WO2004000377A1

WO2004000377A1 - 医療用生体吸収性プラスチック製用具

Info

Publication number: WO2004000377A1
Application number: PCT/JP2002/006331
Authority: WO
Inventors: Hiroyuki Shirahama; Masamitsu Miyazaki; Mikio Fukuchi
Original assignee: Goodman Co., Ltd
Priority date: 2002-06-25
Filing date: 2002-06-25
Publication date: 2003-12-31
Also published as: CA2427601A1; KR20050013049A; JPWO2004000377A1

Abstract

脈管ステントや縫合糸等の医療用材として用いられている生体吸収性ポリマーは、その引張強度等の力学的特性および吸収のための分解速度がそれぞれほぼ定まっているもので、その力学的特性をあげると脆くなりかつ分解速度も遅くなる。また、分解速度をあげると力学的特性が減少してしまうために使用目的および使用個所が限定されてしまうという問題がある。そこで、生体吸収性ポリマーに環状デプシペプチドを共重合してデプシペプチドが開環共重合した共重合体とすることにより、デプシペプチドの含有量によってその力学的特性および分解速度を調整することができるようにした。

Description

明細書医療用生体吸収性プラスチック製用具技術分野

本発明は、管道用ステント、生体細胞の担持体、薬剤、担持体、縫合糸等に用いることができる生体吸収性ポリマ一による医療用生体吸収性プラスチック製用具に関する。背景技術

管道用ステントゃ鏠合糸等の医療用生体吸収性プラスチック製用具として用いられている生体吸収性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、この両者の共重合体であるポリダラクチン、ポリジォキサノン、ポリグリコネート（トリメチレン力一ポネートとグリコリド共重合体）等がある。

このような、生体吸収性ポリマ一は、生体内で分解し、しかも吸収されるためにひろく用いられているが、その引張強度等の力学的特性および吸収のための分解速度がそれぞれほぼ定まっているもので、その力学的特性をあげると脆くなりかつ分解速度も遅くなる。また、分解速度をあげると力学的特性が減少してしまう。したがって使用目的および使用個所が限定されてしまうという問題がある。発明の開示 .

本発明は、生体吸収性ポリマーにデブシぺプチドを共重合させてぺプチドユニットを有する共重合体とすることにより、デプシペプチドの含有量によってその力学的特性および分解速度を調整することができるようにし、しかも炎症等の問題も生じさせない生体吸収性ポリマ一として縫合糸、管道用ステント、生体細胞の担持体、薬剤等の担持体等の医療用生体吸収性プラスチック製用具とした。

なお、デプシペプチドの添加量は、概ねモル比で 2 %〜 6 0 %程度であり、 2 %未満でほ添加した効果が得られず、 6 0 %より大きいモル比では力学的特性が減少し過ぎてしまうことになるからである。しかし、利用できる生体吸収性ポリマーの種類は多く、その種類や共重合体生体吸収性ポリマ一の場合はその配合量によってデブシぺプチドの添加限界量は上記以外の添加量でも効果を示すことがあり、上記の添加割合は確定値ではない。図面の簡単な説明

図 1は、デプシペプチドの構造図であり、図 2は、ペプチドュニットを有する共重合体の構造図であり、図 3は、ペプチドユニットを有する共重合体の分解特性を示すグラフであり、図 4は、ペプチドュニットを有する共重合体の構造図であり、図 5は、デプシペプチドを有する共重合体の分解特性を示すグラフであり、図 6は、デブシぺプチド量と分解速度の関係を示すグラフであり、図 7は、管道用ステントの構造例の説明図であり、図 8も、管道用ステントの構造例の説明図であり、図 9も、管道用ステン卜の構造例の説明図であり、図 1 0 も、管道用ステン卜の構造例の説明図であり、図 1 1 も、管道用ステントの構造例の説明図であり、図 1 2も、管道用ステン卜の構造例の説明図であり、図 1 3も、管道用ステン卜の構造例の説明図であり、図 1 4は、カプセルの構造例の説明図であり、図 1 5は、担持体例の説明図であり、図 1 6は、デプシペプチドユニットを有する共重合体の力学特性および熱的性質を示す図表であり、図 1 7は、デブシぺプチド量と熱的特性の関係を示す図表である。発明を実施するための最良の形態

本発明をより詳細に説述するために、添付の図面に従ってこれを説明する。

デブシぺプチドの構造を図 1に示す。

図中に示す如く、側鎖 R基がメチル基、イソプロピル基、イソプチル基等のアルキル基であり、側鎖 R' 基がメチル基、ェチル基等のァルキル基である。

デプシぺプチドの例としては、アミノ酸とヒドロキシ酸誘導体とから合成したデブシぺプチドは、ヒドロキシ酸誘導体としてはクロロアセチルクロリド、 2 - ブロモプロピオニルブロミドおよび 2 - ブロモ - n - プチリルブロミドを用い、得られたデプシぺプチドをヒドロキシ酸誘導体の順に従いそれぞれ、 L - MM〇、 L -. DMO、 L - ME MOとし、それらすベては本発明に適応可能であるが、これらデプシぺプチドモノマーと生体吸収性ポリマ一としての ε - カプロラク卜ン (C L) とによる共重合体の酵素分解性はプロティナ一ゼ Κによる分解では、 L ― MMO/ C L > L - DMO/C L>L - MEMO/C L の順である。

さらに、アミノ酸'とォキシ酸誘導体とから合成したデプシペプチドは、アミノ酸として L - ァラニン、 L - (D L - または D - ) ノリンおよび L - ロイシンを用い、得られたデプシペプチドをこれをァミノ酸の順に従いそれぞれ、 DMO、 PM〇、 BMOとし、それらすベてが本発明に適応可能であるが、これらデプシペプチドモノマーと ε - 力プロラクトン（C L) とによる共重合体の酵素分解性はプロティナ —ゼ Κによる分解では、 DM〇/C L〉PMOZC L≥BMO/CL の順で、コレステロールエストラ一ゼでは P MO/C L>B MOZC L≥DMO/CLの順である。

本発明で使用できる環状デブシぺプチドを添加した共重合体生体吸収性ポリマ一の例としては下記のようなものがある。

第 1の例としては、ポリ乳酸の原料である L - ラクチド、ポリ ε - 力プロラクトンの原料である ε - 力プロラクトンとの共重合体にデブシペプチドを加えた 3元共重合体とした。図 2はこのデプシペプチドを重合して得られるペプチドュニットを有する共重合体の構造図である。 Uはデプシペプチドユニットを示している。

この 3元共重合体の具体例として、デプシペプチドとしてァラニンと 2 - ブロモプロピオニルブロミドから得られる L - 3 , D L - 6 - ジメチル - 2 . 5 - モルホリンジオン（L - D M O ) を用いてポリ ε - 力プロラクトンの原料である ε -力プロラクトンとポリ乳酸の原料である L - ラクチドとを共重合した。

得られた共重合体は、 N M R (核磁気共鳴測定装置）や熱的特性の測定結果からランダム共重合体であることがわかった。

図 1 6にこのデプシぺプチドュニットを有する共重合体の力学特性および熱的性質を示す。

これにより、デプシペプチドを加えることによって、機械的強度と柔軟性が付与されたことがわかる。

また、図 3にこのべプチドュニッ卜を有する共重合体の分解特性を示す。

これにより、デプシペプチドを加える.ことによって、機械的強度と柔軟性を失うことなく飛躍的に分解速度が上昇したことがわかる。なお、上記説明ではラクチドを L -ラクチドで説明を行ったが、 L - ラクチドとその鏡像異性体である D -ラクチドを組み合わせて共重合し、ステレオコンプレックスを形成することにより、融点等の熱的特性を向上させたものとすることができる。

また、ガラス転移温度（T _g ) を変えることによって自由形成能を付与することができる。そこで、上記のような 3元共重合体でなく、デプシペプチドと L - - ラクチドとを共重合してデブシぺプチドが開環重合した 2元共重合体でもよく、さらには、デプシペプチドと上記した L - ラクチドとその鏡像異性体である D - ラクチドを組み合わせて共重合して、デブシぺプチドが開環重合した共重合のステレオコンプレックスとしてもよい。

第 2の例としては、ポリ ε -力プロラクトンの原料である ε -カブロラクトンとデブシぺプチドが開環重合して共重合した場合のぺプチドュニットを有する共重合体の構造を図 4に示す。 Uはデブシぺプチドユニットを示している。

これによつても上記の説明と同様に機械的強度が付与され、分解速度が上昇した。

ここで、ペプチドユニットを有する共重合体中のぺプチドュニッ卜の影響を知るために、デプシペプチド中の側鎖 R基をメチル基、イソプロピル基、イソブチル基と変化させ、その影響を検討した。

図 5にデブシぺプチドと ε -力プロラクトンとの共重合体の分解特' 性を示す。

これによると、分解特性は、メチル基 > >イソプロピル基 >ィソブチル基の順となり、側鎖のかさ高さの増大に伴い分解性は減少したことがわかる。

第 3の例としては、デプシペプチドとして、 3 -イソプロピル - 6 - メチル - 2 . 5 - モルホリンジオン（Ρ Μ Ο ) を用い、ポリ ε - 力プロラクトンの原料である ε -力プロラクトンとデプシペプチドとが開環重合した共重合体とした。

そこで、デプシペプチド量を変化させた場合の熱的特性と分解速度の変化を検討した。

熱的特性の結果を図 1 7に、分解速度の結果を図 6に示す。これによると、デプシペプチド量の増加に伴いガラス転移温度（T g ) は上昇し、 ε - 力プロラクトン量が 2 0 m ο 1 %以下では融点（T m ) および融解熱（A H m ) が観察され、結晶性を有することがわかつた。

また、分解速度はデプシペプチド量の増大と共に上昇した。

なお、上記各実施の形態例の説明においては、生体吸収性ポリマーとしてポリ ε - 力プロラクトンとポリ乳酸を例にして説明を行ったが、これらに限るものではなく、どのような生体吸収性ポリマーでもよく、それら以外では例えばポリジォキサノン、卜リメチレン力一ポネ ―卜およびそれらすベての 2つ以上の共重合体等がある。

このような環状デブシぺプチドを添加してデブシぺプチドが開環重合した共重合体による生体吸収性ポリマーを用いた実施の形態例を以下に説明する。第 1実施の形態例

図 7は管道用ステントの構造例の説明図である。ここで、管道とは、消化管、気管もしくは脈管等を意味する。 - 図示する構造例は、デプシペプチドを添加した共重合体による生体吸収性ポリマーにより構成されるが、必要に応じてそれに X線不透過剤を混入しておいてもよく、混入することによって血管に挿入されたステントを X線で確認することができる。 '

aは筒状体や管状体（以下筒状体という。）の面構造とした例であり、その成形方法はどのような方法でもよいもので、例えば筒状体の一体成形や板状体を丸めて側端部を接合して筒状体 1を形成したような構造である。

bは筒状体 1の面構造に複数の通孔 2をあけた構造であり、その通孔 2の配置は一定間隔でもよくまた不定間隔であってもよい。 cは筒状体 1の面構造の外面に複数の突起 3を形成した構造であり、その突起 3の配置は一定間隔でもよくまた不定間隔であってもよい dは筒状体 1 を網状体で形成した構造であり、その網状体 4を構成するには、一本の糸を編んで形成したり、織って形成したりさらには接合部を溶着させて形成したりする等どのような形成手段でもよい。

eはチュ一ブステントとコイルステン卜の長所を兼ね備えた筒状体 1をコイル状体 5で形成した構造である。

図 8 も管道用ステントの構造例の説明図である。

筒状体の周面の周囲方向に間隔を開けて一つ以上の窓 6を形成し、その連結部 7 ¾内側に屈折させて塑性変形部とし、装着後、図示する如くその塑性変形部を拡張させて装着状態を保つ構造である。

図 9 も管道用ステン卜の構造例の説明図である。

筒状体の周面に N字形や S字形のリンク 8を形成して塑性変形可能とし、装着後、図示する如く全体を拡張させて装着状態を保つ構造である。

図 1 0も管道用ステントの構造例の説明図である。

長方形のシ一ト 9の長手方向両側端に肉厚な係止突条 1 0を形成し、一側端部付近の外面に上記係止突条 1 0を係止する溝 1 1 を形成する。

このようにしたシ一ト 9を筒状に丸めて溝 1 1 に反対側の係止突条 1. 0を係止して筒体を形成し、装着後、図示する如くその筒径を拡張させることにより、係止突条 1 0が溝 1 1から外れて係止突条 1 0同志の肉厚端面が当接して大径の筒体となって装着状態を保つ構造である。

図 1 1 も管道用ステントの構造例の説明図である。

大径の筒状体を折り畳んで小径状態にした構造であり、装着後、その筒径を拡張させることにより、所望の径の筒状体に拡げて装着状態を保つ構造である。

図 1 2も管道用ステントの構造例の説明図である。

筒状体の周面の円周方向および長手方向の所定間隔に格子状に溝 1 2 を形成した構造であり、装着後、その溝 1 2によって筒径を拡張させることができ、所望の径の筒状体に拡げて装着状態を保つ構造である。なお、上記溝の形成方向は上記の直交した溝に限るものではなく、円周方向に斜めの方向に形成した溝でもよい。

図 1 3も管道用ステントの構造例の説明図である。

筒状体を断面形状が星形に折り畳んで小径状態にした構造であり、長手方向には成した構造であり、必要に応じて上記 ί と同様に間隔を開けて一つ以上の窓を形成しておいてもよい。このような構造によつても装着後、その星形の山や谷を延ばして筒径を拡張させることができ、所望の径の筒状体に拡げて装着状態を保つ構造である。

上記は構成例であり、その他径方向に変形可能な構造であればどのような構造でもよく、さらに従来から考えられているすべての構造のステントに用いることができる。

このようにステントを構成することにより、ステント本来の効果である管道の再狭窄を防ぐことができることに加えて、所望の柔軟度および分解速度を選択することが可能となり、症状や使用箇所等の諸条件に合わせたステントを構成することができる。

また、 X線不透過剤を混入しておくことにより、施術中やその後のステントの状態を確認することができることになる。 ' 第 2実施の形態例

図 1 4はカプセルの説明図である。

図は構造例を示し、デブシぺプチドを添加した共重合体による生体吸収性ポリマ一により構成されるが、必要に応じてそれに X線不透過剤を混入しておいてもよく、混入することによって体内のカプセルを X線で確認することができる。

図面は本体 1 3 1と蓋体 1 3 2を離した状態を示し、一体にして力プセル 1 3とする。

このカプセル 1 3内に治療薬、検査薬、造澎剤等の薬剤や場合によつては生体細胞を入れて使用することができる。

このようにカプセル 1 3を構成することにより、収納した内容物やその内容物を到達させる部位に合わせて所望の分解速度にすることができ、それによつて溶解速度を決めることができる。第 3実施の形態例

図 1 5は担持体の説明図である。

図面は円板状の形状例を示し、担持体 1 4をデプシペプチドを添加した共重合体による生体吸収性ポリマ一により構成するが、必要に応じてそれに X線不透過剤を混入しておいてもよく、混入することによつて体内での状態を X線で確認することができる。

図に示す担持体 1 4は円板状体を示しているが、粒状体、板状体、薄板状体、波板状体、帯状体、線状体、螺旋状体、容器状体等の他所望する任意の形状でよい。また、上記第 1実施の形態例で示したような形状であってもよい。

このような担持体 1 4は、その中に治療薬、検査薬、造影剤等の薬剤や生体細胞を埋め込むか一体に混在した状態にするか含浸させるかもしくは表面に付着させるかし、さらにはこれらを複合的に行うかして使用することができる。

このように担持体 1 4を構成することにより、被担持物やその被担持物を到達させる部位に合わせて所望の分解速度にすることができ、それによつて溶解速度を決めることができる。第 4実施の形態例

図示しないが、処置具等の医療器具の全体もしくはその一部、例えばカテ一テルやその一部およびカテーテルに用いるガイドワイヤやその一部をデブシぺプチドを添加した共重合体による生体吸収性ポリマ —によって構成することにより、故意もしくは過失により体内に残留させても障害とはならない。第 5実施の形態例

図示しないが、縫合糸としてデプシペプチドを添加した共重合体による生体吸収性ポリマーによって構成することにより、故意もしくは過失により体内に残留させても障害とはならない。第 6実施の形態例

図示しないが、動脈瘤の血管塞栓用コイル状体を、デプシペプチドを添加した共重合体による生体吸収性ポリマ一によって構成することにより、動脈瘤を塞栓すると共にコイル状体が分解吸収され、しかも塞栓状態を保つことができることになる。産業上の利用可能性

以上詳細に説明した本発明によると、生体吸収性ポリマーにデプシぺプチドを共重合.させてぺプチドュニットを有する共重合体とすることにより力学的特性および分解特性を調整した医療用生体吸収性ブラスチック製用具とすることができ、例えばステント、医療用カプセル、薬剤や生体細胞の担持体、縫合糸等として使用することができる効果を有する。さらに、ぺプチドュニットをアルキル基で修飾することによつても力学的特性および分解特性を調整することができる効果を有する。

Claims

請求の範囲

1 . 生体吸収性ポリマーと環状デブシぺプチドを共重合させてデプシぺプチドが開環共重合した共重合体により構成したことを特徴とする医療用生分体吸収性プラスチック製用具。

2 . 請求項 1 において、自由成形能を有することを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。

3 . 請求項 1 もしくは請求項 2において、管道用ステントとしたことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。

4 . 請求項 3において、 X線不透過剤を混入したことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。

5 . 請求項 3 もしくは請求項 4において、管道用ステントを網状に構成したことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。

6 . 請求項 3 もしくは請求項 4において、管道用ステントを筒状の面構造としたことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。

7 . 請求項 3 もしくは請求項 4において、管道用ステントを筒状の面構造とし、その面に複数の通孔を形成したことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。

8 . 請求項 3もしくは請求項 4において、管道用ステントを筒状の面構造とし、その面を折り畳んで小径にしたことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。

9 . 請求項 3 もしくは請求項 4において、管道用ステントを筒状の面構造とし、その表面に複数の突起を形成したことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。

1 0 . 請求項 3もしくは請求項 4において、管道用ステントを筒状の面構造とし、その表面に溝を形成したことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。

1 1 . 請求項 1 もしくは請求項 2において、生体細胞の担持体としたことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。

1 2 . 請求項 1 1 において、 X線不透過剤を混入したことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。

1 3 . 請求項 1 1 もしくは請求項 1 2において、生体細胞を収納する力プセルであることを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。

1 4 . 請求項 1 1 もしくは請求項 1 2において、生体細胞を担持させることができる粒状体、板状体、線状体、帯状体、螺旋体等の担持体であることを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。

1 5 . 請求項 1 もしくは請求項 2において、治療薬、検査薬、造影剤等の薬剤の担持体としたことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。

1 6. 請求項 1 5において、 X線不透過剤を混入したことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。

1 7. 請求項 1 5もしくは請求項 1 6において、治療薬、検査薬、造影剤等の藥剤を収納するカプセルであることを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。

1 8. 請求項 1 5もしくは請求項 1 6において、治療薬、検査薬、造' 影剤等の薬剤を担持させることができる粒状体、板状体、線状体、帯状体、螺旋状体等の担持体であることを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。

1 9. 請求項 1もしくは請求項 2において、縫合糸としたことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。

2 0. 請求項 1 9において、 X線不透過剤を混入したことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。

2 1. 請求項 1もしくは請求項 2において、医療器具の少なくとも一部を構成することを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具

2 2. 請求項 2 1において、 X線不透過剤を混入したことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。

2 3. 請求項 2 1もしくは請求項 2 2において、カテーテルの少なくとも一部を構成することを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。

2 4 . 請求項 2 1もしくは請求項 2 2において、カテーテルに用いるガイドワイヤの少なくとも一部を構成することを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。

2 5 . 請求項 1 もしくは請求項 2において、動脈瘤の血管塞栓用コィル状体の少なくとも一部を構成することを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。