KR20180019680A - 고농도 제형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 탈모증을 치료하기에 적합한 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 고농도 제형을 제공한다.
Description
탈모증은 신체로부터 모발 손실을 가져오는 다수의 그리고 다양한 병인을 갖는 장애군이다. 탈모증의 가장 일반적인 형태는 안드로겐성 탈모증(androgenetic alopecia)("AGA")이다. AGA는 또한 일반적으로 남성형 탈모증(alopecia androgenetica), 남성형 대머리(male pattern baldness), 또는 남성형 또는 여성형 모발 손실로 불린다. AGA는 40세 이상의 남성의 대략 50%에서 발병되는 것으로 보고되어 있다. 이러한 형태의 탈모증은 결과적으로 70세 연령까지의 백인 남성의 최대 80%에서 그리고 모든 여성의 약 절반에서 발병될 수 있다. 모발 손실은 종종 미용상 그리고 심리적 이유로 환자에게 큰 걱정을 주는 원인이 되지만, 이는 또한 전신성 질병의 중요한 징후일 수 있다.
AGA는 유전성 모낭 질병으로, 이 또한 안드로겐-의존성이다. 특히, 다이하이드로테스토스테론은 AGA의 발생 및 진행에서 주요 역할을 한다. AGA에 의한 모발 손실은 진행성이어서, 질병을 갖는 환자들은 시간이 지남에 따라 통상 4:1의 성모-대-솜털 비(terminal-to-vellus hair ratio)에 있어서 감소를 경험하게 된다. 이러한 과정 동안, 성모는 중간모(indeterminate hair)로 전환되고 마지막에는 솜털로 전환된다. 남성은 측두 영역에서 모발의 가늘어짐(hair thinning)을 제시하고, 이는 AGA가 진행됨에 따라 정수리(꼭대기) 영역으로 전진한다. 여성은 통상 정수리 영역 상에 더 분산된 가늘어짐을 갖고, 덜 일반적인 경우로 남성형을 제시한다.
생체내(in vivo)에서, AGA는 5α-리덕타제 아이소엔자임의 증가된 수준 및 활성을 특징으로 한다. 이러한 효소는 테스토스테론(T)을 그의 활성 대사물 다이하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환시킨다. 모낭 레벨(hair-follicle level)에서의 고농도의 DHT - 모낭 안드로겐 수용체에 대한 이 호르몬의 증가된 결합능에 기인함 - 는 모발 주기를 단축시키고 점차적으로 두피 모낭을 축소시킨다. 모낭의 축소 후에는, 섬유관(fibrous tract)이 남아 있다. 이러한 DHT-의존적 효과는 대부분의 경우에 가역적인 것으로 여겨져서, AGA는, DHT 생성을 감소시킬 수 있거나, 모낭 안드로겐 수용체와의 DHT/T 상호작용을 길항할 수 있는 약물에 의한 의학적 치료를 받을 수 있게 된다.
AGA의 현재의 의학적 관리는 외과적 및 약리학적 치료 선택사항을 포함한다. AGA에 대한 가장 일반적인 형태의 외과적 중재는 모발 이식이다. 이 절차는 지난 40년 동안 성공적으로 수행되어 왔다. 모발 이식은 모낭 단위 절개 수술(follicular unit strip surgery)(FUSS) 또는 모낭 단위 적출(follicular unit extraction)(FUE)에 의해 환자의 두피의 안전한 공여 영역(safe donor area)(SDA) 내로부터의 온전한 모낭을 채취하는 것을 수반한다. 지난 10년에 걸쳐 이러한 절차에 대한 개선은 현저하게 개선된 모발 생존 및 더 자연스런 외관의 결과로 이어져 왔다.
수술 후의 미용상 결과가 종종 만족스럽기는 하지만, 수술은 충분한 양의 공여 플러그(donor plug)(또는 모낭)가 탈모 영역(들)을 덮는 데 이용가능할 때에만 수행될 수 있다. 추가적으로, 모발 이식은 일반적으로 다량의 모발 손실을 경험한 환자에 대해 그리고 AGA가 아직 전개되지 않은 환자에 대해 사용된다. 예를 들어 더 젊은 환자의 경우, 모발 이식은 일반적으로 권장되지 않는데, 안드로겐, 특히 DHT가 새로 이식된 모낭에 작용하여, 원래 존재하던 모낭에서 발생된 것과 동일한 가늘어짐 및 궁극적으로 모발 손실을 초래할 수 있기 때문이다. 이러한 이유로, AGA의 초기 발병 시점에서 그리고 초기 단계에서는, 약리학적 중재가 바람직하다.
현재, 단지 하기 2가지 의약 제품만이 AGA의 치료에 대해 승인되어 있다: 미녹시딜(ROGAINE® 및 그의 일반적 형태로 상업적으로 판매됨) 및 피나스테라이드(PROPECIA®로 상업적으로 판매됨). 국소 약물 제품으로 제형화된(formulated) 미녹시딜은 2가지 강도 수준, 즉 2%(국소 용액) 및 5%(국소 용액 또는 폼(foam)으로서)로 현재 입수가능하다. 효과를 발휘하기 위하여, 미녹시딜은 효소 설포트랜스퍼라제에 의해 그의 활성 대사물인 미녹시딜 설페이트로 변환될 필요가 있다. 이 효소는 성장기 모낭의 외모근초(outer root sheath)에 존재한다.
미녹시딜이 모발 성장을 촉진시키는 정확한 기전은 여전히 명확하지 않지만, 미녹시딜 설페이트가 세포막 내의 ATP-민감성 칼륨 채널을 개방시켜 혈관확장을 가져오는 것으로 여겨진다. 그러나, 혈관확장은 미녹시딜-유도 모발 성장을 담당하는 것으로 보이지 않는다. 모낭에 대한 미녹시딜의 다른 가능한 효과는 하기를 포함한다: a) 모유두(dermal papilla)에서의 혈관 내피 성장 인자(VEGF) mRNA의 증가된 발현, 이는 약물이 모유두에서 혈관생성을 유도함을 나타냄; b) 모발 성장을 자극하는 세포보호 효소인 세포보호 프로스타글란딘 신타제-1의 활성화; 및 c) 모발 성장 촉진인자인 간세포 성장 인자(HGF)의 증가된 발현.
다양한 임상 시험에서, 미녹시딜은 6 내지 12개월의 치료 후에, 플라세보에 비하여 총 모발 수 및 솜털이 아닌 모발 수를 유의하게 개선시키는 데 있어서 효과적인 것으로 확인되었다. 더욱이, 미녹시딜 제제는 우수한 내약성을 나타내며(well tolerated), 단지 경도의 부작용만을 갖는다. 이러한 유익한 효과에도 불구하고, 미녹시딜은 다이하이드로테스토스테론(DHT) 또는 모낭 주위에의 그의 축적을 담당하는 효소인 5-알파 리덕타제 - 유전자적으로 감수성을 나타내는 개인에서의 남성형 대머리의 주요 매개인자임 - 를 감소시키지 않는다. 결과적으로, 치료가 정지될 때, DHT는 줄어들고, 궁극적으로 유전자적 소인이 있는 모낭을 파괴한다.
한편, 피나스테라이드는 II형 5-알파 리덕타제를 억제하는데, II형 5-알파 리덕타제는 모낭에서 테스토스테론의 DHT로의 변환을 담당한다. 피나스테라이드는 1 mg 정제 제형으로 경구 투여된다. 피나스테라이드 1 mg의 단회 경구 투여는 기저선 대비 최대 70%까지 혈청 DHT뿐만 아니라 두피 DHT도 감소시킨다. 몇몇 공개된 임상 시험에서, 피나스테라이드 1 mg은 6개월 치료 후에 플라세보에 비하여 총 모발 수를 유의하게 개선시키는 데 효과적인 것으로 확인되었다. 피나스테라이드 1 mg에 의해 치료 중인 환자에서 플라세보에 비하여 총 모발 수의 유의한 증가는 장기간 치료(최대 60개월)에서 유지되었다.
피나스테라이드가 효과적으로 모발 손실을 정지시키고 새로운 모발 성장을 개선할지라도, 그의 사용과 관련된 가능한 유해 효과가 있다. 무엇보다도, 피나스테라이드는 의심되는 최기형 효과로 인해 여성에서 금기된다. 따라서, 임신 중이거나 임신하게 될 수 있는 여성은, AGA를 앓고 있는지의 여부와 관계없이, 부서지거나 깨진 정제와의 접촉을 피하도록 강력하게 경고된다. 추가적으로, 피나스테라이드는 전신적으로 분포되기 때문에, 그것은 모낭에서뿐만 아니라 마찬가지로 혈장에서도 DHT 수준을 감소시킨다. 이러한 전신적 활성은 피나스테라이드의 주요 부작용의 원인이 되는데, 이러한 주요 부작용은 감소된 성욕, 발기 기능이상(발기부전), 사정 장애, 및 감소된 사정액의 양을 포함한다. 다른 덜 일반적인 부작용은 유방 종창, 심계항진, 고환 통증, 중단 후 성욕동의 지속적 감소, 불임증, 및 우울증을 포함한다.
피나스테라이드 및 미녹시딜 요법과 관련된 결함 및 결점을 고려할 때, 탈모증, 특히 AGA를 치료하기 위한 새로운 방법 및 활성제에 대한 필요성이 당업계에 있음이 명백하다.
코르텍솔론-17α-프로피오네이트(17α-프로피오닐옥시-21-하이드록시-프레그나-4-엔-3,20-다이온)는 안드로겐성 호르몬이 그의 수용체와 결합하는 것을 방지하는 것으로 알려진 국소 항안드로겐이다. 그것은 여드름, 탈모증, 및 피부 및 피부 부속기관의 다른 질병을 치료하는 데 적합한 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제8,143,240호 및 제8,865,690호를 참조한다. 이 화합물은 또한 몇몇 별개의 결정질 다형체로 존재하는 것으로 알려져 있으며, 이들 각각은 독특한 특성을 갖는다. 예를 들어, 미국 특허 제8,785,427호를 참조한다. 이들 특허 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 소정의 제형이 당업계에 개시되어 있기는 하지만, 이러한 제형은 활성제의 고유 용해도 제한, 및 더 높은 농도의 투여는, 특히 반복된 투여 후에, 활성제 및/또는 그의 대사물에 대한 더 크고 원치 않는 전신 노출을 초래할 수 있다는 우려로 인해 2 중량% 미만의 농도로 제한되었다.
이러한 우려에도 불구하고, 국소 투여용 치료제로서 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 2 중량% 초과 농도로 포함하는 약제학적 제형을 제조하는 것이 가능하다는 것이 이제서야 예기치 않게도 발견되었다. 이러한 약제학적 제형은 탈모증의 치료에 유리한 특성을 가지며, 본 명세서에 기재된 약동학적 프로파일에 의해 입증된 바와 같이 치료제의 최적의 국소 전달을 제공한다. 특히, 이러한 약동학적 프로파일은 본 명세서에 기재된 제형은 유리하게도 피부 및/또는 두피에서의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 국소 전달을 최대화하면서, 동시에 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 또는 그의 대사물들 중 임의의 것에 대한 전신 노출을 최소화함을 보여준다. 그러한 약물 침착의 결과로서, 적절한 시간 동안, 예컨대 수일, 수주, 또는 수개월 동안 매일 국소 투여 후에 유리한 임상 결과가 실현될 수 있다. 더욱이, 본 명세서에 기재된 약제학적 제형은 유리한 안정성 프로파일을 가져서, 실온에서 적어도 2년 동안 완제품 저장을 가능하게 한다는 것이 또한 발견되었다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 탈모증의 치료를 필요로 하는 환자에서 탈모증을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 적어도 2.1 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매를 포함하는 약제학적 제형을 국소 투여하는 단계를 포함한다.
소정 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약 2.1 중량% 내지 약 20 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약 2.1 중량% 내지 약 17 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약 2.5 중량% 내지 약 17 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 약 2.5 중량% 내지 15 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 약 3 중량% 내지 약 15 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약 6 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약 7 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약 7.5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약 8 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약 9 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약 10 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약 11 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약 12 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약 13 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약 14 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약 15 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다.
소정 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약 2.1 중량% 내지 약 5.5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약 2.5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약 3 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약 4 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약 5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약 5.5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 약제학적 제형은 5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다.
소정 실시 형태에서, 약제학적 제형은 액체 또는 반고체 제형이다. 추가 실시 형태에서, 약제학적 제형은 용액, 현탁액, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 크림, 겔, 폼, 또는 연고이다.
소정 실시 형태에서, 약제학적 제형은 무수이고 약 5 중량% 미만의 물을 함유한다. 추가 실시 형태에서, 약제학적 제형은 용액이다.
소정 실시 형태에서, 제형은 단회 용량의 국소 적용 후 약 0.5 내지 약 3 ng/ml의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 평균 Cmax를 제공한다. 소정 실시 형태에서, 단회 국소 용량의 투여 후 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 평균 Cmax는 약 0.5 내지 약 1.5 ng/ml이다. 다른 실시 형태에서, 단회 국소 용량의 투여 후 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 평균 Cmax는 1.04 ± 0.41 ng/ml이다.
또 다른 실시 형태에서, 제형은 약 50 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 단회 용량의 국소 적용 후 약 3 ng/ml 미만의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 평균 Cmax를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 제형은 단회 국소 용량의 투여 후 약 20시간 미만의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 평균 Tmax를 제공한다. 다른 실시 형태에서, 제형은 단회 국소 용량의 투여 후 약 15시간 미만의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 평균 Tmax를 제공한다. 또 다른 실시 형태에서, 제형은 단회 국소 용량의 투여 후 약 12시간 미만의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 평균 Tmax를 제공한다. 그리고, 또 다른 실시 형태에서, 제형은 약 50 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 단회 용량의 국소 투여 후 약 6.22 ± 5.17시간의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 평균 Tmax를 제공한다.
소정 실시 형태에서, 제형은 약 50 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 단회 용량의 국소 투여 후 약 25 (ng*h)/ml 미만의 평균 AUC0-t를 제공한다. 다른 실시 형태에서, 제형은 약 50 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 단회 용량의 국소 투여 후 약 20 (ng*h)/ml 미만의 평균 AUC0-t를 제공한다. 그리고, 다른 실시 형태에서, 제형은 약 50 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 단회 용량의 국소 투여 후 약 15.69 ± 4.3 (ng*h)/ml의 평균 AUC0-t를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 제형은 약 50 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 단회 용량의 국소 투여 후 약 3.82 ± 1.34 ng/ml의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 평균 안정-상태(steady-state) Cmax를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 제형은 약 50 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 단회 용량의 국소 투여 후 약 4.38 ± 1.96시간의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 평균 안정-상태 Tmax를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 제형은 약 50 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 단회 용량의 국소 투여 후 약 37.37 ± 12.36 (ng*h)/ml의 평균 안정-상태 AUC0-t를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 제형은 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 8개 모발/㎠ 이상의 표적 면적 모발 수의 기저선으로부터의 평균 변화를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 탈모증은 안드로겐성 탈모증, 원형 탈모증(alopecia areata), 휴지기 탈모증(telogen effluvium), 성장기 탈모증(anagen effluvium), 견인성 탈모증(traction alopecia), 또는 이들의 임의의 조합이다. 소정 실시 형태에서, 원형 탈모증은 미만성 원형 탈모증(diffuse alopecia areata), 단발성 원형 탈모증(alopecia areata monolocularis), 다발성 원형 탈모증(alopecia areata multilocularis), 사행성 탈모증(ophiasis), 전두 탈모증(alopecia totalis), 및 전신 탈모증(alopecia universalis)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 탈모증은 안드로겐성 탈모증이다.
일부 실시 형태에서, 제형은 적어도 하나의 항산화제, 적어도 하나의 유화제, 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제형은 일일 1회 또는 2회 투여된다.
일부 실시 형태에서, 제형은 액체이다.
일부 실시 형태에서, 약 0.2 내지 약 2.0 ml의 제형이 각각의 적용 동안 투여된다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명은 국소 약제학적 제형을 제공하며, 본 제형은 적어도 2.1 중량% 농도의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매를 포함한다.
소정 실시 형태에서, 제형은 약 2.1 중량% 내지 약 20 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 제형은 약 2.1 중량% 내지 약 17 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 제형은 약 2.5 중량% 내지 약 17 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 조성물은 약 2.5 중량% 내지 15 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 조성물은 약 3 중량% 내지 약 15 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 제형은 약 6 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 제형은 약 7 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 제형은 약 7.5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 제형은 약 8 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 제형은 약 9 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 제형은 약 10 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 제형은 약 11 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 제형은 약 12 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 제형은 약 13 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 제형은 약 14 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 제형은 약 15 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다.
소정 실시 형태에서, 제형은 약 2.1 중량% 내지 약 5.5 중량% 농도의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 제형은 약 2.5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 국소 약제학적 제형은 약 3 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약 4 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약 5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약 5.5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다. 그리고, 또 다른 실시 형태에서, 약제학적 제형은 5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다.
소정 실시 형태에서, 약제학적 제형은 액체 또는 반고체 제형이다. 일부 실시 형태에서, 액체 또는 반고체 제형은 용액, 현탁액, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 크림, 겔, 폼, 또는 연고이다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 무수이고 약 5 중량% 미만의 물을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 제형은 무수이고 약 3 중량% 미만의 물을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 국소 약제학적 제형은 용액이다.
일부 실시 형태에서, 제형은 약 50 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 제형의 양의 적용 시에 약 7.0 ng/ml 미만의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 평균 안정-상태 Cmax를 제공한다.
다른 실시 형태에서, 제형은 약 50 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 제형의 양의 적용 시에 약 8.0시간 미만의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 평균 안정-상태 Tmax를 제공한다.
소정 실시 형태에서, 제형은 약 50 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 제형의 양의 적용 시에 약 64.1 (ng*h)/ml 미만의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 AUCτ를 제공한다.
소정 실시 형태에서, 제형은 탈모증의 치료에 사용하기 위한 것이다.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매는 폴리올, 폴리올 에테르, 및 C1-C7 알코올로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, C1-C7 알코올은 에탄올, 아이소프로판올, 또는 메탄올이다. 다른 실시 형태에서, C1-C7 알코올은 에탄올이다. 소정 실시 형태에서, 에탄올은 96°이다. 일부 실시 형태에서, 에탄올은 무수 에탄올이다.
일부 실시 형태에서, 폴리올은 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 및 헥산트라이올로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시 형태에서, 폴리올은 프로필렌 글리콜이다.
소정 실시 형태에서, 폴리올 에테르는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 삼중블록 공중합체, 다이프로필렌 글리콜, 및 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시 형태에서, 폴리올 에테르는 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르이다.
일부 실시 형태에서, 폴리올은 프로필렌 글리콜이고, 폴리올 에테르는 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르이고, C1-C7 알코올은 에탄올이다.
소정 실시 형태에서, 제형은 무수이고 5 중량% 미만의 물 또는 3 중량% 미만의 물을 함유한다.
다른 실시 형태에서, 제형은 유화제를 추가로 포함한다.
소정 실시 형태에서, 제형은 항산화제를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항산화제는 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산, 알파 토코페롤, 및 프로필 갈레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 항산화제는 아스코르빌 팔미테이트이다.
소정 실시 형태에서, 유화제는 PEG-15 하이드록시스테아레이트(폴리옥실-15-하이드록시스테아레이트로도 알려짐), PEG-30 스테아레이트, PEG-40 라우레이트, PEG-40 올레에이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, PEG-20 세토스테아릴 에테르, 폴리옥실 25 세토스테아릴, 세토마크로골 1000, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노올레에이트, 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 지방산의 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥실 5 피마자유, 폴리옥실 15 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 카프릴로카프릴 폴리옥실-8 글리세라이드; 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 라우로일 폴리옥실글리세라이드, 올레오일 폴리옥실글리세라이드, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 유화제는 폴리소르베이트 80이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 탈모증의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 탈모증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 기재된 국소 약제학적 제형을 국소 투여하는 단계를 포함하며, 적어도 6개월 동안의 제형의 일일 2회 국소 투여는 동일한 기간 동안 경구 피나스테라이드의 투여 시에 관찰된 모발 성장과 비견되는 모발 성장을 달성한다. 일 태양에서, 본 방법은 감소된 성욕, 발기 기능이상(발기부전), 사정 장애, 및 감소된 사정액의 양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유해 효과의 감소된 발병률을 제공한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 탈모증의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 탈모증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 기재된 국소 약제학적 제형을 국소 투여하는 단계를 포함하며, 적어도 6개월 동안의 상기 제형의 국소 투여는 비히클과 비교하여 약 12.7의 솜털이 아닌 모발의 표적 면적 모발 수(TAHC)의 기저선으로부터의 변화의 평균값을 달성한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 탈모증의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 탈모증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 기재된 국소 약제학적 제형을 국소 투여하는 단계를 포함하며, 적어도 6개월 동안의 제형의 국소 투여는 비히클과 비교하여 약 0.30의 가중 평균 모발 성장 평가(weighted average Hair Growth Assessment(HGA)) 점수를 달성한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 탈모증의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 탈모증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 기재된 국소 약제학적 제형을 국소 투여하는 단계를 포함하며, 적어도 6개월 동안의 제형의 국소 투여는 비히클과 비교하여 약 0.43의 가중 평균 연구자의 전반적 평가(weighted average Investigator's Global Assessment(IGA)) 점수를 달성한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 탈모증의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 탈모증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 기재된 국소 약제학적 제형을 국소 투여하는 단계를 포함하며, 적어도 6개월 동안의 제형의 국소 투여는 전신 항안드로겐성 부작용이 없다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 탈모증의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 탈모증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 기재된 국소 약제학적 제형을 국소 투여하는 단계를 포함하며, 제형의 국소 투여는 하기를 제공한다:
매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 9개 모발/㎠ 이상의 표적 면적 모발 수의 기저선으로부터의 평균 변화; 또는
매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 10개 모발/㎠ 이상의 표적 면적 모발 수의 기저선으로부터의 평균 변화; 또는
매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 11개 모발/㎠ 이상의 표적 면적 모발 수의 기저선으로부터의 평균 변화; 또는
매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 12개 모발/㎠ 이상의 표적 면적 모발 수의 기저선으로부터의 평균 변화; 또는
매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 0.20 이상의 가중 평균 HGA 점수; 또는
매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 0.30 이상의 가중 평균 HGA 점수; 또는
매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 0.40 이상의 가중 평균 HGA 점수; 또는
매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 0.10 이상의 가중 평균 IGA 점수; 또는
매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 0.20 이상의 가중 평균 IGA 점수; 또는
매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 0.30 이상의 가중 평균 IGA 점수; 또는
매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 10%에서 양호한(양의) HGA 점수; 또는
매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 20%에서 양호한(양의) HGA 점수; 또는
매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 30%에서 양호한(양의) HGA 점수; 또는
매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 10%에서 양호한(양의) IGA 점수; 또는
매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 20%에서 양호한(양의) IGA 점수; 또는
매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 30%에서 양호한(양의) IGA 점수; 또는
매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 40%에서 양호한(양의) IGA 점수.
전술한 요약뿐만 아니라 하기의 실시 형태의 상세한 설명도 첨부 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 예시 목적으로, 도면은 구체적인 실시 형태의 사용을 기술할 수 있다. 그러나, 본 명세서에 기재된 화합물, 제형 및 조성물은 도면에서 논의되거나 기술된 정확한 실시 형태로 제한되지 않음이 이해되어야 한다.
도 1은 실시예 9에 기재된 안드로겐성 탈모증(AGA)을 갖는 남성에서의 2상 임상 연구에서 6개월의 치료 후 2개의 치료군에서, 연구 대상체에 의해 수행된 모발 성장 평가(HGA)의 빈도 분포를 나타낸다.
도 2는 실시예 9에 기재된 AGA를 갖는 남성에서의 2상 임상 연구에서 6개월의 치료 후 2개의 치료군에서의 모발 성장에 대한 연구자의 전반적 평가(IGA)의 빈도 분포를 나타낸다.
도 1은 실시예 9에 기재된 안드로겐성 탈모증(AGA)을 갖는 남성에서의 2상 임상 연구에서 6개월의 치료 후 2개의 치료군에서, 연구 대상체에 의해 수행된 모발 성장 평가(HGA)의 빈도 분포를 나타낸다.
도 2는 실시예 9에 기재된 AGA를 갖는 남성에서의 2상 임상 연구에서 6개월의 치료 후 2개의 치료군에서의 모발 성장에 대한 연구자의 전반적 평가(IGA)의 빈도 분포를 나타낸다.
본 명세서에 기재된 제형은 탈모증, 구체적으로는 AGA의 현재 이용가능한 요법에 대한 주요 개선을 구성하고, 의사가 탈모증, 특히 AGA에 대한 효과적이고 유용하고 안전한 치료를 가질 수 있게 할 것이다.
본 명세서에 기재된 국소 투여용 약제학적 제형은 치료제 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 최적의 국소 전달을 제공하고, 탈모증, 특히 AGA의 치료에 사용되는 경우, 효능의 관점에서, 최소한의 부작용으로, 일일 1회 경구 투여되는 구매가능한 피나스테라이드 1 mg 정제(PROPECIA®)와 유사한 결과를 달성할 수 있는 것으로 확인되었다. PROPECIA®는 AGA의 치료에 대해 승인되어 있다. 본 명세서에 기재된 제형의 효과와 PROPECIA®의 효과의 비교가, 미국 식품의약국(US Food and Drug Administration) 웹사이트 상에서 입수가능하고 PROPECIA® 첨부 문서(package insert)에 제공된 정보에 기초하여 실시예 11에 제공되어 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 제형은 전신 노출을 최소화하고, 이에 따라 안전하다. 실험 섹션의 실시예 9에 기재된 연구의 결과는 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 용액 5%가 국부적으로 우수한 내약성을 나타내었음을 입증한다. 국부 내약성 징후의 발병률은 낮았고, "치료-유발" 국부 내약성 징후의 발병률은 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 용액 5% 치료군과 비히클 치료군 사이에서 대체로 유사하였다. 대부분의 국부 내약성 징후는 중증도에 있어서 최소한의 정도/미약한 정도 내지 경도였다. 낙설 및 소양증이 가장 빈번하게 관찰된 "치료-유발" 징후였으며, 더 적은 수의 대상체가 홍반, 모낭염, 및 과다색소침착을 가졌다. 게다가, 유해 사건(AE)의 발병률은 2개의 치료군 사이에서 유사하였으며, 대부분의 사건은 전형적으로 중증도에 있어서 경도였고 시험 대상물과 관련되지 않았다. 중요한 것은, 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 전신 항안드로겐 활성(예를 들어, 성욕 감소, 발기 기능이상 및 사정 장애)과 상관될 수 있는 AE가 6개월 치료 동안 발생되지 않았다는 점이다. 실시예 9의 연구는 또한, 본 명세서에 기재된 제형이, 두피 상에 국소 적용될 때, 치료된 대상체에서 항안드로겐 효과의 발생을 야기할 수 있는 그의 과도한 전신적 분포를 피하면서, 치료제의 국부적 전달을 달성하는 데 최적임을 확인시켜 준다. 두피 상에의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 적용 후, 순환 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 낮은 수준은 또한 실시예 6에 예시된 PK 파라미터로부터 명백하다. 적어도 이러한 특성은 본 명세서에 기재된 제형을 피나스테라이드 1 mg 정제(PROPECIA®)와 차별화하는데, PROPECIA® 첨부 문서에 기록된 바와 같이, 이 약물은 감소된 성욕, 발기 기능이상(발기부전), 사정 장애, 및 감소된 사정액의 양과 같은 많은 부작용을 갖는다. 환자의 1% 이상에서 보고되어 있는 PROPECIA®의 이러한 유해 사건은 치료제에 의해 발휘되는 전신 항안드로겐 활성에 의해 야기된다. PROPECIA®와 상이하게, 본 명세서에 기재된 제형은 표적 부위(즉, 모낭)로의 치료제의 전달을 최대화하여 그의 전신 흡수를 최소화할 수 있으며, 이는, 전신 항안드로겐성 효과에 기인하는 것들을 포함한 상당한 유해 사건의 부재 하에서, (모낭에 대한 국부 활성으로 인해) 모발 재성장을 촉진시키는 데 있어서의 효능을 특징으로 하는 약리학적 프로파일로 변환된다.
실험 섹션에 기재된 연구에 기초하여, 본 명세서에 기재된 제형이, AGA의 치료를 위해 현재 입수가능한 전신 항안드로겐성 약물, PROPECIA®에 비하여 큰 개선을 나타낸다는 것이 명백하다. 실시예 4b에 개시된 본 발명의 예시적인 제형은, (6개월 동안 발병 영역의 두피 상에의 일일 2회의 국소 적용으로) AGA가 발병된 대상체에서 II상 임상 시험에서 시험될 때, 2개의 공동-1차 종점(솜털이 아닌 모발의 TAHC의 기저선으로부터의 평균 변화 및 대상체 자가-평가(subject self-assessment) HGA 설문)에 의해 평가된 바와 같이, 모발 성장을 자극하는 데 효과적인 것으로 입증되었는데, 이는 비히클에 비하여 더 큰 크기의 개선을 가졌다. 실시예 11에 논의된 바와 같이, 실시예 4b의 이러한 예시적인 제형의 국소 투여는 6개월째의 솜털이 아닌 모발의 TAHC의 평균 변화가, 감소된 성욕, 발기 기능이상(발기부전) 및 사정 장애와 같은 PROPECIA®의 주요 부작용의 원인이 되는 것으로 알려진 전신 항안드로겐성 효과 없이, 6개월째의 PROPECIA®의 것과 거의 동일하다는 것(Propecia®에 대한 2개의 III상 임상 연구의 공개된 결과로부터의 계산치가 12.2인 것과 대비하여 실시예 4b의 제형의 경우 12.7임)을 제공하였다.
관사("a", "an", 및 "the")는 본 명세서에서 관사의 문법상 목적어의 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)를 지칭하는 데 사용된다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 달리 지시되지 않는 한, 명시된 값의 ± 10%를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "활성제" 및 "치료제"는 상호교환 가능하고, 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "탈모증"은 집합적으로, 또는 명시된 바와 같이 개별적으로, 안드로겐성 탈모증(AGA), 원형 탈모증(미만성 원형 탈모증, 단발성 원형 탈모증, 다발성 원형 탈모증, 사행성 탈모증, 전두 탈모증, 및 전신 탈모증을 포함함), 휴지기 탈모증, 성장기 탈모증, 및 견인성 탈모증을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "무수"는 실질적으로 물이 없음을 의미하며, 즉 약 5 중량% 미만의 물, 그리고 본 명세서에 명시된 바와 같은 소정 실시 형태에서는, 약 3 중량% 미만의 물을 가짐을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "항산화제"는 당업자에게 알려진 약제학적으로 허용되는 항산화제를 포함한다. 예에는 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산, 알파 토코페롤(비타민 E로도 알려짐), 프로필 갈레이트 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "곡선 아래 면적" 또는 "AUC"는 활성제(또는, 명시된 바와 같이, 그의 대사물들 중 하나) 자체 또는 그것을 포함하는 제형의 용량의 적용 후 시간 경과에 따른 활성제의 혈장 농도의 변화에 의해 한정되는 곡선 아래 면적을 지칭한다. "AUC0-∞"는 용량의 적용 후 t0로부터 무한대로 외삽된 농도-시간 곡선 아래 면적이다. "AUC0-t"는 용량의 적용 후 시간 0부터 시간 t까지의 농도-시간 곡선 아래 면적이며, 여기서 t는 측정가능한 농도를 갖는 마지막 시점이다. AUCτ는 안정-상태 AUC를 의미하는 것으로 지칭된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "C1-C7 알코올"은 국소 약제학적 제형에 사용하기에 적합한 최대 7개의 탄소를 갖는 알코올을 지칭한다. 그러한 C1-C7 알코올의 예에는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, n-부탄올, n-프로판올, 벤질 알코올 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 어떠한 특정 이론에 의해서도 구애되고자 함이 없이, C1-C7 알코올, 특히 단쇄 C1-C7 알코올, 예컨대 에틸, 프로필 또는 아이소프로필 알코올은 코르텍솔론-17α-프로피오네이트에 대해 가용화 활성을 발휘하는 것으로 여겨진다. 그러한 C1-C7 알코올은 본 명세서에 기재된 제형의 펼침성(spreadability)에 기여하는 것으로 추가로 여겨진다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "Cmax"는 시간에 대한 활성제(또는 그의 대사물)의 혈장 농도의 그래프 상에서의 활성제 또는 그의 대사물의 최대 농도를 지칭한다. Cmaxτ는 안정 상태 수준에 도달하였을 때의 시간에 대한 활성제(또는 그의 분해 생성물 또는 대사물)의 혈장 농도의 그래프 상에서의 활성제 또는 그의 분해 생성물의 최대 농도를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "코르텍솔론"("11-데옥시코르티솔" 또는 "라이히슈타인 물질(Reichstein's substance)"로도 알려짐)은 하기 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "코르텍솔론-17α-프로피오네이트"는 화합물 17α-프로피오닐옥시-21-하이드록시-프레그나-4-엔-3,20-다이온을 지칭하는데, 이는 하기 화학 구조와 동등하다:
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대사물"은 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 생체내 대사 또는 분해로부터 생성되는 화합물을 지칭한다. 예시적인 알려진 대사물은 코르텍솔론 및 테트라하이드로코르텍솔론을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "분해 생성물"은 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 시험관내(in vitro) 분해로부터 생성되는 화합물을 지칭한다. 예시적인 알려진 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 분해 생성물은 코르텍솔론-21-프로피오네이트 및 코르텍솔론을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "에스테르"는 에스테르화 유기 용매를 지칭하며, 이에는 에틸 아세테이트 및 에틸 락테이트가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "천연 오일"은 천연 공급원으로부터 단리가능한 오일을 지칭한다. 예시적인 천연 오일은 아몬드유, 올리브유, 면실유, 홍화유 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "폴리올"은 2개 이상의 하이드록실 기를 함유하는 유기 분자를 지칭한다. 예시적인 폴리올은 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 헥산트라이올 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "폴리올 에테르"는 국소 약제학적 제형에 사용하기에 적합한 폴리올 에테르를 지칭한다. 예시적인 폴리올 에테르는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 삼중블록 공중합체, 다이프로필렌 글리콜, 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "침투 향상제"는 활성제의 침투를 증가시키는 약제학적으로 허용되는 화합물을 지칭한다. 예시적인 침투 향상제는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥실 글리세라이드, 다이메틸 설폭사이드, 피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (TRANSCUTOL®), 다이메틸 아이소소르바이드, 다이에틸 세바케이트, 아존, 멘톨, 네롤, 캄퍼, 메틸 살리실레이트, Tween 80, SDS, 벤잘코늄 클로라이드, 폴리옥실 40 수소화 피마자유(CREMOPHOR® RH40, KOLLIPHOR® RH40), 다이데실다이메틸암모늄 브로마이드(DDAB), 다이데실트라이메틸암모늄 브로마이드(DTAB), 지방산 에스테르, 예컨대 아이소프로필 미리스테이트, 아이소프로필 팔미테이트 등, 지방산, 예컨대 올레산, 팔미트산, 리놀레산, 및 이들의 염, 지방 알코올, 예컨대 올레일 알코올, 미리스틸 알코올, 스테아릴 알코올 등, 중쇄 트라이글리세라이드, 및 이들의 임의의 것의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "용매"는 본 명세서에 기재된 제형 내의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 가용화하는 데 사용되는, 제한 없이 두피를 포함하는 국소 적용에 적합한 하나의 약제학적으로 허용되는 용매 또는 하나 초과의 약제학적으로 허용되는 용매들의 혼합물을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "테트라하이드로코르텍솔론"은 화학 초록 서비스(CAS) 등록 번호 68-60-0을 갖는 화합물을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "Tmax"는 활성제(또는 그의 대사물)의 적용 후, 활성제의 최대 혈장 농도에 도달한 시점을 지칭한다. 용어 Tmax는 안정 상태 수준에 도달하였을 때의 시간에 대한 활성제(또는 그의 대사물)의 혈장 농도의 그래프 상에서의 활성제 또는 그의 대사물의 최대 농도일 때의 시간을 지칭한다.
용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 손상, 질병 또는 질환의 치료 또는 개선의 임의의 성공 징후를 지칭하는 것으로, 이에는 증상의 감퇴; 관해(remission); 감소와 같은, 또는 손상, 질병, 또는 질환을 환자가 더 참을 수 있게 하거나; 퇴화 또는 저하 속도를 늦추거나; 또는 환자의 신체적 또는 정신적 웰빙(well-being)을 개선하는, 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터가 포함된다. 증상의 치료 또는 개선은 신체 검사, 신경정신 검사, 또는 정신 감정의 결과를 포함한 객관적 또는 주관적 파라미터에 기초할 수 있다.
용어 "예방하는"은 해당 용어가 적용되는 질병, 장애, 또는 질환, 또는 질병, 장애, 또는 질환과 관련된 하나 이상의 증상의 개시 또는 재발이 발생되거나, 존재하거나, 또는 대안적으로 지연되는 것을 방지하는 것을 지칭한다. 용어 "예방하는"은 또한 질병, 장애 또는 질환의 발병률을 감소시키는 것을 지칭한다. 용어 "예방"은 예방 작용을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "중량%"는 중량%가 주어진 값에 대하여 부피를 기준으로 한 중량%(w/v) 및 총 중량을 기준으로 한 중량의 백분율(w/w)인 실시 형태를 포함하고 개시하는 것으로 의도된다. 예로서, 10 중량%의 요소 "X"를 포함하는 실시 형태는 10 중량% "X" (w/v) 및 10 중량% "X" (w/w) 둘 모두를 포함하는 실시 형태를 개시한다. 유사하게, 그리고 역시 예로서, 10 중량% "X", 20 중량% "Y", 및 60 중량% "Z"를 포함하는 실시 형태는 하기를 포함하는 실시 형태를 개시한다: a) 10 중량% "X" (w/v), 20 중량% "Y" (w/v), 및 60 중량% "Z" (w/v); 및 b) 10 중량% "X" (w/w), 20 중량% "Y" (w/w), 및 60 중량% "Z" (w/w). 상기에도 불구하고, 소정 실시 형태에서, 값은 구체적으로 "(w/w)" 또는 "(w/v)"로 표시될 것이다. 그러한 경우에, 값은 단지 표시된 값만을, 즉 둘 모두가 아닌 단지 (w/w)만 또는 단지 (w/v)만을 개시하는 것으로 해석되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포함한다", "포함하는", "갖는", "구비하는", "함유하는" 등은 "~을 포함하지만 이로 한정되지 않는"을 의미하는 개방형(open-ended) 용어이다. 본 명세서에 개시된 주어진 실시 형태가 소정의 요소들을 "포함하는" 범위에 있어서, 본 발명은 또한, 그러한 요소들로 "~로 본질적으로 이루어진" 실시 형태 및 그러한 요소들로 "~로 이루어진" 실시 형태를 구체적으로 고려하고 개시함이 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "~로 본질적으로 이루어진다", "~로 본질적으로 이루어진" 등은 반폐쇄형 용어로서 해석되어야 하는데, 이는 실시 형태의 기초적 및 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미치는 어떠한 다른 성분도 포함되지 않음을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "~로 이루어진다", "~로 이루어진" 등은 폐쇄형 용어로서 해석되어, 특정 세트의 요소들로 "~로 이루어진" 실시 형태가 그러한 실시 형태에서 명시되지 않은 어떠한 요소, 단계, 또는 성분도 배제시키도록 해야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "표적 면적 모발 수(Target Area Hair Count)" 또는 "TAHC"는 두피의 표적 면적에서의 솜털이 아닌 모발의 수의 기저선으로부터의 변화를 지칭한다. 표적 면적은, 예를 들어 1 ㎠ 또는 1 인치 직경의 원(5.1 ㎠)일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "모발 성장 평가(Hair Growth Assessment)" 또는 "HGA"는 대상체 두피의 기저선 표준화 전반적 사진(baseline standardized global photo)을 "실제 시간" 표준화 전반적 사진과 비교하여 대상체에 의해 제공되는 점수를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "연구자의 전반적 평가(Investigator's Global Assessment)" 또는 "IGA"는 대상체 두피의 기저선 표준화 전반적 사진을 "실제 시간" 표준화 전반적 사진과 비교하여 평가자에 의해 제공되는 점수를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "하루 두 번(Bis In Die)" 또는 "BID"는 "일일 2회"를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "할당군(allocation group)"은 연구 중인 치료를 받는 그룹에 또는 대조군으로서 표준 치료(또는 플라세보 치료)를 받는 그룹에 랜덤하게 할당된 임상 시험에 참여하는 사람들의 그룹을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "에탄올"은 에틸 알코올, 즉 CH3CH2OH를 의미하고, 순수(절대) 에탄올 및 96° 에탄올을 포함하며, 후자는, 전형적으로 약 4 부피% 내지 약 5.1 부피% 범위의 양으로 물을 함유하는 에탄올이다.
본 발명은 용매 및 적어도 2.1 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 내지 최대 약 20 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 - 이들 사이의 모든 중간값을 포함함 - 를 포함하는 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 완전 가용화된 약제학적 제형을 제공한다. 특정 실시 형태에서, 제형은 적어도 2.1 중량% 내지 최대 약 17 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트, 적어도 2.5 중량% 내지 최대 약 17 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트, 적어도 2.5 중량% 내지 최대 약 15 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트, 또는 적어도 3 중량% 내지 최대 약 15 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 제형은 약 6, 약 7, 약 7.5, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 또는 약 15 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 용매 및 적어도 2.1 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 내지 최대 약 5.5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 - 이들 사이의 모든 중간값을 포함함 - 를 포함하는 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 완전 가용화된 약제학적 제형을 제공한다. 특정 실시 형태에서, 제형은 적어도 2.2 내지 최대 약 5.5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트, 적어도 2.3 내지 최대 약 5.5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트, 적어도 2.4 내지 최대 약 5.5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트, 적어도 2.5 내지 최대 약 5.5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트, 적어도 2.6 내지 최대 약 5.5 중량% 코르텍솔론-17α-프로피오네이트, 적어도 2.7 내지 최대 약 5.5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트, 적어도 2.8 내지 최대 약 5.5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트, 적어도 2.9 내지 최대 약 5.5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트, 또는 적어도 3.0 내지 최대 약 5.5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 제형은 약 2.3, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 약 5, 또는 약 5.5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 제형은 약 5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함할 수 있다. 이들 실시 형태 각각에서, 코르텍솔론-17α-프로피오네이트는 제형 중에 완전 가용화된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "완전 가용화된"은 적어도 95 중량%, 적어도 98 중량%, 적어도 99 중량%, 또는 적어도 99.9 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트가 제형 중에 가용화됨을 의미한다.
2 중량%를 초과하는 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 용해도는 이전에는 보고된 바 없었으며 달성하기가 어려웠다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO 2009/019138호는 최대 2 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 갖는 제형을 개시하지만, 더 높은 농도의 제형이 제조될 수 있는지의 여부 또는 어떻게 그러한 제형이 제조될 것인지를 교시 또는 시사하지 않는다.
유사하게, 문헌[Celasco, et al., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 54, No. 12, 881-886 (2004)]은 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 5 mg 샘플을 0.2 ml의 현탁 비히클 중에 현탁하는 것을 교시한다. 그러나, 국제 특허 출원 공개 WO 2009/019138호와 마찬가지로, Celasco는 완전 가용화된 고농도 제형이 제조될 수 있는지 또는 제조될 것인지의 여부에 대해 언급하지 않는다.
소정 실시 형태에서, 제형은 무수이고 약 5 중량% 미만의 물을 포함한다. 추가 실시 형태에서, 무수 제형은 약 3 중량% 미만의 물을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 제형은 액체(예를 들어, 용액 또는 현탁액 또는 에멀젼 또는 마이크로에멀젼을 포함함)일 수 있거나, 반고체(예를 들어, 크림, 겔, 또는 연고, 또는 폼을 포함함)일 수 있다. 제형의 형태(용액, 겔, 에멀젼 등)와 관계없이, 제형은 두피 상에 그리고/또는 피부 상에 펼치기에 적합한 점조성(consistency)을 갖는다.
일 실시 형태에서, 제형은 액체 제형일 수 있다.
다른 실시 형태에서, 제형은 무수일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 제형은 용액일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용액은 무수이며, 약 5 중량% 미만의 물을 갖는다. 다른 실시 형태에서, 무수 용액은 약 3 중량% 미만의 물을 갖는다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 국소 투여에 적합한 약제학적 제형을 제공하며, 상기 제형은 적어도 2.1 중량%의 양의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 국소 투여에 적합한 약제학적 제형을 제공하며, 상기 제형은 약 2.1 중량% 내지 약 20 중량% 범위의 양의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매를 포함한다. 본 발명의 이러한 태양에서 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 적합한 범위 및 양은 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 국소 약제학적 제형과 관련하여 전술되어 있다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 국소 투여에 적합한 약제학적 제형을 제공하며, 상기 제형은 약 2.1 중량% 내지 약 5.5 중량% 범위의 양의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매를 포함한다. 본 발명의 이러한 태양에서 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 적합한 범위 및 양은 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 국소 약제학적 제형과 관련하여 전술되어 있다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 탈모증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 국소 투여에 적합한 약제학적 제형을 제공하며, 상기 제형은 적어도 2.1 중량%의 양의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 탈모증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 국소 투여에 적합한 약제학적 제형을 제공하며, 상기 제형은 약 2.1 중량% 내지 약 20 중량% 범위의 양의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매를 포함한다. 본 발명의 이러한 태양에서 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 적합한 범위 및 양은 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 국소 약제학적 제형과 관련하여 전술되어 있다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 탈모증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 국소 투여에 적합한 약제학적 제형을 제공하며, 상기 제형은 약 2.1 중량% 내지 약 5.5 중량% 범위의 양의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매를 포함한다. 본 발명의 이러한 태양에서 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 적합한 범위 및 양은 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 국소 약제학적 제형과 관련하여 전술되어 있다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 탈모증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물에서 탈모증을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공하며, 본 방법은 국소 투여에 적합한 약제학적 제형의 유효량을 국소 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제형은 적어도 2.1 중량%의 양의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매를 포함한다.
본 발명의 추가의 태양은 탈모증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물에서 탈모증을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법이며, 상기 방법은 국소 투여에 적합한 약제학적 제형의 치료량의 국소 투여를 포함하며, 상기 제형은 약 2.1 중량% 내지 약 20 중량% 범위의 양의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매를 포함한다. 본 발명의 이러한 태양에서 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 적합한 범위 및 양은 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 국소 약제학적 제형과 관련하여 전술되어 있다.
본 발명의 추가의 태양은 탈모증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물에서 탈모증을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법이며, 상기 방법은 국소 투여에 적합한 약제학적 제형의 치료량의 국소 투여를 포함하며, 상기 제형은 약 2.1 중량% 내지 약 5.5 중량% 범위의 양의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 및 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 용매를 포함한다. 본 발명의 이러한 태양에서 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 적합한 범위 및 양은 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 국소 약제학적 제형과 관련하여 전술되어 있다.
소정 실시 형태에서, 포유동물은 인간이다.
특정 실시 형태에서, 국소 투여는 피부 및/또는 두피에 대한 제형의 적용을 포함한다.
특정 실시 형태에서, 탈모증은 안드로겐성 탈모증(AGA), 원형 탈모증(미만성 원형 탈모증, 단발성 원형 탈모증, 다발성 원형 탈모증, 사행성 탈모증, 전두 탈모증, 및 전신 탈모증을 포함함), 휴지기 탈모증, 성장기 탈모증, 및 견인성 탈모증이다. 특정 실시 형태에서, 탈모증은 AGA이다.
소정 실시 형태에서, 약제학적 제형은 용액, 겔, 유동성 연고, 현탁액, 마이크로에멀젼, 또는 폼의 형태일 수 있다.
용매 및 명시된 양의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트에 더하여, 본 명세서에 기재된 제형은 또한 선택적으로 적어도 하나의 침투 향상제, 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다.
소정 실시 형태에서, 제형은 적어도 하나의 항산화제, 적어도 하나의 유화제, 또는 이들의 조합을 추가로 포함할 수 있다.
용매
소정 실시 형태에서, 용매는 무수이고 약 5 중량% 미만의 물을 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 용매는 무수이고 약 3 중량% 미만의 물을 포함할 수 있다.
소정 실시 형태에서, 용매는 물, C1-C7 알코올, 폴리올 에테르, 폴리올, 천연 오일, 에스테르, 트라이카프릴린(2,3-다이(옥타노일옥시)프로필 옥타노에이트), 중쇄 트라이글리세라이드, 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드, 및 이들의 임의의 조합을 포함하는 군 또는 이들로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 제형은 적어도 약 50 중량%의 용매를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 제형은 적어도 약 60 중량%의 용매를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 제형은 적어도 약 70 중량%의 용매를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 제형은 적어도 약 80 중량%의 용매를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 제형은 적어도 약 85 중량%의 용매, 적어도 약 90 중량%의 용매, 적어도 약 91 중량%의 용매, 적어도 약 92 중량%의 용매; 적어도 약 93 중량%의 용매; 적어도 약 94 중량%의 용매; 또는 적어도 약 95 중량%의 용매를 포함할 수 있다.
소정 실시 형태에서, 용매는 C1-C7 알코올, 폴리올 에테르, 폴리올의 혼합물을 포함할 수 있다. 그러한 실시 형태에서, 제형은 약 10 내지 약 50 중량%의 폴리올 에테르; 약 5 중량% 내지 약 55 중량%의 폴리올; 및 약 5 내지 약 50 중량%의 C1-C7 알코올을 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, C1-C7 알코올, 폴리올 에테르, 및 폴리올의 혼합물은 w/w/w 기준으로 약 1:1:1 비로 존재할 수 있다. 소정 실시 형태에서, C1-C7 알코올, 폴리올 에테르, 및 폴리올 각각은 약 30 중량%로 존재한다.
특정 실시 형태에서, 제형은 약 15 내지 약 45 중량%의 폴리올 에테르; 약 20 내지 약 40 중량%의 폴리올 에테르; 약 25 내지 약 35 중량%의 폴리올 에테르; 또는 약 30 내지 약 35 중량%의 폴리올 에테르를 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 제형은 약 30 중량%의 폴리올 에테르를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 제형은 약 32 중량%의 폴리올 에테르를 포함할 수 있다.
특정 실시 형태에서, 폴리올 에테르는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 삼중블록 공중합체, 다이프로필렌 글리콜, 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(TRANSCUTOL®), 및 이들의 조합을 포함하는 군 또는 이들로 이루어진 군으로부터 선택된다.
폴리올 에테르가 폴리에틸렌 글리콜인 경우, 그것은 폴리에틸렌 글리콜 200, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 540, 및 폴리에틸렌 글리콜 600을 포함하는 군 또는 이들로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 폴리올 에테르는 폴리에틸렌 글리콜 200일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 폴리올 에테르는 폴리에틸렌 글리콜 400일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 폴리올 에테르는 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르일 수 있다.
특정 실시 형태에서, 폴리올은 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 헥산트라이올, 및 이들의 조합을 포함하는 군 또는 이들로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 폴리올은 글리세롤일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 폴리올은 프로필렌 글리콜일 수 있다.
특정 실시 형태에서, 폴리올은 총 제형의 약 5 중량% 내지 약 55 중량%; 총 제형의 약 10 중량% 내지 약 50 중량%; 총 제형의 약 20 중량% 내지 약 45 중량%; 그리고 소정 실시 형태에서, 약 25 중량% 내지 약 40 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 폴리올은 총 제형의 약 30 중량%를 구성한다. 추가 실시 형태에서, 총 제형의 약 30 중량%를 구성하는 폴리올은 프로필렌 글리콜일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 제형은 약 5 내지 약 50 중량%의 C1-C7 알코올을 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 제형은 약 15 내지 약 45 중량%의 C1-C7 알코올; 약 20 내지 약 40 중량%의 C1-C7 알코올; 또는 약 25 내지 약 35 중량%의 C1-C7 알코올을 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 제형은 약 30 중량%의 C1-C7 알코올을 포함할 수 있다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, 제형은 약 10 중량% 내지 약 40 중량%, 또는 약 15 중량% 내지 약 35 중량% 범위의 양의 C1-C7 알코올을 포함할 수 있다.
특정 실시 형태에서, C1-C7 알코올은 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, n-부탄올, n-프로판올, 및 벤질 알코올을 포함하는 군 또는 이들로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시 형태에서, C1-C7 알코올은 에탄올이다. 일부 실시 형태에서, 에탄올은 총 제형의 약 30 중량%를 구성한다. 다른 실시 형태에서, C1-C7 알코올은 아이소프로판올이다.
일부 실시 형태에서, C1-C7 알코올은, 일반적으로 약 4 부피% 내지 약 5.1 부피% 범위의 작은 물 분율을 함유할 수 있다. 제형이 무수인 실시 형태에서, 약 4 부피% 내지 약 5.1 부피%의 물을 갖는 C1-C7 알코올은 완성된 제형 그 자체 내의 물 함량이 약 5 중량% 미만 또는 약 3 중량% 미만이 되도록 하는 양으로 제형 내에 존재할 수 있다.
소정 실시 형태에서, 용매는 폴리올, 폴리올 에테르, 및 C1-C7 알코올을 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 용매는, C1-C7 알코올로서 에탄올, 폴리올 에테르로서 다이에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 그리고 폴리올로서 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 이들 용매는 임의의 허용가능한 비로 존재할 수 있지만, 전형적으로는 각각이 제형의 약 25 내지 약 35 중량%가 되도록 존재한다.
침투 향상제
소정 실시 형태에서, 용매에 더하여, 본 명세서에 개시된 제형은 하나 이상의 침투 향상제를 포함할 수 있다. 특정 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 침투 향상제는 피부(두피를 포함함) 및/또는 모낭 내로의 치료제의 전달에 유익한 영향을 주는 것으로 여겨진다. 유리하게는 그리고 일부 실시 형태에서, 용매 또는 용매의 일부 성분(들)이 침투 향상제로서 작용한다. 예를 들어, 제형이 에탄올 및/또는 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 실시 형태에서, 이들 용매는 또한 피부(두피를 포함함) 및/또는 모낭 내로의 활성제의 침투를 향상시키도록 작용할 수 있다. 에탄올 및/또는 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르의 존재에도 불구하고, 본 명세서에 기재된 제형은 선택적으로 추가 침투 향상제를 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 제형 내로 혼입될 수 있는 추가의 침투 향상제의 예에는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥실 글리세라이드, 다이메틸 설폭사이드, 피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (TRANSCUTOL®), 다이메틸 아이소소르바이드, 다이에틸 세바케이트, 아존, 멘톨, 네롤, 캄퍼, 메틸 살리실레이트, Tween 80, SDS, 벤잘코늄 클로라이드, 폴리옥실 40 수소화 피마자유(CREMOPHOR® RH40, KOLLIPHOR® RH40), 다이데실다이메틸암모늄 브로마이드(DDAB), 다이데실트라이메틸암모늄 브로마이드(DTAB), 지방산 에스테르, 예컨대 아이소프로필 미리스테이트, 아이소프로필 팔미테이트 등, 지방산, 예컨대 올레산, 팔미트산, 리놀레산, 및 이들의 염, 지방 알코올, 예컨대 올레일 알코올, 미리스틸 알코올, 스테아릴 알코올 등, 중쇄 트라이글리세라이드, 및 이들의 임의의 것의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일 실시 형태에서, 침투 향상제는 다이메틸 아이소소르바이드이다. 다른 실시 형태에서, 침투 향상제는 다이메틸 아이소소르바이드 및 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 혼합물이다. 다른 실시 형태에서, 적어도 하나의 침투 향상제는 다이메틸 설폭사이드이다.
소정 실시 형태에서, 침투 향상제는 제형의 총 중량에 대하여 약 1 중량% 내지 약 50 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 침투 향상제는 제형의 총 중량에 대하여 약 2 중량% 내지 약 40 중량%로; 또는 제형의 총 중량에 대하여 약 5 중량% 내지 약 35 중량%로 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에 따르면, 피부 침투 향상제는 제형의 총 중량에 대하여 약 1% 중량%, 약 2 중량%, 약 5 중량%, 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 20 중량%, 약 25 중량%, 약 30 중량%, 약 35 중량%, 약 40 중량%, 약 45 중량%, 또는 약 50 중량%의 양으로 본 명세서에 기재된 제형 내에 존재할 수 있다.
다른 성분
산화는 활성제의 분해를 가져올 수 있기 때문에, 일부 실시 형태에서, 제형은 최대 약 1 중량%의 항산화제를 추가로 포함할 수 있다. 항산화제는 BHT, BHA, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산, 알파 토코페롤(비타민 E로도 알려짐), 프로필 갈레이트, 및 이들의 임의의 조합을 포함하는 군 또는 이들로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 제형은 최대 약 0.5 중량%의 항산화제를 포함하거나, 또는 약 0.5 중량%의 항산화제를 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 항산화제는 아스코르빌 팔미테이트일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 항산화제는 BHA일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 항산화제는 BHT일 수 있다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, 제형은 약 0.5 중량%의 아스코르빌 팔미테이트를 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 제형은 유화제를 추가로 포함할 수 있다. 어떠한 특정 이론에 의해서도 구애되고자 함이 없이, 존재하는 경우, 유화제는 제형 내의 임의의 고체 물질, 예컨대 활성제의 용해를 보조하거나 촉진시키는 것으로 여겨진다. 그러나, 다른 실시 형태에서, 유화제는 2가지 불혼화성 액체의 서로간의 혼입을 촉진시키기 위해 존재할 수 있다(예를 들어, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼).
다른 실시 형태에서 그리고 임의의 특정 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 유화제는 제품 펼침성을 증가시킬 수 있다. 예를 들어 그리고 특정 이론으로 구애되고자 함이 없이, 제형이 액체 용액일 때, 적합한 양의 유화제의 존재는 제형과 피부 및/또는 두피의 표층의 지질 환경 사이의 표면 장력을 감소시키는 것으로 여겨진다. 이는 제형의 펼침을 더 용이하게 하고, 피부(두피를 포함함) 및/또는 모낭 내로의 치료제의 침투를 보조하는 것으로 여겨진다.
소정 실시 형태에서, 유화제는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)-지방산 모노에스테르, 예컨대 PEG-15 하이드록시스테아레이트(폴리옥실-15-하이드록시스테아레이트로도 알려짐), PEG-30 스테아레이트, PEG-40 라우레이트, PEG-40 올레에이트 등; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 등; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예컨대 PEG-20 세토스테아릴 에테르, 폴리옥실 25 세토스테아릴, 세토마크로골 1000 등; 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노올레에이트 등; 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르; 지방산의 폴리글리세롤 에스테르; 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 예컨대 폴리옥실 5 피마자유, 폴리옥실 15 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 수소화 피마자유 등; 카프릴로카프릴 폴리옥실-8 글리세라이드; 폴리옥실글리세라이드, 예컨대 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 라우로일 폴리옥실글리세라이드, 올레오일 폴리옥실글리세라이드 등; 및 이들의 임의의 조합을 포함하는 군 또는 이들로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 제형은 총 제형의 최대 약 0.5 중량%의 양으로 유화제를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 유화제는 0.05 내지 0.2 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, 제형은 최대 약 0.1 중량% 양의 유화제를 포함할 수 있거나, 또는 그것은 약 0.1 중량%의 유화제를 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 유화제는 폴리옥실 40 수소화 피마자유일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 유화제는 폴리옥실-15-하이드록시스테아레이트일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 유화제는 폴리소르베이트 80일 수 있다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, 유화제는 약 0.1 중량%로 제형 내에 존재한다.
약동학적 파라미터
본 명세서에 기재된 제형은 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 및/또는 그의 대사물 둘 모두의 허용되는 약동학적 프로파일을 제공하고, 본 명세서에 기재된 제형은 전신 노출을 최소화하면서 치료제의 탁월한 국부 전달을 제공하는 것으로 나타나는 것으로 의외로 밝혀졌다. 이것은 유익한 결과인데, 이는 임의의 특정 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 활성제는 전신 순환을 통해서라기보다는 직접 모낭에 전달될 때 가장 효과적인 것으로 여겨지기 때문이다. 따라서, 본 발명의 제형의 이점은, 국소 적용 후 모낭에 도달하기에 충분한 침투를 갖지만, 널리 전신적으로 이용가능할 정도로 많은 침투를 갖지 않고서 활성제를 전달할 수 있다는 것이다.
예를 들어, 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 약 2 ng/ml 내지 약 6 ng/ml; 약 2.5 ng/ml 내지 약 5.5 ng/ml; 또는 약 3 ng/ml 내지 약 5 ng/ml의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 평균 안정-상태 Cmax를 제공한다. 소정 실시 형태에서, 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 평균 안정-상태 Cmax는 약 4 ng/ml, 또는 약 3.8 ng/ml일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 평균 안정-상태 Cmax는 약 6 ng/ml 미만, 약 5 ng/ml 미만, 약 4 ng/ml 미만, 약 3 ng/ml 미만, 또는 약 2 ng/ml 미만일 수 있다.
소정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 약 2 내지 약 7시간; 약 2.5 내지 약 6.5시간; 약 3 내지 약 6시간; 약 3.5 내지 약 5시간; 또는 약 4 내지 약 5시간의 코르텍솔론-17α -프로피오네이트의 평균 안정-상태 Tmax를 제공한다. 특정 실시 형태에서, 코르텍솔론-17α―프로피오네이트의 평균 안정-상태 Tmax는 약 4.5 또는 4.4시간일 수 있다. 소정 실시 형태에서, 코르텍솔론-17α ―프로피오네이트의 평균 안정-상태 Tmax는 약 8시간 미만, 약 7시간 미만, 약 6시간 미만, 약 5시간 미만, 또는 약 4시간 미만일 수 있다.
본 제형은 또한 약 20 (ng*h)/ml 내지 약 55 (ng*h)/ml; 약 25 (ng*h)/ml 내지 약 50 (ng*h)/ml; 약 25 (ng*h)/ml 내지 약 45 (ng*h)/ml; 또는 약 30 (ng*h)/ml 내지 약 40 (ng*h)/ml의 바람직한 AUCτ를 제공한다. 소정 실시 형태에서, 평균 AUCτ는 약 35 (ng*h)/ml 또는 약 37 (ng*h)/ml일 수 있다. 다른 실시 형태에서, AUCτ는 약 55 (ng*h)/ml 미만, 약 45 (ng*h)/ml 미만, 약 40 (ng*h)/ml 미만, 또는 약 35 (ng*h)/ml 미만일 수 있다.
본 제형은 또한 코르텍솔론-17α-프로피오네이트에 대한 바람직한 배출 프로파일을 제공한다. 예를 들어, 제형의 초기 국소 적용 후에, 소정 실시 형태에서, 투여되는 코르텍솔론-17α-프로피오네이트는 약 0.5% 미만으로 환자의 소변 중에서 검출될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 약 0.4% 미만, 약 0.35% 미만, 약 0.3 미만, 또는 약 0.25% 미만, 약 0.2% 미만, 또는 약 0.15% 미만의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트가 정해진 환자의 소변 중에서 검출될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 코르텍솔론-17α-프로피오네이트가 정해진 환자의 소변 중에서 검출될 수 없다.
소정 실시 형태에서, 안정 상태가 달성된 후에, 투여되는 코르텍솔론-17α-프로피오네이트가 약 700 ㎍ 미만으로 환자의 소변 중에서 검출될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 약 650 ㎍ 미만, 약 600 ㎍ 미만, 약 500 ㎍ 미만, 약 400 ㎍ 미만, 약 300 ㎍ 미만, 또는 약 250 ㎍ 미만의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트가 정해진 환자의 소변 중에서 검출될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 안정 상태가 달성된 후에도, 코르텍솔론-17α-프로피오네이트는 정해진 환자의 소변 중에서 검출될 수 없다.
소정 실시 형태에서, 코르텍솔론이 또한 환자의 소변 중에서 검출될 수 있다. 예를 들어, 소정 실시 형태에서, 제형의 초기 국소 적용 후에 약 0.5 ㎍ 미만의 코르텍솔론이 환자의 소변 중에서 검출될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 약 0.4 ㎍ 미만, 약 0.35 ㎍ 미만, 약 0.3 ㎍ 미만, 또는 약 0.25 ㎍ 미만, 약 0.2 ㎍ 미만, 또는 약 0.15 ㎍ 미만의 코르텍솔론이 정해진 환자의 소변 중에서 검출될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 코르텍솔론이 정해진 환자의 소변 중에서 검출될 수 없다.
안정 상태가 달성된 후에 그리고 소정 실시 형태에서, 약 2 ㎍ 미만의 코르텍솔론이 환자의 소변 중에서 검출될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 약 1.75 ㎍ 미만, 약 1.5 ㎍ 미만, 약 1.25 ㎍ 미만, 약 1 ㎍ 미만, 약 0.75 ㎍ 미만, 또는 약 0.5 ㎍ 미만의 코르텍솔론이 정해진 환자의 소변 중에서 검출될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 안정 상태가 달성된 후에도, 코르텍솔론이 정해진 환자의 소변 중에서 검출될 수 없다.
소정 실시 형태에서, 테트라하이드로코르텍솔론이 또한 환자의 소변 중에서 검출될 수 있다. 예를 들어, 소정 실시 형태에서, 제형의 초기 국소 적용 후에 약 150 ㎍ 미만의 테트라하이드로코르텍솔론이 환자의 소변 중에서 검출될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 약 125 ㎍ 미만, 약 100 ㎍ 미만, 약 75 ㎍ 미만, 약 65 ㎍ 미만, 약 55 ㎍ 미만, 또는 약 50 ㎍의 테트라하이드로코르텍솔론이 정해진 환자의 소변 중에서 검출될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 테트라하이드로코르텍솔론이 정해진 환자의 소변 중에서 검출될 수 없다.
안정 상태가 달성된 후에 그리고 소정 실시 형태에서, 약 400 ㎍ 미만의 테트라하이드로코르텍솔론이 환자의 소변 중에서 검출될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 약 350 ㎍ 미만, 약 325 ㎍ 미만, 약 300 ㎍ 미만, 약 225 ㎍ 미만, 약 150 ㎍ 미만, 또는 약 230 ㎍의 테트라하이드로코르텍솔론이 정해진 환자의 소변 중에서 검출될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 안정 상태가 달성된 후에도, 테트라하이드로코르텍솔론이 정해진 환자의 소변 중에서 검출될 수 없다.
투여 방식
본 명세서에 기재된 제형은 다양한 스케줄에 따라 투여될 수 있다. 일 실시 형태에서, 제형의 투여 방식은 연속적일 수 있다. 예를 들어, 제형은 의사가 지정한 바와 같이 일일 1회, 일일 2회, 일일 3회, 일일 4회, 또는 그 이상 국소 적용될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 일일 1회 또는 일일 2회 국소 적용될 수 있다. 특정 실시 형태에 따르면, 본 명세서에 기재된 제형은 일일 1회 국소 적용될 수 있다. 다른 실시 형태에 따르면, 본 명세서에 기재된 제형은 일일 2회 국소 적용될 수 있다.
소정 실시 형태에서, 투여 계획은 점점 짧아질 수 있다. 즉, 제형은 제1 기간 동안 일일 1회, 그 후에 제2 기간 동안 일일 2회, 그 후에 제3 기간 동안 일일 3회 등등으로 적용될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 제형은 첫째 날에 일일 1회, 그리고 그 후에 대상체의 의사에 의해 결정된 적절한 치료 지속기간을 두고서 일일 2회 적용될 수 있다.
소정 실시 형태에서, 제형은 수일, 수주, 또는 수개월 기간 과정에 걸쳐 적용될 수 있다. 예를 들어, 제형은 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일; 약 2주, 약 3주, 또는 약 4주; 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 1년(즉, 약 12개월), 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월 동안 일일 1회, 2회, 3회, 4회, 또는 5회 적용될 수 있다. 특정 실시 형태에 따르면, 제형은 첫째 날에 1회, 그리고 그 후에 약 4주 동안 일일 2회 적용될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 제형은 1개월 동안 일일 1회, 2개월 동안 일일 1회, 3개월 동안 일일 1회, 4개월 동안 일일 1회, 5개월 동안 일일 1회, 6개월 동안 일일 1회, 8개월 동안 일일 1회, 12개월 동안 일일 1회, 14개월 동안 일일 1회, 16개월 동안 일일 1회, 18개월 동안 일일 1회, 20개월 동안 일일 1회, 22개월 동안 일일 1회, 또는 24개월 동안 일일 1회 두피에 국소 적용될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 제형은 6개월 동안 일일 1회 두피 상에 국소 적용될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 제형은 12개월 동안 일일 1회 두피 상에 국소 적용될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 제형은 약 1개월 동안, 약 2개월 동안; 약 3개월 동안; 약 4개월 동안; 약 5개월 동안; 약 6개월 동안, 약 8개월 동안, 약 12개월 동안, 약 14개월 동안, 약 16개월 동안, 약 18개월 동안, 약 20개월 동안, 약 22개월 동안, 또는 약 24개월 동안 일일 2회 두피 상에 국소 적용될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 제형은 6개월 동안 일일 2회 두피 상에 국소 적용될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 제형은 12개월 동안 일일 2회 두피 상에 국소 적용될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 제형은 약 1개월 동안, 약 2개월 동안; 약 3개월 동안; 약 4개월 동안; 약 5개월 동안; 약 6개월 동안, 약 8개월 동안, 약 12개월 동안, 약 14개월 동안, 약 16개월 동안, 약 18개월 동안, 약 20개월 동안, 약 22개월 동안, 또는 약 24개월 동안 일일 2회 초과(즉, TID, QID 등)로 적용될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 제형은 6개월 동안 일일 2회 초과(즉, TID, QID 등)로 두피 상에 국소 적용될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 제형은 12개월 동안 일일 2회 초과(즉, TID, QID 등)로 두피 상에 국소 적용될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 제형의 투여 방식은 주기적일 수 있다. 예를 들어, 제형은 먼저 원하는 기간 동안 전술된 바와 같이 연속적 방식으로 적용될 수 있고, 이어서, 적용은 일정 기간 동안, 예컨대 수일 동안 중단되고, 이어서 제형의 적용은 전술된 바와 같이 다시 시작된다. 치료 기간은 동일하거나 상이할 수 있는 1회 이상의 주기를 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 치료 기간은 하기와 같을 수 있다: a) 제형은 연속 투여에 의해 일정 기간 동안, 예컨대 4개월 동안 두피 상에 국소 적용되고, b) 그러한 적용은 수일 동안, 예컨대 2 내지 5일 동안 중단되고, 3) 국소 적용은 추가 기간 동안, 예컨대 6개월 동안 계속된다.
코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 필요로 하는 환자에게 적용될 수 있는 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 양은 다양할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약 400 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트가 적용될 수 있거나, 약 375 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트가 적용될 수 있거나, 약 350 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트가 적용될 수 있거나, 약 325 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트가 적용될 수 있거나, 약 300 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트가 적용될 수 있거나, 약 275 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트가 적용될 수 있거나, 약 250 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트가 적용될 수 있거나, 또는 약 225 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트가 적용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약 200 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트가 적용될 수 있거나, 약 175 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트가 적용될 수 있거나, 약 150 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트가 적용될 수 있거나, 약 125 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트가 적용될 수 있거나, 약 100 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트가 적용될 수 있거나, 약 75 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트가 적용될 수 있거나, 약 50 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트가 적용될 수 있거나, 약 25 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트가 적용될 수 있거나, 약 12.5 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트가 적용될 수 있거나, 또는 약 6.25 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트가 적용될 수 있다. 단회 적용으로 주어진 환자에게 투여되어야 하는 제형의 적절한 양의 결정은 통상의 기술을 가진 의사의 기술 내에 있다.
특정 실시 형태에서, 단회 적용으로의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 양은 약 20 mg 내지 약 400 mg의 범위일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 단회 적용으로의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 양은 약 20 mg 내지 약 350 mg의 범위일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 단회 적용으로의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 양은 약 20 mg 내지 약 300 mg의 범위일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 단회 적용으로의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 양은 약 20 mg 내지 약 250 mg의 범위일 수 있다.
특정 실시 형태에서, 단회 적용으로의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 양은 약 20 mg 내지 약 200 mg 의 범위일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 단회 적용으로의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 양은 약 20 mg 내지 약 170 mg의 범위일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 단회 적용으로의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 양은 약 20 mg 내지 약 150 mg의 범위일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 단회 적용으로의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 양은 약 20 mg 내지 약 100 mg 의 범위일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 단회 적용으로의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 양은 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 또는 약 100 mg일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 단회 적용으로의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 양은 약 25 mg일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 단회 적용으로의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 양은 약 30 mg일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 단회 적용으로의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 양은 약 50 mg일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 단회 적용으로의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 양은 약 75 mg일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 단회 적용으로의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 양은 약 80 mg일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 단회 적용으로의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 양은 약 100 mg일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 단회 적용으로의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 양은 약 110 mg, 약 111 mg, 약 112 mg, 약 113 mg, 약 114 mg, 약 115 mg, 약 116 mg, 약 117 mg, 약 118 mg, 약 119 mg, 또는 약 200 mg일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 단회 적용으로의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 양은 약 150 mg일 수 있다.
단지 예로서, 본 명세서에 개시된 제형의 일 실시 형태의 1 ml 중의 약 50 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트가 투여될 수 있으며, 제형은 약 5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제형은 환자에 의해 일일 1회 또는 일일 2회 자가-투여될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 제형이 약 5 중량%의 활성제 농도를 갖는 액체 형태일 때, 제형은 약 0.2 내지 약 2.0 ml, 약 0.5 내지 약 1.5 ml 범위의 용량으로, 그리고 추가의 실시 형태에서는 약 1 ml로 일일 1회 또는 일일 2회 자가-투여될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 제형이 약 2.5 중량%의 활성제 농도를 갖는 액체 형태일 때, 제형은 약 0.2 내지 약 2.0 ml, 약 0.5 내지 약 1.5 ml 범위의 용량으로, 그리고 추가의 실시 형태에서는 약 1 ml로 일일 1회 또는 일일 2회 자가-투여될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 제형이 약 3 중량%의 활성제 농도를 갖는 액체 형태일 때, 제형은 약 0.2 내지 약 2.0 ml, 약 0.5 내지 약 1.5 ml 범위의 용량으로, 그리고 추가의 실시 형태에서는 약 1 ml로 일일 1회 또는 일일 2회 자가-투여될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 제형이 약 7.5 중량%의 활성제 농도를 갖는 액체 형태일 때, 제형은 약 0.2 내지 약 2.0 ml, 약 0.5 내지 약 1.5 ml 범위의 용량으로, 그리고 추가의 실시 형태에서는 약 1 ml로 일일 1회 또는 일일 2회 자가-투여될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 제형이 약 8 중량%의 활성제 농도를 갖는 액체 형태일 때, 제형은 약 0.2 내지 약 2.0 ml, 약 0.5 내지 약 1.5 ml 범위의 용량으로, 그리고 추가의 실시 형태에서는 약 1 ml로 일일 1회 또는 일일 2회 자가-투여될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 제형이 약 10 중량%의 활성제 농도를 갖는 액체 형태일 때, 제형은 약 0.2 내지 약 2.0 ml, 약 0.5 내지 약 1.5 ml 범위의 용량으로, 그리고 추가의 실시 형태에서는 약 1 ml로 일일 1회 또는 일일 2회 자가-투여될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 제형이 약 15 중량%의 활성제 농도를 갖는 액체 형태일 때, 제형은 약 0.2 내지 약 2.0 ml, 약 0.5 내지 약 1.5 ml 범위의 용량으로, 그리고 추가의 실시 형태에서는 약 1 ml로 일일 1회 또는 일일 2회 자가-투여될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 제형이 약 20 중량%의 활성제 농도를 갖는 액체 형태일 때, 제형은 약 0.2 내지 약 2.0 ml, 약 0.5 내지 약 1.5 ml 범위의 용량으로, 그리고 추가의 실시 형태에서는 약 1 ml로 일일 1회 또는 일일 2회 자가-투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 제형은 치료를 필요로 하는 임의의 신체 표면, 예컨대 두피, 얼굴(예를 들어, 눈썹, 속눈썹, 윗입술, 아랫입술, 턱, 뺨, 수염 영역, 또는 콧수염 영역), 팔, 겨드랑이, 다리, 가슴, 복부, 또는 이들의 임의의 조합에 적용될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 치료는 얼굴에 전달되지 않는다. 다른 실시 형태에서, 제형은 두피에 전달될 수 있다.
효능 파라미터
본 명세서에 기재된 약제학적 제형은 표적 부위(즉, 모낭)에 대한 치료제 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 전달을 최대화하여, 그의 전신 흡수를 최소화할 수 있는 것으로 의외로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 약제학적 제형의 이점은, 국소 적용 후 모낭에 도달하기에 충분한 침투를 갖지만, 널리 전신적으로 이용가능할 정도로 많은 침투를 갖지 않고서 활성제를 전달할 수 있다는 것이다. 이는, 전신 항안드로겐성 효과에 기인하는 것들을 포함한 상당한 유해 사건의 부재 하에서(치료제의 낮은 전신 흡수), 모발 재성장(모낭 상의 국부 활성)을 촉진시키는 데 있어서의 효능을 특징으로 하는 약리학적 프로파일로 변환된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 8개 모발/㎠ 이상의 표적 면적 모발 수의 기저선으로부터의 평균 변화를 제공한다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 9개 모발/㎠ 이상의 표적 면적 모발 수의 기저선으로부터의 평균 변화를 제공한다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 10개 모발/㎠ 이상의 표적 면적 모발 수의 기저선으로부터의 평균 변화를 제공한다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 11개 모발/㎠ 이상의 표적 면적 모발 수의 기저선으로부터의 평균 변화를 제공한다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 12개 모발/㎠ 이상의 표적 면적 모발 수의 기저선으로부터의 평균 변화를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 0.20 이상의 가중 평균 HGA 점수를 제공한다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 0.30 이상의 가중 평균 HGA 점수를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 0.40 이상의 가중 평균 HGA 점수를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 0.10 이상의 가중 평균 IGA 점수를 제공한다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 0.20 이상의 가중 평균 IGA 점수를 제공한다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 0.30 이상의 가중 평균 IGA 점수를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 10%에서 양호한(양의) HGA 점수를 제공한다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 20%에서 양호한(양의) HGA 점수를 제공한다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 30%에서 양호한(양의) HGA 점수를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 10%에서 양호한(양의) IGA 점수를 제공한다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 20%에서 양호한(양의) IGA 점수를 제공한다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 30%에서 양호한(양의) IGA 점수를 제공한다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 40%에서 양호한(양의) IGA 점수를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 모발 재성장을 자극하는 데 효과적이어서, 전신 항안드로겐 활성을 발휘하지 않고서, 상기에 개시된 TAHC, HGA 점수 및 IGA 점수를 제공한다. 그러한 제형은 전신 항안드로겐성 효과에 기인하는 부작용을 피한다. 상기 부작용은 감소된 성욕, 발기 기능이상(발기부전), 사정 장애, 및 감소된 사정액의 양을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
저장 안정성
저장 안정성은 약제학적 제품에 대한 중요한 측정기준이다. 일반적으로, 더 큰 안정성은 주어진 제형이 수송 및 저장 둘 모두에 더 용이하여, 약국에서 비축되고 환자가 특별한 저장 지시사항에 대해 걱정하지 않아도 될 가능성을 증가시킴을 의미한다. 본 명세서에 기재된 제형은 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 21개월, 또는 적어도 약 2년 ― 각각은 실온 또는 냉장 온도에서임 - 동안 최종 제형의 저장을 가능하게 하는 바람직한 안정성 프로파일을 갖는다.
예를 들어, 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 주요 분해 경로들 중 하나는 코르텍솔론-21-프로피오네이트 (17a-하이드록시-21-프로피오닐옥시-프레그나-4-엔-3,20-다이온)로의 에스테르 교환이다:
본 명세서에 개시된 제형을 약 6 미만, 그리고 소정 실시 형태에서는, 약 5, 약 4 내지 약 5, 또는 약 4의 pH로 유지함으로써, 이러한 분해 과정은 대폭 늦추어질 수 있음이 이제서야 의외로 발견되었다. 특정 실시 형태에서, pH는 4일 수 있다. 적절한 pH는 적합한 양의 pH 조절제의 첨가를 통해 얻어질 수 있다.
허용되는 pH 개질제는 당업자에게 알려진 약제학적으로 허용되는 유기 및 무기 산을 포함한다. 그러한 산의 예에는 하기를 포함하지만 이로 한정되지 않는다: 1-하이드록시-2-나프토산; 2,2-다이클로로아세트산; 2-하이드록시에탄설폰산; 2-옥소글루타르산; 4-아세트아미도벤조산; 4-아미노살리실산; 아세트산; 아디프산; L-아스코르브산; L-아스파르트산; 벤젠설폰산; 벤조산; (+)-캄퍼산; (+)-캄퍼-10-설폰산; 카프르산(데칸산); 카프로산(헥산산); 카프릴산(옥탄산); 탄산; 신남산; 시트르산; 사이클람산; 도데실황산; 에탄-1,2-다이설폰산; 에탄설폰산; 포름산; 푸마르산; 갈락타르산; 겐티스산; D-글루코헵톤산; D-글루콘산; D-글루쿠론산; 글루탐산; 글루타르산; 글리세로인산; 글리콜산; 히푸르산; 브롬화수소산; 염산; 아이소부티르산; 락트산; 락토바이온산; 라우르산; 말레산; L-말산; 말론산; 만델산; 메탄설폰산; 나프탈렌-1,5-다이설폰산; 나프탈렌-2-설폰산; 니코틴산; 질산; 올레산; 옥살산; 팔미트산; 파모산; 인산; 프로프리온산; L-피로글루탐산; 살리실산; 세바스산; 스테아르산; 석신산; 황산; L-타르타르산; 티오시안산; p-톨루엔설폰산; 및 운데실렌산. 특정 실시 형태에서, pH 조절제는 시트르산일 수 있다.
소정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 실온 또는 냉장 온도에서, 약 24개월 기간 동안의 저장 후에 약 5 중량% 미만의 코르텍솔론-21-프로피오네이트 또는 다른 분해 생성물을 가질 수 있다.
pH가 안정성에 중요할 수 있지만, 제형에 대한 항산화제의 첨가가 저장 안정성을 유지하는 데 도움이 될 수 있음이 또한 발견되었다. 항산화제는 pH 개질제에 더하여 존재할 수 있다. 그러나, 일부 실시 형태에서, pH 개질제는 실질적으로 또는 완전히 부재할 수 있다. 항산화제는 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 명시된 양으로 존재할 수 있다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 함유하는 제형은 코르텍솔론 17α-프로피오네이트 및/또는 그의 대사물 둘 모두의 허용되는 약동학적 프로파일을 제공하여, 전신 노출을 최소화하면서 두피 및/또는 피부에 대해 치료제의 치료적 유효량을 제공하는 것으로 의외로 밝혀졌다. 특정 이론으로 구애되고자 함이 없이, 본 명세서에 개시된 제형은, 본 명세서에 개시된 제형의 성질에 의해 더 깊은 침투를 최소화하면서, 치료제를 진피에 전달하는 것으로 여겨진다. 이러한 효과는 하기 실시예 6 및 실시예 7에 기록된 프란츠 셀(Franz cell) 데이터에 입증되어 있다.
그러한 유리한 약동학적 프로파일 덕택으로, 표적 부위에서의 치료제의 높은 치료적 수준 및 전신 순환에서의 낮은 수준으로, 본 명세서에 개시된 바와 같은 제형은 상당한 유해 사건 없이 탈모증을 치료하는 데 효능이 있다.
게다가, 본 명세서에 개시된 제형은 최적의 안정성 프로파일을 가져서 (의약품 가이드라인(Pharmaceutical Guideline)에 의해 규정된 바와 같이, 냉장 온도 또는 실온에서 저장 시에) 적어도 2년 동안 최종 제품의 저장을 가능하게 한다.
실시예
이제, 본 명세서에 기재된 제형을 하기 실시예들을 참조하여 추가로 상세히 설명한다. 이들 실시예는 단지 예시를 목적으로 제공되고, 본 명세서에 기재된 실시 형태들은 결코 이들 실시예로 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 오히려, 이들 실시 형태는 본 명세서에 제공된 교시내용의 결과로서 명백해지는 임의의 그리고 모든 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
실시예 1: 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 용해도의 평가.
코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 5% w/v 용액을 생성하기 위하여, 5 g의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 하기 표 1에 나타낸 각각의 용매 또는 용매 혼합물 100 ml에 첨가하였다. 표 1에서의 실시예에서, 에탄올은 에탄올 96°를 지칭한다.
[표 1]
표 1에서의 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 물은 단독으로 또는 이원(binary) 혼합물로 사용될 때 코르텍솔론-17α-프로피오네이트에 부적합한 용매이다. TRANSCUTOL®은 그것을 사용한 각각의 혼합물 중에서의 치료제의 용해도를 증가시켰다. 마찬가지로, 에탄올이 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 용이하게 가용화하는 것으로 확인되었지만, 국소 적용 후의 가능한 작열감(burning)뿐만 아니라 그의 남용 잠재성으로 인해 단독으로 사용될 수 없다.
실시예
2:
코르텍솔론
-
17α
-
프로피오네이트
용해도에 대한 pH의 평가.
적합한 용기 내에서, 교반 하에서, 50 g의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 TRANSCUTOL® (461 g) 및 에탄올 96°(200 g)의 혼합물 중에 용해시켰다. 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 완전 용해 후에, 물(283 g)을 서서히 첨가하였다. 마지막으로, 폴리소르베이트 80(5 g) 및 알파 토코페롤(비타민 E) (1 g)을 제형에 첨가하였다. 이러한 제형의 중성 pH는 표준 pH 전극을 사용하여 약 5.1인 것으로 측정되었다.
이어서, 제형을 3개의 동일한 배치로 분할하였으며, 각각은 약 300 g으로 칭량되었다. 시트르산을 제1 배치에 첨가하여 pH를 약 4로 낮추었다. 소듐 시트레이트를 제2 배치에 첨가하여 pH를 약 6으로 증가시켰다. 약 5.1의 중성 pH를 갖는 제3 배치를 대조군으로서 사용하였다. 이어서, 3개의 배치에 30℃에서의 단기간 안정성 연구를 적용시켰으며, 결과가 표 2에 나타나 있다.
[표 2]
상기 데이터는 코르텍솔론-21-프로피오네이트의 생성이 약 4의 pH에서 유의하게 저하됨을 명백히 보여준다.
실시예 3: 항산화제 평가
약 1:1:1 중량비의 TRANSCUTOL®, 프로필렌 글리콜, 및 에탄올(96°)의 혼합물 중에 5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 함유하고 0.1 중량%의 폴리소르베이트 80을 추가로 함유하는 제형에, 하기 항산화제를 첨가하였다: 알파 토코페롤(비타민 E) 0.3 중량%; 부틸화 하이드록시아니솔(BHA) 0.01 중량%, 또는 아스코르빌 팔미테이트 0.5 중량%. 이어서, 이들 3개의 제형을 단기간 안정성 조건 하에서 연구하였다. 그 결과가 표 3에 나타나 있다.
[표 3]
아스코르빌 팔미테이트는 가장 적은 양의 총 분해 생성물을 제공하였다.
실시예 4a: 무수 5% w/w 용액
하기 표 4에 나타낸 성분들을 갖는 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 5 중량% (w/w) 용액을 용매들의 혼합물 중에 치료제를 가용화한 후, 항산화제(아스코르빌 팔미테이트) 및 유화제(폴리소르베이트 80)를 첨가함으로써 제조하였다.
[표 4]
이 제형은 표 5에 나타낸 안정성 프로파일(40℃/75% RH)을 제공하였다.
[표 5]
실시예 4b: 무수 5% w/v 용액
하기 표 6에 나타낸 성분들을 갖는 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 5% (w/v) 용액을 용매들의 혼합물 중에 치료제를 가용화한 후, 항산화제(아스코르빌 팔미테이트) 및 유화제(폴리소르베이트 80)를 첨가함으로써 제조하였다.
[표 6]
실시예 5: 무수 5% w/w 용액
하기 표 7에 나타낸 성분들을 갖는 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 제형을 용매들의 혼합물 중에 치료제를 가용화한 후, 항산화제 및 유화제를 첨가함으로써 제조하였다.
[표 7]
40℃/75% RH에서의 이러한 제형의 안정성이 표 8에 제시되어 있다.
[표 8]
불순물 프로파일에 기초하여, 실시예 4a에서 제조된 제형은 실시예 5의 수성 제형보다 더 안정하다.
실시예 6: 임상 평가
실시예 4b에 기재된 제형을 임상 시험에서 연구하여 그의 약동학적 프로파일, 안전성, 및 내약성을 평가하였다. 연구 프로토콜에 따르면, 1 ml의 제형(50 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트에 상응함)을 탈모증이 발병된 두피의 영역에 연구 일수 1에 일일 1회, 그리고 이어서 그 후에 연구 일수 2 내지 28일에 일일 2회 적용하였다. 제형은 표 9 및 표 10에 제시된 약동학적 프로파일 및 표 11에 제시된 배출 데이터를 제공하였다. 미국 소재의 Pharsight Corporation의 Windows 및 Phoenix WinNonLin 6.3용 SAS® 버전 9.1.3, 서비스 팩 4를 사용하여 통계학적 분석을 수행하였다.
[표 9]
[표 10]
[표 11]
실시예 7: 프란츠 셀 확산 시험 1
시험관내 연구에서, 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 피부 침투 잠재성을 표준 프란츠 셀을 사용하여 사이프로테론 아세테이트와 비교하였다. 프로토콜에 따라, 300 mg의 각각의 시험 제형을 2.54 ㎠의 노출된 피부 면적에 대해 0.7 내지 1 중량 (w/w) 범위의 농도로 포화 용액으로서 적용하였다. 수용 챔버 부피는 표준 프로토콜에 따라 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 인산염 완충 식염수/소 태아 혈청(2:1)이 4.75 ml 내지 6.4 ml 범위였고, 32℃ +/- 1℃의 온도에서 유지하였다. 교반을 300 rpm으로 유지하였다.
실험을 3회 반복하여 48시간 동안 수행하였다. 100 μl의 분획들을 48시간 시험 기간 동안 5 내지 7회의 시점에서 취출하였다. 분석을 위하여 100 μl의 분획을 취출한 후, 그것을 동일한 부피의 새로운 수용 유체(receiver fluid)로 대체하였다. 실험의 종료 시점에서, 피부를 프란츠 셀로부터 획득하고, 피부의 각질층을 투명 접착 테이프(스페인 소재의 Kores)에 의해 테이프 스트립핑(20x)함으로써 제거하였다.
스트립핑 분석물을 프로필렌 글리콜:올레일 알코올 9:1의 혼합물 중에 용해시킴으로써 분석하였다. 생성된 혼합물을 사이프로테론 아세테이트 및 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 농도에 대해 분석하였으며, 그 결과가 하기 표 12에 제공되어 있다.
[표 12]
데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 코르텍솔론-17α-프로피오네이트는 사이프로테론 아세테이트의 약 3배만큼 많이 피부를 투과하고, 사이프로테론 아세테이트보다 약 10배 더 큰 투과율을 갖는다.
실시예 8: 프란츠 셀 확산 시험 2
다음으로, 실시예 7에서의 시스템과 대략 동일한 시스템을 사용하여 수용 유체 중의 활성제의 농도를 측정하였다. 3개의 인간 공여자 피부 샘플을 사용하고, 누적 투과량(㎍/㎠)으로 표현된 투과율이 표 13에 제시되어 있다. 이 실험은 실시예 4a의 무수 용액과 실시예 5의 수용액을 비교하였다. 각각은 동일한 양의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트(5%)를 함유하였다.
[표 13]
표 13에서의 데이터로부터 명백한 바와 같이, 제형 내의 물은 피부 내로의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 침투를 감소시킬 수 있다.
실시예 9: 안드로겐성 탈모증(AGA)을 갖는 남성에서의 2상 임상 연구
실시예 4b에 기재된 제형을 다시설, 무작위 배정, 이중-맹검, 2상 대조 연구(multicenter, randomized, double-blind, phase 2 controlled study)에서 연구하였다. 이 연구에서는, 실시예 4b의 제형(코르텍솔론-17α-프로피오네이트 용액 5%)을 플라세보로서의 비히클 용액과 비교하였다. 활성제를 함유하는 제형 및 비히클 제형 둘 모두를 안드로겐성 탈모증(AGA)을 갖는 남성에서 26주 동안 일일 2회 적용하였다. 이 연구는 CRS(Clinical Research Study)를 위한 GCP(Good Clinical Practice)에 따랐다.
목적
이 연구의 1차 목적은 AGA를 갖는 남성에서의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 5% 용액(실시예 4b의 조성을 가짐)(일일 2회)과 비히클 용액(일일 2회)의 국소 적용의 안전성 및 효능을 비교하는 것이었다.
연구 대상체
대상체들은 연령이 18 내지 50세였고, 변형된 해밀톤-노우드 척도 등급(Hamilton-Norwood Scale rating)이 III 정수리 내지 V(IIIv, IV, V)로, 두피의 관자놀이 및 정수리 영역에서 경도 내지 중정도의 AGA를 가졌고, 모발 손실이 진행 중이었다.
치료
대상체들은 할당군에 따라 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 5% 용액 또는 비히클 대조 용액을 제공받았고, 제공된 제형을 6개월 동안 일일 2회 두피의 대머리 영역(정수리 및 관자놀이)에 적용하였다.
방문 스케줄
대상체는 기저선(방문 2)에서, 1개월째(방문 3), 2개월째(방문 4), 4개월째(방문 5) 및 6개월째(방문 6)에 방문을 가졌다. 대상체 스크리닝(방문 1)은 기저선 방문(방문 2) 2주 이내에 실시되었다. 방문 2 및 방문 3을 제외한 모든 연구 방문에서, 효능 및 안전성 종점에 대한 모든 측정을 수행하였으며, 방문 2 및 방문 3에서는 단지 국부 내약성 평가(local tolerability assessment)(LTA) 및 유해 사건(AE) 평가만을 실시하였다.
연구 측정
표 14에는, 모발 손실 분류, 효능 종점 및 안전성 종점에 대한 연구 측정치가 기록되어 있다.
[표 14]
표 15에는, 효능 또는 안전성 종점으로 분류된 연구 종점이 기록되어 있다.
[표 15]
치료-의향(Intent-To-Treat)(ITT) 집단은, 연구 약물의 적어도 1회의 적용을 제공받고, 안정성 평가에 사용된 1차 집단인, 전부 무작위 배정된 대상체들을 포함하였다. 프로토콜 순응(per-protocol)(PP) 집단은, 이 연구를 완료하고 주요 프로토콜 위반(protocol deviation)을 갖지 않는 ITT 집단의 하위세트이며, 효능 종점의 통계학적 분석을 위한 1차 집단으로 간주되었다. 이 연구의 종료 시점에서, ITT를 하기와 같이 연구 그룹들로 세분하였다: 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 용액 5% 시험군(arm) 내의 31명의 대상체 및 비히클 용액 시험군 내의 33명의 대상체. 이 연구의 종료 시점에서, PP 집단을 하기와 같이 연구 그룹들로 세분하였다: 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 용액 5% 시험군 내의 23명의 대상체 및 비히클 용액 시험군 내의 25명의 대상체.
개월수 6에서의 솜털이 아닌 모발의 표적 면적 모발 수(TAHC)의 기저선으로부터의 변화(1차 효능 종점)
개월수 2, 4 및 6에서 수집된 표준화 매크로 사진으로부터 디지털 이미지 분석을 사용하여 솜털이 아닌 모발의 표적 면적 모발 수(TAHC)를 계산하였다. 표 16은 PP 집단에 대한 개월수 6에서의 솜털이 아닌 모발의 TAHC의 기저선으로부터의 변화를 기록한다: 이들 값은 6개월의 치료 후 두피의 1 ㎠ 면적에서의 솜털이 아닌 모발의 수의 기저선으로부터의 변화를 지칭한다.
[표 16]
상기 데이터에서 입증된 바와 같이, 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 용액(5%)은 개월수 6에서 비히클에 비하여 솜털이 아닌 모발의 TAHC에 있어서 기저선으로부터의 더 큰 변화를 가졌다. (실시예 4b에 따른) 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 용액 5%는, 비히클이 솜털이 아닌 모발의 TAHC에 있어서 2.9의 기저선으로부터의 평균 변화를 가진 것에 비하여, 솜털이 아닌 모발의 TAHC에 있어서 기저선으로부터의 더 큰 평균 변화(12.7)를 가졌다.
개월수 6에서의 모발 성장 평가
대상체들은 그들 두피의 기저선 표준화 전반적 사진을 사용하고, 그것을 개월수 6에서 "실시간" 표준화 전반적 사진과 나란히 비교하여 HGA에 대한 비교 평가를 제공하였다. 대상체들은 7점 척도를 사용하여 모발 성장을 평가하였다. 도 1은 개월수 6에서의 2개의 치료군에 대한 HGA 빈도 분포를 나타낸다. 이 도면에서, 음의 HGA 점수(-3, -2 및 -1)는 "양호하지 않음"으로 명명된 전반적 HGA 점수로 그룹화되었고; 점수 0은 "변화 없음"으로 명명되고, 양의 점수(+1, +2 및 +3)는 "양호함"으로 명명된 전반적 HGA 점수로 그룹화되었다. 개월수 6에서의 PP 집단에 대한 HGA 점수는 표 17에 기록되어 있다.
[표 17]
두피 모발 성장이 양호함으로 등급매겨진 대상체들의 비율은 비히클(16%)에 비하여 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 용액 5%(39%)에서 방향성을 갖고서 더 컸다. 양호한 모발 성장을 갖는 대상체들 중, 모발 성장이 크게 증가됨(+3), 보통 정도로 증가됨(+2), 및 약간 증가됨(+1)으로 등급매겨진 대상체들의 비율은, 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 용액 5%에 대해 각각 4%, 13%, 및 22%였고, 비히클에 대해 각각 및 0%, 8%, 및 8%였다. 치료군(PP 집단) 둘 모두에 대한 개월수 6에서의 HGA의 가중 평균은 하기와 같이 계산되었다: 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 용액 5%는 플라세보(-0.24)에 비하여 개월수 6(0.30)에서 더 높은 HGA 가중 평균을 가졌다.
이 데이터는 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 용액 5% 그룹 내의 대상체들이 비히클 용액에 비하여 더 큰 크기의 개선을 가졌음을 입증한다.
개월수 6에서의 모발 성장 지수(HGI)
대상체들은 그들 두피의 기저선 표준화 전반적 사진을 사용하고, 그것을 개월수 6에서 "실시간" 표준화 전반적 사진과 나란히 비교하여 HGI에 대한 비교 평가를 제공하였다. 모발 성장을 건강 결과 설문지 상의 3가지 질문에 의해 기저선으로부터 비교하였다. 두피 모발 성장이 양호함으로 등급매겨진 대상체들의 비율은 비히클(Q1: 16%, Q2: 12%, 및 Q3: 20%)에 비하여 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 용액 5%(Q1: 39%, Q2: 35%, 및 Q3: 43%)에서 더 컸다.
개월수 6에서의 모발 성장 만족 척도(HGSS)
대상체들은 그들 두피의 기저선 표준화 전반적 사진을 사용하고, 그것을 개월수 6에서 "실시간" 표준화 전반적 사진과 나란히 비교하여 HSS에 대한 비교 평가를 제공하였다. 모발 외관/성장을 5가지 질문을 사용하여 기저선으로부터 비교하였다. 두피 모발 성장에 만족한 대상체들의 비율은 비히클 용액에 비하여 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 용액 5%에서 더 컸다. 질문 번호 1 내지 5(Q1 내지 Q5)에 대하여, 두피 모발 성장이 양호함(점수 +1, +2 및 +3)으로 등급매겨진 대상체들의 비율은 비히클 용액(Q1/Q3: 8%, Q2/Q4/Q5: 20%)에 비하여 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 용액 5%(Q1: 38%, Q2 내지 Q5: 30%)의 경우에 더 높았다. 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 5% 용액의 경우, 대상체들은 개월수 6에서 HGSS 질문들 중 어느 것에 대해서도 '매우 불만족스러움'(점수 -3)은 없었으며, 한편 비히클의 경우, 개월수 6에서 모든 HGSS 질문에서 일부 대상체는 매우 불만족스러움에 응답하였다.
개월수 6에서의 연구자의 전반적 평가(IGA)
개월수 6에서, 연구자들은 기저선에서 촬영된 대상체의 두피의 표준화 전반적 사진을 사용하고, 그것을 7점 척도를 사용하여 대상체의 두피 모발 성장의 실시간 평가와 비교하였다. 도 2는 개월수 6에서의 2개의 치료군(하나는 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 용액에 대한 것이고, 하나는 비히클 용액에 대한 것임)에 대한 IGA의 빈도 분포를 나타낸다. 도 2에서, 음의 IGA 점수(-3, -2 및 -1)는 "양호하지 않음"으로 명명된 전반적 IGA 점수로 그룹화되고; 점수 0은 "변화 없음"으로 명명되고, 양의 점수(+1, +2 및 +3)는 "양호함"으로 명명된 전반적 IGA 점수로 그룹화된다. 개월수 6에서의 PP 집단에 대한 IGA 점수는 표 18에 기록되어 있다.
[표 18]
양호한 IGA 점수(점수 +1, +2 및 +3)를 가진 대상체들의 비율은 비히클 그룹(36%)에서보다 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 용액 5% 그룹(43%)에서 더 높았고, 양호하지 않은 IGA 점수(점수 -1, -2 및 -3)를 가진 대상체들의 비율은 비히클(20%)에 비하여 코르텍솔론-17α-프로피오네이트(9%)의 경우에 더 낮았다. 치료군(PP 집단) 둘 모두에 대한 개월수 6에서의 IGA의 가중 평균은 하기와 같이 계산되었다: 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 용액 5%는 플라세보(0.12)에 비하여 개월수 6(0.43)에서 더 높은 IGA 가중 평균을 가졌다.
이 데이터는 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 용액 5% 그룹 내의 대상체들이 비히클 용액에 비하여 더 큰 크기의 개선을 가졌음을 입증한다.
국부 내약성 및 유해 사건 평가
시험 대상물을 적어도 1회 적용한 모든 대상체들(ITT 집단)에 대해 국부 내약성 평가 분석을 실시하였다. LTA에서의 각각의 징후의 발병률은 연구 기간 내내 낮았고 치료군들 사이에서 대체로 유사하였다. 보고된 국부 내약성 징후들 중, 대부분의 징후는 중증도에 있어서 최소한 내지 경도였으며, (발병률의 내림차순으로) 소양증, 낙설, 홍반, 모낭염, 과다색소침착, 및 과소색소침착이 치료 후에 존재하였다.
유해 사건(AE)의 발병률은 치료군들 사이에서 유사하였으며, 대부분의 사건은 전형적으로 중증도에 있어서 경도였고 시험 대상물과 관련되지 않았다. 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 용액 5% 그룹에서는, AE가 18/31 대상체(58.1%)에서 발생되었으며, 한편 비히클 그룹에서는, AE가 17/33 대상체(51.5%)에서 발생되었다. 대부분의 AE는 경도였다. 비히클 그룹 내의 4건의 AE는 중도인 것으로 등급매겨졌으며, 이들 중 단지 1건(두통)만이 시험 대상물과 가능하게 관련되었다. 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 그룹 내에서는 중도 AE가 발생되지 않았다.
중요한 것은, 전신 항안드로겐성 효과(예를 들어, 감소된 성욕, 발기 기능이상, 및/또는 사정 장애)에 기인할 수 있는 유해 사건이 6개월 동안 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 용액 5%로 치료된 어떠한 환자에서도 일어나지 않았다는 것이다.
결론
이 연구는 제한된 대상자 수에서의 II상 POC 연구이고, 연구 그룹들 사이에서 통계학적으로 유의한 차이를 나타내도록 촉진시키지 않았지만; 그럼에도 불구하고, 이 연구는 비히클에 비하여 코르텍솔론 17α-프로피오네이트 용액 5%의 모발 성장에 있어서 월등한 개선을 입증하였다: 개월수 6에서, PP 집단에서, 코르텍솔론 17α-프로피오네이트(12.7)는 비히클(2.9)에 비하여 솜털이 아닌 모발의 표적 면적 모발 수(TAHC)의 기저선으로부터의 월등한 변화를 가졌다. 대상체의 모발 성장 평가 설문의 결과(이 연구의 다른 하나의 1차 효능 종점)는 정량적 TAHC 측정과 일치하였고, 두피 모발 성장이 양호함으로 등급매겨진 대상체들의 비율은 비히클(16%)에 비하여 코르텍솔론 17α-프로피오네이트(39%)에서 더 컸으며; 두피 모발 성장이 양호함으로 등급매겨진 대상체들 중, 코르텍솔론 17α-프로피오네이트는 비히클에 비하여 더 큰 크기의 개선을 갖는 경향이 있었다. 2차 종점의 결과는 1차 종점의 결과와 대체로 일치하였다.
실시예 10: 15% (w/v) 용액
하기 표 19에 나타낸 성분들을 갖는 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 15% (w/v) 용액을 용매들의 혼합물 중에 치료제를 가용화한 후, 항산화제(아스코르빌 팔미테이트) 및 유화제(폴리소르베이트 80)를 첨가함으로써 제조하였다.
[표 19]
실시예 11: 실시예 4b의 제형과 구매가능한 피나스테라이드 1 mg 정제(PROPECIA®)의 효과의 비교
미국 식품의약국(FDA)에 의해 온라인으로 공개된 2개의 III상 임상 연구에 기재된 피나스테라이드 1 mg 정제(PROPECIA®)의 결과에 기초하여, 실시예 9에 기록된 바와 같이, (실시예 4b에 따른) 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 용액 5%에 대한 개월수 6에서의 솜털이 아닌 모발의 TAHC의 기저선으로부터의 평균 변화가 일일 1회 경구 투여된 피나스테라이드 1 mg 정제(상표명 Propecia®)에 대해 2개의 III상 임상 시험에서 관찰된 개월수 6에서의 솜털이 아닌 모발의 TAHC의 기저선으로부터의 평균 변화와 매우 유사한 것으로 결론내릴 수 있다. 하기 표 20에 FDA에 의해 온라인으로 공개된 PROPECIA®에 대한 NDA에 기재된 바와 같은 2개의 피나스테라이드 연구(활성제 피나스테라이드 그룹의 데이터)에서 개월수 6에서의 TAHC의 기저선으로부터의 변화가 기록되어 있다:
[표 20]
2개의 피나스테라이드 연구에서, 표적 면적은 1 인치 직경 원이었으며, 이는 5.1 ㎠에 상응한다. 이들 피나스테라이드 연구에서 획득된 개월수 6에서의 TAHC의 기저선으로부터의 변화와 본 발명의 실시예 9(여기서, 표적 면적은 1 ㎠임)의 연구에서 코르텍솔론-17α-프로피오네이트에 의해 획득된 개월수 6에서의 TAHC의 기저선으로부터의 변화를 비교하기 위하여, 원래의 피나스테라이드 데이터를 이들 표적 면적의 총 표면 사이의 차이를 고려하여 재계산하였으며(즉, 값들을 5.1로 나눔), 이는 표 21에 나타낸 바와 같다.
[표 21]
따라서, 피나스테라이드에 대한 개월수 6에서의 TAHC의 기저선으로부터의 변화는 하기와 같았다: 연구 087의 경우 13.6, 연구 089의 경우 11.5, 그리고 2개의 연구를 합한 경우 12.2. 이들 값은 실시예 4b(12.7)에 따라 제조된 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 용액 5%에 대한 PP 집단에서의 개월수 6에서의 TAHC의 기저선으로부터의 변화와 거의 동일함이 명백하다. 상기에 논의된 바와 같이, 개월수 6에서, 모발 성장으로서 측정된, 일일 1회 경구 투여된 피나스테라이드 1 mg 정제의 효능과 환자들의 두피 상에 일일 2회 국소 투여된 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 용액 5%의 효능은 비견되었다.
본 명세서에서의 어구 또는 용어는 설명을 목적으로 하고 제한적이지 않다. 그렇기 때문에, 본 명세서의 용어 및/또는 어구는 본 명세서에서의 교시내용 및 지침에 비추어 당업자에 의해 해석되어야 한다.
본 발명의 범위 및 범주는 전술된 예시적인 실시 형태들 중 임의의 것에 의해 제한되어야 하는 것이 아니라 단지 하기의 청구범위 및 그의 등가물에 따라서만 한정되어야 한다.
본 출원에서 언급되거나 참고된 모든 특허, 특허 출원, 및 다른 참고문헌은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
Claims (97)
- 탈모증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 탈모증을 치료하는 방법으로서,
상기 대상체에게 적어도 2.1 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매를 포함하는 약제학적 제형(pharmaceutical formulation)을 국소 투여하는 단계를 포함하며, 상기 코르텍솔론-17α-프로피오네이트는 상기 제형 중에 완전 가용화되는, 방법. - 제1항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 적어도 2.1 중량% 내지 약 20 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적 조성물은 약 2.5 중량% 내지 15 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 15 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 약 10 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 약 8 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 약 7.5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 적어도 2.1 중량% 내지 약 5.5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 약 3 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 약 4 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 약 5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 약 5.5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 액체 또는 반고체 제형인, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 용액, 현탁액, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 크림, 겔, 폼(foam), 또는 연고인, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 무수이고 약 5 중량% 미만의 물을 함유하는, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 용액인, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 단회 용량의 국소 적용 후 약 0.5 내지 약 3 ng/ml의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 평균 Cmax를 제공하는, 방법.
- 제18항에 있어서, 단회 국소 용량의 투여 후 상기 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 평균 Cmax는 약 0.5 내지 약 1.5 ng/ml인, 방법.
- 제19항에 있어서, 단회 국소 용량의 투여 후 상기 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 평균 Cmax는 1.04 ± 0.41 ng/ml인, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 50 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 단회 용량의 국소 적용 후 약 3 ng/ml 미만의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 평균 Cmax를 제공하는, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 단회 국소 용량의 투여 후 약 20시간 미만의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 평균 Tmax를 제공하는, 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 제형은 단회 국소 용량의 투여 후 약 15시간 미만의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 평균 Tmax를 제공하는, 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 제형은 단회 국소 용량의 투여 후 약 12시간 미만의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 평균 Tmax를 제공하는, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 50 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 단회 용량의 국소 투여 후 약 6.22 ± 5.17시간의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 평균 Tmax를 제공하는, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 50 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 단회 용량의 국소 투여 후 약 25 (ng*h)/ml 미만의 평균 AUC0-t를 제공하는, 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 제형은 약 50 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 단회 용량의 국소 투여 후 약 20 (ng*h)/ml 미만의 평균 AUC0-t를 제공하는, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 50 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 단회 용량의 국소 투여 후 약 15.69 ± 4.3 (ng*h)/ml의 평균 AUC0-t를 제공하는, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 50 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 단회 용량의 국소 투여 후 약 3.82 ± 1.34 ng/ml의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 평균 안정-상태(steady-state) Cmax를 제공하는, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 50 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 단회 용량의 국소 투여 후 약 4.38 ± 1.96시간의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 평균 안정-상태 Tmax를 제공하는, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 50 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 단회 용량의 국소 투여 후 약 37.37 ± 12.36 (ng*h)/ml의 평균 안정-상태 AUC0-t를 제공하는, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탈모증은 안드로겐성 탈모증(androgenetic alopecia), 원형 탈모증(alopecia areata), 휴지기 탈모증(telogen effluvium), 성장기 탈모증(anagen effluvium), 견인성 탈모증(traction alopecia), 또는 이들의 임의의 조합인, 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 원형 탈모증은 미만성 원형 탈모증(diffuse alopecia areata), 단발성 원형 탈모증(alopecia areata monolocularis), 다발성 원형 탈모증(alopecia areata multilocularis), 사행성 탈모증(ophiasis), 전두 탈모증(alopecia totalis), 및 전신 탈모증(alopecia universalis)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탈모증은 안드로겐성 탈모증인, 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 적어도 하나의 항산화제, 적어도 하나의 유화제, 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 일일 1회 또는 2회 국소 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제14항 또는 제18항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 액체인, 방법.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.2 내지 약 2.0 ml의 상기 제형이 각각의 적용 동안 투여되는, 방법.
- 국소 약제학적 제형으로서,
적어도 2.1 중량% 농도의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매를 포함하며, 상기 코르텍솔론-17α-프로피오네이트는 상기 제형 중에 완전 가용화되는, 국소 약제학적 제형. - 제39항에 있어서, 상기 제형은 적어도 2.1 중량% 내지 약 20 중량% 농도의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는, 국소 약제학적 제형.
- 제39항 또는 제40항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 적어도 2.1 중량% 내지 약 17 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는, 국소 약제학적 제형.
- 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 약 2.5 중량% 내지 15 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는, 국소 약제학적 제형.
- 제42항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 15 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는, 국소 약제학적 제형.
- 제42항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 약 10 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는, 국소 약제학적 제형.
- 제42항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 약 8 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는, 국소 약제학적 제형.
- 제42항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 약 7.5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는, 국소 약제학적 제형.
- 제39항에 있어서, 상기 제형은 적어도 2.1 중량% 내지 약 5.5 중량% 농도의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는, 국소 약제학적 제형.
- 제47항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 약 3 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는, 국소 약제학적 제형.
- 제47항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 약 4 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는, 국소 약제학적 제형.
- 제47항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 약 5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는, 국소 약제학적 제형.
- 제47항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 약 5.5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는, 국소 약제학적 제형.
- 제47항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 5 중량%의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는, 국소 약제학적 제형.
- 제39항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 액체 또는 반고체 제형인, 국소 약제학적 제형.
- 제53항에 있어서, 상기 액체 또는 반고체 제형은 용액, 현탁액, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 크림, 겔, 폼, 또는 연고인, 국소 약제학적 제형.
- 제39항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 무수이고 약 5 중량% 미만의 물을 포함하는, 국소 약제학적 제형.
- 제55항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 무수이고 약 3 중량% 미만의 물을 포함하는, 국소 약제학적 제형.
- 제55항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 용액인, 국소 약제학적 제형.
- 제39항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 50 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 상기 제형의 양의 적용 시에 약 7.0 ng/ml 미만의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 평균 안정-상태 Cmax를 제공하는, 국소 약제학적 제형.
- 제39항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 50 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 상기 제형의 양의 적용 시에 약 8.0시간 미만의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 평균 안정-상태 Tmax를 제공하는, 국소 약제학적 제형.
- 제39항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 50 mg의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트를 포함하는 상기 제형의 양의 적용 시에 약 64.1 (ng*h)/ml 미만의 코르텍솔론-17α-프로피오네이트의 AUCτ를 제공하는, 국소 약제학적 제형.
- 제39항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 탈모증의 치료에 사용하기 위한, 국소 약제학적 제형.
- 제39항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매는 폴리올, 폴리올 에테르, 및 C1-C7 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는, 국소 약제학적 제형.
- 제62항에 있어서, 상기 C1-C7 알코올은 에탄올, 아이소프로판올, 또는 메탄올인, 국소 약제학적 제형.
- 제63항에 있어서, 상기 C1-C7 알코올은 에탄올인, 국소 약제학적 제형.
- 제64항에 있어서, 상기 에탄올은 96°인, 국소 약제학적 제형.
- 제65항에 있어서, 상기 에탄올은 무수 에탄올인, 국소 약제학적 제형.
- 제62항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리올은 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 및 헥산트라이올로 이루어진 군으로부터 선택되는, 국소 약제학적 제형.
- 제67항에 있어서, 상기 폴리올은 프로필렌 글리콜인, 국소 약제학적 제형.
- 제62항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리올 에테르는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 삼중블록 공중합체, 다이프로필렌 글리콜, 및 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는, 국소 약제학적 제형.
- 제69항에 있어서, 상기 폴리올 에테르는 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르인, 국소 약제학적 제형.
- 제62항에 있어서, 상기 폴리올은 프로필렌 글리콜이고, 상기 폴리올 에테르는 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르이고, 상기 C1-C7 알코올은 에탄올인, 국소 약제학적 제형.
- 제71항에 있어서, 상기 제형은 무수이고 5 중량% 미만의 물 또는 3 중량% 미만의 물을 함유하는, 국소 약제학적 제형.
- 제39항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 유화제를 추가로 포함하는, 국소 약제학적 제형.
- 제39항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 항산화제를 추가로 포함하는, 국소 약제학적 제형.
- 제74항에 있어서, 상기 항산화제는 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산, 알파 토코페롤, 및 프로필 갈레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 국소 약제학적 제형.
- 제75항에 있어서, 상기 항산화제는 아스코르빌 팔미테이트인, 국소 약제학적 제형.
- 제73항에 있어서, 상기 유화제는 PEG-15 하이드록시스테아레이트(폴리옥실-15-하이드록시스테아레이트로도 알려짐), PEG-30 스테아레이트, PEG-40 라우레이트, PEG-40 올레에이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, PEG-20 세토스테아릴 에테르, 폴리옥실 25 세토스테아릴, 세토마크로골 1000, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노올레에이트, 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 지방산의 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥실 5 피마자유, 폴리옥실 15 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 카프릴로카프릴 폴리옥실-8 글리세라이드; 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 라우로일 폴리옥실글리세라이드, 올레오일 폴리옥실글리세라이드, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 국소 약제학적 제형.
- 제77항에 있어서, 상기 유화제는 폴리소르베이트 80인, 국소 약제학적 제형.
- 탈모증의 치료 방법으로서,
상기 탈모증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제39항 내지 제78항 중 어느 한 항에 청구된 국소 약제학적 제형을 국소 투여하는 단계를 포함하며, 적어도 6개월 동안의 상기 제형의 일일 2회 국소 투여는 동일한 기간 동안 경구 피나스테라이드의 투여 시에 관찰된 모발 성장과 비견되는 모발 성장을 달성하는, 방법. - 제79항에 있어서, 상기 방법은 감소된 성욕, 발기 기능이상(발기부전), 사정 장애, 및 감소된 사정액의 양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유해 효과의 감소된 발병률을 제공하는, 방법.
- 탈모증의 치료 방법으로서,
상기 탈모증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제39항 내지 제78항 중 어느 한 항의 국소 약제학적 제형을 국소 투여하는 단계를 포함하며, 적어도 6개월 동안의 상기 제형의 국소 투여는 비히클과 비교하여 약 12.7의 솜털이 아닌 모발의 표적 면적 모발 수(non-vellus Target Area Hair Count(TAHC))의 기저선으로부터의 변화의 평균값을 달성하는, 방법. - 탈모증의 치료 방법으로서,
상기 탈모증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제39항 내지 제78항 중 어느 한 항의 국소 약제학적 제형을 국소 투여하는 단계를 포함하며, 적어도 6개월 동안의 상기 제형의 국소 투여는 비히클과 비교하여 약 0.30의 가중 평균 모발 성장 평가(weighted average Hair Growth Assessment(HGA)) 점수를 달성하는, 방법. - 탈모증의 치료 방법으로서,
상기 탈모증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제39항 내지 제78항 중 어느 한 항의 국소 약제학적 제형을 국소 투여하는 단계를 포함하며, 적어도 6개월 동안의 상기 제형의 국소 투여는 비히클과 비교하여 약 0.43의 가중 평균 연구자의 전반적 평가(weighted average Investigator's Global Assessment(IGA)) 점수를 달성하는, 방법. - 탈모증의 치료 방법으로서,
상기 탈모증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제39항 내지 제78항 중 어느 한 항의 국소 약제학적 제형을 국소 투여하는 단계를 포함하며, 적어도 6개월 동안의 상기 제형의 국소 투여는 전신 항안드로겐성 부작용이 없는, 방법. - 탈모증의 치료 방법으로서,
상기 탈모증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제39항 내지 제78항 중 어느 한 항의 국소 약제학적 제형을 국소 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제형의 국소 투여는 하기를 제공하는, 방법:
a) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 9개 모발/㎠ 이상의 표적 면적 모발 수의 기저선으로부터의 평균 변화; 또는
b) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 10개 모발/㎠ 이상의 표적 면적 모발 수의 기저선으로부터의 평균 변화; 또는
c) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 11개 모발/㎠ 이상의 표적 면적 모발 수의 기저선으로부터의 평균 변화; 또는
d) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 12개 모발/㎠ 이상의 표적 면적 모발 수의 기저선으로부터의 평균 변화; 또는
e) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 0.20 이상의 가중 평균 HGA 점수; 또는
f) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 0.30 이상의 가중 평균 HGA 점수; 또는
g) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 0.40 이상의 가중 평균 HGA 점수; 또는
h) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 0.10 이상의 가중 평균 IGA 점수; 또는
i) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 0.20 이상의 가중 평균 IGA 점수; 또는
j) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 0.30 이상의 가중 평균 IGA 점수; 또는
k) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 10%에서 양호한(양의) HGA 점수; 또는
l) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 20%에서 양호한(양의) HGA 점수; 또는
m) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 30%에서 양호한(양의) HGA 점수; 또는
n) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 10%에서 양호한(양의) IGA 점수; 또는
o) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 20%에서 양호한(양의) IGA 점수; 또는
p) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 30%에서 양호한(양의) IGA 점수; 또는
q) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 40%에서 양호한(양의) IGA 점수. - 제33항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 탈모증의 치료에 사용하기 위한, 국소 약제학적 제형.
- 제86항에 있어서, 상기 탈모증은 안드로겐성 탈모증, 원형 탈모증, 휴지기 탈모증, 성장기 탈모증, 견인성 탈모증, 또는 이들의 임의의 조합인, 상기 사용을 위한, 국소 약제학적 제형.
- 제87항에 있어서, 상기 탈모증은 안드로겐성 탈모증인, 상기 사용을 위한, 국소 약제학적 제형.
- 제87항에 있어서, 상기 원형 탈모증은 미만성 원형 탈모증, 단발성 원형 탈모증, 다발성 원형 탈모증, 사행성 탈모증, 전두 탈모증, 및 전신 탈모증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 사용을 위한, 국소 약제학적 제형.
- 제86항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 일일 1회 또는 2회 투여되는, 상기 사용을 위한, 국소 약제학적 제형.
- 제86항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 6개월 동안의 상기 제형의 일일 2회 국소 투여는 동일한 기간 동안 경구 피나스테라이드의 투여 시에 관찰된 모발 성장과 비견되는 모발 성장을 달성하는, 상기 사용을 위한, 국소 약제학적 제형.
- 제91항에 있어서, 상기 국소 투여는 감소된 성욕, 발기 기능이상(발기부전), 사정 장애, 및 감소된 사정액의 양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유해 효과의 감소된 발생률을 제공하는, 상기 사용을 위한, 국소 약제학적 제형.
- 제86항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 6개월 동안의 상기 제형의 국소 투여는 비히클과 비교하여 약 12.7의 솜털이 아닌 모발의 표적 면적 모발 수(TAHC)의 기저선으로부터의 변화의 평균값을 달성하는, 상기 사용을 위한, 국소 약제학적 제형.
- 제86항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 6개월 동안의 상기 제형의 국소 투여는 비히클과 비교하여 약 0.30의 가중 평균 모발 성장 평가(HGA) 점수를 달성하는, 상기 사용을 위한, 국소 약제학적 제형.
- 제86항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 6개월 동안의 상기 제형의 국소 투여는 비히클과 비교하여 약 0.43의 가중 평균 연구자의 전반적 평가(IGA) 점수를 달성하는, 국소 약제학적 제형.
- 제86항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 6개월 동안의 상기 제형의 국소 투여는 전신 항안드로겐성 부작용이 없는, 상기 사용을 위한, 국소 약제학적 제형.
- 제86항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형의 국소 투여는 하기를 제공하는, 상기 사용을 위한, 국소 약제학적 제형:
a) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 9개 모발/㎠ 이상의 표적 면적 모발 수의 기저선으로부터의 평균 변화; 또는
b) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 10개 모발/㎠ 이상의 표적 면적 모발 수의 기저선으로부터의 평균 변화; 또는
c) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 11개 모발/㎠ 이상의 표적 면적 모발 수의 기저선으로부터의 평균 변화; 또는
d) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 12개 모발/㎠ 이상의 표적 면적 모발 수의 기저선으로부터의 평균 변화; 또는
e) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 0.20 이상의 가중 평균 HGA 점수; 또는
f) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 0.30 이상의 가중 평균 HGA 점수; 또는
g) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 0.40 이상의 가중 평균 HGA 점수; 또는
h) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 0.10 이상의 가중 평균 IGA 점수; 또는
i) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 0.20 이상의 가중 평균 IGA 점수; 또는
j) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 0.30 이상의 가중 평균 IGA 점수; 또는
k) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 10%에서 양호한(양의) HGA 점수; 또는
l) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 20%에서 양호한(양의) HGA 점수; 또는
m) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 30%에서 양호한(양의) HGA 점수; 또는
n) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 10%에서 양호한(양의) IGA 점수; 또는
o) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 20%에서 양호한(양의) IGA 점수; 또는
p) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 30%에서 양호한(양의) IGA 점수; 또는
q) 매일 적용 또는 BID 적용의 6개월 후 대상체의 적어도 약 40%에서 양호한(양의) IGA 점수.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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