WO2004000301A1 - ジアシルグリセリルエーテルを含有する経口用皮膚損傷予防・治療剤 - Google Patents

ジアシルグリセリルエーテルを含有する経口用皮膚損傷予防・治療剤 Download PDF

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oral
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Masazumi Nishikawa
Itsuki Murota
Tadakazu Tamai
Kazuyoshi Yoshikai
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Maruha Corporation
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Definitions

  • the present invention relates to an agent for preventing and treating skin damage, and more particularly to an oral skin damage prevention and treatment agent containing diasylglyceryl ether as an active ingredient.
  • Moderate irradiation of sunlight has beneficial effects on living organisms, such as vitamin D synthesis and bactericidal action.
  • excessive UV radiation is extremely harmful to the skin.
  • mid-ultraviolet rays (waves) having a wavelength of 290-320 dishes reach the dermis layer of the skin and damage the DM of the subcutaneous tissue. This causes the formation of sagging and also causes pigmentation such as spots and freckles.
  • skin cancer may be formed.
  • Sunscreens mainly absorb UV rays before reaching the skin, reduce UV rays reaching the skin, and protect the skin by ultraviolet rays, and reflect or scatter UV rays exposed to the skin. It consists of an ultraviolet light scattering agent that reduces the amount of ultraviolet light that reaches the inside of the skin.
  • benzophenone 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone, paraaminobenzoic acid, methoxycinnamic acid P-methoxycinnamate-2-ethylhexyl, salicylic acid salicyl Phenyl acid or 4-tert-butyl-4'-methoxybenzoylmethane is used, and titanium oxide, zinc oxide and the like are used as ultraviolet scattering agents.
  • these chemicals and metals may cause adverse effects such as irritation to the skin when used for a long time.
  • an object of the present invention is to provide a highly safe means and method for protecting skin from damage by ultraviolet rays.
  • the present inventors have conducted intensive studies and found that oral administration of diacylglyceryl ether can cause formation of wrinkles and Z or sagging by ultraviolet rays, formation of skin cancer, or formation of spots and Z or freckles.
  • the present inventors have found that it is possible to safely prevent and treat skin damage such as formation, and have completed the present invention.
  • Diacyl glyceryl ether is widely distributed in 7 animal fats and oils, and is particularly abundant in fats derived from the liver of shark squid.
  • the physiological effects of diacylglyceryl ether have been studied since the 1960s.For example, Brohult, A. reported that leukopenia and thrombocytopenia that occur during radiation treatment of cancer patients have been associated with greenland shark-derived jaw. It has been reported that the intake of silglyceryl ether is effective (Acta Radiol., Suppl. No. 233 (1963)). Although the mechanism of this action remains largely unknown, it is thought that the ether bond (hydrocarbon chain) in the diacylglyceryl ether structure is deeply involved.
  • R 1 is an aliphatic hydrocarbon group having 0 to 2 unsaturation and 12 to 24 carbon atoms
  • R 2 is an acyl group having 0 to 6 unsaturation and 12 to 24 carbon atoms
  • R 3 is a degree of unsaturation 0-6, a Ashiru group of 12 to 24 carbon atoms.
  • the present invention provides a compound of formula I:
  • R 1 is an aliphatic hydrocarbon group having 0 to 2 unsaturation and 12 to 24 carbon atoms
  • R 2 is an acyl group having 0 to 6 unsaturation and 12 to 24 carbon atoms
  • R 3 is a degree of unsaturation 0-6, a Ashiru group of 12 to 24 carbon atoms.
  • the present invention relates to an oral skin damage prevention / treatment agent containing diacylglyceryl ether represented by the formula (1) as an active ingredient.
  • Examples of the aliphatic hydrocarbon group represented by R 1 include, for example, carbon number: the degree of unsaturation is 24: 1, 22: 1, 20: 1, 18: 2, 18: 1, 18: 0, 16: 1 , 16: 0, 14: 0, or 12: 0. Those having a carbon number: 18: 1, 18: 0, 16: 1 or 16: 0 unsaturation are particularly preferred.
  • Examples of the acyl group represented by R 2 include, for example, a carbon number: 24: 1 (derived from nervonic acid), 22: 6 (derived from docosahexaenoic acid), and 22: 1 (derived from L-force). Acid derived), 20: 5 (derived from eicosapentaenoic acid), 20: 4 (derived from arachidonic acid), 20: 1 (derived from gadolinic acid), 18: 3 ( «-linolenic acid, ⁇ -Derived from linoleic acid), 18: 2 (derived from linoleic acid), 18: 1 (derived from oleic acid, octenoic decenoic acid), 18: 0 (derived from stearic acid), 16: 1 (palm tray Acid derived), 16: 0 (derived from phosphoric acid), 14: 0 (derived from myristic acid), 12: 0 (derived from lauric acid) and the like.
  • Acid derived 20: 5 (derived from e
  • Unsaturation is 24: 1 (derived from nervonic acid), 22: 6 (derived from docosahexaenoic acid), 22: 1 (derived from eric acid), 20: 5 (eicosapen Especially those derived from citric acid), 20: 1 (derived from gadolinic acid), 18: 1 (derived from oleic acid, octadecenoic acid), and 16: 0 (derived from palmitic acid). preferable.
  • Examples of the acyl group represented by R 3 include, for example, a carbon number: 24: 1 (derived from nervonic acid), 22: 6 (derived from docosahexaenoic acid), and 22: 1 (derived from erucic acid).
  • 20: 5 (derived from arachidonic acid), 20: 1 (derived from gadolinic acid), 18: 3 ( ⁇ -linolenic acid) 18: 2 (derived from linoleic acid), 18: 1 (derived from oleic acid and octadecenoic acid), 18: 0 (derived from stearic acid), 16: 1 (derived from palmitoleic acid), 16: 0 (derived from palmitic acid), 14: 0 (derived from myristic acid), 12: 0 (derived from lauric acid) and the like.
  • Unsaturation is 24: 1 (derived from nervonic acid), 22: 6 (derived from docosahexaenoic acid), 22: 1 (derived from eric acid), 20: 5 (eicosapen 20: 1 (from gadolinic acid), 18: 1 (from oleic acid, octenoic decenoic acid), and 16: 0 (from palmitic acid). Those are particularly preferred.
  • the dosage form of the oral skin damage prevention and treatment agent of the present invention which is appropriately selected and used as needed.
  • the preparation of the oral skin damage preventive / therapeutic agent of the present invention is performed according to a conventional method using, for example, excipients such as starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, corn starch, and inorganic salts.
  • excipients such as starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, corn starch, and inorganic salts.
  • binders, disintegrants, surfactants, lubricants, flow promoters, PH regulators, absorption delayers, antioxidants, preservatives, flavoring agents, coloring agents Agents, perfumes and the like can be used.
  • binder examples include crystalline cellulose, crystalline cellulose 'carmellose sodium, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose 228, and hydroxypropylmethylcellulose 229.
  • hydroxypropyl methylcellulose 2910 hydroxypropylmethylcell mouth perfumerate 2 0 7 3 1, hydroxypropylmethylcell mouth perfumerate 2 2 0 8 2 4, hydroxypropyl methyl Cellulose acetate succinate, carmellose sodium, ethylcellulose, carboxymethylethylcellulose, hydroxyethylcellulose, wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, dext Phosphorus, pre-gelatinized starch, partially pregelatinized starch, hydroxypropyl starch, pullulan, polyvinylpyrrolidone K25, polyvinylpyrrolidone K30, aminoalkyl methacrylate copolymer E, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, methacrylic acid copolymer L, Methacrylic acid copolymer S, methacrylic acid copolymer LD, polypinyl acetal getyl amino acetate, polyvinyl alcohol, gum arabic,
  • disintegrants include crystalline cellulose, methylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmène sodium, wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch. Starch, partially pregelatinized starch, hydroxypropyl starch, carboxymethyls-u-chinadium, and tragacanth.
  • the surfactant include soybean lecithin, sucrose fatty acid ester, polyoxyl stearate 40, polyoxyethylene hard castor oil 100, and polyoxyethylene.
  • lubricant examples include wheat starch, rice starch, corn starch, stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, hydrated silicon dioxide, light silicic anhydride, synthetic aluminum silicate, and dried aluminum hydroxide gel.
  • Talc magnesium metasilicate aluminate, calcium hydrogen phosphate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, sucrose fatty acid esters, waxes, 7K element-containing vegetable oil, and polyethylene glycol.
  • fluidity promoter examples include hydrated silicon dioxide, light silicic anhydride, synthetic aluminum silicate, and magnesium silicate.
  • the agent for preventing and treating oral skin damage of the present invention can be added to various foods and drinks without impairing the effect.
  • the preventive and therapeutic agent for oral skin damage of the present invention is appropriately formulated as granules, liquids, etc., and canned, ham 'sausage, kama, bread, cookery, rice crackers, gum, chocolate, ice cream, It can be produced as processed food by incorporating it into foods such as yogurt, beverages, soups, walnuts or stews.
  • the oral skin damage prevention / treatment agent of the present invention varies depending on the age, body weight, degree of disease, etc. of the application target. It is more preferably prepared and administered so as to be taken in the range of 500 to 200 (kg / day). The administration can be performed once or several times a day.
  • diacylglyceryl ether-containing composition (dia). 66.4% of sildariceryl ether, 26.3% of tolyriceride, and 7.3% of squalene).
  • the composition of the aliphatic hydrocarbon group and the acyl group in the diacyl glyceryl ether was as shown in Table 1 below.
  • HR-1 hairless mouse Female 8 weeks old 16 animals were quarantined and acclimated for 10 days, and then mixed with the above-mentioned composition containing diacylglyceryl ether (diacyl based on the weight of the diet) The composition containing 0.55% of a glyceryl ether-containing composition) The test was started in two groups: a treatment group and a control group. The test period was 20 weeks in a row, and mice in each group were allowed to freely take the diet containing the composition containing diacylglyceryl ether and the control diet.
  • Score 0 Numerous fine grooves cover the back and sides and extend longitudinally (from head to tail). These grooves can be seen or disappeared by the movement of the animal.
  • Score 1 A fine groove extends along the midline of the back. Only a small number of shallow, coarse wrinkles cross the back (spread at right angles to the body axis) and appear or disappear with the movement of the animal.
  • Score 2 Fine grooves are spread over the entire back. Some wrinkles run across the back (spread at right angles to the body axis).
  • Score 3 Fine grooves are spread over the entire back. Each run runs with deep wrinkles across the back (spreading perpendicular to the body axis).
  • the diet containing the composition containing diacylglyceryl ether significantly (p ⁇ 0.05) suppressed the formation of wrinkles due to UVB irradiation, and formed wrinkles and sagging of the skin or the skin. It is presumed that it was useful for preventing the formation of cancer. In addition, it is clear that the diet containing the composition containing diacylglyceryl ether suppressed the onset of cancer.
  • composition containing diacylglyceryl ether Using the composition containing diacylglyceryl ether, an action test was performed on erythema ulcer in guinea pigs.
  • diacylglyceryl ether-containing composition Using the same method as in Example 1, a diacylglyceryl ether-containing composition (containing 66.4% of diacylglyceryl ether, 26.3% of triglyceride, and 7.3% of squalene) was produced (diacylglyceryl ether).
  • the compositions of the aliphatic hydrocarbon groups and the acyl groups in the composition were the same as in Table 1).
  • Hartley guinea pigs Males 5 weeks old 12 animals were quarantined for 7 days. After acclimatization, the test was divided into two groups: the group receiving the composition containing diacylglyceryl ether and the control group. did. The test period was two consecutive weeks, and the administration route was oral administration. The dose of the diacylglyceryl ether composition was set to lg / kg per day. On the final administration day, the back of the animal was depilated with a depilatory cream, and the following day, ultraviolet erythema was produced by ultraviolet irradiation.
  • the composition containing diacylglyceryl ether has a tendency to suppress the formation of ultraviolet erythema, which may be useful for reducing redness (sunburn) and darkening (suntan) of skin. Inferred.
  • Example 3 An acute toxicity test of the composition containing diacylglyceryl ether was performed.
  • diacylglyceryl ether-containing composition (containing 66.4% of diacylglyceryl ether, 26.3% of triglyceride, and 7.3% of squalene) was produced (diacylglyceryl ether).
  • the compositions of the aliphatic hydrocarbon groups and the acyl groups in the composition were the same as in Table 1).
  • SD rats (Nippon-charus' Riva ') Male 6-week-old quarantine for 7 days' After acclimation, 5 rats per group were used to adjust the dose of diasylglyceryl ether-containing composition to 5, 10, Acute toxicity tests were performed at 20 and 40 g / kg body weight.
  • the administration method was oral gavage (single administration) of the gastric tube, and on the 7th day after the administration, the animals were sacrificed by abdominal aortic blood sampling under anesthesia, and subjected to a U examination.
  • the behavior was slightly slow in all groups immediately after administration, rough breathing was observed up to 4 hours after administration, and loose stool was observed for 1 day. After that, however, no abnormalities were observed in behavior. No animal deaths were observed in any group (the half-life lethal dose (LD50) was 40 g / kg or more).
  • LD50 half-life lethal dose
  • body weight the body weight in the 40 g / kg body weight group remained unchanged for 3 days after administration, but all groups increased, and there was no difference (AN0VA) in body weight change between the administration groups. At necropsy after the test was completed, no abnormalities were observed in the organs, etc., which were considered to be affected by the test substance.
  • a diacylglyceryl ether-containing composition (diacylglyceryl ether 66.4%, triglyceride 26.3%, squalene 7.3%) was produced using the same method as in Example 1.
  • the composition of the aliphatic hydrocarbon group and the acyl group in the ether was the same as in Table 1).
  • a soup containing the oral skin damage preventive / therapeutic agent of the present invention was produced according to a method commonly used in the prior art.
  • Oral administration of the oral skin damage prevention / treatment agent containing diacyl glyceryl ether according to the present invention may result in the formation of wrinkles and Z or sagging due to ultraviolet rays, the formation of skin cancer, or the occurrence of spots and Z or freckles. It can safely prevent and treat skin damage such as formation of skin.

Description

明 細 書 ジァシルグリセリルエーテルを含有する経口用皮膚損傷予防 ·治療剤
技術分野
本発明は、 皮膚の損傷を予防 '治療するための剤に関し、 特に、 ジァシルグリセ リルエーテルを有効成分として含有する経口用皮膚損傷予防 .治療剤に関する。 背景技術
太陽光の適度な照射は、 生物に対してビタミン Dの合成や殺菌作用などの有益な 効果をもたらす。 しかし、 過度の紫外線照射は、 皮膚にとって極めて有害である。 例えば、 波長が 290〜320皿の中紫外線 （画） は、 皮膚の真皮層に到達し、 皮下 組織の DMを傷害するため、 UVBに長時間曝露されるとコラーゲン纖維が変性し、 小皺や皮膚のたるみが形成され、 また、 しみやそばかすなどの色素沈着の原因とも なる。 さらには皮膚癌が形成される場合もある。
また、 波長が 320〜400nmの近紫外線 (UVA) は、 直接的な傷害作用はないものの、 光感作物質を励起し、 間接的に皮膚の黒化 （サンタン） などを起こすとされている。 特に、 近年、 フロンガスなどによる大気汚染によるオゾン層の破壊が進み、 地球 表面に到達する紫外線が飛躍的に増大していることから、 紫外線に対する防御は重 要な問題である。
紫外線から皮膚を防御するため、 従来より、 外用的に使用する化粧品やサンスク リーン剤が多く開発されている。 サンスクリーン剤は、 主に、 皮膚内部に到達する 前に紫外線を吸収し、 皮膚内部に到達する紫外線を減少させて皮膚を保護する紫外 線吸収剤と、 皮膚に暴露された紫外線を反射または散乱させて皮膚内部に到達する 紫外線を減少させる紫外線散乱剤からなる。 ここで、 紫外線吸収剤として、 ベンゾ フエノン系の 2-ヒドロキシ -4-メトキシベンゾフエノン、 パラアミノ安息香酸系、 メトキシ桂皮酸系の P-メトキシ桂皮酸- 2-ェチルへキシル、 サリチル酸系のサリチ ル酸フエニル、 または 4- tert-ブチル - 4' -メトキシベンゾィルメタン等が使用され ており、 また、 紫外線散乱剤として、 酸化チタンや酸ィ匕亜鉛等が使用されている。 しかし、 これらの化学物質や金属類は、 長期間使用することにより、 皮膚に刺激 を与える等の悪影響を及ぼすおそれがあることが指摘されている。
このため、 皮膚を紫外線による損傷から保護する、 安全性の高い手段-方法が求 められている。
発明の開示
上記課題に鑑み、 本発明の目的は、 皮膚を紫外線による損傷から保護する安全性 の高い手段 ·方法を提供することである。
本発明者らは、 鋭意研究を重ねた結果、 ジァシルグリセリルエーテルを経口的に 服用することによって、 紫外線による皺および Zまたはたるみの形成、 皮膚癌の形 成、 またはしみおよび Zまたはそばかすの形成等の皮膚の損傷を安全に予防 ·治療 することができることを見いだし、 本発明の完成に至つた。
ジァシルグリセリルエーテルは、 7産動物油脂中に広く分布し、 サメゃイカの肝 臓に由来する油脂に特に多く含まれている。 ジァシルグリセリルエーテルの生理作 用については、 1960年代から研究されており、 例えば、 Brohult, A. は、 癌患者の 放射線治療時に起こる白血球減少症や血小板減少症にグリーンランドサメ由来のジ ァシルグリセリルエーテルの摂取が有効であることを報告している （Acta Radiol. , Suppl. No. 233 (1963) ) 。 この作用のメカニズムは未だ不明な点が多いが、 ジァシ ルグリセリルエーテル構造内のエーテル結合 （炭化水素鎖） が深く関与していると 考えられる。
しかし、 現在までに、 ジァシルグリセリルエーテルを経口用に用いて、 紫外線に よる皮膚の損傷を予防 ·治療することについての研究報告はない。
上記課題を解決する本発明は、 式 I ：
Figure imgf000004_0001
H2C— 0— R3 (式 I中、 R1は不飽和度 0〜2、 炭素数 12〜24の脂肪族炭化水素基であり、 R2は不 飽和度 0〜6、 炭素数 12〜24のァシル基であり、 R3は不飽和度 0〜6、 炭素数 12〜24 のァシル基である。 ）
で表されるジァシルグリセリルエーテルを有効成分として含有する経口用皮膚損傷 予防 ·治療剤である。
本発明は、 式 I ：
Figure imgf000005_0001
C一 0— R3
(式 I中、 R1は不飽和度 0〜2、 炭素数 12〜24の脂肪族炭化水素基であり、 R2は不 飽和度 0〜6、 炭素数 12〜24のァシル基であり、 R3は不飽和度 0〜6、 炭素数 12〜24 のァシル基である。 ）
で表されるジァシルグリセリルエーテルを有効成分として含有する経口用皮膚損傷 予防 ·治療剤についての発明である。
R1で表される脂肪族炭化水素基としては、 例えば、 炭素数：不飽和度が 24： 1、 22： 1、 20： 1、 18 : 2、 18： 1、 18： 0、 16： 1、 16： 0、 14： 0、 または 12： 0で表さ れるものなどが挙げられる。 炭素数：不飽和度が 18 : 1、 18： 0、 16： 1、 または 16： 0であるものが特に好ましい。
R2で表されるァシル基としては、 例えば、 炭素数：不飽和度が 24： 1 (ネルボン 酸由来のもの） 、 22 : 6 (ドコサへキサェン酸由来のもの） 、 22 : 1 (エル力酸由来 のもの） 、 20: 5 (エイコサペンタエン酸由来のもの） 、 20:4 (ァラキドン酸由来 のもの） 、 20: 1 (ガドレイン酸由来のもの） 、 18: 3 («-リノレン酸、 ァ-リノレ ン酸由来のもの） 、 18: 2 (リノール酸由来のもの） 、 18 : 1 (ォレイン酸、 ォク夕 デセン酸由来のもの） 、 18 :0 (ステアリン酸由来のもの） 、 16 : 1 (パルミトレイ ン酸由来のもの） 、 16 : 0 ひ°ルミチン酸由来のもの） 、 14:0 (ミリスチン酸由来 のもの） 、 12 : 0 (ラウリン酸由来のもの） などが挙げられる。
炭素数：不飽和度が 24： 1 (ネルボン酸由来のもの） 、 22: 6 (ドコサへキサェ ン酸由来のもの） 、 22 : 1 (エル力酸由来のもの） 、 20 : 5 (エイコサペン夕ェン酸 由来のもの） 、 20 : 1 (ガドレイン酸由来のもの） 、 18 : 1 (ォレイン酸、 ォクタデ セン酸由来のもの） 、 および 16 :0 (パルミチン酸由来のもの） であるものが特に 好ましい。
R3で表されるァシル基としては、 例えば、 炭素数：不飽和度が 24： 1 (ネルボン 酸由来のもの） 、 22 : 6 (ドコサへキサェン酸由来のもの） 、 22: 1 (エル力酸由来 のもの） 、 20 : 5 (エイコサペン夕ェン酸由来のもの） 、 20:4 (ァラキドン酸由来 のもの） 、 20: 1 (ガドレイン酸由来のもの） 、 18: 3 (α -リノレン酸、 ァ-リノレ ン酸由来のもの） 、 18: 2 (リノール酸由来のもの） 、 18: 1 (ォレイン酸、 ォクタ デセン酸由来のもの） 、 18 :0 (ステアリン酸由来のもの） 、 16 : 1 (パルミトレイ ン酸由来のもの） 、 16 :0 (パルミチン酸由来のもの） 、 14:0 (ミリスチン酸由来 のもの） 、 12:0 (ラウリン酸由来のもの） などが挙げられる。
炭素数：不飽和度が 24： 1 (ネルボン酸由来のもの） 、 22: 6 (ドコサへキサェ ン酸由来のもの） 、 22: 1 (エル力酸由来のもの） 、 20 : 5 (エイコサペン夕ェン酸 由来のもの） 、 20: 1 (ガドレイン酸由来のもの） 、 18 : 1 (ォレイン酸、 ォク夕デ セン酸由来のもの） 、 および 16 :0 (パルミチン酸由来のもの） であるものが特に 好ましい。
本発明の経口用皮膚損傷予防 ·治療剤の剤形に特に制限はなく、 必要に応じて適 宜選択して使用されるが、 一般には、 錠剤、 徐放錠、 顆粒剤、 細粒剤、 チュアプル 錠、 舌下錠、 ガム等の経口剤として製剤される。
本発明の経口用皮膚損傷予防 ·治療剤の製剤は、 例えば、 デンプン、 乳糖、 白糖、 マンニット、 カルポキシメチルセルロース、 コーンスターチ、 無機塩類等の賦形剤 を用いて常法にしたがって行われる。 また、 適宜前記賦形剤の他に、 結合剤、 崩壊剤、 界面活性剤、 滑沢剤、 流動性促 進剤、 P H調節剤、 吸収遅延剤、 酸化防止剤、 防腐剤、 矯味剤、着色剤、 香料等を 使用することができる。
ここで、 結合剤の具体例としては、 結晶セルロース、 結晶セルロース 'カルメロ ースナトリウム、 メチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2 2 0 8、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 0 6、 ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス 2 9 1 0、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レート 2 0 0 7 3 1、 ヒド ロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レート 2 2 0 8 2 4、 ヒドロキシプロピルメ チルセルロースァセテ一卜サクシネート、 カルメロースナトリウム、ェチルセル口 ース、 カルポキシメチルェチルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 コムギ デンプン、 コメデンプン、 トウモロコシデンプン、 バレイショデンプン、 デキスト リン、 アルファ一化デンプン、 部分アルファー化デンプン、 ヒドロキシプロピルス ターチ、 プルラン、 ポリビニルピロリドン K 2 5、 ポリビニルピロリドン K 3 0、 アミノアルキルメタクリレートコポリマー E、 アミノアルキルメタクリレートコポ リマ一 R S、 メタクリル酸コポリマー L、 メ夕クリル酸コポリマー S、 メタクリル 酸コポリマー L D、 ポリピニルァセタールジェチルアミノアセテー卜、 ポリビニル アルコール、 アラビアゴム、 アラビアゴム末、 寒天、 ゼラチン、 白色セラック、 ト ラガント、 精製白糖、 マクロゴ一ル 2 0 0、 マクロゴール 3 0 0、 マクロゴール 6 0 0 0が挙げられる。
崩壊剤の具体例としては、 結晶セルロース、 メチルセルロース、 低置換度ヒドロ キシプロピルセルロース、 カルメロ一ス、 カルメロースカルシウム、 カルメロース ナトリウム、 クロスカルメ口一スナトリゥム、 コムギデンプン、 コメデンプン、 ト ゥモロコシデンプン、 バレイショデンプン、 部分アルファ一化デンプン、 ヒドロキ シプロピルスターチ、 カルポキシメチルス夕一チナトリゥム、 トラガン卜が挙げら れる。
界面活性剤の具体例としては、 大豆レシチン、 ショ糖脂肪酸エステル、 ステアリ ン酸ポリオキシル 4 0、 ポリオキシエチレン硬ィヒヒマシ油 1 0 0、 ポリオキシェチ レン硬化ヒマシ油 4 0、 ポリオキシエチレン硬ィ匕ヒマシ油 5 0、 ポリオキシェチレ ン硬化ヒマシ油 6 0、 ポリオキシエチレン 〔4 2〕 ポリオキシプロピレン 〔6 7〕 グリコール、 ポリオキシエチレン 〔5 4〕 ポリオキシプロピレン 〔3 9〕 グリコー ル、 ポリオキシエチレン 〔1 0 5〕 ポリオキシプロピレン 〔5〕 グリコール、 ポリ ォキシエチレン 〔1 6 0〕 ポリオキシプロピレン 〔8 0〕 グリコール、 ポリオキシ エチレン 〔1 9 6〕 ポリオキシプロピレン 〔6 7〕 グリコール、 セスキォレイン酸 ソルビタン、 トリオレイン酸ソルビタン、 モノステアリン酸ソルビタン、 モノパル ミチン酸ソルビタン、 モノラウリン酸ソルビタン、 ポリソルベート 4 0、 ポリソル ペート 6 0、 ポリソルべ一ト 6 5、 ポリソルベート 8 0、 モノステアリン酸グリセ リン、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウロマクロゴ一ルが挙げられる。
滑沢剤の具体例としては、 コムギデンプン、 コメデンプン、 トウモロコシデンプ ン、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシウム、 含水二 酸化ケィ素、 軽質無水ケィ酸、 合成ケィ酸アルミニウム、乾燥水酸化アルミニウム ゲル、 タルク、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 リン酸水素カルシウム、 無水 リン酸水素カルシウム、 ショ糖脂肪酸エステル、 ロウ類、 7K素添加植物油、 ポリエ チレングリコールが挙げられる。
流動性促進剤の具体例としては、 含水二酸化ケイ素、 軽質無水ケィ酸、 合成ケィ 酸アルミニウム、ケィ酸マグネシウムが挙げられる。
また、 本発明の経口用皮膚損傷予防 ·治療剤は、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤、 ェ リキシル剤等の液剤としても投与することができ、 これらの各種剤形には、 矯味矯 臭剤、 着色剤を含有してもよい。
また、 本発明の経口用皮膚損傷予防 ·治療剤は、 効果を損なうことなく、 種々の 飲食品に添加することができる。 例えば、 本発明の経口用皮膚損傷予防 ·治療剤を、 適宜顆粒剤、 液剤等として製剤して、 缶詰、 ハム 'ソーセージ、 蒲鋅、 パン、 クッ キ一、 煎餅、 ガム、 チョコレート、 アイスクリーム、 ヨーグルト、 飲料品、 スープ、 力レーまたはシチュー等の食品に含有させて、 加工食品として製造することができ る。 本発明の経口用皮膚損傷予防 ·治療剤は、 適用対象の年齢、 体重、 疾患の程度等 により異なるが、 通常、 ジァシルグリセリルエーテルが 10〜5000nig/日、 好適には 100〜2000mg/日、 より好適には 500〜200(kg/日の範囲内で摂取されるようにして製 剤され、 投与される。 投与は、 1日あたり 1回または数回に分けて行うことができ る。
本明細書は、 本願の優先権の基礎である特願 2 0 0 2 - 1 7 8 6 7 0の明細書に 記載された内容を包含する。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明の範囲はこれら の実施例に限定されるものではない。
実施例 1
ジァシルグリセリルエーテル含有組成物を用いて、 紫外線 （鹏） 照射によるへ アレスマウス背部の皮膚の皺形成、 皮膚癌の予防 ·治療の実験を行った。
(1) ジァシルグリセリルエーテル含有組成物の調製
サメ肝油を脱ガム-脱酸処理した後、 真空蒸留処理により炭化水素成分を除去し、 さらに白土を用いて脱色および水蒸気蒸留処理を施し、 ジァシルグリセリルェ一テ ル含有組成物 （ジァシルダリセリルエーテル 66· 4%、 トリダリセリド 26. 3%、 ス クワレン 7. 3%含有） を製造した。 なお、 ジァシルグリセリルエーテル中の脂肪族 炭化水素基およびァシル基の組成は、 以下の表 1の通りであった。
表 1
ジァシルグリセリルエーテルの
脂肪族炭化水素基およびァシル基の組成 (%)
Figure imgf000010_0001
(2) 実験手順
HR-1ヘアレスマウス （日本チヤ一ルス ·リパー） 雌 8週齢 16匹を 10日間検 疫 ·馴化した後、 上記ジァシルグリセリルエーテル含有組成物混餌 （餌の重量に対 してジァシルグリセリルェ一テル含有組成を 0. 55%含有させたもの） 投与群と対 照群の 2群に分け試験を開始した。 試験期間は連続 20週間とし、 それぞれの群の マウスにジァシルグリセリルエーテル含有組成物混餌および対照飼料を自由摂取さ せた。
20週間後、 紫外線照射装置 （長井製作所製） を用いて、 画ランプ波長 290〜 320皿の紫外線を、 3回/週の頻度で、 10週間にわたって照射した。 なお、 紫外線 線量を、 第 1週目に 1MED (minimal erythemal dose, 14mJ/cm2) 、 第 2週に 2MED、 第 3週に 3MED、 第 4週以降には 4MEDとした。 評価は試験開始 10週後に背部皮膚を 観察し、 スコア評価で皺形成度を判定することにより行った。 また、 4週間紫外線 を照射した後、 紫外線による皮膚癌の指標となる疣発生個体数を数えた。 皺形成度 は Bissett、 D. L,ら （Photochen Photobiol. 46、 367-378, 1987) の基準に従 レ 、 以下の 4段階で評価した。
スコア 0：数多くのきめの細かなミゾが背中および両脇を覆い、 体の縦方向 （頭か ら尾へ） に広がる。 このミゾは、 動物の動静によって見えたり消えたりする。
スコア 1：背部正中線に沿つて細かなミゾが広がる。 ほんの少数の浅くて粗い皺が 背中を横切り （体軸に直角にして広がる） 、 動物の動静によって見えたり消えたり する。
スコア 2：きめの細かなミゾが背部全体に広がる。 一部の皺が背中を横切って （体 軸に直角にして広がる） 走行する。
スコア 3：きめの細かなミゾが背部全体に広がる。 深い皺がそれぞれ背中を横切つ て （体軸に直角して広がる） 走行する。
(3) 結果
ジァシルグリセリルェーテル含有組成物混餌投与群および対照群のいずれの群に おいても、 背部皮膚に皺の形成が認められた、 全例のスコア平均値士標準偏差値は、 ジァシルグリセリルエーテル含有組成物混餌投与群が 2. 0±0. 9であり、 対照群が 2. 8±0. 4であった。
また、 皮膚癌の指標となる疣の発生は対照群が 8匹中 7匹に認められたのに対し、 ジァシルグリセリルエーテル含有組成物混餌投与群において疣の発生が認められた のは、 8匹中 2匹であった。
なお、 実験終了時までに、 動物の死亡例は認めなかった。
実施例 1の試験結果より、 ジァシルグリセリルェ一テル含有組成物混餌は、 UVB 照射による皺形成を有意 (p<0. 05) に抑制し、 皮膚の皺やたるみの形成、 または皮 膚癌の形成防止に有用であったことが推察される。 また、 ジァシルグリセリルエー テル含有組成物混餌は、 癌の発症を抑制したことが明らかである。
実施例 2
ジァシルグリセリルエーテル含有組成物を用いて、 モルモットの紫外線紅斑に対 する作用試験を行った。
(1) ジァシルグリセリルエーテル含有組成物の調製 実施例 1と同様の方法を用いてジァシルグリセリルエーテル含有組成物 （ジァシ ルグリセリルエーテル 66. 4%、 トリグリセリド 26. 3%、 スクワレン 7. 3%含有） を製造した （ジァシルグリセリルエーテル中の脂肪族炭化水素基およびァシル基の 組成は、 表 1と同様であった） 。
(2) 実験手順
Hartley系モルモット （日本チヤ一ルス ·リバ一） 雄 5週齢 12匹を 7日間検 疫 ·馴化した後、 上記ジァシルグリセリルエーテル含有組成物投与群と対照群の 2 群に分け試験を開始した。 試験期間は連続 2週間とし、 投与経路は経口投与とした。 ジァシルグリセリルエーテル組成物の投与量は 1日につき lg/kgとし、 最終投与日 に動物の背部を除毛クリ一ムにて除毛し、 翌日に紫外線照射による紫外線紅斑を作 製した。 紫外線照射は、 除毛部位に 3ケ所の小孔 （直径 10讓の円） を開けたゴム 板を当て、 紫外線紅斑装置 （TK- 151、 ュニコム製） を用いて高さ 20cmの位置から 40秒間 （0. 123J/cm2) 紫外線照射することにより行った。 照射 4時間後に肉眼で紅 斑形成を観察し、 3ケ所の合計を用いて以下の 4段階で評価した。
0 :紅斑なし
1：境界不明瞭で、 照射全域半分以下の紅斑が形成されている
2：境界不明瞭な紅斑が形成されている
3：明瞭な紅斑が形成されている
(3) 結果
ジァシルグリセリルエーテル含有組成物投与群および対照群のいずれの群におい ても、 紫外線照射 4時間後、 全例全照射部位に紅斑が認められた。 全例のスコア平 均値士標準偏差値は、 ジァシルグリセリルェーテル含有組成物投与群が 6. 7士 1. 9 であり、 対照群が 7. 7±1. 4であった。
なお、 実験終了時までに、 動物の死亡例は認めなかった。
実験 2の試験結果より、 ジァシルグリセリルエーテル含有組成物は、 紫外線紅斑 形成を抑制する傾向を示しており、 皮膚の赤味 （サンバーン） や黒化 （サンタン） の軽減に有用であることが推察される。
実施例 3 ジァシルグリセリルエーテル含有組成物の急性毒性試験を行つた。
(1) ジァシルグリセリルェ一テル含有組成物の調製
実施例 1と同様の方法を用いてジァシルグリセリルエーテル含有組成物 （ジァシ ルグリセリルエーテル 66. 4%、 トリグリセリド 26. 3%、 スクワレン 7. 3%含有） を製造した （ジァシルグリセリルエーテル中の脂肪族炭化水素基およびァシル基の 組成は、 表 1と同様であった） 。
(2) 実験手順
SDラット （日本チヤ一ルス 'リバ一） 雄性 6週齢を 7日間検疫 '馴化した後、 1 群あたり 5匹のラットを用いて、 ジァシルグリセリルエーテル含有組成物投与量を 5、 10、 20および 40g/kg体重として、 急性毒性試験を行った。 投与方法は胃ゾン デ強制経口投与 （単回投与） で行い、 投与後 7日目に麻酔下、 腹部大動脈採血で屠 殺、 咅 U検した。
(3) 結果
ラットの状態、 行動について、 投与直後は全群とも動作がやや緩慢となり、 投与 後 4時間目までは荒呼吸が観察され、 1日間は軟便が観察された。 しかし、 それ以 降は行動等に特に異常は観察されなかった。 全群とも動物の死亡例は認めなかった (半数致死量 （LD50) は 40g/kg以上） 。 体重については、 40g/kg体重群の体重は、 投与後 3日間横這いとなったものの、 全群増加が観察され 体重の推移は、 投与群 間に差 （AN0VA) はみられなかった。 また、 試験終了後の剖検では臓器等に試験物 の影響と考えられる異常は観察されなかった。
実施例 4
ジァシルグリセリルエーテル含有組成物の反復投与毒性試験を行つた。
(1) ジァシルグリセリルエーテル含有組成物の調製
実施例 1と同様の方法を用いてジァシルグリセリルエーテル含有組成物 （ジァシ ルグリセリルェ一テル 66. 4%、 トリグリセリド 26. 3%、 スクワレン 7. 3%含有） を製造した （ジァシルダリセリルエーテル中の脂肪族炭化水素基およびァシル基の 組成は、 表 1と同様であった） 。
(2) 実験手順 SDラット （日本チヤ一ルス -リバ一） 9週齢を 7日間検疫 '馴化した後、 ジァシ ルグリセリルエーテル含有組成物投与量を 1群雌雄各 2匹で 1および 2g/kg体重 として、 14日間の反復投与毒性試験を行った。 投与方法は胃ゾンデ強制経口投与 で行い、 投与終了翌日に麻酔下、 腹部大動脈採血で屠殺、 剖検した。
(3) 結果
ラットの状態、 行動について、 初日の投与後約 6時間までは、 全群とも動作が緩 慢となり、 荒呼吸が観察された。 また、 投与開始後 3日間までは初日ほどではない ものの、 やや動作が緩慢に感じられた。 しカゝし、 その後は期間中摂食、 摂水に際だ つた異常は観察されず、 下痢なども観察されなかった。 また、 剖検の結果、 臓器な どに投与物の影響と考えられる異常は観察されなかった。
次に、 本発明のジァシルグリセリルエーテルを含有する経口用皮膚損傷予防 ·治 療剤の実施例を示す。
実施例 5
以下の原材料を用いて、 従来技術において慣用的に用いられる方法にしたがい、 本発明の経口用皮膚損傷予防 ·治療剤をソフトゼラチンカプセル剤として製剤した。 表 2
Figure imgf000014_0001
実施例 6
以下の原材料を用いて、 従来技術において慣用的に用いられる方法にしたがい、 本発明の経口用皮膚損傷予防 ·治療剤を含有した蒲鋅を製造した。 表 3
Figure imgf000015_0001
実施例 7
以下の原材料を用いて、 従来技術において慣用的に用いられる方法にしたがい、 本発明の経口用皮膚損傷予防 ·治療剤を含有したスープを製造した。
表 4
Figure imgf000015_0002
実施例 8
以下の原材料を用いて、 従来技術において慣用的に用いられる方法にしたがい、 本発明の経口用皮膚損傷予防 ·治療剤を含有したレトルトカレーを製造した。 表 5
Figure imgf000016_0001
本明細書中で引用した全ての刊行物、 特許及び特許出願をそのまま参考として 本明細書中にとり入れるものとする。 産業上の利用の可能性
本発明に係るジァシルグリセリルエーテルを含有する経口用皮膚損傷予防 ·治療 剤を経口的に服用することにより、 紫外線による皺および Zまたはたるみの形成、 皮膚癌の形成、 またはしみおよび Zまたはそばかすの形成等の皮膚の損傷を、 安全 に予防 ·治療することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 式 I ：
Figure imgf000017_0001
R2-0-CH
H2C-0-R3
(式 I中、 R1は不飽和度 0〜2、 炭素数 12〜24の脂肪族炭化水素基であり、 R2は不 飽和度 0〜6、 炭素数 12〜24のァシル基であり、 R3は不飽和度 0〜6、 炭素数 12〜24 のァシル基である。 ）
で表されるジァシルグリセリルエーテルを有効成分として含有する経口用皮膚損傷 予防 .治療剤。
2 . 皮膚の損傷が、 皺および Zまたはたるみの形成、 皮膚癌の形成、 またはしみ および/またはそばかすの形成である、 請求項 1に記載の経口用皮膚損傷予防 -治 療剤。
3 . —日当たり 10mg〜5000mgの前記ジァシルグリセリルエーテルが摂取される ように製剤される、 請求項 1に記載の経口用皮膚損傷予防 ·治療剤。
4. 加工食品として用いる、 請求項 1に記載の経口用皮膚損傷予防'治療剤。
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