WO2004002973A1 - 光学活性１−置換アミノー２，３−エポキシプロパンの製造方法並びにその合成中間体およびそれらの製造方法 - Google Patents

光学活性１−置換アミノー２，３−エポキシプロパンの製造方法並びにその合成中間体およびそれらの製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2004002973A1
WO2004002973A1 PCT/JP2003/007695 JP0307695W WO2004002973A1 WO 2004002973 A1 WO2004002973 A1 WO 2004002973A1 JP 0307695 W JP0307695 W JP 0307695W WO 2004002973 A1 WO2004002973 A1 WO 2004002973A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
optically active
general formula
atom
reaction
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/007695
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kumi Matohara
Nobuo Nagashima
Original Assignee
Kaneka Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaneka Corporation filed Critical Kaneka Corporation
Priority to US10/518,012 priority Critical patent/US20050215801A1/en
Priority to JP2004517257A priority patent/JPWO2004002973A1/ja
Priority to EP03761764A priority patent/EP1553093A1/en
Priority to AU2003244235A priority patent/AU2003244235A1/en
Publication of WO2004002973A1 publication Critical patent/WO2004002973A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/24—Synthesis of the oxirane ring by splitting off HAL—Y from compounds containing the radical HAL—C—C—OY
    • C07D301/26—Y being hydrogen

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active mono-substituted amino_2,3-epoxypropane, a synthetic intermediate thereof, and a method for producing them.
  • the present invention relates to a method for producing optically active mono-substituted amino 2,3-epoxypropane, a synthetic intermediate thereof, and a method for producing them, which are useful as intermediates for producing agricultural chemicals and pharmaceuticals.
  • Optically active mono-substituted amino-2,3-epoxypropanes can be used, for example, in the HIV proteazyme, pp. 37-22, Journal of Medicinal Chemistry [Journal of the Medicinal Chemistry]. , 3707 (1994)], and is extremely useful as an intermediate of an antibacterial agent having a dioxazolidinone skeleton (WO 02Z32857 pamphlet).
  • the regioselectivity in the primary hydroxyl group selective tosylation of 1,2-diol is not perfect, and only the secondary hydroxyl group is tosylated, or both hydroxyl groups are tosylated.
  • the yield and optical purity of the produced amino-epoxypropane derivative are reduced.
  • the yield of the desired product is not good because the method is basically optical resolution, and the formation of several types of by-products has been recognized. There are problems with these efficient separations. In addition, the production of highly dangerous azide derivatives during the production process is also an industrial problem.
  • the method of (3) is not an industrially advantageous production method because it involves a large number of production steps and uses an acetyl-azide derivative which is highly dangerous during the production.
  • the problem with the method (4) is that the synthesis of the optically active 1-amino-3-chloro-2-propanol hydrochloride of the raw material is multi-step.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing an optically active mono-substituted amino-2,3-epoxypropane which is efficient and economical and can be industrially preferably carried out in view of the above situation. It is assumed that. Disclosure of the invention
  • a first aspect of the present invention provides a compound represented by general formula (1):
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms which may be substituted, and R 4 represents a carbon atom.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms which may be substituted
  • R 4 represents a carbon atom.
  • Y represents a halogen atom or a lower alkoxy group.
  • * represents an asymmetric carbon atom or an asymmetric sulfur atom
  • A represents a carbon atom or a sulfur atom
  • B 1 represents a group R 3 (R 3 has the same meaning as described above)
  • B represents 2 is the group OR 4
  • the second present invention provides an optically active 1-substituted amino-2,3-propanediol represented by the general formula (1) with a compound represented by the general formula (2) or a compound represented by the general formula (3).
  • a third aspect of the present invention is an optically active compound (4).
  • a fourth invention is a method for producing an optically active compound (5), comprising ring-opening the optically active compound represented by the general formula (4).
  • the fifth present invention provides an optically active mono-substituted amino-2,3-propanediol represented by the general formula (1) with a compound represented by the general formula (2) or a compound represented by the general formula (3):
  • the method is also a method for producing an optically active compound (5), which comprises reacting the compound with the compound represented by the formula (1) to produce an optically active compound (4), followed by ring opening.
  • the present invention provides a step of converting an optically active mono-substituted amino-2,3-propanediol represented by the general formula (1) into an optically active compound represented by the general formula (4), Step of ring-opening and converting to optically active compound represented by general formula (5) And the step of ring-closing the optically active compound (5) to convert it into the optically active 1-substituted amino_2,3-epoxypropane represented by the general formula (6).
  • Each step will be described.
  • the optically active mono-substituted amino-1,2,3-propanediol represented by the general formula (1), which is the starting material, is converted into the optically active compound (4).
  • the starting raw material compound (1) Will be described.
  • the compound (1) that is, the optically active 1-substituted amino-2,3-propanediol
  • the compound (1) can be prepared according to a known method, for example, by adding the optically active 1-chloro-2,3-propanediol to ammonium chloride in the presence of ammonium chloride. By reacting with ammonia water, it is converted to optically active 1-amino-2,3-propanediol (JP-A-3-41056), and the amino group is subsequently protected, or optically active glycerol is converted to the protected acetonide.
  • optically active 1-chloro-2,3-propanediol can have any configuration of (R) or (S). Therefore, the optically active 1-chloro-2,3-propanediol can be represented by the general formula (1) produced above.
  • the configuration of the optically active 1-substituted amino-2,3_propanediol used is either (R) or (S), and the optically active 1-substituted amino represented by the general formula (1) in both configurations — 2, 3-propanediol is included in the scope of the present invention.
  • RR 2 is different from each other, and is a hydrogen atom or a olebamate type.
  • a sil-based or arylo-based amino-protecting group, or RR 2 taken together represents an imido-based amino-protecting group.
  • amino acid-protecting group of the olebamate group examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, a pentyloxycarbonyl group, and an isopentyloxycarbonyl group.
  • amide-based amino protecting group examples include formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, bivaloyl group, 2-chloroacetyl group, 2-bromoacetyl group, 2-odoacetyl group and 2,2-dichloroacetyl group. Is done.
  • Examples of the aroyl-based amino-protecting group include a benzoyl group, a 4-methoxybenzoyl group, a 3-hydroxy-2-methylbenzoyl group, a 3-acetoxy_2-methylbenzoyl group, a 4-nitrobenzoyl group, and a naphthylcarbonyl group. . Phthaloyl group, tetrachloro phthaloyl group And 412 trophthaloyl groups.
  • methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, acetyl group, benzoyl group, and phthaloyl group are preferred.
  • Preferred are t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzoyl and phthaloyl.
  • the compound (1) is an intermediate compound which is a preferable intermediate compound for producing the optically active 1-substituted amino-2,3-epoxypropane represented by the general formula (6), which is the target compound of the present invention. Converted to the active compound (4).
  • This conversion reaction is carried out, for example, by reacting the compound (1) with a compound represented by the general formula (2) or a compound represented by the general formula (3).
  • R 3 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or is substituted. Represents an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms which may be linear, branched or cyclic.
  • alkyl group examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, and t-alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms. Butyl, pentyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl, etc .;
  • Examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms include a phenyl group, a 4-methylphenyl group, a 2,4,6-trimethylphenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group;
  • Examples of the aralkyl group include a benzyl group, a 1-phenethyl group, a 2_phenethyl group, and a 1- (4-methoxyphenyl) ethyl group.
  • R 4 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and these groups may be any of linear, branched or cyclic.
  • examples of such a substance include, but are not particularly limited to, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, a pentyl group, a cyclopentyl group, a hexyl group, And a cyclohexyl group.
  • a methyl group and an ethyl group are preferred in view of the availability of the compound (2) and the like.
  • particularly preferred compounds represented by the general formula (2) are orthoformate, orthoacetate, orthopropionate, orthobutyrate, and orthobenzoate. More specifically, Trimethyl orthoformate, Triethyl orthoformate, Trimethyl orthoacetate, Triethyl orthoacetate, Trimethyl orthopropionate, Triethyl orthopropionate, Trimethyl orthobutyrate, Triethyl orthobutyrate, Trimethyl orthobenzoate, Triethyl orthobenzoate.
  • optically active 1-substituted amino-2,3-propanediol represented by the general formula (1) described above is produced by reacting the compound represented by the general formula (2) with the compound represented by the general formula (4) that a of the optically active compounds represents a carbon atom, an 8 1 Motoshaku 3, B 2 represents a group oR 4, with respect to R 3 and R 4, it is already as described above. Also, with respect to RR 2, but as explained above, in order to obtain later-described optically active compound (5) in good yield is, one of the RR 2 is Ri Oh a hydrogen atom, the other one Is particularly preferably a carbamate-based amino protecting group.
  • the optically active compound (4) is a novel compound.
  • the optically active compound (4) is formed by the reaction of the compound (1) with the compound (2), one new asymmetric carbon atom is generated, but the stereoselectivity at this time is generally poor, and , (R) or (S) each of the two asymmetric carbon atoms having the configuration Generated without much bias toward the direction.
  • the reaction for producing the optically active compound represented by the above general formula (4) is carried out in the presence of an acid catalyst.
  • the acid catalyst to be used is not particularly limited, but may be a protonic acid, a salt of a protonic acid and an amine, Lewis Acids and the like can be suitably used.
  • protic acids include hydrogen octogene such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, and hydrogen iodide; inorganic acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid, and borofluoric acid; methanesulfonic acid; benzenesulfonic acid; Organic or inorganic sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, camphorsulfonic acid, chlorosulfonic acid, formic acid, acetic acid, butyric acid, chloroacetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, bromoacetic acid, dibromoacetic acid, Organic carboxylic acids such as trifluoroacetic acid, glycolic acid, oxalic acid, succinic acid, benzoic acid and salicylic acid can be mentioned.
  • hydrogen octogene such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, and hydrogen iod
  • a salt of a protonic acid with an amine a salt of a strong protonic acid such as hydrogen halide or sulfonic acid with an amine is preferable.
  • amine in addition to aliphatic primary amine, secondary amine, tertiary amine, ammonia , A complex ring amine and the like.
  • ammonium chloride ammonium bromide, ammonium sulfate, ammonium nitrate, pyridine-P-toluenesulfonate, quinolin-P-toluenesulfonate, triethylamine-sulfate, triethylamine-hydrochloride , Pyridine-hydrochloride, imidazo monohydrochloride, methylamine-sulfate, dimethylamine-sulfate, pyridine-sulfate, lutidine monosulfate, collidine-sulfate, pyridine-trifluoromethanesulfonate, pyridine-trifluorobenzoate Acid salt, pyridine monotric acid acetate and the like.
  • a salt may be used, or the salt may be prepared by mixing the protonic acid and the amine in a reaction system.
  • Lewis acids include zinc chloride, zinc bromide, zinc iodide, aluminum chloride, aluminum bromide, boron trifluoride monoether complex, stannic chloride, ferric chloride, titanium tetrachloride, and the like.
  • a cation exchange resin such as Dowex 50 or a solid acid such as silica gel, polyphosphoric acid or phosphorus pentoxide can be used as a catalyst.
  • acetic acid p-toluenesulfonic acid, pyridine-p-toluenesulfonic acid salt, triethylamine-sulfate, zinc chloride or zinc bromide is particularly preferred.
  • the amount of the acid used is not particularly limited, but usually the lower limit is 0.0 lmo 1% based on the optically active 1-substituted amino-2,3-propanediol represented by the general formula (1),
  • the upper limit can be implemented at 100% Omo. From the viewpoint of reaction rate and economy, a preferred lower limit is 0.1 mol 1%, and a preferred upper limit is 1 mol 1%.
  • the amount of the compound (2) used for the optically active 1-substituted amino-2,3-propanediol represented by the general formula (1) is usually used in excess, and the lower limit is 100 mol%.
  • the upper limit is 50 Omo 1%, but a preferable lower limit is 105 Omo 1% and a preferable upper limit is 30 Omo 1% from the viewpoint of reaction speed and economy.
  • a solvent is usually used in the above reaction, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • the solvent include fats such as heptane, hexane, cyclohexane, and methylcyclohexane.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but the lower limit is the amount of lm 1 Zg with respect to the optically active 1-substituted amino-1,2,3-propanediol represented by the general formula (1).
  • the upper limit is the quantity at 100 m 1 Z g. In consideration of the operability and economics of the reaction, a preferred lower limit is the amount of 2 m1Zg, and a preferred upper limit is the amount of 3Om1Zg.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent used and the type of the acid catalyst, but usually, an arbitrary temperature in a range from the freezing point to the boiling point of the reaction solvent can be selected.
  • the lower limit is —20 and the upper limit is 150.
  • a preferred lower limit is 0 and a preferred upper limit is 115.
  • the reaction time varies depending on the type of compound (2) used, the type of acid catalyst, the reaction solvent and the reaction temperature, but is usually about 0.5 to 82 hours.
  • the degree of progress of the reaction can be confirmed by a time-dependent analysis of the reaction solution using ordinary analytical means, for example, high performance liquid chromatography (HPLC), and the optical activity represented by the general formula (1)
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the end point of the reaction can be determined from the disappearance of the 1-substituted amino-2,3-propanediol.
  • the post-treatment method of the above reaction is not particularly limited. After the reaction, for example, ammonia water or water is added to the reaction solution to stop the reaction, and ethyl acetate, toluene, benzene, getyl ether, dichloromethane, etc.
  • the desired product can be extracted by extracting the desired product with an appropriate organic solvent, washing the extracted layer with water or saturated saline, concentrating the solvent, and the like.
  • the target product may be isolated as a concentrate by simply distilling the reaction solvent from the reaction solution under reduced pressure.
  • the reaction solvent containing the target product may be isolated by concentrating and distilling the reaction solvent partially. May be used as a solution in the next step. If necessary, for example, separation and purification by column chromatography may be performed.
  • Y represents a halogen atom or a lower alkoxy group.
  • halogen atom a fluorine atom, a chlorine atom , A bromine atom and an iodine atom.
  • the lower alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, Examples include an isopropoxy group, an n-butoxy group, a sec-butoxy group, and a t-butoxy group.
  • the halogen atom is a chlorine atom or a bromine atom
  • the lower alkoxy group is a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, or an isopropoxy group because of the availability of the compound (3). is there.
  • the compounds represented by the general formula (3) include thionyl fluoride, thionyl chloride, thionyl bromide, thionyl iodide, dimethyl sulfite, getyl sulfite, di-n-propyl sulfite, diisopropyl sulfite, and di-n-butyl sulfite. And di-tert-butyl sulfite and di-t-butyl sulfite.
  • thionyl chloride thionyl bromide
  • dimethyl sulfite getyl sulfite, di-n-propyl sulfite, and diisopropyl sulfite.
  • the optically active 1-substituted amino-2,3-propanediol represented by the general formula (1) described above is produced by reacting the compound represented by the general formula (3) with the compound represented by the general formula (4) A in the optically active compound represents a sulfur atom, and B 1 and B 2 together represent an oxygen atom.
  • the RR 2 is as described above.
  • RR 2 is different from each other and is a hydrogen atom or an amino-protecting group such as a rubamate-type, an acyl-type or an aroyl-type, the optically active compound (4) Is a new compound.
  • a novel optically active compound (4) is described in, for example, HIV protease inhibitor [Journa 1 of the Medicinal Chemistry], Vol. 37, No. 22, 3707 (1994)], and an intermediate of an antibacterial agent having an oxazolidinone skeleton (WO 02/32857 pamphlet), and the like. Further, the production of the optically active compound (4), which is a novel compound, makes it possible to efficiently and industrially advantageously produce the optically active monosubstituted amino-2,3-epoxypropane represented by the general formula (6). it can.
  • optically active compound (4) is formed by the reaction of the compound (1) with the compound (3), one new asymmetric sulfur atom is generated, and the stereoselectivity at this time is generally low. Poor, and therefore, asymmetric sulfur atoms with (R) or (S) configuration Are generated without being biased toward one or the other. That is, when an optically pure (R) or (S) optically active 1-substituted amino-2,3-propanediol represented by the general formula (1) is used, almost the same amount of diol is used.
  • a mixture of diastereomers of different species can also be produced using optically pure (R) or (S) optically active 1-substituted amino-2,3-propanediol of the general formula (1)
  • R optically pure
  • S optically active 1-substituted amino-2,3-propanediol of the general formula (1)
  • a mixture of four diastereomers is formed in a form reflecting the optical purity of the optically active monosubstituted amino-2,3-propanediol represented by the general formula (1). Is also included as an object of the present invention.
  • the amount of the compound (3) used relative to the optically active 1-substituted amino-2,3-propanediol represented by the general formula (1) is usually used in excess, and the lower limit is 10 Omo 1% and the upper limit is Is 100% Omo, but from the viewpoint of reaction speed and economy, a preferable lower limit is 105% Mo1% and a preferable upper limit is 30% Omo1%.
  • a solvent is usually used in the above reaction, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • the solvent include fats such as heptane, hexane, cyclohexane, and methylcyclohexane.
  • Aromatic or alicyclic hydrocarbon solvents aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, etc., ether solvents such as getyl ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, methyl acetate, acetic acid Ester solvents such as ethyl and butyl acetate; ketone solvents such as acetone and ethyl methyl ketone; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, and cyclobenzene.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, etc.
  • ether solvents such as getyl ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, tetrahydrofuran, diox
  • Lil solvents N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl ⁇ Seto amide and the like, may be used by mixing two or more kinds of the above solvents.
  • toluene and methylene chloride are frequently used.
  • the above reaction can be carried out as a solventless reaction without using a solvent.
  • the use amount of the above solvent is not particularly limited, but the lower limit is the amount of lm 1 Zg with respect to the optically active mono-substituted amino-2,3-propanediol represented by the general formula (1),
  • the upper limit is the quantity of 100 m 1 Z g.
  • a preferred lower limit is an amount of 2 m 1 / g
  • a preferred upper limit is an amount of 30 m 1.
  • Y is a halogen atom
  • amine or the like may be added to neutralize the hydrogen halide generated by the reaction, but the above reaction can be carried out without the addition.
  • a functional group which is weak to hydrogen halide generated in the optically active 1-substituted amino-2,3-propanediol represented by the general formula (1) is present, addition of an amine or the like is preferable.
  • the amine to which the amine is added is not particularly limited, but is preferably a tertiary amine such as trimethylamine, triethylamine, or tripropylamine, or pyridine.
  • the lower limit of the addition amount of the above amine is 200 mo 1% and the upper limit is 200 Omo 1% based on the compound represented by the general formula (1). Considering economics, a preferred lower limit is 20 Omo 1%, and a preferred upper limit is 60 Omo 1%.
  • an acid catalyst or a base catalyst may be added as necessary.
  • the acid catalyst include organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and camphorsulfonic acid.
  • the base include lithium-t-butoxide and sodium-t-butoxide.
  • the lower limit of the catalyst is lmol% based on the optically active mono-substituted amino-2,3-propanediol represented by the general formula (1), and the upper limit is 5 Omo 1 %, A preferred lower limit is lmo 1%, and a preferred upper limit is 25 mo 1%.
  • the lower limit is lmo 1%
  • the upper limit is 5 Omo 1%
  • the preferred lower limit is lmo 1%
  • the preferred upper limit is 1 Omo 1%.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent used and the type of the acid catalyst, but usually, an arbitrary temperature in a range from the freezing point to the boiling point of the reaction solvent can be selected. Generally, the lower limit is 0 ° C and the upper limit is 150. The preferred lower limit is Ot: A good upper limit is 50.
  • the reaction time varies depending on the kind of the optically active 1-substituted amino-2,3-propanediol represented by the general formula (1) and the compound (3) or the reaction solvent and the reaction temperature, but is usually 0.5 to 24 hours. It is about.
  • the progress of the reaction can be confirmed by the time-dependent analysis of the reaction solution using ordinary analytical means, for example, high performance liquid chromatography (HPLC), and the optical activity represented by the general formula (1) is obtained.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the end point of the reaction can be determined from the disappearance of the 1-substituted amino-2,3-propanediol.
  • the post-treatment method for the above reaction is not particularly limited.
  • the target product can be isolated by extracting the desired product, washing the extracted layer with water, a dilute aqueous hydrochloric acid solution or saturated saline, concentrating the solvent, and the like.
  • the target product may be isolated as a concentrate by simply distilling the reaction solvent from the reaction solution under reduced pressure. If necessary, for example, separation and purification by column chromatography may be performed. Next, the second step will be described.
  • the optically active compound represented by the general formula (4) obtained as described above is converted into an optically active compound represented by the general formula (5) by ring opening.
  • the ring opening reaction to be performed is different. Therefore, each case will be described below.
  • compound (4) is obtained by reacting compound (1) with compound (2).
  • X represents a halogen atom, and includes, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and is preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • Scale 5 represents a group ⁇ OR 3, for R 3 are as already described above.
  • R 1 As for R 2 in order to obtain the optically active compound (5) at a high yield, one of RR 2 is a hydrogen atom, and the other is a carbonyl-based compound. Particularly preferred are amino protecting groups.
  • an optically active compound (5) is a novel compound.
  • the optically active compound represented by the general formula (5) has one asymmetric carbon atom, its configuration is different from that of the corresponding asymmetric carbon atom of the optically active compound represented by the general formula (4). Since the asymmetric carbon atom does not participate in the ring-opening reaction in this step, the configuration of the corresponding asymmetric carbon atom of the optically active compound represented by the general formula (4) is Does not change and is inherited by the configuration of the asymmetric carbon atom of the optically active compound represented by the general formula (5).
  • Examples include phosphorus, trityl chloride, hydrogen chloride, hydrogen bromide monoacetic acid solution, and getylaminosulfur art fluoride (DAST).
  • Preferred are trimethylsilyl chloride, acetyl chloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxy
  • the optically active compound represented by the general formula (4) and / or the optically active compound represented by the general formula (5) is a compound sensitive to an acid
  • a base such as triethylamine may be used in an amount of up to 1%.
  • the decomposition of the optically active compound represented by the general formula (4) and the optically active compound represented by the general formula (5) or Z during the ring opening reaction is suppressed.
  • the reaction can be carried out such that the reaction proceeds with good yield.
  • the reaction rate is low, the reaction rate is increased by adding a Lewis acid such as zinc chloride, zinc bromide, tin bromide, or sodium iodide. May be able to.
  • the lower limit of the amount of the ring-opening reaction reagent used is 10 Omo 1% and the upper limit is 50 Omo 1% based on the optically active compound represented by the general formula (4).
  • a preferred lower limit is 110 mol 1%, and a preferred upper limit is 150 mol 1%.
  • a solvent is usually used in the above reaction, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • the solvent include fatty acids such as heptane, hexane, cyclohexane, and methylcyclohexane.
  • Aromatic or alicyclic hydrocarbon solvents aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, etc., ether solvents such as getyl ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate Ester solvents such as acetone, ketone solvents such as acetone and ethyl methyl ketone; halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, and chlorobenzene; acetonitrile, propionitrile And nitrile solvents such as benzonitrile; A mixture of two or more serial solvents may be used.
  • the reaction solvent used in this step may be the solvent used in the production of the optically active compound represented by the general formula (4) in the previous step, or may be used as a different solvent.
  • the solvent used at the time of producing the optically active compound represented by the general formula (4) is preferably used as it is in view of process efficiency and economy.
  • toluene and methylene chloride are preferably used frequently.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but the lower limit is the amount of lm 1 / g and the upper limit is the amount of 10 O m 1 for the optically active compound represented by the general formula (4). It is. In consideration of the operability and economy of the reaction, a preferred lower limit is the amount of 2 mlZg, and a preferred upper limit is the amount of 2 Om1 / g.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent used and the type of the optically active compound represented by the general formula (4), but usually, any temperature in the range from the freezing point to the boiling point of the reaction solvent can be selected. Generally, the lower limit is 1 20 and the upper limit is 150. A preferred lower limit is 0, and a preferred upper limit is 1 15.
  • the reaction time depends on the type of optically active compound represented by the general formula (4) used, the reaction solvent, and the like. Although it depends on the reaction temperature and the reaction temperature, it is usually about 0.5 to 72 hours.
  • the degree of progress of the reaction can be confirmed by analyzing the reaction solution over time using ordinary analytical means, for example, high performance liquid chromatography (HPLC), and the optical activity represented by the general formula (4) can be confirmed.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the disappearance of the compound indicates the end point of the reaction.
  • the post-treatment method for the above reaction is not particularly limited. After the reaction, for example, a saturated sodium bicarbonate solution is added while cooling the reaction solution as necessary to stop the reaction, and ethyl acetate, toluene, benzene, getyl ether are added.
  • the desired product can be isolated by extracting the desired product with an appropriate organic solvent such as dichloromethane or the like, washing the extracted layer with water or saturated saline, concentrating the solvent, and the like.
  • the target product may be isolated as a concentrate by simply distilling the reaction solvent from the reaction solution under reduced pressure.
  • the reaction solvent containing the target product may be isolated by partially evaporating the reaction solvent.
  • the solution may be used in the next step. If necessary, separation and purification by column chromatography may be performed.
  • the optically active compound represented by the general formula (5) has one asymmetric carbon atom, its configuration is different from that of the corresponding asymmetric carbon atom of the optically active compound represented by the general formula (4). Since the asymmetric carbon atom does not participate in the ring-opening reaction in this step, as in the case described above, the optically active compound represented by the general formula (4) The configuration is taken over by the configuration of the asymmetric carbon atom of the optically active compound represented by the general formula (5) without changing the configuration of the corresponding asymmetric carbon atom.
  • reagent used in the ring-opening reaction in this step one having the ability to cause a substitution reaction on the optically active compound represented by the general formula (4) to introduce a halogen atom X is used.
  • the lower limit of the amount of the ring-opening reaction reagent used is 10 Omo 1% and the upper limit is 150 Omo 1% based on the optically active compound represented by the general formula (4).
  • a preferred lower limit is 15 Omo 1%, and a preferred upper limit is 60 Omo 1%.
  • a solvent is usually used in the above reaction, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. Examples thereof include getyl ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, and tetrahydrofuran.
  • aprotic polar solvents such as acetone, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide and the like are frequently used.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but the lower limit is the amount of lm 1 and the upper limit is the amount of 10 O m 1 for the optically active compound represented by the general formula (4). .
  • a preferred lower limit is the amount of 2 mlg
  • a preferred upper limit is the amount of 2Om1Zg.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent used and the type of the optically active compound represented by the general formula (4), but usually, any temperature in the range from the freezing point to the boiling point of the reaction solvent can be selected. Generally, the lower limit is —20 and the upper limit is 180. A preferred lower limit is 30 and a preferred upper limit is 150.
  • the reaction time varies depending on the type of the optically active compound represented by the general formula (4) used, the reaction solvent and the reaction temperature, but is usually about 0.5 to 40 hours.
  • the degree of progress of the reaction can be determined by ordinary analytical means such as high-performance liquid chromatography. It can be confirmed by analyzing the reaction solution over time using Raffy (HPLC), and the end point of the reaction can be known from the disappearance of the optically active compound represented by the general formula (4).
  • the post-treatment method for the above reaction is not particularly limited. After the reaction, for example, if necessary, the reaction is stopped by adding a dilute hydrochloric acid aqueous solution, and an appropriate solution such as ethyl acetate, toluene, benzene, getyl ether, dichloromethane or the like is added.
  • the desired product can be isolated by extracting the desired product with an organic solvent, washing the extracted layer with water or saturated saline, concentrating the solvent, and the like. If necessary, separation and purification by column chromatography may be performed. Finally, the third step will be described.
  • the optically active compound represented by the general formula (5) obtained as described above is converted into an optical compound represented by the general formula (6), which is the target compound of the present invention, by ring closure.
  • Active 1 Converted to monosubstituted amino-2,3-epoxypropane.
  • R 5 in compound (5) treated in this step represents a formyl group, an acyl group, or an aroyl group, and may be both a COR 3 group and a hydrogen atom.
  • the ring closure reaction is performed in the presence of a base.
  • the optically active mono-substituted amino-2,3-epoxypropane represented by the general formula (6) obtained in this step will be described.
  • the R 1 R 2 in the compound (6) is as described above, but when the compound (6) is regarded as an intermediate for the production of an optically active drug, particularly preferable RR 2 is RR 2
  • One is a hydrogen atom and the other is a t-butoxycarbonyl group, a benzyloxycalponyl group, or a benzoyl group, or RR 2 together is a fluoryl group.
  • the 1-substituted amino-2,3 epoxypropane represented by the general formula (6) has one asymmetric carbon atom, and its configuration is represented by the optically active compound represented by the general formula (5). Is derived from the configuration of the corresponding asymmetric carbon atom. In general, the configuration does not change during the ring closure reaction in this step, and therefore, the asymmetric carbon atom of the optically active compound represented by the general formula (5) The configuration of It is taken over as it is.
  • the base used when the optically active compound represented by the general formula (5) has the group COR 3 as R 5 is not particularly limited, and the hydroxyl group of the optically active compound represented by the general formula (5) is not particularly limited.
  • a base having the ability to remove the above formyl, acyl, or aroyl group is used, for example, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and cesium hydroxide, and magnesium hydroxide.
  • Alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide, barium hydroxide, etc., alkali metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, potassium ethoxide, sodium isopropoxide, alkalis such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.
  • Al such as metal bicarbonate, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc. Li metal carbonate and the like, preferably sodium hydroxide, potassium carbonate.
  • an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, propanol, or isopropanol is used as a reaction solvent, it reacts with these to give an alkali metal alkoxide.
  • Lithium, sodium, potassium, lithium hydride, sodium hydride Etc. can also be used.
  • the amount of the base used depends on the type of the base used, but the lower limit is 10 Omo 1% and the upper limit is 50 Omo 1% for the optically active compound represented by the general formula (5). is there. A preferred lower limit is 11 Omo1%, and a preferred upper limit is 30 Omo1%.
  • a solvent is usually used in the reaction, but the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • the solvent include water, alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol, tetrahydrofuran, and the like.
  • examples thereof include ether solvents such as dioxane, and N, N-dimethylformamide. Two or more of the above solvents may be used as a mixture.
  • Preferred solvents are alcohol solvents, and methanol is frequently used as a particularly preferred solvent.
  • water and solvents that are not compatible with water and do not react with the above base for example, aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane and heptane, benzene, toluene, xylene and the like
  • the reaction is achieved by combining aromatic hydrocarbon solvents, ether solvents such as ether and methyl tert-butyl ether, and halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, and cyclobenzene.
  • the reaction may be carried out in a two-phase system solvent. In this case, it is preferable to carry out the reaction by adding a phase transfer catalyst in order to increase the reaction rate.
  • phase transfer catalyst examples include aliquat 336, butylpyridinium bromide, benzyltriethylammonium bromide, benzyltriethylammonium chloride, and benzyl chloride.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but the lower limit is the amount of lm 1 and the upper limit is the amount of lOO ml / g for the optically active compound represented by the general formula (5). is there.
  • the preferred lower limit is the amount of 2 m1Zg
  • the preferred upper limit is the amount of 2Om1Zg.
  • the amount of the phase transfer catalyst is not particularly limited, the amount of the catalyst is usually used, and the lower limit is 1 mol% of the optically active compound represented by the general formula (5). Any amount in these ranges can be used, up to a maximum of 10% Omo.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent used, but usually, any temperature in the range from the freezing point to the boiling point of the reaction solvent can be selected.
  • the lower limit is 1 2 0 and the upper limit is 150.
  • a preferred lower limit is 0, and a preferred upper limit is 100 ".
  • the reaction time varies depending on the type of the optically active compound represented by the general formula (5) used, the reaction solvent and the reaction temperature, but is usually about 0.5 to 24 hours.
  • the progress of the reaction can be confirmed by a time-dependent analysis of the reaction solution using ordinary analytical means, for example, high performance liquid chromatography (HPLC), and the optical activity represented by the general formula (5) is obtained.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the post-treatment method of the above reaction is not particularly limited, but after the reaction, for example, a saturated aqueous solution of ammonium chloride is added, and the desired product is extracted with an appropriate organic solvent such as ethyl acetate, toluene, benzene, getyl ether, or dichloromethane. Then, the target product can be isolated through operations such as washing of the extraction layer with water or a saturated saline solution, concentration of the solvent, and the like. When the reaction is carried out in a two-phase solvent, it is only necessary to separate water and the organic layer, wash with water if necessary, and concentrate the solvent. If necessary, the purity of the target product may be increased by, for example, purification by column chromatography.
  • the base used when R 5 of the optically active compound represented by the general formula (5) is a hydrogen atom is not particularly limited, and examples thereof include lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide.
  • Alkali metal hydroxides such as cesium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, lithium methoxide, sodium methoxide, potassium ethoxide, sodium dimethylisopropoxy
  • Alkali metal alkoxides such as sodium chloride, sodium bicarbonate, alkali metal bicarbonate such as potassium bicarbonate, lithium carbonate, sodium carbonate, alkali metal carbonate such as potassium carbonate, lithium, sodium, potassium, lithium hydride, Sodium hydride and the like, preferably potassium carbonate, It is stream methoxide.
  • the amount of the base used depends on the type of the base used, but the lower limit is 10 Omo 1% and the upper limit is 50 Omo 1 for the optically active compound represented by the general formula (5). %.
  • a preferred lower limit is 11 Omo 1%, and a preferred upper limit is 30 Omo 1%.
  • a solvent is usually used for the reaction, but the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • Also the solvent varies depending on the type of the base used, for example, water, methanol, ethanol Alcohol solvents such as propanol, isopropanol, etc .; ether solvents such as getyl ether, diisopropyl ether, methyl t_butyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; aliphatic solvents such as heptane, hexane, cyclohexane, methylcyclohexane, etc.
  • Alicyclic hydrocarbon solvents aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene; ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, and butyl acetate; ketone solvents such as acetone and ethyl methyl ketone; methylene chloride; 1,2-dichloroethane, M
  • Halogenated hydrocarbon solvents such as benzene, carbon tetrachloride, and chlorobenzene; nitrile solvents such as acetonitrile, propionitrile, and benzonitrile; N, N-dimethylformamide; and N, N-dimethylacetamide. It is also possible to use a mixture of two or more of the above solvents. For example, when potassium carbonate is used as the base, alcohol-based / ketone-based solvents are often used as preferred solvents.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent used, but usually, any temperature in the range from the freezing point to the boiling point of the reaction solvent can be selected. Generally, the lower limit is 1-2Ot: and the upper limit is 150. A preferred lower limit is 0 and a preferred upper limit is 100.
  • the reaction time varies depending on the type of the optically active compound represented by the general formula (5) used, the reaction solvent and the reaction temperature, but is usually about 0.5 to 72 hours.
  • the progress of the reaction can be confirmed by a time-dependent analysis of the reaction solution using ordinary analytical means, for example, high performance liquid chromatography (HPLC), and the optical activity represented by the general formula (5) is obtained.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the post-treatment method for the above reaction is not particularly limited, but after the reaction, for example, water is added to the reaction solution to stop the reaction, and ethyl acetate, toluene, benzene, getyl are added.
  • the desired product can be isolated by extracting the desired product with an appropriate organic solvent such as ether or dichloromethane, washing the extracted layer with water or a saturated saline solution, and concentrating the solvent. If necessary, the purity of the target product may be increased by, for example, purification by column chromatography.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Example 1 2 Production of (2 R / S, 4 S) -4-[(N-benzyloxycarbonyl) aminomethyl] 1, 1,3,2 ⁇ 4 -dioxathiolan-2-one
  • Compound (4 ) Manufacturing of] (S) 11- (N-benzyloxycarbonyl) amino-2,3-propanediol 2.068 g (9.18 mmo 1) was dissolved in 40 ml of porcine, and chlorinated under ice-cooling.
  • Thionyl 2.85 g (23.8 mmo and 26 Omo 1%) was added dropwise over 10 minutes, and 3.72 g (36.7 mmol, 40 Omo 1%) of triethylamine was added over 15 minutes. And dropped.
  • the reaction mixture was added to 30 ml of water containing 2 ml of 4N hydrochloric acid at room temperature, and 10 ml of methylene chloride was added for extraction and separation.
  • the aqueous layer was extracted once more with 20 ml of methylene chloride, and the whole organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting oil was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate).
  • the dropping funnel containing the pyridine was washed with 5 ml of dichloride, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and at room temperature for 15 hours.
  • To the reaction mixture was added 50 ml of water containing 0.5 ml of concentrated hydrochloric acid at room temperature, and the mixture was extracted and separated.
  • the reaction was quenched by adding 10 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted three times with 10 ml of ethyl acetate, and the whole organic layer was washed once with 30 ml of a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic layer was concentrated under reduced pressure and dried under vacuum to obtain 440 mg of a crude product.
  • Example 1 2 (2 RZS, 4 S ) - 4 - [(N_ benzyl O carboxymethyl Cal Poniru) aminomethyl] one 1, 3, 2 ⁇ 4 - Jiokisachioran - 2-one 2.
  • 1 2 g was dissolved in 40 ml of dimethylformamide, and 1.56 g (36.7 mmo1, 40 Omo ⁇ %) of lithium chloride was added thereto under ice-cooling, followed by stirring at 80 for 12 hours. After cooling to room temperature, 20 ml of 1N hydrochloric acid was added to stop the reaction. Ethyl acetate was extracted three times with 40 ml, and the whole organic layer was washed three times with 100 ml of water and saturated saline.
  • Example 1 6 (2R / S, 4 S) -4 one (N- benzo I Le amino methylation) one 1, 3, 2 ⁇ 4 - Jiokisachioran one 2 _ on 41 7. tetra 1 mg Dissolve in 15 ml of hydrofuran and add 615 mg of lithium bromide (7.
  • 41 g was dissolve in acetone 70 m 1, at room temperature Then, 3.6 g (41.45 mmol, 357 mol) of lithium bromide was added, and the mixture was refluxed and stirred for 9 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To the concentrate, 40 ml of water containing 2 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and extracted with 50 ml of ethyl ether.
  • Acetic acid (S) —2- (N-benzyloxycarponyl) amino-1- (chloromethyl) ethyl obtained in the same manner as in Example 19 2.43 g (8.45 mmo 1) of methanol 25 m 1 And 2.50 g of potassium carbonate (17.00 mmol, 20 Omo 1%) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 2 hours. 20 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, extracted with 20 ml of ethyl acetate, and the organic layer was washed with 20 ml of a saturated saline solution.
  • Butyric acid (S) —2- (N-benzyloxycarbonyl) amino-11- (chloromethyl) ethyl obtained in Example 20 (168 mg, 0.535 mmol) was added to 2 ml of methanol. After dissolving, 90.2 mg (0.652 mmo 12 Omo 1%) of potassium carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 5 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with 10 ml of ethyl acetate, and the whole organic layer was washed with 20 ml of saturated saline.
  • Example 31 1.43 g (38.9 lmmo 1) of a toluene solution of acetic acid (R) —2- (N-benzyloxycarponyl) amino-1- (chloromethyl) ethyl obtained in the same manner as in Example 1 was dissolved in 11 ml of methanol, and 42 ml (42 mmo 1, 108 mol 1%) of a methanol solution of Imol Zl sodium methoxide Z was added dropwise under ice-cooling. After the completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 4.5 hours. 0.3 ml of acetic acid was added to the reaction solution to stop the reaction, and the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • acetic acid (R) —2- (N-benzyloxycarponyl) amino-1- (chloromethyl) ethyl obtained in the same manner as in Example 1 was dissolved in 11 ml of methanol, and 42 ml (42 mmo 1, 108 mol 1
  • the optical purity analysis was performed under the following conditions.
  • the present invention has the above-described constitution, it is possible to efficiently and industrially advantageously produce optically active monosubstituted amino-2,3-epoxypropane useful as an intermediate for producing agricultural chemicals, pharmaceuticals, and the like. Further, a novel synthetic intermediate for producing the optically active epoxy propane is provided.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールを原料とし、農薬、医薬品等の製造中間体として有用な光学活性１−置換アミノ−２，３−エポキシプロパンを、効率的かつ工業的に有利に製造する製法及び有用な中間体を提供する。具体的には光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオール（１）を、オルト酸エステル類等（２）又は塩化チオニル等（３）と反応させ、環状光学活性化合物（４）を製造し、次いでハロゲン原子Ｘを導入する能力を有する開環反応試剤を作用させハロゲン原子を有する化合物（５）を製造し、最後に塩基による閉環反応により光学活性１−置換アミノ−２，３−エポキシプロパン（６）を製造する。

Description

明細書
光学活性 1一置換アミノ _ 2 , 3—エポキシプロパンの製造方法並びにその 合成中間体およびそれらの製造方法 技術分野
本発明は、 農薬、 医薬品等の製造中間体として有用な、 光学活性 1一置換アミ ノー 2， 3—エポキシプロパンの製造方法並びにその合成中間体およびそれらの 製造方法に関する。 光学活性 1一置換アミノー 2， 3—エポキシプロパンは、 例 えば、 H I Vプロテア一ゼインヒピ夕一 [ジャーナル ·ォブ ·ザ ·メデイシナル ·ケミストリ一 （J ou r n a l o f t h e Me d i c i n a l Ch e m i s t r y) 、 37卷、 22号、 3707 ( 1 994) ] の中間体ゃォキサゾ リジノン骨格を有する抗菌剤 （国際公開第 02Z32857号パンフレット） の 中間体等として極めて有用である。 背景技術
光学活性 1—置換アミノ _ 2， 3—エポキシプロパンの製造方法としては以下 の方法が知られている。
( 1 ) 光学活性ダリシドールとアンモニアとの反応により得られるァミノプロパ ンジオールのアミノ基を保護し、 続いて 1， 2—ジオールの一級水酸基を選択的 にトシル化した後、 閉環して製造する方法 [例えば、 ジャーナル ·ォブ *ザ*メ ディシナレ 'ケミストリー （J o u r n a l o f t h e Me d i c i n a 1 Ch em i s t r y) , 37巻、 22号、 3707 (1 994) または国際 公開第 93/1 174号パンフレツト参照。 ] 。
(2) アジ化トリメチルシリルを触媒量の光学活性 C r(m)錯体の共存下、 ラセ ミ体ェピクロロヒドリンと反応させて光学分割することにより得られる光学活性
1一アジド— 3—クロ口— 2—プロパノールを還元、 ァセチル化した後、 閉環し て製造する方法 [例えば、テトラへドロン'レターズ（Te t r a h e d r on L e t t e r s) 、 37巻、 44号、 7939 ( 1 996) 参照。 ] 。 ( 3 ) 光学活性 3—ヒドロキシプチロラクトンを開環、 ァセトニド化、 加水分解 してブタン酸誘導体とし、 続いてクルティウス転位反応、 脱ァセトニド化反応お よび閉環反応等を行って製造する方法 （例えば、 国際公開第 9 9 Z 5 2 8 5 5号 パンフレツト参照。 ） 。
( 4 ) 光学活性 1ーァミノ— 3 —クロ口— 2 —プロパノール塩酸塩のアミノ基を 保護し、 閉環反応を行って製造する方法 （例えば、 国際公開第 0 2 Z 3 2 8 5 7 号パンフレツト参照。 ） 。
しかしながら、 これらの方法は次のような問題点を有している。
( 1 ) の方法においては、 一般に 1， 2—ジオールの一級水酸基選択的トシル 化における位置選択性が完全ではなく、 二級水酸基のみがトシル化されたものや 両水酸基がトシル化されたもの等が副生し、 製造されるァミノエポキシプロパン 誘導体の収量および光学純度の低下が問題となる。
( 2 ) の方法においては、 本法が基本的に光学分割であるため、 目的生成物の 収率が良好ではなく、 かつ、 数種の副生物生成も認められているため、 目的生成 物とこれらの効率的分離の点で問題がある。 また、 危険性の高いアジド誘導体を 製造途上で生成させている点も工業的には問題である。
( 3 ) の方法においては、 製造工程数が多く、 かつ、 製造途上で危険性の高い ァシルアジド誘導体を利用していることから、 工業的に有利な製造方法であると はいえない。
( 4 ) の方法においては、 原料の光学活性 1 —ァミノ— 3—クロ口— 2—プロ パノール塩酸塩の合成が多段階である点が問題である。
以上のように、 光学活性 1 —置換アミノー 2 , 3 —エポキシプロパンの従来製 造方法にはいずれも問題点が存在しており、 経済性の高い工業的製造方法として は、 解決すべき課題を有している。
本発明は、 上記現状に鑑み、 効率的かつ経済的であり、 工業的に好適に実施す ることができる光学活性 1 一置換ァミノ— 2， 3—エポキシプロパンの製造方法 を提供することを目的とするものである。 発明の開示
第一の本発明は、 一般式 （1) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 *は不斉炭素原子を表し、 R R2はそれぞれ相異なって、 水素原子ま たは力ルバメート系、 ァシル系もしくはァロイル系のアミノ保護基、 または R1 、 R2が一緒になつてイミド系のアミノ保護基を表す。 ） で表される光学活性 1 一置換アミノ _ 2， 3 _プロパンジオールを、 一般式 （2) ：
R3C(OR4)3 (2)
(式中、 R3は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 6〜10のァリー ル基または置換されていてもよい炭素数 7〜 10のァラルキル基を表し、 R4は 炭素数 1〜6のアルキル基を表す。 ）
で表される化合物、 あるいは一般式 （3) ：
SOY2 (3)
(式中、 Yはハロゲン原子または低級アルコキシ基を表す。 ）
で表される化合物と反応させ、 一般式 （4) ：
Figure imgf000004_0002
[式中、 *は不斉炭素原子または不斉硫黄原子を表し、 Aは炭素原子または硫黄 原子を表し、 B1は基 R3 (R3は前記と同一の意味を表す。 ） を、 B2は基 OR4
(R4は前記と同一の意味を表す。 ） を表すか、 もしくは B1, B2が一緒になつ て酸素原子を表し、 R1, R2は前記と同一の意味を表す。 ]
で表される光学活性化合物を製造し、 続いて開環させることにより、 一般式 （5 ) ： NR!R2 (5)
[式中、 *は不斉炭素原子を表し、 Xはハロゲン原子を表し、 R5は基 COR3 ( R3は前記と同一の意味を表す。 ） または水素原子を表し、 R R2は前記と同 一の意味を表す。 ]
で表される光学活性化合物を製造し、 さらに塩基の存在下に閉環させることより なる、 一般式 （6) ：
Figure imgf000005_0001
(式中、 *は不斉炭素原子を表し、 R R2は前記と同一の意味を表す。 ） で表される光学活性 1—置換ァミノ— 2， 3一エポキシプロパンの製造方法であ る。
また、 第二の本発明は、 一般式 （1) で表される光学活性 1—置換アミノー 2 , 3—プロパンジオールを、 一般式 （2) で表される化合物、 あるいは一般式 （ 3) で表される化合物と反応させることよりなる、 光学活性化合物 （4) の製造 方法である。
また、 第三の本発明は、 光学活性化合物 （4) である。
また、 第四の本発明は、 一般式 （4) で表される光学活性化合物を開環させる ことからなる、 光学活性化合物 （5) の製造方法である。
さらに、 第五の本発明は、 一般式 （1) で表される光学活性 1一置換アミノー 2, 3—プロパンジオールを、 一般式 （2) で表される化合物、 あるいは一般式 (3) で表される化合物と反応させ、 光学活性化合物 （4) を製造し、 続いて開 環させることよりなる、 光学活性化合物 （5) の製造方法でもある。
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明は、 一般式 （1) で表される光学活性 1一置換アミノー 2, 3—プロパ ンジオールを一般式 （4) で表される光学活性化合物へ変換する工程、 光学活性 化合物 （4) を開環して一般式 （5) で表される光学活性化合物へ変換する工程 、 および光学活性化合物 （5) を閉環して一般式 （6) で表される光学活性 1一 置換アミノ _ 2, 3—エポキシプロパンへ変換する工程、 の三工程からなってい るが、 以下、 各工程ごとに説明する。
第一工程では出発原料である一般式 （1) で表される光学活性 1一置換アミノ 一 2， 3—プロパンジオールを光学活性化合物 （4) へ変換するが、 まず、 出発 原料化合物 （1) について説明する。
化合物 （1) 、 即ち、 光学活性 1—置換アミノー 2， 3—プロパンジオールは 、 公知の方法に準じて、 例えば光学活性 1 _クロ口— 2， 3—プロパンジオール を、 塩化アンモニゥムの存在下、 アンモニア水と反応させることにより、 光学活 性 1—ァミノ— 2, 3 _プロパンジオールに変換し （特開平 3— 41056) 、 引き続きアミノ基を保護する方法、 または光学活性グリセロールをァセトニド保 護体に変換し、 光延反応により 1—アミノー 2， 3—プロパンジオールのフ夕ル イミド保護体へと誘導する方法 （テトラへドロン ·ァシンメトリ一 （Te t r a h e d r o n As ymme t r y) , 7卷、 8号、 241 1 ( 1 996) ) 等に より製造することができる。
上記のァミノ基の保護反応は、 例えば、 G r e e n, T. W. , Wu t s， P . G. M著、 プロテクティブ'グループス 'イン ·オーガニック ·シンセシス 第 三版 (P r o t e c t i v e G r ou p s I n Or g a n i c S y n t h e s i s Th i r d Ed i t i on) , J h on Wi l e y&S o n s， 49 4頁から 572頁に記載されている方法により行うことができる。
また、 光学活性 1—クロロー 2，3—プロパンジオールはその立体配置が （R) または （S) のいずれのものをも用いることができ、 従って、 上記により製造さ れる一般式 （1) で表される光学活性 1—置換アミノー 2， 3_プロパンジォ一 ルにおける立体配置も （R) または （S) のいずれかとなり、 両立体配置の一般 式 （1) で表される光学活性 1—置換アミノ— 2, 3—プロパンジオールが本発 明の対象として含まれる。
一般式 （1) で表される光学活性 1一置換アミノー 2， 3—プロパンジオール において、 R R 2はそれぞれ相異なって、 水素原子または力ルバメート系、 ァ シル系もしくはァロイル系のアミノ保護基、 または R R 2が一緒になつてイミ ド系のアミノ保護基を表す。
力ルバメート系のアミノ保護基としては、 メトキシカルボニル基、 エトキシカ ルポニル基、 n—プロポキシカルポニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 t 一 ブ卜キシカルボニル基、 ペンチルォキシカルポニル基、 イソペンチルォキシカル ポニル基、 シクロへキシルォキシカルボニル基、 2—クロ口エトキシカルポニル 基、 2—ョードエトキシカルポニル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシカルボ ニル基、 ベンズヒドリルォキシカルボニル基、 ビス一 （4—メトキシフエニル） メトキシカルボニル基、 フエナシルォキシカルボニル基、 2—トリメチルシリル エトキシカルポニル基、 2—トリフエニルシリルエトキシカルボニル基、 ビニル ォキシカルボ二ル基、 2—プロぺニルォキシカルポニル基、 2 _クロ口— 2—プ 口ぺニルォキシカルボニル基、 3—メトキシカルポ二ルー 2 _プロぺニルォキシ カルボ二ル基、 2—メチルー 2 _プロぺニルォキシカルボニル基、 2 _ブテニル ォキシカルポニル基、 シンナミルォキシカルポニル基、 フエノキシカルボニル基 、 ベンジルォキシカルボ二ル基、 4—ブロモベンジルォキシカルポニル基、 2— クロ口べンジルォキシカルポニル基、 3—クロ口べンジルォキシカルボニル基、 3 , 5—ジメトキシベンジルォキシカルポニル基、 4—メトキシベンジルォキシ カルボ二ル基、 2 —ニトロべンジルォキシカルボニル基、 4 _ニトロベンジルォ キシカルボ二ル基、 2—二トロー 4 , 5—ジメトキシベンジルォキシカルボニル 基、 3， 4 , 5 —トリメトキシベンジルォキシカルボニル基、 フエネチルォキシ カルボニル基が例示される。
ァシル系のアミノ保護基としては、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基 、 プチリル基、 ビバロイル基、 2—クロロアセチル基、 2—プロモアセチル基、 2—ョードアセチル基、 2， 2—ジクロロアセチル基が例示される。
ァロイル系のアミノ保護基としては、 ベンゾィル基、 4—メトキシベンゾィル 基、 3 —ヒドロキシー 2 —メチルベンゾィル基、 3 —ァセトキシ _ 2 _メチルベ ンゾィル基、 4 _ニトロベンゾィル基、 ナフチルカルボニル基が例示される。 イミド系のアミノ保護基としては、 フタロイル基、 テトラクロ口フタロイル基 、 4一二トロフタロイル基等が挙げられる。
保護基導入剤の工業的入手性や経済性等から、 好ましくはメトキシカルボニル 基、 エトキシカルポニル基、 t 一ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボ ニル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 フタロイル基であり、 より好ましくは t 一 ブトキシカルポニル基、 ベンジルォキシカルポニル基、 ベンゾィル基またはフタ ロイル基である。
次に、 化合物 （1 ) の光学活性化合物 （4 ) への変換について説明する。 化合物 （1 ) は、 本発明での目的化合物である、 一般式 （6 ) で表される光学 活性 1—置換アミノ— 2 , 3—エポキシプロパンを製造するために好ましい、 中 間化合物である光学活性化合物 （4 ) に変換される。
本変換反応は、 例えば化合物 （1 ) と一般式 （2 ) で表される化合物、 あるい は一般式 （3 ) で表される化合物との反応により行われる。
以下、 化合物 （2 ) を使用する場合と化合物 （3 ) を使用する場合に分けて、 各々の変換について説明する。
化合物 （2 ) を使用する場合、 一般式 （2 ) で表される化合物において、 R 3 は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 6〜1 0のァリール基または置 換されていてもよい炭素数 7 ~ 1 0のァラルキル基を表し、 これらの基は、 直鎖 状、 分岐状または環状のいずれであってもよい。
このようなものとしては、 特に限定されないが、 例えば、 炭素数 1〜6のアル キル基としては、 メチル基、 ェチル基、 n _プロピル基、 イソプロピル基、 n— ブチル基、 イソブチル基、 t 一ブチル基、 ペンチル基、 シクロペンチル基、 へキ シル基、 シクロへキシル基等；
炭素数 6〜 1 0のァリール基としては、 フエニル基、 4—メチルフエニル基、 2 , 4 , 6—卜リメチルフエニル基、 1 _ナフチル基、 2—ナフチル基等； 置換されていてもよい炭素数 7〜 1 0のァラルキル基としては、 ベンジル基、 1 一フエネチル基、 2 _フエネチル基、 1— ( 4—メトキシフエ二ル） ェチル基 等が挙げられる。
化合物 （2 ) の入手性の容易さ等から、 好ましくは水素原子、 メチル基、 ェチ ル基、 n—プロピル基、 フエニル基である。
また、 一般式 （2) で表される化合物において、 R4は炭素数 1〜6のアルキ ル基を表し、 これらの基は、 直鎖状、 分岐状または環状のいずれであってもよい このようなものとしては、 特に限定されないが、 例えば、 メチル基、 ェチル基 、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 t一ブチル 基、 ペンチル基、 シクロペンチル基、 へキシル基、 シクロへキシル基等が挙げら れる。 化合物 （2) の入手性の容易さ等から、 好ましくはメチル基、 ェチル基で ある。
従って、 一般式 （2) で表される化合物として特に好ましいものは、 オルト蟻 酸エステル、 オルト酢酸エステル、 オルトプロピオン酸エステル、 オルト酪酸ェ ステル、 オルト安息香酸エステルであり、 さらに具体的には、 オルト蟻酸トリメ チル、 オルト蟻酸トリェチル、 オルト酢酸トリメチル、 オルト酢酸トリェチル、 オルトプロピオン酸トリメチル、 オルトプロピオン酸トリエチル、 オルト酪酸ト リメチル、 オルト酪酸トリェチル、 オルト安息香酸トリメチル、 オルト安息香酸 卜リエチルである。
上述した一般式 （1) で表される光学活性 1 _置換アミノー 2, 3—プロパン ジオールと一般式 （2) で表される化合物との反応により製造される、 一般式 （ 4) で表される光学活性化合物中の Aは炭素原子を表し、 81は基尺3を、 B2は 基 OR4を表し、 R3および R4に関しては、 既に上記で説明したとおりである。 また、 R R2に関しても、 上記で説明したとおりであるが、 後述する光学活性 化合物 （5) を好収率で得るためには、 R R2のうちのひとつが水素原子であ り、 他のひとつは力ルバメート系のアミノ保護基であることが特に好ましい。 尚 、 R1, R2のうちのひとつが水素原子であり、 他のひとつは力ルバメート系のァ ミノ保護基である場合、 光学活性化合物 （4) は新規化合物である。 また、 光学 活性化合物 （4) が化合物 （1) と化合物 （2) との反応により生成する際に、 新たに不斉炭素原子がひとつ生成するが、 この際の立体選択性は一般に乏しく、 従って、 （R) または （S) の各立体配置を有した両不斉炭素原子がどちらか一 方にあまり偏ることなく生成する。 即ち、 光学的に純粋な （R ) または （S ) の 一般式 （1 ) で表される光学活性 1 一置換アミノー 2 , 3—プロパンジオールを 使用した場合には、 ほぼ同量の二種のジァステレオマー混合物が、 また、 光学的 に純粋ではない （R ) または （S ) の一般式 （1 ) で表される光学活性 1—置換 アミノー 2 , 3 _プロパンジオールを使用した場合には、 一般式 （1 ) で表され る光学活性 1 一置換アミノ— 2， 3—プロパンジオールの光学純度を反映した形 で、 四種のジァステレオマー混合物が生成することになるが、 これらのいずれの 場合もが本発明の対象として含まれる。
上記の一般式 （4 ) で表される光学活性化合物を製造する反応は酸触媒の存在 下に行われ、 用いる酸触媒としては特に限定されないが、 プロトン酸、 プロトン 酸とァミンとの塩、 ルイス酸等を好適に使用することができる。 プロトン酸の例 としては、 塩化水素、 臭化水素、 ヨウ化水素等の八ロゲン化水素、 硫酸、 リン酸 、 過塩素酸、 ホウフッ化水素酸等の無機酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホ ン酸、 p—トルエンスルホン酸、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸、 樟脳スルホン 酸、 クロロスルホン酸等の有機または無機スルホン酸、 蟻酸、 酢酸、 酪酸、 クロ 口酢酸、 ジクロロ酢酸、 トリクロ口酢酸、 ブロモ酢酸、 ジブロモ酢酸、 トリフル ォロ酢酸、 グリコール酸、 シユウ酸、 コハク酸、 安息香酸、 サリチル酸等の有機 カルボン酸等を挙げることができる。 プロトン酸とァミンとの塩としては、 ハロ ゲン化水素、 スルホン酸等の強いプロトン酸とァミンとの塩が好ましく、 ァミン としては脂肪族の一級ァミン、 二級ァミン、 三級ァミンのほか、 アンモニア、 複 素環ァミン等が含まれる。
上記のようなものの例として、 塩化アンモニゥム、 臭化アンモニゥム、 硫酸ァ ンモニゥム、 硝酸アンモニゥム、 ピリジン一 P—トルエンスルホン酸塩、 キノリ ン— P—トルエンスルホン酸塩、 トリェチルァミン—硫酸塩、 トリェチルァミン —塩酸塩、 ピリジン—塩酸塩、 イミダゾ一ルー塩酸塩、 メチルァミン—硫酸塩、 ジメチルァミン—硫酸塩、 ピリジン—硫酸塩、 ルチジン一硫酸塩、 コリジン—硫 酸塩、 ピリジン—トリフルォロメ夕ンスルホン酸塩、 ピリジン—トリフルォロ酢 酸塩、 ピリジン一トリクロ口酢酸塩等が挙げられる。 これらのものはあらかじめ 塩となっているものを使用してもよいし、 反応系内で該プロトン酸と該ァミンを 混合することにより調製して使用してもよい。 ルイス酸の例としては、 塩化亜鉛 、 臭化亜鉛、 ヨウ化亜鉛、 塩化アルミニウム、 臭化アルミニウム、 三フッ化ホウ 素一エーテル錯体、 塩化第二錫、 塩化第二鉄、 四塩化チタン等が挙げられる。 ま た、 ダウエックス 5 0等の陽イオン交換樹脂やシリカゲル、 ポリリン酸、 五酸化 リン等の固体状の酸を触媒として使用することもできる。 上記のうち、 特に好ま しくは、 酢酸、 p—トルエンスルホン酸、 ピリジン— p—トルエンスルホン酸塩 、 トリェチルァミン—硫酸塩、 塩化亜鉛または臭化亜鉛が使用される。
用いる酸の使用量としては、 特に制限されないが、 通常、 一般式 （1 ) で表さ れる光学活性 1—置換アミノー 2 , 3 —プロパンジオールに対して下限は 0 . 0 l m o 1 %であり、 上限は 1 0 O m o 1 %で実施することができる。 反応速度や 経済性の面から好ましい下限は 0 . l m o 1 %、 好ましい上限は 1 O m o 1 %で ある。
また、 一般式 （1 ) で表される光学活性 1 _置換アミノー 2 , 3 —プロパンジ オールに対する化合物 （2 ) の使用量は通常は過剰量を使用し、 下限は 1 0 0 m o 1 %であり、 上限は 5 0 O m o 1 %であるが、 反応速度や経済性の面から、 好 ましい下限は 1 0 5 m o 1 %、 好ましい上限は 3 0 O m o 1 %である。
また、 上記反応では通常溶媒が使用され、 使用される溶媒としては、 反応を阻 害しないものであれば特に限定されないが、 例えば、 ヘプタン、 へキサン、 シク 口へキサン、 メチルシクロへキサン等の脂肪族あるいは脂環式炭化水素系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 メチル t —ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、 酢酸 メチル、 酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒、 アセトン、 ェチルメチル ケトン等のケトン系溶媒、 塩化メチレン、 1， 2—ジクロロェ夕ン、 クロ口ホル ム、 四塩化炭素、 クロ口ベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ァセトニトリ ル、 プロピオ二トリル、 ベンゾニトリル等の二トリル系溶媒等が挙げられ、 上記 溶媒の 2種類以上を混合して使用してもよい。 好ましくはトルエン、 塩化メチレ ンが多用される。 上記溶媒の使用量は特に制限されるものではないが、 一般式 （1 ) で表される 光学活性 1—置換ァミノ一 2 , 3—プロパンジオールに対して下限は l m 1 Z g の量であり、 上限は 1 0 0 m 1 Z gでの量ある。 反応の操作性や経済性を考慮す れば、 好ましい下限は 2 m 1 Z gの量であり、 好ましい上限は 3 O m 1 Z gの量 である。
反応温度は用いる溶媒の種類や酸触媒の種類によっても異なるが、 通常は反応 溶媒の凝固点から沸点までの範囲の任意の温度を選択することができる。 一般的 には下限は— 2 0でであり、 上限は 1 5 0でである。 好ましい下限は 0でであり 、 好ましい上限は 1 1 5でである。
反応時間は用いる化合物 （2 ) の種類や酸触媒の種類、 反応溶媒および反応温 度により異なるが、 通常 0 . 5〜8 2時間程度である。
また、 反応の進行度合いは通常の分析手段、 例えば、 高速液体クロマトグラフ ィ一 （H P L C ) を使用した反応液の経時的分析により確かめることができ、 一 般式 （1 ) で表される光学活性 1—置換アミノー 2， 3—プロパンジオールの消 失を以つて反応の終点を知ることができる。
上記反応の後処理方法としては、 特に限定されないが、 反応後、 例えば、 アン モニァ水や水を反応液に添加して反応を停止させ、 酢酸ェチル、 トルエン、 ベン ゼン、 ジェチルエーテル、 ジクロロメタン等の適切な有機溶媒で目的生成物を抽 出し、 抽出層の水や飽和食塩水等による洗浄、 溶媒の濃縮等の操作を経て目的生 成物の単離を行うことができる。 また、 反応液から反応溶媒を減圧留去するだけ で目的生成物を濃縮物として単離してもよいし、 さらには、 反応溶媒を一部濃縮 留去させることにより、 目的生成物を含む反応溶媒での溶液として次の工程に使 用してもよい。 また、 必要であれば、 例えば、 カラムクロマトグラフィーによる 分離、 精製を行ってもよい。
次に、 化合物 （3 ) を使用する場合であるが、 一般式 （3 ) で表される化合物 において、 Yはハロゲン原子または低級アルコキシ基を表し、 例えば、 ハロゲン 原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げられ、 低級 アルコキシ基としては、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t一ブトキシ基等が 挙げられる。 化合物 （3) の入手性の容易さ等から、 ハロゲン原子として好まし くは塩素原子または臭素原子であり、 低級アルコキシ基として好ましくはメトキ シ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 イソプロポキシ基である。
したがって、 一般式 （3) で表される化合物としては、 フッ化チォニル、 塩化 チォニル、 臭化チォニル、 ヨウ化チォニル、 亜硫酸ジメチル、 亜硫酸ジェチル、 亜硫酸ジ n—プロピル、 亜硫酸ジイソプロピル、 亜硫酸ジ n—プチル、 亜硫酸ジ s e c—プチル、 亜硫酸ジ t—ブチルが挙げられ、 特に好ましくは、 塩化チォニ ル、 臭化チォニル、 亜硫酸ジメチル、 亜硫酸ジェチル、 亜硫酸ジ n—プロピル、 亜硫酸ジイソプロピルである。
上述した一般式 （1) で表される光学活性 1—置換アミノー 2, 3—プロパン ジオールと一般式 （3) で表される化合物との反応により製造される、 一般式 （ 4) で表される光学活性化合物中の Aは硫黄原子を表し、 また、 B1, B2は一緒 になって酸素原子を表す。 また、 R R2に関しては、 上記で説明したとおりで あり、 R R2がそれぞれ相異なって、 水素原子または力ルバメート系、 ァシル 系もしくはァロイル系のアミノ保護基である場合は、 光学活性化合物 （4) は新 規化合物である。
新規化合物である光学活性化合物 （4) は、 例えば H I Vプロテアーゼインヒ ビ夕ー [ジャーナル ·ォブ ·ザ ·メディシナル 'ケミストリ一 （J o u r n a 1 o f t h e Me d i c i n a l Ch em i s t r y) 、 37巻、 22号、 3707 ( 1994) ] の中間体やォキサゾリジノン骨格を有する抗菌剤 （国際 公開第 02/32857号パンフレット） の中間体等を製造する場合、 極めて重 要な中間体である。 また、 新規化合物である光学活性化合物 （4) の製造により 、 一般式 （6) で表される光学活性 1一置換アミノー 2， 3—エポキシプロパン を効率的かつ工業的に有利に製造することができる。
また、 光学活性化合物 （4) が化合物 （1) と化合物 （3) との反応により生 成する際に、 新たに不斉硫黄原子がひとつ生成するが、 この際の立体選択性は一 般に乏しく、 従って、 （R) または （S) の各立体配置を有した両不斉硫黄原子 がどちらか一方にあまり偏ることなく生成する。 即ち、 光学的に純粋な （R ) ま たは （S ) の一般式 （1 ) で表される光学活性 1—置換アミノー 2， 3—プロパ ンジオールを使用した場合には、 ほぼ同量の二種のジァステレオマ一混合物が、 また、 光学的に純粋ではない （R ) または （S ) の一般式 （1 ) で表される光学 活性 1 _置換アミノ— 2， 3—プロパンジオールを使用した場合には、 一般式 （ 1 ) で表される光学活性 1 一置換アミノ— 2， 3—プロパンジオールの光学純度 を反映した形で、 四種のジァステレオマー混合物が生成することになるが、 これ らのいずれの場合もが本発明の対象として含まれる。
一般式 （1 ) で表される光学活性 1 —置換アミノー 2， 3 —プロパンジオール に対する化合物 （3 ) の使用量は通常は過剰量を使用し、 下限は 1 0 O m o 1 % であり、 上限は 1 0 0 O m o 1 %であるが、 反応速度や経済性の面から、 好まし い下限は 1 0 5 m o 1 %、 好ましい上限は 3 0 O m o 1 %である。
また、 上記反応では通常溶媒が使用され、 使用される溶媒としては、 反応を阻 害しないものであれば特に限定されないが、 例えば、 ヘプタン、 へキサン、 シク 口へキサン、 メチルシクロへキサン等の脂肪族あるいは脂環式炭化水素系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 メチル t —ブチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジ ォキサン等のエーテル系溶媒、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステ ル系溶媒、 アセトン、 ェチルメチルケトン等のケトン系溶媒、 塩化メチレン、 1 ， 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 クロ口ベンゼン等のハロゲ ン化炭化水素系、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル、 ベンゾニトリル等のニト リル系溶媒、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド等 が挙げられ、 上記溶媒の 2種類以上を混合して使用してもよい。 好ましくはトル ェン、 塩化メチレンが多用される。 また、 溶媒を使用しない無溶媒反応として上 記反応を行うことも可能である。
上記溶媒の使用量は特に制限されるものではないが、 一般式 （1 ) で表される 光学活性 1 一置換アミノー 2 , 3 —プロパンジオールに対して下限は l m 1 Z g の量であり、 上限は 1 0 0 m 1 Z gの量ある。 反応の操作性や経済性を考慮すれ ば、 好ましい下限は 2 m 1 /gの量であり、 好ましい上限は 30m 1 の量で ある。
Yがハロゲン原子の場合、 反応で生成するハロゲン化水素の中和のために、 例 えばァミン等を添加してもよいが、 添加しなくとも上記反応を行うことも可能で ある。 特に一般式 （1) で表される光学活性 1—置換アミノー 2， 3—プロパン ジオールに発生するハロゲン化水素に対して弱い官能基が存在する場合には、 ァ ミン等の添加が好ましい。 アミンを添加する場合のァミンとしては特に限定され ないが、 好ましくはトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 トリプロピルアミン 等の第三級ァミン、 ピリジンである。
上記ァミンの添加量は一般式 （1) で表される化合物に対して、 下限は 200 mo 1 %であり、 上限は 200 Omo 1 %である。 経済性を考慮すれば、 好まし い下限は 20 Omo 1 %であり、 好ましい上限は 60 Omo 1 %である。
Yが低級アルコキシ基の場合、 必要に応じて酸触媒または塩基触媒を添加 してもよい。 酸触媒としては、 例えば、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホ ン酸、 p—トルエンスルホン酸、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸、 樟脳スル ホン酸等の有機スルホン酸が挙げられる。 塩基としてはリチウム— t 一ブト キシド、 ナトリウム _ t—ブトキシドが挙げられる。
上記触媒の添加量は、 一般式 （1) で表される光学活性 1一置換アミノー 2， 3—プロパンジオールに対して、 酸触媒の場合、 下限は lmo l %であり、 上限 は 5 Omo 1 %であり、 好ましい下限は lmo 1 %であり、 好ましい上限は 2 5 mo 1 %である。 塩基触媒の場合、 下限は lmo 1 %、 上限は 5 Omo 1 %であ り、 好ましい下限は lmo 1 %であり、 好ましい上限は 1 Omo 1 %である。 また、 Yが低級アルコキシ基の場合、 反応の進行と共にアルコキシ基に対応し て生成するアルコールを必要に応じて留去し、 反応の平衡を生成物側に偏らせる ようにするのが好ましい。
反応温度は用いる溶媒の種類や酸触媒の種類によっても異なるが、 通常は反応 溶媒の凝固点から沸点までの範囲の任意の温度を選択することができる。 一般的 には下限は 0°Cであり、 上限は 1 50でである。 好ましい下限は Ot:であり、 好 ましい上限は 50でである。
反応時間は用いる一般式 （1) で表される光学活性 1—置換アミノー 2， 3- プロパンジオールおよび化合物 （3) の種類あるいは反応溶媒および反応温度に より異なるが、 通常 0. 5〜24時間程度である。
また、 反応の進行度合いは通常の分析手段、 例えば、 高速液体クロマトグラフ ィ一 （HPLC) を使用した反応液の経時的分析により確かめることができ、 一 般式 （1) で表される光学活性 1—置換アミノー 2， 3 _プロパンジオールの消 失を以つて反応の終点を知ることができる。
上記反応の後処理方法としては、 特に限定されないが、 反応後、 例えば、 水を 反応液に添加して反応を停止させ、 酢酸ェチル、 トルエン、 ベンゼン、 ジェチル エーテル、 ジクロロメタン等の適切な有機溶媒で目的生成物を抽出し、 抽出層の 水、 希塩酸水溶液または飽和食塩水等による洗浄、 溶媒の濃縮等の操作を経て目 的生成物の単離を行うことができる。 また、 反応液から反応溶媒を減圧留去する だけで目的生成物を濃縮物として単離してもよい。 また、 必要であれば、 例えば 、 カラムクロマトグラフィーによる分離、 精製を行ってもよい。 次に、 第二工程について説明する。
本工程では、 上記のようにして得られた、 一般式 （4) で表される光学活性化 合物が、 開環により、 一般式 （5) で表される光学活性化合物へと変換される。 化合物 （4) が、 一般式 （1) で表される光学活性 1一置換アミノー 2, 3—プ 口パンジオールと一般式 （2) で表される化合物との反応により得られた場合と 、 一般式 （3) で表される化合物との反応により得られた場合では、 実施される 開環反応が異なるため、 各々の場合に分けて、 以下に説明する。
まず、 化合物 （4) が化合物 （1) と化合物 （2) との反応により得られる場 合であるが、 この場合、 化合物 （4) の開環により得られる光学活性化合物 （5 ) において、 Xはハロゲン原子を表し、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨウ素原子が挙げられ、 好ましくは塩素原子、 臭素原子である。 尺5は基〇 OR3を表し、 R3については、 既に上記で説明したとおりである。 また、 R1 R 2に関しても、 上記で説明したとおりであるが、 光学活性化合物 （5 ) を好収 率で得るためには、 R R 2のうちのひとつが水素原子であり、 他のひとつは力 ルバメート系のアミノ保護基であることが特に好ましい。 尚、 R R 2のうちの ひとつが水素原子であり、 他のひとつは力ルバメート系のアミノ保護基であり、 R 3が水素原子または炭素数 6〜 1 0のァリール基である場合、 光学活性化合物 ( 5 ) は新規化合物である。
一般式 （5 ) で表される光学活性化合物はひとつの不斉炭素原子を有するが、 その立体配置は一般式 （4 ) で表される光学活性化合物の対応する不斉炭素原子 の立体配置に由来しており、 本工程の開環反応に際して、 該不斉炭素原子が反応 に関与することはないため、 一般式 （4 ) で表される光学活性化合物の対応する 不斉炭素原子の立体配置が変化することなく、 一般式 （5 ) で表される光学活性 化合物の不斉炭素原子の立体配置に引き継がれるものである。
本工程の開環反応に使用される試剤としては、 一般式 （4 ) で表される光学活 性化合物に置換反応を起こしてハロゲン原子 Xを導入する能力を有するものが用 いられ、 例えば、 塩化トリメチルシリル、 臭化トリメチルシリル、 ヨウ化トリメ チルシリル、 塩化ァセチル、 臭化ァセチル、 ヨウ化ァセチル、 塩化チォニル、 臭 化チォニル、 塩化スルフリル、 三塩化リン、 三臭化リン、 五塩化リン、 ォキシ塩 ィ匕リン、 塩化トリチル、 塩化水素、 臭化水素一酢酸溶液、 ジェチルァミノサルフ アートリフルオライド （D A S T) 等が挙げられる。 好ましくは、 塩化トリメチ ルシリル、 塩化ァセチル、 塩化チォニル、 塩化スルフリル、 五塩化リン、 ォキシ 塩化リン、 臭化水素一酢酸溶液である。
また、 一般式 （4 ) で表される光学活性化合物および/または一般式 （5 ) で 表される光学活性化合物が酸に敏感な化合物である場合、 例えば、 トリェチルァ ミン等の塩基を上限で 1 O m o 1 %添加して、 該開環反応に際しての一般式 （4 ) で表される光学活性化合物および Zまたは一般式 （5 ) で表される光学活性化 合物の分解を抑制しながら、 反応が収率よく進行するように反応を実施すること ができる。 また、 反応速度が遅い場合、 例えば、 塩化亜鉛、 臭化亜鉛、 臭化錫等 のルイス酸やヨウ化ナトリウム等を添加することにより、 反応速度を向上させる ことができる場合がある。
上記開環反応試剤の使用量は、 一般式 （4 ) で表される光学活性化合物に対し て下限は 1 0 O m o 1 %、 上限は 5 0 O m o 1 %である。 好ましい下限は 1 1 0 m o 1 %であり、 好ましい上限は 1 5 O m o 1 %である。
また、 上記反応では通常、 溶媒が使用され、 使用される溶媒としては、 反応を 阻害しないものであれば特に限定されないが、 例えば、 ヘプタン、 へキサン、 シ クロへキサン、 メチルシクロへキサン等の脂肪族あるいは脂環式炭化水素系溶媒 、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル 、 ジイソプロピルエーテル、 メチル t —ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、 酢 酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒、 アセトン、 ェチルメチ ルケトン等のケトン系溶媒、 塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 クロ口ベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ァセトニト リル、 プロピオ二トリル、 ベンゾニトリル等の二トリル系溶媒等が挙げられ、 上 記溶媒の 2種類以上を混合して使用してもよい。 尚、 本工程で使用される反応溶 媒は前工程での一般式 （4 ) で表される光学活性化合物の製造時に使用された溶 媒をそのまま流用することもできるし、 新たに別の溶媒を選択することもできる が、 プロセスの効率性や経済性から一般式 （4 ) で表される光学活性化合物の製 造時に使用された溶媒をそのまま流用することが好ましいのは言うまでもない。 上記例示溶媒のうち、 好ましくはトルエン、 塩化メチレンが多用される。
上記溶媒の使用量は特に制限されるものではないが、 一般式 （4 ) で表される 光学活性化合物に対して下限は l m 1 / gの量であり、 上限は 1 0 O m 1 の 量である。 反応の操作性や経済性を考慮すれば、 好ましい下限は 2 m l Z gの量 であり、 好ましい上限は 2 O m 1 / gの量である。
反応温度は用いる溶媒の種類や用いる一般式 （4 ) で表される光学活性化合物 の種類によっても異なるが、 通常は反応溶媒の凝固点から沸点までの範囲の任意 の温度を選択することができる。 一般的には下限は一 2 0 であり、 上限は 1 5 0 である。 好ましい下限は 0でであり、 好ましい上限は 1 1 5でである。 反応時間は用いる一般式 （4 ) で表される光学活性化合物の種類や反応溶媒お よび反応温度により異なるが、 通常 0 . 5〜7 2時間程度である。
また、 反応の進行度合いは通常の分析手段、 例えば、 高速液体クロマトグラフ ィー （H P L C ) を使用した反応液の経時的分析により確かめることができ、 一 般式 （4 ) で表される光学活性化合物の消失を以つて反応の終点を知ることがで さる。
上記反応の後処理方法としては、 特に限定されないが、 反応後、 例えば必要に 応じて反応液を冷却しながら飽和重曹水を添加して反応を停止させ、 酢酸ェチル 、 トルエン、 ベンゼン、 ジェチルエーテル、 ジクロロメタン等の適切な有機溶媒 で目的生成物を抽出し、 抽出層の水や飽和食塩水等による洗浄、 溶媒の濃縮等の 操作を経て、 目的生成物の単離を行うことができる。 また、 反応液から反応溶媒 を減圧留去するだけで目的生成物を濃縮物として単離してもよいし、 さらには、 反応溶媒を一部濃縮留去させることにより、 目的生成物を含む反応溶媒での溶液 として次工程に使用してもよい。 また、 必要であれば、 カラムクロマトグラフィ 一による分離、 精製を行ってもよい。
次に、 化合物 （4 ) が化合物 （1 ) と化合物 （3 ) との反応により得られる場 合であるが、 この場合、 化合物 （4 ) の開環により得られる光学活性化合物 （5 ) において、 Xはハロゲン原子を表し、 既に説明したとおりである。 また、 R 5 は水素原子を表し、 R R 2に関しても、 上記で説明したとおりである。
一般式 （5 ) で表される光学活性化合物はひとつの不斉炭素原子を有するが、 その立体配置は一般式 （4 ) で表される光学活性化合物の対応する不斉炭素原子 の立体配置に由来しており、 先に述べた場合と同様、 本工程の開環反応に際して 、 該不斉炭素原子が反応に関与することはないため、 一般式 （4 ) で表される光 学活性化合物の対応する不斉炭素原子の立体配置が変化することなく、 一般式 （ 5 ) で表される光学活性化合物の不斉炭素原子の立体配置に引き継がれるもので ある。
本工程の開環反応に使用される試剤としては、 一般式 （4 ) で表される光学活 性化合物に置換反応を起こしてハロゲン原子 Xを導入する能力を有するものが用 いられ、 例えば、 フッ化リチウム、 塩化リチウム、 臭化リチウム、 ヨウ化リチウ ム、 臭化ナトリウム、 ヨウ化ナトリウムが挙げられる。 好ましくは、 塩化リチウ ム、 臭化リチウム、 臭化ナトリウムである。
上記開環反応試剤の使用量は、 一般式 （4 ) で表される光学活性化合物に対し て下限は 1 0 O m o 1 %、 上限は 1 5 0 O m o 1 %である。 好ましい下限は 1 5 O m o 1 %であり、 好ましい上限は 6 0 O m o 1 %である。
また、 上記反応では通常溶媒が使用され、 使用される溶媒としては、 反応を阻 害しないものであれば特に限定されないが、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジイソ プロピルエーテル、 メチル t—プチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン、 1， 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒、 アセトン、 ェチルメチルケトン等のケトン系溶 媒、 塩化メチレン、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 クロ 口ベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル 、 ベンゾニトリル等の二トリル系溶媒、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N ージメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシド等が挙げられ、 上記溶媒の 2種 類以上を混合して使用してもよい。 好ましくはアセトン、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド等 の非プロトン性極性溶媒が多用される。
上記溶媒の使用量は特に制限されるものではないが、 一般式 （4 ) で表される 光学活性化合物に対して下限は l m 1 の量であり、 上限は 1 0 O m 1 の 量である。 反応の操作性や経済性を考慮すれば、 好ましい下限は 2 m 1 gの量 であり、 好ましい上限は 2 O m 1 Z gの量である。
反応温度は用いる溶媒の種類や用いる一般式 （4 ) で表される光学活性化合物 の種類によっても異なるが、 通常は反応溶媒の凝固点から沸点までの範囲の任意 の温度を選択することができる。 一般的には下限は— 2 0 であり、 上限は 1 8 0 である。 好ましい下限は 3 0でであり、 好ましい上限は 1 5 0でである。 反応時間は用いる一般式 （4 ) で表される光学活性化合物の種類や反応溶媒お よび反応温度により異なるが、 通常 0 . 5〜4 0時間程度である。
また、 反応の進行度合いは通常の分析手段、 例えば、 高速液体クロマトグ ラフィー （H P L C ) を使用した反応液の経時的分析により確かめることが でき、 一般式 （4 ) で表される光学活性化合物の消失を以つて反応の終点を 知ることができる。
上記反応の後処理方法としては、 特に限定されないが、 反応後、 例えば必要に 応じて希塩酸水溶液を添加して反応を停止させ、 酢酸ェチル、 トルエン、 ベンゼ ン、 ジェチルエーテル、 ジクロロメタン等の適切な有機溶媒で目的生成物を抽出 し、 抽出層の水や飽和食塩水等による洗浄、 溶媒の濃縮等の操作を経て、 目的生 成物の単離を行うことができる。 また、 必要であれば、 カラムクロマトグラフィ 一による分離、 精製を行ってもよい。 最後に、 第三工程について説明する。
本工程では、 上記のようにして得られた、 一般式 （5 ) で表される光学活性化 合物が、 閉環により、 本発明の目的化合物である、 一般式 （6 ) で表される光学 活性 1 一置換アミノー 2， 3—エポキシプロパンへと変換される。 本工程で扱わ れる化合物 （5 ) における R 5は、 上述したように、 ホルミル基、 ァシル基、 ま たはァロイル基を表す、 基 C O R 3である場合と水素原子である場合の両方があ るが、 いずれの場合においても、 該閉環反応は塩基の存在下に行われる。
まず、 本工程で得られる、 一般式 （6 ) で表される光学活性 1 一置換アミノー 2 , 3—エポキシプロパンについて説明する。 化合物 （6 ) における R 1 R 2に 関しては、 既に上記で説明したとおりであるが、 化合物 （6 ) を光学活性医薬品 の製造中間体と捉えた場合、 特に好ましい R R 2は、 R R 2のうちのひとつ が水素原子であり、 他のひとつは t 一ブトキシカルポニル基、 ベンジルォキシカ ルポニル基、 またはベンゾィル基であるか、 または、 R R 2が一緒になつてフ 夕ロイル基であるものである。 また、 一般式 （6 ) で表される 1 —置換アミノー 2， 3エポキシプロパンはひとつの不斉炭素原子を有しており、 その立体配置は 、 一般式 （5 ) で表される光学活性化合物の対応する不斉炭素原子の立体配置に 由来しており、 一般に本工程の閉環反応に際して立体配置が変化することはない ため、 一般式 （5 ) で表される光学活性化合物の不斉炭素原子の立体配置がその まま引き継がれるものである。
次に、 本工程の閉環反応について説明する。
一般式 （5 ) で表される光学活性化合物が R 5として基 C O R 3を有する場合に 使用される塩基としては、 特に限定されないが、 一般式 （5 ) で表される光学活 性化合物の水酸基上のホルミル基、 ァシル基、 またはァロイル基を除去する能力 を有する塩基が使用され、 例えば、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム、 水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物、 水酸化マグネシウム、 水 酸化カルシウム、 水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、 リチウムメト キシド、 ナトリウムメ卜キシド、 カリウムェ卜キシド、 ナトリウムイソプロポキ シド等のアルカリ金属アルコキシド、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等 のアルカリ金属炭酸水素塩、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の アルカリ金属炭酸塩等が挙げられ、 好ましくは水酸化ナトリウム、 炭酸カリウム である。 また、 反応溶媒にメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパ ノール等のアルコール系溶媒を使用した場合には、 これらと反応してアルカリ金 属アルコキシドを与える、 リチウム、 ナトリウム、 カリウム、 水素化リチウム、 水素化ナトリゥム等も使用することができる。
上記塩基の使用量は、 使用する塩基の種類によっても異なるが、 一般式 （5 ) で表される光学活性化合物に対して下限は 1 0 O m o 1 %、 上限は 5 0 O m o 1 %である。 好ましい下限は 1 1 O m o 1 %であり、 好ましい上限は 3 0 O m o 1 %である。
また、 反応には通常溶媒が使用されるが、 溶媒としては、 反応を阻害しないも のであれば特に限定されず、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノー ル、 イソプロパノール等のアルコール系溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン 等のエーテル系溶媒、 N , N—ジメチルホルムアミド等が挙げられ、 上記溶媒の 2種類以上を混合して用いてもよい。 好ましい溶媒はアルコール系溶媒であり、 メタノールが特に好ましいものとして多用される。
また、 水と水と相溶性のない溶媒で上記塩基と反応しないもの、 例えば、 へキ サン、 ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の 芳香族炭化水素系溶媒、 エーテル、 メチル t 一ブチルエーテル等のエーテル系溶 媒、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 クロ口ベンゼン等のハロゲン化 炭化水素系溶媒等を組み合わせることにより、 反応を二相系溶媒中で実施しても よく、 この場合、 反応速度を高めるため、 相間移動触媒を添加して反応を行うの が好ましい。 使用される相間移動触媒としては、 ァリクオット （a l i q u a t ) 3 3 6、 臭化ブチルピリジニゥム、 臭化べンジルトリェチルアンモニゥム、 塩 化べンジルトリェチルアンモニゥム、 塩化べンジルトリメチルアンモニゥム、 臭 化へキサデシルトリメチルアンモニゥム、 塩化ジブチルジメチルアンモニゥム、 臭化デシルトリエチルアンモニゥム、 臭化メチルトリフエ二ルアンモニゥム、 臭 化ォクチルトリエチルアンモニゥム、 臭化テトラプチルアンモニゥム、 塩化テト ラブチルアンモニゥム、 ヨウ化テトラプチルアンモニゥム、 塩化テトラエチルァ ンモニゥム、 臭化テトラメチルアンモニゥム、 硫酸水素テトラプチルアンモニゥ ム等の四級アンモニゥム塩、 臭化へキサデシルトリエチルホスホニゥム、 臭化へ キサデシルトリブチルホスホニゥム、 塩化へキサデシルトリブチルホスホニゥム 、 塩化テトラブチルホスホニゥム、 臭化トリオクチルェチルホスホニゥム、 臭化 テトラフェニルホスホニゥム等の四級ホスホニゥム塩、 1 8—クラウン— 6、 ジ ベンゾ一 1 8—クラウン一 6、 ジシクロへキシル一 1 8—クラウン一 6等のクラ ゥンエーテル類等が挙げられ、 好ましくは四級アンモニゥム塩が使用される。 上記溶媒の使用量は、 特に制限されるものではないが、 一般式 （5 ) で表され る光学活性化合物に対して下限は l m 1 の量であり、 上限は l O O m l / g の量である。 反応の操作性や経済性を考慮すれば、 好ましい下限は 2 m 1 Z gの 量であり、 好ましい上限は 2 O m 1 Z gの量である。
また、 上記相間移動触媒の使用量も特に制限されるものではないが、 通常は触 媒量が使用され、 一般式 （5 ) で表される光学活性化合物に対して 1 m o 1 %を 下限に、 1 0 O m o 1 %を上限にして、 これらの範囲の任意の量を使用すること ができる。
反応温度は用いる溶媒の種類によっても異なるが、 通常は反応溶媒の凝固点か ら沸点までの範囲の任意の温度を選択することができる。 一般的には下限は一 2 0でであり、 上限は 1 5 0でである。 好ましい下限は 0でであり、 好ましい上限 は 1 0 0 " である。
反応時間は用いる一般式 （5 ) で表される光学活性化合物の種類や反応溶媒お よび反応温度により異なるが、 通常 0 . 5〜2 4時間程度である。
また、 反応の進行度合いは通常の分析手段、 例えば、 高速液体クロマトグラフ ィー （H P L C ) を使用した反応液の経時的分析により確かめることができ、 一 般式 （5 ) で表される光学活性化合物の消失を以つて反応の終点を知ることがで さる。
上記反応の後処理方法としては、 特に限定されないが、 反応後、 例えば、 飽和 塩化アンモニゥム水溶液を添加し、 酢酸ェチル、 トルエン、 ベンゼン、 ジェチル エーテル、 ジクロロメタン等の適切な有機溶媒で目的生成物を抽出し、 抽出層の 水や飽和食塩水等による洗浄、 溶媒の濃縮等の操作を経て目的生成物の単離を行 うことができる。 二相系溶媒中で反応を実施した場合には、 水と有機層を分離し 、 必要に応じて水洗し、 溶媒を濃縮するだけでよい。 また、 必要であれば、 例え ば、 カラムクロマトグラフィーによる精製を行って目的生成物の純度を高めても よい。
また、 一般式 （5 ) で表される光学活性化合物の R 5が水素原子である場合に 使用される塩基としては、 特に限定されないが、 例えば、 水酸化リチウム、 水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物、 水 酸化マグネシウム、 水酸化カルシウム、 水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水 酸化物、 リチウムメトキシド、 ナトリウムメトキシド、 カリウムエトキシド、 ナ トリゥムィソプロポキシド等のアル力リ金属アルコキシド、 炭酸水素ナトリゥム 、 炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウ ム、 炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、 リチウム、 ナトリウム、 カリウム、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム等が挙げられ、 好ましくは炭酸カリウム、 ナ 卜リゥムメ卜キシドである。
上記塩基の使用量は、 使用する塩基の種類によっても異なるが、 一般式 （5 ) で表される光学活性化合物に対して下限は 1 0 O m o 1 %、 上限は 5 0 O m o 1 %である。 好ましい下限は 1 1 O m o 1 %であり、 好ましい上限は 3 0 O m o 1 %である。
また、 反応には通常溶媒が使用されるが、 溶媒としては、 反応を阻害しないも のであれば特に限定されず、 また、 使用する塩基の種類によっても異なるが、 例 えば、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール等のアル コール系溶媒、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 メチル t _ブチル エーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ヘプタン、 へ キサン、 シクロへキサン、 メチルシクロへキサン等の脂肪族あるいは脂環式炭化 水素系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、 酢酸メ チル、 酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒、 アセトン、 ェチルメチルケ トン等のケトン系溶媒、 塩化メチレン、 1， 2—ジクロロエタン、 クロ口ホルム
、 四塩化炭素、 クロ口ベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ァセトニトリル 、 プロピオ二トリル、 ベンゾニトリル等の二トリル系溶媒、 N， N -ジメチルホ ルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド等が挙げられ、 上記溶媒の 2種類以 上を混合して用いてもよい。 例えば、 上記塩基として炭酸カリウムを用いた場合 には、 好ましい溶媒としてアルコール系溶媒ゃケトン系溶媒が多用される。 反応温度は用いる溶媒の種類によっても異なるが、 通常は反応溶媒の凝固点か ら沸点までの範囲の任意の温度を選択することができる。 一般的には下限は一 2 O t:であり、 上限は 1 5 0でである。 好ましい下限は 0 であり、 好ましい上限 は 1 0 0 である。
反応時間は用いる一般式 （5 ) で表される光学活性化合物の種類や反応溶媒お よび反応温度により異なるが、 通常 0 . 5〜7 2時間程度である。
また、 反応の進行度合いは通常の分析手段、 例えば、 高速液体クロマトグラフ ィー （H P L C ) を使用した反応液の経時的分析により確かめることができ、 一 般式 （5 ) で表される光学活性化合物の消失を以つて反応の終点を知ることがで さる。
上記反応の後処理方法としては、 特に限定されないが、 反応後、 例えば、 水を 反応液に添加して反応を停止させ、 酢酸ェチル、 トルエン、 ベンゼン、 ジェチル エーテル、 ジクロロメタン等の適切な有機溶媒で目的生成物を抽出し、 抽出層の 水や飽和食塩水等による洗浄、 溶媒の濃縮等の操作を経て目的生成物の単離を行 うことができる。 また、 必要であれば、 例えば、 カラムクロマトグラフィーによ る精製を行って目的生成物の純度を高めてもよい。 発明を実施するための最良の形態
以下に実 例を掲げて本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明はこれら実施 例のみに限定されるものではない。 尚、 HPLC (高速液体クロマトグラフィー ) の分析は、 特に記載のない実施例では、 以下の条件にて行った。
カラム： n a c a l a i C 8 4. 6 mm I . D. X 250 mm
移動相： 10 mM {NaH2 P〇4_Na 2HP04} 水溶液 （pH=6. 8 ) /ァセトニトリル = 1/1 (v o l Zvo l )
流速： 1 m l / i n
検出： UV 254 nm
カラム温度： 40 X：
注入量： 10
また、 光学純度分析は光学活性分析力ラムを装着した高速液体クロマトグラフ ィ一により実施した。 特に記載のない実施例では、 以下の条件で分析した。 カラム： CH I RALCEL OD-H 4. 6 mm I . D. X 250 mm 移動相： n—へキサン Zイソプロパノール = 95/5 (v o 1 /v 0 1 ) 流速： 0. 5 m l /m i n
検出： UV 254 nm
カラム温度： 40 V
注入量： 10 l
(実施例 1) (2 RZS, 4 S) —4— [ (N—ベンジルォキシカルボニル） ァ ミノメチル] 一 2—メトキシ— 1, 3—ジォキソランの製造 [化合物 （4) の製 造] (S) — 1— (N—ベンジルォキシカルボニル） ァミノ— 2， 3—プロパンジ オール 2. 00 g(8. 88 mmo l)をトルエン 20 m 1に懸濁させ、 ォ ルト蟻酸トリメチル 2. 58 g(24. 3 mmo l、 270mo l %)、 酢酸 16 mg、 （0. 267 mmo 1、 3. 00mo l %)を添加し、 1 10でで 3時間攪拌した。 室温まで冷却した後、 アンモニア水 10 m lを加えて反応を 停止した。 分液後、 水層をトルエン 10 m lでさらに 2回抽出し、 全有機層を 飽和食塩水 10 m 1で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃 縮した後、 真空乾燥して、 （2 RZS， 4 S) —4一 [ (N—ベンジルォキシカ ルポニル） アミノメチル] —2—メトキシ— 1, 3—ジォキソラン 2. 47 g を無色油状のジァステレマ一混合物として得た。
H PLC保持時間： 6. 30分、 6. 61分
NMR (400 MHz, CDC 13) 67. 36— 7. 33 ( 5 H, m) ， 5. 74， 5. 70 (1H， s X 2) , 5. 36, 5. 14 ( 1 H， b s X 2) ， 5. 14 (2H, s) ， 4. 45 -4. 40， 4. 35— 4. 30 ( 1 H, m X 2) , 4. 1 1—4. 05， 4. 16-4. 12 ( 1 H, mX 2) , 3. 78 —3. 27 (3H， m) ， 3. 32, 3. 3 1 (3H, s X 2)
(実施例 2) (2 R/S, 4 S) 一 4— [ (N—ベンジルォキシカルポニル） ァ ミノメチル] — 2—エトキシ一 1， 3—ジォキソランの製造 [化合物 （4) の製 造]
(S) - 1 - (N—ベンジルォキシカルボニル） アミノー 2, 3—プロパンジ オール 1. 00 g(4. 44 mmo l)をトルエン 10 m 1に懸濁させ、 ォ ルト蟻酸トリェチル 1. 79 g(l 2. 0 mmo 1 , 270mo l %)、 酢酸 7. 9 mg (0. 132 mmo 1、 2 · 98 mo 1 %)を添加し、 1 10"Cで 3時間攪拌した。 室温まで冷却した後、 アンモニア水 5 m lを加えて反応を停 止した。 分液後、 水層をトルエン 5 m lでさらに 2回抽出し、 全有機層を飽和 食塩水 10 m lで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し た後、 真空乾燥して、 （2 RZS, 4 S) -4- [ (N—べンジルォキシカルボ ニル） アミノメチル] _ 2 _エトキシ— 1, 3—ジォキソラン 1. 36 gを無 色油状のジァステレオマー混合物として得た。
HP LC保持時間： 6. 56分、 7. 00分
NMR (40 ΟΜΗζ， CDC 13) δ 7. 36— 7. 30 (5 H, m) ， 5. 82， 5. 78 (1 H， s X 2) , 5. 5 1， 5. 20 ( 1 H， b s X 2) ， 5. 1 7 (2H, s) ， 4. 44-4. 34， 4. 34 - 4. 33 ( 1 H, m X 2) , 4. 1 6 -4. 1 4， 4. 0 1—4. 04 ( 1 H, mX 2) , 3. 80 — 3. 28 (3H, m) , 3. 62, 3. 58 (2 H, mX 2) ， 1. 2 3， 1 . 22 (3H, t X 2, J = 7. 2Hz)
(実施例 3) (2 R/S, 4 S) -4- [ (N—ベンジルォキシカルボニル） ァ ミノメチル] — 2—メトキシ— 2 _メチル _ 1 , 3—ジォキソランの製造 [化合 物 （4) の製造]
(S) — 1一 （N—ベンジルォキシカルボニル） ァミノ一 2， 3 _プロパンジ オール 2. 00 g(8. 88 mmo 1 )を塩化メチレン 1 0 m 1に溶解させ 、 オルト酢酸トリメチル 1. 3 6 g (1 1. 3 mmo 1 , 1 30mo l %)、 p—トルエンスルホン酸一水和物 4. 3 mg (0. 0226 mmo し 0. 25mo 1 %) を添加し、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 真空 乾燥して、 （2 RZS, 4 S) - 4 - [ (N_ベンジルォキシカルポニル） アミ ノメチル] — 2—メトキシ一 2—メチル一 1 , 3—ジォキソラン 2. 48 gを無 色油状のジァステレオマー混合物として得た。
HP LC保持時間： 6. 78分、 7. 1 5分
XH NMR (400 MH z , CDC 13) δ 7 - 36— 7. 30 (5H， m) , 5. 38， 5. 08 ( 1 H, b s X 2) , 5. 1 1 (2H, s) , 4. 4 1—4 . 40, 4. 39— 4. 32 ( 1 H, mX 2) , 4. 1 6， 4. 09 ( 1 H, t X 2 , J = 7. 6Hz) , 3. 72, 3. 67 ( 1 H， t X 2 , J = 7. 6 H z ) , 3. 55 - 3. 44 (lH， m) , 3. 39 - 3. 24 ( 1 H, m) ， 3. 27 ( s , 3H) ， 1. 56, 1. 55 (3H， s X 2) (実施例 4) (2 RZS, 4 S) 一 4一 [ (N—ベンジルォキシカルポニル） ァ ミノメチル] — 2—エトキシ— 2—メチル— 1， 3—ジォキソランの製造 [化合 物 （4) の製造]
(S) — 1一 （N—べンジルォキシカルボニル） ァミノ— 2， 3 _プロパンジ オール 1. 00 g(4. 44 mmo 1 )を塩化メチレン 5 m 1に溶解させ、 オルト酢酸トリェチル 0. 927 g(5. 68 mmo し 1 30mo l %)、 p—トルエンスルホン酸一水和物 2. 3 mg (0. 0 1 20 mmo し 0. 27mo 1 %) を添加し、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 真空 乾燥して、 （2 RZS， 4 S) —4一 [ (N—ベンジルォキシカルボニル） アミ ノメチル] — 2—エトキシ— 2—メチル一 1, 3—ジォキソラン 1. 34 gを 無色油状のジァステレオマー混合物として得た。
HPLC保持時間： 7. 52分、 8. 00分
lW NMR (400MHz, CDC 13) δ 7 - 37 - 7. 3 1 ( 5 H, m) ， 5. 58, 5. 1 1 (1 H, b s X 2) , 5. 1 1 (2 H, s) ， 4. 42 -4 . 32 (1H, m) ， 4. 1 5， 4. 08 ( 1 H, t X 2, J = 7. 6Hz) , 3. 76， 3. 70 (1 H， t X 2 , J = 7. 6Hz) ， 3. 54， 3. 53 ( 2 H, q X 2 , J = 7. l Hz) ， 3. 39, 3. 3 5 ( 1 H， t X 2 , J = 5 . 8Hz) ， 3. 3 1， 3. 26 ( 1 H， t X 2, J = 6. l Hz) ， 1. 57 ， 1. 56 (3H， s X 2) , 1. 1 8， 1. 1 7 (3H， t X 2 , J = 7. 1 Hz)
(実施例 5) (2 R/S, 4 S) —4一 [ (N—ベンジルォキシカルボニル） ァ ミノメチル] — 2—メトキシ一 2—プロピル一 1, 3—ジォキソランの製造 [化 合物 （4) の製造]
(S) - 1 - (N—ベンジルォキシカルポニル） ァミノ— 2, 3 _プロパンジ オール 1. 00 g(4. 44 mmo 1 )を塩化メチレン 5 m 1に溶解させ、 オルト酪酸トリメチル 0. 844 g(5. 68 mmo l、 1 30mo l %)、 p—トルエンスルホン酸一水和物 2. 1 mg (0. 0 1 1 0 mm o 1、 0. 2 5mo 1 %) を添加し、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 真空 乾燥して、 （2 R/S, 4 S) — 4— [ (N—べンジルォキシカルボニル） アミ ノメチル] 一 2—メトキシ一 2—プロピル— 1 , 3—ジォキソラン 1. 3 8 gを 無色油状のジァステレオマー混合物として得た。
H P L C保持時間： 2 1. 6分、 24. 5分
l NMR (4 0 OMH z , CDC 1 3) (5 7. 3 7— 7. 3 0 ( 5 H， m) , 5. 3 8, 5. 0 5 ( 1 H, b s X 2) , 5. 1 1 (2 H, s ) , 4. 42— 4 . 3 9, 4. 3 9— 4. 2 9 ( 1 H, mX 2) , 4. 1 7， 4. 0 8 ( 1 H, t X 2, J = 8. 0H z) , 3. 7 2， 3. 6 7 ( 1 H, t X 2 , J = 8. OH z ) ， 3. 3 6 - 3. 4 5 ( l H， m) ， 3. 7 2， 3. 3 2 ( 1 H, t X 2, J = 6. 0Hz ) , 3. 2 5 (3H， s ) , 1. 7 8， 1. 7 5 (2 H， t X 2, J = 3. 6H z) , 1. 4 6， 1. 4 3 (2 H, mX 2) , 0. 9 34, 0. 9 2 7 (3H， t X 2 , J = 3. 6 H z )
(実施例 6) (2 R/S, 4 S) -4 - [ (N_ベンジルォキシカルボニル） ァ ミノメチル] 一 2—メトキシー 2—フエニル一 1， 3—ジォキソランの製造 [化 合物 （4) の製造]
(S) — 1— (N—ベンジルォキシカルポニル） アミノー 2, 3—プロパンジ オール 1. 0 0 g(4. 44 mmo 1 )を塩化メチレン 5 m 1に溶解させ、 オルト安息香酸トリメチル 1. 0 5 g(5. 6 8 mmo し 1 3 Orno 1 %) 、 p—トルエンスルホン酸一水和物 2. 6 3 mg (0. 0 1 3 8 mmo 1、 0. 3 1 mo 1 %) を添加し、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後 、 真空乾燥して、 （2 RZS, 4 S) — 4— [ (N—べンジルォキシガルポニル ) ァミノメチル ] — 2—メトキシ一 2—フエニル一 1 , 3—ジォキソラン 1. 3 8 gを無色油状のジァステレオマ一混合物として得た。
HP L C保持時間： 2 0. 6分、 2 3. 8分
lH NMR (40 0 MH z , CD C 1 3) δ 7. 5 8 - 7. 54 ( 2 H, m) , 7. 44 - 7. 34 (8H， m) ， 5. 45, 4. 96 (1 H， b s X 2 ) , 5 . 13， 5. 09 (2 H, s X 2) ， 4. 58 -4. 59, 4. 39 -4. 30 ( 1 H, mX 2) , 4. 32， 4. 22 (1H， t X 2 , J = 7. 6Hz) , 3 . 89— 3. 86 (lH， m) ， 3. 50— 3. 47 (lH， m) ， 3. 35— 3. 29 ( 1 H， m) , 3. 2 1, 3. 20 ( 3 H, s X 2)
(実施例 7) (2 R/S, 4 S) 一 4— [ (N— t—ブトキシカルボニル） アミ ノメチル] _ 2—メトキシ— 2—メチル _ 1 , 3—ジォキソランの製造 [化合物 (4) の製造]
(S) — 1一 （N_ t—ブトキシカルボニル） ァミノ— 2， 3—プロパンジォ
—ル 1. 51 g(7. 92 mmo l)をトルエン 1 0 m 1に溶解させ、 オル ト酢酸トリメチル 2. 56 g(2 1. 4 mmo 1 > 2701110 1 %)、 酢酸1 2 mg(0. 20 mmo l、 2. 53 m o 1 %)を添加し、 室温で 5時間、 5 0°Cで 24時間攪拌した。 原料が消失しないため、 さらに酢酸 10 mg(0. 1 7 mmo 1、 2. 1 Omo 1 %)添加し、 18時間攪拌した。 原料の消失を確認 し、 室温まで冷却した後、 溶媒を減圧留去し、 真空乾燥して、 （2RZS, 4 S ) —4— [ (N— t—ブトキシカルボニル） アミノメチル] — 2—メトキシ— 2 —メチルー 1， 3—ジォキソラン 1. 92 gを無色油状のジァステレオマー混合 物として得た。
HP L C分析条件；カラム： n a c a 1 a i C 8 4. 6 mm I . D. X 2 50 mm、 移動相： 10 mM {NaH2 P04-Na 2HP04}水溶液 （ p H= 6. 8) ァセトニトリル = 1/ 1 (v o 1 /v o 1 ) 、 流速： 1 m 1 m i n、 検出： UV 210 nm、 カラム温度： 40 、 注入量： 10 I HPLC保持時間： 6. 0分、 6. 3分
'Η NMR (400 MHz, CDC 13) 65. 12， 4. 83 (1H， b s X 2) ， 4. 39 - 4. 37， 4. 37— 4. 29 ( 1 H, mX 2) , 4. 1 5， 4. 08 ( 1 H, t X 2, J = 8. 0Hz) ， 3. 74 - 3. 68 (lH， m) , 3. 50 - 3. 47 ( 1 H, m) , 3. 29, 3. 28 ( 3 H, s X 2) , 3 . 26 - 3. 19 (l H， mX 2) , 1. 57, 1. 55 ( 3 H, s X 2) , 1 . 45 (9 H, s )
(実施例 8) (2 RZS, 4 S) 一 4一 [ (N—ベンジルォキシカルボニル） ァ ミノメチル] — 2—メトキシー2—メチル— 1， 3—ジォキソランの製造 [化合 物 （4) の製造]
(S) - 1 - (N—ベンジルォキシカルボニル） ァミノ— 2， 3—プロパンジォ —ル 202 mg(0. 888 mmo l)をトルエン 4 m 1に懸濁させ、 オル ト酢酸トリメチル 298 mg(2. 48 mmo l、 280mo l %)、 塩化亜 鉛 9. 4 mg(0. 0690 mmo l、 7. 77mo l %)を添加し、 1 10 X：で 2時間攪拌した。 室温まで冷却した後、 水 5 m 1を加えて反応を停止した 。 分液後、 水層をトルエン 10 m lでさらに 2回抽出し、 減圧濃縮し、 真空乾 燥して、 （2 R/S, 4 S) —4一 [ (N—ベンジルォキシカルポニル） ァミノ メチル] 一 2—メトキシ一 2—メチル _ 1 , 3—ジォキソラン 239 mgを無 色油状のジァステレオマ一混合物として得た。
(実施例 9) (2 RZS, 4 S) —4— [ (N—ベンジルォキシカルボニル） ァ ミノメチル] _ 2—メトキシー 2—メチル— 1， 3—ジォキソランの製造 [化合 物 （4) の製造]
(S) - 1 - (N—ベンジルォキシカルポニル） アミノー 2， 3—プロパンジォ ール 200 mg(0. 888 mmo l)をトルエン 3 m 1に懸濁させ、 オル ト酢酸トリメチル 298 mg(2. 48 mmo l、 28 Omo 1 %), トリェ チルァミン—硫酸塩 1 0 mg(0. 0328mmo 3. 7 Omo 1 %)を添 加し、 1 1 Otで 2時間攪拌した。 室温まで冷却した後、 水 5 m lを加えて反 応を停止した。 分液後、 水層をトルエン 10 m lでさらに 2回抽出し、 減圧濃 縮し、 真空乾燥して、 （2 RZS, 4 S) —4— [ (N—ベンジルォキシカルボ ニル） アミノメチル] — 2—メトキシー 2—メチル一 1， 3—ジォキソラン 25 3 mgを無色油状のジァステレオマー混合物として得た。 (実施例 1 0) (2 RZS, 4 S) 一 4— [ (N—ベンジルォキシカルボニル） アミノメチル] 一 2—メトキシ一 2—メチル— 1 , 3—ジォキソランの製造 [ィ匕 合物 （4) の製造]
(S) - 1 - (N—べンジルォキシカルボニル） アミノー 2， 3 _プロパンジォ ール 2 00 mg(0. 888 mmo l)をトルエン 3 m 1に懸濁させ、 オル ト酢酸トリメチル 300 mg(2. 50 mmo l、 280mo l %)、 シリカ ゲル（9. 4 mg)を添加し、 1 1 0 でで 2時間攪拌した。 反応液を高速液体 クロマトグラフィーにより分析したところ、 原料は残存していたが、 （2 RZS , 4 S) -4- [ (N—ベンジルォキシカルポニル） アミノメチル] — 2—メト キシー 2—メチル— 1 , 3—ジォキソランが主生成物として生成していることを 確認した。
(実施例 1 1) (2 R/S, 4 R) —4— [ (N—ベンジルォキシカルポニル） アミノメチル] _ 2—メトキシ— 2—メチル— 1 , 3—ジォキソランの製造 [化 合物 （4) の製造]
(R) - 1 - (N—ベンジルォキシカルポニル） ァミノ— 2， 3—プロパンジ オール 46. 5 g (純度 96.7w t %、 0. 2 00 mo l)をトルエン 450 m 1に懸濁させ、 オルト酢酸トリメチル 36. 0 g(0. 2 99 mo 1 1 5 Omo 1 %)、 酢酸 360 mg (5. 99 mmo 1、 3. 0 Omo 1 %)を添加 し、 1 10 で 3時間攪拌した。 高速液体クロマトグラフィーによる分析から (2 R/S, 4 R) —4— [ (N—ベンジルォキシカルボニル） アミノメチル] ― 2—メトキシ— 2—メチル— 1， 3—ジォキソランの生成を確認した。
HP LC保持時間： 6. 30分、 6. 6 1分
(実施例 1 2) (2 R/S, 4 S) -4- [ (N—ベンジルォキシカルポニル） アミノメチル] 一 1, 3， 2 λ4—ジォキサチオラン— 2—オンの製造 [化合物 (4) の製造] (S) 一 1一 （N—ベンジルォキシカルポニル） アミノー 2, 3—プロパンジ オール 2. 068 g(9. 1 8 mmo 1)をクロ口ホルム 40 m 1に溶解さ せ、 氷冷下に塩化チォニル 2. 8 5 g(2 3. 8 mmo し 26 Omo 1 %) を 1 0分間かけて滴下し、 さらにトリェチルァミン 3. 72 g(36. 7 mm o l、 40 Omo 1 %) を 1 5分かけて滴下した。 滴下終了後、 室温で 1時間攪 拌した。 溶媒を減圧濃縮し、 水 1 0 m 1を加えて反応を停止し、 ジェチルェ一 テル 30 m 1で 2回抽出した。全有機層を 2 N 塩酸 30 m lで 2回、飽和食 塩水 30 m lで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮した 後、 真空乾燥して、 （2 RZS, 4 S) -4- [ (N—ベンジルォキシカルボ二 ル） アミノメチル] — 1 , 3, 2久4ージォキサチオラン一 2—オン 2. 22 g を赤褐色油状のジァステレマー混合物として得た。 収率 89. 2%。
H PLC保持時間： 1 7. 40分、 1 8. 8分
JH NMR (40 OMH z , CD C 1 3) δ 7 - 37 - 7. 3 1 (5Η, m) , 5. 3 7, 5. 07 ( 1 Η, b s X 2) , 5. 1 3 (2 Η, s) , 5. 02— 5 . 08, 4. 22 -4. 1 9 (2 Η, mX 2) , 4. 74— 4. 7 0, 3. 67 - 3. 65 (2H， mX 2) ， 4. 5 3 -4. 4 1, 3. 58 - 3. 4 1 ( 1 Η , mX 2 )
(実施例 1 3) (2R/S, 4 S) —4— [ (N—べンジルォキシカルボニル） アミノメチル] 一 1， 3, 2 λ4—ジォキサチオラン— 2—オンの製造 [化合物 (4) の製造]
(S) - 1 - (Ν—ベンジルォキシカルポニル） アミノー 2, 3 _プロパンジ オール 334. 1 mg(l . 48 mmo 1)をトルエン 5 m 1に懸濁させ、 氷冷下に塩化チォニル 0. 25 m 1 (3. 43 mmo l、 2 3 1mo l %) を 一括添加した。 さらにトリェチルァミン 0. 9 m l (6. 46 mm o 1、 43 5 mo 1 %) を 5分かけて滴下した。 滴下終了後、 氷冷下に 140分、 室温で 3 5分攪拌した。 反応混合物を再度氷冷し、 トルエン 8 m lと冷水 6 m lを添 加した。 有機層を分液後、 水層をトルエン 5 m lで 2回抽出した。 全有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲル力ラムク 口マトグラフィ一にて精製し （溶出液： トルエン—ジェチルエーテル Zへキサン = 1 / 5 (容量比；以下同） →ジェチルエーテル へキサン = 2/1 ) 、 (2 R /S, 4 S) —4— [ (N—べンジルォキシカルボニル） アミノメチル] ー 1， 3, 2 λ 4—ジォキサチオラン— 2—オン 3 6 9. 5 mgを橙黄色油状のジァ ステレマ一混合物として得た。 収率 9 1. 8 %。
(実施例 1 4) (2 R/S, 4 S) — 4— C (N—ベンジルォキシカルポニル） アミノメチル] — 1 , 3， 2 λ 4—ジォキサチオラン— 2—オンの製造 [化合物 (4) の製造]
(S) — 1— (Ν—ベンジルォキシカルポニル） ァミノ— 2， 3—プロパンジ オール 3 3 1. 6 mg(l . 4 7 mm o 1 )、 亜硫酸ジメチル 2 0 9. 4 m g ( 1. 9 mmo 1 、 1 2 9mo 1 %) 及びメタンスルホン酸 1. 6 mg ( 0. 0 1 7 mmo 1 、 1. 1 3mo 1 %) をトルエン 4 m 1に懸濁させ、 1 3 0分還流させた。 反応混合物を薄層クロマトグラフィーにて調べたところ、 原 料のジオールがかなり残存していたため、 亜硫酸ジメチル 5 5 6. 1 mg (5 . 0 5 mmo 1、 343mo 1 %、 合計で 4 7 2mo 1 %) を追加し、 さらに 7時間還流させた。 還流中に低沸点の留出液を抜き取った。 反応液を室温まで放 冷した後、 卜リエチルァミン 3滴にて中和し、 そのままシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し （溶出液： トルエン→ジェチルエーテルノへキサン = 1 / 5→ジェチルェ一テル/へキサン = 2 / 1→ジェチルエーテル—酢酸ェチル） 、 (2 R/S, 4 S) —4— [ (N—ベンジルォキシカルボニル） アミノメチル ] — 1 , 3, 2 λ 4—ジォキサチオラン— 2 _オン 2 6 3 mgを無色油状のジ ァステレマ一混合物として得た。 収率 6 5. 8 %。 また、 原料の （S) — 1 — ( N—べンジルォキシカルボニル）ァミノ— 2， 3 _プロパンジオール 94. 7 m gを白色結晶として回収した。 収率 2 8. 6 %。
(実施例 1 5) (2 R/S, 4 R) — 4— [ (N—ベンジルォキシカルポニル） アミノメチル] — 1 , 3, 2 λ 4—ジォキサチオラン— 2—オンの製造 [化合物 (4) の製造]
(R) - 1 - (Ν—べンジルォキシカルボニル） ァミノ— 2, 3—プロパンジ オール 1 0 7 8. 7 mg(4. 7 9 mm o 1 )を塩化メチレン 2 0 m 1に懸 濁させ、 氷冷下に塩化チォニル 0. 9 m 1 (1 2. 3 4 mm o 1、 2 5 8mo 1 %) を一括添加した。 さらにトリェチルァミン 3. 4 m 1 (24. 3 9 mm o l、 5 0 9mo 1 %) を 5分かけて滴下した。 滴下終了後、 氷冷下に 9 0分、 室温で 3 0分攪拌した。 反応混合物を 4 N 塩酸 2 m lを含有する水 3 0 m 1中に室温下で加え、 塩化メチレン 1 0 m lを追加して抽出、 分液した。 水層 を塩化メチレン 2 0 m lでさらに 1回抽出し、 全有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥、 減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに て精製し （溶出液：ジェチルェ一テル/へキサン = 1Z 5→塩化メチレン へキ サン = 1ノ 5→ジェチルェ一テル/へキサン = 1/5→ジェチルエーテル へキ サン = 1 2→ジェチルェ一テル/へキサン = 2ノ 1 ) 、 (2 R/S, 4 R) - 4 - [ (N—ベンジルォキシカルボニル） アミノメチル] ー 1， 3, 2 λ 4—ジ ォキサチオラン— 2—オン 1 2 7 1. 6 mgを橙黄色油状のジァステレマ一混 合物として得た。 収率 9 7. 9 %。
l NMR (4 0 OMH z , CDC 1 3) 6 7. 3 7 - 7. 3 1 (5 H, m) , 5. 3 7， 5. 0 7 ( 1 H, b s X 2) , 5. 1 3 (2 H, s) ， 5. 0 2 - 5 . 0 8， 4. 2 2 -4. 1 9 (2 H, mX 2) , 4. 7 4 - 4. 7 0， 3. 6 7 — 3. 6 5 (2H, mX 2) , 4. 5 3— 4. 4 1 , 3. 5 8— 3. 4 1 ( 1 H ， mX 2)
(実施例 1 6) (2 R/S, 4 S) - 4 - (N—ベンゾィルアミノメチル） — 1 , 3， 2 λ 4—ジォキサチオラン一 2—オンの製造 [化合物 （4) の製造]
(S) — 1 _ (Ν—ベンゾィルァミノ） _ 2， 3—プロパンジオール 4 2 0 m g(2. 1 5 mmo 1 )を塩化メチレン 1 5 m 1に懸濁させ、 氷冷下に塩化チ ォニル 0. 4 2 m 1 ί5. 7 6 mmo 1 , 2 6 8mo 1 %) を一括添加した。 さらにトリェチルァミン 1. 8 m l (12. 9 1 mm o 1、 60 Omo 1 %) を 5分かけて滴下した。 滴下終了後、 氷冷下に 75分攪拌した。 反応混合物に 4 N 塩酸 1. 5 m lを含有する水 20 m 1を氷冷下で加え、 塩化メチレン 5 m lを追加して抽出、 分液した。 水層を塩化メチレン 15 m lでさらに 1回抽 出し、 全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮して得られた油状物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （溶出液：塩化メチレン/へキサ ン = 1Z2→塩化メチレン/へキサン = 1Z 1→ジェチルエーテル Zへキサン = 1 / 3→ジェチルエーテル Zへキサン = 1 / 2→ジェチルエーテル へキサン = 1/1→ジェチルエーテル Zへキサン =2 1→ジェチルエーテル） 、 （2RZ S, 4 S) - 4 - (N—ベンゾィルアミノメチル） — 1, 3， 2 λ 4—ジォキサ チオラン一 2—オン 417. 1 mgを橙黄色固体状のジァステレマ一混合物と して得た。 収率 80. 4%。
XH NMR (400MHz， CDC 13) <57. 89 - 7. 75 ( 2 H, m) , 7. 57 - 7. 41 (3H, m) , 6. 97, 6. 54 (1 H, b s X 2) , 5 . 21 - 5. 14， 4. 97 -4. 89 (1 H， mX 2) , 4. 8 1 -4. 75 ， 4. 60 - 4. 54, 4. 53 -4. 46, 4. 3 1—4. 25 (2 H, mX 4) , 4. 20 -4. 1 1, 3. 86— 3. 70 (2 H, mX 2)
(実施例 1 7) (2 R/S, 4R) —4—フ夕ルイミドメチルー 1， 3, 2 λ4 —ジォキサチオラン— 2—オンの製造 [化合物 （4) の製造]
(R) — 1—フタルイミド— 2， 3—プロパンジオール 2. 57 g(l 1. 6 2 mmo 1 )を二塩化工タン 55 m 1に懸濁させ、 氷冷下に塩化チォニル 4. 05 g(34. 04 mmo し 293mo 1 %) を 2分間で滴下し、 同温度で 1 5分、 さらに室温で 20分攪拌した。 再度氷冷とし、 ピリジン 5. 6 m 1 ( 69. 24 mmo し 596 m o 1 %) を 2分間で滴下した。 滴下終了後、 ピ リジンの入っていた滴下ロートを二塩化工タン 5 m 1で洗い込み、 同温度で 1 時間、 室温で 1 5時間攪拌した。 反応混合物に濃塩酸 0. 5 m lを含有する水 50 m 1を室温下で加え、 抽出、 分液した。 水層を塩化メチレン 15 m lで さらに 2回抽出し、 全有機層を乾燥することなく減圧濃縮、 真空乾燥して、 （2 RZS， 4 R) — 4—フタルイミドメチル一 1 , 3， 2 λ4—ジォキサチオラン 一 2—オン 3. 4 1 gを淡黄白色固体状のジァステレマー混合物として得た。 収率定量的。
JH NMR (4 0 0MH z , CDC 1 3) 6 7 - 9 1— 7. 8 5 (2 H, m) ， 7. 7 9 - 7. 7 3 (2 H, m) , 5. 2 6 - 5. 1 8, 4. 4 3— 4. 3 8 ( 1 H， mX 2) , 4. 8 3 - 4. 7 3 ( 1 H, m) , 4. 6 8 - 4. 5 7 ( 1 H ， m) ， 4. 2 6 - 4. 1 1 ( 1 H, m) , 4. 0 2 - 3. 8 3 ( 1 H, m) (実施例 1 8) 蟻酸 （S) — 2— （N—べンジルォキシカルボニル） アミノー 1— (クロロメチル） ェチルの製造 [化合物 （5) の製造]
実施例 2で得られた （2 R/S, 4 S) - 4 - [ (N—ベンジルォキシカルポ ニル） アミノメチル] _ 2 _エトキシ一 1 , 3—ジォキソラン 5 1 1. 4 mg ( 1. 8 2 mmo 1 ) を塩化メチレン 5 m 1に溶解させ、 氷冷下に塩化メチ レン 5 m 1に溶解させた五塩化リン 47 0. 5 mg (2. 2 9 mm o 1、 1 2 Omo 1 ) を 5分間かけて滴下した。 滴下終了後、 室温まで昇温し、 5時 間攪拌した。 飽和重曹水 1 0 m 1を加えて反応を停止し、 酢酸ェチル 1 0 m 1で 3回抽出し、 全有機層を飽和重曹水 3 0 m lで 3回、 水 3 0 m lで 2回 、 飽和食塩水 3 0 m lで 1回洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮し、 真空乾燥して、 蟻酸 （S) - 2 - (N—ベンジルォキシ 力ルポニル） ァミノ— 1 _ (クロロメチル） ェチル 3 9 2 mgを無色油状化合 物として得た。 （S) - 1 - (N—ベンジルォキシカルポニル） アミノー 2， 3 一プロパンジオールからの通算収率で 6 9 %であった。
HP L C保持時間： 7. 2分
' NMR (4 0 0MH z , CDC 1 3) δ 8. 0 9 ( 1 H, s) ， 7. 4 0 - 7. 2 9 (5 H, m) ， 5. 3 4 - 5. 3 3 ( 1 H, m) , 5. 1 1 (2 H, s ) , 4. 9 8 ( 1 H, b s ) , 3. 7 5— 3. 5 0 (4H, m) (実施例 19) 酢酸 （S) —2— (N—べンジルォキシカルボニル） アミノー 1— (クロロメチル） ェチルの製造 [化合物 （5) の製造]
実施例 4で得られた （2R/S， 4 S) —4— [ (N_ベンジルォキシカルボ ニル） ァミノメチル] — 2—ェトキシ一 2—メチル— 1 , 3—ジォキソラン 50 8 mg ( 1. 72 mm o 1 ) を塩化メチレン 5 m lに溶解させ、 塩化トリ メチルシリル 266 mg (2. 31 mm o 1、 13 Omo 1 ) を 5分間か けて滴下した。 滴下終了後、 室温で 2時間攪拌した。 飽和重曹水 10 m 1を加 えて反応を停止し、 酢酸ェチル 10 m lで 3回抽出し、 全有機層を飽和食塩水 30m lで 1回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮し 、 真空乾燥して、 粗生成物 440 mgを得た。 これを分取用薄層クロマトグラ フィー （展開溶媒；酢酸ェチル /n—へキサン = 1/2) により精製したところ 、 酢酸 （S) — 2— (N—べンジルォキシカルボニル） ァミノ— 1一 （クロ口 メチル） ェチル 387 mgを無色油状化合物として得た。 （S) - 1 - (N— ベンジルォキシカルボニル） アミノー 2， 3—プロパンジオールからの通算収率 で 82 %であった。
HP LC保持時間： 8. 9分
XH NMR (400MH z , CDC 13) δ 7. 36— 7. 3 1 (5H， m) ， 5. 14 (2 H, s) ， 5. 14- 5. 01 ( 1 H, m) ， 4. 96 ( 1 H, b s) ， 3. 7 1— 3. 46 (4H, m) ， 2. 08 (3H、 s )
(実施例 20) 酪酸 （S) - 2 - (N—べンジルォキシカルボニル） アミノー 1— (クロロメチル） ェチルの製造 [化合物 （5) の製造]
実施例 5で得られた （2 RZS, 4 S) —4一 [ (N—ベンジルォキシカルボ ニル） アミノメチル] — 2—メトキシ一 2—プロピル一 1， 3—ジォキソラン 5 03 mg (1. 62 mm o 1 ) を塩化メチレン 5 m 1に溶解させ、 塩化.ト リメチルシリル 221 mg (2. 03 mmo l、 1 3 Omo 1 %) を 5分間 かけて滴下した。 滴下終了後、 室温で 14時間攪拌した。 飽和重曹水 10 m l を加えて反応を停止し、 酢酸ェチル 1 0 m lで 3回抽出し、 全有機層を飽和食 塩水 30 m lで 1回洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機層を 減圧濃縮し、 真空乾燥して粗生成物 432 mgを得た。 これを分取用薄層クロ マトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル Zn—へキサン == 1Z2) により精製し たところ、 酪酸 （S) - 2 - (N—ベンジルォキシカルポニル） ァミノ一 1— (クロロメチル） ェチル 390 mgを無色油状化合物として得た。 （S) — 1 - (N—ベンジルォキシカルポニル） アミノー 2, 3 _プロパンジオールからの 通算収率で 7 3 %であった。
HP LC保持時間： 1 3. 7分
NMR (40 ΟΜΗζ , CDC 1 3) δ Ί . 36— 7. 3 1 (5Η, m) , 5. 1 0 (2 Η, s) ， 5. 10 - 5. 00 ( 1 Η, m) , 4. 96 ( 1 Η, b s ) ， 3. 70 - 3. 49 (4Η、 m) ， 2. 3 1 (2Η, J = 7. 2Ηζ， t ) ， 1. 65 (2 Η, m) ， 0. 9 5 (3H, J = 7. 2Hz， t )
(実施例 2 1) 安息香酸 （S) — 2— （N—べンジルォキシカルボニル） アミ ノー 1一 （クロロメチル） ェチルの製造 [化合物 （5) の製造]
実施例 6で得られた （2 RZS, 4 S) 一 4— [ (N_ベンジルォキシカルボ ニル） アミノメチル] — 2—メトキシ一 2—フエ二ルー 1 , 3—ジォキソラン 5 07 mg ( 1. 54 mmo 1 ) を塩化メチレン 5 m lに溶解させ、 塩化ト リメチルシリル 2 1 5 mg ( 1. 9 8 mm o 1、 1 3 0mo l %) を 5分間 かけて滴下した。 滴下終了後、 室温で 2時間攪拌した。 飽和重曹水 1 0 m 1を 加えて反応を停止し、 酢酸ェチル 1 0 m lで 3回抽出し、 全有機層を飽和食塩 水 30m lで 1回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮 し、 真空乾燥して粗生成物 468 mgを得た。 これを分取用薄層クロマトダラ フィー （展開溶媒；酢酸ェチル Zn—へキサン = 1 2) により精製したところ 、 安息香酸 （S) - 2 - (N—ベンジルォキシカルボニル） ァミノ— 1— (ク 口ロメチル） ェチル 303 mgを無色油状化合物として得た。 （S) — 1— ( N—ベンジルォキシカルボニル） ァミノ— 2, 3—プロパンジオールからの通算 収率で 47 %であった。 HP LC保持時間： 7. 3分
XH NMR (40 OMH z , CDC 13) (58. 05 ( 2 H， d， J = 7. 2 H z) ， 7. 56 ( 1 H, t , J = 7. 6Hz) , 7. 45 (2H, t , J = 7. 6Hz) ， 7. 36- 7. 31 (5H, m) , 5. 36 - 5. 33 (1 H, m) ， 5. 09 (2H, s) ， 5. 03 (1H， b s ) , 3. 84 - 3. 74 (2H ， m) ， 3. 69 -3. 63 (2 H, m)
(実施例 22) 酢酸 （S) -2 - (N—ベンジルォキシカルポニル） ァミノ— 1一 （クロロメチル） ェチルの製造 [化合物 （5) の製造]
実施例 3と同様にして得られた （2 RZS, 4 S) -4- [ (N—ベンジルォ キシカルポニル） アミノメチル] 一 2—メ卜キシ一 2—メチル一 1, 3—ジォキ ソラン 200 mg (0. 7 1 1 mm o 1 ) を塩化メチレン 3 m 1に溶解さ せ、 塩化チォニル 1 10 mg (0. 924 mmo 1 1 3 Omo 1 %) を添 加し、 室温で 2時間攪拌した。 飽和重曹水 5 m 1を加えて反応を停止し、 酢酸 ェチル 10 m 1で 2回抽出し、 全有機層を飽和食塩水 30 m lで 1回洗浄し た。 有機層の高速液体クロマトグラフィーによる分析から、 酢酸 （S) - 2- (N—ベンジルォキシカルポニル） ァミノ— 1一 （クロロメチル） ェチルが （S ) - 1 - (N—ベンジルォキシカルボニル） アミノー 2， 3—プロパンジオール から通算収率 92 %で生成していることを確認した。
(実施例 23) 酢酸 （S) — 2— (N—ベンジルォキシカルボニル） アミノー 1一 （クロロメチル） ェチルの製造 [化合物 （5) の製造]
実施例 3と同様にして得られた （2 R/S, 4 S) —4— [ (N—ベンジルォ キシカルボニル） アミノメチル] —2—メトキシ一 2—メチル _ 1, 3—ジォキ ソラン 2 14 mg (0. 763 mm o 1 ) を塩化メチレン 3 m 1に溶解さ せ、 塩化スルフリル 1 1 5 mg (1. 01 mmo 1、 13 Omo 1 %) を添 加し、 室温で 2時間攪拌した。 飽和重曹水 5 m 1を加えて反応を停止し、 酢酸 ェチル 10 m 1で 2回抽出し、 全有機層を飽和食塩水 30 m lで 1回洗浄し た。 有機層の高速液体クロマトグラフィーによる分析から、 酢酸 （S) — 2— (N—ベンジルォキシカルボニル） アミノー 1— (クロロメチル） ェチルが （S ) - 1 - (N—べンジルォキシカルボニル） アミノー 2， 3—プロパンジオール から通算収率 56 %で生成していることを確認した。
(実施例 24) 酢酸 （S) — 2— （N—ベンジルォキシカルポニル） アミノー 1一 （クロロメチル） ェチルの製造 [化合物 （5) の製造]
実施例 3と同様にして得られた （2 R/S， 4 S) -4- [ (N—ベンジルォ キシカルボニル） アミノメチル] — 2—メトキシ— 2—メチル一 1, 3 _ジォキ ソラン 204 mg (0. 7 1 1 mmo 1 ) を塩化メチレン 3 m 1に溶解さ せ、 ォキシ塩化リン 142 mg (0. 924 mmo 1、 13 Omo 1 %) を 添加し、 室温で 2時間攪拌した。 飽和重曹水 5 m 1を加えて反応を停止し、 酢 酸ェチル 10 m lで 2回抽出し、 全有機層を飽和食塩水 30 1111で1回洗浄 した。 有機層の高速液体クロマトグラフィーによる分析から、 酢酸 （S) -2 ― (N—ベンジルォキシカルボニル） アミノー 1一 （クロロメチル） ェチルが （ S) - 1 - (N—べンジルォキシカルボニル） アミノー 2， 3—プロパンジォー ルから通算収率 86 %で生成していることを確認した。
(実施例 25) 酢酸 （S) — 2— (N—ベンジルォキシカルボニル） アミノー 1一 （クロロメチル） ェチルの製造 [化合物 （5) の製造]
実施例 3と同様にして得られた （2 RZS, 4 S) -4- [ (N—ベンジルォ キシカルボニル） アミノメチル] — 2—メトキシ— 2—メチルー 1， 3—ジォキ ソラン 199 mg (0. 7 1 1 mm o 1 ) を塩化メチレン 3 m 1に溶解さ せ、 塩化ァセチル 74. 3 mg (0. 924 mmo 1、 13 Omo 1 %) を 添加し、 室温で 2時間攪拌した。 飽和重曹水 5 m 1を加えて反応を停止し、 酢 酸ェチル 10 m 1で 2回抽出し、 全有機層を飽和食塩水 30 m lで 1回洗浄 した。 有機層の高速液体クロマトグラフィーによる分析から、 酢酸 （S) -2 一 （N—ベンジルォキシカルポニル） ァミノ— 1— (クロロメチル） ェチルが （ S) - 1 - (N—ベンジルォキシカルボニル） ァミノ— 2, 3—プロパンジォー ルから通算収率 72 %で生成していることを確認した。
(実施例 26) 酢酸 （S) —2— （N—ベンジルォキシカルボニル） ァミノ— 1一 （クロロメチル） ェチルの製造 [化合物 （5) の製造]
実施例 3と同様にして得られた （2 R/S, 4 S) -4- [ (N—ベンジルォ キシカルボニル） アミノメチル] — 2—メトキシー 2—メチル— 1， 3—ジォキ ソラン 200 mg (0. 71 1 mmo 1 ) をトルエン 3 m 1に溶解させ、 塩化トリメチルシリル 100 mg (0. 924 mmo し 13 Omo 1 %) を添加し、 室温で 2時間攪拌した。 飽和重曹水 5 m 1を加えて反応を停止した 。 酢酸ェチル 10 m lで 2回抽出し、 全有機層を飽和食塩水 30 1111で1回 洗浄した。 有機層の高速液体クロマトグラフィーによる分析から、 酢酸 （S) —2_ (N—ベンジルォキシカルポニル） アミノー 1一 （クロロメチル） ェチル が （S) - 1 - (N—ベンジルォキシカルボニル） アミノー 2， 3—プロパンジ オールから通算収率 87 %で生成していることを確認した。
(実施例 27) 酢酸 （S) - 2 - (N—べンジルォキシカルボニル） アミノー 1一 （クロロメチル） ェチルの製造 [化合物 （5) の製造]
実施例 3と同様にして得られた （2 RZS, 4 S) -4- [ (N—ベンジルォ キシカルポニル） アミノメチル ] 一 2—メトキシ一 2—メチル— 1， 3—ジォキ ソラン 199 mg (0. 7 1 1 mmo 1 ) をァセトニトリル 3 m 1に溶解 させ、 塩化トリメチルシリル 109 mg (0. 924 mmo l、 13 Omo 1 %) を添加し、 室温で 2時間攪拌した。 飽和重曹水 5 m lを加えて反応を停 止した。 酢酸ェチル 10 m lで 2回抽出し、 全有機層を飽和食塩水 3 Om 1で 1回洗浄した。 有機層の高速液体クロマトグラフィーによる分析から、 酢酸 （ S) - 2 - (N—ベンジルォキシカルボニル） アミノー 1— (クロロメチル） ェ チルが （S) - 1 - (N—べンジルォキシカルボニル） ァミノ— 2， 3—プロパ ンジオールから通算収率 85 %で生成していることを確認した。 (実施例 28) 酢酸 （S) - 2 - (N—ベンジルォキシカルポニル） アミノー 1一 （プロモメチル） ェチルの製造 [化合物 （5) の製造]
実施例 3と同様にして得られた （2 RZS, 4 S) -4- [ (N—ベンジルォ キシカルボニル） アミノメチル] 一 2—メトキシー 2—メチル— 1， 3 _ジォキ ソラン 200 mg (0. 7 1 1 mmo l ) 塩化メチレン 5 m 1に溶解させ 、 2 5%臭化水素酢酸溶液 0. 2 m lを添加し、 室温で 2時間攪拌した。 反応 液を氷冷し、 飽和重曹水 5 m 1を加えて反応を停止した。 酢酸ェチル 1 0 m 1で 2回抽出し、 全有機層を飽和食塩水 3 Om 1で 1回洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮し、 真空乾燥して粗生成物 263 mgを 得た。 これを分取用薄層クロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル Zn—へキ サン = 1/2) により精製したところ、 酢酸 （S) - 2 - (N—ベンジルォキ シカルボニル） アミノー 1— (プロモメチル） ェチル 22 1 mgを黄色油状化 合物として得た。 （S) - 1 - (N—ベンジルォキシカルボニル） ァミノ _ 2， 3—プロパンジオールからの通算収率で 94%であった。
HP LC保持時間： 8. 5分
'Η NMR (400MHz, CD C 13) δ 7. 34 - 7. 26 (5Η, m) ， 5. 14 (2Η， s) ， 5. 1 0 - 5. 0 1 ( 1 Η, m) , 4. 95 (1 Η， b s ) ， 3. 5 5 - 3. 43 (4H， m) ， 2. 08 (3H， s )
(実施例 2 9) 酢酸 （S) — 2— (N— t—ブトキシカルポニル） アミノー 1 一 （クロロメチル） ェチルの製造 [化合物 （5) の製造]
実施例 7で得られた （2 R/S, 4 S) -4- [ (N— t—ブトキシカルボ二 ル） アミノメチル] — 2—メトキシ— 2—メチルー 1 , 3—ジォキソラン 1. 4 2 g (5. 75 mmo 1 ) を塩化メチレン 1 5 m 1に溶解させ、 塩化トリ メチルシリル 8 1 2 mg (7. 48 mmo l、 1 30 m o 1 %) を 5分間か けて滴下した。 滴下終了後、 室温で 2時間攪拌した。 飽和重曹水 1 0 m lを加 えて反応を停止し、 酢酸ェチル 1 0 m lで 3回抽出し、 全有機層を飽和食塩水 30m lで 1回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮し 、 真空乾燥して、 酢酸 （S) — 2— （N— t一ブトキシカルポニル） アミノー 1一 （クロロメチル） ェチルを 1. 29 g得た。 （S) - 1 - (N— t—ブト キシカルポニル） アミノー 2， 3—プロパンジオールからの通算収率で 89 %で あった。
HP L C分析条件；カラム： n a c a 1 a i C 8 4. 6 mm I . D. X 2 50 mm, 移動相： 10 mM {NaH2 P04-Na 2HP04}水溶液 （ p H= 6. 8) /ァセトニトリル = 1Z1 (v o 1 /v o 1 ) 、 流速： 1 m l , m i n、 検出： UV 2 10 nm、 カラム温度： 40 t：、 注入量： 10 1 HP LC保持時間： 7. 8分
JH NMR (40 OMH z , CDC 13) δ 5. 07 (l H， m) , 4. 73， (1H， m) ， 3. 7 1 -3. 59 (2H， m) ， 3. 47— 3. 40 (2H, m) , 2. 1 1 (3H， s) ， 1. 44 (9H， s ) (実施例 30) 酢酸 （S) - 2 - (N—べンジルォキシカルボニル） アミノー 1 - (クロロメチル） ェチルの製造 [化合物 （5) の製造]
(S) - 1 - (N—べンジルォキシカルボニル） ァミノ— 2， 3—プロパンジ オール 500 mg (4. 44 mmo l ) をトルエン 10 m 1に懸濁させ、 オルト酢酸トリメチル 1. 00 g (6. 22 mmo し 28 Orno 1 %) 、 酢酸 5. 3 mg(0. 0883 mmo l、 1. 99mo l %)を添加し、 1 1 0 で 2時間攪拌した。 室温まで冷却した後、 総液重量 10. 9 gから 3. 9 5 gまで減圧濃縮した。 引き続き、 氷冷し、 塩化チォニル 343 mg (2. 87 mmo 13 Orno 1 % ) を 3分間かけて滴下した。 滴下終了後、 室温 まで昇温し、 2時間攪拌した後、 飽和重曹水 5 m 1を加えて反応を停止した。 トルエン 10 m 1で 2回抽出し、 全有機層を飽和食塩水 10 m 1で 1回洗浄 した後、 有機層の高速液体クロマトグラフィーによる分析から、 酢酸 （S) ― 2— （N—ベンジルォキシカルポニル） ァミノ— 1— (クロロメチル） ェチルが (S) - 1 - (N—べンジルォキシカルボニル） ァミノ— 2, 3—プロパンジォ ールから通算収率 95 %で生成していることを確認した。
(実施例 3 1) 酢酸 （R) — 2— （N—べンジルォキシカルボニル） アミノー 1— (クロロメチル） ェチルの製造 [化合物 （5) の製造]
実施例 1 1で得られた （2 R/S, 4 R) —4— [ (N—べンジルォキシカル ポニル） アミノメチル] — 2—メトキシ— 2—メチル一 1， 3—ジォキソラン の トルエン溶液 352. 35 gを氷冷し、 塩化チォニル 32. 48 g (0. 25 9 mmo 1、 1 3 Omo 1 %) を滴下した。 滴下終了後、 室温まで昇温して 2 時間攪拌した。 水 300 m 1を加えて反応を停止し、 水 300 m lで 4回、 5 %水酸化ナトリウム水溶液 1 00 m 1で 1回洗浄した。さらに、水 2 00 m 1で水洗後、 有機層の高速液体クロマトグラフィーによる分析から、 酢酸 （R ) - 2 - (N—ベンジルォキシカルポニル） アミノー 1一 （クロロメチル） ェチ ルが （R) - 1 - (N—ベンジルォキシカルポニル） ァミノ— 2， 3—プロパン ジオールから通算収率 99%で生成していることを確認した。 また、 一部を濃縮 し、 NMRより構造を確認した。
HP LC保持時間： 8. 7分
NMR (400 MHz, CDC 13) δ 7. 36— 7. 3 1 (5Η， m) , 5. 1 4 (2 Η, s) ， 5. 14 - 5. 0 1 (l H， m) ， 4. 96 (1 Η, b s ) ， 3. 7 1 - 3. 46 (4H, m) , 2. 08 (3H、 s )
(実施例 32) (S) - 1 - (N—ベンジルォキシカルポニル） ァミノ— 3—ク ロロ— 2—プロパノールの製造 [化合物 （5) の製造]
実施例 1 2で得られた （2 RZS, 4 S) - 4 - [ (N_ベンジルォキシカル ポニル） アミノメチル] 一 1， 3， 2 λ4—ジォキサチオラン— 2—オン 2. 1 2 gをジメチルホルムアミド 40 m 1に溶解させ、 氷冷下に塩化リチウム 1 . 56 g(36. 7 mmo 1、 40 Omo \ %) を添加し、 80 で 1 2時 間攪拌した。室温まで冷却し、 1 N 塩酸 20 m lを加えて反応を停止した。酢 酸ェチル 40 m 1で 3回抽出し、 全有機層を水 1 0 0 m lで 3回、 飽和食塩 水 100 m 1で 1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃 縮した後、 真空乾燥して、 粗生成物 1. 84 gを得た。 これをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにより精製して （溶出液：酢酸ェチル トルエン = 1 3 ) 、 (S) — 1— (N—ベンジルォキシカルポニル） ァミノ— 3—クロロー 2— プロパノール 1. 72 gを無色油状化合物として得た。 収率 90. 5%。 HP LC保持時間： 5. 45分
JH NMR (400MHz , CDC 13) δ 7. 36— 7. 32 ( 5 Η, m) , 5. 12 ( 1 H, b s) ， 5. 1 1 (2H， s) ， 4. 10— 3. 94 ( 1 H, m) ， 3. 60 - 3. 50 (2 H, m) ， 3. 48— 3. 46 ( 1 H, m) ， 3 . 34 - 3. 28 (1 H, m) , 3. 14 (1H， b s )
(実施例 33) (S) - 1 - (N—ベンジルォキシカルポニル） ァミノ— 3—ブ 口モー 2—プロパノールの製造 [化合物 （5) の製造]
実施例 14で得られた （2RZS, 4 S) - 4 - [ (N—ベンジルォキシカル ポニル）アミノメチル]一 1， 3, 2 λ4—ジォキサチオラン一 2—オン 263 m gをァセトニトリル 10 m 1に溶解させ、 室温下に、 臭化リチウム 200 m g(2. 3 mmo l、 237 m o 1 %) を添加し、 7時間還流、 攪拌した。 室温 まで冷却し、 酢酸 74 mgを加えて反応を停止した。 溶媒を減圧留去した後、 4N 塩酸 0. 5 m lを添加し、 ジェチルエーテル 6 m l へキサン 3 m 1の混合溶媒で 2回抽出した。 全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 シリカ ゲルの短カラムを通して濾過、 ジェチルエーテル 3 m lにてシリカゲルを洗浄 した。 濾液を減圧濃縮した後、 真空乾燥して、 （S) — 1— （N_ベンジルォキ シカルポニル） アミノー 3—ブロモー 2—プロパノール 250 · 3 mgを無色 油状化合物として得た。 収率 89. 6%。
NMR (400MHz, CDC 13) δ 7. 38— 7. 33 (5H, m) ,
5. 19 ( 1 H, b s) , 5. 1 1 (2 H, s) , 3. 95— 3. 94 (1 H， m) ， 3. 49 - 3. 38 (3H， m) , 3. 36 - 3. 29 ( 1 H, m) , 3 . 1 1 ( 1 H， b s ) (実施例 34) (S) - 1 - (N—ベンジルォキシカルポニル） ァミノ _ 3—ブ 口モー 2—プロパノールの製造 [化合物 （5) の製造]
実施例 13で得られた （2RZS, 4 S) —4— [ (N—ベンジルォキシカル ポニル） アミノメチル] 一 1， 3， 2 λ4—ジォキサチオラン一 2—オン 369 . 5 mgを 1, 2—ジメトキシェタン 12 m 1に溶解させ、 室温下に、 臭化 リチウム 326 mg(3. 75 mmo 1、 275mo 1 %) を添加し、 14時 間還流、攪拌した。室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した後、 4N 塩酸 0. 5 m 1と水 1 m 1を添加し、 ジェチルエーテル 6 m l ,へキサン 3 m 1の混合 溶媒で 2回抽出した。 全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 シリカゲルの短 カラムを通して濾過、 ジェチルエーテル 6 m 1にてシリカゲルを洗浄した。 濾 液を減圧濃縮した後、 真空乾燥して、 （S) - 1 - (N—べンジルォキシカルボ ニル） ァミノ— 3—プロモー 2—プロパノール 37 1. 6 mgを黄橙色油状化 合物として得た。 収率 94. 7%。
(実施例 35) (R) - 1 - (N—ベンジルォキシカルポニル） アミノー 3—ク ロロ一 2—プロパノールの製造 [化合物 （5) の製造]
実施例 1 5で得られた （2RZS, 4 R) —4— [ (N—べンジルォキシカル ポニル） アミノメチル] — 1, 3， 2 λ 4—ジォキサチオラン— 2—オン 127 1. 6 mgをァセトニトリル 20 m 1に溶解させ、 室温下に塩化リチウム 6 20 mg(l 4. 6 mmo 1、 312mo 1 %) を添加し、 一夜還流、 攪拌し た。 途中 10時間後に反応の進行度合いを薄層クロマトグラフィーにより確認し たところ、 原料の残存がかなり多かったので、 ジォキサン 20 m lを追加して 還流、 攪拌を継続した。 ジォキサン添加後 1 3時間経った時点で再度反応進行度 合いを調べた結果、 未だ原料消失に至っていなかったので、 還流を開始してから 27時間後にジメチルホルムアミド 1 0 m lを追加し、 さらに還流、 攪拌を合 計 34時間まで続けた。 室温まで反応混合物を冷却し、 溶媒を減圧下に濃縮、 留 去した後、 4N 塩酸 2 m lを含有する水 50 m 1を加え、 ジェチルェ一テ ル 25 m 1にて抽出した。 水層をジェチルエーテル 25 m lにてさらに 3回 抽出し、 全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機層をシリカゲルの短力 ラムを通して濾過し、 さらにジェチルエーテル 20 m lによりシリカゲルを洗 浄、 濾液を得た。 これを減圧濃縮した後、 真空乾燥して、 （R) - 1 - (N—ベ ンジルォキシカルボニル） アミノー 3—クロ口一2—プロパノール 1018. 5 mgを橙色油状化合物として得た。 収率 89. 2 %。
NMR (40 ΟΜΗζ, CDC 13) δ 7. 36 - 7. 32 (5 Η, m) , 5. 12 ( 1 H, b s) ， 5. 1 1 (2H， s) ， 4. 10— 3. 94 (1H， m) ， 3. 60 - 3. 50 (2H， m) , 3. 48— 3. 46 ( 1 H， m) ， 3 . 34 - 3. 28 ( 1 H， m) ， 3. 14 ( 1 H， b s )
(実施例 36) (S) — 1— (N—べンゾィルァミノ） — 3—ブロモ—2—プロ パノールの製造 [化合物 （5) の製造]
実施例 1 6で得られた （2R/S, 4 S) —4一 （N—ベンゾィルアミノメチ ル） 一 1, 3, 2 λ 4—ジォキサチオラン一 2 _オン 41 7. 1 mgをテトラ ヒドロフラン 1 5 m 1に溶解させ、 室温下に、 臭化リチウム 615 mg(7.
08 mmo し 41 Omo 1 %) を添加し、 5時間還流、 攪拌した。 室温まで 反応混合物を冷却し、 溶媒を減圧留去した。 濃縮物に 4 N 塩酸 1 m lを含有 する水 5 m 1を加え、 ジェチルエーテル 10 m 1で 4回抽出した。 全有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮、 真空乾燥して、 （S) - 1 - (N— ベンゾィルァミノ） — 3—プロモー 2—プロパノール 404. 6 mgを淡茶黄 色固体状化合物として得た。 収率 90. 7%。
XH NMR (40 OMH z , CDC 13) δ 7. 84— 7. 75 (2H, m) ， 7. 57 - 7. 41 (3H， m) ， 6. 83, 6. 67 ( 1 H, b s X 2) , 4 . 1 1 -4. 02 (1 H, m) , 3. 86— 3. 78 ( 1 H, m) , 3. 62- 3. 54 (1H， m) ， 3. 49 -3. 41 (2 H, m)
(実施例 3 7) (R) _ 1—フタルイミ ド— 3 _ブロモ— 2—プロパノール の製造 [化合物 （5) の製造]
実施例 1 7で得られた （2 RZS， 4R) _4_フ夕ルイミドメチル— 1， 3 ， 2 λ 4—ジォキサチオラン— 2—オン 3. 41 gをアセトン 70 m 1に溶 解させ、 室温下に、 臭化リチウム 3. 6 g(41. 45 mmo l、 35 7mo 1 ) を添加し、 9時間還流、 攪拌した。 室温まで反応混合物を冷却し、 溶媒を 減圧留去した。 濃縮物に濃塩酸 2 m lを含有する水 40 m lを加え、 ジェチ ルエーテル 50 m 1で抽出した。 水層をジェチルェ一テル 2 5 m lでさらに 2回抽出し、 全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮、 真空乾燥して 、 （R) — 1—フタルイミド— 3—ブロモー 2—プロパノール 3. 46 gを淡 黄白色固体状化合物として得た。 収率定量的。
'Η NMR (40 OMH z , CDC 1 3) δ 7. 89— 7. 83 (2Η, m) , 7. 7 9 - 7. 74 (2H, m) , 4. 20— 4. 1 3 (1 H, m) ， 3. 99 — 3. 84 (2H， m) ， 3. 58— 3. 45 (2H， m) ， 3. 1 3 ( 1 H, b s )
(実施例 38) (S) 一 2— [ (N—べンジルォキシカルボニル） アミノメチル ] ォキシランの製造 [化合物 （6) の製造]
実施例 1 9と同様にして得られた酢酸 （S) — 2— （N—べンジルォキシカル ポニル） ァミノ— 1 _ (クロロメチル） ェチル 2. 43 g (8. 45mmo 1 )をメタノール 2 5 m 1に溶解させ、炭酸カリウム 2. 50 g (1 7. 00 m mo 1 , 20 Omo 1 %) を添加し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に飽和塩化 アンモニゥム水溶液 20 m 1を加え、 酢酸ェチル 20 m lで抽出し、 有機層 を飽和食塩水 20 m 1で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮し、 真空乾燥して、 粗生成物 1. 75 gを得た。 これを分取用薄層ク 口マトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチルノトルエン = 1Z1) により精製した ところ、 （S) - 2- [ (N—ベンジルォキシカルポニル） アミノメチル] ォキ シラン 1. 27 gを無色油状化合物として得た。 収率 72 %、 光学純度 99. 8 % e eであった。 HP LC保持時間： 5. 0分
JH NMR (400 MHz, CDC 13) δ 7 - 38 - 7. 30 (5H， m) ， 5. 1 1 (2H， s) , 5. 00 (1H， b s) ， 3. 65— 3. 59 (1 H， m) ， 3. 30 - 3. 24 ( 1 H, m) , 3. 15— 3. 05 (lH， m) ， 2 . 79 - 2. 77 (1 H， m) ， 2. 60— 2. 59 ( 1 H, m)
(実施例 39) (S) — 2— [ (N—ベンジルォキシカルボニル） アミノメチル ] ォキシランの製造 [化合物 （6) の製造]
実施例 20で得られた酪酸 （S) — 2— (N—ベンジルォキシカルボニル） ァ ミノ一 1一 （クロロメチル） ェチル 1 68 mg (0. 535 mm o 1 ) をメ 夕ノール 2 m lに溶解させ、 炭酸カリウム 90. 2 mg (0. 652 mm o 12 Omo 1 %) を添加し、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液 5 m 1を加え、 酢酸ェチル 10 m lで 2回抽出し、 全有機 層を飽和食塩水 20 m lで洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し て、 減圧濃縮し、 真空乾燥して、 粗生成物 106 mgを得た。 これを高速液体 クロマトグラフィーにより分析したところ、 93. 2 mgの （S) —2— [ ( N—べンジルォキシカルボニル） アミノメチル] ォキシランを含有していた。 収 率 84%、 光学純度 99. 7%e eであった。 (実施例 40) (S) — 2— [ (N—ベンジルォキシカルボニル） アミノメチル ] ォキシランの製造 [化合物 （6) の製造]
実施例 2 1で得られた安息香酸 （S) - 2 - (N—ベンジルォキシカルポニル ) アミノー 1一 （クロロメチル） ェチル 133 mg (0. 399 mmo 1 ) をメタノール 2 m 1に溶解させ、炭酸カリウム 93. 6 mg (0. 677 m mo l、 1 7 Omo 1 %) を添加し、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に飽和塩化 アンモニゥム水溶液 5 m 1を加え、 酢酸ェチル 1 0 m lで 3回抽出し、 全有 機層を飽和食塩水 20 m lで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機 層を減圧濃縮し、 真空乾燥して、 粗生成物 1 54 mgを得た。 これを高速液体 クロマトグラフィーにより分析したところ、 1 1 1 mgの （S) — 2— [ (N 一ベンジルォキシカルポニル） アミノメチル] ォキシランを含有していた。 収率 85%、 光学純度 99. 3%e eであった。 (実施例 41) (S) - 2 - [ (N—ベンジルォキシカルポニル） アミノメチル ] ォキシランの製造 [化合物 （6) の製造]
実施例 28で得られた酢酸 （S) - 2 - (N—ベンジルォキシカルポニル） ァ ミノー 1一 （ブロモメチル） ェチル 163 mg (0. 490 mmo 1 ) をメ 夕ノール 1. 7 m 1に溶解させ、 炭酸カリウム 72. 0 mg (0. 545 m mo l、 1 1 Omo 1 %) を添加し、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に飽和塩化 アンモニゥム水溶液 2 m lを加え、 酢酸ェチル 5 m lで 2回抽出し、 全有機 層を飽和食塩水 10 m lで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機層 を減圧濃縮し、 真空乾燥して、 粗生成物 85. 0 mgを得た。 これを高速液体 クロマトグラフィーにより分析したところ、 74. 6 mgの （S) — 2— [ ( N—ベンジルォキシカルポニル） アミノメチル] ォキシランを含有していた。 収 率 73%、 光学純度 99. 8%e eであった。
(実施例 42) (S) -2 - C (N— t—ブトキシカルボニル） アミノメチル] ォキシランの製造 [化合物 （6) の製造]
実施例 29で得られた酢酸 （S) — 2— （N— t—ブトキシカルポニル） アミ ノ一 1— (クロロメチル） ェチル 567 mg (2. 25 mmo 1 ) をメ夕ノ ール 6 m 1に溶解させ、 炭酸カリウム 347 mg (2. 48 mmo 1 1 Omo 1 %) を添加し、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥ ム水溶液 10 m lを加え、 酢酸ェチル 10 m lで 3回抽出し、 全有機層を飽 和食塩水 20 m lで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機層を減圧 濃縮し、 真空乾燥して、 白色結晶 （S) -2- [ (N— t一ブトキシカルボニル ) アミノメチル] ォキシラン 33 lmgを得た。 収率 85 %、 光学純度 99. 3 % e eであった。 HP L C分析条件；カラム： n a c a 1 a i C 8 4. 6 mm I . D. X 25 0 mm, 移動相： 1 0mM {NaH2 PO4_Na 2HPO4} 水溶液 （pH = 6. 8) ノアセトニトリル = 1 / 1 (V o 1 Zv o 1 ) 、 流速： lm 1 m i n 、 検出： UV 2 1 0 nm、 カラム温度： 40 、 注入量： 1 0 1
光学純度分析；カラム ： CH I RAL CEL OD— H 4. 6 mm I . D. X 250 mm、 移動相： n—へキサン Zイソプロパノール = 9 5 5 (v o l / v o l ) , 流速： 0. 5 m 1 /m i n、 検出： UV 2 1 0 nm、 カラム温度 ： 4 O ：、 注入量： 1 0 1
HP LC保持時間： 5. 0分
JH NMR (400MHz, CDC 13) δ 4. 7 7 ( 1 H, b s ) , 3. 57 - 3. 5 3 ( lH， m) , 3. 28— 3. 3. 1 8 (1 H, m) ， 3. 1 0— 3 . 09 (lH， m) ， 2. 80 - 2. 78 (l H， m) ， 2. 6 1 - 2. 59 ( 1 H， m) ， 1. 45 ( 9 H, s ) (実施例 43) (R) - 2 - [ (N—ベンジルォキシカルポニル） アミノメチル ] ォキシランの製造 [化合物 （6) の製造]
実施例 3 1と同様にして得られた酢酸 （R) — 2— （N—ベンジルォキシカル ポニル） アミノー 1— (クロロメチル） ェチルのトルエン溶液 1 2. 43 g ( 38. 9 lmmo 1 ) をメタノール 1 1 m 1に溶解させ、 Imo l Z lナトリ ゥムメトキシド Zメタノール溶液 42 m l (42 mmo 1 , 1 08mo 1 % ) を氷冷下で滴下した。 滴下終了後 4. 5時間攪拌した。 反応液に酢酸 0. 3 m 1を加えて反応を停止し、 溶媒を減圧濃縮した。 水 30 m lを加え、 酢酸ェチ ル 80 m lで抽出し、 有機層を水 30 m lで洗浄した。 有機層の高速液体ク 口マトグラフィ一による分析から、 （R) — 2— [ (N—ベンジルォキシカルポ ニル） アミノメチル] ォキシランが収率 83 %で生成していることを確認した。 引き続き、 有機層を濃縮し、 カラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル ノトルエン = 1Z2) により精製したところ、 （R) - 2 - [ (N—ベンジルォ キシカルポニル） アミノメチル] ォキシラン 3. 0 1 gを無色油状物として得 た。 カラムクロマトグラフィーにより精製して得られた無色油状物を酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 ： 1 0の混合溶媒から晶析して固体を得、 さらに酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 ： 5の混合溶媒から再晶析したところ、 （R) — 2— [ (N 一べンジルォキシカルボニル） アミノメチル] ォキシラン 2. 8 3 gが白色固 体として得られた。 光学純度 1 0 0 % e eであった。
HP L C保持時間： 5. 0分
融点： 3 0〜 3 1で
l NMR (4 0 0 MH z , CDC 1 3) δ 7. 3 8 - 7. 3 0 ( 5 H, m) ， 5. 1 1 (2Η, s) ， 5. 0 0 ( 1 H, b s) ， 3. 6 5 - 3. 5 9 ( 1 H, m) , 3. 3 0 - 3. 24 ( 1 H， m) ， 3. 1 5— 3. 0 5 ( 1 H， m) , 2 . 7 9 - 2. 7 7 ( 1 H, m) , 2. 6 0— 2. 5 9 ( 1 H, m)
(実施例 44) (R) - 2 - [ (N—ベンジルォキシカルポニル） アミノメチル
] ォキシランの製造 [化合物 （6) の製造]
実施例 3 1と同様にして得られた酢酸 （R) - 2 - (N_ベンジルォキシカル ポニル） ァミノ— 1— (クロロメチル） ェチルのトルエン溶液 5. 9 1 g ( 1
7. 6mmo 1 ) をメタノール 1 5 m 1に溶解させ、炭酸カリウム 2. 4 5 g ( 1 7. 6 mmo 1 , 1 0 0 m o 1 %) を添加し、 氷冷下で 5時間攪拌した。 反応液に酢酸を 1 m 1加えて反応を停止し、 溶媒を濃縮した。 水 1 5 m l を添加し、 酢酸ェチル 40 m 1で抽出し、 有機層を水 1 5 m 1で洗浄した。 有機層の高速液体クロマトグラフィーによる分析から、 （R) — 2— [ (N—ベ ンジルォキシ力ルポニル） アミノメチル] ォキシランが収率 9 0 %で生成してい ることを確認した。 (実施例 4 5) (S) 一 2 _[ (N—ベンジルォキシカルポニル） アミノメチル] ォキシランの製造 [化合物 （6) の製造]
実施例 3 2で得られた （S) - 1 - (N—ベンジルォキシカルポニル） ァミノ 一 3—クロ口一 2—プロパノール 1. 3 2 gをメタノール 1 3 m 1に溶解さ せ、 氷冷下に、 炭酸力リウム 756 mg(5. 47 mmo 1、 10 Omo 1 % ) を添加し、 同温度で 100分攪拌した後、 室温にてさらに 4時間撹拌した。 途 中、 室温での撹拌 1時間後と 2時間後に 76. 2 mg (0. 55 mmo 1 Omo 1 %) と 75. 3 mg (0. 54 mmo 1、 1 Omo 1 %) の炭酸 カリウムを追加した。 反応液に酢酸 408. 2 mg (6. 8 mm o 1 ) を添 加した後、 不溶固体を濾別、 酢酸ェチル 10 m lで洗浄した。 濾液を減圧濃縮 して得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （溶出液 ： トルエン→ジェチルエーテル Zへキサン = 1 10→ジェチルエーテル Zへキ サン = 1Z2→ジェチルエーテル/へキサン = 1/1) , (S) - 2 -[ (N_ベ ンジルォキシ力ルポニル） アミノメチル]ォキシラン 101 1. 1 mgを無色油 状化合物として得た。 収率 90. 1 %。 光学純度 100 % e e。
JH NMR (400MHz, CDC 13) (57. 38 - 7. 30 (5H, m) ， 5. 1 1 (2 H, s) ， 5. 00 (1H, b s) ， 3. 65 - 3. 59 ( 1 H, m) , 3. 30 - 3. 24 ( 1 H, m) , 3. 1 5— 3. 05 (lH， m) , 2 . 79 - 2. 77 ( 1 H, m) , 2. 60— 2. 59 (lH， m)
(実施例 46) (S) — 2—[ (N—ベンジルォキシカルボニル） アミノメチル] ォキシランの製造 [化合物 （6) の製造]
実施例 33及び実施例 34で得られた （S) — 1— (N_ベンジルォキシカル ボニル） アミノー 3—ブロモ—2—プロパノール 250. 3 mgと 371. 6 mgを合わせ、 メタノール 6 m lに溶解させ、 室温下に、 炭酸カリウム 343 . 6 mg(2. 49 mmo 1、 1 15mo 1 ) を添加し、 同温度で 30分攪 拌した。 反応液に酢酸 166. 7 mg (2. 77 mmo l ) を添加した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた濃縮物にジェチルエーテル 5 m l へキサン 5 m lの混合溶媒を加え、 不溶固体をシリカゲルの短カラムを通して濾過、 固体及 びシリカゲルをジェチルエーテル 5 m l Zへキサン 5 m lの混合溶媒で 3回 洗浄した。 濾液を減圧濃縮後、 真空乾燥して、 （S) -2-[ (N—べンジルォキ シカルボニル） アミノメチル]ォキシラン 389. 8 mgを黄色油状化合物とし て得た。 収率 8 7. 2 %。 光学純度 1 0 0 % e e。
(実施例 4 7) (R) 一 2—[ (N—ベンジルォキシカルボニル） アミノメチル] ォキシランの製造 [化合物 （6) の製造]
実施例 3 5で得られた （R) - 1 - (N—ベンジルォキシカルポニル） ァミノ _ 3—クロ口一 2—プロパノール 1 0 1 8. 5 mgをトルエン 1 3 m 1に溶 解させ、 氷冷下に、 6 0 %油性水素化ナトリウム 1 9 0. 8 mg(4. 7 7 m mo 1、 1 1 4mo 1 %) を添加し、 直ちに窒素雰囲気とした。 同温度で 9 0分 攪拌した後、 酢酸 34 mg (0. 5 7 mmo 1 ) を添加して反応を停止した 。 反応混合物をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （溶出 液：へキサン→ジェチルエーテル Zへキサン = 1 /5→ジェチルエーテル Zへキ サン = 1 3→ジェチルエーテル Zへキサン = 1 / 2→ジェチルエーテル Zへキ サン = 1 / 1) 、 (R) — 2— [ (N—ベンジルォキシカルポニル） アミノメチル ]ォキシラン 5 94. 8 mgを黄色油状化合物として得た。 収率 6 8. 7 %。 光 学純度 9 9. 9 % e e。
lH NMR (40 0 MH z , CDC 1 3) (5 7. 3 8— 7. 3 0 ( 5 H， m) ， 5. 1 1 (2 H， s ) , 5. 0 0 ( 1 H, b s ) , 3. 6 5— 3. 5 9 ( 1 H, m) , 3. 3 0 - 3. 24 ( 1 H, m) ， 3. 1 5— 3. 0 5 (1 H, m) , 2 . 7 9 - 2. 7 7 ( l H， m) ， 2. 6 0— 2. 5 9 ( 1 H, m)
(実施例 48) (S) ー 2— （N—ベンゾィルアミノメチル） ォキシランの製造 [化合物 （6) の製造]
実施例 3 6で得られた （S) — 1— (N—ベンゾィルァミノ） _ 3—プロモー 2—プロパノール 4 04. 6 mgをメタノール 1 0 m 1に溶解させ、 氷冷下 に、 炭酸カリウム 2 2 5. 1 mg(l . 6 3 mmo 1、 1 0 4mo 1 %) を添 加し、 同温度で 2. 5時間攪拌した。 途中、 2時間反応させた後に、 反応加速の ため炭酸力リウム 5 0. 8 mg(0. 3 7 mmo 1、 2 3mo 1 ) を追加し た。 さらに室温下に 1時間攪拌した後、 反応液に酢酸 2滴を添加し、 溶媒を減圧 留去した。 得られた濃縮物に酢酸ェチル 5 m lノへキサン 1. 7 m lの混合 溶媒を加え、 不溶固体をシリカゲルの短カラムを通してすばやく濾過、 固体及び シリカゲルを酢酸ェチル 1 5 m l へキサン 5 m 1の混合溶媒で 2回洗浄し た。 濾液を減圧濃縮後、 真空乾燥して、 （S) — 2— （N—ベンゾィルアミノメ チル） ォキシラン 232. 2 mgを橙黄色固体状化合物として得た。 収率 83 . 6 %。 光学純度 100 % e e。
XH NMR (400 MHz, CDC 13) δ 7. 84 - 7. 75 (2 H, m) , 7. 56 - 7. 40 (3H， m) , 6. 49 (1H， b s ) , 3. 98-3. 8 9 ( 1 H, m) , 3. 58 - 3. 48 ( 1 H, m) , 3. 25 - 3. 20 ( 1 H , m) , 2. 85- 2. 8 1 ( 1 H, m) ， 2. 68 - 2. 64 ( 1 H, m)
(実施例 49) (R) - 2 - (フタルイミドメチル） ォキシランの製造 [化合物 (6) の製造]
60 %油性水素化ナトリウム 269 mg(6. 73 mmo l、 1 96mo 1 %) をテトラヒドロフラン 10 m 1に懸濁させ、 実施例 37で得られた （R) ― 1—フタルイミド— 3—ブロモ— 2—プロパノール 1 023 mgを室温下に 一括添加し、 直ちに窒素雰囲気とした。 同温度で 18時間攪拌した後、 酢酸 24 9. 1 mg (4. 1 5 mmo l ) を酢酸ェチル 1 0 m 1に溶解した溶液を 添加して反応を停止した。 反応混合物に酢酸ェチル 10 m lと水 20 m lを 追加し、 生成物を抽出、 分液した。 水層を酢酸ェチル 20 m lでさらに 2回抽 出し、 全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮、 真空乾燥して、 淡黄 白色固体を得た。 この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （ 溶出液：塩化メチレンノへキサン = 1Z2→ジェチルェ一テル/へキサン = \/ 2→ジェチルエーテル—ジェチルエーテル Z塩化メチレン = 2Z 1 ) 、 (R) 一 2— (フタルイミドメチル） ォキシラン 632. 2 mgを白色固体状化合物と して得た。 収率 90. 6 %。 光学純度 98. 9%e e。
尚、 光学純度分析は以下の条件で分析した。
カラム： CH I R AL P AK AD— H 4. 6 mm I . D. X 250 mm 移動相： n—へキサン/イソプロパノール = 90/1 0 (v o 1 /v o 1 ) 流速： 1. 0 m l / ί η
検出： UV 2 54 nm
カラム温度： 30 X：
注入量： 3 1
XH NMR (400 MHz, CDC 1 3) <5 7 - 90— 7. 8 5 (2 H, m) ， 7. 78 - 7. 72 (2H, m) , 4. 00 - 3. 93 (lH， m) ， 3. 85 — 3. 78 ( 1 H, m) , 3. 27— 3. 23 (lH， m) ， 2. 83 - 2. 7 9 (1 H， t) , 2. 7 1 - 2. 67 ( 1 H, m)
(実施例 50) (R) - 2 - (フタルイミドメチル） ォキシランの製造 [化合物 (6) の製造]
実施例 3 7で得られた （R) - 1一フタルイミド— 3—プロモ— 2—プロパノ —ル 2. 43 gをトルエン 2 5 m 1に懸濁させ、 室温、 窒素雰囲気下に 28 %ナトリウムメトキシドメ夕ノール溶液 2. 1 6 g(l 1. 2 mmo l、 1 3 7mo 1 %) を添加した。 同温度で 1. 5時間攪拌した後、 水 2 5 m 1を添加 して反応を停止した。 反応混合物を分液し、 水層を酢酸ェチル 2 5 m lでさら に 1回抽出し、 全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮、 真空乾燥し て、 （R) - 2 - (フタルイミドメチル） ォキシラン 0. 94 gを微黄白色固 体状化合物として得た。 収率 56. 7 %。 光学純度 98. 9 % e e。 産業上の利用の可能性
本発明は、 上述の構成よりなるので、 農薬、 医薬品等の製造中間体として有用 な光学活性 1一置換アミノー 2, 3—エポキシプロパンを効率的、 かつ工業的に 有利に製造することができる。 また、 該光学活性エポキシプロパン製造のための 新規合成中間体が提供される。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （1) ：
0H
H0、 1 NRJR2 (1)
(式中、 *は不斉炭素原子を表し、 R1, R2はそれぞれ相異なって、 水素原子ま たは力ルバメート系、 ァシル系もしくはァロイル系のアミノ保護基、 または R1 、 R2が一緒になつてイミド系のアミノ保護基を表す。 ） で表される光学活性 1 一置換アミノー 2， 3—プロパンジオールを、
-般式 （2)
R3C(OR4)3 (2)
(式中、 R3は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 6〜10のァリー ル基または置換されていてもよい炭素数 7〜 1 0のァラルキル基を表し、 R4は 炭素数 1〜6のアルキル基を表す。 ）
で表される化合物、
あるいは一般式 （3) ：
SOY2 (3)
(式中、 Yはハロゲン原子または低級アルコキシ基を表す。 ）
で表される化合物と反応させ、
一般式 （4) ：
Figure imgf000059_0001
[式中、 *は不斉炭素原子または不斉硫黄原子を表し、 Aは炭素原子または硫黄 原子を表し、 81は基尺3 (R3は前記と同一の意味を表す。 ） を、 B2は基 OR4 (R4は前記と同一の意味を表す。 ） を表すか、 もしくは B1, B2が一緒になつ て酸素原子を表し、 R R2は前記と同一の意味を表す。 ]
で表される光学活性化合物を製造し、 続いて開環させることにより、 一般式 （5) ：
Figure imgf000060_0001
[式中、 *は不斉炭素原子を表し、 Xはハロゲン原子を表し、 R5は基 COR3 ( R3は前記と同一の意味を表す。 ） または水素原子を表し、 尺1、 R2は前記と同 一の意味を表す。 ]
で表される光学活性化合物を製造し、
さらに塩基の存在下に閉環させることよりなる、 一般式 （6) ： ^ NR】R2 (6)
(式中、 *は不斉炭素原子を表し、 R R2は前記と同一の意味を表す。 ） で表される光学活性 1一置換ァミノー 2， 3一エポキシプロパンの製造方法
2. 一般式 （1) ：
(1)
Figure imgf000060_0002
(式中、 *は不斉炭素原子を表し、 R1, R2はそれぞれ相異なって、 水素原子ま たは力ルバメート系、 ァシル系もしくはァロイル系のアミノ保護基、 または R1 、 R2が一緒になつてイミド系のアミノ保護基を表す。 ） で表される光学活性 1 一置換アミノー 2， 3—プロパンジオールを、
一般式 （2) ： R3C(OR4)3 (2)
(式中、 R 3は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 6〜 10のァリー ル基または置換されていてもよい炭素数 7〜 10のァラルキル基を表し、 R4は 炭素数 1〜6のアルキル基を表す。 ）
で表される化合物、
あるいは一般式 （3) ：
SOY2 (3)
(式中、 Yはハロゲン原子または低級アルコキシ基を表す。 ）
で表される化合物と反応させ、
一般式 （4)
Figure imgf000061_0001
[式中、 *は不斉炭素原子または不斉硫黄原子を表し、 Aは炭素原子または硫黄 原子を表し、 B1は基 R3 (R3は前記と同一の意味を表す。 ） を、 B2は基 OR4
(R 4は前記と同一の意味を表す。 ） を表すか、 もしくは B1, B 2が一緒になつ て酸素原子を表し、 R1, R2は前記と同一の意味を表す。 ]
で表される光学活性化合物を製造する方法。
3. 一般式 （4) ：
Figure imgf000061_0002
[式中、 *は不斉炭素原子または不斉硫黄原子を表し、 Aは炭素原子または硫黄 原子を表し、 B1は基 R3 (R3は前記と同一の意味を表す。 ） を、 B2は基 OR4 (R4は前記と同一の意味を表す。 ） を表すか、 もしくは B1, B2が一緒になつ て酸素原子を表し、 R R2は前記と同一の意味を表す。 ]
で表される光学活性化合物。
4. 一般式 （4)
Figure imgf000062_0001
[式中、 *は不斉炭素原子または不斉硫黄原子を表し、 Aは炭素原子または硫黄 原子を表し、 B1は基 R3 (R3は前記と同一の意味を表す。 ） を、 B2は基 OR4
(R4は前記と同一の意味を表す。 ） を表すか、 もしくは B B2が一緒になつ て酸素原子を表し、 R R2は前記と同一の意味を表す。 ]
で表される光学活性化合物を開環させることにより、 一般式 （5) ：
Figure imgf000062_0002
[式中、 *は不斉炭素原子を表し、 Xはハロゲン原子を表し、 R5は基 COR3 ( R3は前記と同一の意味を表す。 ） または水素原子を表し、 R1, R2は前記と同 一の意味を表す。 ] で表される光学活性化合物を製造する方法。
5. 一般式 （5) ：
Figure imgf000062_0003
[式中、 *は不斉炭素原子を表し、 Xはハロゲン原子を表し、 R5は基 COR3 (R3は前記と同一の意味を表す。 ） または水素原子を表し、 R1, R2は前記と 同一の意味を表す。 ] で表される光学活性化合物を製造し、 さらに塩基の存在下に閉環させることよりなる、 一般式 （6) ：
° ^Nr1r2 (6)
(式中、 *は不斉炭素原子を表し、 R1, R2は前記と同一の意味を表す。 ） で表される光学活性 1一置換アミノ— 2， 3—エポキシプロパンの製造方法。
PCT/JP2003/007695 2002-06-28 2003-06-17 光学活性１−置換アミノー２，３−エポキシプロパンの製造方法並びにその合成中間体およびそれらの製造方法 WO2004002973A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/518,012 US20050215801A1 (en) 2002-06-28 2003-06-17 Process for preparation of optically active 1-substituted amino-2,3-epoxypropanes, intermediates for synthesis thereof and process for preparation of the intermediates
JP2004517257A JPWO2004002973A1 (ja) 2002-06-28 2003-06-17 光学活性１−置換アミノ−２，３−エポキシプロパンの製造方法並びにその合成中間体およびそれらの製造方法
EP03761764A EP1553093A1 (en) 2002-06-28 2003-06-17 Process for preparation of optically active 1-substituted amino-2,3-epoxypropanes, intermediates for the synthesis thereof and process for preparation of the intermediates
AU2003244235A AU2003244235A1 (en) 2002-06-28 2003-06-17 Process for preparation of optically active 1-substituted amino-2,3-epoxypropanes, intermediates for the synthesis thereof and process for preparation of the intermediates

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002189796 2002-06-28
JP2002-189796 2002-06-28
JP2002-306445 2002-10-22
JP2002-306444 2002-10-22
JP2002306444 2002-10-22
JP2002306445 2002-10-22
JP2002-362343 2002-12-12
JP2002362343 2002-12-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004002973A1 true WO2004002973A1 (ja) 2004-01-08

Family

ID=30003907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2003/007695 WO2004002973A1 (ja) 2002-06-28 2003-06-17 光学活性１−置換アミノー２，３−エポキシプロパンの製造方法並びにその合成中間体およびそれらの製造方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20050215801A1 (ja)
EP (1) EP1553093A1 (ja)
JP (1) JPWO2004002973A1 (ja)
AU (1) AU2003244235A1 (ja)
WO (1) WO2004002973A1 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005306803A (ja) * 2004-04-23 2005-11-04 Hamamatsu Kagaku Gijutsu Kenkyu Shinkokai 不飽和化合物の酸化方法
JP2007297305A (ja) * 2006-04-28 2007-11-15 Daiso Co Ltd Ｎ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）フタルイミドの製造法
JP2008120704A (ja) * 2006-11-09 2008-05-29 Emcure Pharmaceuticals Ltd β遮断薬化合物の改善された調製方法
WO2013068948A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-oxo-oxazolidin-3,5-diyl antibiotic derivatives
WO2013122185A1 (ja) * 2012-02-16 2013-08-22 花王株式会社 エポキシ化合物の製造方法
JP2014513115A (ja) * 2011-05-06 2014-05-29 エギシュ ヂョヂセルヂャール ニルヴァーノサン ミケデ レースヴェーニタールササーグ リバロキサバンの製法及び該方法において形成される中間体

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999052855A1 (en) * 1998-04-14 1999-10-21 Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. A process for preparing chiral (s)-2,3-disubstituted-1-propylamine derivatives
WO1999062861A1 (en) * 1998-06-01 1999-12-09 Michigan State University Process for the preparation of protected 3-amino-1,2-dihydroxypropane acetal and derivatives thereof
WO2002032857A1 (en) * 2000-10-17 2002-04-25 Pharmacia & Upjohn Company Methods of producing oxazolidinone compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4202978A (en) * 1978-02-08 1980-05-13 Hoffmann-La Roche Inc. (S)-1-[2-(4-(2-Hydroxy-s-(1-alkylaminopropoxy)phenylalkyl]-4-phenylpiperazines
US4371704A (en) * 1978-06-29 1983-02-01 Texaco Development Corporation Substituted alkylene oxides from substituted alkylene carbonates
US4304721A (en) * 1979-09-06 1981-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Adrenergic blocking agents
ZA98900B (en) * 1997-02-07 1998-08-03 Shell Int Research Process for the manufacture of epoxy compounds
EP1052257B1 (en) * 1998-01-28 2004-03-31 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for producing optically active threo-3-amino-1,2-epoxy compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999052855A1 (en) * 1998-04-14 1999-10-21 Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. A process for preparing chiral (s)-2,3-disubstituted-1-propylamine derivatives
WO1999062861A1 (en) * 1998-06-01 1999-12-09 Michigan State University Process for the preparation of protected 3-amino-1,2-dihydroxypropane acetal and derivatives thereof
WO2002032857A1 (en) * 2000-10-17 2002-04-25 Pharmacia & Upjohn Company Methods of producing oxazolidinone compounds

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005306803A (ja) * 2004-04-23 2005-11-04 Hamamatsu Kagaku Gijutsu Kenkyu Shinkokai 不飽和化合物の酸化方法
JP2007297305A (ja) * 2006-04-28 2007-11-15 Daiso Co Ltd Ｎ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）フタルイミドの製造法
JP2008120704A (ja) * 2006-11-09 2008-05-29 Emcure Pharmaceuticals Ltd β遮断薬化合物の改善された調製方法
JP2014513115A (ja) * 2011-05-06 2014-05-29 エギシュ ヂョヂセルヂャール ニルヴァーノサン ミケデ レースヴェーニタールササーグ リバロキサバンの製法及び該方法において形成される中間体
WO2013068948A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-oxo-oxazolidin-3,5-diyl antibiotic derivatives
US9079922B2 (en) 2011-11-08 2015-07-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-oxo-oxazolidin-3,5-diyl antibiotic derivatives
WO2013122185A1 (ja) * 2012-02-16 2013-08-22 花王株式会社 エポキシ化合物の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2004002973A1 (ja) 2005-10-27
AU2003244235A1 (en) 2004-01-19
US20050215801A1 (en) 2005-09-29
EP1553093A1 (en) 2005-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1840125B1 (fr) Intermédiaires pour la production de dioxane-2-alkylcarbamates
HUE027872T2 (en) A novel process for statins and their pharmaceutically acceptable salts
WO1998009949A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;acetamide et inhibiteurs de protease
JP5001831B2 (ja) α−ヒドロキシ−ω−グリシジルエーテルの製造方法
WO2006080555A1 (ja) （ｚ）－１－フェニル－１－（ｎ，ｎ－ジエチルアミノカルボニル）－２－フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法
KR20050019764A (ko) 에폭시트리아졸 유도체 및 그에 대한 중간체를 제조하는방법
WO2004002973A1 (ja) 光学活性１−置換アミノー２，３−エポキシプロパンの製造方法並びにその合成中間体およびそれらの製造方法
JP6222973B2 (ja) ジベンジルトリチオカーボネート誘導体
RU2470018C2 (ru) Новые производные пирокатехина
AU717637B2 (en) Production of amide derivatives and intermediates therefor
CN100363355C (zh) 制备烷氧基呋喃酮胺衍生物的方法、通过该方法得到的化合物和这些化合物的用途
EP0930291B1 (en) Process for the preparation of 3-amino-2-hydroxy-1-propyl ethers
JPH05221938A (ja) 置換アミノプロパン、それらの製造方法およびそれらの使用
WO1998012186A1 (fr) Procede de preparation d&#39;ethers glycidyliques
KR100418327B1 (ko) 신규의 아지리딘 유도체 및 그 제조방법
JP5338072B2 (ja) ４−ハロカテコール化合物の製法
US20060155136A1 (en) Optically active halohydrin derivative and process for producing optically active epoxy alcohol derivative from the same
Takano et al. An enantio-and stereo-controlled synthesis of L-erythro-and D-threo-C18-sphingosines via the anomalous version of the katsuki–sharpless asymmetric epoxidation reaction
JPH03167167A (ja) ３，４―エポキシ酪酸エステルの製法および中間体
JP4001388B2 (ja) ３―アミノ―２―ヒドロキシ―１―プロピルエーテルの製造法
ES2364659T3 (es) Derivado de halohidrina ópticamente activo y proceso para producir un derivado de epoxi alcohol ópticamente activo a partir del mismo.
JP4259743B2 (ja) ケタール化合物の製造方法
Lohray et al. Nucleophilic reaction of glycidol tosylate and the corresponding cyclic sulphate with various nucleophiles: A comparative study ǂ
WO2002024671A1 (en) Process for preparing optically active epoxides
CN109293508A (zh) 一种恩替卡韦中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NI NO NZ OM PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004517257

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10518012

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003761764

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003761764

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2003761764

Country of ref document: EP