ES2589677T3 - Estabilización tras haz de electrones de dispositivos médicos poliméricos - Google Patents

Abstract

Un método de estabilización de un stent que comprende: esterilizar un stent fabricado de polímero con exposición a radiación, donde la exposición a radiación genera radicales libres dentro del polímero; exponer el stent a una temperatura por encima de la temperatura ambiente y por debajo de la Tg del polímero para aumentar una temperatura del stent, donde el aumento en la temperatura disminuye la concentración de radicales libres y aumenta la cinética de descomposición de radicales libres llevando a su desaparición y reduciendo así la degradación química del polímero debida a la esterilización al tiempo que se evita la modificación de la orientación de cadena, grado de cristalinidad, y tamaño de cristal.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

DESCRIPCION

Estabilizacion tras haz de electrones de dispositivos medicos polimericos ANTECEDENTES DE LA INVENCION Campo de la invencion

[0001] Esta invencion hace referencia a metodos para fabricar stents de polfmeros bioabsorbibles.

Descripcion del Estado de la Tecnica

[0002] Esta invencion hace referencia a endoprotesis expandibles radialmente que son adaptadas para implantarse en un lumen corporal. Una "endoprotesis" corresponde a un dispositivo artificial que se situa dentro del cuerpo. Un "lumen" hace referencia a una cavidad de un organo tubular como un vaso sangumeo. Un stent es un ejemplo de dicha endoprotesis. Los stents son dispositivos de forma generalmente cilmdrica que sirven para mantener abierto y a veces expandir un segmento de un vaso sangumeo u otro lumen anatomico como el tracto urinario y los conductos biliares. A menudo, los stents se utilizan en el tratamiento de la estenosis aterosclerotica en los vasos sangumeos. La "estenosis" hace referencia a un estrechamiento o encogimiento de un orificio o conducto corporal. En tales tratamientos, los stents refuerzan los vasos sangumeos y evitan la reestenosis que sigue a una angioplastia en el sistema vascular. La "reestenosis" hace referencia a la reaparicion de estenosis en un vaso sangumeo o valvula cardiaca despues de que haya sido tratada (como mediante angioplastia con balon, implantacion de stent o valvuloplastia) con aparente exito.

[0003] Los stents se componen normalmente de andamiaje que incluye un patron o red de elementos estructurales de interconexion o struts (malla estructural), formados de cables, tubos o laminas de material enrollado en una forma cilmdrica. Este andamiaje recibe su nombre porque se mantiene abierto ffsicamente y, si se desea, expande la pared del conducto. Normalmente, los stents son capaces de ser comprimidos o engarzados en un cateter de manera que puedan ser administrados e implantados en un lugar de tratamiento. La administracion incluye insertar el stent a traves de pequenos lumenes utilizando un cateter y transportandolo al lugar de tratamiento. La implantacion incluye expandir el stent a un diametro mayor una vez que se encuentra en la ubicacion deseada. La intervencion mecanica con stents ha reducido el mdice de reestenosis en comparacion con la angioplastia con balon. Sin embargo, la reestenosis continua siendo un problema significativo. Cuando aparece reestenosis en el segmento con stent, su tratamiento puede ser diffcil, ya que las opciones clmicas son mas limitadas que para aquellas lesiones que se trataron unicamente con un balon.

[0004] Los stents se usan no solo para la intervencion mecanica, sino tambien como vehmulos para proporcionar terapia biologica. La terapia biologica utiliza stents medicados para administrar localmente una sustancia terapeutica. Un stent medicado puede fabricarse mediante revestimiento de la superficie de un andamiaje metalico o polimerico con un portador polimerico que incluye un farmaco o agente activo o bioactivo. El andamiaje polimerico puede servir tambien como portador de un farmaco o agente activo.

[0005] Ademas, puede ser deseable que un stent sea biorreabsorbible. En numerosas aplicaciones de tratamiento, la presencia de un stent en el cuerpo puede ser necesaria durante un periodo de tiempo limitado hasta que su funcion prevista sea cumplida, por ejemplo, manteniendo la permeabilidad vascular para permitir la remodelacion de las paredes del vaso a un diametro aumentado. Por tanto, los stents fabricados de materiales biorreabsorbibles, bioabsorbibles y/o bioerosionables, como polfmeros, debenan configurarse para reabsorberse completamente solo una vez que su necesidad clmica haya finalizado.

[0006] Sin embargo, uno de los retos de fabricar dispositivos medicos a partir de polfmeros es que las propiedades de un polfmero pueden deteriorarse tanto durante el procesamiento como tras su procesamiento. Estas propiedades incluyen propiedades mecanicas como resistencia y tenacidad y cinetica de biorresorcion. Los pasos de procesamiento en un proceso de fabricacion de un stent pueden disenarse para mantener o infundir en el stent rangos concretos de las propiedades anteriores que son cruciales para el tratamiento con stent. Los dispositivos medicos como stents son almacenados normalmente durante un periodo de tiempo indefinido tras completar su fabricacion durante el cual las propiedades del polfmero pueden cambiar en funcion del tiempo lejos de dichos rangos cruciales o deseables. Milicevic et al. ("Thermal and crystallization behaviour of gamma irradiated PLLA", Radiation Physics and Chemistry 2007, vol. 76, paginas 1376-1380) estudia los efectos de la radiacion gamma y un tratamiento de recocido posradiacion a 80 °C en el comportamiento termico del poli-L- lactida (PLLA). Este artmulo revela que el tratamiento de recocido, que puede reducir sustancialmente la concentracion de radicales libres, tambien tiene un gran impacto en el comportamiento termico/de cristalizacion

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

de PLLA irradiada.

[0007] La patente WO2008/021481 revela que los metodos para esterilizar stents mediante radiacion pueden degradar los materiales a traves de la alteracion de uniones moleculares. En este documento, la esterilizacion se realiza asf cuando el stent esta en un estado sin tensiones o estado no deformado para reducir la tasa de envejecimiento o degradacion del polfmero.

[0008] Por lo tanto, se necesitan metodos que reduzcan o eliminen los cambios no deseados en las propiedades. SUMARIO DE LA INVENCION

[0009] La presente invencion incluye un metodo de estabilizacion de un stent que comprende: esterilizar un stent hecho de polfmero con exposicion a la radiacion, donde la exposicion a radiacion genera radicales libres en el polfmero; exponer el stent a una temperatura por encima de la temperatura ambiente y por debajo de la Tg del polfmero para aumentar una temperatura del stent, donde el aumento en la temperatura reduce la concentracion de radicales libres y aumenta la cinetica de descomposicion de radicales libres llevando a su desaparicion y reduciendo asf la degradacion qmmica del polfmero debida a la esterilizacion, al tiempo que se evita modificar la orientacion de la cadena, el grado de cristalinidad y el tamano de los cristales.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

[0010]

La FIG. 1 representa un tubo a partir del cual se fabrica un stent.

La FIG. 2 representa un ejemplo de un stent.

La FIG. 3 representa la concentracion de radicales libres relativa de un stent polimerico con tratamiento termico y el stent sin tratamiento termico.

La FIG. 4 representa la concentracion de radicales libres relativa de un stent polimerico con tratamiento termico y el stent sin tratamiento termico.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

[0011] Los modos de realizacion de la presente invencion hacen referencia a la estabilizacion de dispositivos medicos implantables polimericos como stents, tras la esterilizacion con haz de electrones. Mas generalmente, los modos de realizacion de la presente invencion pueden utilizarse tambien en dispositivos que incluyen, sin caracter limitativo, stents autoexpandibles, stents expandibles por balon, stents recubiertos, injertos vasculares, derivaciones de lfquido cefalorraqmdeo, o dispositivos medicos implantables generalmente tubulares.

[0012] La esterilizacion se lleva a cabo normalmente en dispositivos medicos, como stents y sistemas de administracion, para reducir la carga biologica. La carga biologica hace referencia generalmente al numero de microorganismos con el que un objeto esta contaminado. El grado de esterilizacion se mide normalmente mediante un nivel de garantfa de esterilidad (SAL) que hace referencia a la probabilidad de que un microorganismo viable este presente en una unidad de producto tras la esterilizacion. El SAL exigido para un producto depende del uso pretendido del producto. Por ejemplo, un producto a utilizar en la trayectoria de fluido corporal es considerado un dispositivo de Clase III. Pueden encontrarse los SAL para diversos dispositivos medicos en materiales de la Association for the Advancement of Medical Instrumentation (AAMI) en Arlington, VA.

[0013] La esterilizacion por radiacion es conocida para aquellos con experiencia en la tecnica. Los artfculos medicos compuestos en su totalidad o en parte de polfmeros pueden esterilizarse mediante diversos tipos de radiacion, incluyendo, sin caracter limitativo, esterilizacion por laser, haz de electrones, rayos gamma, ultravioleta, infrarrojos, haz de iones y rayos X. Puede determinarse una dosis de esterilizacion mediante la seleccion de una dosis que proporcione un SAL exigido. Puede exponerse una muestra a la dosis requerida en uno o multiples pasadas.

[0014] Un stent puede tener practicamente cualquier patron estructural que sea compatible con un lumen corporal en el que se implante. Normalmente, un stent se compone de un patron o red de struts o elementos estructurales de interconexion que se extienden de manera longitudinal y circunferencial. En general, los struts se disponen en patrones, que se disenan para estar en contacto con las paredes del lumen de un vaso y para mantener la permeabilidad vascular. Se conocen en la tecnica una infinidad de patrones de strut para lograr objetivos de diseno concretos. Algunas de las caractensticas de diseno de stents mas importantes son la resistencia radial o circunferencial, la tenacidad a la fractura, ratio de expansion, area de cobertura y flexibilidad longitudinal. Los modos de realizacion de la presente invencion son aplicables a practicamente cualquier diseno

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

de stent y, por tanto, no se limitan a ningun diseno o patron de stent concreto. Un modo de realizacion de un patron de stent puede incluir anillos cilmdricos compuestos de struts. Los anillos cilmdricos pueden conectarse mediante struts de conexion.

[0015] En algunos modos de realizacion, puede formarse un stent a partir de un tubo mediante corte por laser del patron de struts en el tubo. Dichos tubos se forman normalmente mediante metodos de procesamiento por fundicion de extrusion o moldeado por inyeccion o mediante procesamiento con solvente, como extrusion con solvente en fno, fundicion de solvente, o revestimiento por inmersion. El stent puede formarse tambien mediante corte por laser de una lamina polimerica o metalica, enrollando el patron en la forma del stent cilmdrico, y proporcionando una soldadura longitudinal para formar el stent. Se conocen otros metodos de formacion de stents e incluyen el grabado qrnmico de una lamina polimerica o metalica y enrollado y despues soldadura para formar el stent.

[0016] La FIG. 1 representa un tubo 10 que es un cilindro con un diametro exterior 15 y un diametro interior 20. La FIG. 1 tambien representa una superficie 25 y un eje cilmdrico 30 de tubo 10. En algunos modos de realizacion, el diametro del tubo de polfmero antes de la fabricacion de un dispositivo medico implantable puede ser de entre aproximadamente 0,2 mm y aproximadamente 5,0 mm, o de manera mas concreta entre aproximadamente 1 mm y aproximadamente 4 mm.

[0017] La FIG. 2 representa un ejemplo de un stent 50. El stent 50 incluye un patron con una pluralidad de elementos estructurales de interconexion o struts 55. Los modos de realizacion aqu revelados no se limitan a stents o al patron de stent ilustrado en la FIG. 2. Los modos de realizacion son facilmente aplicables a otros patrones y otros dispositivos. Las variaciones en la estructura de patrones son practicamente ilimitadas.

[0018] En general, un patron de stent se disena de manera que el stent pueda ser radialmente comprimido (engarzado) y radialmente expandido (para permitir la implantacion). Las tensiones implicadas durante la compresion y expansion se distribuyen generalmente a traves de diversos elementos estructurales del patron de stent. A medida que el stent se expande, diversas partes del stent pueden deformarse para lograr una expansion o compresion radial.

[0019] Como se muestra en la FIG. 2, la geometna o forma del stent 50 vana a traves de su estructura para permitir la expansion y compresion radial. Un patron puede incluir partes de strut que son rectas o relativamente rectas, siendo un ejemplo una parte 60. Ademas, los patrones pueden incluir struts que incluyen partes o coronas curvadas o dobladas denominadas 65, 70 y 75.

[0020] El patron que conforma el stent permite que el stent sea radialmente compresible y expandible y longitudinalmente flexible. Las partes como las secciones 65, 70 y 75 del patron de stent estan sometidas a deformacion sustancial puesto que estas partes se doblan durante la expansion y compresion radial. De este modo, estas partes tienden a ser las mas vulnerables a fractura y en ultima instancia al fallo.

[0021] La seccion transversal de los struts en un stent puede ser de forma rectangular o circular. La seccion transversal de struts no queda limitada a estas y, por tanto, otras formas de seccion transversal son aplicables con los modos de realizacion de la presente invencion. Ademas, el patron no debena limitarse a lo ilustrado ya que otros patrones de stent son facilmente aplicables con los modos de realizacion de la presente invencion.

[0022] Los struts del andamiaje de stent pueden fabricarse parcialmente o completamente a partir de un polfmero biorreabsorbible, bioabsorbible o bioestable. En este caso, un andamiaje compuesto de un polfmero o principalmente de un polfmero proporciona soporte o fuerza radial hacia fuera a una pared de un vaso al implantarse. Un polfmero para su uso en la fabricacion de un stent puede ser bioestable, bioabsorbible, biorreabsorbible o bioerosionable. Bioestable hace referencia a polfmeros que son no biorreabsorbibles. Los terminos biorreabsorbible, bioabsorbible y bioerosionable se utilizan de manera intercambiable y hacen referencia a polfmeros que son capaces de ser completamente degradados y/o erosionados al exponerse a fluidos corporales como sangre y pueden ser reabsorbidos, absorbidos y/o eliminados gradualmente por el cuerpo. Los procesos de descomposicion y absorcion del polfmero pueden ser causados, por ejemplo, por hidrolisis y procesos metabolicos.

[0023] Los polfmeros que son especialmente utiles para un stent biorreabsorbible o bioabsorbible incluyen polfmeros biorreabsorbibles amorfos o semicristalinos, como, poliesteres biorreabsorbibles. En concreto, los struts pueden elaborarse principalmente o completamente de poliesteres biorreabsorbibles que tienen una temperatura de transicion vftrea (Tg) por encima de la temperatura corporal humana, que es aproximadamente 37 °C. La razon de esto es que, como se indica a continuacion, Tg es la temperatura a la que los dominios amorfos de un polfmero cambian de un estado vftreo fragil (tambien conocido como estado vidrioso) a un estado

10

15

20

25

30

35

40

ductil o deformable solido. De este modo, tras su implantacion, un cuerpo de stent hecho de un poKmero con una Tg superior a la temperatura corporal puede permanecer ngido y resistir el retroceso tras la implantacion. Por ejemplo, dichos poUmeros incluyen poli(L-lactida) y poli(L-lactida-co-glicolida).

[0024] El tubo o andamiaje o cuerpo de stent de la presente invencion puede fabricarse en su totalidad o en parte de uno o una combinacion de polfmeros biorreabsorbibles y bioabsorbibles que incluyen, sin caracter limitativo, poli(L-lactida) (PLLA), polimandelida (PM), poli(DL-lactida) (PDLLA), poliglicolida (PGA) y poli(L-lactida-co- glicolida) (PLGA). El tubo o stent puede fabricarse de un copolfmero en bloque, alternativo o aleatorio de los polfmeros anteriores y uno o mas de los siguientes: policaprolactona (PCL), poli(carbonato de trimetileno) (PTMC), polidioxanona (PDO), poli(4-hidroxi butirato) (pHb) y poli(butilen succinato) (PBS). La PLGA utilizada puede incluir cualquier ratio molar de L-lactida (LLA) a glicolida (GA). En concreto, el stent puede fabricarse de PLGA con un porcentaje molar de (LA:GA) que incluye 85:15 (o un rango de 82:18 a 88:12), 95:5 (o un rango de 93:7 a 97:3), o productos de PLGA disponibles en el mercado identificados por contener estas ratios molares. Se muestran las temperaturas de transicion vttrea de diversos polfmeros en la Tabla 1.

Tabla 1. Temperaturas de transicion vttrea de polfmeros.

Polimero

Temp transicion vitrea (°C)1

PGA

35-40

PLLA

60-65

PDLLA

55-60

85/15 PLGA

50-55

75/25 PLGA

50-55

65/35 PLGA

45-50

50/50 PLGA

45-50

1Medical Plastics and Biomaterials Magazine, marzo 1998.

[0025] Un modo de realizacion de ejemplo es un andamiaje de PLLA con un revestimiento que incluye PDLLA y everolimus. El grosor de los struts puede ser entre 140-160 micras y el grosor del revestimiento puede ser de 2 a 3,5 micras.

[0026] La resistencia radial de un stent y la tenacidad a la fractura de material de stent polimerico son propiedades importantes para el correcto funcionamiento de un stent. Como se ha indicado anteriormente, un stent es implantado expandiendolo hasta un diametro aumentado en un lugar de implantacion en un vaso que puede ser mayor que el diametro de corte del stent. El stent implantado debe tener suficiente resistencia radial para aplicar una fuerza radial hacia fuera para soportar el vaso en un diametro aumentado durante un periodo de tiempo. Las regiones de corona del stent implantado se encuentran bajo altas tensiones y deformacion durante la expansion y tras la implantacion y son, por tanto, susceptibles a fractura. Los polfmeros tienden a tener una ratio resistencia a peso inferior a los metales. Por lo tanto, es importante aumentar la resistencia de los elementos estructurales de manera que el stent tenga suficiente resistencia radial.

[0027] El proceso de fabricacion de un stent de polfmero puede incluir fases de procesamiento que aumenten la resistencia radial asf como la tenacidad a la fractura de los elementos estructurales polimericos. En concreto, el proceso de fabricacion incluye ademas expandir radialmente el tubo hasta un diametro expandido y cortar un patron de stent en el tubo expandido. El tubo se expande radialmente para aumentar su resistencia radial, lo que tambien puede aumentar la resistencia radial del stent. El proceso de expansion radial tiende a alinear de manera preferente las cadenas polimericas a lo largo de la direccion radial o circunferencial que resulta en una resistencia radial aumentada. La fase de expansion radial es crucial para fabricar un andamiaje de stent con struts delgados (p.ej., 140-160 micras de grosor) lo suficientemente fuerte para dar y mantener un lumen permeable tras la implantacion. Ademas, el tubo puede ser axialmente alargado o extendido tambien durante el proceso de expansion para proporcionar una orientacion biaxial.

[0028] La tenacidad a la fractura es mejorada para un polfmero semicristalino minimizando el tamano de los

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

dominios cristalinos, alineando la orientacion de cadena molecular y logrando una ratio amorfo/cristalino optima o deseable. La cristalinidad proporciona resistencia y rigidez (alto modulo) al polfmero, lo que es necesario para soportar un vaso. Sin embargo, si el grado de cristalinidad es demasiado alto, el polfmero puede ser demasiado fragil y es mas susceptible a fracturas. El grado de cristalinidad para un andamiaje de PLLa debena ser de 1040%, o mas concretamente, 30-40%.

[0029] Puesto que los cristales nuclean y crecen entre Tg y la temperatura de fusion de un polfmero semicristalino, el tamano de dominios cristalinos y el grado de cristalinidad dependen de parametros del proceso del proceso de expansion radial, como la temperatura de expansion, el mdice de calentamiento, y el tiempo pasado por encima de Tg. Normalmente, los cristales mas pequenos son favorecidos o generados a temperaturas mas bajas mas cercanas a Tg que a la temperatura de fusion. Por ejemplo, para un tubo de PLLA, se prefiere una temperatura de expansion de 65-120 °C.

[0030] El tubo es expandido radialmente calentando el tubo a una temperatura por encima de Tg y, en el caso de un polfmero semicristalino, por debajo del punto de fusion del polfmero. Tras la expansion, el tubo es enfriado por debajo de la Tg del polfmero, normalmente a temperatura ambiente, para mantener el tubo en un diametro expandido.

[0031] Se corta un patron de stent en el tubo expandido, por ejemplo, mediante mecanizado laser. Tras cortar un patron de stent en el tubo expandido, el andamiaje de stent puede ser entonces revestido de manera opcional con un revestimiento de administracion de farmaco que puede incluir un polfmero y un farmaco. Para que el stent este listo para la administracion, se fija el stent a un balon de administracion. En este proceso, el stent es comprimido hasta un diametro reducido o engarzado en el balon. Durante el engarce y en el estado engarzado, las coronas del stent estan sometidas a altas tensiones y deformacion localizadas. En concreto, el interior o region concava de las coronas es sometido a alta tension y deformacion compresiva. De este modo, el stent durante el engarce y en el estado engarzado es susceptible de agrietarse. Es importante minimizar el agrietamiento en este estado, ya que esto puede tener un impacto negativo en la capacidad del stent de soportar un vaso tras la implantacion.

[0032] Despues de que el stent haya sido montado en un cateter, el cateter y el stent son colocados en un embalaje para su almacenamiento hasta la implantacion. Los stents y ensamblajes de administracion de stent normalmente son almacenados, transportados, asf como esterilizados en recipientes de almacenamiento sellados. Dichos recipientes son adaptados para proteger el ensamblaje de danos y exposicion ambiental (humedad, oxfgeno, luz, etc.) que puede tener un efecto adverso en el stent. Los recipientes de almacenamiento para un stent y sistema de administracion pueden disenarse para tener cualquier forma o configuracion conveniente que permita el cerramiento efectivo de un stent y sistema de administracion contenido en su interior. Sin embargo, el recipiente puede ser compacto y tener una forma tal que minimice el espacio de almacenamiento ocupado por el recipiente. Un recipiente previsto principalmente para proteger el stent y sistema de administracion de la exposicion ambiental puede ser una bolsa o funda.

[0033] Tras la fabricacion y embalaje de un dispositivo, normalmente el dispositivo es almacenado durante un periodo de tiempo indefinido antes del uso en un paciente. El periodo de almacenamiento puede ser de dfas, semanas o meses y normalmente no es el mismo para cada dispositivo concreto.

[0034] A continuacion, el stent y cateter pueden esterilizarse mediante exposicion a radiacion. La exposicion a radiacion puede degradar las propiedades de los polfmeros y farmacos. En particular, la radiacion puede generar especies activas e inducir reacciones qmmicas en el polfmero y farmaco. La radiacion de alta energfa como radiacion gama o de haz de electrones tiende a producir ionizacion y excitacion en moleculas de polfmero. Estas especies ricas en energfa sufren reacciones de disociacion, sustraccion y adicion que degradan las propiedades de un polfmero en una secuencia que da lugar a estabilidad qmmica. El proceso de estabilizacion puede producirse durante, inmediatamente despues, o incluso dfas, semanas o meses despues de la radiacion que a menudo resulta en un entrecruzamiento qmmico y ffsico o escision de la cadena. La escision de la cadena puede resultar en una reduccion en el peso molecular que puede afectar de manera negativa a las propiedades mecanicas y propiedades de degradacion, en el caso de un polfmero degradable. Los cambios ffsicos resultantes pueden incluir fragilidad, decoloracion, generacion de olor, rigidez y reblandecimiento, entre otros.

[0035] Exponer un polfmero a radiacion de haz de electrones provoca la generacion de radicales libres en el polfmero. La degradacion de propiedades del polfmero se ha asociado a la generacion de radicales libres provocada por la exposicion a radiacion. Los radicales libres generados pueden quedar atrapados con el polfmero. La degradacion de propiedades del polfmero puede continuar a medida que los radicales libres atrapados continuan deteriorandose tras la exposicion a radiacion inicial. Los "radicales libres" hacen referencia a especies moleculares o atomicas con electrones desapareados en una configuracion de concha por lo demas abierta. Los radicales libres pueden formarse mediante reacciones de oxidacion. Estos electrones desapareados

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

normalmente son altamente reactivos, de manera que es probable que los radicales formen parte de reacciones qmmicas, que incluyen reacciones en cadena. Los radicales libres formados por la exposicion a radiacion pueden reaccionar con las cadenas de poUmero para provocar escision en la cadena. Estas reacciones dependen de la dosis de haz de electrones, mdice de dosis, entorno del haz de electrones (tipo de gas), humedad y temperatura.

[0036] Se ha observado que el peso molecular de PLLA disminuye tras la esterilizacion con radiacion de haz de electrones. Ademas, se ha monitorizado la presencia de radicales libres en la PLLA esterilizada y se observa que la concentracion de los radicales libres disminuye con el tiempo tras la exposicion al haz de electrones. Se cree que la disminucion en la concentracion se debe principalmente a la terminacion de los radicales libres a traves de reacciones con la cadena polimerica lo que resulta en la escision de la cadena. La concentracion de radicales libres no desciende a cero hasta aproximadamente dos meses bajo las condiciones de embalaje en gas inerte y se cree que la degradacion de peso molecular se produce a lo largo de este periodo de tiempo.

[0037] Por lo tanto, se necesita un metodo que acelere la reduccion en la concentracion de radicales libres tras la esterilizacion de manera que reduzca o elimine la escision de cadena del polfmero. Por ejemplo, se necesita un metodo que fomente la combinacion de radicales libres y terminacion en lugar de la terminacion de radicales libres a traves de escision de cadena.

[0038] Los diversos modos de realizacion de la presente invencion incluyen exponer un stent fabricado a partir de o que incluye un polfmero a una temperatura superior a la temperatura ambiental tras la esterilizacion con radiacion. La exposicion a la temperatura aumentada aumenta la temperatura del stent y reduce la degradacion qrnmica del polfmero debida a la esterilizacion. Por lo tanto, la exposicion a temperatura aumentada estabiliza qmmicamente el polfmero del stent. La degradacion qrnmica incluye la reduccion en el peso molecular del polfmero que puede ser debida a la escision de cadena que surge tras la exposicion a radiacion. El aumento en la temperatura tras la exposicion al haz de electrones reduce la concentracion de radicales libres y acelera la cinetica de descomposicion de radicales libres. Como se ha analizado y mostrado anteriormente, la exposicion de un stent de PLLA a una temperatura por encima de la ambiental acelera drasticamente la reduccion en la concentracion de los radicales libres tras la exposicion a radiacion.

[0039] En algunos modos de realizacion tras la esterilizacion de haz de electrones, el stent es calentado mediante la exposicion del stent a un ambiente a una temperatura espedfica por encima de la temperatura ambiente. Por ejemplo, el stent puede exponerse a un horno de temperatura controlada en el que la temperatura puede controlarse de manera precisa a una temperatura determinada o dentro de un rango de temperatura.

[0040] La esterilizacion puede incluir exponer el stent a radiacion de haz de electrones o algun otro tipo de radiacion. La exposicion a radiacion puede llevarse a cabo con una fuente de radiacion de haz de electrones convencional. En algunos modos de realizacion, el stent puede exponerse a una dosis de entre 10-40, 20-35, o 20-30 kGy. En otros modos de realizacion, el stent puede exponerse a una dosis de entre 20-31 kGy, o mas concretamente, 20-27,5 kGy.

[0041] Como se ha analizado anteriormente, por debajo de Tg, las cadenas de polfmero tienen una movilidad muy reducida. Sin quedar limitados por la teona, se cree que cuando los radicales libres que son generados en un polfmero que se encuentra muy por debajo de Tg, los radicales libres son atrapados por las cadenas de polfmero que tienen muy baja movilidad, por ejemplo, aquellas cadenas cercanas a la superficie de contacto amorfo-cristalino o en la misma. Sin embargo, se cree que los radicales libres pueden quedar atrapados incluso en polfmeros completamente amorfos con ninguna cristalinidad. La captura de radicales libres es comun para un polfmero como PLLA con una Tg por encima de la temperatura corporal que es esterilizado a temperatura ambiente o cerca de ella. Puesto que los radicales libres generados tienen muy baja movilidad, la probabilidad de que los radicales libres se combinen y terminen es relativamente baja debido a su escasa movilidad. La probabilidad de tales reacciones de autoterminacion es mucho menor que las reacciones de escision de cadena con cadenas de polfmero que capturan a los radicales libres. A medida que la temperatura del polfmero aumenta mas cerca de Tg o por encima de ella, la movilidad de la cadena de polfmero aumenta. La movilidad de radicales libres aumenta, lo que aumenta la probabilidad de reacciones de autoterminacion.

[0042] El calentamiento del stent debido a la exposicion a temperatura aumentada debena llevarse a cabo a temperaturas y con una duracion que inhiba la perdida de propiedades generada por la expansion radial en fases de presion posteriores. Estas propiedades incluyen mejoras en la tenacidad y resistencia radial debido a la alineacion de cadenas de polfmero, los dominios cristalinos pequenos y el grado de cristalinidad. La exposicion del stent fabricado a partir de un polfmero a temperaturas por encima de la Tg del polfmero, especialmente durante periodos prolongados, puede modificar estas propiedades. Dicha exposicion podna afectar negativamente el rendimiento del stent al ser implantado. El calentamiento del polfmero de stent a una temperatura por encima de Tg puede resultar en cambios en la cristalinidad, tamano de cristales, y alineacion de cadenas de polfmero.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

[0043] De este modo, en algunos modos de realizacion, la temperatura de exposicion, y asf la temperatura del stent, pueden mantenerse a una temperatura por debajo de la Tg del polfmero en el stent. En concreto, la temperatura puede mantenerse a una Tg del polfmero de la estructura de soporte, como un andamiaje, para evitar modificar la orientacion de la cadena, grado de cristalinidad y tamano de cristales. En caso de un copolfmero en bloque que incluye bloques de polfmero con una Tg por encima de la temperatura corporal, la temperatura de exposicion puede mantenerse por debajo de la Tg de dichos bloques.

[0044] En algunos modos de realizacion, el stent es expuesto a una temperatura o rango de temperatura determinados que se mantiene durante un periodo de tiempo, seguido de la reduccion de la temperatura de exposicion, por ejemplo, de nuevo a temperatura ambiente.

[0045] En determinados modos de realizacion, la temperatura de exposicion determinada para una polfmero arbitrario con una Tg por encima de la temperatura corporal (hasta la Tg del polfmero) puede ser, en grados Celsius, 25-30, 30-35, 35-40, 40-45, 45-50, 50-55, 55-60, 60-65, 65-70, 70-75, 75-80, 80-85, 85-90, 90-95, 95100, o superior a 100. La temperatura de exposicion determinada puede encontrarse en intervalos de incrementos de 1 o 2 grados Celsius desde 25 °C hasta la Tg del polfmero. Las temperaturas anteriores y reveladas en otras partes de esta memoria tambien pueden aplicarse a la temperatura real del stent.

[0046] La temperatura de exposicion determinada para PLLA en grados Celsius puede ser 25-30, 30-35, 35-40, 40-45, 45-50, 50-55, 55-60. La temperatura de exposicion determinada para PLLA en grados Celsius puede ser tambien 44-46, 46-48, 48-50, 50-52, 52-54, 54-56, 56-58, 58-60 °C. La temperatura de exposicion determinada puede ser cualquier temperatura, en grados Celsius, entre 25-60, 60-62 y 62-64 °C.

[0047] La temperatura de exposicion determinada para PLGA 85/15 y 75/25 puede ser 25-30, 30-35, 35-40, 4045 y 45-50. La temperatura de exposicion determinada para PLGA 85/15 y 75/25 puede ser tambien 34-36, 3638, 38-40, 40-42, 42-44, 44-46, 46-48, 48-50 °C. La temperatura de exposicion determinada puede ser cualquier temperatura entre 25-50, 50-52, 52-54 °C.

[0048] La duracion de exposicion a la temperatura determinada en combinacion con cualquiera de los modos de realizacion de temperatura revelados puede ser de 0,5 a 10 horas, menos de 0,5 horas o mas de 10 horas. La duracion de exposicion, en combinacion con cualquier otro modo de realizacion de temperatura revelado puede ser 0,5-1; 1-1,5; 1,5-2; 2-2,5; 2,5-3; 3-3,5; 3,5-4; 4-4,5; 4,5-5; 5-5,5; 5,5-6; 6-6,5; 6,5-7; 7-7,5; 7,5-8; 8-8,5; 8,5-9; 9-9,5; 9,5-10 horas.

[0049] En modos de realizacion adicionales, la estabilizacion de un polfmero en un stent puede llevarse a cabo realizando ciclos de la temperatura de exposicion y, asf, la temperatura real del stent. El ciclo de temperatura puede llevarse a cabo aumentando la temperatura de exposicion, disminuyendo la temperatura de exposicion y, a continuacion, repitiendo el aumento y disminucion una o mas veces. En dichos modos de realizacion, la temperatura de exposicion puede aumentarse a una temperatura maxima seguido de una disminucion a una temperatura minima. La temperatura maxima y la temperatura minima pueden ser iguales en cada ciclo o pueden variar de un ciclo a otro.

[0050] La exposicion a ciclos de temperatura del stent puede llevarse a cabo, por ejemplo, situando el stent en un horno de control de temperatura. El horno puede programarse para exponer el stent a un perfil de tiempo frente a temperatura seleccionado.

[0051] En algunos modos de realizacion, la temperatura de exposicion es disminuida inmediatamente despues de alcanzar la temperatura maxima. En algunos modos de realizacion, la temperatura de exposicion aumenta inmediatamente despues de alcanzar la temperatura minima. En otros modos de realizacion, el perfil de temperatura puede presentar un periodo de permanencia a la temperatura maxima, temperatura minima o ambas. En los modos de realizacion con periodo de permanencia, la temperatura de exposicion se mantiene en la temperatura maxima durante un periodo de tiempo de permanencia antes de disminuir la temperatura. Ademas, la temperatura minima se mantiene durante un periodo de tiempo de permanencia antes de aumentar la temperatura.

[0052] En los modos de realizacion de ciclos de temperatura, la temperatura de exposicion maxima puede incluir las temperaturas o rangos antes revelados. Las temperaturas de exposicion maximas tambien pueden ser mayores a la Tg del polfmero del stent. Por ejemplo, la temperatura de exposicion maxima para PLLA puede ser 65-70, 70-75, 80-85, o mas de 85 °C. Sin embargo, la duracion de tiempo por encima de Tg debena ajustarse de manera que las propiedades del polfmero del stent no se vean afectadas de manera adversa como se ha analizado anteriormente.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

[0053] La temperatura minima puede ser temperatura ambiente o superior a la temperatura ambiente. Una temperatura superior a la ambiental puede ser 25-30, 30-35 o 35-40 °C.

[0054] En modos de realizacion de ejemplo, el stent puede someterse a dos, tres, cuatro o mas de cuatro ciclos. El stent puede exponerse a ciclos de temperatura entre temperatura inferior a la ambiental y una temperatura maxima inferior a la Tg del polfmero. En el caso de un stent de PLLA, los ciclos pueden ser entre una temperatura a la temperatura ambiente o intervalos superiores a la ambiental revelados aqu y cualquier temperatura o intervalo de temperaturas entre 35-60 °C. En algunos modos de realizacion, todas las temperaturas de los ciclos son superiores a la temperatura ambiente e inferiores a Tg.

[0055] En algunos modos de realizacion, la duracion de un ciclo puede medirse desde un momento de un mmimo a un maximo y vuelta a la temperatura minima. La duracion de un ciclo puede ser de 1-10 min. Mas concretamente, la duracion de un ciclo puede ser de 1-2, 2-3, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 2-4, 2-5, 2-6, 3-5, 3-6, o 5-10 min. En algunos modos de realizacion, la frecuencia de los ciclos de temperatura puede ser de 5-30, 5-20, 5-10, 10-20, 12-20, o 15-20 ciclos por hora.

[0056] Se cree que los ciclos de temperatura tienden a acelerar en mayor medida la estabilizacion del polfmero, en concreto, acelerar la reduccion en radicales libres. Por lo tanto, la estabilizacion con ciclos de temperatura puede reducir la concentracion de radicales libres a cero o cerca de cero en un tiempo de exposicion total que es mas corto que una exposicion continua a una temperatura determinada.

Definiciones

[0057] La temperatura ambiente puede corresponder a cualquiera temperatura entre 20 y 30°C.

[0058] Todos los intervalos revelados incluyen los extremos de los intervalos.

[0059] La "temperatura de transicion vttrea", Tg, es la temperatura a la que los dominios amorfos de un polfmero cambian de un estado vftreo fragil a un estado ductil o deformable solido a presion atmosferica. En otras palabras, la Tg corresponde a la temperatura a la que se produce el comienzo del movimiento segmentario en las cadenas del polfmero. La Tg de un polfmero dado puede depender del mdice de calentamiento y puede verse influido por la historia termica del polfmero. Ademas, la estructura qmmica del polfmero influye notablemente en la transicion vftrea afectando a la movilidad.

[0060] La "tension" se refiere a la fuerza por unidad de superficie, como en la fuerza que actua a traves de un area pequena dentro de un plano. La tension puede dividirse en componentes, normal y paralelo al plano, llamadas tension normal y tension de corte, respectivamente. La tension real indica la tension cuando la fuerza y el area son medidas al mismo tiempo. La tension convencional, tal y como se aplica a pruebas de tension y compresion, es la fuerza dividida por la longitud de referencia original.

[0061] La "resistencia" hace referencia a la tension maxima a lo largo de un eje que soportara un material antes de romperse. La resistencia de rotura se calcula a partir de la carga maxima aplicada durante la prueba dividida por el area transversal original.

[0062] El "modulo" puede definirse como la ratio de un componente de tension o fuerza por unidad de superficie aplicado a un material dividido por la deformacion a lo largo de un eje de fuerza aplicada que resulta de la fuerza aplicada. El modulo es la pendiente inicial de una curva tension-deformacion, y por tanto, determinado por la region lineal de la curva de Hooke. Por ejemplo, un material tiene tanto un modulo de elasticidad a la traccion como un modulo de elasticidad a compresion. Un material con un modulo relativamente alto tiende a ser ngido. Al contrario, un material con un modulo relativamente bajo tiende a ser flexible. El modulo de un material depende de la estructura y composicion molecular, la temperatura del material, cantidad de deformacion, y el mdice de deformacion. Por ejemplo, por debajo de Tg, muchos polfmeros tienden a ser fragiles con un modulo alto. A medida que aumenta la temperatura de un polfmero desde una temperatura inferior a su Tg a una superior a su Tg, su modulo disminuye.

[0063] La "deformacion" hace referencia a la cantidad de elongacion o compresion que se produce en un material a una tension o carga dada.

[0064] La "elongacion" puede definirse como el aumento en la longitud en un material que se produce cuando es sometido a tension. Normalmente, se expresa como un porcentaje de la longitud original.

[0065] La elongacion a rotura es la deformacion en una muestra cuando se rompe. Normalmente se expresa

9

como un porcentaje.

[0066] La "tenacidad" es la cantidad de ene^a absorbida antes de la fractura, o de manera equivalente, la cantidad de trabajo requerido para romper un material. Una medida de la tenacidad es el area bajo una curva de tension-deformacion desde deformacion cero hasta la deformacion de fractura. La tension es proporcional a la

5 fuerza de traccion sobre el material y la deformacion es proporcional a su longitud. El area bajo la curva es entonces proporcional a la integral de la fuerza a lo largo de la distancia que se alarga el polfmero antes de romperse. Esta integral es el trabajo (energfa) necesario para romper la muestra. La tenacidad es una medida de la energfa que puede absorber una muestra antes de romperse. Existe una diferencia entre tenacidad y resistencia. Un material que es duro, pero no es tenaz se dice que es fragil. Las sustancias fragiles son duras, 10 pero no pueden deformarse mucho antes de romperse.

Ejemplo

[0067] El siguiente ejemplo ilustra el efecto en la concentracion de radicales libres de exponer el stent fabricado de un polfmero a una temperatura por encima de la temperatura ambiente tras la esterilizacion con radiacion. Los stents utilizados en el estudio son un andamiaje fabricado de PLLA.

15 [0068] La FIG. 3 y la Tabla 2 representan la concentracion de radicales libres relativa del stent con tratamiento

termico y el stent sin tratamiento termico en funcion del tiempo tras la esterilizacion con haz de electrones. La concentracion de radicales libres relativa es la concentracion de radicales libres normalizada con respecto a la concentracion inicial inmediatamente tras la esterilizacion con haz de electrones. Los stents en el estudio se esterilizaron mediante radiacion con haz de electrones con una dosis de 31 kGy. Los stents se envasan en una 20 bolsa de aluminio (MarvelSeal 360 - Nylon/Aluminio/LDPE) fabricada por Oliver-Tolas de Grand Rapids, MI. Los embalajes se sellaron con una atmosfera de argon en el interior.

Tabla 2. Concentracion de radicales libres relativa de stents sin y con tratamiento termico tras esterilizacion con

haz de electrones.

25

30

35

Sin tratamiento termico

Tratamiento termico 55 °C

Dias

Horas Concentracion de radicales libres Dias Horas Concentracion de radicales libres

0

0

1,00 0 0 1,00

0,04

1 0,81 0,08 2 0,23

0,08

2 0,66 0,21 5 0,15

0,13

3 0,61 0,42 10 0,11

0,17

4 0,60 0,92 22 0,07

0,25

6 0,54 2,00 48 0,04

0,33

8 0,48

1,00

24 0,40

2,00

48 0,35

3,00

72 0,29

5,00

120 0,26

7,13

171 0,23

30,21

725 0,09

[0069] Cada dato para tratamiento termico y sin tratamiento termico tras la exposicion a haz de electrones se genero mediante una muestra de stent envasado individual. Los datos para tratamiento termico se generaron a partir de stents sometidos a un tratamiento termico en un horno durante 2, 5, 10, 22 y 48 horas a 55 °C. La 40 concentracion de radicales libres para las muestras de stent no sometidas a un tratamiento termico y las muestras de stent sometidas a tratamiento termico se midieron utilizando resonancia de spin electronico (ESR, por sus siglas en ingles), tambien conocido como resonancia paramagnetica electronica (EPR, por sus siglas en

ingles) en Abbott Vascular, Temecula, CA.

[0070] Como se muestra en la FIG. 3, la concentracion de radicales libres disminuye mucho mas rapido con tratamiento termico que sin el. La concentracion de radicales libres es todavfa de aproximadamente 0,09 a 35 dfas sin tratamiento termico mientras que la concentracion de radicales libres es inferior a la mitad de esto, 0,04,

5 tras solo 2 dfas aproximadamente.

[0071] La FIG. 4 tambien representa la concentracion de radicales libres relativa del stent con tratamiento termico y el stent sin tratamiento termico. Los datos para el supuesto sin tratamiento termico son los mismos que en la FIG. 3. Se genero un dato en la FIG. 4 para el tratamiento termico a partir de un stent sometido a un tratamiento termico en un horno durante 5 horas a 55 °C, que es de la FIG. 3. Los datos adicionales para la curva con

10 tratamiento termico se pronosticaron mediante cinetica de descomposicion de pseudo-primer orden con concentracion de radiales libres de la muestra tras 5 horas a tratamiento termico de 55 °C. Una comparacion de la FIG. 3 y la FIG. 4 muestra que el modelo cinetico pronostica una concentracion de radicales libres relativa mayor con el tiempo que los datos experimentales. Por tanto, el modelo puede usarse para seleccionar una temperatura de tratamiento termico deseable. Por ejemplo, la concentracion de radicales libres relativa puede 15 medirse para diversas temperaturas y el perfil de descomposicion puede calcularse a continuacion a partir de datos individuales. Puede esperarse que los perfiles de descomposicion proporcionen un lfmite superior a la descomposicion de la concentracion de radicales libres frente al tiempo para las diversas temperaturas.

[0072] Aunque se han descrito y mostrado modos de realizacion concretos de la presente invencion, sera evidente para aquellos con experiencia en la tecnica que pueden realizarse cambios y modificaciones sin salir de

20 esta invencion en sus aspectos mas amplios. Por lo tanto, las reivindicaciones adjuntas deben englobar dentro su alcance todos estos cambios y modificaciones pues recaen dentro del verdadero alcance y esprntu de esta invencion.

25

30

Claims (13)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   REIVINDICACIONES

   1. Un metodo de estabilizacion de un stent que comprende:

   esterilizar un stent fabricado de poKmero con exposicion a radiacion, donde la exposicion a radiacion genera radicales libres dentro del polfmero;

   exponer el stent a una temperatura por encima de la temperatura ambiente y por debajo de la Tg del polfmero para aumentar una temperatura del stent, donde el aumento en la temperatura disminuye la concentracion de radicales libres y aumenta la cinetica de descomposicion de radicales libres llevando a su desaparicion y reduciendo asf la degradacion qmmica del polfmero debida a la esterilizacion al tiempo que se evita la modificacion de la orientacion de cadena, grado de cristalinidad, y tamano de cristal.
2. 2. El metodo de la reivindicacion 1, donde el polfmero es poli(L-lactida).
3. 3. El metodo de la reivindicacion 2, donde la temperatura de exposicion es de entre 50 y 55 °C.
4. 4. El metodo de la reivindicacion 1, donde la exposicion a la temperatura aumentada es mantenida durante un periodo de 1 a 6 horas.
5. 5. El metodo de la reivindicacion 1, donde la radiacion es radiacion de haz de electrones.
6. 6. El metodo de la reivindicacion 1, donde la temperatura de exposicion es de entre 5-15°C inferior a la temperatura de transicion vftrea del polfmero.
7. 7. El metodo de la reivindicacion 1, donde la exposicion a radiacion es de entre 20 y 31 kGy.
8. 8. El metodo de la reivindicacion 1, donde el stent esta contenido dentro de una bolsa sellada.
9. 9. El metodo de la reivindicacion 1, donde exponer el stent a la temperatura superior a la temperatura ambiente e inferior a la Tg del polfmero comprende exponer el stent a un ciclo de temperatura que incluye aumentar la temperatura de exposicion a una temperatura especificada por encima de la temperatura ambiente y por debajo de la Tg del polfmero, disminuir la temperatura de exposicion a una temperatura minima; y

   repetir el ciclo de temperatura una o mas veces.
10. 10. El metodo de la reivindicacion 9, donde el polfmero es poli(L-lactida).
11. 11. El metodo de la reivindicacion 9, donde el ciclo de temperatura se lleva a cabo a un ritmo de 10 a 15 ciclos

    por hora.
12. 12. El metodo de la reivindicacion 9, donde el stent esta contenido dentro de una bolsa sellada.
13. 13. El metodo de la reivindicacion 9, donde una duracion de los ciclos es de 1-10 minutos.