JP2013540462A - ポリマー製医療用装具の電子線後安定化 - Google Patents

Abstract

殺菌後に、ポリマー製ステントを化学的に安定化する方法が開示される。ステントは、放射線殺菌後に、ある一定の時間、周囲より高い温度に曝露される。曝露によって、放射線により生成した遊離ラジカル濃度が低下する。
【選択図】 図３

Description

発明の詳細な説明

［発明の背景技術］
［発明の分野］
本発明は、生体吸収性ポリマーからステントを作製する方法に関する。

［最新技術の説明］
本発明は、生体の管腔に埋め込むように構成された、半径方向（ｒａｄｉａｌｌｙ）に拡張可能な体内補綴物に関する。「体内補綴物」とは、生体内に置かれる人工装具に相当する。「管腔」とは、血管などの管状器官の空洞を指す。ステントは、こうした体内補綴物の一例である。ステントは、開いた状態を保ち、血管の一部分又は尿路及び胆管などの他の解剖組織上の管腔を時には拡張するように機能する、一般に円筒形状の装具である。ステントは、血管中のアテローム硬化性狭窄症の処置に使用されることが多い。「狭窄症」は、生体の流通又は開口部（ｏｒｉｆｉｃｅ）の狭小化又は狭窄を指す。そうした処置では、ステントは生体の血管を強化して、脈管系における血管形成術後の再狭窄を防ぐ。「再狭窄」とは、（バルーン血管形成、ステント処置、又は弁形成によるもののように）処置に明らかな成功をおさめた後、血管又は心臓弁中に狭窄が再発生することを指す。

ステントは、通常、ワイヤ、管又は円筒形に巻かれた材料からなるシートから形成されている構造要素又は支柱（ｓｔｒｕｔ）を相互連結するパターン又は網目構造を含む足場（ｓｃａｆｆｏｌｄｉｎｇ）からなる。この足場は、開いた状態を物理的に保ち、所望の場合、流通路の壁を拡張するので、ステントという名称を得ている。通常、ステントは、処置部位に送達して展開することができるように、カテーテル上に圧縮する又は圧着することができる。送達には、カテーテルを使用して小さな管腔にステントを挿入すること、及び処置部位までステントを運ぶことが含まれる。展開には、ステントが一旦所望の位置にあると、ステントをより大きな直径に拡張させることが含まれる。ステントによる機械的な処置は、バルーン血管形成と比較すると、再狭窄の割合を低下させてきた。しかし、再狭窄は依然として深刻な問題である。再狭窄がステントを施した部分に起こると、臨床上の選択肢は、バルーン単独で処置した病変に対する場合よりも一層制限されるので、再狭窄の処置は困難となる恐れがある。

ステントは機械的な処置だけではなく、生物的治療を提供する手段としても使用される。生物的治療には、治療用物質を局所的に投与するための薬用ステントを使用する。薬用ステントは活性剤又は生物活性剤、或いは薬物を含むポリマーキャリアで金属製又はポリマー製のどちらかの足場の表面を被覆することによって製造することができる。ポリマー製の足場はまた、活性剤又は薬物のキャリアとして働くこともある。

さらに、ステントは、生体再吸収性であることが望ましい場合がある。多くの処置用途では、生体中におけるステントの存在はステントの所期の機能が達成されるまで、例えば、脈管の開存性を維持して直径の広がった血管壁の再建を可能にするまで、ある限られた期間必要となり得る。したがって、ポリマーなどの生体再吸収性材料、生体吸収性材料及び／又は生体侵食性材料から製造されるステントは、ステントの臨床的必要性が終了した後にだけ、完全に再吸収するように設計されているべきである。

しかし、ポリマーから医療用装具を作製する難題の１つは、ポリマーの特性が処理中及び処理後に悪化する恐れがあることである。こうした特性には、強度及び靭性などの機械的特性、並びに生体再吸収速度が含まれる。ステントの製造過程における処理工程は、ステントによる処置に重要な上記特性の特定の範囲を維持する、又はステントに組み入れる（ｉｎｓｔｉｌｌ）ように設計され得る。ステントなどの医療用装具は、通常、製造が完了した後、時間の期限なく保管されるが、この間、ポリマーの特性が、こうした所望の範囲又は重要な範囲から、時間関数としてどんどん変化する恐れがある。したがって、望ましくない特性変化を低減する、又は排除する方法が必要である。

［発明の概要］
本発明の様々な実施形態には、放射線曝露によりポリマー製ステントを殺菌するステップであって、上記放射線曝露によりポリマー中に遊離ラジカルが生成するステップと、上記ステントを周囲よりも高い温度に曝露して上記ステントの温度を上昇させるステップであって、温度上昇により遊離ラジカル濃度が低下し、遊離ラジカルの消失を導く遊離ラジカルの減衰速度が増加して、これにより、殺菌による上記ポリマーの化学的分解が低減するステップとを含む、ステントの安定化方法が含まれる。

本発明のさらなる実施形態には、放射線によりポリマー製ステントを殺菌するステップであって、上記放射線曝露によりポリマー中に遊離ラジカルが生成するステップと、曝露温度を周囲よりも高い指定温度に上昇させることと、曝露温度を最低温度まで低下させることとを含む温度サイクルに上記ステントを曝露するステップと、上記温度サイクルを１回又は複数回繰り返すステップであって、上記繰り返しサイクルが、遊離ラジカル濃度を低下させて、これにより、殺菌による上記ポリマーの化学的分解が低減するステップとを含む、ステントの安定化方法が含まれる。

ステントを作製する管を示す。 ステントの一例を示す。 加熱処理ポリマー製ステント及び非加熱処理ポリマー製ステントの相対的な遊離ラジカル濃度を示す。 加熱処理ポリマー製ステント及び非加熱処理ポリマー製ステントの相対的な遊離ラジカル濃度を示す。

［発明の詳細な説明］
本発明の実施形態は、電子線（ｅ線）殺菌後の、ステントなどのポリマー製埋込式医療用装具の安定化に関する。より一般には、本発明の実施形態はまた、以下に限定されないが、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステント移植片、脈管移植片、脳脊髄液シャント、又は一般に管状の埋込式医療用装具を含む装具にも使用することができる。

殺菌は、通常、生物汚染度を低減するために、ステント及び送達システムなどの医療用装具上に対して行われる。生物汚染度とは、対象に混入している微生物数を一般に指す。殺菌の程度は、殺菌後、製品単位に存在している生存微生物の可能性を指す無菌性保証レベル（ＳＡＬ）によって通常測定される。製品に要求されるＳＡＬは、製品の使用目的に依存する。例えば、生体の体液経路中に使用しようとする製品は、クラスＩＩＩの装具と見なされている。様々な医療用装具のＳＡＬは、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ（ＶＡ）にある医療器具開発協会（ＡＡＭＩ）の資料中に見出すことができる。

放射線殺菌は当業者によく知られている。全体又は一部がポリマーからなる医療機具は、以下に限定されないが、電子線（ｅ線）、γ線、紫外線、赤外線、イオンビーム、Ｘ線及びレーザーによる殺菌を含む様々な種類の放射線によって殺菌することができる。滅菌量は、要求されるＳＡＬを与える用量を選択することにより決定することができる。試料は、１回又は複数回の工程（ｐａｓｓ）で、要求量まで曝露することができる。

ステントは、埋め込まれる生体の管腔と相性のよい、任意の構造的パターンを事実上有することができる。通常、ステントは、円周方向及び縦方向に延伸し、構造要素又は支柱を相互連結するパターン又は網目構造からなる。一般に、支柱はパターン中に配置され、血管の管腔壁に接触して脈管の開存性を維持するように設計される。特定の設計目標を達成するための無数の支柱パターンが、当分野において公知である。ステントのより重要な数種の設計特徴は、半径方向又は円形方向の強度、破断靭性、拡張率、被覆領域、及び縦方向の可撓性である。本発明の実施形態は、事実上任意のステント設計に適用可能であり、したがって、どのような特定のステント設計又はパターンにも限定されない。ステントパターンの一実施形態は、支柱からなる円筒状の輪を含んでもよい。円筒状の輪は、連結用支柱によって連結されていてもよい。

一部の実施形態では、ステントは、管における支柱のパターンをレーザー切断することによって、管から形成されてもよい。そうした管は、通常、押出成形又は射出成形の溶融処理法によって或いは冷媒押出、溶媒キャスティング又は浸漬被覆などの溶媒処理によって、形成される。ステントはまた、金属製又はポリマー製シートをレーザー切断し、円筒状ステントの形にパターンを巻き、縦方向に溶接することによってステントを形成するように、形成されてもよい。ステントを形成する他の方法はよく知られており、金属製又はポリマー製のシートを化学エッチングして巻き、次に溶接してステントを形成することを含む。

図１は、外径１５及び内径２０を有する円筒状の管１０を示している。図１はまた、表面２５及び管１０の円筒軸３０を示している。一部の実施形態では、埋込式医療用装具の製造前のポリマー製管の直径は、約０．２ｍｍ〜約５．０ｍｍの間、より厳密には約１ｍｍ〜約４ｍｍの間とすることができる。

図２は、ステント５０の一例を示す。ステント５０は、相互連結している複数の構造要素又は支柱５５を有するパターンを含んでいる。本明細書に開示された実施形態はステント、又は図２中に例示されたステントパターンに限定されない。実施形態は、他のパターン及び他の装具に容易に適用可能である。パターンの構造における変形には、事実上制限がない。

一般に、ステントパターンは、ステントが半径方向に圧縮されて（圧着されて）、半径方向に拡張（展開可能）することができるように設計されている。圧縮及び拡張中に関与する応力は一般に、ステントパターンの様々な構造要素全体にわたり分布する。ステントが拡張するにつれてステントの様々な部分が変形し、半径方向への圧縮又は拡張を果たすことができる。

図２中に示されるように、ステント５０の形状又は形は、ステント構造全体が変化して半径方向への拡張及び圧縮ができる。パターンは、直線又はほぼ直線の支柱の一部を含むことがあり、一例は部分６０である。さらに、パターンは６５、７０及び７５として表示される、曲がっている又は屈曲している部分、或いはクラウンを含む支柱を含むことができる。

ステントを構成するパターンは、ステントを半径方向に圧縮可能及び拡張可能であり、また縦方向に可撓性にする。ステントパターンの部位６５、７０及び７５などの部分は、これらの部分が半径方向に拡張又は圧縮する間に曲がるので、実質的に変形を受ける。したがって、これらの部分は、破断及び最終的な不具合を最も受けやすい傾向がある。

ステント中の支柱の断面は、長方形又は円形とすることができる。支柱の断面は、長方形や円形に限定されず、したがって、他の断面の形が本発明の実施形態に適用可能である。さらに、他のステントパターンが、本発明の実施形態に容易に適用可能なので、パターンは例示されたものに限定されるべきではない。

ステント足場の支柱は、一部又は全体を生体再吸収性、生体吸収性又は生体安定性ポリマーから作製することができる。この場合、ポリマーからなる又は主にポリマーからなる足場は、埋め込まれると、血管壁に対する支持体又は外側に半径方向力をもたらす。ステント製造向けポリマーは、生体安定性、生体吸収性、生体再吸収性又は生体侵食性とすることができる。生体安定性とは、生体再吸収性ではないポリマーを指す。生体再吸収性、生体吸収性及び生体侵食性という用語は互換的に使用され、血液などの体液にさらされると完全に分解することができる及び／又は浸食される能力があり、さらに生体によって徐々に再吸収、吸収及び／又は排除することができるポリマーを指す。ポリマーを破壊して吸収する過程は、例えば加水分解及び代謝過程によって引き起こされ得る。

生体再吸収性又は生体吸収性ステントに特に有用なポリマーには、生体再吸収性ポリエステルなどの半結晶性又はアモルファス性の生体再吸収性ポリマーが含まれる。特に、支柱は、約３７℃の人体温度よりも高いガラス転移温度（Ｔｇ）を有する生体再吸収性ポリエステルからほとんど又はすべてを作製することができる。この理由は、以下に示すように、Ｔｇは、ポリマーのアモルファス性領域が、脆いガラス質状態（ガラス状態としても知られている）から変形可能又は延性の固体状態に変化する温度だからである。したがって、生体温度よりも高いＴｇを有するポリマー製のステント本体は、埋込に際して、剛性を維持し、反動に耐えることができる。例えば、そのようなポリマーには、ポリ（Ｌ−ラクチド）及びポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）が含まれる。

本発明の管又はステント本体、或いは足場の全体又は一部を、以下に限定されないが、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリマンデリド（ＰＭ）、ポリ（ＤＬ−ラクチド）（ＰＤＬＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）及びポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む、生体再吸収性及び生体吸収性ポリマーの１種又は組合せから作製することができる。管又はステントは、上記ポリマー及びポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（トリメチレンカーボネート）（ＰＴＭＣ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）及びポリ（ブチレンスクシネート）（ＰＢＳ）の中から１種又は複数のランダムコポリマー、交互コポリマー又はブロックコポリマーから作製することができる。使用されるＰＬＧＡには、任意のモル比のＬ−ラクチド（ＬＬＡ）とグリコリド（ＧＡ）を含むことができる。特に、ステントは、８５：１５（又は８２：１８〜８８：１２の範囲）、９５：５（又は９３：７〜９７：３の範囲）を含む（ＬＡ：ＧＡ）モル百分率を有するＰＬＧＡから、或いは、これらのモル比を有すると特定されている市販のＰＬＧＡ製品から作製することができる。いくつかのポリマーのガラス転移温度を表１に示す。

例示的な実施形態は、ＰＤＬＬＡ及びエベロリムスを含むコーティングを有するＰＬＬＡ足場である。支柱の厚みは１４０〜１６０ミクロンの間とすることができ、コーティングの厚みは、２〜３．５ミクロンとすることができる。

ステントの半径方向の強度及びポリマー製ステントの材料の破断靭性は、ステントが適切に機能するために重要な特性である。上で示したように、ステントは血管内の埋込部位において、直径を大きく拡張することによって展開され、切断したままのステントの直径より大きくすることができる。展開したステントは、ある一定の期間、大きくなった直径で血管を支持するため、外側の半径方向力を加えるのに十分な半径方向への強度を有さなければならない。展開したステントのクラウン領域は、拡張中及び展開後、高い応力及びひずみ下にあり、したがって、破断されやすい。ポリマーは、金属より低い重量比強度を有する傾向がある。したがって、ステントが十分な半径方向の強度を有するように、構造要素の強度を高めることが重要である。

ポリマー製ステントの製造過程には、ポリマー製構造要素の半径方向の強度及び破断靭性を向上する処理工程を含むことができる。特に、製造過程には、管を拡張半径まで半径方向に拡張するステップ、及びステントパターンを拡張した管に切断するステップがさらに含まれる。管は、半径方向に拡張されてその半径方向の強度を高めるが、これはステントの半径方向の強度をも増加することができる。半径方向の拡張処理は、ポリマー鎖を優先的に半径方向又は輪の方向に沿って整列させる傾向があり、その結果、半径方向の強度増強をもたらす。半径方向への拡張工程は、埋込後に管腔の開存性を付与して維持するのに十分強力な、細い支柱（例えば１４０〜１６０ミクロンの厚さ）を有するステント足場の作製に重要である。管は、その上、拡張工程中に軸方向に延伸又は拡張することもでき、２軸配向性をもたらす。

半結晶性ポリマーの場合、破断靭性は結晶領域のサイズを最小化し、分子鎖配向を整列させ、望ましい又は最適なアモルファス／結晶の比を達成することによって増強される。結晶化度は、血管を支持するために必要なポリマーに、強度及び剛性（高いモジュラス）をもたらす。しかし、結晶化度が高すぎる場合、ポリマーは脆弱すぎる恐れがあり、破断を一層受けやすい。ＰＬＬＡ足場に必要な結晶化度は１０〜４０％、より厳密には３０〜４０％とすべきである。

結晶は、半結晶性ポリマーのＴｇと融解温度との間で核形成及び成長するので、結晶領域のサイズ及び結晶化度は、拡張温度、加熱速度及びＴｇ超に費やした時間などの半径方向への拡張処理の処理パラメータに依存する。一般に、より小さな結晶が有利であり、融解温度よりもＴｇの方に近いより低い温度で生成する。例えば、ＰＬＬＡ管の場合、６５〜１２０℃の拡張温度が好ましい。

管は、Ｔｇより高い温度に管を加熱することによって半径方向に拡張され、また半結晶性ポリマーの場合には、ポリマーの融点未満の温度で管を加熱することによって半径方向に拡張される。拡張に際して、拡張した直径の管を維持するために、管はポリマーのＴｇ未満、通常、周囲温度まで冷却される。

ステントパターンは、例えばレーザー切削によって拡張した管に切断される。ステントパターンを拡張した管に切断した後、ステント足場は、次にポリマー及び薬物を含むことができる薬物送達用コーティングによって、場合により被覆されてもよい。ステントを送達用に整えるために、ステントを送達用バルーンに固定する。この処理では、ステントは圧縮されて直径を小さくするか、又はバルーン上に圧着する。圧着の間及び圧着状態では、ステントのクラウンは、局所的に高い応力及びひずみにさらされる。特に、クラウンの内部又は凹面の領域は、高い圧縮応力及びひずみにさらされる。したがって、圧着の間及び圧着状態のステントは割れやすい。割れは、展開時にステントが血管を支持する能力に対して負の影響をもたせ得るので、この状態での割れを最小限にすることが重要である。

ステントがカテーテル上に取り付けられた後、カテーテル及びステントは埋込みまで、保管用のパッケージに入れられる。ステント及びステント送達用組立体は、通常、密封した保管容器の中で、保管、輸送及び殺菌が行われる。そのような容器は、ステントに対して悪影響を及ぼす恐れがある損壊及び環境曝露（湿気、酸素、光など）から組立体を保護するように構成されている。ステント及び送達用システム用の保管容器は、収容されるステント及び送達用システム組立体を有効に封入することができる任意の便利な形態又は形に設計することができる。しかし、該容器は、容器によって占有される保管空間を最小化するように小型にしてもよい。ステント及び送達用システムを環境曝露から保護するように主に意図される容器は、小袋又は保護ケース（ｓｌｅｅｖｅ）とすることができる。

装具の製造及びパッケージングに続いて、装具は、通常、患者に使用するまで、時間に期限なく、保管される。保管期間は、数日、数週間又は数ヶ月となる可能性があり、個々の装具各々で通常、同じではない。

次に、ステント及びカテーテルは放射線曝露によって殺菌されてもよい。放射線曝露は、ポリマー及び薬物の特性を劣化する恐れがある。特に、放射線は活性種を生成させて、ポリマー及び薬物中に化学反応を引き起こす恐れがある。ｅ線及びγ線などの高エネルギー放射線は、ポリマー分子中でイオン化及び励起を生じさせる傾向がある。こうしたエネルギーに富む化学種は、ポリマーの特性を劣化する解離、引抜き（ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ）及び付加反応を順次受け、化学的安定に至る。この安定化過程は、放射中、放射直後、又は数日、数週間或いは数ヶ月後でも起こる恐れがあり、物理的及び化学的な架橋又は鎖切断をもたらす場合が多い。分解性ポリマーの場合、鎖切断は、機械的特性及び分解特性に悪影響を及ぼす恐れのある分子量の低下をもたらす可能性がある。その結果生じる物理変化には、とりわけ、脆化、変色、臭気発生、剛化及び軟化を挙げることができる。

ポリマーをｅ線の放射線に曝露すると、ポリマー中に遊離ラジカルの生成を引き起こす。ポリマー特性の悪化は、放射線曝露によって引き起こされる遊離ラジカル生成と関係がある。生成する遊離ラジカルは、ポリマーにより捕捉されるようになり得る。捕捉される遊離ラジカルが最初の放射線曝露の後に減衰し続けるので、ポリマー特性の悪化は続く。「遊離ラジカル」とは、不対電子を有する原子種又は分子種か、さもなくば開殻構造を指す。遊離ラジカルは、酸化反応によって形成することができる。こうした不対電子は通常、非常に反応性が高いので、ラジカルは連鎖反応を含む化学反応に関わる可能性がある。放射線曝露により形成する遊離ラジカルは、ポリマー鎖と反応して鎖切断を引き起こすことができる。これらの反応は、ｅ線量、線量率、ｅ線環境（ガスの種類）、湿度及び温度に依存する。

ＰＬＬＡの分子量は、ｅ線の放射線による殺菌の後に低下することが観測された。さらに、殺菌されたＰＬＬＡ中の遊離ラジカルの存在をモニターし、遊離ラジカル濃度はｅ線曝露後、時間と共に減少することが見出された。濃度の低下は、主に、鎖切断をもたらすポリマー鎖との反応を介した遊離ラジカルの停止反応によるものと考えられる。遊離ラジカル濃度は、不活性ガスパッケージ状態下で約２か月まで０に減衰することはなく、分子量の低下は、この期間を通して起こると考えられている。

したがって、殺菌後に、ポリマーの鎖切断を低減する又は排除するように、遊離ラジカル濃度の減少を加速する方法が必要である。例えば、鎖切断による遊離ラジカルの停止反応よりも遊離ラジカルの結合及び停止反応を促進するための方法が必要である。

本発明の様々な実施形態には、ポリマー製又はそれを含むステントを、放射線による殺菌後、周囲温度よりも高い温度に曝露することが含まれる。高温に曝露するステップは、ステント温度を上昇させて、殺菌によるポリマーの化学的分解を低減する。したがって、高温に曝露するステップは、ステントのポリマーを化学的に安定化する。化学的分解には、放射線曝露から起こる鎖切断が原因となり得るポリマーの分子量低下が含まれる。ｅ線曝露後の温度上昇は、遊離ラジカル濃度を低下し、遊離ラジカルの減衰速度を加速する。以下で考察を行い示すように、ＰＬＬＡステントを周囲より高い温度に曝露するステップは、放射線曝露後の遊離ラジカル濃度の低下を劇的に加速する。

ｅ線殺菌後の一部の実施形態では、ステントは、周囲温度より高い指定温度にある環境にステントを曝露することによって加熱される。例えば、ステントは、指定温度又はある温度範囲内に温度を正確に制御することができる温度制御された乾燥器に、曝露することができる。

殺菌は、ステントを、ｅ線放射線又は他のいくつかの種類の放射線に曝露するステップを含むことができる。放射線曝露は、従来のｅ線放射線源によって実施することができる。一部の実施形態では、ステントは１０〜４０、２０〜３５又は２０〜３０ｋＧｙの間の用量に曝露することができる。他の実施形態では、ステントは２０〜３１ｋＧｙの間、より厳密には２０〜２７．５ｋＧｙの間の用量で曝露することができる。

上で考察したように、Ｔｇ未満では、ポリマー鎖の可動性は非常に低い。そのＴｇより十分低いポリマー中に遊離ラジカルが生成する場合、該遊離ラジカルは、可動性が非常に低いポリマー鎖、例えばアモルファス−結晶の界面の近傍又はその界面にある鎖によって捕捉されると、理論によって制限されることなく考えられる。しかし、遊離ラジカルは、結晶化度を持たない完全なアモルファス性ポリマー中でさえも捕捉され得ると考えられる。遊離ラジカルの捕捉は、体温より高いＴｇを有するＰＬＬＡなどの、周囲温度又はその付近で殺菌されるポリマーに典型的である。生成する遊離ラジカルの可動性は非常に低いので、遊離ラジカル同士の結合及び停止反応の可能性は、遊離ラジカルが低い可動性を有するために比較的低い。こうした自己停止反応の可能性は、遊離ラジカルを捕捉するポリマー鎖との鎖切断反応よりもはるかに低い。ポリマーの温度がＴｇ付近又はそれよりも高くなるにつれて、ポリマー鎖の可動性は向上する。遊離ラジカルの可動性が向上することは、自己停止反応の可能性を高める。

高温に曝露することによるステントの加熱は、半径方向の拡張によって、及び後の圧縮工程において生じる特性損失を阻止する温度及び期間、実施されるべきである。これらの特性には、ポリマー鎖の整列、小さな結晶領域及び結晶化度の程度による半径方向の強度及び靭性の強化が含まれる。ポリマー製のステントを、該ポリマーのＴｇより高い温度まで、とりわけ長時間曝露すると、上記の特性を改変することができる。このような曝露は、ステントを埋め込んだ際に、ステントの性能に悪影響を及ぼす恐れがある。Ｔｇより高い温度でステントポリマーを加熱すると、ポリマー鎖の結晶化度、結晶サイズ及び整列に変化をもたらすことができる。

したがって、一部の実施形態では、曝露温度すなわちステント温度は、ステント中のポリマーのＴｇ未満の温度に維持することができる。特に、温度は、鎖配向、結晶化度の程度及び結晶サイズの改質を回避するために、足場などの支持構造体のポリマーのＴｇに維持することができる。体温より高いＴｇを有するポリマーブロックを含むブロックコポリマーの場合、該曝露温度は、そのようなブロックのＴｇ未満に維持してもよい。

一部の実施形態では、ステントは、ある時間維持される指定温度又は温度範囲に曝露され、その後、曝露温度が低下され、例えば周囲温度に戻される。

ある実施形態では、体温より高いＴｇ（最大、ポリマーのＴｇ）を有する任意のポリマーについての指定曝露温度は、摂氏で２５〜３０、３０〜３５、３５〜４０、４０〜４５、４５〜５０、５０〜５５、５５〜６０、６０〜６５、６５〜７０、７０〜７５、７５〜８０、８０〜８５、８５〜９０、９０〜９５、９５〜１００又は１００超にすることができる。指定曝露温度は、２５℃からポリマーのＴｇまで１℃又は２℃刻みの範囲にすることができる。上記、及び本明細書の他の場所で開示した温度はまた、ステントの実際の温度に適用することもできる。

ＰＬＬＡについての指定曝露温度は、摂氏で２５〜３０、３０〜３５、３５〜４０、４０〜４５、４５〜５０、５０〜５５、５５〜６０にすることができる。ＰＬＬＡについての指定曝露温度は、摂氏で４４〜４６、４６〜４８、４８〜５０、５０〜５２、５２〜５４、５４〜５６、５６〜５８、５８〜６０℃にすることもできる。指定曝露温度は、摂氏で２５〜６０、６０〜６２及び６２〜６４℃の間で、任意の温度にすることができる。

８５／１５及び７５／２５のＰＬＧＡについての指定曝露温度は、２５〜３０、３０〜３５、３５〜４０、４０〜４５及び４５〜５０にすることができる。８５／１５及び７５／２５のＰＬＧＡについての指定曝露温度は、３４〜３６、３６〜３８、３８〜４０、４０〜４２、４２〜４４、４４〜４６、４６〜４８、４８〜５０℃にすることもできる。指定曝露温度は、２５〜５０、５０〜５２、５２〜５４℃の間の任意の温度にすることができる。

開示された温度の実施形態のいずれかと組み合わせた指定温度における曝露時間は、０．５〜１０時間、０．５時間未満、又は１０時間超にすることができる。開示された温度の実施形態のいずれかと組み合わせた曝露時間は、０．５〜１、１〜１．５、１．５〜２、２〜２．５、２．５〜３、３〜３．５、３．５〜４、４〜４．５、４．５〜５、５〜５．５、５．５〜６、６〜６．５、６．５〜７、７〜７．５、７．５〜８、８〜８．５、８．５〜９、９〜９．５、９．５〜１０時間にすることができる。

さらなる実施形態では、ステント中のポリマーの安定化は、曝露温度、すなわちステントの実際の温度のサイクルを行うことによって実施することができる。温度のサイクルのステップは、曝露温度の上昇、曝露温度の低下、次に上昇と低下を１回又は複数回繰り返すことによって行うことができる。このような実施形態では、曝露温度はピーク温度まで上昇させ、その後、最低温度まで低下させてもよい。ピーク温度及び最低温度は、各サイクルを同一とすることもできるし、サイクル毎に変えることもできる。

ステントに温度のサイクルを行って曝露するステップは、例えば、ステントを温度制御乾燥器内に置くことによって実施することができる。乾燥器は、ステントを選択した時間対温度プロファイルに曝露するようにプログラムすることができる。

一部の実施形態では、曝露温度は、ピーク温度に達すると直ちに低下させる。一部の実施形態では、曝露温度は、最低温度に達すると直ちに上昇させる。他の実施形態では、温度プロファイルは、ピーク温度、最低温度、又はこれらの両方の温度で停止時間をもたせることができる。停止時間に関する実施形態では、停止時間中、曝露温度はピーク温度に維持した後、温度を低下させる。さらに、停止時間中、最低温度を維持した後、温度を上昇させる。

温度のサイクルを行う実施形態では、ピーク曝露温度は、上記で開示した温度又は範囲を含むことができる。ピーク曝露温度はまた、ステントポリマーのＴｇより高いこともある。例えば、ＰＬＬＡについてのピーク曝露温度は、６５〜７０、７０〜７５、８０〜８５又は８５℃超としてもよい。しかし、上で考察したように、ステントポリマーの特性が悪影響を受けないように、Ｔｇを超える時間を調節すべきである。

最低温度は、周囲温度、又は周囲よりも高くすることができる。周囲より高い温度は、２５〜３０、３０〜３５又は３５〜４０℃にすることができる。

例示的な実施形態では、ステントは２回、３回、４回又はそれ以上のサイクルに施すことができる。ステントは、周囲温度未満とポリマーのＴｇ未満のピーク温度との間の温度サイクルに曝露することができる。ＰＬＬＡステントの場合、サイクルの実施は、周囲温度又は上で開示した周囲範囲超と、任意の温度又は３５〜６０℃の間の範囲の温度との間にすることができる。一部の実施形態では、サイクル中の温度はすべて周囲より高く、且つＴｇ未満である。

一部の実施形態では、サイクル時間は最低温度から最高温度、及び最低温度に戻るまでを測定することができる。サイクル時間は１〜１０分とすることができる。より厳密には、サイクル時間は、１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０、２〜４、２〜５、２〜６、３〜５、３〜６又は５〜１０分とすることができる。一部の実施形態では、温度サイクルの頻度は、１時間当たり５〜３０、５〜２０、５〜１０、１０〜２０、１２〜２０又は１５〜２０サイクルとすることができる。

温度のサイクルを行うと、ポリマーの安定化をさらに加速し、特に遊離ラジカルの減少を加速する傾向があると考えられる。したがって、温度をサイクルすることによる安定化は、指定温度に連続的に曝露するよりも短い総曝露時間で、遊離ラジカル濃度を０又は０近くに低下し得る。

定義
周囲温度は、２０〜３０℃の間の任意の温度に相当することができる。
開示した範囲はすべて、範囲の端点を含む。
「ガラス転移温度」（Ｔｇ）は、ポリマーのアモルファス領域が、脆弱なガラス質状態から、変形可能又は延性の固体状態に大気圧で変化する温度である。言いかえれば、Ｔｇはポリマー鎖における部分的な動きを開始する温度に相当する。所与のポリマーのＴｇは、加熱速度に依存することができ、ポリマーの熱履歴によって影響を受け得る。さらに、ポリマーの化学構造は、可動性に影響することによって、ガラス転移にかなり影響を及ぼす。

「応力」は、平面内の小さな面積に作用する力の通り、単位面積当たりの力のことを指す。応力は、それぞれ垂直応力及びせん断応力と呼ばれる、平面に対して垂直及び平行な成分に分けることができる。真応力とは、力と面積を同時に測定する応力を意味する。引張試験及び圧縮試験に適用される公称応力は、元の標準（ｇａｕｇｅ）長さで割った力である。

「強度」は、材料が破断する前に持ちこたえることになる、軸に沿った最大応力を指す。極限強度は、試験中に適用された最大負荷を、元の断面積で割ることにより計算される。

「モジュラス」は、材料に適用される単位面積当たりの応力又は力の成分を、適用された力の軸に沿って適用された力に起因するひずみで割った比として定義することができる。モジュラスは応力−ひずみ曲線の始めの傾きであり、したがって、曲線におけるフック直線の領域によって決定される。例えば、材料は引張モジュラス及び圧縮モジュラスの両方を有する。モジュラスが比較的高い材料は、頑強又は剛直な傾向がある。反対に、モジュラスが比較的低い材料は、柔軟な傾向がある。材料のモジュラスは分子組成及び構造、材料温度、変形量及びひずみ率又は変形率に依存する。例えば、多くのポリマーは、該ポリマーのＴｇ未満では、高いモジュラスを有しながらも脆弱な傾向がある。ポリマーの温度がそのＴｇ未満からＴｇより高くなると、該ポリマーのモジュラスは低下する。

「ひずみ」は、所与の応力又は負荷で材料に起こる伸び又は圧縮の量を指す。

「伸び」は、応力を受けた際に起こる、材料の長さの増分として定義することができる。伸びは、元の長さの百分率として一般に表される。

破壊伸びは、試料が破壊する際に、試料にかかるひずみである。破壊伸びは％として通常表される。

「靭性」は、破断前に吸収されたエネルギー量であり、等価な言い方では（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｌｙ）、材料を破断するために必要な仕事量である。靭性の測定法の１つは、応力−ひずみ曲線の、ひずみ０から破断時のひずみまでの下の面積である。応力は、材料にかかる引張力に比例し、また、ひずみは材料の長さに比例する。次に、上記曲線の下の面積は、破壊前にポリマーが伸縮する距離にかかる力の積分値に比例する。この積分値は、試料を破壊するために必要な仕事（エネルギー）である。靭性は、試料が破壊する前に、試料が吸収することのできるエネルギーの尺度である。靭性と強度の間には相違点がある。強いが強靱ではない材料は脆弱と言われる。脆弱な物質は強いが、破壊する前にそれほど変形することはできない。

以下の実施例は、放射線による殺菌後、周囲温度より高い温度に曝露した、ポリマー製ステントの遊離ラジカル濃度に対する効果を例示する。本研究で使用したステントは、ＰＬＬＡから作製した足場である。

図３及び表２は、加熱処理ステント及び非加熱処理ステントの、ｅ線殺菌後の時間関数としての相対的な遊離ラジカル濃度を示す。相対的な遊離ラジカル濃度とは、ｅ線殺菌直後の初期濃度に正規化した遊離ラジカル濃度である。本研究のステントは、３１ｋＧｙの用量を有するｅ線放射線によって殺菌した。ステントは、Ｏｌｉｖｅｒ−Ｔｏｌａｓ社（Ｇｒａｎｄ Ｒａｐｉｄｓ、ＭＩ）によって作製された、金属箔小袋（マーベルシール（ＭａｒｖｅｌＳｅａｌ）３６０−ナイロン／アルミニウム／ＬＤＰＥ）にパッケージした。このパッケージは、内部をアルゴン雰囲気で密封した。

ｅ線曝露後の非加熱処理品及び加熱処理品の両方に関する各データ点は、個々にパッケージしたステント試料によって生じたものである。加熱処理品に関するデータは、乾燥器中、５５℃で２、５、１０、２２及び４８時間、加熱処理を施したステントから生じたものである。加熱処理を施さなかったステント試料及び加熱処理を施したステント試料に関する遊離ラジカル濃度は、Ａｂｂｏｔｔ Ｖａｓｃｕｌａｒ社（Ｔｅｍｅｃｕｌａ、ＣＡ）の電子常磁性共鳴（ＥＰＲ）としても知られている電子スピン共鳴（ＥＳＲ）を用いて測定した。

図３中に示されるように、遊離ラジカル濃度は、加熱処理品の方が、非加熱処理品よりもはるかに迅速に減衰している。遊離ラジカル濃度は、非加熱処理品の場合、３５日では依然として約０．０９である一方、わずか約２日後でも、０．０４と、０．０９の半分未満である。

図４も同様に、加熱処理ステント及び非加熱処理ステントの相対的な遊離ラジカル濃度を示す。非加熱処理品に関するデータは、図３におけるデータと同じである。加熱処理品に関する図４中のデータ点の１つは、乾燥器中、５５℃で５時間加熱処理を施したステントから生じた、図３からのデータであった。加熱処理品の曲線に関する追加のデータ点は、５５℃で５時間加熱処理した後の試料の遊離ラジカル濃度に関して、擬一次減衰速度によって予想されるものである。図３及び図４の比較は、速度モデルの方が実験データよりも時間に対する相対的な遊離ラジカル濃度を高く予想することを示している。したがって、このモデルは望ましい加熱処理温度を選択するために使用することができる。例えば、相対的な遊離ラジカル濃度は、様々な温度について測定することができ、次に、減衰プロファイルは、単一のデータ点から算出し得る。この減衰プロファイルは、様々な温度について、遊離ラジカル濃度の減衰対時間に対する上限値を提供することが期待できる。

本発明の詳細な実施形態を示して説明したが、本発明から逸脱することなく、より幅広い態様の点で変更及び改良を行うことができることは、当業者にとって明白となろう。したがって、添付された特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨及び範囲にあるこうした変更及び改良のすべてを、これらの範囲内に包含するものである。

Claims (15)

1. 放射線曝露によりポリマー製ステントを殺菌するステップであって、前記放射線曝露により前記ポリマー中に遊離ラジカルが生成するステップと、
   前記ステントを周囲よりも高い温度に曝露して前記ステントの温度を上昇させるステップであって、温度上昇により遊離ラジカル濃度が低下し、遊離ラジカルの消失を導く遊離ラジカルの減衰速度が増加し、これにより、殺菌による前記ポリマーの化学的分解が低減するステップと
   を含む、ステントの安定化方法。
2. 前記ポリマーがポリ（Ｌ−ラクチド）である、請求項１に記載の方法。
3. 曝露温度が５０〜５５℃である、請求項２に記載の方法。
4. 高温度への曝露が１〜６時間維持される、請求項１に記載の方法。
5. 放射線がｅ線放射線である、請求項１に記載の方法。
6. 曝露温度が、前記ポリマーのガラス転移温度未満である、請求項１に記載の方法。
7. 曝露温度が前記ポリマーのガラス転移温度より５〜１５℃低い、請求項１に記載の方法。
8. 放射線曝露が２０〜３１ｋＧｙである、請求項１に記載の方法。
9. 前記ステントが密封した小袋内に入れられている、請求項１に記載の方法。
10. 放射線によりポリマー製ステントを殺菌するステップであって、前記放射線曝露により前記ポリマー中に遊離ラジカルが生成するステップと、
    曝露温度を周囲よりも高い指定温度に上昇させることと、曝露温度を最低温度まで低下させることとを含む温度サイクルに前記ステントを曝露するステップと、
    前記温度サイクルを１回又は複数回繰り返すステップであって、前記繰り返しサイクルが、遊離ラジカル濃度を低下させて、遊離ラジカルの消失を導く遊離ラジカルの減衰速度が増加し、これにより、殺菌による前記ポリマーの化学的分解が低減するステップと
    を含む、ステントの安定化方法。
11. 前記ポリマーがポリ（Ｌ−ラクチド）である、請求項１０に記載の方法。
12. 前記温度サイクルが１時間当たり１０〜１５サイクルの速度で行われる、請求項１０に記載の方法。
13. 指定温度が前記ポリマーのガラス転移温度未満である、請求項１０に記載の方法。
14. 指定温度が前記ポリマーのガラス転移温度より高い、請求項１０に記載の方法。
15. 前記ステントが密封した小袋内に入れられている、請求項１０に記載の方法。
    

Images