JP2008501745A - ピラゾールの新規フルオログリコシド誘導体、これらの化合物を含有する医薬、及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
−Tanabeのプロピオフェノングリコシド(WO0280936、WO0280935、JP2000080041およびEP850948)
−Kisseiの2−(グルコピラノシルオキシ)ベンジルベンゼン(WO0244192、WO0228872、WO03011880およびWO0168660)
−Kissei、Bristol−Myers SquibbおよびAjinomotoのグルコピラノシルオキシピラゾール(WO02068440、WO02068439、WO0236602、WO01016147、WO02053573、WO03020737、WO03090783、WO04014932、WO04019958及びWO04018491)
−Bristol−Myers SquibbのO−グリコシドベンズアミド(WO0174835およびWO0174834)
−Aventisのグルコピラノシルオキシチオフェン(WO04007517)
−およびBristol−Myers SquibbのC−アリールグリコシド(WO03099836、WO0127128およびUS2002137903)。
全ての既知の構造は非常に重要な構造要素としてグルコースを含有する。
R1及びR2は、互いに独立してF又はH[ここでR1基又はR2基の一方はFでなければならない]であり、
Aは、O、NH、CH2、S又は結合であり;
R3は、水素、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO−(C1−C6)−アルキル、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH−(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、HO−(C1−C6)−アルキレン、(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、[ここでアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びO−アルキル基中の1つ、1つより多く又は全ての水素は、フッ素で置き換えられ得る];
SO2−NH2、SO2−NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)o−フェニル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)o−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)o−フェニル、[ここでoは0〜6であり得、そしてフェニル基はF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で2回まで置換され得る];
NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH−CO−(C1−C7)−アルキル、フェニル、O−(CH2)o−フェニル、[ここでoは0〜6であり得、フェニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で1〜3回置換され得る]であり;
Bは、(C0−C15)−アルキレン、[ここでアルキレン基の1つ又はそれ以上のC原子は、−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−C≡C−、−S−、−CH(OH)−、−CHF−、−CF2−、−(S=O)−、−(SO2)−、−N((C1−C6)−アルキル)−、−N((C1−C6)−アルキルフェニル)−又は−NH−で互いに独立して置き換えられ得る]であり;
、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CO(C1−C4)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C8)−アルキル、HO−(C1−C6)−アルキレン、(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、[ここでアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びO−アルキル基中の1つ、1つより多く、又は全ての水素はフッ素により置き換えられ得る];SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)o−フェニル、SCF3、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)o−フェニル、SO2(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)o−フェニル、[ここでoは、0〜6であり得、そしてフェニル環はF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で2回まで置換され得る];
NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、フェニル、O−(CH2)o−フェニル、[ここでoは0〜6であり得、フェニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で1〜3回置換され得る]であり;
又は
Xは、CO、O、NH、S、SO、SO2又は結合であり;
Lは、(C1−C6)−アルキレン、(C2−C5)−アルケニレン、(C2−C5)−アルキニレン、[ここで各場合に1つ又は2つのCH2基がO又はNHで置き換えられ得る]であり;
Yは、CO、NHCO、SO、SO2、又は結合であり;
R8及びR9は、それらを結合しているN原子と共に5〜7員飽和環Cyc2を形成し、ここで環の1つ又はそれ以上のCH2基はまた、O、S、NH、NSO3H、N−糖残基、N−(C1−C6)−アルキルで置き換えられ得、ここでアルキル基の1つ又はそれ以上のCH2基は、互いに独立して(C1−C6)−アルキル、OH、(C1−C6)−アルキレン−OH、(C2−C6)−アルケニレン−OH、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、
N[(C1−C6)−アルキル]2、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−糖残基、(C1−C6)−アルキレン−NH2、(C2−C6)−アルケニレン−NH2、(C0−C6)−アルキレン−COOH、(C0−C6)−アルキレン−CONH2、(C0−C6)−アルキレン−CONH−(C1−C6)−アルキル、(C0−C6)−アルキレン−SONH2、(C0−C6)−アルキレン−SONH−(C1−C6)−アルキル、(C0−C6)−アルキレン−SO2NH2、(C0−C6)−アルキレン−SO2NH−(C1−C6)−アルキルで置換され得る]
の化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
式中、
Aは、O、NH、結合であり;
R3は、水素、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO−(C1−C6)−アルキル、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH−(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、HO−(C1−C6)−アルキレン、(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジル、(C1−C4)−アルキレン−COOH、SO−(C1−C6)−アルキル、[ここでアルキル基中の1つ、1つより多く又は全ての水素は、フッ素により置き換えられ得る]であり;又は
R4は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキルであり;
Bは、(C0−C6)−アルキレン、[ここでアルキレン基の1つ又はそれ以上のC原子が互いに独立して、−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−C≡C−、−S−、−CH(OH)−、−CHF−、−CF2−、−(S=O)−、−(SO2)−、−N((C1−C6)−アルキレン−、−N((C1−C6)−アルキレン−フェニレン)−又は−NH−で置き換えられ得る]である、式Iの化合物が好ましい。
式中、
R1が水素であり、かつ
R2がフッ素であり;
又は
R1がフッ素であり、かつ
R2が水素であり;
AはO、NHであり;
R3は、水素、F、Cl、Br、I、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、O−(C1−C6)−アルキル、[
ここでアルキル基中の1つ、1つより多く又は全ての水素はフッ素で置き換えられ得る]であり;
R4は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルであり;
Bは、(C0−C4)−アルキレン、[ここでアルキレン基の1つ又はそれ以上のC原子は、互いに独立して、−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−CH(OH)−、−CHF−、−CF2−又は−NH−で置き換えられ得る]であり;
R5、R6、R7は、互いに独立して、水素、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CO(C1−C4)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C8)−アルキル、HO−(C1−C6)−アルキレン、(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、[ここでアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びO−アルキル基中の1つ、1つより多く又は全ての水素は、フッ素で置き換えられ得る];NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH−CO−(C1−C6)−アルキルであり、
又は
Xは、CO、O、NH、結合であり;
Lは、(C1−C6)−アルキレン、(C2−C5)−アルケニレン、[ここで各場合において1つ又は2つのCH2基がO又はNHで置き換えられ得る]であり;
Yは、CO、NHCO、結合である、
式Iの化合物がさらに好ましい。
R1は水素であり;
R2はフッ素であり;
AはOであり;
R3は、CF3、メチル、イソプロピルであり;
R4は水素であり;
Bは(C0−C4)−アルキレン、[ここでアルキレン基の1つ又はそれ以上のC原子は、互いに独立して、−O−、−(C=O)−、−CHF−又は−CF2−で置き換えられ得る]であり;
Xは、CO、O、結合であり;
Lは、(C1−C4)−アルキレン、(C2−C4)−アルケニレン、[ここで各場合において1つ又は2つのCH2基がO又はNHで置き換えられ得る]であり;
Yは、CO、NHCO、結合である、
式Iの化合物が特に好ましい。
R1は水素であり;
R2はフッ素であり;
AはOであり;
Bは−CH2−であり;
R5は、水素、Cl、メチル、エチル、OH、CF3であり;
R6、R7は水素であり;
XはCO、O、結合であり;
Lは(C1−C3)−アルキレン、(C2−C3)−アルケニレン、[ここで各場合において1つのCH2基がO又はNHで置き換えられ得る]であり;
YはCO、NHCO、結合である、
式Iの化合物が非常に特に好ましい。
さらに、式中、
R8、R9は互いに独立して、水素、SO3H、糖残基、(C1−C4)−アルキル、[ここでアルキル基は互いに独立して、(C1−C2)−アルキル、OH、(C1−C2)−アルキレン−OH、OSO3H、NH2、CONH2、SO2NH2、NH−SO3H又はアダマンチルで1回又はそれ以上置換され得る]であり;
又は
R8及びR9はそれらを結合しているN原子と共に、(C1−C2)−アルキル、(C1−C2)−アルキレン−OH又はSO3HでN置換され得るピペラジン、ピペリジン、アゼパン、ピロリジン又はモルホリンの群より選択される5〜7員飽和環Cyc2を形成する、
式Iの化合物が非常に特に好ましい。
式Iの化合物のさらなる実施態様において、ピラゾール環上で置換基Aは3位に位置し、置換基Bは4位に位置し、そして置換基R3は5位に位置する。
式Iの化合物のさらなる実施態様において、ピラゾール環上で置換基Aは5位に位置し、置換基Bは4位に位置し、そしてR3は3位に位置する。
置換基R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9中のアルキル基は、直鎖又は分枝のいずれでもよい。ハロゲンは、F、Cl、Br、Iを意味し、好ましくはF及びClである。
本発明はさらに、SGLT 1(ナトリウム依存性グルコース輸送体1)を阻害するための、式Iの化合物及びそれらの医薬組成物の使用に関する。SGLT 1は、炭水化物の腸での取り込み、特にグルコースの腸での取り込みに関与する(E.Turk et al.,Nature 1991,350,354−356)。グルコース吸収の阻害は、血中グルコース濃度の上昇を抑制する。それ故、SGLT 1の阻害剤は、代謝障害、特に糖尿病の処置、制御及び予防に適している。
所望の生物学的作用を達成するために必要な式Iの化合物の量は多くの要因、例えば選択された特定の化合物、意図する用途、投与様式および患者の臨床状態に依存する。日用量は、一般的には一日あたりそして体重1キログラムあたり0.3mg〜100mg(典
型的には3mgから50mg)の範囲、例えば3〜10mg/kg/日である。例えば錠剤又はカプセル剤のような経口投与することができる単回用量製剤は、例えば1.0〜1000mg、典型的には10〜600mgを含有し得る。上述の状態の治療のためには、式Iの化合物は化合物自体として使用し得るが、これらは好ましくは許容しうる担体と共に医薬組成物の形態である。担体は当然ながら組成物の他の成分と適合性であり、そして患者の健康に対して有害ではないという意味において許容できるものでなければならない。担体は固体若しくは液体または両方であってよく、そして好ましくは単回用量、例えば錠剤として化合物と共に製剤化され、これは0.05質量%〜95質量%の活性成分を含有し得る。他の式Iの化合物を含む他の薬学的活性物質も同様に存在し得る。本発明の医薬組成物は、公知の薬学的方法の1つにより製造でき、これは本質的には薬理学的に許容しうる担体及び/又は賦形剤と共に成分を混合することからなる。
本発明の化合物は、単独で、又は例えば代謝障害若しくはしばしばそれらに伴う障害に対して有利な作用を有する1つ若しくはそれ以上のさらなる薬理学的に活性な物質と組み合わせて投与することができる。このような医薬の例は、
1.血中グルコースを低下させる医薬、抗糖尿病薬、
2.異常脂質血症の処置のための活性成分、
3.抗アテローム性動脈硬化症薬、
4.肥満抑制剤、
5.抗炎症性活性成分
6.悪性腫瘍の処置のための活性成分
7.抗血栓活性成分
8.高血圧の処置のための活性成分
9.心不全の処置のための活性成分及び
10.糖尿病により引き起こされるか又は糖尿病に関連する合併症の処置及び/又は予防のための活性成分
である。
抗糖尿病薬
適切な抗糖尿病薬は、例えばRote Liste 2001,chapter12又はUSP Dictionary of USAN and International Drug Names,US Pharmacopeia,Rockville 2003に開示される。抗糖尿病薬は、全てのインスリンおよびインスリン誘導物、例えばLantus(登録商標)(www.lantus.comを参照のこと)又はApidra(登録商標)、及び他の速効型インスリン(US6,221,633を参照のこと)、WO01/04146に記載されるGLP−1受容体モジュレータ、又は例えばNovo Nordisk A/SのWO98/08871に開示されるものを含む。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、肝臓グルコース産生に影響を与える物質、例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤(WO01/94300、WO02/096864、WO03/084923、WO03/084922、WO03/104188を参照のこと)と組み合わせられる。
1つの実施態様において、式Iの化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
さらなる実施態様において、式Iの化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドと組
み合わせて投与される。
1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2004/007571、WO2004/052902、WO2004/052903に直接的又は間接的に開示されるような、SGLT−1及び/又はSGLT−2に対する阻害作用を有する化合物と組み合わせて投与される。
1つの実施態様において、式Iの化合物は、上述の化合物の1つより多くと組み合わせて、例えば、スルホニル尿素およびメトホルミンと、スルホニル尿素およびアカルボースと、レパグリニドおよびメトホルミンと、インスリンおよびスルホニル尿素と、インスリンおよびメトホルミンと、インスリンおよびトログリタゾンと、インスリンおよびロバスタチンなどと組み合わせて投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、HMGCoA還元酵素阻害剤、例えば、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、イバスタチン、イタバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、重合体胆汁酸吸着剤、例えばコレスチルアミン、コレセベラムと組み合わせて投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、LDL受容体誘導剤(例えばUS6,342,512を参照のこと)と組み合わせて投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えば、AZ242(テサグリタザル、(S)−3−(4−[2−(4−メタンスルホニルオキシフェニル)エトキシ]フェニル)−2−エトキシプロピオン酸)、BMS 298585(N−[(4−メトキシフェノキシ)カルボニル]−N−[[4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]メチル]グリシン)又はWO99/62872、WO99/62871、WO01/40171、WO01/40169、WO96/38428、WO01/81327、WO01/21602、WO03/020269、WO00/64888若しくはWO00/64876に記載されるような混合PPARアルファ/ガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、ニコチン酸又はナイアシンと組み合わせて投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、ACAT阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、MTP阻害剤、例えばインプリタピドと組み合わせて投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、抗酸化剤と組み合わせて投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、ATPシトレートリアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、スクアレン合成酵素阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、リポタンパク質(a)アンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットと組み合わせて投与される。
1つの実施態様において、さらなる活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
別の実施態様において、さらなる活性成分はシブトラミンである。
(2001),26(9),873−881を参照のこと)、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤(例えばWO00/40569)、PPARモジュレータ(例えばWO00/78312)、RXRモジュレータ又はTR−βアゴニストと組み合わせて投与される。
1つの実施態様において、さらなる活性成分はデキサンフェタミン、アンフェタミン、
マジンドール又はフェンテルミンである。
1つの実施態様において、式Iの化合物は、冠循環及び血管系に対して効果を有する医薬、例えばACE阻害剤(例えばラミプリル)、アンギオテンシン−レニン系に作用する医薬、カルシウムアンタゴニスト、ベータ遮断薬などと組み合わせて投与される。
1つの実施態様において、式Iの化合物は、癌治療及び癌予防に使用される医薬と組み合わせて投与される。
本発明の化合物と上述の化合物の1つ又はそれ以上及び場合により1つ又はそれ以上の他の薬理学的に活性な物質との全ての適切な組合せが、本発明により与えられる保護内にあるとみなされることが理解されるだろう。
ウサギ、ラット及びブタの小腸からの刷子縁膜小胞の調製
小腸の腸細胞からの刷子縁膜小胞の調製を、いわゆるMg2+沈殿法により実施した。小腸の粘膜を掻き取り、そして氷冷Tris/HCl緩衝液(pH7.1)/300mMマンニトール、5mM EGTA 60ml中に懸濁した。氷冷蒸留水で300mlに希釈した後、氷冷しながら2×1分、最大出力の75%でUltraturrax(18シャフト、IKA Werk Staufen,FRG)を用いてホモジナイズした。1M MgCl2溶液3mlを添加した後(最終濃度10mM)、混合物を厳密に15分間0℃で放置した。Mg2+を添加することにより細胞膜が凝集し、刷子縁膜を除いて沈殿を生じた。3000×g(5000rpm、SS−34ローター)で15分間遠心分離した後、沈殿を廃棄し、刷子縁膜を含有する上清を26700×g(15000rpm、SS−34ローター)で30分間遠心分離した。上清を廃棄し、そして沈殿をPotter Elvehjemホモジナイザー(Braun,Melsungen,900rpm,10ストローク)を使用して12mM Tris/HCl緩衝液(pH7.1)/60mMマンニトール、5mM EGTA 60ml中で再ホモジナイズした。1M MgCl2溶液0.1mlを添加し、そして15分間0℃でインキュベートした後、再度3000×gで15分間遠心分離した。次いで上清を再度46000×g(20000rpm、SS−34ローター)で30分間遠心分離した。沈殿を20mM Tris/Hepes緩衝液(pH7.4)/280mMマンニトール30ml中に入れ、そして1000rpmでPotter Elvehjemホモジナイザー中20ストロークにより均質に再懸濁した。48000×g(20000rpm、SS−34ローター)で30分間遠心分離した後、沈殿をTris/Hepes緩衝液(pH7.4)/280mMマンニトール0.5〜2ml(最終濃度20mg/ml)に入れ、27ゲージ針のツベルクリンシリンジを使用して再懸濁した。
素下にてプラスチックバッグ中で凍結させて4〜12週間保存した。膜小胞の調製のために、凍結した腸を水浴中30℃で解凍し、次いで粘膜を掻き取った。膜小胞を得るための操作は上記のように行った。
[14C]標識グルコースの刷子縁膜小胞への取り込みを、膜濾過法により測定した。10mM Tris/Hepes緩衝液(pH7.4)/300mMマンニトール中の刷子縁膜小胞懸濁液10μlを20℃において、10mM Tris/Hepes緩衝液(pH7.4)/100mM NaCl/100mM中の10pM[14C]Dグルコース及び適切な濃度の該当する阻害剤(5〜200μM)の溶液90μlに添加した。
1.ヒトSGLT1用の発現ベクターのクローニング
ヒトSGLT1のためのcDNAをpcDNA4/TOベクター(Invitrogen)に、Sambrook et al.(Sambrook et al.,Molecular Cloning,A Laboratory Manual,2nd Edition)に記載されるような分子生物学の標準的方法により導入した。挿入部分のその後の配列決定により、Hediger et al.(Hediger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1989,86,5748−5752.)により記載され、GenBank配列データベース(GenBank Accesion Number:M24847)に登録されたヒトSGLT1についての塩基配列の塩基11〜2005との完全な同一性が明らかとなった。塩基11〜2005はヒトSGLT1の完全コード領域に対応する。
ヒトSGLT1の発現ベクターを、FuGene6リポフェクション(Roche)によりCHO−TRex細胞(Invitrogen)に導入した。単細胞クローンを選択するために、ゼオシン600μg/ml(Invitrogen)を、細胞培養培地(1
0%ウシ胎仔血清(BD Biosciences)、ブラストサイジンS10μg/ml(CN Biosciences)、ペニシリン100単位/ml、ストレプトマイシン100単位/mlを補給したNutrient Mixture F−12(Ham),(Invitrogen))に加えた。選択により得られた単細胞クローンの機能性を、放射標識メチルα−D−グルコピラノシドに対するそれらの取り込み活性により試験した。メチルα−D−グルコピラノシドに対する最も高い取り込み活性を有する細胞クローン(本明細書以下ではCHO−TRex−hSGLT1と呼ぶ)をさらなる実験のために選択し、そしてゼオシン600μg/mlの存在下で培養を続けた。
CHO−TRex−hSGLT1細胞を、Cytostar−Tシンチレーティング96ウェルプレート(Amersham Biosciences)において1ウェルあたり50000細胞の濃度で細胞培養培地中に播種し、そして24時間培養した。組換えヒトSGLT1の発現を、テトラサイクリン1μg/mlをさらに24時間加えることにより誘導した。α−MDG取り込み実験のために、細胞をPBSで洗浄し、次いで37℃で一時間飢餓状態(10%ウシ胎仔血清を補充したPBS)にした。輸送アッセイ緩衝液(塩化ナトリウム140mM、塩化カリウム2mM、塩化マグネシウム1mM、塩化カルシウム1mM、HEPES/Tris 10mM、pH7.5)を用いるさらなる洗浄工程の後、試験物質の不在下又は種々の濃度での存在下のいずれかで室温にて15分間細胞をインキュベートした。試験物質を、ジメチルスルホキシド中の10mMストック溶液から始めて輸送アッセイ緩衝液中で適切に希釈した(40μl/ウェル)。次いで放射標識メチルα−D−[U−14C]グルコピラノシド(Amersham)及び非標識メチルα−D−グルコピラノシド(Acros)の混合物10μlを加えることによりアッセイを開始した。アッセイにおけるメチルα−D−グルコピラノシドの最終濃度は50μMであった。室温での30分のインキュベーション時間後、50μl/ウェルの輸送アッセイ緩衝液中メチルα−D−グルコピラノシド10mM(4℃)を加えることにより反応を停止させ、細胞による放射能取り込みをMicroBeta Scintillation Microplate Reader(Wallac)で測定した。試験物質の最大半減阻害性作用(IC50)を以下の方法で決定した:
2.100%阻害に対する値の確立。これは、ナトリウム非含有輸送アッセイ緩衝液(塩化コリン140mM、塩化カリウム2mM、塩化マグネシウム1mM、塩化カルシウム1mM、HEPES/Tris 10mM、pH7.5)中で測定される、物質の不在下での測定値である。
3.種々の濃度の試験物質の存在下で行われた測定についての阻害パーセントの計算。次に、これらから、メチルα−D−グルコピラノシドの取り込みを50%減少させた試験物質の濃度(IC50)を確定することが可能になった。
*LCMSの勾配:アセトニトリル+0.05%TFA:水+0.05%TFA:5:95(0分)〜95:5(2.5分)〜95:5(3分);カラム:YMC J'sphere 33×2,4□M、1.3mL/分流量(勾配1)。
これらと異なるさらなるLCMS勾配は、実験項で示される:
勾配2:0分 96%H2O(0.05%TFA)から2.0分−95%MeCN、次いで2.4分まで95% MeCN;次いで2.45分で4%MeCNにする;1mL/分;110−1000MW;0.4□L(YMC J'sphere ODS H80 20×2 1.4 □□□□
勾配3:0分 95%H2O(5mmol 酢酸アンモニウム)から95% MeCNにて3.5分、次いで2分間95% ACN;次いで1分で5% MeCNにする;0.5mL/分;115−1000MW;1□L(Merck Purospher 3□,2×55 mm)、□□
実施例の製造は、以下に詳細に記載される。本発明の化合物は、WO0414932及びWO0418491に記載される方法と同じように、またはそれらに従って得ることができる。
C29H25FO9(536.52)MS(ESI+)554.15(M+NH4 +)
41.9mg、トリ−O−トリルホスフィン113.6mg、トリエチルアミン39.2mlの及びビニル酢酸1.04gを加えた。反応混合物を60時間加熱還流した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そして粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/濃アンモニア=30/5/1)で精製した。化合物10 6.18gのを無色ろう状物として得た。C44H41FN2O10(776.8)。
24mgを無色固体として得た。C27H40FN3O9(521.63):MS(ESI+)522.57(M+H+)。
C25H35FN4O7(522.6):MS(ESI+)523.38(M+H+)。
C24H33FN4O7(508.6):MS(ESI+)509.33(M+H+)。
C29H42FN3O6(547.7):MS(ESI+)548.56(M+H+)。
C34H48FN3O6(613.8):MS(ESI+)614.45(M+H+)。
た。C27H39FN4O9S(614.7):MS(ESI+)615.42(M+H+)。
C25H36FN3O10S(589.6):MS(ESI+)588.50(M+−H)。
−H)。
機相を水10mlで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そして粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製した。無色固体59mgを得、そして化合物13(実施例2)の製造と同じようにナトリウムメトキシドと反応させた。化合物43を無色ろう状物として得た。C24H35FN4O6(494.6)MS(ESI+)494.12(M+)。
Claims (15)
- 式I
式中、
R1及びR2は、互いに独立してF又はH[ここでR1基又はR2基の一方はFでなければならない]であり、
Aは、O、NH、CH2、S又は結合であり;
R3は、水素、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO−(C1−C6)−アルキル、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH−(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、HO−(C1−C6)−アルキレン、(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、[ここでアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びO−アルキル基中の1つ、1つより多く又は全ての水素は、フッ素で置き換えられ得る];
SO2−NH2、SO2−NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)o−フェニル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)o−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)o−フェニル、[ここでoは0〜6であり得、そしてフェニル基はF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で2回まで置換され得る];
NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH−CO−(C1−C7)−アルキル、フェニル、O−(CH2)o−フェニル、[ここでoは0〜6であり得、フェニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で1〜3回置換され得る]であり;
R4は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル、又はハロゲン若しくは(C1−C4)−アルキルで場合により置換され得るフェニルであり;
Bは、(C0−C15)−アルキレン、[ここでアルキレン基の1つ又はそれ以上のC原子は、−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−C≡C−、−S−、−CH(OH)−、−CHF−、−CF2−、−(S=O)−、−(SO2)−、−N((C1−C6)−アルキル)−、−N((C1−C6)−アルキルフェニル)−又は−NH−で互いに独立して
置き換えられ得る]であり;
R5、R6、R7は互いに独立して、水素、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CO(C1−C4)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C8)−アルキル、HO−(C1−C6)−アルキレン、(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、[ここでアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びO−アルキル基中の1つ、1つより多く、又は全ての水素はフッ素により置き換えられ得る];
SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)o−フェニル、SCF3、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)o−フェニル、SO2(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)o−フェニル、[ここでoは、0〜6であり得、そしてフェニル環はF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で2回まで置換され得る];
NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、フェニル、O−(CH2)o−フェニル、[ここでoは0〜6であり得、フェニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で1〜3回置換され得る]であり;
又は
R6及びR7は、それらを結合しているC原子と共に5〜7員の、飽和、部分的又は完全に不飽和の環Cyc1、[ここで環の1又は2個のC原子はまた、N、O又はSで置き換えられ得、そしてCyc1は(C1−C6)−アルキル、(C2−C5)−アルケニル、(C2−C5)−アルキニルで場合により置換され得、ここで各場合に1つのCH2基がOで置き換えられ得るか、又はH、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO(C1−C4)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C4)−アルキル、OCF3で置換され得る]であり;
Xは、CO、O、NH、S、SO、SO2又は結合であり;
Lは、(C1−C6)−アルキレン、(C2−C5)−アルケニレン、(C2−C5)−アルキニレン、[ここで各場合に1つ又は2つのCH2基がO又はNHで置き換えられ得る]であり;
Yは、CO、NHCO、SO、SO2、又は結合であり;
R8、R9は、互いに独立して、水素、SO3H、糖残基、(C1−C6)−アルキル、[ここでアルキル基の1つ又はそれ以上のCH2基は、互いに独立して、(C1−C6)−アルキル、OH、(C1−C6)−アルキレン−OH、(C2−C6)−アルケニレン−OH、O−糖残基、OSO3H、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]2、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−糖残基、NH−SO3H、(C1−C6)−アルキレン−NH2、(C2−C6)−アルケニレン−NH2、(C0−C6)−アルキレン−COOH、(C0−C6)−アルキレン−CONH2、(C0−C6)−アルキレン−CONH−(C1−C6)−アルキル、(C0−C6)−アルキレン−SONH2、(C0−C6)−アルキレン−SONH−(C1−C6)−アルキル、(C0−C6)−アルキレン−SO2NH2、(C0−C6)−アルキレン−SO2NH−(C1−C6)−アルキル、アダマンチルで置換され得る]であり;又は
R8及びR9は、それらを結合しているN原子と共に5〜7員飽和環Cyc2を形成し、ここで環の1つ又はそれ以上のCH2基はまた、O、S、NH、NSO3H、N−糖残基、N−(C1−C6)−アルキルで置き換えられ得、ここでアルキル基の1つ又はそれ以上のCH2基は、互いに独立して(C1−C6)−アルキル、OH、(C1−C6)−アルキレン−OH、(C2−C6)−アルケニレン−OH、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]2、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−糖残基、
(C1−C6)−アルキレン−NH2、(C2−C6)−アルケニレン−NH2、(C0−C6)−アルキレン−COOH、(C0−C6)−アルキレン−CONH2、(C0−C6)−アルキレン−CONH−(C1−C6)−アルキル、(C0−C6)−アルキレン−SONH2、(C0−C6)−アルキレン−SONH−(C1−C6)−アルキル、(C0−C6)−アルキレン−SO2NH2、(C0−C6)−アルキレン−SO2NH−(C1−C6)−アルキルで置換され得る。 - 式中、
Aは、O、NH、結合であり;
R3は、水素、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO−(C1−C6)−アルキル、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH−(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、HO−(C1−C6)−アルキレン、(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジル、(C1−C4)−アルキレン−COOH、SO−(C1−C6)−アルキル、[ここでアルキル基中の1つ、1つより多く又は全ての水素は、フッ素により置き換えられ得る]であり;
R4は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキルであり;
Bは、(C0−C6)−アルキレン、[ここでアルキレン基の1つ又はそれ以上のC原子が、互いに独立して、−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−C≡C−、−S−、−CH(OH)−、−CHF−、−CF2−、−(S=O)−、−(SO2)−、−N((C1−C6)−アルキレン)−、−N((C1−C6)−アルキレン−フェニレン)−又は−NH−で置き換えられ得る]である、
請求項1に記載の式Iの化合物。 - 糖残基がベータ(β)−連結し、そして糖残基の2位、3位及び5位における立体化学がD−グルコ配置を有する、請求項1又は2に記載の式Iの化合物。
- 式中、
R1が水素であり、かつ
R2がフッ素であり;
又は
R1がフッ素であり、かつ
R2が水素であり;
AはO、NHであり;
R3は、水素、F、Cl、Br、I、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、O−(C1−C6)−アルキル、[ここでアルキル基中の1つ、1つより多く又は全ての水素はフッ素で置き換えられ得る]であり;
R4は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルであり;
Bは、(C0−C4)−アルキレン、[ここでアルキレン基の1つ又はそれ以上のC原子は、互いに独立して、−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−CH(OH)−、−CHF−、−CF2−又は−NH−で置き換えられ得る]であり;
R5、R6、R7は、互いに独立して、水素、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CO(C1−C4)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C8)−アルキル、HO−(C1−C6)−アルキレン、(C1−C6)−アルキレン−
O−(C1−C6)−アルキル、[ここでアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びO−アルキル基中の1つ、1つより多く又は全ての水素は、フッ素で置き換えられ得る];NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH−CO−(C1−C6)−アルキルであり、
又は
R6及びR7は、それらに結合しているC原子と共に、5〜7員の、飽和、部分的又は完全に不飽和の環Cyc1、[ここで環の1個又は2個のC原子はまた、N、O又はSで置き換えられ得、そしてCyc1は、(C1−C6)−アルキル、(C2−C5)−アルケニル、(C2−C5)−アルキニルで場合により置換され得、ここで各場合において1つのCH2基がOで置き換えられ得るか、又はH、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO(C1−C4)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C4)−アルキル、OCF3で置換され得る]であり;
Xは、CO、O、NH、結合であり;
Lは、(C1−C6)−アルキレン、(C2−C5)−アルケニレン、[ここで各場合において1つ又は2つのCH2基がO又はNHで置き換えられ得る]であり;
Yは、CO、NHCO、結合である、
請求項1〜3のいずれかに記載の式Iの化合物。 - 式中、
R1は水素であり;
R2はフッ素であり;
AはOであり;
R3は、CF3、メチル、イソプロピルであり;
R4は水素であり;
Bは(C0−C4)−アルキレン、[ここでアルキレン基の1つ又はそれ以上のC原子は、互いに独立して、−O−、−(C=O)−、−CHF−又は−CF2−で置き換えられ得る]であり;
Xは、CO、O、結合であり;
Lは、(C1−C4)−アルキレン、(C2−C4)−アルケニレン、[ここで各場合において1つ又は2つのCH2基がO又はNHで置き換えられ得る]であり;
Yは、CO、NHCO、結合である、
請求項1〜4のいずれかに記載の式Iの化合物。 - 式中、
R1は水素であり;
R2はフッ素であり;
AはOであり;
Bは−CH2−であり;
R5は、水素、Cl、メチル、エチル、OH、CF3であり;
R6、R7は水素であり;
XはCO、O、結合であり;
Lは(C1−C3)−アルキレン、(C2−C3)−アルケニレン、[ここで各場合において1つのCH2基がO又はNHで置き換えられ得る]であり;
YはCO、NHCO、結合である、
請求項1〜5のいずれかに記載の式Iの化合物。 - 置換基A及びBが隣接した位置(オルト位)を占め、そしてR3がBに対して隣接した位置(オルト位)を占める、請求項1〜6のいずれかに記載の式Iの化合物。
- 式中、
R8、R9は互いに独立して、水素、SO3H、糖残基、(C1−C4)−アルキル、[ここでアルキル基は互いに独立して、(C1−C2)−アルキル、OH、(C1−C2)−アルキレン−OH、OSO3H、NH2、CONH2、SO2NH2、NH−SO3H又はアダマンチルで1回又はそれ以上置換され得る]であり;
又は
R8及びR9はそれらを結合しているN原子と共に、(C1−C2)−アルキル、(C1−C2)−アルキレン−OH若しくはSO3HでN置換され得るピペラジン、ピペリジン、アゼパン、ピロリジン又はモルホリンの群より選択される5〜7員飽和環Cyc2を形成する、
請求項1〜7のいずれかに記載の式Iの化合物。 - 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物の1つ又はそれ以上を含む医薬。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物の1つ又はそれ以上、及び1つ又はそれ以上の血中グルコース低下活性成分を含む医薬。
- 1型糖尿病及び2型糖尿病の処置のための医薬を製造するための、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物の使用。
- 血中グルコースを低下させるための医薬の製造のための、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物の使用。
- 1型糖尿病及び2型糖尿病の処置のための医薬を製造するための、少なくとも1つのさらなる血中グルコース低下活性成分と組み合わせた請求項1〜8のいずれかに記載の化合物の使用。
- 血中グルコースを低下させるための医薬の製造のための、少なくとも1つのさらなる血中グルコース低下活性成分と組み合わせた請求項1〜8のいずれかに記載の化合物の使用。
- 活性成分を薬学的に適切な担体と混合すること、及びこの混合物を投与に適切な形態に変換することからなる、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物の1つ又はそれ以上を含む医薬を製造するための方法。
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