WO2004004729A1 - Heteroarencarboxamide zur verwendung als dopamin-d3 liganden zur behandlung von zns-erkrankungen - Google Patents

Heteroarencarboxamide zur verwendung als dopamin-d3 liganden zur behandlung von zns-erkrankungen Download PDF

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Peter Gmeiner
Harald HÜBNER
Karin Schlotter
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    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • Dopamine is considered an important neurotransmitter of the central nervous system. Dopamine works by binding to five different dopamine receptors. Based on their morphology and their type of signal transmission, these can be divided into classes D1-Iike (D1 and D5) and D2-Iike (D2, D3 and D4 receptors) (Neve, KA The Dopamine Receptors. Humana Press, 1997 ). The subtypes of the D2 family in particular play an important role in the regulation of central nervous processes. While the D2 receptors are predominantly expressed in the basal ganglia and control neuromotor circuits there, D3 receptors are mainly found in the limbic system, in which emotional and cognitive processes are controlled.
  • the D3 receptor in particular is considered a promising target for the development of active substances for the treatment of psychiatric disorders such as schizophrenia or unipolar depression, impaired consciousness and for the treatment of neurodegenerative diseases such as Parkinsonism, but also for the treatment of drug addiction (Pulvirenti, L. et al. Trends Pharmacol. Sci. 2002, 23, 151-153).
  • arylpiperazinylamides with oxygen, sulfur or nitrogen-containing heteroarenoic acid components have been described (ES 2027898; EP 343 961; US 3646047; US 3734915).
  • cyano-substituted and tellurium-containing derivatives and compounds with a ferrocenyl partial structure are not known in the literature.
  • glaucoma cognitive disorders, restless leg syndrome, hyperactivity syndrome (ADHD), hyperprolactinemia, hyperprolactinoma, Parkinson's-associated movement disorders, treatment of L-DOPA and neuroleptics-induced movement disorders, e.g. Akathisia, rigor, dystonia and dyskinesia.
  • ADHD hyperactivity syndrome
  • hyperprolactinemia hyperprolactinoma
  • Parkinson's-associated movement disorders treatment of L-DOPA
  • neuroleptics-induced movement disorders e.g. Akathisia, rigor, dystonia and dyskinesia.
  • This invention relates to derivatives of 2-heteroarenecarboxamides with an arylpiperazinyl partial structure in the form of the free base and salts thereof, as represented by the following formulas (I) and (II):
  • n 1 - 4
  • R hydrogen, alkyl or halogen
  • Alkoxycarbonyl or cyano represents, R2 and R3 are each independently selected from hydrogen, hydroxy, alkyloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, halogen, trifluoromethyl, acyl, alkoxycarbonyl and cyano, (ii) when R-
  • Represents hydrogen, alkyl, halogen or trifluoromethyl, R2 is selected from hydroxy, alkenyl, alkynyl, aryl, acyl, Alkoxycarbonyl and cyano and R3 is selected from hydrogen, hydroxy, alkyloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, halogen, trifluoromethyl, acyl, alkoxycarbonyl and cyano, or (b) X NH:
  • R- ⁇ is selected from hydrogen, hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkenyl, alkynyl, aryl, trifluoromethyl, acyl, alkoxycarbonyl, halogen and cyano and R2 and R3 are each independently selected from hydrogen, hydroxy, alkyloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl , Aryl, halogen, trifluoromethyl, acyl, alkoxycarbonyl and cyano, with the proviso that the
  • Compound is not N-4- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) butyl-2-indolylcarbamide, or
  • X Te: R-I is selected from hydrogen, hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkenyl,
  • Alkynyl, aryl, halogen, trifluoromethyl, acyl, alkoxycarbonyl and cyano and R2 and R3 are each independently selected from hydrogen, hydroxy, alkyloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, halogen, trifluoromethyl, acyl, alkoxycarbonyl and cyano.
  • Trifluoromethyl, acyl, alkoxycarbonyl or cyano are substituted and R2 and R3 are replaced individually or together by the radicals hydrogen, hydroxy, alkyloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, halogen, trifluoromethyl, acyl, alkoxycarbonyl or cyano, or
  • R hydrogen, alkyl or halogen and R- j are substituted by the residues hydroxy, alkyloxy, alkenyl, alkynyl, aryl, acyl, alkoxycarbonyl or cyano and R2 and R3 individually or together by the residues Hydrogen, hydroxy, alkyloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, halogen, trifluoromethyl, acyl, alkoxycarbonyl or cyano are replaced, or
  • alkyl, alkyloxy, alkenyl, alkynyl, aryl, trifluoromethyl, acyl, alkoxycarbonyl or cyano are substituted, where alkyl and alkyloxy must contain at least two carbon atoms, and R2 and R3 individually or together through the radicals hydrogen, hydroxy, alkyloxy, alkyl , Alkenyl, alkynyl, aryl, halogen, trifluoromethyl, acyl, alkoxycarbonyl or cyano are replaced and
  • Alkyloxy comprises at least two carbon atoms.
  • n 1-4 and R-] and R2 individually or together for the radicals hydrogen, hydroxy, alkyloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, halogen, trifluoromethyl, acyl, alkoxycarbonyl or cyano.
  • the invention relates in particular to physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention.
  • Alkyl can be a branched or unbranched alkyl group which preferably has 1 to 10 C atoms, particularly preferably 1 to 6 C atoms and very particularly preferably 1, 2 or 3 C atoms, e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neopentyl, t-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl and n-hexyl.
  • Alkyl groups can additionally be substituted with one or more substituents, for example with halogen or one or more phenyl groups.
  • Alkenyl and alkynyl have at least one double or triple bond. She can be branched or unbranched and preferably have 2 to 6 carbon atoms. Alkenyls or alkynyls are preferably bonded to the heteroarene or phenyl ring of the backbone of the compound in such a way that the double or triple bond is conjugated to the aromatic ring. Alkenyl and alkynyl can additionally be substituted with one or more substituents, preferably with phenyl, the phenyl group then being particularly preferably located at the C atom 2 (if alkenyl or alkynyl is bonded via the C atom 1 to the heteroarene or phenyl ring of the backbone is). The alkenyls or alkynyls are preferably unsubstituted.
  • Alkyloxy is the group -O-alkyl, wherein alkyl is preferably selected from the groups given above for "alkyl". Alkyloxy is preferably a C1-C6-alkyloxy group, especially methoxy. In another embodiment, alkyloxy can also be a C2-C6 alkyloxy group.
  • Aryl is preferably phenyl. Phenyl may optionally be additionally independently substituted in one or more of positions 2, 3 and 4, e.g. with alkoxy, trifluoromethyl or halogen, preferably with methoxy.
  • Acyl includes in particular the groups -C (O) alkyl and -C (O) aryl, in which alkyl and aryl are preferably selected from the groups given above for “alkyl” or “aryl”, in particular -C (O ) -C1-C6-alkyl.
  • Acyl is, for example, acetyl, propionyl, butyryl or -C (O) phenyl.
  • Alkoxycarbonyl is the group -C (O) -O-alkyl, where alkyl is preferably selected from the groups given above for "alkyl”. Alkoxycarbonyl is preferably a (C1-C6-alkyl) oxycarbonyl group.
  • Halogen is preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • “Physiologically acceptable salts” include non-toxic addition salts of a base, in particular a compound of formula (I) in the form of the free base, with organic or inorganic acids.
  • organic or inorganic acids include HCl, HBr, sulfuric acid and phosphoric acid.
  • Organic acids include acetic acid, propionic acid, pyruvic acid, butyric acid, ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -hydroxybutyric acid, valeric acid, hydroxyvaleric acid, caproic acid, hydroxycaproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, glycolic acid, glycolic acid, glycolic acid -Glucuronic acid, D-galacturonic acid, glycine, Benzoic acid, hydroxybenzoic acid, gallic acid, salicylic acid, vanillic acid, cumaric acid, caffeic acid, hippuric acid, orotic acid, L-tartaric acid, D-tartaric acid, D, L-tartaric acid, meso-tartaric acid, fumaric acid, L-malic acid, D-malic acid, D, L- Malic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, oxalo
  • Preferred embodiments of the compounds of the formula (I) according to the invention are the following compounds of the general formula (Ia) or (Ib):
  • R hydrogen, C1-C6-alkyl or halogen if R-
  • R2 and R3 are each independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6-alkyloxy, C1-C6-alkyl,
  • R ⁇ is hydrogen, C1-C6-alkyl, halogen or trifluoromethyl
  • R2 selected from hydroxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, optionally substituted with a methoxy or halogen-substituted phenyl, C1-C6-acyl, C1-C6-alkoxycarbonyl and cyano
  • R3 is selected from hydrogen, hydroxy, C1- C6-alkyl, C1-C6-alkyloxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, phenyl optionally substituted with a methoxy group or halogen, halogen, trifluoromethyl, C1-
  • Chlorine and bromine are each preferred.
  • a further preferred embodiment of the compounds of the formula (I) according to the invention are the following compounds of the general formula (Ic):
  • - R hydrogen, C1-C6-alkyl or halogen
  • - Ri is selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, phenyl optionally substituted with a methoxy group or halogen, trifluoromethyl, C1-C6-acyl, C1-C6-alkoxycarbonyl, fluorine, chlorine, bromine and cyano,
  • R2 and R3 are each independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6-alkyl, C1-C6-alkyloxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, optionally substituted with a methoxy group or halogen, phenyl, halogen, trifluoromethyl , C1-C6-acyl, C1-C6-alkoxycarbonyl and cyano, and pharmaceutically acceptable salts of this compound, fluorine, chlorine and bromine being preferred as halogen substituents, with the proviso that the compound is not N-4- (4- ( 2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) butyl-2-indolylcarbamide.
  • R2 and R3 are each independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6-alkyl, C1-C6-alkyloxy, C2- C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, phenyl optionally substituted with a methoxy or halogen, halogen,
  • R-] represents hydrogen, C1-C6-alkyl, C1-C6-alkyloxy or halogen
  • R2 is selected from hydroxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, optionally substituted with a methoxy group or halogen
  • Phenyl, C1-C6-acyl, C1-C6-alkoxycarbonyl and cyano, and R3 is selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6-alkyl, C1-C6-alkyloxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, if appropriate with a methoxy group or halogen substituted phenyl, halogen, trifluoromethyl, C1-C6-acyl, C1 - C6-alkoxycarbonyl and cyano.
  • the substituents R2 and R3 are in positions 2 and 3 or in positions 2 and 4 of the phenyl ring, where in the event that one of the two substituents R2 and R3 is a hydrogen atom, the other substituent is in position 2 of the phenyl ring is located.
  • n 3 in the compounds of the formulas (I), (la), (Ib) and (Ic).
  • Preferred compounds of the general formula (II) as defined above are those in which R-) and R2 are each independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6-alkyloxy, C1-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2 -6-alkynyl, aryl, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, C1-C6-acyl, C1-C6-alkoxycarbonyl and cyano.
  • - R is selected from hydrogen, C1-C6-alkyl, fluorine, chlorine and bromine
  • - R- is selected from hydrogen, C1-C6-alkoxy, C1-C6-alkyl, fluorine, chlorine,
  • R2 and R3 are independently selected from hydrogen, C1-C6-alkyloxy, C1-C6-alkyl, fluorine, chlorine, bromine and trifluoromethyl, where R2 and R3 are in positions 2 and 3 or in positions 2 and 4 of the phenyl ring and where, in the event that one of the two substituents R2 and R3 is a hydrogen atom, the other substituent is in position 2 of the phenyl ring, and pharmaceutically acceptable salts of this compound, with the proviso that the compound is not N -4- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) butyl-2-indolylcarbamide.
  • a preferred aspect of the invention are compounds of the general formula (IV) as defined above, where:
  • Rj is selected from hydrogen, C1-C3-alkyloxy, C1-C3-alkyl, fluorine, chlorine, bromine and cyano
  • R ⁇ is selected from hydrogen, C1 -C3 alkyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano and trifluoromethyl.
  • the compounds according to the invention of the formulas (I), (la), (Ib), (Ic), (II) and (IV), as defined are suitable for therapeutic use as dopamine D3 ligands.
  • the term “high affinity D3 ligands” encompasses compounds which, in a radioligand experiment, show binding to human dopamine D3 receptors with a Ki value of preferably not more than 10 nM, particularly preferably not more than 1 nM (cf. Hübner, H. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 756-762 and the following section "Biological activity").
  • selective D3 ligands encompasses compounds which, in the radioligand experiment for the D3 receptor, as described in the "Biological activity" section below, have a Ki value which is lower by a factor of at least 10 than for at least five of the seven following receptors is: Dopamine receptors D1, D2long, D2short and D4.4, serotonin receptors 5-HT1A and 5-HT2 and alpha 1 adrenoceptor.
  • Another aspect of the invention relates to highly selective dopamine D3 ligands.
  • the term "highly selective D3 ligands” encompasses compounds which, in the radioligand experiment for the D3 receptor, as described in the "Biological activity" section below, have a Ki value which is preferably at least 100 times lower than for at least three for all of the dopamine receptors D1, D2long, D2short and D4.4.
  • D3 ligands can have agonistic, antagonistic or partial agonistic effects on the D3 receptor.
  • the corresponding intrinsic activities of the compounds according to the invention can be measured in mitogenesis assays, as described in the literature (Hübner, H. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4563-4569 and Löber, S. Bioorg. Med. Chem. Leu. 2002, 12.17, 2377-2380).
  • mitogenesis assays as described in the literature (Hübner, H. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4563-4569 and Löber, S. Bioorg. Med. Chem. Leu. 2002, 12.17, 2377-2380).
  • Pathophysiology of the underlying disease may be therapeutically more agonistic, more antagonistic or partial agonistic activity desired.
  • the present invention therefore allows an excellent adjustment of the desired activity.
  • the invention also relates to the use of one or more of the compounds of the general formulas (I), (la), (Ib), (Ic), (II) and (IV) or one of the specifically listed compounds, optionally in the form of a pharmaceutically acceptable one Salt, for treatment, including therapy and prophylaxis, of the indications mentioned here and for the manufacture of a medicament for the indications mentioned here.
  • Compounds according to the invention which are selective D3 ligands are preferably selected for the production of medicaments. Highly selective D3 ligands are particularly preferably used.
  • the compounds according to the invention have potential in the therapy or prophylaxis of a number of diseases which are associated in particular with a disorder in the dopamine metabolism or the dopaminergic signaling cascade.
  • Examples of such diseases are cocaine, alcohol, opiate and nicotine addiction; neurodegenerative disorders, especially Parkinson's disease; sexual dysfunction, especially male erectile dysfunction; Depression, especially endogenous monophasic depression ("major depression”) and schizophrenia.
  • hyperprolactinemia hyperprolactinomia
  • glaucoma cognitive disorders
  • Restless leg syndrome Hyperactivity disorder (ADHD)
  • Parkinson's movement disorders e.g. Rigor, dystonia and dyskinesia
  • L-dopa-induced disorders e.g. Anxiety, sleep disorders, psychoses, dyskinesias and dystonia
  • idiopathic dystonia especially Segawa syndrome
  • Neuroleptic-induced (tardive) dyskinesia, dystonia and akathisia are hyperprolactinemia; hyperprolactinomia; glaucoma; cognitive disorders; Restless leg syndrome; Hyperactivity disorder (ADHD); Parkinson's movement disorders, e.g. Rigor, dystonia and dyskinesia; L-dopa-induced disorders, e.g. Anxiety, sleep disorders, psychoses, dyskinesias and dystonia; idiopathic dystonia, especially Segawa syndrome; Neuroleptic-induced (t
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for producing a medicament for the treatment of dopa-sensitive movement disorders.
  • movement disorders can be, for example, dyskinesias, dystonia, rigor and tremor.
  • dopa-sensitive is understood to mean that the movement disorder can be influenced favorably by administration of drugs which influence the dopaminergic signal transmission.
  • a typical example of this is Segawa syndrome, an idiopathic dystonia in which the response to L-dopa can be used as a diagnostic criterion.
  • a preferred use relates to the manufacture of a medicament for treatment of dyskinesias and dystonia, which can occur spontaneously in the course of Parkinson's disease, but can also be drug-induced.
  • the drug-induced dyskinesias and dystonia are particularly those that have been induced by neuroleptics or dopamine antagonists or dopamine agonists or L-dopa.
  • the drugs can also be used for drug-assisted weaning after pregnancy.
  • the medicaments according to the invention can also be in the form of a combination preparation for simultaneous or sequential administration.
  • a sales unit that contains an L-dopa medication for the treatment of Parkinson's disease can also include a pharmaceutical one
  • Composition comprising one of the compounds of the invention with e.g. contains a highly selective, partial agonistic activity profile.
  • L-Dopa and the compound according to the invention can be used in the same pharmaceutical formulation, e.g. a combination tablet or in different application units, e.g. in the form of two separate tablets. Depending on requirements, both active ingredients can be administered simultaneously or separately.
  • sequential administration can be achieved, for example, by using a dosage form, e.g. an oral tablet, two different layers with a different release profile for the different pharmaceutically active ingredients.
  • a dosage form e.g. an oral tablet
  • two different layers with a different release profile for the different pharmaceutically active ingredients.
  • One embodiment of the invention therefore relates to a medicament which contains L-dopa or a neuroleptic and a compound according to the invention for simultaneous or sequential administration to the patient.
  • the medicaments according to the invention usually consist of a pharmaceutical composition which, in addition to the D3 ligands according to the invention, as described above, contains at least one pharmaceutically acceptable carrier or auxiliary.
  • the pharmaceutical formulation can be designed differently depending on the intended route of application.
  • the pharmaceutical formulation can be adapted for intravenous, intramuscular, intracutaneous, subcutaneous, oral, buccal, sublingual, nasal, transdermal, inhalative, rectal or intraperitoneal administration.
  • Corresponding formulations and pharmaceutical carriers or auxiliaries suitable therefor such as fillers, disintegrants, binders, lubricants, stabilizers, flavorings, antioxidants, preservatives, dispersing agents or solvents, buffers or electrolytes, are known to those skilled in the pharmaceutical field and are known, for example, in Standard works such as Sucker, Fuchs and Poper ("Pharmaceutical Technology", Deutscher maschiner Verlag, 1991) and Remington (“The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott, Williams & Wilkins, 2000) are described.
  • compositions which contain the compounds according to the invention are administered orally and can be present, for example, as capsules, tablets, powders, granules, dragees or in liquid form.
  • the formulation can be designed as a quick-release dosage form if a rapid onset of action is desired.
  • Corresponding oral formulations are described, for example, in EP 0 548 356 or EP 1 126 821.
  • Alternative pharmaceutical preparations can be, for example, infusion or injection solutions, oils, suppositories, aerosols, sprays, plasters, microcapsules or microparticles.
  • Another object of the invention is the use of a compound of general formula (III):
  • R2 and R3, individually or together, are replaced by the radicals hydrogen, hydroxy, alkyloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, halogen, trifluoromethyl, acyl, alkoxycarbonyl or cyano, for the manufacture of a medicament for the treatment of one of the following diseases or disorders:
  • a compound of general formula (III) can be used for the manufacture of a medicament for the treatment of dopa-sensitive movement disorders. These can occur spontaneously in the course of Parkinson's disease, but can also be drug-induced. Drug-induced movement disorders include dyskinesias or dystonia induced by neuroleptics or dopamine antagonists or L-dopa.
  • R is selected from hydrogen, C1-C6-alkyl, fluorine, chlorine and bromine
  • - Ri is selected from hydrogen, C1-C6-alkoxy, C1-C6-alkyl, fluorine, chlorine, bromine and trifluoromethyl
  • R2 and R3 are each independently selected from hydrogen, C1-C6-alkyloxy, C1-C6-alkyl, fluorine, chlorine, bromine and trifluoromethyl.
  • the substituent R ⁇ is in the 5- or 6-position of the heterocycle
  • the substituents R2 and R3 are in positions 2 and 3 or in positions 2 and 4 of the phenyl ring, where in the event that one of the two substituents R2 and R3 is a hydrogen atom, the other substituent is in position 2 of the phenyl ring is located.
  • a preferred compound of the general formula (III) for the preparation of the medicaments according to the invention, in particular for the treatment of L-dopa-induced dyskinesias, is the following compound:
  • the acid derivatives of type (A) which were either commercially available or were synthesized according to literature instructions, were activated in the form of their carboxylic acid chlorides and mixed with the free base of type (B) to give the derivatives of the formula (I) (including (la), (Ib) and (Ic)), (III) or (IV) implemented:
  • n, R, R ⁇ , R2 and R3 are as defined above for (I), (III) and (IV).
  • other reactions can also be used, for example the activation of acids by hydroxyazabenzotriazole (Kienhöfer, A. Syn / efr 2001, 1811-1812).
  • the compounds of formula (II) can be prepared by activating ferrocene-2-carboxylic acid with HATU and then reacting with the bases of type (B).
  • arylpiperazinylamines of type (B) e.g. commercially available 2-methoxy- or 2,3-dichlorophenylpiperazines can be alkylated with bromobutylphthalimide in xylene. Subsequent hydrazinolysis of the phthalimide-substituted structures provides the primary amines of type (B). This is illustrated by the following exemplary reaction scheme:
  • the acid chloride is dissolved in 4 ml of chloroform and, with stirring at 0 ° C., to a solution of 0.4 mmol of 4- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) butylamine (0.105 g) and 0.17 ml of Et ⁇ N added in 5 ml chloroform. After a reaction time of 15 hours, the mixture is washed with aqueous NaHCO 3 solution, the organic solvent is dried with MgSO 4 and evaporated in vacuo.
  • Phenyl 7.60 - 7.62 (m, 1H, H 5 ); 7.78 (s, 1H, H 3); 7.88-7.90 (m, 1H, H 4 ); 8.19 (br, s, 1H, H 7 ).
  • the binding assays were carried out by incubating the receptor homogenates with the radioligand [ 3 H] spiperone and the compound to be investigated in various concentrations. Determining the
  • Affinities for the D1 receptor occurred with native membrane homogenates, obtained from the striatum of the pig, and the D1-selective radioligand [ 3 H] SCH 23390.
  • the substitution pattern of the arylpiperazinyl component mainly influences the level of selectivity of D3 affinity for the other receptor subtypes.
  • the 2,3-dichlorophenyl-substituted compounds (Examples 2, 6 and 10), with selection coefficients of more than 1000, show a D3 selectivity not yet described with simultaneous subnanomolar affinity.
  • the ferrocenyl derivatives of Examples 16 and 17 are characterized by a high D4 affinity, Example 17 with Ki values of 0.47 nM for the D3 receptor and 0.63 nM for the D4 receptor have a very exceptional receptor binding profile.
  • Table 1 Binding data and selectivity pattern of the compounds of formula (I) to (IV) for the dopamine receptors pD1, hD2long, hD2short, hD3 and hD4.4
  • Example 1 670 87 52 0.23 15 380 230 65
  • Example 2 8800 3300 2600 0.5 340 6600 5200 680
  • Example 3 1100 110 84 1.1 30 100 76 27
  • Example 4 2900 320 80 1.2 93 270 67 78
  • Example 6 21000 10000 4800 3.4 3100 2900 1400 910
  • Example 9 1400 91 48 0.55 150 170 87 270
  • Example 10 11000 3100 1600 0.56 1700 5500 2900 3000
  • Example 11 920 140 99 0.57 24 250 180 44
  • Example 12 390 110 44 0.24 16 460 180 67
  • Example 13 460 160 100 0.25 40 640 400 160
  • Example 14 4200 2300 770 0.73 600 3200 1100 820
  • Example 15 17000 340 110 0.35 630 970 310 1800
  • Example 16 1500 110 78 6.5 0.40 17 12 0.061
  • Example 19 1700 410 310 0.25 650 1600 1200 2600
  • Example 20 1100 210 130 0.33 37 640 390 110
  • Example 21 1700 180 60 0.26 72 690 230 280
  • Example 23 4700 1700 970 3.2 1700 1500 300 530
  • Example 24 1200 200 160 0.70 40 290 230 57
  • Example 25 1700 140 27 0.91 210 150 30 230
  • Structure-activity considerations show a clear dependence on the substitution pattern of the arylpiperazinyl partial structure for binding to these receptors.
  • the binding to the 5-HT and to the ⁇ 1 receptor in the derivatives with 2,3-dichlorophenyl radical decreases significantly, which leads to an expansion of the selectivity spectrum compared to the D3 receptor affinity of these compounds.
  • Table 2 Binding data of the substances of formula (I) to (IV) for the serotonin receptors p5-HT1A, p5-HT2 and for the adrenergic receptor subtype p ⁇ 1
  • Example 6 2500 540 - 1300

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neurorezeptoraktive N-[(4-Phenyl-1-piperazinyl)alkyl]-substituierte Heteroarencarboxamide der allgemeinen Formel (I) sowie strukturanaloge 2-Ferrocenylverbindungen der allgemeinen Formel (II) und ihre Verwendung zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen, wie beispielsweise Schizophrenie, verschiedene Arten der Depression, neurodegenerative Störungen, sexuelle Dysfunktionen, Kokain-, Alkohol-, Opiat- und Nikotinsucht, sowie von Glaukoma, kognitiven Störungen, Restless Leg Syndrom, Hyperaktivitätssyndrom (ADHS), Hyperprolaktinämie, Hyperprolaktinom, Parkinson-assoziierten Bewegungsstörungen, Behandlung von L-DOPA und Neuroleptika-induzierten Bewegungsstörungen, z.B. Akathisie, Rigor, Dystonie und Dyskinesien, worin die Substituenten wie in der Beschreibung definiert sind.

Description

HETEROARENCARBOXAMIDE ZUR VERWENDUNG ALS D0PAMIN-D3 LIGANDEN ZUR BEHANDLUNG VON ZNS- ERKRANKUNGEN
Dopamin gilt als wichtiger Neurotransmitter des zentralen Nervensystems. Seine Wirkung vermittelt Dopamin durch Bindung an fünf verschiedenen Dopaminrezeptoren. Diese lassen sich aufgrund ihrer Morphologie und ihrer Art der Signalübertragung in die Klassen D1-Iike (D1 und D5) sowie D2-Iike (D2-, D3- und D4-Rezeptoren) einteilen (Neve, K.A. The Dopamine Receptors. Humana Press, 1997). Vor allem die Subtypen der D2-Fami!ie spielen bei der Regulation zentralnervöser Vorgänge eine wichtige Rolle. Während die D2-Rezeptoren überwiegend in den Basalganglien exprimiert werden und dort neuromotorische Schaltkreise kontrollieren, finden sich D 3- Rezeptoren vor allem im limbischen System, in dem emotionale und kognitive Vorgänge gesteuert werden. Störungen in der Signaltransduktion dieser Rezeptoren führen zu zahlreichen neuropathologischen Situationen. Insbesondere der D3-Rezeptor gilt als vielversprechendes Target für die Entwicklung von Wirkstoffen zur Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen wie der Schizophrenie oder der unipolaren Depressionen, von Bewusstseinsstörungen sowie zur Behandlung neurodegenerativer Krankheiten wie dem Parkinsonismus, aber auch zur Behandlung von Drogenabhängigkeit (Pulvirenti, L. et al. Trends Pharmacol. Sei. 2002, 23, 151-153).
Verbindungen mit Arylpiperazin-Struktur sind bereits als dopaminrezeptoraktive Liganden beschrieben worden (Robarge, M.J. J. Med. Chem. 2001 , 44, 3175-3186). Weiterhin sind Benzamide und Naphthamide mit Arylpiperazin-Partialstruktur als Liganden von Dopaminrezeptoren bekannt (Perrone, R. J. Med. Chem. 1998, 41, 4903-4909; EP 0 779 284 A1). Kürzlich wurde ein Phenylpiperazinylnaphthamid als selektiver D3-Partialagonist beschrieben, der im Tiermodell hoffnungsvolle Aktivitäten zeigt, die für die Behandlung der Kokainsucht eingesetzt werden könnten (Pilla, M. et al. Nature 1999, 400, 371-375).
Für wenige Beispiele wurden bisher Arylpiperazinylamide mit Sauerstoff-, schwefel- oder stickstoffhaltigen Heteroarensäurekomponenten beschrieben (ES 2027898; EP 343 961; US 3646047; US 3734915). Demgegenüber sind cyanosubstituierte sowie tellurhaltige Derivate und Verbindungen mit Ferrocenylpartialstruktur in der Literatur nicht bekannt.
Wir haben im Rahmen unserer Struktur-Wirkungsuntersuchungen von Dopamin- rezeptorliganden neue Verbindungen der Formel (I) - (IV) entdeckt. Diese zeigten bei in vitro Untersuchungen hochaffine und hochselektive Bindungseigenschaften am D3- Rezeptor, wie sie bislang noch nicht bekannt sind. Die Verbindungen könnten somit wertvolle Therapeutika zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen, wie beispielsweise Schizophrenie, verschiedene Arten der Depression, neurodegenerative Störungen, sexuelle Dysfunktionen sowie der Kokain-, Alkohol-, Opiat- und Nikotinsucht darstellen.
Weiterhin sollten als konkrete Einsatzmöglichkeiten genannt werden: Glaukoma, kognitive Störungen, Restless Leg Syndrom, Hyperaktivitätssyndrom (ADHS), Hyperprolaktinämie, Hyperprolaktinom, Parkinson-assoziierte Bewegungsstörungen, Behandlung von L-DOPA und Neuroleptika induzierten Bewegungsstörungen, z.B. Akathisie, Rigor, Dystonie und Dyskinesien.
Gegenstand dieser Erfindung sind Derivate von 2-Heteroarencarbonsäureamiden mit Arylpiperazinylpartialstruktur in Form der freien Base und Salze davon, wie sie durch die folgenden Formeln (I) und (II) wiedergegeben sind:
Figure imgf000004_0001
Darin gilt in Formel (I):
n = 1 - 4 und
R = Wasserstoff, Alkyl oder Halogen und
(a) X = S oder O:
(i) wenn R-| Hydroxy, Alkyloxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Acyl,
Alkoxycarbonyl oder Cyano darstellt, sind R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogen, Trifluormethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl und Cyano, (ii) wenn R-| Wasserstoff, Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl darstellt, ist R2 ausgewählt aus Hydroxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Acyl, Alkoxycarbonyl und Cyano und R3 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogen, Trifluormethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl und Cyano, oder (b) X = NH:
R-\ ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Trifluormethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Halogen und Cyano und R2 und R3 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogen, Trifluormethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl und Cyano, mit der Maßgabe, dass die
Verbindung nicht N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-2- indolylcarbamid ist, oder
(c) X = Te: R-I ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkenyl,
Alkinyl, Aryl, Halogen, Trifluormethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl und Cyano und R2 und R3 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogen, Trifluormethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl und Cyano.
iner erfindungsgemäßen Ausführungsform gilt in Formel (I) für:
- n = 1 - 4 und
- X = Te, wenn R = Wasserstoff, Alkyl oder Halogen und R-j durch die Reste Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogen,
Trifluormethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder Cyano substituiert sind sowie R2 und R3 einzeln oder auch zusammen durch die Reste Wasserstoff, Hydroxy, Alkyloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogen, Trifluormethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder Cyano ersetzt sind, oder
- X = S oder O, wenn R = Wasserstoff, Alkyl oder Halogen und R-j durch die Reste Hydroxy, Alkyloxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder Cyano substituiert sind sowie R2 und R3 einzeln oder auch zusammen durch die Reste Wasserstoff, Hydroxy, Alkyloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogen, Trifluormethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder Cyano ersetzt sind, oder
- X = S oder O, wenn R = Wasserstoff, Alkyl oder Halogen und R-j durch die Reste Wasserstoff, Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sind sowie R2 und R3 einzeln oder auch zusammen durch die Reste Hydroxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder Cyano ersetzt sind, oder - X = NH, wenn R = Wasserstoff, Alkyl oder Halogen und R-] durch die Reste
Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Trifluormethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder Cyano substituiert sind, wobei Alkyl und Alkyloxy mindestens zwei Kohlenstoffatome enthalten muss, und R2 und R3 einzeln oder auch zusammen durch die Reste Wasserstoff, Hydroxy, Alkyloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogen, Trifluormethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder Cyano ersetzt sind und
Alkyloxy mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst.
In Formel (II) stehen für:
n = 1 - 4 sowie R-] und R2 einzeln oder auch zusammen für die Reste Wasserstoff, Hydroxy, Alkyloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogen, Trifluormethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder Cyano.
Die Erfindung betrifft insbesondere physiologisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Dem Fachmann ist femer klar, dass je nach Wahl der Substituenten optisch aktive Verbindungen entstehen können. In diesem Fall sind sowohl die Racemate als auch die jeweiligen reinen enantiomeren Formen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die in der Beschreibung und in den anliegenden Patentansprüchen genannten Substituenten umfassen insbesondere die nachfolgend erläuterten Gruppen.
"Alkyl" kann eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe sein, die vorzugsweise 1 bis 10 C-Atome, besonders bevorzugt 1 bis 6 C-Atome und ganz besonders bevorzugt 1 , 2 oder 3 C-Atome aufweist, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, s- Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl, t-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1- Ethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl und n-Hexyl. Alkylgruppen können zusätzlich mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, beispielsweise mit Halogen oder einer oder mehreren Phenylgruppen.
"Alkenyl" und "Alkinyl" weisen mindestens eine Doppel- bzw. Dreifachbindung auf. Sie können verzweigt oder unverzweigt sein und weisen vorzugsweise 2 bis 6 C-Atome auf. Alkenyle oder Alkinyle sind vorzugsweise so an den Heteroaren- oder Phenylring des Grundgerüsts der Verbindung gebunden, dass die Doppel- bzw. Dreifachbindung mit dem aromatischen Ring konjugiert ist. Alkenyl und Alkinyl können zusätzlich mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, vorzugsweise mit Phenyl, wobei sich die Phenylgruppe dann besonders bevorzugt am C-Atom 2 befindet (wenn Alkenyl oder Alkinyl über das C-Atom 1 an den Heteroaren- oder Phenylring des Grundgerüsts gebunden ist). Bevorzugt sind die Alkenyle oder Alkinyle unsubstituiert.
"Alkyloxy" ist die Gruppe -O-Alkyl, worin Alkyl vorzugsweise aus den oben für "Alkyl" angegebenen Gruppen ausgewählt ist. Bevorzugt ist Alkyloxy eine C1-C6-Alkyloxygruppe, speziell Methoxy. In einer anderen Ausführungsform kann Alkyloxy auch eine C2-C6- Alkyloxygruppe sein.
"Aryl" ist bevorzugt Phenyl. Phenyl kann gegebenenfalls zusätzlich in einer oder mehreren der Positionen 2, 3 und 4 unabhängig substituiert sein, z.B. mit Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen, bevorzugt mit Methoxy.
"Acyl" umfasst insbesondere die Gruppen -C(O)-Alkyl und -C(O)-Aryl, worin Alkyl und Aryl vorzugsweise aus den oben für "Alkyl" bzw. "Aryl" angegebenen Gruppen ausgewählt sind, insbesondere -C(O)-C1-C6-Alkyl. Acyl ist beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl oder -C(O)-Phenyl.
"Alkoxycarbonyl" ist die Gruppe -C(O)-O-Alkyl, worin Alkyl vorzugsweise aus den oben für "Alkyl" angegebenen Gruppen ausgewählt ist. Bevorzugt ist Alkoxycarbonyl eine (C1-C6- Alkyl)oxycarbonylgruppe.
"Halogen" ist bevorzugt Fluor, Chlor, Brom oder lod.
"Physiologisch akzeptable Salze" schließen nicht-toxische Additionssalze einer Base, insbesondere einer Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base, mit organischen oder anorganischen Säuren ein. Beispiele für anorganische Säuren schließen HCI, HBr, Schwefelsäure und Phosphorsäure ein. Organische Säuren schließen Essigsäure, Propionsäure, Brenztraubensäure, Buttersäure, α-, ß- oder γ-Hydroxybuttersäure, Valeriansäure, Hydroxyvaleriansäure, Capronsäure, Hydroxycapronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, D-Glucuronsäure, L-Glucuronsäure, D-Galacturonsäure, Glycin, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Gallussäure, Salicylsäure, Vanillinsäure, Cumarsäure, Kaffeesäure, Hippursäure, Orotsäure, L-Weinsäure, D-Weinsäure, D,L- Weinsäure, meso-Weinsäure, Fumarsäure, L-Äpfelsäure, D-Äpfelsäure, D,L-Äpfelsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Oxalessigsäure, Glutarsäure, Hydroxyglutarsäure, Ketoglutarsäure, Adipinsäure, Ketoadipinsäure, Pimelinsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Phthalsäure, Propantricarbonsäure, Zitronensäure, Isozitronensäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure und Trifluormethansulfonsäure ein.
Als bevorzugte Strukturen sind Verbindungen der Formel (I) zu nennen, in denen X durch NH, S oder O dargestellt wird.
Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (la) oder (Ib):
Figure imgf000008_0001
worin gilt: - n = 1 4,
R = Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Halogen, wenn R-| Hydroxy, C1-C6-Alkyloxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls mit einer Methoxygruppe oder Halogen substituiertem Phenyl, C1-C6-Acyl, C1-C6-
Alkoxycarbonyl oder Cyano darstellt, sind R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkyloxy, C1-C6-Alkyl,
C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls mit einer Methoxygruppe oder
Halogen substituiertem Phenyl, Halogen, Trifluormethyl, C1-C6-Acyl, C1-C6-
Alkoxycarbonyl und Cyano, wenn R^ Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl darstellt, ist R2 ausgewählt aus Hydroxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls mit einer Methoxygruppe oder Halogen substituiertem Phenyl, C1-C6-Acyl, C1-C6- Alkoxycarbonyl und Cyano, und R3 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, C1- C6-Alkyl, C1-C6-Alkyloxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls mit einer Methoxygruppe oder Halogen substituiertem Phenyl, Halogen, Trifluormethyl, C1-
C6-Acyl, C1-C6 Alkoxycarbonyl und Cyano, sowie pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wobei als Halogensubstituenten Fluor,
Chlor und Brom jeweils bevorzugt sind.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic):
Figure imgf000009_0001
worin gilt:
- n = 1 - 4,
- R = Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Halogen,
- R-i ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls mit einer Methoxygruppe oder Halogen substituiertem Phenyl, Trifluormethyl, C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Fluor, Chlor, Brom und Cyano,
- R2 und R3 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyloxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls mit einer Methoxygruppe oder Halogen substituiertem Phenyl, Halogen, Trifluormethyl, C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und Cyano, sowie pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindung, wobei als Halogensubstituenten jeweils Fluor, Chlor und Brom bevorzugt werden, mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-2-indolylcarbamid ist.
In einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung gilt für die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic):
(a) wenn R^ Hydroxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls mit einer Methoxygruppe oder Halogen substituiertes Phenyl, Trifluormethyl, C1-C6- Acyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl oder Cyano darstellt, sind R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6- Alkyl, C1-C6-Alkyloxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls mit einer Methoxygruppe oder Halogen substituiertem Phenyl, Halogen,
Trifluormethyl, C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und Cyano, und
(b) wenn R-] Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyloxy oder Halogen darstellt, ist R2 ausgewählt aus Hydroxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls mit einer Methoxygruppe oder Halogen substituiertem
Phenyl, C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und Cyano, und R3 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyloxy, C2- C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls mit einer Methoxygruppe oder Halogen substituiertem Phenyl, Halogen, Trifluormethyl, C1-C6-Acyl, C1 - C6-Alkoxycarbonyl und Cyano.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung gilt für die Verbindungen der Formeln (I), (la), (Ib) und (Ic):
- der Substituent R-| befindet sich in Position 5 oder 6 des Heterocyclus und
- die Substituenten R2 und R3 befinden sich in den Positionen 2 bzw. 3 oder in den Positionen 2 bzw. 4 des Phenylrings, wobei für den Fall, dass einer der beiden Substituenten R2 und R3 ein Wasserstoffatom ist, sich der jeweils andere Substituent in Position 2 des Phenylrings befindet.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist in den Verbindungen der Formeln (I), (la), (Ib) und (Ic) n = 3.
Bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel (II) wie oben definiert sind solche, in denen R-) und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkyloxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Aryl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und Cyano.
Konkrete Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind
(B16): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-2-ferrocenylcarbamid und (B17): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-2-ferrocenylcarbamid Eine weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (IV):
Figure imgf000011_0001
worin gilt:
- X = S, NH oder O,
- R ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Fluor, Chlor und Brom, - R-| ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, Fluor, Chlor,
Brom, Trifluormethyl und Cyano, wobei sich R-] in der 5- oder 6-Stellung des Heterocyclus befindet,
- R2 und R3 sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C6- Alkyloxy, C1-C6-Alkyl, Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl, wobei sich R2 und R3 in den Positionen 2 bzw. 3 oder in den Positionen 2 bzw. 4 des Phenylrings befinden und wobei für den Fall, dass einer der beiden Substituenten R2 und R3 ein Wasserstoffatom ist, sich der jeweils andere Substituent in Position 2 des Phenylrings befindet, sowie pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindung, mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1- yl)butyl-2-indolylcarbamid ist.
Ein bevorzugter Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) wie oben definiert, wobei gilt:
- wenn X = NH, dann ist R-j ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyloxy, C1-C3- Alkyl, Fluor, Chlor, Brom und Cyano, und wenn X = S oder O, dann ist R^ ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano und Trifluormethyl.
Die folgenden Verbindungen stellen konkrete Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen dar: (B18): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5-cyan-2- benzo[b]thiophenylcarbamid (B19): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-5-cyan-2- benzo[b]thiophenylcarbamid (B20): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-6-cyan-2- benzo[b]thiophenylcarbamid (B21 ): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-6-cyan-2- benzo[b]thiophenylcarbamid (B1 ): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-2-benzo[b]thiophenylcarbamid (B2): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-2-benzo[b]thiophenylcarbamid (B22): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-5-brom-2- benzo[b]thiophenylcarbamid (B23): N-4-(4-(2,3-Dichlorhenyl)piperazin-1 -yl)butyl-5-brom-2- benzo[b]thiophenylcarbamid (B10): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-2-indolylcarbamid
(B11 ): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-5-cyan-2-indolylcarbamid (B12): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-5-brom-2-indolylcarbamid (B13): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-6-cyan-2-indolylcarbamid (B14): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5-brom-2-indolylcarbamid (B15): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-6-cyan-2-indolylcarbamid (B25): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5-cyan-2-indolylcarbamid (B7): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5-cyan-2-benzo[b]furanylcarbamid (B3): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-2-benzo[b]furanylcarbamid (B4): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-2-benzo[b]furanylcarbamid (B5): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-5-brom-benzo[b]furanylcarbamid (B6): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5-brom-2-benzo[b]furanyl-carbamid (B8): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-2-benzo[b]tellurophenylcarbamid (B9): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-2-benzo[b]tellurophenylcarbamid
sowie pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen.
Insbesondere die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I), (la), (Ib), (Ic), (II) und (IV), wie definiert, sind zum therapeutischen Einsatz als Dopamin D3-Liganden geeignet. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin X = NH, S oder O ist, sowie Verbindungen der Formeln (la), (Ib), (Ic) und (IV) oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon. Der Begriff "hochaffine D3-Liganden" umfasst Verbindungen, die in einem Radioligandexperiment Bindung an humane Dopamin D3-Rezeptoren mit einem Ki-Wert von vorzugsweise nicht mehr als 10 nM, besonders bevorzugt nicht mehr als 1 nM zeigen (vgl. Hübner, H. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 756-762 sowie nachfolgender Abschnitt "Biologische Aktivität").
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft selektive D3-Liganden. Der Begriff "selektive D3-Liganden" umfasst Verbindungen, die im Radioligandexperiment für den D3- Rezeptor, wie im nachfolgenden Abschnitt "Biologische Aktivität" beschrieben, einen Ki- Wert aufweisen, der um einen Faktor von zumindest 10 niedriger als für mindestens fünf der sieben folgenden Rezeptoren ist: Dopamin-Rezeptoren D1 , D2long, D2short und D4.4, Serotonin-Rezeptoren 5-HT1A und 5-HT2 und Alpha 1 Adrenozeptor.
Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft hochselektive Dopamin D3-Liganden. Der Begriff "hochselektive D3-Liganden" umfasst Verbindungen, die im Radioligandexperiment für den D3-Rezeptor, wie im nachfolgenden Abschnitt "Biologische Aktivität" beschrieben, einen Ki-Wert aufweisen, der um einen Faktor von zumindest 100 niedriger als für mindestens drei, bevorzugt für alle der Dopamin-Rezeptoren D1, D2long, D2short und D4.4 ist.
D3-Liganden können am D3-Rezeptor agonistische, antagonistische oder partialagonistische Wirkung haben. Die entsprechenden intrinsischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in Mitogeneseassays messen, wie in der Literatur beschrieben (Hübner, H. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4563-4569 und Löber, S. Bioorg. Med. Chem. Leu. 2002, 12.17, 2377-2380). In Abhängigkeit von der
Pathophysiologie der zugrunde liegenden Erkrankung kann therapeutisch eine stärker agonistische, stärker antagonistische oder eine partialagonistische Aktivität gewünscht sein. Die vorliegende Erfindung erlaubt daher in exzellenter Weise eine Feineinstellung der gewünschten Aktivität.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Arzneimittel, das eine oder mehrere der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (la), (Ib), (Ic), (II) und (IV) oder eine der konkret aufgeführten Verbindungen wie oben definiert, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, enthält. Bevorzugt sind darin eine oder mehrere der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (la), (Ib), (Ic) und (IV) oder pharmazeutisch akzeptable Salze enthalten, worin X = NH, S oder O ist. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (la), (Ib), (Ic), (II) und (IV) oder einer der konkret aufgeführten Verbindungen, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, zur Behandlung, einschließlich Therapie und Prophylaxe, der hier genannten Indikationen sowie zur Herstellung eines Arzneimittels für die hier genannten Indikationen.
Bevorzugt werden zur Herstellung von Arzneimitteln solche erfindungsgemäßen Verbindungen ausgewählt, die selektive D3-Liganden sind. Besonders bevorzugt werden hochselektive D3-Liganden verwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben Potential in der Therapie oder Prophylaxe einer Reihe von Erkrankungen, die insbesondere mit einer Störung des Dopaminstoffwechsels oder der dopaminergen Signalkaskade einhergehen.
Beispiele für solche Erkrankungen sind Kokain-, Alkohol-, Opiat- und Nikotinsucht; neurodegenerative Störungen, insbesondere Morbus Parkinson; sexuelle Dysfunktion, insbesondere männliche erektile Dysfunktion; Depression, insbesondere endogene monophasische Depression ("major depression") und Schizophrenie.
Weitere Beispiele, die der Therapie oder Prophylaxe mit den erfindungsgemäßen
Verbindungen zugänglich sind, sind Hyperprolaktinämie; Hyperprolaktinom; Glaucoma; kognitive Störungen; Restless Leg Syndrom; Hyperaktivitätssyndrom (ADHS); Parkinsonassoziierte Bewegungsstörungen, z.B. Rigor, Dystonie und Dyskinesie; L-Dopa-induzierte Störungen, z.B. Angstzustände, Schlafstörungen, Psychosen, Dyskinesien und Dystönien; idiopathische Dystönien, insbesondere Segawa-Syndrom; Neuroleptika-induzierte (tardive) Dyskinesie, Dystonie und Akathisie.
Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung Dopa-sensitiver Bewegungsstörungen geeignet. Solche Bewegungsstörungen können beispielsweise Dyskinesien, Dystönien, Rigor und Tremor sein. Unter dem Begriff "Dopa-sensitiv" wird dabei verstanden, dass die Bewegungsstörung günstig durch Gabe von Arzneimitteln beeinflusst werden kann, die die dopaminerge Signalübertragung beeinflussen. Ein typisches Beispiel hierfür ist das Segawa-Syndrom, eine idiopathische Dystonie, bei der das Ansprechen auf L-Dopa als diagnostisches Kriterium genutzt werden kann.
Eine bevorzugte Verwendung betrifft die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Dyskinesien und Dystönien, die spontan im Zuge von Parkinson-Erkrankungen auftreten können, aber auch Medikamenten-induziert sein können. Unter den Medikamenten-induzierten Dyskinesien und Dystönien sind insbesondere solche zu nennen, die durch Neuroleptika bzw. Dopaminantagonisten oder Dopaminagonisten oder L-Dopa induziert wurden.
Ferner können die Arzneimittel zum Medikamenten-unterstützten Abstillen nach Schwangerschaften eingesetzt werden.
Schließlich können die erfindungsgemäßen Arzneimittel in Abhängigkeit von der zu behandelnden Erkrankung auch als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen oder sequentiellen Gabe ausgebildet sein.
Beispielsweise kann eine Verkaufseinheit, die eine zur Behandlung der Parkinson- Erkrankung enthaltende L-Dopa Medikation enthält, auch eine pharmazeutische
Zusammensetzung umfassen, die eine der erfindungsgemäßen Verbindungen mit z.B. hochselektivem, partial-agonistiscfiem Wirkprofil enthält. Dabei können L-Dopa und die erfindungsgemäße Verbindung in der gleichen pharmazeutischen Formulierung, z.B. einer Kombinationstablette, oder auch in unterschiedlichen Applikationseinheiten vorliegen, z.B. in Form zweier separater Tabletten. Je nach Bedarf können beide Wirkstoffe gleichzeitig oder zeitlich getrennt verabreicht werden.
In einem Kombinationspräparat kann eine sequentielle Gabe beispielsweise erreicht werden, indem eine Darreichungsform, z.B. eine orale Tablette, zwei unterschiedliche Schichten mit differierendem Freisetzungsprofil für die verschiedenen pharmazeutisch aktiven Bestandteile aufweist. Dem Fachmann ist klar, dass im Kontext der vorliegenden Erfindung verschiedene Darreichungsformen und Applikationsschemata denkbar sind, die alle Gegenstand der Erfindung sind.
Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft daher ein Arzneimittel, das L-Dopa oder ein Neuroleptikum sowie eine erfindungsgemäße Verbindung zur gleichzeitigen oder zeitlich aufeinanderfolgenden Verabreichung an den Patienten enthält.
Üblicherweise bestehen die erfindungsgemäßen Arzneimittel aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die neben den erfindungsgemäßen D3-Liganden, wie oben beschrieben, mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält. Dem Fachmann ist klar, dass die pharmazeutische Formulierung in Abhängigkeit vom beabsichtigten Applikationsweg unterschiedlich ausgestaltet sein kann. So kann die pharmazeutische Formulierung beispielsweise zur intravenösen, intramuskulären, intrakutanen, subkutanen, oralen, bukkalen, sublingualen, nasalen, transdermalen, inhalativen, rektalen oder intraperitonealen Verabreichung angepasst sein.
Entsprechende Formulierungen und hierfür geeignete pharmazeutische Träger bzw. Hilfsstoffe, wie Füllstoffe, Sprengmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Stabilisatoren, Aromastoffe, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Dispersions- oder Lösungsmittel, Puffer oder Elektrolyte, sind dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazeutik bekannt und sind beispielsweise in Standardwerken wie Sucker, Fuchs und Speiser („Pharmazeutische Technologie", Deutscher Apotheker Verlag, 1991 ) und Remington ("The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott, Williams & Wilkins, 2000) beschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, oral verabreicht und können beispielsweise als Kapsel, Tablette, Pulver, Granulat, Dragee oder in flüssiger Form vorliegen.
Dabei kann die Formulierung als schnell freisetzende Darreichungsform ausgestaltet sein, wenn ein rascher Wirkeintritt gewünscht ist. Entsprechende orale Formulierungen sind beispielsweise beschrieben in EP 0 548 356 oder EP 1 126 821.
Ist dagegen eine protrahierte Freisetzung erwünscht, bietet sich eine Formulierung mit retardierter Wirkstofffreisetzung an. Entsprechende orale Formulierungen sind ebenfalls aus dem Stand der Technik bekannt.
Alternative pharmazeutische Zubereitungen können beispielsweise Infusions- oder Injektionslösungen, Öle, Suppositorien, Aerosole, Sprays, Pflaster, Mikrokapseln oder Mikropartikel sein.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
Figure imgf000017_0001
worin gilt: n = 1 - 4 sowie X = S, O oder NH, wenn R = Wasserstoff, Alkyl oder Halogen und R^ durch die Reste Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Trifluormethyl substituiert sind sowie
R2 und R3 einzeln oder auch zusammen durch die Reste Wasserstoff, Hydroxy, Alkyloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogen, Trifluormethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder Cyano ersetzt sind, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer der nachfolgenden Erkrankungen oder Störungen:
Kokain-, Alkohol-, Opiat- und Nikotinsucht; Schizophrenie; verschiedene Arten der Depression, insbesondere endogene monophasische Depression ("major depression") oder depressive Phasen bipolarer (manischer-depressiver) Störungen; neurodegenerative Störungen, insbesondere Morbus Parkinson; sexuelle Dysfunktion; Hyperprolaktinämie; Hyperprolaktinom; Glaucoma; kognitive Störungen; Restless Leg Syndrom; Hyperaktivitätssyndrom (ADHS); Parkinson-assoziierte Bewegungsstörungen z.B. Rigor, Dystonie und Dyskinesie; L-Dopa-induzierte Störungen, z.B. Angstzustände, Schlafstörungen, Psychosen, Dyskinesien und Dystönien; idiopathische Dystönien, insbesondere Segawa-Syndrom; Neuroleptika-induzierte (tardive) Dyskinesie, Dystonie und Akathisie.
Insbesondere kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung Dopa-sensitiver Bewegungsstörungen verwendet werden. Diese können spontan im Verlauf von Parkinson-Erkrankungen auftreten, können aber auch Medikamenten-induziert sein können. Unter den Medikamenten-induzierten Bewegungsstörungen sind insbesondere durch Neuroleptika bzw. Dopaminantagonisten oder L-Dopa induzierte Dyskinesien oder Dystönien zu nennen.
Bevorzugt werden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel Verbindungen der allgemeinen Formel (III) verwendet, in denen
- R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Fluor, Chlor und Brom, - R-i ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl, und
- R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1- C6-Alkyloxy, C1-C6-Alkyl, Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl.
Ferner ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (III) bevorzugt, in denen gilt:
- der Substituent R^ befindet sich in 5-oder 6-Stellung des Heterocyclus,
- die Substituenten R2 und R3 befinden sich in den Positionen 2 bzw. 3 oder in den Positionen 2 bzw. 4 des Phenylrings, wobei für den Fall, dass einer der beiden Substituenten R2 und R3 ein Wasserstoffatom ist, sich der jeweils andere Substituent in Position 2 des Phenylrings befindet.
Eine bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel (III) zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung L-Dopa-indiuzierter Dyskinesien, ist die folgende Verbindung:
(B24): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-2-indolylcarbamid
Die Verbindungen der Formeln (I) bis (IV) wurden nach den Methoden entsprechend der Literatur (Glennon, R.A et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 1968-1971 ) hergestellt.
Dazu wurden die Säurederivate vom Typ (A), die entweder käuflich zugänglich waren oder nach Literaturvorschriften synthetisiert wurden, in Form ihrer Carbonsäurechloride aktiviert und mit der freien Base vom Typ (B) zu den Derivaten der Formel (I) (einschließlich (la), (Ib) und (Ic)), (III) oder (IV) umgesetzt:
Figure imgf000018_0001
(I), (III) oder (IV)
worin n, R, R^ , R2 und R3 wie oben für (I), (III) bzw. (IV) definiert sind. Alternativ zur oben erwähnten Methode der Aktivierung der Säurederivate können auch andere Reaktionen eingesetzt werden, wie zum Beispiel die Aktivierung von Säuren durch Hydroxyazabenzotriazol (Kienhöfer, A. Syn/efr 2001, 1811-1812). Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (II) durch Aktivierung von Ferrocen-2-carbonsäure mit HATU und anschließende Reaktion mit den Basen des Typs (B) hergestellt werden.
Für die Herstellung der Arylpiperazinylamine vom Typ (B) können z.B. käuflich zugängliche 2-Methoxy- bzw. 2,3-Dichlorphenylpiperazine mit Brombutylphthalimid in Xylol alkyliert werden. Anschließende Hydrazinolyse der phthalimidsubstituierten Strukturen liefert die primären Amine vom Typ (B). Dies wird anhand des folgenden exemplarischen Reaktionsschemas verdeutlicht:
Figure imgf000019_0001
N2H4
+~ (B) ( n = 3)
Ethanol
BEISPIELE
Synthese der Amine vom Typ (B)
4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butylamin
2,3 g (10 mmol) freie Base des 2,3-Dichlorphenylpiperazins werden in 10 ml Xylol gelöst und auf 70°C erhitzt. Dann werden 1 ,4 g (5 mmol) 4- Brombutylphthalimid in 20 ml Xylol gelöst and langsam der Lösung des Piperazins zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird für 24 Stunden bei 125°C erhitzt. Nach Abkühlen der Mischung auf 0°C wird abfiltriert and das Filtrat evaporiert. Das entstandene N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1- yl)butylphthalimid wird durch Flashchromatographie an SiÜ2 mit Ethylacetat gereinigt. Ausbeute: 4,0 g (= 92%)
Zu einer Suspension von N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butylphthalimid in 40 ml Ethanol wird eine Lösung von 80% Hydrazinhydrat (0,45 ml, 2,5 eq) in 5 ml Ethanol zugetropft. Die Mischung wird für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, anschließend auf RT abgekühlt, der dabei ausfallende Feststoff abfiltriert, und die ethanolische Lösung im Vakuum abgedampft.
Reinigung durch Flashchromatographie mit CH2Cl2-MeOH-Me2EtN:90-8-2 liefert die Base 4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)butylamin mit einer Ausbeute von 900 mg (= 60 %).
MS: m/z 301 (M+); IR: (NaCI): 3397; 2939; 2817; 1641 ; 1572; 1500; 1482; 1452; 1376; 1240; 1152; 1118; 1023; 917; 791 ; 749; 698; 661. 1H-NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1 ,48-1 ,64 (m, 4H,CH2-CH2); 2,41 -2,46 (t, J = 7,6, 2H, CH2N); 2,64 (m, 4H, pip); 2,72-2,76 (m, 2H, CH2NCO); 3,07 (m, 4H, pip); 6,93-6,99 (m, 1 H, H5, Phenyl); 7,11-7,17 (m, 2H, H4, H6, Phenyl).
Beispiel 1 N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-2-benzo[b]thiophenylcarbamid
0,4 mmol Benzothiophen-2-carbonsäure (0,071 g) werden in 4 ml trockenem Toluol und 4 ml trockenem Chloroform gelöst. Es werden 0,02 ml trockenes DMF and 0,11 ml (1 ,51 mmol) SOCI2 zugegeben. Es wird für 30 Minuten im Ölbad auf 90°C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abrotiert und im Feinvakuum getrocknet. Das Säurechlorid wird in 4 ml Chloroform gelöst und unter Rühren bei 0°C zu einer Lösung aus 0,4 mmol 4-(4-(2- Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylamin (0,105 g) und 0,17 ml Et^N in 5 ml Chloroform hinzugefügt. Nach 15 Std. Reaktionszeit wird mit wässriger NaHCθ3-Lösung gewaschen, das organische Lösungsmittel mit MgSθ4 getrocknet und im Vakuum abgedampft. Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2-MeOH:9-1 ergibt 114 mg (68 % Ausbeute über 2 Reaktionsschritte) von N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1- yl)butyl-2-benzo[b]thiophenylcarbamid.
Smp.: 147°C; MS: m/z 423 (M+); IR (NaCI): 3316; 2938; 2817; 1735; 1629; 1544; 1500; 1241 ; 1026; 731. H-NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm):1 ,65-1,74 (m, 4H, CH2-CH2); 2,47 (t, 2H, CH2N, J=6,7 Hz); 2,65 (m, 4H, pip); 3,08 (m, 4H, pip); 3,48-3,53 (m, 2H, CH2NCO), 3,85 (s, 3H, OCH3); 6,72 (t, 1H, NH, J= 4,3 Hz); 6,84-7,01 (m, 4H, Phenyl); 7,36-7,44 (m, 2H, H5, Hβ); 7,76 (s, 1 H, H3); 7,79-7,85 (m, 2H, H7, H4). 13C-NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 162,4; 152,3; 141 ,2; 140,7; 139,1 ; 138,7; 126,2; 125,0; 124,9; 122,9; 122,7; 120,9; 1 18,2; 111 ,2; 57,9; 55,3; 53,4; 50,5; 40,0; 27,4; 24,3. C H N (%): C24H29 3O2S; Ber.: C 68,05; H 6,90; N 9,92; S 8,15; Gef.: C 68,11 ; H 6,95; N 9,93; S 8,09.
Beispiel 2
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-2-benzo[b]thiophenylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 1.
Ausbeute: 126 mg (68% über 2 Reaktionsschritte)
Smp.: 153°C. MS: m/z 462 (M+). IR (NaCI): 3298; 2967; 2934; 2809; 1640; 1599; 1576; 1530; 1442; 1420; 1301; 1167; 1131 ; 962; 882; 808; 781 ; 712. 1 H-NMR: (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1 ,63-1 ,76 (m, 4H, CH2-CH2); 2,48 (t, J=6,9 Hz, 2H, CH2N); 2,66 (m, 4H, pip); 3,05 (m, 4H, pip); 3,49-3,54 (m, 2H, CH2NCO); 6,79 (br,t, J=5,3 Hz, 1 H, NH); 6,84- 6,86 (dd, J =1,6 Hz, J =7,5 Hz, 1H, Phenyl); 7,08-7,16 (m, 2H, Phenyl); 7,37-7,44 (m, 2H, H5, H6); 7,77-7,78 (s, 1 H, H3); 7,80-7,90 (m; 2H, H4, H7). 13C-NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 157,9; 156,1 ; 152,3; 151 ,1 ; 141 ,2; 129,9; 127,8; 123,0; 121 ,0; 118,2; 113,0; 112,3; 106,6; 109,7; 107,9; 57,9; 53,5; 50,5; 39,4; 27,4; 24,3. C H N (%): C23H25CI2N3OS Ber.: C 60,25; H 6,11 ; N 8,78; Gefunden: C 59,94; H 6,04; N 8,81.
Beispiel 3 N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-2-benzo[b]furanylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 1.
Ausbeute: 75,2 mg (46% Ausbeute über 2 Reaktionsschritte)
Smp.: 121°C. MS: m/z 431 (M+). IR (NaCI): 3311 ,2; 3060; 2937; 2815; 2216; 1654; 1592; 1500; 1321 ; 1240; 1178; 1145; 748. 1 H-NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1 ,67-1 ,74 (m, 4H, CH2-CH2); 2,49 (t, 2H, CH2N, J=6,9 Hz); 2,69 (m, 4H, pip); 3,13 (m, 4H, pip); 3,56- 3,50 (m, 2H, CH2NCO); 3,86 (s, 3H, OCH3); 6,85-6,87 (m, 1 H, Phenyl); 6,90-6,93 (m, 2H Phenyl); 6,99-7,02 (m, 2H, Phenyl und NH); 7,26-7,31 (m, 1 H, H5); 7,37-7,42 (m, 1 H, H6); 7,46-7,48 (m, 2H, H4, H3); 7,77-7,79 (m, 1 H, H7). 3C-NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 158,9; 154,7; 152,3; 148,9; 141 ,3; 127,7; 126,7; 123,6; 122,9; 122,7; 120,9; 118,2; 111 ,7; 111 ,2; 110,2; 58,0; 55,3; 53,5; 50,5; 39,2; 27,5; 24,3. C H N (%): C24H29N3O3-0,3 H20;
Ber.: C 69,81 ; H 7,23; N 10,18; Gef,: C 69,84; H 7,33; N 10,21.
Beispiel 4 N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-2-benzo[b]furanylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 1.
Ausbeute: 105 mg (58 % Ausbeute über 2 Reaktionsschritte)
Smp.: 150°C. MS: m/z 446 (M+). IR (NaCI): 3310; 2939; 2819; 1652; 1595; 1577; 1520; 1448; 1421 ; 1299; 1257; 1241 ; 1176; 1141 ; 1044; 960; 908; 780; 748; 713, 669, 645. 1 H- NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1 ,67-1 ,75 (m, 4H, CH2-CH2); 2,52 (t, J=6,7 Hz, 2H, CH2N); 2,69 (m, 4 H, pip); 3,13 (m, 4H, pip); 3,51-3,56 (m, 2H, CH2NCO); 6,92-6,95 (dd, J=2,3 Hz, 7,3 Hz, 1H, Phenyl); 7,00 (brt, J= 4,3 Hz, 1H, NHCO); 7,10-7,17 (m, 2H, Phenyl); 7,26-7,31 (m, 1 H, H4); 7,38-7,43 (m, 1 H, H6); 7,46-7,48 (m, 2H, H3, H5), 7,66- 7,68 (m; 1H, H7). 13C-NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 158,9; 154,7; 151 ,2; 148,2; 134,0; 127,7; 127,5; 127,4; 126,8; 124,6; 123,7; 122,7; 1 18,6; 111 ,6; 110,2; 57,9; 53,3; 51 ,1 ; 39,2; 27,5; 24,2. CHN(%): C23H25CI2N3O2 Ber.: C 61 ,89; H 5,65; N 9,41 ; Gefunden: C 61 ,74; H 5,86; N 9,05.
Beispiel 5
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5-brom-2-benzo[b]furanylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 1. Dabei erfolgte die Herstellung von 5-Brom-2- benzo[b]furanylcarbonsäure nach Literatur (Dann, O. Liebigs Ann. Chem. 1986, 438-455). Ausbeute: 107,8 mg (56% Ausbeute über 2 Reaktionsschritte)
Smp.: 124°C. MS m/z 485 (M+). IR (NaCI): 3450,0; 3289.9; 3068.2; 2927.4; 2765; 1650; 1567; 1535; 1500; 1438; 1238; 1178; 1022; 802; 748. 1 H-NMR (CDCI3, 360 MHz) δ
(ppm): 1 ,67-1 ,74 (m, 4H, CH2-CH2); 2,49 (t, J=6,9 Hz, 2H, CH2N); 2,69 (m, 4H, pip); 3,13
(m, 4H, pip); 3,56-3,60 (m, 2H, CH2NCO); 3,86 (s, 3H, OCH3); 6,85-6,87 (m, 1 H, Phenyl);
6,91-6,93 (m, 2H, Phenyl); 6,97-7,00 (m, 1 H, Phenyl); 7,00 (brt, J=4,8 Hz, 1 H, NH); 7,32-
7,35 (d, J= 8,9 Hz, 1H, H4); 7,38-7,39 (m, 1H, H3); 7,48 (dd, J=8,7 Hz, J=2,0 Hz, 1H, H6); 7,79-7,80 (m, 1H, H7). 13C-NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 158,4; 153,3; 152,3; 150,1 ;
141,2; 129,7; 129,6; 125,2; 122,9; 120,9; 120,9; 118,2; 116,7; 113,1; 111 ,2; 109,4; 64,8;
57,9; 55,3; 53,5; 50,4; 39,3; 27,5; 24,3. CHN (%): C24H29BrN3θ2;
Ber.: C 59,26; H 5,80; N 8,64; Gef.: C 59,05; H 5,81 ; N 8,68.
Beispiel 6 N-4-(4-(2, 3-Dichlorphenyl)piperazin- 1 -yl)butyl-5-brom-2-benzo[b]furanylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 5.
Ausbeute: 102 mg (47 % Ausbeute über 2 Reaktionsschritte)
Smp.: 145°C. MS m/z 524 (M+); IR (NaCI): 3400; 2937; 2815; 2227; 1666; 1594; 1527;
1500; 1294; 1240; 1141 ; 1118; 1025; 842; 746. 1 H-NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1 ,63-
1 ,74 (m, 4H, CH2-CH2); 2,49-2,52 (t, J=6,7 Hz, 2H, CH2N); 2,68 (m, 4H, pip); 3,09 (m,
4H, pip); 3,49-3,56 (m, 2H, CH2NCO); 6,92-6,94 (dd, J=2,1 Hz, J=7,5 Hz, 1 H, Phenyl);
6,98-7,01 (brt, J=3,0 Hz, 1H, NH); 7,33-7,36 (d, J = 5,3 Hz, 1 H, H4); 7,39 (m, 1 H, H3); 7,48-7,51 (dd, J=8,7 Hz, J=2,0 Hz, 1 H, H6); 7,80-7,81 (d, J=2,0 Hz; 1 H, H7). 13C-NMR
(CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 1 57-9! 156,1 ; 152,3; 151 ,1 ; 141 ,2; 129,9; 127,8; 123,0; 121 ,0;
118,2; 113,0; 112,3; 106,6; 109,7; 107,9; 57,9; 55,4; 53,5; 50,5; 39,4; 27,4; 24,3; 21 ,0.
C H N(%): C23H24BrCl2N3θ2
Ber.: C 52,57; H 4,67; N 8,03; Gef.: C 52,63; H 4,67; N 8,03.
Beispiel 7
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5-cyan-2-benzo[b]furanylcarbamid
0,37 mmol (141 mg) HATU und 0,37 mmol (69 mg) der 5-Cyano-2- benzo[b]furanylcarbonsäure (Dann, O. Liebigs Ann. Chem. 1986, 438-455) werden bei 0°C in 1 ml DMF gelöst und 0,74 mmol (0,13 ml) DIEA zugegeben. Anschließend wird 0,33 mmol (87 mg) 4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylamin in DMF gelöst and bei 0°C zu der Reaktionslösung zugetropft. Nach 1 Stunde wird der Reaktionsansatz in CHCI3 aufgenommen und mit NaHCθ3-Lösung sowie Wasser gewaschen. Nach Trocknung mit MgSθ4 wird das Lösungsmittel abgedampft und durch
Flashchromatographie (Siθ2; Petrolether-Ethylacetat: von 1-1 nach Ethylacetat) gereinigt. Ausbeute: 41 mg (28%)
Smp.: 96°C. MS m/z 432 (M+). IR (NaCI): 3400; 2937; 2815; 2227; 1666; 1594; 1527; 1500; 1294; 1240; 1141 ; 1118; 1025; 842; 746. 1 H-NMR (CDCI3, 360 Mhz) δ (ppm): 1 ,67- 1 ,74 (m, 4H, CH2-CH2); 2,49 (t, J=6,9 Hz, 2H, CH2N); 2,69 (m, 4H, pip); 3,13 (m, 4H, pip); 3,56-3,60 (m, 2H, CH2NCO); 3,86 (s, 3H, OCH3); 6,84-7,02 (m, 4H, Phenyl); 7,12-7,15 (brt, J=5,1 Hz, 1 H, NH); 7,50-7,51 (m, 1H, H4); 7,55-7,57 (m, 1H, H3); 7,65-7,68 (m ,1 H, Hß); 8,03-8,04 (m, 1 H, H7). 13C-NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 157,9; 156,1 ; 152,3; 151 ,1 ; 141 ,2; 129,9; 127,8; 123,0; 121 ,0; 118,2; 113,0; 112,3; 106,6; 109,7; 107,9; 57,9; 55,4; 53,5; 50,5; 39,4; 27,4; 24,3; 21 ,0.
Beispiel 8
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-2-benzo[b]tellurophenylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 7. Ausbeute: 73 mg (58 %)
Smp.: 85°C. MS m/z 521 (M+). IR (KBr): 3320; 3047; 2933; 2815; 1616; 1566; 1541 ; 1375;
1498; 1240; 1023; 748. 1 H-NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1 ,62-1 ,66 (m, 4H, CH2-
CH2); 2,42-2,45 (t, J= 6,7 Hz, 2H, CH2N); 2,63 (m, 4H, pip); 3,04 (m, 4H, pip); 3,38-3,43 (m, 2H, CH2NCO); 3,78 (s, 3H, OCH3); 6,70-6,76 (brt, J= 4,3 Hz, 1 H, NH); 6,77-6,83 (m,
3H, Phenyl); 6,94-6,96 (m, 1 H, Phenyl); 7,09-7,14 (m, 1 H, H6); 7,28-7,32 (m, 1 H, H5);
7,74-7,76 (d, J=7,5 Hz, 1 H, H4); 7,84-7,86 (d, J =7,8 Hz, 1 H, H7); 8,13 (s, 1 H, H3). 13C-
NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 166,1 ; 152,3; 147,9; 141,2; 140,2; 134,8; 132,3; 129,3;
125,8; 125,5; 122,9; 121 ,0; 118,2; 111 ,2; 57,9; 55,3; 53,3; 50,5; 40,4; 27,4; 24,4.
Beispiel 9
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-2-benzo[b]tellurophenylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 7. Ausbeute: 92 mg (45 %)
Smp.: 92°C. MS m/z 560 (M+). IR (NaCI) : 3288; 2938; 2819; 1651 ; 1578; 1557; 1448; 1242; 1044; 734. H-NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1 ,63-1 ,74 (m, 4H, CH2-CH2); 2,48-2,52 (t, J=7,1 Hz, 2H, CH2N); 2,66 (m, 4H, pip); 3,05 (m, 4 H, pip); 3,46-3,51 (m, 2H, CH2NCO); 6,70-6,72 (brt, J= 4,8 Hz, 1 H, NH); 6,83-6,86 (dd, J=1 ,8 Hz, J=7,8 Hz, 1 H,
Phenyl); 7,07-7,22 (m, 3H, Phenyl, H6); 7,36-7,41 (m, 1 H, H5); 7,81-7,83 (d, J=7,6 Hz, 1 H, H4); 7,91-7,94 (d, J=7,6 Hz, 1 H, H7); 8,17 (m, 1 H, H3). 13C-NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 166,1 ; 151 ,1 ; 147,9; 140,2; 135,0; 134,9; 134,0; 132,3; 129,2; 127,5; 127,4; 125,8; 125,5; 124,6; 118,6; 58,0; 53,3; 51 ,2; 40,4; 27,5; 24,4.
Beispiel 10
N-4-(4-(2, 3-Dichlorphenyl)piperazin- 1 -yl)bυtyl-2-indolylcarbamid Synthese analog zu Beispiel 1.
Ausbeute: 48 mg (25 % Ausbeute über 2 Reaktionsschritte)
Smp.: 148°C. MS m/z 444 (M+). IR (NaCI): 3258; 3059; 2938; 2821 ; 1636; 1577; 1555; 1507; 1448; 1420; 1308; 1241 ; 1139; 1044; 961 ; 908; 779; 747; 733; 669; 647. 1H-NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1 ,67-1 ,74 (m, 4H, CH2-CH2); 2,47-2,51 (t, J=6,9 Hz, 2H, CH2N); 2,67 (m, 4H, pip); 3,13 (m, 4H, pip); 3,53-3,55 (m, 2H, CH2NCO); 6,59-6,66 (brt, J=4,3 Hz, 1 H, NHCO); 6,85 (s, 1 H, H3); 6,90-6,93 (m, 1 H, Phenyl); 7,07-7,17 (m, 3H, Phenyl, H5); 7,28-7,30 (m,1 H, H6); 7,43-7,46 (m,1 H, H7); 7,62-7,65 (m,1 H, H4); 9,56 (s, 1H, NH). 13C-NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 161,7; 160,4; 151 ,1 ; 136,2; 134,0; 130,9; 127,5; 127,4; 121 ,8; 120,8; 118,5; 111 ,9; 101 ,8; 68,2; 57,9; 53,3; 51 ,1 ; 39,5; 27,5; 24,3.
Beispiel 11 N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5-cyan-2-indolylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 7. Ausbeute: 109 mg (42%)
Smp.: 170°C. MS m/z 431 (M+). 1 H-NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1 ,74-1 ,78 (m, 4H, CH2-CH2); 2,54-2,65 (t, J =6,7 Hz, 2H; CH2N); 2,79 (m, 4H, pip); 3,17 (m, 4H, pip); 3,55- 3,59 (m, 2H, CH2NCO); 3,85 (s, 3H, OCH3); 6,84-6,87 (d, J=8,5 Hz, 1 H, H5); 6,88-6,90 (m, 3H, Phenyl); 6,99-7,05 (m, 2H, Phenyl, H4); 7,07-7,12 (brt, J=3,9 Hz, 1H, NHCO); 7,47-7,50 (dd, J=1 ,4 Hz, J=8,5 Hz, 1 H, H6); 7,52-7,54 (d, J= 8,5 Hz, 1 H, H7); 8,01 (s, 1 H, H3); 10,14 (s, 1 H, NH). 13C-NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 152,2; 140,7; 137,7; 133,3; 127,8; 127,3; 126,7; 123,4; 121 ,1 ; 120,2; 118,3; 111 ,3; 103,9; 102,9; 57,6; 55,4; 53,5; 50,0; 39,2; 27,0; 24,2.
Beispiel 12 N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5-brom-2-indolylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 7. Ausbeute: 112 mg (60%)
Smp.: 188°C. 1 H-NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1 ,64-1 ,74 (m, 4H, CH2-CH2); 2,46- 2,51 (t, J=7,1 Hz, 2H, CH2N); 2,68 (m, 4H, pip); 3,12 (m, 4H, pip); 3,49-3,64 (m, 2H, CH2NCO); 3,83 (s, 3H, OCH3); 6,68-6,71 (brt, J=5,3 Hz, 1H, NHCO); 6,76-6,77 (d, J=1 ,8 Hz, 1 H, H4); 6,85-6,87 (d, J=7,8 Hz, 1H, Phenyl); 6,92-6,93 (d, J= 3,9 Hz, 2H, Phenyl); 6,98-7,03 (m, 1 H, Phenyl); 7,31-7,38 (m, 2H, H6, H7); 7,76-7,77 (m, 1 H, H3); 9,64 (s, 1 H, NH).
Beispiel 13
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)bυtyl-6-cyan-2-indolylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 1.
Ausbeute: 112 mg (63% Ausbeute über 2 Reaktionsschritte)
Smp.: 174°C. MS m/z 431 (M+). IR (NaCI): 2940; 2909; 2803; 2753; 2216; 1645; 1548; 1498; 1321 ; 1237; 1148; 820; 754; 742. 1 H-NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1,67-1 ,82 (m, 4H, CH2-CH2); 2,47-2,51 (t, J=6,7 Hz, 2H, CH2N); 2,66 (m, 4H, pip); 3,68-3,70 (m, 2H, CH2NCO); 3,85 (s, 3H, OCH3); 3,09 (m, 4H, pip); 6,84-6,94 (m, 4H, Phenyl, H3); 6,99-7,02 (m, 1 H, Phenyl); 7,13-7,16 (brt, J= 5,5 Hz, 1 H, NHCO); 7,31-7,34 (m, 1 H, H5); 7,67-7,69 (d, J=8,5 Hz, H4); 7,84 (s, 1 H, H7); 11 ,22 (s, 1 H, NH). 13C-NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 161 ,2; 152,2; 141 ,1 ; 135,2; 134,3; 130,5; 123,0; 122,9; 122,7; 120,9; 120,2; 118,1 ; 117,4; 11 1 ,2; 106,6; 102,2; 57,8; 55,3; 53,8; 53,4; 50,4; 39,8; 30,1 ; 27,3; 24,3. C H N (%): C25H29N5θ2-1 ,4 H2O; Ber.: C 65,74; H 7,02; N 15,33; Gef.: C 65,98; H 7,30; N 14,87
Beispiel 14
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5-brom-2-indolylcarbamid
0,24 mmol (58 mg) HATU, 0,24 mmol HOAt (33 mg) und 0,24 mmol (69 mg) der 5-Brom- 2-indolcarbonsäure werden bei 0°C in 5 ml DMF gelöst und 0,48 mmol (0,094 ml) DIEA zugegeben. Anschließend wird 0,26 mmol (78 mg) 4-(4-(2,3-Dichloryphenyl)piperazin-1- yl)butylamin in DMF gelöst und bei 0°C zu der Reaktionslösung zugetropft. Nach 3 Stunden wird der Reaktionsansatz in CHCI3 aufgenommen und mit NaHCθ3-Lösung sowie Wasser gewaschen. Nach Trocknung mit MgSθ4 wird das Lösungsmittel abgedampft und durch Flashchromatographie fSiθ2; CHC^MM, 98:2) gereinigt. Ausbeute: 94 mg (74 %)
MS m/z 524 (M+). IR (NaCI): 3234; 2932, 2821 ; 1637; 1577; 1545; 1282; 1046; 733. 1 H- NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1 ,57-1,73 (m, 4H, CH2-CH2); 2,51 (t, J=6,9 Hz, 2H,
CH2N); 2,66 (m, 4H, pip); 3,07 (m, 4H, pip); 3,51-3,63 (m, 2H, CH2NCO); 6,64 (brt, J=5,3 Hz, 1H, NHCO); 6,77 (d, J=1 ,8 Hz, 1H, Phenyl, H4); 6,90 (dd, J=2,1 Hz, J=7,5 Hz, 1H, Phenyl); 7,10-7,17 (m, 2H, Phenyl); 7,31-7,38 (m, 2H, H6, H3); 7,76-7,77 (m, 1 H, H7); 9,68 (s,1 H, NH).
Beispiel 15 N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-6-cyan-2-indolylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 7. Ausbeute: 102 mg (59 %)
Smp.: 174°C. MS m/z 470(M+). IR (NaCI): 3215; 2926; 2821 ; 1634; 1570; 1506; 1239; 1034; 734. 1 H-NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1 ,69-1 ,82 (m, 4H, CH2-CH2); 2,51 (t, J=6,9 Hz, 2H, CH2N); 2,66 (m, 4H, pip); 3,06 (m, 4H, pip); 3,58-3,63 (m, 2H, CH2NCO); 6,85 (brt, J= 5,5 Hz, 1 H, NHCO); 6,88-6,91 (m, 2H, Phenyl, H3); 7,09-7,17 (m, 2H, Phenyl); 7,35 (dd, J=1 ,4 Hz, J=8,2 Hz, 1H, H5); 7,70 (d, J=8,5 Hz, H4); 7,84 (s, 1H, H7); 10,65 (s, 1 H, NH).
Beispiel 16
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-2-ferrocenylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 7. Ausbeute: 125 mg (71%)
MS m/z 475 (M+). IR (NaCI): 3318, 2939, 2816, 1630, 1543, 1500, 1241 , 1027, 748. 1 H- NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1 ,66-1 ,69 (m, 4H, CH2-CH2); 2,57 (t, J=6,7 Hz, 2H, CH2N); 2,77 (m, 4H, pip); 3,16 (m, 4H, pip); 3,39-3,44 (m, 2H, CH2NCO); 3,86 (s, 3H,
OCH3); 4,17-4,21 (m, 3H, Ferr); 4,32-4,33 (m, 2H, Ferr); 4,68-4,69 (m, 2H, Ferr); 6,02 (brt, J=5,3 Hz, 1 H, NH); 6,8 5-6,94 (m, 3H, Phenyl); 6,99-7,03 (m, 1 H, Phenyl). 13C-NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 170,3; 152,2; 140,9; 123,1 ; 120,9; 118,3; 111 ,2; 77,2; 76,3; 70,3; 69,7; 68,1; 57,9; 55,3; 53,4; 50,1; 39,2; 27,7; 23,8.
Beispiel 17
N-4-(4-(2, 3-Dichlorphenyl)piperazin- 1 -yl)butyl-2-ferrocenylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 7. Ausbeute: 85 mg (69 %)
MS m/z 514 (M+). 1 H-NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1 ,63-1 ,66 (m, 4H, CH2-CH2); 2,48 (t, J=6,9 Hz, 2H, CH2N); 2,65 (m, 4H, pip); 3,08 (m, 4H, pip); 3,39-3,44 (m, 2H, CH NCO); 4,17-4,21 (m, 3H, Ferr); 4,33-4,34 (m, 2H, Ferr); 4,64-4,6 5 (m, 2H, Ferr); 5,38 (brt, J=5,1 Hz, 1 H, NH); 6,92-6,98 (m, 1 H, Phenyl); 7,11-7,17 (m, 2H, Phenyl).
Beispiel 18
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5-cyan-2-benzo[b]thiophenylcarbamid
0,012 mmol (94 mg) HATU und 0,012 mmol (25 mg) der 5-Cyano-2- benzo[b]thiophencarbonsäure (Bridges, A. J. Tetr. Lett. 1992, 7499-7502) werden bei 0°C in 1 ml DMF und 4 ml CH2CI2 gelöst und 0,024 mmol (0,06 ml) DIEA zugegeben.
Anschließend wird 0,013 mmol (34 mg) 4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylamin in CH2CI2 gelöst und bei 0°C zu der Reaktionslösung zugetropft. Nach 2 Stunden wird der Reaktionsansatz in CHCI3 aufgenommen und mit NaHCθ3-Lösung sowie Wasser gewaschen. Nach Trocknung mit gSÜ4 wird das Lösungsmittel abgedampft und durch Flashchromatographie (Siθ2l Methylenchlorid-Methanol: 98-2) gereinigt. Ausbeute: 60 mg (91 %)
Smp.: 147°C. MS m/z 448 (M+). IR (KBr): 3336; 2929; 2816; 2225; 1635; 1500; 1240;
1028; 750. Η-NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1 ,73-1 ,77 (m, 4H, CH2-CH2); 2,59 (t, J=6,4 Hz, 2H, CH2N); 2,78 (m, 4H, pip); 3,14 (m, 4H, pip); 3,49-3,53 (m, 2H, CH2NCO) , 3,85 (s,
3H, OCH3); 6,84-6,92 (m, 5H, Phenyl, NH); 6,99-7,04 (m, 1H, Phenyl); 7,60 (dd, J=1 ,4 Hz,
J=8,5 Hz, 1 H, H6); 7,88 (s, 1 H, H3); 7,95 (d, J=8,5 Hz, 1 H, H7); 8,12 (d, J=1 ,1 Hz, 1 H, H4).
13C-NMR (CDCI3> 90 MHz) δ (ppm): 170,3; 152,2; 140,9; 123,1 ; 120,9; 1 18,3; 111 ,2; 77,2;
76,3; 70,3; 69,7; 68,1 ; 57,9; 55,3; 53,4; 50,1; 39,2; 27,7; 23,8. C H N (%) C24H25CI2N5O- 1 H2O;
Ber.: C 64,35 H 6,48 N 12,01 S 6.87; Gef.: C 64,59 H 6,13 N 11 ,77 S 6,44.
Beispiel 19
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5-cyan-2-benzo[b]thiophenylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 18. Ausbeute: 57 mg (96%)
Smp.: 190°C. MS m/z 487 (M+). IR (KBr): 3319; 2929; 2819; 2227; 1633; 1560; 1448; 1242; 1045; 755. 1H-NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.65-1.76 (m, 4H,CH2-CH2); 2.49 (t, J=6.7 Hz, 2H, CH2N); 2.65 (m, 4H, pip); 3.04 (m, 4H, pip); 3.49-3.55 (m, 2H, CH2NCO); 6.78 (br. t., J=5.0 Hz, 1H, NH); 6.85 (dd J=1.8 Hz , J=7.8Hz, 1H,Phenyl); 7.09-7.17 (m, 2H, Phenyl); 7.62 (dd, J=1.4 Hz, J=8.5 Hz, 1H, H6); 7.77 (s, 1H, H3); 7.95 (d, J=8.2 Hz, H7);
8.13 (d, J=1.4 Hz, 1H, H4).13C-NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 161,4; 151,1; 144,5; 142,0;
138,8, 134,1; 129,4, 127,9; 127,5, 127,4; 124,7; 123,9; 123,8; 118,9; 118,4; 108,9; 57,9;
53,3; 51,2; 40,2; 27,4; 24,3.
C H N (%) C20H26CI2N4OS-1,46 H2O
Ber.: C 56,11 H 5,28 N 10,90; Gef.: C 56,51 H 5,06 N 10,45.
Beispiel 20
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-6-cyan-2-benzo[b]thiophenylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 18. Ausbeute: 30 mg (43%)
Smp.: 124°C. MS m/z 448 (M+). IR (KBr): 3290; 2937; 2816; 2225; 1619; 1543; 1500; 1242; 1026; 751.1H-NMR (CDCI3l 360 MHz) δ (ppm): 1,72-1,90 (m, 4H, CH2-CH2); 2,90 (t, J=7,3 Hz, 2H, CH2N); 3,15 (m, 4H, pip); 3,31 (m, 4H, pip); 3,50-3,56 (m, 2H, CH2NCO), 3,82 (s, 3H, OCH3); 6,84- 6,92 (m, 3 H, Phenyl ); 7,01-7,07 (m, 1H, Phenyl); 7,13 (br,t„ J=5,7, 1H, NH); 7,53 (dd, J=1,4 Hz, J=8,2 Hz, 1H, H5); 7,84 (d, J=7,8 Hz, 1H, H4); 7,84 (s, 1H, H3); 8,10-8,11 (m, 1H, H7).13C-NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 161,5; 152,3; 141,9; 141,0; 140,4; 127,5; 127,4, 125,6; 124,2; 123,1, 120,9; 118,8; 118,1; 111,3; 109,5; 77,2; 76,3; 70,3; 69,7; 68,1; 57,9; 55,3; 53,4; 50,4; 40,1; 27,3; 24,2.
Beispiel 21
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-6-cyan-2-benzo[b]thiophenylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 18. Ausbeute: 26 mg (43%)
Smp.: 137°C. MS m/z 486 (M+). IR (KBr): 3335; 2933; 2821; 2226; 1638;1544; 1448; 1242; 1044; 735.1H-NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1,67-1,74 (m, 4H, CH2-CH2); 2,49 (t,
J=6,4 Hz, 2H, CH2N,); 2,65 (m, 4H, pip); 3,04 (m, 4H, pip); 3,49-3,54 (m, 2H, CH2NCO);
6,75 (br.t, J= 4,1 Hz, 1H, NH); 6,84 (dd, J=1,8 Hz, 7,8 Hz, 1H, Phenyl); 7,08-7,17 (m, 2H,
Phenyl); 7,60-7,62 (m, 1H, H5); 7,78 (s, 1H, H3); 7,88-7,90 (m, 1H,H4); 8,19 (br, s, 1H, H7).
13C-NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 161,4; 151,1; 143,6; 141,8; 140,3; 134,1; 127,5; 127,4; 125,2; 124,7, 124,2; 118,7; 118,4; 109,5; 109,5; 58,0; 53,3; 51,3; 51,2; 40,3; 27,4; 24,3.
C H N (%): C24H25CI2N5OH2O;
Ber.: C 59,02; H 5,57; N 14,34. Gef.: C 58,76; H 5,30; N 14,19. Beispiel 22
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5-brom-2-benzo[b]thiophenylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 7. Ausbeute: 73 mg (58%)
Smp.: 156°C. MS m/z 502 (M+). IR (KBr): 3316; 2934; 2821 ; 1633; 1558; 1500; 1242;
1026; 750. Η-NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1 ,69-1 ,72 (m, 4H,CH2-CH2); 2,57 (t, J=6,5 Hz, 2H, CH2N); 2,77 (m, 4H, pip); 3,12 (m, 4H, pip); 3,49-3,51 (m, 2H, CH2NCO); 3,85 (s, 3
H, OCH3); 6,83-6,91 (m, 4H, Phenyl); 7,01-7,06 (m, 1 H, Phenyl); 7,15 (brt, J=4,9 Hz, 1 H,
NH); 7,42 (dd, J=8,5 Hz, J=1 ,8 Hz, 1 H, Hβ); 7,60 (d, J=8,5 Hz, 1 H, H7); 7,73 (s, 1 H, H3);
7,86 (d, J=1 ,7 Hz, 1 H, H4). 13C-NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 170,3; 152,2; 140,9; 123,1 ;
120,9; 118,3; 1 11 ,2; 77,2; 76,3; 70,3; 69,7; 68,1 ; 57,9; 55,3; 53,4; 50,1 ; 39,2; 27,7; 23,8, CHN : C24H28BrN3O2S (%): Ber,: C 57,37 H 5,62 N 8,36 Gef,: C 65,98 H 7.30N 14,87.
Beispiel 23
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5-brom-2-benzo[b]thiophenylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 7. Ausbeute: 78 mg (60%)
Smp.: 178°C. MS m/z 541 (M+). IR (KBr; ): 3316; 2929; 2821 ; 1631 ; 1560; 1242; 1068; 756. 1H-NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1 ,63-1 ,69 (m, 4H,CH2-CH2); 2,48 (t, J=6,7 Hz, 2H, CH2N); 2,64 (m, 4H, pip); 3,04 (m, 4H, pip); 3,48-3,53 (m, 2H, CH2NCO); 6,71 (br, t„ J= 5,1 Hz, 1 H, NH); 6,83-6,86 (m, 1 H, Phenyl); 7,09-7,17 (m, 2H, Phenyl); 7,51 (dd, J=1 ,8 Hz, J=8,5 Hz, 1 H, H6); 7,67 (s, 1 H, H3); 7,72 (d, J=8,5 Hz, 1 H, H7); 7,95 (d, J=1 ,8 Hz, 1 H, H4). 13C-NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 161,9; 160,8; 140,7; 140,6, 139,2; 134,1 ; 129,3; 127,4; 127,3; 124,6; 124,1 ; 123,8, 18,9; 118,5; 57,9; 55,3; 51 ,2; 40,2; 27,5; 24,4. C H N (%): C23H24BrCI2N3OS 0,25H2O; Ber.: C 50,61 H 4,52 N 7,70 S 5,87; Gef.: C 50,61 H 4,49 N 7,64 S 5.87.
Beispiel 24
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-2-indolylcarbamid Synthese analog zu Beispiel 7. Ausbeute: 89 mg (55%)
MS m/z 406 (M+). IR (NaCI): 3251 ; 3055; 2935; 2809; 1639; 1549; 1241 ; 1016; 746. 1H- NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1 ,67-1 ,74 (m, 4H,CH2-CH2); 2,48 (t, J=6,7 Hz, 2H, CH2N); 2,67 (m, 4H, pip); 3,11 (m, 4H, pip); 3,51-3,56 (m, 2H, CH2NCO); 3,85 (s, 1 H, OCH3); 6,59 (br, t, J= 4,9 Hz, 1H, NHCO); 6,83-6,94 (m, 3H, Phenyl); 6,97-7,02 (m, 1 H, Phenyl); 7,11-7,15 (m, 1 H, H5); 7,25 (s, 1 H, H3); 7,29 (dd, J=1 ,1 Hz, J=7,1 Hz, 1 H, H6); 7,43 (d, J=8,9 Hz, 1 H, H7); 7,63 (d, J=8,9 Hz, 1 H, H4); 9,50 (s, 1 H).
Beispiel 25
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5-cyan-2-indolylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 7. Ausbeute: 102 mg (59%)
Smp.: 96°C. MS m/z 470 (M+). IR (KBr): 3315; 2926; 2821 ; 2218, 1634; 1570; 1506; 1239;
1043; 734. 1H-NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1 ,69-1 ,82 (m, 4H,CH2-CH2); 2,51 (t, J=6,9 Hz, 2H, CH2N); 2,66 (m, 4H, pip); 3,06 (m, 4H, pip); 3,58-3,63 (m, 2H, CH2NCO); 6,85 (br, t„ J=5,5 Hz, 1 H, NHCO); 6,88-6,91 (m, 2H, Phenyl, H3); 7,09-7,17 (m, 2H, Phenyl); 7,35
(dd, J=1 ,4 Hz, J=8,2 Hz, 1 H, H5); 7,70 (d, J=8,5 Hz, H4); 7,84 (s, 1 H, H7); 10,65 (s, 1 H,
NH). 13C-NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 161 ,2; 151 ,1; 135,2; 134,3; 134,0; 130,5; 127,5;
127,4; 124,6; 123,1 ; 122,8; 120,1 ; 118,5; 117,2; 106,9; 102,0; 58,7; 53,3; 51 ,2; 41 ,1 ; 39,9; 24,4.
C H N (%): C24H25CI2N5O H2O;
Ber.: C 59,02; H 5,57; N 14,34. Gef.: C 58,76; H 5,30; N 14,19.
BIOLOGISCHE AKTIVITÄT
Die biologischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in Radioligandbindungsuntersuchungen ermittelt. Alle Radioligandexperimente wurden nach von uns beschriebenen Methoden durchgeführt (Hübner, H. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 756-762). Für die Messung der Affinitäten zu den Rezeptoren der D2-Familie kamen Membranhomogenate von chinesischen Hamster-Ovarialzellen (CHO-Zellen) zum Einsatz, die jeweils den humanen D2long-, den humanen D2short- (Hayes, G. et al. Mol. Endocrinol. 1992, 6, 920-926), den humanen D3- (Sokoloff, P. et al. Eur. J. Pharmacol. 1992, 225, 331-337) oder den humanen D4.4-Rezeptorsubtyp (Asghari, V. J. Neurochem. 1995, 65, 1157-1165) stabil exprimierten. Prinzipiell erfolgten die Bindungsassays durch Inkubation der Rezeptorhomogenate mit dem Radioligand [3H]Spiperon und der zu untersuchenden Verbindung in verschiedenen Konzentrationen. Die Ermittlung der
Affinitäten zum D1 -Rezeptor erfolgte mit nativen Membranhomogenaten, gewonnen aus dem Striatum des Schweines, und dem D1 -selektiven Radioliganden [3H]SCH 23390.
Zur Bestimmung der Bindungsstärken der Verbindungen zu den Serotonin- Rezeptorsubtypen 5-HT1A und 5-HT2 wurden Cortex-Membranpräparationen des
Schweines mit den Radioliganden [3H]8-OH-DPAT (für 5-HT1A) oder [ΗjKetanserin (5- HT2) und den Verbindungen inkubiert. Hinweise auf eine gleichzeitige Bindung der Verbindungen an den serotonergen 5-HT2-Rezeptor und an den adrenergen Rezeptorsubtyp α1 bei der Markierung mit dem Radioliganden [3H]Ketanserin wurden in einem Parallelexperiment bei selektiver Blockade des α1 -Rezeptors durch Prazosin bestätigt. Somit repräsentieren Ki-Werte, die in Anwesenheit von 10 μM Prazosin ermittelt wurden, die alleinige Bindung an den 5-HT2-Rezeptor. Ergänzend wurde die Affinität zu α1 -Rezeptoren des Schweines in einem separaten Experiment mit dem α1 -selektiven Radioliganden [3H]Prazosin bestimmt.
Die Ergebnisse der Rezeptorbindungsuntersuchungen an den Dopaminrezeptorsubtypen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Alle im Bindungsassay untersuchten Verbindungen zeigten dabei gute bis sehr gute Affinitäten zu den Dopaminrezeptoren mit einer klaren Bindungspräferenz zu den Subtypen der D2-Familie. Unabhängig von der Partialstruktur ist dabei immer eine deutliche Selektivität zum D3-Rezeptor zu erkennen. Höchste D3-Affinität kann erreicht werden, wenn als Heteroarenkomponente Benzo[ό]thiophen oder Indol eingesetzt wird. So weisen die Verbindungen der Beispiele 1 , 2, 10 bis 13 sowie 19 bis 22 hervorragende Ki-Werte zwischen 0,23 und 0,57 nM auf.
Das Substitutionsmuster der Arylpiperazinylkomponente beeinflusst vor allem die Ausprägung der Selektivität der D3-Affinität gegenüber den anderen Rezeptorsubtypen. Die 2,3-dichlorphenylsubstituierten Verbindungen (Beispiele 2, 6 und 10) zeigen mit Selektionskoeffizienten von über 1000 eine bisher noch nicht beschriebene D3-Selektivität bei gleichzeitiger subnanomolarer Affinität. Interessanterweise sind die Ferrocenylderivate der Beispiele 16 und 17 durch eine hohe D4-Affιnität charakterisiert, wobei Beispiel 17 mit Ki-Werten von 0,47 nM für den D3-Rezeptor und 0,63 nM für den D4-Rezeptor ein sehr außergewöhnliches Rezeptorbindungsprofil aufweist.
Untersuchungen zur Bestimmung der intrinsischen Aktivität der Beispielverbindungen wurden in einem Mitogeneseassay in Anlehnung an die Literatur (Hübner, H. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4563-4569; Löber, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12.17, 2377-2380) durchgeführt. Dabei zeigte sich exemplarisch für die Verbindung aus Beispiel 1 für den D3-Rezeptor eine partialagonistische Aktivität von 49 % der maximalen Rezeptorstimulation, die durch den vollen Agonisten Quinpirol als Referenzverbindung ausgelöst werden kann. Kurvenberechnung dieser Konzentrations-Wirkungs- Untersuchung ergab dabei einen EC50-Wert von 0,38 nM.
Tabelle 1 : Bindungsdaten und Selektivitätsmuster der Verbindungen von Formel (I) bis (IV) für die Dopamin-Rezeptoren pD1 , hD2long, hD2short, hD3 und hD4.4
D3-Selektivität
Ki-Werte in [nM]a
Verbindung D2long/D3 D2short/D3 D4.4/D3
D1 D2long D2short D3 D4.4
Beispiel 1 670 87 52 0,23 15 380 230 65
Beispiel 2 8800 3300 2600 0,5 340 6600 5200 680
Beispiel 3 1100 110 84 1,1 30 100 76 27
Beispiel 4 2900 320 80 1,2 93 270 67 78
Beispiel 5 590 96 61 0,69 17 140 88 25
Beispiel 6 21000 10000 4800 3,4 3100 2900 1400 910
Beispiel 7 1400 130 89 4,2 57 31 21 14
Beispiel 8 380 63 39 0,72 35 88 54 49
Beispiel 9 1400 91 48 0,55 150 170 87 270
Beispiel 10 11000 3100 1600 0,56 1700 5500 2900 3000
Beispiel 11 920 140 99 0,57 24 250 180 44
Beispiel 12 390 110 44 0,24 16 460 180 67
Beispiel 13 460 160 100 0,25 40 640 400 160
Beispiel 14 4200 2300 770 0,73 600 3200 1100 820
Beispiel 15 17000 340 110 0,35 630 970 310 1800
Beispiel 16 1500 110 78 6,5 0,40 17 12 0,061
Beispiel 17 630 31 19 0,47 0,63 66 40 1,3
Beispiel 18 430 68 39 0,46 45 150 85 98
Beispiel 19 1700 410 310 0,25 650 1600 1200 2600
Beispiel 20 1100 210 130 0,33 37 640 390 110
Beispiel 21 1700 180 60 0,26 72 690 230 280
Beispiel 22 550 49 30 0,26 58 190 120 220
Beispiel 23 4700 1700 970 3,2 1700 1500 300 530
Beispiel 24 1200 200 160 0,70 40 290 230 57
Beispiel 25 1700 140 27 0,91 210 150 30 230
Durchschnittswerte aus 2-9 Einzelexperimenten durchgeführt als Triplikate
Die Untersuchung der Affinitäten zu den Serotoninrezeptorsubtypen 5-HT1 A und 5-HT2 sowie zum adrenergen Rezeptor α1 sind in Tabelle 2 beschrieben. Dabei ist unabhängig von den Partialstrukturen der Derivate eine bevorzugte Bindung an den 5-HT1A-Subtyp im Vergleich zu 5-HT2 zu erkennen. Die Verbindungen der Beispiele 1 , 3, 7, 8 und 16 sind mit gemessenen Ki-Werten von 8 bis 19 nM durch eine hohe Affinität zum α1 -Rezeptor charakterisiert.
Struktur-Wirkungs-Überlegungen zeigen für die Bindung an diese Rezeptoren eine deutliche Abhängigkeit vom Substitutionsmuster der Arylpiperazinylpartialstruktur. Wie bei den Dopaminrezeptoren geht bei den Derivaten mit 2,3-Dichlorphenylrest die Bindung zu den 5-HT- und zum α1 -Rezeptor deutlich zurück, was zu einer Erweiterung des Selektivitätsspektrums gegenüber der D3-Rezeptoraffinität dieser Verbindungen führt.
Tabelle 2: Bindungsdaten der Substanzen von Formel (I) bis (IV) für die Serotonin- Rezeptoren p5-HT1A, p5-HT2 sowie für den adrenergen Rezeptorsubtyp pα1
Ki-Werte in [nM]a
Verbindungen
5-HT1A 5-HT2 α1c α1c
Beispiel 1 41 350 15 6,4
Beispiel 2 360 2000 — 370
Beispiel 3 17 660 14 3,3
Beispiel 4 480 11000 — 160
Beispiel 5 68 140 — 5,3
Beispiel 6 2500 540 — 1300
Beispiel 7 37 390 8,2 11
Beispiel 8 69 420 15 3,5
Beispiel 9 130 730 — 100
Beispiel 10 610 1700 — 220
Beispiel 11 83 440 24 5,9
Beispiel 12 440 280 — 6,4
Beispiel 13 47 220 — 4,3
Beispiel 14 1600 690 — 500
Beispiel 15 390 320 — 2000
Beispiel 16 0,60 500 19 30
Beispiel 17 27 250 — 73
Beispiel 18 54 580 — 2,9
Beispiel 19 190 280 — 230
Beispiel 20 71 660 — 8,3
Beispiel 21 110 290 — 45
Beispiel 22 180 760 — 2,5
Beispiel 23 430 14000 — 320
Beispiel 24 32 420 11 7,3
Beispiel 25 190 220 — 220
Durchschnittswerte aus 2-6 Einzelexperimenten durchgeführt mit Triplikaten
Ki-Wert bei gleichzeitiger Inkubation mit 10 μM Prazosin
Ki-Wert abgeleitet von der hochaffinen Bindungsstelle bei Markierung mit
[3H]Ketanserin
Ki-Wert aus dem Kompetitionsexperiment mit dem α1 -selektiven Radioliganden
[3H]Prazosin

Claims

Patentansprüche
Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000037_0001
worin gilt:
- n = 1 - 4 und
- R = Wasserstoff, Alkyl oder Halogen und
(a) X = S oder O:
(i) wenn R^ Hydroxy, Alkyloxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Acyl,
Alkoxycarbonyl oder Cyano darstellt, sind R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogen, Trifluormethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl und Cyano,
(ii) wenn R-] Wasserstoff, Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl darstellt, ist R2 ausgewählt aus Hydroxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Acyl, Alkoxycarbonyl und Cyano und R3 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogen, Trifluormethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl und Cyano, oder (b) X = NH:
R-| ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Trifluormethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Halogen und Cyano und R2 und R3 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogen, Trifluormethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl und Cyano, mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-2- indolylcarbamid ist, oder (c) X = Te:
R-j ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogen, Trifluormethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl und Cyano und R2 und R3 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogen, Trifluormethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl und Cyano, worin die Gruppen Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Aryl unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiert sind, sowie pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindung.
2. Verbindung nach Anspruch 1 , worin gilt: - n = 1 - 4 und
- X = Te, wenn R = Wasserstoff, Alkyl oder Halogen und R^ durch die'Reste Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogen, Trifluormethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder Cyano substituiert sind sowie 2 und R3 einzeln oder auch zusammen durch die Reste Wasserstoff, Hydroxy, Alkyloxy,
Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogen, Trifluormethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder Cyano ersetzt sind, oder
- X = S oder O, wenn R = Wasserstoff, Alkyl oder Halogen und R1 durch die Reste Hydroxy, Alkyloxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder Cyano substituiert sind sowie R2 und R3 einzeln oder auch zusammen durch die Reste Wasserstoff, Hydroxy, Alkyloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogen, Trifluormethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder Cyano ersetzt sind, oder - X = S oder O, wenn R = Wasserstoff, Alkyl oder Halogen und R^ durch die Reste
Wasserstoff, Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sind sowie R2 und R3 einzeln oder auch zusammen durch die Reste Hydroxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder Cyano ersetzt sind, oder - X = NH, wenn R = Wasserstoff, Alkyl oder Halogen und R-] durch die Reste
Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Trifluormethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder Cyano substituiert sind, wobei Alkyl und Alkyloxy mindestens zwei Kohlenstoffatome enthalten muss, und R2 und R3 einzeln oder auch zusammen durch die Reste Wasserstoff, Hydroxy, Alkyloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogen, Trifluormethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder Cyano ersetzt sind und
Alkyloxy mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst. Verbindung nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel (la) oder (Ib)
Figure imgf000039_0001
worin gilt: - n = 1 4,
- R = Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Halogen, - wenn R Hydroxy, C1-C6-Alkyloxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls mit einer Methoxygruppe oder Halogen substituiertem Phenyl, C1-C6-Acyl, C1-C6- Alkoxycarbonyl oder Cyano darstellt, sind R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkyloxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls mit einer Methoxygruppe oder Halogen substituiertem Phenyl, Halogen, Trifluormethyl, C1-C6-Acyl, C1-C6-
Alkoxycarbonyl und Cyano,
- wenn R-| Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl darstellt, ist R2 ausgewählt aus Hydroxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls mit einer Methoxygruppe oder Halogen substituiertem Phenyl, C1-C6-Acyl, C1-C6- Alkoxycarbonyl und Cyano, und R3 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-
C6-Alkyl, C1-C6-Alkyloxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls mit einer Methoxygruppe oder Halogen substituiertem Phenyl, Halogen, Trifluormethyl, C1- C6-Acyl, C1-C6 Alkoxycarbonyl und Cyano, worin die Gruppen C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiert sind, sowie pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
4. Verbindung nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel (Ic)
Figure imgf000040_0001
worin gilt: - n = 1 4, - R = Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Halogen,
- R-] ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-AIkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls mit einer Methoxygruppe oder Halogen substituiertem Phenyl, Trifluormethyl, C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Fluor, Chlor, Brom und Cyano, - R2 und R3 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff,
Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyloxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls mit einer Methoxygruppe oder Halogen substituiertem Phenyl, Halogen, Trifluormethyl, C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und Cyano, worin die Gruppen C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiert sind, sowie pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindung, mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-2-indolylcarbamid ist.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei gilt
(a) wenn R- Hydroxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls mit einer Methoxygruppe oder Halogen substituiertes Phenyl, Trifluormethyl, C1-C6- Acyl, C1 -C6-Alkoxycarbonyl oder Cyano darstellt, sind R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6- Alkyl, C1-C6-Alkyloxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls mit einer Methoxygruppe oder Halogen substituiertem Phenyl, Halogen, Trifluormethyl, C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und Cyano, und (b) wenn R-j Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyloxy oder Halogen darstellt, ist R2 ausgewählt aus Hydroxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls mit einer Methoxygruppe oder Halogen substituiertem Phenyl, C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und Cyano, und R3 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyloxy, C2- C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls mit einer Methoxygruppe oder Halogen substituiertem Phenyl, Halogen, Trifluormethyl, C1-C6-Acyl, C1- C6-Alkoxycarbonyl und Cyano, worin die Gruppen C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiert sind, sowie pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindung.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei gilt: der Substituent R-\ befindet sich in Position 5 oder 6 des Heterocyclus und die Substituenten R2 und R3 befinden sich in den Positionen 2 bzw. 3 oder in den
Positionen 2 bzw. 4 des Phenylrings, wobei für den Fall, dass einer der beiden
Substituenten R2 und R3 ein Wasserstoffatom ist, sich der jeweils andere
Substituent in Position 2 des Phenylrings befindet.
7. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei n = 3 ist.
8. Verbindung mit der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000041_0001
worin gilt:
- X = S, NH oder O,
- R ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Fluor, Chlor und Brom,
- R-] ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und Cyano, wobei sich R^ in der 5- oder 6-SteIlung des Heterocyclus befindet,
- R2 und R3 sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C6- Alkyloxy, C1-C6-Alkyl, Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl, wobei sich R2 und R3 in den Positionen 2 bzw. 3 oder in den Positionen 2 bzw. 4 des Phenylrings befinden und wobei für den Fall, dass einer der beiden Substituenten R2 und R3 ein Wasserstoffatom ist, sich der jeweils andere Substituent in Position 2 des
Phenylrings befindet, worin die Gruppen C1-C6-Alkyl unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiert sind, sowie pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindung, mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1- yl)butyl-2-indolylcarbamid ist.
9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei gilt:
- wenn X = NH, dann ist R-| ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C3 Alkyloxy, C1-C3 Alkyl, Fluor, Chlor, Brom und Cyano, und
- wenn X = S oder O, dann ist R-| ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C3 Alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano und Trifluormethyl.
10. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, ausgewählt aus:
-Methoxyphenyl)piperazin- 1-yl)butyl-5-cyan-2-benzo[b]thiophenylcarbamid, ,3-Dichlorphenyl)piperazin •1-yl)butyl-5-cyan-2-benzo[b]thiophenylcarbamid, -Methoxyphenyl)piperazin- 1-yl)butyl-6-cyan-2-benzo[b]thiophenylcarbamid, ,3-Dichlorphenyl)piperazin -1-yl)butyl-6-cyan-2-benzo[b]thiophenylcarbamid, -Methoxyphenyl)piperazin- 1-yl)butyl-2-benzo[b]thiophenylcarbamid, ,3-Dichlorphenyl)piperazin -1-yl)butyl-2-benzo[b]thiophenylcarbamid, -Methoxyphenyl)piperazin- 1-yl)butyl-5-brom-2-benzo[b]thiophenylcarbamid, ,3-Dichlorhenyl)piperazin-1 yl)butyl-5-brom-2-benzo[b]thiophenylcarbamid, ,3-Dichlorphenyl)piperazin- •1-yl)butyl-2-indolylcarbamid, -Methoxyphenyl)piperazin 1-yl)butyl-5-cyan-2-indolylcarbamid, -Methoxyphenyl)piperazin 1-yl)butyl-5-brom-2-indolylcarbamid, -Methoxyphenyl)piperazin- 1-yl)butyl-6-cyan-2-indolylcarbamid, ,3-Dichlorphenyl)piperazin 1-yl)butyl-5-brom-2-indolylcarbamid, ,3-Dichlorphenyl)piperazin 1-yl)butyl-6-cyan-2-indolylcarbamid, ,3-Dichlorphenyl)piperazin- 1-yl)butyl-5-cyan-2-indolylcarbamid, -Methoxyphenyl)piperazin 1-yl)butyl-5-cyan-2-benzo[b]furanylcarbamid, -Methoxyphenyl)piperazin- 1-yl)butyl-2-benzo[b]furanylcarbamid, ,3-Dichlorphenyl)piperazin •1-yl)butyl-2-benzo[b]furanylcarbamid, -Methoxyphenyl)piperazin- 1-yl)butyl-5-brom-benzo[b]furanylcarbamid, ,3-Dichlorphenyl)piperazin •1-yl)butyl-5-brom-2-benzo[b]furanylcarbamid, -Methoxyphenyl)piperazin- 1 -yl)butyl-2-benzo[b]tellurophenylcarbamid und
Figure imgf000042_0001
,3-Dichlorphenyl)piperazin •1-yl)butyl-2-benzo[b]tellurophenylcarbamid
sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.
11. Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000043_0001
wobei
n = 1 - 4 sowie R-| und R2 einzeln oder auch zusammen für die Reste Wasserstoff, Hydroxy, Alkyloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogen, Trifluormethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder Cyano stehen.
12. Verbindung nach Anspruch 11 , wobei R-j und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkyloxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Aryl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und Cyano, worin die Gruppen C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und Aryl unabhängig voneinander gegebenenfalls zusätzlich substituiert sind.
13. Verbindung nach Anspruch 12, ausgewählt aus:
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-2-ferrocenylcarbamid und N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-2-ferrocenylcarbamid.
14. Arzneimittel, das eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche enthält.
15. Arzneimittel nach Anspruch 14, das zusätzlich L-Dopa zur gleichzeitigen oder zeitlich aufeinanderfolgenden Verabreichung an den Patienten enthält.
16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie oder Prophylaxe von Kokain-, Alkohol-, Opiat- und Nikotinsucht; neurodegenerativen Störungen, insbesondere Morbus Parkinson; sexueller Dysfunktion; Depression oder Schizophrenie.
17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie oder Prophylaxe von Hyperprolaktinämie, Hyperprolaktinom, Glaucoma, kognitiven Störungen, Restless Leg-Syndrom, Hyperaktivitätssyndrom (ADHS), Parkinson-assoziierten Bewegungsstörungen, L-Dopa- induzierten Störungen, Segawa-Syndrom, tardiven Bewegungsstörungen und zum Medikamenten-unterstützten Abstillen nach Schwangerschaften.
18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei das Arzneimittel zur Therapie oder Prophylaxe von Segawa-Syndrom, spontaner Parkinson-assoziierter Dyskinesie oder Dystonie oder tardiver oder L-Dopa-induzierter Dyskinesie oder Dystonie vorgesehen ist.
19. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000044_0001
worin gilt: n = 1 - 4 sowie X = S, O oder NH, wenn R = Wasserstoff, Alkyl oder Halogen und R-| durch die Reste Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Trifluormethyl substituiert sind sowie R2 und R3 einzeln oder auch zusammen durch die Reste Wasserstoff, Hydroxy, Alkyloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogen, Trifluormethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder Cyano ersetzt sind, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie oder Prophylaxe von Kokain-, Alkohol-, Opiat- und Nikotinsucht; neurodegenerativen Störungen, insbesondere Morbus Parkinson; oder sexueller Dysfunktion.
20. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie oder Prophylaxe von Depressionen oder Schizophrenie.
21. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie oder Prophylaxe von Hyperprolaktinämie, Hyperprolaktinom, Glaucoma, kognitiven Störungen, Restless Leg-Syndrom, Hyperaktivitätssyndrom (ADHS), Parkinson-assoziierten Bewegungsstörungen, L-Dopa-induzierten Störungen, Segawa-Syndrom, tardiven Dyskinesien oder zum Medikamenten-unterstützten Abstillen nach Schwangerschaften.
22. Verwendung nach Anspruch 21 , wobei das Arzneimittel zur Therapie oder Prophylaxe von Segawa-Syndrom, spontaner Parkinson-assoziierter Dyskinesie oder Dystonie oder tardiver oder L-Dopa-induzierter Dyskinesie oder Dystonie vorgesehen ist.
23. Verwendung nach einem der Ansprüche 19 bis 22 wobei
- R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Fluor, Chlor und Brom,
- R-i ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl, und
- R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1- C6-Alkyloxy, C1-C6-Alkyl, Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl, worin die Gruppen C1-C6-Alkyl unabhängig voneinander gegebenenfalls zusätzlich substituiert sind.
24. Verwendung nach einem der Ansprüche 19 bis 23, wobei gilt:
- der Substituent R-j befindet sich in 5-oder 6-Stellung des Heterocyclus,
- die Substituenten R2 und R3 befinden sich in den Positionen 2 bzw. 3 oder in den Positionen 2 bzw. 4 des Phenylrings, wobei für den Fall, dass einer der beiden Substituenten R2 und R3 ein Wasserstoffatom ist, sich der jeweils andere
Substituent in Position 2 des Phenylrings befindet.
25. Verwendung nach einem der Ansprüche 19 bis 24, wobei die Verbindung N-4-(4- (2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-2-indolylcarbamid ist.
26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), (III) oder (IV) wie oben definiert, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (A) in aktivierter Form, insbesondere in Form des Carbonsäurehalogenids:
Figure imgf000045_0001
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (B):
Figure imgf000046_0001
worin n, R, R-j , R2 und R3 wie für die allgemeinen Formeln (I), (III) und (IV) definiert sind.
27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) wie oben definiert, umfassend das Umsetzen von Ferrocen-2-carbonsäure in aktivierter Form mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (B1):
Figure imgf000046_0002
worin n, R^ und R2 wie in Formel (II) definiert sind.
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