CN102408389A - 一种乳酸-谷氨酸吗啉二酮及其合成工艺方法 - Google Patents
一种乳酸-谷氨酸吗啉二酮及其合成工艺方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102408389A CN102408389A CN2011102725295A CN201110272529A CN102408389A CN 102408389 A CN102408389 A CN 102408389A CN 2011102725295 A CN2011102725295 A CN 2011102725295A CN 201110272529 A CN201110272529 A CN 201110272529A CN 102408389 A CN102408389 A CN 102408389A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- carbobenzoxy
- glutamic acid
- acid
- morpholine
- cbz
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
一种乳酸-谷氨酸吗啉二酮及其合成工艺方法,所述乳酸-谷氨酸吗啉二酮的学名为:3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2,5-二酮(简称BCEMD),结构式如下:
Description
技术领域
本发明涉及新型生物降解性医用高分子——聚乳酸-谷氨酸合成所用的单体:3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2,5-二酮(简称BCEMD)的制备,属于生物医药、组织工程技术领域。
背景技术
近年来,随着医药及生物组织工程领域科技的迅猛发展,具有优良生物相容性的,生物可降性医用高分子材料备受关注,以3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2,5-二酮为单体经催化开环聚合反应制得的聚合物经脱保护反应后,可得到乳酸与谷氨酸的共聚物,即聚乳酸-谷氨酸,这是一种性能优异的新型可降解性的可用于生物医药、组织工程等领域的共聚物。该聚合物兼具聚乳酸和聚谷氨酸的优点:较聚谷氨酸(谷氨酸均聚物)具有更好的可溶解性及可加工性;较聚乳酸则具有更强的亲水性。该共聚物带有功能侧基,可用作控释性高分子药物载体、组织工程研究中的细胞支架材料等。
最近,南开大学高分子化学研究所暨“教育部功能高分子材料重点实验室”李弘教授及其研究室在国家自然科学基金(No.21074057)资助下于国内外首次合成了3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2,5-二酮(简称BCEMD),该方法为通过开环聚合进一步制备新型生物降解性的、可用于生物医药、组织工程等领域的聚乳酸-谷氨酸奠定了基础。
发明内容
本发明的目的主要是为解决通过开环聚合获得新型生物降解性医用高分子聚乳酸-谷氨酸合成用单体——3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2,5-二酮(简称BCEMD)及其制备的问题。
本发明首先提供了一种通过开环聚合反应合成新型生物降解性医用高分子聚乳酸-谷氨酸所用单体:乳酸-谷氨酸吗啉二酮,学名为3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2,5-二酮,简称BCEMD,其结构式如下:
本发明同时提供了以上所述的3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2,5-二酮(BCEMD)的合成工艺方法,具体实施路线是:
该方法包括:
第1、以γ-苄基保护的D,L-或L-谷氨酸和2-溴代丙酰氯按摩尔比为1∶0.9~1∶1.3投料,首先制备出N-(2-溴丙酰基)-2-氨基-5-苄氧羰基戊酸;
第2、经关环反应合成3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2,5-二酮,关环反应温度控制在60-150℃之间,关环反应时间控制在2-12h。
当选择γ-苄基保护的D,L-谷氨酸为起始原料时,所得产物为(3RS,6RS)-BCEMD,为四种光学异构体的混合物,产率:3-75%,纯度≥98%;当选择γ-苄基保护的L-谷氨酸为起始原料时,所得产物为(3S,6RS)-BCEMD,为两种光学异构体的混合物,产率:3-75%,纯度≥98%。
本发明方法的具体合成步骤如下:
(1)500ml四口瓶内加入50-150ml N,N-二甲基甲酰胺,控制反应瓶内温度为60-150℃,恒温下缓慢滴入含有N-(2-溴丙酰基)-2-氨基-5-苄氧羰基戊酸及三乙胺的N,N-二甲基甲酰胺混合液50-200ml,其中N-(2-溴丙酰基)-2-氨基-5-苄氧羰基戊酸浓度为0.134~0.840mol/L,三乙胺的浓度为0.574~2.511mol/L,于1-4h滴完,继续恒温反应1-8h;
(2)反应后,减压蒸馏除去N,N-二甲基甲酰胺和过量的三乙胺,固体物中加入乙酸乙酯5-100ml充分溶解后,过滤,将滤液转移入分液漏斗之中,用等体积的水洗涤3-6次、再用等体积的饱和食盐水洗涤1-4次,均弃去水层,用无水硫酸镁干燥12-48h,减压蒸馏使有机相浓缩至1-40ml,利用柱色谱分离法分离产物,以体积比为乙酸乙酯∶石油醚=3∶1~1∶3的混合液为淋洗液,将不同阶段淋洗液收集后,减压蒸馏除去溶剂,并通过核磁氢谱判断产物纯度,合并纯度≥90%的产物,用乙酸乙酯对产物重结晶2-4次;产物BCEMD产率:3-75%,纯度≥98%。
本发明的鲜明特点及有益效果:
1.国内外首次以γ-苄基保护的D,L-或L-谷氨酸和2-溴代丙酰氯为起始原料,经关环反应合成3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2,5-二酮(BCEMD),产物BCEMD的产率:3-75%,纯度≥98%。
2.原料易得,成本低廉(可采用非手性原料),工艺条件温和,可重复性高。
具体实施方式
实施例1
其具体制备过程为:500ml四口瓶内加入50ml N,N-二甲基甲酰胺,控制反应瓶内温度为110℃,恒温下缓慢滴入含有N-(2-溴丙酰基)-2-氨基-5-苄氧羰基戊酸及三乙胺的N,N-二甲基甲酰胺混合液50ml,其中N-(2-溴丙酰基)-2-氨基-5-苄氧羰基戊酸浓度为0.269mol/L,三乙胺的浓度为0.574mol/L,于1h滴完,继续恒温反应2h。反应后,减压蒸馏除去N,N-二甲基甲酰胺和过量的三乙胺,固体物中加入乙酸乙酯5ml充分溶解后,过滤,将滤液转移入分液漏斗之中,用等体积的水洗涤4次,用等体积的饱和食盐水洗涤2次,均弃去水层,用无水硫酸镁干燥12h,减压蒸馏使有机相浓缩至1ml,利用柱色谱分离法分离产物,以乙酸乙酯和石油醚的混合物为淋洗液(体积比,乙酸乙酯∶石油醚=3∶1),将不同阶段淋洗液收集后,减压蒸馏除去溶剂,并通过核磁氢谱判断产物纯度,合并纯度≥90%的产物,用乙酸乙酯重结晶2次。产物BCEMD产率:3%,纯度≥99%。
实施例2
其具体制备过程为:500ml四口瓶内加入100ml N,N-二甲基甲酰胺,控制反应瓶内温度为110℃,恒温下缓慢滴入含有N-(2-溴丙酰基)-2-氨基-5-苄氧羰基戊酸及三乙胺的N,N-二甲基甲酰胺混合液100ml,其中N-(2-溴丙酰基)-2-氨基-5-苄氧羰基戊酸浓度为0.134mol/L,三乙胺的浓度为0.718mol/L,于2h滴完,继续恒温反应4h。反应后,减压蒸馏除去N,N-二甲基甲酰胺和过量的三乙胺,固体物中加入乙酸乙酯10ml充分溶解后,过滤,将滤液转移入分液漏斗之中,用等体积的水洗涤3次,用等体积的饱和食盐水洗涤1次,均弃去水层,用无水硫酸镁干燥24h,减压蒸馏使有机相浓缩至8ml,利用柱色谱分离法分离产物,以乙酸乙酯和石油醚的混合物为淋洗液(体积比,乙酸乙酯/石油醚=2∶1),将不同阶段淋洗液收集后,减压蒸馏除去溶剂,并通过核磁氢谱判断产物纯度,合并纯度≥90%的产物,用乙酸乙酯重结晶3次。产物BCEMD产率:15%,纯度≥98%。
实施例3
其具体制备过程为:500ml四口瓶内加入150ml N,N-二甲基甲酰胺,控制反应瓶内温度为60℃,恒温下缓慢滴入含有N-(2-溴丙酰基)-2-氨基-5-苄氧羰基戊酸及三乙胺的N,N-二甲基甲酰胺混合液100ml,其中N-(2-溴丙酰基)-2-氨基-5-苄氧羰基戊酸浓度为0.672mol/L,三乙胺的浓度为2.511mol/L,于4h滴完,继续恒温反应8h。反应后,减压蒸馏除去N,N-二甲基甲酰胺和过量的三乙胺,固体物中加入乙酸乙酯40ml充分溶解后,过滤,将滤液转移入分液漏斗之中,用等体积的水洗涤5次,用等体积的饱和食盐水洗涤3次,均弃去水层,用无水硫酸镁干燥48h,减压蒸馏使有机相浓缩至20ml,利用柱色谱分离法分离产物,以乙酸乙酯和石油醚的混合物为淋洗液(体积比,乙酸乙酯/石油醚=1∶3),将不同阶段淋洗液收集后,减压蒸馏除去溶剂,并通过核磁氢谱判断产物纯度,合并纯度≥90%的产物,用乙酸乙酯重结晶2次。产物BCEMD产率:45%,纯度≥99%。
实施例4
其具体制备过程为:500ml四口瓶内加入80ml N,N-二甲基甲酰胺,控制反应瓶内温度为150℃,恒温下缓慢滴入含有N-(2-溴丙酰基)-2-氨基-5-苄氧羰基戊酸及三乙胺的N,N-二甲基甲酰胺混合液200ml,其中N-(2-溴丙酰基)-2-氨基-5-苄氧羰基戊酸浓度为0.840mol/L,三乙胺的浓度为1.794mol/L,于2h滴完,继续恒温反应1h。反应后,减压蒸馏除去N,N-二甲基甲酰胺和过量的三乙胺,固体物中加入乙酸乙酯100ml充分溶解后,过滤,将滤液转移入分液漏斗之中,用等体积的水洗涤6次,用等体积的饱和食盐水洗涤4次,均弃去水层,用无水硫酸镁干燥24h,减压蒸馏使有机相浓缩至40ml,利用柱色谱分离法分离产物,以乙酸乙酯和石油醚的混合物为淋洗液(体积比,乙酸乙酯/石油醚=1∶1),将不同阶段淋洗液收集后,减压蒸馏除去溶剂,并通过核磁氢谱判断产物纯度,合并纯度≥90%的产物,用乙酸乙酯重结晶4次。产物BCEMD产率:75%,纯度>98%。
Claims (4)
1.一种通过开环聚合反应合成生物降解性医用高分子聚乳酸-谷氨酸所用单体:乳酸-谷氨酸吗啉二酮,学名为3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2,5-二酮,简称BCEMD,其结构式如下:
2.一种权利要求1中所述的3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2,5-二酮(BCEMD)的合成工艺方法,其特征在于该方法包括:
第1、以γ-苄基保护的D,L-或L-谷氨酸和2-溴代丙酰氯按摩尔比为1∶0.9~1∶1.3投料,首先制备出N-(2-溴丙酰基)-2-氨基-5-苄氧羰基戊酸;
第2、经关环反应合成3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2,5-二酮,关环反应温度控制在60-150℃之间,关环反应时间控制在2-12h。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,当选择γ-苄基保护的D,L-谷氨酸为起始原料时,所得产物为(3RS,6RS)-BCEMD,为四种光学异构体的混合物,产率:3-75%,纯度≥98%;当选择γ-苄基保护的L-谷氨酸为起始原料时,所得产物为(3S,6RS)-BCEMD,为两种光学异构体的混合物,产率:3-75%,纯度≥98%。
4.根据权利要求2所述的方法,其特征在于该方法的具体合成步骤如下:
(1)500ml四口瓶内加入50-150ml N,N-二甲基甲酰胺,控制反应瓶内温度为60-150℃,恒温下缓慢滴入含有N-(2-溴丙酰基)-2-氨基-5-苄氧羰基戊酸及三乙胺的N,N-二甲基甲酰胺混合液50-200ml,其中N-(2-溴丙酰基)-2-氨基-5-苄氧羰基戊酸浓度为0.134~0.840mol/L,三乙胺的浓度为0.574~2.511mol/L,于1-4h滴完,继续恒温反应1-8h;
(2)反应后,减压蒸馏除去N,N-二甲基甲酰胺和过量的三乙胺,固体物中加入乙酸乙酯5-100ml充分溶解后,过滤,将滤液转移入分液漏斗之中,用等体积的水洗涤3-6次,再用等体积的饱和食盐水洗涤1-4次,均弃去水层,用无水硫酸镁干燥12-48h,减压蒸馏使有机相浓缩至1-40ml,利用柱色谱分离法分离产物,以体积比为乙酸乙酯∶石油醚=3∶1~1∶3的混合液为淋洗液,将不同阶段淋洗液收集后,减压蒸馏除去溶剂,并通过核磁氢谱判断产物纯度,合并纯度≥90%的产物,用乙酸乙酯对产物重结晶2-4次;产物BCEMD产率:3-75%,纯度>98%。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201110272529 CN102408389B (zh) | 2011-09-15 | 2011-09-15 | 一种乳酸-谷氨酸吗啉二酮及其合成工艺方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201110272529 CN102408389B (zh) | 2011-09-15 | 2011-09-15 | 一种乳酸-谷氨酸吗啉二酮及其合成工艺方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102408389A true CN102408389A (zh) | 2012-04-11 |
CN102408389B CN102408389B (zh) | 2013-07-31 |
Family
ID=45910779
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 201110272529 Active CN102408389B (zh) | 2011-09-15 | 2011-09-15 | 一种乳酸-谷氨酸吗啉二酮及其合成工艺方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102408389B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108299332A (zh) * | 2018-02-26 | 2018-07-20 | 南开大学 | (3r,6r和3s,6s)-吗啉-2,5-二酮的合成方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5399665A (en) * | 1992-11-05 | 1995-03-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable polymers for cell transplantation |
CN1418641A (zh) * | 2001-11-12 | 2003-05-21 | 华东理工大学 | 含有活性药物、主链中具有氨基酸的聚酯及其制备方法 |
WO2004000377A1 (ja) * | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Goodman Co., Ltd | 医療用生体吸収性プラスチック製用具 |
CN101519494A (zh) * | 2009-03-26 | 2009-09-02 | 天津大学 | 高分子量聚吗啉-2,5-二酮衍生物的制备方法及共聚物的制备方法 |
-
2011
- 2011-09-15 CN CN 201110272529 patent/CN102408389B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5399665A (en) * | 1992-11-05 | 1995-03-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable polymers for cell transplantation |
CN1418641A (zh) * | 2001-11-12 | 2003-05-21 | 华东理工大学 | 含有活性药物、主链中具有氨基酸的聚酯及其制备方法 |
WO2004000377A1 (ja) * | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Goodman Co., Ltd | 医療用生体吸収性プラスチック製用具 |
CN101519494A (zh) * | 2009-03-26 | 2009-09-02 | 天津大学 | 高分子量聚吗啉-2,5-二酮衍生物的制备方法及共聚物的制备方法 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
《Macromol. Chem. Phys.》 20001130 Xianmo Deng,等 Polymerization of lactides and lactones, 12. Synthesis of poly [(glycolic acid)-alt-(L-glutamic acid)] and poly {(lactic acid)-co-[(glycolic acid)-alt-(L-glutamic acid)]} 2371-2376 2-4 第201卷, 第17期 * |
XIANMO DENG,等: "Polymerization of lactides and lactones, 12. Synthesis of poly [(glycolic acid)‐alt‐(L‐glutamic acid)] and poly {(lactic acid)‐co‐[(glycolic acid)‐alt‐(L‐glutamic acid)]}", 《MACROMOL. CHEM. PHYS.》, vol. 201, no. 17, 30 November 2000 (2000-11-30), pages 2371 - 2376 * |
YAKAI FENG,等: "Synthesis of Poly[(lactic acid)-alt- or co-((S)-aspartic acid)] from (3S,6R,S)-3-[(Benzyloxycarbonyl)methyl]-6-methylmorpholine-2,5-dione", 《MACROMOL. CHEM. PHYS.》, vol. 203, no. 56, 30 April 2002 (2002-04-30), pages 819 - 824 * |
中山大学教务处: "《教学研究与实践——学生论文集》", 31 August 2005, article "聚羟乙谷氨酰胺-聚谷氨酸苄酯的合成及分子量表征", pages: 1122 * |
李弘 等: "(3S,6S)-及(3S,6R)-3-苄氧甲基-6-甲基-吗啉-2,5-二酮的制备及其晶体结构", 《有机化学》, vol. 29, no. 5, 31 December 2009 (2009-12-31), pages 736 - 741 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108299332A (zh) * | 2018-02-26 | 2018-07-20 | 南开大学 | (3r,6r和3s,6s)-吗啉-2,5-二酮的合成方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102408389B (zh) | 2013-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107108532A (zh) | 制备考布曲钙的方法 | |
CN102311410A (zh) | 一种卡巴他赛的制备方法 | |
CN102020618A (zh) | 一种从红豆杉枝叶中提取10-去乙酰巴卡亭ⅲ的方法 | |
CN102408389B (zh) | 一种乳酸-谷氨酸吗啉二酮及其合成工艺方法 | |
CN104774174B (zh) | 一种不对称合成s‑卡比沙明的方法 | |
CN100478327C (zh) | 左旋多巴甲酯盐酸盐的制备方法 | |
CN104231033B (zh) | 一种度他雄胺的制备方法 | |
CN103664866A (zh) | 乙交酯的提纯方法 | |
CN105504305B (zh) | 一种含3‑(4‑吡啶)吡唑‑丙酸的配位聚合物及其制备方法、用途 | |
CN102070510B (zh) | 一种3-羟基吲哚衍生物及其合成方法和应用 | |
CN103319704A (zh) | 一种用10-十一碳烯酸和香草酸制备聚酯的方法 | |
CN104402813B (zh) | 一种索拉非尼的制备方法 | |
CN103467350B (zh) | (s)-氮杂环丁烷-2-羧酸的制备方法 | |
CN108191736B (zh) | 一种2,3-二取代吲哚类衍生物及其制备方法 | |
CN106397188A (zh) | 一种l‑菊苣酸的制备方法 | |
CN106117204A (zh) | 雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)‑2‑Boc‑2‑氮杂双环[2.2.1]戊烷‑3‑羧酸的制备方法 | |
CN103224489B (zh) | 一种提高埃索美拉唑生产收率和速率的方法 | |
CN104292293A (zh) | 一种度他雄胺杂质i的制备方法 | |
CN109384701A (zh) | 一种用于制备沙库比曲的化合物及其制备方法与应用 | |
CN104341294B (zh) | 一种由γ-戊内酯制备4-甲氧基戊酸甲酯的方法 | |
CN102432616A (zh) | 一种制备l-脯氨酰胺及其中间体的方法 | |
CN104558103B (zh) | 一种阿加曲班中间体的制备方法 | |
CN112645854B (zh) | 阿普斯特类中间体的精制方法 | |
CN101230047A (zh) | 一种4-取代手性恶唑烷酮类化合物的制备方法 | |
CN103570578B (zh) | 一种手性酰胺晶体化合物的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |