CN110461383B - 自膨型支架以及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种自膨型支架，其具有充分的径向力，另外弯曲特性良好，并且在体温附近(37℃)形状从收缩了的状态的直径快速地恢复为收缩前的直径。本发明的自膨型支架具有包含源自构成硬质生物分解性聚合物的单体的结构单元(A)、源自构成橡胶状生物分解性聚合物的单体的结构单元(B)、以及源自交联剂的结构单元(C)的交联聚合物，前述结构单元(C)的含量相对于结构单元(A)与结构单元(B)的总计而言为10重量％以上且小于60重量％。

Description

自膨型支架以及其制造方法
技术领域
本发明涉及自膨型支架(stent)以及其制造方法。
背景技术
支架是为了治疗因血管等管腔发生狭窄或者堵塞而产生的各种疾病而用于将狭窄部位或者堵塞部位扩张并确保内腔的医疗用具。近年来，在急性心肌梗塞(AcuteMyocardial Infarction：AMI)方面，也已使用支架进行治疗。在针对作为血栓性病变的AMI而使用了支架的治疗中，容易因支架留置后的血栓溶解而引起支架相对于血管壁的压接不良(Incomplete Stent Apposition：ISA)。
然而，对于支架而言，存在有利用安装了支架的球囊而进行扩张的球囊扩张型支架、及通过将从外部抑制扩张的构件去除而进行自膨的自膨型支架。
关于自膨型支架，例如，在以收缩了的状态收纳于护套等给药(delivery)系统并到达留置场所时，通过解除约束而进行自膨，因而不需要如在留置球囊扩张型支架时所进行的扩张操作。作为自膨型支架，在欧洲上市了由镍钛合金等超弹性合金形成的自膨型支架。通过利用这样的自膨型支架进行治疗，从而显著改善了在AMI治疗中的短期的压接不良。
作为构成支架的材料，对于镍钛等超弹性合金而言，由于具有强的径向力(朝向径向的扩张保持力)，因而对于在治疗的期间将血管壁维持为规定的直径这一方面而言是有效的。但是，由于在经过治疗的期间后仍在长时间向血管壁施加强的径向力，因而与球囊扩张型支架相比，中长期的临床成效中的主要不良心血管事件(Major Adverse CardiacEvents：MACE)、特别是靶病变血运重建(Target Lesion Revascularization：TLR)有时会恶化。
鉴于这样的情形，开发了一种由生物分解性材料形成的支架。由于生物分解性材料在生物体内缓慢地分解，因而预想随着时间经过而使得支架的径向力降低，改善中长期的临床成效(特别是TLR)。
作为这样的具有生物分解性的支架，在日本特表2015-527920号公报(国际公开第2014/018123号)中公开了由下述这样的形状记忆无规共聚物制造的支架，所述形状记忆无规共聚物是由聚(L-丙交酯)(PLLA)及橡胶状聚合物形成的。
另外，在美国专利申请公开第2010/0262223号说明书中公开了一种支架的制造方法，其中，用交联剂将生物分解性聚合物进行交联而形成基材。
发明内容
但是，对于日本特表2015-527920号公报(国际公开第2014/018123号)中记载的支架而言，在从卷曲(crimp)状态(收缩了的状态)至扩张状态的过程中，必须利用球囊导管进行扩张。此外，在日本特表2015-527920号公报(国际公开第2014/018123号)的[0119](国际公开第2014/018123号的38页第2～8行)中，有如下记载：关于使用聚乳酸及聚己内酯为90∶10(摩尔比)的树脂而得到的支架，其在扩张后60分钟向内反弹(recoil)，然后经数天后向外反弹(形状恢复)。在像这样形状恢复迟缓的情况下，变得易于发生支架的压接不良。认为因支架的压接不良，还导致发生支架血栓症，或者根据情况而在血流的作用下使得支架发生移动。因此，要求自膨支架具有从收缩了的状态的直径快速地返回到收缩前的直径的形状恢复的速度。
与此相对，认为如日本特表2015-527920号公报的[0049](国际公开第2014/018123号的18页第14～21行)中记载的那样，在PLLA以及橡胶状聚合物的共聚物中，通过增加橡胶状聚合物的配合量，从而提高聚合物的弹性特性，向内反弹也得以减轻。但是，若简单增加树脂中的橡胶状聚合物，则将不再具有对于支承狭窄后的动脉而言充分的径向强度。
另外，在美国专利申请公开第2010/0262223号说明书中，记载了支架具有自膨的倾向，但是没有研究在体温附近(37℃)从收缩了的状态向向外扩张的形状恢复的速度。此外，在美国专利申请公开第2010/0262223号说明书中，不过是制造了由L-丙交酯与α-烯丙基-σ-戊内酯形成的自交联型聚合物、或者由L-丙交酯-α，α-二烯丙基-σ-戊内酯形成的自交联型聚合物，但对于它们的特性没有进行具体的研究。
此外，在支架从扩张状态缩径为卷曲状态时，在支架支撑件(stent strut)的折回部(Z字形的顶点)附近在拉伸方向与压缩方向上分别施加10％左右的局部性的应力，产生应变。因此，也需要具有针对所产生的应变的耐受性。
因此，本发明的目的在于提供一种自膨型支架，其具有充分的径向力，另外，具有充分的应变耐受性，并且在体温附近(37℃)，在从收缩了的状态将约束解除时向外扩张的形状恢复快。
用于解决课题的手段
本发明是一种自膨型支架，其具有包含源自构成硬质生物分解性聚合物的单体的结构单元(A)、源自构成橡胶状生物分解性聚合物的单体的结构单元(B)、以及源自交联剂的结构单元(C)的交联聚合物，结构单元(C)的含量相对于结构单元(A)与结构单元(B)的总计而言为10重量％以上且小于60重量％。
附图说明
图1是表示一个实施方式涉及的支架的图，(A)是支架的展开图，(B)是(A)的部分放大图。在图1中，3表示第1波状支撑件，4表示第2波状支撑件，5表示连接支撑件，6表示结合部，7表示放射线不透射性标记(marker)，8表示膨出部，9、51表示屈曲部，10表示支架，30表示支架基体，35a、45a表示小屈曲部，38表示第1波状支撑件3的上点，39表示第1波状支撑件3的下点，48表示第2波状支撑件4的下点，49表示第2波状支撑件4的上点。
图2是用于说明恢复率的、表示拉伸试验中的由时间经过带来的行程位移(Stroke、位移的大小)的曲线图。
图3是用于说明恢复率的、拉伸试验中的应力-行程位移线图。
图4是表示实施例25以及比较例7的支架的径向力的测定结果的图。
具体实施方式
以下，说明本发明的实施方式。需要说明的是，本发明不仅仅限定于以下的实施方式。在本说明书中，表示范围的“X～Y”的含义为“X以上Y以下”，只要没有特别记载，则操作以及物性等的测定是在室温(20～25℃)/相对湿度40～50％RH的条件下进行。
本发明的第一实施方式是一种自膨型支架，其具有包含源自构成硬质生物分解性聚合物的单体的结构单元(A)、源自构成橡胶状生物分解性聚合物的单体的结构单元(B)、以及源自交联剂的结构单元(C)的交联聚合物，结构单元(C)的含量相对于结构单元(A)与结构单元(B)的总计而言为10重量％以上且小于60重量％。
根据本实施方式，可提供下述这样的自膨型支架，其在从收缩了的状态将约束解除时形状恢复的速度快，另外，相对于在将支架从扩张状态向卷曲状态缩径之时产生的、朝向支架支撑件的局部性应力而言，具有充分的耐受性，并且径向力提高。
以下，将源自构成硬质生物分解性聚合物的单体的结构单元(A)称为结构单元(A)，将源自构成橡胶状生物分解性聚合物的单体的结构单元(B)称为结构单元(B)，将源自交联剂的结构单元(C)称为结构单元(C)。
交联聚合物呈如下的结构，即，用源自交联剂的结构单元(C)将包含结构单元(A)和结构单元(B)的共聚物进行交联而得到的结构。
由于结构单元(A)为硬质，因而在体温(37℃)附近具有刚性。另外，由于结构单元(B)为橡胶状，因而在体温(37℃)附近具有弹性。因此，通过制成包含结构单元(A)和结构单元(B)的共聚物，从而在体温附近具有刚性以及弹性(从插入时的缩小了的直径恢复到收缩前的直径的性质)这两种性质，但是不易以高性能同时实现这两种性质。在本实施方式中，通过用交联剂将共聚物进行交联，从而可同时实现高的刚性以及弹性。此外，通过相对于结构单元(A)与结构单元(B)的总计而言将交联剂量设为10重量％以上且小于60重量％的范围，从而相对于因在支架从扩张状态朝向卷曲状态缩径之时产生的、向支架支撑件局部性地施加的应力而产生的应变而言，具有充分的耐受性。
因此，通过采用这样的构成，从而能够从插入时直径(组入于给药系统的状态的缩径了的直径，例如，1.5mm)很快地(例如，10秒以内)自膨至留置直径(刚刚留置在体内之后的直径，例如，3.0mm)，进一步，能够从留置直径快速地(例如，20分钟以内)自膨至原来的直径(组入于给药系统之前的没有约束的状态下的自然直径，例如，4.0mm)。另外，由于可发挥充分的径向强度，因而维持朝向血管等的管腔壁的径向的扩张，并且由于具有生物分解性，因而在治愈的同时，支架的径向强度降低。因此认为，根据第一实施方式的自膨型支架，支架的压接不良得以减轻，进一步，树脂随时间经过而分解，由此使得径向力降低，也改善中长期的临床成效(特别是TLR)。
以下，参照附图，对本实施方式的支架进行说明。需要说明的是，为便于说明，附图的尺寸的比率有时进行了夸张而与实际的比率不同。需要说明的是，在说明书的说明中，将支架的长度方向(图1(A)中的左右方向)称为轴向。
首先，对支架的各部的构成进行说明。作为支架，例如，可举出国际公开第2011/034009号(美国专利申请公开第2012/158119号说明书)的图7或者图8的例子。需要说明的是，利用图示进行说明的支架10的构成是一个例子，本发明的支架不限定于此处说明的形状、结构(例如，支撑件的排列、设计(design)等)。
如图1(A)、(B)所示，本实施方式涉及的支架10具有支架基体(支架主体部)30，就整体而言，以在轴向上具有规定长度的大致圆筒形的外形形状而形成。支架10用于通过留置在生物体内的管腔(例如，血管、胆管、气管、食道、其它消化管、尿道等)内并扩开管腔的内腔，从而实现对狭窄或者堵塞部位的治疗。支架10是下述这样的自膨型支架，即，在留置开始后支架基体30以成为预先记忆的形状的规定扩径形状的方式进行自膨。另外，支架10是在生物体内分解吸收的生物分解性支架。对于构成支架10所具有的支架基体30的支撑件而言，利用生物分解性的交联聚合物而构成。对于交联聚合物而言，例如，利用水解而在生物体内分解。
支架基体30具备：从支架基体30的一端侧至另端侧在轴向上延伸且在支架的周向上排列多个的波状支撑件3、4、以及将各相邻的波状支撑件3、4连接的多个连接支撑件5。相邻的波状支撑件3、4具备多个接近部与远离部，连接支撑件5将相邻的波状支撑件3、4的接近部之间连接并且在中央部具有在支架的轴向上延伸的屈曲部51。另外，连接支撑件5的屈曲部51成为向支架10的前端方向延伸的自由端。第1波状支撑件3以及第2波状支撑件4成为正弦波状。
对于支架基体30而言，其成为如下的形态：第1波状支撑件3与第2波状支撑件4是大致相同的波长以及大致相同的振幅，且，第2波状支撑件4相对于第1波状支撑件3而言以大约半个波长部分在支架的轴向上错开。
因此，如图1(B)所示，对于相邻的第1波状支撑件3与第2波状支撑件4而言，第1波状支撑件3的上点38或者下点39与第2波状支撑件4的下点48或者上点49是大致面对的，形成了接近部以及远离部。另外，在支架基体30中，除两端以外，各波状支撑件3、4全都成为相同长度。
而且，在支架基体30中，对于连接支撑件5的连接于波状支撑件3、4的两个端部52、53而言，其形成向连接支撑件5的外侧方向弯曲的小屈曲部。连接支撑件5在该小屈曲部处连接于波状支撑件3的上点38或者下点39、波状支撑件4的下点48或者上点49。
在支架基体30的前端部，在周向上交替地具备将第1波状支撑件3以及第2波状支撑件4的前端部进行结合而形成的屈曲部9、以及在连接支撑件5的屈曲部51上设置的膨出部8。而且，在膨出部8上安装有后述的放射线不透射性标记7。另外，屈曲部9位于与膨出部8相比更靠支架的前端侧。由此，前端侧的造影标记位于与支架端部相比稍靠内侧的位置。由于在直至标记的外侧具有支撑件，因而能够可靠地覆盖病变部。
在支架基体30中，在与将第1波状支撑件3与第2波状支撑件4的前端部结合而形成的屈曲部9相比更靠基端侧的规定距离处，设置有向屈曲部9的内侧屈曲的小屈曲部35a、45a，从而提高了成为长自由端的屈曲部9的扩张保持力。
在支架基体30中，在支架的基端部，第1波状支撑件3以及第2波状支撑件4的基端部全都结合于结合部6。而且，除结合部6以外，不具有朝向支架的基端方向的自由端。换言之，全部的屈曲部均朝向支架的前端方向。由此，使护套相对于支架向前端侧移动时，由于不存在朝向护套(支架收纳构件)的自由端，因此能够实现支架朝向护套(支架收纳构件)的再收纳而不会使支架钩挂于护套。
而且，在结合部6上安装有放射线不透射性标记7。对于结合部6而言，其具备有在端部方向上隔开规定距离并平行延伸的2个框部(frame part)，放射线不透射性标记7包围2个框部的大致整体或者一部分。另外，放射线不透射性标记7为薄长方体状，并且通过将2个框部收纳于内部且使得中央部凹陷，从而固定于2个框部。作为放射线不透射性标记的形成材料，例如，可适宜地使用选自由铱、铂、金、铼、钨、钯、铑、钽、银、钌及铪组成的元素组中的一种元素(单质)或者二种以上的元素(合金)。
本发明的支架包含支架以及支架移植物。
关于支架的厚度，可采用以往的一般性的厚度。例如，支架的厚度为50～500μm左右，从支承性与分解时间的关系考虑，优选为60～300μm左右，更优选为70～200μm左右。关于本实施方式涉及的支架基体，由于具有优异的力学特性(例如，扩张保持力)，因而能够将支架制成薄壁。
对于支架的尺寸而言，也可根据目的、功能而适当调节。例如，扩张后的支架的外径(直径)优选为1～40mm左右，更优选为1.5～10mm左右，特别优选为2～5mm左右。
另外，支架的长度也没有特别限制，可根据待处置的疾病进行适当选择，例如优选为5～300mm左右，更优选为10～50mm左右。
支架基体30由交联聚合物构成。交联聚合物包含源自构成硬质生物分解性聚合物的单体的结构单元(A)、源自构成橡胶状生物分解性聚合物的单体的结构单元(B)、以及源自交联剂的结构单元(C)。交联聚合物具有利用结构单元(C)而使聚合物链交联而成的结构，具体而言，交联聚合物优选通过将包含结构单元(A)及结构单元(B)的共聚物、与相对于该共聚物而言为10重量％以上且小于60重量％的交联剂进行聚合而成。
对于硬质生物分解性聚合物而言，所谓聚合物是硬质的，是指通过将单体聚合而得到的均聚物的玻璃化转变温度(Tg)为40℃以上的聚合物。玻璃化转变温度为40℃以上的聚合物在体温(37℃附近)具有刚性。因此，关于具有构成这样的硬质生物分解性聚合物的单体的共聚物，在留置在管腔内之时也仍能够维持径向的力。
对于玻璃化转变温度而言，采用通过使用Perkin Elmer公司制造的DiamondDSC利用JIS K7121：2012(塑料的转变温度测定法)法而测得的值。
另外，在本说明书中，所谓“生物分解性”，是指在实施例中记载的生物分解性试验中，相对于水解试验前的断裂伸长率而言的水解试验后的断裂伸长率为90％以下(下限0％)。
作为构成硬质生物分解性聚合物的单体，具体而言，可举出L-乳酸(聚L-乳酸(PLLA)的Tg60℃)、D-乳酸(聚D-乳酸(PDLA)的Tg60℃)、乙醇酸(聚乙醇酸(PGA)的Tg45℃)，等等。这些单体可单独使用1种，也可并用2种以上。例如，可并用L-乳酸与乙醇酸，另外，也可并用L-乳酸与D-乳酸。
其中，由于生物分解性以及机械强度优异，因而构成硬质生物分解性聚合物的单体优选为乳酸及/或乙醇酸，更优选为乳酸，进一步优选为L-乳酸。
需要说明的是，在乳酸的情况下，无法通过直接缩聚的方法来进行高分子量化，因而可通过使用丙交酯在根据需要使用的催化剂的存在下进行开环聚合从而进行聚合。丙交酯包括：L-乳酸的环状二聚物即L-丙交酯、D-乳酸的环状二聚物即D-丙交酯、D-乳酸与L-乳酸进行环状二聚化而得到的内消旋-丙交酯及作为D-丙交酯与L-丙交酯的外消旋混合物的DL-丙交酯。另外，同样地，对于乙醇酸而言，由于无法通过直接缩聚的方法来进行高分子量化，因而可使用乙交酯的开环聚合。
对于橡胶状生物分解性聚合物而言，所谓聚合物为橡胶状，是指通过将单体进行聚合而得到的均聚物的Tg为30℃以下的聚合物。关于玻璃化转变温度为30℃以下的聚合物，在体温(37℃附近)具有弹性。因此，对于具有构成这样的橡胶状生物分解性聚合物的单体的共聚物而言，能够从在给药系统中缩径了的状态出发、在留置后恢复为收缩前的直径。
作为构成橡胶状生物分解性聚合物的单体，可使用ε-己内酯、σ-丁内酯、σ-戊内酯等内酯系单体；4-羟基丁酸酯、3-羟基丁酸酯、3-羟基戊酸酯等羟基烷酸酯；三亚甲基碳酸酯、亚乙基琥珀酸酯、亚丁基琥珀酸酯、对二氧杂环己酮(paradioxanone)等。这些单体可单独使用1种，也可并用2种以上。
其中，从分解为低毒性的单体出发，作为构成橡胶状生物分解性聚合物的单体，优选为ε-己内酯(聚己内酯的Tg为-54℃)、对二氧杂环己酮(聚二氧杂环己酮的Tg为-10℃)、三亚甲基碳酸酯(聚三亚甲基碳酸酯的Tg为-18℃)，更优选为ε-己内酯(聚己内酯的Tg为-54℃)、三亚甲基碳酸酯(聚三亚甲基碳酸酯的Tg为-18℃)，更优选为ε-己内酯。
关于本实施方式的适宜的方式，构成硬质生物分解性聚合物的单体为乳酸，构成橡胶状生物分解性聚合物的单体为ε-己内酯。具体而言，包含结构单元(A)和结构单元(B)的共聚物优选由-(C3H4O2)n-(C6H10O2)m-表示。此处n以及m表示聚合物中的各结构单元的摩尔分率。
结构单元(A)与结构单元(B)的构成比没有特别限定，但是相对于结构单元(A)与结构单元(B)的总计而言，结构单元(B)优选为10摩尔％以上，更优选为10～60摩尔％，进一步优选为10～35摩尔％，进一步更优选为10～30摩尔％，特别优选为20～30摩尔％，这是由于形状恢复更快、更能够提高径向力。通过使结构单元(B)的含量为10摩尔％以上，从而可获得弹性变高、从插入时直径出发的形状恢复快的支架。另外，通过使结构单元(B)的含量为60摩尔％以下，从而能够确保径向力。需要说明的是，结构单元(A)与(B)的构成比通常为在制造时的各单体的聚合比。
关于包含结构单元(A)和结构单元(B)的共聚物，可以是无规共聚物，也可以是嵌段共聚物。关于嵌段共聚物，可以为二嵌段(AB)、三嵌段(ABA或者BAB)、多嵌段(ABABA或者BABAB)等中的任意。
关于包含结构单元(A)和结构单元(B)的共聚物，也可包含源自可与构成橡胶状生物分解性聚合物的单体以及构成硬质生物分解性聚合物的单体进行共聚的其它单体的结构单元。考虑本发明的效果，则这样的其它单体优选为5重量％以下，更优选为2重量％以下，特别优选为实质上不包含。所谓实质上不包含，是指优选为0.01重量％以下(下限0重量％)。
作为包含结构单元(A)和结构单元(B)的共聚物的制造方法，可参考以往公知的方法来制造。例如，在结构单元(A)为乳酸、结构单元(B)为ε-己内酯的情况下，可以以作为乳酸的环状二聚物的丙交酯以及ε-己内酯为原料，在金属催化剂的存在下进行聚合反应。作为金属催化剂，可举出氯化锡、辛酸锡、氯化锌、乙酸锌、氧化铅、碳酸铅、氯化钛、烷氧基钛、氧化锗、氧化锆，等等。另外，聚合反应也可在有机溶剂的存在下进行。此外，也可在聚合反应之时使用聚合引发剂。丙交酯包括：L-乳酸的环状二聚物即L-丙交酯、D-乳酸的环状二聚物即D-丙交酯、D-乳酸与L-乳酸进行环状二聚化而得到的内消旋(meso)-丙交酯及作为D-丙交酯与L-丙交酯的外消旋混合物的DL-丙交酯。本发明中可使用任意的丙交酯。另外，也能够将多个上述单体进行组合而合成。
关于上述共聚物的重均分子量，从机械强度的提高以及生物分解性的观点考虑，优选为100,000～1,000,000，更优选为150,000～800,000，进一步优选为150,000～600,000。需要说明的是，在本说明书中，重均分子量是利用将聚苯乙烯设为标准物质的凝胶渗透色谱法(Gel Permeation Chromatography、GPC)在下述测定条件下进行测定得到的值。
(分子量的测定条件)
装置：Semi-micro GPC系统LC-20AD(株式会社岛津制作所制造)检测器：Shodex(注册商标)RI-104(昭和电工株式会社制造)
色谱柱：Shodex(注册商标)GPC LF-404(昭和电工株式会社制造)
色谱柱温度：40℃
流动相容剂：CHCl3
流速：0.15mL/min
注入量：20μL
试样的制备：向待测定样品6mg中，加入流动相容剂2mL进行溶解，然后利用0.45μm的PTFE膜过滤器进行过滤。
关于包含结构单元(A)和结构单元(B)的共聚物，也可使用市售品，作为市售品，可举出Resomer(注册商标)LC703S、Resomer(注册商标)DLCL9010、Resomer(注册商标)LT706S(以上，EVONIK Industries公司制造)；BioDegmer(注册商标)LCL(75：25)、BioDegmer(注册商标)LCL(60：40)、BioDegmer(注册商标)LCL(50：50)、BioDegmer(注册商标)LCL(90：10)、BioDegmer(注册商标)LCL(65：35)(以上，BMG Inc.制造)，等等。
以下，也将包含结构单元(A)和结构单元(B)的共聚物简称为共聚物。
结构单元(C)源自交联剂。
关于结构单元(C)中的交联剂，优选为具有2个以上的聚合性不饱和键的单体。作为聚合性不饱和键，优选为丙烯酰基(CH2＝CH-CO-)、甲基丙烯酰基(CH2＝C(CH3)-CO-)或者乙烯基(CH2＝CH-)。
作为交联剂，具体可举出：二乙二醇二丙烯酸酯、1，4-丁二醇二丙烯酸酯、1，3-丁二醇二丙烯酸酯、二丙烯酸二环戊酯(dicyclopentanyl diacrylate)、丙三醇二丙烯酸酯、1，6-己二醇二丙烯酸酯、新戊二醇二丙烯酸酯、四乙二醇二丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、二乙二醇二甲基丙烯酸酯、三乙二醇二甲基丙烯酸酯、1，4-丁二醇二甲基丙烯酸酯、1，3-丁二醇二甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸二环戊酯、丙三醇二甲基丙烯酸酯、1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯、新戊二醇二甲基丙烯酸酯、四乙二醇二甲基丙烯酸酯、1，9-壬二醇二甲基丙烯酸酯、1，10-癸二醇二甲基丙烯酸酯等2官能(甲基)丙烯酸酯；三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、四羟甲基甲烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯等3官能(甲基)丙烯酸酯；季戊四醇四丙烯酸酯、二(三羟甲基丙烷)四丙烯酸酯、二季戊四醇六丙烯酸酯、二季戊四醇单羟基五丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二(三羟甲基丙烷)四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇六甲基丙烯酸酯、二季戊四醇单羟基五甲基丙烯酸酯等4官能以上的(甲基)丙烯酸酯；N，N’-亚甲基双丙烯酰胺、N，N’-亚甲基双甲基丙烯酰胺、N，N’-亚乙基双丙烯酰胺、N，N’-亚乙基双甲基丙烯酰胺、N，N’-六亚甲基双丙烯酰胺、N，N’-六亚甲基双甲基丙烯酰胺、N，N’-亚苄基双丙烯酰胺、N，N’-双(丙烯酰胺亚甲基)尿素；偏苯三酸三烯丙酯、均苯四酸三烯丙酯、草酸二烯丙酯等羧酸的烯丙酯；氰脲酸三烯丙酯、异氰脲酸三烯丙酯等氰脲酸或异氰脲酸的烯丙酯；N-苯基马来酰亚胺、N，N’-间亚苯基双马来酰亚胺等马来酰亚胺系化合物；邻苯二甲酸二炔丙基酯、马来酸二炔丙基酯等具有2个以上的三键的化合物；二乙烯基苯等。
对于交联剂而言，从形状恢复性进一步提高的方面考虑，更优选为具有丙烯酰基(CH2＝CH-CO-)、或者甲基丙烯酰基(CH2＝C(CH3)-CO-)的单体。即，交联剂优选为多官能(甲基)丙烯酸酯。此外，从初期的径向力优异的方面考虑，对于交联剂而言，多官能(甲基)丙烯酸酯进一步优选为4官能以上的(甲基)丙烯酸酯，特别优选为4～6官能的(甲基)丙烯酸酯。
其中，交联剂优选为季戊四醇四丙烯酸酯、二(三羟甲基丙烷)四丙烯酸酯、二季戊四醇六丙烯酸酯、二季戊四醇单羟基五丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二(三羟甲基丙烷)四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇六甲基丙烯酸酯、二季戊四醇单羟基五甲基丙烯酸酯，更优选为季戊四醇四丙烯酸酯及/或二季戊四醇六丙烯酸酯。
另外，优选是交联剂的溶解度参数、与结构单元(A)以及结构单元(B)的溶解度参数的加权平均值(weighted average value)之差的绝对值为5(J/cm3)1/2以内。即，在第一实施方式的适宜的方式中，对于交联聚合物而言，其是通过使前述交联剂与包含源自构成硬质生物分解性聚合物的单体的结构单元(A)、以及源自构成橡胶状生物分解性聚合物的单体的结构单元(B)的共聚物进行聚合而成的，并且交联剂的溶解度参数的值、与结构单元(A)及结构单元(B)的溶解度参数的加权平均值之差(以下，也称为溶解度参数差)的绝对值为5(J/cm3)1/2以内。通过使溶解度参数之差为5(J/cm3)1/2以内，从而变得更加容易获得本发明的效果(形状恢复快(高恢复率)、径向力高(高杨氏模量))。认为这是由于，通过使交联剂与共聚物的相容性高，从而使得交联反应均匀地进行。溶解度参数差更优选为2(J/cm3)1/2以内，特别优选为1.5(J/cm3)1/2以内。需要说明的是，溶解度参数差的下限为0。
所谓“溶解度参数(SP值)”，是指根据基于Fedors法的式子求出的SP值。具体而言，如Robert F Fedor、Poly Eng Sci 1974；14(2)：147-154中记载的那样，SP值可由下述式(1)算出。
[数学式1]
SP＝(ΔEv/V)1/2 (1)
式中，ΔEv表示摩尔内聚能(the energy of vaporization at a giventemperature)，V表示摩尔容积(molar volume)。需要说明的是，在本申请中，“规定温度(agiven temperature)”是指25℃下的测定值。
另外，结构单元(A)以及结构单元(B)的溶解度参数的加权平均值如以下那样那样求出。
[数学式2]
SPco＝SPA×NA+SPB×NB
SPco：结构单元(A)以及结构单元(B)的溶解度参数的加权平均值
SPA：结构单元(A)的SP值
SPB：结构单元(B)的SP值
NA：结构单元(A)在共聚物中的摩尔分率
NB：结构单元(B)在共聚物中的摩尔分率
交联剂可单独使用1种，也可并用2种以上。
对于结构单元(C)的含量而言，相对于结构单元(A)与结构单元(B)的总计，为10重量％以上且小于60重量％。结构单元(C)的含量相对于结构单元(A)与结构单元(B)的总计而言小于10重量％时，杨氏模量显著降低，变得无法维持径向的扩张力(后述的比较例4或者比较例5)。另一方面，结构单元(C)的含量相对于交联聚合物而言为60重量％以上时，树脂变脆，应变耐受性降低(后述的比较例3)。关于结构单元(C)的含量，从提高支架的扩张力的观点考虑，相对于结构单元(A)与结构单元(B)的总计，优选为超过10重量％，更优选为15重量％以上，进一步优选为20重量％以上，进一步更优选为25重量％以上，特别优选为30重量％以上。另外，关于结构单元(C)，从应变耐受性的观点考虑，相对于结构单元(A)与结构单元(B)的总计，优选为50重量％以下，更优选为45重量％以下，进一步优选为40重量％以下。关于结构单元(C)，相对于结构单元(A)与结构单元(B)的总计，优选为10～50重量％，更优选为10～45重量％，进一步优选为10～40重量％，进一步更优选为20～40重量％，特别优选为25～40重量％，最优选为30～40重量％。另外，在交联剂为4官能的(甲基)丙烯酸酯的情况下，关于结构单元(C)的含量，从杨氏模量高的方面您考虑，相对于结构单元(A)与结构单元(B)的总计，优选为20～50重量％，更优选为30～50重量％，从形状恢复与径向力的平衡的方面，特别优选为30～40重量％。此外，交联剂为6官能的(甲基)丙烯酸酯的情况下，关于结构单元(C)的含量，从杨氏模量高的方面考虑，相对于结构单元(A)与结构单元(B)的总计，优选为30～50重量％。
需要说明的是，关于结构单元(C)的含量，与制造阶段的交联剂的添加量一致。另外，可通过利用水解将支架材料分解为单体结构单元，利用HPLC对含有结构单元(C)的单体进行定量，从而获得结构单元(C)的含量。
关于交联聚合物，可通过将共聚物与、相对于共聚物为10重量％以上且小于60重量％的交联剂进行聚合而获得。交联聚合物的制造方法见后述。
所谓交联，是指将1个聚合物链与其它聚合物链进行连结的化学键。例如，作为非限定性的例示，利用紫外线照射等将共聚物中的C-H键切断，使得所生成的自由基部与、交联剂中的不饱和结合部进行反应，从而形成由交联剂进行交联而得到的结构。
关于交联聚合物，除了结构单元(A)、(B)以及(C)之外，也可包含具有生物分解性的其它结构单元。作为为将该其它结构单元导入聚合物而使用的化合物，例如可举出羟基羧酸、二羧酸、多元醇、环酯肽类(cyclic depsipeptide)等。另外，关于该其它结构单元的含有比率，相对于交联聚合物的结构单元的整体，优选为0～10摩尔％，更优选为0～5摩尔％。
交联聚合物的杨氏模量优选为400N/mm2以上，更优选为500N/mm2以上，进一步优选为550N/mm2以上。通过使杨氏模量为这样的范围，从而使得径向力高，确保机械强度。交联聚合物的杨氏模量进一步优选为600N/mm2以上，进一步更优选为800N/mm2以上，特别优选为1000N/mm2以上。交联聚合物的杨氏模量越高则越优选，因而其上限没有特别限定，但通常为3000N/mm2以下。关于交联聚合物的杨氏模量，能够根据交联剂的添加量、交联剂种类(交联剂与共聚物的组合)等来控制。交联剂相对于共聚物的添加量越多，则杨氏模量越倾向于变大。
对于交联聚合物的杨氏模量而言，采用通过后述实施例中记载的方法测定得到的值。
关于交联聚合物，10秒后恢复率优选为70％以上。通过使10秒后恢复率为70％以上，从而可从插入时的缩径立即恢复为收缩前的直径，而无须利用球囊导管进行扩张并且减轻压接不良。10秒后恢复率更优选为72％以上，进一步优选为75％以上。10秒后恢复率的上限为100％，但通常为95％以下。关于10秒后恢复率，可利用结构单元(B)的种类、量、结构单元(C)的种类、量来控制。结构单元(B)的比例越高，则10秒后恢复率变得越高。另外，存在有结构单元(C)的比例越高则10秒后恢复率变得越高的倾向。
另外，交联聚合物的20分钟后恢复率优选为90％以上，更优选为91.0％以上。通过使20分钟后恢复率为90％以上，从而成为能够从插入时的缩径大致恢复为收缩前的直径的支架，压接不良得以减轻。20分钟后恢复率的上限为100％。
关于交联聚合物的10秒后恢复率或20分钟后恢复率，采用通过后述实施例中记载的方法测定得到的值。
在本说明书中，将构成支架基体的树脂(例如，交联聚合物)的20分钟后恢复率为70％以上的支架作为自膨支架。
关于本实施方式的适宜的方式，交联聚合物的杨氏模量为500N/mm2以上，且10秒后恢复率为70％以上。关于本实施方式的其它优选实施方式，交联聚合物的杨氏模量为600N/mm2以上，且10秒后恢复率为70％以上。关于本实施方式的进一步其它优选实施方式，交联聚合物的杨氏模量为800N/mm2以上，且10秒后恢复率为70％以上。关于本实施方式的进一步其它优选实施方式，交联聚合物的杨氏模量为800N/mm2以上，且10秒后恢复率为72％以上。
交联聚合物的玻璃化转变温度(Tg)优选为45℃以下，更优选为40℃以下。通过使得交联聚合物的玻璃化转变温度为上述温度范围内，从而在体内附近的温度具有弹性，因而成为恢复快的支架。需要说明的是，玻璃化转变温度越低则越优选，但通常为-50℃以上。
低于交联聚合物而言，凝胶分率(gel fraction)优选为50％以上，更优选为60％以上。通过使凝胶分率为上述范围内，从而可充分地进行交联，能够获得所期望的效果。即，根据凝胶分率而掌握交联的程度。凝胶分率的上限没有特别限定，优选为100％以下。凝胶分率采用利用下述实施例中记载的方法测定而得到的值。
或者，关于交联聚合物中的交联的程度(例如，交联密度)，也可利用追踪利用DSC得到的熔解热峰的减少程度的方法等来测定。
此外，关于支架，使用纳米压痕仪(nano indenter)进行加载卸载试验时的马氏硬度(Martens’hardness)(以下也简称为马氏硬度)优选为50N/mm2以上。通过使马氏硬度为50N/mm2以上，从而使得径向力高，确保机械强度。马氏硬度更优选为100N/mm2以上。由于支架的马氏硬度越高则越优选，因而其上限没有特别限定，但通常为200N/mm2以下。关于支架的马氏硬度，能够利用交联剂的添加量、交联剂种类(交联剂与共聚物的组合)等来控制。交联剂相对于基体聚合物(共聚物)的添加量越变多，则马氏硬度越倾向于变大。
关于交联聚合物，考虑水解的容易度、即、生物分解性时，结晶性越低越好(非晶性越高越好)。因此，在制造工序中并不特别需要退火等提高结晶性的操作。
本发明的第二实施方式是一种自膨型支架的制造方法，其中，使包含源自构成硬质生物分解性聚合物的单体的结构单元(A)及源自构成橡胶状生物分解性聚合物的单体的结构单元(B)的共聚物、与相对于该共聚物而言为10重量％以上且小于60重量％的交联剂进行聚合，从而获得交联聚合物，使用该交联聚合物获得支架。
源自构成硬质生物分解性聚合物的单体的结构单元(A)、以及源自构成橡胶状生物分解性聚合物的单体的结构单元(B)、以及包含它们的共聚物是如上所述。
另外，交联剂的具体例子是如上所述。
共聚物与交联剂的聚合没有特别限定，可以是溶液聚合、本体聚合等中的任意方式。关于在溶液聚合之时使用的溶剂，是可溶解共聚物以及交联剂的溶剂即可，例如，可举出氯仿、1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇、N-N-二甲基甲酰胺等。
作为聚合方法，从可容易地将不饱和键活化的方面考虑，优选为光聚合。作为此时使用的光(活性放射线)，可举出电子束、α射线、β射线、γ射线等电离性放射线，紫外线等。其中，从制造设备简易，制造简便的方面考虑，聚合物与交联剂的聚合优选在紫外线照射下进行。紫外线的波长优选为200～400nm。另外，关于紫外线的照射量(累积光量)，可按照聚合可适当进行的方式适当设定，例如为500～20,000mJ/cm2，优选为1,000～5,000mJ/cm2。
另外，为了提高聚合效率性，在紫外线照射下进行聚合的情况下，优选在光聚合引发剂的存在下进行聚合。作为光聚合引发剂，根据所照射的紫外线波长而选择即可，可以是苄基二甲基缩酮、α-羟基烷基苯酮、α-氨基烷基苯酮等烷基苯酮系；MAPO、BAPO等酰基氧化膦系；肟酯系等中的任意。从聚合效率的观点考虑，优选为烷基苯酮系，更优选为α-羟基烷基苯酮。
作为光聚合引发剂的具体例子，可举出2-羟基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮、1-羟基-环己基-苯基-酮等α-羟基烷基苯酮；2-甲基-1[4-甲基苯硫基]-2-吗啉代丙烷-1-酮、2-苄基-2-二甲基氨基-1-(4-吗啉代苯基)丁酮-1，2-二甲基氨基-2-(4-甲基苄基)-1-(4-吗啉-4-基苯基)丁烷-1-酮等α-氨基烷基苯酮；二苯基(2，4，6-三甲基苯甲酰基)-氧化膦、苯基双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)等酰基氧化膦系等。
光聚合引发剂可使用市售品，作为市售品，可举出Irgacure(注册商标)2959、184、1173、907、369E、379EG、TPO、819(以上，巴斯夫公司制造)等。
光聚合引发剂可单独使用1种，也可并用2种以上。
关于光聚合引发剂的量，相对于交联剂的量而言，优选为1～20重量％，更优选为2～15重量％。
进行光照射的时机没有特别限定，可在利用挤出或注射成型等将包含共聚物及交联剂的混合物成型为管(tube)形状后，进行光照射。需要说明的是，其后，可利用激光切割(laser cut)等加工为所期望的支架形状。此外，也可利用挤出或者注射成型等将包含共聚物及交联剂的混合物成型为管形状后，利用激光切割等加工为所期望的支架形状，然后进行光照射。另外，也可利用注射成型等将包含共聚物及交联剂的混合物加工为支架形状，然后进行光照射。
在支架中，除交联聚合物以外，还可在不损害本发明目的效果的范围内包含其它成分。作为其它成分，例如，可例示抑制在将支架留置于病变部之时可能发生的脉管系的狭窄、堵塞的药剂等。具体而言，可举出抗癌剂、免疫抑制剂、抗生物质、抗血栓药、HMG-CoA还原酶抑制剂、ACE抑制剂、钙拮抗剂、抗高脂血症药、整合素(integrin)抑制药、抗过敏剂、抗氧化剂、GPIIbIIIa拮抗药、类视色素(retinoid)、脂质改善药、抗血小板药、以及抗炎药等。这些药剂具有可通过控制病变部组织的细胞的行为从而治疗病变部这样的优点。关于上述那样的其它成分，可与交联聚合物一同地构成支架基体，也可在构成交联聚合物的支架基体上以涂布层的形式存在。
抗癌剂没有特别限制，例如，优选为紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)、伊立替康(irinotecan)、吡柔比星(pirarubicin)等。
免疫抑制剂没有特别限制，例如，优选为西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)、佐他莫司(zotarolimus)等西罗莫司(sirolimus)衍生物、百奥莫司(biolimus)(例如，百奥莫司(biolimus)A9(注册商标))、他克莫司(tacrolimus)、硫唑嘌呤(azathioprine)、环孢素(cyclosporin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)、胍立莫司(gusperimus)等。
抗生物质没有特别限制，例如，优选为丝裂霉素(mitomycin)、阿霉素(adriamycin)、多柔比星(doxorubicin)、放线菌素(actinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、伊达比星(idarubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、阿柔比星(aclarbicin)、表阿霉素(epirubicin)、净司他丁苯马聚合物(zinostatin stimalamer)等。
抗血栓药没有特别限制，例如，优选为阿斯匹林、噻氯匹定(ticlopidine)、阿加曲班(argatroban)等。
HMG-CoA还原酶抑制剂没有特别限制，例如，优选为西立伐他汀(cerivastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)钠、阿托伐他汀(atorvastatin)、匹他伐他汀(pitavastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)钠、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)等。
ACE抑制剂没有特别限制，例如，优选为喹那普利(quinapril)、群多普利(trandolapril)、替莫普利(temocapril)、地拉普利(delapril)、马来酸依那普利(enalapril maleate)、卡托普利(captopril)等。
钙拮抗剂没有特别限制，例如，优选为硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、贝尼地平(benidipine)、尼索地平(nisoldipine)等。
抗高脂血症剂没有特别限制，例如，优选为普罗布考(probucol)。
整合素(integrin)抑制药没有特别限制，例如，优选为AJM300。
抗过敏剂没有特别限制，例如，优选为曲尼司特(tranilast)。
抗氧化剂没有特别限制，例如，优选为α-生育酚、儿茶素、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚。
GPIIbIIIa拮抗药没有特别限制，例如，优选为阿昔单抗(abciximab)。
类视色素(retinoid)没有特别限制，例如，优选为全反式维甲酸(all-transretinoic acid)。
脂质改善药没有特别限制，例如，优选为二十碳五烯酸。
抗血小板药没有特别限制，例如，优选为噻氯匹定(ticlopidine)、西洛他唑(cilostazol)、氯吡格雷(clopidogrel)。
抗炎剂没有特别限制，例如，优选为地塞米松(dexamethasone)、泼尼松龙(prednisolone)等甾体。
在支架除包含交联聚合物以外还包含其它成分的情况下，相对于支架整体，例如包含总计为80重量％以上、优选包含90重量％以上、更优选包含95重量％以上(上限100重量％)的交联聚合物，剩余部分是其它成分。
关于本发明的支架，除上述支架基体之外，也可在不损害本发明目的效果的范围内，使用任意的生物分解性材料而在支架基体上设置涂布层。在涂布层的形成中使用的生物分解性材料没有特别限定，但例如，可例示选自由聚酯、聚酸酐、聚碳酸酯、聚磷腈(polyphosphazene)、聚磷酸酯、多肽、多糖、蛋白质、纤维素组成的组中的聚合物，更具体而言，为选自由聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酯、乳酸-己内酯共聚物、聚羟基丁酸、聚苹果酸、聚-α-氨基酸、胶原蛋白、层粘连蛋白(laminin)、硫酸乙酰肝素、纤维连接蛋白(fibronectin)、玻连蛋白(vitronectin)、硫酸软骨素、以及透明质酸(hyaluronicacid)组成的组中的至少1种或者共混物，考虑到在生物体内分解，优选为医学上安全的物质。可通过调节对支架外表面(支架基体外表面)进行涂布的生物分解材料的分子量、纯化度、结晶度而将亲水性抑制为低，从而使强度维持期间变长。例如，可通过提高上述的生物分解性材料的纯化度而排除未反应的单体、低分子量各成分，或者通过提高结晶度而将侵入于支架骨架内部的水分量进行抑制，从而使得水解时间变长。另外，也可以以任意的比例(例如以1∶99～99∶1(w/w)、优选以95∶5～80∶20(w/w)的比例)含有上述的涂布层形成生物分解性材料与上述的药剂中的1种或2种以上，并将涂布层制成药剂涂布层。涂布层的形成方法没有特别限制，可将通常的涂布方法同样地、或者适宜修饰而应用。具体而言，可应用如下的方法：将生物分解性材料、以及根据需要的上述药剂及适当的溶剂进行混合而制备混合物，将该混合物涂布于支架基体。
实施例
使用以下实施例和比较例来说明本发明的效果。在实施例中存在有使用“份”或者“％”的表述的情况，只要没有特别说明，就表示“重量份”或者“重量％”。另外，只要没有特别记载，各操作是在室温(25℃)下进行。
(实施例1)
将L-乳酸∶ε-己内酯＝75：25摩尔比的L-乳酸/ε-己内酯共聚物(BMG Inc.、BioDegmer(注册商标)LCL(75∶25)、SP值22.6、分子量570,000)1g、作为交联剂的季戊四醇四丙烯酸酯(SP值21.5、PETA)(Sigma-Aldrich公司制造)0.1g、2-羟基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮(2-Hydroxy-1-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-2-methyl-1-propanone)(Irgacure(注册商标)2959，巴斯夫公司制造)0.01g、以及氯仿29.6g进行混合而制备聚合物溶液。
将聚合物溶液按照不混入气泡的方式流入于φ100mm的PFA培养皿，在室温下风干1晚而获得了流延薄膜(cast film)。针对所获得的薄膜，使用UV照射装置(VB-15201BY-A、USHIO INC.制造)分别从表面背面按照累积光量成为3000mJ/cm2的方式照射波长365nm的UV光而形成薄膜(厚度约0.1mm)，将由此形成的薄膜从培养皿剥离，获得了试验薄膜。
(实施例2)
将交联剂的量从0.1g变更为0.2g，除此以外，与实施例1同样地操作而获得了试验薄膜。
(实施例3)
将交联剂的量从0.1g变更为0.3g，除此以外，与实施例1同样地操作而获得了试验薄膜。
(实施例4)
将交联剂的量从0.1g变更为0.4g，除此以外，与实施例1同样地操作而获得了试验薄膜。
(实施例5)
将交联剂的量从0.1g变更为0.5g，除此以外，与实施例1同样地操作而获得了试验薄膜。
(实施例6)
将交联剂种类从季戊四醇四丙烯酸酯变更为二季戊四醇六丙烯酸酯(SP值22.5、DPEHA)(Sigma-A1drich公司制造)，除此以外，与实施例2同样地操作而获得了试验薄膜。
(实施例7)
将交联剂种类从季戊四醇四丙烯酸酯变更为二季戊四醇六丙烯酸酯(SP值22.5、DPEHA)(Sigma-Aldrich公司制造)，除此以外，与实施例4同样地操作而获得了试验薄膜。
(实施例8)
将交联剂种类从季戊四醇四丙烯酸酯变更为乙二醇二甲基丙烯酸酯(SP值18.2、EGDM)(Sigma-Aldrich公司制造)，除此以外，与实施例2同样地操作而获得了试验薄膜。
(实施例9)
将交联剂种类从季戊四醇四丙烯酸酯变更为乙二醇二甲基丙烯酸酯(SP值18.2、EGDM)(Sigma-Aldrich公司制造)，除此以外，与实施例1同样地操作而获得了试验薄膜。
(实施例10)
在实施例9中，不添加聚合引发剂，并且利用电子束25kGy进行了交联，除此以外，与实施例9同样地操作而获得了试验薄膜。
(实施例11)
在实施例1中，将L-乳酸∶ε-己内酯＝75∶25摩尔％的L-乳酸/ε-己内酯共聚物变更为L-乳酸∶ε-己内酯＝90∶10摩尔％的L-乳酸/ε-己内酯共聚物(乳酸-己内酯共聚物；BMGInc.、BioDegmer(注册商标)LCL(90∶10)、(SP值22.9、分子量530,000)，除此以外，与实施例1同样地操作而获得了试验薄膜。
(实施例12)
将交联剂的量从0.1g变更为0.3g，除此以外，与实施例11同样地操作而获得了试验薄膜。
(实施例13)
将交联剂的量从0.1g变更为0.4g，除此以外，与实施例11同样地操作而获得了试验薄膜。
(实施例14)
在实施例2中，将L-乳酸∶ε-己内酯＝75∶25摩尔％的L-乳酸/ε-己内酯共聚物变更为L-乳酸∶ε-己内酯＝65∶35摩尔％的L-乳酸/ε-己内酯共聚物(乳酸-己内酯共聚物；BMGInc.、BioDegmer(注册商标)LCL(65：35)、(SP值22.4、分子量320,000)，除此以外，与实施例2同样地操作而获得了试验薄膜。
(实施例15)
将交联剂的量从0.2g变更为0.3g，除此以外，与实施例14同样地操作而获得了试验薄膜。
(实施例16)
将交联剂的量从0.2g变更为0.5g，除此以外，与实施例14同样地操作而获得了试验薄膜。
(实施例17)
在实施例4中，将L-乳酸∶ε-己内酯＝75∶25摩尔％的L-乳酸/ε-己内酯共聚物变更为L-乳酸∶ε-己内酯＝60∶40摩尔％的L-乳酸/ε-己内酯共聚物(BMG Inc.、BioDegmer(注册商标)LCL(60∶40)、SP值22.3、分子量370,000)，除此以外，与实施例4同样地操作而获得了试验薄膜。
(实施例18)
将交联剂种类从乙二醇二甲基丙烯酸酯变更为异氰酸三烯丙酯(SP值29.2、TAIC)(Sigma-Aldrich公司制造)，除此以外，与实施例1同样地操作而获得了试验薄膜。
(实施例19)
将交联剂的量从0.1g变更为0.3g，除此以外，与实施例18同样地操作而获得了试验薄膜。
(实施例20)
将交联剂的量从0.1g变更为0.5g，除此以外，与实施例18同样地操作而获得了试验薄膜。
(实施例21)
将交联剂种类从乙二醇二甲基丙烯酸酯变更为异氰酸三烯丙酯(SP值29.2、TAIC)(Sigma-Aldrich公司制造)，除此以外，与实施例10同样地操作而获得了试验薄膜。
(实施例22)
在实施例4中，将L-乳酸∶ε-己内酯＝75∶25摩尔％的L-乳酸/ε-己内酯共聚物变更为DL-乳酸∶ε-己内酯＝90∶10摩尔％的DL-乳酸/ε-己内酯共聚物(乳酸-己内酯共聚物；EVONIK Industries社、商品名Resomer(注册商标)DLCL9010、Mw：180，000、乳酸单元：己内酯单元＝90：10(摩尔/摩尔))，除此以外，与实施例4同样地操作而获得了试验薄膜。
(实施例23)
在实施例3中，将L-乳酸∶ε-己内酯＝75∶25摩尔％的L-乳酸/ε-己内酯共聚物变更为L-乳酸∶三亚甲基碳酸酯＝70∶30摩尔％的L-乳酸/三亚甲基碳酸酯共聚物(EVONIKIndustries社、商品名Resomer(注册商标)LT706S、Mw：250,000、乳酸单元∶三亚甲基碳酸酯单元＝70∶30(摩尔/摩尔))，除此以外，与实施例3同样地操作而获得了试验薄膜。
(比较例1)
将聚L-乳酸(BMG Inc.制造，BioDegmer(注册商标)PLLA、SP值23.1、重均分子量510,000)1g、氯仿29.6g进行混合而制备聚合物溶液。将所获得的聚合物溶液按照不混入气泡的方式流入于φ100mm的PFA培养皿，在室温下进行风干，然后利用真空烘箱在120℃减压干燥2小时。将形成的薄膜(厚度约0.1mm)从PFA培养皿剥离，获得试验薄膜。
(比较例2)
在比较例1中，将聚L-乳酸变更为在实施例1中使用的L-乳酸∶ε-己内酯＝75∶25摩尔％的L-乳酸/ε-己内酯共聚物(BMG Inc.、BioDegmer(注册商标)LCL(75：25)、SP值22.6、分子量570,000)，另外，将减压干燥的温度和时间变更为80℃、2小时，除此以外，与比较例1同样地操作而获得了试验薄膜。
(比较例3)
将交联剂的量从0.1g变更为0.6g，除此以外，与实施例1同样地操作而获得了试验薄膜。
(比较例4)
将交联剂的量从0.1g变更为0.05g，除此以外，与实施例1同样地操作而获得了试验薄膜。
(比较例5)
将交联剂的量从0.1g变更为0.05g，除此以外，与实施例8同样地操作而获得了试验薄膜。
(比较例6)
在比较例2中，将L-乳酸/ε-己内酯共聚物(BMG Inc.、BioDegmer(注册商标)LCL(75：25)、SP值22.6、分子量570,000)变更为在实施例23中使用的L-乳酸∶三亚甲基碳酸酯＝70：30摩尔％的L-乳酸/三亚甲基碳酸酯共聚物(EVONIK Industries社、商品名Resomer(注册商标)LT706S、Mw：250,000、乳酸单元∶三亚甲基碳酸酯单元＝70∶30(摩尔/摩尔))，除此以外，与比较例2同样地操作而获得了试验薄膜。
[评价]
<杨氏模量>
利用冲孔模(punching die)来制作ISO 527-2中所示的5B型哑铃试验片，然后使用带有恒温槽的拉伸试验机(Autograph AG-lkNIS、株式会社岛津制作所制造)在37℃气氛下以卡盘间距20mm、试验速度1mm/min实施拉伸试验，根据应力-应变曲线的弹性变形区域内的初期的斜率求出杨氏模量(MPa)。
<10秒后恢复率、20分钟后恢复率>
利用冲孔模来制作ISO 527-2中所示的5B型哑铃试验片，然后使用带有恒温槽的拉伸试验机(Autograph AG-1kNIS、株式会社岛津制作所制造)在37℃气氛下如图2所示以卡盘间距20mm、试验速度10mm/min、最大拉伸距离0.6mm(哑铃试验片的平行部长12mm×5％)、拉伸应变保持时间10秒来实施2个循环的拉伸试验，如图3所示，根据第2个循环的伸长量距离x2(从第2个循环的应力检测位置至最大拉伸位置的距离)相对于第1个循环的伸长量x1(从第1个循环的应力检测位置至最大拉伸位置的距离)的比率算出恢复率((x2/x1)×100％)。需要说明的是，循环之间的待机时间设为10秒或20分钟。
利用该试验所测定的恢复率与支架的形状恢复的程度相关。用外力将支架约束而缩径时，在屈曲部顶点的外弯侧产生拉伸方向的应变。从该状态解开约束时，引起如在该试验中所看到那样的应变的减少，因而支架直径要返回到缩径前的直径。此时，恢复率越高，则应变越减少，因而支架直径越接近于缩径前的直径。即，恢复率与形状恢复的程度相关，恢复率越高，则形状恢复的程度也变得越高。
<耐应变特性>
利用冲孔模来制作ISO 527-2中所示的5B型哑铃试验片，然后使用带有恒温槽的拉伸试验机(Autograph AG-1kNIS、株式会社岛津制作所制造)在37℃气氛下以卡盘间距20mm、试验速度10mm/min实施拉伸试验，在拉伸了1.8mm(哑铃试验片的平行部长12mm×15％)的时间点，确认样品有无断裂。将样品没有断裂的情况评价为○，将具有样品断裂的情况评价为×。
需要说明的是，在缩径状态下，在弯曲的顶点附近外弯侧被拉长，即成为拉伸方向的应变，内弯侧被压缩，即成为压缩方向的应变。此处，根据在赋予了拉伸方向应变时有无断裂，从而对作为支架而言的耐应变特性进行评价。需要说明的是，对于作为自膨型支架所设计的支架而言，在缩径时，外弯侧处的拉伸应变、内弯侧处的压缩应变达到大致10％(最大也在15％以内)，因此，作为耐应变特性，在15％的条件下发生断裂的支架在缩径操作中存在支架断裂的可能性。
<马氏硬度试验>
按照ISO14577-1“仪器化压痕硬度(日文：計装化押し
Figure BDA0002209810270000281
み硬さ)”，使用动态超微小硬度计(DUH-W201S、株式会社岛津制作所制造)，在压头为Berkovich压头棱间角115°正三角锥压头(金刚石制)，试验力为10mN、负荷速度为0.473988mN/秒、保持时间为5秒的条件下，对片材表面进行压头压入试验，基于式：[马氏硬度(N/mm2)]＝1000×[压入深度处的载荷(mN)]/26.43×[压入深度(μm)]2而求出此时的压入深度(μm)、以及马氏硬度。
<凝胶分率>
精密地称量各薄膜约25mg，浸渍于25℃的氯仿25ml中3小时，然后用200目(mesh)的不锈钢制金属网进行过滤，将金属网上的不溶部分进行真空干燥。接着，精密地称量此不溶部分的重量，按照以下的式子以百分率算出凝胶分率。
[数学式3]
凝胶分率(％)＝{不溶部分的重量(mg)/称量出的薄膜重量(mg)}×100
<生物分解性试验>
利用冲孔模来制作ISO 527-2中所示的5B型哑铃试验片，然后向50mL的样品瓶中加入磷酸缓冲生理食盐水(pH7.4)50ml，向其中投入哑铃型试验片并将其完全地浸渍。将样品瓶放入于50℃的烘箱中放置2周。将样品从磷酸缓冲生理食盐水取出，浸渍于37℃的离子交换水，从而对样品进行洗涤。其后，迅速地使用带有恒温槽的拉伸试验机(Autograph AG-1kNIS、株式会社岛津制作所制造)在37℃气氛下，以卡盘间距20mm、试验速度10mm/min实施拉伸试验，测定断裂伸长率。另外，另行地，作为水解前的样品，取出在上述37℃的离子交换水中浸渍2小时的样品，迅速地实施拉伸试验。最后求出相对于水解前的断裂伸长率而言的水解试验后的断裂伸长率((水解试验后的断裂伸长率/水解前的断裂伸长率)×100(％))。
下述表1中记载各实施例和各比较例中的聚合物溶液组成以及上述评价的评价结果以及交联聚合物的Tg(℃)。各实施例的凝胶分率为50％以上。例如，在实施例1中为90％，在实施例9中为52％，在实施例11中为66％。此外，各实施例均具有生物分解性。例如，在实施例2中，水解试验前的断裂伸长率为204％，水解试验后的断裂伸长率为122％，相对于水解前的断裂伸长率而言的水解试验后的断裂伸长率为60％。另外，在比较例2中，水解试验前的断裂伸长率为330％，水解试验后的断裂伸长率为295％，相对于水解前的断裂伸长率而言的水解试验后的断裂伸长率为89％。
[表1-1]
Figure BDA0002209810270000301
[表1-2]
Figure BDA0002209810270000311
[表1-3]
Figure BDA0002209810270000321
＊1：交联剂的溶解度参数的值、与结构单元(A)及结构单元(B)的溶解度参数的加权平均值之差
根据以上的结果可知，根据实施例的交联聚合物，杨氏模量高，耐应变特性也良好，另外，10秒恢复率高。
另外，通过将实施例10与21进行比较而可知，通过使得交联剂的溶解度参数的值、与结构单元(A)及结构单元(B)的溶解度参数的加权平均值之差的绝对值为5(J/cm3)1/2以内，从而使得杨氏模量提高。实施例10中使用的EGDM的官能团为2，与实施例21中使用的官能团为3的TAIC相比，杨氏模量更高。即，在使用了TAIC、EGDM作为交联剂的情况下，作为所添加的交联剂中的官能团的数量(能交联的反应位点的数量)，尽管在TAIC的情况下较多，但杨氏模量的提高的效果仍变小，可知溶解度参数之差是重要的。同样地，将实施例9和实施例18的结果进行比较时，则随着杨氏模量的提高，形状恢复率变高。即，在使用了TAIC、EGDM作为交联剂的情况下，作为所添加的交联剂中的官能团的数量(能交联的反应位点的数量)，尽管在TAIC的情况下较多，但杨氏模量及形状恢复率的提高的效果仍变小，可知溶解度参数之差是重要的。因而，可知，通过使得交联剂的溶解度参数的值、与结构单元(A)及结构单元(B)的溶解度参数的加权平均值之差的绝对值为5(J/cm3)1/2以内，从而变得更加容易获得本发明的效果(形状恢复快(高恢复率)、径向力高(高杨氏模量))。
另一方面，对于使用了聚乳酸的比较例1而言，虽然杨氏模量高，但是恢复率低。另外，对于使用了未交联的L-乳酸/ε-己内酯共聚物(75/25)的比较例2而言，杨氏模量低。如日本特表2015-527920号公报(国际公开第2014/018123号)的[0049]中记载的那样，可知在增加了橡胶状聚合物的配合量的比较例2中，聚合物的弹性提高，10秒恢复率比较高，另一方面，机械强度降低。
需要说明的是，实施例6～23的20分钟后恢复率为70％以上。
(实施例24)
利用实施例1的材料来制作管，利用激光切割来制作自膨型支架(厚度150μm、支撑件宽度150μm、外径3.5mm(D1)、长度18mm)。对所制作的自膨型支架进行缩径，将其装填于内径1.2mm的PTFE制管。将该管浸渍于温度控制为37℃的离子交换水中，将所装填的自膨型支架从该管放出，在37℃的离子交换水中静置1分钟。其后，将支架从水中取出，再一次利用游标卡尺测定外径(D2)，算出形状恢复率((D2÷D1)×100(％))。
其结果，本实施例的支架显示出了97％这样的高形状恢复率。由此可知，本发明的支架可适宜用作自膨型支架。
(实施例25、比较例7)
利用实施例2或比较例2的材料而制作管，利用激光切割来制作自膨型支架(厚度100μm、支撑件宽度150μm、外径3.2mm、长度11mm)。
与实施例24同样地测定出形状恢复率。其结果，实施例25及比较例7的形状恢复率为97％。
另外，使用上述自膨型支架，按照ASTM F3067-14测定出径向力。
(测定条件)
·规格装置：Blockwise Engineering LLC制造的Radial Force TestingSystem-Model RFJ(径向力测试系统-型号RFJ)
·测定温度：37℃
·速度(rate of diameter)：0.05mm/秒
·测定直径：φ3.2mm～φ1.5mm
·测定步骤：将样品设置于加热至37℃的装置。对以0.05mm/秒的速度从φ3.2mm缩径至φ1.5mm、接着从φ1.5mm扩径至φ3.2mm时的径向力进行测定。
结果示于图4。如图4所示的那样可知，实施例25的支架与比较例7的支架相比较而言，大幅地改善了径向力。
本申请是基于在2017年7月14日提出申请的日本专利申请号2017-138397号，将其公开内容以参考的方式整体并入本文。

Claims (13)

1.自膨型支架，其具有包含源自构成硬质生物分解性聚合物的单体的结构单元(A)、源自构成橡胶状生物分解性聚合物的单体的结构单元(B)、以及源自交联剂的结构单元(C)的交联聚合物，所述结构单元(C)的含量相对于结构单元(A)与结构单元(B)的总计而言为10重量％以上且小于60重量％。
2.根据权利要求1所述的自膨型支架，其中，所述交联聚合物的杨氏模量为500N/mm2以上，且10秒后恢复率为70％以上。
3.根据权利要求1或2所述的自膨型支架，其中，使用纳米压痕仪进行加载卸载试验时的马氏硬度为50N/mm2以上。
4.根据权利要求1或2所述的自膨型支架，其中，
所述交联聚合物是通过使所述交联剂与包含所述源自构成硬质生物分解性聚合物的单体的结构单元(A)、及所述源自构成橡胶状生物分解性聚合物的单体的结构单元(B)的共聚物聚合而成的，
所述交联剂的溶解度参数的值、与所述构成硬质生物分解性聚合物的单体及所述构成橡胶状生物分解性聚合物的单体的溶解度参数的加权平均值之差的绝对值为5(J/cm3)1/2以内。
5.根据权利要求1或2所述的自膨型支架，其中，所述构成硬质生物分解性聚合物的单体为乳酸。
6.根据权利要求1或2所述的自膨型支架，其中，所述构成橡胶状生物分解性聚合物的单体为ε-己内酯。
7.根据权利要求1或2所述的自膨型支架，其中，相对于所述结构单元(A)与所述结构单元(B)的总计而言包含10～35摩尔％的所述结构单元(B)。
8.根据权利要求1或2所述的自膨型支架，其中，所述交联剂为多官能(甲基)丙烯酸酯。
9.根据权利要求8所述的自膨型支架，其中，所述多官能(甲基)丙烯酸酯为4官能以上的(甲基)丙烯酸酯。
10.自膨型支架的制造方法，其中，
使包含源自构成硬质生物分解性聚合物的单体的结构单元(A)及源自构成橡胶状生物分解性聚合物的单体的结构单元(B)的共聚物、与相对于所述共聚物而言为10重量％以上且小于60重量％的交联剂进行聚合，从而获得交联聚合物，
使用所述交联聚合物获得支架。
11.根据权利要求10所述的自膨型支架的制造方法，其中，所述共聚物的重均分子量为100,000～1,000,000。
12.根据权利要求10或11所述的自膨型支架的制造方法，其中，在紫外线照射下进行所述共聚物与所述交联剂的聚合。
13.根据权利要求12所述的自膨型支架的制造方法，其中，在光聚合引发剂存在下进行包含所述源自构成硬质生物分解性聚合物的单体的结构单元(A)及源自构成橡胶状生物分解性聚合物的单体的结构单元(B)的共聚物与所述交联剂的聚合。
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