WO2004014873A1 - 4-置換キナゾリン-8-カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩 - Google Patents

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Futoshi Shiga
Yasuo Takano
Jyunichi Ishiyama
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    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention provides a 4-substituted quinazolin-8-carboxylic acid amide derivative, a pharmaceutically acceptable addition salt thereof, and a poly (ADP-ribose) synthase inhibitory activity containing these as an active ingredient.
  • a 4-substituted quinazolin-8-carboxylic acid amide derivative a pharmaceutically acceptable addition salt thereof, and a poly (ADP-ribose) synthase inhibitory activity containing these as an active ingredient.
  • a poly (ADP-ribose) synthase inhibitory activity containing these as an active ingredient.
  • Poly (ADP-ribose) polymerase abbreviated as “PARP.”
  • PARP Poly (ADP-ribose) polymerase
  • NAD nicotinamide adenine dinucleotide
  • poly (ADP-ribose) as a DNA-polymerase and other proteins. Is an enzyme that is sequentially transferred to Therefore, it is thought that excessive activation of PARP causes a decrease in intracellular energy producing ability due to the depletion of NAD, which is essential for the electron transport system, and leads to cell death (Szabo, Free Radic. Biol.
  • PARP is a substrate of caspase-3, one of the protease-like proteazefamily of leucine-1 / 5 converting enzyme, and is limitedly degraded. Therefore, it is also attracting attention as an apoptosis-related enzyme.
  • PARP inhibitors include antiretroviral agents including HIV (GA Cole et al., Biochem. Biophys. Res. Comraun., 180 ⁇ 504 (1991)) and sensitizers for anticancer therapy (Arundel-Suto, et al., Radiat. Res., 126, 367 (1991); S. Boulton et al., Br. J. Cancer, 72, 849 (19-95)).
  • compounds having PARP inhibitory activity are useful for diseases caused by excessive PARP activation, such as various ischemic diseases (cerebral infarction, myocardial infarction, acute renal failure, etc.), inflammatory Diseases (inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, arthritis, rheumatoid arthritis, etc.), neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Parkinson's disease, etc.), diabetes, septic shock, head trauma It is expected to be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for such as.
  • JP-A-62-48669 discloses a compound having the general formula (3)
  • R 2 is independently hydrogen atom or a lower alkyl group, halogen, CF 3, CN ⁇ S0 2 CH 3, N0 2, OH ⁇ NH 2, 0R ⁇ NHR 3
  • R 3 is a hydroxyl group, an amino group, etc.
  • Y represents C (NH) NH 2 , NHC (NH) NH 2 or NR 4 R 5
  • R 4 and R 5 represent a hydrogen atom or a hydroxyl group, an amino group, etc.
  • n represents 2 to 6 (The description of the substituent is partly excerpted), but JP-A-10-291988 discloses a compound represented by the general formula (4) as a compound useful for treating bone diseases caused by abnormal bone metabolism: ) '
  • R 1 represents an optionally substituted heterocyclic group or aryl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, etc.
  • R 4 Represents a substituted amino group, a substituted hydrazino group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, etc.
  • R 5 , R 6 and R 7 represent a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group
  • A represents (Representing -C0NH-, -NHC0-, etc.) are known.
  • all of these compounds have a secondary carboxylic acid amide at the 8-position of the quinoline and a different structure from the compound of the present invention, which is characterized by a primary carboxylic acid amide. There is no description.
  • W096 / 91474 also discloses a compound having the endoselin converting enzyme inhibitory activity of the general formula (5)
  • A represents N, CH or S (0) n, n represents 0, 1 or 2
  • R represents a lower alkyl group, an aryl group, an aryl lower alkyl group, etc.
  • R 1 is hydro.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, etc.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, CONR 1 ⁇ 12, etc.
  • R 5 and R 6 independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, or the like (substituents are partially excerpted).
  • No. -3144 describes a compound having a strong vasodilator action as a potassium channel opener, which has the general formula (6) '
  • R 1 and R 2 are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an acyl group.
  • R 4 is a compound represented by a saturated or unsaturated heterocyclic group, an amino group which may have a substituent, or a lower alkoxy group, an aryloxy group, etc.
  • W096 / 09294 has the general formula (7)
  • R 3 and ' are the same or different and are respectively amino, hydrogen, halogen, hydroxy, carboxy, carbamoyl, peridode, ⁇ ⁇ ⁇ alkyl carbamoyl, N, N- Di [ ⁇ ⁇ alkyl] represents a rubamoyl group, etc.
  • EP399267 also discloses a compound represented by the general formula (9) as a K + / H + -ATPase and a compound that inhibits gastric acid secretion.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • human Dorokishi group properly represents the ( ⁇ - (optionally substituted by alkoxy group ( ⁇ - (4 alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or -
  • R 3 represents a group of 1-3 ⁇ -( 4 alkyl groups and / or a phenyl group optionally substituted by 1-2 halogen atoms
  • R 4 represents a hydrogen atom or ⁇ ⁇
  • R 5 is human Dorokishi group, amino group, ( ⁇ - ( ⁇ Arukirua amino group, ⁇ ⁇ 0 6 alkoxycarbonyl group, ⁇ amino carbonyl group, such as di ( ⁇ alkyl) Aminokaruponiru based Represents a hydrogen atom or a ⁇ ⁇ alkyl group, etc.
  • Quinolinin which is a feature of the compound of the present invention, and has a primary carboxylic acid amide (carboxyl group) at the 8-position corresponding to the 8-position of quinazoline.
  • Examples include 2-methyl-4-((3-methyl-2-thenyl) methylamino) quinoline-8-carboxylic acid amide (di ( ⁇ 3, Has only been disclosed, but is not described as having PAHP inhibitory activity.
  • W097 / 4771 includes the general formula (26)
  • ⁇ is a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyalkyl group (for example, a hydroxyxethyl group), an acyl group (for example, an acetyl group or a benzoyl group), or an aryl group which may have a substituent.
  • R and are a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyalkyl group (for example, a hyboxyloxyshetyl group), and an acyl group
  • compounds represented by an acetyl group, a benzoyl group), an aryl group (for example, a phenyl group) or an aralkyl (for example, a benzyl group or a carboxybenzyl group) which may have a substituent are known.
  • the structure is different from the compound of the present invention which is characterized by quinazoline-8-carboxylic acid amide
  • W099 / 59973 has the general formula (27)
  • Y is a fused 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic hydrocarbon ring, or a hetero atom containing an oxygen, sulfur, or nitrogen atom Which constitutes a ring
  • PN is a hydrogen atom
  • Y and other hetero atoms are unsubstituted or alkenyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aralkyl, aryl, carboxy, and halogen.
  • X is the 1-position of the ring Y, and C0 2 R 5 or
  • R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, etc.
  • ⁇ 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, etc.
  • R 3 , R 4 and R 5 independently represent an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, an amino group, a hydroxyl group, etc.), but the quinazoline- It does not include 8-carboxylic acid amide, and differs in structure from the present invention. Also, the disclosed compounds do not have sufficient PARP inhibitory activity.
  • the present invention relates to diseases caused by excessive activation of PARP, such as various ischemic diseases (cerebral infarction, myocardial infarction, acute renal failure, etc.), inflammatory diseases (inflammatory bowel disease, multiple brain sclerosis, arthritis) , Rheumatoid arthritis, etc.), neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, etc.), diabetes, septic shock, head trauma, etc.
  • Another object of the present invention is to provide a novel compound having PARP inhibitory activity, which is expected to be developed as a therapeutic agent. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies in search of a compound having a novel PARP inhibitory activity, and as a result, have found that the 4-substituted quinazoline-8-carboxylic acid amide derivative of the present invention and its pharmacologically acceptable Excellent PARP inhibitory activity was found for addition salts.
  • R 1 represents a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a cyclic alkyl group optionally substituted, an aralkyl group optionally substituted, or a general formula (2 )
  • ring Ar represents a phenyl group, a naphthyl group, a 5- or 6-membered complex ring and a condensed ring thereof,
  • R 6 and R ⁇ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a lower alkyl group substituted with a hydroxy group, R 9 R 1 Q N Lower alkyl group substituted with a group, cyclic alkyl group which may have a substituent, substituted with a halogen atom Which may be a lower alkoxy group, human Dorokishi substituted lower ⁇ alkoxy group group, R 9 R 1D N-substituted lower alkoxy group group, a lower alkoxy group substituted by a carboxy group, substituted with a lower alkoxycarbonyl group A lower alkoxy group, an optionally substituted aralkyloxy group, a nitro group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted phenyl group, An optionally substituted naphthyl group, a 5- or 6-membered
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, or a lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom,
  • X is an oxygen atom or NR 11 (where R 11 is a hydrogen atom, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a cyclic alkyl group optionally having a substituent, or a substituent Represents an aralkyl group),
  • ⁇ R 4 are the same or different, a hydrogen atom:., Represents a halogen atom, a lower alkyl group optionally substituted by a halogen atom, a lower alkyl group substituted with human Dorokishi group,
  • R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyclic alkyl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, NR 1 Q , C0NR 9 10 ,
  • a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heterocyclic ring and a fused ring thereof, 1Q is the same or different and represents a hydrogen atom, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a cyclic alkyl group optionally having a substituent, an aralkyl group optionally having a substituent, or R 9 and R 1Q represent a 5-membered or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent bonded together
  • X a represents an oxygen atom or NH
  • R 3 and R 4 are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a lower alkyl group substituted with a hydroxy group,
  • R 6 and R 7 are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a lower alkyl group substituted with a hydroxy group,
  • Il 9 R 1 Q A lower alkyl group substituted with an N group, a cyclic alkyl group optionally having a substituent, a lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, a lower alkoxy group substituted with a hydroxy group
  • X a represents an oxygen atom or NH
  • R 3 and R 4 are the same or different and are each substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, or a hydroxy group;
  • R 6 and R 8 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a lower alkyl group substituted with a hydroxy group, R 9 R 1 Q N A lower alkyl group substituted with a group, a cyclic alkyl group optionally having a substituent, a lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, a lower alkoxy group substituted with a hydroxy group, R 9 R 1Q A lower alkoxy group substituted with an N group, a lower alkoxy group substituted with a carboxy group, a lower alkoxy group substituted with a lower alkoxycarbonyl group, an aralkyloxy group optionally having a substituent, a nitro group, a substituent An optionally substituted amino group, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted naphthyl group,
  • n 0 to 3]
  • the 4-substituted quinazoline-8-carboxylic acid amide derivative represented by the formula (1) and its pharmacologically acceptable addition salt have excellent PARP inhibitory activity.
  • the invention has been completed.
  • These preferred compounds include, for example, the compounds described in the following Tables 3 to 5, but the present invention is not limited to these compounds or pharmacologically acceptable addition salts thereof.
  • more preferred compounds include, for example, Exemplified No. 11.12, 14, 1517 to 34, 42 to 58, 74 to 93, 113 to 131, 150 to 170 186 to 209. it can.
  • halogen atom in “lower alkyl : alkyl group optionally substituted by halogen atom” and “lower alkoxy group optionally substituted by halogen atom” is used. Includes fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • the “lower alkyl group” is a straight-chain or branched carbon atom having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, and iso-propyl.
  • Examples of the “lower alkoxy group” include straight-chain or branched ones having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, and propoxy.
  • cyclic alkyl group optionally having substituent (s) “aralkyl group optionally having substituent (s)”, “phenyl group optionally having substituent (s)”, “substituted In the ⁇ naphthyl group which may be substituted '' and the ⁇ 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and the condensed ring thereof '' are substituted with a halogen atom, a hydroxyl group or a halogen atom.
  • lower alkoxycarbonyl group means methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl.
  • arylsulfonyl group for example, acetyl, methanesulfonyl, .phenylsulfonyl, etc., or a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, or a substituent.
  • the term “5- or 6-membered cyclic amino group” in [1] includes pyrrolidyl, piperidyl, piperazyl, morpholyl, thiomorpholyl and the like.
  • the substituent here refers to the “substituent” described above.
  • cyclic alkyl group includes those having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclopentyl, and cyclohexyl, and is referred to as “heterocycle” in “5- or 6-membered heterocycle and fused ring thereof”. ] Is a saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic, which may have one or more substituents.
  • Heterocyclic group which can contain one or more nitrogen, oxygen and sulfur atoms, for example, pyrrolidyl, piperidyl, piperazyl, morpholyl, thiomorpholyl, furanyl, chenyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyriyl Examples thereof include jyl, pyrimidyl, pyridazyl, and pyracyl.
  • the condensed ring is a benzene condensed ring of the above “heterocycle” (for example, indolyl, tetrahydroquinolyl, benzoxaxazolidinyl, benzoyl) Thiazolidinyl, benzofurel, benzothenyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolyl, quinoxalyl, cinnolyl, etc.) or a condensed ring composed of two rings arbitrarily selected from the above “heterocycle” Ring (eg, imidazopyridine, pyrazo Mouth pyridine, imidazopyrimidine and the like). ⁇
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt, if necessary.
  • Pharmacologically acceptable salts include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, and organic acid salts such as acetic acid, fumaric acid, oxalic acid, citric acid, methanesulfonic acid and tosylic acid.
  • base salts such as sodium salts, calcium salts, calcium salts, and ammonium salts.
  • the compound represented by the general formula (1) and a pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention may be an inner salt thereof, an anhydride thereof, a hydrate or a solvate thereof.
  • the compound represented by the general formula (1) having the PARP inhibitory activity of the present invention can be synthesized from a known compound by a combination of known methods.
  • the compound represented by the general formula (1-h) in which X is an oxygen atom can be easily synthesized by the following method (Production method I). Can be. ⁇ Production method I>
  • ⁇ R ⁇ R 4, R 5, R 9, R 1G, n represents the agreed definitions as those described above.
  • the conversion of the compound represented by the general formula (37) to the compound represented by the general formula (38) (Step IA) can be carried out without solvent or in a suitable solvent such as water, acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, or the like.
  • a suitable solvent such as water, acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, or the like.
  • a suitable oxidizing agent such as selenium dioxide.
  • the reaction can be carried out at 20 to 250 ° C for 0.1 to 10 hours using chromium oxide, chromium oxide, potassium permanganate, or the like.
  • the conversion of the compound represented by the general formula (38) to the compound represented by the general formula (39) can be carried out without a solvent or with a suitable solvent such as benzene, chloroform, In a solvent such as 2-dichloroethane, use a suitable halogenating agent such as thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, etc., and react for 60 to 60 hours at L30 ° C for 0.5 to 6 hours. The reaction can be carried out by reacting at 0.1 to 3 hours at 0 to 60 ° C. with ammonia in a suitable solvent such as water, methanol, tetrahydrofuran, etc. .
  • a suitable solvent such as benzene, chloroform
  • a suitable halogenating agent such as thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, etc.
  • step ⁇ -C The conversion of the compound represented by the general formula (39) to the compound represented by the general formula (40) (step ⁇ -C) is carried out by using a suitable solvent, for example, solvent, ethanol, In tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, or a mixture thereof, use an appropriate catalyst, for example, palladium-carbon, platinum-carbon, etc. at normal pressure or under pressure if necessary.
  • the reaction can be carried out by subjecting to a hydrogenation reaction at 80 ° C. for 1 to 72 hours.
  • Step ID The conversion of the compound represented by the general formula (40) to the compound represented by the general formula (41) (Step ID) is carried out by using a suitable solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, In a solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide or a mixture thereof, in the presence of a suitable base, for example, triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, and the like, a compound represented by the general formula (42)
  • R 1 has the same meaning as described above, and R 12 represents a halogen atom.
  • a suitable solvent such as water, tetrahydrofuran, 1,4-dioxa 9789
  • the reaction is carried out at 50 to 100 ° C for 1 to 10 hours using a suitable base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in a solvent such as methane or a mixture thereof. Can be performed.
  • a suitable base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in a solvent such as methane or a mixture thereof.
  • step I-E The conversion of the compound represented by the general formula (41) into the compound represented by the general formula (1-h) (step I-E) is carried out by using a suitable solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ In a solvent such as, ⁇ -dimethylacetamide or tetrahydrofuran, in the presence of a suitable base, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, pyridine, etc., the general formula (43)
  • R 3 , H 4 , R 5 , and n have the same meanings as described above, and Y represents a lower alkylsulfonyloxy group optionally substituted with a halogen atom or a halogen atom).
  • the reaction can be carried out using a compound at 20 to 80 ° C for 1 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (1-h) is a halogen atom.
  • the compound represented by the general formula (1-h) is It can be converted to a compound represented by the general formula (1-i), which is NR 9 R 1Q . That is, in a suitable solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, tetrahydrofuran or the like (an appropriate iodide salt such as sodium iodide, if necessary) , And an iodide-powered room may be added), and the general formula (44)
  • reaction can be carried out at 60 to 180 ° C for 1 to 24 hours.
  • the compound in which R 5 is a lower alkoxycarbonyl group is obtained by the process IG, wherein R 5 is selected from the compounds represented by the general formula (1-h) It can be converted to a compound represented by the general formula (l_j) which is a carboxy group. That is, in a suitable solvent, for example, a solvent such as water, methanol, ethanol, or the like, an appropriate alcohol, for example, 20 to 100% by using a hydroxide, sodium hydroxide, carbonate, or the like. The reaction can be carried out at 0.5 ° C. for 0.5 to 10 hours.
  • a suitable solvent for example, a solvent such as water, methanol, ethanol, or the like
  • an appropriate alcohol for example, 20 to 100% by using a hydroxide, sodium hydroxide, carbonate, or the like.
  • the reaction can be carried out at 0.5 ° C. for 0.5 to 10 hours.
  • the compound represented by the general formula (1-k) wherein R 5 is C0NR 9 R 1G is a compound represented by the general formula (1-j) From the process IH. That is, in a solvent such as N, N-dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, tetrahydrofuran and the like, a suitable condensing agent, for example, 1- [3- (dimethyl. Lamino) p.mouth pill] -3-ethylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, etc. (if necessary, by adding an appropriate base such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, etc.)
  • a suitable condensing agent for example, 1- [3- (dimethyl. Lamino) p.mouth pill] -3-ethylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, etc. (if necessary, by adding an appropriate base such as trieth
  • compound X is represented by the general formula is NR 11 (Bok 1), for example Can be easily synthesized by the following method (Production method II)
  • R 2 , R 3 , R 4 ⁇ R 5 ⁇ R u and n have the same meanings as described above, and Z represents a halogen atom.
  • the conversion of the compound represented by the general formula (41) to the compound represented by the general formula (45) is carried out without a solvent or an appropriate solvent such as water, acetic acid, or a mixture thereof.
  • the reaction can be carried out by using a suitable acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid in the above solvent at 60 to 130 ° C. for 3 to 48 hours.
  • the conversion of the compound represented by the general formula (45) to the compound represented by the general formula (46) may be carried out without solvent or in an appropriate solvent such as benzene, chloroform, In a solvent such as 2-dichloroethane, use a suitable halogenating agent, for example, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, etc., and react at 60 to 130 ° C for 0.5 to 10 hours to obtain an acid.
  • a suitable halogenating agent for example, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, etc.
  • Step II-C Conversion of the compound represented by the general formula (46) to the compound represented by the general formula U-1) wherein X is 11 among the compounds represented by the general formula (1)
  • Step II-C Is dissolved in a suitable solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ -, ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ -methylpyrrolidone, 1,3-dimethylimidazolone (if necessary, Natural iodide, for example, sodium iodide or iodinated power may be added), a general formula (47)
  • reaction can be performed by reacting at C for 1 to 24 hours. .
  • the compound represented by the general formula (45) can also be synthesized using the following method (Production method II).
  • R 1 is the general formula (2), and at least one of R 6 , R 7 and ⁇ 8 may be substituted with a halogen atom.
  • Compounds that are alkoxy groups can be obtained in the absence of a solvent or in a suitable solvent such as water, acetic acid, or a mixture of these using a suitable acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.
  • a suitable chlorinating agent for example, thionyl chloride, oxychlorine, etc. in a solvent without solvent or in a suitable solvent, for example, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, etc.
  • R 1 is the general formula (2), and at least one of R 6 and is a hydroxyl group It can be converted to a compound, and in a suitable solvent, for example, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, etc., and a suitable alkylating agent, for example, rhodoethane, ethyl bromoacetate, etc.
  • the compound represented by the general formula (1) is represented by the general formula (2), and any one of R 6 ′, R 7 or The above can be converted to a compound which is a lower alkoxy group optionally substituted by a halogen atom or a lower alkoxy group substituted by a lower alkoxycarbonyl group.
  • a compound in which R 1 is the general formula (2) and at least one of ⁇ 7 and R 8 is a nitrogen atom is an appropriate compound.
  • a suitable catalyst such as palladium-carbon, '.platinum-carbon, etc.
  • R 1 is the general formula (2) Yes, it can be converted to a compound in which one or more of V or R 8 is an amino group, and furthermore, a suitable solvent, for example, chloroform, tetrahydrofuran, N, N-dimethyl
  • a suitable solvent for example, chloroform, tetrahydrofuran, N, N-dimethyl
  • a suitable acylating agent such as acetic anhydride in formamide or a mixture thereof
  • the 4-substituted quinazoline-8-carboxylic acid amide derivative represented by the general formula (1) of the present invention and the addition salt thereof show excellent PARP inhibitory activity.
  • the compound of the present invention may be used alone or mixed with a pharmacologically acceptable excipient, diluent, or the like at appropriate times, to give tablets, capsules, granules, and powders. It can be administered orally with a syrup or the like, or parenterally with an injection or transdermal absorber, suppository or the like.
  • the compound of the present invention can be used in combination with other drugs. In this case, it may be administered in combination or as a combination drug.
  • Drugs used in combination include thrombolytics, antiplatelet drugs, cerebral protective drugs, anti-edema drugs, anticoagulants, antipyretics, cerebral circulation metabolism improvers, antiepileptic drugs, antidepressants, Examples include anti-inflammatory drugs, ACE inhibitors, anti-inflammatory analgesics, and glycemic control drugs. ⁇
  • the compound of the present invention can be used in combination for surgical therapy, hypothermia therapy, hyperbaric oxygen therapy and the like.
  • PARP (Trevigen 4667-050-01) was diluted 35 times with a buffer consisting of 50 ol / L Tris-HCl (pH 7.8), lOOmmol / L KC1 and lmmol / L dithiothreitol for use in experiments.
  • a buffer consisting of 50 ol / L Tris-HCl (pH 7.8), lOOmmol / L KC1 and lmmol / L dithiothreitol for use in experiments.
  • the radioactivity on the filter was measured with a liquid scintillation counter.
  • the enzyme activity in the absence of the test compound was defined as 100 ° /, and the concentration ( IC5Q value) of the test compound that reduced this to 50% was calculated. [Table 10]
  • Table 10 shows the test results. From these results, it was confirmed that the novel 4-substituted quinazoline-8-carboxylic acid amide derivative and the salt thereof of the present invention have excellent PARP 'inhibitory activity. . Industrial applicability
  • the compound of the present invention is a novel 4-substituted quinazoline-8-potassium sulfonic acid amide derivative and a salt thereof, and has excellent PARP inhibitory activity. .
  • Compounds having PARP inhibitory activity include diseases caused by excessive PARP activation, such as various ischemic diseases (cerebral infarction, myocardial infarction, acute renal failure, etc.), inflammatory diseases (inflammatory bowel disease, multiple occurrences) Prevention and / or treatment of cerebral sclerosis, arthritis, rheumatoid arthritis, etc., neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, etc.), diabetes, septic shock, head trauma, etc.
  • diseases caused by excessive PARP activation such as various ischemic diseases (cerebral infarction, myocardial infarction, acute renal failure, etc.), inflammatory diseases (inflammatory bowel disease, multiple occurrences)
  • inflammatory diseases inflammatory bowel disease, multiple occurrences
  • Prevention and / or treatment of cerebral sclerosis, arthritis, rheumatoid arthritis, etc. neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease,

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Description

曰月 糸田 »
4 -置換キナゾリン- 8-カルボン酸ァミ ド誘導体とその薬理上許容さ れる付加塩 技術分野
本発明は、4-置換キナゾリ ン- 8-カルボン酸ァミ ド誘導体とその薬 理上許容される付加塩およびこれらを有効成分と して含有するポリ (ADP-リボース）合成酵素阻害作用を有する薬剤に関する。 背景技術 ·
ポリ（ADP-リボース）合成酵素 (poly(ADP-ribose)polymerase； 以 下、 「PARP」 と略す。 別名 ： poly(ADP- ribose)synthetase) は、 核 内 MA機能調節夕ンパク質であり、 DNAの損傷を認識することで活 性化を受け、 細胞内必須構成要素である NAD (nicotinamide adenine dinucleotide) を酵素基質として、 ポリ（ADP-リボ一ス）を DNA-ポリ メラーゼ等のァクセプ夕一タンパク質に逐次転移させる酵素である。 従って、 PARPの過剰な活性化は、 電子伝達系に必須な NADの枯渴に 基づく細胞内エネルギー生産能の低下を惹起し、 細胞死を招く と考 えられている（ Szabo, Free Radic. Biol. Med., 2Λ, 855( 1996))c また、 PARPがイ ン夕一ロイキン- 1/5変換酵素様プロテア一ゼファミ リ一の一つであるカスパ一ゼ- 3の基質となって限定分解されること から、 アポトーシス関連酵素としても注目を集めている。
更に、 PARP-ノ ックァゥ トマウスを用いた実験で、 このノ ックァゥ トマウスの脳より採取した培養神経細胞が、 一酸化窒素および NMDA (N- methyl- D- aspartate) 等の興奮性ァミノ酸による障害に対して 抵抗性を示すこと、 またこのノ ックアウ トマウスは脳虚血による梗 塞巣を約 80%以上抑制することが報告されている（M. J. L. Eliasson et al., Nature Med., 3, 1089(1997))。 これらのことから PARP阻 害剤は、 脳梗塞や神経変性疾患（アルツハイマー病、 ハンチン トン舞 踏病、 パーキンソン病等）に有効であると考えられている。 これ以外 にも、 糖尿病、 心筋梗塞や急性腎不全等の虚血あるいは虚血-再灌流 による疾患、 敗血症性ショ ック等の循環器系疾患、 慢性関節リ ュウ マチや多発性硬化症といつた炎症性疾患にも有効であるとの報告が ある（ Szabo et al., Trend Pharmacol Sci. , 19, 287( 1998))。 また PARP阻害剤は、 HIVを含む抗レ トロウイルス剤 （G. A. Coleet al., Biochem. Biophys. Res. Comraun., 180^ 504( 1991)) や抗癌療 法の増感剤 （ Arundel-Suto, et al., Radiat. Res. , 126, 367( 1991 )； S. Boulton et al.， Br. J. Cancer, 72， 849(19-95)) としても有用であることが報告されている。
以上のこ とから、 PARP阻害活性を有する化合物は、 PARPの過剰な活 性化に起因する疾患、 例えば、 種々の虚血性疾患 （脳梗塞、 心筋梗. 塞、 急性腎不全等） 、 炎症性疾患 （炎症性腸疾患、 多発性脳硬化症、 関節炎、 慢性関節リュウマチ等） 、 神経変性疾患 （アルツハイマー 病、 ハンチン ト ン舞踏病、 パーキンソン病等） 、 糖尿病、 敗血症性 ショ ック、 頭部外傷等の予防および/または治療剤と して有用であ ることが期待される。
本発明化合物である 4-置換キナゾリ ン- 8-カルボン酸アミ ド誘導 体の類似構造化合物としては、特開昭 62-48669号には抗腫瘍活性を 有する化合物として一般式（3)
Figure imgf000005_0001
式中、 と R2は別個に水素原子または低級アルキル基、 ハロゲン、 CF3、 CNヽ S02CH3、 N02、 OHヽ NH2、 0R\ NHR3 (R3 は水酸基、 アミノ基 などを表す） などを表し、 Y は C(NH)NH2、 NHC(NH)NH2 または NR4R5 (R4と R5は水素原子または水酸基、 アミノ基などを表し、 nは 2〜6 を表す） で表ざれる化合物 （置換基の説明は一部を抜粋した） が、 特開平 10- 291988号には異常骨代謝による骨疾患の治療に有用な化 合物と して一般式 (4) '
Figure imgf000005_0002
(式中、 R1は置換されていてもよい複素環基またはァリール基を表 し、 R2は水素原子または低級アルキル基を表し、 R3は水素原子、 ハ ロゲン原子などを表し、 R4は置換されたァミノ基、 置換されたヒ ド ラジノ基、 置換または非置換の複素環基などを表し、 R5、 R6 および R7は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を表し、 Aは- C0NH -、 -NHC0-などを表す） で表される化合物 （置換基の説明は一部を抜粋 した） が知られている。 しかしながらこれら化合物は、 いずれもキ ノ リ ン 8位が 2級カルボン酸アミ ドであ り、 1級カルボン酸アミ ド を特徴とする本発明化合物とは構造が異なり、 PARP阻害活性につい ても何ら記載がない。
また W096/91474号にはェン ドセリ ン変換酵素阻害作用を有する化 合物と して一般式（5 )
Figure imgf000006_0001
(式中、 Aは N、 CHまたは S ( 0 )nを表し、 nは 0、 1 または 2を表し R は低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基などを 表し、 R1はヒ ドロ.キシアルキル基などを表し、 R2は水素原子、 低級 アルキル基などを表し、 R3、 R4、 R5、 R6 は独立して水素原子、 ハロ ゲン原子、 低級アルキル基、 CONR1^12などを表し、 R5、 R6は独立し て水素原子、 低級アルキル基、 ァリ一ル基などを表す） で表される 化合物 （置換基の説明は一部を抜粋した） が、 特開平 8-3144号には カ リ ウムチャンネルオープナーとして強い血管拡張作用を有する化 合物と して一般式（6 ) '
Figure imgf000006_0002
(式中、 Α および Β は同一または異なって N または CH を表し、 R1 および R2は水素原子、 低級アルキル基、 低級ハロアルキル基、 低級 アルコキシ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニ トロ基、 ァシル基、 力 ルポキシル基、 アミ ド基などを表し、 は水素原子、 置換基を有し てもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいァリ一ル基を表し、 R4は飽和または不飽和の複素環基、 置換基を有してもよいァミノ基. 低級アルコキシ基、 ァリールォキシ基などを表す） で表される化合 物 （置換基の説明は一部を抜粋した） が、 W096/09294号には一般式 (7)
Figure imgf000007_0001
(式中、 Xは Νまたは CHを表し、 Υは基 W(CH2)、 （CH2)W、 W (Wは 0、 S(0)niを表し、 mは 0〜2を表す） 、 または NHa (Haは水素または 〜C8アルキル基を表す） を表し、 、 R2、 R3および R3'は同一である か、 または異なっていてもよく、 各々はァミ ノ、 水素、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、' カルボキシ、 力ルバモイル、 ウレイ ド、 N- 〜 アル キル力ルバモイル、 ^ジ[ 〜(：4 アルキル]力ルバモイル基などを 表し、 各 は水素、 ノ、ロゲン、 ト リフルォロメチル、 （^〜(4アルキ ル基、 （^〜(^アルコキシ基などを表し、 R5は水素、 ハロゲン、 ト リ フルォロメチル、 〜 アルキル基、 〜 アルコキシ基を表し、 ^は基 ZR7を表す） で表される化合物 （置換基の説明は一部を抜粋 した） が、 W097/03069号には一般式（8)
Figure imgf000007_0002
(式中、 Xは Νまたは CHを表し、 Υは基 W(CH2)、 （CH2)Wまたは W (W は 0、 S( 0 )mを表し、 mは 0〜2 を表す） 、 または a ( Raは水素また は 〜 アルキル基を表す） を表し、 Uは 5〜10員の一または二環 系を表し、 、 R3および ' は同一または異なるものであり、 そ れぞれァミノ、 水素、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 カルボキシ、 力ルバ モイル、 ゥレイ ド、 ^^〜^アルキル力ルバモイル、 N，N -ジ [ 〜^ アルキル]力ルバモイル基などを表し、 は水素、 ノヽロゲン、 ト リ フルォロメチル、 〜( 4アルキル基、 （^〜 アルコキシ基を表す） で表される化合物 （置換基の説明は一部を抜粋した） が知られてい るが、 これらの明細書中にも本発明化合物の特徴であるキナゾリ ン 8位に一級カルボン酸アミ ド （力ルバモイル'基） を有する化合物は 開示されておらず、 PARP阻害活性を有することも記されていない。
また EP399267号には K+ /H+ - ATPァーゼおよび胃酸分泌を抑制す る化合物として一般式（9 )
Figure imgf000008_0001
(式中、 R1は水素原子、 ヒ ドロキシ基も しくは（^〜( 4アルコキシ基 によって置換されていてもよい （^〜( 4アルキル基を表し、 R2は水素 原子または 〜( 6アルキル基を表し、 R3は 1〜 3個の ^〜( 4アルキ ル基および/または 1〜 2個のハロゲン原子によって置換されてい てもよいチェニル基などを表し、 R4は水素原子または ^〜 アルキ ル基などを表し、 R5はヒ ドロキシ基、 アミ ノ基、 （^〜(^アルキルァ ミノ基、 ^〜06 アルコキシカルボニル基、 ァミノカルボニル基、 ジ ( 〜 アルキル）アミノカルポニル基などを表し、 は水素原子ま たは 〜^アルキル基などを表す） で表される化合物 （置換基の説 明は一部を抜粋した） が知られているが、 本発明化合物の特徴であ るキナゾリ ン 8位に相応するキノ リ ン 8位に一級カルボン酸ァミ ド (力ルバモイル基） を有する化合物としては、 2-メチル -4- ( ( 3-メチ ル -2-チェニル）メチルァミノ）キノ リ ン- 8-カルボン酸アミ ド（ ニ(^3，
Figure imgf000009_0001
が唯一開示されてい るものの PAHP阻害活性を有することは記されていない。
一方、現在知られている PARP阻害活性を有する化合物と しては、 まず、表 1記載の一般式（10 )〜（25 )で表される化合物（置換基の説明 は省略した）が挙げられるが、これらはいずれも環状ァミ ド構造を有 する化合物であ り、 1級カルボン酸アミ ドを特徴とする本発明化合 物とは構.造を異にするものである。 また開示された化合物の PARP 阻害活性も十分であるとはいえない。
[表 1 ]
Figure imgf000010_0001
次に 1級カルボン酸アミ ドを有した PARP阻害活性を有する化合物と しては、 W097/4771号には一般式（26 )
Figure imgf000011_0001
(式中、 βは水素原子、 アルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基（例えば. ヒ ドロキシェチル基）、 ァシル基（例えば、 ァセチル基、 ベンゾィル 基）、 置環基を有してもよいァリ一ル基（例えば、 フェニル基）あるい はァラルキル（例えば、 ベンジル基、 カルボキシベンジル基）を表し、 R， は水素原子、 アルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基（例えば、 ヒ卞 ロキシェチル基）、 ァシル基（例えば、 ァセチル基、 ベンゾィル基）、 置環基を有してもよいァリール基（例えば、 フェニル基）あるいはァ ラルキル（例えば、 ベンジル基、 カルボキシベンジル基）を表す） で 表される化合物が知られているが、キナゾリ ン- 8-カルボン酸ァミ ド を特徴とする本発明化合物とは構造を異にするものである。 また開 示された化合物の PARP阻害活性も十分であるとは言えない。
更に W099/59973号には一般式（27)
Figure imgf000011_0002
(式中、 Y は縮合した 5員若しくは 6員の、 芳香あるいは非芳香の 炭化水素環であるか、 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子を含むヘテロ 環を構成〕PN=す- る原子であり、 Y と他のへテロ原子は無置換あるいはァ ルキル基、 アルケニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 ァラルキル基、 ァリール基、 カルボキシ基、 ハロゲン原子で置換さ れていてもよく、 Xは環 Yの 1位であり、 C02R5あるいは
_°_ H
' --N' 、
Figure imgf000012_0001
ヽ ΰ R7 から選択され、 R7は水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 シクロ アルキル基などを表し、 Ιί1は水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 シクロアルキル基などを表し、 R3、 R4および R5は独立して、 アルキ ル基、 アルケニル基、 シクロアルキル基、 アミノ基、 水酸基などを 表す） で表される化合物が知られているが、 本発明化合物の特徴で あるキナゾリ ン- 8-カルボン酸ァミ ドを包含するものではなく、本発 明化合物とは構造を異にするものである。 また開示ざれた化合物の PARP阻害活性も十分であるとは言えない。
1級カルボン酸アミ ドを有した PARP阻害活性を有する類似化合物 としては、 更に表 2記載の一般式 （28) 〜（36 )で.表される化合物（置 換基の説明は省略した）が知られているが、 いずれもキナゾリ ン- 8 - カルボン酸アミ ドを特徴とする本発明化合物とは構造を異にするも のである。また開示された化合物の PARP阻害活性も十分であるとは いえない。
ほ 2 ]
Figure imgf000013_0001
本発明は PARPの過剰な活性化に起因する疾患、例えば、種々の虚 血性疾患 （脳梗塞、 心筋梗塞、 急性腎不全等） 、 炎症性疾患 （炎症 性腸疾患、 多発性脳硬化症、 関節炎、 慢性関節リュウマチ等） 、 神 経変性疾患 （アルヅハイマ一病、 ハンチン トン舞踏病、 パーキンソ ン病等） 、 糖尿病、 敗血症性ショック、 頭部外傷等の予防および/ または治療剤として開発が期待される PARP阻害活性を有する新規な 化合物を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは、 新規な PARP阻害活性を有する化合物を求めて、 鋭 意研究を重ねた結果、 本発明の 4-置換キナゾリ ン -8-カルボン酸ァ ミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩に優れた PARP阻害活性を 見出した。
すなわち、 本発明によって、 一般式（1 )
Figure imgf000014_0001
[式中、' R1はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 置 換基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいァラル キル基、 または一般式（2 )
Figure imgf000014_0002
(式中、 環 Arは、 フヱニル基、 ナフチル基、 5員若しくは 6員の複 素環及びその縮合環を表し、
R6、 R ^ は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ 基で置換された低級アルキル基、 R9R1 QN 基で置換された低級アルキ ル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 ハロゲン原子で置換 されてもよい低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基で置換された低級ァ ルコキシ基、 R9R1DN 基で置換された低級アルコキシ基、 カルボキシ 基で置換された低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基で 置換された低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァラルキルォ キシ基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有し てもよぃフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を 有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を表す） を 表し、
R2は、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換され てもよい低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級ァ ルコキシ基を表し、
X は酸素原子または NR11 (ここで、 R11 は水素原子、 ハロゲン原子で 置換されてもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよい環状アル キル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を表す)を表し、
\ R4 は同一または異なって.、 水素原子：、 ハロゲン原子、 ハロゲン 原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換され た低級アルキル基を表し、
R5は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 置換基を有してもよい環状 アルキル基、 置換基を有してもよい低級アルコキシ基、 カルボキシ 基、 低級アルコキシカルボニル基、 NR 1 Q、 C0NR9 10, 置換基を有し てもよぃフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を 有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を表し、 R\ R1Qは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子で置換され てもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を表すか、 あるいは R9 と R1Q と でともに結合して置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環 及びその縮合環を表し、 nは 0〜 3を表す]で表される 4-置換キナゾリ ン -8-カルボン酸ァミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩、 一般式（1-d)
Figure imgf000016_0001
[式中、 Xaは酸素原子または NHを表し、
R3、 R4 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン 原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換され た低級アルキル基を表し、
R6、 R7、 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ 基で置換された低級アルキル基、 Il9R1 QN 基で置換された低級アルキ ル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 'ハロゲン原子で置換 されてもよい低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基で置換された低級ァ ルコキシ基、 R9R1 QN 基で置換された低級アルコキシ基、 カルボキシ 基で置換された低級アルコキシ基、 低級アルコキシ力ルボニル基で 置換された低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァラルキルォ キシ基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有し てもよいフエニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を 有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を表し、 R9、 R1 Qは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子で置換され てもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を表すか、 あるいは R9と Rl flと でともに結合して置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環 及びその縮合環を表し、 nは 0〜3を表す]で表される 4-置換キナゾリ ン- 8-カルボン酸ァミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩、 および一般式（1 - e )
Figure imgf000017_0001
[式中、 Xaは酸素原子または NHを表し、
R3、 R4 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン 原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換され た.低級アルキル基を表し、
R6、 R8 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ 基で置換された低級アルキル基、 R9R1 QN 基で置換された低級アルキ ル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 ハロゲン原子で置換 されてもよい低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基で置換された低級ァ ルコキシ基、 R9R1QN 基で置換された低級アルコキシ基、 カルボキシ 基で置換された低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基で 置換された低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァラルキルォ キシ基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有し てもよぃフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を 有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を表し、 R1Qは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子で置換され てもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を表すか、 あるいは R9 と R1 Q と でともに結合して置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環 及びその縮合環を表し、
nは 0〜3を表す]で表される 4-置換キナゾリ ン- 8-カルボン酸ァミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩に優れた PARP阻害活性を有 するこ とを見出し、 本発明を完成するに至った。
本発明化合物の一般式（1 )において、 好ましくは、 R1が一般式（2 ) である化合物が挙げられる。
更に好ましくは、 が NR9R1Q、 水酸基であ り、 が水素原子であ る化合物が挙げられる。
これら好ましい化合物としては、 例えば、 以下の表 3〜 5記載の 化合物を挙げることができるが、 本発明はこれら化合物またはその 薬理上許容される付加塩に限定されるものではない。
[表 3 ]
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
6T /lDd
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
[表 5 ]
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
上記表 3〜 5において、 更に好ましい化合物.としては、 例示番号 1 1. 12、 14、 15 17〜34、 42〜58、 74〜93、 1 13〜131 150〜170 186 〜209 を挙げることができる。
本発明の一般式（1 )の文中において『ハ口ゲン原子で置換されても よい低級アルキ :ル基』 および 『ハロゲン原子で置換されてもよい低 級ァ レコキシ基』 における 『ハロゲン原子』 とは、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられ、 『低級アルキル基』 とは、. メチル、 ェチ ル、 n-プロピル、 i so-プロピルなどの直鎖若しくは分岐した炭素数 1〜6のものが挙げられ、 『低級アルコキシ基』 とは、 メ トキシ、 ェ トキシ、プロポキシなどの直鎖若しくは分岐した炭素数 1〜4のもの が挙げられる。 また文中において、 『置換基を有してもよい環状ァ ルキル基』 、 『置換基を有してもよいァラルキル基』 、 『置換基を 有してもよいフエニル基』 、 『置換基を有してもよいナフチル基』 および 『置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその 縮合環』 における 『置換基』 とは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲ ン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換さ れてもよい低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキ シカルボニル基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 シァ ノ基、 カルボキシル基、 アルデヒ ド基、 ヒ ドロキシ基で置換された 低級アルキル基、 カルボキシ基で置換された低級アルキル基、 ハロ ゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有して もよいァラルキル基で置換されてもよいアミノ基で置換された低級 アルキル基、 置換基を有しても良い 5員若しくは 6員の環状ァミノ 基で置換された低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換された低級ァ ルコキシ基、 カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、 ハロゲ ン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有しても よいァラルキル基で置換されてもよいアミノ基で置換された低級ァ ルコキシ基、 置換基を有しても良い 5員若しぐは 6員の環状ァミノ 基で置換された低級アルコキシ基などが挙げられ、 『低級アルコキ シカルボニル基』 とは、 メ トキシカルボニル、 エ トキシカルボニル などの直鎖若しくは分岐した炭素数 1〜6のものが挙げられ、 『置換 基を有してもよいアミ ノ基』 とは、 ァシル基、 ハロゲン原子で置換 されていてもよい低級アルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル 基、 例えばァセチル、 メタンスルホ二ル、 .フエニルスルホニルなど によって置換されてもよく、 またハロゲン原子で置換されていても よい低級アルキル基、 置換基を有してもよいフエニル基、 置換基を 有してもよぃァラルキル基によつて置換されていてもよぃァミノ基 が挙げられ、 『置換基を有しても良い 5員若しくは 6員の環状ァミ ノ基』 における 『 5員若しくは 6員の環状アミノ基』 とは、 ピロ リ ジル、 ピペリジル、 ピペラジル、 モルホリル、 チオモルホリルなど が挙げられる。 ここで言う置換基とは上記で説明した 『置換基』 を 指す。
また 『環状アルキル基』 とは、 シクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなどの炭素数 3〜7のものが挙げられ、 『 5員若しく は 6員の複素環及びその縮合環』 における 『複素環』 とは、 置換基 を 1個以上有してもよい飽和若しくは不飽和の単環式又は多環式の 窒素、 酸素、 硫黄原子を 1個以上含有し得る複素環式基であ り、 例 えばピロ リジル、 ピペリジル、 ピペラジル、 モルホリル、 チオモル ホリル、 フラニル、 チェニル、 ピラゾリル、 イ ミダゾリル、 ォキサ ゾリル、 チアゾリル、 ピリ ジル、 ピリ ミジル、 ピリダジル、 ピラチ ルなどが挙げられ、 『その縮合環』 とは、 上記 『複素環』 のべンゼ ン縮合環 （例えば、 イ ン ド リル、 テ トラヒ ドロキノ リル、 ベンズォ キサゾリジニル、 ベンゾチアゾリジニル、 ベンゾフラエル、 ベンゾ チェニル、 ベンズイ ミダゾリル、 キノ リル、 イソキノ リル、 キナゾ リル、 キノキサリル、 シンノ リルなどが挙げられる） あるいは上記 『複素環』 より任意に選ばれた 2つの環よ り成る縮合環 （例えば、 ィ ミダゾピリジン、 ピラゾ口ピリジン、 ィ ミダゾピリ ミジンなどが 挙げられる） を指す。 ·
本発明の一般式（1 )で表される化合物は、必要に応じて薬理上許容 される塩とすることができる。 薬理上許容される塩と しては、 例え ば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等の無機酸塩、 酢酸、フマル酸、 シユウ 酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 トシル酸等の有機酸塩、 および ナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム塩、 カルシウム塩、 アンモニゥム塩等の塩 基塩が挙げられる。
また本発明の一般式（1 )で表される化合物とその薬理上許容される 塩は、 その分子内塩、 それらの無水物、水和物または溶媒和物であつ てもよい。
本発明の PARP阻害活性を有する、 一般式（1 )で表される化合物は、 公知化合物から公知の方法の組合せにより合成することができる。 例えば、 一般式 （ 1 ) で表される化合物の内、 X が酸素原子である 一般式（1-h)で表される化合物は、 以下に示す方法（製造法 I )により 容易に合成することができる。 <製造法 I >
Figure imgf000029_0001
I-H
Figure imgf000029_0002
上記式中、 、 \ R\ R4、 R5、 R9、 R1G、 nは前述したものと同意 義を表す。
一般式 （37) で表される化合物から一般式 （38) で表される化合物 への変換 （工程 I- A) は、 無溶媒あるいは適当な溶媒、 例えば、 水、 酢酸、 塩酸、 硫酸などの溶媒中、 適当な酸化剤、 例えば二酸化セレ 9789
28 ン、 酸化クロム、 過マンガン酸カリ ウムなどを用いて 20〜250°Cで 0.1〜10時間反応させることにより行う ことができる。
一般式 （38) で表される化合物から一般式 （39) で表される化合 物への変換 （工程 I- B) は、 無溶媒あるいは適当な溶媒、 例えば、 ベンゼン、 クロ口ホルム、 1,2-ジクロロェタンなどの溶媒中、 適当 なハロゲン化剤、 例えば、 塩化チォニル、 ォキシ塩化リ ン、 ォキシ 臭化リ ンなどを用い、 60〜： L30°Cにて 0.5〜6時間反応させて酸ハロ ゲン化物とした後、 適当な溶媒、 例えば、 水、 メタノール、 テ トラ ヒ ドロフラン等の溶媒中、 アンモニアを用いて、 0〜60°Cで 0.1〜3 時間反応させることによ り行う ことができる。
一般式 （39) で表される化合物から一般式 （40) で表される化合 物への変換 （工程 Ί- C) は、. 適当な溶媒、 例えば、 メ夕ソ一ル、 ェ 夕ノール、 テ トラヒ ドロフラン、 Ν,Ν -ジメチルホルムアミ ドあるい はこれらの混液等中、 適当な触媒、 例えば、 パラジウム-炭素、 白金 -炭素などを用い、 常圧または必要に応じて加圧下、 20〜80°Cにて 1 〜72時間水素添加反応に付すことにより行うことができる。
' 一般式 （40) で表される化合物から一般式 （41) で表される化合 物への変換 （工程 I- D) は、 適当な溶媒、 例えばテ トラヒ ドロフラ ン、 1,4-ジォキサン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ドあるいはこれらの 混液などの溶媒中、 適当な塩基、 例えば、 ト リェチルァミ ン、 ピリ ジン、 4-ジメチルァミ ノ ピリジンなどの存在下、 一般式 （42)
Figure imgf000030_0001
(式中、 R1は前述したものと同意義を表し、 R12はハロゲン原子を表 す。 ） で表される化合物を用い、 50〜100°Cにて 1〜10時間反応させ た後、 適当な溶媒、 例えば水、 テトラヒ ドロフラン、 1,4-ジォキサ 9789
29 ンあるいはこれらの混液などの溶媒中、 適当な塩基、 例えば、 水酸 化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウムなどを用い、 50〜100°Cにて 1〜10 時間反応させることによ り行うことができる。
一般式 （41 ) で表される化合物から一般式 （1 - h) で表される化合 物への変換 （工程 I -E ) は、 適当な溶媒、 例えば、 Ν, Ν-ジメチルホ ルムアミ ド、 Ν, Ν-ジメチルァセ トアミ ド、 テ トラヒ ドロフランなど の溶媒中、 適当な塩基、 例えば、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 ト リェチルァミ ン、 ピリジンなどの存在下、 一般式 （43)
R3 R4
Υ乂へ (CH2)n— R0 (43)
'(式中、 R3、 H4、 R5、 nは前述したものど同意義を表し、 Yはハロゲ ン原子またはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルス ルホニルォキシ基を表す） で表される化合物を用い、 20〜80°Cにて 1〜24時間反応させることにより行うことができる。
一般式 （1 -h) で表される化合物の内、 がハロゲン原子である 化.合物は、 工程 I- F によ り、 一般式 （1 - h) で表される化合物の内、 が NR9R1Qである一般式 （1- i ) で表される化合物に変換することが できる。 すなわち、 適当な溶媒、 例えば、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド、 Ν , Ν-ジメチルァセ トアミ ド、 テ トラヒ ドロフランなどの溶媒中 (必要に応じて適当なヨウ化塩、 例えば、 ヨウ化ナ ト リウム、 ヨウ 化力リ ゥムを添加してもよい） 、 一般式 （44)
R9
Η-Ν
R10 (44)
(式中、 R9、 R1Dは前述したものと同意義を表す） で表される化合物 を用い、 60〜； 180°Cにて 1〜 24時間反応させることによ り行う ことが できる。
一般式 （1- h) で表される化合物の内、 R5 が低級アルコキシカル ボニル基である化合物は、 工程 I-Gにより、 一般式 （1- h) で表され る化合物の内、 R5 がカルボキシ基である一般式 （l_j) で表される 化合物に変換することができる。 すなわち、 適当な溶媒、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール等の溶媒中、 適当なアル力 リ、 例えば、 水酸化力 リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ウム等を用いて 20〜 100°Cで 0.5〜10時間反応させることによ り行うことができる。
一般式 （1- h) で表される化合物の内、 R5が C0NR9R1Gである一般式 (1-k) で表される化合物は、 一般式 （1-j) で表される化合物から、 工程 I-Hより変換す'ることができる。 すなわち、 適当な.溶媒、 例え ば、 N，N -ジメチルホルムアミ ド、 Ν,Ν-ジメチルァセ トアミ ド、 テ ト ラヒ ドロフランなどの溶媒中、 適当な縮合剤、 例えば 1- [3 -(ジメチ. ルァミノ）プ.口ピル]- 3-ェチルカルボジィ ミ ド、ジシクロへキシルカ ルポジィ ミ ドなどの存在下 （必要に応じて適当な塩基、 例えば、 ト リエチルァミ ン、 ピリジン、 4-ジメチルァミ ノピリジンなどを添加 してもよい） 、 一般式 （44) θ
R
/
Η-Ν
\ 10
R (44)
(式中、 R9、 R1Qは前述したものと同意義を表す） で表される化合物 を用いて、 0〜80°Cで 1〜36時間反応させるこ とにより行う ことがで きる。
また本発明の PARP阻害活性を有する、 一般式 （1) で表される化合 物の内、 Xが NR11である一般式 （卜 1) で表される化合物は、 例えば 下記の方法 （製造法 II) により容易に合成することができる
Figure imgf000033_0001
上記式中、 、 R2、 R3、 R4ヽ R5ヽ Ru、 nは前述したものと同意義を 表し、 Zはハロゲン原子を表す。
一般式 （41) で表される化合物から一般式 （45) で表される化合 物への変換 （工程 II- A) は、 無溶媒あるいは適当な溶媒、 例えば、 水、 酢酸あるいはこれらの混液などの溶媒中、 適当な酸、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸などを用い、 60〜130°Cにて 3〜48時間反応させる ことにより行う ことができる。
一般式 （45) で表される化合物から一般式 （46) で表される化合物 への変換 （工程 Π- B) は、 無溶媒あるいは適当な溶媒、 例えば、 ベ ンゼン、 クロ口ホルム、 1,2-ジクロロェ夕ンなどの溶媒中、 適当な ハロゲン化剤、 例えば、 塩化チォニル、 ォキシ塩化リ ン、 ォキシ臭 化リ ンなどを用い、 60〜130°Cにて 0.5〜10時間反応させて酸ハ口ゲ ン化物とした後、 適当な溶媒、 例えば、 水、 メタノール、 テ トラヒ ドロフラン等の溶媒中、 アンモニアを用いて、 0〜60°Cで 0·1〜3時 間反応させることにより行うことができる。
一般式 （46) で表される化合物から一般式 （1) で表される化合物 の内、 Xが 11である一般式 U- 1) で表される化合物への変換 （ェ 程 II- C)は、 適当な溶媒、例えば、 Ν,Ν -ジメチルホルムァミ ド、 Ν―， Ν- ジメチルァセ トアミ ド、 Ν-メチルピロ リ ドン、 1， 3-ジメチルイ ミダ ゾロンなどの溶媒中 （必要に応じて適当なヨウ化塩、 例えば、 ヨウ 化ナ ト リ ゥム、 ヨウ化力 リ ゥムを添加してもよい） 、 一般式 （47)
Figure imgf000034_0001
(式中、 、 R4、 R5、 1、'！！は前述したものと同意義を表す） で表さ れる化合物を用レ、、 60〜150。Cにて 1〜24時間反応させることにより 行う ことができる。 .
また一般式（45)で表される化合物は、 下記の方法 （製造法 ΠΓ) を用いても合成することができる。
<製造法 ΠΙ>
Figure imgf000034_0002
(51) (45)
上記式中、 、 β2は前述したものと同意義を表す。 一般式（48)で表される化合物から一般式（49)で表される化合物へ の変換（工程 III- A)、 一般式（49)で表される化合物から一般式（50) で表される化合物への変換 （工程 III- B) 、 一般式（50)で表される 化合物から一般式（51)で表される化合物への変換 （工程 III-C) お よび一般式（51)で表される化合物から一般式（45)で表される化合物 への変換 （工程 III- D) は、 それぞれ、 製造法 I で例示した、 工程 I- B、 工程 I- C、 工程 I- Dおよび工程 I-Aに準じて行う ことができる c 一般式（1)で表される化合物、 または製造法 I、 IIおよび III にお ける合成中間体である一般式（41)、 （45)、 （46)および（51)で表され る化合物の内、 R1が一般式（2)である化合物において、 R6、 R7および R8を必要に応じて他の置換基に変換することも公知の方法によ り行 うことができる。 例えば、 一般式（1)で表される化合物の内、 R1 が 一般式（2)であり、 R6、 R7 または β8のいずれか一つ以上がハロゲン 原子で置換されてもよい低級アルコキシ基である化合物は、 無溶媒 あるいは適当な溶媒、 例えば水、 酢酸あるいはこれらの'混.液等中、 ' 適当な酸、 例えば塩酸、 臭化水素酸等を用い、 60〜ilO°Cで 1〜24 時間反応させた後、 無溶媒あるいは適当な溶媒、 例えば、 ジクロロ メタン、 クロ口ホルム、 テ トラヒ ドロフランなどの溶媒中、 適当な クロル化剤、 例えば塩化チォニル、 ォキシ塩化リ ンなどを用いて 20 〜130°Cで 1〜10時間反応させ、 更に適当な溶媒、 例えば、 水、 メタ ノール、 テトラヒ ドロフランあるいはこれらの混液等の溶媒中、 ァ ンモニァを用いて、 0〜60°Cで 0.；！〜 3時間反応させることによ り、 一般式（1)で表される化合物の内、 R1が一般式（2)であり、 R6、 ま たは のいずれか一つ以上が水酸基である化合物に変換するこ とが でき、 更に適当な溶媒、 例えば、 Ν，Ν-ジメチルホルムアミ ド、 Ν,Ν- ジメチルァセ トアミ ド等中、 適当なアルキル化剤、 例えば、 ョード ェタン、 ブロモ酢酸ェチルなどを用い、 適当な塩基、 例えば、 炭酸 カ リ ウム、 ト リェチルァミ ン、 ピリジンなどの存在下 （必要に応じ て適当なヨウ化塩、 例えば、 ヨウ化ナ ト リウム、 ヨウ化カ リ ウムを 添加してもよい）、 0〜80°Cにて 1〜24時間反応させることによ り、 一般式（1 )で表される化合物の内、 が一般式（2 )であ り、 R6'、 R7 ま たは のいずれか一つ以上がハロゲン原子で置換されてもよい低級 アルコキシ基あるいは低級アルコキシカルボニル基で置換された低 級アルコキシ基である化合物に変換することができる。
また、 一般式（1 )で表される化合物の内、 R1が一般式（2)であ り、 β7または R8のいずれか一つ以上がニ トロ基である化合物は、 適 当な溶媒、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テ トラヒ ドロフラン、 Ν, Ν -ジメチルホルムアミ ドあるいはこれらの混液等中、適当な触媒、. 例えば、 パラジウム-炭素、 '.白金-炭素などを用い、' 常圧または必要 : に応じて加圧下、 20〜80°Cにて 1〜72時間水素添加反応に付すこと により、 一般式（1 )で表される化合物の内、 R1が一般式（2 )であ り、 Vまたは R8のい.ずれか一つ以上がァミノ.基である化合物に変換 することができ、 更に適当な溶媒、 例えば、 クロ口ホルム、 テ トラ ヒ ドロフラン、 N，N -ジメチルホルムアミ ドあるいはこれらの混液等 中、 適当なァシル化剤、 例えば、 無水酢酸、 塩化ァセチルなどを用 い、 無塩基あるいは適当な塩基、 例えば、 ト リェチルァミ ン、 ピリ ジンなどの存在下、 0〜80°Cにて 1〜24時間反応させることにより、 一般式（1 )で表される化合物の内、 R1が一般式（2 )であ り、 R6、 ま たは のいずれか一つ以上が置換基を有してもよいアミノ基である 化合物に変換することができる。
一般式（1 )で表される化合物、 または製造法 I、 I Iおよび I I I にお ける合成中間体である一般式（41 )、 （45 )、 （46 )および（51 )で表され る化合物の内、 R1が一般式（2)である化合物において、 、 β7および R8を必要に応じて他の置換基に変換する方法は、 これらに限定され るものではない。
本発明の一般式 （ 1 ) で表される 4-置換キナゾリ ン- 8-カルボン 酸ァミ ド誘導体及びその付加塩は優れた PARP阻害活性を示す。本願 発明化合物を治療又は予防剤と して使用する場合には、 単独あるい は適時薬理学的に許容される賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 力 プセル剤、 顆粒剤、 散剤も しくはシロップ剤等によ り経口的に、 あ るいは注射剤も しくは経皮吸収剤、 座薬等により非経口的に投与す ることができる。
また、 本発明化合物は他の薬物と組み合わせて用いることができ る。 この場合併用投与であっても、 配合剤と して用いても良い。 組 み合わせに用いられる薬物と しては、 血栓溶解剤、 抗血小板薬、 脳 保護薬、 抗浮腫薬、 抗凝固薬、 解熱薬、 脳循環代謝改善薬、 抗てん かん薬、 抗うつ薬、 抗炎症薬、 ACE 阻害薬、 消炎鎮痛薬又は血糖調 節薬等が挙げちれる。 ·
また.、 本発明化合物は外科的療法、 低体温療法や高圧酸素療法等 の際にも併用して用いることができる。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 参考例、 実施例および試験例を示し、 本発明をさらに詳 細に説明するが、 本発明の範囲は、 これらに限定されるものではな い。 く参考例 1> 2-二トロイ ソフタル酸
Figure imgf000038_0001
2 -二ト口- 3-キシレン（15.1g, lOOmmol)の水（300mL)懸濁液に、 80°C 加温下、 過マンガン酸カ リ ウム（79.0g， 500ππηο1)を少量づっ添加し、 •100°Cにて 3時間撹拌した。 冷後、 セライ トを用いて不溶物を濾去し た。 濾液を酢酸ェチルにて洗浄後、 濃塩酸を用いて pHl と した。 析 出晶を濾取し.、 水洗後、 風乾することにより、' 無色粉末の表題化合 物を 14.9g得た。 収率 %。
丄1! -丽 R(DMS0- d6, δ ) ： 7.82(1Η, t, J = 7.8Hz), 8.19(2H} d, J = 7.8Hz), 13.00- 15.00(2H, br). く参考例 2> 2-二 ト ロイ ソフ夕ル酸アミ ド
Figure imgf000038_0002
参考例 1の化合物（1.27g, 6.02mmol)の 1, 2-ジクロロェ夕ン（ 12 mL) 溶液に、 Ν,Ν-ジメチルホルムァミ ド（46.6〃L, 602〃mol)次いで塩化 チォニル（963 L, 13.2mmol)を加え、 2.5時間加熱還流した。 冷後、 減圧濃縮して得られた残渣を少量のテ トラヒ ドロフランに溶解し、 氷冷下、 濃アンモニア水（15mL)に滴下した。 同温にて 30分間撹拌後. 析出晶を濾取し、 水洗後、 風乾することにより、 無色粉末の表題化 合物を 637mg得た。 収率 51%。
- NM(DMS0-d6, δ ) ： 7.67- 7.74(3H5 m), 7.77(2H, s), 8.27(2Η; s) . く参考例 3> 2-ァミノイ ソフ夕ル酸ァミ ド
Figure imgf000039_0001
参考例 2の化合物（635mg, 3.04nmiol)のメタノ一ルーテ トラヒ ドロ フラン（4:1, 25 mL)懸濁液に、 10%パラジウム一炭素（氷分 51.Γ、 63.5mg)を加え、 室温 ' 水素気流（常圧）下、 4時間撹拌した。 Ν,Ν -ジ メチルホルムアミ ドを加えて析出晶を溶解後、 セラィ十を用いて触 媒を濾去し、 溶媒を留去した。 得られた残渣にジイ ソプロピルエー テルを加え、 結晶を濾取し、 ジイソプロピルエーテルにて洗浄後、 風乾することにより、黄色粉末の表題化合物を 540mg得た。収率 99%, -丽 R(DMS0- d6， ό" ) ： 6.49(1H, t, J = 7.8Hz), 7.22(2H, s)， 7.66(2H, d， J = 7.8Hz), 7.84(2H, s), 7.97(2H, s). く参考例 4> 3,4-ジヒ ド口- 4-ォキソ -2-フェニルキナゾリ ン- 8-力 ルボン酸ァミ ド
Figure imgf000040_0001
参考例 3の化合物（400mg， 2.23mmol)のテ トラヒ ドロフラン（20mL) 懸濁液に、 ピリジン（361 L, 4.46mmol)、 4-ジメチルァミノ ピリ ジ ン（13.7mg, 112〃mol)および塩化ベンゾィル（311〃L， 2.68mmol)を 順次加え、 4時間加熱還流した。反応液に 20%水酸化ナ 卜リ ゥム水溶 液（20mL)を加え、 更に 4時間加熱還流した。 冷後、 濃塩酸を用いて 中和し、 析出晶を濾取しだ。 これを水、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド にて順次洗浄後、風乾することにより、無色粉末の表題化合物を 321mg 得た。 収率 54%。 ·： - ^ - NMR(MS0-d6， d ) ： 7.59 - 7.66(4H, m), 7.93(1H, s), 8.08- 8·10(2Η, m), 8.34(1H5 dd, J = 7.8, 1.5Hz), 8.53(1H, dd， J = 7.3, 1.5Hz), 9.68(1H， s), 12.92(1H, s).
<参考例 5〜8> 参考例 4 と同様の方法により、 下記表 6記載の化 合物を得た。
6 ]
Figure imgf000041_0001
《参考例 5の化合物》 -
-丽 R(MS0-d6, δ ) ： 3.87(3H, s), 7.15(2H, d, J = 8.8Hz), 7.58(1H, t， J = 7.8Hz), 7.93(1H5 d, J = 2.9Hz), 8.09(2H, d, J 二 8.8Hz), 8.32(1H， dd, J = 7.8, 2.0Hz), 8.51(1H3 dd， J = 7.8, 2.0Hz), 9.75(1H, d, J = 3.4Hz), 12.78(1H, s).
《参考例 6の化合物》
-丽 R(DMS0- d6, δ ) ： 3.88(3H, s), 7.21(1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz), 7.52(1H, t, J = 7.8Hz), 7.60— 7.96(3H, m), 7.93(1H, s)， 8.34(1H, dd, J - 7.8， 1.5Hz), 8.52(1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 9.69(1H， d， J = 3.4Hz), 12.9K1H, s).
《参考例 7の化合物》
NMR(DMS0- d6, δ ) ： 7.61 - 7.75(2H, m), 7.89(1H, s), 7.97- 8.00(1H, m), 8.15-8.19(1H, m)， 8.33(1H, dd， J二 7.8, 1.5Hz)3 8.47(1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 9.30(1H3 s), 12.95(1H, s). 《参考例 8の化合物》
丽 R(DMS0- d6, ό" ) ： 3.85(6H, s)， 6.77(1H, t， J = 2.0Hz), 7.29(2H, d, J = 1.5Hz), 7.62(1H, t, J 二 7.8Hz)， 7.98(1H， d, J 二 2.9Hz), 8.33(1H, dd， J = 7.8, 1.5Hz)， 8.52(1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 9·69(1Η， d, J = 2.9Hz), 12.88(1H， s). く参考例 9> 3,4-ジヒ ドロ- 4-ォキソ -2-フヱニルキナゾリ ン- 8-力 ルボン酸
Figure imgf000042_0001
参考例 4の化合物（160mg， 603〃mol)の酢酸（4mL)溶液に、： 臭化水 素酸（2mL)を加え、 16 時間加熱還流した。 冷後、 水を加え、 析出晶 を濾取し、 水洗後、 風乾することにより、 無色粉末の表題化合物を 156mg得た。 収率 97%。
1H-NMR(DMS0-d65 δ ) ： 7.63 - 7.73(4H, m), 8.07- 8.09(2H, m), 8.4K1H, dd, J 二 7.8, ' 1.5Hz), 8.49(1H, dd, J 二 7.8, 1.5Hz), 13.20(1H, s), 15.55(1H, s). く参考例 10〜13> 参考例 9 と同様の方法によ り、 下記表 7記載の 化合物を得た。 [表 7 ]
Figure imgf000043_0001
《参考例 10の化合物》
!H-NMRCDMSO-de, δ ) ： 6·98(2Η, d, J 二 8.8Hz), 7.63(1Η, t, J = 7.8Hz), 7.97(2Η, d, J = 8.8Hz), 8.36(1Η3 dd, J = 7.8, 1.5Hz), 8.47(1Η, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 10.52(1H, s), 12.70- 13.30(1H, br), 15.60- 16.20( 1H, br).
《参考例 11の化合物》
-匪 R(DMS0- d6, δ ) ： 7.06 - 7.09(1Η5 m), 7.41 - 7.45(2Η} m), 7.50(1Η, d, J = 7.8Hz), 7.68(1H, t, J = 7.8Hz), 8.39(1H, d, J 二 8.3Hz), 8.48(1H, d, J = 7.8Hz), 10.04(1HS s), 13.11(1H, s)， 15.65(1H, s).
《参考例 12の化合物》
^ - NMR(DMS0- ， δ ) ： 7.67- 7.79(2H3 m), 7.97— 8.00( 1H, ) , 8.15 — 8.20(1Η, HI), 8.38- 8.43(2Η, m), 13.19(1Η, t, J 二 1.5Hz), 14.88(1H， d， J = 2.0Hz). 《参考例 13の化合物》
^-NMRCDMSO-de, δ ) ： 6.53(1H, d, J = 2.0Hz), 6.91(2H, d, J ： 2.0Hz), 7.68(1H, t, J = 7.8Hz), 8.39(1H， d, J = 7.8Hz), 8.50(1H3 d， J 二 7.8Hz), 9·84(2Η， s), 13.01(1H， s), 15.75(1H, s). く参考例 14> 3-メチル -2-二ト口安息香酸ァミ ド
Figure imgf000044_0001
3 -メチル -2-二 ト 口安息香酸（5.00g, 27.6mmol)に塩化チォニル (10mL)を加え、 2 時間加熱還流した。 冷後、 減圧濃縮して得られた 残渣にテトラヒ ドロフラン（10mL)を加え、更に濃アンモニア水（40mL) を加え、 1 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣を水 洗し、 風乾することにより、 無色粉末の表題化合物を 4.62g得た。 収率 93%。
-丽 R (體 SO- d6, δ ) ： 2.79(3H3 s), 7.55-7.58(3H, m)3 7.68( 1H, brs), 8.19(1H, brs). く参考例 15 > 2-アミ ノ - 3-メチル安息香酸アミ ド
Figure imgf000044_0002
参考例 14の化合物（3.00g， 16.7mmol)を用い、 参考例 3 と同様の 方法によ り、 無色粉末の表題化合物を 2.77g得た。 収率定量的。 丽 R(MS0- d6, δ ) ： 2.07(3H, s)， 6.40(2H, s), 6.44(1H, t, J = 7.3Hz), 7.06(1H5 d, J = 7.3Hz), 7.07(1H, brs), 7.42(1H, d, J 二 7.3Hz), 7.73(1H, brs). く参考例 16> 3,4-ジヒ ドロ- 2-(4-メ トキシフエ二ル）- 8-メチル- 4 -才キソキナゾリ ン
Figure imgf000045_0001
参考例 15の化合物（1.00g， 6.66mmol)を用い、 参考例 4 と同様の 方法により、 無色粉末の表題化合物を 2.29g得た。 収率定量的。' ： -匪 R(DMS0- d6, δ ) ： 2.6Κ3Η, s)， 3.85(3H, s), 7.10(2H, t, J = 8.8Hz), 7.36(1H, t, J= 7.3Hz), 7.68(1H, d， J = 7.3Hz), 7.97(1H, d, J = 7.3Hz)3 8.24(2H, d, J 二 8.8Hz), 12.41(1H， brs). く参考例 17> 3, 4-ジヒ ド口- 2- (4-メ トキシフヱニル）- 4_ォキソキ ナゾリ ン -8-カルボン酸
Figure imgf000045_0002
参考例 16 の化合物（1.54g, 5.78匪01)の水（301^)懸濁液に、 80°C 加温下、 過マンガン酸力 リ ゥム（4.57g, 28.9nimol)を 2時間かけて添 加し、 同温にて 5時間撹拌後、 更に 100°Cにて 3時間撹拌した。 冷 後、 セライ トを用いて不溶物を濾去した。 濾液を酢酸ェチルにて洗 浄後、 濃塩酸を用いて pHl とした。 これをジクロロメ夕ンを用いて 抽出し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムを用いて乾燥後、 溶媒を留去した。 得 られた残渣にジイ ソプロピルエーテルを加え、 結晶を濾取し、 風乾 することにより、 淡黄色粉末の表題化合物を 39.6mg得た。 収率 3%。
-匪 R(DMS0- d6, δ ) ： 3.89(3H, s), 7.20(2H, d, J = 9.3Hz), 7·66(1Η， t， J = 7.8Hz), 8.08(2H, d, J = 9.3Hz), 8.39(1H， dd, J = 7.8, 1.5Hz), 8.48(1H, d, J = 7.8, 1.5Hz), 13.07(1H, s), 15.8K1H, s). く参考例 18> 4-ク口口- 2- (4-メ トキシフェニル）キナゾリ ン- 8-力 ルボン酸アミ ド
Figure imgf000046_0001
参考例 17の化合物（38.0mg， 128 mol)に塩化チォニル（2mL)を加 え、 2 時間加熱環流した。 冷後、 減圧濃縮して得られた残渣を少量 のテ トラヒ ドロフランに溶解後、濃アンモニア水（2mL)に室温下滴下 し、 同温にて 1時間撹拌した。 反応液を水で希釈後、 析出晶を濾取 し、 風乾することによ り、 無色粉末の表題化合物を 34.3mg得た。 収 率 85%。
Figure imgf000046_0002
δ ) ： 3·89(3Η， s), 7·18(2Η， d, J 二 8.8Hz), 7.88(1H, t, J = 7.3Hz), 8.13(1H, s)， 8.36(2H, d, J = 8.8Hz)} 8.45(1H3 dd, J = 8.3, 1.5Hz), 8.67(1H, dd, J 二 7.3, 1.5Hz), 9.4K1H, s).
<参考例 19〜23> 参考例 18 と同様の方法により、 下記表 8記載 の化合物を得た。 8 ]
Figure imgf000047_0001
23 OH H OH
《参考例 19の化合物》
!H-NMRiDMSO-de, ό" ) ： 7.64- 7.66(3Η, m), 7.94(1Η, t, J = 7.3Hz): 8.13(1H, s), 8.41— 8.44(2H, m), 8.49(1H} dd, J = 8.3, 1.5Hz) 8.69(1H, dd, J = 7.3, 1.5Hz), 9.34(1H, s).
《参考例 20の化合物》
iH-NMR (丽 SO- d6， δ ) ： 6·98(2Η, d, J = 8.8Hz), 7.85(1H3 t, J ： 7.8Hz), 8.09(1H， s), 8.26(2H, d, J = 8.8Hz), 8.43(1H, dd, J ： 8.3, 1.5Hz), 8.67(1H, dd, J = 7.3, 1.5Hz), 9.49(1H, s), 10.32(1H: s). 《参考例 21の化合物》
iH-丽 R(DMS0-d6， δ ) ： 7.01 - .04( 1H, m), 7.43(1H, t, J二 7.8Hz), 7.85- 7.86(2H, m), 7.93(1H, t, J = 7.8Hz)3 8.16(1H， s), 8.48(1H, dd， J二 8.3, 1.5Hz), 8.70(1H， dd, J二 7.3, 1.5Hz), 9.39(1H， s), 9.88(1H3 s).
《参考例 22の化合物》
丽 R(DMS0- d6, ) ： 7.68- 7.75(1Η, m), 7.95(1H, t， J = 7.3Hz), 8.09(1H, d, J= 1.0Hz), 8.27- 8.34(2H, m)， 8.48(1H, d, J = 7.8Hz), 8.62(1H, d, J 二 7.3Hz), 8.96(1H, s).
《参考例 23の化合物》
-丽 R(DMS0- d6， ： 6.46(1H, d, J = 2.4Hz), 7.32(2H, d, J = 2.4Hz), 7.92(1H, t, J二 7·3Ηζ), 8.17(1H, d, J = l.O.Hz), 8.47(1Η，·. dd, J = 8.3, 1.5Hz), 8.71(1H, dd, J二 7.33 1.5Hz), 9.81(1H, s), 9.68(2H， s).
<参考例 24> 3,4-ジヒ ド口- 4-ォキソ -2-(2-チェニル）キナゾリン -8-カルボン酸ァミ ド
Figure imgf000048_0001
参考例 3の化合物 （500mg, 2.79mmol) および 2·テノイルク口リ ド (356 L, 3.35mmol) を用い、 参考例 4と同様の方法により、 無色 粉末の表題化合物を 552mg得た。 収率 73%。
Figure imgf000049_0001
6.7Hz)) 7.98(1H, d, J = 5.5Hz)， 8.05(lH, d， J = 2.4Hz), 8.29 - 8.32(2H, m), 8.53(1H, d， J二 6.7Hz), 9.57(lH, d, J二 3.1Hz)， 13.04(lH, brs). く参考例 25 > 3，4-ジヒ ドロ- 4-ォキソ -2-(2-チェニル）キナゾリン-
8-カルボン酸
Figure imgf000049_0002
参考例 24の化合物 （552mg， 2.03mmol) を用い、 参考例 9 と同様 の方法によ り、 淡黄色粉末の表題化合物を 507mg得た。 収率 92%。
O-NMRiDMSO-de, δ) ： 7.34(lH, t， J 二 4.3Hz), 7.64(lH, t, J = 7.6Hz), 8.05(1H， d, J = 4.9Hz), 8.34- 8.38(2H, m), 8.45(lH, dd, J = 7.6, 1.2Hz), 13.27(1H, brs), 15.06(lH, brs) . ,
<参考例 26 > 3, 4-ジヒ ドロ- 2-(2_ナフチル） -4-ォキソキナゾリ ン 8-カルボン酸
Figure imgf000049_0003
参考例 3の化合物 （500mg， 2.79mmol) および 2-ナフ トイルクロ リ ド （639mg, 3.35mmolを用い、 参考例 4と同様の方法によ り、 無色 粉末を 610mg得た。
得られた無色粉末 （301mg) を用い、 参考例 9 と同様の方法によ り 淡黄色粉末の表題化合物を 274mg得た。
Figure imgf000050_0001
7.9Hz), 8.10(2H, d, J = 7.9Hz) , 8.18(1H, d， J 二 8.6Hz), 8.43(1H, d, J = 7.9Hz), 8.50(1H, d, J 二 7· 3Ηζ), 8· 77(1Η， s), 13.32(lH, brs), 15.56(1H， brs).
<参考例 27 > 4-クロ口- 2-(2-チェニル）キナゾリ ン -8-カルボン酸ァ ミ K
Figure imgf000050_0002
参考例 25の化合物 （375mg, 1.38mmol) を用い、 参考例 18 と同様. の:方法によ り、 淡黄色粉末の表題化合物を 385mg得た。 収率 96%。 1H-NMR(DMSO-d6， δ) ： 7.32(lH, t， J 二 4.3Hz)， 7·89(1Η, t, J = 7.9Hz), 7.96(1H, d, J = 4.3Hz)， 8.09(1H, d, J = 2.4Hz), 8.18(1H, brs), 8.46(1H, d, J = 8.6Hz), 8.73(1H, d, J = 7.3Hz), 9.38(1H, brs). く参考例 28 > 4-クロ口- 2-(2-ナフチル）キナゾリ ン -8-カルボン酸ァ ミ F
Figure imgf000050_0003
参考例 26の化合物 （375mg， 1.38mmol) を用い、 参考例 18 と同様 9789
49 の方法により、 淡黄色粉末の表題化合物を 292mg得た。収率定量的 ( 1H-NMR(DMSO-d6， δ) ： 7.63 - 7.70(2H, m), 7.93 - 7.97(lH, m)， 8.04(1H, d, J = 7.3Hz), 8.15- 8.22(3H; m)， 8.47(lH, dd, J = 8.9, 1.8Hz), 8.51(1H, dd, J二 8.3, 1.8Hz), 8.69(lH, dd, J = 7.3, 1.8Hz), 9.06(1H, s), 9.35(1H; brs). く実施例 1> 2- (4 -メ トキシフヱ二ル）- 4 - [2- (ピロ リジン-卜ィル） ェチル]ァミノキナゾリ ン- 8-カルボン酸ァミ ド
Figure imgf000051_0001
. 参考例 18 の化合物（33. Omg, 105〃mol)の Ν,Ν-ジメチルアミ ノホ ルムアミ ド（lmL)溶液に、 1- (2-アミノエチル）ピロ リジン（66.5 L， 525 imol)を加え、 150°Cにて 5時間撹拌した。 冷後、 反応液を減圧 濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ [酢 酸ェチル—メタノール二 100:1]に付し、 無色粉末の表題化合物を 26.2mg得た。 収率 64%。
-丽 R(DMS0-d6, ) ： 1.70(4H, t, J = 3.4Hz), 2.56(4H, s), 2.78(2H, t, J = 6.8Hz), 3.81(2H, t， J 二 6.4Hz), 3.85(3H, s)， 7.12(2H, d, J = 9.3Hz), 7.56(1H, t, J = 7.8Hz), 7.93(1H, d, J = 4.4Hz), 8.3K2H, d, J二 8.8Hz), 8.42(1H, dd, J： 8.3, 1.0Hz), 8.55(1H, dd, J = 7.3, 1.0Hz), 8.62(1H, t, J = 5.4Hz), 10.65(1H, d， J = 4.9Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 392.2071 (-1.6職 u). <実施例 2〜11> 実施例 1 と同様の方法により、 下記表 9記載の 化合物を得た。
[表 9 ]
RlR4 実施例 Ra Rb Rc C(R3)(R4)-(CH2)n-R5
HNへ (CH2)n- -R5 2 H H H (CH2)2-pyrrolidin-l-yl
Υ:Ϊ 3 H OH H (CH2)2~pyrrolidin-l-yl
、 4 OH H H (CH2〉2- pyrrolidin-l-yl
CONH2 5 F F H (CH2)2-pyrrolidin-l-yl
6 OH H OH (CH 2) 2-pyrrolidin- 1 -yl
7 H OH H CH(CH2OH)2
8 OH H H CH(CH2OH)2
9 OH H OH CH(CH2OH)2
10 H OH H C(CH2OH)3
11 OH H OH C(CH2OH)3
《実施例 2の化合物》
^ -題 R(DMS0- ， δ ) ： 1.69(4Η, s), 2.56(4Η, s), 2.79(2Η, t, J = 6.9Hz)} 3.81-3.86(2H, m), 7.56- 7.62(4H, m)， 7.94(1H, d, J = 3.4Hz), 8.35- 8.37(3H, ni), 8.45(1H, d， J = 7.8Hz), 8.57(1H, d, J = 7.3Hz), 8.68(1H, d, J = 4.9Hz), 10.60(1H5 d, J = 4.4Hz). Anal. Calcd for C21H23N50 · 1/10H20 ： C, 69.44 ； H, 6.44 ； N, 19.28(50.
Found ： C, 69.46 ； H， 6.54 ； N, 19.02(%).
HR-FAB+ (m/z) ： 362.1991 (+1.0mmu). 《実施例 3の化合物》
-匪 R(DMS0- d6， δ ) ： 1.69— 1.71 (4Η, m), 2.53- 2.55(4H, m)3 2.73 - 2.79(2H, m)， 3.79— 3.83(2H, m), 6.91(2H, d, J = 8.8Hz)， 7.53(1H, t， J二 7.8Hz), 7.88(1H, d, J = 4.4Hz), 8.21(2H, d, J 二 8.8Hz), 8.4K1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 8.53 - 8.58(2H， m), 10.72(1H3 d, J = 4.4Hz).
Anal. Calcd for C21H23N502 · 1/4H20 ： C, 66.04 H, 6.20 ； N， 18.34(¾).
Found ： C， 65.95 ； H, 6.32 ； N, 18.35(%).
HR-FAB+ (m/z) : 378.1929 (-O.lmmu).
《実施例 4の化合物》
!H-NMRCDMSO-de, δ ) ： 1.70(4H5 s)， 2.56(4H3 s), 2.78(2H, t, J = 6.9Hz), 3.83(2H, q, J二 6.4Hz), 6.93- 6.95 ( 1H, m), 7.34(1H， t, J = 7.3Hz), 7.59(1H, t, J = 7.3Hz), 7.77- 7.79(2H3 m)， 7.96(1H, d， J二 4.4Hz), 8.45(1H， d, J = 7.8Hz), 8.57(1H, d, J = 7.3Hz), 8.64(1H， t, J = 5.4Hz), 9.70(1H, s), 10.62(1H, d, J = 4.4Hz). H -FAB+ (m/z) ： 378.1939 (+0.9mmu).
《実施例 5 の化合物》
-丽 R(DMS0- d6, δ ) ： 1.70(4Η, t, J = 3.4Hz), 2·56(4Η, s), 2.77(2H3 t, J二 6.8Hz), 3.79- 3.84(2H, m), 7.60- 7.68(2H3 m), 7.93(1H, s), 8.19— 8.28(2H, m), 8.45(1H, d, J = 8.3Hz), 8.54(1H, dd, J = 7.3, 1.5Hz), 8.75(1H, d, J = 4.9Hz), 10.18(1H, d， J二 3.9Hz).
Anal. Calcd for C21H21F2N50 - 1/10H20 ： C, 63.18 ； H, 5.35 ； N, 17.54(50. JP2003/009789
52
Found ： C, 63.14 ； H， 5.19 ； N， 17.48(%).
HR-FAB+ (m/z) ： 398.1800 (+0.8漏 u).
《実施例 6 の化合物》
iH- NMR (腿 SO- d6, δ ) ： 1·87(2Η, brs), 2.02(2Η3 brs), 3.11(2Η, brs), 3.54(2Η, brs), 3.69(2Η, brs), 4.03(2Η， brd), 6.42(1Η, s),
7.26(2Η, s), 7.63(1Η, t, J = 7.8Hz), 7.99(1H, d3 J = 3.9Hz)，
8.5K1H, d, J = 7.8Hz), 8.61(1H, d, J = 7.3Hz)， 8.92(1H， s),
9.52(2H, s), 10.13(1H, s), 10.55(1H3 d, J 二 4.4Hz).
Anal. Calcd for C21H23N503 · HC1 · H20 ： C,' 56.31 ； H, 5.85 ； N,
15.64(50.
Found ： C， 56.34 ； H, 5.70 ； N， 15.6G(%).
HR-FAB+ (m/z) ： 394.1869 (-l.Ommu).
《実施例 7の化合物》 '
-匪 H(DMS0-dfi, δ ) ： 3.7Κ4Η, t， J = 5.4Hz), 4.59- 4.64( 1H, m), 4.79(2H, t, J = 5.4Hz), 6.92(2H, d, J = 8.8Hz), 7.53(1H, t, J = 7.8Hz), 7.88(1H, d, J = 3.9Hz), 8.03(1H, d, J = 7.8Hz), 8.21(2H, d, J = 8·8Ηζ)， 8.53— 8.56(2H， m), 10.75(1H, d, J 二 4.4Hz). HR-FAB+ (m/z) ： 355.1394 (-1.3mmu).
《実施例 8の化合物》
iH-丽 R(DMS0-d6, δ ) ： 3.67 - 3.77(4H, m), 4.62 - 4.66( 1H3 m)， 4.79(2H, t, J = 5.9Hz), 6.93- 6.95( 1H, m), 7.34(1H, t, J = 7.8Hz), 7.59(1H, t, J = 7.8Hz)， 7.77- 7.79(2H, m), 7.96(1H, d, J二 4.4Hz), 8.11(1H5 d， J二 7.8Hz), 8.57- 8.59(2H, m)， 9.70(1H, d， J = 7.3Hz), 10.64(1H, d, J = 4.4Hz). Anal. Calcd for C18H18N404 - 1/10H20 ： C， 60.70 ； H, 5.15 ； N,
Figure imgf000055_0001
Found ： C， 60.64 ； H, 5.28 ； N， 15.54(¾).
HR-FAB+ (m/z) ： 355.1384 (-2.3匪 u).
《実施例 9の化合物》
-丽 R(DMS0-d6, δ ) ： 3.66 - 3.77(4H, m), 4.60 - 4.65( 1H, ra), 4.78(2H, t， J = 5.4Hz), 6.39(1H, t, J = 2.0Hz), 7.22(2H, d, J = 2.4Hz), 7.58(1H3 t, J = 7.3Hz), 7.98(1H, d, J = 4.4Hz), 8.06(1H, d， J = 7.3Hz)， 8.56- 8.59(2H5 m), 9.48(2H， s), 10.64(1H, d， J = 4.9Hz).
Aaal. Calcd for C18H18N405 · 2/5H20 ： C， 57.26 ； H, 5.02 .; , 14.84(¾).
Found ： C, 57.25 ； H， 5.04 ； N, 14.70(¾).
HR-FAB+ (m/z) ： 371.1366 (+l.lmmu).
《実施例 10の化合物》
-匪 R(DMS0 - d6, δ ) ： 3.98(6H， d, J = 5.9Hz), 4.78(3H, t, J. = 5.9Hz), 6.93(2H, d, J = 8.8Hz), 6.96(1H， s) , 7.54(1H, t, J 二 7.8Hz)， 7.86(1H， d, J = 2.9Hz), 8.12(2H, d, J = 8.8Hz), 8.43 — 8.45(1H, ra), 8.54— 8.56(1H, m)3 10.02(1H, s), 10.67(1H, d, J 二 4.4Hz).
Anal. Calcd for C19H2。N405 · 1/2H20 ： C， 58.01 ； H, 5.38 ； N, 14.24(¾).
Found ： C, 58.12 ； H, 5.24 ； N， 13.99(¾).
HR-FAB+ (m/z) ： 385.1517 (+0.5腿 u). 《実施例 11 の化合物》
^ -丽 R(MS0- d6, δ ) ： 3.97(6H, d， J 二 5.9Hz), 4.74(3H5 t, J = 5.9Hz)， 6.41(1H5 t， J 二 2.0Hz), 6.98(1H, s)， 7.13(2H, d, J 二 2.0Hz), 7.58(1H, t, J = 7.8Hz), 7.94(1H, d, J二 3.9Hz), 8.48(iH, d3 J = 8.3Hz), 8.57- 8.59(lH3 m), 9.52(2H, s)， 10.59(1H， d, J 二 4.9Hz).
HR-FAB+ (in/z) ： 401.1479 ( + 1.7画） .
<実施例 12> 4-[3- (ジメチルァミノ）プロピル]ァミノ- 2-フヱニ ルキナゾリ ン -8-カルボン酸アミ ド
Figure imgf000056_0001
参考例 19の化合物 （lOOmg, 352〃mol) および Ν,Ν-ジメチル _1，3 - プロパンジァミ ン （221〃L, 1.76mmol) を用い、 実施例 1と同様 の方法により、 淡黄色粉末の表題化合物を 97.4mg得た。収率 79%。
Figure imgf000056_0002
δ ) ： 1.85 - 1.92(2H, m), 2.18(6H, s), 2,38(2H， t, J = 6.7Hz), 3.74(2H, q， J = 6.7Hz), 7.56- 7.62(4H, m), 7.94(1H, d, J = 3.6Hz), 8.36-8.38(2H, m)58.43(lH, d, J = 7.9Hz), 8.58(1H， d, J = 7.9Hz), 8.77(1H, t， J = 5.5Hz), 10.62(1H, d, J二 4.3Hz). HR-FAB+ (m/z)： 350.1982 (+0.1mmu).
<実施例 13> 4-[2- (エトキシカルボニル）ェチル]ァミノ- 2-フエ二 ルキナゾリ ン -8-カルボン酸ァミ ド
Figure imgf000057_0001
参考例 19の化合物 （lOOmg, 352〃mol) および/? -ァラニンェチル エステル塩酸塩 （270mg, 1.76mmol) を用い、 実施例 1 と同様の方 法により、 無色粉末の表題化合物を 26. Omg得た。 収率 20%。
1H-NMR(DMSO-d6， δ) ： 1.13(3H, t, J 二 6.7Hz), 2.82(2H, t, J 二 6.7Hz), 3.95(2H5 q, J = 6.7Hz), 4.05(2H, q, J = 6.7Hz), 7.56- 7.58(3H, m), 7.6l(lH, t, J = 7.9Hz), 7.95(lH, d, J = 4.3Hz), 8.35 ― 8.38(2H, m), 8.44(lH, dd, J = 7.9, 1.2Hz), 8.58(1H, dd, J二 7.9, 1.2Hz), 8.78(1H, t, J = 5·5Ηζ)， 10.56(1H, d, J = 4.3Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 365.1607 (-0.7mmu).
<実施例 14> 4-(l，3-ジヒ ドロキシプロパン- 2-ィル）ァミ ノ - 2-(2- チェニル）キナゾリ ン -8-カルボン酸ァミ ド
Figure imgf000057_0002
参考例 27の化合物（ 100mg， 345 mol)およびセリノール（ 158mg， 1.73mmol) を用い、 実施例 1 と同様の方法によ り、 無色粉末の表題 化合物を 88.7mg得た。 収率 75%。
Figure imgf000057_0003
4.9Hz), 4.51- 4.55(lH, m), 4.79(2H, brs), 7.23 - 7.27(lH, m), 7.55(lH, t, J = 7.3Hz), 7.78(lH, d， J = 4.9Hz), 7:90— 7.99(2H, m)， 8.16(1H, d; J = 7.3Hz), 8.55- 8.57(2H, m), 10.41(1H, d， J = 3.1Hz) .
HR-FAB+ (m/z) ： 345.1033 (+1.2mmu) . く実施例 15 > 4- [ト リス（ヒ ドロキシメチル）メチル]ァミ ノ - 2-(2- チェニル）キナゾリ ン -8-カルボン酸アミ ド
Figure imgf000058_0001
参考例 27 の化合物 （lOOmg, 345 z mol) およびト リス （ヒ ドロキ シメチル） ァミノメタン （210mg, 1.73mmol) を用い、 実施例 1 と 同様の方法により、無色粉末の表題化合物を 48.9mg得た。収率 40%c !H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 3.96(6H, s), 4.77(3H,brs), 7.04(lH, s)， 7.25(1H, t, J = 3.7Hz), 7.55(lH, t, J = 7.9Hz)， 7.78(1H, d, J = 5.5Hz), 7.86(1H, d， J = 3.7Hz), 7.92(lH, d， J = 4.3Hz), 8.47(lH; d, J二 7.9Hz), 8.55(1H, d, J = 7.3Hz), 10.39(1H, d, J二 4.3Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 375.1122 (-0.5mmu). く実施例 16 > 4-[2- (ピ口リジン- 1-ィル）ェチル]ァミノ -2-(2-チェ二 ル）キナゾリ ン -8-カルボン酸アミ ド
Figure imgf000059_0001
参考例 27 の化合物 （ lOOmg, 345 z mol) および 1·(2 -ァミノェチ ル）ピロ リジン （217 z L, 1.73mmol) を用い、 実施例 1 と同様の方 法によ り、 淡黄色粉末の表題化合物を 55, 4mg得た。 収率 44%。
Figure imgf000059_0002
δ )： 1.70(4H, s), 2.60(4H, brs), 2.79(2H, brs), 3.77 - 3.81(2H, m)， 7.24(lH, t, J = 4.9Hz), 7.56(lH, t, J = 7.9Hz), 7.78(1H, d, J : 4.9Hz), 7.92— 7.94(2H, m)， 8.40(lH, d, J二 7.9Hz), 8.56(1H, d, J = 7.3Hz), 8.70(lH, t, J = 4.9Hz), 10.39(lH, d, J =■ 3.7Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 368.1549 (+0.4mmu). '
<実施例 17 >· 4-(l, 3-ジヒ ドロキシプロパン- 2-ィル）ァミ ノ - 2-(2· ナフチル）キナゾリ ン -8-カルボン酸ァミ ド
Figure imgf000059_0003
参考例 28の化合物（lOOmg, 300 mol)およびセリノール（137mg, 1.50mmol) を用い、 実施例 1 と同様の方法により、 無色粉末の表題 化合物を 97.3mg得た。 収率 84%。
Figure imgf000059_0004
δ )： 3.76(4H; s)， 4.72 - 4.77(lH, m)， 4.84(2H, brs), 7.60— 7·64(3Η， m)， 7.96- 8.03(2H, m)， 8.08— 8.10(2H, m): 8.18(1H, d, J = 7.3Hz), 8.44(lH, d, J = 8.6Hz), 8.60(2H, t, J 二 8.6Hz), 8.94(1H, s), 10.67(lH, d， J = 3.7Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 389.1627 (+1.3mmu).
<実施例 18> 4- [ト リス（ヒ ドロキシメチル）メチル]ァミ ノ - 2_(2- ナフチル）キナゾリ ン- 8-カルボン酸アミ ド
Figure imgf000060_0001
参考例 28の化合物 （92.3mg， 277〃 mol) およびト リス （ヒ ドロキ シメチル） ァミノメタン （168mg， 1.39mmol) を用い、 実施例 1 と 同様の方法によ り、無色粉末の表題化合物を 44.3mg得た。収率 38%( iH-NMi DMSO-de, δ) ： 4.04(6H, s), 4.85(3H，brs)， 7.08(1H, s)， 7.60- 7.64(3H, m), 7.95(1H, d, J = 3.1Hz), 8.00— 8.01(1H， m)， 8.07-8.1l(2H, m)， 8.34(lH, d, J = 8.6Hz), 8.52(1H, d, J = 8.6Hz), 8.58(1H, d, J二 7.3Hz)， 8.81(1H， s)， 10,62(1H， d, J = 3.1Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 419.1734 (+1.5mmu).
<実施例 19> 4-[2- (ピロリジン- 1-ィル）ェチル]アミノ -2-(2_ナフチ ル）キナゾリン- 8-カルボン酸アミ ド
Figure imgf000061_0001
参考例 28の化合物 （100mg， 300〃mol) および 1_(2 -ァミノェチ ル）ピロ リジン （188 /L, 1.50mmol) を用い、 実施例 1 と同様の方 法により、 淡黄色粉末の表題化合物を 70.3mg得た。 収率 57%。
Figure imgf000061_0002
δ)： 1.72(4H, s)， 2·61(4Η， brs), 2.83(2Η， t， J二 6·7Ηζ)， 3.88- 3.93(2Η, m), 7.60 - 7.64(3Η, m), 7.96(1Η, d， J 二 3.1Hz), 8.00— 8.05(2H, m)， 8.09 (1H, d， J = 8.6Hz), 8.43(lH, dd, J 二 8.6, 1.8Hz), 8.47(1H, d, J = 7.9Hz), 8.58(1H, d; J = 7.3Hz), 8.71 -8.74(1H, m)， 8.96(lH, s), 10.64(lH; d, J = 3.1Hz).
HR-FAB+ (m/z)： 412.2158 (+2.0mmu).
<実施例 20 > 4-(2-クロロェトキシ） -2-フェニルキナゾリン -8-カル ボン酸アミ ド
Figure imgf000061_0003
参考例 4の化合物 （lOOmg, 352 /mol) の Ν,Ν-ジメチルホルムァミ ド （5mL) 懸濁液に、 1 - ブロ モ -2 - ク ロ 口ェ夕 ン （ 157 L, 1.89mmol) および炭酸カ リ ウム （ 104mg, 754〃 mol) を加え、 80°C にて 3時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をクロマ トレツ クス NHカラムクロマ トグラフィ一 [へキサン一酢酸ェチル = 1 : 1] にて精製することにより、 無色粉末の表題化合物を 42.2mg得た。 収率 34%。
!H-NMRCDMSO-dg, δ) ： 4.18- 4.20(2H, m), 5.03- 5.05(2H, m)， 7.61- 7.64(3H, m), 7.80(1H， t, J二 7.3Hz), 8·09(1Η, m), 8.39(lH, dd, J 二 8.1, 1.5Hz), 8.42 - 8.45(2H, m)， 8.69(1H， dd, J 二 7,6, 1.5Hz), 9.93-9.96(lH, m).
HR-MS (m/z)： 327.0769 (-0.5mmu). く試験例 > PARP活性に対する阻害実験
PARP(Trevigen 4667- 050-01)を 50匪 ol/L ト リ ス - HCl(pH7.8)、 lOOmmol/L KC1 および lmmol/L ジチォスレイ トールより成る緩衝液 にて 35倍希釈して実験に用いた。 '
117.6mmol/L ト リス- HC1 (pH8.0)、 11.8mmol/L MgCl2、 5.9mmol/L ジ チオスレィ トールおよび 0.4mmol/L NAD より成る緩衝液 76.5〃L、
[14C]NAD(NEN Life Science Products, Inc. NEC743, 370kBq/mL)2.5 zL、 活性化 DNA(Trevigen 4667- 50- 06)1〃L、 被験化合物または被 験化合物溶剤 10 Lおよび 35倍希釈した PARP溶液 lO^Lをプラス ティ ック試験管に入れ、 よく混合した後、 水浴中にて 25°Cに加温し た。 10分後、 氷冷 20%ト リクロ口酢酸 lmLの添加により反応を中止 し、 試験管を氷上に一夜静置した。 吸引濾過によ り、 沈殿をガラス 繊維フィル夕一上に集め、 5%ト リクロロ酢酸で 5回洗浄した。 フィ ルター上の放射活性を液体シンチレーシヨンカウン夕一で測定した。 被験化合物非存在下における酵素活性を 100°/とし、 これを 50%に低 下させる被験化合物の濃度（IC5Q値）を算出した。 [表 1 0 ]
Figure imgf000063_0001
本試験結果を表 1 0に示した。 この結果から、 本発明の新規な 4 - 置換キナゾリン- 8-カルボン酸アミ ド誘導体及びその塩は優れた PARP' 阻售活性を有するこ どが確認された。 . 産業上利用可能性
上記のことから、' 本発明化合物は新規な 4-置換キナゾリ ン- 8 -力 ルボン酸アミ ド誘導体及びその塩であり、優れた PARP阻害活性を有 する。 . · .
PARP阻害活性を有する本願化合物は、 PARPの過剰な活性化に起因 する疾患、 例えば、 種々の虚血性疾患 （脳梗塞、 心筋梗塞、 急性腎 不全等） 、 炎症性疾患 （炎症性腸疾患、 多発性脳硬化症、 関節炎、 慢性関節リュウマチ等） 、 神経変性疾患 （アルツハイマー病、 ハン チン トン舞踏病、 パーキンソン病等） 、 糖尿病、 敗血症性ショ ック、 頭部外傷等の予防および/または治療剤と して有用である。

Claims

言青求の範囲 一般式（1 )
Figure imgf000064_0001
[式中、 R1はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 置 換基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいァラル キル基、 または一般式（2 )
Figure imgf000064_0002
(式中、 環 Arは、 フヱニル基、 ナフチル基、 5員若しくは 6員の複 素環及びその縮合環を表し、
R6、 R\ R8 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ 基で置換された低級アルキル基、 R9R1QN 基で置換された低級アルキ ル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 ハロゲン原子で置換 されてもよい低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基で置換された低級ァ ルコキシ基、 R9R1QN 基で置換された低級アルコキシ基、 カルボキシ 基で置換された低級アルコキシ基、 低級アルコキシ力ルポ二ル基で 置換された低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァラルキルォ キシ基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有し てもよぃフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を 有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を表す） を 表し、
R2は、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換され てもよい低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級ァ ルコキシ基を表し、
X は酸素原子または NR11 (ここで、 R11 は水素原子、 ハロゲン原子で 置換されてもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよい環状アル キル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を表す）を表し、
ΕΛ R4 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン 原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換.され た低級アルキル基を表し、
^は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 置換基を有してもよい'環状 アルキル基、 置換基を有してもよい低級アルコキシ基、 カルボキシ. 基、 低級アルコキシカルボニル基、 NR9R1Q、 C0NR9R10, 置換基を有し てもよぃフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を 有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を表し、
\ R1Qは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子で置換され てもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を表すか、 あるいは R9 と R10 と でともに結合して置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環 及びその縮合環を表し、
nは 0〜 3を表す]で表される 4_置換キナゾリ ン- 8-カルボン酸ァミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
2 . —般式（1 -a )
Figure imgf000066_0001
[式中、 環 Arは、 フヱニル基、 ナフチル基、 5員若しくは 6員の複 素環及びその縮合環を表し、
\ R8 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ 基で置換された低級アルキル基、 R 1 QN 基で置換された低級アルキ ル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 'ハロゲン原子で置換 されてもよい低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基で置換された低級ァ ルコキシ基、 R9R1 QN 基で置換された低級アルコキシ基、 カルボキシ 基で置換された低級アルコキシ基、 低級アルコキシ力ルボニル基で 置換された低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァラルキルォ キシ基、 ニ ト ロ基、 置換基を有してもよいアミ ノ基、 置換基を有し てもよぃフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を 有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を表し、 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換され てもよい低級アルキル基、 ハ口ゲン原子で眞換されてもよい低級ァ ルコキシ基を表し、
X は酸素原子または NR1 1 (ここで、 R11 は水素原子、 ハロゲン原子で 置換されてもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよい環状アル キル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を表す）を表し、
R4 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン 原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換され た低級アルキル基を表し、
は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 置換基を有してもよい環状 アルキル基、 置換基を有してもよい低級アルコキシ基、 カルボキシ 基、 低級アルコキシカルボニル基、 NR9R1 Q、 C0NR9R10. 置換基を有し てもよぃフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を 有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を表し、 R9、 R1Qは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子で置換され てもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよぃァラルキル基を表すか、 あるいは R9と R1 Gと でともに結合して置換基を有してもよい 5員若しく は 6員の複素環 及びその縮合環を表し、 ■ - nは 0〜3を表す]で表される請求項 1記載の 4-置換キナゾリ ン- 8- カルボン酸アミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
3 · 一般式（1- b )
Figure imgf000067_0001
[式中、 環 Arは、 フヱニル基、 ナフチル基、 5員若しくは 6員の複 素環及びその縮合環を表し、
R\ R8 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ 基で置換された低級アルキル基、 R9R1QN 基で置換された低級アルキ ル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 ハロゲン原子で置換 されてもよい低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基で置換された低級ァ ルコキシ基、 R9R1 QN 基で置換された低級アルコキシ基、 カルボキシ 基で置換された低級アルコキシ基、 低級アルコキシ力ルボ二ル基で 置換された低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァラルキルォ キシ基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミ ノ基、 置換基を有し てもよぃフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を 有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を表し、 H2は、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換され てもよい低級アルキル基、 ハ口ゲン原子で置換されてもよい低級ァ ルコキシ基を表し、
X は酸素原子または NR11 ( こで、 R11 は水素原子、 ハロゲン原子で. 置換されてもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよい環状アル キル基、 置換基を有してもよぃァラルキル基を表す）を表し、
は同一または異なって、 水素原子、 パロゲン原子、， ハロゲン 原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換され た低級アルキル基を表し、
R1 Qは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子で置換され てもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を表すか、 あるいは R9 と R1 Gと でともに結合して置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環 及びその縮合環を表し、
nは 0〜3 を表す]で表される請求項 1記載の 4-置換キナゾリン- 8 - カルボン酸アミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
4 . 一般式（1 - c :
Figure imgf000069_0001
[式中、 環 Arは、 フヱニル基、 ナフチル基、 5員若しくは 6員の複 素環及びその縮合環を表し、
R6、 R\ R8 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ 基で置換された低級アルキル基、 R9R1 QN 基で置換された低級アルキ ル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 ハロゲン原子で置換 されてもよい低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基で置換された低級ァ ルコキシ基、 R9R1 GN 基で置換された低級アルコキシ基、 カルボキシ 基で置換された低級アル.コキシ基、 低級ァルコキシカルボニル基で 置換された低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァラルキルォ キシ基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有し てもよぃフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を 有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を表し、 R2は、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換され てもよい低級アルキル基、 ハ口ゲン原子で置換されてもよい低級ァ ルコキシ基を表し、
X は酸素原子または NR11 (ここで、 R11 は水素原子、 ハロゲン原子で 置換されてもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよい環状アル キル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を表す）を表し、 R3、 R4 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン 原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換され た低級アルキル基を表し、
R R1 Qは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子で置換され てもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよぃァラルキル基を表すか、 あるいは R9 と R1 Q と でともに結合して置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環 及びその縮合環を表し、
nは 0〜3を表す] で表される請求項 1記載の 4-置換キナゾリ ン -8 - カルボン酸アミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
5 . —般式（l_ d )
Figure imgf000070_0001
[式中、 XAは酸素原子または NHを表し、
R4 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン 原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換され た低級アルキル基を表し、
R6、 R8 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ 基で置換された低級アルキル基、 R9R1 DN 基で置換された低級アルキ ル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 ハロゲン原子で置換 されてもよい低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基で置換された低級ァ ルコキシ基、 E9R1 ()N 基で置換された低級アルコキシ基、 カルボキシ 基で置換された低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基で 置換された低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァラルキルォ キシ基、 ニトロ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有し てもよぃフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を 有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を表し、 R9、 R1 Qは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子で置換され てもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよぃァラルキル基を表すか、 あるいは R9と R1 Qと でともに結合して置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環 及びその縮合環を表し、
nは 0〜3を表す] で表される請求項 1記載の 4-置換キナゾリ ン- 8 - カルボン酸アミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
6 一般式（1 - e )
Figure imgf000071_0001
[式中、 Xaは酸素原子または NHを表し、
は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン 原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換され た低級アルキル基を表し、
R6、 R7、 R8 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ 基で置換された低級アルキル基、 R9Rl flN 基で置換された低級アルキ ル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 ハロゲン原子で置換 されてもよい低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基で置換された低級ァ ルコキシ基、 R9R1 QN 基で置換された低級アルコキシ基、 カルボキシ 基で置換された低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基で 置換された低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァラルキル才 キシ基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有し てもよぃフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を 有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を表し、 R9 R1Qは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子で置換され てもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を表すか、 あるいは R9 と R1 Q と でともに結合して置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環 及びその縮合環を表し、
nは 0〜3を表す]で表される請求項 1記載の 4-置換キナゾリ ン- 8 - カルボン酸アミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
7 · 一般式（1 - f )
Figure imgf000072_0001
[式中、 Xaは酸素原子または NHを表し、
R R\ R8 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ 基で置換された低級アルキル基、 R9R1 QN 基で置換された低級アルキ ル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 ハロゲン原子で置換 されてもよい低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基で置換された低級ァ ルコキシ基、 β 1()Ν 基で置換された低級アルコキシ基、 カルボキシ 基で置換された低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基で 置換された低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァラルキル才 キシ基、 ニ ト ロ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有し てもよいフエ二ル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を 有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を表し、 R9、 R1Gは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子で置換され てもよい低級アルキル基、 置換基を有しても.よい環状アルキル基、 置換基を有してもよぃァラルキル基を表すか、 あるいは R9と R1Q と でともに結合して置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環 及びその縮合環を表す]で表される請求項 1記載の 4-置換キナゾリ ン- 8-カルボン酸ァミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
8 . 一般式（1- g )
Figure imgf000073_0001
[式中、 Xaは酸素原子または NHを表し、
R3\ R4a は同一または異なって、 水素原子、 ヒ ドロキシメチル基を 表し、
R6、 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ 基で置換された低級アルキル基、 ^R1 QN 基で置換された低級アルキ ル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 ハロゲン原子で置換 されてもよい低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基で置換された低級ァ ルコキシ基、 R9R1 QN 基で置換された低級アルコキシ基、 カルボキシ 基で置換された低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基で 置換された低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァラルキルォ キシ基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有し てもよぃフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を 有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を表し、 R9、 R1 Qは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子で置換され てもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を表すか、 あるいは β9 と R1 Qと でともに結合して置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環 及びその縮合環を表す]で表される請求項 1記載の 4-置換キナゾリ ン- 8-カルボン酸アミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
9 . 前記一般式（1 )で表される化合物が、 2- ( 4-ヒ ドロキシフヱ二 ル）- 4- [ 2- (ピ口 リジン- 1-ィル）ェチル]ァミ ノキナゾリ ン- 8-力ルポ ン酸アミ ド、 2- ( 3-ヒ ドロキシフヱ二ル）- 4- [ 2- (ピ口リジン-:! -ィル） ェチル]アミノキナゾリ ン- 8-カルボン酸ァミ ド、 4- ( 1，3-ジヒ ドロキ シプロパン- 2-ィル）アミノ- 2- ( 4-ヒ ドロキシフエニル）キナゾリ ン- 8 -力ルボン酸ァミ ド、 4- ( 1，3-ジヒ ドロキシプロパン- 2-ィル）ァミノ - 2 -（3-ヒ ドロキシフエニル）キナゾリ ン- 8-カルボン酸アミ ドである 請求項 1記載の化合物。
1 0 . 請求項 1 から 9のいずれか 1項に記載の 4-置換キナゾリン -8-カルボン酸アミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以 上を有効成分と して含有することを特徴とするポリ（ADP-リボース） 合成酵素阻害剤。
1 1 . 請求項 1から 9のいずれか 1項に記載の 4-置換キナゾリ ン -8-カルボン酸アミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以 上を有効成分と して含有することを特徴とする医薬。
1 2 . 請求項 1から 9のいずれか 1項に記載の 4-置換キナゾリ ン -8 -力ルボン酸アミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以 上を有効成分と して含有することを特徴とする、 虚血性疾患 （脳梗 塞、 心筋梗塞、 急性腎不全等） の予防および/または治療剤。
1 3 . 請求項 1から 9のいずれか 1項に記載の 4_置換キナゾリ ン - 8 -力ルボン酸アミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以 上を有効成分として含有することを特徴とする、 '炎症性疾患 （炎症 性腸疾患、 多発性脳硬化症、 関節炎、 慢性関節リュウマチ等） の予 防および/または治療剤。
1 4 . 請求項 1から 9のいずれか 1項に記載の 4-置換キナゾリ ン - 8 -力ルボン酸アミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以 上を有効成分と して含有することを特徴とする、 神経変性疾患 （ァ ルヅハイマ一病、 ハンチン ト ン舞踏病、 パーキンソン病等） の予防 およびノまたは治療剤。
1 5 . 請求項 1から 9のいずれか 1項に記載の 4-置換キナゾリ ン - 8 -力ルボン酸アミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以 上を有効成分と して含有することを特徴とする、 糖尿病およびその 合併症の予防および Zまたは治療剤。
1 6 . 請求項 1 から 9のいずれか 1項に記載の 4-置換キナゾリ ン
- 8-カルボン酸アミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以 上を有効成分として含有することを特徴とする、頭部外傷の治療剤。
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