはジ （C ト 6アルキル）アミノ基、モノまたはジ〔ヒドロキシ（ — 6アルキル）〕アミノ基、 ウレイド基、 モノまたはジ （Cwアルキル） ウレイド基、 C 2_7ァシルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基および力ルバモイル基から選択される同種ま たは異種の基を 1〜 3個有していてもよい（^_6アルキル基であるか、または両者 が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として アルキル基およびヒドロ キシ（Cwアルキル）基から選択される基を有していてもよい C2—6環状アミノ基 を形成する） で表される基、 C3— 7シクロアルキル基、 C2_6ヘテロシクロアルキル 基、 置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 （^_6アルキル基および C 6 アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい ァリール基、置換基としてハロゲン原子および アルキル基から選択される基 を有していてもよいへテロアリール基、置換基として アルキル基およびヒド ロキシ（Cwアルキル）基から選択される基を有していてもよい C2_6環状アミノ 基、および置換基として アルキル基を有していてもよい C!_4芳香族環状アミ ノ基である〕
で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩；
( 2 ) Yが アルキレン基または C2— 6アルケニレン基であり、 R4および R5 はどちらか一方が下記の置換基群 （i ) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有する C wアルキル基であり、 他方が水素原子、 又は下記の置換基群 ( i )から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい アル キル基であり、
置換基群（i )は、水酸基、アミノ基、モノまたはジ（Cwアルキル）アミノ基、 モノまたはジ 〔ヒドロキシ （C ^ 6アルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルファ ミド基、 モノまたはジ （ — 6アルキル） ウレイド基、 モノまたはジ （C ^アルキ ル） スルフアミド基、 C2_7ァシルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 一般式— C〇N (R9) R1() (式中の R9および R1()は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 または置換基として水酸基、 アミノ基、 モノまたはジ （C
Hアルキル）アミノ基、モノまたはジ〔ヒドロキシ（C^アルキル）〕アミノ基、 ウレイド基、 モノまたはジ （C^ 6アルキル） ウレイド基、 C2— 7ァシルァミノ基、 Ci_6アルキルスルホニルァミノ基および力ルバモイル基から選択される同種ま たは異種の基を 1〜 3個有していてもよい (^_6アルキル基である力、または両者 が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として アルキル基およびヒドロ キシ（c^ 6アルキル）基から選択される基を有していてもよい c2_6環状アミノ基 を形成する) で表される基、 C3_7シクロアルキル基、 C 2— 6ヘテロシクロアルキル 基、 置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 c 6アルキル基および — 6 アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい ァリ一ル基、置換基としてハロゲン原子および アルキル基から選択される基 を有していてもよいへテロアリール基、置換基として アルキル基およびヒド ロキシ（C wアルキル）基から選択される基を有していてもよい c2—6環状アミノ 基、および置換基として CHアルキル基を有していてもよい 芳香族環状アミ ノ基である、 前記 （1 ) 記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩；
( 3 ) R4および R5はどちらか一方が下記の置換基群 U A) から選択される 基を 1個有する アルキル基であり、 他方が水素原子であり、
置換基群 （i A) は、 一般式一 C O N (R9A) R10A (式中の R9Aおよび R1()Aは 両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として C,_6アルキル基およびヒ ドロキシ（C ^ 6アルキル）基から選択される基を有していてもよい C2_6環状アミ ノ基を形成する） で表される基である、 前記 （2 ) 記載のピラゾール誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩。
(4) Xが単結合であり、 Yがトリメチレン基または 1 一プロべ二レン基で ある、 前記 （1 ) 〜 （3 ) の何れかに記載のピラゾ一ル誘導体またはその薬理 学的に許容される塩；
( 5 ) Xが酸素原子であり、 Yがエチレン基またはトリメチレン基である、 前記 （1 ) 〜 （3 ) の何れかに記載のピラゾ一ル誘導体またはその薬理学的に 許容される塩；
( 6 ) Xが単結合であり、 Yが単結合であり、 R4および R5はどちらか一方が 下記の置換基群 （i B ) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有する アルキル基であり、 他方が水素原子、 又は下記の置換基群（i B) から選択 される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい アルキル基であり、 置換基群 （ i B) は、 ゥレイド基、 スルフアミド基、 モノまたはジ （C ^ 6アルキ ル） ゥレイド基、 モノまたはジ ( C アルキル) スルフアミド基、 アルキル スルホニルァミノ基、一般式— C ON ( R9B) R 10B (式中の R9Bおよび R LFLBは、 どちらか一方が置換基として水酸基、 アミノ基、 モノまたはジ （C^ 6アルキル） アミノ基、モノまたはジ〔ヒドロキシ (C^アルキル)〕アミノ基、ゥレイド基、 モノまたはジ ( C ^アルキル) ゥレイド基、 C 2_7ァシルァミノ基、 C Mアルキル スルホニルァミノ基および力ルバモイル基から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有する アルキル基であり、他方が水素原子、 または置換基として 水酸基、 アミノ基、 モノまたはジ （C wアルキル） アミノ基、 モノまたはジ 〔ヒ ドロキシ ( Cwアルキル) 〕 アミノ基、 ゥレイド基、 モノまたはジ (0ト6アルキ ル）ゥレイド基、 C2— 7ァシルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基および 力ルバモイル基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよ い アルキル基である力、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置 換基として アルキル基およびヒドロキシ（Cwアルキル）基から選択される 基を有していてもよい C2—6環状アミノ基を形成する）で表される基、 C3_7シクロ アルキル基、 C 2 6へテロシクロアルキル基、置換基としてハロゲン原子、水酸基、 アミノ基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異 種の基を 1〜 3個有していてもよいァリ一ル基、 置換基としてハロゲン原子お よび アルキル基から選択される基を有していてもよいへテロアリール基、置 換基として アルキル基およびヒドロキシ（C^ 6アルキル）基から選択される 基を有していてもよい C2_6環状アミノ基、および置換基として アルキル基を 有していてもよい Cw芳香族環状アミノ基である、 前記（1)記載のピラゾール 誘導体またはその薬理学的に許容される塩；
(7) R1が水素原子またはヒドロキシ （C2— 6アルキル） 基であり、 Tが式
Figure imgf000011_0001
で表される基であり、 Qが アルキル基またはハロ（C^アルキル）基であり、 R3、 R6および R7が水素原子である、 前記 （1) 〜 （6) の何れかに記載のビラ ゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩；
(8) Qまたは Tのどちらか一方が、 式
Figure imgf000011_0002
で表される基であり、 他方が アルキル基、 ハロ （Cwアルキル） 基、 6 アルコキシ （Cwアルキル） 基または C3_7シクロアルキル基である、 前記 （1) 〜 （6) の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される 塩；
(9) Tが、 式
Figure imgf000012_0001
で表される基である、 前記 （7) または （8) 記載のピラゾ一ル誘導体または その薬理学的に許容される塩；
(10) Qがイソプロピル基である、 前記 （7) または （9) 記載のピラゾ ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩；
(11) 前記 （1) 〜 （10) の何れかに記載のピラゾール誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩のプロドラッグ；
(12) Tが、 4位の水酸基がダルコピラノシル基又はガラクトピラノシル 基で置換されているか、 或いは 6位の水酸基がダルコピラノシル基、 ガラクト ピラノシル基、 C2_7ァシル基、 アルコキシ (C 27ァシル) 基、 C2_7アルコキ シカルポニル （C2_7ァシル） 基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 ァリ一ル （C2_7 アルコキシ力ルポニル） 基または アルコキシ (CMアルコキシ力ルポニル) 基で置換されている下記の基である、 前記 （11) 記載のプロドラッグ： 式
Figure imgf000012_0002
で表される基；
(13) 下記の群から選択される化合物である、 前記 （1) 記載のピラゾ、 ル誘導体： 4- 〔 (4- {3- 〔1一力ルバモイルー 1— (メチル) ェチルカルバモイル〕 プロピル } 一 2一メチルフエニル) メチル〕 - 3 - (]3— D—ダルコピラノシ ルォキシ） — 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾ一ル；
3- (j3— D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 4_ 〔 （4一 {3— 〔1一 { 〔4 一 (2—ヒドロキシェチル) ピぺラジン一 1一ィル〕 カルボ二ル} 一 1一 （メ チル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル) メチル〕 一 5一イソプロピ ル— 1H—ピラゾール；
3— （/3—D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 5一イソプロピル一 4一 { 〔4 - (3— {1— C2 - (ジメチルァミノ) ェチルカルバモイル〕 一 1一 （メチ ル） ェチルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } — 1H—ピラゾール；
4— 〔 (4- {3- 〔1— ( 2—ァミノェチルカルバモイル) - 1 - (メチル) ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 一 3— (|3— D—ガラク トピラノシルォキシ） 一 5一イソプロピル— 1 H—ピラゾール；
3— (/3 _D_ガラクトピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル一 4— { 〔4 - (3 - { 1 - 〔 (ピペラジン一 1—ィル) カルボニル〕 — 1一 (メチル) X チルカルバモイル} プロピル) フエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾール；
3- (|6_D—ダルコピラノシルォキシ） -4- 〔 (4- {3_ 〔1— { 〔4 - (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル〕 カルボ二ル} — 1— (メ チル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } —2—メチルフエニル） メチル〕 - 5 —イソプロピル一 1H—ピラゾール；
3— （jS—D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 4— { 〔4 — (3— {1— 〔 （4—メチルビペラジン一 1一ィル） 力ルポニル〕 — 1一 （メ テル) ェチルカルバモイル} プロピル) フエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾー ル；
3— （iS— D—ガラクトビラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 4一 { 〔4 一 (3 - {1— 〔 (4一イソプロピルピぺラジン一 1一ィル) カルボニル〕 一 1 - (メチル) ェチルカルバモイル} プロピル) フエニル〕 メチル } - 1H- ピラゾール； 3— （ ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一4一 〔（4一 { 3 - C(S) 一 2— ヒドロキシ— 1_ (メチル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチ ル〕 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール；
3— （)3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4— 〔（4— {(1 E) 一 3— 〔（S) 一 2—ヒドロキシ— 1一 （メチル） ェチルカルパモイル〕 プロパー 1一ェニル } フエニル） メチル〕 — 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾール；
3 - ()3— D—ダルコピラノシルォキシ） —5—イソプロピル一4— {〔4一 (2 _ { 1— 〔（4—メチルビペラジン一 1—ィル） 力ルポニル〕 — 1— (メチル） ェチルカルバモイル} エトキシ） 一 2—メチルフエニル〕 メチル } — 1H—ピ ラゾ一ル；
3— （]3— D—ダルコピラノシルォキシ） —4— 〔（4一 { 2 - 〔2—ヒドロキ シー 1， 1ージ (メチル) ェチルカルバモイル〕 エトキシ } 一 2—メチルフエ ニル) メチル〕 一 5一イソプロピル— 1 H—ピラゾール；
3 - (3— D—ダルコピラノシルォキシ） -4- 〔（4一 {2_ 〔1— {[4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1一ィル〕 力ルポ二ル} 一 1一 （メチ ル） ェチルカルバモイル〕 エトキシ } —2—メチルフエニル） メチル〕 一 5— イソプロピル一 1 H—ピラゾ一ル；
3一（j3—D—ダルコピラノシルォキシ） - 5—イソプロピル一 4一 {〔4一 (2 一 { 1 - 〔（ピペラジン一 1—ィル) カルボニル〕 ― 1― (メチル) ェチルカル バモイル} エトキシ） 一 2—メチリレフェニル〕 メチル } — 1H—ピラゾール； 3 - (i3— D—ダルコピラノシルォキシ） _ 5—イソプロピル一 4一 {〔4一（3 - { 1 - 〔（ピペラジン— 1一ィル） 力ルポニル〕 一 1一 （メチル） ェチルカル バモイル} プロピル） —2—メチレフエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾール； 3 - (]3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 5—イソプロピル— 4 _ {〔4一 (3 一 { 1 - 〔（ピペラジン— 1—ィル) 力ルポニル〕 一 1 - (メチル) ェチルカル バモイル} プロボキシ） 一 2—メチルフエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾ一ル； 3 - (]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一4— 〔（4一 {3- 〔1一 {〔4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1一ィル〕 カルボ二ル} 一 1一 （メチ ル） エヂルカルバモイル〕 プロポキシ } —2—メチルフエニル） メチル〕 ― 5 —イソプロピル— 1 H—ピラゾ一ル；
3 - (i3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 4— {〔4— (3 — {1— 〔（4—メチルピペラジン _ 1一ィル） 力ルポニル〕 一 1一 （メチル） ェチルカルバモイル} プロボキシ） - 2—メチルフエニル〕 メチル } - 1H- ピラゾール；
3— （jS— D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 1一 （3—ヒドロキシプロピル） —5—イソプロピル一 4一 {〔4— (3— { 1 - 〔（ピペラジン一 1—ィル） 力 ルポニル〕 一 1一 (メチル) ェチルカルバモイル} プロピル) フエニル〕 メチ ル} 一 1H—ピラゾール；
3— ()3— D—ガラクトピラノシルォキシ） 一5—イソプロピル一 4一 {〔4一 (3- { 1 - 〔（ピペラジン一 1—ィル） カルボニル〕 — 1— (メチル） ェチル 力ルバモイル} プロボキシ） 一 2—メチルフエニル〕 メチル } — 1H—ピラゾ —ル；
4- {〔2—フルオロー 4一 （3— { 1 - 〔（ピペラジン _ 1一ィル） カルボ二 ル〕 一 1一 （メチル） ェチルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } 一
3一 (i3— D—ガラク卜ピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル一 1H—ピラ ゾール；
4一 {〔2—クロ口一 4_ (3— { 1 - 〔（ピペラジン一 1—ィル） 力ルポニル〕 —1— (メチル） ェチルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } 一 3—
(β— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾー ル；及びそれらの薬理学的に許容される塩；
(14) 下記の群から選択される化合物である、 前記 （13) 記載のピラゾ ール誘導体：
3— （/3— D—ガラクトピラノシルォキシ） 一4一 〔 (4- { 3 - 〔1一 { 〔4 一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル〕 力ルポ二ル} _1一 （メ チル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル) メチル〕 - 5—イソプロピ ルー 1H—ピラゾール； 3— （/3— D—ガラクトビラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 4一 { [4 一 （3— {1— 〔 （ピペラジン一 1一ィル） 力ルポニル〕 — 1— (メチル） ェ チルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾール； 3— （ ]3—D—ダルコピラノシルォキシ） ー4一 〔 （4— {3— 〔1一 { 〔4 - (2—ヒドロキシェチル) ピぺラジン一 1一ィル〕 カルボ二ル} — 1一 （メ チル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 —5 一イソプロピル— 1H—ピラゾ一ル；
3— （)3— D—ガラクトビラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一4— { [4 — (3— {1— 〔 （4—メチルピペラジン— 1一ィル） 力ルポニル〕 — 1— (メ チル） ェチルカルバモイル} プロピル) フエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾー ル；
3— （；8— D—ダルコピラノシルォキシ）一5—イソプロピル一 4一 {〔4— (2 - { 1 - 〔（4—メチルピペラジン一 1—ィル） 力ルポニル〕 - 1― (メチル) ェチルカルバモイル} エトキシ） —2—メチルフエニル〕 メチル } — 1H—ピ ラゾール；
3- (/3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4— 〔（4— {2- 〔1— {〔4一 (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1一ィル〕 力ルポ二ル} — 1一 （メチ ル） ェチルカルバモイル〕 エトキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5— ィソプロピル— 1 H -ビラゾール；
3— （]3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 5—イソプロピル一 4 _ {〔4— (2 - { 1 - 〔（ピペラジン一 1一ィル） 力ルポニル〕 一 1一 （メチル） ェチルカル バモイル} エトキシ） 一 2—メチルフエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾ一ル； 3 - (i3—D—ダルコピラノシルォキシ）一5—イソプロピル一 4— {〔4一 (3 一 { 1一 〔（ピペラジン一 1一ィル） 力ルポニル〕 一 1一 （メチル） ェチルカル バモイル} プロピル） —2—メチルフエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾール； 3- (]3— D—ダルコピラノシルォキシ）一5—イソプロピル— 4一 {〔4一 (3 - { 1 - 〔（ピペラジン— 1—ィル） 力ルポニル〕 一 1一 （メチル） ェチルカル バモイル} プロボキシ） 一 2—メチルフエニル〕 メチル } — 1H—ピラゾール； 3 - (/3—D—ガラクトビラノシルォキシ） 一 5—ィゾプロピル一 4一 {〔4— (3— {1- 〔（ピペラジン一 1—ィル） カルボニル〕 一 1一 （メチル） ェチル 力ルバモイル} プロボキシ） 一 2—メチルフエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾ ール；
4— {〔2—フルオロー 4一 （3— {1_ 〔（ピペラジン— 1一ィル) 力ルポ二 ル〕 ― 1 - (メチル) ェチルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } - 3— (]S—D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 5 _イソプロピル一 1H—ピラ ゾ一ル；及びそれらの薬理学的に許容される塩；
(15) 前記 （1) 〜 （14) の何れかに記載のピラゾ一ル誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含 有する医薬組成物；
(16) 前記 （1) 〜 （14) の何れかに記載のピラゾ一ル誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含 有するヒト S G L T 1活性阻害剤；
(17) 前記 （1) 〜 （14) の何れかに記載のピラゾール誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含 有する食後高血糖抑制剤；
(18) 前記 （1) 〜 （14) の何れかに記載のピラゾール誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含 有する、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤；
(19)高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリダリ セリド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不 全、 浮齓 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、 前記 (18) 記載の予防または治療剤；
(20) 前記 （1) 〜 （14) の何れかに記載のピラゾール誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含 有する、 耐糖能異常者または空腹時血糖異常者の糖尿病への移行阻止剤； (21) 前記 （1) 〜 （14) の何れかに記載のピラゾール誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含 有する、 血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防または治療剤；
(22) 血中ガラクト一ス値の上昇に起因する疾患が、 ガラクト一ス血症で ある、 請求項 21記載の予防または治療剤；
(23) 剤形が徐放性製剤である、 前記 （15) 記載の医薬組成物；
(24) 剤形が徐放性製剤である、 前記 （16) 〜 （22) の何れかに記載 の製剤；
(25) 前記 （1) 〜 （14) の何れかに記載のピラゾ一ル誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効量投与するこ とからなる、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法；
(26) 前記 （1) 〜 （14) の何れかに記載のピラゾール誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効量投与するこ とからなる、 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止方法；
(27) 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造する ための、 前記 （1) 〜 （14) の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用；
(28) 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するため の、 前記 （1) 〜 （14) の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用；
(29) (A) 前記 （1) 〜 （14) の何れかに記載のピラゾール誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （B) インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促 進薬、 SGLT2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン 受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺ プチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチ 口シンホスファターゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 ダル コース— 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファタ一ゼ阻害 薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシ トール、ダリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様ペプチド 1 _類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 ァ ミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容 体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N—ァセチル化— α—リンクトーアシッド ージぺプチダ一ゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1—メチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモ クロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダ ルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 3—ァドレ ナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転 移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロ ール吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトランスファ 一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトラ ンスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増 強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポー 夕一阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アン ジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテン シン I I受容体拮抗薬、 ェンドセリン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容体ァ ン夕ゴ二スト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断 薬、 中枢性降圧薬、 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生 成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少 なくとも 1種の薬剤を組合わせてなる医薬；
( 3 0 ) (A) 前記 （1 ) 〜 （1 4 ) の何れかに記載のピラゾ一ル誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （B) インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 ィンスリン分泌促 進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン 受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナ一ゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺ プチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチ 口シンホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 ダル コース— 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクトース—ビスホスファタ一ゼ阻害 薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシ トール、ダリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ぺプチドー 1ァゴニスト、 ァ ミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ c阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容 体アンタゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N—ァセチル化ー α—リンクト—アシッド —ジぺプチダ一ゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイン、 E G B - 7 6 1、 ビモ クロモル、 スロデキシド、 Υ _ 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダ ル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 ーァドレ ナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転 移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロ —ル吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファ —プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトラ ンスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増 強藥、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一 ター阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アン ジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテン シン I I受容体拮抗薬、 ェンドセリン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容体ァ ン夕ゴ二スト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断 薬、 中枢性降圧薬、 α「アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生 成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アル力リ化薬からなる群より選択される少 なくとも 1種の薬剤を有効量投与することからなる、 高血糖症に起因する疾患 の予防又は治療方法；
( 3 1 ) (A) 前記 （1 ) 〜 （1 4 ) の何れかに記載のピラゾ一ル誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （B ) インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 ィンスリン分泌促 進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン 受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリべプチジルぺ プチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチ 口シンホスファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 ダル コース— 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトース一ビスホスファタ一ゼ阻害 薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシ トール、グリコゲン合成酵素キナーゼ一 3阻害薬、グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド 1 _類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニス卜、 ァ ミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容 体アン夕ゴニスト、 ナトリゥムチヤンネルァン夕ゴニスト、 転写因子 N F— K B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N—ァセチルイ匕一 α—リンクトーアシッド ージぺプチダ一ゼ阻害薬、 インスリン様成長因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイン、 E G B - 7 6 1、 ビモ クロモル、 スロデキシド、 Υ _ 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダ ルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 ]33—ァドレ ナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転 移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロ ール吸収阻害薬、 リバ一ゼ阻害薬、 ミクロゾーム卜リグリセリドトランスファ 一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトラ ンスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増 強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一 夕一阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アン ジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテン シン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体ァ ン夕ゴ二スト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断 薬、 中枢性降圧薬、 ひ 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生 成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アル力リ化薬からなる群より選択される少 なくとも 1種の薬剤を有効量投与することからなる、 耐糖能異常者の糖尿病へ の移行阻止方法；
( 3 2 ) 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造する ための、 （A) 前記 （1 ) 〜 （1 4 ) の何れかに記載のピラゾール誘導体また はその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （B) インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促 進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン 受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺ プチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチ 口シンホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 ダル コ一ス一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス—ビスホスファタ一ゼ阻害 薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシ トール、グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様べプチド 1一類縁体、 グルカゴン様べプチド一 1ァゴニスト、 ァ ミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァ—アミノ酪酸受容 体アンタゴニス卜、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— K B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N—ァセチルイ匕— ひ一リンクト—アシッド ージぺプチダ一ゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類緣体、上皮増殖因子、神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1 —メチルヒダントイン、 E G B—7 6 1、 ビモ クロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダ ル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 i33—ァドレ ナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転 移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロ ール吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファ 一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトラ ンスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増 強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポー ター阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アン ジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテン シン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体ァ ンタゴ二スト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断 薬、 中枢性降圧薬、 0! 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生 成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アル力リ化薬からなる群より選択される少 なくとも 1種の薬剤の使用；
( 3 3 ) 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するため の、 （A) 前記 （1 ) 〜 （1 4 ) の何れかに記載のピラゾール誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （B ) イン スリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体 アンタゴニスト、 インスリン受容体キナ一ゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダ ーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファターゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース 一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピ ルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカ ゴン様ペプチド 1一類縁体、グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化 産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕 ゴニスト、ナトリゥムチヤンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F - κ B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N—ァセチル化— α—リンクトーァシッドージべプチ ダーゼ阻害薬、 インスリン様成長因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来 成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイン、 E G B - 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ _ 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダルタリルコ ェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 ；8「アドレナリン受容 体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害 薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻 害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロゾームトリグリセリドトランスファ一プロティ ン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラ ーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコ チン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリゥム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン 変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容 体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、ェンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧 薬、 α 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸 排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の 薬剤の使用；
( 3 4 ) 一般式
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〔式中、
RUは水素原子、 アルキル基、 C2_6アルケニル基、 保護基を有していても よいヒドロキシ （C2_6アルキル） 基、 C3_7シクロアルキル基、 C3— 7シクロアルキ ル （CMアルキル） 基、 置換基としてハロゲン原子、 保護基を有していてもよい 水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、 アルキル基および アルコ キシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリー ル基、または環置換基としてハロゲン原子、保護基を有していてもよい水酸基、 保護基を有していてもよいアミノ基、 アルキル基および アルコキシ基か ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリール （Ci_6 アルキル） 基であり ；
Q2および T2はどちらか一方が 2 , 3， 4, 6—テトラー〇_ァセチルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ基または 2 , 3 , 4, 6 一テ卜ラ _〇—ァセチル _ iS— D—ガラク卜ピラノシルォキシ基であり、他方が C ^アルキル基、ハロ（ C ト 6アルキル） 基、 6アルコキシ （CHアルキル） 基または C3_7シクロアルキル 基であり ；
R12は水素原子、 ハロゲン原子、 保護基を有していてもよい水酸基、 アル キル基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ハロ （C^アルキル） 基、 ハ 口 (CMアルコキシ) 基、 アルコキシ （C^ 6アルコキシ） 基、 C3— 7シクロア ルキル （C2_6アルコキ、ン） 基、 または一般式一 A— R18 (式中の Aは単結合、 酸 素原子、 メチレン基、 エチレン基、 — OCH2—または一 CH20—であり、 R18 は c3_7シクロアルキル基、 c2_6ヘテロシクロアルキル基、置換基としてハロゲン 原子、保護基を有していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、 アルキル基、 6アルコキシ基、 c„アルケニルォキシ基、 ハロ （c^アル キル） 基、 保護基を有していてもよいヒドロキシ （c^ 6アルキル） 基、 保護基を 有していてもよいカルボキシ基、 C 2— 7アルコキシカルボニル基、 シァノ基および ニトロ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリ ール基、または置換基としてハロゲン原子および C wアルキル基から選択される 基を有していてもよいへテロアリール基である） で表される基であり ； Xは単結合、 酸素原子または硫黄原子であり ；
Yは単結合、 （^_6アルキレン基または C2_6アルケニレン基であり （但し、 単結 合の場合、 Xは単結合である） ；
Zは力ルポニル基またはスルホニル基であり ；
R14および R15は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 または 下記の置換基群 （i i ) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有して いてもよい _6アルキル基であるか、または両者が結合して隣接する窒素原子と 共に、置換基として Ct_6アルキル基および保護基を有していてもよいヒドロキシ (C ^ 6アルキル）基から選択される基を有していてもよい C2_6環状アミノ基を形 成し；
R3、 R6および R7は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、水素原子、 ハロ ゲン原子、 アルキル基または アルコキシ基であり ；
置換基群 （i i ) は、 保護基を有していてもよい水酸基、 保護基を有していて もよぃァミノ基、保護基を有していてもよいモノまたはジ（C^— 6アルキル） アミ ノ基、 保護棊を有していてもよいモノまたはジ 〔ヒドロキシ （C ^アルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノまたはジ (C ^アルキル) ゥレイ ド基、 モノまたはジ (C ^ 6アルキル) スルフアミド基、 C2_7ァシルァミノ基、 C wアルキルスルホニルァミノ基、 一般式一 C O N (R19) R20 (式中の R19および R2eは同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 または置換基として 保護基を有していてもよい水酸基、 保護基を有していてもよいアミノ基、 保護 基を有していてもよいモノまたはジ（C^ 6アルキル） アミノ基、保護基を有して いてもよいモノまたはジ〔ヒドロキシ（C^アルキル）〕アミノ基、ゥレイド基、 モノまたはジ （Cwアルキル） ゥレイド基、 c2_7ァシルァミノ基、 6アルキル スルホニルァミノ基および力ルバモイル基から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよい アルキル基であるか、または両者が結合して隣 接する窒素原子と共に、置換基として (^_6アルキル基および保護基を有していて もよぃヒドロキシ（Cwアルキル）基から選択される基を有していてもよい c2—6 環状アミノ基を形成する） で表される基、 C3_7シクロアルキル基、 C2— 6ヘテロシ クロアルキル基、 置換基としてハロゲン原子、 保護基を有していてもよい水酸 基、 保護基を有していてもよいアミノ基、 アルキル基および アルコキシ 基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリ一ル基、 置換基としてハロゲン原子および アルキル基から選択される基を有してい てもよいへテロァリール基、置換基として アルキル基および保護基を有して いてもよいヒドロキシ（C^アルキル）基から選択される基を有していてもよい C 2_6環状アミノ基、および置換基として アルキル基を有していてもよい C H 芳香族環状アミノ基である〕
で表されるピラゾール誘導体またはその塩；等に関するものである。
本発明において、 アルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィ ソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c _ブチル基、 t e r t—プチ ル基、ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 へキシル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。 C 6アルキレン基とは、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチ レン基、 プロピレン基、 1， 1—ジメチルエチレン基等の炭素数 1〜6の直鎖 状または枝分かれ状のアルキレン基をいう。ヒドロキシ（c 6アルキル)基とは、 水酸基で置換された上記 アルキル基をいう。 c2_6アルキル基とは、ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t一ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t一ペンチル基、 へキシル基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分かれ状のァ ルキル基をいい、ヒドロキシ（C2—6アルキル）基とは、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基等の水酸基で置換された上記 C2_6アルキル基をいう。 d_6アルコキシ基とは、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキ シ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r tープトキ シ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 t e r t—ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基等の炭素数 1〜6の直鎖状また は枝分かれ状のアルコキシ基をいう。 c 6アルコキシ （C wアルキル） 基とは、 上記 アルコキシ基で置換された上記 アルキル基をいう。 アルコキシ (C^ 6アルコキシ）基とは、 メトキシメトキシ基等の上記 アルコキシ基で置 換された上記 アルコキシ基をいう。 c2_6アルケニル基とは、 ビニル基、 ァリ ル基、 1一プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 1—ブテニル基、 2—ブテニル 基、 2—メチルァリル基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルケ ニル基をいう。 C2_6アルケニレン基とは、 ビニレン基、 プロべ二レン基等の炭素 数 2〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルケニレン基をいう。 C2_6アルケニルォ キシ基とは、ァリルォキシ基等の不飽和結合を有する上記 アルコキシ基（メ トキシ基を除く） をいう。 （^_6アルキルチオ基とは、 メチルチオ基、 ェチルチオ 基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 s e c—ブチルチオ基、 t e r t—ブチルチオ基、 ペンチルチオ基、 イソペン チルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 t e r t一ペンチルチ才基、 へキシルチオ 基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキルチオ基をいう。 モノ またはジ （ _6アルキル） ァミノ基とは、 上記 (^_6アルキル基でモノ置換された アミノ基或いは異種又は同種の上記 アルキル基でジ置換されたアミノ基を いう。 モノまたはジ 〔ヒドロキシ （ — 6アルキル） 〕 ァミノ基とは、 上記ヒドロ キシ（Cwアルキル）基でモノ置換されたァミノ基或いは異種又は同種の上記ヒ ドロキシ （d— 6アルキル） 基でジ置換されたァミノ基をいう。 モノまたはジ （C 卜6アルキル）ゥレイド基とは、 上記 アルキル基でモノ置換されたゥレイド基 或いは異種又は同種の上記 アルキル基でジ置換されたゥレイド基をいう。モ ノまたはジ（Cwアルキル） スルフアミド基とは、 上記 アルキル基でモノ置 換されたスルフアミド基或いは異種又は同種の上記 アルキル基でジ置換さ れたスルフアミド基をいう。 c2— 7ァシルァミノ基とは、 ァセチル基、 プロピオ二 ル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 ビバロイル基、 へキサノィ ル基等の炭素数 2〜 7の直鎖状または枝分かれ状のァシル基で置換されたアミ ノ基をいう。 C Hアルキルスルホニルアミノ基とは、 メタンスルホニル基、 エタ ンスルホニル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキルスルホ ニル基で置換されたァミノ基をいう。 C3_7シクロアルキル基とは、 シクロプロピ ル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基またはシクロへ プチル基をいう。 C3_7シクロアルキル （Cwアルキル） 基とは、 上記 C3— 7シクロ アルキル基で置換された上記 アルキル基をいう。 C3— 7シクロアルキル（C2— 6 アルコキシ)基とは、 上記 C3_7シクロアルキル基で置換された上記 アルコキ シ基 （メトキシ基を除く） をいう。 C2—6ヘテロシクロアルキル基とは、 モルホリ ン、 チオモルホリン、 テトラヒドロフラン、 テトラヒドロピラン、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ォキサゾリン、 ピぺリジン、 ピぺ ラジン、 ビラゾリジン等から派生される、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子 から選択される同種または異種のへテロ原子を 1〜 2個結合部位以外の環内に 含む上記 C 3_7シクロアルキル基をいう。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子をいう。 ハロ （c^ 6アルキル）基とは、 トリフルォロ メチル基、 ペン夕フルォロェチル基等の異種または同種の 1〜 5個の上記ハロ ゲン原子で置換された上記 アルキル基をいう。ハロ （(^_6アルコキシ）基と は、異種または同種の 1〜 5個の上記ハロゲン原子で置換された上記 アルコ キシ基をいう。 C2—7アルコキシカルポニル基とは、 メトキシカルボニル基、 エト キシカルボニル基、 プロボキシカルボ二ル基、 イソプロポキシカルポニル基、 ブトキシカルボ二ル基、 ィソブチルォキシカルポニル基、 s e c—ブトキシカ ルポニル基、 t e r t一ブトキシカルポニル基、ペンチルォキシカルポニル基、 イソペンチルォキシカルポニル基、 ネオペンチルォキシカルポニル基、 t e r t一ペンチルォキシカルポニル基、 へキシルォキシ力ルポニル基等の炭素数 2 〜 7の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ力ルポニル基をいう。 ァリール基 とは、 フエニル基、 ナフチル基等の 1〜 3環性の芳香族炭ィ匕水素基をいう。 ァ リール（ _6アルキル）基とは、 上記ァリール基で置換された上記 アルキル 基をいう。 ヘテロァリール基とは、 チアゾ一ル、 ォキサゾ一ル、 イソチアゾ一 ル、 イソォキサゾール、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 ピロ ール、 チォフェン、 イミダゾール、 ピラゾール、 ォキサジァゾール、 チォジァ ゾール、 テトラゾール、 フラザン等から派生される、 酸素原子、 硫黄原子およ び窒素原子から選択される同種または異種のへテロ原子を 1〜4個結合部位以 外の環内に含む 5又は 6員環のへテロァリ一ル基をいう。 C2_6環状アミノ基とは、 モルホリノ基、チオモルホリノ基、 1一アジリジニル基、 1—ァゼチジニル基、 1一ピロリジニル基、 ピペリジノ基、 1一イミダゾリジニレ基、 1ーピペラジ ニル基、 ビラゾリジニル基等の、 結合部位の窒素原子の他に酸素原子、 硫黄原 子および窒素原子から選択される 1個のへテロ原子を環内に有していてもよい、 炭素数 2〜 6の 5又は 6員環の単環性アミノ基をいう。 C H芳香族環状ァミノ基 とは、 1一イミダゾリル基、 1—ピロリル基、 ピラゾリル基、 1—テトラゾリ ル基等の、 結合部位の窒素原子の他に窒素原子を 1〜 3個環内に有していても よい、 炭素数 1〜4の 5員環の芳香族単環性ァミノ基をいう。 水酸基の保護基 とは、 ベンジル基、 メトキシメチル基、 ァセチル基、 ピパロイル基、 ベンゾィ ル基、 t e r t—プチルジメチルシリル基、 トリイソプロビルシリル基、 ァリ ル基等の一般的に有機合成反応において用いられる水酸基の保護基をいう。 ァ ミノ基の保護基とは、 ベンジルォキシカルポニル基、 t e r t—ブトキシカル ボニル基、 ベンジル基、 トリフルォロアセチル基等の一般的に有機合成反応に おいて用いられるァミノ基の保護基をいう。 カルポキシ基の保護基とは、 ベン ジル基、 t e r tーブチルジメチルシリル基、 ァリル基等の一般的に有機合成 反応において用いられるカルボキシ基の保護基をいう。
本発明において、 例えば、 R 1は水素原子またはヒドロキシ （C 2_6アルキル） 基が好ましく、 水素原子が更に好ましい。 Tは式
Figure imgf000030_0001
または式
Figure imgf000030_0002
で表される基が好ましい。 Qは アルキル基またはハロ （C Hアルキル） 好ましく、 アルキル基が更に好ましい。 Qにおける アルキル基としては、 ェチル基またはィソプロピル基が好ましく、 イソプロピル基が更に好ましい。 Xは単結合または酸素原子が好ましい。 更には、 Xが単結合の場合、 Yは 6 アルキレン基または C2_6アルケニレン基が好ましく、トリメチレン基または 1一 プロべ二レン基が更に好ましく、 また Xが酸素原子の場合、 Yは アルキレン 基が好ましく、 エチレン基またはトリメチレン基が更に好ましい。 Zは力ルポ ニル基が好ましい。 R2は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アル コキシ基、 アルコキシ （じ 6アルコキシ） 基、 C3— 7シクロアルキル （C2—6ァ ルコキシ） 基、 または一般式—A— R8 (式中の A及び R8は前記と同じ意味であ る） で表される基が好ましく、 水素原子、 塩素原子、 フッ素原子又はメチル基 が更に好ましい。 R4および R5はどちらか一方が 1〜 3個の水酸基または一般式 - C O N (R9) R10 (式中の R9および R1()は同一でも異なっていてもよく、 それ ぞれ、 水素原子、 または置換基として水酸基、 アミノ基、 モノまたはジ （ — 6 アルキル) アミノ基、 モノまたはジ 〔ヒドロキシ ( Cwアルキル) 〕 アミノ基、 ウレイド基、 モノまたはジ （C wアルキル） ウレイド基、 C 2_7ァシルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基および力ルバモイル基から選択される同種ま たは異種の基を 1〜 3個有していてもよい アルキル基であるか、または両者 が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として アルキル基およびヒドロ キシ（C^ 6アルキル）基から選択される基を有していてもよい C2_6環状アミノ基 を形成する）で表される基を有する C 6アルキル基であり、他方が水素原子であ るのが好ましく、 どちらか一方が一般式一C ON (R9A) R10A (式中の R9Aおよ び R1()Aは両者が結合して隣接する窒素原子と共に、 置換基として アルキル 基およびヒドロキシ（C^ 6アルキル）基から選択される基を有していてもよい C 2_6環状アミノ基を形成する）で表される基を有する アルキル基であり、他方 が水素原子であるのが更に好ましい。 R3、 R6および R7は水素原子またはハロゲ ン原子が好ましく、 全て水素原子が更に好ましい。
本発明における具体的な化合物としては、 実施例 1〜1 1 6記載の化合物等 を例示することができる。 中でも、 下記の化合物又はそれらの薬理的に許容さ
Figure imgf000032_0001
(実施例 44) (実施例 48)
Figure imgf000032_0002
(実施例 52 ) (実施例 56)
Figure imgf000032_0003
(実施例 57) (実施例 59)
Figure imgf000032_0004
(実施例 61) (実施例 62 )
Figure imgf000032_0005
(実施例 85) (実施例 87)
(実施例 89) (実施例 99 ) 実施例 103) (実施例 105)
Figure imgf000033_0001
(実施例 106) (実施例 107)
Figure imgf000033_0002
(実施例 109) (実施例 112)
Figure imgf000034_0001
(実施例 115) (実施例 116)
更には、 3_ (3— D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 4一 〔 （4一 {3— 〔1 一 { 〔4一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1一ィル〕 力ルポ二ル} 一 1 - (メチル) ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル) メチル〕 一 5—ィ ソプロピル一 1 H—ピラゾ一ル、 3— (/3 _D_ガラクトピラノシルォキシ) —5—イソプロピル一 4— { 〔4_ (3— { 1 - 〔 （ピペラジン一 1—ィル） カルボニル〕 - 1 - (メチル) ェチルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メ チル } —1H—ピラゾール、 3 - (i3— D—ダルコピラノシルォキシ） -4- 〔 （4一 {3_ 〔1_ { 〔4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィ ル〕 カルボ二ル} - 1 - (メチル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } 一 2—メ チルフエニル) メチル〕 一 5—イソプロピル— 1 H—ピラゾ一ル、 3— (β— D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 5一イソプロピル一 4一 { 〔4一 (3 - { 1 一 〔 （4ーメチルピペラジン一 1一ィル） 力ルポニル〕 一 1一 （メチル） エヂ ルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } — 1H—ピラゾール、 3— (β 一 D—ダルコピラノシルォキシ) —5—イソプロピル一 4— {〔4— (2 - { 1 一 〔（4—メチルピペラジン一 1一ィル） 力ルポニル〕 一 1一 （メチル） ェチル 力ルバモイル} エトキシ） —2—メチルフエニル〕 メチル } — 1H—ピラゾー ル、 3- (i3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一4— 〔（4一 {2_ 〔1— {〔4 ― (2—ヒドロキシェチル) ピぺラジン一 1_ィル〕 力ルポ二ル} — 1一 （メ チル） ェチルカルバモイル〕 エトキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5 一イソプロピル _ 1H—ピラゾール、 3— （ ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 4— {〔4_ (2- {1一 〔（ピペラジン一 1一ィル） 力 ルポニル〕 一 1― (メチル） ェチルカルバモイル} エトキシ） _ 2—メチルフ ェニル〕 メチル } — 1H—ピラゾール、 3— ( 一 D—ダルコビラノシルォキ シ） 一 5 _イソプロピル一 4— {〔4— (3- { 1 - 〔（ピペラジン一 1—ィル） 力ルポニル〕 一 1_ (メチル） ェチルカルバモイル} プロピル） —2—メチル フエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾール、 3— （/3—D—ダルコピラノシルォ キシ） 一5—イソプロピル一 4一 {〔4_ (3— { 1 - 〔（ピペラジン一 1ーィ ル） カルボニル〕 ― 1 - (メチル) ェチルカルバモイル} プロボキシ） 一 2— メチルフエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾール、 3— （^一 D—ガラクトピラ ノシルォキシ） 一5—イソプロピル一 4一 {〔4一 （3— { 1 - 〔（ピペラジン - 1—ィル) 力ルポニル〕 一 1— (メチル) ェチルカルバモイル} プロボキシ） —2—メチルフエニル〕 メチル } — 1H—ピラゾ一ル、 4— {〔2—フルオロー 4— (3— { 1 - 〔（ピペラジン— 1一ィル) 力ルポニル〕 - 1一 (メチル) X チルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } 一 3— （/3_D—ガラクト ピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール又はそれらの薬理 学的に許容される塩が好ましい。
本発明の前記一般式 （I) で表される化合物は、 例えば、 以下の方法に従い 製造することができる。
Figure imgf000036_0001
(式中の L1はハロゲン原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基等の脱離基であ り、 L2は MgB r、 MgC l、 Mg l、 Zn l、 ZnB r、 ZnC lまたはリ チウム原子であり、 Rは アルキル基、 ハロ （ — 6アルキル） 基、 アルコ キシ（C^アルキル）基または C3_7シクロアルキル基であり、 R。は _6アルキル 基であり、 Q3および T3はどちらか一方が水酸基であり、他方が アルキル基、 ハロ （C!— 6アルキル） 基、 アルコキシ （C^— 6アルキル） 基または c 3_7シクロ アルキル基であり、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 Ru、 R12、 Rl4、 R15、 Q、 Q T、 T X、 Yおよび Zは前記と同じ意味をもつ）
工程 1一 1
前記一般式 （I V) で表されるベンジル化合物を前記一般式 （V) で表され るケト酢酸エステルと、 不活性溶媒中、 水素化ナトリウム、 カリウム t e r t 一ブトキシドなどの塩基の存在下に縮合させることにより前記一般式 （V I ) で表される化合物を製造することができる。 反応に用いられる不活性溶媒とし ては、 例えば、 1 , 2ージメ卜キシェタン、 テトラヒドロフラン、 N， N—ジ メチルホルムアミド、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 反応温度 は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度 などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
工程 1一 2
前記一般式 （V I ) で表される化合物を前記一般式 （V I I ) で表されるヒ ドラジン化合物又はその一水和物若しくはその塩と不活性溶媒中、 塩基の存在 下または非存在下に縮合させた後、 必要に応じて常法に従い水酸基に保護基を 導入することにより前記一般式 ( I I I ) で表されるベンジルピラゾール誘導 体を製造することができる。 縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、 例え ば、 トルエン、 テ卜ラヒドロフラン、 クロ口ホルム、 メタノール、 エタノール、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 塩基としては、 例えば、 トリエヂ ルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ナトリウムメト キシド、 ナトリウムエトキシド等を挙げることができる。 その反応温度は通常 室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などに より異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。 尚、 得られた前記一般式 ( I I I ) で表されるベンジルピラゾール誘導体は常法に従い適宜その塩に変換した後、 次工程において使用することもできる。
工程 1一 3
前記一般式 （V I I I ) で表されるジチォ炭酸エステル化合物を前記一般式 (IX) で表されるケトン化合物と、 不活性溶媒中、 ナトリウムアミドなどの 塩基の存在下に縮合させることにより前記一般式 (X) で表される化合物を製 造することができる。 反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 トルェ ンなどを挙げることができる。 反応温度は通常一 20°C〜室温であり、 反応時 間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。
工程 1一 4
前記一般式 （X) で表される化合物を前記一般式 (V I I) で表されるヒド ラジン化合物又はその一水和物若しくはその塩と、 不活性溶媒中、 トリェチル ァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミンなどの塩基の存在下に縮合させ た後、 必要に応じて常法に従い水酸基に保護基を導入することにより前記一般 式 （X I) で表されるベンジルォキシピラゾ一ル誘導体を製造することができ る。 縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリルなど を挙げることができる。 その反応温度は通常 o°c〜還流温度であり、 反応時間 は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日 間である。
工程 1— 5
前記一般式 (X I) で表される化合物をォキシ塩化リンおよび N, N—ジメ チルホルムアミドを用いて、 各種溶媒中、 V i 1 sme i e r反応を行うこと により前記一般式 (XI I) で表されるピラゾールアルデヒド誘導体を製造す ることができる。 反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 N, N—ジメチル ホルムアミドなどを挙げることができる。 反応温度は通常 0°C〜還流温度であ り、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。
工程 1— 6
前記一般式 (X I I) で表される化合物と前記一般式 (X I I I) で表され るグリニャール試薬、 Re f o rma t s k y試薬またはリチウム試薬を、 不 活性溶媒中で縮合させることにより前記一般式 ( IV) で表される化合物を 製造することができる。 反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 テト ラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 それらの混合溶媒などを挙げることがで きる。 反応温度は通常一 7 8 °C〜室温であり、 反応時間は使用する原料物質や 溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
工程 1一 7
前記一般式 (X I V) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 塩酸等の酸の存 在下または非存在下、 パラジウム炭素粉末などのパラジウム系触媒を用いて接 触還元し、 前記一般式 （X I V) で表される化合物が硫黄原子を含む場合は、 必要に応じて更にトリフルォロ酢酸およびジメチルスルフィドの水溶液中、 通 常 0 °C〜還流温度にて 3 0分間〜 1日間酸処理することにより前記一般式 ( I I I ) で表されるベンジルピラゾ一ル誘導体を製造することができる。 接触還 元反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラ ヒドロフラン、 酢酸ェチル、 酢酸、 イソプロパノール、 それらの混合溶媒など を挙げることができ、 その反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は 使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日 間である。 尚、 得られた前記一般式 ( I I I ) で表されるベンジルピラゾール 誘導体は常法に従い適宜その塩に変換した後、 次工程において使用することも できる。
工程 1— 8
( 1 ) 前記一般式 ( I I I ) で表されるベンジルピラゾ一ル誘導体において Q3 または T3の何れかが アルキル基、 アルコキシ（C ^ 6アルキル）基または C3_7シクロアルキル基である場合、相当する前記一般式 ( I I I ) で表されるベ ンジルピラゾール誘導体をァセトプロモー a—D—グルコースまたはァセトブ 口モーひ—D—ガラクトースを用いて、 不活性溶媒中、 炭酸銀、 水素化ナトリ ゥムなどの塩基の存在下に配糖化させることにより相当する本発明の前記一般 式 （I I ) で表される化合物を製造することができる。 反応に用いられる不活 性溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 Ν, Ν— ジメチルホルムアミド、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 反応温 度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温 度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
(2) 前記一般式 (I I I) で表されるベンジルピラゾール誘導体において Q3 または T3の何れかがノ\口 （Cwアルキル） 基である場合、 相当する前記一般式 (I I I) で表されるベンジルピラゾ一ル誘導体をァセトブロモ— Q!_D—グ ルコースまたはァセトプロモーひ一 D—ガラクト一スを用いて、 不活性溶媒中、 炭酸カリウムなどの塩基の存在下に配糖化させることにより相当する本発明の 前記一般式 (I I) で表される化合物を製造することができる。 反応に用いら れる不活性溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 そ れらの混合溶媒などを挙げることができる。 反応温度は通常室温〜還流温度で あり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通 常 1時間〜 1日間である。
(3) 前記一般式 (I I I) で表されるベンジルピラゾール誘導体において Q3 または T3の何れかが C2_6アルキル基、 アルコキシ（Cwアルキル）基または 〇3_7シクロアルキル基である場合、 相当する前記一般式（I I I) で表されるベ ンジルピラゾール誘導体をァセトブロモ— a—D—ダルコ一スまたはァセトブ 口モー α— D—ガラクトースを用いて、 水を含む不活性溶媒中、 水酸化ナトリ ゥム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウムなどの塩基およびべンジルトリ （n—ブ チル) アンモニゥムクロリド、 ベンジルトリ （n—ブチル） アンモニゥムブロ ミド、 テトラ （n_プチル） アンモニゥム硫酸水素塩などの相間移動触媒の存 在下に配糖化させることによつても相当する本発明の前記一般式 （I I) で表 される化合物を製造することができる。 反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 トルエン、 ベンゾトリフルオリド、 それらの混合溶媒 などを挙げることができる。 反応温度は通常 0°C〜還流温度であり、 反応時間 は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 1 日間である。
尚、 得られた前記一般式 (I I) で表される配糖化されたベンジルピラゾー ル誘導体は常法に従い適宜その塩に変換して分離した後、 次工程において使用 してもよい。
工程 1一 9
前記一般式 ( I I ) で表される化合物をアルカリ加水分解させた後、 必要に 応じて保護基の除去または二ト口基の還元を行うことにより、 本発明の前記一 般式 （I ) で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。 加水分解反 応に用いられる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒド 口フラン、 水、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 塩基としては、 例 えば、 水酸化ナトリウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシドなど を挙げることができる。 その反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、 反応時間 は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1 日間である。 上記の如く、 加水分解後、 R"、 R12、 R"及び Z又は R15に保護基 を有する化合物の場合は、 常法に従い適宜処理して保護基を除去することがで きる。 更に、 R2にニトロ基を有する前記一般式 ( I ) の化合物の場合は、 上記 反応終了後、 常法に従い、 別途酢酸ェチルなどの不活性溶媒中、 酸化白金など の白金系触媒を用いて通常室温〜還流温度で通常 3 0分間〜 1日間接触還元す ることにより相当するアミノ基を有する化合物に導くこともできる。
尚、 出発原料である前記一般式 ( I I I ) で表される化合物の内、 R11が水素 原子である化合物には、 以下に示す 3種類の互変異性体が存在し、 反応条件の 相違により状態が変化するが、 前記一般式 ( I I I ) で表される化合物には何 れの化合物も含まれる。
Figure imgf000042_0001
(式中の R、 R3、 R6、 R7、 R12、 R14、 R15、 X、 Yおよび Zは前記と同じ意味 をもつ）
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物の内、 R1が アルキル基、 C 2_6アルケニル基、 ヒドロキシ （C2_6アルキル） 基、 C3_7シクロアルキル基、 C3—7 シクロアルキル（ C wアルキル)基または環置換基としてハロゲン原子、水酸基、 アミノ基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異 種の基を 1〜 3個有していてもよいァリール アルキル)基である化合物は、 例えば、 以下の方法に従い製造することもできる。
Figure imgf000042_0002
(式中の L3はハロゲン原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基等の脱離基であ り、 R21は アルキル基、 C2_6アルケニル基、 保護基を有していてもよいヒド ロキシ （C2_6アルキル） 基、 C3_7シクロアルキル基、 C3-7シクロアルキル （CH アルキル） 基または環置換基としてハロゲン原子、 保護基を有していてもよい 水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、 アルキル基および 6アルコ キシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリー ル （C,— 6アルキル） 基であり、 R31は C^— 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 ヒド ロキシ （C2_6アルキル） 基、 C3_7シクロアルキル基、 〇3_7シクロアルキル (C^ アルキル）基または環置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 6アル キル基および アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個 有していてもよいァリール（C t— 6アルキル）基であり、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R12、 R14、 R15、 Q、 Q2、 T、 T2、 X、 Yおよび Zは前記と同じ意味をも つ） '
工程 2 .
前記一般式 （I I a ) で表される化合物を前記工程 1一 9と同様の方法によ り加水分解した後、 前記一般式 (XV) で表されるアルキル化剤を用いて、 不 活性溶媒中、 炭酸セシウム、 炭酸カリウムなどの塩基の存在下、 必要に応じて 触媒量のヨウ化ナトリゥムの存在下に N _アルキル化し、 保護基を有する化合 物の場合は、 更に必要に応じて常法に従い適宜処理して保護基を除去すること により、 本発明の前記一般式 ( I a ) で表されるピラゾール誘導体を製造する ことができる。 N—アルキル化反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 ァセ トニトリル、 エタノール、 1 , 2—ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 それらの混合溶媒な どを挙げることができる。 その反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時 間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1 0分間〜 1日間である。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物の内、 R1が水素原子である化合 物は、 例えば、 以下の方法に従い製造することもできる。
Figure imgf000044_0001
(式中の R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R12、 R14、 R15、 Q、 Q\ T、 T2、 X、 Yおよび Zは前記と同じ意味をもつ）
工程 3 _ 1
前記一般式 (XV I ) で表される化合物を不活性溶媒中、 パラジウム炭素粉 末などのパラジウム系触媒を用いて接触還元してベンジル基を除去することに より、 前記一般式 (XV I I ) で表される化合物を製造することができる。 接 触還元反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テ トラヒドロフラン、酢酸ェチル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。 その反応温度は通常 o °c〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶 媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 2日間である。
工程 3 - 2
前記一般式 (XV I I ) で表される化合物を不活性溶媒中、 1ーェチルー 3 - ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩、 ジシクロへキシル カルポジイミド等の縮合剤の存在下、 及びトリェチルァミン、 N， N—ジイソ プロピルェチルァミン等の塩基の存在下又は非存在下、 必要に応じて適宜 1 - ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加して、 前記一般式 (XV I I I ) で表さ れるァミン誘導体と縮合させた後、 必要に応じて常法に従い適宜処理して保護 基を除去することにより、 本発明の前記一般式 （I l a ) で表される化合物を 製造することができる。 縮合反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 N， N ージメチルホルムアミド、 塩化メチレン、 テトラヒドロフラン、 それらの混合 溶媒などを挙げることができる。 その反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時 間〜 2日間である。
工程 3— 3
前記一般式 ( I I a ) で表される化合物をアルカリ加水分解させた後、 必要 に応じて常法に従い保護基を除去することにより、 本発明の前記一般式 （l b ) で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。 加水分解反応に用いら れる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 水、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 塩基としては、 例えば、 水酸 化ナトリウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシドなどを挙げるこ とができる。 その反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、 反応時間は使用する 原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 1日間である。 工程 1—9同様、 加水分解後、 R12、 R14及び/又は R15に保護基を有する化合物 の場合は、 常法に従い適宜処理して保護基を除去することができる。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物の内、 R1が水素原子であり、 X が単結合であり、 Yが C2_6アルキレン基又は C 2_6アルケニレン基である化合物は、 例えば、 以下の方法に従い製造することもできる。
Figure imgf000045_0001
2 ) 必要に応じて
保護基の除去
(式中の L4は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 トリフルォロメタンスルホ二 ルォキシ基等の脱離基であり、 Υ1は単結合又は アルキレン基であり、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R12、 R14、 R15、 Q、 QK T、 T2および Zは前記と同 じ意味をもつ）
工程 4一 1
前記一般式 （X I X) で表されるピラゾール誘導体を前記一般式 （X X) で 表されるォレフィン誘導体と、 不活性溶媒中、 パラジウム炭素粉末、 酢酸パラ ジゥム、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム、 ジベンジリデンァセ トンパラジウム、 ビストリフエニルホスフィンパラジウムジクロリドなどのパ ラジウム系触媒を用いて、 トリス （2—メチルフエニル） ホスフィン、 トリフ ェニルホスフィン等のホスフィン配位子の存在下又は非存在下、 及びトリェチ ルァミン、ナトリウム t e r t—ブトキシド、カリウム t e r t—ブトキシド、 フッ化セシウムなどの塩基の存在下に H e c k反応を行うことにより、 前記一 般式 （XX I ) で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。 反応に 用いられる溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 トルエン、 テトラヒドロ フラン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常 0 °C 〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより 異なるが、 通常 1時間〜 2日間である。
工程 4一 2
前記一般式 (X X I ) で表される化合物を不活性溶媒中、 パラジウム炭素粉 末などのパラジウム系触媒を用いて接触還元することにより、 前記一般式 (X X I I ) で表される化合物を製造することができる。 接触還元反応に用いられ る溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 酢 酸ェチル、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 その反応温度は通常 o 〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などに より異なるが、 通常 1時間〜 2日間である。
工程 4一 3
前記一般式 (XX I I ) で表される化合物を不活性溶媒中、 1ーェチルー 3 一 （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩、 ジシクロへキシル カルポジイミド等の縮合剤及び卜リエチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェ チルァミン等の塩基の存在下、 必要に応じて適宜 1ーヒドロキシベンゾトリア ゾ一ルを添加して、 前記一般式 (XV I I I ) で表されるァミン誘導体と縮合 させた後、 必要に応じて常法に従い適宜処理して保護基を除去することにより、 本発明の前記一般式 ( l i b ) で表される化合物を製造することができる。 縮 合反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 N， N—ジメチルホルムアミド、 塩化メチレン、 テトラヒドロフラン、 それらの混合溶媒などを挙げることがで きる。 その反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物 質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 2日間である。
工程 4— 4
前記一般式 ( l i b ) で表される化合物をアルカリ加水分解させた後、 必要 に応じて常法に従い適宜処理して保護基の除去することにより、 本発明の前記 一般式 （I c ) で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。 加水分 解反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラ ヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシドな どを挙げることができる。 その反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、 反応時 間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。 工程 1—9同様、 加水分解後、 R12、 R14及び/又は R15に保護基 を有する化合物の場合は、 常法に従い適宜処理して保護基を除去することがで きる。
Figure imgf000048_0001
工程 5— 1 ^5- 2
) R14
^Y1-Z-N
H .Ris R1E
(XVIII) (XXIII)
2) 必要に応じて
保護基の除去
Figure imgf000048_0002
3 工程 5 _4
.) 加水分解 1)接触還元
2) 必要に応じて 2) 必要に応じて
保護基の除去 保護基の除去
Figure imgf000048_0003
工程5— 5 ¾ 5-6
1) 接触還元
1 ) 加水分解
2) 必要に応じて
保護基の除去 2) 必要に応じて
保護基の除去
Figure imgf000048_0004
(式中の L4、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R12、 R14、 R15、 Q、 Q2、 T、 T2、
Y1および Z 前記と同じ意味をもつ）
工程 5 - 1
前記一般式 (XXI) で表される化合物を不活性溶媒中、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩、 ジシクロへキシルカ ルポジイミド等の縮合剤及びトリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチ ルァミン等の塩基の存在下、 必要に応じて適宜 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ ールを添加して、 前記一般式 (XVI I I) で表されるァミン誘導体と縮合さ せた後、 必要に応じて常法に従い適宜処理して保護基を除去することにより、 本発明の前記一般式 (l i e) で表される化合物を製造することができる。 縮 合反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 塩化メチレン、 テトラヒドロフラン、 それらの混合溶媒などを挙げることがで きる。 その反応温度は通常 0°C〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物 質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 2日間である。
工程 5 - 2
前記一般式 (XI X) で表されるピラゾール誘導体を前記一般式 （XXI I I) で表されるォレフィン誘導体と、 不活性溶媒中、 パラジウム炭素粉末、 酢 酸パラジウム、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム、 ジベンジリデ ンアセトンパラジウム、 ビストリフエニルホスフィンパラジウムジクロリドな どのパラジウム系触媒を用いて、 トリス （2—メチルフエニル） ホスフィン、, トリフエニルホスフィン等のホスフィン配位子の存在下又は非存在下、 及びト リエチルァミン、 ナトリウム t e r t—ブトキシド、 カリウム t e r t—ブト キシド、 フッ化セシウムなどの塩基の存在下に He c k反応を行うことにより、 本発明の前記一般式 (l i e) で表されるピラゾ一ル誘導体を製造することが できる。 反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 トルエン、, テトラヒドロフラン、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 その反応 温度は通常 0°C〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応 温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 2日間である。
工程 5— 3
前記一般式 （l i e) で表される化合物をアルカリ加水分解させた後、 必要 に応じて常法に従い適宜処理して保護基の除去することにより、 本発明の前記 一般式 （I d) で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。 加水分 解反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラ ヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシドな どを挙げることができる。 その反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、 反応時 間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。 工程 1—9同様、 加水分解後、 R12、 R14及び Z又は R15に保護基 を有する化合物の場合は、 常法に従い適宜処理して保護基を除去することがで さる。
工程 5 _ 4
前記一般式 ( l i e ) で表される化合物を不活性溶媒中、 パラジウム炭素粉 末などのパラジウム系触媒を用いて接触還元することにより、 前記一般式 ( I I b) で表される化合物を製造することができる。 接触還元反応に用いられる 溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 酢酸 ェチル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常 o °c 〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより 異なるが、 通常 1時間〜 2日間である。
工程 5 _ 5
前記一般式 （I d) で表される化合物を不活性溶媒中、 パラジウム炭素粉末 などのパラジウム系触媒を用いて接触還元することにより、 本発明の前記一般 式 （I c ) で表される化合物を製造することができる。 接触還元反応に用いら れる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 その反応温度は通 常 o °c〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度など により異なるが、 通常 1時間〜 2日間である。
工程 5— 6
前記一般式 （l i b ) で表される化合物をアルカリ加水分解させた後、 必要 に応じて常法に従い適宜処理して保護基の除去することにより、 本発明の前記 一般式 ( I c ) で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。 加水分 解反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラ ヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシドな どを挙げることができる。 その反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、 反応時 間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。 工程 1一 9同様、 加水分解後、 R12、 R"及び Z又は R15に保護基 を有する化合物の場合は、 常法に従い適宜処理して保護基を除去することがで きる。
前記製造方法において得られる本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物 は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、 溶媒抽出法、 固相抽出法等により単離精製することができる。
本発明の前記一般式 ( I ) で表されるピラゾール誘導体は、 常法により、 そ の薬理学的に許容される塩とすることができる。 このような塩としては、塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸との酸付加塩、 ギ 酸、酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マ ロン酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸 等の有機酸との酸付加塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩等の無機塩基との塩、 N ーメチルー D—ダルカミン、 N, N， 一ジベンジルェチレンジァミン、 2—ァ ミノエタノール、 トリス (ヒドロキシメチル) ァミノメタン、 アルギニン、 リ ジン等の有機塩基との付加塩を挙げることができる。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物には、 水やエタノール等の医薬 品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式 （I ) で表されるピラゾール誘導体およびそのプロドラ ッグのうち、不飽和結合を有する化合物には、 2つの幾何異性体が存在するが、 本発明においてはシス （Z ) 体の化合物またはトランス （E) 体の化合物のい ずれの化合物を使用してもよい。
本発明の前記一般式 ( I ) で表されるピラゾ一ル誘導体およびそのプロドラ ッグのうち、 ダルコピラノシルォキシ部分又はガラクトピラノシルォキシ部分 を除き不斉炭素原子を有する化合物には、 R配置の化合物と S配置の化合物の 2種類の光学異性体が存在するが、 本発明においてはいずれの光学異性体を使 用してもよく、 それらの光学異性体の混合物であっても構わない。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物のプロドラッグは、 相当する八 ロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、 常法により、 前記一般式 ( I ) で表される化合物における水酸基 （ダルコピラノシル部分又はガラクトピラノ シル部分の水酸基、 場合によりう、 R2、 R4や R5に存在する水酸基） 、 環状ァ ミノ基 （R1が水素原子の場合） およびアミノ基 （R R2、 R4や R5がァミノ基 を有する置換基である場合） から選択される 1以上の任意の基に、 常法に従い 適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、 所望に応じ、 適宜常法に従い単 離精製することにより製造することができる。 水酸基ゃァミノ基において使用 されるプロドラッグを構成する基としては、 例えば、 C 2_7ァシル基、 C Mアルコ キシ ( C 2 7ァシル) 基、 C2_7アルコキシカルポニル （C2_7ァシル） 基、 C2_7アル コキシカルボ二ル基、 ァリール （C2— 7アルコキシ力ルポニル） 基、 。ト 6アルコキ シ（C 2— 7アルコキシ力ルポニル）基等を挙げることができ、環状アミノ基におい て使用されるプロドラッグを構成する基としては、 例えば、 C 2_7ァシル基、 アルコキシ （C2_7ァシル） 基、 C2_7アルコキシカルポニル （C2_7ァシル） 基、 C
2_7アルコキシカルポニル基、 アルコキシ （C2— 7アルコキシ力ルポニル） 基、
(C2_7ァシルォキシ） メチル基、 1一 （c2_7ァシルォキシ） ェチル基、 （c2_7 アルコキシ力ルポニル） ォキシメチル基、 1一 〔 （c2_7アルコキシ力ルポニル） ォキシ〕 ェチル基、 （C 3_7シクロアルキル） ォキシカルポニルォキシメチル基、 1 - 〔（c3_7シクロアルキル） ォキシ力ルポニルォキシ〕 ェチル基等を挙げるこ とができる。 c2_7ァシル基とは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 ィ ソブチリル基、 バレリル基、 ビバロイル基、 へキサノィル基等の炭素数 2〜 7 の直鎖状または枝分かれ状のァシル基をいい、 アルコキシ （C 2_7ァシル） 基 とは、 前記 アルコキシ基で置換された上記 C2_7ァシル基をいい、 C2_7アルコ キシカルポニル （C 2_7ァシル） 基とは、 前記 C 2_7アルコキシカルボニル基で置換 された上記 C 2_7ァシル基をいい、ァリール（C 2— 7アルコキシカルボニル）基とは、 ベンジルォキシカルボニル基等の、前記ァリール基で置換された前記 C 2_7アルコ キシカルボニル基をいい、 Ct_6アルコキシ（C2— 7アルコキシ力ルポニル)基とは、 前記 cwアルコキシ基で置換された前記 c2_7アルコキシカルボニル基をいい、 (c2_7ァシルォキシ） メチル基とは、 上記 c2—7ァシル基で〇一置換されたヒドロ キシメチル基をいい、 1 - (c2_7ァシルォキシ） ェチル基とは、 上記 c2_7ァシル 基で〇—置換された 1—ヒドロキシェチル基をいい、 （C2— 7アルコキシ力ルポ二 ル）ォキシメチル基とは、前記 c2_7アルコキシカルポニル基で〇一置換されたヒ ドロキシメチル基をいい、 1 - 〔 (c2_7アルコキシ力ルポニル) 才キシ〕 ェチル 基とは、前記 C2_7アルコキシカルポニル基で O—置換された 1—ヒドロキシェチ ル基をいう。 また、 （C3_7シクロアルキル） ォキシカルボニル基とは、 前記 C3— 7 シクロアルキル基を有する環状アルコキシカルボニル基をいい、 （c3_7シクロア ルキル） ォキシカルボニルォキシメチル基とは、 上記 (c3_7シクロアルキル) ォ キシカルポニル基で 0—置換されたヒドロキシメチル基をいい、 1一 〔 （c3_7 シクロアルキル) ォキシ力ルポニルォキシ〕 ェチル基とは、 上記 (C3-7シクロァ ルキル） ォキシカルポニル基で 0—置換された 1ーヒドロキシェチル基をいう。 更には、 プロドラッグを構成する基として、 ダルコピラノシル基又はガラクト ピラノシル基を挙げることができ、 例えば、 ダルコビラノシルォキシ基又はガ ラクトピラノシルォキシ基の 4位又は 6位の水酸基に導入するのが好ましく、 ダルコピラノシルォキシ基の 4位又は 6位の水酸基に導入するのが更に好まし い。
本発明の前記一般式 （I ) で表されるピラゾール誘導体は、 例えば、 下記ヒ ト S G L T 1活性阻害作用確認試験において、 強力なヒト S G L T 1活性阻害 作用を示し、 またラッドを用いた血糖値上昇抑制作用確認試験において優れた 血糖値の上昇抑制作用を発揮した。 このように、 本発明の前記一般式 （I ) で 表されるピラゾール誘導体は、 小腸において優れた S G L T 1活性阻害作用を 発現し、 グルコースやガラクト一スの吸収を阻害又は遅延させることにより、 血糖値の上昇を顕著に抑制し、 及び/又は血中ガラクトース値を低下させるこ とができる。それ故、本発明の前記一般式（I )で表されるピラゾール誘導体、 その薬理学的に許容される塩及びそれらのプロドラッグを有効成分として含有 する医薬組成物は、 食後高血糖抑制剤、 耐糖能異常 （I GT) 者または空腹時 血糖異常 (I FG) 者の糖尿病への移行阻止剤、 並びに小腸における SGLT 1活性に関連する、 例えば、 糖尿病、 耐糖能異常、 空腹時血糖異常、 糖尿病性 合併症 （例えば、 網膜症、 神経障害、 腎症、 潰瘍、 大血管症） 、 肥満症、 高ィ ンスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高 尿酸血症、 痛風等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療剤、 更にはガラ クトース血症等の血中ガラクト一ス値の上昇に起因する疾患の予防または治療 剤として極めて有用である。
また、 本発明の化合物は、 SGLT1活性阻害薬以外の少なくとも 1種の薬 剤と適宜組み合わせて使用することもできる。 本発明の化合物と組み合わせて 使用できる薬剤としては、 例えば、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 SGLT 2活性阻害薬、 インスリン 又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 ィンスリン受容体 キナーゼ剌激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプ チダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 ダリ コゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フル クトース—ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール（D— c h i r o i n o s i t o 1 )、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカ ゴン様べプチド— 1類縁体、グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化 産物 adv anc e d g 1 y c a t i o n endp r oduc t s) 生 成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニス ト、 ナトリゥムチヤンネルアン夕ゴニス卜、 転写因子 NF— κΒ阻害薬、 脂質 過酸化酵素阻害薬、 Ν—ァセチル化— α—リンクトーァシッドージべプチダー セ (N-a c e t y 1 a t e d— α— 1 i nk e d— a c i d— d i p e p t i d a s e) 阻害薬、 インスリン様成長因子— I、 血小板由来成長因子 （PD GF) 、 血小板由来成長因子 （PDGF) 類縁体 （例えば、 PDGF— AA、 PDGF— BB、 PDGF-AB) 、 上皮増殖因子 （EGF) 、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイン、 E GB- 761、 ビモクロモル （b imo c 1 omo 1 ) 、 スロデキシド （s u l od ex i d e) 、 Y— 128、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕 リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 /33—アドレナリ ン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵 素阻害薬、 プロブコ一ル、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール 吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロゾームトリグリセリドトランスファーブ 口ティン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランス フェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテ ンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴ 二スト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中 枢性降圧薬、 α2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 枋血小板薬、 尿酸生成阻害 薬、 尿酸排泄促進薬、 尿アルカリ化薬等を挙げることができる。
本発明の化合物と上記の薬剤を 1種類又はそれ以上組合わせて使用する場合、 本発明は、 単一の製剤としての同時投与、 別個の製剤としての同一又は異なる 投与経路による同時投与、 及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路に よる間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、 本発明の化合物と上記の 薬剤を組合わせてなる医薬とは、 上記の如く単一製剤としての投与形態や別個 の製剤を組み合わせた投与形態を含む。
本発明の化合物は、 1種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組合わせて使用す ることにより、 上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得るこ とができる。 または、 同様に、 単独に使用する場合に比較してその使用量を減 少させたり、 或いは併用する S GLT 1活性阻害薬以外の薬剤の副作用を回避 又は軽減させることができる。
組合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患につい て下記の通り例示するが、 本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、 具体的な化合物においてはそのフリ一体、 及びその又は他の薬理学的に許容さ れる塩を含む。
インスリン感受性増強薬としては、 トログリタゾン、 塩酸ピオダリ夕ゾン、 マレイン酸ロシグリタゾン、ダルダリ夕ゾンナトリウム、 G I— 262570、 ィサグリタゾン （i s ag l i t a z one) 、 LG— 100641、 NC— 2100、 T一 174、 DRF— 2189、 CLX- 0921, CS - 011、 GW- 1929, シグリタゾン、 エングリタゾンナトリウム、 N I P— 221 等のペルォキシソ一ム増殖薬活性化受容体ァァゴニスト、 GW— 9578、 B M— 170744等のペルォキシソーム増殖薬活性化受容体ひァゴニスト、 G W-409544, KRP— 297、 NN - 622、 CLX— 0940、 LR 一 90、 SB— 219994、 DRF— 4158、 DRF— MDX8等のペル ォキシゾーム増殖薬活性化受容体ひ/ァァゴ二スト、 ALRT— 268、 AG N_4204、 MX - 6054、 A GN— 194204、 LG— 100754、 ベクサ口テン （b exa r o t en e) 等のレチノィド X受容体ァゴニスト、 及びレグリキサン、 〇N〇一5816、 MBX— 102、 CRE- 1625, FK— 614、 CLX— 0901、 CRE - 1633、 NN— 2344、 BM —13125、 BM— 501050、 HQL- 975 CLX— 0900、 M BX— 668、 MB X— 675、 S— 15261、 GW— 544、 AZ— 24 2、 LY— 510929、 AR-HO 49020, GW— 501516等のそ の他のインスリン感受性増強薬が挙げられる。 インスリン感受性増強薬は、 特 には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症、 高脂 質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテ ローム性動脈硬化症の処置に好ましく、 また抹消におけるィンスリン刺激伝達 機構の異常を改善することにより、 血中グルコースの組織への取り込みを亢進 し血糖値を低下させることから、 糖尿病、 耐糖能異常、 高インスリン血症の処 置に更に好ましい。
糖吸収阻害薬としては、 ァカルポース、 ポグリポース、 ミグリトール、 CK D— 711、 エミダリテート、 MDL— 25， 637、 力ミグリポース、 MD L- 73, 945等のひ—ダルコシダーゼ阻害薬、 八∑¥— 127等の《—ァ ミラ一ゼ阻害薬等の S GL T 1活性阻害薬以外の化合物が挙げられる。 糖吸収 阻害剤は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリ ン血症の処置に好ましく、 また食物中に含まれる炭水化物の消化管における酵 素消化を阻害し、 体内へのグルコースの吸収を遅延または阻害することから、 耐糖能異常の処置に更に好ましい。
ビグアナイド薬としては、 フェンホルミン、 塩酸ブホルミン、 塩酸メトホル ミン等が挙げられる。 ビグアナイド剤は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病 性合併症、 高インスリン血症の処置に好ましく、 また肝臓における糖新生抑制 作用や組織での嫌気的解糖促進作用あるいは抹消におけるィンスリン抵抗性改 善作用などにより、 血糖値を低下させることから、 糖尿病、 耐糖能異常、 高ィ ンスリン血症の処置に更に好ましい。
インスリン分泌促進薬としては、 トルプタミド、 クロルプロパミド、 トラザ ミド、ァセトへキサミド、ダリクロピラミド、グリブリド（ダリベンクラミド）、 ダリクラジド、 1一プチルー 3—メタ二リルゥレア、 カルプタミド、 グリポル ヌリド、 グリピジド、 グリキドン、 グリソキセピド、 グリブチアゾ一ル、 グリ ブゾール、 ダリへキサミド、 グリミジンナトリウム、 ダリピナミド、 フェンブ 夕ミド、 トルシクラミド、 グリメピリド、 ナテグリニド、 ミチグリニドカルシ ゥム水和物、 レパグリニド等が挙げられ、 また RO— 28 _ 1675等のダル コキナーゼ活性化薬も含まれる。 インスリン分泌促進薬は、 特には糖尿病、 耐 糖能異常、 糖尿病性合併症の処置に好ましく、 また塍臓 ]3細胞に作用しインス リン分泌を増加させることにより血糖値を低下させることから、 糖尿病、 耐糖 能異常の処置に更に好ましい。
SGLT2活性阻害薬としては、 T一 1095を始め、 特開平 10— 237 089号公報、 特開 2001— 288178号公報、 WO01Z16147公 報、 W〇 01 Z 27128公報、 WO 01/68660公報、 WO 01 Z 74 834公報、 WO 01/74835公報、 W〇 02/28872公報、 WOO 2/36602公報、 W〇 02/44192公報、 WOO 2/53573公報 等記載の化合物等が挙げられる。 SGLT2活性阻害薬は、 特には糖尿病、 耐 糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症の処置に好ましく、 ま た腎臓の尿細管におけるグルコースの再吸収を抑制することにより血糖値を低 下させることから、 糖尿病、 耐糖能異常、 肥満症、 高インスリン血症の処置に 更に好ましい。
インスリン又はインスリン類縁体としては、 ヒトインスリン、 動物由来のィ ンスリン、 ヒト又は動物由来のインスリン類縁体が挙げられる。 これらの薬剤 は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症の処置に好ましく、 糖尿病、 耐糖能異常の処置に更に好ましい。
グルカゴン受容体アンタゴニストとしては、 BAY—27— 9955、 NN C一 92— 1687等が挙げられ、 ィンスリン受容体キナーゼ剌激薬としては、 TER— 17411、 L— 783281、 KRX— 613等が挙げられ、 トリ ぺプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬としては、 UCL— 1397等が挙げられ、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬としては、 NVP_DPP 728A、 T SL— 225、 P— 32/98等が挙げられ、 プロテインチロシンホスファタ —ゼ— 1 B阻害薬としては、 PTP—112、 〇C— 86839、 PNU— 1 77496等が挙げられ、 ダリコゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、 NN— 4201、 CP— 368296等が挙げられ、 フルクト一ス一ビスホスファタ ーゼ阻害薬としては、 R— 132917等が挙げられ、 ピルビン酸デヒドロゲ ナ一ゼ阻害薬としては、 AZD— 7545等が挙げられ、 月モ糖新生阻害薬とし ては、 FR— 225659等が挙げられ、 グルカゴン様べプチド一 1類縁体と しては、 ェキセンジン一 4 (e xend i n— 4) 、 CJ C一 1 131等が挙 げられ、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニストとしては、 AZM— 134、 L Y— 315902が挙げられ、 アミリン、 アミリン類縁体またはアミリンァゴ ニス卜としては、 酢酸プラムリンチド等が挙げられる。 これらの薬剤、 ダルコ ースー 6 _ホスファターゼ阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成 酵素キナーゼ— 3阻害薬及びグルカゴン様ペプチド— 1は、 特には糖尿病、 耐 糖能異常、 糖尿病性合併症、 高インスリン血症の処置に好ましく、 糖尿病、 耐 糖能異常の処置に更に好ましい。
アルドース還元酵素阻害薬としては、 ガモレン酸ァスコルビル、 トルレス夕 ット、 ェパルレス夕ット、 ADN— 138、 BAL-AR I 8, ZD- 552 2、 ADN— 311、 GP— 1447、 I DD_ 598、 フィダレスタツト、 ソルビニール、 ポナルレスタツト (pona l r e s t a t) 、 リサレスタツ 卜 (r i s a r e s t a t) 、 セナレスタツ卜 z en a r e s t a t) 、 ミ ナルレスタツト (mi na l r e s t a t) 、 メ卜ソルビニール、 AL- 15 67、 イミレスタツ卜 （imi r e s t a t) 、 M— 16209、 TAT、 A D— 5467、 ゾボルレスタツト、 AS— 3201、 NZ— 314、 SG—2 10、 JTT— 811、 リンドルレスタツ 1、 ( 1 i ndo l r e s t a t) が 挙げられる。 アルド一ス還元酵素阻害薬は、 糖尿病性合併症組織において認め られる持続的高血糖状態におけるポリオール代謝経路の亢進により過剰に蓄積 される細胞内ソルピトールをアルド一ス還元酵素を阻害することにより低下さ せることから、 特には糖尿病性合併症の処理に好ましい。
終末糖化産物生成阻害薬としては、 ピリドキサミン、 OPB—9195、 A LT一 946、 ALT— 711、 塩酸ピマゲジン等が挙げられる。 終末糖化産 物生成阻害薬は、 糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化 産物生成を阻害することにより細胞障害を軽減させるため、 特には糖尿病性合 併症の処置に好ましい。
プロテインキナーゼ C阻害薬としては、 LY— 333531、 ミドス夕ゥリ ン等カ S挙げられる。 プロテインキナーゼ C阻害薬は、 糖尿病状態における持続 的高血糖により認められるプロテインキナーゼ C活性の亢進を抑制するため、 特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニストとしては、 トピラマート等が挙げられ、 ゴニストとしては、 塩酸メキシレチン、 オクス力 ルバゼピン等が挙げられ、 転写因子 NF— κΒ阻害薬としては、 デクスリポ夕 ム （d e X 1 i po t am) 等が挙げられ、 脂質過酸化酵素阻害薬としては、 メシル酸チリラザド等が挙げられ、 N—ァセチル化— —リンクトーァシッド —ジぺプチダ一ゼ阻害薬としては、 GP I— 5693等が挙げられ、 カルニチ ン誘導体としては、 カルニチン、 塩酸レバセカルニン、 塩化レポカルニチン、 レポカルニチン、 ST— 261等が挙げられる。 これらの薬剤、 インスリン様 成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因 子、 神経成長因子、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイン、 E GB— 761、 ビモクロモル、 スロデキシド及び Y— 128は、 特には糖尿病 性合併症の処置に好ましい。
止瀉薬または瀉下薬としては、 ポリ力ルポフィルカルシウム、 タンニン酸ァ ルブミン、 次硝酸ビスマス等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には糖尿病等 に伴う下痢、 便秘等の処置に好ましい。
ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬としては、 セリ バス夕チンナトリウム、 プラバス夕チンナトリウム、 口バス夕チン ( 1 o V a s t a t i n) , シンバス夕チン、 フルバス夕チンナトリウム、 7トルバス夕 チンカルシウム水和物、 SC_45355、 SQ— 33600、 CP— 831 01、 BB— 476、 L-669262, S— 2468、 DM P— 565、 U
— 20685、 BAY.— X— 2678、 BAY- 10 - 2987, ピタバス夕 チンカルシウム、 ロスバス夕チンカルシウム、 コレストロン (c o l e s t o
1 on e) 、 ダルパスタチン （d a 1 V a s t a t i n) 、 ァシテメート、 メ バス夕チン、 クリルバス夕チン （c r i 1 V a s t a t i n) 、 BMS— 18 0431、 BMY— 21950、 ダレンバス夕チン、 カルパスタチン、 BMY
- 22089, ベルバス夕チン （b e r V a s t a t i n) 等が挙げられる。 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬は、 特には高脂質 血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテロ ーム性動脈硬化症の処置に好ましく、 またヒドロキシメチルダルタリルコェン ザィム A還元酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させること から、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 ァテロ一ム性動脈硬化症の処置に 更に好ましい。
フイブラート系化合物としては、 ベザフイブラート、 ベクロブラ一ト、 ビニ フイブラート、 シプロフイブラート、 クリノフイブラート、 クロフイブラート、 クロフイブラートアルミニウム、 クロフイブリン酸、 ェトフイブラート、 フエ ノフイブラート、 ゲムフイブ口ジル、 ニコフイブラート、 ピリフイブラート、 ロニフイブラート、 シムフイブラート、 テオフイブラート、 AHL— 157等 が挙げられる。 フイブラート系化合物は、 特には高インスリン血症、 高脂質血 症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテロー ム性動脈硬化症の処置に好ましく、 また肝臓におけるリポ蛋白リパ一ゼの活性 化や脂肪酸酸化宂進により血中トリグリセリドを低下させることから、 高脂質 血症、高トリグリセリド血症、ァテローム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。 j83—アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 BRL—28410、 SR— 5861 1 A、 I C I _ 198 1 57、 ZD- 2079, BMS - 19444 9、 BRL- 37344, CP_331679、 CP— 1 14271、 L- 7 50355、 BMS— 187413、 SR— 59062 A、 BMS- 2102 85、 LY— 377604、 SWR— 0342 SA、 AZ_40 140、 SB 一 226552、 D— 7 1 14、 BRL- 35 135, FR— 149175、 BRL - 26830 A、 CL一 3 16243、 A J - 9677, GW- 427 353、 N— 5984、 GW- 2696, YM 178等が挙げられる。 33—ァ ドレナリン受容体ァゴニストは、 特には肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血 症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常の処置に好 ましく、 また脂肪における 33—アドレナリン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進 によりエネルギーを消費させることから、 肥満症、 高インスリン血症の処置に 更に好ましい。
ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬としては、 NTE— 122、 MCC_147、 PD— 13230 1 - 2、 DUP - 129、 U— 73482、 U- 76807. RP— 70676、 P— 06139、 CP 一 113818、 RP_73163、 FR - 129169、 FY- 038, E AB - 309、 KY— 455、 LS— 3115、 FR— 145237、 T一 2 591、 J一 104127、 R— 755、 FCE - 28654、 Y I C— C8 — 434、 アバシミブ （ava s imi b e；) 、 C I - 976, RP- 644 77、 F_1394、 エルダシミブ（e l d a c imi b e) 、 CS—505、 CL一 283546、 YM_ 17 E、 レシミビデ （l e c imi b i de) 、 447 C 88、 YM- 750、 E— 5324、 KW - 3033、 HL—004、 エフルシミブ （e f 1 uc imi b e) 等が挙げられる。 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬は、 特には高脂質血症、 高コレス テロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常の処置に好ましく、 また ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素を阻害することによ り血中コレステロールを低下させることから、 高脂質血症、 高コレステロ一ル 血症の処置に更に好ましい。
甲状腺ホルモン受容体ァゴニストとしては、 リオチロニンナトリウム、 レポ チロキシンナトリウム、 KB— 2611等が挙げられ、 コレステロール吸収阻 害薬としては、 ェゼチミブ、 SCH— 48461等が挙げられ、 リパ一ゼ阻害 薬としては、 オルリス夕ット、 ATL— 962、 AZM— 131、 RED— 1 03004等が挙げられ、 カルニチンパルミトイル卜ランスフェラーゼ阻害薬 としては、 エトモキシル等が挙げられ、 スクアレン合成酵素阻害薬としては、 SDZ— 268— 198、 BMS— 188494、 A— 87049、 RPR— 101821、 ZD - 9720、 RPR 107393、 ER - 27856等 が挙げられ、 ニコチン酸誘導体としては、 ニコチン酸、 ニコチン酸アミド、 二 コモール、 ニセリトロール、 ァシピモクス、 ニコランジル等が挙げられ、 胆汁 酸吸着薬としては、 コレスチラミン、 コレスチラン、 塩酸コレセベラム、 GT - 102 - 279等が挙げられ、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害 薬としては、 264W94、 S— 8921、 S D— 5613等が挙げられ、 コ レステロールエステル転送タンパク阻害薬としては、 PNU— 107368 E、 SC— 795、 J TT- 705, C Ρ— 529414等が挙げられる。 これら の薬剤、 プロブコ一ル、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファ一プロティ ン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬及び低比重リポ蛋白受容体増強薬は、 特に は高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常 の処置に好ましい。
食欲抑制薬としては、 モノアミン再吸収阻害薬、 セロトニン再吸収阻害薬、 セロトニン放出刺激薬、 セロトニンァゴニスト （特に 5 H T2C—ァゴ二スト） 、 ノルアドレナリン再吸収阻害薬、 ノルアドレナリン放出刺激薬、 ひ i一アドレナ リン受容体ァゴニスト、 jS 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ドーパミンァゴ 二スト、 カンナピノイド受容体アンタゴニスト、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕 ゴニスト、 H3—ヒスタミンアンタゴニス卜、 L—ヒスチジン、 レブチン、 レプ チン類縁体、 レブチン受容体ァゴニスト、 メラノコルチン受容体ァゴニスト （特 に M C 3—Rァゴニスト、 M C 4— Rァゴニスト） 、 α—メラニン細胞剌激ホ ルモン、 コカイン一アンドアンフェタミンーレギユレ一テドトランスクリブト、 マホガニータンパク、 ェンテロス夕チンァゴニスト、 カルシトニン、 カルシト ニン遺伝子関連ペプチド、 ボンべシン、 コレシストキニンァゴニスト （特に C C K— Αァゴニスト） 、 コルチコト口ピン放出ホルモン、 コルチコトロピン放 出ホルモン類縁体、コルチコトロピン放出ホルモンァゴニスト、 ゥロコルチン、 ソマトス夕チン、 ソマトス夕チン類縁体、 ソマトス夕チン受容体ァゴニスト、 下垂体アデニレ一トシクラ一ゼ活性化ペプチド、 脳由来神経成長因子、 シリア リ一ニュートロピックファクタ一、 サイロトロピン放出ホルモン、 ニューロテ ンシン、 ソ一バジン、 ニューロペプチド Yアンタゴニスト、 ォピオイドべプチ ドアンタゴニスト、 ガラニンアンタゴニス卜、 メラニン一コンセントレイティ ングホルモン受容体アン夕ゴニスト、 ァグーチ関連蛋白阻害薬、 ォレキシン受 容体アンタゴニスト等が挙げられる。 具体的には、 モノアミン再吸収阻害薬と しては、 マジンドール等が挙げられ、 セロトニン再吸収阻害薬としては、 塩酸 デクスフェンフルラミン、 フェンフルラミン、 塩酸シブトラミン、 マレイン酸 フルポキサミン、 塩酸セルトラリン等が挙げられ、 セロ卜ニンァゴニス卜とし ては、 イノトリブタン、 （+ ) ノルフェンフルラミン等が挙げられ、 ノルアド レナリン再吸収阻害薬としては、 ブプロピオン、 GW— 320659等が挙げ られ、 ノルアドレナリン放出刺激薬としては、 ロリプラム、 YM— 992等が 挙げられ、 ]32—アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 アンフェタミン、 デ キストロアンフェタミン、 フェンテルミン、 ベンズフエ夕ミン、 メタアンフエ 夕ミン、 フェンジメトラジン、 フェンメトラジン、 ジェチルプロピオン、 フエ ニルプロパノールァミン、 クロべンゾレックス等が挙げられ、 ド一パミンァゴ ニス卜としては、 ER— 230、 ドブレキシン、 メシル酸プロモクリプチンが 挙げられ、 カンナピノイド受容体アン夕ゴニストとしては、 リモナバント等が 挙げられ、 τーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニストとしては、 トピラマ一ト等が 挙げられ、 H3—ヒスタミンアン夕ゴニストとしては GT— 2394等が挙げら れ、 レブチン、 レブチン類縁体またはレブチン受容体ァゴニストとしては、 L Y— 355101等が挙げられ、 コレシストキニンァゴニスト （特に CCK— Aァゴニスト） としては、 SR— 146131、 SSR— 125180、 BP — 3. 200、 A— 71623、 FPL— 15849、 G I— 248573、 GW- 7178, G I— 181771、 GW- 7854, A— 71378等が 挙げられ、 ニューロペプチド Yアンタゴニストとしては、 SR— 120819 一 A、 PD— 160170、 NGD— 95— 1、 Β Ι ΒΡ— 3226、 122 9一 U—91、 CGP— 71683、 B I BO— 3304、 CP— 67190 6— 01、 J一 115814等が挙げられる。 食欲抑制薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高脂血症、 高コレステロール血症、 高 卜リグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテロ一ム性動 J3I硬化症、 高血圧、 うつ 血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症、 痛風の処置に好ましく、 また中枢の食欲調節 系における脳内モノアミンや生理活性ペプチドの作用を促進あるいは阻害する ことによって食欲を抑制し、 摂取エネルギーを減少させることから、 肥満症の 処置に更に好ましい。
アンジォテンシン変換酵素阻害薬としては、 カプトプリル、 マレイン酸ェナ ラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 ラミプリル、 リシノプリル、 塩酸 イミダブリル、 塩酸べナゼプリル、 セロナプリル一水和物、 シラザプリル、 フ オシノプリルナトリウム、 ぺリンドプリルエルプミン、 モベルチプリルカルシ ゥム、 塩酸キナプリル、 塩酸スピラプリル、 塩酸テモカプリル、 トランドラブ リル、ゾフエノプリルカルシウム、塩酸モエキシプリル（mo e X i p r i 1)、 レンチアプリル等が挙げられる。 アンジォテンシン変換酵素阻害薬は、 特には 糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
中性ェンドぺプチダ一ゼ阻害薬としては、 ォマパトリラート、 MD L— 10 0240、 ファシドトリル （f a s i do t r i 1) 、 サムパトリラート、 G W- 660511 X, ミキサンプリル （mi xanp r i 1) 、 S A- 706 0、 E— 4030、 SLV— 306、 ェカドトリル等が挙げられる。 中性ェン ドぺプチダーゼ阻害薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬としては、 力ンデサルタンシレキセチル、 メシル酸ェプロサルタン、 バルサルタン、 テルミサルタン、 ィルベサルタン、
EXP- 3174, L一 158809、 EXP— 3312、 オルメサルタン、 タソサルタン、 KT- 3 - 671、 GA- 0113、 RU— 64276、 EM D— 90423、 BR— 9701等が挙げられる。 アンジォテンシン I I受容 体括抗薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
エンドセリン変換酵素阻害薬としては、 CGS— 31447、 CGS- 35 066、 SM- 19712等が挙げられ、 エンドセリン受容体アンタゴニスト としては、 L— 749805、 TBC—3214、 BMS— 182874、 B Q- 610, TA— 0201、 SB - 215355、 PD— 180988、 シ タクセンタンナトリウム（s i t ax s en t an)、 BMS— 193884、 ダルセンタン （d a r u s e n t an) 、 TBC - 3711、 ポセンタン、 テ ゾセンタンナトリウム （t e z o s en t an) 、 J— 104132、 YM— 598、 S— 0139、 SB - 234551: RPR— 118031 A、 AT Z— 1993、 RO— 61— 1790、 ABT— 546、 ェンラセンタン、 B MS- 207940等が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましく、 高血圧の処置に更に好ましい。 利尿薬としては、 クロル夕リドン、 メトラゾン、 シクロペンチアジド、 トリ クロルメチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベンチル ヒドロクロ口チアジド、 ペンフルチジド、 メチクロチアジド、 インダパミド、 トリパミド、 メフルシド、 ァゾセミド'、 エタクリン酸、 トラセミド、 ピレ夕二 ド、 フロセミド、 ブメタニド、 メチクラン、 カンレノ酸カリウム、 スピロノラ クトン、 トリアムテレン、 アミノフィリン、 塩酸シクレ夕ニン、 L L U—《、 P NU- 8 0 8 7 3 A、イソソルビド、 D—マンニ！ ル、 D—ソルビトール、 フルクト一ス、 グリセリン、 ァセトゾラミド、 メタゾラミド、 F R— 1 7 9 5 4 4、 O P C— 3 1 2 6 0、 リキシバプ夕ン （1 i x i v a p t a n) 、 塩酸 コニパプタンが挙げられる。 利尿薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧、 うつ 血性心不全、 浮腫の処置に好ましく、 また尿排泄量を増加させることにより血 圧を低下させたり、 浮腫を改善するため、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫の処 置に更に好ましい。
カルシウム拮抗薬としては、 ァラニジピン、 塩酸エホニジピン、 塩酸二カル ジピン、塩酸バルニジピン、塩酸べニジピン、塩酸マニジピン、 シルニジピン、 二ソルジピン、 ニトレンジピン、 二フエジピン、 二ルパ'ジピン、 フエロジピン、 ベシル酸アムロジピン、 ブラニジピン、 塩酸レルカ二ジピン、 イスラジピン、 ェルゴジピン、 ァゼルニジピン、 ラシジピン、 塩酸バタニジピン、 レミルジピ ン、 塩酸ジルチアゼム、 マレイン酸クレンチアゼム、 塩酸べラパミール、 S— ベラパミール、 塩酸ファスジル、 塩酸べプリジル、 塩酸ガロパミル等が挙げら れ、 血管拡張性降圧薬としては、 インダパミド、 塩酸トドララジン、 塩酸ヒド ララジン、 力ドララジン、 ブドララジン等が挙げられ、 交換神経遮断薬として は、塩酸ァモスラロール、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸プロブラノロ一ル、 ァテノロール、 酒石酸メトプ ロロ一ル、 カルベジロール、 二プラジ口一ル、 塩酸セリプロロール、 ネビポロ —ル、 塩酸べ夕キソロール、 ピンドロール、 塩酸夕一タトロ一ル、 塩酸べバン トロール、 マレイン酸チモロ一ル、 塩酸カルテオロール、 フマル酸ピソプロ口 ール、 マロン酸ポピンドロール、 二プラジロール、 硫酸ペンブトロール、 塩酸 ァセブトロール、 塩酸チリソロ一ル、 ナドロール、 ゥラピジル、 インドラミン 等が挙げられ、 中枢性降圧薬としては、 レセルピン等が挙げられ、 α2—アドレ ナリン受容体ァゴニストとしては、 塩酸クロ二ジン、 メチルドパ、 CHF— 1 035、 酢酸グアナべンズ、 塩酸グアンファシン、 モクソニジン （moxon i d i n e) 、 ロフエキシジン （l o f ex i d i ne) 、 塩酸タリぺキソ一 ル等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高血圧の処置に好ましい。
抗血小板薬としては、塩酸チクロピジン、 ジピリダモール、 シロス夕ゾ一ル、 ィコサペント酸ェチル、 塩酸サルポダレラート、 塩酸ジラゼプ、 トラビジル、 ベラプロストナトリウム、 アスピリン等が挙げられる。 抗血小板薬は、 特には ァテローム性動脈硬化症、 うつ血性心不全の処置に好ましい。
尿酸生成阻害薬としては、ァロプリノール、ォキシプリノ一ル等が挙げられ、 尿酸排泄促進薬としては、 ベンズブロマロン、 プロべネシド等が挙げられ、 尿 アルカリ化薬としては、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カリウム、 クェン酸ナ トリウム等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高尿酸血症、 痛風の処置に 好ましい。
例えば、 SGLT1活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、 糖尿 病の処置においては、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド 薬、 インスリン分泌促進薬、 SGLT2活性阻害薬、 インスリン又はインスリ ン類縁体、 グルカゴン受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激 薬、 トリぺプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V 阻害藥、 プロテインチロシンホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホ リラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクトースービ スホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害 薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 ダル 力ゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、 グルカゴン様ぺプ チド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニストおよび 食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが 好ましく、インスリン感受性増強薬、 ビグアナィド薬、ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体 アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリべプチジルぺプチダ ーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース 一 6 _ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピ ルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 Jf 糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 ダリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカ ゴン様ペプチド— 1類縁体、グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、アミリン、 アミリン類縁体およびアミリンァゴニストからなる群より選択される少なくと も 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましく、 インスリン感受性増強薬、 ビグ ァナイド薬、 ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬およびィンスリン 又はィンスリン類縁体からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合 わせるのが最も好ましい。 同様に、 糖尿病性合併症の処置においては、 インス リン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体 アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリべプチジルぺプチダ ーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース 一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、 ピ ルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ一 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカ ゴン様べプチド一 1類縁体、グルカゴン様ぺプチド— 1ァゴニスト、アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化 産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アンタ ゴニスト、ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N—ァセチル化—ひ一リンクトーァシッドージべプチ ダーゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来 成長因子類縁体、 上皮増殖因子、神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイン、 E G B - 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y—1 2 8、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべ プチダ―ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵 素阻害薬、 ェンドセリン受容体アン夕ゴニストおよび利尿薬からなる群より選 択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが好ましく、 アルドース還元酵 素阻害薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬 およびアンジォテンシン I I受容体拮抗薬からなる群より選択される少なくと も 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。また、肥満症の処置においては、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 ィンスリン分泌促 進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン 受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺ プチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチ 口シンホスファターゼ— 1 Β阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 ダル コース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファターゼ阻害 薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシ トール、グリコゲン合成酵素キナ一ゼー 3阻害薬、グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチドー 1類縁体、 グルカゴン様べプチド— 1ァゴニスト、 ァ ミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 /33—アドレナリン受容体ァゴ ニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組 み合わせるのが好ましく、 S G L T 2活性阻害薬、 j33_アドレナリン受容体ァ ゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と 組合わせるのが更に好ましい。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、 用法に応じ種々の剤型のも のが使用される。 このような剤型としては、 例えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシロップ剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 液剤、 軟膏剤、 座剤、 貼付剤 などを挙げることができ、 経口または非経口的に投与される。 また、 本発明の 医薬組成物には、 消化管粘膜付着性製剤等を含む徐放性製剤 （例えば、 国際公 開第 W〇9 9 / 1 0 0 1 0号パンフレツト、 国際公開第 W〇9 9 / 2 6 6 0 6 号パンフレット、 特開 2001 _ 2567号公報） も含まれる。
これらの医薬組成物は、 その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当 な賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿 潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合 または希釈 ·溶解し、 常法に従い調剤することにより製造することができる。 また、 SGLT1活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合は、 それぞ れの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造する ことができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、 その有効成分であ^)前記一 般式 （I) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれ らのプロドラッグの投与量は患者の年齢、 性別、 体重、 疾患および治療の程度 等により適宜決定されるが、 経口投与の場合成人 1日当たり概ね 0. 1〜10 O Omgの範囲で、 非経口投与の場合は、 成人 1日当たり概ね 0. 01〜30 Omgの範囲で、 一回または数回に分けて適宜投与することができる。 また、 SGLT1活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、 本発明の化合物 の投与量は、 S GLT 1活性阻害薬以外の薬剤の投与量に応じて減量すること ができる。 実施例
本発明の内容を以下の参考例、 実施例および試験例でさらに詳細に説明する が、 本発明はその内容に限定されるものではない。
2—アミノー 2 _メチルプロピオンアミド
2一べンジルォキシカルポニルアミノー 2—メチルプロピオン酸 (1 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （10mL) 溶液に 1ーヒドロキシベンゾトリ ァゾ一ル (0. 63 g) 、 1ーェチル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル) カルポジイミド塩酸塩 （1. 21 g) 、 トリェチルァミン （1. 76mL) お よび 28%アンモニア水溶液 （2mL) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応混 合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 0. 5mo 1/L塩酸、 水、 1 mo 1 /L水酸化ナトリゥム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去して 2—ベンジルォキシカル ポニルアミノー 2—メチルプロピオンアミド （0. 26 g) を得た。 これをメ タノール （5mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末 （30mg) を加え 水素雰囲気下 3時間撹拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を減圧下濃縮して標 記化合物 （0. 11 g) を得た。
— NMR (DMSO-d6) δ p pm：
1.15 (6H， s), 1.9 (2H, brs), 6.83 (1H, brs), 7.26 (1H， brs)
参考例 2
4- 〔 （4—ブロモフエニル） メチル〕 一 1, 2—ジヒドロ一 5—イソプロピ ル一 3 H—ピラゾールー 3 _オン
水素化ナトリウム （60%、 3. 85 g) のテトラヒドロフラン （250m L) 懸濁液に 4 _メチル _ 3—才キソ吉草酸ェチル （15. 2 g) を加え、 0°C で 10分間撹拌した。 反応混合物に 4一ブロモベンジルブロミド （20 g) の テトラヒドロフラン （l O OmL) 溶液を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混 合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣のトルエン （10mL) 溶液にヒドラジン 1 水和物 （8. 01 g) を加え、 100°Cでー晚撹拌した。 反応混合物を室温ま で冷却した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸ェチル（2 OmL) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 析出した結晶をろ取した。 ろ取した結晶を水、 n—へ キサンで順次洗浄した。 減圧下 40°Cで乾燥して標記化合物 （1 1. 5 g) を 得た。
一 NMR (DMSO— d6) δ ppm: .
1.07 (6H, d,
Figure imgf000071_0001
， 2.75-2.9 (1H, m), 3.55 (2H, s), 7.05-7.15 (2H, m)， 7.35-7.45 (2H, m)
参考例 3
3— (2, 3, 4, 6—テトラー O— _ァセチル— /3— D—ダルコピラノシルォ キシ） — 4一 〔 (4一ブロモフエニル) メチル〕 _ 5—イソプロピル一 1H— ピラゾール
4— 〔 （4一ブロモフエニル） メチル〕 — 1, 2—ジヒドロ _ 5—イソプロ ピル一 3 H—ピラゾ一ル一 3—オン （5. 0 g) の塩化メチレン （50mL) 懸濁液に、 ァセトブロモ—ひ一D—グルコース （7. 0 g) , ベンジルトリ （n 一プチル） アンモニゥムクロリド （5. 3 g) 、 5mo 1ZL水酸化ナトリウ ム水溶液 （8. 5mL) を加え、 室温で一晩撹拌した。 有機層を分取し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n—へキサン/酢酸ェチル = 1/1) で精製して標記化合物 （4. 12 g) を 得た。
'H-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.1-1.25 (6H, m), 1.86 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s)， 2.06 (3H, s)， 2.85-2.95 (1H, m), 3.58 (1H, d， J-16.2Hz), 3.64 (1H, d, J=16.2Hz), 3.8-3.95 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J=12.他， 2.2Hz), 4.32 (1H, dd, J=12.4Hz, 3.9Hz), 5.15-5.35 (3H, m), 5.53 (1H， d, J=7.5Hz)， 6.95-7.05 (2H, m)， 7.3-7.4 (2H, m)
参考例 4
3— （2， 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー] 3— D—ダルコピラノシルォ キシ） _4一 ( {4_ 〔 (1 E) 一 3—カルポキシプロパー 1ーェニル〕 フエ 二ル} メチル） 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾール
3 - (2, 3， 4, 6—テトラ— O—ァセチル一 Z3—D—ダルコピラノシル ォキシ) -4- 〔 (4—ブロモフエニル) メチル〕 一 5_イソプロピル _ 1H ーピラゾール （3. 0 g) 、 3—ブテン酸 (1. 0 g) のァセトニトリル （1 5mL)溶液に、 卜リエチルァミン（2. 4 g)、酢酸パラジウム（I I) (0. 1 1 g) およびトリス （2—メチルフエニル） ホスフィン (0. 29 g) を加 え、 遮光下で一晩還流した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒：酢酸ェチル〜塩ィ匕メチレン /メタノール = 10/1) で精製して標記化合物 （1. 74 g) を得た。 — NMR (CDC 13) δ p pm：
1.1-1.2 (6H, m)， 1.84 (3H, s)， 2.01 (3H, s)， 2.02 (3H, s), 2.05 (3H， s), 2.8-2.95 (1H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.59 (1H, d, J=16.0Hz), 3.66 (1H, d, J=l 6.0Hz), 3.8-3.9 (1H, m)， 4.18 (1H, dd, J=12.3Hz, 1.8Hz), 4.33 (1H, dd, J=12.3Hz, 3.8Hz), 5.15—5.35 (3H, m)， 5.4-5.5 (1H, m), 6.2-6.3 (1H, m), 6.4-6.5 (1H, m), 7.0-7.1 (2H， m), 7.2-7.3 (2H， m)
参考例 5
3— (2, 3, 4, 6—テトラ一0_ァセチルー /3—D—ダルコピラノシルォ キシ） — 4一 （ {4_ 〔 （1E) - 2一カルボキシビニル〕 フエ二,ル} メチル） — 5 _イソプロピル一 1 H—ピラゾ一ル
3—ブテン酸の代わりにァクリル酸を用いて参考例 4と同様の方法で標記化 合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.19 (6H， d, J=7.3Hz), 1.84 (3H, s)， 2.01 (3H， s), 2.04 (3H， s)， 2.05 (3H, s), 2.85-3.0 (1H, m), 3.66 (1H， d, J=16.2Hz)， 3.73 (1H, d, J=16.2Hz), 3.85-3.95 (1H， m), 4.2 (1H, dd, J=12.6Hz, 2.2Hz), 4.34 (1H, dd, J=12.6Hz, 4.1Hz), 5.15-5.35 (3H, m), 5.5 (1H, d, J=7.7Hz), 6.4 (1H, d, J=15.7Hz)， 7.15-7.2 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.71 (1H, d, J=15.7Hz)
実施例 1
4- ( {4- 〔3— （力ルバモイルメチルカルバモイル） プロピル〕 フエ二ル} メチル） 一 3— （/3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル _1 H—ピラゾ一ル
3 - (2, 3， 4， 6—テトラー〇一ァセチル— i3—D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 4— ( {4一 〔 （1 E) _ 3—力ルポキシプロパー 1ーェニル〕 フ ェニル }メチル） _ 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ル（0. 34g) の N， N—ジメチルホルムアミド （ImL) 溶液にグリシンアミド塩酸塩 （0. 12 g) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール (0. 09 g) 、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （0. 15 g) および トリェチルァミン （0. 27 g) を加え、 室温で一晩撹拌した。 不溶物をろ去 した後、 ろ液に 5mo 1ZL水酸化ナトリウム水溶液 （0. 5mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を逆相分取カラムクロマト グラフィ一（資生堂社製 CAPCELL P AK UG120 ODS, 5 zm, 12 OA, 20 X 50 mm, 流速 3 OmL/分リニアグラ一ジェント， 水 Zァ セトニトリル =90 10〜： L 0/90) で精製し 4一 （ {4— 〔 （1 E) — 3一 (力ルバモイルメチルカルバモイル) プロパー 1—ェニル〕 フエ二ル} メ チル） 一 3— ( 一 D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5_イソプロピル一 1H —ピラゾ一ル （0. 03 g) を得た。 これをメタノール （lmL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末 （0. O l g) を加え、 水素雰囲気下室温で 3時間 撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液の溶媒を減圧下留去して標記化合物 （0. 0 2 g) を得た。
'H-NMR (CD3OD) δ ppm :
1.1-1.2 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.25 (2H, t, J=7.6Hz), 2.6 (2H, t， J=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.9 (6H, m), 5.0-5.1 (1H, m)， 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 2
4一 { 〔4— (3—力ルバモイルプロピル） フエニル〕 メチル } -3- (β— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール
グリシンアミド塩酸塩の代わりに塩化アンモニゥムを用いて実施例 1と同様 の方法で標記化合物を得た。
'H-NMR (CD3OD) δ p pm :
1.05-1.2 (6H, m)， 1.8-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.6Hz), 2.58 (2H， t, J=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.3-3.45 (4H， ni), 3.6-3.8 (3H, m)， 3.8-3.9 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 3
4- ( {4- 〔3— (2—力ルバモイルェチルカルバモイル) プロピル〕 フエ ニル }_メチル） 一 3— _ ( ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） _5—イソプロピ ル— 1H—ピラゾール
グリシンアミド塩酸塩の代わりに 3—ァミノプロピオンアミドを用いて実施 例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
_NMR (CD3OD) (5 p pm：
1.05-1.2 (6H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.15 (2H, t, J=7.3Hz), 2.4 (2H, t, J=6.7Hz), 2.56 (2H, t， J=7.5Hz)， 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, 1) , 3.6-3.9 (4H, m)， 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 4
4- ( {4- 〔3— (2—アミノエチルカルバモイル） プロピル〕 フエ二ル} メチル） 一 3— (<3 _D—ダルコピラノシルォキシ） —5—イソプロピル— 1 H—ピラゾール
グリシンアミド塩酸塩の代わりに N—ベンジルォキシカルポ二ルー 1, 2— ジアミノエタン塩酸塩を用いて実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
— NMR (CD3OD) δ p pm：
1.1-1.2 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.6Hz), 2.58 (2H, t, J=7.5Hz), 2.8 (2H, t, J=6.1Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 5
4- ( {4- 〔3— （3—ァミノプロピル力ルバモイル） プロピル〕 フエ二ル} メチル） — 3 _ (j3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾール
ダリシンアミド塩酸塩の代わりに N—ベンジルォキシカルポ二ルー 1， 3― ジァミノプロパン塩酸塩を用いて実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。 !H-NM (CD3OD) <5 p pm：
1.1-1.2 (6H, m), 1.6-1.7 (2H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.7Hz), 2.57 (2H, t, J=7.5Hz), 2.68 (2H, t, J=7.1Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.22 (2H, t, J=6.7Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m)， 7.0-7.15 (4H, m) 実施例 6
4- ( {4- 〔3— （4—アミノブチルカルバモイル） プロピル〕 フエ二ル} メチル） _3— ( /3— D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾール
グリシンアミド塩酸塩の代わりに N—ベンジルォキシカルポニル— 1， 4一 ジァミノブタン塩酸塩を用いて実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
— NMR (CD3〇D) δ ppm :
1.1-1.2 (6H， m), 1.45-1.65 (4H, m), 1.8 - 1.95 (2H, m), 2.16 (2H, t, J=7.5Hz), 2.57 (2H， t, J=7.7Hz), 2.83 (2H， t, J=7.0Hz)， 2.85-3.0 (1H, m), 3.17 (2H, t, J=6.6Hz)， 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m)， 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 7
4— 〔 （4一 {3_ 〔 （S) — 1—力ルバモイル一 2— (4—ヒドロキシフエ ニル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 _3— ( -D-
— 5—イソプロピル— 1 H—ピラゾ一ル
ミド塩酸塩の代わりに Lーチロシンアミド塩酸塩を用いて実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
— NMR (CD3〇D) δ ppm:
1.1-1.2 (6H， m), 1.7-1.8 (2H, m), 2.1-2.2 (2H, m), 2.44 (2H, t, J=7.5Hz), 2.76 (1H， dd, J=13.9Hz, 9.3Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.04 (1H， dd， J=13.9Hz, 5.5Hz), 3.25-3.45 (4H, m) , 3.6-3.9 (4H, m)， 4.57 (1H， dd, J=9.3Hz, 5.5Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.65-6.75 (2H, m)， 6.95-7.15 (6H, m)
実施例 8
4一 { 〔4一 (3—べンジルカルバモイルプロピル) フエニル〕 メチル } - 3 一 ( /3— D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾー ダリシンアミド塩酸塩の代わりにベンジルァミンを用いて実施例 1と同様の 方法で標記化合物を得た。 — NMR (CDgOD) δ p pm :
1.05-1.2 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.22 (2H, t， J=7.5Hz), 2.57 (2H, t, J=7.5Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 4.33 (2H, s), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m), 7.15-7.45 (5H, m)
実施例 9
3 - (;3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 4— { 〔4一 (3—フエネチルカルバモイルプロピル） フエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾ ール
グリシンアミド塩酸塩の代わりにフエネチルァミンを用いて実施例 1と同様 の方法で標記化合物を得た。
Figure imgf000077_0001
1.05- 1.15 (6H, m), 1.75-1.9 (2H, m)， 2.12 (2H, t, J=7.5Hz), 2.51 (2H, t， J=7.7Hz)， 2.77 (2H, t, J=7.5Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m)，
3.6- 3.9 (4H, ), 5.0-5.15 (1H， m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.05-7.3 (7H, m) 実施例 1 0
3— (3— D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル一4— ( {4- 〔3— (3—ピリジルメチルカルバモイル) プロピル〕 フエ二ル} メチル） 一 1 H—ピラゾール
グリシンアミド塩酸塩の代わりに 3—ピコリルアミンを用いて実施例 1と同 様の方法で標記化合物を得た。
— NMR (CDgOD) δ p pm：
1.1-1.15 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.22 (2H, t, J=7.6Hz), 2.56 (2H, t, J=7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m) , 3.25-3.45 (4H， m), 3.6-3.9 (4H, m), 4.37 (2H, s), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 8.4-8.45 (1H, m), 8.45-8.5 (1H, m)
実施例 1 1
3— （j3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—^ Γソプロピル一 4一 〔 (4- { 3 - 〔2— （2—ピリジル） ェチルカルバモイル〕 プロピル 1_フエニル） メ チル〕 一 1H—ピラゾール
グリシンアミド塩酸塩の代わりに 2— （2—アミノエチル） ピリジンを用い て実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
^-NMR (CD3OD) δ p pm :
1.1-1.15 (6H， m)， 1.75-1.9 (2H, in), 2.11 (2H, t, J=7.5Hz), 2.51 (2H, t, J=7.6Hz)， 2.85-3.0 (3H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.52 (2H, t， J=6.9Hz)，
3.6- 3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 6.95-7.15 (4H, m), 7.2-7.35 (2H, m),
7.7- 7.8 (1H， m), 8.4-8.5 (1H, m)
実施例 1 2
3— (/3—D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル一 4一 〔 (4- { 3 - 〔2— (ジメチルァミノ） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 一 1H—ピラゾール
グリシンアミド塩酸塩の代わりに N， N—ジメチルエチレンジァミンを用い て実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
- NMR (CD3OD) δ p pm :
1.05-1.2 (6H， m), 1.8-1.95 (2H, m)， 2.17 (2H, t, J=7.6Hz), 2.25 (6H, s), 2.42 (2H, t, J=6.9Hz)， 2.57 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.4 (6H， m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 1 3
3 - (j3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 4— 〔 （4— { 3 - 〔2— (モルホリン _ 4一ィル) ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエ ニル） メチル〕 一 1H—ピラゾール
グリシンアミド塩酸塩の代わりに 4一 （2—アミノエチル） モルホリンを用 いて実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
— NMR (CD3OD) δ p pm :
1.05-1.2 (6H， m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t， J=7.6Hz), 2.4-2.55 (6H， in), 2.58 (2H, t, J=7.6Hz), 2.85-2.95 (1H， m), 3.25-3.45 (6H， m)， 3.6-3.9 (8H， m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 実施例 14
3- (/3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 { 〔4— (3- {2- 〔ビス (2—ヒドロキシェチル） ァミノ〕 ェチルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } — 5—イソプロピル— 1H—ピラゾール
グリシンアミド塩酸塩の代わりに N, N—ビス （2—ヒドロキシェチル） ェ チレンジァミンを用いて実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
— NMR (CD3OD) (5 p pm：
1.1-1.15 (6H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.18 (2H, t, J=7.5Hz), 2.5-2.7 (8H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25 (2H, t, J=6.4Hz), 3.3-3.4 (4H, m), 3.5-3.9 (8H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, ra)
実施例 15
3— ( ]3— D _ダルコピラノシルォキシ) — 5—イソプロピル一 4— { 〔4— (3- {3_ 〔ビス (2—ヒドロキシェチル) ァミノ〕 プロピル力ルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } — 1H—ピラゾ一ル
グリシンアミド塩酸塩の代わりに N， N—ビス （2—ヒドロキシェチル） 一 1， 3—ジァミノプロパンを用いて実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。 Ή一 NMR (CD3〇D) (5 p pm：
1.05-1.2 (6H, m)， 1.6-1.75 (2H， m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.5Hz), 2.5-2.75 (8H, m), 2.8-2.95 (1H， m)， 3.21 (2H, t, J=6.7Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.5-3.9 (8H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.2 (4H, m)
実施例 16
3— （|3— D_ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル— 4— 〔 (4- {3— 〔3— （ジメチルァミノ） プロピル力ルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 一 1H—ピラゾール
グリシンアミド塩酸塩の代わりに N， N—ジメチルー 1， 3—ジァミノプロ パンを用いて実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
!H-NMR (CD3OD) ά p pm：
1.1-1.15 (6H, ni), 1.6-1.75 (2H, m), 1.8-1.95 (2H, m) , 2.16 (2H, t, J-7.5Hz), 2.22 (6H, s), 2.3-2.35 (2H, m), 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.17 (2H， t, J=6.9Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 1 Ί
3— （]3— D—ダルコピラノシルォキシ） —4一 〔 (4- { 3 - 〔2— (イミ ダゾールー 1—ィル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 一
5—イソプロピル一 1 H—ピラゾ一ル
グリシンアミド塩酸塩の代わりに 1— (2—アミノエチル） イミダゾールを 用いて実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
iH— NMR (CD3OD) δ p m：
1.1-1.15 (6H, m), 1.8-2.0 (4H, m)， 2.17 (2H, t, J=7.6Hz)， 2.57 (2H, t, J=7.7Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.14 (2H, t, J=6.8Hz), 3.3-3. 5 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 4.03 (2H, t, J=7.0Hz), 5.0—5.1 (1H, m)， 6.9-7.0 (1H, m), 7.0-7.15 (5H, m), 7.6-7.7 (1H, m)
実施例 1 8
3— (β _D—ダルコピラノシルォキシ) —4— ( {4- 〔3— (2—ヒドロ キシェチル） 力ルバモイルプロピル〕 フエ二ル} メチル） — 5—イソプロピル 一 1 H—ピラゾール
グリシンアミド塩酸塩の代わりに 2—アミノエ夕ノールを用いて実施例 1と 同様の方法で標記化合物を得た。
•H-NMR (CD3OD) δ p pm :
1.05-1.15 (6H， m), 1.8-1.95 (2H, m)， 2.18 (2H, t, J=7.5Hz), 2.57 (2H, t, J-7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.27 (2H, t, J=5.8Hz), 3.3-3.5 (4H, m), 3.57 (2H, t, J=5.9Hz), 3.6-3.9 (4H, in), 5.0-5.1 (1H， m), 7.0-7.15 (4H, m) 実施例 1 9
3— （)3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4— 〔 (4- { 3 - 〔2—ヒドロ キシー 1— (ヒドロキシメチル） ェチル〕 力ルバモイルプロピル } フエニル） メチル〕 _— 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾール グリシンアミド塩酸塩の代わりに 2—アミノー 1, 3一プロパンジオールを 用いて実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
Figure imgf000081_0001
1.05-1.2 (6H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.21 (2H, t, J=7.6Hz), 2.58 (2H, t, J=7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.3-3.45 (4H, m), 3.55-3.95 (9H, m), 5.0-5.1 (1H， m), 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 20
3 - (;3_D—ダルコピラノシルォキシ) 一 4_ 〔 （4一 {3— 〔2—ヒドロ キシー 1—ヒドロキシメチル _ 1一 （メチル） ェチル〕 力ルバモイルプロピル } フエニル） メチル〕 一 5一イソプロピル一 1 H—ピラゾ一ル
グリシンアミド塩酸塩の代わりに 2—ァミノ— 2—メチルー 1, 3—プロパ ンジオールを用いて実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
— NMR (CD3OD) δ ppm :
1.1-1.15 (6H, m), 1.22 (3H, s)， 1.8-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.7Hz), 2.58 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H， m), 3.25-3.45 (4H, m)， 3.55-3.9 (8H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 21
3 - (;3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔 （4— {3— 〔2—ヒドロ キシー 1, 1_ビス (ヒドロキシメチル) ェチルカルバモイル〕 プロピル } フ ェニル） メチル〕 一 5 _イソプロピル一 1H—ピラゾール
グリシンアミド塩酸塩の代わりにトリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン を用いて実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
¾— NMR (CD3OD) δ ppm :
1.1-1.2 (6H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.23 (2H, t, J=7.5Hz)， 2.59 (2H, t, J=7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, ), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (10H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 22
4- J (4- {3 - 〔 (S) — 1— (力ルバモイル） ェチルカルバモイル〕 プ 口ピル } フエニル） メチル〕 —3— ( 一 D—ダルコピラノシルォキシ） —5 一イソプロピル一 1 H—ピラゾール
グリシンアミド塩酸塩の代わりに Lーァラニンアミド塩酸塩を用いて実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
— NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05-1.2 (6H, m), 1.32 (3H, d, J=7.2Hz), 1.8-1.95 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, HI), 2.58 (2H, t， J=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 4.32 (1H， q, J=7.2Hz)., 5.0-5.1 (1H, m)， 7.0-7.15 (4H, m) 実施例 23
4- [ (4- {3- C (S) — 1一力ルバモイルー 2—ヒドロキシェチルカル バモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 一 3— （/3— D—ダルコビラノシル ォキシ） 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾール
ダリシンアミド塩酸塩の代わりに L—セリンアミド塩酸塩を用いて実施例 1 と同様の方法で標記化合物を得た。
一匪 R (CD3〇D) d ppm :
1.05-1.2 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.2-2.3 (2H, m), 2.59 (2H, t, J=7.4Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (6H， m), 4.4 (1H, t, J=5.2Hz), 5.0—5.1 (1H, m), 7.05-7.15 (4H, m)
実施例 24
4— 〔 （4一 {3- 〔1 _カルバモィル— 1ー （メチル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 —3_ (/3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5一^ Γソプロピル一 1 H—ピラゾ一ル
グリシンアミド塩酸塩の代わりに 2—ァミノ一 2—メチルプロピオンアミド を用いて実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
Ή-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05-1.2 (6H, m)， 1.44 (6H, s)， 1.8-1.95 (2H, m)， 2.18 (2H， t, J=7.5Hz), 2.58 (2H, t, J=7.4Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m)， 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H， m) 実施例 25
4- C (4— {3- 〔2— （ァセチルァミノ） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 一 3— （/3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプ 口ピル— 1H—ピラゾ一ル
グリシンアミド塩酸塩の代わりに N—ァセチルエチレンジァミンを用いて実 施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
'H-NMR (CD3〇D) (5 p pm：
1.05-1.2 (6H, m)， 1.8-1.95 (5H, m), 2.16 (2H, t， J=7.6Hz), 2.57 (2H, t， J=7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.2-3.45 (8H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 26
4- ( {4- C (1 E) _ 3—力ルバモイルプロパー 1—ェニル〕 フエ二ル} メチル） 一 3— （J3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾール
3— （2， 3， 4, 6—テトラ一〇一ァセチルー) 3— D—ダルコビラノシル ォキシ） -4- ( {4- ( (1 E) 一 3—カルポキシプロパー 1ーェニル〕 フ ェニル } メチル） 一 5—イソプロピル _ 1H—ピラゾール （32mg) の N， N—ジメチルホルムアミド （lmL) 溶液に塩化アンモニゥム （8mg) 、 1 ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （9mg) 、 1ーェチルー 3— （3—ジメチ ルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （15mg) およびトリェチルアミ ン （21mg) を加え、 室温で一晩撹拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液に 5 mo 1/L水酸化ナトリウム水溶液 （0. 5mL) を加え、 室温で 1時間撹拌 した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を逆相分取カラムクロマトグラフィー （資生 堂社製 CAPCELL PAK UG 120 ODS, 5 urn, 120 A, 20 X 50 mm, 流速 3 OmL/分リニアグラ一ジェント， 水 アセトニトリル = 90/10〜 10/90) で精製して標記化合物 （7mg) を得た。
Ή-NMR (CD3〇D) <5 p pm：
1.05-1.2 (6H, m), 2.8-2.95 (1H， m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m)， 5.0-5.15 (1H, m), 6.15-6.35 (1H, m), 6.48 (1H， d, J=15.6Hz): 7.1-7.2 (2H, m)， 7.2-7.3 (2H, m)
実施例 27
3 - (j3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4— 〔 （4— { (1 E) — 2— 〔2 —ヒドロキシー 1—ヒドロキシメチルー 1— (メチル） ェチルカルバモイル〕 ビエル } フエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール
塩化アンモニゥムの代わりに 2—アミノー 2—メチルー 1， 3—プロパンジ オール、 3— （2， 3, 4， 6—テトラ—〇_ァセチルー /3—D—ダルコピラ ノシルォキシ） — 4— ( {4— 〔 （1 E) — 3—力ルポキシプロパー 1ーェニ ；!/) フエ二ル} メチル） — 5—イソプロピル— 1H—ピラゾールの代わりに 3 一 （2， 3， 4， 6—テトラ—〇一ァセチルー j3—D—ダルコピラノシルォキ シ） 一 4_ ( {4_ 〔 （1 E) —2—カルボキシビニル〕 フエ二ル} メチル） 一 5一イソプロピル— 1H—ピラゾールを用いて実施例 26と同様の方法で標 記化合物を得た。
— NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05-1.2 (6H, m), 1.3 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m)， 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (8H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 6.64 (1H, d, J=15.9Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (3H, m)
実施例 28
3— （j3_D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔 （4一 { (1 E) —2— 〔2 —ヒドロキシー 1, 1一ビス （ヒドロキシメチル） ェチルカルバモイル〕 ビニ ル} フエニル） メチル〕 _ 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール
塩化アンモニゥムの代わりにトリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン、 3 一 (2, 3, 4, 6—テトラ—〇一ァセチル—i3— D—ダルコピラノシルォキ シ） 一 4一 （ {4一 〔 （1 E) — 3—力ルポキシプロパー 1ーェニル〕 フエ二 ル}メチル） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾールの代わりに 3— （2， 3， 4, 6ーテトラ—〇一ァセチルー ]3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 4一（{4 - 〔 (1 E) 一 2—力ルポキシビニル〕 フエ二ル} メチル） 一 5—イソプロピ ルー 1 H—ピラゾ一ルを用いて実施例 26と同様の方法で標記化合物を得た。 — NMR (CD3OD) δ ppm :
1.05-1.2 (6H, m), 2.85-2.95 (1H， m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.67 (IH, dd, J=12.1Hz, 5.3Hz), 3.7-3.9 (9H， m), 5.05-5.15 (IH, m)， 6.69 (IH, d， J=15.7Hz), 7.24 (2H, d, J=8.3Hz), 7.45 (2H, d, J=8.3Hz), 7.48 (IH, d, J=15.7Hz) 実施例 29
4- 〔 （4— { (I E) 一 2— 〔1 _カルバモィルー1— (メチル） ェチルカ ルバモイル〕 ビエル } フエニル） メチル〕 一 3_ ()3— D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール
塩ィ匕アンモニゥムの代わりに 2—アミノー 2—メチルプロピオンアミド、 3 - (2, 3， 4, 6—テトラ一 0—ァセチルー 3— D—ダルコピラノシルォキ シ） 一 4一 ( {4- 〔 (1 E) 一 3一力ルポキシプロパー 1ーェニル〕 フエ二 ル}メチル） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾールの代わりに 3— （2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー) 3— D—ダルコピラノシルォキシ）—4— ({4 _ 〔 （1 E) — 2 _力ルポキシビニル〕 フエ二ル} メチル） 一 5—イソプロピ ルー 1 H—ピラゾールを用いて実施例 26と同様の方法で標記化合物を得た。 'H-NMR (CD3〇D) δ ppm :
1.05-1.15 (6H， m), 1.52 (6H, s), 2.85-2.95 (IH, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.67 (IH, dd, J=l 1.9Hz, 5.1Hz), 3.7-3.9 (3H, ), 5.0-5.15 (IH, m), 6.6 (IH, d， J=15.8Hz), 7.24 (2H, d, J=8.4Hz), 7.4-7.5 (3H, m)
実施例 30
3— （/3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4— 〔 （4一 { 3 - 〔1一，（2— ヒドロキシェチルカルバモイル） 一 1_ (メチル） ェチルカルバモイル〕 プロ ピル } フエニル） メチル〕 _ 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール
2—ベンジルォキシカルポニルアミノー 2—メチルプロピオン酸 （0. 5 g) の塩化メチレン （5mL) 溶液に、 1一エヂルー 3— （3—ジメチルアミノブ 口ピル） カルポジイミド塩酸塩 （0. 61 g) 、 1ーヒドロキシベンゾトリア ゾール （0. 43 g) 、 2—アミノエタノール （1. 1 6 g) を加え、 室温で 一晩撹拌した。 反応液に水を加えた後、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をメタノール （5mL) に溶解した後、 10%パラジウム炭素粉末 （0. 10 g) を加え、 水素雰囲気 下、 室温で 4時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液の溶媒を減圧下留去して、 2- (2—アミノー 2_メチルプロピオニルァミノ） エタノール （0. 11 g) を得た。 3— (2, 3, 4, 6—テトラ—〇一ァセチルー i3— D—ダルコピラ ノシルォキシ） — 4一 （ {4一 〔 （1 E) — 3—力ルポキシプロパー 1ーェニ ル〕 フエ二ル} メチル） 一 5—イソプロピル— 1 H _ビラゾ一ル (7 Omg) の N， N—ジメチルホルムアミド （0. 5mL) 溶液に 1ーェチルー 3— (3 —ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 (32mg) 、 1ーヒドロ キシベンゾトリアゾール (23mg) 、 2一 (2—ァミノ— 2—メチルプロピ ォニルァミノ） エタノール （0. l l g) を加え、 室温で一晩撹拌した。 不溶 物をろ去した後、 ろ液に 5mo 1/L水酸化ナトリウム水溶液 （0. 25mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に酢酸 （0. 09mL) を加えた 後、 水 （ImL) で希釈した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を逆相分取カラムク 口マトグラフィ一 （資生堂社製 CAPCELL PAK UG 120 ODS, 5 xL, 120 A, 20X 5 Omm, 流速 30 mLノ分リニアグラージェント, 水 メタノール =90/10〜10/90) で精製し、 3 - (jQ— D—ダルコ ピラノシルォキシ） 一 4— (4- { (1 E) —3— 〔1— (2—ヒドロキシェ チルカルバモイル） 一 1一メチルェチルカルバモイル〕 プロパー 1一ェニル } フエニル） メチル） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ル （14mg) を得 た。 これをメタノール（0. 5mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末 （7 mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液 の溶媒を減圧下留去して標記化合物 （l lmg) を得た。
一 NMR (CD3〇D) δ p pm：
1.05-1.2 (6H， m), 1.42 (6H, s)， 1.8-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.6Hz), 2.58 (2H, t, J-7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.56 (2H, t， J=5.8Hz), 3.6-3.9 (4H, m)， 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H， m)
実施例 31
4— 〔 (4- {3- 〔1一力ルバモイルメチルカルバモイルー 1— (メチル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 一 3— （3— D—ダルコ ピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ル
2—アミノエタノールの代わりにグリシンアミド塩酸塩及びトリェチルァミ ンを用いて実施例 30と同様の方法で標記化合物を得た。
— NMR (CD3OD) δ p pm：
1.1-1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.22 (2H, t, J=7.5Hz), 2.58 (2H, t, J=7.7Hz), 2.85-2.95 (1H， m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6—3.9 (6H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m)
参考例 6
3 - (2， 3, 4, 6—テトラ _0—ァセチル一 j8_D—ガラクトピラノシル ォキシ） 一 4— 〔 （4一ブロモフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル— 1H —ピラゾール
ァセトブロモー K—D—グルコースの代わりにァセトブロモー α— D—ガラ クト一スを用いて参考例 3と同様の方法で標記化合物を得た。
一 NMR (CDC 13) (5 p pm：
1.17 (6H, d， J=7.3Hz), 1.88 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s)， 2.17 (3H， s)， 2.8-2.95 (1H, m)， 3.59 (1H， d, J=l 6.0Hz), 3.66 (1H, d， J-l 6.0Hz), 4.05-4.25 (3H, m)， 5.1 (1H， dd, J=10.4Hz, 3.5Hz), 5.35-5.45 (2H, m), 5.57 (1H， d， J=8.2Hz)， 6.95-7.05 (2H, m), 7.3-7.4 (2H, m)
参考例 7
3— （2， 3， 4, 6—テトラ _〇一ァセチル一 )3— D_ガラクトピラノシル ォキシ） —4— ( {4- 〔 (1 E) 一 3—力ルポキシプロパー 1ーェニル〕 フ ェニル } メチル） — 5—イソプロピル _ 1H—ピラゾ一ル
3 - (2, 3， 4, 6ーテトラー O—ァセチルー β _D—ダルコビラノシル ォキシ） — 4一 〔 （4一ブロモフエニル） メチル〕 一 5 _イソプロピル一 1H —ピラゾールの代わりに 3— (2, 3, 4， 6—テトラー〇一ァセチルー ]3— D—ガラクトビラノシルォキシ） ー4一 〔 （4—プロモフエ二ル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾールを用いて参考例 4と同様の方法で標記化 合物を得た。
'H-NMR (CDC 13) <5 ppm:
1.1-1.2 (6H, m), 1.83 (3H, s), 1.99 (3H, s)， 2.00 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.8-2.95 (1H, m), 3.26 (2H, d, J=6.9Hz)， 3.6 (1H, d， J=16.2Hz), 3.69 (1H, d, J=16.2Hz), 4.05-4.3 (3H， m)， 5.1 (1H, dd， J=10.1Hz, 3.5Hz), 5.3-5.5 (3H, m), 6.2-6.3 (1H, m), 6.45 (1H, d， J=15.9Hz)， 7.0-7.1 (2H, ra), 7.2-7.3 (2H, m), 10.0-12.0 (1H, br)
実施例 32
3- ()3— D—ガラクトピラノシルォキシ） 一4一 〔 (4- {3 - 〔2—ヒド 口キシー 1ーヒドロキシメチルー 1_ (メチル) ェチルカルバモイル〕 プロピ ル} フエニル） メチル〕 一5—イソプロピル— 1H—ピラゾール
3— （2， 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチル— ]3— D—ダルコビラノシル ォキシ） _4一 ( {4- 〔 (1 E) — 3—力ルポキシプロパー 1—ェニル〕 フ ェニル }メチル） 一 5一イソプロピル一 1H—ピラゾールの代わりに 3— (2, 3， 4, 6—テトラ一 0—ァセチルー j3—D—ガラクトピラノシルォキシ） - 4一 ( {4- 〔 (1 E) 一 3—力ルポキシプロパー 1ーェニル〕 フエ二ル} メ チル） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ルを用い、 グリシンアミド塩酸塩 の代わりに 2—アミノー 2—メチルー 1， 3一プロパンジォ一ルを用いて実施 例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
'H-NMR (CD3OD) (5 p pm：
1.1-1.15 (6H, m), 1.22 (3H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t， J=7.4Hz), 2.58 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.52 (1H, dd， J=9.8Hz, 3.6Hz), 3.55-3.8 (10H, m), 3.85-3.9 (1H， m), 5.05-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 実施例 33
4— 〔 （4— { 3 - 〔1—力ルバモイルー 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 一 3— （ί3— D_ガラクトビラノシルォキシ） — 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾ一ル
3 - (2, 3， 4, 6—テトラー〇一ァセチルー j3— D—ダルコピラノシル ォキシ） _4一 （ {4一 〔 （1 E) — 3—カルポキシプロパー 1—ェニル〕 フ ェニル }メチル） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾールの代わりに 3 _ (2, 3， 4， 6—テトラ一〇一ァセチルー^ー D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 4- ( {4- C (1 E) 一 3 _カルポキシプロパー 1—ェニル〕 フエ二ル} メ チル） 一 5—イソプロピル— 1H—ピラゾ一ルを用い、 グリシンアミド塩酸塩 の代わりに 2—ァミノ— 2—メチルプロピオンアミドを用いて実施例 1と同様 の方法で標記化合物を得た。
'H-NMR (CD3〇D) δ p pm：
1.1-1.15 (6H, m), 1.44 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m)， 2.19 (2H, t, J=7.6Hz), 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J=9.7Hz, 3.4Hz), 3.55-3.65 (1H， ), 3.65-3.8 (5H, m), 3.85-3.9 (1H， m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 34
4- ( {4- 〔3— （2—アミノエチルスルファモイル） プロピル〕 フエ二ル} メチル） —3— (;3— D—ダルコピラノシルォキシ） —5—イソプロピル— 1 H—ピラゾール
ァリルスルホン酸ナトリウム （2. 0 g) の塩化チォニル （10. 4mL) 懸濁液を 70°Cに加熱して、 1. 5日間撹拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液 の溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を無水テトラヒドロフラン （10mL) に溶解した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を再度無水テトラヒドロ フラン （10mL) に溶解した後、 溶媒を減圧下留去してァリルスルホニルク ロリド (1. 26 g) を得た。 N—ベンジルォキシカルポ二ルー 1， 2—ジァ ミノエタン塩酸塩 （0. 82 g) 、 トリェチルァミン （0. 63 g) の塩化メ チレン （5mL) 懸濁液に、 ァリルスルホニルクロリド （0. 25 g) を室温 で加え、一晩撹拌した。反応液に水を加えクェンチした後、有機層を分取した。 有機層を 1 mo 1/L塩酸、 飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 N— （2—べンジル ォキシカルボニルアミノエチル） ァリルスルホンアミド （82mg) を得た。 これをァセトニトリル （0. 25mL) に溶解し、 3— (2, 3, 4, 6—テ トラ— O—ァセチル一 |S— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔 （4—ブロ モフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾール (7 Omg) 、 トリェチルァミン （57mg) 、 酢酸パラジウム （I I) (3mg) およびト リス （2—メチルフエニル） ホスフィン （7mg) を加え、 遮光下、 一晩還流 した。溶媒を減圧下留去した後、 残渣をメタノール（0. 5mL) に溶解した。 この溶液に 5mo 1ZL水酸化ナトリウム水溶液 （0. 25 mL) を加え室温 で 1時間撹拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を逆相分取カラムクロマトダラ フィー （資生堂社製 CAPCELL PAK UG 120 ODS, 5 ^L, 120 A, 20X 50 mm, 流速 30 mLZ分リニアグラ一ジェント， 水 メ タノ一ル= 90/10-10/90) で精製して 4一 ( {4- C (1 E) - 3 一 （2—べンジルォキシカルポニルアミノエチルスルファモイル） プロパー 1 ーェニル〕 フエ二ル} メチル） 一 3— ( )3— D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール （14mg) を得た。 これをメタノール (0. 5mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末 （5mg) を加え、 水素 雰囲気下、 室温で 3時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液の溶媒を減圧下留去 して標記化合物 （1 Omg) を得た。
— NMR (CD3OD) δ p pm：
1.1-1.2 (6H, in), 2.0-2.1 (2H, m), 2.65-2.75 (4H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 2.95-3.05 (4H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.05-7.2 (4H， m)
実施例 35
4— 〔 （4一 {3_ 〔1一力ルバモイル一 1一 （メチル） 工チルスルファモイ ル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 —3— （;3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ル 2—ァミノ— 2—メチルプロピオン酸べンジルエステル p—トルエンスルホ ン酸塩 （Tetrahedron, 1991, Vol.47, No.2, pp.259-270； 3. 9 g) , トリエ チルァミン （2. 7 g) の塩化メチレン （15mL) 懸濁液に、 ァリルスルホ ニルクロリド （0. 75g) を室温で加え、 一晩撹拌した。 反応液に水を加え クェンチした後、 有機層を分取した。 有機層を lmo 1/L塩酸、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を減圧下留去して、 N— 〔1一ベンジルォキシカルポ二ルー 1一 (メチル） ェチル〕 ァリルスルホンアミド （0. 48 g) を得た。 3— (2， 3, 4， 6—テトラ一〇一ァセチルー ]3 _ D _ダルコピラノシルォキシ) -4 - 〔 （4一ブロモフエニル） メチル〕 — 5—イソプロピル一1H—ピラゾール (0. 40 g) 、 N- 〔1—ベンジルォキシカルポ二ルー 1一 （メチル） ェチ ル〕 ァリルスルホンアミド (0. 48 g) のァセトニトリル (lmL) 溶液に、 トリェチルァミン （0. 32 g) 、 酢酸パラジウム （I I) (14mg) 、 ト リス （2—メチルフエニル） ホスフィン （39mg) を加え、 遮光下、 一 B免還 流した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル =1Z1〜酢酸ェチル） で精製して 3— （2， 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー i3 _D—ダルコピラノシルォ キシ） —4一 〔 （4一 { (1 E) 一 3_ 〔1一ベンジルォキシカルポ二ルー 1 一 (メチル) ェチルスルファモイル〕 プロパー 1一ェニル } フエニル） メチル〕 — 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ル （0. l l g) を得た。 これをメタノ ール （lmL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末 （50mg) を加え、 水 素雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液の溶媒を減圧下留 去して、 3 - (2， 3， 4, 6—テトラ— O—ァセチルー 3— D—ダルコピラ ノシルォキシ） 一 4_ 〔 （4— {3- 〔1一力ルポキシー 1一 （メチル） ェチ ルスルファモイル〕 プロピル } フエニル) メチル〕 一 5一イソプロピル— 1H ーピラゾール （95mg) を得た。 3— (2, 3, 4, 6—テトラ—〇ーァセ チル—i3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4— 〔 （4一 { 3 - 〔1_力ルポ キシー 1一 (メチル) ェチルスルファモイル〕 プロピル } フエニル) メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ル （50mg) の N, N—ジメチルホル ムアミド （0. 5mL) 溶液に 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピ ル） カルポジイミド塩酸塩 (19mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール (13mg) を加え、 アンモニアを約 2分間通液した。 室温で一 B免撹拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液に 5mo 1/L水酸化ナトリウム水溶液 （0. 25 mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に酢酸 （0. 09mL) を 加えた後、 水 （ImL) で希釈した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を逆相分取力 ラムクロマトグラフィー （資生堂社製 CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 L, 12 OA, 20 X 50 mm, 流速 30 mLZ分リニアグラ一 ジェント， 水/メタノール =90Z10-10/90)で精製し標記化合物 (1 4mg) を得た。
— NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05-1.2 (6H, m), 1.43 (6H, s), 2.0-2.15 (2H, m), 2.7 (2H, t, J=7.4Hz), 2.8-2.95 (1H， m), 2.95-3.1 (2H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.15 (1H, m)， 7.05-7.2 (4H， m)
参考例 8
ヒドロキシビバリン酸べンジル
ヒドロキシピバリン酸 (3 g) および炭酸カリウム （3. 9 g) の N, N— ジメチルホルムアミド （25mL) 懸濁液にベンジルブロミド （2. 9mL) を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎジェチルエーテルで 抽出した。 有機層を水で 2回洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶 媒を留去して標記化合物 （4. 7 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 p pm：
1.22 (6H, s), 2.33 (1H, t, J=6.7Hz), 3.58 (2H, d, J=6.7Hz), 5.15 (2H, s), 7.3-7.4 (5H, m)
参考例 9
4一 （2—べンジルォキシカルボニル— 2—メチルプロボキシ） ベンズァルデ ヒド 4ーヒドロキシベンズアルデヒド （2. 7 g) 、 ヒドロキシビバリン酸ベン ジル （4. 7 g) およびトリフエニルホスフィン （6. 4 g) のテトラヒドロ フラン （22mL) 溶液にァゾジ力ルポン酸ジェチル （40%トルエン溶液、 1 lmL) を加え室温で二日間撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎジェチルェ —テルで抽出した。 有機層を水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 11ーへキサン 酢酸ェチル=6//1〜4/1) で精製して標記化合物 （0. 9 7 g) を得た。
— NMR (CDC 13) δ p pm：
1.36 (6H, s), 4.07 (2H, s), 5.15 (2H, s)， 6.9-7.0 (2H, ι), 7.2-7.35 (5H, m), 7.75-7.85 (2H， m), 9.89 (1H; s)
参考例 10
〔4一 (2—ベンジルォキシカルポ二ルー 2 _メチルプロポキシ) フエニル〕 メタノール
4— (2—べンジルォキシカルボ二ルー 2—メチルプロポキシ） ベンズアル デヒド （0. 97 g) のテトラヒドロフラン （20mL) 溶液に水素化ホウ素 ナトリウム （59mg) を加え、 室温で 3時間撹搀した。 反応混合物を 0. 5 mo lZL塩酸中に注ぎ、 ジェチルェ一テルで抽出した。 有機層を水および飽 和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸 ェチル =6Zl〜3/2) で精製して標記化合物 （0. 95 g) を得た。
¾-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.34 (6H, s), 1.51 (1H, t, J=5.9Hz), 3.99 (2H, s)， 4.62 (2H, d， J=5.9Hz), 5.15 (2H, s), 6.8-6.9 (2H， m), 7.25-7.35 (7H, m)
参考例 11
4一 { 〔4— (2—べンジルォキシカルボニル _ 2—メチルプロボキシ） フエ ニル〕 メチル } — 1， 2—ジヒドロー 5—イソプロピル一 3H—ピラゾールー 3—オン 〔4— (2—ベンジルォキシカルポ二ルー 2—メチルプロボキシ） フエニル〕 メタノール （0. 95 g) のテトラヒドロフラン （8mL) 溶液に氷冷下トリ ェチルァミン （0. 48mL) およびメタンスルホニルクロリド （0. 26m L) を加え 1時間撹拌後、 不溶物をろ去した。 得られたメシル酸 〔4— (2— ベンジルォキシカルポ二ルー 2—メチルプロボキシ) フエニル〕 メチルのテト ラヒドロフラン溶液を、 水素化ナトリウム （60%、 139mg) および 4一 メチルー 3—ォキソ吉草酸ェチル （0. 52 g) のテトラヒドロフラン （15 mL) 懸濁液に加え、 15時間加熱還流した。 反応混合物に lmo 1ZL塩酸 を加え、 ジェチルェ一テルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣のエタノール （1 OmL) 溶液にヒ ドラジン 1水和物 （ 0. 16 mL) を加え、 室温で二日間撹拌した。 反応混合 物を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： 塩化メチレン/メタノ一ル =30Z1〜20 1)で精製して標記化合物（0. 25 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 p pm：
1.15 (6H, d, J=6.9Hz), 1.32 (6H, s), 2.85-2.95 (1H, m)， 3.66 (2H, s), 3.94 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.05-7.15 (2H， m), 7.2-7.35 (5H, m) '
参考例 12
3 - (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル _ί3— D_ダルコピラノシルォ キシ） 一 4— { 〔4— (2—べンジルォキシカルボ二ルー 2 _メチルプロポキ シ） フエニル〕 メチル } 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール
4— { 〔4— (2—ベンジルォキシカルボ二ルー 2—メチルプロボキシ） フ ェニル〕 メチル } ― 1, 2—ジヒドロー 5一^ ノプロピル一 3 H—ピラゾ一ル 一 3—オン （0. 25 g) 、 ァセトブロモー α— D—グルコース （0. 48 g) およびべンジルトリ （n—ブチル） アンモニゥムクロリド （0. 18 g) の塩 化メチレン （5mL) 溶液に 5 mo 1 ZL水酸化ナトリウム水溶液 （0. 35 mL) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物をァミノプロピルシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n—へキサン/酢酸ェチル = 1Z1 〜1Z3) で精製して標記化合物 （0. 28 g) を得た。
'H-NMR (CDC 13) 5 p pm：
1.16 (6H, d, J=7.1Hz), 1.32 (6H, s), 1.86 (3H, s)， 2.01 (3H， s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.56 (1H, d， J=l 6.0Hz), 3.62 (1H, d, J=16.0Hz), 3.8-3.9 (1H， m), 3.92 (1H, d， J=8.7Hz), 3.94 (1H, d， J=8.7Hz),
4.15 (1H, dd, J=12.5Hz， 2.4Hz), 4.31 (1H, dd, J=12.5Hz, 4.2Hz), 5.13 (2H, s), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55-5.65 (1H， m), 6.7-6.75 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, in), 7.25-7.35 (5H, m)
参考例 13
3 - (2, 3, 4, 6—テトラ一〇一ァセチルー ;8— D—ダルコピラノシルォ キシ） —4一 { 〔4一 (2 _カルボキシー 2 _メチルプロボキシ) フエニル〕 メチル } 一 5—イソプロピル _ 1H—ピラゾ一ル
3一 (2, 3， 4， 6—テトラー〇—ァセチルー i3—D—ダルコビラノシル 才キシ) —4一 { 〔4一 （2—ベンジルォキシカルボ二ルー 2—メチルプロボ キシ） フエニル〕 メチル } 一 5 _イソプロピル一 1 H—ピラゾ一ル (0. 28 g) をメタノール （6mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末 （54mg) を加え、 水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液の溶媒を減 圧下留去することにより標記化合物 （0. 25 g) を得た。
Ή— NMR (CDC 13) δ p pm：
1.16 (6H, d, J=6.7Hz), 1.33 (6H, s)， 1.88 (3H, s)， 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s)， 2.05 (3H, s), 2.85-3.0 (1H, m), 3.54 (1H, d, J=15.8Hz), 3.6 (1H, d, J=15.8Hz), 3.8-3.9 (1H， m), 3.91 (1H, d, J=8.8Hz), 3.93 (1H, d, J=8.8Hz), 4.15 (1H, dd, J=12.5Hz, 2.0Hz), 4.32 (1H, dd, J=12.5H, 4.0Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.4-5.45 (1H， m), 6.7-6.8 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m)
実施例 36
3— (2, 3, 4, 6—テトラー〇—ァセチルー /3— D _ダルコピラノシルォ キシ） ー4一 （4— {2— 〔 （S) _ 1— （カルバモイル) エヂルカルバモ ィル〕 一 2—メチルプロポキシ } フエニル） メチル〕 —5—イソプロピル一 1 H—ピラゾ一ル
3— (2, 3， 4， 6—テトラ一〇一ァセチルー )S— D—ダルコピラノシル ォキシ） —4一 { C4- (2—カルボキシー 2—メチルプロボキシ） フエニル〕 メチル } — 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール （0. 13 g) の N， N—ジ メチルホルムアミド （2mL)溶液に Lーァラニンアミド塩酸塩 (46mg)、 トリェチルァミン （0. 08mL) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （3 8mg) および 1—エヂルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィ ミド 塩酸塩 （0. l l g) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を水中 に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶 媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：塩化 メチレン/メタノール =20/1-10/1) で精製して標記化合物 (0. 1 4g) を得た。
— NMR (CDC 13) δ p謹 ：
1.1-1.2 (6Η, m)， 1.29 (3H, s), 1.32 (3H, s)， 1.38 (3H, d, J=7.5Hz), 1.89 (3H, s)， 2.01 (3H, s)， 2.03 (3H, s)， 2.06 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.57 (1H, d， J=16.0Hz), 3.62 (1H, d, J=l 6.0Hz), .3.8—3.9 (2H, m), 3.94 (1H, d， J=9.1Hz)， 4.14 (1H, dd, J-12.5Hz, 2.4Hz), 4.3 (1H, dd, J=12.5Hz, 4.1Hz), 4. -4.55 (1H, m), 5.15-5.4 (4H, m), 5.58 (1H, d, J=8.0Hz)， 6.2-6.35 (1H, br), 6.67 (m， d， J=7.3Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 7.0-7.1 (2H， m)
実施例 37
3— （2, 3， 4， 6—テトラー〇一ァセチルー /3— D—ダルコピラノシルォ キシ） —4— 〔 （4— {2- 〔2—ヒドロキシ _ 1， 1—ジ （メチル） ェチル 力ルバモイル〕 _ 2—メチルプロポキシ } フエニル） メチル〕 一 5—イソプロ ピル一 1H—ピラゾール
L—ァラニンアミド塩酸塩の代わりに 2—アミノー 2—メチルー 1一プロパ ノールを用いて実施例 36と同様の方法で標記化合物を得た。
Figure imgf000097_0001
1.1-1.2 (6H， ), 1.25 (6H, s)， 1.27 (6H, s)， 1.89 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.02 (3H, s)， 2.85-3.0 (IH, m), 3.5 (2H, s), 3.6 (2H, s), 3.89 (2H, s), 3.9-4.0 (IH, m)， 4.11 (IH, dd, J=12.3Hz, 2.2Hz), 4.3 (IH, dd, J=12.3Hz, 4. OHz), 5.05-5.15 (2H, 1), 5.25-5.35 (IH, m), 5.48 (IH, d， J=7.9Hz)， 6.75-6.9 (3H, m), 7.0-7.1 (2H, m)
実施例 38
3— (2, 3, 4， 6—テトラー〇一ァセチルー ί3— D—ダルコピラノシルォ キシ） —4— 〔 (4- {2- 〔1一力ルバモイルー 1一 （メチル） ェチルカル バモイル〕 一 2—メチルプロポキシ } フエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル 一 1H—ピラゾール
Lーァラニンアミド塩酸塩の代わりに 2—アミノー 2—メチルプロピオンァ ミドを用いて実施例 36と同様の方法で標記化合物を得た。
— NMR (CD3OD) δ p pm：
1.1-1.2 (6H, m), 1.27 (6H, s), 1.49 (6H, s)， 1.89 (3H, s), 1.97 (3H, s),
2.01 (3H, s)， 2.02 (3H, s)， 2.85-3.0 (IH, m), 3.6 (2H, s), 3.9-4.0 (3H, in), 4.11 (IH, dd, J=12.3Hz, 2.4Hz), 4.3 (IH, dd, J=12.3Hz, 4. OHz) , 5.05-5.15
(2H， m), 5.25-5.35 (IH, m)， 5.48 (1H， d, J=8.4Hz)， 6.75-6.85 (2H, m)，
7.0—7.1 (2H, m)
実施例 39
4一 ί (4- {2_ 〔 (S) 一 1一 （力ルバモイル） ェチルカルバモイル〕 一 2—メチルプロポキシ } フエニル） メチル〕 一 3— (/3— D—ダルコピラノシ ルォキシ） ― 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾール
3— （2， 3， 4， 6—テトラ一 O—ァセチル—j3— D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 4一 〔 （4— {2— 〔 （S) — 1— （カルバモイル） ェチルカルバ モイル〕 一 2—メチルプロポキシ } フエニル) メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール （0. 14g) のメタノール （4mL) 溶液にナトリウムメ トキシド （28%メタノール溶液、 0. 04mL) を加え、 室温で 1時間撹拌 した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣を ODS固相抽出法 （洗浄溶媒：蒸留 水、 溶出溶媒：メタノール） で精製することにより標記化合物 （94mg) を 得た。
'H-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05-1.15 (6H, m), 1.29 (3H, s), 1.3 (3H, s)， 1.35 (3H, d, J=7.5Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (1H， m), 3.94 (2H, s), 4.3-4.45 (1H, m), 5.0-5.1 (1H， m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, i)
実施例 40
3— （|3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔 (4- { 2 - 〔2—ヒドロ キシ— 1, 1—ジ （メチル） ェチルカルバモイル〕 —2—メチルプロポキシ } フエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾ一ル
3 - (2, 3， 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー j3_D—ダルコビラノシル ォキシ） 一 4一 〔 (4- {2 - 〔 (S) - 1 - (力ルバモイル) ェチルカルバ モイル〕 一 2一メチルプロポキシ } フエニル) メチル〕 —5—イソプロピル一 1 H—ビラゾ一ルの代わりに 3— (2, 3, 4, 6ーテ卜ラー〇_ァセチルー β一 D_ダルコピラノシルォキシ) -4- 〔 (4- {2- 〔2—ヒドロキシー 1， 1— (ジメチル） ェチルカルバモイル〕 —2—メチルプロポキシ } フエ二 ル） メチル〕 — 5—イソプロピル一 1H—ピラゾールを用いて実施例 39と同 様の方法で標記化合物を得た。
Ή一 NMR (CD3〇D) δ p pm：
1.05-1.15 (6H, m), 1.25 (6H, s), 1.27 (6H， s), 2.8-2.95 (1H， m)， 3.25-3.45 (4H, m), 3.5 (2H, s), 3.6-3.7 (2H, m)， 3.74 (1H, d, J=l 6.0Hz), 3.8-3.95 (3H, m)， 5.0-5.15 (1H, m), 6.75-6.9 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 実施例 41
4一 〔 （4一 {2— 〔1一力ルバモイルー 1— (メチル） ェチルカルバモイル〕 一 2—メチルプロポキシ } フエニル） メチル〕 一 3— （ 一 D—ダルコピラノ シルォキシ） 一 5—ィソプロピル一 1 H—ピラゾール 3 - (2， 3, 4, 6—テトラー〇—ァセチルー j3_D—ダルコピラノシル ォキシ） 一4一 〔 （4一 {2- 〔 (S) - 1 - (カルバモイル） ェチルカルバ モイル〕 一 2—メチルプロポキシ } フエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾールの代わりに 3— (2, 3， 4, 6—テトラー〇一ァセチルー i3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一4一 〔 (4- {2- 〔1一力ルパモイル 一 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 一 2 _メチルプロポキシ } フエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル— 1H—ピラゾールを用いて実施例 39と同様の 方法で標記化合物を得た。
— NMR (CD3OD) <5 p pm：
1.05-1.15 (6H, m), 1.27 (6H, s)， 1.49 (6H, s)， 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m)， 3.6-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (1H， m), 3.93 (2H, s), 5.0-5.1 (1H， m)， 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m)
実施例 42
3 - (/3 _D—ダルコピラノシルォキシ) _4一 { 〔4一 （3— {1_ 〔2— ヒドロキシ— 1一 （ヒドロキシメチル） ェチルカルバモイル〕 — 1— (メチル) ェチルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾール
2一アミノエ夕ノールの代わりに 2—アミノー 1， 3一プロパンジオールを 用いて実施例 30と同様の方法で標記化合物を得た。
^-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05-1.2 (6H, m), 1.43 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t， J=7.5Hz), 2.58 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H， m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.5-3.95 (9H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.2 (4H, m)
実施例 43
3 - (i8—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4— { 〔4— (3— {1— 〔2— ヒドロキシー 1, 1_ビス （ヒドロキシメチル） ェチルカルバモイル〕 _1一 (メチル） ェチルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } 一 5—イソプ 口ピル二 1H—ピラゾ一ル 2—アミノエタノールの代わりにトリス (ヒドロキシメチル) ァミノメタン を用いて実施例 30と同様の方法で標記化合物を得た。
一 NMR (CD3OD) (5 p pm：
1.05-1.2 (6H, m), 1.42 (6H， s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.18 (2H, t, J=7.5Hz), 2.58 (2H, t， J=7.5Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (10H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.2 (4H, m)
参考例 14
4—ブロモ— 2—メチルベンジルアルコール
4—ブロモ一 2—メチル安息香酸 （10 g) のテトラヒドロフラン （60m L) 溶液に氷冷下ポラン ·ジメチルスルフィド錯体 (7. 07 g) を加えた。 反応混合物を室温で 5分間撹拌した後、 75 °Cで 2日間撹拌した。 反応混合物 を室温に冷却後、 飽和炭酸カリウム水溶液を加え、 有機層を分離した。 有機層 を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧 下留去することにより標記化合物 （9. 0 g) を得た。
¾-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.55-1.65 (1H, m), 2.36 (3H， s), 4.64 (2H, d, J=5.4Hz), 7.2-7.25 (1H, m),
7.3-7.35 (2H, m)
参考例 1 5
4- 〔 (4ーブロモー 2—メチルフエニル) メチル〕 — 1， 2—ジヒドロー 5 一イソプロピル— 3 H—ピラゾ一ルー 3—オン
4_ブロモ _ 2—メチルベンジルアルコール（9. 0 g) の塩化メチレン （5 OmL) 溶液に塩化チォニル （3. 8mL) を氷冷下加え、 反応混合物を室温 で一 β免撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮することにより、 4—プロモー 2— メチルベンジルクロリド (9. 8 g) を得た。 水素化ナトリウム （60%、 2. 1 g) のテトラヒドロフラン （9 OmL) 懸濁液に 4一メチル一 3—才キソ吉 草酸ェチル （7. 5 g) を氷冷下加え、 反応混合物を室温で 1時間撹拌した。 4_ブロモ— 2—メチルベンジルクロリド （9. 8 g) を反応混合物に加え、 70°Cで 3日間撹拌した。 反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液中に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣のトルエン （2 0mL) 溶液にヒドラジン 1水和物 （5. 4mL) を加え、 9 0°Cで一 B免撹拌した。 反 応混合物を減圧下濃縮後、 残渣を n—へキサンージェチルエーテル （1 0/1) で扱い結晶化した。 結晶をろ取し、 n—へキサン、 水および n—へキサンで順 次洗浄後、 減圧下乾燥することにより標記化合物 （1 2. 4 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) <5 p pm :
1.05 (6H, d, J=6.8Hz), 2.28 (3H, s), 2.65-2.8 (1H, m), 3.45 (2H, s)， 6.82 (1H, d, J=8.2Hz)， 7.24 (1H, dd， J=8.2Hz, 1.8Hz), 7.33 (1H, d， J=1.8Hz)， 8.5-12.0 (2H, br)
参考例 1 6
3 - (2, 3, 4, .6—テトラ一〇一ァセチルー /3—D—ダルコピラノシルォ キシ） — 4_ 〔 （4一ブロモ— 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロ ピル— 1 H—ピラゾール
4一 〔 （4一ブロモフエニル） メチル〕 — 1, 2—ジヒドロー 5—イソプロ ピル一 3 H—ピラゾ一ル _ 3—オンの代わりに 4— 〔 （4—ブロモー 2—メチ ルフエニル） メチル〕 - 1, 2—ジヒドロ _ 5—イソプロピル一 3 H—ピラゾ —ルー 3—オンを用いて参考例 3と同様の方法で標記化合物を得た。
¾— NMR (CDC 13) δ p pm：
1.1-1.2 (6H, m), 1.81 (3H, s)， 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H， s), 2.28 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.49 (1H, d， J=16.7Hz), 3.59 (1H, d, J=16.7Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.05-4.2 (1H, m), 4.3 (1H, dd, J-12.4Hz, 4.0Hz) , 5.1-5.3 (3H, m), 5.5-5.6 (1H， m), 6.76 (1H， d， J=8.2Hz), 7.1-7.2 (1H， m), 7.25-7.3 (1H, m)
参考例 1 7
3 - (2, 3， 4， 6ーテトラ— O—ァセチルー β一 D—ダルコピラノシルォ キシ） —4— ( {4- 〔 (1 Ε) — 3—力ルポキシプロパー 1ーェニル〕 — 2 一メチルフエ二ル} メチル） _ 5—イソプロピル— 1H—ピラゾール 3— (2， 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチルー jS _D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 4— 〔 （4—ブロモフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H —ピラゾールの代わりに 3— (2, 3， 4， 6—テトラー〇一ァセチルー j3— D—ダルコピラノシルォキシ) 一 4— 〔 （4—プロモー 2—メチルフエニル） メチル〕 — 5 _イソプロピル一 1H—ピラゾールを用いて参考例 4と同様の方 法で標記化合物を得た。
^-NMR (CDC ") δ p pm：
1.1-1.2 (6H, m), 1.78 (3H, s) , 1.99 (3H, s)， 2.02 (3H, s)， 2.06 (3H, s), 2.29 (3H， s), 2.75-2.9 (1H, m) , 3.13 (2H, d, J=7.3Hz)， 3.54 (1H, d, J=16.8Hz), 3.64 (1H， d, J=16.8Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.05-4.15 (1H, m)， 4.25-4.35 (1H, m), 5.1-5.3 (3H, m), 5.5-5.6 (1H， m)， 6.15-6.25 (1H, m), 6.46 (1H， d, J=16.1Hz), 6.85 (1H, d， J=7.9Hz), 7.05 (1H, d, J=7.9Hz), 7.15 (1H, s) 参考例 1 8
3— （2， 3， 4, 6—テトラー〇ーァセチル _/3— D_ダルコピラノシルォ キシ） 一 4一 （ {4_ 〔 （1 E) — 2—力ルポキシビニル〕 一 2 _メチルフエ 二ル} メチル) — 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール
3 - (2， 3， 4， 6—テトラー 0—ァセチルー ]3— D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 4一 〔 （4—ブロモフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H ーピラゾールの代わりに 3— (2， 3, 4, 6ーテトラー〇一ァセチルー i3— D一ダルコピラノシルォキシ) —4一 〔 (4—プロモー 2 _メチルフエニル） メチル〕 _ 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ルを用い、 3—ブテン酸の代わ りにアクリル酸を用いて参考例 4と同様の方法で標記化合物を得た。
一 NMR (CDC 13) δ p pm：
1.1-1.2 (6H, m), 1.73 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.04 (3H, s)， 2.06 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.8-2.9 (1H, m), 3.58 (1H, d, J=17.2Hz), 3.69 (1H， d, J=17.2Hz)， 3.85-3.95 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J=12.4Hz, 2.2Hz), 4.35 (1H, dd, J=12.4Hz, 3.9Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.45 (1H, d, J=7.8Hz), 6.4 (1H, d, J=15.8Hz), 6.93 (1H, d, J=7.8Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=15.8Hz)
実施例 44
4- C (4- {3- 〔1—力ルバモイルー 1— (メチル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } —2—メチルフエニル） メチル〕 一3— (j8— D—ダルコピラノシ ルォキシ） 一 5 _イソプロピル一 1H—ピラゾール
3— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー ;3— D—ダルコビラノシル ォキシ） 一 4一 ( {4- 〔 (1 E) — 3 _カルポキシプロパー 1ーェニル〕 フ ェニル }メチル） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ルの代わりに 3— (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー )S— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4 — ( {4一 〔 （1 E) — 3 _カルポキシプロパー 1—ェニル〕 一 2—メチルフ ェニル } メチル） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ルを用い、 グリシンァ ミド塩酸塩の代わりに 2—アミノー 2—メチルプロピオンアミドを用いて実施 例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
^-NMR (CDjOD) δ p pm：
1.1-1.2 (6H, m), 1.44 (6H, s), 1.8-1.9 (2H， m), 2.2 (2H, t， J=7.6Hz), 2.3 (3H, S), 2.55 (2H, t, J=7.6Hz), 2.75-2.9 (1H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 4.95-5.1 (1H, m), 6.8-6.9 (2H, m)， 6.9-7.0 (1H, m)
実施例 45
4— 〔 （4一 { (I E) -2- 〔1一力ルバモイル— 1一 (メチル） ェチルカ ルバモイル〕 ビニル } —2—メチルフエニル） メチル〕 一 3— （)3— D—ダル コピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾ一ル
3 - (2, 3， 4, 6—テトラー 0—ァセチルー /3—D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 4一 （ {4一 〔 （1 E) — 3 _カルポキシプロパー 1—ェニル〕 フ ェニル }メチル） 一 5—イソプロピル— 1H—ピラゾ一ルの代わりに 3 _ (2, 3， 4， 6—テトラー O—ァセチル一]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4 — ( {4一 〔 （1 E) — 2—力ルポキシビ二ル〕 —2—メチルフエ二ル} メチ ル） 一5—イソプロピル _ 1H—ピラゾールを用い、 塩化アンモニゥムの代わ りに 2—アミノー 2—メチルプロピオンアミドを用いて実施例 26と同様の方 法で標記化合物を得た。
— NMR (CD3OD) (5 p pm：
1.05-1.15 (6H, m), 1.52 (6H, s)， 2.36 (3H, s)， 2.75-2.9 (1H, m)， 3.2-3.4 (4H, m), 3.6-3.85 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 6.58 (1H, d, J=15.8Hz), 7.0 (1H, d， J=7.9Hz), 7.2-7.3 (1H， m), 7.33 (1H, s)， 7.43 (1H, d， J=15.8Hz) 実施例 46
3 - ( )3— D—ダルコピラノシルォキシ） —4一 〔 （4— { (1 E) - 2 - [2 ーヒドロキシー 1ーヒドロキシメチル— 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 ビニル } _ 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5 _イソプロピル一 1H—ピラゾ
3― (2, 3, 4， 6—テトラ—〇一ァセチルー i3_D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 4一 ( {4- 〔 (1 E) — 3—カルポキシプロパー 1ーェニル〕 フ ェニル }メチル) 一 5—イソプロピル— 1 H—ピラゾールの代わりに 3― (2, 3， 4， 6—テトラー O—ァセチルー /3—D—ダルコピラノシルォキシ） —4 一 （ {4— 〔 （1 E) —2—力ルポキシビ二ル〕 —2—メチルフエ二ル} メチ ル） 一 5—イソプロピル— 1H—ピラゾ一ルを用い、 塩化アンモニゥムの代わ りに 2—アミノー 2—メチルー 1, 3—プロパンジオールを用いて実施例 26 と同様の方法で標記化合物を得た。
一 NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05 -1.15 (6H, m)， 1.3 (3H, s)， 2.36 (3H, s), 2.75-2.9 (1H， m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.85 (8H, m), 5.04 (1H, d, J=6.1Hz), 6.62 (1H, d, J=15.5Hz), 6.99 (1H, d, J=7.6Hz), 7.26 (1H, d, J=7.6Hz)， 7.32 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=15.5Hz)
実施例 47
3一（j3 _D_ダルコピラノシルォキシ)一 5—イソプロピル一 4一〔（4一 {(1 E) — 2— 〔2— (スルファモイルァミノ) ェチルカルバモイル〕 ビニル }— 2 一メチルフエニル） メチル〕 一 1H—ピラゾール
3― (2, 3, 4, 6—テトラ一〇一ァセチルー 一 D—ダルコビラノシル ォキシ） 一 4— ( {4— 〔 （I E) — 3 _カルポキシプロパー 1—ェニル〕 フ ェニル }メチル） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾールの代わりに 3— (2, 3, 4， 6—テ卜ラ—0—ァセチルー ;8—D—ダルコピラノシルォキシ） —4 — ( {4一 〔 （1 E) — 2—力ルポキシビニル〕 —2—メチルフエ二ル} メチ ル） _ 5—イソプロピル一 1H—ピラゾールを用い、 塩化アンモニゥムの代わ りに N—スルファモイルエチレンジァミンを用いて実施例 26と同様の方法で 標記化合物を得た。
— NMR (CD3OD) (5 p pm：
1.05 -1.2 (6H, m), 2.36 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.19 (2H, t， J=6.3Hz), 3.25-3.4 (4H, m), 3.47 (2H, t, J=6.3Hz), 3.6-3.7 (1H, m), 3.7-3.9 (3H, m) , 5.04 (1H, d， J=7.3Hz), 6.54 (1H, d， J=15.7Hz), 7.0 (1H, d, J=7.9Hz)， 7.27 (1H, d, J=7.9Hz), 7.33 (1H， s), 7.47 (1H, d, J=15.7Hz)
参考例 19
3— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル一 j3—D_ガラクトピラノシル ォキシ） _4一 〔 (4- {3- 〔1—カルボキシー 1一 （メチル） ェチルカル バモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾ ール
3- (2, 3, 4, 6—テトラ一 0—ァセチル一 /3— D—ガラクトビラノシ ルォキシ） _4— ( {4一 〔 （1 E) — 3—力ルポキシプロパー 1—ェニル〕 フエ二ル} メチル） — 5 _イソプロピル一 1H—ピラゾ一ル（0. 4g) の N， N—ジメチルホルムアミド （2mL) 溶液に 1ーェチルー 3— （3—ジメチル ァミノプロピル) カルポジイミド塩酸塩 （0. 18 g) 、 1—ヒドロキシベン ゾトリアゾ一ル （0. 1 3 g) 、 2—ァミノ _2—メチルプロピオン酸ベンジ ルエステル p—トルエンスルホン酸塩 （1. 16 g) およびトリェチルァミン (0. 64 g) を室温で加え、 一晩撹拌した。 反応混合物に水を加え、 塩化メ チレンで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ卜 リウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1〜酢酸ェチル） で精製して 3— （2， 3， 4， 6—テトラ— 0—ァセチル一 /3— D—ガラクト ピラノシルォキシ) 一 4一 〔 （4— { (1 E) - 3 - 〔1一ベンジルォキシカ ルポ二ルー 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 プロパー 1一ェニル } フエ二 ル） メチル〕 一 5_イソプロピル— 1H—ピラゾール （0. 18 g) を得た。 これをメタノール （2mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末 （50mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液の溶媒 を減圧下留去して標記化合物 （0. 15 g) を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.05-1.2 (6H, m)， 1.57 (3H， s)， 1.59 (3H, s)， 1.85 (3H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 1.99 (3H， s)， 2.02 (3H， s)， 2.1-2.2 (5H, m)， 2.6 (2H, t, J=7.4Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.59 (1H, d, J=16.1Hz)， 3.68 (1H， d， J=16.1Hz), 4.0-4.1 (1H， m), 4.14 (1H, dd, J^ll.OHz, 8.2Hz), 4.27 (1H， dd， J=11.0Hz， 5.6Hz), 5.08 (1H, dd, J=10.3Hz, 3.5Hz) , 5.37 (1H, d, J=8.1Hz), 5.4-5.5 (2H, m), 6.19 (1H, s)， 6.95-7.1 (4H, m)
参考例 20
3 - (2， 3, 4, 6—テトラー 0_ァセチルー 3— D—ダルコピラノシルォ キシ） —4一 〔 (4- { 3 - 〔1一力ルポキシー 1 _ (メチル） ェチルカルバ モイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 —5—^ Tソプロピル _ 1H—ピラゾー 3— （2， 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー /3—D—ガラクトピラノシ ルォキシ） 一 4一 ( {4- 〔 (1 E) 一 3 _カルボキシプロパー 1—ェニル〕 フエ二ル}メチル）一 5 Γソプロピル一 1H—ピラゾ一ルの代わりに 3— (2, 3， 4, 6—テトラ一〇一ァセチルー iS— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4 - ( {4- [ (1 E) 一 3—力ルポキシプロパー 1—ェニル〕 フエ二ル} メチ ル） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾールを用いて参考例 19と同様の方法 で標記化合物を得た。
_NMR (CDC 13) (5 p pm：
1.05-1.2 (6H, m)， 1.57 (3H, s)， 1.58 (3H, s)， 1.85 (3H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 2.0 (3H, s), 2.03 (3H, s)， 2.05 (3H, s)， 2.15 (2H, t， J=7.6Hz), 2.6 (2H, t, J=7.5Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.58 (1H, d, J=15.7Hz), 3.66 (1H, d, J=15.7Hz), 3.8-3.9 (1H, m)， 4, 17 (1H, dd, J=11.9Hz, 2.2Hz), 4.34 (1H, dd， J=11.9Hz， 3.4Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 6.18 (1H, s)， 6.95-7.1 (4H, m)
参考例 21
3— （2， 3, 4, 6—テトラー〇一ァセチル— )3—D_ダルコピラノシルォ キシ） —4— 〔 (4- {3- 〔1一力ルポキシ— 1一 （メチル） ェチルカルバ モイル〕 プロピル } 一 2 _メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾ一ル
3 - (2, 3， 4, 6—テトラー O—ァセチルー /3— D—ガラクトビラノシ ルォキシ） 一 4一 （ {4— 〔 （1E) — 3 _カルポキシプロパー 1—ェニル〕 フエ二ル}メチル）— 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ルの代わりに 3— (2, 3, 4， 6—テトラ _〇_ァセチルー |3—D—ダルコピラノシルォキシ） -4 一 （ {4一 〔 （1 E) — 3—カルボキシプロパー 1—ェニル〕 一 2—メチルフ ェニル } メチル） —5—^ Γソプロピル一 1H—ピラゾールを用いて参考例 19 と同様の方法で標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.05-1.15 (6H, m), 1.57 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.76 (3H, s)， 1.85-1.95 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s)， 2.05 (3H， s)， 2.1-2.2 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.5-2.6 (2H， m), 2.7-2.85 (1H, m)， 3.51 (1H， d, J=16.8Hz), 3.61 (1H， d, J=16.8Hz), 3.8-3.9 (1H, m)， 4.1-4.2 (1H, m), 4.32 (1H， dd, J=12.2Hz, 3.4Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.38 (1H, d, J=8.1Hz)， 6.23 (1H， s), 6.77 (1H, d, J=7.8Hz), 6.85 (1H, d, J=7.8Hz), 6.93 (1H, s)
実施例 48
3— ガラクトピラノシルォキシ） 一 4一 〔 （4ー {3— 〔1一 { 〔4 一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1_ィル〕 力ルポ二ル} 一 1— (メ チル） ェチルカルバモイル〕 プロピル }フエ二ル） メチル〕 一 5一イソプロピ ルー 1H—ピラゾ一ル
3一 (2, 3, 4, 6—テトラー〇ーァセチル一 /3—D—ガラクトピラノシ ルォキシ） —4— 〔 （4一 {3- 〔1—カルボキシー 1一 （メチル） ェチルカ ルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 — 5—イソプロピル— 1H—ピラ ゾ一ル （30mg) の N， N—ジメチルホルムアミド （0. 5mL) 溶液に 1 一ェチル—3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （12 mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （9mg) および 1一 （2—ヒド 口キシェチル） ピぺラジン （54mg) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応混 合物に 5mo 1 ZL水酸化ナトリウム水溶液 （0. 25mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に酢酸 （0. lmL) を加えた後、 水 （lmL) で希釈した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を逆相分取カラムクロマトグラフィー (資生堂社製 CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 L, 120 A, 20 X 50 mm, 流速 3 OmL/分リニアグラージェント， 水 Zァセトニ トリル =90Z10〜； L 0/60) で精製し、 標記化合物 （4mg) を得た。 — NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05-1.15 (6H, m), 1.42 (6H, s)， 1.8-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t， J=7.7Hz), 2.35-2.55 (6H, in), 2.58 (2H, t， J=7.6Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J=9.7Hz, 3.4Hz), 3.55-3.8 (12H, m), 3.87 (1H, d， J=3.4Hz)， 5.08 (1H, d, J=8.0Hz), 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 49
3- ( ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一4一 { C4- (3— { 1 - 〔2— ヒドロキシ— 1一 （ヒドロキシメチル） ェチルカルバモイル〕 一 1一 （メチル） ェチルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾール
3 - (2, 3, 4， 6—テトラ一 O—ァセチルー /3— D—ガラクトピラノシ ルォキシ） 一 4一 〔 (4- {3- 〔1一カルボキシー 1一 (メチル) ェチルカ ルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H—ビラ ゾールの代わりに 3— (2, 3， 4, 6 -テトラ— O—ァセチル— jS— D -グ ルコピラノシルォキシ） —4— 〔 (4- {3- 〔1一力ルポキシ— 1— (メチ ル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル — 1H—ピラゾールを用い、 1一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジンの代わ りに 2—アミノー 1， 3—プロパンジオールを用いて実施例 48と同様の方法 で標記化合物を得た。
!H-NMR (CD3OD) ppm :
1.05-1.2 (6H, m), 1.43 (6H, s)， 1.8-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.5Hz), 2.58 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3. 5 (4H, m)， 3.5-3.95 (9H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.2 (4H, m)
実施例 50
3 - (3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一4— { 〔4— (3— { 1 - [2 - ヒドロキシー 1, 1—ビス （ヒドロキシメチル） ェチルカルバモイル〕 一 1一 (メチル） ェチルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } —5—イソプ 口ピル一 1 H—ピラゾ一ル
3— (2, 3， 4, 6—テトラー 0—ァセチル一 /3—D—ガラクトピラノシ ルォキシ） -4- 〔 (4- {3- 〔1一カルボキシ— 1一 (メチル) ェチルカ ルバモイル〕 プロピル } フエニル) メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H—ピラ ゾ一ルの代わりに 3_ (2, 3, 4， 6—テトラー O—ァセチルー) 3— D—グ ルコピラノシルォキシ) 一 4一 〔 (4- { 3― 〔1—力ルポキシ— 1— (メチ ル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル) メチル〕 —5—イソプロピル — 1H—ピラゾールを用い、 1一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジンの代わ りにトリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンを用いて実施例 48と同様の方 法で標記化合物を得た。
一 NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05-1.2 (6H, m)， 1.42 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.18 (2H， t, J=7.5Hz), 2.58 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85-3.0 (1H, m)， 3.25-3.45 (4H, in), 3.6-3.9 (10H, m), 5.0-5.15 (1H, m)， 7.0-7.2 (4H， m)
実施例 51 3— (]3— D—ガラクトビラノシルォキシ） _4一 〔 （4— {3 - 〔1— (2 ーヒドロキシェチルカルバモイル） 一 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 プ 口ピル } フエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾ一ル
1一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジンの代わりに 2—アミノエタノール を用いて実施例 48と同様の方法で標記化合物を得た。
一 NMR (CD3OD) (5 p pm：
1.1-1.15 (6H， m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.19 (2H, t， J=7.6Hz), 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 2.8-2.95 (1H, m)， 3.28 (2H, t， J=5.8Hz), 3.45-3.65 (4H， m), 3.65-3.8 (5H, m), 3.86 (1H， d, J=2.7Hz), 5.08 (1H， d, J=7.9Hz), 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 52
3— (j3—D—ガラクトピラノシルォキシ） — 5—イソプロピル一4— { 〔4 一 （3— { 1 - 〔2— (ジメチルァミノ) ェチルカルバモイル〕 一 1一 （メチ ル） ェチルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾール
1一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジンの代わりに N， N_ジメチルェチ レンジアミンを用いて実施例 48と同様の方法で標記化合物を得た。
— NMR (CD3OD) δ p pm：
1.1-1.15 (6H， m)， 1.41 (6H, s), 1.8-1.9 (2H, m)， 2.19 (2H, t, J=7.7Hz), 2.24 (6H, s)， 2.42 (2H, t， J=6.8Hz)， 2.58 (2H, t， J=7.6Hz), 2.8-2.95 (1H, m)， 3.28 (2H， t, J=6.8Hz), 3.52 (1H, dd, J=9.7Hz, 3.3Hz) , 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-3.8 (5H, m) , 3.8-3.9 (1H, m), 5.08 (1H, d， J=7.4Hz), 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 53
3— （]3— D_ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル— 4一 { 〔4— (3— { 1 - 〔2— （ジメチルァミノ） ェチルカルバモイル〕 — 1一 (メチル) ェチルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } — 1H—ピラゾール
3― (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー ]3— D—ガラクトピラノシ ルォキシ） 一 4一 〔 （4一 { 3 - 〔1一力ルポキシ一 1一 （メチル） ェチルカ ルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 — 5—イソプロピル— 1H—ピラ ゾ一ルの代わりに 3— （2， 3, 4， 6—テトラー〇—ァセチルー /3— D—グ ルコピラノシルォキシ） —4— 〔 (4- {3 - 〔1—力ルポキシ一 1一 （メチ ル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル — 1H—ピラゾールを用い、 1一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジンの代わ りに N, N—ジメチルエチレンジァミンを用いて実施例 48と同様の方法で標 記化合物を得た。
¾-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05-1.15 (6H, m), 1.41 (6H, s)， 1.8—1.9 (2H, m), 2.18 (2H, t, J=7.5Hz) , 2.23 (6H, s), 2.41 (2H, t, J=6.8Hz)， 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 2.8-2.95 (1H, m)， 3.2-3.45 (6H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H， m)， 7.0-7.15 (4H, m) 実施例 54
3— （j3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル—4— { 〔4一 (3— { 1 - 〔3— （ジメチルァミノ） プロピル力ルバモイル〕 — 1— (メチ ル） ェチルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾール
3— (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー i3— D—ガラクトピラノシ ルォキシ） —4一 〔 (4- {3- 〔1一力ルポキシ— 1— (メチル） ェチルカ ルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 — 5—イソプロピル一 1H—ピラ ゾールの代わりに 3_ (2, 3, 4, 6—テトラ—〇一ァセチルー ]3— D—グ ルコピラノシルォキシ） _4一 〔 （4一 {3— 〔1—カルボキシー 1— (メチ ル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 — 5—イソプロピル 一 1 H—ピラゾールを用い、 1一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジンの代わ りに N, N—ジメチルー 1， 3—プロパンジァミンを用いて実施例 48と同様 の方法で標記化合物を得た。
Ή一 NMR (CD3OD) (5 p pm：
1.1-1.15 (6H, m), 1.41 (6H， s)， 1.6-1.7 (2H, m), 1.8-1.9 (2H， m), 2.19 (2H, t, J=7.7Hz), 2.22 (6H, s)， 2.35 (2H, t, J-7.6Hz), 2.57 (2H, i, J=7.6Hz), 2.85-2.95 (1H， m), 3.18 (2H, t， J=6.6Hz), 3.3-3.45 (4H, m), 3.6-3.8 (3H, m)， 3.8-3.9 (1H, m), 5.0-5.1 (1H， m)， 7.0-7.15 (4H, m) 実施例 5 5
3— ( 一 D—ダルコピラノシルォキシ） 一4— 〔 （4一 {3 - 〔1 _ { 〔4 一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1一ィル〕 力ルポ二ル} — 1— (メ チル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 _ 5—イソプロピ ルー 1H—ピラゾール
3 - (2, 3， 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー /3—D—ガラクトピラノシ ルォキシ） —4— 〔 (4- { 3 - 〔1一力ルポキシー 1— (メチル） ェチルカ ルバモイル〕 プロピル } フエニル) メチル〕 一 5—ィソプロピル一 1 H—ピラ ゾールの代わりに 3— （2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル _/3— D—グ ルコピラノシルォキシ） —4一 〔 (4- { 3 - 〔1一カルボキシー 1— (メチ ル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 — 5 _イソプロピル _ 1H—ピラゾールを用いて実施例 48と同様の方法で標記化合物を得た。
一 NMR (CD3OD) δ p pm：
1.1-1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.16 (2H, t, J=7.5Hz), 2.35-2.55 (6H, m), 2.58 (2H, i, J=7.3Hz), 2.85-3.0 (1H, m)， 3.25-3.45 (4H, m)， 3.55-3.9 (10H, m), 5.0-5.15 (1H， m), 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 56
4— 〔 （4— { 3 - 〔1— (2—アミノエチルカルバモイル) 一 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 — 3— (0— D—ガラク トビラノシルォキシ) _ 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール
1一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジンの代わりにエチレンジァミンを用 いて実施例 48と同様の方法で標記化合物を得た。
!H— NMR (CD3OD) (5 p pm：
1.1-1.2 (6H, m)， 1.41 (6H, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.19 (2H, t， J=7.5Hz), 2.58 (2H， t， J=7.6Hz)， 2.7 (2H, t, J=5.9Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.24 (2H, t, J=5.9Hz), 3.51 (1H, dd, J=9.8Hz, 3.2Hz), 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-3.8 (5H, m), 3.86 (1H, d, J=3.2Hz), 5.07 (1H, d, J=7.9Hz), 7.0-7.15 (4H, m) 実施例 57
3 - ( ]3— D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 4 _ { 〔4 一 （3— { 1 - 〔 （ピペラジン一 1一ィル） 力ルポニル〕 一 1一 （メチル） ェ チルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } — 1H—ピラゾ一ル
1一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジンの代わりにピぺラジンを用いて実 施例 48と同様の方法で標記化合物を得た。
'H-NMR (CD3〇D) δ p pm：
1.05-1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s)， 1.8-1.95 (2H, m), 2.1-2.2 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.4Hz), 2.65-2.8 (4H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.45-3.8 (11H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.08 (1H, d, J=8.0Hz), 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 58
3 - (/3— D—ダルコピラノシルォキシ) —5—イソプロピル一 4一 { 〔4— (3- { 1_ 〔 (ピペラジン一 1一ィル) カルボ二ル〕 一 1— (メチル） ェチ ルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾール
3— (2, 3， 4， 6—テトラー O—ァセチルー j8—D—ガラクトビラノシ ルォキシ） -4- 〔 (4- {3- 〔1一力ルポキシ— 1一 (メチル) ェチルカ ルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラ ゾ一ルの代わりに 3— (2, 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチル— /3— D—グ ルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔 （4— {3- 〔1—カルボキシ— 1一 （メチ ル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル 一 1H—ピラゾールを用い、 1— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジンの代わ りにピペラジンを用いて実施例 48と同様の方法で標記化合物を得た。
¾-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.1-1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m)， 2.17 (2H, t， J=7.6Hz), 2.5-2.85 (6H, m), 2.85-3.0 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.5-3.9 (8H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 59
3—— (jQ—D—ダルコピラノシルォキシ） ——4一 (4- {3- 〔1一 { 〔4 一 (2—ヒドロキシェチル) ピぺラジン一 1一ィル〕 カルボ二ル} ー 1 （メ チル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5 一イソプロピル一 1H—ピラゾ一ル
3— (2, 3, 4, 6—テトラ一 0—ァセチルー ]3— D—ガラクトピラノシ ルォキシ） -4- 〔 (4- {3- 〔1—力ルポキシー 1一 (メチル) ェチルカ ルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 _ 5—イソプロピル— 1H—ピラ ゾ一ルの代わりに 3— (2, 3， 4, 6—テトラ— 0—ァセチルー /3— D—グ ルコピラノシルォキシ） 一 4— 〔 (4- {3- 〔1—力ルポキシ— 1— (メチ ル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } 一 2一メチルフエニル) メチル〕 一 5— イソプロピル一 1H—ピラゾ一ルを用いて実施例 48と同様の方法で標記化合 物を得た。
— NMR (CD3OD) (5 p pm：
1.05-1.15 (6H， m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.1-2.2 (2H, m), 2.3 (3H， s)， 2.35-2.6 (8H， ), 2.75-2.9 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m)， 3.45-3.75 (9H, m), 3.8 (1H, d, J=ll.lHz), 4.95-5.05 (1H, m)， 6.8-7.0 (3H, m)
実施例 60
3— （|3— D—ガラクトピラノシルォキシ） 一4— { 〔4一 (3- {1一 〔2 —ヒドロキシ一 1， 1一ビス (ヒドロキシメチル) ェチルカルバモイル〕 一 1 一 （メチル） ェチルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } 一 5—イソ プロピル一 1 H—ピラゾ一ル
1— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジンの代わりにトリス （ヒドロキシメ チル） ァミノメタンを用いて実施例 48と同様の方法で標記化合物を得た。 !H-NMR (CD3OD) (5 p pm：
1.05-1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s)， 1.8-1.95 (2H, m), 2.18 (2H, t, J=7.5Hz), 2.58 (2H, t， J=7.6Hz), 2.8-2.95 (1H， m)， 3.52 (1H, dd, J=9.7Hz, 3. Hz) , 3.55-3.9 (13H, m), 5.07 (1H, d, J=7.5Hz), 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 61
3— （|3—D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル— 4一 { C4 一 （3_ {1— 〔 （4ーメチルビペラジン一 1一ィル） 力ルポニル〕 — 1— (メ チル） ェチルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } — 1H—ピラゾー± )
1 - (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジンの代わりに 1—メチルピペラジン を用いて実施例 48と同様の方法で標記化合物を得た。
— NMR (CD3OD) ά p pm：
1.1-1.15 (6H， m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.9 (2H, i), 2.1-2.2 (2H, m), 2.25 (3H, s)， 2.3-2.45 (4H, m), 2.58 (2H, t， J=7.4Hz), 2.85-2.95 (1H， m), 3.52 (1H， dd, J=9.6Hz, 3.2Hz), 3.55-3.8 (10H, m), 3.8—3.9 (1H, m), 5.08 (1H, d, J=7.4Hz), 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 62
3 - ()8 _D_ガラクトビラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 4一 { 〔4 - (3— { 1 - 〔 （4—イソプロピルピぺラジン一 1 _ィル） 力ルポニル〕 ― 1一 （メチル） ェチルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } 一 1H— ピラゾ一ル
1 - (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジンの代わりに 1—イソプロピルピぺ ラジンを用いて実施例 48と同様の方法で標記化合物を得た。
— NMR (CD3OD) δ p pm：
1.03 (6H, d, J=6.6Hz), 1.05-1.15 (6H, m)， 1.42 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, in), 2.1-2.2 (2H, m), 2.35-2.7 (7H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.52 (1H， dd, J=9.8Hz, 3.4Hz) , 3.55-3.8 (画, m), 3.8-3.9 (1H， m)， 5.08 (1H， d， J=7.8Hz)， 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 63
3— ( |3 _ D—ダルコピラノシルォキシ) _ 5—イソプロピル一 4_ ( {4- 〔 (1 E) -2- { 1一 C2- (ジメチルァミノ） ェチルカルバモイル〕 — 1 ― (メチル） ェチルカルバモイル} ビニル〕 フエ二ル} メチル） 一 1H—ピラ ゾ一ル
3— (2, 3, 4， 6—テトラ— O—ァセチルー i3— D— ォキシ） 一 4— ( {4一 〔 （I E) — 2—力ルポキシビニル〕 フエ二ル} メチ ル） 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾ一ル (1. 2 g) の N， N—ジメチル ホルムアミド （1 5mL) 及び塩化メチレン （10mL) 溶液にトリェチルァ ミン （15mL) を加えた。 混合物に 1一ェチル—3— (3—ジメチルァミノ プロピル） カルポジイミド塩酸塩 （0. 56 g) 、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾール （0. 4g) および 2—アミノー 2—メチルプロピオン酸 （2. 0 g) の水 （15mL) 溶液を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物に 2mo \/ L酢酸水溶液を加えて中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下 留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェ チル〜塩化メチレン/メタノール =7Z1〜3/1)で精製して 3— (2, 3， 4， 6ーテトラ一 O—ァセチルー 3— D—ダルコピラノシルォキシ） _4一〔（4 - { (1 E) 一 2— 〔1—力ルポキシ— 1一 (メチル) ェチルカルバモイル〕 ピニル } フエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール (0. 4 4 g) を得た。 これを N， N—ジメチルホルムアミド （0. 3mL) に溶解し、 1—ェチル—3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（0. 18 g) , 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （0. 13 g) および N, N— ジメチルエチレンジァミン （0. 55 g) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応 液に 5 mo 1 ZL水酸化ナトリウム水溶液 （1. 5mL) を加え、 室温で 1時 間撹拌した。 反応混合物に酢酸 (lmL) を加えた後、 水 （3mL) で希釈し た。 不溶物をろ去した後、 ろ液を逆相分取カラムクロマトグラフィー （資生堂 社製 CAP CELL PAK UG 1 2 0 OD S, 5 L, 1 2 0人， 2 0 X 50 mm, 流速 30 mLZ分リニアグラ一ジェント， 水 Zァセトニトリル = 90Z10〜10Z60) で精製し標記化合物 （71mg) を得た。
Ή— NMR (CD3〇D) δ p pm：
1.05-1.15 (6H, m)， 1.49 (6H, s)， 2.27 (6H， s)， 2.46 (2H, t， J-6.7Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 6.61 (1H, d, J=15.7Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.35-7.5 (3H, m) 実施例 64
3 - (/3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 4一 ( {4- 〔 （1E) — 2— { 1— 〔 （ピペラジン一 1一ィル） カルボニル〕 一 1一 （メ チル） ェチルカルバモイル} ビニル〕 フエ二ル} メチル） 一 1H—ピラゾール N, N—ジメチルエチレンジァミンの代わりにピぺラジンを用いて実施例 6 3と同様の方法で標記化合物を得た。
'H-NMR (CD3〇D) δ p pm：
1.05-1.15 (6H, m)， 1.51 (6H, s), 2.65-2.8 (4H, m)， 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m)， 3.5-3.9 (8H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=15.8Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.55 (3H, m)
実施例 65
3- ( 3 _ D _ダルコピラノシルォキシ) -4- 〔 （4— { (1 E) - 2- 〔1 _ { 〔4一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル〕 力ルポ二ル} - 1一 （メチル） ェチルカルパモイル〕 ビニル } フエニル） メチル] _5—イソ プロピル一 1 H—ビラゾール
N, N—ジメチルエチレンジァミンの代わりに 1一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジンを用いて実施例 63と同様の方法で標記化合物を得た。
Ή— NMR (CD3〇D) δ p m：
1.1-1.2 (6H， i), 1.51 (6H, s), 2.35-2.65 (6H, m)， 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.9 (10H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 6.55 (1H, d, J-15.8Hz), 7.2-7.3 (2H， m), 7.4-7.5 (3H, m)
実施例 66
3— （ 一 D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔（4一 {3- 〔（S) —2— ヒドロキシー 1— (メチル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチ ル〕 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール
グリシンアミド塩酸塩の代わりに （S) —2—アミノー 1一プロパノ一ルを 用いて実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3〇D) <5 p pm： 1.05-1.2 (9H， m)， 1.8-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.7Hz), 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 2.8-2.95 (IH, m), 3.25-3.5 (6H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.83 (IH, d, J=11.9Hz), 3.85-4.0 (1H， i), 5.0-5.1 (IH, m), 7.0-7.15 (4H, m) 実施例 67
3— （0— D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 4— 〔（4一 {3- 〔（S) — 2 —ヒドロキシ— 1— (メチル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メ チル〕 一 5—イソプロピル _ 1H—ピラゾール
3 - (2, 3， 4, 6ーテトラ— O—ァセチルー 3— D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 4一 （ {4— 〔 （1E) — 3—カルポキシプロパー 1ーェニル〕 フ ェニル }メチル） 一 5—イソプロピル一 1 H—ビラゾ一ルの代わりに 3— (2, 3， 4, 6—テトラ一 O—ァセチル _/3— D—ガラクトピラノシルォキシ) 一 4一 （ {4一 〔 （1 E) 一 3—力ルポキシプロパー 1—ェニル〕 フエ二ル} メ チル） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾールを用い、 グリシンアミド塩酸塩 の代わりに （S) —2—ァミノ— 1一プロパノールを用いて実施例 1と同様の 方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3〇D) δ p pm：
1.05-1.2 (9H, m)， 1.8-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t， J=7.6Hz), 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 2.85-2.95 (IH, m), 3.35-3.55 (3H, m), 3.55-3.65 (IH, m), 3.65-4.0 (7H, m), 5.0-5.15 (IH, m), 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 68
3— （/3_D—ガラクトピラノシルォキシ） _4一 〔（4— { 3 - 〔2—ヒドロ キシー 1， 1ージ （メチル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチ ル〕 — 5 _イソプロピル一 1H—ピラゾ一ル
3— (2, 3， 4, 6—テトラー〇一ァセチルー ;3— D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 4_ ( {4— 〔 （1E) — 3—カルポキシプロパー 1ーェニル〕 フ ェニル }メチル） —5—イソプロピル一 1H—ピラゾールの代わりに 3— （2, 3, 4, 6—テ卜ラ—0—ァセチルー) 3— D—ガラクトビラノシルォキシ） 一 4- ( {4- [ (1 E) 一 3 _カルポキシプロパー 1—ェニル〕 フエ二ル} メ チル） _5—イソプロピル— 1H—ピラゾ一ルを用い、 グリシンアミド塩酸塩 の代わりに 2 _アミノー 2—メチルー 1—プロパノールを用いて実施例 1と同 様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05-1.15 (6H, m), 1.25 (6H, s)， 1.8-1.9 (2H, in), 2.15 (2H, t, J=7.6Hz), 2.56 (2H, t， J=7.5Hz), 2.8-2.95 (1H, ra), 3.45-3.65 (4H， m), 3.65-3.8 (5H， m), 3.8-3.9 (1H， m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 69
4- 〔（4— { 3 - 〔（S) — 5—ァミノ— 5— （力ルバモイル） ペンチルカル バモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 一 3— ()3— D—ガラクトビラノシ ルォキシ） 一 5 _イソプロピル一 1H—ピラゾール
3— （2， 3, 4， 6—テトラー O—ァセチルー /3— D—ダルコピラノシル ォキシ） — 4— ( {4ー 〔 （1 E) — 3—力ルポキシプロパー 1ーェニル〕 フ ェニル }メチル） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ルの代わりに 3 _ (2， 3， 4, 6—テトラ一〇一ァセチルー /3— D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 4— ( {4ー 〔 (1 E) 一 3—カルボキシプロパー 1ーェニル〕 フエ二ル} メ チル） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ルを用い、 グリシンアミド塩酸塩 の代わりに （S) — 2—べンジルォキシカルボニルァミノー 6—ァミノへキサ ン酸アミド塩酸塩を用いて実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05-1.15 (6H, m), 1.3-1.6 (5H, m), 1.6-1.75 (1H, m), 1.8-1.9 (2H， m), 2.15 (2H， t, J=7.7Hz), 2.56 (2H, t， J=7.3Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.15 (2H, t, J=7.0Hz), 3.28 (1H, t, J=6.4Hz), 3.52 (1H， dd, J=9.8Hz, 3.1Hz), 3.55-3.65 (1H， m), 3.65-3.8 (5H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.08 (1H, d, J=7.9Hz), 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 70
4- C(4- {3— 〔（S) _ 2—ァミノ— 1一 （メチル） ェチルカルバモイル] プロピル } フエニル） メチル〕 -3 - (β -D- 5—イソプロピル— 1 H—ピラゾ一ル
3- (2, 3, 4， 6—テトラ一〇—ァセチル一 3— D—ダルコビラノシル ォキシ） 一 4— ({4- 〔（1 E) _ 3—力ルポキシプロパー 1—ェニル〕 フエ 二ル} メチル） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール （1. 6 g) のメタノ ール （2 OmL) 溶液に 1 0%パラジウム炭素粉末を加え、 水素雰囲気下室温 で 3時間撹拌した。不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮して 3— (2, 3, 4,
6—テトラー O—ァセチル— i3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 {〔4一 (3—力ルポキシプロピル） フエニル〕 メチル } 一 5_イソプロピル _ 1H— ピラゾール （1. 5 g) を得た。 これを N, N—ジメチルホルムアミド （1 5 mL) に溶解し、 （S) —2—ァミノ— 1—プロパノール （0. 89 g)、 1一 ヒドロキシベンゾトリアゾール （0. 48 g)、 1—ェチルー 3— (3—ジメチ ルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （0. 68 g) を加え、 室温でー晚 撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 塩化メチレンで 2回抽出した。 抽出物を 水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留 去して 3_ (2, 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチル一 /3— D—ダルコピラノ シルォキシ） -4- 〔（4一 { 3一 〔（S) — 2—ヒドロキシ— 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 — 5—イソプロピル— 1 H—ピラゾ一ル （1. 64g) を得た。 得られた 3— (2, 3， 4， 6—テト ラ—O—ァセチルー β一 D_ダルコピラノシルォキシ) -4- 〔（4— { 3 - C(S) —2—ヒドロキシー 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フ ェニル） メチル〕 _ 5—イソプロピル— 1H—ピラゾール （0. 19 g) を塩 化メチレン （2mL) に溶解し、 トリェチルァミン （0. 058mL) および メタンスルホニルクロリド （0. 032mL) を氷冷下加え、 室温で 1時間撹 拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 塩化メチレンで 2回抽出した。 抽出物を水 および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去 した。 残渣を N, N—ジメチルホルムアミド (lmL) に溶解し、 アジ化ナト リウム （0. 18 g) を加え、 100°Cでー晚撹拌した。 反応混合物を室温ま で冷却し、 5mo 1ZL7K酸化ナトリウム水溶液 （1. 5mL) を加え、 1時 間撹拌した。 反応混合物に酢酸 （ImL) および水 (2mL) を加え、 不溶物 をろ去した。 ろ液を逆相分取カラムクロマトグラフィー （資生堂社製 CAPC ELL PAK UG 120 ODS, 5 rn, 120人， 20 X 50 mm, 流 速 3 OmL/分リニアグラ一ジェント， 水/ァセトニトリル = 90/10〜1 0/90) で精製し、 4— 〔（4一 {3- 〔（1 S) — 2—アジドー 1一 （メチ ル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 一 3— (β—Ό -グ ルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 1 Η—ピラゾール （18mg) を得た。これをメタノール（ImL)に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末（0. 01 g) を加え、 水素雰囲気下室温で 4時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液 を減圧下して標記化合物 （12mg) を得た。
iH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05-1.2 (9H， m), 1.8-1.95 (2H， m)， 2.1-2.25 (2H, m), 2.5-2.65 (4H， m), 2.8-2.95 (1H， m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (5H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 71
4— C(4- {3- 〔2—ァミノ_1， 1—ジ （メチル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 一3— (/3—D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾ一ル
3― (2, 3， 4, 6—テトラ— O—ァセチル一 j3— D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 4一 （ {4一 〔 （1 E) — 3—カルボキシプロパー 1—ェニル〕 フ ェニル }メチル） 一 5一イソプロピル一 1H—ピラゾールの代わりに 3— (2, 3, 4， 6—テトラー〇一ァセチル一 一 D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 4- ( {4- C (1 E) 一 3—力ルポキシプロパー 1—ェニル〕 フエ二ル} メ チル） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾールを用い、 グリシンアミド塩酸塩 の代わりに 2—アミノー 1_ベンジルォキシカルポニルアミノー 2— (メチル） プロパンを用いて実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05-1.15 (6H， m), 1.27 (6H, s)， 1.8-1.9 (2H， m), 2.16 (2H, t, J=7.7Hz), 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 2.8-2.95 (3H, m), 3.51 (1H, dd, J=9.8Hz, 3.7Hz), 3.55-3.65 (1H, m)， 3.65-3.8 (5H, m)， 3.8-3.9 (1H, i), 5.08 (1H, d, J=7.7Hz), 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 72
4- 〔（4一 {3- 〔（R) — 5—ァミノ一 1— (ヒドロキシメチル） ペンチル 力ルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 一3— （j3— D—ガラクトピラ ノシルォキシ） — 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾール
3— (2, 3， 4, 6—テトラ— O—ァセチルー) 3— D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 4— ( {4- 〔 (1 E) 一 3—力ルポキシプロパー 1—ェニル〕 フ ェニル }メチル） —5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ルの代わりに 3— (2, 3， 4， 6—テトラー〇一ァセチル一J3— D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 4— ( {4_ 〔 （1 E) 一 3一力ルポキシプロパー 1ーェニル〕 フエ二ル} メ チル） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾールを用い、 グリシンアミド塩酸塩 の代わりに （R) — 2—アミノー 6—べンジルォキシカルボニルァミノ一 1一 へキサノールを用いて実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3〇D) δ p m：
1.05-1.2 (6H, m), 1.2-1.7 (6H， m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.2 (2H, t, J=7.5Hz), 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 2.65 (2H, t, J=7.3z)， 2.8-3.0 (1H, m)， 3.4-3.65 (4H, m), 3.65-3.95 (7H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 73
3— （/3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一4— 〔（4— K1 E) —3— 〔（S) 一 2—ヒドロキシー 1'一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 プロパー 1—ェニル } フエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル— 1H—ピラゾ一ル
塩化アンモニゥムの代わりに （S) — 2—ァミノ _ 1—プロパノールを用い て実施例 26と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05-1.2 (9H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.09 (2H, d, J=7.4Hz), 3.25-3.55 (6H, m)， 3.6-3.9 (4H, m), 3.9-4.0 (1H, m), 5.05-5.15 (1H, m) , 6.2-6.3 (1H, m)， 6.47 (1H, d, J=15.9Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.2-7.3 (2H, m) 実施例 74 .
3 - (j8— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 {〔4一 (3- {(S) - 1 - 〔2—ヒドロキシー 1 _ (ヒドロキシメチル） ェチルカルバモイル〕 ェチルカ ルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } — 5—イソプロピル一 1H—ピラ ゾール
3— (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチル— ]S—D—ダルコピラノシルォ キシ） 一 4一 ({4- 〔（1E) — 3—カルボキシプロパー 1—ェニル〕 フエ二ル} メチル） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ル （7. 13 g) の N， N—ジ メチルホルムアミド（30 m L )溶液に 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（ 2. 3 1 g)、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩 酸塩 （3. 25 g)、 (S) _ 2—ァミノプロピオン酸ベンジルエステル （8. 34g) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチル で 2回抽出した。 抽出物を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一（溶出溶媒： n―へキサン/酢酸ェチル = 1/2)で精製して、 3— ( 2， 3, 4, 6ーテトラ—0—ァセチルー] 3 _D_ダルコピラノシルォキシ) 一 4一 〔（4— K1E) -3- 〔（S) - 1 - (ベンジルォキシカルボニル） ェチルカ ルバモル〕 プロパー 1 _ェニル } フエニル） メチル〕 _ 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾール （3. 25 g) を得た。 これをメタノール （40mL) に溶解 し、 10%パラジウム炭素粉末 (1. 0 g) を加え、 水素雰囲気下室温でー晚 撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮して 3— (2, 3， 4， 6—テ トラー 0—ァセチルー /3—D_ダルコピラノシルォキシ） —4— 〔（4— {3— 〔（S) 一 1 - (力ルポキシ) ェチルカルバモル〕 プロピル } フエニル) メチル〕 一 5 _イソプロピル一 1H—ピラゾ一ル （2. 25 g) を得た。 得られた 3— (2, 3, 4, 6ーテトラ _0_ァセチルー /3— D—ダルコピラノシルォキシ) -4- 〔（4一 {3- 〔（S) — 1一 （力ルポキシ） ェチルカルバモル〕 プロピ ル} フエニル） メチル〕 — 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール （0. 09 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （0. 5mL) 溶液に 1ーヒドロキシベンゾ トリァゾール （0. 026 g)、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピ ル） カルポジイミド塩酸塩 （0. 037 g)、 2—ァミノ一 1， 3—プロパンジ オール （0. 12 g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に 5mo 1 /L7K酸化ナトリウム水溶液 （0. 5mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に酢酸 (0. 3mL)、 水 （lmL) を加え、 不溶物をろ去した。 ろ 液を逆相分取カラムクロマトグラフィー （資生堂社製 CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 L, 120 A, 20 X 50 mm， 流速 30 mLZ分 リニアグラージェント， 水 Zァセトニトリル =90Z10〜10/90) で精 製し標記化合物 （0. 017 g) を得た。
iH-NMR (CD3〇D) <5 p pm：
1.1-1.2 (6H, m)， 1.32 (3H, d, J=6.8Hz), 1.8-1.95 (2H, m)， 2.15-2.3 (2H, m)， 2.58 (2H， t， J=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.5-3.95 (9H， m), 4.25-4.35 (1H， m)， 5.0-5.1 (1H, m)， 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 75
3— (j3 _D—ダルコピラノシルォキシ) _4一 〔（4— { 3 - 〔（S) — 1— (2—ヒドロキシェチルカルバモイル) ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエ ニル） メチル〕 一 5一イソプロピル一 1 H—ピラゾール
2—アミノー 1， 3—プロパンジオールの代わりに 2—アミノエタノ一ルを 用いて実施例 74と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) 5 p pm：
1.1-1.15 (6H， m), 1.31 (3H, d, J=7.0Hz), 1.8-1.95 (2H, in), 2.15-2.25 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.6Hz)， 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (6H， m)， 3.58 (2H, t, J=5.7Hz), 3.6-3.8 (3H, m), 3.83 (1H， d, J=11.9Hz), 4.25-4.35. (1H, m)， 5.0-5.1 (1H, m)， 7.0-7.15 (4H, m)
実施例 Ί 6
3—（ )3— D—ダルコピラノシルォキシ）—5—イソプロピル一 4一 {〔4— (3 - {(S) 一 1一—〔（4ーメチルピペラジン一 1—ィル） 力ルポニル〕 ェチルカ ルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾール
2_アミノー 1， 3—プロパンジオールの代わりに 1—メチルピぺラジンを 用いて実施例 74と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) p pm：
1.05-1.2 (6H, m)， 1.26 (3H, d, J=7.0Hz), 1.8-1.95 (2H, m), 2.2 (2H, t, J=7.4Hz), 2.25-2.55 (7H, m), 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m)， 3.45-3.75 (6H, m), 3.77 (1H， d, J=l 6.0Hz), 3.83 (1H, d, J=11.7Hz), 4.75-4.9 (1H， m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 実施例 77
3— （)3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔（4— { 3 - 〔（S) — 1 _ {〔4一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1一ィル〕 力ルポ二ル} ェチル 力ルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル] — 5—イソプロピル _ 1 H—ピ ラゾール
2—ァミノ一 1， 3 _プロパンジオールの代わりに 1 _ (2—ヒドロキシェ チル） ピぺラジンを用いて実施例 74と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) ά p pm：
1.1-1.15 (6H, m), 1.26 (3H, d， J=6.9Hz), 1.8-1.95 (2H， m), 2.2 (2H, t, J=7.4Hz), 2.4-2.65 (8H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.2-3.45 (4H, m), 3.45-3.75 (8H, in), 3.77 (1H， d, J=16.4Hz)， 3.83 (1H, d, J=11.9Hz)， 4.75-4.9 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m)
参考例 22
(4 _ベンジルォキシー 2—メチルフエニル） メタノール
4—プロモー 3—メチルフエノール （1 0 g) の N, N—ジメチルホルムァ ミド （50mL) 溶液に炭酸カリウム （8. 87 g) およびベンジルブロミド (6. 36mL) を加え、 室温で一晚撹掙した。 反応混合物を水中に注ぎ、 ジ ェチルエーテルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して 4一ベンジルォキシ— 1一プロモー 2—メチルベンゼン (14. 6 g) を得た。 これをテトラヒドロフラン （200mL) に溶解し、 _ 78 アルゴン雰囲気下 n—ブチルリチウム （2. 66mo lZL n—へ キサン溶液、 21. 7mL) を加え 10分間撹拌した。 反応混合物に N， N— ジメチルホルムアミド （10. lmL) を加え、 0°Cに昇温し 30分間撹拌し た。反応混合物を水中に注ぎ、 ジェチルェ一テルで抽出した。有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して 4一ベンジルォキシー 2—メチルベンズアルデヒドを得た。 これをエタノール （l O OmL) に溶解 し、 水素化ホウ素ナトリウム （1. 99 g) を加え、 室温で一 B免撹拌した。 反 応混合物にメタノールを加えて減圧下濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒： n—へキサン Z酢酸ェチル =6ノ 1〜3/1〜1/1) で精製して標記化 合物 （10. 5 g) を得た。
iH-NMR (CDC 13) <5 p pm：
1.37 (1H, t, J=5.8Hz), 2.36 (3H, s)， 4.64 (2H, d, J=5.8Hz), 5.06 (2H, s), 6.79 (1H, dd， J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.84 (1H, d, J=2.4Hz), 7.23 (1H， d, J=8.4Hz), 7.25-7.45 (5H, m)
参考例 23
4一 〔（4—ベンジルォキシー 2—メチルフエニル） メチル〕 一 1， 2—ジヒド ロー 5—イソプロピル一 3 H—ピラゾールー 3—オン
(4一ベンジルォキシ— 2—メチルフエニル) メタノール (10. 5 g) の テトラヒドロフラン （80mL) 溶液に氷冷下トリエチルァミン （7. 36m L) およびメタンスルホニルクロリド （3. 9 lmL) を加え、 1時間撹拌後、 不溶物をろ去した。 得られたメシル酸 （4一ベンジルォキシ— 2—メチルフエ ニル） メチルのテ卜ラヒドロフラン溶液を、 水素化ナトリウム （60%、 2. 11 g) および 4ーメチルー 3—才キソ吉草酸ェチル （7. 99 g) のテトラ ヒドロフラン （160mL) 懸濁液に加え、 15時間還流した。 反応混合物に lmo 1ZL塩酸を加え、 ジェチルェ一テルで抽出した。 有機層を水洗し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をトルエン （30 mL) に溶解した後、 ヒドラジン 1水和物 （6. 68mL) を加え、 100で で一晩撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。 残渣を n—へキサンで扱い析出した結晶をろ取し、 減圧下乾燥して標記化合物 (12. 3 g) を得た。
iH-NMR (DMSO-de) δ p pm：
1.04 (6H， d, J=6.8Hz), 2.24 (3H, s), 2.65-2.8 (1H, m), 3.44 (2H, s), 5.02 (2H, s)， 6.69 (1H, dd, J=8.7Hz, 2.4Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m)
参考例 24
4— 〔（4 _ベンジルォキシ— 2—メチルフエニル) メチル〕 _ 5—イソプロピ ルー 3— (2， 3, 4, 6—テトラ一 O—ピバロイルー ί3— D—ダルコピラノ シルォキシ） 一 1 Η—ピラゾール
4— { 〔4一 (2—ベンジルォキシカルポ二ルー 2—メチルプロボキシ) フ ェニル〕 メチル } 一 1， 2—ジヒドロ一 5—イソプロピル一 3 Η—ピラゾ一ル - 3一オンの代わりに 4一 〔（4—ベンジルォキシ _ 2—メチルフエニル） メチ ル〕 一1， 2—ジヒドロー 5—イソプロピル一 3 Η—ピラゾールー 3—オンを 用い、 ァセトブロモー α— D—グルコースの代わりに 2， 3， 4, 6—テトラ 一 Ο—ピバロィル— α—D—ダルコビラノシルブロミド (Kun z, H. ； Ha r r e u s, A. L i e b i g s Ann. C h em. 1982, 41一 4 8 Ve l a r de, S. ； U r b i n a, J . ； P e n a, M. R. J. 〇 r g. Ch em. 1996, 61, 9541-9545) を用いて参考例 12 と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.04 (9H, s)， 1.05-1.2 (33H, m), 2.27 (3H， s), 2.7-2.85 (1H, m), 3.45-3.6 (2H, m)， 3.8-3.9 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J-12.6Hz, 4.8Hz) , 4.17 (1H, dd, J=12.6Hz, 1.8Hz), 5.0 (2H, s), 5.15-5.3 (2H, m)， 5.37 (1H, i, J=9.5Hz), 5.65 (IH, d, J=7.8Hz), 6.64 (IH, dd， J=8.4Hz， 2.8Hz), 6.77 (1H， d, J-2.8Hz), 6.83 (IH, d, J=8.4Hz)， 7.25-7.45 (5H, m)
参考例 25
4- 〔（4—ヒドロキシ— 2—メチルフエニル） メチル〕 —5—イソプロピル一 3— （2, 3, 4, 6—テトラー O—ピバロイルー )3—D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 1H—ピラゾール
4— 〔（4一ベンジルォキシ— 2 _メチルフエニル) メチル〕 一 5—イソプロ ピル _ 3— (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ピバロィル一 j8— D—ダルコピラ ノシルォキシ） 一 1H—ピラゾール (5 g) をテトラヒドロフラン (18mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末 （500mg) を加え、 水素雰囲気下室 温で 3時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液の溶媒を減圧下留去して標記化合 物 （4. 45 g) を得た。
iH-NMR (CDC 13) <5 p pm：
1.0-1.2 (42H, m), 2.24 (3H, s)， 2.7-2.85 (IH, m), 3.52 (2H, s), 3.8-3.9 (IH, m), 4.09 (IH, dd, J=12.4Hz, 4.7Hz) , 4.15 (IH, dd, J-12.4Hz, 1.9Hz), 4.6 (IH, s), 5.15-5.25 (2H, m), 5.36 (IH, t， J=9.2Hz), 5.65 (IH, d, J-8.0Hz), 6.5 (1H， dd, J-8.3Hz, 2.9Hz), 6.61 (IH, d， J=2.9Hz), 6.78 (IH, d， J-8.3Hz) 参考例 26
4 _ブロモ酪酸べンジルエステル
4一ブロモ酪酸 （1 g)、 ベンジルアルコール （0. 65 g) およびトリフエ ニルホスフィン (1. 57 g) のテトラヒドロフラン (12mL) 混合物にァ ゾジカルポン酸ジェチル （40 %トルエン溶液、 2. 88mL) を加え室温で 3時間撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽 出物を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n 一へキサン Z酢酸ェチル =20Z1) で精製して標記化合物 （0. 69 g) を 得た。
iH-NMR (CDC 13) δ p pm： 2.15-2.25 (2H, m), 2.56 (2H, t, J=7.1Hz), 3.46 (2H, t， J-6.5Hz), 5.13 (2H, s), 7.25-7.4 (5H, m)
参考例 2 7
4- ({4- 〔3— (ベンジルォキシカルポニル) プロボキシ〕 — 2—メチルフ ェニル } メチル） 一 5—イソプロピル一 3— (2, 3, 4, 6—テトラ— 0_ ピバロイルー] 3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1H—ピラゾ一ル
4一 〔（4ーヒドロキシー 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル 一 3— (2, 3， 4， 6—テトラー〇一ビバロイル一] 3— D—ダルコピラノシ ルォキシ） 一 1H—ピラゾール （0. 2 g) の N, N—ジメチルホルムアミド (3mL) 溶液に、 4一ブロモ酪酸べンジルエステル （0. 1 g)、 炭酸セシゥ ム （0. 1 8 g) および触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、 室温でー晚撹拌し た。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を水および飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n—へキサン/酢酸ェ チル =3 1〜2Z1) で精製して標記化合物 （0. 1 6 g) を得た。
iH-NM (CDC 13) δ p pm：
1.04 (9H, s), 1.05-1.2 (33H, m), 2.05-2.15 (2H, m)， 2.25 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=7.3Hz), 2.7-2.85 (1H, m), 3.53 (2H, s)， 3.8-3.9 (1H, in), 3.94 (2H, t, J=6.2Hz), 4.1 (1H, dd， J=12.5Hz, 4.1Hz), 4.16 (1H, dd， J=12.5Hz, 2.0Hz), 5.13 (2H, s), 5.15-5.25 (2H, m)， 5.36 (1H, t, J=9.6Hz), 5.65 (1H, d, J=8.1Hz), 6.54 (1H, dd, J=8.5Hz， 2.7Hz), 6.64 (1H, d, J=2.7Hz), 6.81 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.4 (5H, m)
参考例 2 8
1, 2—ジヒドロ一 4一 〔（4—ョードフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル 一 3 H—ピラゾ一ルー 3—オン
(4一ベンジルォキシー 2—メチルフエニル） メタノールの代わりに 4—ョ —ドベンジルアルコールを用いて参考例 2 3と同様の方法で標記化合物を得た。 iH-NMR (CD3OD) δ p pm： 1.12 (6H, d, J=7.3Hz)， 2.8-2.95 (1H， m)， 3.63 (2H, s)， 6.9-7.0 (2H, m), 7.5-7.6 (2H, m)
参考例 29
3— (2, 3， 4， 6—テトラー〇一ァセチルー /3—D—ガラクトピラノシル ォキシ） 一 4一 〔（4—ョ一ドフエニル） メチル〕 一 5 _イソプロピル一 1H— ピラゾール
4— {[4- (2—ベンジルォキシカルポ二ルー 2—メチルプロボキシ） フエ ニル〕 メチル } 一 1, 2—ジヒドロ— 5 _イソプロピル一 3 H—ピラゾ一ルー 3—オンの代わりに 1, 2—ジヒドロ— 4一 〔（4_ョ一ドフエニル） メチル〕 ， 5—イソプロピル一 3 H—ピラゾ一ル _ 3—オンを用い、 ァセトブロモ— 一 D—グルコースの代わりにァセトブロモー Q!— D—ガラクトースを用いて参 考例 12と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CDC 13) <5 p pm：
1.15-1.2 (6H, m), 1.88 (3H, s)， 1.99 (3H, s)， 2.03 (3H, s), 2.18 (3H， s), 2.8-2.95 (1H, m), 3.58 (1H, d, J=l 6.0Hz), 3.65 (1H, d, J=16.0Hz), 4.0-4.1 (1H， m), 4.15-4.25 (2H, m)， 5.09 (1H, dd, J=10.7Hz, 3.5Hz), 5.35-5.45 (2H, m), 5.56 (1H, d, J-8.3Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 7.5-7.6 (2H, m)
参考例 30
{4- 〔2— （ベンジルォキシカルポニル） エトキシ〕 フエ二ル} メタノール 3— 〔4一 （ヒドロキシメチル） フエノキシ〕 プロピオン酸 （0. 98 g) および炭酸カリウム （0. 9 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （5mL) 混合物に、 ベンジルブロミド （0. 65mL) を加え室温で一晩撹拌した。 反 応混合物を水中に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出物を水および飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n—へキサン/酢酸ェチ ル =2/l〜lZl) で精製することにより標記化合物 （1. l g) を得た。 iH-NMR (CDC ") <5 p pm：
1.5-1.55 (1H, m)， 2.85 (2H, t, J=6.4Hz), 4.28 (2H, t, J=6.4Hz), 4.62 (2H, d, J=5.9Hz), 5.18 (2H, s), 6.85-6.9 (2H, m), 7.25-7.4 (7H， m)
参考例 31
4ーヒドロキシー 2—メチルベンズアルデヒド
4一プロモー 3—メチルフエノール （14g) および N, N—ジイソプロピ ルェチルァミン （39. lmL) の塩化メチレン （150mL) 溶液に氷冷下 クロロメチルメチルエーテル (11. 4mL) を加え、 室温で 5日間撹拌した。 反応混合物を飽和クェン酸水溶液中に注ぎ、 ジェチルェ一テルで抽出した。 抽 出物を水、 1 m o 1 ZL水酸化ナトリゥム水溶液、 水および飽和食塩水で順次 洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去することにより 4一 プロモー 3—メチルー 1_ (メトキシメトキシ） ベンゼン （16. 7 g) を得 た。 これをテトラヒドロフラン （250mL) に溶解し、 アルゴン雰囲気下一 78°Cで n—ブチルリチウム （2. 64mo 1 /L n—へキサン溶液、 3 2. 7mL) を加え、 同温で 15分間撹拌した。 反応混合物に N， N—ジメチ ルホルムアミド （16. 6mL) を加え、 氷冷下 1時間撹拌した。 反応混合物 を飽和塩化アンモニゥム水溶液中に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出 物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去することにより 2—メチルー 4_ (メトキ シメトキシ） ベンズアルデヒド （12. 9 g) を得た。 これをテトラヒドロフ ラン （70mL) —メタノール （10mL) に溶解し、 濃塩酸 (6mL) を加 え 50 °Cで 1. 5時間撹拌した。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチル （30mL) に 60°C加熱下に溶解し、 n—へキサン （l O OmL) を穏やかに加え、 同温で 10分間撹拌した。混合物を室温に戻し、 n—へキサン（17 OmL) を加え、 一晩撹拌した。 析出した結晶をろ取し、 n—へキサンで洗浄後、 減圧下乾燥す ることにより標記化合物 （5. 6 g) を得た。
iH-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.63 (3H, s), 5.47 (1H, s), 6.7 (1H, d, J=2.3Hz), 6.79 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.3Hz), 7.73 (1H, d, J=8.4Hz), 10.11 (1H, s)
参考例 32
4- (2—力ルポキシエトキシ） 一 2—.
4—ヒドロキシ— 2—メチルベンズアルデヒド （5 g) およびカリウム t e r t一ブトキシド （4. 12 g) のテトラヒドロフラン （6 OmL) 混合物に )3—プロピオラクトン （4. 6mL) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応混 合物を 1 mo 1/L塩酸中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を水および 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチル （2 OmL) — n—へキサン （10 OmL) に懸濁して、 ろ 取し、 n—へキサンで洗浄後、 減圧下乾燥することにより標記化合物 （7. 2 g) を得た。
iH-NMR (CDC 13) <5 p pm：
2.65 (3H, s), 2.89 (2H, t, J=6.4Hz), 4.32 (2H, t, J=6.4Hz), 6.76 (1H, d, J=2.5Hz), 6.85 (1H， dd, J=8.7Hz, 2.5Hz)， 7.76 (1H, d, J=8.7Hz)， 10.12 (1H, s)
参考例 33
4_ 〔2— （ベンジルォキシカルポニル） エトキシ〕 —2—メチルベンズアル デヒド
4- (2—力ルポキシェ卜キシ） —2— (7. 2 g) および炭酸カリウム （14. 3 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （70m L) 懸濁液に、 室温下ベンジルブロミド （8. 2mL) を加え、 ー晚撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出物を水および飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n—へキサン/酢酸ェ チル =4Z1〜3Z1) で精製して標記化合物 （6. 47 g) を得た。
iH-NMR (CDC 13) (5 p pm：
2.64 (3H, s), 2.88 (2H, t， J=6.3Hz), 4.34 (2H, t, J=6.3Hz), 5.19 (2H, s)， 6.73 (1H, d, J=2.4Hz), 6.83 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.4Hz), 7.3-7.4 (5H, m), 7.75 (1H, d， J=8.5Hz)， 10.12 (1H, s)
参考例 34
{4— 〔2— (ベンジルォキシカルポニル） エトキシ〕 一 2—メチルフエ二ル} メタノール
4一 (2—べンジルォキシカルボ二ルー 2—メチルプロボキシ) ベンズアル デヒドの代わりに 4一 〔2— (ベンジルォキシカルポニル) エトキシ〕 一 2— メチルベンズアルデヒドを用いて参考例 10と同様の方法で標記化合物を得た。 iH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.38 (1H, t， J-5.7Hz), 2.35 (3H, s), 2.84 (2H, t, J=6.4Hz), 4.26 (2H, t, J=6.4Hz), 4.63 (2H, d， J=5.7Hz), 5.18 (2H, s), 6.7-6.75 (2H, ra), 7.22 (1H, d, J=8.2Hz), 7.3-7.4 (5H, m)
参考例 35
4- ({4- (2 - (ベンジルォキシカルポニル) エトキシ〕 フエ二ル} メチル） 一 1， 2—ジヒドロ一 5—イソプロピル _ 3H—ピラゾールー 3—オン
〔4— (2—ベンジルォキシカルボニル— 2—メチルプロボキシ) フエニル〕 メタノールの代わりに {4一 〔2— （ベンジルォキシカルボニル） エトキシ〕 フエ二ル} メタノールを用いて参考例 1 1と同様の方法で標記化合物を得た。 iH-NMR (DMSO-d6) δ p pm :■
1.05-1.1 (6H, m), 2.75-2.85 (3H, m), 3.5 (2H, s), 4.16 (2H, t, J=5.9Hz), 5.14 (2H, s)， 6.75-6.8 (2H, m)， 7.0-7.05 (2H， m)， 7.3-7.4 (5H, m) 参考例 36
4一 （{4一 〔2— (ベンジルォキシカルボニル) エトキシ〕 —2—メチルフエ 二ル} メチル） 一5—^ fソプロピル一 3 H—ピラゾールー 3—オン
〔4一 （2—ベンジルォキシカルポ二ルー 2—メチルプロボキシ） フエニル〕 メタノールの代わりに {4一 〔2— （ベンジルォキシカルポニル） エトキシ〕 一 2—メチルフエ二ル} メタノールを用いて参考例 1 1と同様の方法で檩記化 合物を得た。
iH-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.12 (6H, d, J=6.8Hz)， 2.3 (3H， s), 2.75-2.9 (3H, m), 3.6 (2H, s)， 4.23 (2H, t, J=6.2Hz), 5.17 (2H, s)， 6.62 (1H, dd, J=8.5Hz， 2.7Hz), 6.7 (1H, d, J=2.7Hz), 6.94 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.4 (5H， m)
参考例 37
3 - (2, 3， 4， 6—テトラー O—ァセチル _ ]3— D—ダルコピラノシルォ キシ） 一 4一 （{4一 〔2— (ベンジルォキシカルポニル) エトキシ〕 フエ二ル} メチル） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール
4一 { 〔4一 (2—ベンジルォキシカルポ二ルー 2—メチルプロボキシ) フ ェニル〕 メチル } 一 1， 2—ジヒドロ— 5—イソプロピル一 3 H—ピラゾ一ル —3—オンの代わりに 4一 （{4一 〔2— （ベンジルォキシカルボニル） ェトキ シ〕 フエ二ル} メチル） 一 1， 2—ジヒドロ一 5—イソプロピル一 3H—ピラ ゾールー 3—オンを用いて参考例 12と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.1-1.2 (6H, m)， 1.87 (3H， s)， 2.01 (3H, s)， 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s)， 2.82 (2H, t， J=6.4Hz), 2.85-2.95 (1H, m)， 3.57 (1H, d, J=15.9Hz)， 3.63 (1H, d, J=15.9Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.1-4.15 (1H, ) , 4.22 (2H, t, J=6.4Hz), 4.31 (1H, dd, J=l 2.4Hz, 4.0Hz), 5.16 (2H, s)， 5.2-5.3 (3H, m)， 5.58 (1H, d， J=7.6Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 7.0-7.05 (2H， m), 7.3-7.4 (5H, m) 参考例 38
3 - (2, 3， 4, 6—テトラ— O—ァセチルー) 8— D—ガラクトピラノシル ォキシ） ー4一 （{4— 〔2— （ベンジルォキシカルポニル） ェ卜キシ〕 フエ二 ル} メチル） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール
4一 { 〔4— (2—ベンジルォキシカルボ二ルー 2—メチルプロボキシ） フ ェニル〕 メチル } 一 1， 2—ジヒドロ— 5—イソプロピル一 3 H—ピラゾール 一 3—オンの代わりに 4一 ({4- 〔2— (ベンジルォキシカルボニル) ェトキ シ〕 フエ二ル} メチル） 一 1， 2—ジヒドロ— 5—イソプロピル一 3 H—ビラ ゾールー 3—オンを用い、 ァセトブロモー —D—グルコースの代わりにァセ トブロモー α—D—ガラクト一スを用いて参考例 12と同様の方法で標記化合 物を得た。
iH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.1-1.2 (6H, m), 1.88 (3H, s), 1.99 (3H， s)， 2.02 (3H, s)， 2.17 (3H, s)， 2.8-2.9 (3H, m), 3.58 (1H, d, J=16.1Hz), 3.65 (1H, d, J=16.1Hz), 4.0-4.25 (5H, m), 5.09 (1H, dd, J=10.4Hz, 3.5Hz), 5.17 (2H， s)， 5.4-5.45 (2H, m), 5.55 (1H, d， J=8.2Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m), 7.25-7.35 (5H, m)
参考例 3 9
3— (2, 3, 4, 6ーテトラー〇一ァセチルー β—D—ダルコピラノシルォ キシ） 一 4一 （{4一 〔2— (ベンジルォキシカルポニル） エトキシ〕 — 2—メ チルフエ二ル} メチル） 一 5 fソプロピル一 1H—ピラゾ一ル
4一 { 〔4一 （2—べンジルォキシカルポニル— 2 _メチルプロボキシ） フ ェニル〕 メチル } 一 1， 2—ジヒドロ— 5—イソプロピル一 3 H—ピラゾ一ル 一 3—オンの代わりに 4一 （{4一 〔2— （ベンジルォキシカルポニル） ェトキ シ〕 一 2—メチルフエ二ル} メチル) 一 5—イソプロピル一 3 H—ピラゾ一ル 一 3一オンを用いて参考例 1 2と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CDC 13) (5 p pm：
1.05-1.15 (6H, m), 1.8 (3H, s)， 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.7-2.85 (3H, m), 3.49 (1H, d, J=16.2Hz), 3.59 (1H, d, J=16.2Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J=12.4Hz, 2.3Hz), 4.21 (2H, i, J=6.6Hz), 4.3 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.0Hz) , 5.15-5.3 (5H, m), 5.56 (1H, d, J=8.0Hz)， 6.57 (1H， dd, J=8.5Hz, 2.4Hz), 6.67 (1H, d, J=2.4Hz), 6.8 (1H, d， J-8.5Hz), 7.25-7.4 (5H, m)
参考例 40
3 - (2, 3, 4, 6—テトラー〇一ァセチル一 j3—D—グルコピラノシルォ キシ） 一 4一 {〔4一 （2—力ルポキシエトキシ） フエニル〕 メチル } 一 5—ィ ソプロピル一 1 H—ピラゾ一ル
3― (2, 3， 4， 6ーテトラー O—ァセチルー i3— D—ダルコピラノシル 才キシ) -4- { 〔4一 (2 _ベンジルォキシカルボニル— 2—メチルプロボ キシ） フエニル〕 メチル } — 5—イソプロピル一 1H—ピラゾールの代わりに 3— (2, 3， 4， 6—テトラー〇一ァセチルー /3— D—ダルコピラノシルォ キシ） 一 4一 ({4- 〔2_ (ベンジルォキシカルポニル） エトキシ〕 フエ二ル} メチル） 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾールを用いて参考例 13と同様の 方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.1-1.15 (6H, ηι)， 1.89 (3H, s), 1.97 (3H, s)， 2.0 (3H， s), 2.02 (3H, s)， 2.71 (2H, t, J=6.2Hz), 2.85-2.95 (1H, m)， 3.6 (2H, s), 3.9-3.95 (1H, m), 4.1-4.15 (1H, m), 4.18 (2H, t, J-6.2Hz), 4.3 (1H, dd, J=12.4Hz， 4.0Hz) , 5.05-5.15 (2H， m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.48 (1H, d, J=8.0Hz), 6.75-6.8 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m)
参考例 41
3 - (2, 3, 4, 6—テトラ一〇一ァセチルー] 3— D—ガラクトピラノシル ォキシ） _4一 {〔4— (2—カルポキシエトキシ） フエニル〕 メチル } - 5 - イソプロピル一 1 H—ピラゾール
3— (2, 3, 4, 6—テトラ—〇—ァセチル— |3—D_ダルコビラノシル ォキシ） -4- { 〔4一 (2—ベンジルォキシカルポ二ルー 2—メチルプロボ キシ） フエニル〕 メチル } 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾールの代わりに 3— （2， 3， 4， 6—テトラ一 O—ァセチル _jS— D—ガラクトピラノシル ォキシ） 一 4一 ({4- 〔2— (ベンジルォキシカルポニル) エトキシ〕 フエ二 ル} メチル） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾールを用いて参考例 13と同 様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) ά ppm：
1.1-1.2 (6H, m), 1.9 (3H, s), 1.95 (3H, s)， 1.99 (3H, s)， 2.16 (3H, s),
2.71 (2H, t, J=6.1Hz), 2.85-2.95 (1H， m), 3.61 (2H, s), 4.05-4.2 (5H, m),
5.19 (1H, dd, J-10.4Hz, 3.5Hz), 5.25-5.35 (1H, m), 5.4-5.45 (1H, m), 5.46
(1H, d, J=8.1Hz), 6.75-6.8 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m) 参考例 42
3 - (2, 3, 4, 6—テトラ—〇一ァセチルー j3— D—ダルコピラノシルォ キシ） —4一 {〔4一 （2—力ルポキシエトキシ） —2—メチルフエニル〕 メチ ル} 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール
3― (2, 3， 4, 6—テトラー〇一ァセチルー |8_D—ダルコピラノシル ォキシ） —4一 { 〔4一 （2—ベンジルォキシカルポ二ルー 2—メチルプロボ キシ） フエニル〕 メチル } —5—イソプロピル— 1H—ピラゾールの代わりに 3― (2, 3, 4, 6ーテトラー O—ァセチルー i3—D—ダルコピラノシルォ キシ） —4— ({4一 〔2— (ベンジルォキシカルポニル） エトキシ〕 一 2—メ チルフエ二ル} メチル） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾールを用いて参考 例 13と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.1-1.15 (6H, m), 1.82 (3H, s)， 1.96 (3H, s)， 2.0 (3H, s), 2.02 (3H, s)，
2.26 (3H， s), 2.7 (2H, t, J=6.2Hz), 2.75-2.9 (1H, m)， 3.53 (1H, d, J=16.4Hz), 3.58 (1H, d, J=16.4Hz), 3.85-3.95 (1H, m)， 4.08 (1H, dd， J=12.4Hz, 2.4Hz),
4.17 (2H, t, J=6.2Hz), 4.28 (1H， dd, J=12.4Hz, 4.1Hz), 5.0-5.15 (2H, m),
5.27 (1H, t, J=9.6Hz), 5.43 (1H， d, J=7.9Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 6.71 (1H, d, J=2.5Hz), 6.77 (1H, d, J=8.5Hz)
参考例 43
4— {〔4一 （3 _カルボキシプロボキシ） 一 2—メチルフエニル〕 メチル } 一 5 _イソプロピル一 3— （2， 3, 4， 6—テトラー O—ピバロイルー )3— D 一ダルコピラノシルォキシ） 一 1 H—ピラゾ一ル
4- 〔（4一ベンジルォキシー 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロ ピル一 3_ (2， 3， 4, 6—テトラ— 0—ピバロイルー ]3— D—ダルコピラ ノシルォキシ） _ 1H—ピラゾールの代わりに 4一 （{4一 〔3— （ベンジルォ キシカルボニル） プロボキシ〕 — 2_メチルフエ二ル} メチル） 一 5—イソプ 口ピル一 3— (2, 3， 4， 6—テトラ一〇一ビバロイルー jS— D—グルコピ ラノシルォキシ） 一 1 H—ピラゾールを用いて参考例 25と同様の方法で標記 化合物を得た。
iH-NMR (CDC 13) <5 p pm：
1.04 (9H, s), 1.05-1.2 (33H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.5-2.6 (2H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 3.52 (2H, s), 3.8-3.9 (1H, m), 3.95-4.0 (2H, m), 4.05-4.15 (1H， m), 4.17 (1H, dd, J=12.4Hz, 1.9Hz)， 5.15-5.3 (2H, m)， 5.36 (1H, t, J=9.4Hz), 5.53 (1H, d， J=8.3Hz), 6.57 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.7Hz), 6.67 (1H, d， J=2.7Hz), 6.81 (1H， d, J=8. Hz)
参考例 44
2—ァミノ— 2—メチルプロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩
2 - (t e r t一ブトキシカルボニルァミノ）一 2—メチルプロピオン酸（4. 06 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （40mL) 溶液に、 炭酸カリウム (4. 1 5 g) およびベンジルブロミド （2. 85mL) を加え、 室温で 2時 間撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を水お よび飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去し た。 残渣 （固体） を n—へキサンで扱いろ取し、 結晶を減圧下乾燥することに より 2_ ( t e r t—ブトキシカルポニルァミノ） 一 2—メチルプロピオン酸 ベンジルエステル （4. 44 g) を得た。 得られた 2— ( t e r t—ブトキシ 力ルポニルァミノ） 一 2—メチルプロピオン酸ベンジルエステル （4. 44 g) に塩酸 （4mo lZL l, 4—ジォキサン溶液、 1 5mL) を加え、 室温で一 晚撹拌した。 反応混合物をジェチルエーテルで希釈し、 1時間撹拌した。 不溶 物をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄後、 減圧下乾燥することにより標記化合 物 （3. 4g) を得た。
iH-NMR (DMSO-de) δ p pm：
1.49 (6H， s)， 5.25 (2H, s), 7.3-7.45 (5H, m), 8.54 (3H, brs)
参考例 45
3— (2, 3, 4， 6—テトラー〇一ァセチルー；6— D—ダルコピラノシルォ キシ） —4一 〔（4— {2 - 〔1一ベンジルォキシカルポニル— 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 エトキシ } 一 2一メチルフエニル) メチル〕 一 5—イソ プロピル一 1 H—ピラゾール
3— (2, 3, 4, 6—テトラ一〇一ァセチルー) 3— D—ダルコピラノシル 才キシ) -4- {〔4一 （2—カルポキシエトキシ） 一 2—メチルフエニル〕 メ チル } — 5—イソプロピル— 1H—ピラゾール （0. 14g) の N， N—ジメ チルホルムアミド （3mL) 溶液に 2—ァミノ— 2—メチルプロピオン酸ベン ジルエステル塩酸塩 (57mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （31 mg) 、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩 酸塩 （60mg) およびトリェチルァミン （0. 087mL) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を 水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレ ン /メタノール =40/1〜20Z1) で精製して標記化合物 (0. 15 g) を得た。
iH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.1-1.15 (6H, m)， 1.56 (6H, s)， 1.81 (3H, s)， 1.99 (3H, s)， 2.02 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.25 (3H, s)， 2.6 (2H, t, J=6.1Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.5 (1H, d， J=l 6.7Hz), 3.59 (1H, d, J=16.7Hz), 3.8-3.9 (1H， m), 4.05-4.2 (3H, m), 4.29 (1H, dd, J=12.5Hz, 4.0Hz) , 5.1-5.3 (5H, in), 5.56 (1H, d, J-8.1Hz), 6.53 (1H, brs), 6.57 (1H， dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 6.67 (1H, d, J=2.5Hz), 6.8 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.4 (5H, m)
参考例 46
3- (2, 3, 4, 6—テトラ _〇一ァセチルー j8— D—ダルコピラノシルォ キシ） 一 4_ 〔（4— {2- 〔（S) — 1一 （ベンジルォキシカルポ二ル） ェチ ルカルバモイル〕 エトキシ } —2—メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロ ピル一 1H—ピラゾール
2—ァミノ _ 2—メチルプロピオン酸べンジルエステル塩酸塩の代わりに (S) 一 2—ァミノプロピオン酸ベンジルエステル p—トシル酸塩を用いて参 考例 45と同様の方法で標記化合物を得た。
Figure imgf000140_0001
1.05-1.15 (6H, m), 1.38 (3H， d, J=7.3Hz), 1.82 (3H, s), 1.95 (3H， s), 2.0 (3H, s), 2.01 (3H， s), 2.25 (3H, s), 2.6-2.7 (2H, m), 2.75-2.9 (1H, m), 3.52 (1H, d, J=16.5Hz), 3.58 (1H, d, J=16.5Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.07 (1H， dd, J=12.2Hz, 2.5Hz), 4.1-4.2 (2H, m), 4.27 (1H, dd, J=12.2Hz, 4.2Hz) , 4. -4.5 (1H, m), 5.0-5.2 (4H, m), 5.28 (1H， t, J=9.5Hz), 5.43 (1H， d, J=7.9Hz), 6.58 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.2Hz)， 6.69 (1H, d, J=2.2Hz), 6.76 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.4 (5H, m)
参考例 47
4一 〔（4— {3 - 〔1一ベンジルォキシカルポ二ルー 1一 （メチル） ェチルカ ルバモイル〕 プロポキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピ ルー 3— (2, 3， 4, 6—テトラ一〇ーピバロイル一 j8—D—ダルコピラノ シルォキシ） 一 1 H—ピラゾ一ル
3― (2, 3, 4, 6—テ卜ラー 0—ァセチルー |3— D—ダルコビラノシル ォキシ） 一 4一 {〔4— (2—力ルポキシェ卜キシ) — 2—メチルフエニル〕 メ チル } _ 5—イソプロピル一 1H—ピラゾールの代わりに 4— {〔4— (3—力 ルポキシプロボキシ） — 2—メチルフエニル〕 メチル } — 5—イソプロピル一 3— (2, 3， 4, 6—テトラ—〇一ビバロイルー )3— D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 1 H—ピラゾ一ルを用いて参考例 45と同様の方法で標記化合物を 得た。
iH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.0-1.2 (42H, m), 1.52 (6H, s)， 1.95-2.1 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.34 (2H, t, J=7.3Hz), 2.7-2.85 (1H, m), 3.52 (2H, s)， 3.8-3.95 (3H， m), 4.05-4.2 (2H， m), 5.1-5.25 (4H, m), 5.36 (1H, t, J=9.1Hz), 5.65 (1H, d, J=8.3Hz), 6.05 (1H, brs), 6.53 (1H， dd, J=8.2Hz, 2.5Hz), 6.65 (1H, d, J=2.5Hz), 6.81 (1H， d, J=8.2Hz), 7.25-7.4 (5H, m)
参考例 48
3一 (2， 3, 一 4, 6—テトラ—〇_ァセチルー ]3— D __ダルコピラノシルォ キシ） -4- 〔（4— {2- 〔1一力ルポキシ— 1一 （メチル） ェチルカルバモ ィル〕 エトキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H ーピラゾール
3— (2， 3， 4， 6—テトラー〇一ァセチルー ]3— D—ダルコピラノシル 才キシ) 一 4— 〔（4— {2- 〔 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 1一 (メチル) ェチルカルバモイル〕 エトキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソ プロピル一 1H—ピラゾ一ル（0. 15 g) をメタノール（5mL) に溶解し、 1 0%パラジウム炭素粉末 （50mg) を加え、 水素雰囲気下室温で一晩撹拌 した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去することにより標記化合物（ 0. 1 3 g) を得た。
iH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05-1.15 (6H, m)， 1.47 (6H, s), 1.82 (3H, s)， 1.96 (3H, s)， 2.0 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.6 (2H, t, J=6.3Hz)， 2.75-2.9 (1H， m), 3.52 (1H, d， J=16.4Hz), 3.58 (1H, d, J=16.4Hz), 3.85-3.95 (1H， m) , 4.07 (1H, dd, J=12.4Hz, 2.2Hz), 4.16 (2H， t， J-6.3Hz), 4.27 (1H, dd, J=12.4Hz, 4. OHz) , 5.0-5.15 (2H, m), 5.28 (1H, t, J=9.5Hz), 5.43 (1H, d, J=8.2Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.5Hz， 2.6Hz), 6.71 (1H, d， J=2.6Hz), 6.77 (1H, d, J=8.5Hz) 参考例 49
3 - (2, 3, 4, 6—テトラー〇一ァセチルー jS—D—ダルコピラノシルォ キシ） -4- 〔（4— {2- 〔（S) - 1 - (力ルポキシ） エヂルカルバモイル〕 エトキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H—ピラ ゾール
3 - (2, 3， 4, 6—テトラー 0—ァセチルー j3—D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 4一 〔（4— { 2 - 〔1一ベンジルォキシカルポ二ルー 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 エトキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソ プロピル一 1H—ピラゾ一ルの代わりに 3— (2, 3， 4, 6—テトラー O— ァセチルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔（4— {2— 〔（S) — 1— (ベンジルォキシカルボニル） ェチルカルバモイル〕 エトキシ } —2—メ チルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル— 1H—ピラゾ一ルを用いて参考 例 48と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CDsOD) δ p pm：
1.05-1.15 (6H, m), 1.39 (3H, d， J=7.3Hz), 1.82 (3H， s)， 1.96 (3H, s)， 2.0 (3H, s)， 2.02 (3H, s)， 2.26 (3H, s)， 2.6-2.7 (2H, m), 2.75-2.9 (IH, m)， 3.52 (IH, d, J=16.6Hz)， 3.58 (IH, d， J=16.6Hz), 3.85-3.95 (IH, m), 4.07 (IH, dd, J=12.4Hz, 2.5Hz), 4.1-4.25 (2H, m), 4.27 (IH, dd, J=12.4Hz, 4.0Hz), 4.4 (IH, q, J=7.3Hz), 5.0-5.15 (2H, m), 5.28 (IH, t, J=9.4Hz), 5.43 (IH, d, J=8.0Hz), 6.62 (IH, dd, J=8.3Hz, 2.7Hz), 6.72 (IH, d, J=2.7Hz), 6.77 (IH, d， J=8.3Hz)
参考例 50
4一 〔（4一 {3- 〔1—力ルポキシ— 1一 （メチル） 工チルカルバモイル〕 プ 口ポキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 3— (2, 3， 4, 6—テトラー〇—ピバロイルー ;3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1H—ピラゾ一ル
3一 (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチル一 i3— D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 4— 〔（4一 {2- 〔 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 1一 (メチル） ェチルカルバモイル〕 エトキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソ プロピル— 1H—ピラゾールの代わりに 4一 〔（4— { 3 - 〔1一べンジルォキ シカルボニル _ 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 プロポキシ } 一 2—メチ ルフエニル） メチル〕 一 5一イソプロピル— 3— (2, 3, 4， 6—テ卜ラー 〇ーピバロイルー /3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 H—ピラゾールを用 いて参考例 48と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CDsOD) δ p pm：
1.05-1.2 (42H, m), 1.44 (6H， s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.35 (2H, t, J=7.4Hz), 2.75-2.85 (IH, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.9-4.0 (3H, m), 4.09 (IH, dd, J=12.4Hz, 1.8Hz), 4.17 (IH, dd, J=12.4Hz, 4.2Hz) , 5.05-5.2 (2H, m), 5.39 (IH, t, J=9.5Hz), 5.58 (1H， d, J=7.9Hz), 6.58 (IH, dd, J=8.4Hz, 2.6Hz), 6.7 (1H, d, J=2.6Hz), 6.8 (1H， d， J=8. Hz)
参考例 51
3— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル一j3—D—ガラクトピラノシル ォキシ） —4一 〔（4一 {4- 〔1—カルボキシー 1一 （メチル） ェチルカルバ モイル〕 ブチル } フエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ル 3- (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル一 |3—D—ガラクトピラノシ ルォキシ） —4一 〔（4_ョードフエニル） メチル〕 ー5—イソプロピル— 1H —ピラゾ一ル （0. 43 g)、 4—ペンチン酸 （94mg)、 テトラキス （トリ フエニルホスフィン） パラジウム （0) (37mg)、 ヨウ化第一銅 （12mg) およびトリェチルァミン （0. 45mL) のテトラヒドロフラン （5mL) 混 合物をアルゴン雰囲気下室温で一晩撹拌した。 反応混合物を 0. 5mo 1/L 塩酸中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル = 1/2〜酢酸 ェチル） で精製して 3— (2, 3, 4， 6—テトラ—〇一ァセチルー /3— D— ガラクトピラノシルォキシ) —4— {〔4一 (4一カルボキシブター 1—ィニル) フエニル〕 メチル } 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール （0. 37 g) を 得た。 これを N, N—ジメチルホルムアミド （6mL) に溶解し、 2—ァミノ — 2—メチルプロピオン酸べンジルエステル塩酸塩 （0. 15 g) 、 1ーヒド ロキシベンゾ卜リアゾール (86mg) 、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァ ミノプロピル） カルポジィミド塩酸塩 （ 0. 22 g) およびトリェチルァミン (0. 32mL) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を 0. 5mo lZ L塩酸中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を水、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： 塩化メチレン Zメタノール =20Z1) で精製して 3— (2, 3, 4， 6—テ 1、ラー〇一ァセチル一 3— D—ガラクトピラノシルォキシ) 一 4一 〔（4ー {4 一 〔1一べンジルォキシカルボ二ルー 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 ブ 夕一 1_ィニル } フエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール (0. 36 g) を得た。 これをメタノール （5mL) に溶解し、 10%パラジ ゥム炭素粉末 （50mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 2時間撹拌した。 不溶 物をろ去し、 ろ液の溶媒を減)] E下留去することにより標記化合物 （0. 31 g) を得た。
iH-NMR (CD3〇D) <5 p pm：
1.1-1.2 (6H, m)， 1.44 (6H, s)， 1.55-1.65 (4H, m)， 1.88 (3H, s)， 1.95 (3H, s), 1.99 (3H, s)， 2.1-2.2 (5H, i), 2.5-2.6 (2H, m), 2.85-3.0 (1H, m)， 3.55-3.7 (2H, m)， 4.05-4.2 (3H， m), 5.19 (1H, dd, J=10.4Hz, 3.5Hz) , 5.25-5.35 (1H, m), 5.4-5.45 (1H, m), 5.46 (1H, d, J=8.1Hz), 7.0-7.1 (4H, m)
実施例 78
4- 〔（4— {2- 〔1—力ルバモイル— 1一 (メチル） ェチルカルバモイル〕 エトキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 3— ()3— D—ダルコピラノシ ルォキシ） ― 5—イソプロピル— 1H—ピラゾール
3一 (2, 3， 4, 6—テトラー〇一ァセチルー ]3— D—ダルコビラノシル ォキシ） 一 4一 {〔4_ (2—カルボキシエトキシ） 一 2—メチリレフェニル〕 メ チル } 一 5—イソプロピル— 1H—ピラゾール (0. 2 g) の N， N—ジメチ ルホルムアミド （3mL)溶液に 2—アミノー 2 _メチルプロピオンアミド （4 7mg) 、 1ーヒドロキシベンゾ卜リアゾ一ル (5 Omg) 、 1ーェチルー 3 - ( 3—ジメチルァミノプロピル) カルポジイミド塩酸塩 （1 1 8mg) およ びトリエチルァミン （0. 13mL) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合 物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を水および飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール =20/1 〜： L 0Z1) で精製して 3_ (2, 3, 4， 6—テトラ— O—ァセチル— 3— D—ダルコピラノシルォキシ） -4- [(4- { 2一 〔1一力ルバモイルー 1一 (メチル） ェチルカルバモイル〕 エトキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5 _イソプロピル一 IH—ピラゾール （0. 12 g) を得た。 これをメタノ ール （3mL) に溶解し、 ナトリウムメトキシド （28%メタノール溶液、 0. 06mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に酢酸 (0. lmL) を加え、 減圧下濃縮し、 残渣を ODS固相抽出法 （洗浄溶媒：蒸留水、 溶出溶 媒：メタノール） で精製することにより標記化合物 （80mg) を得た。
iH-NMR (CD3〇D) δ p pm：
1.05-1.15 (6H, m), 1.47 (6H， s)， 2.29 (3H, s), 2.62 (2H, t, J=6.1Hz), 2.75-2.85 (IH, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.81 (IH, d, J=11.9Hz), 4.18 (2H， t, J=6.1Hz), 4.95-5.05 (IH, m), 6.63 (IH, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.72 (IH, d， J=2.4Hz), 6.86 (IH, d， J=8.4Hz)
実施例 Ί 9
4一 〔（4— {2- 〔1一力ルバモイルー 1— (メチル） ェチルカルバモイル〕 エトキシ } フエニル） メチル〕 —3— (3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾール
3― (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチル一]3_D—グルコピラノシル ォキシ） 一 4一 {〔4一 (2—カルボキシエトキシ) —2—メチルフエニル〕 メ チル } 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾ一ルの代わりに 3— (2, 3, 4, 6—テトラ一 0—ァセチルー) 3— D—ダルコピラノシルォキシ） -4- {〔4ー (2—力ルポキシエトキシ） フエニル〕 メチル } _ 5—イソプロピル一 1H— ピラゾールを用いて実施例 78と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3〇D) δ p pm：
1.5-1.15 (6H, m), 1.47 (6H, s), 2.63 (2H, t, J=6.2Hz), 2.85-2.95 (IH, m), 3.3-3.4 (4H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.8-3.85 (IH, m), 4.19 (2H, t, J=6.2Hz), 5.05-5.1 (IH, m), 6.8-6.85 (2H, m)， 7.1-7.15 (2H, m)
実施例 80
3 - (;3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一4— 〔（4一 {2 - 〔2—ヒドロキ シ— 1， 1ージ （メチル） ェチルカルバモイル〕 エトキシ } フエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾ一ル 3— (2, 3， 4, 6—テトラー〇一ァセチルー iS—D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 4一 {〔4— (2—カルポキシエトキシ） —2—メチリレフェニル〕 メ チル } _ 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ルの代わりに 3— （2， 3， 4， 6—テトラー O—ァセチルー /3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一4一 {〔4一 (2—力ルポキシエトキシ） フエニル〕 メチル } — 5—イソプロピル一 1H— ピラゾ一ルを用い、 2—アミノー 2—メチルプロピオンアミドの代わりに 2— ァミノ— 2—メチル— 1一プロパノールを用いて実施例 78と同様の方法で標 記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) δ p m：
1.1-1.15 (6H, m), 1.27 (6H, s)， 2.59 (2H, t, J=6.2Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.3-3.4 (4H, m), 3.57 (2H， s), 3.6-3.85 (4H， m), 4.16 (2H, t, J=6.2Hz), 5.05-5.1 (1H, m)， 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m)
参考例 52
1一 （2—ァミノ一 2—メチルプロピオニル） —4ーメチルピペラジン
2一べンジルォキシカルボニルアミノー 2—メチルプロピオン酸 （2. 37 g) のテトラヒドロフラン (2 OmL) 溶液に 1， 1 ' 一力ルポニルビス— 1 H—イミダゾール （1. 78 g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物 に 1ーメチルピペラジン （2. OmL) を加え、 40°Cで 3. 5日間撹拌した。 反応混合物にメタノールを加え、 減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール =20Z1) で精 製して、 1 _ (2—ベンジルォキシカルポニルアミノー 2—メチルプロピオ二 ル） 一 4ーメチルビペラジン （1. 99 g) を得た。 これをメタノール （1 0 mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末 （0. 4g) を加え、 水素雰囲気 下室温で 3時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液の溶媒を減圧下留去すること により標記化合物 （1. 14g) を得た。
iH-NMR (CD3〇D) δ p pm：
1.39 (6H, s), 2.3 (3H, s)， 2.44 (4H， t, J=5.1Hz)， 3.77 (4H, brs) 参考例 53 2- (2 _アミノー 2—メチルプロピオニルァミノ） エタノール
1ーメチルピペラジンの代わりに 2—アミノエ夕ノールを用いて参考例 52 と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.31 (6H， s), 3.25-3.35 (2H, m), 3.6 (2H, t, J=5.8Hz)
実施例 8 1
3—（)8— D—ダルコピラノシルォキシ）一 5—イソプロピル一 4 _ {〔4一 (2 一 {1— 〔（4ーメチルピペラジン一 1—ィル） 力ルポニル〕 一 1一 （メチル） ェチルカルバモイル} エトキシ） フエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾール
3― (2, 3， 4, 6—テトラー〇一ァセチルー /3— D—ダルコピラノシル ォキシ） —4一 {〔4— (2—力ルポキシエトキシ） 一 2—メチルフエニル〕 メ チル } 一 5 _イソプロピル— 1H—ピラゾ一ルの代わりに 3— (2, 3, 4， 6—テトラー〇一ァセチルー ]3 _ D _ダルコピラノシルォキシ) -4- {〔4— (2—カルボキシエトキシ) フエニル〕 メチル } — 5—イソプロピル一 1H— ピラゾールを用い、 2—ァミノ一 2—メチルプロピオンアミドの代わりに 1 _ (2—アミノー 2—メチルプロピオニル) 一 4ーメチルピペラジンを用いて実 施例 78と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05-1.2 (6H, m), 1.45 (6H, s), 2.2 (3H, s), 2.3-2.5 (4H, m), 2.6 (2H, t, J=5.7Hz), 2.85-2.95 (1H, m)， 3.3-3.4 (4H, m), 3.6-3.9 (8H, m), 4.18 (2H, t, J=5.7Hz), 5.05-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.1-7.15 (2H, m) 実施例 82
3— (ί3— D—ガラク卜ピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル— 4— {〔4一 (2 - { 1- 〔（4ーメチルピペラジン一 1一ィル) カルボニル〕 一 1— (メチ ル） ェチルカルバモイル} エトキシ） フエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾール 3— （2, 3, 4, 6—テトラー〇一ァセチルー i3—D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 4一 {〔4— (2—カルポキシエトキシ） 一 2—メチルフエニル〕 メ チル } 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾールの代わりに 3— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー i3— D—ガラクトピラノシルォキシ) 一 4一 {〔4 一 （2—カルポキシエトキシ） フエニル〕 メチル } — 5_イソプロピル— 1H —ピラゾールを用い、 2—ァミノ一 2—メチルプ Πピオンアミドの代わりに 1 一 （2—アミノー 2 _メチルプロピオニル） 一 4ーメチルピペラジンを用いて 実施例 78と同様の方法で標記化合物を得た。
Figure imgf000148_0001
1.05-1.2 (6H， m), 1.45 (6H， s), 2.17 (3H, s), 2.35 (4H, brs), 2.6 (2H, t， J=5.6Hz), 2.85-2.95 (1H， m)， 3.52 (1H, dd, J=9.7Hz， 3.2Hz) , 3.55-3.9 (11H, m), 4.18 (2H, t， J=5.6Hz), 5.08 (1H, d, J=7.6Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.2 (2H, m)
実施例 83
3- (/3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一4一 〔（4_ {2- 〔1— (2—ヒ ドロキシェチルカルバモイル） 一 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 ェトキ シ} フエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾ一ル
3 - (2， 3, 4， 6—テトラ一 O—ァセチルー /3—D—ダルコピラノシル ォキシ） —4— {〔4— (2—カルポキシエトキシ） —2—メチルフエニル〕 メ チル } 一 5—イソプロピル— 1H—ピラゾ一ルの代わりに 3— (2, 3, 4, 6—テトラ一〇ーァセチル—j8_D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 {〔4_ (2—力ルポキシエトキシ） フエニル〕 メチル } 一 5—イソプロピル— 1H— ピラゾールを用い、 2 _アミノー 2—メチルプロピオンアミドの代わりに 2— (2 _アミノー 2—メチルプロピオニルァミノ） エタノールを用いて実施例 Ί 8と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.1-1.15 (6H, m), 1.45 (6H, s)， 2.63 (2H, t, J=6.2Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.24 (2H, t, J=5.9Hz), 3.3-3.4 (4H, m), 3.51 (2H, t, J=5.9Hz), 3.6-3.85 (4H, m)， 4.19 (2H, t, J=6.2Hz), 5.05-5.1 (1H, ), 6.8-6.85 (2H, m), 7.1-7.15 (2H, m)
実施例 84 3— （/3— D—ダルコピラノシルォキシ） —4— ((4- {2- 〔（S) — 2— ヒドロキシ— 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 エトキシ } フエニル） メチ ル〕 一 5—イソプロピル一 1 H—ビラゾ一ル
3— (2， 3， 4, 6—テトラー〇ーァセチル— ]3—D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 4— {〔4一 （2—力ルポキシエトキシ） _ 2—メチルフエニル〕 メ チル } _ 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ルの代わりに 3— (2, 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチル—/3— D—ダルコピラノシルォキシ） —4— {〔4— (2—力ルポキシェ卜キシ） フエニル〕 メチル } 一 5—イソプロピル一 1H— ピラゾールを用い、 2—アミノー 2—メチルプロピオンアミドの代わりに （S) 一 2—アミノー 1—プロパノールを用いて実施例 78と同様の方法で標記化合 物を得た。 . iH-NMR (CD3OD) ά p pm：
1.1-1.15 (9H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.3-3.4 (4H, m), 3.44 (1H, dd, J=10.9Hz, 5.7Hz), 3.49 (1H, dd， J=10.9Hz, 5.6Hz), 3.6-3.75 (3H, m), 3.8-3.85 (1H, m), 3.9-4.0 (1H， m), 4.15-4.25 (2H, m), 5.0-5.1 (1H, in), 6.75—6.85 (2H, m) , 7.05-7.15 (2H, m)
実施例 85
3— (j3— D—ダルコピラノシルォキシ)一 5—イソプロピル一 4一 {〔4一 (2 — { 1— 〔（4ーメチルピペラジン— 1—ィル） カルボニル〕 一 1一 （メチル） ェチルカルバモイル} エトキシ） —2—メチルフエニル〕 メチル } 一 1H—ピ ラゾール
3― (2, 3, 4， 6—テトラ一〇一ァセチルー 3— D—ダルコピラノシル ォキシ） —4一 {〔4一 （2—力ルポキシエトキシ） 一 2—メチルフエニル〕 メ チル } 一 5—イソプロピル— 1H—ピラゾールの代わりに 3— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル—i3—D—ダルコピラノシルォキシ） ー4一 〔（4一 {2- 〔1一力ルポキシー 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 エトキシ } 一 2—メチルフエニル)メチル〕一 5一イソプロピル一 1 H—ピラゾールを用い、 2一アミノー 2—メチルプロピオンアミドの代わりに 1ーメチルビペラジンを 用いて実施例 78と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.1-1.15 (6H, m), 1.45 (6H， s)， 2.18 (3H, s)， 2.29 (3H, s)， 2.36 (4H, brs)， 2.6 (2H, t, J=5.7Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.4 (4H， m)， 3.55-3.75 (7H, m), 3.82 (1H, d, J=11.8Hz), 4.17 (2H, t, J-5.7Hz), 5.0-5.15 (1H, m), 6.63 (1H， dd, J=8.4Hz, 2.5Hz), 6.71 (1H, d, J=2.5Hz), 6.87 (1H, d, J=8. Hz) 実施例 86
3— （3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一4— 〔（4_ { 2- 〔2—ヒドロキ シー 1， 1一ビス (ヒドロキシメチル) ェチルカルバモイル〕 エトキシ } 一 2 一メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ル
2—アミノー 2—メチルプロピオンアミドの代わりにトリス （ヒドロキシメ チル） ァミノメタンを用いて実施例 7 8と同様の方法で標記化合物を得た。 iH-NMR (CD3〇D) <5 p pm：
1.05-1.15 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.68 (2H, t, J=6.1Hz), 2.75-2.85 (1H, m)， 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.75 (9H, m), 3.81 (1H, d， J=12.0Hz), 4.18 (2H, t, J-6.1Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.65 (1H， dd, J=8.4Hz, 2.3Hz), 6.74 (1H, d, J-2.3Hz), 6.86 (1H, d， J=8.4Hz)
実施例 87
3— （]3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一4一 〔（4_ { 2- 〔2—ヒドロキ シ— 1, 1ージ (メチル) ェチルカルバモイル〕 エトキシ } 一 2—メチルフエ ニル） メチル〕 一 5 _イソプロピル一 1H—ピラゾ一ル
2—ァミノ一 2—メチルプロピオンアミドの代わりに 2—アミノー 2—メチ ルー 1一プロパノールを用いて実施例 7 8と同様の方法で標記化合物を得た。 iH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05-1.2 (6H， m), 1.27 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.58 (2H, t， J=6. Hz),
2.75-2.85 (1H， m), 3.2-3.4 (4H, m)， 3.57 (2H, s), 3.6-3.75 (3H, m)， 3.82
(1H, d, J=11.9Hz)， 4.16 (2H, t， J=6.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd,
J=8.4Hz, 2.0Hz), 6.72 (1H, d, J=2.0Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 実施例 88
3- (/3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔（4一 {2- 〔2—ヒドロキ シー 1—ヒドロキシメチルー 1— (メチル） ェチルカルバモイル〕 エトキシ } 一 2—メチルフエニル) メチル〕 _ 5—イソプロピル— 1H—ピラゾ一ル
2—ァミノ一 2—メチルプロピオンアミドの代わりに 2—ァミノ— 2—メチ ルー 1， 3—プロパンジオールを用いて実施例 78と同様の方法で標記化合物 を得た。
iH-NMR (CD3OD) ά p pm：
1.1-1.15 (6H, m), 1.25 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=6.2Hz), 2.75-2.85 (1H， m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (7H, m), 3.81 (1H, d, J=11.8Hz), 4.17 (2H, t, J=6.2Hz), 5.0-5.05 (1H， m), 6.63 (1H, dd, J=8. Hz, 2.4Hz), 6.73 (1H, d， J=2.4Hz), 6.86 (1H, d, J=8. Hz)
実施例 89
3— （/3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一4— 〔（4— { 2 - 〔1— {〔4_ (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル〕 力ルポ二ル} — 1一 （メチ ル） ェチルカルバモイル〕 エトキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5— ィソプロピル— 1 H—ピラゾ一ル
3 - (2， 3, 4, 6—テトラ一〇—ァセチルー β一 D—ダルコピラノシル ォキシ） -4- {〔4— (2—カルボキシエトキシ) 一 2—メチルフエニル〕 メ チル } _ 5—イソプロピル— 1H—ピラゾ一ルの代わりに 3— (2, 3, 4，
6—テトラー〇一ァセチル— — D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4_ 〔（4— {2- 〔1一力ルポキシー 1_ (メチル） ェチルカルバモイル〕 エトキシ } 一
2—メチルフエニル）メチル〕一 5—イソプロピル _ 1H—ピラゾールを用い、
2—アミノー 2—メチルプロピオンアミドの代わりに 1— (2—ヒドロキシェ チル） ピぺラジンを用いて実施例 78と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05-1.2 (6H, m), 1.45 (6H, s) , 2.3 (3H, s), 2.35-2.55 (6H, m), 2.6 (2H, t, J=5.7Hz), 2.75-2.9 (1H， m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.57 (2H， t， J=5.8Hz), 3.6-3.8 (7H, m), 3.82 (1H, d, J=11.9Hz), 4.17 (2H, t, J=5.7Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.63 (1H, dd， J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.71 (1H, d， J=2.4Hz), 6.87 (1H， d, J=8.4Hz)
実施例 9 0
3 - D_ダルコピラノシルォキシ） 一4— 〔（4— { 2 - 〔1— (2—ヒ ドロキシェチルカルバモイル） 一 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 ェ卜キ シ} 一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ル 3一 (2, 3, 4， 6ーテトラー〇一ァセチルー β一 D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 4_ {〔4— (2—カルボキシエトキシ） 一 2 _メチルフエニル〕 メ チル } — 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ルの代わりに 3— （2， 3， 4, 6—テトラー〇—ァセチルー ]3 _D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔（4一 { 2 - 〔1一カルボキシー 1一 (メチル) ェチルカルバモイル〕 エトキシ } -
2一メチルフエニル)メチル〕一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ルを用い、 2一アミノー 2—メチルプロピオンアミドの代わりに 2—アミノエ夕ノールを 用いて実施例 7 8と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05-1.15 (6H, m), 1.45 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.63 (2H, t， J=6.2Hz), 2.75-2.85 (1H， m), 3.24 (2H, t, J=5.9Hz), 3.3-3.4 (4H， m), 3.51 (2H, t, J=5.9Hz)， 3.6-3.7 (3H, m)， 3.82 (1H, d， J=l 2.0Hz), 4.18 (2H, t, J=6.2Hz), 5.0-5.05 (1H, m)， 6.64 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.74 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, d， J=8.4Hz)
実施例 9 1
3— （ί3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔（4— {2 - 〔1— (3—ヒ ドロキシプロピル力ルバモイル） 一 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 エト キシ } — 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾー ik
3― (2， 3, 4， 6—テトラー O—ァセチルー i3— D—ダルコピラノシル ォキシ） —4一 {〔4一 （2—力ルポキシエトキシ） 一 2—メチルフエニル〕 メ チル } 一 5—イソプロピル— 1H—ピラゾールの代わりに 3— (2, 3， 4， 6—テトラ一〇一ァセチルー j3— D—ダルコピラノシルォキシ） _4一 〔（4一 {2- 〔1—力ルポキシー 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 エトキシ } 一 2—メチルフエニル）メチル〕― 5一イソプロピル一 1H—ピラゾールを用い、 2—アミノー 2—メチルプロピオンアミドの代わりに 3—アミノー 1一プロパ ノールを用いて実施例 78と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05 - 1.15 (6H， m), 1.45 (6H, s), 1.55-1.65 (2H, m)， 2.29 (3H, s), 2.62 (2H， t， J=6.1Hz), 2.75-2.85 (1H, m)， 3.2 (2H, t， J=6.6Hz)， 3.25-3.4 (4H, m)， 3.51 (2H, t， J=6.2Hz), 3.6-3.7 (3H, m), 3.82 (1H, d， J=12.0Hz), 4.18 (2H, t, J=6.1Hz), 5.0-5.15 (1H, m)， 6.64 (1H, dd， J=8.4Hz, 2.3Hz), 6.73 (1H, d, J=2.3Hz), 6.87 (1H， d, J=8.4Hz)
実施例 92
4- 〔（4一 [2 - 〔（S) - 1 - (力ルバモイル) ェチルカルバモイル〕 エト キシ } —2—メチルフエニル） メチル〕 一 3— （j3— D—ダルコピラノシルォ キシ） — 5—イソプロピル— 1 Η—ピラゾール
2—ァミノ一 2—メチルプロピオンアミドの代わりに Lーァラニンアミド塩 酸塩を用いて実施例 78と同様の方法で標記化合物を得た。
Figure imgf000153_0001
1.1-1.15 (6H, m), 1.36 (3H, d， J=7.2Hz), 2.29 (3H, s), 2.6-2.85 (3H, m)，
•3.3-3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (3H, m)， 3.81 (1H, d, J=12.1Hz), 4.15-4.25 (2H, m), 4.36 (1H, q, J=7.2Hz), 5.0-5.05 (1H, ) , 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.5Hz),
6.72 (1H, d, J=2.5Hz), 6.86 (1H， d, J=8.4Hz)
実施例 93
3 - (3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4— 〔4一 { 2 - 〔（S) — 1— （2 ーヒドロキシェチルカルバモイル） ェチルカルバモイル〕 エトキシ } —2—メ チルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾール
3 - (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー ]3_D—ダルコピラノシル ォキシ） — 4_ {〔4一 （2—カルボキシエトキシ） 一 2—メチルフエニル〕 メ チル } 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾールの代わりに 3— (2, 3， 4, 6—テトラー〇—ァセチルー) 3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一4一 〔（4一 {2- 〔（S) — 1_ (力ルポキシ） ェチルカルバモイル〕 エトキシ } 一 2—メ チルフエニル） メチル〕 — 5—イソプロピル一 1H—ピラゾールを用い、 2— アミノー 2一メチルプロピオンアミドの代わりに 2—アミノエ夕ノールを用い て実施例 78と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) <5 p pm：
1.05-1.15 (6H, m), 1.34 (3H, d， J=7.2Hz), 2.29 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=6.1Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.55 (2H, t， J=5.8Hz)， 3.6-3.7 (3H, m), 3.82 (1H, d, J=12.0Hz), 4.19 (2H, t, J=6.1Hz), 4.35 (1H， q， J=7.2Hz), 4.95-5.05 (1H， m)， 6.63 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.3Hz), 6.73 (1H, d, J=2.3Hz), 6.86 (1H, d， J=8.4Hz)
実施例 94
4- 〔（4一 {2 - 〔（S) _ 1—力ルバモイル— 2—ヒドロキシェチルカルバ モイル〕 エトキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 3— (3— D—ダルコ ピラノシルォキシ） 一 5 _イソプロピル一 1 H—ピラゾール
2—ァミノ— 2—メチルプロピオンアミドの代わりに L—セリンアミド塩酸 塩を用いて実施例 78と同様の方法で標記化合物を得た。
!H-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05-1.2 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.65-2.9 (3H, m)， 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.9 (6H, m)， 4.21 (2H, t， J=6.0Hz), 4. -4.5 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m)， 6.64 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.2Hz), 6.73 (1H, d, J=2.2Hz), 6.86 (1H, d， J-8.3Hz) 実施例 95
3— （|3— D_ダルコピラノシルォキシ） —4一 〔（4一 { 2 - 〔2—ヒドロキ シー 1 _ (ヒドロキシメチル） ェチルカルバモイル〕 エトキシ } 一 2—メチル フエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル _ 1 H _ビラゾール
2—ァミノ— 2—メチルプロピオンアミドの代わりに 2—ァミノ— 1, 3— プロパンジオールを用いて実施例 78と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3〇D) δ p pm：
1.05-1.15 (6H， m), 2.29 (3H, s)， 2.65 (2H, t, J=6.2Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.3-3.4 (4H, m)， 3.55-3.7 (7H, ni), 3.86 (1H, d， J=11.6Hz), 3.9-4.0 (1H, m), 4.19 (2H, t， J=6.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J =8.4Hz, 2.4Hz), 6.72 (1H， d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz)
実施例 96
3 - (j3_D—ダルコピラノシルォキシ） 一4一 〔（4— { 2 - 〔（S) —1— (3—ヒドロキシプロピル力ルバモイル) ェチルカルバモイル〕 エトキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール
3― (2, 3, 4， 6ーテトラ一〇_ァセチルー /3—D—ダルコビラノシル ォキシ） —4— {〔4一 （2—力ルポキシエトキシ） _ 2—メチルフエニル〕 メ チル } 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾールの代わりに 3— (2, 3， 4, 6—テトラ— 0_ァセチルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ) —4— [(4- {2- 〔（S) - 1 - (力ルポキシ） ェチルカルバモイル〕 エトキシ } 一 2—メ チルフエニル） メチル〕 一 5一イソプロピル— 1 H—ピラゾ一ルを用い、 2― アミノー 2—メチルプロピオンアミドの代わりに 3 _アミノー 1—プロパノ一 ルを用いて実施例 78と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) (5 p pm：
1.05-1.15 (6H， m)， 1.34 (3H, d， J=7.2Hz), 1.6-1.7 (2H, m), 2.29 (3H, s)， 2.66 (2H, t, J=6.2Hz)， 2.75-2.85 (1H, m), 3.2—3.4 (6H， m)， 3.54 (2H, t， J=6.2Hz), 3.6-3.7 (3H, m), 3.82 (1H, d, J=11.6Hz), 4.19 (2H, t, J=6.2Hz)， 4.32 (1H， q, J=7.2Hz), 5.0-5.05 (1H, m)， 6.63 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.5Hz), 6.72 (1H, d, J=2.5Hz)， 6.86 (1H, d, J=8.4Hz)
実施例 97
3— （|3—D—ガラクトピラノシルォキシ） _4一 〔（4一 (4- 〔1— {〔4 一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル〕 カルボ二ル} — 1一 （メ チル) ェチルカルバモイル〕 ブチル } フエニル） メチル〕 一 5一イソプロピル 一 1H_ピラゾ一ル
3一 (2, 3， 4, 6—テトラ一〇ーァセチル—ι6— D—ダルコピラノシル ォキシ） —4— {〔4一 （2—カルポキシエトキシ） 一2—メチレフエニル〕 メ チル } 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾールの代わりに 3— （2, 3, 4， 6—テトラ一 0—ァセチルー ]3— D—ガラクトピラノシルォキシ） —4— 〔（4 - {4- 〔1一力ルポキシ— 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 ブチル } フ ェニル） メチル〕 _ 5—イソプロピル一 1H—ピラゾールを用い、 2—ァミノ 一 2—メチルプロピオンアミドの代わりに 1— (2—ヒドロキシェチル） ピぺ ラジンを用いて実施例 78と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) δ p m：
1.05-1.2 (6H, m)， 1.42 (6H, s), 1.55-1.65 (4H， m), 2.18 (2H, t, J=6.8Hz),
2.4- 2.65 (8H, m)， 2.85-2.95 (1H， m), 3.5-3.8 (13H, m), 3.85-3.9 (1H， m), 5.08 (1H, d, J=7.8Hz), 7.04 (2H, d， J=8.0Hz), 7.1 (2H, d, J=8.0Hz) 実施例 98
3— （j3— D—ガラクトピラノシルォキシ） 一5—イソプロピル一 4一 {〔4一 (4- { 1 - 〔（4—メチルビペラジン— 1一ィル） 力ルポニル〕 一 1— (メチ ル） ェチルカルバモイル} プチル） フエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾール
3— (2， 3， 4, 6—テトラー O—ァセチルー /3— D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 4一 {〔4一 （2—力ルポキシエトキシ） _ 2—メチリレフェニル〕 メ チル } 一 5—イソプロピル— 1H—ピラゾ一ルの代わりに 3— (2， 3, 4, 6—テトラ一〇一ァセチルー )3— D—ガラクトピラノシルォキシ） -4- 〔（4 一 {4- 〔1—力ルポキシー 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 ブチル } フ ェニル） メチル〕 一 5—イソプロピル— 1H—ピラゾ一ルを用い、 2—ァミノ 一 2—メチルプロピオンアミドの代わりに 1一メチルピぺラジンを用いて実施 例 78と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05- 1.15 (6H, m), 1.41 (6H， s)， 1.55-1.65 (4H, m), 2.18 (2H, t, J=6.9Hz), 2.24 (3H, s), 2.35 (4H, brs), 2.57 (2H, t， J=6.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.45-3.8 (11H, m), 3.85-3.95 (1H， m)， 5.08 (1H, d, J=7.7Hz), 7.04 (2H, d, J=7.9Hz)， 7.1 (2H, d, J=7.9Hz)
実施例 99
3—（ 一 D_ダルコピラノシルォキシ）一 5—イソプロピル— 4— {〔4一 (2 一 {1一 〔（ピペラジン一 1一ィル） カルボニル〕 一 1一 （メチル） ェチルカル バモイル} エトキシ） 一 2—メチルフエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾ一ル
3— (2, 3， 4, 6—テトラ—0—ァセチルー |3— D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 4一 〔（4一 {2- 〔1一力ルポキシ— 1_ (メチル） ェチルカルバ モイル〕 エトキシ } 一 2一メチルフエニル) メチル〕 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾール （40mg) の N, N—ジメチルホルムアミド （lmL) 溶液 に 1—ベンジルピペラジン （12mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール (8mg) 、 1一ェチル—3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 （16mg) およびトリェチルァミン （0. 023mL) を加え、 室 温で一晩撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物 を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチ レンノメタノ一ル =30/1-15/1) で精製して 3— (2, 3, 4, 6 - テトラ— O—ァセチルー ]3_D—ダルコピラノシルォキシ） -4- {〔4一 (2 - { 1 - 〔（4一ベンジルピペラジン _ 1—ィル） 力ルポニル〕 — 1一 (メチル) ェチルカルバモイル} エトキシ） _ 2—メチルフエニル〕 メチル } 一 5—イソ プロピル一 1H—ピラゾール （31mg) を得た。 これをメタノール （3mL) に溶解し、 ナトリウムメトキシド （28%メタノール溶液、 0. 02mL) を 加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に酢酸 (0. 04mL) を加え、 減 圧下濃縮し、 残渣を ODS固相抽出法 （洗浄溶媒：蒸留水、 溶出溶媒：メ夕ノ ール） で精製することにより 4一 {〔4一 （2— { 1 - 〔（4一ベンジルピペラ ジン一 1一ィル） 力ルポニル〕 — 1一 （メチル） ェチルカルバモイル} ェトキ シ） 一 2—メチルフエニル〕 メチル } - 3 - ( i3— D—ダルコピラノシルォキ シ） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ル ·（24mg) を得た。 これをメタ ノール （3mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末 （10mg) を加え、 水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液の溶媒を減圧下留去 することにより標記化合物 （20mg) を得た。
iH-NMR (CD3OD) (5 p m：
1.05-1.15 (6H, m)， 1.45 (6H， s), 2.3 (3H， s), 2.5-2.9 (7H, m), 3.25-3.4 (4H， m), 3.45-3.75 (7H， m)， 3.81 (1H, d, J=11.5Hz), 4.17 (2H, t, J=5.7Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz， 2.5Hz), 6.71 (1H, d, J=2.5Hz), 6.86 (1H, d， J=8.4Hz)
実施例 100
3- (]3_D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 4_ {〔4一 (4一 { 1 - 〔（ピペラジン一 1—ィル) 力ルポニル〕 一 1一 （メチル） ェチル 力ルバモイル} プチル） フエニル〕 メチル } _ 1H—ピラゾール
3 - (2, 3, 4, 6—テトラ—〇一ァセチルー J3— D _ダルコピラノシル ォキシ） —4一 〔（4— { 2一 〔1一力ルポキシ— 1一 (メチル） ェチルカルバ モイル〕 エトキシ } —2—メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾールの代わりに 3— (2, 3， 4， 6—テトラ—0—ァセチル— j3 一 D—ガラクトビラノシルォキシ) 一 4— 〔（4— {4- 〔1一力ルポキシー 1 一 (メチル) ェチルカルバモイル〕 ブチル } フエニル） メチル〕 一 5一イソプ 口ピル一 1 H—ピラゾールを用いて実施例 99と同様の方法で標記化合物を得 た。
iH-NMR (CDgOD) δ p pm：
1.05-1.15 (6H, m), 1.41 (6H, s)， 1.5-1.65 (4H, m), 2.17 (2H, t, J=7.1Hz), 2.58 (2H, i, J=6.8Hz), 2.72 (4H, brs), 2.85-2.95 (1H, m), 3.45-3.8 (11H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.08 (1H, d, J=7.7Hz)， 7.04 (2H, d, J=8.0Hz), 7.1 (2H, d, J=8.0Hz)
実施例 10 1
4- 〔（4一 {2 - 〔（S) — 5—ァミノ— 1一 （力ルバモイル） ペンチルカル バモイル〕 エトキシ }_一 2 _メチルフエニル） メチル〕 - 3- (|3— D——ダル コピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 1 H—ビラゾール
3- (2, 3, 4, 6—テトラ一 0—ァセチル—i3—D—ダルコピラノシル ォキシ） ー4一 〔（4一 {2— 〔1一力ルポキシー 1_ (メチル） ェチルカルバ モイル〕 エトキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 —5—イソプロピル一 1 H—ピラゾ一ルの代わりに 3— （2， 3, 4, 6—テトラー 0—ァセチルー |8 一 D—ダルコピラノシルォキシ) —4一 {〔4一 （2—カルポキシエトキシ） - 2—メチルフエニル〕メチル }一 5—イソプロピル— 1H—ピラゾ一ルを用い、 1—ベンジルピペラジンの代わりに （S) — 2—アミノー 6— （ベンジルォキ シカルポニルァミノ） へキサン酸アミド塩酸塩を用いて実施例 99と同様の方 法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.1-1.2 (6H, m), 1.3-1.95 (6H, m), 2.3 (3H, s)， 2.6-2.9 (5H, m), 3.3-3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (3H, m), 3.82 (1H， d, J=11.8Hz), 4.15-4.25 (2H, m), 4.38 (1H, dd, J=9.3Hz， 4.8Hz) , 5.0-5.05 (1H， m), 6.62 (1H, dd， J=8. Hz, 2.5Hz), 6.72 (1H, d， J=2.5Hz), 6.86 (1H， d, J=8.4Hz)
実施例 102
4- 〔（4— {2- 〔（S) _ 5—アミノー 5— (力ルバモイル） ペンチルカル バモイル〕 エトキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 —3— （;3— D—ダル コピラノシルォキシ） 一 5 _イソプロピル一 1 H—ピラゾール
3— (2, 3, 4， 6—テトラー 0—ァセチル—i3—D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 4一 〔（4_ {2- 〔1—力ルポキシー 1— (メチル） ェチルカルパ モイル〕 エトキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 —5—イソプロピル— 1 H—ピラゾ一ルの代わりに 3— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル— ]3 一 D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4— {〔4一 （2—力ルポキシエトキシ） 一 2—メチルフエニル〕メチル }一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾールを用い、 1 _ベンジルピペラジンの代わりに （S) —6—ァミノ一 2— （ベンジルォキ シカルポニルァミノ） へキサン酸アミド塩酸塩を用いて実施例 99と同様の方 法で標記化合物を得た。
Figure imgf000160_0001
1.05-1.15 (6H, m), 1.3-1.8 (6H， m), 2.29 (3H， s), 2.59 (2H, t, J=6.1Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.21 (2H, t, J=6.9Hz),' 3.3-3.4 (5H, m), 3.6-3.7 (3H, m), 3.81 (1H, d, J=11.5Hz), 4.18 (2H, t， J=6.1Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.62 (m， dd, J=8.4Hz， 2.4Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 実施例 103
3— (/3— D—ダルコピラノシルォキシ)― 5—イソプロピル一 4一 {〔4一 (3 一 {1一 〔（ピペラジン一 1一ィル） カルボニル〕 一 1— (メチル） ェチルカル バモイル} プロピル） 一 2—メチルフエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾール 3— (2, 3， 4, 6—テトラー O—ァセチルー J3—D—ダルコビラノシル ォキシ） —4— 〔（4— {2- 〔1—力ルポキシ— 1一 (メチル） ェチルカルバ モイル〕 エトキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5一イソプロピル一 1 H—ピラゾールの代わりに 3 _ (2， 3， 4, 6—テトラー O—ァセチルー ]3 —D—ダルコピラノシルォキシ） —4一 〔（4— {3- 〔1一力ルポキシ一 1— (メチル) ェチルカルバモイル〕 プロピル } 一 2—メチルフエニル) メチル〕 一 5一イソプロピル一 1H—ピラゾールを用い、 1一ベンジルピペラジンの代 わりに 1— (ベンジルォキシカルポニル） ピぺラジンを用いて実施例 99と同 様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CDaOD) δ ρ ρπι :
1.05-1.2 (6Η, in), 1.42 (6H, s)， 1.8-1.95 (2H, m)， 2.16 (2H, t, J=7.2Hz), 2.3 (3H, s)， 2.55 (2H, t, J=7.5Hz), 2.65-2.9 (5H， m), 3.2-3.45 (4H, m), 3.5-3.9 (8H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.8-6.9 (2H, m), 6.9-7.0 (1H, m) 実施例 104
4一 {〔4一 （3— {1一 〔（S) —5—ァミノ一 5— (力ルバモイル) ペンチ ルカルバモイル〕 — 1一 （メチル） ェチルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } -3- ( 一 D—ガラクトピラノシルォキシ） _ 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール
3― (2, 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチルー /3—D—ダルコビラノシル ォキシ） 一 4一 〔（4一 {2- 〔1一力ルポキシ— 1一 （メチル） ェチルカルバ モイル〕 ェ卜キシ} 一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾ一ルの代わりに 3— (2， 3， 4， 6—テトラー〇一ァセチルー ]3 —D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 4一 〔（4一 {3- 〔1一力ルポキシ一 1 一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 一 5—イソ プロピル一 1 H—ピラゾールを用い、 1 _ベンジルピペラジンの代わりに （S) 一 6 _アミノー 2— （ベンジルォキシカルポニルァミノ） へキサン酸アミド塩 酸塩を用いて実施例 99と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3〇D) δ p pm：
1.1-1.2 (6H， m)， 1.2-1.6 (11H， m)， 1.6-1.75 (1H, m)， 1.8-1.9 (2H, m), 2.19 (2H, t, J-7.8Hz), 2.58 (2H, t, J=7.7Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.1-3.25 (2H, m), 3.25-3.35 (1H, m)， 3.52 (1H, dd, J=9.7Hz, 3.4Hz), 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-3.8 (5H, m), 3.86 (1H, d， J=3.1Hz), 5.08 (1H, d, J=8.0Hz), 7.0-7.15 (4H， m)
実施例 105
3- (β一 D—ダルコピラノシルォキシ)一 5—イソプロピル一 4一 {〔4一（3 一 { 1一 〔（ピペラジン— 1一ィル） 力ルポニル〕 一 1 _ (メチル） ェチルカル バモイル} プロボキシ） 一 2—メチルフエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾール 4— 〔（4— {3— 〔1一力ルポキシー 1一 (メチル) ェチルカルバモイル〕 プロポキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5一イソプロピル— 3— (2, 3， 4, 6—テトラ一 O—ビバロイルー) 3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1H—ピラゾ一ル （0. 12g) の N， N—ジメチルホルムアミド （3mL) 溶液に 1一 （ベンジルォキシカルポニル） ピぺラジン （43mg) 、 1—ヒド ロキシベンゾトリアゾール (19mg) 、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァ ミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（5 Omg)およびトリェチルァミン（0. 027mL) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 析出し た結晶をろ取し、 水で洗浄後、 減圧下乾燥することにより 4一 C(4-{3- 〔1 — { 〔4一 （ベンジルォキシカルボニル） ピぺラジン一 1一ィル〕 カルボ二ル} - 1 - (メチル） ェチルカルバモイル〕 プロポキシ }— 2—メチルフエニル） メ チル〕 — 5—イソプロピル一 3— (2， 3， 4， 6—テトラ—〇一ビバロイル _ iS— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1H—ピラゾ一ル （0. 14 g) を得 た。 これをエタノール （4mL) に溶解し、 1 0 %パラジウム炭素粉末 （3 0 mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 1. 5時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ 液の溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶媒：塩化メチレン/メタノール = 1 0/1-5/1) で精製して 5—イソ プロピル一 4一 {〔4一 （3— { 1 - 〔（ピペラジン一 1一ィル） カルボニル〕 - 1 - (メチル） ェチルカルバモイル} プロボキシ） _ 2—メチルフエニル〕 メチル } 一 3— （2， 3, 4, 6—テトラ—〇一ビバロイルー ]3— D—ダルコ ピラノシルォキシ） 一 1H—ピラゾ一ル （8 9mg) を得た。 これをメタノ一 ル （6mL) に溶解し、 ナトリウムメトキシド （2 8%メタノール溶液、 0. 08 7mL) を加え、 5 0°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣を ODS固相抽出法 （洗浄溶媒：蒸留水、 溶出溶媒：メタノール） で精製 することにより標記化合物 （54mg) を得た。
iH-NMR (CD3OD) <5 ppm：
1.05-1.15 (6H, m), 1.42 (6H, s)， 1.95-2.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.39 (2H, t, J=7.3Hz), 2.55-2.9 (5H， m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.5-3.7 (7H, m), 3.75-3.85 (1H， m), 3.95 (2H， t, J=6.0Hz), 5.0-5.05 (1H， m), 6.61 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.3Hz), 6.71 (1H, d, J=2.3Hz)， 6.84 (1H, d， J=8.4Hz)
実施例 1 0 6
3— (β一 D—ダルコピラノシルォキシ) —4— 〔（4一 { 3 - 〔1 _ {〔4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1一ィル〕 カルボ二ル} 一 1一 （メチ ル） ェチルカルバモイル〕 プロポキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5 —イソプロピル一 1H—ピラゾール
4— 〔（4一 {3 - 〔1一力ルポキシー 1 _ (メチル） ェチルカルバモイル〕 プロポキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 — 5—イソプロピル一 3— (2, 3, 4, 6—テトラ一 0—ピバロイルー iS—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1H—ピラゾール （40mg) の N, N—ジメチルホルムアミド （2mL) 溶 液に 1— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン （7mg) 、 1ーヒドロキシべ ンゾトリアゾール （7mg) 、 1—ェチルー 3_ (3—ジメチルァミノプロピ ル） カルポジイミド塩酸塩 （13mg) およびトリェチルァミン （0. 018 mL) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶媒：塩化メチレン Zメタノール =15Z1) で精製して 4一 〔（4一 {3- 〔1— {〔4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1一ィル〕 力ルポ二ル} 一 1— (メチル） ェチルカルバモイル〕 プロポキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 — 5—イソプロピル一 3— （2, 3， 4， 6—テトラー O—ピバロイ ル一 )3 _ D—ダルコピラノシルォキシ) 一 1H—ピラゾール (27mg) を得 た。 これをメタノール (2mL) に溶解し、 ナトリウムメトキシド （28%メ タノ一ル溶液、 0. 015mL) を加え、 50°Cでー晚撹拌した。 反応混合物 を減圧下濃縮し、 残渣を ODS固相抽出法 （洗浄溶媒：蒸留水、 溶出溶媒：メ 夕ノール） で精製することにより標記化合物 （12mg) を得た。
iH-NMR (CD3OD) <5 p pm：
1.05-1.15 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.35-2.5 (8H, m)， 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m)， 3.55-3.75 (9H， m), 3.75-3.85 (1H, ni), 3.94 (2H, t, J-6.1Hz), 5.0-5.05 (1H, m)， 6.61 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.7 (1H, d, J=2.4Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz)
実施例 107
3—（j3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 5—イソプロピル一 4— {〔4一（3 — {1一 〔（4—メチルピペラジン一 1—ィル) 力ルポニル〕 一 1 _ (メチル） ェチルカルバモイル} プロボキシ） 一 2一メチルフエニル〕 メチル } - 1H- ピラゾール
1一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジンの代わりに 1—メチルビペラジン を用いて実施例 106と同様の方法で標記化合物を得た。 ' iH-NMR (CD3OD) δ p pm :
1.05-1.15 (6H, m), 1.42 (6H, s)， 1.95-2.05 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.25-2.45 (9H, m), 2.75-2.85 (1H， m), 3.25-3.4 (4H, i), 3.55-3.75 (7H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.95 (2H, t， J=6.0Hz), 5.03 (1H， d, J=7.5Hz), 6.61 (1H， dd, J=8.3Hz, 2.6Hz), 6.7 (1H, d, J=2.6Hz), 6.85 (1H, d， J=8.3Hz)
実施例 108
3 - (j3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一4一 〔（4一 { 3 - 〔1一 （2—ヒ ドロキシェチルカルバモイル） 一 1 _ (メチル) ェチルカルバモイル〕 プロボ キシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 — 5—イソプロピル— 1H—ピラゾー JV
1— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジンの代わりに 2—アミノエタノ一ル を用いて実施例 106と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05- 1.15 (6H, m), 1.42 (6H， s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.28 (3H, s)， 2.39 (2H, t， J=7.4Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.56 (2H, t, J=5.9Hz)，
3.6- 3.7 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.94 (2H, t, J=6.1Hz)， 4.95-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.4Hz， 2.3Hz), 6.71 (1H， d, J=2.3Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz)
参考例 54
1一 (3 _ベンゾィルォキシプロピル) — 1, 2—ジヒドロー 4一 〔（4ーョー ドフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル— 3 H—ピラゾール— 3—オン
1, 2—ジヒドロ— 4— 〔（4一ョ一ドフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピ ルー 3 H—ピラゾ一ルー 3—オン （5 g) およびイミダゾ一ル （1. 19 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （20mL) 溶液に、 室温下トリイソプロピ ルシリルクロリド （3. 1 g) を加え、 3時間撹拌した。 反応混合物を水中に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して 4一 〔（4一ョ一ドフエニル） メ チル〕 一 5—イソプロピル— 3—トリイソプロピルシリルォキシ一 1 H—ピラ ゾ一ル （7. 27 g) を得た。 得られた 4一 〔（4一ョ一ドフエニル） メチル〕 ― 5一イソプロピル一 3—トリイソプロピルシリルォキシ一 1H—ピラゾ一ル (3 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （10mL) 溶液に、 氷冷下水素化 ナトリウム （55%、 0. 33 g) を加え、 20分間撹拌した。 反応混合物に 同温で 1—ベンゾィルォキシ— 3—クロ口プロパン （3. 0 g) の N， N—ジ メチルホルムアミド （10mL) 溶液およびヨウ化カリウム （0. 25 g) を 加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n 一へキサン Z酢酸ェチル =20Z1〜10/1) で精製し、 1— (3—ベンゾ ィルォキシプロピル） 一 4一 〔（4—ョ一ドフエニル） メチル〕 一 5—イソプロ ピル一 3 _トリイソプロピルシリルォキシ一 1H—ピラゾ一ル (2. 55 g) を得た。これをテトラヒドロフラン（3mL)に溶解し、 4mo 1/L塩酸（1， 4_ジォキサン溶液、 10mL) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を 酢酸ェチルで希釈し、 水中に注ぎ、 有機層を分離した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣に n—へ キサン/酢酸ェチル (20/1) 混合溶媒 （1 OmL) を加え、 室温で 1時間 撹拌した。 析出した結晶をろ取し、 n—へキサン/酢酸ェチル （20/1) 混 合溶媒で洗诤後、 減圧下乾燥して標記化合物 （0. 85 g) を得た。
iH-NMR (DMSO- d6) ά p pm：
1.06 (6H, d, J=7.3Hz), 2.1-2.2 (2H, m), 2.95-3.1 (1H, m), 3.6 (2H, s)， 4.02 (2H， t, J=6.9Hz), 4.27 (2H, t, J=6.1Hz), 6.94 (2H, d， J-8.3Hz), 7.5-7.7 (5H, m), 7.9-8.0 (2H, m), 9.51 (1H, s)
参考例 55
2—アミノー 2—メチルプロピオン酸べンジルエステル
2—ァミノ _ 2—メチルプロピオン酸べンジルエステル塩酸塩 （1. 48 g) を酢酸ェチル （6 OmL) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2 OmL) に溶解し、 有機層を分離した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して標記化合物 （1. 2 g) を得た。
iH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.37 (6H, s), 5.14 (2H, s), 7.3-7.45 (5H, m)
参考例 56
3— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー j3—D—ガラクトピラノシル ォキシ） — 1— (3—ベンゾィルォキシプロピル） 一 4— 〔（4— {3- 〔1一 カルポキシ _1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチ ル〕 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ル
1一 （3—ベンゾィルォキシプロピル） — 1, 2—ジヒドロー 4— 〔（4ーョ —ドフエニル）メチル〕一 5一イソプロピル— 3 H—ピラゾールー 3—オン（0. 85 g) 、 ァセトブロモーひ一 D—ガラクトース （0. 91 g) およびべンジ ルトリ （n—ブチル）アンモニゥムクロリド（0. 53 g)の塩化メチレン（2. 55 mL) 混合物に、 5mo 1/L水酸化ナトリウム水溶液 （0. 85mL) を加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応混合物を塩化メチレンで希釈し、 水中に 注ぎ、 有機層を分離した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣のァセトニトリル （2. 5mL) 溶液 に、 3—ブテン酸 （0. 36 g) 、 トリェチルァミン （1. 71 g；) 、 酢酸パ ラジウム ( I I ) (38mg) およびトリス (2—メチルフエニル) ホスフィ ン （0. l g) を加え、 3時間還流した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣を酢 酸ェチルに溶解し、 水で洗浄した。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 合わせた有機 層を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧 下留去した。 残渣をテトラヒドロフラン （5mL) に溶解し、 2—アミノー 2 一メチルプロピオン酸べンジルエステル （1. 63 g) 、 1ーヒドロキシベン ゾトリアゾ一ル (0. 46 g) および 1—ェチル— 3— (3—ジメチルァミノ プロピル） カルポジイミド塩酸塩 (0. 65 g) を加え、 室温で二日間撹拌し た。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を水および飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n—へキサン/酢酸ェチ ル =1/1) で精製し、 3— (2, 3, 4， 6—テトラ— O—ァセチルー )3— D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 1一 （3—ベンゾィルォキシプロピル） 一
4- 〔（4— {(1 E) 一 3— 〔1—力ルポキシー 1一 （メチル） ェチルカルバ モイル〕 プロパー 1—ェニル } フエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル— 1H —ピラゾール （0. 55 g) を得た。 これをメタノール （5mL) に溶解し、
10%パラジウム炭素粉末 （0. 15 g) を加え、 水素雰囲気下室温で 3時間 撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液の溶媒を減圧下留去して標記化合物 （0. 4
8 g) を得た。
iH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.1-1.2 (6H, m), 1.53 (3H, s), 1.54 (3H, s)， 1.85-2.2 (16H, m), 2.25-2.35 (2H, m), 2.61 (2H, t, J-7.1Hz), 2.95-3.05 (1H, m), 3.67 (1H, d, J=16.7Hz), 3.71 (1H, d， J-16.7Hz), 3.95-4.05 (1H, m), 4.05-4.2 (4H, m), 4.36 (2H, t, J=5.7Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 5.3-5.45 (2H， m), 5.51 (1H, d， J=8.2Hz), 6.19 (1H， s)， 6.95-7.05 (4H, m)， 7.4-7.5 (2H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 8.0-8.1 (2H， m)
実施例 109
3— （j3_D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 1一 （3—ヒドロキシプロピル） 一 5—^ Γソプロピル一 4 _ {〔4一 （3— { 1 - 〔（ピペラジン一 1—ィル） 力 ルポニル〕 一 1一 （メチル） ェチルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチ ル} 一 1H—ピラゾール
3 - (2, 3， 4, 6—テトラー〇_ァセチルー β一 D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 4— 〔（4ー {2- 〔1ーカルポキシ— 1_ (メチル） ェチルカルバ モイル〕！ エトキシ } _ 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル— 1 Η—ピラゾ一ルの代わりに 3— (2, 3, 4, 6ーテトラー Ο—ァセチルー ]3 — D—ガラクトビラノシルォキシ） 一 1一 （3—ベンゾィルォキシプロピル） 一 4一 〔（4一 { 3 - 〔1一力ルポキシ一 1— (メチル） ェチルカルバモイル〕 プロピル }フエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾールを用い、 1一ベンジルピペラジンの代わりに 1一 （ベンジルォキシカルポニル） ピペラ ジンを用いて実施例 99と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.1-1.2 (6H, m), 1.42 (6H， s), 1.8-2.0 (4H, i), 2.17 (2H, t， J=7.7Hz)， 2.58 (2H, t, J=7.4Hz), 2.65-2.8 (4H, m), 3.05-3.2 (1H， m), 3.45-3.9 (14H, m), 4.08 (2H, t， J=7.0Hz), 5.11 (1H, d, J=7.8Hz)， 7.0-7.15 (4H, i) 実施例 110
3- (2, 3， 4, 6—テトラー〇ーァセチル一 )3— D—ガラクトピラノシレ ォキシ） 一 4一 〔（4一 { 3 - 〔1一 {[4- (ベンジルォキシカルポニル） ピ ペラジン一 1—ィル] 力ルポ二ル} - 1 - (メチル^ェチルカルバモイル〕 プ 口ピル } フエニル） メチル] 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ル
3 - (2, 3, 4, 6—テトラー〇ーァセチル一 /3—D—ガラクトビラノシ ルォキシ） 一 4一 〔（4— {3- 〔1一力ルポキシー 1一 (メチル) ェチルカル バモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 —5—イソプロピル一 1H—ピラゾ —ル （37 g) を N， N—ジメチルホルムアミド （180mL) に溶解し、 1 一 (ベンジルォキシカルポニル) ピぺラジン （28. 4 g) 、 1ーヒドロキシ ベンゾトリアゾ一ル (10. 5 g) および 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァ ミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （14. 8 g) を加え、 室温で一晩撹拌 した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 抽出物を水およ び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n—へキサン/酢酸 ェチル = 1 Z 2〜酢酸ェチル） で精製して標記化合物 （40. 5 g) を得た。 iH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.1-1.2 (6H, m), 1.56 (6H, s)， 1.85-1.95 (5H, m), 1.98 (3H， s)， 2.02 (3H, s)， 2.12 (2H， t, J=7.5Hz), 2.16 (3H, s), 2.58 (2H， t, J=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.4-3.55 (4H, m), 3.55-3.75 (6H, m), 4.0-4.1 (1H, m)， 4.1-4.2 (2H, m), 5.09 (1H, dd, J=10.6Hz, 3.3Hz), 5.14 (2H, s)， 5.35-5.45 (2H, m), 5.56 (1H, d， J=7.8Hz), 6.39 (1H, s), 6.95-7.1 (4H, m), 7.3-7.4 (5H, m) 実施例 1 1 1 4- C(4- {3- 〔1一 {〔4一 （ベンジルォキシカルボ二ル)'ピぺラジン一 1一ィル〕 カルボ二ル} — 1^ (メチル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フ ェニル） メチル〕 ー3— （)6— D—ガラクトビラノシルォキシ） 一5—イソプ 口ピル— 1 H—ピラゾ一ル
3— (2, 3, 4， 6—テトラ一〇ーァセチル一j3—D—ガラクトビラノシ ルォキシ） —4— 〔（4一 { 3一 〔1— {〔4一 (ベンジルォキシカルポニル) ピぺラジン一 1—ィル〕 カルボ二ル} -1 - (メチル） ェチルカルバモイル〕 プロピル }フエニル） メチル〕 — 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ル（39. 5 g) のメタノール （160mL) 溶液に、 ナトリウムメトキシド （28%メ タノ一ル溶液、 8. 24mL) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応混合物に酢 酸 （2. 7mL) を加え、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン "メタノール =10/1) で精製して標 記化合物 （21. 3 g) を得た。
iH-NMR (CD3OD) p pm：
1.05-1.15 (6H, m), 1.42 (6H， s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.16 (2H, t, J=7.8Hz), 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.35-3.8 (15H, m), 3.85-3.9 (1H, m), 5.07 (1H, d， J=7.9Hz)， 5.12 (2H, s)， 7.04 (2H， d， J=8.2Hz), 7.11 (2H， d， J=8.2Hz), 7.25-7.4 (5H, m)
参考例 57
〔4一べンジルォキシ _2— (テトラヒドロー 4H—ピラン一 4—ィルォキシ) フエニル〕 メタノール
テトラヒドロー 4H—ピラン一 4一オール （3. 62 g) およびトリェチル ァミン （5. 6mL) のテトラヒドロフラン （35mL) 溶液に氷冷下メタン スルホニルクロリド （2. 93mL) を加え、 室温で 1時間撹拌後、 不溶物を ろ去した。 ろ液に N， N—ジメチルホルムアミド （70mL)、 4_ベンジルォ キシー 2—ヒドロキシベンズアルデヒド （5. 39 g)および炭酸セシウム （2 3 g) を加え、 80°Cで 12時間撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 ジェチ ルエーテルで抽出した。 抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶出溶媒： n—へキサン/酢酸ェチル =4Z1〜2/1) で精製 して、 4一ベンジルォキシー 2— （テトラヒドロ一 4H—ピラン— 4一ィルォ キシ） ベンズアルデヒド （4. 58 g) を得た。 これをエタノール （70mL) に溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム （0. 28 g) を氷冷下加え、 室温で 3時 間撹拌した。 反応混合物にメタノールを加え減圧下濃縮した。 残渣に飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出物を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル =3/1〜1ノ1) で精製し て標記化合物 （4. 45 g) を得た。
iH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.75-1.85 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m)， 2.11 (1H, t, J=6.3Hz)， 3.5-3.65 (2H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 4.63 (2H, d, J=6.3Hz), 5.05 (2H, s), 6.5-6.6 (2H, m), 7.19 (1H, d, J=7.7Hz), 7.3-7.45 (5H, m)
参考例 58
4— {〔4一ベンジルォキシー 2_ (テトラヒドロー 4H—ピラン一 4一ィルォ キシ） フエニル〕 メチル } - 1, 2—ジヒドロー 5—イソプロピル _ 3 H—ピ ラゾールー 3—オン
〔4—ベンジルォキシー 2 _ (テトラヒドロー 4H—ピラン一 4—ィルォキ シ） フエニル〕 メタノール （4. 45 g) のテトラヒドロフラン （28mL) 溶液に氷冷下トリェチルァミン (2. 27mL) およびメタンスルホニルク口 リド （1. 21mL) を加え、 1時間撹拌後、 不溶物をろ去した。 得られたメ シリレ酸 〔4一ベンジルォキシー 2— (テトラヒドロー 4H—ピラン一 4—ィル ォキシ） フエニル〕 メチルのテトラヒドロフラン溶液を、水素化ナトリウム （5 5%、 71 Omg) および 4ーメチルー 3—才キソ吉草酸メチル （2. 25 g) のテトラヒドロフラン （56mL) 懸濁液に加え、 8時間加熱還流した。 反応 混合物に lmo 1/L塩酸を加え、 ジェチルェ一テルで抽出した。 有機層を水 洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣のトルェ ン （8mL) 溶液にヒドラジン 1水和物 （3. 43mL) を加え、 100°Cで 8時間撹拌した。 反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：塩化メチレン メタノール = 20 / 1〜 10 / 1 ) で精製して標記化合物 (1. 69 g) を得た。
iH-NMR (CDC 13) <5 p m：
1.16 (6H, d, J-7.1Hz), 1.75-1.9 (2H, m), 1.95-2.1 (2H, m), 2.9-3.05 (1H， m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.9-4.05 (2H, m), 4. -4.5 (1H, m), 5.0 (2H, s), 6.45-6.55 (2H, m), 7.0 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.45 (5H, m) 参考例 59
3— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル一 j3— D—ガラクトピラノシル ォキシ） 一 4一 〔（4一ベンジルォキシ— 2 _メチルフエニル) メチル〕 一 5_ ィソプロピル一 1 H—ピラゾール
4— { 〔4一 (2—べンジルォキシカルボ二ルー 2—メチルプロボキシ) フ ェニル〕 メチル } — 1, 2—ジヒドロー 5—イソプロピル一 3 H—ピラゾ一ル 一 3—オンの代わりに 4— 〔（4_ベンジルォキシー 2—メチルフエニル) メチ ル〕 一 1， 2—ジヒドロー 5—イソプロピル一 3H—ピラゾール一 3—オンを 用い、 ァセトブロモー a— D—グルコースの代わりにァセトブロモ _ a— D— ガラクトースを用いて参考例 12と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.05-1.2 (6H, m), 1.78 (3H, s)， 1.98 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.28 (3H, s)， 2.75-2.85 (1H, m), 3.51 (1H, d, J=16.4Hz), 3.62 (1H, d, J=16.4Hz), 4.0-4.1 (1H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 5.02 (2H, s)， 5.07 (1H, dd, J=10.4Hz, 3.5Hz), 5.35-5.45 (2H, m), 5.51 (1H, d， J=7.9Hz), 6.66 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.8Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.2-7.45 (5H, ra)
参考例 60
4一 {〔4—ベンジルォキシ一 2— (テトラヒドロ一 4H—ピラン一 4一ィルォ キシ） フエニル〕 メチル } 一 5—イソプロピル一 3— （2， 3， 4, 6—テト ラー〇ーピバロイルー i3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 H—ピラゾール 4- { 〔4一 （2—べンジルォキシカルボ二ルー 2—メチルプロボキシ） フ ェニル〕 メチル } — 1， 2—ジヒドロー 5 fソプロピル一 3H—ピラゾ一ル —3—オンの代わりに 4一 {〔4一べンジルォキシ一 2— （テトラヒドロー 4H —ピラン一 4一ィルォキシ） フエニル〕 メチル } — 1， 2—ジヒドロ— 5—ィ ソプロピル一 3H—ピラゾ一ルー 3—オンを用い、 ァセトブロモー α— D—グ ルコースの代わりに 2, 3， 4， 6—テトラー〇ーピバロイルー α— D—ダル コピラノシルブロミドを用いて参考例 12と同様の方法で標記化合物を得た。 iH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.0-1.2 (42H, m), 1.7-1.85 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m)， 2.85-2.95 (IH, m) , 3.5-3.65 (4H, m), 3.8-3.9 (1H， m), 3,9—4.0 (2H, m), 4.12 (IH, dd， J=12.4Hz, 5.1Hz), 4.19 (1H， dd, J=12.4Hz, 1.8Hz), 4.4-4.5 (IH, m), 4.99 (2H, s), 5.15-5.3 (2H, m), 5.36 (IH, t, J=9.4Hz)， 5.66 (IH, d, J=8.0Hz), 6.42 (IH, dd, J=8.3Hz, 2.3Hz), 6.47 (IH, d, J=2.3Hz), 6.86 (IH, d, J=8.3Hz), 7.25-7.45 (5H, in)
参考例 61
3- (2, 3, 4, 6—テトラ一〇一ァセチルー 3—D—ガラクトピラノシル ォキシ） 一 4一 〔（4ーヒドロキシー 2—メチルフエニル） メチル〕 —5—イソ プロピル一 1 H—ピラゾ一ル
4- 〔（4一ベンジルォキシー 2—メチルフエニル） メチル〕 —5—イソプロ ピル一 3— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ビバロイル一i3—D—ダルコピラ ノシルォキシ） 一 1H—ピラゾ一ルの代わりに 3— (2, 3, 4, 6—テトラ —〇一ァセチルー /3— D—ガラクトピラノシルォキシ） -4- 〔（4一べンジル ォキシ一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾー ルを用いて参考例 25と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.1-1.2 (6H, m), 1.83 (3H， s)， 1.98 (3H, s) , 2.03 (3H, s)， 2.16 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.75-2.9 (1H， m), 3.5 (IH, d, J=16.6Hz), 3.6 (IH, d, J=16.6Hz)， 4.0-4.05 (1H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 4.78 (1H, brs), 5.06 (1H, dd, J=10.4Hz, 3.5Hz), 5.35-5.45 (2H， m), 5.5 (1H, d， J=8.2Hz), 6.52 (1H, dd, J=8.1Hz, 2.6Hz), 6.62 (1H, d, J=2.6Hz)， 6.76 (1H, d， J=8.1Hz)
参考例 62
4— {〔4—ヒドロキシー 2— (テトラヒドロ一 4H—ピラン一 4一ィルォキシ) フエニル〕 メチル } 一 5—イソプロピル一 3— （2， 3， 4, 6—テトラー〇 ーピバロイルー /3— D—ダルコピラノシルォキシ） ― 1H—ピラゾ一ル
4一 〔（4_ベンジルォキシー 2一メチルフエニル) メチル〕 一 5—イソプロ ピル一 3— （2， 3， 4, 6—テトラ _〇一ビバロイルー i3— D—ダルコビラ ノシルォキシ） 一 1 H—ピラゾールの代わりに 4一 {〔4—ベンジルォキシー 2 一 (テトラヒドロ— 4H—ピラン一 4一ィルォキシ) フエニル〕 メチル } 一 5 一イソプロピル一 3— （2， 3， 4， 6—テトラー O—ビバロイル— ;3— D— ダルコピラノシルォキシ） 一 1 H—ピラゾールを用いて参考例 25と同様の方 法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CDC 13) (5 p pm：
1.0-1.2 (42H, m), 1.75-1.9 (2H, m), 1.95-2.1 (2H, m), 2.8-2.95 (1H， m), 3.52 (1H, d， J=16.5Hz), 3.55-3.65 (3H, m)， 3.8—3.9 (1H, in), 3.9-4.05 (2H, m)， 4.05-4.2 (2H, m), 4. -4.5 (1H， m)， 5.14 (1H, brs), 5.15-5.3 (2H， m), 5.3-5.4 (1H， m), 5.65 (1H, d, J=8.1Hz)， 6.22 (1H, dd, J=8.2Hz, 2.3Hz), 6.37 (1H, d, J=2.3Hz), 6.78 (1H， d, J=8.2Hz)
参考例 63
3- (2, 3, 4, 6—テトラー〇一ァセチルー) 3—D—ガラクトピラノシル ォキシ） 一 4一 ({4- 〔3— （ベンジルォキシカルポニル） プロボキシ〕 一 2 一メチルフエ二ル} メチル） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール
4一 〔（4ーヒドロキシー 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル 一 3— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ピバロイルー iS—D—ダルコピラノシ ルォキシ） 一 1H—ピラゾ一ルの代わりに 3— (2, 3, 4， 6—テトラー O 一ァセチルー )3— D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 4_ 〔（4—ヒドロキシー 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル— 1H—ピラゾールを用い て参考例 27と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.05-1.15 (6H, m), 1.81 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.02 (3H, s)， 2.05-2.15 (2H, m), 2.16 (3H, s)， 2.26 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=7.1Hz), 2.7-2.85 (1H, m)， 3.5 (1H, d, J-16.5Hz), 3.6 (1H, d, J=16.5Hz), 3.9-4.0 (2H, m), 4.0-4.1 (1H, m)， 4.1-4.2 (2H, m), 5.07 (1H, dd, J=10.6Hz, 3.6Hz)， 5.13 (2H, s), 5.35-5.45 (2H, m), 5.52 (1H, d, J=8.2Hz), 6.55 (1H, dd, J=8.6Hz, 2.5Hz), 6.66 (1H, d, J=2.5Hz), 6.79 (1H, d， J=8.6Hz), 7.25-7.4 (5H, m)
参考例 64
4— ({4— 〔3— （ベンジルォキシカルボニル） プロボキシ〕 一 2_ (テトラ ヒドロ一 4 H—ピラン— 4一ィルォキシ） フエ二ル} メチル） 一 5—イソプロ ピル _3— (2, 3， 4, 6—テトラ一 O—ピバロィル—)3— D—ダルコピラ ノシルォキシ) — ΊΗ—ピラゾ一ル
4— 〔（4ーヒドロキシー 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル —3— (2, 3， 4， 6—テトラー〇ーピバロイル一 3— D—ダルコピラノシ ルォキシ） _ 1H—ピラゾ一ルの代わりに 4一 {〔4ーヒドロキシー 2 - (テト ラヒドロー 4 H—ピラン一 4—ィルォキシ) フエニル〕 メチル } —5 Γソプ 口ピル一 3— (2, 3, 4, 6—テトラ一〇—ピバロイルー /3— D—ダルコピ ラノシルォキシ） — 1H—ピラゾールを用いて参考例 27と同様の方法で標記 化合物を得た。
iH-NMR (CDC 13) <5 p pm：
1.0-1.2 (42H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 1.95-2.15 (4H, m), 2.56 (2H, t, J=7.3Hz), 2.8-2.95 (1H， m), 3.5-3.65 (4H, m), 3.8-3.9 (1H， m), 3.9-4.05 (4H, in), 4.05-4.25 (2H, m), 4.4-4.5 (1H, m), 5.13 (2H, s)， 5.15-5.3 (2H, m), 5.36 (1H, t, J=9.5Hz), 5.66 (1H, d, J=8.1Hz), 6.3 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.5Hz), 6.38 (1H, d, J=2.5Hz), 6.84 (1H， d, J=8.4Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 参考例 65 3- (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー j3—D—ガラクトピラノシル ォキシ） 一 4— {[4- (3—カルボキシプロボキシ） —2—メチルフエニル〕 メチル } 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール
4— 〔（ 4 _ベンジルォキシー 2—メチルフエニル) メチル〕 一 5—イソプロ ピル一3— (2, 3, 4, 6—テトラー〇一ピバロイル一 ]3— D—ダルコピラ ノシルォキシ） — 1H—ピラゾールの代わりに 3— （2， 3， 4, 6—テトラ —〇一ァセチルー /9一 D—ガラクトピラノシルォキシ）一 4一（{4一〔3—（ベ ンジルォキシ力ルポニル） プロボキシ〕 一 2—メチルフエ二ル} メチル） 一 5 ーィソプロピル一 1 H—ピラゾールを用いて参考例 25と同様の方法で標記化 合物を得た。
iH-NMR (CDC ") ppm :
1.05-1.15 (6H, m), 1.78 (3H, s)， 1.98 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.05-2.15 (2H, i), 2.16 (3H, s), 2,27 (3H, s)， 2.45-2.6 (2H, m), 2.75-2.85 (1H， m), 3.49 (1H, d, J=l 6.8Hz), 3.6 (1H, d， J=16.8Hz), 3.98 (2H, t, J=6.3Hz), 4.0-4.1 (1H, m), 4.1-4.25 (2H, m), 5.06 (1H, dd, J=10.3Hz, 3.4Hz), 5.3-5.45 (3H, m), 6.58 (1H, dd, J=8.6Hz, 2.4Hz), 6.68 (1H, d， J=2.4Hz), 6.78 (1H, d, J=8.6Hz)
参考例 66
4一 {〔4——(3 _カルポキシプロポキシ） 一2——(テトラヒドロー 4 H—ピラ ンー -4一ィルォキシ） フエニル〕 メチル } - -5—イソプロピル—3— (2, 3,
4, 6—テトラー O - -ピバロイルー ]3— D一ダルコピラノシルォキシ) - 1H ーピラゾール
4- 〔（4_ベンジルォキシー 2 _メチルフエニル) メチル〕 一 5—イソプロ ピル一3— (2, 3， 4, 6—テトラ一 O—ピバロイルー /3—D—ダルコビラ ノシルォキシ） — 1H—ピラゾ一ルの代わりに 4一 ({4- 〔3— （ベンジルォ キシカルポニル） プロポキシ〕 一 2— (テ卜ラヒドロ一 4H—ピラン一 4—ィ ルォキシ） フエ二ル} メチル） ― 5一^ Γソプロピル一 3— (2, 3, 4， 6一 テトラー〇一ビバロイル一 /3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 H—ピラゾ ールを用いて参考例 25と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.0- 1.2 (42H, m), 1.75-1.9 (2H， m), 1.95-2.15 (4H, m), 2.5-2.6 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.45-3.65 (4H, m), 3.8-3.9 (1H, m)， 3.9-4.05 (4H, m), 4.1-4.25 (2H, m), 4.4-4.55 (1H, m), 5.2-5.3 (2H, m), 5.36 (1H, t, J=9.2Hz), 5.52 (1H, d， J=7.7Hz), 6.33 (1H， dd, J=8.1Hz, 2.1Hz), 6.41 (1H, d, J=2.1Hz), 6.84 (1H， d， J=8.1Hz)
参考例 67
3- (2, 3, 4， 6—テトラ一〇—ァセチル一 ]3— D—ガラクトピラノシル ォキシ） 一 4一 〔（4一 { 3 - 〔1—ベンジルォキシカルポ二ルー 1一 （メチル) ェチルカルバモイル〕 プロポキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 _5—ィ ソプロピル一 1 H—ピラゾール
3- (2, 3， 4, 6—テトラー 0—ァセチル一 3_D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 4— {〔4一 （2—力ルポキシエトキシ） 一 2—メチルフエニル〕 メ チル } 一 5—イソプロピル _ 1H—ピラゾ一ルの代わりに 3— (2, 3， 4,
6—テトラ— O—ァセチルー /3— D—ガラクトビラノシルォキシ） —4— {〔4
― (3—カルポキシプロボキシ） 一 2—メチルフエニル〕 メチル } 一 5—イソ プロピル— 1 H—ピラゾールを用いて参考例 45と同様の方法で標記化合物を 得た。
iH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.05-1.15 (6H, m), 1.53 (6H, s), 1.83 (3H， s), 1.95-2.1 (8H, m), 2.15 (3H, s)， 2.26 (3H, s)， 2.34 (2H, t， J-7.2Hz), 2.7-2.85 (1H, m)， 3.5 (1H, d, J=16.6Hz), 3.6 (1H, d, J=16.6Hz), 3.85-3.95 (2H， m), 4.0—4.1 (1H, m),
4.1- 4.2 (2H, m), 5.07 (1H, dd, J=10.4Hz, 3.5Hz), 5.15 (2H, s)， 5.35-5.45 (2H, m), 5.52 (1H， d, J=8.1Hz), 6.06 (1H, s)， 6.55 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz),
6.66 (1H, d, J=2.6Hz), 6.79 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.4 (5H， m) 参考例 68
4一 _{〔4— _{3— 〔1一ベンジルォキシカルポ二ルー 1一 （メチル） ェチルカ ルバモイル〕 プロポキシ } 一 2— (テトラヒドロー 4H—ピラン一 4—ィルォ キシ） フエニル〕 メチル } 一 5—イソプロピル一 3— (2, 3, 4, 6—テト ラー〇ーピバロィル一 )3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 H—ビラゾール 3― (2, 3， 4， 6—テトラー〇一ァセチルー 3— D—ダルコピラノシル ォキシ） _4一 {[4- (2—力ルポキシエトキシ） 一 2—メチルフエエル〕 メ チル } — 5—イソプロピル— 1H—ピラゾールの代わりに 4— {〔4一 （3—力 ルポキシプロボキシ） 一 2— （テトラヒドロ一 4H—ピラン一 4一ィルォキシ） フエニル〕 メチル } 一 5—イソプロピル一 3— (2, 3, 4, 6—テトラー 0 一ビバロイルー j3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 H—ピラゾ一ルを用い て参考例 45と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CDC 13) (5 p pm：
1.0-1.2 (42H, m), 1.54 (6H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 2.0-2.1 (4H, m), 2.34 (2H, t, J=7.2Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.5-3.65 (4H, m), 3.8-4.05 (5H, m), 4.05-4.25 (2H, m), 4.4-4.5 (1H, m), 5.1-5.3 (4H, m)， 5.36 (1H, t, J=9.5Hz), 5.65 (1H, d, J=7.5Hz), 6.09 (1H， brs), 6.29 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.2Hz), 6.4 (1H， d, J=2.2Hz)， 6.83 (1H, d, J=8.3Hz), 7.25-7.4 (5H, m)
参考例 69
3— (2, 3, 4, 6—テトラー〇一ァセチルー )3— D_ガラクトピラノシル ォキシ） 一 4一 〔（4一 {3— 〔1一力ルポキシー 1一 （メチル） ェチルカルバ モイル〕 プロポキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 — 5—イソプロピル— 1 H—ピラゾール
3 - (2, 3， 4， 6—テトラー O—ァセチル一 /3— D _ダルコピラノシル ォキシ） —4一 〔（4— {2- 〔 1一べンジルォキシカルボ二ルー 1一 (メチル) ェチルカルバモイル〕 エトキシ } —2—メチルフエニル） メチル〕 —5—イソ プロピル一 1H—ピラゾ一ルの代わりに 3_ (2, 3， 4, 6—テトラー 0— ァセチルー jS—D—ガラクトビラノシルォキシ） 一4一 〔（4一 {3— 〔1—ベ ンジルォキシカルボ二ルー 1一 (メチル) エヂルカルバモイル〕 プロポキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ルを用 いて参考例 48と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.05-1.15 (6H, m), 1.55 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.79 (3H, s)， 1.98 (3H, s)， 2.0-2.2 (8H, m), 2.26 (3H, s), 2.4 (2H, t, J=6.9Hz), 2.7-2.85 (1H， m), 3.49 (1H， d, J=16.6Hz)， 3.59 (1H, d, J=16.6Hz), 3.98 (2H, t， J=6.1Hz), 4.0-4.2 (2H, m), 4.22 (1H, dd， J=10.9Hz， 5.7Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 5.3-5.45 (3H, m)， 6.24 (1H, s), 6.59 (1H, dd, J=8.2Hz, 2.7Hz), 6.69 (1H, d, J=2.7Hz), 6.75 (1H， d, J=8.2Hz)
参考例 70
4一 {〔4一 {3- 〔1 _力ルポキシー 1一 (メチル） ェチルカルバモイル〕 プ 口ポキシ } 一 2— （テトラヒドロー 4H—ピラン一 4—ィルォキシ） フエニル〕 メチル } _ 5 _イソプロピル一 3— (2, 3, 4， 6—テトラ一 0—ビバロイ ルー) 8— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1H—ピラゾ一ル
3 - (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー 一 D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 4一 〔（4一 {2- 〔1—ベンジルォキシカルポニル一 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 エトキシ } _ 2 _メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソ プロピル _ 1H—ピラゾールの代わりに 4— {〔4一 {3— 〔1_ベンジルォキ シカルポ二ルー 1一 (メチル) ェチルカルバモイル〕 プロポキシ } —2— （テ トラヒドロー 4H—ピラン一 4一ィルォキシ) フエニル〕 メチル } — 5—イソ プロピル一 3— (2, 3, 4， 6—テトラー〇一ピバロイルー /3— D—ダルコ ピラノシルォキシ） 一 1 H—ピラゾールを用いて参考例 48と同様の方法で標 記化合物を得た。
iH-NMR (CDC 13) 5 p pm：
1.0-1.2 (42H, ni), 1.54 (6H, s), 1.7-1.9 (2H, m), 1.95-2.15 (4H, m), 2.35-2.45 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.45-3.65 (4H, m), 3.8-3.9 (1H, m)， 3.9-4.05 (4H， m), 4.05-4.25 (2H, m)， 4.4-4.55 (1H， m), 5.15-5.3 (2H, m), 5.36 (m, t, J=9.4Hz), 5.56 (1H, d, J=8. Hz) , 6.17 (1H, brs), 6.32 (1H, d， J=8.1Hz), 6.41 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=8.1Hz) 実施例 112
3- ( 3— D—ガラクトピラノシルォキシ） 一5—イソプロピル一 4— {〔4— (3— {1一 〔（ピペラジン— 1一ィル） カルボニル〕 一 1一 （メチル） ェチル 力ルバモイル} プロボキシ） 一 2—メチルフエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾ
3— (2, 3, 4， 6—テトラ一0—ァセチルー) 3— D—ダルコピラノシル ォキシ） —4一 〔（4— {2- 〔1一力ルポキシー 1一 （メチル） ェチルカルバ モイル〕 エトキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル— 1 H—ピラゾ一ルの代わりに 3— （2， 3， 4, 6—テトラー 0—ァセチルー ]3 —D—ガラクトピラノシルォキシ） ー4一 〔（4一 { 3 - 〔1一力ルポキシ一 1 ― (メチル) ェチルカルバモイル〕 プロポキシ } 一 2—メチルフエニル) メチ ル〕 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾールを用い、 1一ベンジルピペラジン の代わりに 1一 (ベンジルォキシカルポニル) ピぺラジンを用いて実施例 99 と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05-1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.39 (2H, t, J=7.4Hz), 2.55-2.9 (5H, m), 3.45-3.8 (11H， m)， 3.85 (1H, d, J=3.2Hz), 3.95 (2H, t, J=6.1Hz)， 5.04 (1H, d, J=7.5Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.2Hz, 2.4Hz), 6.71 (1H， d, J=2.4Hz), 6.84 (1H, d, J=8.2Hz)
実施例 113
3- (/3—D—ガラクトピラノシルォキシ） —5—イソプロピル一 4— 〔（4一 {3- 〔1_ {〔4_ (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル〕 力ルポ 二ル} - 1 - (メチル） エヂルカルバモイル〕 プロポキシ } —2—メチルフエ ニル） メチル〕 一 1H—ピラゾール
3— (2, 3, 4， 6—テトラー〇—ァセチル一 S—D—ダルコビラノシル ォキシ） 一 4一 {〔4— (2—力ルポキシエトキシ） 一 2—メチルフエニル〕 メ チル } 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾールの代わりに 3— (2, 3, 4， 6—テトラ _0—ァセチルー /3— D—ガラクトビラノシルォキシ） —4一 〔（4 - {3- 〔1一カルボキシー 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 プロポキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ルを用 い、 2—アミノー 2—メチルプロピオンアミドの代わりに 1_ (2—ヒドロキ シェチル） ピぺラジンを用いて実施例 78と同様の方法で標記化合物を得た。 iH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05-1.15 (6H， m), 1.42 (6H, s), 1.95-2.05 (2H, m) , 2.28 (3H, s)， 2.3-2.55 (8H, m), 2.7-2.85 (1H, m), 3.45-3.8 (13H, m), 3.85 (1H， d， J=2.9Hz)， 3.94 (2H, t， J=6.0Hz), 5.04 (1H, d, J=7.6Hz), 6.6 (1H, d， J=8.5Hz), 6.7 (1H， s), 6.85 (1H, d, J=8.5Hz)
実施例 1 14
3—（j3— D—ダルコピラノシルォキシ）— 5—イソプロピル—4— {〔4一 (3 一 { 1— 〔（ピペラジン一 1一ィル） 力ルポニル〕 一 1一 （メチル） ェチルカル バモイル} プロボキシ） 一 2— （テトラヒドロー 4H—ピラン一 4ーィルォキ シ） フエニル〕 メチル } —1H—ピラゾ一ル
4— 〔（4— {3— 〔1 _カルポキシ— 1— (メチル） ェチルカルバモイル〕 プロポキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 3— (2, 3, 4, 6—テトラー〇ーピパロイルー 3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1H—ピラゾールの代わりに 4— {〔4— { 3 - 〔1一力ルポキシ— 1— (メチ ル） ェチルカルバモイル〕 プロポキシ } -2- (テトラヒドロ一 4 H—ピラン 一 4 _ィルォキシ) フエニル〕 メチル } 一 5一イソプロピル一 3— (2, 3, 4， 6—テトラ—〇ーピバロイルー j3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1H ーピラゾールを用いて実施例 105と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.05-1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s)， 1.7-1.85 (2H, m), 1.95-2.1 (4H, m), 2.38 (2H， t, J=7.4Hz), 2.6-2.8 (4H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H， m), 3.5-3.75 (9H， m), 3.83 (1H， d, J=12.1Hz), 3.9-4.0 (4H, m), 4.5-4.65 (1H, m), 5.07 (1H, d, J=7.1Hz), 6.4 (1H, dd， J=8.3Hz, 2.5Hz), 6.54 (1H, d， J-2.5Hz), 6.89 (1H, d， J=8.3Hz) 参考例 7 1
4一 〔（4ーブロモー 2—フルオロフェニル） メチル〕 — 1, 2—ジヒドロ _ 5 —イソプロピル一 3 H—ピラゾール一 3—オン
4一ブロモベンジルブロミドの代わりに 4ーブロモー 2—フルォ口べンジル ブロミドを用いて参考例 2と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CDC ") δ p pm：
1.17 (6H, d,
Figure imgf000181_0001
， 2.85-3.05 (1H， m), 3.67 (2H, s), 7.0—7.3 (3H, m) 参考例 72
3— (2, 3, 4， 6—テトラー O—ァセチルー j3—D—ガラクトピラノシル ォキシ） 一 4一 〔（4一プロモー 2—フルオロフェニル） メチル〕 一 5—イソプ 口ピル一 1H—ピラゾール .
4- { 〔4一 （2—ベンジルォキシカルポ二ルー 2—メチルプロボキシ） フ ェニル〕 メチル } 一 1, 2—ジヒドロ— 5—イソプロピル一 3 H—ピラゾ一ル 一 3—オンの代わりに 4— 〔（4—プロモー 2—フルオロフェニル） メチル〕 一 1, 2—ジヒドロ一 5—イソプロピル一 3 H—ピラゾールー 3—オンを用い、 ァセトブロモー 一 D—グルコースの代わりにァセトブロモ—《— D—ガラク トースを用いて参考例 12と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.15-1.25 (6H, m), 1.92 (3H, s)， 1.99 (3H, s)， 2.02 (3H, s), 2.18 (3H, s)， 2.9-3.0 (1H, m), 3.59 (1H, d, J=16.1Hz), 3.67 (1H, d， J=16.1Hz), 4.05-4.25 (3H, m), 5.1 (1H, dd, J=l 0.4Hz' 3. Hz) , 5.35-5.45 (2H， m), 5.58 (1H, d, J=8.1Hz), 6.95-7.05 (1H, m)， 7.1-7.2 (2H, m)
参考例 73
3- (2， 3， 4， 6—テトラー O—ァセチルー i3— D—ガラクトピラノシル ォキシ） 一 4— ({4一 〔（1E) — 3—力ルポキシプロパー 1—ェニル〕 一 2 —フルオロフェニル } メチル） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール
3— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー /3— D—ダルコビラノシル ォキシ） 一 4_ 〔（4一ブロモフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H— ピラゾールの代わりに 3— (2, 3, 4, 6—テトラ一〇一ァセチルー jQ— D 一ガラク卜ピラノシルォキシ) 一 4一 〔（4一ブロモ一 2—フルオロフェニル） メチル〕 一 5—イソプロピル— 1 H—ピラゾールを用いて参考例 4と同様の方 法で標記化合物を得た。
, iH— NMR (CDC 13) δ p pm：
1.1-1.2 (6H, m), 1.89 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.17 (3H, s)， 2.85-3.0 (1H, m), 3.27 (2H, d, J=6.9Hz), 3.59 (1H, d, J=16.2Hz), 3.7 (1H, d， J=16.2Hz), 4.05-4.3 (3H， i), 5.1 (1H, dd, J=10.2Hz, 3.5Hz)， 5.3-5.5 (3H， m), 6.2-6.35 (1H, m), 6.43 (1H, d, J=16.2Hz), 6.9-7.15 (3H, m) 参考例 74
1一 (2—アミノー 2—メチルプロピオニル) ー4一 (ベンジルォキシカルポ ニル） ピぺラジン
2- (t e r t一ブトキシカルポニルァミノ) 一 2—メチルプロピオン酸 (1 0 g) のテトラヒドロフラン (2 OmL) 溶液に、 1一 (ベンジルォキシカル ポニル） ピぺラジン (16. 3 g) 、 1ーヒドロキシベンゾ卜リァゾ一ル (8. 02 g) および 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル) カルポジィ ミド塩酸塩 （11. 4g) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応混合物を水中に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を n—へキサン/酢酸ェ チル （ 1 Z 1 ) 混合溶媒 （ 40 mL) に 60 °Cで加熱下溶解し、 室温でー晚撹 拌した。 混合物に同溶媒 (3 OmL) を加え、 さらに一晩撹拌した。 析出した 結晶をろ取し、 同溶媒で洗浄後、 減圧下乾燥して 4一ベンジルォキシカルポ二 ル— 1― 〔2— ( t e r t一ブトキシカルポニルアミノ) 一 2—メチルプロピ ォニル〕 ピぺラジン (13. 5 g) を得た。 得られた 4一ベンジルォキシカル ポニルー 1一 〔2— （t e r t—ブトキシカルポニルァミノ） 一 2—メチルプ 口ピオニル〕 ピぺラジン （5 g) のテトラヒドロフラン （3 OmL) 溶液に、 塩酸 (4mo 1 /L 1, 4一ジォキサン溶液、 4 OmL) を加え、 室温でー晚 撹拌後、 析出した結晶をろ取した。 得られた結晶に、 酢酸ェチルおよび飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え溶解し、 有機層を分離した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して標記化合物
(3. 65 g) を得た。
iH-NMR (CDC 13) <5 p m：
1.41 (6H, s), 3.45-3.55 (4H, m), 3.7-3.95 (4H, br)， 5.15 (2H, s)， 7.25-7.4 (5H, m)
実施例 1 15
4- {〔2—フルオロー 4一 （3— { 1 - 〔（ピペラジン一 1一ィル） カルボ二 ル〕 一 1一 （メチル） ェチルカルパモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } 一 3— （3—D—ガラクトビラノシルォキシ） —5—^ Γソプロピル一 1H—ピラ ゾ一ル
3― (2, 3, 4， 6—テトラー O—ァセチルー j3— D—ダルコピラノシル ォキシ） -4- 〔（4— {2- 〔1一力ルポキシ— 1一 (メチル) ェチルカルバ モイル〕 エトキシ } —2—メチルフエニル） メチル〕 一 5一^ Γソプロピル一 1 H—ピラゾ一ルの代わりに 3— (2， 3, 4， 6—テトラー O—ァセチルー /3 一 D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 4一 （{4— 〔（1 E) —3—力ルポキシ プロパー 1ーェニル〕 —2—フルオロフェニル } メチル） —5—イソプロピル 一 1H—ピラゾールを用い、 1—ベンジルピペラジンの代わりに 1 _ (2—ァ ミノー 2 _メチルプロピオニル） 一 4一 （ベンジルォキシカルポニル） ピペラ ジンを用いて実施例 99と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3〇D) δ p pm：
1.1-1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8 - 1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t， J=7.6Hz), 2.6 (2H, t, J=7.6Hz), 2.7-2.85 (4H, m) , 2.85-3.0 (1H, m), 3.45-3.85 (11H, m), 3.85-3.9 (1H, m), 5.09 (1H， d， J=7.8Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 7.0-7.15 (1H, i)
参考例 75
4ーブロモー 2一クロ口べンジルアルコール
4ーブロモー 2—メチル安息香酸の代わりに 4—ブロモー 2一クロ口安息香 酸を用いて参考例 14と同様の方法で標記化合物を得た。
Figure imgf000184_0001
1.9-2.0 (1H, m), 4.73 (2H, d， J=5.5Hz), 7.3-7.45 (2H, m), 7.45-7.55 (1H, m)
参考例 76
4一 〔（4—ブロモ— 2—クロ口フエ二ル） メチル〕 一 1, 2—ジヒドロー 5— イソプロピル一 3 H—ピラゾールー 3—オン
4一プロモー 2一メチルベンジルアルコールの代わりに 4—ブロモー 2ーク ロロべンジルアルコールを用いて参考例 15と同様の方法で標記化合物を得た。 iH-NMR (DMSO-d6) δ p pm：
1.07 (6H， d, J=6.9Hz)， 2.7-2.85 (1H, m), 3.61 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=8.5Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.0Hz), 7.66 (1H, d, J=2.0Hz)
参考例 77
3 - (2, 3， 4， 6—テトラ一 O—ァセチルー ]3— D—ダルコピラノシルォ キシ） 一 4— 〔（4—ブロモ— 2—クロ口フエニル） メチル〕 —5—イソプロピ ルー 1 H—ピラゾール
4- { 〔4— (2—ベンジルォキシカルポニル— 2—メチルプロボキシ） フ ェニル〕 メチル } — 1, 2—ジヒドロー 5—イソプロピル一 3 H—ピラゾール 一 3一オンの代わりに 4一〔（4ーブロモー 2—クロ口フエニル）メチル〕 - 1, 2ージヒドロ _ 5—イソプロピル一 3H—ピラゾ一ルー 3—オンを用いて参考 例 12と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CDC 13) <5 p pm：
1.17 (6H, d， J=7.0Hz)， 1.9 (3H, s) , 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s)， 2.07 (3H, s), 2.85-3.0 (1H， m), 3.65 (1H, d, J=16.7Hz), 3.74 (1H, d, J=16.7Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.05-4.2 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J=12.8Hz, 4.3Hz), 5.1-5.35 (3H, m), 5.6 (1H, d， J=8.1Hz), 6.93 (1H， d, J=8.2Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.2Hz, 1.8Hz), 7.49 (1H, d, J=1.8Hz)
参考例 78 3— (2, 3, 4, 6—テトラ—〇—ァセチル一 ]3—D—ダルコピラノシルォ キシ） _4_ ({4- 〔（1 E) — 3—カルボキシプロパー 1ーェニル〕 —2— クロ口フエ二ル} メチル） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール
3— (2, 3， 4, 6—テトラ— 0—ァセチルー 一 D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 4一 〔（4一ブロモフエニル） メチル〕 — 5—イソプロピル _ 1 H— ピラゾ一ルの代わりに 3— （2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル— i3—D 一ダルコピラノシルォキシ) 一 4一 〔（4ーブロモー 2—クロ口フエニル） メチ ル〕 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾールを用いて参考例 4と同様の方法で 標記化合物を得た。
iH— NMR (CDC 13) δ p pm：
1.1-1.2 (6H, m), 1.85 (3H, s), 2.0 (3H, s)， 2.02 (3H, s)， 2.05 (3H, s), 2.85-3.0 (1H, m), 3.27 (2H, d, J=6.4Hz)， 3.68 (1H, d, J=16.7Hz), 3.78 (1H， d, J=16.7Hz), 3.8-3.9 (1H， m), 4.1-4.2 (1H, m), 4.32 (1H， dd, J=12.6Hz, 3.8Hz) , 5.15-5.3 (3H, m), 5.43 (1H, d, J-7.8Hz), 6.2-6.35 (1H, m), 6.42 (1H， d, J=16.1Hz), 6.96 (1H, d， J=1.6Hz), 7.13 (1H, dd, J=8.2Hz, 1.6Hz), 7.36 (1H, d, J=1.6Hz)
実施例 1 16
4一 {〔2—クロ口— 4— (3- { 1 - 〔（ピペラジン一 1一ィル） カルボニル〕 一 1一 （メチル） ェチルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } - 3- (j3-D-ダルコピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ一ル 3 - (2, 3， 4， 6ーテトラー 0—ァセチルー β—D_ダルコピラノシル ォキシ） 一 4— 〔（4ー {2- 〔1一力ルポキシ— 1一 (メチル) ェチルカルバ モイル〕 エトキシ } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル _ 1 H—ピラゾールの代わりに 3— （2， 3, 4, 6—テトラ一〇一ァセチルー ]3 —D—ダルコピラノシルォキシ） —4一 ({4- 〔（1 E) —3—力ルポキシプ 口パー 1—ェニル〕 一 2—クロ口フエ二ル} メチル） 一 5_イソプロピル _ 1 H—ピラゾールを用い、 1一ベンジルピペラジンの代わりに 1— (2—ァミノ 一 2—メチルプロピオニル） —4— (ベンジルォキシカルボニル） ピぺラジン を用いて実施例 99と同様の方法で標記化合物を得た。
iH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.1-1.2 (6H, m), 1.43 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.7Hz), 2.59 (2H， t, J=7.6Hz), 2.65-2.95 (5H, m), 3.25-3.45 (4H， m), 3.5-3.9 (8H, m)， 5.09 (1H, d, J=7.1Hz), 6.95—7.1 (2H, m), 7.2 (1H, d, J=1.3Hz) 試験例 1
ヒト S G L T 1活性阻害作用確認試験
1) ヒト SGLT 1のクローニングおよび発現ベクターへの組み換え
ヒト小腸由来の総 RN A (Or i ge ne) を、 オリゴ dTをプライマ一 として逆転写し、 PCR増幅用 cDNAライブラリ一を作成した。 この cDN Aライブラリ一を錶型として、 He d i g e rらにより報告されたヒト S GL T 1 (ACCESS I ON : M24847) の 1番から 2005番までの塩基 配列を PC R法により増幅し、 p cDNA3. 1 (—） （I nv i t r oge n) のマルチクロ一ニング部位に掙入した。 揷入した DNAの塩基配列は、 報 告されていた塩基配列と完全に一致していた。
2) ヒト SGLT1安定発現株の樹立
ヒト SGLT 1発現べクタ一を S c a Iで消化して直鎖状 DNAとした後、 CHO— K 1細胞にリポフエクション法 （E f f e c t ene Tr an s f e c t i on Re agen t ： Q I AGEN) にて導入した。 lmg/mL G418 (L I FE TECNOLOG I ES) にてネオマイシン耐性細胞株 を得、 後述する方法にてメチルー α— D—ダルコビラノシドの取り込み活性を 測定した。 最も強い取り込み活性を示した株を選択して CS 1—5— 110と し、 以後、 200 M g/mLの G418存在下で培養した。
3) メチルー α—D—ダルコピラノシド （Q!—MG) 取り込み阻害活性の測定 96穴プレートに CS 1—5— 11Dを 3X 104個ノ穴で播種し、 2日間培 養した後に取り込み実験に供した。 取り込み用緩衝液 （140mM塩化ナトリ ゥム、 2 mM塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 10 mM 2 - [4- (2—ヒドロキシェチル） 一 1—ピペラジニル〕 エタンス ルホン酸、 5mMトリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンを含む緩衝液 pH 7. 4) には、 非放射ラベル体 （S i gma) と14 Cラベル体 （Ame r s h a m Pha rma c i a B i o t e c h) のひ—MG混合物を最終濃度が 1 mMとなるように混和して添加した。 試験化合物はジメチルスルホキシドに溶 解した後、 蒸留水にて適宜希釈して 1 mM 一 MGを含む取り込み用緩衝液に 添加し、 測定用緩衝液とした。 対照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝 液を、 基礎取り込み測定用には塩化ナ卜リゥムに替えて 14 OmMの塩化コリ ンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調製した。 培養した C S 1 -5- 1 1D の培地を除去し、 前処置用緩衝液 （《— MGを含まない基礎取り込み用緩衝液） を 1穴あたり 180 zL加え、 37°Cで 10分間静置した。 同一操作をもう 1 度繰り返した後、 前処置用緩衝液を除去し、 測定用緩衝液および基礎取り込み 用緩衝液を 1穴当たり 75 Lずつ加え 37°Cで静置した。 1時間後に測定用 緩衝液を除去し、 1穴当たり 180 Lの洗浄用緩衝液 （1 OmM非ラベル体 α— MGを含む基礎取り込み用緩衝液） で 2回洗浄した。 1穴当たり 75 L の 0. 2mo 1/L水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、 その液をピコプレート (P a c k a r d) に移した。 150 Lのマイクロシンチ 40 (P a c k a r d) を加えて混和し、 マイクロシンチレ一ションカウンター トップカウン ト （P a c k a r d) にて放射活性を計測した。 対照群の取り込みから基礎取 り込み量を差し引いた値を 100%として、 試験化合物の各濃度におけるメチ ルー α— D—ダルコピラノシドの取り込み量を算出した。 試験化合物がメチル 一 α— D—ダルコビラノシドの取り込みを 50%阻害する濃度 （I C5。値） を、 ロジットプロットにより算出した。 その結果は表 1の通りである。 [表 1]
Figure imgf000188_0001
試験例 2
ラットにおける血糖値上昇抑制作用確認試験
1 ) 糖尿病モデルラットの作製
雄性 8週齢の Wi s t a r系ラット （日本チャールズリバ一） にニコチンァ ミド （Z S OmgZkg) を腹腔内投与し、 15分後にェ一テル麻酔下でスト レブトゾトシン （85mg/kg) を尾静脈注射した。 投与 1週間後にラット を終夜絶食し、 グルコース負荷 （2 gZkg) 試験を行った。 1時間後の血漿 中グルコース濃度が 30 Omg/dL以上を示した動物を選択し、 液体飼料負 荷試験に用いた。 2) 液体飼料負荷試験
糖尿病モデルラットを終夜絶食後、薬物投与群では蒸留水に溶解した薬物（ 1 mg/kg) を、 対照群には蒸留水のみを経口投与した。 薬物投与直後に、 1 7. 25 kc a 1/kgの液体飼料（オリエンタル酵母工業： No. 038 コ ントロール区 デキストリン ·マルトース配合） を経口投与した。 採血は、 薬 物投与直前および薬物投与後経時的に尾動脈より行い、 直ちにへパリン処理し た。 血液は遠心分離後、 血漿を分取してグルコース濃度をグルコースォキシダ ーゼ法にて定量した。 薬物投与直前 （0時間） および薬物投与後 0. 5時間、 1時間における血漿中グルコース濃度は、 表 2の通りである。 尚、 表中の数値 は、 平均値土標準誤差で表す。
[表 2]
Figure imgf000189_0001
試験例 3
急性毒性試験
雄性 6週齢 I CR系マウス (日本クレア, 32〜37 g， 5例） に 4時間絶 食後、 試験化合物の蒸留水溶液を 1 gZk gの用量で経口投与し、 24時間観 察した。 その結果は以下の表 3の通りである。
[表 3]
Figure imgf000190_0001
産業上の利用可能性
本発明の前記一般式 (I) で表されるピラゾール誘導体、 その薬理学的に許 容される塩およびそれらのプロドラッグは、 ヒト S G L T 1活性阻害作用を発 現し、 小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制するこ とができ、 特に、 この作用機作に基づき糖質吸収を遅延させることにより食後 高血糖を是正することができる。 それ故、 本発明により、 優れた糖尿病、 耐糖 能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症などの高血糖症が起因する疾患の予防または 治療剤を提供することができる。 また、 本発明の前記一般式 (I I) で表され るピラゾ一ル誘導体およびその塩は、 前記一般式 (I) で表されるピラゾール 誘導体を製造する際の中間体として重要であり、 当該化合物を経由することに より本発明の前記一般式 (I) で表される化合物を容易に製造することができ る。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000191_0001
〔式中、
R1は水素原子、 アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 ヒドロキシ （C2-6ァルキ ル） 基、 C3_7シクロアルキル基、 C3_7シクロアルキル （ — 6アルキル） 基、 置換 基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基および アルコキ シ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリール 基、 または環置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 Cwアルキル基お よび アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有してい てもよぃァリール （C^アルキル） 基であり ；
Qおよび Tはどちらか一方が式
Figure imgf000191_0002
または式
Figure imgf000191_0003
で表される基であり、 他方が c^— 6アルキル基、 ハロ （ ^— 6アルキル） 基、 c 6 アルコキシ （Ci— 6アルキル） 基または c3_7シクロアルキル基であり ；
R2は水素原子、ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ハロ （Cwアルキル） 基、 ハロ （C— 6アルコキシ） 基、 C wアルコキシ（Cwアルコキシ）基、 c 3_7シクロアルキル（c 2— 6アルコキシ）基、 または一般式一 A— R8 (式中の Aは単結合、 酸素原子、 メチレン基、 エチレン — O C H !■2 または—C H,0—であり、 R8は C^ g_一77シクロアルキル基、 C,_β ヘテロシクロアルキル基、 置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基、 アルコキシ基、 C2— 6アルケニルォキシ基、ハロ （C wアルキル） 基、 ヒドロキシ （Cwアルキル） 基、 カルボキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル 基、 シァノ基および二ト口基から選択される同種または異種の基を 1 3個有 していてもよいァリール基、または置換基としてハロゲン原子および C wアルキ ル基から選択される基を有していてもよいへテロアリール基である） で表され る基であり ；
Xは単結合、 酸素原子または硫黄原子であり ；
Yは単結合、 アルキレン基または c2_6アルケニレン基であり （伹し、単結 合の場合、 Xは単結合である） ；
Zは力ルポニル基またはスルホニル基であり ；
R4および R5は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 または下 記の置換基群 （i ) 力、ら選択される同種または異種の基を 1 3個有していて もよい アルキル基であるか、または両者が結合して隣接する窒素原子と共に、 置換基として アルキル基およびヒドロキシ（(^_6アルキル）基から選択され る基を有していてもよい C2_6環状アミノ基を形成し；
R3 R6および R7は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、八口 ゲン原子、 アルキル基または アルコキシ基であり ；
置換基群（ i )は、水酸基、アミノ基、 モノまたはジ（C 6アルキル）アミノ基、 モノまたはジ 〔ヒドロキシ （C アルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルファ ミド基、 モノまたはジ （C^アルキル） ウレイド基、 モノまたはジ （C ^アルキ ル） スルフアミド基、 C2— 7ァシルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 一般式一 C〇N (R9) Rie (式中の R9および R1()は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 または置換基として水酸基、 アミノ基、 モノまたはジ（C H;アルキル）アミノ基、モノまたはジ〔ヒドロキシ（C Hアルキル）〕アミノ基、 ゥレイド基、 モノまたはジ （Cwアルキル） ウレイド基、 C2_7ァシルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基および力ルバモイル基から選択される同種ま たは異種の基を 1〜 3個有していてもよい アルキル基であるか、または両者 が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として アルキル基およびヒドロ キシ（C wアルキル）基から選択される基を有していてもよい CM環状アミノ基 を形成する）で表される基、 c3_7シクロアルキル基、 c2_6ヘテロシクロアルキル 基、 置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 6アルキル基および (：卜 6 アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい 7リ一ル基、置換基としてハロゲン原子および アルキル基から選択される基 を有していてもよいへテロァリール基、置換基として C wアルキル基およびヒド ロキシ（C Hアルキル）基から選択される基を有していてもよい c2_6環状アミノ 基、および置換基として アルキル基を有していてもよい C H芳香族環状アミ ノ基である〕
で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
2 . Yが アルキレン基または C2_6アルケニレン基であり、 R4および R5は どちらか一方が下記の置換基群 ( i ) から選択される同種または異種の基を 1 〜 3個有する C卜6アルキル基であり、他方が水素原子、又は下記の置換基群（ i ) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい CMアルキル 基であり、
置換基群（i )は、水酸基、アミノ基、モノまたはジ (C ^ 6アルキル)アミノ基、 モノまたはジ 〔ヒドロキシ （Cwアルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルファ ミド基、 モノまたはジ （C^アルキル） ウレイド基、 モノまたはジ （(^_6アルキ ル） スルフアミド基、 C2_7ァシルァミノ基、 C ^アルキルスルホニルァミノ基、 一般式— C ON R^ R1。（式中の R9および R1(1は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 または置換基として水酸基、 アミノ基、 モノまたはジ （C wアルキル）アミノ基、モノまたはジ〔ヒドロキシ（Cwアルキル）〕アミノ基、 ウレイド基、 モノまたはジ (C wアルキル) ゥレイド基、 C2_7ァシルァミノ基、 C wアルキルスルホニルァミノ基および力ルバモイル基から選択される同種ま たは異種の基を 1〜 3個有していてもよい アルキル基であるか、または両者 が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として アルキル基およびヒドロ キシ（C アルキル）基から選択される基を有していてもよい C 2—6環状アミノ基 を形成する） で表される基、 C3_7シクロアルキル基、 C2_6ヘテロシクロアルキル 基、 置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 C^— 6アルキル基および 6 アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい ァリール基、置換基としてハロゲン原子および アルキル基から選択される基 を有していてもよいへテロアリール基、置換基として アルキル基およびヒド ロキシ（cwアルキル）基から選択される基を有していてもよい c2_6環状アミノ 基、および置換基として アルキル基を有していてもよい (^_4芳香族環状アミ ノ基である、 請求項 1記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容され る塩。
3 . R4および R5はどちらか一方が下記の置換基群（ i A) から選択される基 を 1個有する アルキル基であり、 他方が水素原子であり、
置換基群 （i A) は、 一般式—C O N (R9A) R10A (式中の R9Aおよび R1QAは 両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として アルキル基およびヒ ドロキシ（C 6アルキル）基から選択される基を有していてもよい C2_6環状アミ ノ基を形成する) で表される基である、 請求項 2記載のピラゾール誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
4. Xが単結合であり、 Yがトリメチレン基または 1一プロべ二レン基であ る、 請求項 1〜 3の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許 容される塩。
5 . Xが酸素原子であり、 Yがエチレン基またはトリメチレン基である、 請 求項 1〜 3の何れかに記載のピラゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容され る塩。
6 . Xが単結合であり、 Yが単結合であり、 R4および R5はどちらか一方が下 記の置換基群（ i B)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有する アルキル基であり、 他方が水素原子、 又は下記の置換基群 U B) から選択さ れる同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい アルキル基であり、 置換基群（ i B) は、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノまたはジ （C t— 6アルキ ル） ウレイド基、 モノまたはジ （C ^アルキル） スルフアミド基、 ^— 6アルキル スルホニルァミノ基、一般式—C O N (R9B) R10B (式中の R9Bおよび R1()Bは、 どちらか一方が置換基として水酸基、 アミノ基、 モノまたはジ （C ^ 6アルキル） アミノ基、モノまたはジ〔ヒドロキシ（C wアルキル）〕アミノ基、ゥレイド基、 モノまたはジ ( C ^ 6アルキル) ウレイド基、 C 2_7ァシルァミノ基、 アルキル スルホニルァミノ基および力ルバモイル基から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有する アルキル基であり、他方が水素原子、 または置換基として 水酸基、 アミノ基、 モノまたはジ （C アルキル） アミノ基、 モノまたはジ 〔ヒ ドロキシ （C wアルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 モノまたはジ （C アルキ ル） ゥレイド基、 C 2_7ァシルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基および 力ルバモイル基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよ い アルキル基であるか、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置 換基として アルキル基およびヒドロキシ（(^_6アルキル）基から選択される 基を有していてもよい c2_6環状アミノ基を形成する）で表される基、 c3_7シクロ アルキル基、 c2_6ヘテロシク口アルキル基、置換基としてハロゲン原子、水酸基、 アミノ基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異 種の基を 1〜3個有していてもよいァリール基、 置換基としてハロゲン原子お よび アルキル基から選択される基を有していてもよいへテロアリール基、置 換基として アルキル基およびヒドロキシ（C wアルキル）基から選択される 基を有していてもよい C 2_6環状アミノ基、および置換基として アルキル基を 有していてもよい C卜4芳香族環状ァミノ基である、請求項 1記載のピラゾール誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
7 . R1が水素原子またはヒドロキシ （C2— 6アルキル） 基であり、 Tが式
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000196_0002
で表される基であり、 Qが アルキル基またはハロ（CHアルキル)基であり、 RK R6および R7が水素原子である、請求項 1 6の何れかに記載のピラゾ一ル 誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
8. Qまたは Tのどちらか一方が、 式
Figure imgf000196_0003
で表される基であり、 他方が アルキル基、 ハロ 6アルキル） 基、 アルコキシ （C^ 6アルキル）基または C3_7シクロアルキル基である、請求項 1 6の何れかに記載のピラゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
9. Tが、 式
Figure imgf000196_0004
で表される基である、 請求項 7または 8記載のピラゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩。
1 0. Qがィソプ口ピル基である、 請求項 7または 9記載のピラゾール誘導 体またはその薬理学的に許容される塩。
11. 請求項 1〜10の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学 的に許容される塩のプロドラッグ。
12. Tが、 4位の水酸基がダルコピラノシル基又はガラクトピラノシル基 で置換されているか、 或いは 6位の水酸基がダルコピラノシル基、 ガラクトビ ラノシル基、 C2_7ァシル基、 アルコキシ （C2_7ァシル） 基、 C 2—7アルコキシ カルポニル （C 2—7ァシル） 基、 C2_7アルコキシカルボ二ル基、 ァリール （C2—7 アルコキシカルボニル) 基または アルコキシ （C2— 7アルコキシ力ルポニル） 基で置換されている下記の基である、 請求項 11記載のプロドラッグ： 式
Figure imgf000197_0001
または式
Figure imgf000197_0002
で表される基。
13. 下記の群から選択される化合物である、 請求項 1記載のピラゾール誘 導体：
4- 〔 (4- { 3― 〔1—力ルバモイルー 1一 (メチル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 - 3 - (/9一 D—ダルコビラノシ ルォキシ） — 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾ一ル；
3— （]S_D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 4— 〔 (4- {3— 〔1一 { 〔4 一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル〕 力ルポ二ル} 一 1一 （メ チル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 一 5—イソプロピ ルー 1H—ピラゾール； 3- (3— D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 4一 { 〔4 一 (3- { 1- 〔2— （ジメチルァミノ） ェチルカルバモイル〕 一 1一 （メチ ル） ェチルカルバモイル} プロピル) フエニル〕 メチル } — 1H—ピラゾール； 4一 〔 （4一 {3- 〔1一 （2—アミノエチルカルバモイル） ー 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル) メチル〕 —3— （)3— D—ガラク トピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾ一ル；
3— (j3— D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 4一 { 〔4 _ (3— { 1_ 〔 （ピペラジン一 1—ィル） 力ルポニル〕 一 1_ (メチル） ェ チルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } — 1H—ピラゾ一ル； 3― (/3—D—ダルコピラノシルォキシ) -4- 〔 (4- { 3― 〔1— { 〔4 - (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1一ィル〕 カルボ二ル} — 1一 （メ チル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } 一 2 _メチルフエニル） メチル〕 - 5 一イソプロピル一 1 H _ビラゾ一ル；
3— （j8—D—ガラクトピラノシルォキシ） —5—イソプロピル一 4 _ { 〔4 一 （3— { 1一 〔 （4—メチルピペラジン一 1—ィル） 力ルポニル〕 _ 1一 （メ チル） ェチルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } _ 1H—ビラゾ一 ル；
3— (|3—D—ガラクトビラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 4 _ { 〔4
- (3- { 1- C (4—イソプロピルピぺラジン一 1—ィル) 力ルポニル〕 一 1― (メチル) ェチルカルバモイル} プロピル) フエニル〕 メチル } - 1H- ピラゾー jレ；
3— (|3— D—ダルコピラノシルォキシ) 一 4一 〔（4— {3- 〔（S) — 2_ ヒドロキシ— 1— (メチル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチ ル〕 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール；
3— —ダルコピラノシルォキシ） 一4— 〔（4一 K1E) —3— C(S)
—2—ヒドロキシー 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 プロパー 1一ェニル } フエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール；
3— (jS_D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一4— {〔4一 (2 一 { 1 - 〔（4ーメチルビペラジン一 1—ィル） カルボニル〕 一 1一 （メチル） ェチルカルバモイル} エトキシ） _ 2—メチルフエニル〕 メチル } 一 1H—ピ ラゾール；
3— (i3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔（4— {2- 〔2—ヒドロキ シ一 1， 1ージ (メチル) ェチルカルバモイル〕 エトキシ } 一 2—メチルフエ ニル） メチル〕 _ 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール；
3— — D—ダルコピラノシルォキシ） 一4— 〔（4— {2- 〔1_ {〔4一 (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1一ィル〕 力ルポ二ル} 一 1一 （メチ ル） ェチルカルバモイル〕 エトキシ } 一 2 _メチルフエニル） メチル〕 一5— イソプロピル一 1 Η—ピラゾール；
3- (]3_D—ダルコピラノシルォキシ）一 5_イソプロピル— 4— {〔4一 (2 - {1- 〔（ピペラジン一 1一ィル） カルボニル〕 一 1— (メチル） ェチルカル バモイル} エトキシ） 一 2—メチルフエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾール； 3一（j3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 5—イソプロピル一 4— {〔4_ (3 一 {1一 〔（ピペラジン _ 1—ィル） カルボニル〕 一 1一 （メチル） ェチルカル バモイル} プロピル） 一 2—メチルフエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾール； 3—（;3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 5_イソプロピル一 4一 {[4- (3 _ {1_ 〔（ピペラジン— 1一ィル） カルボニル〕 一 1一 （メチル） ェチルカル バモイル} プロポキシ） 一 2—メチルフエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾール； 3— （i3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4— 〔（4一 {3- 〔1— {〔4一 (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1一ィル〕 力ルポ二ル} 一 1一 （メチ ル） ェチルカルバモイル〕 プロポキシ } _ 2—メチルフエニル） メチル〕 一5 一イソプロピル _ 1 H—ビラゾール；
3—（ ]3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 5—イソプロピル^ 4一 {〔4一 (3 一 {1一 〔（4ーメチルピペラジン— 1一ィル） 力ルポニル〕 一 1_ (メチル） ェチルカルバモイル} プロボキシ） —2—メチルフエニル〕 メチル } 一 1H— ピラゾ一リレ；
3— （3— D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 1一 （3—ヒドロキシプロピル） 一 5—イソプロピル一 4— {〔4一 (3- { 1 - 〔（ピペラジン一 1一ィル） 力 ルポニル〕 一 1一 （メチル） ェチルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチ ル} — 1H—ピラゾ一ル；
3— （J3—D—ガラクトピラノシルォキシ） 一5—イソプロピル一 4一 {[4- (3— {1一 〔（ピペラジン一 1一ィル） 力ルポニル〕 — 1一 （メチル） ェチル 力ルバモイル} プロボキシ） 一 2—メチルフエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾ —ル；
4一 {〔2—フルオロー 4一 （3— { 1 - 〔（ピペラジン一 1—ィル） カルボ二 ル〕 一 1— (メチル） ェチルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } 一
3— (j3—D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル _ 1H—ビラ ゾール；
4- {〔2—クロロー 4— (3— { 1 - 〔（ピペラジン一 1—ィル） 力ルポニル〕 — 1一 (メチル) ェチルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } - 3 -
( 3 _ D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾー ル；及びそれらの薬理学的に許容される塩。
14. 下記の群から選択される化合物である、 請求項 13記載のピラゾール
3 - (/3— D—ガラクトビラノシルォキシ） 一4— 〔 （4一 {3- 〔1— { 〔4 一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル〕 力ルポ二ル} 一 1一 （メ チル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） メチル〕 —5—イソプロピ ルー 1H—ピラゾール；
3 - (/3— D—ガラクトビラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 4一 { 〔4 - (3- {1- [ (ピペラジン一 1一ィル） 力ルポニル〕 一 1一 （メチル） ェ チルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾール； 3— （]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4_ 〔 （4— {3- 〔1— { 〔4 一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1_ィル〕 力ルポ二ル} — 1一 （メ チル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } 一 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5 一イソプロピル一 1 H—ピラゾ一ル； 3— （ 3—D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 4— { 〔4 一 （3— {1— 〔 （4—メチルピペラジン一 1—ィル） カルボニル〕 — 1— (メ チル） ェチルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } — 1H—ピラゾ一 ル；
3—（i3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 5—イソプロピル一 4— {〔4— (2 - {1- 〔（4ーメチルピペラジン一 1一ィル） 力ルポニル〕 — 1一 （メチル） ェチルカルバモイル} エトキシ） 一 2一メチルフエニル〕 メチル } _ 1H—ピ ラゾ一ル；
3一 ( /3— D—ダルコピラノシルォキシ) —4— 〔（4— {2- 〔1— {〔4— (2—ヒドロキシェチル) ピぺラジン— 1一ィル〕 カルボ二ル} — 1— (メチ ル） ェチルカルバモイル〕 エトキシ } 一 2 _メチルフエニル） メチル〕 一 5— イソプロピル一 1 H—ピラゾ一ル；
3 - (]3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 5—イソプロピル— 4一 {〔4一（2 ― { 1 - 〔（ピペラジン一 1—ィル) カルボニル〕 一 1— (メチル) ェチルカル バモイル} エトキシ） 一 2—メチルフエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾール ; 3 - (i3_D—ダルコピラノシルォキシ）— 5—イソプロピル— 4一 {〔4一 (3 一 {1一 〔（ピペラジン一 1 _ィル） 力ルポニル〕 —1— (メチル） ェチルカル バモイル} プロピル) 一 2—メチルフエニル〕 メチル } —1H—ピラゾール； 3 - (i3—D—ダルコピラノシルォキシ）一5—イソプロピル— 4— {〔4_ (3 ― { 1 - 〔（ピペラジン一 1一ィル) カルボニル〕 一 1— (メチル) ェチルカル バモイル} プロボキシ） —2—メチルフエニル〕 メチル } — 1H—ピラゾール；
3 - (j3— D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 4— {〔4— (3- { 1一 〔（ピペラジン一 1一ィル) 力ルポニル〕 一 1― (メチル) ェチル 力ルバモイル} プロボキシ） —2—メチルフエニル〕 メチル } —1H—ピラゾ —ル；
4一 {〔2—フルオロー 4 _ (3— { 1 - 〔（ピペラジン一 1一ィル） 力ルポ二 ル〕 — 1一 （メチル） ェチルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 メチル } 一 3 - ( 一 D—ガラクトピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一1H—ピラ ゾール；及びそれらの薬理学的に許容される塩。
1 5 . 請求項 1〜1 4の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医 薬組成物。
1 6 . 請求項 1〜 1 4の何れかに記載のピラゾ一ル誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒ ト S G L T 1活性阻害剤。
1 7 . 請求項 1〜1 4の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する食 後高血糖抑制剤。
1 8 . 請求項 1〜1 4の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤。
1 9 . 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリダリ セリド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不 全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、 請求 項 1 8記載の予防または治療剤。
2 0 . 請求項 1〜 1 4の何れかに記載のピラゾ一ル誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、 耐糖能異常者または空腹時血糖異常者の糖尿病への移行阻止剤。
2 1 . 請求項 1〜 1 4の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、 血中ガラクト一ス値の上昇に起因する疾患の予防または治療剤。
2 2 . 血中ガラクト一ス値の上昇に起因する疾患が、 ガラク卜一ス血症であ る、 請求項 2 1記載の予防または治療剤。
2 3 . 剤形が徐放性製剤である、 請求項 1 5記載の医薬組成物。
2 . 剤形が徐放性製剤である、 請求項 1 6〜 2 2の何れかに記載の製剤。
2 5 . 請求項 1〜 1 4の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからな る、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法。
2 6 . 請求項 1〜1 4の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからな る、 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止方法。
2 7 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するた めの、 請求項 1〜 1 4の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用。
2 8 . 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、 請求項 1〜 1 4の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用。
2 9 . (A) 請求項 1〜 1 4の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （B ) インス リン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体 アンタゴニス卜、 インスリン受容体キナ一ゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺプチダ ーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース —6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピ ルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシ卜一ル、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカ ゴン様べプチド 1一類縁体、グルカゴン様べプチド― 1ァゴニスト、アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化 産物生^阻害薬、 プロテインキナ一ゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕 ゴニスト、ナトリウムチヤンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F— κ B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N—ァセチル化ー《—リンクト—ァシッドージべプチ ダ一ゼ阻害薬、 インスリン様成長因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来 成長因子類縁体、 上皮増殖因子、神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕リルコ ェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 /33—アドレナリン受容 体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害 薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻 害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロソームトリダリセリドトランスファープロティ ン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラ ーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコ チン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリゥム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン 変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容 体拮抗薬、ェンドセリン変換酵素阻害薬、ェンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧 薬、 α「アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸 排泄促進薬および尿アル力リ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の 薬剤を組合わせてなる医薬。
3 0 . (A) 請求項 1〜 1 4の何れかに記載のピラゾ一ル誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （B) インス リン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体 ァン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺプチダ ーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース 一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピ ルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカ ゴン様べプチド 1一類縁体、グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化 産物生成阻害薬、 プロテインキナ一ゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕 ゴニスト、ナトリゥムチヤンネルアン夕ゴニス卜、転写因子 N F— κ B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N—ァセチル化ー α—リンクトーァシッドージべプチ ダーゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来 成長因子類縁体、上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1 —メチルヒダントイン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕リルコ ェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 i33—アドレナリン受容 体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害 薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻 害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファ一プロティ ン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイル卜ランスフェラ ーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコ チン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一ター阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン 変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容 体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体ァン夕ゴ二スト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧 薬、 α;2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸 排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の 薬剤を有効量投与することからなる、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療 方法。
3 1 . (Α) 請求項 1〜 1 4の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （Β) インス リン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体 アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリべプチジルぺプチダ ーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース —6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピ ルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカ ゴン様べプチド 1一類縁体、グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化 産物生成阻害薬、 プロテインキナ一ゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アンタ ゴニスト、ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N—ァセチル化—α—リンクトーアシッドージぺプチ ダーゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来 成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイン、 E G B - 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ—1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕リルコ ェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フィブラ一ト系化合物、 /33—アドレナリン受容 体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害 薬、 プロプコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻 害薬、 リバ一ゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファ一プロティ ン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラ ーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコ チン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリゥム共役胆汁酸トランスポー夕一阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン 変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容 体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧 薬、 ひ 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸 排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の 薬剤を有効量投与することからなる、 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止方法。
3 2 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するた めの、 （A) 請求項 1〜 1 4の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （B ) インスリ ン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体ァ ン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺプチダー ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホ スファ夕一ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピル ビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカ ゴン様ペプチド 1一類縁体、グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化 産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕 ゴニスト、ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν—ァセチル化— —リンクトーァシッドージべプチ ダ一ゼ阻害薬、 ィンスリン様成長因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来 成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダルタリルコ ェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フィブラ一ト系化合物、 j83—アドレナリン受容 体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害 薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻 害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロゾームトリグリセリドトランスファ一プロティ ン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラ —ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコ チン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリゥム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン 変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容 体拮抗薬、ェンドセリン変換酵素阻害薬、ェンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧 薬、 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸 排泄促進薬および尿アル力リ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の 薬剤の使用。
3 3 . 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、 (A) 請求項 1〜1 4の何れかに記載のピラゾ一ル誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （B) インスリン感受 性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体アンタゴ 二スト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 卜リぺプチジルぺプチダーゼ I I 阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファ 夕一ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホ スファターゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコ ゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様 ペプチド 1一類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミ リン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物 生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニ スト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂 質過酸化酵素阻害薬、 N—ァセチルイヒー α—リンク卜一ァシッドージべプチダ ーゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成 長因子類緣体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダルタリルコ ェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 i33—アドレナリン受容 体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害 薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻 害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトランスファ一プロティ ン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイル卜ランスフェラ —ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコ チン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリゥム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロ一ルエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン 変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容 体拮抗薬、ェンドセリン変換酵素阻害薬、ェンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧 薬、 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸 排泄促進薬および尿アル力リ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の 薬剤の使用。
3 4 . 般式
Figure imgf000209_0001
〔式中、
R11は水素原子、 アルキル基、 C 2_6アルケニル基、 保護基を有していても よいヒドロキシ （C 2_6アルキル） 基、 C3-7シクロアルキル基、 C3_7シクロアルキ ル （C ^ 6アルキル）基、置換基としてハロゲン原子、 保護基を有していてもよい 水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、 アルキル基および ^— 6アルコ キシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリー ル基、または環置換基としてハロゲン原子、保護基を有していてもよい水酸基、 保護基を有していてもよいアミノ基、 アルキル基および 6アルコキシ基か ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリール （C アルキル） 基であり ；
Q2および T2はどちらか一方が 2， 3， 4 , 6—テトラ— O—ァセチルー j8— D—ダルコピラノシルォキシ基または 2， 3， 4 , 6—テトラ— O—ァセチル 一 ]3— D—ガラクトピラノシルォキシ基であり、他方が C wアルキル基、八口（ C ^アルキル) 基、 アルコキシ （Cwアルキル） 基または C3— 7シクロアルキル 基であり ；
R12は水素原子、 ハロゲン原子、 保護基を有していてもよい水酸基、 アル キル基、 C Mアルコキシ基、 アルキルチオ基、 ハロ （C wアルキル） 基、 ハ 口 （C ^アルコキシ） 基、 アルコキシ ( C ^アルコキシ) 基、 C 3-7シクロア ルキル （C アルコキシ） 基、 または一般式一 A— R 18 (式中の Aは単結合、 酸 素原子、 メチレン基、 エチレン基、 _ O C H2—または一 C H20 _であり、 R18 は C3_7シクロアルキル基、 C2_6ヘテロシクロアルキル基、置換基としてハロゲン 原子、保護基を有していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、 アルキル基、 アルコキシ基、 c 2_6アルケニルォキシ基、 ハロ （ ^— 6アル キル） 基、 保護基を有していてもよいヒドロキシ （C Mアルキル） 基、 保護基を 有していてもよいカルボキシ基、 c2_7アルコキシカルポニル基、 シァノ基および ニトロ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリ —ル基、または置換基としてハロゲン原子および C wアルキル基から選択される 基を有していてもよいへテロアリール基である） で表される基であり ；
Xは単結合、 酸素原子または硫黄原子であり ；
Yは単結合、 アルキレン基または c2—6アルケニレン基であり （伹し、 単結 合の場合、 Xは単結合である） ；
Zはカルボニル基またはスルホニル基であり ；
R14および R15は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 または 下記の置換基群 （i i ) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有して いてもよい アルキル基であるか、または両者が結合して隣接する窒素原子と 共に、置換基として アルキル基および保護基を有していてもよいヒドロキシ (C^ 6アルキル）基から選択される基を有していてもよい C2_6環状アミノ基を形 成し；
R3、 R6および R7は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 アルキル基または C H;アルコキシ基であり ；
置換基群 （ i i ) は、 保護基を有していてもよい水酸基、 保護基を有していて もよぃァミノ基、 保護基を有していてもよいモノまたはジ（C^アルキル）アミ ノ基、 保護基を有していてもよいモノまたはジ 〔ヒドロキシ （Cwアルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノまたはジ （C— 6アルキル） ゥレイ ド基、 モノまたはジ (C wアルキル) スルフアミド基、 C2_7ァシルァミノ基、 C wアルキルスルホニルァミノ基、 一般式—C ON (R19) R20 (式中の R19および R2flは同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 または置換基として 保護基を有していてもよい水酸基、 保護基を有していてもよいアミノ基、 保護 基を有していてもよいモノまたはジ アルキル） アミノ基、保護基を有して いてもよいモノまたはジ〔ヒドロキシ（(^_6アルキル）〕アミノ基、ゥレイド基、 モノまたはジ （C^アルキル） ウレイド基、 C2-7ァシルァミノ基、 アルキル スルホニルァミノ基および力ルバモイル基から選択される同種または異種の基 を 1〜 3個有していてもよい（^_6アルキル基であるか、または両者が結合して隣 接する窒素原子と共に、置換基として アルキル基および保護基を有していて もよぃヒドロキシ（C^ 6アルキル）基から選択される基を有していてもよい C2_6 環状アミノ基を形成する） で表される基、 C3_7シクロアルキル基、 C2_6ヘテロシ クロアルキル基、 置換基としてハロゲン原子、 保護基を有していてもよい水酸 基、保護基を有していてもよいアミノ基、 アルキル基および アルコキシ 基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリ一ル基、 置換基としてハロゲン原子および アルキル基から選択される基を有してい てもよいへテロァリール基、置換基として アルキル基および保護基を有して いてもよいヒドロキシ（C アルキル）基から選択される基を有していてもよい C 2_6環状アミノ基、および置換基として _6アルキル基を有していてもよい C H 芳香族環状アミノ基である〕
で表されるピラゾール誘導体またはその塩。
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