WO2004005233A1 - Derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substitues, preparation et utilisations - Google Patents

Derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substitues, preparation et utilisations Download PDF

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WO2004005233A1
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Jamila Najib
Karine Caumont-Bertrand
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    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids

Definitions

  • the present invention relates to new derivatives of 1, 3-diphenylprop-
  • 2-en-1-one substituted, pharmaceutical compositions comprising them, their therapeutic applications, in particular for the treatment of cerebral ischemia. It also relates to a process for the preparation of these derivatives.
  • cerebrovascular pathology (150,000 new cases per year) represents the third cause of death and the first cause of disability in adults. Ischemical and hemorrhagic accidents respectively concern 80% and 20% of this pathology. Ischemic strokes are an important therapeutic issue to reduce the morbidity and mortality of this condition. Advances have been made not only in the treatment of the acute phase of ischemia but also in its prevention.
  • a first strategy is to prevent the occurrence of ischemic strokes by preventing risk factors (high blood pressure, high cholesterol, diabetes, atrial fibrillation, etc.) or by preventing thrombosis, in particular using anti - platelet aggregators or anticoagulants (Gorelick 2002) (Adams 2002).
  • risk factors high blood pressure, high cholesterol, diabetes, atrial fibrillation, etc.
  • thrombosis in particular using anti - platelet aggregators or anticoagulants (Gorelick 2002) (Adams 2002).
  • a second strategy is to treat the acute phase of ischemia in order to reduce the long-term consequences (Lutsep and Clark 2001).
  • the penumbra zone the intermediate zone between the heart of ischemia where the neurons are necrotic and the intact nervous tissue, is the site of a physiopathological cascade which ends within a few days of neuronal death, if reperfusion is not ensured or if neuroprotection is not effective enough.
  • the first event which occurs within the first few hours, is a massive release of glutamate which results in neuronal depolarization as well as cellular edema.
  • the entry of calcium into the cell induces mitochondrial damage promoting the release of free radicals as well as the induction of enzymes which cause the membrane degradation of neurons.
  • NF- ⁇ B transcription factors
  • This activation induces inflammatory processes such as the induction of adhesion proteins at the endothelial level, the infiltration of the ischemic focus by neutrophils, microglial activation, the induction of enzymes such as nitric oxide (NO) synthase type II or type II cyclooxygenase.
  • NO nitric oxide
  • These inflammatory processes lead to the release of NO or prostanoids which are toxic to the cell. All of these processes result in a phenomenon of apoptosis causing irreversible lesions (Dimagl, ladecola et al. 1999).
  • prophylactic neuroprotection is based on experimental bases demonstrating resistance to ischemia in animal models. Indeed, various procedures applied prior to the realization of an experimental cerebral ischemia make it possible to make it less severe. Different stimuli make it possible to induce resistance to cerebral ischemia: preconditioning (brief ischemia preceding prolonged ischemia); thermal stress; administration of a low dose of bacterial lipopolysaccharide (Bordet, Deplanque et al. 2000).
  • Fibrates are widely used in the treatment of hypertriglyceridemia. They also have favorable effects on the level of hypercholesterolemia. Fibrates have a pleiotropic spectrum of action. They activate a class of nuclear receptors (PPARs) involved in the coordination of the expression of proteins responsible for the transport or metabolism of lipids. The pleiotropic nature of the action spectrum of fibrates lies in the diversity of target genes for PPARs. In fact, fibrates are able to normalize lipemia and therefore reduce the development of atherosclerosis, but they also have anti-inflammatory properties on the vascular wall and on thrombosis (Fruchart, Staels et al. 2001).
  • PPARs nuclear receptors
  • PPARs ( ⁇ , ⁇ , ⁇ ) belong to the family of hormone activated nuclear receptors. When activated by an association with their ligand, they heterodimerize with Retinoid-X-Receptor (RXR) and then bind to RXR.
  • RXR Retinoid-X-Receptor
  • PPREs Peroxisome Proliferator Response Elements
  • the binding of PPAR to PPRE thus induces the expression of the target gene (Fruchart, Staels et al. 2001).
  • PPARs are distributed in a wide variety of organs, but with a certain specificity for each of them, with the exception of PPAR ⁇ , the expression of which seems ubiquitous.
  • the expression of PPAR ⁇ is particularly important in the liver and along the intestinal wall whereas PPAR ⁇ is mainly expressed in adipose tissue and the spleen.
  • ⁇ , ⁇ , ⁇ At the level of the central nervous system the three subtypes ( ⁇ , ⁇ , ⁇ ) are expressed.
  • Cells such as oligodendrocytes as well as astrocytes express more particularly the PPAR ⁇ subtype (Kainu, Wikstrom et al. 1994).
  • PPARs The target genes of PPARs control the metabolism of lipids and carbohydrates.
  • PPARs participate in other biological processes.
  • the activation of PPARs by their ligands induces the change in the transcriptional activity of genes which modulate the inflammatory process, antioxidant enzymes, angiogenesis, cell proliferation and differentiation, apoptosis, the activities of iNOS, MMPases and TIMPs (Smith, Dipreta et al. 2001; Clark 2002).
  • the activation of PPAR ⁇ and ⁇ is for example responsible for stopping the proliferation of epidermal keratinocytes and promotes their differentiation (Ellis, Varani et al. 2000; Komuves, Hanley et al. 2000).
  • Free radicals are involved in a very broad spectrum of pathologies such as allergies, cancer initiation and promotion, cardiovascular pathologies (atherosclerosis, ischemia), genetic and metabolic disorders (diabetes), infectious and degenerative diseases (Alzheimer, Parkinson , Prion, etc.) as well as ophthalmic problems (Mates, Perez-Gomez et al. 1999).
  • ROS Reactive oxygen species
  • the ROS consist of hydroxyl radicals (OH), superoxide anion (O 2 " ), hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) and nitric oxide (NO). These species are very labile and, due to their high chemical reactivity, they constitute a danger for the biological functions of cells, they provoke lipid peroxidation reactions, the oxidation of certain enzymes and very important oxidations of proteins which lead to their degradation. Lipid peroxidation is an essential process in aerobic organisms, as peroxidation products can cause DNA damage, thus disrupting or altering the balance between production, management and elimination of radical species by natural antioxidant defenses leads to the establishment of deleterious processes for the cell or organism. ROS is managed via an antioxidant system which includes an enzymatic and non-enzymatic component.
  • the enzyme system consists of several enzymes, the characteristics of which are as follows:
  • SOD Superoxide dismutase
  • Catalase is very effective in converting hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) into water and into 0 2 . Hydrogen peroxide is catabolized enzymatically in aerobic organisms. Catalase also catalyzes the reduction of a variety of hydroperoxides (ROOH).
  • ROOH hydroperoxides
  • Glutathione peroxidase contains selenium as a cofactor and catalyzes the reduction of hydroperoxides (ROOH and H 2 O 2 ) using glutathione, and thus protects cells against oxidative damage.
  • Non-enzymatic antioxidant cell defenses are made up of molecules that are synthesized or provided by food.
  • antioxidant molecules present in different cellular compartments.
  • Detoxifying enzymes are for example responsible for eliminating free radicals and are essential for the life of the cell.
  • the three most important types of antioxidant compounds are carotenoids, vitamin C and vitamin E (Gilgun-Sherki, Melamed et al. 2001).
  • the inventors have developed new compounds capable of preventing the appearance of the risk factors described above and capable of exerting a prophylactic activity in term of neuroprotection, but also to ensure active neuroprotection in the acute phase of ischemic strokes.
  • the compounds according to the invention have both PPAR activator, antioxidant and anti-inflammatory properties and, as such, the compounds have a high therapeutic or prophylactic potential for ischemical accidents. brain.
  • the present invention thus relates to new derivatives of substituted 1, 3-diphenylprop-2-en-1-one, pharmaceutical compositions comprising them, their therapeutic applications, in particular for the treatment of cerebral ischemia.
  • the present invention therefore aims to provide new 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substituted derivatives having an improved formula and satisfactory therapeutic efficacy.
  • X1 represents a halogen or a group -R1 or a group corresponding to the following formula: -G1-R1,
  • X2 represents a hydrogen atom or a thionitroso group or a hydroxy group or an unsubstituted alkyloxy group or an alkylcarbonyloxy group or a thiol group or an alkylthio group or an alkylcarbonylthio group, X2 can also represent an oxygen or sulfur atom linked to carbon 3 of the propene chain, to form a derivative of 2-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one type (this possibility is represented in formula (I) by the dotted lines),
  • X3 represents a group -R3 or a group corresponding to the following formula: -G3-R3,
  • X4 represents a halogen or a thionitroso group or a group -R4 or a group corresponding to the following formula: -G4-R4,
  • X5 represents a group -R5 or a group corresponding to the following formula: -G5-R5,
  • X6 is an oxygen atom or a nitrogen atom, in the case where X6 is a nitrogen atom, it carries a hydrogen atom or a hydroxy group or an alkyloxy group,
  • R1, R3, R4, R5, identical or different represent a hydrogen atom or an alkyl group substituted or not by at least one group belonging to group 1 or group 2 defined below,
  • G1, G3, G4, G5, identical or different, represent an oxygen or sulfur atom
  • substituents of group 1 are chosen from carboxy groups of formula: -COOR ⁇ and carbamoyl groups of formula: -CONR 6 R 7 ,
  • substituents of group 2 are chosen from sulfonic acid (-S0 3 H) and the sulfonamide groups of formula: -SO2NR6R7.
  • R ⁇ and R 7 identical or different, representing a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted by at least one group of type 1 or 2,
  • X 6 represents an oxygen atom
  • X 4 represents a group of formula -O- CR 8 R9-COOR ⁇ o, with R ⁇ and Rg, identical or different, represent an alkyl radical from C1 to C2 (comprising one or two carbon atoms), and R- ⁇ 0 represents a hydrogen atom or an alkyl radical from C1 to C7 (comprising from one to seven carbon atoms),
  • Xi represents a halogen atom or a radical R1 or -G1 R1, where R1 represents an unsubstituted alkyl radical from C1 to C2 and G1 represents an atom of oxygen, XQ represents an oxygen atom and represents a group of formula -O- CR11R12-COOR10, with Ru and R12, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical from C1 to C2, and R 10 represents a hydrogen atom or an alkyl radical from C1 to C7, and
  • - X 2 represents a hydrogen atom and Xi represents -G1R1 where G1 represents an oxygen atom and R1 represents CH2COOH.
  • the present invention also includes the prodrugs of the compounds of formula (I), which, after administration in a subject, will transform into compounds of formula (I) and / or the metabolites of the compounds of formula (I) which exhibit therapeutic activities comparable to compounds of formula
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable carrier, at least one compound of formula (I) as described above, optionally in combination with another therapeutic active.
  • It also relates to the use of at least one compound of formula (I) for the preparation of a pharmaceutical composition intended for treating a cerebrovascular pathology, such as cerebral ischemia or a hemorrhagic stroke.
  • the present invention finally relates to a process for the preparation of the compounds of formula (I).
  • the derivatives of formula (I) as described above can adopt the cis or trans conformation.
  • none of the groups X3, X4 and X5 represents a hydrogen atom.
  • the compounds of formula (I) corresponding to the preceding definition constitute the compounds of the general family (II).
  • one or two of the groups X3, X4 and X5 represents a hydrogen atom and X1 is an unsubstituted alkyl group.
  • the compounds of formula (I) corresponding to the preceding definition constitute the compounds of the general family (III).
  • one or two of the groups X3, X4 and X5 represents a hydrogen atom and X2 is a thionitroso group or an alkylcarbonyloxy group or a thiol group or an alkylthio group or an alkylcarbonylthio group, X2 can also represent a atom. oxygen or sulfur linked to carbon 3 of the propene chain, to form a derivative of 2-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one type (this possibility is represented in formula (I) by the dotted lines).
  • the compounds of formula (I) corresponding to the preceding definition constitute the compounds of the general family (IV).
  • one or two of the groups X3, X4 and X5 represents a hydrogen atom and at least one of the groups X1, X3, X4 or X5 is of the GR form in which G is a sulfur atom.
  • the compounds of formula (I) corresponding to the preceding definition constitute the compounds of the general family (V).
  • one or two of the groups X3, X4 and X5 represents a hydrogen atom and at least one of the groups X1, X3, X4 or X5 is of the form -GR in which G is an oxygen atom and R is an alkyl group substituted by a substituent of group 1 in which R6 is not a hydrogen atom.
  • the compounds of formula (I) corresponding to the preceding definition constitute the compounds of the general family (VI).
  • one or two of the groups X3, X4 and X5 represents a hydrogen atom and at least one of the groups X1, X3, X4 or X5 is of the form GR in which G is an oxygen atom and R is an alkyl group substituted by a sulfonamide as defined above.
  • the compounds of formula (I) corresponding to the preceding definition constitute the compounds of the general family (VII).
  • X4 is a thionitroso group or a group -R4 or a group corresponding to the formula -G4-R4.
  • the derivatives of formula (I) in which X4 meets the previous definition represent the derivatives of general formula (VIII) in which G4 and R4 are as defined above.
  • X2 is a thionitroso group or a hydroxy group or an alkyloxy group or a thiol group or an alkylthio group.
  • the derivatives of formula (I) in which X2 meets the previous definition represent the derivatives of general formula (IX).
  • X4 is a thionitroso group or a group -R4 or a group corresponding to the formula -G4-R4 and X2 is a group thionitroso or a hydroxy group or an alkyloxy group or a thiol group or an alkylthio group, G4 and R4 being as defined above.
  • X1 represents a group -R1 or a group corresponding to the formula -G1-R1, with R1 being an alkyl group substituted by a group belonging to group 1 and G1 and the substituent of group 1 being as defined above.
  • another subject of the invention relates to the derivatives of formula (XI) as described above, characterized in that X1 is a group -G1-R1.
  • another subject of the invention relates to the derivatives of formula (XI) as described above, characterized in that X1 is a group -G1-R1 in which G1 is an oxygen atom.
  • X1 represents a group -R1 or a group corresponding to the formula -G1-R1, with R1 being an alkyl group substituted by a group belonging to group 2 and G1 and the substituent of group 2 being as defined above.
  • X3 represents a group -R3 or a group corresponding to the formula -G3-R3, with R3 being an alkyl group substituted by a group forming part of group 1 and G3 and the substituent of group 1 being as defined above.
  • X3 represents a group -R3 or a group corresponding to the formula -G3-R3, with R3 being an alkyl group substituted by a group forming part of group 2 and G3 and the substituent of group 2 being as defined above.
  • X4 represents a group -R4 or a group corresponding to the formula -G4-R4 with R4 being an alkyl group substituted by a group belonging to group 1 and G4 and the substituent of group 1 being as defined above.
  • another subject of the invention relates to derivatives of formula (XV) as described above, characterized in that X4 is a group -G4-R4.
  • another subject of the invention relates to derivatives of formula (XV) as described above, characterized in that X4 is a group -G4-R4 in which G4 is an oxygen atom.
  • another subject of the invention relates to derivatives of formula (XV) as described above, characterized in that X4 is a group -G4-R4 in which G4 is an oxygen atom, and X3 or X5 represents respectively R3 or G3R3, on the one hand, and R5 or G5R5, on the other hand, with R3 or R5 being alkyl groups carrying a group 1 substituent, said group 1 substituent being as defined above.
  • X1 represents a group -R1 with R1 being an alkyl group from C5 to C24 substituted or not substituted by at least one group forming part of group 1 or group 2 defined above.
  • X1 represents a group -G1 R1 with R1 being an alkyl group from C4 to C24 substituted or not substituted by at least one group making part of group 1 or group 2 defined above.
  • Another subject of the invention relates to derivatives of formula (I) as described above, characterized in that X4 is a group -G4-R4, R4 is as defined above and X3 or X5 represent R3 or G3R3 respectively, on the one hand, and R5 or G5R5, on the other hand, with R3 or R5 which represents an alkyl group carrying a group 1 substituent, said group 1 substituent being as defined above.
  • Another subject of the invention relates to the derivatives of formula (I) in which X1, X3, X4 or X5 represents OC (CH3) 2COOR6 with R6 being as defined above.
  • alkyl denotes a saturated, linear, branched or cyclic hydrocarbon radical, halogenated or not, more particularly having from 1 to 24, preferably 1 to 10, carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl , isopropyl, butyl, isobutyl, fetf-butyl, pentyl, neopentyl, n-hexyl. Groups having one or two carbon atoms or having two to seven carbon atoms are particularly preferred. Methyl and ethyl groups are very particularly preferred.
  • thionitroso refers to a nitroso group linked to the aromatic cycle via a sulfur atom.
  • halogen represents a chlorine atom or a bromine atom or an iodine atom or a fluorine atom.
  • alkyloxy refers to an alkyl chain linked to the ring through an oxygen atom.
  • the alkyl chain meets the definition previously stated.
  • alkylthio refers to an alkyl chain linked to the aromatic ring via a sulfur atom (thioether bond).
  • the alkyl chain meets the definition previously stated.
  • R -H, -CH (CH 3 ) 2 1- [2-hydroxyphenyl] -3- [4-carboxydimethylmethyloxyphenyl] prop-2-en-1-one and 1- [2-hydroxyphenyl] -3- [ 4- / sopropyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl] prop-2- en-1-one
  • R -H, -CH (CH 3 ) 2 1- [2-methylcarbonyloxyphenyl] -3- [4-carboxydimethylmethyloxyphenyl] prop-2- en-1-one and 1- [2-methylcarbonyloxyphenyl] -3- [ 4- / sopropyloxycarbonyldimethyl methyloxyphenyl] prop-2-en-1-one:
  • R -H, -CH (CH 3 ) 2
  • R -H, -CH (CH 3 ) 2 1- [2-hydroxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl] -3- [3,5-difer butyl-4-hydroxyphenyl] prop-2-en-1 -one, the 1 - [2-hydroxy-4-ethyloxycarbonyl dimethylmethyloxyphenyl] -3- [3,5-difet ⁇ butyl-4-hydroxyphenyl] prop-2-en-1 -one and 1- [2-hydroxy-4-ethoxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl] -3 - [3_5-ditertiobutyl-4-hydroxyphenyl] prop-2-en-1-one:
  • R -H, -CH (CH 3 ) 2 1- [2-hydroxy-4-chlorophenyl] -3- [3-carboxydimethylmethyloxy-4-hydroxy-5-tet ⁇ butylphenyI] prop-2-en-1-one and 1 - [2-hyd roxy-4-chlorophenyl ] -3- [3- / sopropyloxycarbonyldimethylmethyloxy-4-hydroxy-5-te / butylphenyl] prop-2-en-1- one:
  • R -H, -CH (CH 3 ) 2 le 1 - [2-hydroxyphenyl] -3- [3-carboxydimethylmethyl-4-hydroxy-5-ter.butylphenyl] prop-2-en-1-one and the 1 - [2-hydroxyphenyl] -3- [3-
  • R -H, -CH (CH 3 ) 2 1- [2-hydroxy-4-chlorophenyl] -3- [3-carboxydimethylmethyl-4-hydroxy-5-fe / tbutylphenyl] prop-2-en-1- one and 1- [2-hydroxy-4-chlorophenyl] -3- [3-
  • R -H, -CH (CH 3 ) 2 1- [2-hydroxy-4-chlorophenyl] -3- [3,5-dimethoxy-4-carboxydimethylmethyl oxyphenyl] prop-2-en-1-one and the 1- [2-hydroxy-4-chlorophenyl] -3- [3,5-dimethoxy-4- / sopropyloxycarbonyldimethylmethyloxy phenyl] prop-2-en-1 -one:
  • R -H, -CH (CH 3 ) 2 1- [2-hydroxyphenyl] -3- [3,5-dimethoxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl] prop- 2-en-1-one and 1- [2- hydroxyphenyl] -3- [3,5-dimethoxy-4-
  • R -H, -CH (CH 3 ) 2 1- [2-hydroxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl] -3- [3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl] prop-2-en-1-one and 1 - [2-hyd roxy-4-
  • R -H, -CH (CH 3 ) 2 le 1 - [2-hydroxy-4-chlorophenylj- 3- [3,4-dihydroxy-5-carboxydimethylmethyloxyphenyl] prop-2-en-1-one and 1 - [2-hyd roxy-4-chlorophenyl] - 3- [3,4-dihydroxy-5- / sopropyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl] - 2-propen-1-one:
  • R -H, -CH (CH 3 ) 2 le 1 - [2-hyd roxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl] - 3- [3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl] prop-2-en-1-one and the 1 - [2-hyd roxy-4- / sopropyloxycarbonyl dimethylmethyloxyphenyl] - 3- [3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl] prop-2-en-1-one:
  • R -H, -CH (CH 3 ) 2 1- [2-hydroxy-4-chlorophenyl] -3- [3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyl oxyphenyl] prop-2-en-1-one and the 1- [2-hydroxy-4-chlorophenyl] -3- [3,5-dimethyl-4- / sopropyloxycarbonyldimethylmethyloxy phenyl] prop-2-en-1-one (compound-15):
  • R -H, -CH (CH 3 ) 2 and 1 - [2-hydroxyphenyl] -3- [3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyI] prop- 2-en-1-one and 1- [2 -hydroxyphenyl] -3- [3,5-dimethyl-4- / sopropyloxycarbonyl dimethylmethyloxyphenyl] prop-2-en-1-one:
  • R -H, -CH (CH 3 ) 2 and 1 - [2-hydroxyphenyl] -3- [3-carboxydimethylmethyloxyphenyl] prop-2-en-1 -one and 1 - [2-hyd roxyphenyl] -3 - [3- / sopropyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl] prop-2-en-1 -one:
  • R -H, -CH (CH 3 ) 2
  • R -H, -CH (CH 3 ) 2 1- [2-mercapto-4-methyloxyphenyl] -3- [4-carboxydimethylmethyloxyphenyl] prop- 2-en-1-one and 1- [2-mercapto- 4-méthyloxyphényl] -3- [4-
  • R -H, -CH (CH 3 ) 2 1- [4-heptylphenyl] -3- [3-methyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl] prop-2-en-1- one and 1- [4-heptylphenyl] -3- [3-methyl-4-
  • R -H, -CH (CH 3 ) 2 1- [2-hydroxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl] -3- [3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl] prop-2-en-1 -one, le 1 - [2-hydroxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl] -3- [3-hydroxyphenyl] prop-2-en-1-one, le1- [2-hydroxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl] -3- [4-methylthiophenyl] prop-2 - en-1-one, 1- [2-hydroxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl] -3- [4-methylthiophenyl] prop-2- en-1-one 1 - [2,4-dihydroxyphenyl] -3- [4-carboxydimethylmethyloxyphenyl] prop-2-en-1 -one 1 - [2-hydroxyphenyl] -3- [4-carboxydimethylmethyloxyphenyl] prop-2-en
  • the process of the present invention comprises bringing into contact in basic medium or in acid medium at least one compound of formula (A) with at least one compound of formula (B), the formulas (A) and (B) being :
  • the contacting of these two compounds is advantageously carried out in a stoichiometric manner. It is preferably carried out at room temperature (between about 18 ° C and 25 ° C) and at atmospheric pressure.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a strong base, such as an alkali metal hydroxide, such as sodium hydroxide or an alkali metal alcoholate such as sodium ethylate.
  • a strong base such as an alkali metal hydroxide, such as sodium hydroxide or an alkali metal alcoholate such as sodium ethylate.
  • reaction is preferably carried out in the presence of a strong acid, such as hydrochloric acid.
  • the reaction scheme can be represented as follows:
  • the synthesis in basic medium can be carried out as follows
  • the ketone (compound (A)) at 1 molar equivalent and the aldehyde (compound (B)) at 1 molar equivalent are dissolved in a hydroalcoholic solution of sodium hydroxide at 20 molar equivalents. The whole is stirred for about 18 hours at room temperature (between 18 and 25 ° C). The medium is then acidified (to reach in particular a pH of around 2) in particular with hydrochloric acid.
  • the expected substituted 1,3-diphenylprop-2-en-1-one can be obtained by precipitation or solid / liquid extraction after evaporation of the reaction medium. It can then be purified by chromatography on silica gel or by recrystallization.
  • the synthesis in an acid medium can be carried out as follows:
  • the ketone (compound (A)) at 1 molar equivalent and the aldehyde (compound (B)) at 1 molar equivalent are dissolved in an ethanol solution saturated with gaseous hydrochloric acid. The whole is stirred at room temperature for about 6 hours, the solvent is removed, in particular by evaporation under reduced pressure.
  • the substituted 1,3-diphenylprop-2-en-1-one is purified, in particular by chromatography on silica gel.
  • the process for preparing the compounds of formula (I) makes it possible to prepare compounds called below raw materials and intermediate compounds.
  • the present invention also relates to certain raw materials and intermediate compounds obtained in the context of the present invention.
  • These compounds are more particularly chosen from: Ie1 - [4-chlorophenyl] -3- [3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl] prop-2-en-1 -one (intermediate compound 1), 4-Ethyloxycarbonyl dimethylmethylthioketophenone (raw material12) 1 - [4-methylthiophenyl] -3- [3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyljprop-2-en-1 -one
  • Another subject of the present invention relates to any pharmaceutical composition
  • any pharmaceutical composition comprising in a pharmaceutically acceptable carrier at least one compound of formula (I) as described above.
  • the invention also relates to the use of a compound as defined above for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the implementation of a method of treatment or prophylaxis of the human or animal body.
  • the invention also relates to the use for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the curative or preventive treatment of cerebrovascular pathologies and more particularly cerebral ischemia, of a compound of formula (I), including the compounds of general formula (I) in which: - Xi, X, X 3 and X simultaneously represent a hydrogen atom, X 6 represents an oxygen atom and i represents a group of formula -O- CR 8 R9-COOR ⁇ o, with R 8 and Rg, identical or different , represent an alkyl radical from C1 to C2, and R ⁇ represents a hydrogen atom or an alkyl radical from C1 to C7,
  • Xi represents a halogen atom or a radical R1 or -G1 R1, where R1 represents an unsubstituted alkyl radical from C1 to C2 and G1 represents an atom of oxygen, X 6 represents an oxygen atom and X 4 represents a group of formula -O- CR11R12-COOR 1 0, with Ru and R ⁇ 2l identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical of C1 to C2, and R 10 represents a hydrogen atom or an alkyl radical from C1 to C7 and
  • - X 2 represents a hydrogen atom and Xi represents -G1 R1 where G1 represents an oxygen atom and R1 represents CH2COOH.
  • the invention also relates to a method of treatment of cerebrovascular pathologies and more particularly of cerebral ischemia, comprising the administration to a subject, in particular human, of an effective dose of a compound or of a pharmaceutical composition such as defined above, including the compounds of general formula (I) in which:
  • X ⁇ represents an oxygen atom and represents a group of formula -O- CRsRg-COORio, with R 8 and Rg, identical or different, represent a alkyl radical from C1 to C2, and R ⁇ represents a hydrogen atom or an alkyl radical from C1 to C7,
  • X2, Xs and X5 simultaneously represent a hydrogen atom
  • Xi represents a halogen atom or a radical R1 or -G1R1, where R1 represents an unsubstituted alkyl radical from C1 to C2 and G1 represents an oxygen atom
  • X 6 represents an oxygen atom
  • X 4 represents a group of formula -O- CR11R 1 2-COOR10, with Ru and R12, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical from C1 to C2, and R 10 represents a hydrogen atom or an alkyl radical from C1 to C7
  • - X 2 represents a hydrogen atom and Xi represents -G1 R1 where G1 represents an oxygen atom and R1 represents CH2COOH.
  • the method of treatment of cerebrovascular pathologies and more particularly of cerebral ischemia comprises the administration to a subject, in particular human, of an effective dose of a compound of formula (I) or of a composition.
  • a compound of formula (I) or of a composition.
  • pharmaceutical as defined above, excluding the compounds of general formula (I) in which:
  • CR 8 Rg-COOR ⁇ o with R 8 and Rg, identical or different, represent an alkyl radical from C1 to C2, and R ⁇ represents a hydrogen atom or an alkyl radical from C1 to C7,
  • Xi represents a halogen atom or an R1 or -G1 R1 radical, where R1 represents an unsubstituted alkyl radical from C1 to C2 and G1 represents an atom oxygen, X 6 represents an oxygen atom and X 4 represents a group of formula -O- CR11R12-COOR10, with Ru and R12, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical from C1 to C2, and R 10 represents a hydrogen atom or an alkyl radical from C1 to C7, and
  • - X2 represents a hydrogen atom and Xi represents -G1R1 where G1 represents an oxygen atom and R1 represents CH2COOH.
  • compositions according to the invention advantageously comprise one or more excipients or vehicles, acceptable from the pharmaceutical point of view. Mention may be made, for example, of saline, physiological, isotonic, buffered solutions, etc., compatible with pharmaceutical use and known to those skilled in the art.
  • the compositions may contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc.
  • Agents or vehicles usable in formulations are in particular methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, acacia, etc.
  • compositions can be formulated in the form of an injectable suspension, gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, capsules, etc., optionally by means of dosage forms or devices ensuring sustained and / or delayed release.
  • an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
  • the compounds or compositions according to the invention can be administered in different ways and in different forms.
  • they can be injected orally or systemically, such as, for example, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, trans-dermally, intra-arterially, etc.
  • the compounds are generally packaged in the form of liquid suspensions, which can be injected using syringes or infusions, for example.
  • the flow rate and / or the dose injected can be adapted by a person skilled in the art depending on the patient, the pathology, the mode of administration, etc.
  • the compounds are administered at doses which may vary between 1 ⁇ g and 2g / administration, preferably from 0.1 mg to 1 g / administration.
  • the administrations can be daily or repeated several times a day, if necessary.
  • the compositions according to the invention can also comprise other agents or active principles.
  • Figure 1-1, 1-2, 1-3 Evaluation of the antioxidant properties of compound 2, compound 3, compound 12, compound 14 and compound 17 on the oxidation of LDL by copper (Cu)
  • Figure 1-2 shows the speed of diene formation according to the different treatments. Incubating the compounds with LDL in the presence of copper slows the rate of formation of conjugated dienes.
  • the rate of formation of the conjugated dienes is 2 nmol / min / mg of LDL with copper alone, it is 1.7 nmol / min / mg of LDL when the LDL are incubated in the presence of the compound 17 to 10 ⁇ 4 M , this speed is not determined with the compound 2 to 10 " 4 M (not measurable because too low),
  • Figure 1-3 shows the maximum amount of conjugated dienes formed over time. Incubation of LDL with copper leads to the formation of 348 nmol / mg of LDL from conjugated dienes, incubation with compound 2 to 10 "4 M reduces by 84% the formation of conjugated dienes (54.4 nmol / mg of LDL) This concentration is respectively 303 nmol / mg of LDL and 327 nmol / mg of LDL in the presence of compounds 3 and 17.
  • Figure 1-5 shows the speed of diene formation according to the different treatments.
  • the rate of formation of conjugated dienes is 1.6 nmol / min / mg of LDL with copper alone, it is 1.4 nmol / min / mg of LDL when the LDL are incubated in the presence of compounds 18 to 10 ⁇ 4 M and 1.3 nmol / min / mg of LDL when the LDL are incubated in the presence of compounds 22, this speed is not determined with the compound 21 at 10 ⁇ 4 M (not measurable because too low).
  • Figure 1-6 shows the maximum amount of conjugated dienes formed over time. Incubation of LDL with copper results in the formation of 353 nmol / mg LDL from conjugated dienes. Incubation with compound 21 at 10 ⁇ 4 M inhibits the formation of conjugated dienes. In the presence of compounds 18, 19 and 22, it is respectively 305 nmol / mg of LDL, 345 nmol / mg of LDL and 345 nmol / mg LDL.
  • Figures 1-7, 1-8 Evaluation of the antioxidant properties of compound 25 and compound 29 on the oxidation of LDL by copper (Cu)
  • Figure 1-7 are shown the results of the experiment measuring the formation of conjugated dienes as a function of time. It can be observed that the incubation of LDL with the compounds tested at the concentration of 10 ⁇ 4 M delays the formation of conjugated dienes.
  • the Lag-Phase is 82 minutes for copper alone while this delay in the appearance of conjugated dienes is respectively 120 and 135 minutes (from the experimental measurement) when the LDLs are incubated with compound 25 and with compound 29.
  • Figure 1-8 shows the maximum amount of conjugated dienes formed over time. Incubation of LDL with copper results in the formation of 393 nmol / mg LDL from conjugated dienes. In the presence of compound 25 it is 378 nmol / mg of LDL.
  • Figure 1-9 shows the results of the experiment measuring the formation of conjugated dienes as a function of time. It can be observed that the incubation of LDL with the compounds tested at the concentration of 10 ⁇ 4 M delays the formation of conjugated dienes. The Lag-Phase is 80 minutes for copper alone while this delay in the appearance of conjugated dienes is respectively
  • Figure 1-10 shows the speed of diene formation according to the different treatments. Incubating the compounds with LDL in the presence of copper slows the rate of formation of conjugated dienes.
  • the rate of formation of conjugated dienes is 1.9 nmol / min / mg of LDL with copper alone, it is 1.6 nmol / min / mg of LDL when the LDL are incubated in the presence of compounds 31 to 10 " 4 M and 0.8 nmol / min / mg of LDL when the LDL are incubated in the presence of compound 33 and 1.5 nmol / min / mg of LDL when the LDL are incubated in the presence of compound 35.
  • Figure 1-11 shows the maximum amount of conjugated dienes formed over time.
  • the incubation of LDL with copper leads to the formation of 298 nmol / mg of LDL from conjugated dienes, in the presence of compound 33 it is 257 nmol / mg of LDL.
  • Figures 1-12, 1-13, 1-14 Evaluation of the antioxidant properties of compound 37, compound 38 and compound 41 on the oxidation of LDL by cuiyre (Cu)
  • Figure 1-12 are shown the results of the experiment measuring the formation of conjugated dienes as a function of time. It can be observed that the incubation of LDL with the compounds tested at the concentration of 10 ⁇ 4 M delays the formation of conjugated dienes.
  • the Lag-Phase is 120 minutes for copper alone while this delay in the appearance of conjugated dienes is respectively 196, 284 and 411 minutes (from the experimental measurement) when the LDLs are incubated with compound 37, compound 38 and compound 41.
  • Figure 1-13 shows the speed of diene formation according to the different treatments. Incubating the compounds with LDL in the presence of copper slows the rate of formation of conjugated dienes.
  • the rate of formation of the conjugated dienes is 1.8 nmol / min / mg of LDL with copper alone, it is 1.49 nmol / min / mg of LDL when the LDL are incubated in the presence of compounds 37 to 10 ⁇ M and 0.71 of LDL nmol / min / mg when the LDL are incubated in the presence of compounds 38 and 0.54 nmol / min / mg of LDL when the LDL are incubated in the presence of compounds 41.
  • Figure 1-14 shows the maximum amount of conjugated dienes formed over time. Incubation of LDL with copper results in the formation of 372 nmol / mg LDL of conjugated dienes. In the presence of compounds 37, 38 and 41, it is respectively 338 nmol / mg of LDL, 244 nmol / mg of LDL and 71 nmol / mg of LDL.
  • the delay in the formation of conjugated dienes, the decrease in the rate of formation of dienes and the decrease in the total amount of dienes formed are characteristic of antioxidant products.
  • Figures 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6 Evaluation of the PPAR ⁇ agonist properties of the compounds according to the invention with the PPAR ⁇ / Gal4 transactivation system.
  • the RK13 cells are incubated with different compounds at the following concentrations 10, 30 and 100 ⁇ M or 1, 10 and 100 ⁇ M for 24 hours.
  • the results are represented by the induction factor (luminescent signal compared to the untreated cells) according to the different treatments. The higher the induction factor, the better the agonist property for PPAR ⁇ .
  • Compound 23 has a maximum induction factor of 3.6 to 10 ⁇ M
  • Compound 24 has a maximum induction factor of 11 to 10 ⁇ M.
  • Compound 25 activates the system with factors between 7 and 21 depending on the concentrations tested.
  • Compound 26 has a maximum induction factor of 7.8 for concentrations of 10 ⁇ M.
  • compound 29 has induction factors of 28 and 25 for concentrations of 1 and 10 ⁇ M respectively.
  • Figure 2-7 Evaluation of the PPAR ⁇ agonist properties of the compounds according to the invention with the PPAR ⁇ / Gal4 transactivation system.
  • the RK13 cells are incubated with different compounds at the following concentrations 1, 10 and 100 ⁇ M for 24 hours.
  • the results are represented by the induction factor (luminescent signal compared to the untreated cells) according to the different treatments.
  • FIG. 3-1 shows the size of the infarct obtained with three groups of C57 black / 6 mice. Two of these groups of animals are treated by gavage with 200 mg per kg per day of compound 15 or 200 mg per kg per day of compound 42 for 14 days before occlusion. This figure shows that the size of the infarct in untreated animals is 37 mm3 while it is 24 mm3 for animals treated with compound 42 and 32 mm3 with compound 15.
  • Figure 3-2 acute neuroprotection.
  • Figure 3-2 shows the size of the infarct obtained with three groups of C57 black / 6 mice.
  • the animals are treated with 200 mg per kg per day of compound 15 or 200 mg per kg per day of compound 42 for 72 hours after occlusion.
  • This figure shows that the size of the total infarct corrected in untreated animals is 50 mm3 while it is 39 mm 3 for animals treated with compound 42 and 43 mm3 with compound 15.
  • Figures 3-1 and 3-2 show the effectiveness of the compounds as neuroprotective compounds. They are active in prophylactic treatment and in treatment of the acute phase.
  • the compounds of the invention are prepared according to the general methods described below.
  • X1 OH, Cl, Br -SCH3, -OC6H13, -C7H15, OC (CH3) 2COOR6,
  • X3 and X5 CH3, C (CH3) 3, OCH3,
  • the ketone (1 eq) and the aldehyde (1 eq) are dissolved in an ethanol solution saturated with gaseous hydrochloric acid. The whole is stirred at room temperature for 6 hours then the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The 1,3-diphenylprop-2-en-1-one is purified by chromatography on silica gel.
  • ketone (1 eq) and the aldehyde (1 eq) are dissolved in a hydroalcoholic solution of sodium hydroxide (20 eq). The whole is stirred for 18 hours at room temperature.
  • 1,3-Diphenylprop-2-en-1-one is obtained by precipitation or liquid solid extraction after evaporation of the reaction medium. It is purified by chromatography on silica gel or by recrystallization.
  • the sodium (1 eq) is dissolved in absolute ethanol.
  • the ketone (1 eq) and the aldehyde (1 eq) are added.
  • the whole is kept under stirring at room temperature for 12 hours then a 2N sodium hydroxide solution (5 eq) is added.
  • the whole is maintained at 100 ° C for 12 hours.
  • the reaction medium is acidified by addition of an aqueous solution of 6N hydrochloric acid.
  • the solvent is removed by evaporation under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on silica gel or by recrystallization.
  • R6 CH2CH3
  • X1 Cl, Br -SCH3, -OC6H13, -C7H15
  • X2 H, 0 (2-phenyl-4-H-1-benzopyran-4-one), OCH3
  • R6 CH2CH3, H
  • the phenol (1 eq) is dissolved in acetonitrile, the halogen derivative (1 to 10 eq), then the potassium carbonate (5 eq) are added.
  • the reaction medium is maintained for approximately 10 hours with vigorous stirring at reflux.
  • the salts are removed by filtration, the solvent and the excess reagent are removed by evaporation under reduced pressure, the expected product is purified by chromatography on silica gel.
  • the tert-butyl ester (1 eq) is dissolved in dichloromethane, trifluoroacetic acid (10 eq) is added, the whole is maintained for 12 hours with stirring at room temperature.
  • the product formed is purified by chromatography on silica gel or by recrystallization.
  • Raw material 1 2'-Hvdroxy-4 '- (ethoxycarbonyldimethylmethoxy) acetophenone
  • This compound is synthesized from 2 ', 4'-dihydroxyacetophenone and ethyl bromoisobutyrate (1 eq) according to the general method 4 previously described.
  • 3-chlorophenyl acetate (raw material 2) is mixed with aluminum chloride (3 eq). The mixture is heated for 1 hour at 200 ° C. The reaction medium is brought to ambient temperature and then poured into ice. The aqueous phase is extracted with methylene chloride which is dried over magnesium sulfate and then evaporated under reduced pressure.
  • Raw material 4 4-Ethyloxycarbonyldiméthylméthyloxybenzaldoihvde
  • This compound is synthesized from 4-hydroxyabenzaldehyde and ethyl bromoisobutyrate according to the general method 4 previously described. Purification by chromatography on silica gel (elution: cyclohexane-ethyl acetate: 9-1).
  • This compound is synthesized from 3,5-dimethyloxy-4-hydroxyabenzaldehyde and ethyl bromoisobutyrate according to the general method 4 previously described.
  • This compound is synthesized from 3,5-dimethyl-4-hydroxyabenzaldehyde and ethyl bromoisobutyrate according to the general method 4 previously described. Purification by chromatography on silica gel (elution: cyclohexane-ethyl acetate: 95-5).
  • This compound is synthesized from 3-hydroxybenzaldehyde and ethyl bromoisobutyrate according to the general method 4 previously described.
  • Raw material 8 4-Ethyloxycarbonyldimethylmethyl thiobenzaldéhvde
  • the 4-methylthiobenzaldehyde (1 eq) is dissolved in methylene chloride, the solution is cooled to 0 ° C.
  • the metachloroperbenzoic acid (1.5 eq) is added in small fractions. The progress of the reaction is monitored by thin layer chromatography. Any additional metachloroperbenzoic acid is added so as to obtain the complete disappearance of the starting product.
  • the precipitate formed is removed by filtration. Hydroxide calcium (1.5 eq) is added. Agitation is continued for 15 min. The solid is removed by filtration, the filtrate is dried over magnesium sulfate and then the methylene chloride is removed by evaporation under reduced pressure.
  • the evaporation residue is taken up in acetic anhydride, the whole is heated for 30 min at reflux and then evaporated to dryness.
  • the residue is taken up in the methanol / triethylamine solution, stirred for 15 minutes at room temperature then the solvents are removed by evaporation under reduced pressure.
  • the oily residue is taken up in a saturated aqueous solution of ammonium chloride and then extracted with methylene chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate and then evaporated under reduced pressure.
  • the intermediate 4-mercaptobenzaldehyde thus obtained is used without further purification. It is alkylated according to general method 4 to give 4-ethyloxycarbonyldimethylmethylthiobenzaldehyde.
  • Raw material 9 4'-Ethyloxycarbonyldimethylmethyloxyacetophenone:
  • This compound is synthesized from 4'-hydroxyacetophenone and ethyl bromoisobutyrate according to the general method 4 previously described.
  • Raw material 12 4'-Ethyloxycarbonyl dimethylmethylthioketophenone
  • the 4'-methylthioacetophenone is dissolved in methylene chloride, the solution is cooled to 0 ° C.
  • the metachloroperbenzoic acid (1.5 eq) is added in small fractions. The progress of the reaction is monitored by thin layer chromatography. Any additional metachloroperbenzoic acid is added so as to obtain the complete disappearance of the starting product.
  • the precipitate formed is removed by filtration. Calcium hydroxide (1.5 eq) is added. Agitation is continued for 15 min. The solid is removed by filtration, the filtrate is dried over magnesium sulfate and then the methylene chloride is removed by evaporation under reduced pressure.
  • the evaporation residue is taken up in acetic anhydride, the whole is heated for 30 min at reflux and then evaporated to dryness.
  • the residue is taken up in the Methanol / Triethylamine solution, stirred for 15 min at room temperature then the solvents are removed by evaporation under reduced pressure.
  • the oily residue is taken up in a saturated aqueous solution of ammonium chloride and then extracted with methylene chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate and then evaporated under reduced pressure.
  • This compound is synthesized from 4-chloroacetophenone and 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzaldehyde according to the general method 1 previously described.
  • This compound is synthesized from 4'-methylthioacetophenone and 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzaldehyde according to the general method 1 previously described.
  • This compound is synthesized from 2'-methoxyacetophenone and from 3,5-dimethyl-4 hydroxybenzaldehyde according to the general method 1 previously described. Purification by chromatography on silica gel (cyclohexane-ethyl acetate: 8-2).
  • This compound is synthesized from 4-hexyloxyacetophenone and 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzaldehyde according to the general method 1 previously described.
  • the expected compound precipitates from the reaction medium, it is drained and then used without further purification for the following reaction.
  • This compound is synthesized from 4'-chloro-2'-hydroxyacetophenone (raw material 3) and 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzaldehyde according to the general method 1 previously described.
  • This compound is synthesized from 1- [2-hydroxy-4-chlorophenyl] -3- [3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl] prop-2-en-1-one (intermediate compound 5) according to the following method : 1- [2-hydroxy-4-chlorophenyl] -3- [3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl] prop-2- en-1-one is dissolved in dimethylsulfoxide, an iodine crystal is added, l the whole is maintained for 10 minutes at reflux.
  • the reaction medium is brought to ambient temperature, hydrolysis.
  • the precipitate is drained, rinsed with a sodium thiosulfate solution and then with water.
  • This compound is synthesized from 4'-chloro-2'-methoxyacetophenone and 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzaldehyde according to the general method 1 previously described.
  • This compound is synthesized from 4'-bromoacetophenone and 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzaldehyde according to the general method 1 previously described. Purification by chromatography on silica gel (cyclohexane-ethyl acetate: 85-15).
  • This compound is synthesized from 4'-heptylacetophenone and 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzaldehyde according to the general method 1 previously described.
  • This compound is synthesized from 2'-Hydroxy-4'- (ethoxycarbonyldimethylmethoxy) acetophenone (raw material 1) and 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxybenzaldehyde according to the general method 1 previously described. Purification by chromatography on silica gel (cyclohexane-ethyl acetate: 9-1).
  • This compound is synthesized from 1- [2-hydroxy-4-ethoxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl] -3- [3,5-ditertiobutyl-4-hydroxyphenyl] prop-2-en-1-one (compound 1) according to the following method:
  • the ester is dissolved in ethanol, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 eq) is added, the whole is kept at reflux for 10 hours.
  • the medium is acidified by addition of hydrochloric acid (12N) and then extracted with ethyl acetate. organic phase is dried over magnesium sulfate and then evaporated under reduced pressure.
  • This compound is synthesized from 2'-hydroxy-4'-chloroacetophenone and 4-ethyloxycarbonyldimethylmethyloxybenzaldehyde (raw material 9) according to the general method 2 previously described.
  • This compound is synthesized from 2'-hydroxyacetophenone and 4-ethyloxycarbonyldimethylmethyloxybenzaldehyde (raw material 4) according to the general method 2 previously described.
  • This compound is synthesized from 2'-hydroxyacetophenone and 3,5-dimethyloxy-4-ethyloxycarbonyldimethylmethyloxybenzaldehyde (raw material 5) according to the general method 2 previously described. Purification by chromatography on silica gel (elution: cyclohexane-ethyl acetate: 9-1).
  • This compound is synthesized from 2'-hydroxy-4'-chloroacetophenone (raw material 3) and 3,5-dimethyloxy-4-ethyloxycarbonyldimethylmethyloxybenzaldehyde (raw material 5) according to the general method 2 previously described. Purification by chromatography on silica gel (elution: cyclohexane-ethyl acetate: 9-1).
  • This compound is synthesized from 2'-hydroxy-4'-chloroacetophenone (raw material 3) and 3,5-dimethyl-4-ethyloxycarbonyldiméthyIméthyloxybenzaldéhyde according to (raw material 6) the general method 2 previously described. Purification by chromatography on silica gel (elution: cyclohexane-ethyl acetate: 9-1).
  • This compound is synthesized from 2'-hydroxy-4'-ethyl oxycarbonyldimethylmethyloxyacetophenone (raw material 1) and 3,5-dibromo-4-hydroxybenzaldehyde according to the general method 2 previously described. Purification by chromatography on silica gel (elution: cyclohexane-ethyl acetate: 9-1).
  • This compound is synthesized from 2'-hydroxyacetophenone and 3-ethyloxycarbonyldimethylmethyloxybenzaldehyde (raw material 7) according to the general method 2 previously described. Purification by chromatography on silica gel (elution: cyclohexane-ethyl acetate: 9-1).
  • This compound is synthesized from 2'-hydroxy-4'-ethyloxycarbonyl dimethylmethyloxyacetophenone (raw material 1) and 3-hydroxybenzaldehyde according to the general method 2 previously described.
  • This compound is synthesized from 2'-hydroxyacetophenone and 3,5-dimethyl-4-ethyloxycarbonyldimethylmethyIoxybenzaldehyde (raw material 6) according to the general method 2 previously described. Purification by chromatography on silica gel (elution: cyclohexane-ethyl acetate: 9-1) then by preparative HPLC (reverse phase RP18, licrospher 12 ⁇ m, elution: water - methanol - trifluoroacetic acid: 22-78-0.1).
  • This compound is synthesized from 2'-hydroxy-4'-ethyloxycarbonyldimethylmethyloxyacetophenone (raw material 1) and 4-methylthiobenzaldehyde according to the general method 2 previously described.
  • This compound is synthesized from 2 ', 4'-dihydroxyacetophenone and 4-ethoxycarbonyldimethylmethyloxybenzaldehyde (raw material 4) according to the general method 2 previously described.
  • This compound is synthesized from 4'-hydroxyacetophenone and 4-ethoxycarbonyldimethylmethyloxybenzaldehyde (raw material 4) according to the general method 2 previously described. Purification by chromatography on silica gel (elution: cyclohexane-ethyl acetate: 9-1) then by preparative HPLC (reverse phase RP18, licrospher 12 ⁇ m, elution: water - methanol - trifluoroacetic acid: 34-66-0.1).
  • This compound is synthesized from 1- [4-chlorophenyl] -3- [3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl] prop-2-en-1-one (intermediate compound 1) and isopropyl bromoisobutyrate according to the general method 4 previously described. Purification by chromatography on silica gel (elution: cyclohexane-ethyl acetate: 9-1)
  • This compound is synthesized from 1- [4-chlorophenyl] -3- [3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl] prop-2-en-1-one (intermediate compound 1) and tert-butyl bromoisobutyrate according to the method general 4 previously described.
  • This compound is synthesized from 1- [4-chlorophenyl] -3- [3,5-dimethyl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl] prop-2-en-1 -one (compound 16) according to the general method 5 previously described.
  • This compound is synthesized from 2'-hydroxy-4'-ethyloxycarbonyldimethylmethyloxyacetophenone (raw material 1) and 4-chlorobenzaldehyde according to the general method 2 previously described.
  • This compound is synthesized from 2'-hydroxyacetophenone and ethyloxycarbonyldimethylmethylthiobenzaldehyde (raw material 8) according to the general method 2 previously described. Purification by chromatography on silica gel (elution: dichloromethane-methanol: 95-5) then by preparative HPLC (reverse phase RP18, licrospher 12 ⁇ m, elution: water - methanol - trifluoroacetic acid: 22-78-0.1).
  • 1 H NMR DMSO ⁇ ppm: 1.44 (s, 6H), 6.99-7.05 (m, 1 H), 7.52 (d, J 8.1 Hz,
  • This compound is synthesized from 4'-chloro-2'-hydroxyacetophenone (raw material 3) and 4-ethyloxycarbonyldimethylmethylthiobenzaldehyde
  • This compound is synthesized from 4-ethyloxycarbonyldimethylmethyloxy acetophenone (raw material 9) and 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzaldehyde according to the general method 2 previously described. Purification by chromatography on silica gel (elution: dichloromethane-methanol: 95-5) then by preparative HPLC (reverse phase RP18, licrospher 12 ⁇ m, elution: water - methanol - trifluoroacetic acid: 22-78-0.1).
  • This compound is synthesized from 4'-methylthioacetophenone (raw material 12) and 4-ethyloxycarbonyldimethylmethyloxybenzaldehyde (raw material 9) according to the general method 2 previously described. Purification by chromatography on silica gel (elution: dichloromethane-methanol: 95-5) then by preparative HPLC (reverse phase RP18, licrospher 12 ⁇ m, elution: water - methanol - trifluoroacetic acid: 22-78-0.1).
  • This compound is synthesized from 4-ethyloxycarbonyl dimethylmethyloxyacetophenone (raw material 9) and 4-chlorobenzaldehyde according to the general method 3 previously described.
  • This compound is synthesized from 4-ethyloxycarbonyI dimethylmethylthiocetophenone (raw material 12) and 4- methylthiobenzaldehyde according to general method 3 previously described. Purification by chromatography on silica gel (elution: dichloromethane-methanol: 95-5) then by preparative HPLC (reverse phase RP18, licrospher 12 ⁇ m, elution: water - methanol - trifluoroacetic acid: 22-78-0.1).
  • This compound is synthesized from 4'-ethyloxycarbonyldimethylmethyloxyacetophenone (raw material 9) and 4-methylthiobenzaldehyde according to the general method 2 previously described.
  • This compound is synthesized from 1- [4-methylthiophenyl] -3- [3,5- dimethyl-4-hydroxyphenyl] prop-2-en-1-one (intermediate compound 2) and tert-butyl bromoisobutyrate according to the method general 4 previously described.
  • This compound is synthesized from 1- [4-methylthiophenyl] -3- [3,5- dimethyl-4-hydroxyphenyl] prop-2-en-1-one (intermediate compound 2) and isopropyl bromoisobutyrate according to the general method 4 previously described.
  • This compound is synthesized from 1- [4-methylthiophenyl] -3- [3,5-dimethyl-4-tertiobutyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl] prop-2-en-1-one (compound 28) according to the general method 5 previously described.
  • This compound is synthesized from 1- [2-methoxyphenyl] -3- [3,5-dimethyl 1-4-hydroxyphenyl] prop-2-en-1-one (intermediate compound 3) and tert-butyl bromoisobutyrate according to the general method 4 previously described.
  • This compound is synthesized from 1- [2-methoxyphenyl] -3- [3,5-dimethyl-4-tertiobutyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl] prop-2-en-1-one (compound 30) according to the general method 5 previously described. Purification by chromatography on silica gel (elution: dichloromethane-methanol: 98-2).
  • This compound is synthesized from 1- [4-hexyloxyphenyl] -3- [3,5-dimethyl- 4-hydroxyphenyl] prop-2-en-1-one (intermediate compound 4) of tert-butyl bromoisobutyrate according to the general method 4 previously described.
  • This compound is synthesized from 1- [4-hexyloxyphenyl] -3- [3,5-dimethyl-4-tertiobutyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl] prop-2-en-1-one (compound 32) according to the general method 5 previously described.
  • This compound is synthesized from 2- (3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl) -7- chloro-4H-1 -benzopyran-4-one (intermediate compound 6) and tert-butyl bromoisobutyrate according to general method 4 above described. Purification by precipitation in a mixture of dichloromethane / heptane solvents.
  • This compound is synthesized from 2- (3,5-dimethyl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl) -7-chloro-4H-1-benzopyran-4-one
  • This compound is synthesized from 1- [2-methyloxy-4-chlorophenyl] -3- [3,5-dimethyl-4-hydroxydimethylmethyloxyphenyl] prop-2-en-1-one (intermediate compound 7) and bromoisobutyrate tert-butyl according to the general method
  • This compound is synthesized from 1- [2-methoxy-4-chlorophenyl] -3- [3,5-dimethyl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyJ] prop-2-en-1 -one
  • This compound is synthesized from 1- [4-heptylphenyl] -3- [3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl] prop-2-en-1-one (intermediate compound 9) and tert-butyl bromoisobutyrate according to the general method 4 previously described.
  • This compound is synthesized from 1- [4-heptylphenyl] -3- [3,5-dimethyl-4-tertiobutyloxycarbonyIdimethylmethyloxyphenyl] prop-2-en-1-one (compound 38) and bromoisobutyrate according to the general method 4 previously described. Purification by chromatography on silica gel (elution: dichloromethane / methanol: 98-2)
  • Compound 40 1-f4-bromophenvn-3-r3.5-dimethyl-4-tertiobutyloxycarbonyldimethylmethylo ⁇ yphénv ⁇ prop-2-en-1-one:
  • This compound is synthesized from 1- [4-bromophenyl] -3- [3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl] prop-2-en-1-one (intermediate compound 8) and tert-butyl bromoisobutyrate according to the method general 4 previously described.
  • This compound is synthesized from 1- [4-bromophenyl] -3- [3,5-dimethyl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl] prop-2-en-1-one (compound 40) according to the general method 5 previously described.
  • the compounds according to the invention, tested are the compounds whose preparation is described in the examples described above.
  • LDL LDL
  • the oxidation of LDL is an important modification and plays a predominant role in the establishment and development of atherosclerosis (Jurgens, Hoff et al. 1987).
  • the following protocol makes it possible to demonstrate the antioxidant properties of the compounds.
  • the reagents come from Sigma (St Quentin, France).
  • the LDLs are prepared according to the method described by Lebeau et al. (Lebeau, Furman et al. 2000).
  • EDTA is removed from the LDL preparation by dialysis.
  • the oxidation then takes place at 30 ° C. by adding 100 ⁇ l of a solution with 16.6 ⁇ M of CuSO to 160 ⁇ L of LDL (125 ⁇ g of proteins / ml) and 20 ⁇ l of a solution of the compound to be tested.
  • the formation of dienes, the species to be observed, is measured by optical density at 234 nm in the samples treated with the compounds but with or without copper.
  • the optical density at 234 nm is measured every 10 minutes for 8 hours using a thermostated spectrophotometer (tecan Ultra 380). The analyzes are carried out in triplicate.
  • the compounds have an antioxidant activity when they induce a lag phase lag, decrease the oxidation rate and the quantity of dienes formed compared to the control sample.
  • the inventors demonstrate that the compounds according to the invention exhibit at least one of the antioxidant properties mentioned above, this indicating that the compounds according to the invention have an intrinsic antioxidant character.
  • the compounds according to the invention tested are the compounds whose preparation is described in the examples described above.
  • LDL oxidation is measured by the TBARS method. According to the same principle as that described above, the LDLs are oxidized with CuSO and the lipid peroxidation is determined as follows:
  • TBARS are measured using a spectrophotometric method
  • lipid hydroperoxidation is measured using peroxide-lipid oxidation dependent on iodide to iodine.
  • MDA malondialdehyde
  • Example 3 Measurement of the antioxidant properties of the compounds according to the invention on cell cultures
  • the cell lines used for this type of experiment are of the neuronal, neuroblastoma (human) and PC12 (rat) cells type.
  • PC12 cells were prepared from a rat pheochromocytoma and are characterized by Greene and Tischler (Greene and Tischler, 1976). These cells are commonly used for studies of neuronal differentiation, signal transduction and neuronal death.
  • the PC12 cells are cultured as previously described (Farinelli, Park et al. 1996), in complete RPMI medium (Invitrogen) supplemented with 10% horse serum and 5% fetal calf serum. (Primary) cultures of endothelial cells and smooth muscles are also used. The cells are ordered from Promocell (Promocell GmBH, Heidelberg) and are cultured according to the supplier's instructions. *
  • the cells are treated with different doses of compounds from 5 to 300 ⁇ M for 24 hours, the cells are then recovered and the increase in the expression of the target genes is evaluated by quantitative PCR. Measurement of ARMm:
  • the mRNAs are extracted from cells in culture treated or not with the compounds according to the invention.
  • the extraction is carried out using reagents from the Absolutely RNA RT-PCR miniprep Kit (Stratagene, France) according to the supplier's instructions.
  • the mRNAs are then assayed by spectrometry and quantified by quantitative RT-PCR using the Light Cycler Fast start DNA Master Sybr Green I kit (Roche) on a Light Cycler System device (Roche, France).
  • SOD Super Oxide Dismutase
  • GPx Glutathione Peroxidase
  • pairs of primers specific for the ⁇ -actin and cyclophilin genes are used as control probes.
  • the antioxidant properties of the compounds are also evaluated using a fluorescent indicator, the oxidation of which is followed by the appearance of a fluorescent signal.
  • the decrease in intensity of the fluorescent signal emitted is measured in the cells treated with the compounds in the following manner: the PC12 cells cultured as previously described (black plates 96 wells transparent backgrounds, Falcon) are incubated with increasing doses of H 2 O 2 (0.25 mM - 1 mM) in serum-free medium for 2 and 24 hours.
  • DCFDA dichlorodihydrofluorescein diacetate
  • the cells are then rinsed with PBS.
  • the detection of the fluorescence emitted by the oxidation indicator is measured using a fluorimeter (Tecan Ultra 384) at an excitation wavelength of 495 nm and an emission wavelength of 535 nm. The results are expressed as a percentage of protection relative to the oxidized control.
  • the fluorescence intensity is lower in the cells incubated with the compounds according to the invention than in the untreated cells.
  • the protective effect of the compounds on lipid peroxidation on cell cultures is determined as follows: the different cell lines as well as the cells in primary culture are treated as above, the cell supernatant is recovered after treatment and the cells are lysed and recovered for the determination of the protein concentration.
  • the detection of lipid peroxidation is determined as follows:
  • Lipid peroxidation is measured using thiobarbituric acid (TBA) which reacts with lipoperoxidation of aldehydes such as malondialdehyde (MDA).
  • TSA thiobarbituric acid
  • MDA malondialdehyde
  • the cell supernatant is collected (900 ⁇ l) and 90 ⁇ l of butylated hydroxytoluene are added thereto (Morliere, Moysan et al. 1991).
  • a ml of a 0.375% TBA solution in 0.25M HCL containing 15% trichloroacetic acid is also added to the reaction media.
  • the mixture is heated at 80 ° C for 15 min, cooled on ice and the organic phase is extracted with butanol.
  • Shimazu 1501 (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan). TBARS are expressed in MDA equivalents using a standard tetraethoxypropane. The results are normalized with respect to the protein content. The reduction in lipid peroxidation observed in cells treated with the compounds according to the invention confirms the results obtained previously.
  • the compounds according to the invention advantageously have intrinsic antioxidant properties which make it possible to slow down and / or inhibit the effects of oxidative stress.
  • the inventors also show that the compounds according to the invention are capable of inducing the expression of the genes of antioxidant enzymes. These particular characteristics of the compounds according to the invention allow the cells to fight more effectively against oxidative stress and therefore to be protected from damage induced by free radicals.
  • Example 4 Evaluation of the activation of PPARs in vitro by the compounds according to the invention
  • the compounds according to the invention, having a carboxylic acid function, tested are the compounds whose preparation is described in the examples described above.
  • the nuclear receptors belonging to the PPAR subfamily which are activated by two major classes of pharmaceutical compounds, fibrates and glitazones, which are widely used in human clinics for the treatment of dislipidemias and diabetes, play an important role in homeostasis. lipid and carbohydrate.
  • the following experimental data show that the compounds according to the invention activate PPAR ⁇ and PPAR ⁇ in vitro.
  • PPARs The activation of PPARs is evaluated in vitro in RK13 fibroblastic type lines by measuring the transcriptional activity of chimeras consisting of the DNA binding domain of the yeast transcription factor Gal4 and the ligand binding domain of different PPARs. These latter results are then confirmed in cell lines according to the following protocols:
  • the RK13 cells come from ECACC (Porton Down, UK) and are cultured in DMEM medium supplemented with 10% vol / vol fetal calf serum, 100 U / ml penicillin (Gibco, Paisley, UK) and 2 mM L- Glutamine (Gibco, Paisley, UK).
  • the culture medium is changed every two days.
  • the cells are stored at 37 ° C. in a humid atmosphere containing 5% CO 2 and 95% air.
  • the plasmids pG5TkpGL3, pRL-CMV, pGal4-hPPAR ⁇ , pGal4-hPPAR ⁇ and pGal4- ⁇ have been described by Raspe, Madsen et al. (1999).
  • the constructs pGal4-mPPAR ⁇ and pGal4-hPPAR ⁇ were obtained by cloning into the vector pGal4- ⁇ DNA fragments amplified by PCR corresponding to the DEF domains of the human PPAR ⁇ and PPAR ⁇ nuclear receptors.
  • the RK13 cells are seeded in 24-well culture dishes at a rate of 5 ⁇ 10 4 cells / well and are transfected for 2 hours with the reporter plasmid pG5TkpGL3 (50 ng / well), the expression vectors pGal4- ⁇ , pGal4- mPPAR ⁇ , pGal4-hPPAR ⁇ , pGal4-hPPAR ⁇ (100 ng / well) and the transfection efficiency control vector pRL-CMV (1 ng / well) according to the protocol described previously (Raspe, Madsen et al. 1999) and incubated for 36 hours with the test compounds.
  • the cells are lysed (Gibco, Paisley, UK) and the luciferase activities are determined using the Dual-Luciferase TM Reporter Assay System assay kit (Promega, Madison, Wl, USA) according to the supplier's instructions as described above.
  • the protein content of the cell extracts is then evaluated using the Bio-Rad Protein Assay assay kit (Bio-Rad, Munchen, Germany) according to the supplier's instructions.
  • the inventors demonstrate an increase in luciferase activity in cells treated with the compounds according to the invention and transfected with the plasmid pGal4-hPPAR ⁇ . This induction of luciferase activity indicates that the compounds according to the invention are activators of PPAR ⁇ .
  • FIGS. 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6 An example of results is given in FIGS. 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6 where the PPAR ⁇ activating properties of the compounds 3, 4, 7, 8, 9, 11 , 12, 13, 14, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 31, 33, 37, 38, 41 according to the invention are illustrated.
  • the inventors demonstrate an increase in luciferase activity in cells treated with the compounds according to the invention and transfected with the plasmid pGal4-hPPAR ⁇ . This induction of luciferase activity indicates that the compounds according to the invention are activators of PPAR ⁇ . Examples of results are shown in Figure 2-7 where the PPAR ⁇ activating properties of compounds 17, 33 and 29 are illustrated.
  • the inflammatory response appears in many neurological disorders, such as multiple sclerosis, Alzheimer's and Parkinson's disease, cerebral ischemia and traumatic brain injuries, moreover inflammation is one of the important factors of neurodegeneration.
  • One of the first reactions of glia cells to stroke is to release cytokines and free radicals.
  • the consequence of this release of cytokines and free radicals is an inflammatory response in the brain which can lead to the death of neurons (Rothwell 1997).
  • Cell lines and primary cells are grown as described above.
  • LPS bacterial endotoxin
  • Escherichia coli 0111: B4 (Sigma, France) is reconstituted in distilled water and stored at 4 ° C. the cells are treated with an LPS concentration of 1 ⁇ g / ml for 24 hours. To avoid interference with other factors, the cell culture medium is completely changed. TNF- ⁇ is an important factor in the inflammatory response to stress (oxidant for example).
  • the culture medium for the stimulated cells is removed and the amount of TNF- ⁇ is evaluated with an ELISA-TNF- ⁇ kit (Immunotech, France ). The samples are diluted 50 times in order to be in line with the standard range (Chang, Hudson et al. 2000).
  • the anti-inflammatory property of the compounds is characterized in the following way: the culture medium of the cells is completely changed and the cells are incubated with the compounds to be tested for 2 hours. After this incubation, LPS is added to the culture medium at a final concentration of 1 ⁇ g / ml. After 24 hours of incubation, the cell supernatant is recovered and stored at -80 ° C when it is not treated directly. The cells are lysed and the amount of protein is quantified, using the Bio-Rad Protein Assay assay kit (Bio-Rad, M ⁇ nchen, Germany) according to the supplier's instructions.
  • Example 6 Evaluation of the neuroprotective effects of the compounds according to the invention in a model of cerebral ischemia-reperfusion
  • mice C57 black / 6 (wild) mice were used for this experiment.
  • the animals are kept under a 12 hour light / dark cycle at a temperature of 20 +/- 3 ° C. Animals have free access to water and food. Food gain and weight gain are recorded.
  • the animals are treated by gavage with the compounds according to the invention (200 mg / kg / day) or the vehicle (0.5% carboxycellulose (CMC)), for 14 days before the induction of ischemia of the artery. cerebral mean.
  • the animals were anesthetized using an intraperitoneal injection of 300 mg / kg of chloral hydrate.
  • a rectal probe is placed and the body temperature is maintained at 37 +/- 0.5 ° C. Blood pressure is measured during the whole experiment.
  • the right carotid is updated using a medial cervical incision.
  • the pterygopalatine artery was ligated at its origin and an arteriomy is performed in the external carotid artery in order to slip a nylon monofilament into it.
  • This filament is then gently advanced into the common carotid artery and then into the internal carotid artery in order to block the origin of the middle cerebral artery. After 1 hour, the filament is removed to allow reperfusion.
  • mice The brains of the mice are frozen, crushed and reduced to powders then resuspended in a saline solution.
  • the different enzymatic activities are then measured as described by the following authors: superoxide dismutase (Flohe and Otting 1984); glutathione peroxidase (Paglia and Valentine 1967); glutathione reductase (Spooner, Delides et al. 1981); glutathione-S-transferase (Habig and Jakoby 1981); catalase (Aebi 1984).
  • the animals are anesthetized using an intraperitoneal injection of 300 mg / kg of chloral hydrate.
  • a rectal probe is placed and the body temperature is maintained at 37 +/- 0.5 ° C. Blood pressure is measured during the whole experiment.
  • the right carotid is updated using a medial cervical incision.
  • the pterygopalatine artery was ligated at its origin and an arteriomy is performed in the external carotid artery in order to slip a nylon monofilament into it.
  • This filament is then gently advanced into the common carotid artery and then into the internal carotid artery in order to close off the origin of the middle cerebral artery. After 1 hour, the filament is removed to allow reperfusion.
  • 2 / animal treatment
  • Animals having undergone prior ischemia-reperfusion are treated with the compounds according to the invention by the oral or systemic route one or more times after the reperfusion.
  • the animals treated with the compounds according to the invention have damage to the brain level reduced compared to the untreated animals.
  • the volume of the infarction is reduced when the compounds according to the invention are administered one or more times after ischemia-reperfusion.
  • FIGS. 3-2 An example of results is given in FIGS. 3-2 where the neuroprotective properties in the acute phase of compounds 15 and 42 according to the invention are illustrated.
  • the use of the compounds according to the invention in various experimental models shows that these new compounds have an intrinsic antioxidant activity, capable of delaying and reducing the effects of oxidative stress, in addition they also induce the expression of the genes of the enzymes. antioxidants which, combined with their antioxidant nature, strengthens anti-radical protections of cells in culture. Furthermore, the compounds according to the invention also have an anti-inflammatory power and the property of activating the nuclear receptor PPAR ⁇ .

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1,3-diphénylprop-2-èn-1­one substitués, des compositions pharmaceutiques les comprenant, leurs applications en thérapeutique, notamment pour le traitement de l'ischémie cérébrale. Elle a également trait à un procédé de préparation de ces dérivés.

Description

DERIVES DE 1 , 3-DIPHENYLPROP-2-EN-1-ONE SUBSTITUES , PREPARATION ET UTILISATIONS
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1 ,3-diphénylprop-
2-èn-1-one substitués, des compositions pharmaceutiques les comprenant, leurs applications en thérapeutique, notamment pour le traitement de l'ischémie cérébrale. Elle a également trait à un procédé de préparation de ces dérivés.
En France, la pathologie vasculaire cérébrale (150000 nouveaux cas par an) représente la troisième cause de mortalité et la première cause de handicap chez l'adulte. Les accidents ischemiques et hémorragiques concernent respectivement 80% et 20% de cette pathologie. Les accidents ischemiques cérébraux constituent un enjeu thérapeutique important pour diminuer la morbidité et la mortalité de cette affection. Des avancées ont été faites non seulement dans le traitement de la phase aiguë de l'ischémie mais également dans sa prévention.
Il est aussi important de noter que l'identification et la prise en charge des facteurs de risque sont essentielles au traitement de cette pathologie.
Les traitements médicamenteux des accidents ischemiques cérébraux sont fondés sur différentes stratégies. Une première stratégie consiste à prévenir la survenue des accidents ischemiques cérébraux par la prévention des facteurs de risque (hypertension artérielle, hypercholestérolémie, diabète, fibrillation auriculaire, etc.) ou par la prévention de la thrombose, en particulier à l'aide d'anti- aggrégants plaquettaires ou d'anticoagulants (Gorelick 2002) (Adams 2002).
Une deuxième stratégie consiste à traiter la phase aiguë de l'ischémie, afin d'en diminuer les conséquences à long terme (Lutsep and Clark 2001 ).
La physiopathologie de l'ischémie cérébrale peut être décrite de la façon suivante : la zone de pénombre, zone intermédiaire entre le cœur de l'ischémie où les neurones sont nécrosés et le tissu nerveux intact, est le siège d'une cascade physiopathologique qui aboutit en quelques jours à la mort neuronale, si la reperfusion n'est pas assurée ou si la neuroprotection n'est pas assez efficace. Le premier événement, qui survient dans les premières heures, est une libération massive de glutamate qui aboutit à une dépolarisation neuronale ainsi qu'à un œdème cellulaire. L'entrée de calcium dans la cellule induit des dégâts mitochondriaux favorisant la libération de radicaux libres ainsi que l'induction d'enzymes qui provoquent la dégradation membranaire des neurones. L'entrée de calcium et la production de radicaux libres activent à leur tour certains facteurs de transcription, comme NF-κB. Cette activation induit des processus inflammatoires comme l'induction de protéines d'adhésion au niveau endothélial, l'infiltration du foyer ischémique par les polynucléaires neutrophiles, l'activation microgliale, l'induction d'enzymes comme l'oxyde nitrique (NO) synthase de type II ou la cyclooxygenase de type II. Ces processus inflammatoires conduisent à la libération de NO ou de prostanoïdes qui sont toxiques pour la cellule. L'ensemble de ces processus aboutit à un phénomène d'apoptose provoquant des lésions irréversibles (Dimagl, ladecola ét al. 1999).
Le concept de neuroprotection prophylactique s'appuie sur des bases expérimentales mettant en évidence une résistance vis-à-vis de l'ischémie dans des modèles animaux. En effet, différentes procédures appliquées préalablement à la réalisation d'une ischémie cérébrale expérimentale permettent de rendre celle-ci moins sévère. Différents stimuli permettent d'induire une résistance à l'ischémie cérébrale : le préconditionnement (ischémie brève précédant une ischémie prolongée) ; un stress thermique ; l'administration d'une faible dose de lipopolysaccharide bactérien (Bordet, Deplanque et al. 2000).
Ces stimuli induisent des mécanismes de résistance qui activent des signaux déclenchant les mécanismes de protection. Différents mécanismes de déclenchement ont été mis en évidence : cytokines, voies de l'inflammation, radicaux libres, NO, canaux potassique ATP dépendant, adénosine. Le délai observé entre le déclenchement des événements précoces et la résistance à l'ischémie provient de la nécessité d'une synthèse protéique. Différents types de protéines ont été décrits comme induisant la résistance à l'ischémie : les protéines du choc thermique, les enzymes anti-oxydantes et les protéines anti-apoptotiques (Nandagopal, Dawson et al. 2001). II existe donc un réel besoin de composés capables de prévenir l'apparition des facteurs de risque de l'accident vasculaire cérébral tels que l'athérosclérose, le diabète, l'obésité, etc., capables d'exercer une activité prophylactique en terme de neuroprotection mais également d'assurer une neuroprotection active dans la phase aiguë des accidents ischemiques cérébraux.
Les fibrates sont largement utilisés dans le cadre du traitement des hypertriglycéridémies. Ils ont également des effets favorables au niveau de l'hypercholestérolémie. Les fibrates ont un spectre d'action pléiotropique. Ils activent une classe de récepteurs nucléaires (PPARs) impliqués dans la coordination de l'expression de protéines responsables du transport ou du métabolisme des lipides. Le caractère pléiotropique du spectre d'action des fibrates réside dans la diversité des gènes cibles des PPARs. En effet, les fibrates sont capables de normaliser la lipémie et donc de réduire le développement de l'athérosclérose, mais ils ont également des propriétés anti-inflammatoires sur la paroi vasculaire et sur la thrombose (Fruchart, Staels et al. 2001 ). Les PPARs (α,β,γ) appartiennent à la famille des récepteurs nucléaires activés par les hormones. Lorsqu'ils sont activés par une association avec leur ligand, ils s'hétérodimérisent avec le Retinoïd-X-Receptor (RXR) et se fixent alors sur des
« Peroxisome Proliferator Response Eléments » (PPREs) qui sont localisés dans la séquence des promoteurs des gènes cibles. La fixation de PPAR sur le PPRE induit ainsi l'expression du gène cible (Fruchart, Staels et al. 2001). Les PPARs sont distribués dans une grande variété d'organes, mais avec une certaine tissu-spécificité pour chacun d'entre eux à l'exception de PPARβ dont l'expression semble ubiquitaire. L'expression de PPARα est particulièrement importante au niveau du foie et le long de la paroi intestinale alors que PPARγ s'exprime principalement dans le tissu adipeux et la rate. Au niveau du système nerveux central les trois sous types (α, β, γ) sont exprimés. Les cellules telles que les oligodendrocytes ainsi que les astrocytes expriment plus particulièrement le sous-type PPARα (Kainu, Wikstrom et al. 1994).
Les gène cibles des PPARs contrôlent le métabolisme des lipides et des glucides. Cependant, des découvertes récentes suggèrent que les PPARs participent à d'autres processus biologiques. L'activation des PPARs par leurs ligands induit le changement de l'activité transcriptionnelle de gènes qui modulent le processus inflammatoire, les enzymes antioxydantes, l'angiogénèse, la prolifération et la différenciation cellulaire, l'apoptose, les activités des iNOS, MMPases et TIMPs (Smith, Dipreta et al. 2001; Clark 2002). L'activation de PPAR α et γ est par exemple responsable de l'arrêt de la prolifération des kératinocytes épidermiques et favorise leur différenciation (Ellis, Varani et al. 2000; Komuves, Hanley et al. 2000). Les radicaux libres interviennent dans un spectre très large de pathologies comme les allergies, l'initiation et la promotion cancéreuse, les pathologies cardiovasculaires (athérosclérose, ischémie), les désordres génétiques et métaboliques (diabètes), les maladies infectieuses et dégénératives (Alzheimer, Parkinson, Prion, etc.) ainsi que les problèmes ophtalmiques (Mates, Perez- Gomez et al. 1999).
Les espèces réactives oxygénées (ROS) sont produites pendant le fonctionnement normal de la cellule. Les ROS sont constituées de radicaux hydroxyle (OH), de l'anion superoxyde (O2 "), du peroxyde d'hydrogène (H2O2) et de l'oxyde nitrique (NO). Ces espèces sont très labiles et, du fait de leur grande réactivité chimique, elles constituent un danger pour les fonctions biologiques des cellules. Elles provoquent des réactions de peroxydation lipidique, l'oxydation de certains enzymes et des oxydations très importantes des protéines qui mènent à leur dégradation. La protection vis-à-vis de la peroxydation lipidique est un processus essentiel chez les organismes aérobies, car les produits de peroxydation peuvent causer des dommages à l'ADN. Ainsi un dérèglement ou une modification de l'équilibre entre la production, la prise en charge et l'élimination des espèces radicalaires par les défenses antioxydantes naturelles conduisent à la mise en place de processus délétères pour la cellule ou l'organisme. La prise en charge des ROS se fait via un système antioxydant qui comprend une composante enzymatique et non enzymatique. Le système enzymatique se compose de plusieurs enzymes dont les caractéristiques sont les suivantes :
- La superoxyde dismutase (SOD) détruit le radical superoxyde en le convertissant en peroxyde. Ce dernier est lui même pris en charge par un autre système enzymatique. Un faible niveau de SOD est constamment généré par la respiration aérobie. Trois classes de SOD ont été identifiées chez l'homme, elles contiennent chacune du Cu, Zn, Fe, Mn, ou Ni comme cofacteur. Les trois formes de SOD humaines sont reparties de la manière suivante Cu-Zn SOD qui sont cytosoliques, une Mn-SOD mitochondriale et une SOD extracellulaire.
- La catalase est très efficace pour convertir le peroxyde d'hydrogène (H2O2) en eau et en 02. Le peroxyde d'hydrogène est catabolisé de manière enzymatique dans les organismes aérobies. La catalase catalyse également la réduction d'une variété d'hydroperoxydes (ROOH).
- La glutathion peroxydase contient du sélénium comme cofacteur et catalyse la réduction d'hydroperoxydes (ROOH et H2O2) en utilisant du glutathion, et protège ainsi les cellules contre les dommages oxydatifs.
Les défenses cellulaires antioxydantes non enzymatiques sont constituées par des molécules qui sont synthétisées ou apportées par l'alimentation.
Il existe des molécules antioxydantes présentes dans différents compartiments cellulaires. Les enzymes détoxifiantes sont par exemple chargées d'éliminer les radicaux libres et sont indispensables à la vie de la cellule. Les trois types de composés antioxydants les plus importants sont les caroténoïdes, la vitamine C et la vitamine E (Gilgun-Sherki, Melamed et al. 2001).
Pour éviter le phénomène d'apoptose induit par l'ischémie cérébrale et ses conséquences secondaires, les inventeurs ont mis au point de nouveaux composés capables de prévenir l'apparition des facteurs de risque décrits ci- dessus et capables d'exercer une activité prophylactique en terme de neuroprotection, mais également d'assurer une neuroprotection active dans la phase aiguë des accidents ischemiques cérébraux.
Les inventeurs ont également mis en évidence que les composés selon l'invention ont à la fois des propriétés d'activateurs PPAR, d'antioxydants et d'antiinflammatoires et, à ces titres, les composés présentent un haut potentiel thérapeutique ou prophylactique des accidents ischemiques cérébraux.
La présente invention concerne ainsi de nouveaux dérivés de 1 ,3- diphénylprop-2-èn-1-one substitués, des compositions pharmaceutiques les comprenant, leurs applications en thérapeutique, notamment pour le traitement de l'ischémie cérébrale. La présente invention a donc pour but de proposer de nouveaux dérivés de 1,3-diphénylprop-2-èn-1-one substitués présentant une formule améliorée et une efficacité thérapeutique satisfaisante.
Ces buts et d'autres sont atteints par la présente invention qui a notamment pour objet des dérivés de 1,3-diphénylprop-2-èn-1-one substitués de formule (I) suivante :
Figure imgf000007_0001
(I) dans laquelle :
X1 représente un halogène ou un groupement -R1 ou un groupement répondant à la formule suivante : -G1-R1,
X2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement thionitroso ou un groupement hydroxy ou un groupement alkyloxy non substitué ou un groupement alkylcarbonyloxy ou un groupement thiol ou un groupement alkylthio ou un groupement alkylcarbonylthio, X2 peut également représenter un atome d'oxygène ou de soufre lié au carbone 3 de la chaîne propène, pour former un dérivé de type 2-phényl-4H-1-benzopyran-4-one (cette possibilité est représentée dans la formule (I) par les pointillés),
X3 représente un groupement -R3 ou un groupement répondant à la formule suivante : -G3-R3,
X4 représente un halogène ou un groupement thionitroso ou un groupement -R4 ou un groupement répondant à la formule suivante : -G4-R4, X5 représente un groupement -R5 ou un groupement répondant à la formule suivante : -G5-R5,
X6 est un atome d'oxygène ou un atome d'azote, dans le cas où X6 est un atome d'azote, il porte un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy ou un groupement alkyloxy,
R1 , R3, R4, R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle substitué ou non par au moins un groupement faisant partie du groupe 1 ou du groupe 2 définis ci-dessous,
G1, G3, G4, G5, identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou de soufre,
avec au moins un des groupements X1, X3, X4 ou X5 répondant à la formule
-G-R, et
avec au moins un des groupements R1 , R3, R4 ou R5 présent sous la forme d'un radical alkyle portant au moins un substituant du groupe 1 ou 2, ledit radical alkyle étant lié directement au cycle ou étant associé à un groupement G selon la formule -GR,
les substituants du groupe 1 sont choisis parmi les groupements carboxy de formule : -COORβ et les groupements carbamoyle de formule : -CONR6R7,
les substituants du groupe 2 sont choisis parmi l'acide sulfonique (-S03H) et les groupements sulfonamide de formule : -SO2NR6R7.
avec Rβ et R7, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par au moins un groupe de type 1 ou 2,
leurs isomères optiques et géométriques, leurs racémates, leurs tautomères, leurs sels, leurs hydrates et leurs mélanges, à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle :
- Xi, X2, X3 et X5 représentent simultanément un atome d'hydrogène, X6 représente un atome d'oxygène et X4 représente un groupement de formule -O- CR8R9-COORιo, avec Rβ et Rg, identiques ou différents, représentent un radical alkyle de C1 à C2 (comprenant un ou deux atomes de carbone), et R-ι0 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de C1 à C7 (comprenant de un à sept atomes de carbone),
- X2, X3 et X5 représentent simultanément un atome d'hydrogène, Xi représente un atome d'halogène ou un radical R1 ou -G1 R1 , où R1 représente un radical alkyle non substitué de C1 à C2 et G1 représente un atome d'oxygène, XQ représente un atome d'oxygène et représente un groupement de formule -O- CR11R12-COOR10, avec Ru et Ri2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de C1 à C2, et R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de C1 à C7, et
- X2 représente un atome d'hydrogène et Xi représente -G1R1 où G1 représente un atome d'oxygène et R1 représente CH2COOH.
La présente invention inclut également les prodrogues des composés de formule (I), qui, après administration chez un sujet, vont se transformer en composés de formule (I) et/ou les métabolites des composés de formule (I) qui présentent des activités thérapeutiques comparables aux composés de formule
(I).
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé de formule (I) tel que décrit ci-dessus, éventuellement en association avec un autre actif thérapeutique.
Elle concerne aussi l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter une pathologie vasculaire cérébrale, tel que l'ischémie cérébrale ou un accident hémorragique cérébral. La présente invention a enfin pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I).
Dans le cadre de la présente invention, les dérivés de formule (I) tels que décrits ci-dessus peuvent adopter la conformation cis ou trans.
De manière avantageuse, aucun des groupements X3, X4 et X5 ne représente un atome d'hydrogène. Les composés de la formule (I) répondant à la précédente définition constituent les composés de la famille générale (II).
De manière avantageuse, un ou deux des groupements X3, X4 et X5 représente un atome d'hydrogène et X1 est un groupement alkyle non substitué. Les composés de la formule (I) répondant à la précédente définition constituent les composés de la famille générale (III).
De manière avantageuse, un ou deux des groupements X3, X4 et X5 représente un atome d'hydrogène et X2 est groupement thionitroso ou un groupement alkylcarbonyloxy ou un groupement thiol ou un groupement alkylthio ou un groupement alkylcarbonylthio, X2 peut également représenter un atome d'oxygène ou de soufre lié au carbone 3 de la chaîne propène, pour former un dérivé de type 2-phényl-4H-1-benzopyran-4-one (cette possibilité est représentée dans la formule (I) par les pointillés). Les composés de la formule (I) répondant à la précédente définition constituent les composés de la famille générale (IV).
De manière avantageuse, un ou deux des groupements X3, X4 et X5 représente un atome d'hydrogène et au moins un des groupements X1 , X3, X4 ou X5 est de la forme GR dans laquelle G est un atome de soufre. Les composés de la formule (I) répondant à la précédente définition constituent les composés de la famille générale (V).
De manière avantageuse, un ou deux des groupements X3, X4 et X5 représente un atome d'hydrogène et au moins un des groupements X1 , X3, X4 ou X5 est de la forme -G-R dans laquelle G est un atome d'oxygène et R est un groupement alkyle substitué par un substituant du groupe 1 dans lequel R6 n'est pas un atome d'hydrogène. Les composés de la formule (I) répondant à la précédente définition constituent les composés de la famille générale (VI).
De manière avantageuse, un ou deux des groupements X3, X4 et X5 représente un atome d'hydrogène et au moins un des groupements X1 , X3, X4 ou X5 est de la forme GR dans laquelle G est un atome d'oxygène et R est un groupement alkyle substitué par une sulfonamide telle que définie ci-dessus. Les composés de la formule (I) répondant à la précédente définition constituent les composés de la famille générale (VII).
De manière avantageuse, X4 est un groupement thionitroso ou un groupement -R4 ou un groupement répondant à la formule -G4-R4. Les dérivés de la formule (I) dans lesquels X4 répond à la précédente définition représentent les dérivés de formule générale (VIII) dans laquelle G4 et R4 sont tels que définis précédemment.
De manière avantageuse, X2 est un groupement thionitroso ou un groupement hydroxy ou un groupement alkyloxy ou un groupement thiol ou un groupement alkylthio. Les dérivés de la formule (I) dans lesquels X2 répond à la précédente définition représentent les dérivés de formule générale (IX).
D'autres dérivés avantageux de la formule (I) de l'invention ont une formule générale (X) telle que X4 est un groupement thionitroso ou un groupement -R4 ou un groupement répondant à la formule -G4-R4 et X2 est un groupement thionitroso ou un groupement hydroxy ou un groupement alkyloxy ou un groupement thiol ou un groupement alkylthio, G4 et R4 étant tels que définis précédemment.
D'autres dérivés avantageux de la formule (I) de l'invention ont une formule générale (XI) telle que X1 représente un groupement -R1 ou un groupement répondant à la formule -G1-R1 , avec R1 étant un groupement alkyle substitué par un groupement faisant partie du groupe 1 et G1 et le substituant du groupe 1 étant tels que définis précédemment.
Plus préférentiellement, un autre objet de l'invention concerne les dérivés de la formule (XI) tels que décrits précédemment, caractérisés en ce que X1 est un groupement -G1-R1.
Encore plus préférentiellement, un autre objet de l'invention concerne les dérivés de la formule (XI) tels que décrits précédemment, caractérisés en ce que X1 est un groupement -G1-R1 dans lequel G1 est un atome d'oxygène.
D'autres dérivés avantageux de la formule (I) de l'invention ont une formule générale (XII) telle que X1 représente un groupement -R1 ou un groupement répondant à la formule -G1-R1 , avec R1 étant un groupement alkyle substitué par un groupement faisant partie du groupe 2 et G1 et le substituant du groupe 2 étant tels que définis précédemment.
D'autres dérivés avantageux de la formule (I) de l'invention ont une formule générale (XIII) telle que X3 représente un groupement -R3 ou un groupement répondant à la formule -G3-R3, avec R3 étant un groupement alkyle substitué par un groupement faisant partie du groupe 1 et G3 et le substituant du groupe 1 étant tels que définis précédemment.
D'autres dérivés avantageux de la formule (I) de l'invention ont une formule générale (XIV) telle que X3 représente un groupement -R3 ou un groupement répondant à la formule -G3-R3, avec R3 étant un groupement alkyle substitué par un groupement faisant partie du groupe 2 et G3 et le substituant du groupe 2 étant tels que définis précédemment.
D'autres dérivés avantageux de la formule (I) de l'invention ont une formule générale (XV) telle que X4 représente un groupement -R4 ou un groupement répondant à la formule -G4-R4 avec R4 étant un groupement alkyle substitué par un groupement faisant partie du groupe 1 et G4 et le substituant du groupe 1 étant tels que définis précédemment.
Plus préférentiellement, un autre objet de l'invention concerne des dérivés de la formule (XV) tels que décrits précédemment, caractérisés en ce que X4 est un groupement -G4-R4.
Encore plus préférentiellement, un autre objet de l'invention concerne des dérivés de la formule (XV) tels que décrits précédemment, caractérisés en ce que X4 est un groupement -G4-R4 dans lequel G4 est un atome d'oxygène.
Encore plus préférentiellement, un autre objet de l'invention concerne des dérivés de la formule (XV) tels que décrits précédemment, caractérisés en ce que X4 est un groupement -G4-R4 dans lequel G4 est un atome d'oxygène, et X3 ou X5 représente respectivement R3 ou G3R3, d'une part, et R5 ou G5R5, d'autre part, avec R3 ou R5 étant des groupements alkyles portant un substituant du groupe 1 , ledit substituant du groupe 1 étant tel que défini précédemment.
D'autres dérivés avantageux de la formule (I) de l'invention ont une formule générale (XVI) telle que X4 représente un groupement -R4 ou un groupement répondant à la formule -G4-R4 avec R4 étant un groupement alkyle substitué par un groupement faisant partie du groupe 2 et G4 le substituant du groupe 2 étant tels que définis précédemment.
D'autres dérivés avantageux de la formule (I) de l'invention ont une formule générale (XVII) telle que X1 représente un halogène.
D'autres dérivés avantageux de la formule (I) de l'invention ont une formule générale (XVIII) telle que X1 représente un groupement -R1 avec R1 étant un groupement alkyle de C1 à C4 substitué ou non par au moins un groupement faisant partie du groupe 1 ou du groupe 2 définis ci-dessus. D'autres dérivés avantageux de la formule (I) de l'invention ont une formule générale (XIX) telle que X1 représente un groupement -G1 R1 avec R1 étant un groupement alkyle de C1 à C3 substitué ou non par au moins un groupement faisant partie du groupe 1 ou du groupe 2 définis ci-dessus.
D'autres dérivés avantageux de la formule (I) de l'invention ont une formule générale (XX) telle que X1 représente un groupement -R1 avec R1 étant un groupement alkyle de C5 à C24 substitué ou non par au moins un groupement faisant partie du groupe 1 ou du groupe 2 définis ci-dessus.
D'autres dérivés avantageux de la formule (I) de l'invention ont une formule générale (XXI) telle que X1 représente un groupement -G1 R1 avec R1 étant un groupement alkyle de C4 à C24 substitué ou non par au moins un groupement faisant partie du groupe 1 ou du groupe 2 définis ci-dessus.
D'autres dérivés avantageux de la formule (I) de l'invention ont une formule générale (XXII) telle que X6 représente un atome d'oxygène.
Un autre objet de l'invention concerne des dérivés de la formule (I) tels que décrits précédemment, caractérisés en ce que X4 est un groupement -G4-R4, R4 est tel que défini précédemment et X3 ou X5 représentent respectivement R3 ou G3R3, d'une part, et R5 ou G5R5, d'autre part, avec R3 ou R5 qui représente un groupement alkyle portant un substituant du groupe 1 , ledit substituant du groupe 1 étant tel que défini précédemment.
Un autre objet de l'invention concerne les dérivés de formule (I) dans laquelle X1, X3, X4 ou X5 représente OC(CH3)2COOR6 avec R6 étant tel que défini précédemment.
Un autre objet de l'invention concerne les dérivés de formule (I) dans laquelle X1 , X3, X4 ou X5 représente SC(CH3)2COOR6 avec R6 étant tel que défini précédemment. Selon la présente invention, le terme "alkyle" désigne un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, halogène ou non, ayant plus particulièrement de 1 à 24, de préférence 1 à 10, atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, fetf-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle. Les groupes comportant un ou deux atomes de carbone ou comportant de deux à sept atomes de carbone sont particulièrement préférés. Les groupes méthyle et éthyle sont tout particulièrement préférés.
Le terme thionitroso fait référence à un groupement nitroso lié au cycle aromatique par l'intermédiaire d'un atome de soufre.
Le terme halogène représente un atome de chlore ou un atome de brome ou un atome d'iode ou un atome de fluor.
Le terme alkyloxy fait référence à une chaîne alkyle liée au cycle par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. La chaîne alkyle répond à la définition précédemment énoncée.
Le terme alkylthio fait référence à une chaîne alkyle liée au cycle aromatique par l'intermédiaire d'un atome de soufre (liaison thioéther). La chaîne alkyle répond à la définition précédemment énoncée.
Selon un mode particulier de l'invention, les composés préférés sont indiqués ci-dessous avec les formules qui leur sont associées :
le 1 -[2-hydroxy-4-chlorophényl]- 3-[4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn- 1-one et le 1-[2-hydroxy-4-chlorophényl]- 3-[4-/sopropyloxycarbonyl diméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one:
Figure imgf000016_0001
R = -H, -CH(CH3)2 le 1-[2-hydroxyphényl]-3-[4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one et le 1-[2-hydroxyphényl]-3-[4-/sopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2- èn-1-one
Figure imgf000016_0002
R = -H, -CH(CH3)2 le 1-[2-méthylcarbonyloxyphényl]-3-[4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2- èn-1-one et le 1-[2-méthylcarbonyloxyphényl]-3-[4-/sopropyloxycarbonyldiméthyl méthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one:
Figure imgf000016_0003
R = -H, -CH(CH3)2
le 1 -[2-hydroxyphényl]-3-[4-carboxydiméthyIméthyloxyphényl]-1 - hydroxyiminoprop-2-ène et le 1-[2-hydroxyphényl]-3-[4-
/sopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]-1-hydroxyiminoprop-2-ène:
Figure imgf000017_0001
R = -H, -CH(CH3)2 le 1-[2-hydroxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3-[3,5-difer butyl-4- hydroxyphényl]prop-2-èn-1 -one, le 1 -[2-hydroxy-4-éthyloxycarbonyl diméthylméthyloxyphényl]-3-[3,5-difetτbutyl-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1 -one et le 1-[2-hydroxy-4-éthoxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl] -3-[3_5-ditertiobutyl-4- hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one :
Figure imgf000017_0002
le 1 -[2-hyd roxyphényl]-3-[3-carboxyd iméthylméthyloxy-4-hyd roxy-5- fettbutylphényl]prop-2-èn-1 -one et le 1 -[2-hyd roxyphényl]-3-[3-
/sopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxy-4-hydroxy-5-fettbutylphényl]prop-2-èn-1- one:
Figure imgf000017_0003
R = -H, -CH(CH3) 2 le 1-[2-hydroxy-4-chlorophényl]-3-[3-carboxydiméthylméthyloxy-4-hydroxy-5- tetτbutylphényI]prop-2-èn-1-one et le 1 -[2-hyd roxy-4-chlorophényl]-3-[3- /sopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxy-4-hydroxy-5-te/ butylphényl]prop-2-èn-1- one:
Figure imgf000018_0001
R = -H, -CH(CH3)2 le 1 -[2-hydroxyphényl]-3-[3-carboxydiméthylméthyl-4-hydroxy-5- ter.butylphényl]prop-2-èn-1-one et le 1 -[2-hydroxyphényl]-3-[3-
/sopropyloxycarbonyldiméthylméthyl-4-hydroxy-5-te/τbutylphénylJprop-2-èn-1-one:
Figure imgf000018_0002
R = -H, -CH(CH3)2 le 1-[2-hydroxy-4-chlorophényl]-3-[3-carboxydiméthylméthyl-4-hydroxy-5- fe/tbutylphényl]prop-2-èn-1-one et le 1-[2-hydroxy-4-chlorophényl]-3-[3-
/sopropyIoxycarbonyldiméthylméthyl-4-hydroxy-5-fet butylphényl]prop-2-èn-1-one:
Figure imgf000018_0003
R = -H, -CH(CH3)2 le 1-[2-hydroxy-4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthoxy-4-carboxydiméthylméthyl oxyphényl]prop-2-èn-1-one et le 1-[2-hydroxy-4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthoxy-4- /sopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxy phényl]prop-2-èn-1 -one:
Figure imgf000019_0001
R = -H, -CH(CH3)2 le 1-[2-hydroxyphényl]-3-[3,5-diméthoxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop- 2-èn-1-one et le 1-[2-hydroxyphényl]-3-[3,5-diméthoxy-4-
/sopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one:
Figure imgf000019_0002
R = -H, -CH(CH3)2 le 1-[2-hydroxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3-[3,5-diméthoxy-4- hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one et le 1 -[2-hyd roxy-4-
/sopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]-3-[3,5-diméthoxy-4- hydroxyphényl]prop-2-èn-1 -one:
Figure imgf000020_0001
R = -H, -CH(CH3)2 le 1 -[2-hydroxy-4-chlorophénylj- 3-[3,4-dihydroxy-5- carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one et le 1 -[2-hyd roxy-4- chlorophényl]- 3-[3,4-dihydroxy-5-/sopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]- 2-propen-1-one:
Figure imgf000020_0002
R = -H, -CH(CH3)2 le 1 -[2-hyd roxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]- 3-[3,5-diméthyl-4- hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one et le 1 -[2-hyd roxy-4-/sopropyloxycarbonyl diméthylméthyloxyphényl]- 3-[3,5-diméthyl-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one:
Figure imgf000020_0003
R = -H, -CH(CH3)2 le 1-[2-hydroxy-4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyl oxyphényl]prop-2-èn-1-one et le 1-[2-hydroxy-4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- /sopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxy phényl]prop-2-èn-1-one (composé-15) :
Figure imgf000021_0001
R = -H, -CH(CH3)2 et le 1 -[2-hydroxyphényl]-3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényI]prop- 2-èn-1-one et le 1-[2-hydroxyphényl]-3-[3,5-diméthyl-4-/sopropyloxycarbonyl diméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one:
Figure imgf000021_0002
R = -H, -CH(CH3)2 et le 1 -[2-hydroxyphényl]-3-[3-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one et le 1 -[2-hyd roxyphényl]-3-[3-/sopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1 -one:
Figure imgf000021_0003
R = -H, -CH(CH3)2
le 1 -[2-hydroxyphényl]-3-[4-carboxydiméthylméthylthiophényl]prop-2-èn-1 -one et le 1-[2-hydroxyphényl]-3-[4-/sopropyloxycarbonyldiméthylméthylthiophényl]prop-2- èn-1-one (composé-18) :
Figure imgf000022_0001
R = -H, -CH(CH3)2 le 1-[2-mercapto-4-méthyloxyphényl]-3-[4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop- 2-èn-1-one et le 1-[2-mercapto-4-méthyloxyphényl]-3-[4-
/sopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one:
Figure imgf000022_0002
R = -H, -CH(CH3)2 le 1-[4-heptylphényl]-3-[3-méthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1- one et le 1-[4-heptylphényl]-3-[3-méthyl-4-
/sopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one:
Figure imgf000022_0003
R = -H, -CH(CH3)2 le 1-[2-hydroxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3-[3,5-dibromo-4- hydroxyphényl]prop-2-èn-1 -one, le 1-[2-hydroxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3-[3-hydroxyphényl]prop-2-èn- 1-one, le1-[2-hydroxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3-[4-méthylthiophényl]prop-2- èn-1-one, le 1-[2-hydroxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3-[4-méthylthiophényl]prop-2- èn-1-one le 1 -[2,4-dihydroxyphényl]-3-[4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one le 1 -[2-hydroxyphényl]-3-[4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one le 1 -[4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one Ie1 -[4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- isopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one le 1-[4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2- èn-1-one le 1-[2-hydroxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3-[4-chlorophényl]prop-2-èn- 1-one le 1 -[2-hydroxyphényl]-3-[4-carboxydiméthylméthylthiophényl]prop-2-èn-1 -one le 1-[4-chloro-2-hydroxyphényl]-3-[4-carboxydiméthylméthylthiophényl]prop-2-èn-
1-one le 1-[4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3-[3,5-diméthyl4-hydroxyphényl]prop-2- èn-1-one le 1 -[4-méthylthiophényl]-3-[4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one le 1 -[4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3-[4-chlorophényl]prop-2-èn-1 -one le 1 -[4-carboxydiméthylméthylthiophényl]-3-[4-méthylthiophényl]prop-2-èn-1 -one le 1 -[2-hydroxy-4-bromophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one le 1 -[4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3-[4-méthylthiophényl]prop-2-èn-1 -one le 1 -[4-méthylthiophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one le 1 -[4-méthylthiophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- isopropyloxycarbonyldiméthylméthyIoxyphényl]prop-2-èn-1 -one le 1-[4-méthylthiophényl]-3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-
2-èn-1-one le 1 -[2-méthoxyphényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one le 1 -[2-méthoxyphényl]-3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2- èn-1-one le 1 -[4-hexyloxyphényl]-3-[3,5-diméthyI-4- tertiobutyIoxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one le 1-[4-hexyloxyphényl]-3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2- èn-1-one le 2-(3,5-diméthyl-4-tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl)-7-chloro-4H-
1 -benzopyran-4-one le 2-(3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl)-7-chloro-4H-1 -benzopyran-
4-one le 1 -[2-méthyloxy-4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one le 1 -[2-méthyloxy-4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one le 1 -[4-heptylphényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one le 1-[4-heptylphényl]-3-[3,5-diméthyI-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2- èn-1-one le 1-[4-bromophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one le 1 -[4-bromophényl]-3-[3,5-diméthyl-4-carboxy diméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one le 1 -[2-hydroxyphényl]-3-[3,5-diméthyl-4- isopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one.
Le procédé de la présente invention comprend une mise en contact en milieu basique ou en milieu acide d'au moins un composé de formule (A) avec au moins un composé de formule (B), les formules (A) et (B) étant :
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
formules dans lesquelles X1 , X2, X3, X4 et X5 ont les définitions données précédemment.
Les conditions de mise en œuvre de cette réaction en milieu acide ou basique sont à la portée de l'homme du métier et peuvent varier dans une large mesure.
La mise en contact de ces deux composés est avantageusement réalisée de manière stœchiometrique. Elle est réalisée de préférence à une température ambiante (entre environ 18°C et 25°C) et à pression atmosphérique.
En milieu basique, la réaction est de préférence réalisée en présence d'une base forte, tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, comme l'hydroxyde de sodium ou un alcoolate de métal alcalin comme l'éthylate de sodium.
En milieu acide, la réaction est de préférence réalisée en présence d'un acide fort, tel que l'acide chlorhydrique.
Le schéma réactionnel peut être représenté comme suit :
Figure imgf000025_0001
(A) (B) (I)
La synthèse en milieu basique peut être réalisée de la façon suivante
La cétone (composé (A)) à 1 équivalent-molaire et l'aldéhyde (composé (B)) à 1 équivalent-molaire sont solubilisés dans une solution hydroalcoolique d'hydroxyde de sodium à 20 équivalents-molaire. L'ensemble est agité pendant environ 18 heures à température ambiante (entre 18 et 25°C). Le milieu est ensuite acidifié (pour atteindre en particulier un pH d'environ 2) notamment avec de l'acide chlorhydrique.
La 1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-one substituée attendue peut être obtenue par précipitation ou extraction solide/liquide après évaporation du milieu réactionnel. Elle peut être ensuite purifiée par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
La synthèse en milieu acide peut être réalisée de la façon suivante :
La cétone (composé (A)) à 1 équivalent-molaire et l'aldéhyde (composé (B)) à 1 équivalent-molaire sont solubilisés dans une solution d'éthanol saturée d'acide chlorhydrique gazeux. L'ensemble est agité à température ambiante pendant environ 6 heures, le solvant est éliminé, notamment par évaporation sous pression réduite. La 1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-one substituée est purifiée, notamment par chromatographie sur gel de silice.
Le procédé de préparation des composés de formule (I) permet de préparer des composés appelés ci-dessous matières premières et composés intermédiaires. La présente invention a également pour objet certaines matières premières et composés intermédiaires obtenus dans le cadre de la présente invention.
Ces composés (matières premières et intermédiaires) sont plus particulièrement choisis parmi : Ie1 -[4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1 -one (composé intermédiaire 1 ), le 4-Ethyloxycarbonyl diméthylméthylthiocétophénone (matière première12) le 1 -[4-méthylthiophényl]-3-[3,5-diméthyl-4-hydroxyphényljprop-2-èn-1 -one
(composé intermédiaire 2) le 1 -[2-méthoxyphényl]-3-[3,5-diméthyl-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1 -one
(composé intermédiaire 3) le 1-[4-hexyloxyphényl]-3-[3,5-diméthyl-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1- one (composé intermédiaire 4) le 1 -[2-hydroxy-4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1 -one (composé intermédiaire 5) le 2-(3,5-diméthyl-4-hydroxyphényl)-7-chloro-4H-1 -benzopyran-4-one (compose intermédiaire 6) le 1-[2-méthyloxy-4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- hydroxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one (composé intermédiaire 7) le 1 -[4-heptylphényl]-3-[3,5-diméthyl-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1 -one (composé intermédiaire) le 1 -[4-bromophényl]-3-[3,5-diméthyl-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1 -one (composé intermédiaire s)
Un autre objet de la présente invention concerne toute composition pharmaceutique comprenant dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique au moins un composé de formule (I) tel que décrit ci-dessus.
Il s'agit avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou la prophylaxie des pathologies vasculaires cérébrales et plus particulièrement de l'ischémie cérébrale ou des accidents vasculaires cérébraux. Il a en effet été trouvé de manière surprenante que les composés de formule (I) possédaient à la fois des propriétés d'activateurs PPAR, d'antioxydants et d'anti- inflammatoires et possédaient une activité prophylactique et neuroprotective aiguë de l'ischémie cérébrale.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé tel que défini ci- avant pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la mise en œuvre d'une méthode de traitement ou de prophylaxie du corps humain ou animal.
L'invention concerne également l'utilisation pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter de manière curative ou préventive des pathologies vasculaires cérébrales et plus particulièrement l'ischémie cérébrale, d'un composé de formule (I), y compris les composés de formule générale (I) dans laquelle : - Xi, X , X3 et X représentent simultanément un atome d'hydrogène, X6 représente un atome d'oxygène et i représente un groupement de formule -O- CR8R9-COORιo, avec R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical alkyle de C1 à C2, et Rβ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de C1 à C7,
- X2, X3 et X5 représentent simultanément un atome d'hydrogène, Xi représente un atome d'halogène ou un radical R1 ou -G1 R1, où R1 représente un radical alkyle non substitué de C1 à C2 et G1 représente un atome d'oxygène, X6 représente un atome d'oxygène et X4 représente un groupement de formule -O- CR11R12-COOR10, avec Ru et Rι2l identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de C1 à C2, et R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de C1 à C7 et
- X2 représente un atome d'hydrogène et Xi représente -G1 R1 où G1 représente un atome d'oxygène et R1 représente CH2COOH.
L'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies vasculaires cérébrales et plus particulièrement de l'ischémie cérébrale, comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une dose efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant, y compris les composés de formule générale (I) dans laquelle :
- Xi, X2, Xs et X5 représentent simultanément un atome d'hydrogène, Xβ représente un atome d'oxygène et représente un groupement de formule -O- CRsRg-COORio, avec R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical alkyle de C1 à C2, et Rβ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de C1 à C7,
- X2, Xs et X5 représentent simultanément un atome d'hydrogène, Xi représente un atome d'halogène ou un radical R1 ou -G1R1, où R1 représente un radical alkyle non substitué de C1 à C2 et G1 représente un atome d'oxygène, X6 représente un atome d'oxygène et X4 représente un groupement de formule -O- CR11R12-COOR10, avec Ru et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de C1 à C2, et R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de C1 à C7, et - X2 représente un atome d'hydrogène et Xi représente -G1 R1 où G1 représente un atome d'oxygène et R1 représente CH2COOH.
De préférence, la méthode de traitement des pathologies vasculaires cérébrales et plus particulièrement de l'ischémie cérébrale, comprend l'administration à un sujet, notamment humain, d'une dose efficace d'un composé de formule (I) ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant, à l'exclusion des composés de formule générale (I) dans laquelle :
- Xi, X2, X. et X5 représentent simultanément un atome d'hydrogène, Xβ représente un atome d'oxygène et X4 représente un groupement de formule -O-
CR8Rg-COORιo, avec R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical alkyle de C1 à C2, et Rε représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de C1 à C7,
- X2, X3 et X5 représentent simultanément un atome d'hydrogène, Xi représente un atome d'halogène ou un radical R1 ou -G1 R1 , où R1 représente un radical alkyle non substitué de C1 à C2 et G1 représente un atome d'oxygène, X6 représente un atome d'oxygène et X4 représente un groupement de formule -O- CR11R12-COOR10, avec Ru et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de C1 à C2, et R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de C1 à C7, et
- X2 représente un atome d'hydrogène et Xi représente -G1R1 où G1 représente un atome d'oxygène et R1 représente CH2COOH.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc.. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être injectés par voie orale ou systémique , comme par exemple par voie intraveineuse, intra- musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc.. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc.. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 1 μg et 2g /administration, préférentiellement de 0,1 mg à 1 g /administration. Les administrations peuvent être quotidiennes ou répétées plusieurs fois par jour, le cas échéant. D'autre part, les compositions selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs.
LEGENDES DES FIGURES
Figure 1-1, 1-2, 1-3 : Evaluation des propriétés antioxydantes des composé 2, composé 3, composé 12, composé 14 et composé 17 sur l'oxydation des LDL par le cuivre (Cu)
Sur la figure 1-1 , sont représentés les résultats de l'expérience mesurant la formation de diènes conjugués en fonction du temps. On peut observer que l'incubation des LDL avec les composés testés à la concentration de 10"4M retarde la formation de diènes conjugués. La Lag-Phase est de 111 minutes pour le cuivre seul alors que ce délai d'apparition des diènes conjugués est respectivement de 132, 145, 134 et 203 minutes lorsque les LDL sont incubées avec les composé 3, composé 12, composé 14, composé 17. La Lag-Phase est supérieure à 480 minutes dans le cas où les LDL sont incubées avec le composé 2. Ce retard de formation de diènes conjugués est caractéristique de produits antioxydants.
La figure 1-2 représente la vitesse de formation des diènes en fonction des différents traitements. L'incubation des composés avec les LDL en présence de cuivre ralentit la vitesse de formation des diènes conjugués. La vitesse de formation des diènes conjugués est de 2 nmol/min/mg de LDL avec le cuivre seul, elle est de 1 , 7 nmol/min/mg de LDL lorsque les LDL sont incubées en présence du composé 17 à 10"4M, cette vitesse est non déterminée avec le composé 2 à 10" 4M (non mesurable car trop faible),
La figure 1-3 représente la quantité maximum de diènes conjugués formés au cours du temps. L'incubation des LDL avec le cuivre entraîne la formation 348 nmol/mg de LDL de diènes conjugués, l'incubation avec le composé 2 à 10"4M diminue de 84% la formation de diènes conjugués (54.4 nmol/mg de LDL). Cette concentration est respectivement de 303 nmol/mg de LDL et 327 nmol/mg de LDL en présence des composés 3 et 17.
Figure 1-4, 1-5, 1-6 : Evaluation des propriétés antioxydantes des composé 18, composé 19, composé 21 et composé 22 sur l'oxydation des LDL par le cuivre
(Cu)
Sur la figure 1-4, on peut observer que l'incubation des LDL avec les composés testés à la concentration de 10"4M retarde la formation de diènes conjugués. La Lag-Phase est de 178 minutes pour le cuivre seul alors que ce délai d'apparition des diènes conjugués est respectivement de 241 , 182 et 241 minutes (de la mesure expérimentale) lorsque les LDL sont incubées avec les composé 18, composé 19, ou le composé 22. Elle est supérieure à 480 minutes dans le cas où les LDL sont incubées avec le composé 21. Ce retard de formation de diènes conjugués est caractéristique de produits antioxydants.
La figure 1-5 représente la vitesse de formation des diènes en fonction des différents traitements. La vitesse de formation des diènes conjugués est de 1 ,6 nmol/min/mg de LDL avec le cuivre seul, elle est de 1 ,4 nmol/min/mg de LDL lorsque les LDL sont incubées en présence des composés 18 à 10"4M et 1 ,3 nmol/min/mg de LDL lorsque les LDL sont incubées en présence des composés 22, cette vitesse est non déterminée avec le composé 21 à 10"4M (non mesurable car trop faible).
La Figure 1-6 représente la quantité maximum de diènes conjugués formée au cours du temps. L'incubation des LDL avec le cuivre entraîne la formation de 353 nmol/mg de LDL de diènes conjugués. L'incubation avec le composé 21 à 10"4M inhibe la formation de diènes conjugués. En présence des composés 18, 19 et 22, elle est respectivement de 305 nmol/mg de LDL, 345 nmol/mg de LDL et 345 nmol/mg de LDL.
Figures 1-7, 1-8: Evaluation des propriétés antioxydantes des composé 25 et composé 29 sur l'oxydation des LDL par le cuivre (Cu)
Sur la figure 1-7 sont représentés les résultats de l'expérience mesurant la formation de diènes conjugués en fonction du temps. On peut observer que l'incubation des LDL avec les composés testés à la concentration de 10"4M retarde la formation de diènes conjugués. La Lag-Phase est de 82 minutes pour le cuivre seul alors que ce délai d'apparition des diènes conjugués est respectivement de 120 et 135 minutes (de la mesure expérimentale) lorsque les LDL sont incubées avec les composé 25 et avec le composé 29.
La figure 1-8 représente la quantité maximum de diènes conjugués formée au cours du temps. L'incubation des LDL avec le cuivre entraîne la formation de 393 nmol/mg de LDL de diènes conjugués. En présence du composé 25 elle est de 378 nmol/mg de LDL.
Figures 1-9, 1-10, 1-11 : Evaluation des propriétés antioxydantes des composé
31 , composé 33 et composé 35 sur l'oxydation des LDL par le cuivre (Cu) Sur la figure 1-9 sont représentés les résultats de l'expérience mesurant la formation de diènes conjugués en fonction du temps. On peut observer que l'incubation des LDL avec les composés testés à la concentration de 10"4M retarde la formation de diènes conjugués. La Lag-Phase est de 80 minutes pour le cuivre seul alors que ce délai d'apparition des diènes conjugués est respectivement de
139, 247 et 149 minutes (de la mesure expérimentale) lorsque les LDL sont incubées avec les composé 31, composé 33 et le composé 35. Ce retard de formation de diènes conjugués est caractéristique de produits antioxydants.
La figure 1-10 représente la vitesse de formation des diènes en fonction des différents traitements. L'incubation des composés avec les LDL en présence de cuivre ralentit la vitesse de formation des diènes conjugués. La vitesse de formation des diènes conjugués est de 1 ,9 nmol/min/mg de LDL avec le cuivre seul, elle est de 1 ,6 nmol/min/mg de LDL lorsque les LDL sont incubées en présence des composés 31 à 10"4M et 0,8 nmol/min/mg de LDL lorsque les LDL sont incubées en présence du composé 33 et 1 ,5 nmol/min/mg de LDL lorsque les LDL sont incubées en présence du composé 35.
La Figure 1-11 représente la quantité maximum de diènes conjugués formée au cours du temps. L'incubation des LDL avec le cuivre entraîne la formation de 298 nmol/mg de LDL de diènes conjugués, en présence du composé 33 elle est de 257 nmol/mg de LDL.
Figures 1-12, 1-13, 1-14 : Evaluation des propriétés antioxydantes des composé 37, composé 38 et composé 41 sur l'oxydation des LDL par le cuiyre (Cu)
Sur la figure 1-12 sont représentés les résultats de l'expérience mesurant la formation de diènes conjugués en fonction du temps. On peut observer que l'incubation des LDL avec les composés testés à la concentration de 10"4M retarde la formation de diènes conjugués. La Lag-Phase est de 120 minutes pour le cuivre seul alors que ce délai d'apparition des diènes conjuguées est respectivement de 196, 284 et 411 minutes (de la mesure expérimentale) lorsque les LDL sont incubées avec les composé 37, composé 38 et le composé 41. La figure 1-13 représente la vitesse de formation des diènes en fonction des différents traitements. L'incubation des composés avec les LDL en présence de cuivre ralentit la vitesse de formation des diènes conjugués. La vitesse de formation des diènes conjugués est de 1 ,8 nmol/min/mg de LDL avec le cuivre seul, elle est de 1 ,49 nmol/min/mg de LDL lorsque les LDL sont incubées en présence des composés 37 à lO^M et 0,71 de LDL nmol/min/mg lorsque les LDL sont incubées en présence des composés 38 et 0,54 nmol/min/mg de LDL lorsque les LDL sont incubées en présence des composés 41.
La Figure 1-14 représente la quantité maximum de diènes conjugués formée au cours du temps. L'incubation des LDL avec le cuivre entraîne la formation de 372 nmol/mg de LDL de diènes conjugués. En présence des composés 37, 38 et 41, elle est respectivement de 338 nmol/mg de LDL, 244 nmol/mg de LDL et 71 nmol/mg de LDL.
Le retard de formation de diènes conjugués, la diminution de la vitesse de formation des diènes et la diminution de la quantité totale de diènes formés sont caractéristiques de produits antioxydants.
Figures 2-1 , 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6 : Evaluation des propriétés d'agoniste PPARα des composés selon l'invention avec le système de transactivation PPARα/Gal4.
Les cellules RK13 sont incubées avec différents composés aux concentrations suivantes 10, 30 et 100 μM ou 1 , 10 et 100 μM pendant 24h. Les résultats sont représentés par le facteur d'induction (signal luminescent par rapport aux cellules non traitées) en fonction des différents traitements. Plus le facteur d'induction est élevé meilleure est la propriété d'agoniste pour PPARα.
Figure 2-1 :
Les résultats montrent les facteurs d'induction des composé 3, composé 4, composé 7, composé 8 et composé 9. Les valeurs de ces facteurs d'induction sont notées dans le tableau 2-1.
Figure imgf000035_0001
Tableau 2-1 Les résultats montrent que le composé 3 permet l'induction d'un facteur maximalde 27 à la concentration de 30μM, le composé 4 a un facteur d'induction maximal de 60 à 100 μM, de 22 à 30 μM et de 4 à 10 μM. Le composé 7 a un facteur d'induction maximal de 50 à 100μM. Le composé 8 active le système avec un facteur d'induction maximal de 10 pour la concentration de100 μM. Le composé 9 possède un facteur d'induction de 28 pour la plus forte concentration 100 μM. Figure 2-2 :
Les résultats montrent les facteurs d'induction des composés composé 11, composé 12, composé 13, composé 14 et composé 17. Les valeurs de ces facteurs d'induction sont notées dans le tableau 2-2.
Figure imgf000036_0001
Tableau : 2-2 Les résultats montrent que le composé 11 permet l'induction d'un facteur maximal de 10 à 100 μM, le composé 12 a un facteur d'induction maximal de 22 à 100 μM, de 8 à 30 μM et de 1 à 10 μM. Les composés 13 et 14 ont des facteurs d'induction compris entre 1,1 et 1,5 pour les différentes concentrations testées. Le composé 17 active le système avec un facteur d'induction maximal de 85 pour la concentration de 10 μM et un facteur d'induction minimal de 13,8 pour la concentration de 100μM.
Figure : 2-3
Les résultats montrent les facteurs d'induction des composé 19, composé 20, composé 21 , composé 22 . Les valeurs de ces facteurs d'induction sont notées dans le tableau 2-3.
Figure imgf000037_0001
Tableau : 2-3 Les résultats montrent que le composé 19 permet l'induction d'un facteur maximal de 15,6 à 10 μM, le composé 20 a un facteur d'induction maximal de 53 à 10 μM. Le composés 21 a des facteurs d'induction compris entre 0,8 et 22 pour les différentes concentrations testées. Le composé 22 active le système avec un facteur d'induction maximal de 50 pour la concentrations de10 μM.
Figure : 2-4
Les résultats montrent les facteurs d'induction des composé 23, composé 24, composé 25, composé 26, composé 29. Les valeurs de ces facteurs d'induction sont notées dans le tableau 2-4.
Figure imgf000038_0001
Tableau 2-4 Le composé 23 a un facteur d'induction maximal de 3,6 à 10 μM, le composé 24 a un facteur d'induction maximal de 11 à 10 μM. Le composé 25 active le système avec des facteurs compris entre 7 et 21 selon les concentrations testées. Le composé 26 a un facteur d'induction maximal de 7,8 pour la concentrations de10 μM. le composé 29 a des facteurs d'induction de 28 et 25 pour les concentrations de 1 et 10μM respectivement.
Figure : 2-5
Les résultats montrent les facteurs d'induction des composé 31 et composé 33.
Les valeurs de ces facteurs d'induction sont notées dans le tableau 2-5.
Figure imgf000038_0002
Tableau : 2-5 Le composé 31 active le système avec un facteur d'induction de 15,5 à la concentration de 10μM. Les facteurs d'induction observés pour le composé 33 sont de 22, 44 et 77 pour les concentration de 1 , 10 et 100μM respectivement. Figure : 2-6
Les résultats montrent les facteurs d'induction des composé 37, composé 38, composé 41. Les valeurs de ces facteurs d'induction sont notées dans le tableau
2-6.
Figure imgf000039_0001
Tableau : 2-6 Les facteurs d'induction maximum pour les composés 37, 38 et 41 sont respectivement de 27, 22 et 31 , ils sont observés pour la concentration de 10μM.
Ces résultats montrent que les composés selon l'invention testés possèdent la propriété de ligand vis-à-vis de PPARα et permettent aussi son activation au niveau transcriptionnel.
Figure 2-7 : Evaluation des propriétés d'agoniste PPARγ des composés selon l'invention avec le système de transactivation PPARγ/Gal4.
Les cellules RK13 sont incubées avec différents composés aux concentrations suivantes 1 , 10 et 100 μM pendant 24h. Les résultats sont représentés par le facteur d'induction (signal luminescent par rapport aux cellules non traitées) en fonction des différents traitements. Plus le facteur d'induction est élevé meilleure est la propriété d'agoniste pour PPARγ.
Les résultats de la figure montrent les facteurs d'induction des composé 17, composé 33, et composé 29. Les valeurs de ces facteurs d'induction sont notées dans le tableau 2-7.
Figure imgf000040_0001
Les résultats montrent que le composé 17 permet l'induction d'un facteur maximal de 25 à 10 μM. Le composé 33 a un facteur d'induction maximal de 45,6 à 100 μM et le composé 29 de 33,9 à la concentration de 10μM.
Ces résultats montrent que les composés selon l'invention testés possèdent la propriété de ligand vis-à-vis de PPARγ et permettent aussi son activation au niveau transcriptionnel.
Figures 3-1 et figure 3-2 :
Evaluation des propriétés neuroprotectices prophylactiques et en phase aiguë des composés selon l'invention. Figure 3-1 : neuroprotection prophylactique.
Cette figure montre la taille de l'infarct en mm3 mesuré après l'occlusion intraluminale de l'artère moyenne cérébral pendant 60 minutes, reperfusion pendant 24 heures avant sacrifice. La figure 3-1 représente la taille de l'infarct obtenu avec trois groupes de souris C57 black/6. Deux de ces groupes d'animaux sont traités par gavage avec 200 mg par kg par jour de composé 15 ou 200 mg par kg par jour de composé 42 pendant 14 jours avant l'occlusion. Cette figure permet de constater que la taille de l'infarct chez les animaux non traités est de 37 mm3 alors qu'elle est de 24 mm3 pour les animaux traités avec le composé 42 et de 32 mm3 avec le composé 15. Figure 3-2 : neuroprotection aiguë. La figure 3-2 représente la taille de l'infarct obtenu avec trois groupes de souris C57 black/6. Les animaux sont traités avec 200 mg par kg par jour de composé 15 ou 200 mg par kg par jour de composé 42 pendant 72 heures après l'occlusion. Cette figure permet de constater que la taille de l'infarct total corrigé chez les animaux non traités est de 50 mm3 alors qu'elle est de 39 mm 3 pour les animaux traités avec le composé 42 et de 43 mm3 avec le composé 15.
Les résultats présentés par les figures 3-1 et 3-2 montrent l'efficacité des composés en tant que composés neuroprotecteurs. Ils sont actifs en traitement prophylactique et en traitement de la phase aiguë.
D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.
EXEMPLES
Les composés de l'invention sont préparés selon les méthodes générales décrites ci-dessous.
Description des méthodes générales de synthèse selon l'invention :
Synthèse de 1,3-diphénylprop-2-en-1-ones :
Figure imgf000041_0001
X1 = OH, Cl, Br -SCH3, -OC6H13, -C7H15, OC(CH3)2COOR6,
SC(CH3)2COOR6, X2 = H, O(2-phényl-4-H-1-benzopyran-4-one), OCH3, OH
X4 = OH, Cl, Br, -SCH3, OC(CH3)2COOR6, SC(CH3)2COOR6
X3 et X5 = CH3, C(CH3)3, OCH3,
OH, OC(CH3)2COOR6 R6 = CH2CH3, H
Méthode générale 1 : Synthèse de 1,3-diphénylprop-2-en-1-ones en milieu acide :
La cétone (1 éq) et l'aldéhyde (1 éq) sont solubilisés dans une solution d'éthanol saturée d'acide chlorhydrique gazeux. L'ensemble est agité à température ambiante pendant 6h puis le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. La 1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-one est purifiée par chromatographie sur gel de silice.
Méthode générale 2 :
Synthèse de 1,3-diphénylprop-2-en-1-ones en milieu basique :
La cétone (1 éq) et l'aldéhyde (1 éq) sont solubilisés dans une solution hydroalcoolique d'hydroxyde de sodium (20 éq). L'ensemble est agité 18 heures à température ambiante. Le milieu est acidifié (pH = 2) avec de l'acide chlorhydrique. La 1,3-diphénylprop-2-èn-1-one est obtenue par précipitation ou extraction solide liquide après évaporation du milieu réactionnel. Elle est purifiée par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Méthode générale 3 : Synthèse de 1,3-diphényIprop-2-en-1-ones substituées en présence d'éthylate de sodium :
Le sodium (1 éq) est dissout dans l'éthanol absolu. La cétone (1 éq) et l'aldéhyde (1 éq) sont ajoutés. L'ensemble est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 12 heures puis une solution de soude 2N (5 éq) est ajoutée. L'ensemble est maintenu à 100°C pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est acidifié par addition d'un solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N. Le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation. O-Alkylation de phénols et S-alkylation de thiophénols Méthode générale 4 :
Figure imgf000043_0001
G4 = O, S X3, X5 = H, CH3, OCH3 R6 = CH2CH3
Figure imgf000043_0002
G1 = O, S
X2 = H, OH
R6 = CH2CH3
Figure imgf000043_0003
X1 = Cl, Br -SCH3, -OC6H13, -C7H15 X2 = H, 0(2-phényl-4-H-1-benzopyran-4-one), OCH3
X3 et X5 = CH3
R6 = CH2CH3, H
Le phénol (1 éq) est solubilisé dans l'acétonitrile, le dérivé halogène (1 à 10 éq), puis le carbonate de potassium (5 éq) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est maintenu environ 10 heures sous vive agitation à reflux. Les sels sont éliminés par filtration, le solvant et l'excès de réactif sont éliminés par évaporation sous pression réduite, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Acidolvse d'esters tertiobutyliαues
Méthode générale 5 :
Figure imgf000044_0001
X3 et X5 = CH3, X2 = H, O(2-phényl-4-H-1-benzopyran-4-one), OCH3 , X1 = Cl, Br, -SCH3, OC6H13, -C7H15
L'ester tertiobutylique (1 éq) est solubilisé dans du dichlorométhane, l'acide trifluoroacetique (10 éq) est additionné, l'ensemble est maintenu 12 heures sous agitation à température ambiante. Le produit formé est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Synthèse des matières premières servant à la synthèse des composés selon l'invention :
Matière première 1 : 2'-Hvdroxy-4'-(éthoxycarbonyldiméthylméthoxy)acétophénone
Figure imgf000044_0002
Ce composé est synthétisé à partir de 2',4'-dihydroxyacétophénone et de bromoisobutyrate d'éthyle (1 éq) selon la méthode générale 4 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 9-1).
RMN 1 H CDCI3 δppm : 1.25 (t, J = 7.17 Hz, 3H), 1.67 (s, 6H), 2.56 (s, 3H),
4.24 (q, J = 7.17, 2H), 6.27 (d, J = 2.55 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 2.55Hz, J = 8.72 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.72, 1H), 12,6 (signal, 1H).
Bibliographie : Brevet US n° 3,629,290 (1970), Fisons Pharmaceutical Matière première 2 : Acétate de 3-chlorophényle
Figure imgf000045_0001
Le 3-chlorophénol est solubilisé dans le dichloromethane. La triéthylamine
(1éq) et l'anhydride acétique (2 éq) sont ajoutés. L'ensemble est agité 5 heures à température ambiante. Le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'evaporation est repris par du dichloromethane, séché sur sulfate de magnésium puis le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 95-5).
RMN 1H CDCb δppm: 2.29 (s, 3 H), 6.99-7.33 (m, 4 H)
Matière première 3 : 4'-Chloro-2'-hvdroxyacétophénone
Figure imgf000045_0002
L'acétate de 3-chlorophényle (matière première 2) est mélangé au chlorure d'aluminium (3 éq). Le mélange est chauffé 1 heure à 200°C. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante puis versé dans la glace. La phase aqueuse est extraite par du chlorure de méthylène qui est séché sur sulfate de magnésium puis évaporé sous pression réduite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 95-5). RMN 1 H CDCb δppm: 3.41 (s, 3 H), 6.81 (dd, J = 8.82Hz, J = 1.47Hz, 1 H),
6.91 (d, J = 1.47Hz, 1 H), 7.60 (d, 8.82Hz, 1 H), 12.33 (s, 1 H)
Bibliographie : Chen et al, J Chem Soc, 1958, 146-148.
Matière première 4 : 4-Ethyloxycarbonyldiméthylméthyloxybenzaldéhvde
Figure imgf000046_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 4-hydroxyabenzaldéhyde et de bromoisobutyrate d'éthyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1 ).
RMN 1H CDCI3 δ ppm : 1.20(t, = 6.96Hz, 3H), 1.67(s, 6H), 4.21 (q, J =
6.96Hz, 2H), 6.89(d, J = 8.91 Hz, 2H),7.79 (d, J = 8.94Hz, 2H), 9.87(S, 1 H).
Matière première 5 :
3.5-diméthyloxy-4-éthyloxycarbonyldiméthylméthyloxybenzaldéhvde
Figure imgf000046_0002
Ce composé est synthétisé à partir de 3,5-diméthyloxy-4- hydroxyabenzaldéhyde et de bromoisobutyrate d'éthyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 8-2).
RMN 1H CDCI3 δ ppm : 1.33(t, J = 7.29Hz, 3H), 1.50(s, 6H), 3.84(s, 6H), 4.27(q, J =
7.29Hz, 2H), 7.08(s, 2H), 9.86(s, 1 H) Matière première 6 :
3,5-diméthyl-4-éthyloxycarbonyldiméthylméthyloxybenzaldéhvde
Figure imgf000046_0003
Ce composé est synthétisé à partir de 3,5-diméthyl-4- hydroxyabenzaldéhyde et de bromoisobutyrate d'éthyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 95-5).
RMN 1H CDCI3 δ ppm :1.37(t, J = 7.14Hz, 3H), 1.50(s, 6H), 2.29(s, 6H), 4.30(q, J = 7.14Hz, 2H), 7.54(s, 2H), 9.88 (s, 1 H)
Matière première 7 : 3-Ethyloxycarbonyldiméthylméthyloxybenzaldéhvde :
Figure imgf000047_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 3-hydroxybenzaldéhyde et de bromoisobutyrate d'éthyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1).
RM N 1H CDC δ ppm : 1.24(t, J = 7.27Hz, 3H), 1.62(s, 6H), 4.25(q, J = 7.27Hz, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.31 (m, 1 H), 7.40(t, J = 8.19Hz, 1H), 7.49(m, 1H),
9.93(s, 1 H).
Matière première 8 : 4-Ethyloxycarbonyldiméthylméthyl thiobenzaldéhvde
Figure imgf000047_0002
Le 4-méthyIthiobenzaldéhyde (1 éq) est solubilisé dans du chlorure de méthylène, la solution est refroidie à 0°C . L'acide métachloroperbenzoique (1.5 éq) est ajouté par petites fractions. L'avancement de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince. Un éventuel complément d'acide métachloroperbenzoique est ajouté de façon à obtenir la disparition totale du produit de départ. Le précipité formé est éliminé par filtration. De l'hydroxyde de calcium (1 ,5 éq) est ajouté. L'agitation est prolongée pendant 15 min. Le solide est éliminé par filtration, le filtrat est séché sur sulfate de magnésium puis le chlorure de méthylène est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'evaporation est repris par de l'anhydride acétique, l'ensemble est chauffé 30 min à reflux puis évaporé à sec. Le résidu est repris par la solution méthanol/triéthylamine, agité 15 minutes à température ambiante puis les solvants sont éliminés par évaporation sous pression réduite. Le résidu huileux est repris par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis extrait par du chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous pression réduite.
Le 4-mercaptobenzaldéhyde intermédiaire ainsi obtenu est utilisé sans autre purification. Il est alkyle selon la méthode générale 4 pour donner le 4- éthyloxycarbonyldiméthylméthylthiobenzaldéhyde.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1).
RMN 1H CDCI3 δ ppm : 1.22(t, J = 7.46Hz, 3H), 2.60(s, 6H), 4.15(q, J = 7.46Hz, 2H), 7.53(d, J = 8.38Hz, 2H), 7.88(d, J = 8.39, 2H), 9.99(s, 1H)
Bibliographie : Young NR, Gauthier J Y., Coombs w (1984). Tetrahedron Letters 25(17): 1753-1756.
Matière première 9 : 4'-Ethyloxycarbonyldiméthylméthyloxyacétophénone :
Ce composé est synthétisé à partir de 4'-hydroxyacétophénone et de bromoisobutyrate d'éthyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite.
Figure imgf000048_0001
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 9-1).
RMN 1H CDCI3 δ ppm : 1.17(t, J = 5.64Hz, 3H), 1.61(s, 6H), 2.50(s, 3H), 4.18(q, J = 5.64Hz, 2H), 6.78(d, J = 8.82Hz, 2H), 7.83(d, J = 8.81 Hz, 2H). Matière première 10 : Acétate de 3-bromophényle
Brχjγ Le 3-bromophénol est solubilisé dans le dichloromethane. La triéthylamine (1éq) et l'anhydride acétique (2 éq) sont ajoutés. L'ensemble est agité 5 heures à température ambiante. Le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'evaporation est repris par du dichloromethane puis séché sur sulfate de magnésium. Le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 95-5).
RMN 1 H CDCl3 δ ppm : 2.30(s, 3H), 7.0-7.4(m, 4H)
Matière première 11 :
2'-hvdroxy-4'-bromoacétophénone
Figure imgf000049_0001
L'acétate de 3-bromophényle (matière première 10) est mélangé au chlorure d'aluminium (3 éq), le mélange est chauffé 1 heure à 200°C. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante puis versé dans la glace. La phase aqueuse est extraite par du chlorure de méthylène qui est séché sur sulfate de magnésium. Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 95-5). RMN 1 H CDCI3 δ ppm : 2.59(s, 3H), 7.01 (d, J = 8.5Hz, 1 H), 7.13(s, 1 H),
7.55(d, J = 8.5Hz, 1 H), 12.33(s, 1 H)
Matière première 12 : 4'-Ethyloxycarbonyl diméthylméthylthiocétophénone
Figure imgf000050_0001
La 4'-méthylthioacétophénone est solubilisée dans du chlorure de méthylène, la solution est refroidie à 0°C . L'acide métachloroperbenzoique (1.5 éq) est ajouté par petites fractions. L'avancement de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince. Un éventuel complément d'acide métachloroperbenzoique est ajouté de façon à obtenir la disparition totale du produit de départ. Le précipité formé est éliminé par filtration. De l'hydroxyde de calcium (1,5 éq) est ajouté. L'agitation est prolongée pendant 15 min. Le solide est éliminé par filtration, le filtrat est séché sur sulfate de magnésium puis le chlorure de méthylène est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'evaporation est repris par de l'anhydride acétique, l'ensemble est chauffé 30 min à reflux puis évaporé à sec. Le résidu est repris par la solution Méthanol/Triéthylamine, agité 15 mn à température ambiante puis les solvants sont éliminés par évaporation sous pression réduite. Le résidu huileux est repris par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis extrait par du chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous pression réduite.
La 4-mercaptoacétophénone intermédiaire ainsi obtenue est utilisée sans autre purification. Elle est alkylée selon la méthode générale 4 pour donner la 4-
Ethyloxycarbonyldiméthylméthylthioacétophénone.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 9-1).
Bibliographie : Young NR, Gauthier J Y., Coombs w (1984). Tetrahedron Letters 25(17): 1753-1756.
RMN 1H CDCI3 δ ppm : 1.21(t, J = 7.32Hz, 3H), 1.51(s, 6H), 2.59(s, 3H), 4.12(q, J = 7.32Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.40Hz, 2H), 7.79(d, J = 8.40Hz, 2H)
Synthèse de composés intermédiaires servant à la synthèse des composés selon l'invention : Composé intermédiaire 1 :
1-f4-chlorophénvn
-3-r3,5-diméthyl-4-hvdroxyphényriprop-2-èn-1-one
Figure imgf000051_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 4-chloroacétophénone et de 3,5- diméthyl-4-hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 1 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 95-5).
RM N 1H CDCb δ ppm : 2.30(s, 6H), 7.32(s, 2H), 7.34(d, J = 15.25Hz, 1H), 7.47(d, J = 8.86Hz, 2H), 7.75(d, J = 15.26, 1 H), 7.97(d, J = 8.86Hz, 2H). Composé intermédiaire 2 :
1 - 4-méthylthiophénylj -3-r3,5-diméthyl-4-hvdroχyphénvnprop-2-èn-1 -one :
Figure imgf000051_0002
Ce composé est synthétisé à partir de 4'-méthylthioacétophénone et de 3,5- diméthyl-4-hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 1 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 8-2). RMN 1 H DMSO δ ppm : 2.22(s, 6H), 2.54(s, 3H), 7.36(d, J = 8.20Hz, 2H), 7.48(s, 2H), 7.62(d, J = 15.7Hz, 1 H), 7.74(d, J = 15.7Hz, 1H), 8.10(d, J = 8.20Hz, 2H), 8.92(s, 1 H)
Composé intermédiaire 3 :
1 - 2-méthoxyphényl]
-3-r3,5-diméthyl-4-hvdroxyphényllprop-2-èn-1-one
Figure imgf000052_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 2'-méthoxyacétophénone et de 3.5- diméthyl-4 hydroxybenzaldehyde selon la méthode générale 1 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane-acétate d'éthyle : 8-2).
RMN 1 H DMSO δ ppm : 2.39(s, 6H) , 2.22(s, 6H), 7.58(s, 2H), 7.67-7.62(m, 3H), 7.82(d, J = 15,5 Hz, 1H), 8.17(d, 1H), 12.96(s, 1H)
Composé intermédiaire 4 :
1 -r4-hexyloxyphénvn -3-[3,5-diméthyl-4-hvdroxyphénvπprop-2-èn-1-one :
Figure imgf000052_0002
Ce composé est synthétisé à partir de 4-hexyloxyacétophénone et de 3,5- diméthyl-4-hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 1 précédemment décrite.
Le composé attendu précipite dans le milieu réactionnel, il est essoré puis est utilisé sans autre purification pour la réaction suivante.
RM N 1H DMSO δ ppm : 0.88(m, 3H), 1.28-1.43(m, 6H), 1.72(m, 2H), 2.21 (s, 6H), 4.05(t, J = 6.42Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.43Hz, 2H), 7.48(s, 2H), 7.57(d, J = 15.24Hz, 1 H), 7.72(d, J = 15.24Hz, 1H), 8.12(d, J = 8.43Hz, 2H), 8.89(s, 1 H)
Composé intermédiaire 5 :
1 -f2-hydroxy-4-chlorophényl1 -3-f3,5-diméthyl-4-hvdroxyphényllprop-2-èn-1-one
Figure imgf000053_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 4'-chloro-2'-hydroxyacétophénone (matière première 3) et de 3,5-diméthyl-4-hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 1 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (toluène : 10). RMN 1H DMSO δppm : 2.21(s, 6H), 7.1(m, 2H), 7.55(s, 2H), 7.72(d, J = 15.4Hz, 1 H), 7.80(d, J = 15.4Hz, 1H), 8.25(d, J=9.0Hz, 1H), 9.09(s, 1 H), 13.04(s, 1H)
Composé intermédiaire 6 : 2-(3,5-diméthyl-4-hvdroxyphényl)-7-chloro-4H-1-benzopyran-4-one
Figure imgf000053_0002
Ce composé est synthétisé à partir de 1-[2-hydroxy-4-chlorophényl]-3-[3,5- diméthyl-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one (composé intermédiaire 5) selon la méthode suivante : La 1-[2-hydroxy-4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4-hydroxyphényl]prop-2- èn-1-one est solubilisée dans du dimethylsulfoxyde, un cristal d'iode est ajouté, l'ensemble est maintenu 10 minutes à reflux.
Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante, hydrolyse. Le précipité est essoré, rincé avec une solution de thiosulfate de sodium puis avec de l'eau.
Purification par dissolution dans le chlorure de méthylène et précipitation par addition d'heptane.
RMN 1 H DMSO δppm : 2.25(s, 6H), 6.87(s, 1H), 7.51 (d, J = 8.55Hz, 1 H), 7.73(s, 2H), 7.98(m, 2H)
Bibliographie : Doshi AG, S. P., Ghiya BJ (1986). Indian J Chem Sect B 25: 759.
Composé intermédiaire 7 : 1 -r2-méthyloxy-4-chlorophényll -3-f3,5-diméthyl-4-hvdroxydiméthylméthyloχyphénvnprop-2-èn-1-one :
Figure imgf000054_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 4'-chloro-2'-méthoxyacétophénone et de 3,5-diméthyl-4-hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 1 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane-acétate d'éthyle :
85-15).
RMN 1H DMSO δ ppm : 2.21 (s, 6H), 3.90(s, 3H), 7.12(m, 1 H), 7.23(d, J = 15.5Hz,
1H), 7.29(s, J = 1.80Hz, 1H), 7.38(d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.48(d, J = 7.98Hz, 1 H)
Composé intermédiaire 8 : 1 - 4-bromophényll-3-r3,5-diméthyl-4-hvdroχyphénynprop-2-èn-1 -one :
Figure imgf000055_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 4'-bromoacétophénone et de 3,5- diméthyl-4-hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 1 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane-acétate d'éthyle : 85-15).
RMN 1H DMSO δ ppm : 2,30(s, 6H), 7.32 (s, 2H), 7.56-7.66(m, 3H), 7.75(d, J = 15.27Hz, 1 H), 7.90(d, J = 8.70Hz, 2H), 9.82(s, 1 H)
Composé intermédiaire 9 :
1-[4-heptylphényl1 -3-f3.5-diméthyl-4-hvdroxyphénvπprop-2-èn-1-one :
Figure imgf000055_0002
Ce composé est synthétisé à partir de 4'-heptylacétophénone et de 3,5- diméthyl-4-hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 1 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane-acétate d'éthyle : 85-15). RMN 1H DMSO δ ppm : 0.84 (m, 3H), 1.25(m, 8H), 1.60(m, 2H), 2.21 (s,
6H), 2.65(t, J = 7.50Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.02Hz, 2H), 7.48(s, 2H), 7.60(d, J = 15.48Hz, 1H), 7.71 (d, J = 15.48Hz, 1H), 8.05(d, J = 8.02Hz, 2H), 8.92(s, 1H)
Synthèse des composés selon l'invention Composé 1:
1-f2-hvdroxy-4-éthoxycarbonyldiméthylméthyloxyphényll
-3-r3,5-ditertiobutyl-4-hvdroxyphénvπprop-2-èn-1-one
Figure imgf000056_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 2'-Hydroxy-4'- (éthoxycarbonyldiméthylméthoxy)acétophénone (matière première 1) et de 3,5- ditertiobutyl-4-hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 1 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane-acétate d'éthyle : 9-1).
RMN 1H CDCl3 δ ppm : 1.25(t, J = 7.11Hz, 3H), 1.45(s, 18H), 1.70(s, 6H), 4.26(q, J = 7.11Hz, 2H), 5.63(s, 1H), 6.33(d, J = 2.37Hz, 1H), 6.42(dd, J = 8.8Hz, J = 2.37Hz, 1H), 7.41 (d, J = 15.39Hz, 1H), 7.5(s, 2H), 7.83(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.88(J = 15.39Hz, 1H), 13.5(s, 1H)
Composé 2 :
1-r2-hydroxy-4-carboxydiméthylméthyloχyphényll
-3-r3.5-ditertiobutyl-4-hvdroχyphénvnprop-2-èn-1-one :
Figure imgf000056_0002
Ce composé est synthétisé à partir de 1-[2-hydroxy-4- éthoxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]-3-[3,5-ditertiobutyl-4-hydroxyphényl] prop-2-èn-1-one (composé 1) selon la méthode suivante :
L'ester est solubilisé dans l'éthanol, une solution aqueuse de soude 1 N (5 éq) est ajoutée, l'ensemble est maintenu 10 heures à reflux. Le milieu est acidifié par addition d"acide chlorhydrique (12N) puis extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium puis évaporée sous pression réduite.
Purification par HPLC préparative (phase inverse RP18, licrospher 12μm, élution : eau - méthanol - acide trifluoroacetique : 22-78-0.1 ). RMN 1H CDCb δ ppm : 1.49(s, 18H), 1.73(s, 6H), 5.62(s, 1 H), 6.44(d, J =
15.5 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.57(t, 1H), 7.81 (d, J= 15.5Hz, 1H), 7.87(d, 2H), 7.93(d, 1H), 8.26(d, 1 H)
SM(ES-MS) : 453.2 (M-1)
Composé 3 :
1 -r2-hvdroxy-4-chlorophénvπ -3-r4-carboxydiméthylméthyloxyphénvnprop-2-èn-1 -one :
Figure imgf000057_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 2'-hydroxy-4'-chloroacétophénone et de 4- ethyloxycarbonyldiméthylméthyloxybenzaldéhyde (matière première 9) selon la méthode générale 2 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 9-1).
RMN 1H DMSO δ ppm : 1.58(s, 6H), 6.87(d, J = 8.54Hz, 2H), 7.05(dd, J = 8.54Hz, 1.83Hz, 1H), 7.09(d, J = 1.2Hz, 1H), 7.90-7.80(m, 4H), 8.25(m, 8.52Hz,
1 H), 12.84(s, 1H), 13.26(s, 1 H) SM(ES-MS) : 359.0 (M-1)
Composé 4 : 1 -r2-hvdroχyphénvπ -3-r4-carboxydiméthylméthyloxyphénvn prop-2-èn-1-one :
Figure imgf000058_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 2'-hydroxyacétophénone et de 4- éthyloxycarbonyldiméthylméthyloxybenzaldéhyde (matière première 4) selon la méthode générale 2 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1 ).
RMN 1 H DMSO δ ppm : 1.58(s, 6H), 6.88(d, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.57(t, 1H), 7.81 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7.87(d, 2H), 7.93(d J = 15,5 Hz, 1H), 8.26(d, 1H), 12.69(s, 1 H)
SM(ES-MS) : 325.1 (M-1)
Composé 5 : 1 -f2-hydroxyphénvn -3 3,5-diméthoxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl.prop-2-èn-1-one
Figure imgf000058_0002
Ce composé est synthétisé à partir de 2'-hydroxyacétophénone et de 3,5- diméthyIoxy-4-éthyloxycarbonyldiméthylméthyloxybenzaldéhyde (matière première 5) selon la méthode générale 2 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 9-1).
RMN 1 H DMSO δ ppm : 1.35(s, 6H) , 3.80(s, 6H), 7.00-7.03(m, 2H), 7.25(s, 2H), 7.59(t, 1 H,J = 8,07 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 8.00(d, J = 15,5 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 12.36(s, 1H), 12.69(s, 1 H)
SM(ES-MS) : 385.3 (M-1) Composé 6 : 1-r2-hvdroxy-4-chlorophénvπ -3-r3,5-diméthoxy-4-carboxydiméthylméthyloχyphényl1prop-2-èn-1-one
Figure imgf000059_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 2'-hydroxy-4'-chloroacétophénone (matière première 3) et de 3,5-diméthyloxy-4- éthyloxycarbonyldiméthylméthyloxybenzaldéhyde (matière première 5) selon la méthode générale 2 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 9-1).
RMN 1 H DMSO δ ppm : 1.34(s, 6H), 3.80(s, 6H), 7.08(dd, J = 1.77Hz, 1H),
7.12(d, J = 1.77Hz,1H), 7.24(s, 2H), 7.79(d, J = 15,4 Hz, 1H), 7.93(d, J = 15,4 Hz,
1H), 8.27(d, J = 8,3 Hz, 1H), 12.36(s, 1 H), 12.69(s, 1 H) SM(ES-MS) : 419.0 (M-1)
Composé 7 :
1-r2-hvdroxy-4-chlorophénvπ-3-r3,5-diméthyl-4-carboxydiméthyl méthyloχyphényllprop-2-èn-1-one :
Figure imgf000059_0002
Ce composé est synthétisé à partir de 2'-hydroxy-4'-chloroacétophénone (matière première 3) et de 3,5-diméthyl-4-éthyloxycarbonyldiméthyIméthyloxybenzaldéhyde selon (matière première 6) la méthode générale 2 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 9-1). RMN 1H DMSO δ ppm : 1.39(s, 6H), 2.22(s, 6H), 7.07(m, 1H), 7.12(d, J= 2,07 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.74(d, J= 15,5 Hz, 1 H), 7.87(d, J = 15,5 Hz, 1 H), 8.26(d, 1H), 12.76(s, 1H)
SM(ES-MS) : 387.1 (M-1)
Composé 8 :
1-F2-hvdroxy-4-carboxydiméthylméthyloχyphénvn-3-r3.5-dibromo-4- hvdroχyphénvnprop-2-èn-1-one :
Figure imgf000060_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 2'-hydroxy-4'-éthyl oxycarbonyldiméthylméthyloxyacétophénone (matière première 1) et de 3,5- dibromo-4-hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 2 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1 ).
RMN 1H CDCb δ ppm : 1,60(s, 6H), 6.24(d, J = 2.47 Hz, 1H), 6.43(dd, J = 2.47, J = 8.52Hz, 1H), 7.70 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 8.22(s, 2H), 8.34(d, J = 9.16 Hz, 1H), 13.34(s, 1H) SM(ES-MS) : 498.6 (M-1 )
Composé 9 :
1 -r2-hvdroχyphénvπ
-3-r3-carboxydiméthylméthyloxyphénvHprop-2-èn-1-one :
Figure imgf000061_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 2'-hydroxyacétophénone et de 3- éthyloxycarbonyldiméthylméthyloxybenzaldéhyde (matière première 7) selon la méthode générale 2 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 9-1).
RMN 1 H DMSO δ ppm : 1.56(s, 6H), 6.91 (dd, J = 8.01 Hz, J = 2.47Hz, 1H), 7.03-6.99(m, 2H), 7.41-7.36(m, 2H), 7.60-7.52(m, 2H), 7.77(d, J = 15.5Hz, 1H), 8.00(d, J = 15.5Hz, 1H), 8.31(dd, J = 8.63Hz, J = 1.85Hz, 1H), 12.47(s, 1H), 13.17(s, 1H)
SM(ES-MS) : 325.8(M-1 )
Composé 10 : 1-r2-hydroxy-4-carboxydiméthylméthyloχyphénvπ -3-r3-hvdroxyphényl1prop-2-èn-1-one :
Figure imgf000061_0002
Ce composé est synthétisé à partir de 2'-hydroxy-4'-éthyloxycarbonyl dimethylmethyloxyacetophenone (matière première 1) et de 3- hydroxybenzaldehyde selon la méthode générale 2 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1).
RM N 1 H DMSO δ ppm : 1.60(s, 6H), 6.25(d, J = 47 Hz, 1H), 6.43(dd, J = 2.47Hz, 9.09 Hz, 1H), 6.89(m, 1H ), 7.35-7.24(m, 3H), 7.73(d, 1H), 7.92(d, J = 15,5 Hz, 1 H), 8.27(d, J = 15,5 Hz, 1 H), 13.21 (s, 1 H), 13.39 (s, 1 H). SM(ES-MS) : 341(M-1)
Composé 11 :
1 -r2-hydroxyphén vil
-3-r3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényllprop-2-èn-1-one :
Figure imgf000062_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 2'-hydroxyacétophénone et de 3,5- diméthyl-4-éthyloxycarbonyldiméthylméthyIoxybenzaldéhyde (matière première 6) selon la méthode générale 2 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1) puis par HPLC preparative (phase inverse RP18, licrospher 12μm, élution : eau - méthanol - acide trifluoroacetique : 22-78-0.1).
RMN 1H DMSO δ ppm : 1.57 (s, 6H), 2.31 (s, 6H), 6.96(t, J= 8,17Hz, 1H), 7.04(d, J= 8,72 Hz, 1H), 7.35(s, 2H), 7.49(t, J= 8,2 Hz, 1H), 7.58(d, J= 15,8Hz,1H), 7.84(d, J= 15,8Hz, 1 H), 7.94(d, J= 8,7Hz, 1 H), 12.87(s, 1 H)
SM(ES-MS) : 353.1 (M-1)
Composé 12 : 1-r2-hvdroxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl1 -3-f4-méthylthiophénvnprop-2-èn-1-one :
Figure imgf000062_0002
Ce composé est synthétisé à partir de 2'-hydroxy-4'- éthyloxycarbonyldiméthylméthyloxyacétophénone (matière première 1) et de 4- méthylthiobenzaldéhyde selon la méthode générale 2 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 9-1) puis HPLC preparative (phase inverse RP18, licrospher 12μm, élution : eau - méthanol - acide trifluoroacetique : 22-78-0.3).
RM N 1 H DMSO δ ppm : 1.60 (s, 6H), 2.54(s, 3H), 6.25(d, 1 H), 6.43(dd, J= 2.47 Hz, 1 H), 7.33(d, J= 8.56 Hz, 2H), 7.8(d, 15.5Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.56Hz, 2H ), 7.98(d, J = 15.5 Hz, 1 H), 8.29(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 13.34(s, 1 H)
SM(ES-MS) : 373.1 (M-1)
Composé 13 :
1-r2,4-dihvdroxyphénvπ-3-r4-carboxydiméthylméthyloxyphénvn prop-2-èn-1-one :
Figure imgf000063_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 2',4'-dihydroxyacétophénone et de 4- éthoxycarbonyldiméthylméthyloxybenzaldéhyde (matière première 4) selon la méthode générale 2 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 9-1) puis par HPLC preparative (phase inverse RP18, licrospher 12μm, élution : eau - méthanol - acide trifluoroacetique : 34-66-0.1).
RMN 1 H DMSO δ ppm : 1.57(s, 6H) , 6.29(d, J= 2,16 Hz, 1 H), 6.41(dd, J= 9,18, J = 2,16Hz, 1 H), 6.86(d, J= 8,64Hz, 2H), 7.75(d, J= 15,67 Hz, 1 H), 7.83- 7.88(m, 3H), 8.19(d, J= 9,18Hz, 1 H), 10.74(s, 1 H), 13.53(s, 1 H)
SM(maldi-Tof) : 343.1 (M+1)
Composé 14 :
1-r2-hvdroxyphénvπ-3-r4-carboxydiméthylméthyl oxyphénvπprop-2-èn-1 -one
Figure imgf000064_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 4'-hydroxyacétophénone et de 4- éthoxycarbonyldiméthylméthyloxybenzaldéhyde (matière première 4) selon la méthode générale 2 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1) puis par HPLC preparative (phase inverse RP18, licrospher 12μm, élution : eau - méthanol - acide trifluoroacetique : 34-66-0.1).
RMN 1 H DMSO δ ppm : 1.56(s, 6H), 6.85(d, J= 8,63 Hz, 2H ), 6.90(d, J= 9,21 Hz, 2H), 7.63(d, J= 15,54Hz, 1 H), 7.78(m, 3H), 8.05(d, J= 8,61 Hz, 2H), 10.40(s, 1 H), 13.22(s, 1 H)
SM(maldi-Tof) : 327.1(M+1)
Composé 15 : 1-r4-chlorophénvn-3-f3,5-diméthyl-4- isopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphénvnprop-2-èn-1 -one :
Figure imgf000064_0002
Ce composé est synthétisé à partir de 1-[4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyI-4- hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one (composé intermédiaire 1) et de bromoisobutyrate d'isopropyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1)
RMN 1 H DMSO δ ppm : 1.25(d, J = 6.06Hz, 6H), 1.39(s, 6H), 5.00(sept, J = 6.06Hz, 1 H), 7.57(s, 2H), 7.62(d, J = 8.40Hz, 2H), 7.64(d, J = 15.8Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 15.8, 1H), 8.16(d, J = 8.40Hz, 2H). SM(Maldi-Tof) : 415.1(M+1) Composé 16 :
1-r4-chlorophénvπ-3-r3.5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphénvπprop-2-èn-1-one :
Figure imgf000065_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 1-[4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one (composé intermédiaire 1) et de bromoisobutyrate de tertiobutyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1 ).
Composé 17 : 1 -f4-chlorophénvπ
-3-r3.5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphénvnprop-2-èn-1-one
Figure imgf000065_0002
Ce composé est synthétisé à partir de 1-[4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one (composé 16) selon la méthode générale 5 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichlorométhane-méthanol : 98-2)
RMN 1H DMSO δ ppm : 1.39(s, 6H) , 2.22(s, 6H), 7.58(s, 2H), 7.67-7.62(m, 3H), 7.82(d, J = 15,5 Hz, 1 H), 8.17(d, 1 H), 12.96(s, 1H) SM(Maldi-Tof) : 373.3(M+1 ) Composé 18 : 1-r2-hvdroxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphénvπ-3- f4-chlorophénvnprop-2-èn-1-one :
Figure imgf000066_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 2'-hydroxy-4'- éthyloxycarbonyldiméthylméthyloxyacétophénone (matière première 1) et de 4- chlorobenzaldéhyde selon la méthode générale 2 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1) puis par HPLC preparative (phase inverse RP18, licrospher
12μm, élution : eau - méthanol - acide trifluoroacetique : 22-78-0.1).
RMN 1 H DMSO δ ppm : 1.60 (s, 6H), 6.25 (d, J = 2,47 Hz, 1 H ), 6.45 (dd, J = 2,47, J = 9.12 Hz, 1H ), 6.55 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 15,54Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.55Hz, 2H), 8.03 (d, J = 15.54Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9.12Hz, 1H), 13,20 (s, 1H), 13,39 (s, 1H)
SM(ES-MS) : 359.0 (M-1)
Composé 19 : 1-r2-hvdroxyphénvπ-3-r4-carboxydiméthylméthyl thiophénvπprop-2-èn-1-one
Figure imgf000066_0002
Ce composé est synthétisé à partir de 2'-hydroxyacétophénone et éthyloxycarbonyldiméthylméthylthiobenzaldéhyde (matière première 8) selon la méthode générale 2 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichlorométhane-méthanol : 95-5) puis par HPLC preparative (phase inverse RP18, licrospher 12μm, élution : eau - méthanol - acide trifluoroacetique : 22-78- 0.1). RMN 1 H DMSO δ ppm : 1.44(s, 6H), 6.99-7.05(m, 1 H), 7.52(d, J = 8.1 Hz,
2H), 7.58(m, 1H), 7.83(d, J = 15.5Hz, 1 H), 7.92(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09(d, J = 15.5Hz, 1 H), 8.26(dd, J = 1.62, J = 8.6 Hz, 1H), 12.47(s, 1H), 12.78(s, 1 H) SM(Maldi-Tof) : 242.9 (M+1 )
Composé 20 :
1 -f4-chloro-2-hvdroχyphénvn -3-.4-carboxydiméthylméthylthiophényl1prop-2-èn-1-one
Figure imgf000067_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 4'-chloro-2'-hydroxyacétophénone (matière première 3) et de 4-éthyloxycarbonyldiméthylméthylthiobenzaldéhyde
(matière première 8) selon la méthode générale 2 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichlorométhane-méthanol : 95-5) puis par HPLC preparative (phase inverse RP18, licrospher 12μm, élution : eau - méthanol - acide trifluoroacetique : 22-78- 0.1).
RMN 1 H DMSO δ ppm : 1.43(s, 6H), 7.05(dd, J = 1 ,7Hz, J = 8,46Hz, 1H), 7.11(d, J = 2,25Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7,92Hz, 2H), 7.82(d, J = 15,8 Hz, 1H), 7.89(d, J = 7,9Hz , 2H), 8.05(d, J = 15,2Hz, 1 H), 8.23(d, J = 8,46 Hz, 1 H), 12.57(s, 1H), 12.78(s, 1 H). SM(Maldi-Tof) : 377.0(M-1 )
Composé 21 :
1-r4-carboxydiméthylméthyloxyphénvπ
-3-r3.5-diméthyl4-hvdroxyphénvπprop-2-èn-1-one
Figure imgf000068_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 4-éthyloxycarbonyldiméthylméthyloxy acétophénone (matière première 9) et de 3,5-diméthyl-4-hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 2 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichlorométhane-méthanol : 95-5) puis par HPLC preparative (phase inverse RP18, licrospher 12μm, élution : eau - méthanol - acide trifluoroacetique : 22-78- 0.1 ).
RMN 1H DMSO δ ppm : 1.60(s, 6H), 2.21 (s, 6H), 6.91 (d, J = 9.09Hz, 2H), 7.48(s, 2H), 7.57(d, J = 15.12Hz, 1H), 7.70(d, J = 15.63Hz, 1H), 8.09(d, J =
9,06Hz, 2H), 8.9(s, 1H), 13.29(s, 1H)
SM(Maldi-Tof) : 355.2 (M+1)
Composé 22 :
1 -f4-méth ylthiophén vil -3-r4-carboxydiméthylméthyloχyphényllprop-2-èn-1-one
Figure imgf000068_0002
Ce composé est synthétisé à partir de 4'-méthylthioacétophénone (matière première 12) et de 4-éthyloxycarbonyldiméthylméthyloxybenzaldéhyde (matière première 9) selon la méthode générale 2 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichlorométhane-méthanol : 95-5) puis par HPLC preparative (phase inverse RP18, licrospher 12μm, élution : eau - méthanol - acide trifluoroacetique : 22-78- 0.1). RMN 1H DMSO δ ppm : 1.57(s, 6H), 2.57(s, 3H), 6.86(d, J = 8,94Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8,40Hz, 2H), 7.69(d, J = 15,2Hz, 1H), 7.84-7.78(m, 3H), 8.09(d, J = 8,4Hz, 2H), 13.21 (s, 1 H) SM(Maldi-Tof) : 357.2 (M-1 )
Composé 23 :
1-r4-carboxydiméthylméthyloxyphényl1
-3-r4-chlorophényl]prop-2-èn-1 -one :
Figure imgf000069_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 4-éthyloxycarbonyl dimethylmethyloxyacetophenone (matière première 9) et de 4-chlorobenzaldéhyde selon la méthode générale 3 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichlorométhane-méthanol : 95-5) puis par HPLC preparative (phase inverse RP18, licrospher 12μm, élution : eau - méthanol - acide trifluoroacetique : 22-78- 0.1 ).
RMN 1H DMSO δ ppm : 1.72(s, 6H), 6.97(d, J = 8,61 Hz, 2H ), 7.39(d, J = 8,25Hz, 2H), 7.50(d, J = 15,72Hz, 1H), 7.57(d, J = 8,61 Hz, 2H), 7.77(d, J = 15,72Hz, 1H), 7.99(d, J = 8,61 Hz, 2H), 13.30(s, 1H)
SM(Maldi-Tof) : 345.1 (M+1)
Composé 24 :
1-r4-carboxydiméthylméthylthiophénvπ
-3-r4-méth ylthiophényl1prop-2-èn-1 -one :
Figure imgf000069_0002
Ce composé est synthétisé à partir de 4-éthyloxycarbonyI diméthylméthylthiocetophénone (matière première 12) et de 4- méthylthiobenzaldéhyde selon la méthode générale 3 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichlorométhane- méthanol : 95-5) puis par HPLC preparative (phase inverse RP18, licrospher 12μm, élution : eau - méthanol - acide trifluoroacetique : 22-78-0.1).
RM N 1 H DMSO δ ppm : 1,46 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 7.33 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.10Hz, 2H), 7.73 (d, J = 15.66Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.10Hz, 2H), 7.92 (d, J = 15.66Hz, 1H), 8.13 (d , 8.10Hz, 2H), 12.85 (s, 1 H)
SM(MaΙdi-Tof) : 373.1 (M+1)
Composé 25 :
1-r2-hvdroχy-4-bromophénvπ
-3-r3.5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl1prop-2-èn-1-one
Figure imgf000070_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 4'-bromo-2'-hydroxyacétophénone
(matière première 11) et 3,5-diméthyl-4- éthyloxycarbonyldiméthyloxybenzaldéhyde (matière première 6) selon la méthode générale 2 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichlorométhane-méthanol : 95-5) puis par HPLC preparative (phase inverse
RP18, licrospher 12μm, élution : eau - méthanol - acide trifluoroacetique : 22-78-
0.1).
RMN 1 H DMSO δ ppm : 1.39(s, 6H) , 2.22(s, 6H) , 7.20(dd, J = 2.16, J = 8.55Hz, 1H) , 7.25(d, J = 1.59Hz, 1H) , 7.60(s, 2H) , 7.73(d, J = 15.51 Hz, 1 H) ,
7.86(d, J = 15,51 Hz, 1 H), 8.16(d, J = 8,58Hz, 1 H), 12.70(s, 1 H), 13.30(s, 1 H) SM(ES-MS) : 432.9 (M-1)
Composé 26 : 1-r4-carboxydiméthylméthyloχyphénvπ -3-r4-méthylthiophénvπprop-2-èn-1-one :
Figure imgf000071_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 4'- éthyloxycarbonyldiméthylméthyloxyacétophénone (matière première 9) et de 4- méthylthiobenzaldéhyde selon la méthode générale 2 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichlorométhane-méthanol : 95-5) puis par HPLC preparative (phase inverse RP18, licrospher 12μm, élution : eau - méthanol - acide trifluoroacetique : 22-78- 0.1).
RM N 1 H DMSO δ ppm : 1.60(s, 6H) , 2.53(s, 3H), 6.93(d, J = 9.00Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.49Hz, 2H), 7.68(d, 15.51 Hz, 1 H), 7.82(d, J = 8.52Hz, 2H), 7.89(d, J = 15.51Hz, 1 H), 8.13(d, 9.00Hz, 2H), 13.30(s, 1H) SM(Maldi-Tof) : 355.0(M+1 )
Composé 27 :
1-r4-méthylthiophénvπ-3-r3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméth ylméthyloxyphényl1prop-2-èn-1 -one .
Figure imgf000071_0002
Ce composé est synthétisé à partir de 1-[4-méthylthiophényl]-3-[3,5- diméthyl-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one (composé intermédiaire 2) et de bromoisobutyrate de tertiobutyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 8-2). Composé 28 : 1-r4-méthylthiophénvn-3-r3.5-diméthyl-4- isopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphénvnprop-2-èn-1-one
Figure imgf000072_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 1-[4-méthylthiophényl]-3-[3,5- diméthyl-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one (composé intermédiaire 2) et de bromoisobutyrate d'isopropyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1 ).
RMN 1H DMSO δ ppm : 1.25(d, J = 6.18Hz, 6H), 1.39(s, 6H), 2.18(5, 6H), 2.57(s, 3H), 4.99(sept7 3 = 6.18Hz, IH), 7.40(d, 3 = 8.28Hz, 2H), 7.58(s, 2H), 7.62(d, 3 = 15.5Hz, IH), 7.82(d, 3 = 15.5Hz, IH), 8.10(d, J = 8.28Hz, 2H),
12.97(s, IH)
SM(Maldi-Tof) : 427.1 (M+1)
Composé 29 : 1 -r4-méthylthiophénvπ -3-r3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényllprop-2-èn-1-one :
Figure imgf000072_0002
Ce composé est synthétisé à partir de 1-[4-méthylthiophényl]-3-[3,5- diméthyl-4-tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one (composé 28) selon la méthode générale 5 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichloromethane -méthanol : 98-2).
RMN 1 H DMSO δ ppm : 1.39(s, 6H), 2.22(s, 6H), 2.57(s, 3H), 7.40(d, J = 8.55Hz, 2H), 7.57(s, 2H), 7.62(d, J = 15.5Hz, 1 H), 7.83(d, J = 15.5Hz, 1 H), 8.10(d, J = 8.55Hz, 2H), 12.97(s, 1 H)
SM(ES-MS) : 383.3(M-1)
Composé 30 : 1-f2-méthoxyphénvn-3-r3.5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphénvnprop-2-èn-1-one
Figure imgf000073_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 1-[2-méthoxyphényl]-3-[3,5-diméthy l-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one (composé intermédiaire 3) et de bromoisobutyrate de tertiobutyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1 ).
Composé 31 :
1 -r2-méthoxyphénvπ -3-r3.5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloχyphénvnprop-2-èn-1-one
Figure imgf000074_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 1-[2-méthoxyphényl]-3-[3,5-diméthyl- 4-tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one (composé 30) selon la méthode générale 5 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichlorométhane-méthanol : 98-2).
RMN 1H DMSO δ ppm : 1.38(s, 6H) , 2.19(s, 6H), 3.93(s, 3H), 7.05(m, 1 H), 7.20(d, J = 8.31Hz, 1H), 7.25(d, J = 15.5Hz, 1H), 7.37(d, J = 15.5Hz, 1H), 7.39(s, 2H), 7.46(d, J = 7.2Hz, 1 H), 7.53(m, 1 H), 12.93(s, 1 H)
SM(ES-MS) : 367.1(M-1)
Composé 32 : 1 -r4-hexyloχyphén vil -3-r3,5-diméthyl-4-tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphénvnprop-2- èn-1-one :
Figure imgf000074_0002
Ce composé est synthétisé à partir de 1-[4-hexyloxyphényl]-3-[3,5-diméthyl- 4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one (composé intermédiaire 4) de bromoisobutyrate de tertiobutyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 95-5)
Composé 33 :
1-r4-hexyloχyphénvπ -3-f3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényllprop-2-èn-1-one :
Figure imgf000075_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 1-[4-héxyloxyphényl]-3-[3,5-diméthyl- 4-tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one (composé 32) selon la méthode générale 5 précédemment décrite.
Purification par recristallisation dans le méthanol.
RM N 1H DMSO δ ppm : 0.88(t, J = 6.33Hz, 3H), 1.30(m, 4H), 1.39(s, 6H), 1.44(m, 2H), 1.73(m, 2H), 2.22(s, 6H), 4.06(t, J = 6.30Hz, 2H), 7.06(d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.56(s, 2H), 7.58(d, J = 15.5Hz, 1H), 7.82(d, J = 15.5Hz, 1H) , 8.13(d, J =
6.61Hz, 2H)
SM(ES-MS) : 437.2(M-1)
Composé 34 :
2-f3.5-diméthyl-4-tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloχyphényl)-7- chloro-4H-1-benzopyran-4-one :
Figure imgf000075_0002
Ce composé est synthétisé à partir de 2-(3,5-diméthyl-4-hydroxyphényl)-7- chloro-4H-1 -benzopyran-4-one (composé intermédiaire 6) et de bromoisobutyrate de tertiobutyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite. Purification par précipitation dans le mélange de solvants dichlorométhane/heptane.
Composé 35 : 2-(3.5-dîméthyl-4-carboxydiméthylméthyloχyphénvπ-7-chloro-4H-1- benzopyran-4-one
Figure imgf000076_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 2-(3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl)-7-chloro-4H-1-benzopyran-4-one
(composé 34) selon la méthode générale 5 précédemment décrite.
Purification par HPLC preparative (phase inverse RP18, licrospher 12μm, élution : eau - méthanol - acide trifluoroacetique : 22-78-0.1).
RMN 1H DMSO δ ppm : 1.24(s, 6H), 2.28(s, 6H), 7.02(s, 1H), 7.56(dd, J = 8.71Hz, J = 1.75Hz, 1H), 7.85(s, 2H), 8.03(d, J = 1.75Hz, 1 H), 8.06(d, J = 8.71 Hz,
1 H)
SM(Maldi-Tof) : 387.1 (M+1)
Composé 36 :
1 -r2-nr_éthyloxy-4-chlorophénvπ
-3-r3.5-diméthyl-4-tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloχyphénvnprop-2- èn-1-one :
Figure imgf000076_0002
Ce composé est synthétisé à partir de 1-[2-méthyloxy-4-chlorophényl]-3- [3,5-diméthyl-4-hydroxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one (composé intermédiaire 7) et de bromoisobutyrate de tertiobutyle selon la méthode générale
4 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1 )
Composé 37 : 1 -r2-méth yloxy-4-chlorophénvπ -3-f3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphénvnprop-2-èn-1-one
Figure imgf000077_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 1-[2-méthoxy-4-chlorophényl]-3-[3,5- diméthyI-4-tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényJ]prop-2-èn-1 -one
(composé 36) selon la méthode générale 5 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichlorométhane/méthanol : 98-2)
RMN 1 H DMSO δ ppm : 1.38(s, 6H), 2.19(s, 6H), 3.89(s, 3H), 7.12(dd, J = 7.98, J = 1.71 Hz, 1 H), 7.23(d, J = 15.56Hz, 1 H), 7.29(s, J = 1.71 Hz, 1 H), 7.38(d, J
= 15.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.48(d, J = 7.98Hz, 1H) SM(ES-SM) : 401.2(M-1 )
Composé 38 :
1-1 -heptylphénvπ -3-r3.5-diméthyl-4-tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphénvnprop-2- èn-1-one :
Figure imgf000077_0002
Ce composé est synthétisé à partir de 1-[4-heptylphényl]-3-[3,5-diméthyl-4- hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one (composé intermédiaire 9) et de bromoisobutyrate de tertiobutyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1)
Composé 39 :
1 -r4-heptylphénvn
-3-r3.5-dîméthyl-4-carboxydiméthylméthyloχyphénvnprop-2-èn-1-one :
Figure imgf000078_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 1-[4-heptylphényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyIdiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one (composé 38) et de bromoisobutyrate de tertiobutyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichlorométhane/méthanol : 98-2)
RMN 1H DMSO δ ppm : 0.85(m, 3H), 1.30-1.24(m, 8H), 1.39(s, 6H), 1.60(m, 2H), 2.22(s, 6H), 2.67(t, 2H, J = 7.4Hz), 7.37(d, J = 8.04 Hz, 2H), 7.57(s, 2H), 7.62(d, J = 15.66 Hz, 1H), 7.82(d, J = 15.69 Hz, 1H), 8.07(d, J = 8.07 Hz, 2H) SM(ES-MS) : 435.3(M-1)
Composé 40 : 1-f4-bromophénvn-3-r3.5-dîméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloχyphénvπprop-2-èn-1-one :
Figure imgf000078_0002
Ce composé est synthétisé à partir de 1-[4-bromophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one (composé intermédiaire 8) et de bromoisobutyrate de tertiobutyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1)
Composé 41 : 1-r4-bromophénvπ-3-r3,5-diméthyl-4-carboxy diméthylméthyloxyphénvπprop-2-èn-1-one :
Figure imgf000079_0001
Ce composé est synthétisé à partir de 1-[4-bromophényl]-3-[3,5-diméthyI-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one (composé 40) selon la méthode générale 5 précédemment décrite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichlorométhane- méthanol : 98-2)
RMN 1H DMSO δ ppm : 1.39 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 7.58 (s, 2H), 7.65 (d, J = 15.39Hz, 1 H), 7.84-7.77 (m, 3H), 8.09 (d, J = 8.19Hz, 1H), 13.01 (s, 1H) SM(ES-MS) : 417.2(M-1)
Composé 42 :
1-r2-hvdroχyphénvπ-3-r3.5-diméthyl-4- isopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphénvnprop-2-èn-1-one :
Figure imgf000079_0002
Le 1 -[2-hydroxyphényl]-3-[4-carboxydiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1 -one (Composé 4, 1 éq) est solubilisé dans le dichloromethane. Le dichlorométhylméthylether (3 éq) est ajouté , L'ensemble est maintenu 8 heures à reflux. Le solvant et l'excès de réactif sont éliminés par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'evaporation est repris par de l'isopropanol (50 éq). Après 12 heures d'agitation à température ambiante, l'isopropanol est éliminé par évaporation sous pression réduite.
Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : toluène-acétate d'éthyle : 7-3) RMN 1H CDCb δppm : 1.21 (d, J = 6.09Hz, 6H),1.65 (s, 6 H), 5.10 (sept, J
= 6.10Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.65Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.02 (dd, J=8.65Hz, J = 1.53Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.54 (d, J=15.25Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.65Hz, 2H), 7.87 (d, J=15.25Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.40 Hz, 1 H), 12.94 (signal échangeable D20, 1H) SM(Maldi-Tof) : 369.1(M+1)
EXEMPLE 2 : Evaluation des propriétés antioxydantes des composés selon l'invention
1. Protection de l'oxydation des LDL par le cuiyre :
Les composés selon l'invention, testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples décrits ci-dessus.
L'oxydation des LDL est une modification importante et joue un rôle prépondérant dans la mise en place et le développement de l'athérosclérose (Jurgens, Hoff et al. 1987). Le protocole suivant permet la mise en évidence des propriétés antioxydantes des composés. Sauf mention différente, les réactifs proviennent de chez Sigma (St Quentin, France). Les LDL sont préparés suivant la méthode décrite par Lebeau et al. (Lebeau, Furman et al. 2000).
Les solutions de composés à tester sont préparées à 10"2 M dans un tampon bicarbonate (pH = 9) et diluées dans du PBS pour avoir des concentrations finales allant de 0,1 à 100 μM pour une concentration totale d'éthanol de 1% (v/v).
Avant l'oxydation, l'EDTA est retiré de la préparation de LDL par dialyse. L'oxydation a ensuite lieu à 30°C en ajoutant 100 μl d'une solution à 16,6 μM de CuSO à 160 μL de LDL (125 μg de protéines/ml) et 20 μl d'une solution du composé à tester. La formation de diènes, l'espèce à observer, se mesure par densité optique à 234 nm dans les échantillons traités avec les composés mais avec ou sans cuivre. La mesure de la densité optique à 234 nm est réalisée toutes les 10 minutes pendant 8 heures à l'aide d'un spectrophotomètre thermostaté (tecan Ultra 380). Les analyses sont réalisées en triplicata. Nous considérons que les composés ont une activité antioxydante lorsqu'ils induisent un retardement de la lag phase, diminuent la vitesse d'oxydation et la quantité de diènes formés par rapport à l'échantillon témoin. Les inventeurs mettent en évidence que les composés selon l'invention présentent au moins une des propriétés antioxydantes citées ci dessus ceci indiquant que les composés selon l'invention possèdent un caractère antioxydant intrinsèque.
Des exemples de résultats sont donnés sur les figures 1-1 , 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11 , 1-12, 1-13 et 1-14 où les propriétés antioxydantes des composés 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14,17, 18, 19, 21 , 22, 25, 29, 31 , 33, 35, 37, 38 et 41 selon l'invention sont illustrées.
2. Evaluation de la protection conférée par les composés selon l'invention vis-à-vis de la peroxydation lipidique :
Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples décrits ci-dessus.
La mesure de l'oxydation des LDL est réalisée par la méthode des TBARS. Selon le même principe que celui décrit précédemment, les LDL sont oxydés avec du CuSO et la peroxydation lipidique est déterminée de la manière suivante :
Les TBARS sont mesurés à l'aide d'une méthode spectrophotométrique, l'hydroperoxydation lipidique est mesurée en utilisant l'oxydation péroxyde-lipide dépendante de l'iodide en iodine. Les résultats sont exprimés en nmol de malondialdehyde (MDA) ou en nmol d'hydroperoxyde/mg de protéines.
Les résultats obtenus précédemment, en mesurant l'inhibition de la formation de diènes conjugués, sont confirmés par les expériences de mesure de peroxydation lipidique des LDL. Les composés selon l'invention protègent également de manière efficace les LDL contre la peroxydation lipidique induite par le cuivre
(agent oxydant).
Exemple 3 : mesure des propriétés antioxydantes des composés selon l'invention sur des culture de cellules
Protocole de culture :
Les lignées cellulaires utilisées pour ce type d'expériences sont de type neuronales, neuroblastomes (humains) et cellules PC12 (rat). Les cellules PC12 ont été préparées à partir d'un pheochromocytome de rat et sont caractérisées par Greene et Tischler (Greene and Tischler, 1976). Ces cellules sont couramment utilisées pour des études de différenciation neuronale, transduction du signal et mort neuronale. Les cellules PC12 sont cultivées comme précédemment décrit (Farinelli, Park et al. 1996), dans du milieu complet RPMI (Invitrogen) complémenté avec 10% de sérum de cheval et 5% de sérum de veau fœtal. Des cultures (primaires) de cellules endothéliales et muscles lisses sont également utilisées. Les cellules sont commandées chez Promocell (Promocell GmBH, Heidelberg) et sont cultivées selon les indications du fournisseur. *
Les cellules sont traitées avec différentes doses de composés de 5 à 300 μM pendant 24 heures, les cellules sont alors récupérées et l'augmentation de l'expression des gènes cibles est évaluée par PCR quantitative. Mesure des ARMm :
Les ARNm sont extraits des cellules en culture traitées ou non avec les composés selon l'invention. L'extraction est réalisée à l'aide des réactifs du kit Absolutely RNA RT-PCR miniprep Kit (Stratagene, France) selon les indications du fournisseur. Les ARNm sont ensuite dosés par spectrométrie et quantifiés par RT- PCR quantitative à l'aide du kit Light Cycler Fast start DNA Master Sybr Green I kit (Roche) sur un appareil Light Cycler System (Roche, France). Des paires d'amorces spécifiques des gènes de la Super Oxyde Dismutase (SOD), de la Catalase et de la Glutathion Peroxydase (GPx), enzymes anti-oxydantes, sont utilisées comme sondes. Des paires d'amorces spécifiques des gènes β-actine et cyclophiline sont utilisées comme sondes témoin.
L'augmentation de l'expression des ARNm, mesurée par RT-PCR quantitative, des gènes des enzymes antioxydantes est mise en évidence dans les différents types cellulaires utilisés, lorsque les cellules sont traitées avec les composés selon l'invention.
Contrôle du stress Oxydatif :
Mesure des espèces oxydantes dans les cellules en culture : Les propriétés antioxydantes des composés sont également évaluées à l'aide d'un indicateur fluorescent dont l'oxydation est suivie par l'apparition d'un signal fluorescent. La diminution d'intensité du signal fluorescent émis est mesurée dans les cellules traitées avec les composés de la manière suivante : les cellules PC12 cultivées comme précédemment décrit (plaques noire 96 puits fonds transparents, Falcon) sont incubées avec des doses croissantes de H2O2 (0,25 mM - 1 mM) dans du milieu sans sérum pendant 2 et 24 heures. Après l'incubation le milieu est enlevé et les cellules sont incubées avec une solution de dichlorodihydrofluorescéine diacetate (DCFDA, Molecular Probes, Eugène, USA) 10 μM dans du PBS pendant 30 min à 37°C et dans une atmosphère contenant 5% de CO2. Les cellules sont ensuite rincées avec du PBS. La détection de la fluorescence émise par l'indicateur de l'oxydation est mesurée à l'aide d'un fluorimètre (Tecan Ultra 384) à une longueur d'onde d'excitation de 495 nm et une longueur d'onde d'émission de 535 nm. Les résultats sont exprimés en pourcentage de protection par rapport au témoin oxydé.
L'intensité de fluorescence est plus faible dans les cellules incubées avec les composés selon l'invention que dans les cellules non traitées. Ces résultats indiquent que les composés selon l'invention favorisent l'inhibition de la production d'espèces oxydantes dans des cellules soumises à un stress oxydatif. Les propriétés antioxydantes décrites précédemment sont également efficaces pour induire une protection antiradicalaire dans des cellules en culture.
Mesure de la peroxydation lipidique :
L'effet protecteur des composés sur la peroxydation lipidique sur des cultures de cellules (modèles cellulaires cités précédemment) est déterminé de la façon suivante : les différentes lignées cellulaires ainsi que les cellules en culture primaire sont traitées comme précédemment, le surnageant des cellules est récupéré après le traitement et les cellules sont lysées et récupérées pour la détermination de la concentration protéique. La détection de la peroxydation lipidique est déterminée de la manière suivante :
La peroxydation lipidique est mesurée à l'aide d'acide thiobarbiturique (TBA) qui réagit avec la lipoperoxydation des aldéhydes tel que le malondialdéhyde (MDA).
Après les traitements, le surnageant des cellules est collecté (900 μl) et 90 μl d'hydroxytoluène butylé y sont ajoutés (Morliere, Moysan et al. 1991). Un ml d'une solution de TBA à 0,375% dans 0,25M HCL contenant 15% d'acide trichloroacetique est également ajouté aux milieux reactionnels. Le mélange est chauffé à 80°C pendant 15 min, refroidit sur glace et la phase organique est extraite avec du butanol. L'analyse de la phase organique se fait par spectrofluorométrie (λexc=515 nm et λem=550 nm) à l'aide du spectrofluorimètre
Shimazu 1501 (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japon). Les TBARS sont exprimés en équivalents MDA en utilisant un standard le tetra-ethoxypropane. Les résultats sont normalisés par rapport au contenu en protéines. La diminution de la peroxydation lipidique observée dans les cellules traitées avec les composés selon l'invention confirme les résultats obtenus précédemment.
Les composés selon l'invention présentent avantageusement des propriétés antioxydantes intrinsèques qui permettent de ralentir et/ou d'inhiber les effets d'un stress oxydatif. Les inventeurs montrent également que les composés selon l'invention sont capables d'induirent l'expression des gènes d'enzymes antioxydants. Ces caractéristiques particulières des composés selon l'invention permettent aux cellules de lutter plus efficacement contre le stress oxydatif et donc d'être protégées vis à vis des dommages induits par les radicaux libres.
Exemple 4 : Evaluation de l'activation des PPARs in vitro par les composés selon l'invention
Les composés selon l'invention, possédant une fonction acide carboxylique, testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples décrits ci- dessus.
Les récepteurs nucléaires membres de la sous-famille des PPARs qui sont activés par deux classes majeures de composés pharmaceutiques, les fibrates et les glitazones, abondamment utilisées en clinique humaine pour le traitement des dislipidemies et du diabète, jouent un rôle important dans l'homeostasie lipidique et glucidique. Les données expérimentales suivantes montrent que les composés selon l'invention activent PPARα et PPARγ in vitro.
L'activation des PPARs est évaluée in vitro dans des lignées de type fibroblastique RK13 par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de levure et du domaine de liaison du ligand des différents PPARs. Ces derniers résultats sont ensuite confirmés dans des lignées cellulaires selon les protocoles suivants :
L'exemple est donné pour les cellules RK13. a. Protocoles de culture
Les cellules RK13 proviennent de I' ECACC (Porton Down, UK) et sont cultivées dans du milieu DMEM supplémente de 10% vol/vol sérum de veau foetal, 100 U/ml pénicilline (Gibco, Paisley, UK) et 2 mM L-Glutamine (Gibco, Paisley, UK). Le milieu de culture est changé tous les deux jours. Les cellules sont conservées à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO2 et 95% d'air.
b. Description des plasmides utilisés en transfection
Les plasmides pG5TkpGL3, pRL-CMV, pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ et pGal4-φ ont été décrits par Raspe, Madsen et al. (1999). Les constructions pGal4-mPPARα et pGal4-hPPARγ ont été obtenues par clonage dans le vecteur pGal4-φ de fragments d'ADN amplifiés par PCR correspondants aux domaines DEF des récepteurs nucléaires PPARα et PPARγ humains.
c. Transfection
Les cellules RK13 sont ensemencées dans des boîtes de culture de 24 puits à raison de 5x104 cellules/puit et sont transfectées pendant 2 heures avec le plasmide rapporteur pG5TkpGL3 (50 ng/puit), les vecteurs d'expression pGal4-φ, pGal4-mPPARα, pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ (100 ng/puit) et le vecteur de contrôle de l'efficacité de transfection pRL-CMV (1 ng/puit) suivant le protocole décrit précédemment (Raspe, Madsen et al. 1999) et incubées pendant 36 heures avec les composés testés. A l'issue de l'expérience, les cellules sont lysées (Gibco, Paisley, UK) et les activités luciférase sont déterminées à l'aide du kit de dosage Dual-Luciferase™ Reporter Assay System (Promega, Madison, Wl, USA) selon la notice du fournisseur comme décrit précédemment. Le contenu en protéines des extraits cellulaires est ensuite évalué à l'aide du kit de dosage Bio- Rad Protein Assay (Bio-Rad, Munchen, Allemagne) selon la notice du fournisseur.
Les inventeurs mettent en évidence une augmentation de l'activité luciférase dans les cellules traitées avec les composés selon l'invention et transfectées avec le plasmide pGal4-hPPARα. Cette induction de l'activité luciférase indique que les composés selon l'invention, sont des activateurs de PPARα.
Un exemple de résultats est donné sur les figures 2-1 , 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6 où les propriétés activatrices PPARα des composés 3, 4, 7, 8, 9, 11 , 12, 13, 14, 17, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 29, 31 , 33, 37, 38, 41 selon l'invention sont illustrées.
Les inventeurs mettent en évidence une augmentation de l'activité luciférase dans les cellules traitées avec les composés selon l'invention et transfectées avec le plasmide pGal4-hPPARγ. Cette induction de l'activité luciférase indique que les composés selon l'invention, sont des activateurs de PPARγ. Des exemples de résultats sont représentés par la figure 2-7 où les propriétés activatrices PPAR γ des composés 17, 33 et 29 sont illustrées.
Exemple 5 : évaluation des propriétés anti-inflammatoires des composés selon l'invention
La réponse inflammatoire apparaît dans de nombreux désordres neurologiques, comme les scléroses multiples, la maladie d'Alzheimer et de Parkinson, les ischémie cérébrales et les accidents traumatiques du cerveau, de plus l'inflammation est l'un des facteurs importants de la neurodégénérescence. Lors d'accidents cérébraux, une des premières réactions des cellules de la glie est de libérer des cytokines et des radicaux libres. La conséquence de cette libération de cytokines et de radicaux libres est une réponse inflammatoire au niveau cérébral qui peut mener à la mort des neurones (Rothwell 1997).
Les lignées cellulaires et les cellules primaires sont cultivées comme décrit précédemment.
Le LPS, endotoxine bactérienne (Escherichia coli 0111 :B4) (Sigma, France) est reconstitué dans de l'eau distillée et conservé à 4°C. les cellules sont traitées avec une concentration de LPS de 1 μg/ml pendant 24 heures. Pour éviter toutes interférences avec d'autres facteurs le milieu de culture des cellules est totalement changé. Le TNF-α est un facteur important de la réponse inflammatoire à un stress (oxydant par exemple). Pour évaluer la sécrétion de TNF-α en réponse à une stimulation par des doses croissantes de LPS, le milieu de culture des cellules stimulées est prélevé et la quantité de TNF-α est évaluée avec un kit ELISA-TNF- α (Immunotech, France). Les échantillons sont dilués 50 fois afin d'être en adéquation avec la gamme étalon (Chang, Hudson et al. 2000).
La propriété anti-inflammatoire des composés est caractérisée de la manière suivante : le milieu de culture des cellules est totalement changé et les cellules sont incubées avec les composés à tester pendant 2 heures. Après cette incubation, du LPS est rajouté au milieu de culture à une concentration finale de 1 μg/ml. Après 24 heures d'incubation, le surnageant de cellules est récupéré et stocké à -80°C lorsqu'il n'est pas traité directement. Les cellules sont lysées et la quantité de protéines est quantifiée, à l'aide du kit de dosage Bio-Rad Protein Assay (Bio-Rad, Mϋnchen, Allemagne) selon la notice du fournisseur. La mesure de la diminution de sécrétion de TNF-α favorisée par le traitement avec les composés testés est exprimée en pg/ml/μg de protéine et rapporté en pourcentage par rapport au témoin. Ces résultas montrent que les composés selon l'invention possèdent des propriétés anti-inflammatoires.
Exemple 6 : Evaluation des effets neuro-protecteurs des composés selon l'invention dans un modèle d'ischémie-reperfusion cérébral
Modèle Prophylactique :
1/ Traitements des animaux 1.1 Animaux et administration des composés
Des souris C57 black/6 (sauvages) ont été utilisés pour cette expérience.
Les animaux sont maintenus sous un cycle lumière/obscurité de 12 h à une température de 20 +/- 3°C. Les animaux ont un accès libre à l'eau et à la nourriture. La prise de nourriture et la prise de poids sont enregistrées. Les animaux sont traités par gavage avec les composés selon l'invention (200 mg/kg/jour) ou le véhicule (carboxycellulose 0,5% (CMC)), pendant 14 jours avant l'induction de l'ischémie de l'artère moyenne cérébrale.
1.2 Induction d'une ischémie-reperfusion par occlusion intraluminale de l'artère moyenne cérébrale :
Les animaux ont été anesthésiés à l'aide d'une injection intra-péritonéale de 300 mg/kg d'hydrate de chloral. Une sonde rectale est mise en place et la température du corps est maintenue à 37 +/- 0,5°C. La pression artérielle est mesurée au cours de toute l'expérience.
Sous un microscope chirurgical, la carotide droite est mise à jour à l'aide d'une incision cervicale médiale. L'artère pterygopalatine a été ligaturée à son origine et une artèriotomie est réalisée dans l'artère carotide externe afin d'y glisser un mono-filament de nylon. Ce filament est alors doucement avancé dans l'artère carotide commune puis dans l'artère carotide interne afin d'obturer l'origine de l'artère cérébrale moyenne. Après 1 heure, le filament est retiré pour permettre la reperfusion.
2/ Mesure du volume de l'infarctus cérébral : 24 heures après la reperfusion, les animaux préalablement traités ou non traités avec les composés sont tués par une overdose de pentobarbital.
Les cerveaux sont rapidement congelés et sectionnés. Les sections sont colorées au violet Cresyl. Les zones non colorées des sections cérébrales ont été considérées comme lésées par l'infarctus. Les aires ont été mesurées et le volume de l'infarctus et des deux hémisphères ont été calculés par la formule suivante (Volume de l'infarctus corrigé = Volume de l'infarctus - (volume de l'hémisphère droit - volume de l'hémisphère gauche)) pour compenser l'œdème cérébral.
L'analyse des coupes de cerveaux d'animaux traités révèle une nette diminution du volume de l'infarctus par rapport aux animaux non traités. Lorsque les composés selon l'invention sont administrés aux animaux avant l'ischémie (effet prophylactique), ils sont capables d'induire une neuroprotection.
Un exemple de résultats est donné sur les figures 3-1 où les propriétés neuroprotectrices prophylactiques des composés 15 et 42 selon l'invention sont illustrées.
3/ mesure de l'activité des enzymes anti-oxydantes :
Les cerveaux des souris sont congelés, écrasés et réduits en poudres puis resuspendus dans une solution saline. Les différentes activités enzymatiques sont ensuite mesurées comme décrits par les auteurs suivants : superoxide dismutase (Flohe and Otting 1984); glutathion peroxidase (Paglia and Valentine 1967) ; glutathion reductase (Spooner, Delides et al. 1981) ; glutathion-S-transferase (Habig and Jakoby 1981); catalase (Aebi 1984).
Les différentes activités enzymatiques mentionnées ci-dessus sont augmentées dans les préparations de cerveaux des animaux traités avec les composés selon l'invention.
Modèle curatif ou traitement de la phase aiguë
1/ Induction d'une ischémie-reperfusion par occlusion intraluminale de l'artère moyenne cérébrale. Des animaux tels que décrits précédemment sont utilisés pour cette expérience.
Les animaux sont anesthésiés à l'aide d'une injection intra-péritonéale de 300 mg/kg d'hydrate de chloral. Une sonde rectale est mise en place et la température du corps est maintenue à 37 +/- 0,5°C. La pression artérielle est mesurée au cours de toute l'expérience. Sous un microscope chirurgical, la carotide droite est mise à jour à l'aide d'une incision cervicale médiale. L'artère pterygopalatine a été ligaturée à son origine et une artèriotomie est réalisée dans l'artère carotide externe afin d'y glisser un mono-filament de nylon. Ce filament est ensuite doucement avancé dans l'artère carotide commune puis dans l'artère carotide interne afin d'obturer l'origine de l'artère cérébrale moyenne. Après 1 heure, le filament est retiré pour permettre la reperfusion. 2/ traitement des animaux :
Les animaux ayant subi une ischémie-reperfusion préalable sont traités par les composés selon l'invention par voie orale ou systémique une ou plusieurs fois après la reperfusion.
3/ Mesure du volume de l'infarctus cérébral :
72 heures après la reperfusion, les animaux préalablement traités ou non traités avec les composés sont tués par une overdose de pentobarbital. Les cerveaux sont rapidement congelés et sectionnés. Les sections sont colorées au violet Cresyl. Les zones non colorées des sections cérébrales ont été considérées comme lésées par l'infarctus. Les aires ont été mesurées et le volume de l'infarctus et des deux hémisphères ont été calculés par la formule suivante (Volume de l'infarctus corrigé = Volume de l'infarctus - (volume de l'hémisphère droit - volume de l'hémisphère gauche)) pour compenser l'œdème cérébral.
Dans les cas d'un traitement curatif (traitement de la phase aiguë), les animaux traités avec les composés selon l'invention ont des dommages au niveau cérébral réduit par rapport aux animaux non traités. En effet le volume de l'infarctus est diminué lorsque les composés selon l'invention sont administrés une ou plusieurs fois après l'ischémie-reperfusion.
Un exemple de résultats est donné sur les figures 3-2 où les propriétés neuroprotectrices en phase aiguë des composés 15 et 42 selon l'invention sont illustrées.
L'utilisation des composés selon l'invention dans différents modèles expérimentaux montre que ces nouveaux composés possèdent une activité antioxydante intrinsèque, capable de retarder et de réduire les effets d'un stress oxydatif, de plus ils induisent également l'expression des gènes des enzymes antioxydantes ce qui associé à leur caractère antioxydant permet de renforcer les protections anti-radicalaires de cellules en culture. Par ailleurs les composés selon l'invention possèdent également un pouvoir anti-inflammatoire et la propriété d'activer le récepteur nucléaire PPARα.
Enfin, l'utilisation des composés selon l'invention, possédant une fonction ester ou une fonction acide carboxylique, dans un modèle d'ischémie reperfusion chez l'animal montre l'effet bénéfique sur la neuroprotection aussi bien avec un traitement préventif que curatif.
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Claims

REVENDICATIONS
1- Dérivé de 1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-one substitué, caractérisé en ce qu'il présente la formule (I) suivante :
Figure imgf000096_0001
(I) dans laquelle :
X1 représente un halogène ou un groupement -R1 ou un groupement répondant à la formule suivante : -G1-R1 ,
X2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement thionitroso ou un groupement hydroxy ou un groupement alkylcarbonyloxy ou un groupement alkyloxy non substitué ou un groupement thiol ou un groupement alkylthio ou un groupement alkylcarbonylthio, X2 peut également représenter un atome d'oxygène ou de soufre lié au carbone 3 de la chaîne propène, pour former un dérivé de type 2-phényl-4H-1 -benzopyran-4-one,
X3 représente un groupement -R3 ou un groupement répondant à la formule suivante : -G3-R3,
X4 représente un halogène ou un groupement thionitroso ou un groupement -R4 ou un groupement répondant à la formule suivante : -G4-R4,
X5 représente un groupement -R5 ou un groupement répondant à la formule suivante : -G5-R5, X6 est un atome d'oxygène ou un atome d'azote, dans le cas où X6 est un atome d'azote, il porte un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy ou un groupement alkyloxy.
R1, R3, R4, R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle substitué ou non par un groupement faisant partie du groupe 1 ou du groupe 2 définis ci-dessous,
G1, G3, G4, G5, identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou de soufre,
avec au moins un des groupements X1 , X3, X4 ou X5 répondant à la formule -G-R, et
avec au moins un des groupements R1 , R3, R4 ou R5 présent sous la forme d'un radical alkyle portant au moins un substituant du groupe 1 ou 2, ledit radical alkyle étant lié directement au cycle ou étant associé à un groupement G selon la formule -GR,
les substituants du groupe 1 sont choisis parmi les groupements carboxy de formule : -COORβ et les groupements carbamoyle de formule : -CONR6R7,
les substituants du groupe 2 sont choisis parmi l'acide sulfonique (-SO3H) et les groupements sulfonamide de formule : -S02NRβR7s
avec Rβ et R , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par au moins un groupe de type 1 ou 2,
leurs isomères optiques et géométriques, leurs racémates, leurs tautomères, leurs sels, leurs hydrates et leurs mélanges,
à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle : - Xi, X2, X3 et Xs représentent simultanément un atome d'hydrogène, X6 représente un atome d'oxygène et X4 représente un groupement de formule -O- CRsRg-COOR-io, avec R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical alkyle de C1 à C2, et R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de C1 à C7, et
- X2, X3 et X5 représentent simultanément un atome d'hydrogène, Xi représente un atome d'halogène ou un radical R1 ou -G1R1 , où R1 représente un radical alkyle non substitué de C1-C2 et G1 représente un atome d'oxygène, Xβ représente un atome d'oxygène et X4 représente un groupement de formule -O- CRnR12-COORιo, avec Ru et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de C1 à C2, et R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de C1 à C7, et
- X2 représente un atome d'hydrogène et Xi représente -G1R1 où G1 représente un atome d'oxygène et R1 représente CH2COOH.
2- Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'ils peuvent correspondre à la conformation cis, trans ou leur mélange.
3- Dérivé selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'aucun des groupements X3, X4 et X5 ne représente un atome d'hydrogène.
4- Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un ou deux des groupements X3, X4 et X5 représente un atome d'hydrogène et X1 est un groupement alkyle non substitué.
5- Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un ou deux des groupements X3, X4 et X5 représente un atome d'hydrogène et X2 est groupement thionitroso ou un groupement alkylcarbonyloxy ou un groupement thiol ou un groupement alkylthio ou un groupement alkylcarbonylthio, X2 peut également représenter un atome d'oxygène ou de soufre lié au carbone 3 de la chaîne propène, pour former un dérivé de type 2-phényl-4H-1-benzopyran-4-one.
6- Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que un ou deux des groupements X3, X4 et X5 représente un atome d'hydrogène et au moins un des groupements X1 , X3, X4 ou X5 est de la forme GR dans laquelle G est un atome de soufre.
7- Dérivé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'un ou deux des groupements X3, X4 et X5 représente un atome d'hydrogène et au moins un des groupements X1 , X3, X4 ou X5 est de la forme -G-R dans laquelle G est un atome d'oxygène et R est un groupement alkyle substitué par un substituant du groupe 1 dans lequel R6 n'est pas un atome d'hydrogène.
8- Dérivé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'un ou deux des groupements X3, X4 et X5 représente un atome d'hydrogène et au moins un des groupements X1 , X3, X4 ou X5 est de la forme GR dans laquelle G est un atome d'oxygène et R est un groupement alkyle substitué par une sulfonamide telle que définie à la revendication 1.
9- Dérivé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que X4 est un groupement thionitroso ou un groupement -R4 ou un groupement répondant à la formule -G4-R4, G4 et R4 étant tels que défins dans la revendication 1.
10- Dérivé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que X2 est un groupement thionitroso ou un groupement hydroxy ou un groupement alkyloxy ou un groupement thiol ou un groupement alkylthio.
11- Dérivé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que X4 est un groupement thionitroso ou un groupement -R4 ou un groupement répondant à la formule -G4-R4 et X2 est un groupement thionitroso ou un groupement hydroxy ou un groupement alkyloxy ou un groupement thiol ou un groupement alkylthio, G4 et R4 étant tels que définis à la revendication 1.
12- Dérivé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que X1 représente un groupement -R1 ou un groupement répondant à la formule -G1-R1 , avec R1 étant un groupement alkyle substitué par un groupement faisant partie du groupe 1 et G1 et le substituant du groupe 1 étant tels que définis à la revendication 1.
13- Dérivé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que X1 est un groupement -G1-R1.
14- Dérivé selon l'une des revendications précédentes 1-12, caractérisé en ce que X1 est un groupement -G1-R1 dans lequel G1 est un atome d'oxygène.
15- Dérivé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que X1 représente un groupement -R1 ou un groupement répondant à la formule -G1-R1 , avec R1 étant un groupement alkyle substitué par un groupement faisant partie du groupe 2 et G1 et le substituant du groupe 2 étant tels que définis à la revendication 1.
16- Dérivé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que X3 représente un groupement -R3 ou un groupement répondant à la formule -G3-R3, avec R3 étant un groupement alkyle substitué par un groupement faisant partie du groupe 1 et G3 et le substituant du groupe 1 étant tels que définis à la revendication 1.
17- Dérivé selon l'une des revendications précédentes 1-15, caractérisé en ce que X3 représente un groupement -R3 ou un groupement répondant à la formule -G3-R3, avec R3 étant un groupement alkyle substitué par un groupement faisant partie du groupe 2 et G3 et le substituant du groupe 2 étant tels que définis à la revendication 1.
18- Dérivé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que X4 représente un groupement -R4 ou un groupement répondant à la formule - G4-R4 avec R4 étant un groupement alkyle substitué par un groupement faisant partie du groupe 1 et G4 et le substituant du groupe 1 étant tels que définis à la revendication 1.
19- Dérivé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que X4 est un groupement -G4-R4.
20- Dérivé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que X4 est un groupement -G4-R4 dans lequel G4 est un atome d'oxygène.
21- Dérivé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que X4 est un groupement -G4-R4 dans lequel G4 est un atome d'oxygène, et X3 ou X5 représente respectivement R3 ou G3R3, d'une part, et R5 ou G5R5, d'autre part, avec R3 ou R5 étant des groupements alkyles portant un substituant du groupe 1.
22- Dérivé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que X4 représente un groupement -R4 ou un groupement répondant à la formule -
G4-R4 avec R4 étant un groupement alkyle substitué par un groupement faisant partie du groupe 2.
23- Dérivé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que X1 représente un halogène.
24- Dérivé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que X1 représente un groupement -R1 avec R1 étant un groupement alkyle de C1 à C4 substitué ou non par au moins un groupement faisant partie du groupe 1 ou du groupe 2.
25- Dérivé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que X1 représente un groupement -G 1R1 avec R1 étant un groupement alkyle de C1 à C3 substitué ou non par au moins un groupement faisant partie du groupe 1 ou du groupe 2.
26- Dérivé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que X1 représente un groupement -R1 avec R1 étant un groupement alkyle de C5 à C24 substitué ou non par au moins un groupement faisant partie du groupe 1 ou du groupe 2.
27- Dérivé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que X1 représente un groupement -G1 R1 avec R1 étant un groupement alkyle de
C4 à C24 substitué ou non par au moins un groupement faisant partie du groupe 1 ou du groupe 2.
28- Dérivé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que X6 représente un atome d'oxygène.
29- Dérivé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que X1 , X3, X4 ou X5 représente OC(CH3)2COOR6.
30- Dérivé selon l'une des revendications précédentes 1 à 28, caractérisé en ce que X1 , X3, X4 ou X5 représente SC(CH3)2COOR6.
31- Dérivé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le 1-[2-hydroxy-4-chlorophénylj- 3-[4- carboxydiméthylméthyloxyphényljprop-2-èn-1-one, le 1 -[2-hyd roxy-4- chlorophényl]- 3-[4-/sopropyloxycarbonyl diméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 - one, le 1 -[2-hydroxyphényl]-3-[4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 - one, le 1 -[2-hydroxyphényl]-3-[4-/sopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1 -one, le 1 -[2-méthylcarbonyloxyphényl]-3-[4-carboxydiméthyl méthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one, le 1-[2-méthylcarbonyloxyphényl]-3-[4-/sopropyl oxycarbonyldiméthylméthy!oxyphényljprop-2-èn-1 -one, le 1 -[2-hyd roxyphényl]-3- [4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-1-hydroxyiminoprop-2-ène et le 1-[2- hydroxyphényl]-3-[4-/'sopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]-1- hydroxyiminoprop-2-ène, le 1 -[2-hydroxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3- [3,5-difertbutyl-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1 -one, le 1 -[2-hyd roxy-4-éthyloxy carbonyldiméthylméthyloxyphényl]-3-[3,5-diterfbutyl-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1- one, le 1 -[2-hydroxyphényl]-3-[3-carboxydiméthylméthyloxy-4-hydroxy-5-fer/butyl phényl]prop-2-èn-1 -one, le 1-[2-hydroxyphényl]-3-[3-/sopropyloxycarbonyldiméthyI méthyloxy-4-hydroxy-5-fet butylphényl]prop-2-èn-1 -one, le 1 -[2-hyd roxy-4- chlorophényl]-3-[3-carboxydiméthylméthyloxy-4-hydroxy-5-ferfbutylphényl]prop-2- èn-1 -one, le 1 -[2-hydroxy-4-chlorophényl]-3-[3-/'sopropyIoxycarbonyldiméthyl méthyloxy-4-hydroxy-5-fe/7±>utylphényl]prop-2-èn-1 -one, le 1 -[2-hydroxyphényl]-3- [S-carboxydiméthylméthyl^-hydroxy-δ-ter butylphényljprop^-èn-l-one, le 1-[2- hydroxyphényl]-3-[3-/sopropyloxycarbonyldiméthylméthyl-4-hydroxy-5-terfbutyl phényl]prop-2-èn-1 -one, le 1 -[2-hydroxy-4-chlorophényl]-3-[3-carboxydiméthyl méthyl-4-hydroxy-5-tet butylphényl]prop-2-èn-1 -one, le 1 -[2-hydroxy-4-chloro phényl]-3-[3-/sopropyloxycarbonyldiméthylméthyl-4-hydroxy-5- er-butylphényl] prop-2-èn-1 -one, le 1-[2-hydroxy-4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthoxy-4- carboxydiméthylméthyloxy]prop-2-èn-1 -one, le 1 -[2-hydroxy-4-chlorophényl]-3- [3,5-diméthoxy-4-/sopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxy phényl]prop-2-èn-1-one, le 1-[2-hydroxyphényl]-3-[3,5-diméthoxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop- 2-èn-1 -one, le 1 -[2-hydroxyphényl]-3-[3,5-diméthoxy-4-/sopropyloxycarbonyl diméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one, le 1-[2-hydroxy-4-carboxydiméthyl méthyloxyphényl]-3-[3,5-di-méthoxy-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1 -one, le 1-[2- hydroxy-4- sopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]-3-[3,5-diméthoxy-4- hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one, le 1 -[2-hyd roxy-4-chlorophényl]- 3-[3,4-dihydroxy- 5-carboxydiméthyIméthyloxyphényl]- 2-prop-2-èn-1 -one, le 1-[2-hydroxy-4- chlorophényl]-3-[3,4-dihydroxy-5-/sopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]-
2-propen-1 -one, le 1 -[2-hydroxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3-[3,5- diméthyl-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one, le 1-[2-hydroxy-4-
/sopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]-3-[3,5-diméthyl-4- hydroxyphényl]prop-2-èn-1 -one, le 1 -[2-hydroxy-4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one, le 1 -[2-hyd roxy-4- chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4-/sopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxy phényl]prop-2-èn-1 -one, le 1 -[2-hydroxyphényl]-3-[3,5-diméthyl-4- carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one, le 1-[2-hydroxyphényl]-3-[3,5- diméthyl-4-/sopropyIoxycarbonyl diméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one, le 1-
[2-hydroxyphényl]-3-[3-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one, le 1 -[2- hydroxyphényl]-3-[3-/sopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1- one, le 1 -[2-hydroxyphényl]-3-[4-carboxydiméthylméthylthiophényl]prop-2-èn-1 - one, le 1-[2-hydroxyphényl]-3-[4-/sopropyloxycarbonyldiméthyl méthylthiophényl]prop-2-èn-1 -one, le 1 -[2-mercapto-4-méthyloxyphényl]-3-[4- carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one, le 1 -[2-mercapto-4- méthyloxyphényl]-3-[4-/sopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1- one, le 1-[2-hydroxy-4-éthoxycarbonyIdiméthyIméthyloxyphényl] -3-[3,5- ditertiobutyl-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one, le 1 -[2-hyd roxy-4- carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3-[3,5-dibromo-4-hydroxyphényI]prop-2-èn-1- one, le 1-[2-hydroxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3-[3-hydroxyphényl]prop-2-èn-
1-one, Ie1 -[2-hydroxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3-[4-méthylthiophényl]prop-2- èn-1-one, le 1-[2-hydroxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3-[4-méthylthiophényl]prop-2- èn-1-one le 1 -[2,4-dihydroxyphényl]-3-[4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one le 1 -[2-hydroxyphényl]-3-[4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one le 1 -[4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one le1-[4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- isopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one le 1 -[4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2- èn-1-one le 1-[2-hydroxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3-[4-chlorophényljprop-2-èn-
1-one le 1 -[2-hydroxyphényl]-3-[4-carboxydiméthylméthylthiophényljprop-2-èn-1 -one le 1 -[4-chloro-2-hydroxyphényl]-3-[4-carboxydiméthylméthylthiophényl]prop-2-èn-
1-one le 1-[4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3-[3,5-diméthyl4-hydroxyphényl]prop-2- èn-1-one le 1 -[4-méthylthiophényl]-3-[4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one le 1 -[4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3-[4-chlorophényl]prop-2-èn-1 -one le 1 -[4-carboxydiméthylméthylthiophényl]-3-[4-méthylthiophényl]prop-2-èn-1 -one le 1 -[2-hydroxy-4-bromophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one le 1 -[4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3-[4-méthylthiophényl]prop-2-èn-1 -one le 1 -[4-méthylthiophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one le 1 -[4-méthylthiophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- isopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1 -one le 1-[4-méthyIthiophényl]-3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-
2-èn-1-one le 1 -[2-méthoxyphényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one le 1 -[2-méthoxyphényl]-3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2- èn-1 -one le 1 -[4-hexyloxyphényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one le 1-[4-hexyloxyphényl]-3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2- èn-1-one le 2-(3,5-diméthyl-4-tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl)-7-chloro-4H-
1 -benzopyran-4-one
Ie 2-(3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl)-7-chloro-4H-1-benzopyran-
4-one le 1-[2-méthyloxy-4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one le 1 -[2-méthyloxy-4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one le 1 -[4-heptylphényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one le 1-[4-heptylphényl]-3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényI]prop-2- èn-1-one le 1 -[4-bromophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one le 1 -[4-bromophényl]-3-[3,5-diméthyl-4-carboxy diméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one le 1 -[2-hydroxyphényl]-3-[3,5-diméthyl-4-sopropyloxycarbonyldiméthyl méthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one.
32- Procédé de préparation de composés de formule (I), caractérisé en ce qu'il comprend une mise en contact en milieu basique ou en milieu acide d'au moins un composé de formule (A) avec au moins un composé de formule (B), les formules (A) et (B) étant :
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000106_0002
formules dans lesquelles X1 , X2, X3, X4 et X5 ont les définitions données à la revendication 1.
33. Composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 31.
34. Composition pharmaceutique selon la revendication précédente, pour le traitement ou la prophylaxie d'une pathologie vasculaire cérébrale.
35. Composition pharmaceutique selon la revendication 34, caractérisée en ce que la pathologie vasculaire cérébrale est l'ischémie cérébrale.
36. Composition pharmaceutique selon la revendication 34, caractérisée en ce que la pathologie vasculaire cérébrale est un accident hémorragique cérébral.
37. Utilisation d'au moins un dérivé de 1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-one substitués pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter de manière préventive ou de préférence curative une pathologie vasculaire cérébrale et plus particulièrement l'ischémie cérébrale, caractérisé en ce que le dérivé de 1 ,3-diphénylprop-2-èn-1-one substitué présente une formule générale (I) telle que définie dans l'une des revendications 1 à 31 , y compris les composés de formule générale (I) dans laquelle :
- Xi, X2, X3 et X5 représentent simultanément un atome d'hydrogène, X6 représente un atome d'oxygène et X4 représente un groupement de formule -O- CRsRθ-COORio, avec R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical alkyle de C1 à C2, et R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de C1 à C7, et
- X2, X3 et X5 représentent simultanément un atome d'hydrogène, Xi représente un atome d'halogène ou un radical R1 ou -G1R1 , où R1 représente un radical alkyle non substitué de C1 à C2 et G1 représente un atome d'oxygène, X6 représente un atome d'oxygène et X4 représente un groupement de formule -O- CR11R12-COOR10, avec Ru et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de C1 à C2, et R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de C1 à C7, et
- X2 représente un atome d'hydrogène et Xi représente -G1R1 où G1 représente un atome d'oxygène et R1 représente CH2COOH.
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