WO2003101460A1 - Preparations a usage externe pour le traitement de la dermatite - Google Patents

Description

明 細 書 皮膚炎の治療外用剤 技術分野

本発明は、 特にアトピー性皮膚炎、 脂漏性皮膚炎に有効で、 しかも極 めて高い安全性を有する皮膚炎の治療外用剤に関する。 背景技術 ：

従来、 ア トピー性皮膚炎等の皮膚炎の治療には、 高い抗炎症作用を有 する副腎皮質ホルモン等のステロイ ド剤が主に使用されている。 この種 のステロイ ド剤は、 ワセ リ ンやメチルセルロース、 界面活性剤、 合成樹 脂ェマルジヨン、 粉体等を加え、 その使用目的によってクリーム状にし たものが多く使用されている。 また、 界面活性剤を含有する液状の形態 をなすものもある。

一方、 他の外用剤として①皮膚の殺菌、 消毒作用、 ②皮膜作用、 ③皮 膚の水分の蒸発を防止しての保湿の促進作用等を目的とする安全性の高 い外用剤がある。 この種の外用剤には、 塩化ナト リウム等の無機塩を使 用したもの （U . S . P . 3574854 号公報） や、 ブドウ糖等の天然糖を使用し たもの （U . S . P . 3859436 号公報）、 あるいは血漿などを使用したもの （U . S . P . 3777597 号公報） が、 外用剤の配合材として使用されている。

更に、 当発明者は、 アトピー性皮膚炎、 脂漏性皮膚炎、 湿疹等に有効 で、 しかも極めて高い安全性を有する皮膚炎の治療外用剤を発明してい る （特許第 2920611号） 。 この治療外用剤によると、 副腎皮質ステロイ ド をサイクロデキス ト リンで包接し、 デキス トラン又はプルランの多糖類 を添加したもので、 皮膚の生理機能を阻害せず、 生体自体が備えている 自然治癒力と、 副腎皮質ステロイ ド剤との相乗効果が得られる治療外用 剤になっている。

ところが、 副腎皮質ステロイ ドは、 繊維芽細胞の増殖の抑制ゃ抗炎症 作用を示すなど、 高い薬理効果を有するが、 アトピー性皮膚炎等の治療 には、 何故か余り芳しい効果が見られない。 この原因は、 現在も明らか ではないが、 軟膏やクリーム状に形成するための油分に原因があり、 こ の油分が皮膚の角質層を溶解し、 健全な皮膚の再生を阻止するためだと する説がある。 また、 副腎皮質ステロイ ド剤の多用により、 下垂体 · 副 腎皮質機能の抑制や、 他の臓器、 眼等の機能障害などの副作用のおそれ がある。 これを解決するためには、 現在使用しているステロイ ド剤の使 用量を減じると共に、 抗炎症剤としての高い薬理効果を残すことが望ま れている。

また、 塩化ナト リウム等を使用した安全性の高い外用剤は、 肌を和ら げ、 皮膚を衛生的にし、 肌を滑らかにするなどと、 皮膚殺菌及び皮膚の 保護の目的は達せられるとしても、 アトピ一性皮膚炎等の皮膚炎の治療 に有効な効果は認められていない。

一方、 当発明者が先に発明した皮膚炎の治療外用剤では、 ミ トコン ド リァの膜の障害によって生じる細胞内呼吸の阻害や、 細胞の活動源たる A T P (アデノシン 3 リ ン酸） の産生の低下を防止することができ、 電 解質バランス、 浸透圧バランスを保ち、 副腎皮質ステロイ ドの薬理効果 を有効に作用させることが可能になっている。 この結果、 アトピー性皮 膚炎ゃ脂漏性皮膚炎、 尋常性乾癬症、 湿疹、 二キビなど、 多くの症状に 広く治癒効果が認められた。 しかしながら、 この治癒された症状のなか で、 脂漏性皮膚炎や湿疹、 二キビなどは、 平均 9 6 %以上の有効率を得 られる一方で、 アトピー性皮膚炎の有効率は平均 9 5 %程度、 尋常性乾 癬症においては 9 0 %の有効率しか得られていなかつた。

すなわち、 脂漏性皮膚炎や湿疹、 二キビなどには安定した高い効果が 見られるが、 アトピー性皮膚炎に関しては効果のばらつきが見られ、 尋 常性乾癬症においては他の症状に比べてこの症例のみが劣る結果になつ ていた。

そこで、 本発明は、 先の皮膚炎の治療外用剤を更に改良することで、 特にア トピー性皮膚炎や尋常性乾癬症に対してより高い治癒効果を有す る皮膚炎の治療外用剤の提供を目的とするものである。 発明の開示

本発明は、 副腎皮質ステロイ ドをサイ クロデキス ト リ ンで包接し、 多 糖類を含有する水溶液中に、 副腎皮質ステロイ ドを 0.025 〜0. 5 重量％、 サイ クロデキス ト リ ンを 0.2 ~ 30重量％、デキス トラン又はプルランを 0. 5 〜55重量％溶解した皮膚炎の治療外用剤を調剤する。 この調剤におい て、 キシログルカン、 トレハロース、 ラ ミナラン、 クレスチン、 ベクチ ンを 0.5 〜55重量％配合する。 この際、 副腎皮質ステロイ ドを室温下、 ホモミクサ一を用いて溶解し、 包接させた後、 均一に水溶液中に攪拌し ながら添加する。

水溶液に添加する他の成分として、 水溶液中には、 ブドウ糖、 ムタン、 レンチナン、 塩化ナ ト リウム、 塩化カ リ ウムを添加する。 このような水 溶液により、 細胞間質液と同様な環境を細胞につく りだし、 細胞は正常 な活動を営む傾向を促進させるので、 生体自体が備えている 自然治癒力 と副腎皮質ステロイ ド剤とが相乗作用するものとなる。 発明を実施するための最良の形態

本発明の基本的な配合は、 多糖類を含有する水溶液中に副腎皮質ステ ロイ ドを溶解するもので、 水難溶性の副腎皮質ステロイ ドを水溶液に溶 解するために、 副腎皮質ステロイ ドをサイクロデキス ト リンで予め包接 するものである。

副腎皮質ステロイ ドは、 主に、 ジフロラゾン類、 ヒ ドロコルチゾン類、 メチルプレ ドニゾロン類、 デキサメタゾン類、 ベタメ夕ゾン類等を使用 するもので、 含有量は、 全体の 0. 025 〜5 重量％とする。 また、 この副 腎皮質ステロイ ドを包接するサイ クロデキス ト リ ンは、 全体の 0. 2 〜40 重量％とするものである。

更に、 キシログルカン、 ラミナラン、 クレスチン、 ト レハロース、 ぺ クチンを 0. 5 〜55重量％配合する。

キシログルカンは、 伸長 ·肥大している植物細胞の壁 （一次壁） に普 遍的に存在する構成糖鎖である。 植物種特異性は、 キシロース残基にガ ラク トースまたはフコシル一ガラク ト一スが結合することによって生じ る。 このガラク トース残基及びフコース残基にはそれぞれレクチンが結 合できるが、 これら分岐糖鎖の機能は分かっていない。 植物細胞の成長 は、 細胞の持っている浸透圧に由来する吸水現象によって生じ、 吸水力 は、 細胞壁のゆるみによる壁圧の減少によって生じる。 この細胞壁のゆ るみは、 未だ解明されていないが、 細胞伸長は常にキシログルカンの分 解と可溶化を伴って生じており、 細胞の生理活性をつかさどる多糖類の ひとつとして注目されている。

ラ ミラナンは、 炭水化物の一で ^グルカンのラミラナンと して分類さ れる。 椎茸をはじめとした茸類や昆布などの海草類に含まれるもので、 免疫力を高める効果がある。 単独では吸収され難く、 たんぱく質と一緒 に摂取するとよいことが知られている。

クレスチンは、 ヒ ト癌細胞の H L Aクラス I抗原の発現を増強する免 疫治療医薬品として使用されるもので、 かわ たけ菌糸体よ り抽出され る。 このクレスチンは、 胃癌、 結腸 · 直腸癌、 小細胞肺癌等の腫瘍性疾 患に免疫治療作用が認められている。

ト レハロースは、 糖質の一種できのこ類や海草、 パン酵母などに含ま れ、 最近では人工的に作り出す技術が確立されている。 保湿効果や代替 甘味料などとして使用されているが、 本発明では、 他の糖分と合わせる ことで、 皮膚炎の外用剤成分として使用する。

ぺクチンは、 植物の細胞壁の構成成分として知られ、 セルロース等の 成分と結合して細胞膜をつなぎあわせる天然の多糖類である。 このぺク チンは、 ゲル化剤、 増粘、 安定剤として使用する。

発明者は、 数多くの多糖類の中から、 外用剤に適した成分を研究した 結果、 これらのキシログルカン、 ラ ミラナン、 クレスチン、 トレノヽ口一 ス、 ぺクチンを組合せることで、 ア トピー性皮膚炎、 脂漏性皮膚炎に有 効な外用剤を調製したものである。

更に、 副腎皮質ステロイ ドを溶解する水溶液中に多糖類を添加する。 この多糖類として、 デキス トラン又はプルラン等を使用し、 全体の 0 . 5 〜60重量％とする。 副腎皮質ステロイ ドを溶解する水溶液には、 この他、 プドウ糖、 ムタン、 レンチナン、 塩化ナ ト リ ウム、 塩化カルシウム、 塩 化力 リ ウムを添加している。 実施例

次に、 処方例及び薬理試験例を挙げて本発明の外用剤を具体的に説明 する。

処方例 1 一

デキス トラン 3 ( g )

プドゥ糖 5

マルト一ス 5

マンニ トール 5

塩化ナ ト リ ウム 0 2

ベタメ夕ゾン 0 0 6

サイクロデキス ト リ ン 5

キシログルカン 2

トレハロース 3 TJP02/11747

ラ ミ ナラン 2 . 5

クレスチン 3

ぺクチン 1 . 2 4

精製水 4 5

全量 1 0 0. 0 g

上述の処方例は、 予め必要とされる精製水の一部を用いて 10% のサイ クロデキス ト リ ン溶液を作り、 そこに、 ぺ夕メ夕ゾンを撹拌しながら添 加し、 その後、 キシログルカン、 ト レハロース、 ラ ミナラン、 クレスチ ン、 ぺクチンを残りの精製水、 塩類と共に加えたものである。

次に、 処方例 1 の効果を示す。

病 態 対象人数 有効性 有効率 前回比 ァトピー性皮膚炎 （ 1 ) 5 0 9 8 9 8 + 2 ァトビー性皮膚炎 （ 2 ) 2 4 4 6 9 6 + 1 アトピー性皮膚炎 （ 3) 5 6 1 1 0 9 8 + 6 アトビー性皮膚炎 （4) 2 5 49 9 8 0 脂漏性皮膚炎 （ 1 ) 43 8 0 9 3 一 3 脂漏性皮膚炎 （ 2 ) 7 8 14 9 9 6 一 3 脂漏性皮膚炎 （ 3 ) 1 0 1 8 9 0 一 5 尋常性乾癬症 1 0 1 9 9 5 + 5 湿疹 1 5 2 8 9 3 一 3 二キビ 5 0 9 6 9 6 一 3 JP02/11747

表 1は、 処方例 1の薬理試験による結果を示すものである。 この結果、 本発明で最も注目しているアトピー性皮膚炎の有効率は、 96〜98 %で平 均 97. 5 %となっている。 すなわち、 高い有効率にばらつきも生じていな いことがわかる。

一方、 尋常性乾癬症においては、 有効率 95 %となり、 アトピー性皮膚 炎の有効率には届かないものの、 かなり高い治癒効果が認められている。 また、 特筆すべき点は、 3 0 0症例中、 ただの一例も副作用が認められ なかったことにある。 この特長は、 先の外用剤においても証明された特 長であり、 今回の改良された外用剤においても、 その安全性が確認され た。

このときの有効性とは、 本発明外用剤の使用により、 変化なしを 0ポ イン ト、 治癒に向う変化があったものを 1ポイント、 効果が確認された ものを 2ポイン トとした各人の合計点を出し、 次の式で算出したもので める。

合計点

有効率 x l 0 0

対象人数 X 2

また、 アトピー性皮膚炎については、 流山、 仙台、 大宫、 吉祥寺の各 クリニックにて行った薬理試験による結果を示し、 その他の項目は、 流 山ク リニックで行った薬理試験のデ一夕を示している。

処方例 1の薬理試験による結果において、 すべての有効率に 9 0 %以 上の治癒改善がみられ、 早い人で約 7 日から 3 0日で本発明外用剤が不 要になった。 更に、 副腎皮質ステロイ ドを除いた多糖類を含有する水溶 液 （特許第 1597430号） を塗布することにより、 完全に治癒した。 また、 今回使用中に、 肌のしっとり感を、 「良い、 普通、 悪い」 の三段階で評 価したところ、 以下のような結果となった。

表 2

この結果、 悪いと評価したものは一人もなく、 9 6 %以上が使用時の感 触が良好であると評価している。

一処方例 2—

デキス トラン 1 0 ( g )

ブドウ糖 5

マル ト一ス 1 0

マンニ トール 5

塩化ナ ト リ ウム 0 1

塩化力リ ウム 0 2

リン酸べ夕メ夕ゾンナ ト リ ウム 0 2

サイクロデキス ト リ ン 1 0

キシログルカン 2

ト レハ口一ス 8

ラミナラン 6

クレスチン 4

ぺクチン 1 2

' 精製水 2 7 5 8

全量 1 0 0 0 g

処方例 3—

プルラン 0 ( g )

ベ夕イ ン 5 マル トース 1 0

塩化ナ ト リ ウム 0 1 デキサメ夕ゾン 0 0 6 サイ クロデキス ト リ ン 1 5

キシログルカン 6

トレハロース 3

ラミナラン 2

クレスチン 6

ぺクチン 3

精製水 2 9 8 4

全: 0 0 0 g 処方例 4一

デキス トラン 5 ( g ) ベ夕イ ン 2 0 マル ト一ス 5 塩化ナ ト リウム 0 リン酸デキサメタゾンナ ト リ ウム 0 0 5 サイクロデキス ト リン 6 キシログルカン 2 トレノヽロース 5 ラミナラン 7 クレスチン 2 ぺクチン 8 精製水 3 9 7 5 全量 1 0 0 0 g 処方例 5 - デキス トラン 1 0 ( g ) ヒ ドロキシェチルセルロース 2 ベ夕イン 1 0 マンニトール 1 0 塩化ナ ト リウム 0 塩化カルシゥム 0 リ ン酸デキサメ夕ゾンナ ト リ ウム 0 サイクロデキス ト リ ン 1 0 キシログルカン 1 0 トレノヽ口一ス 7 ラミナラン 1 0 クレスチン 2 ぺクチン 8 精製水 2 0 7 全： 0 0 0 g 一処方例 6―

プルラン 0 ヒ ドロキシェチルセル口 ス 6 ベ夕イン 0 マンニトーノレ 5 塩化カルシウム 0 1 塩化ナ ト リ ウム 0 1 デキス ト リ ン 7 デキサメ夕ゾン 0 0 5 サイクロデキス ト リ ン 5 キシログルカン 6 トレハロース 9 ラミナラン 6 クレスチン 9

ぺクチン 8. 5

精製水 18. 2 5

L 00. 0 g

以上の処方例 2乃至 6による効果が、 処方例 1の効果に順じることが 判った。 これらの処方は、 各皮膚炎の症状に合わせて適宜選択するもの である。

次に、 従来の処方とその薬理効果について比較説明する。

—処方例 Ί一 （従来処方）

デキス トラン 1 0 (g)

ブドウ糖 1 0

マルト一ス 5

マンニ トール 1 5

塩化ナ ト リ ウム 0. 2

ベタメ夕ゾン 0. 06

サイクロデキス ト リ ン 1 5

精製水 44. 74

全量 1 0 0. 0 g

表 3

表 3は、 処方例 7 (従来処方） の薬理試験による結果を示すものであ る （有効性の算出方法及び薬理試験のク リニックは、 表 1 と同じ） 。 こ の結果で明らかなように、 従来処方では、 脂漏性皮膚炎や湿疹、 二キビ などは、 平均 9 6 %以上の有効率を得られているが、 アトピー性皮膚炎 の有効率は平均 9 5 %程度、 尋常性乾癬症においては 9 0 %の有効率し か得られていないことがわかる。

これに対して処方例 1は、 キシログルカン、 トレハロース、 ラ ミナラ ン、 ク レスチン、 ぺクチンを添加したことで、 特にア トピー性皮膚炎や 尋常性乾癬症の治癒効果を高めていることがわかる。 産業上の利用可能性

すなわち、 副腎皮質ステロイ ドをサイ クロデキス ト リ ンで包接し、 多 糖類を含有する水溶液中に、 副腎皮質ステロイ ドを 0.025 〜0.5 重量％、 サイクロデキス ト リ ンを 0.2 〜 30重量％、デキス トラン又はプルランを 0. 5 〜55重量％溶解した皮膚炎の治療外用剤であって、 キシログルカン、 トレハロース、 ラ ミナラン、 クレスチン、 ぺクチンを 0. 5 〜55重量％配 合したことによ り、 先の治療外用剤では、 効果のばらつきが見られたァ トビー性皮膚炎に関して安定した高い治癒効果を得ることができた。 また、 他の症状に比べて治癒効果が劣つていた尋常性乾癬症において も、 他の症例並に有効率を上げることができた。

このように、 本発明によると、 これまでの外用剤と比較して有効率を 飛躍的に高めることが可能になり、 特に、 ア トピー性皮膚炎や脂漏性皮 膚炎など、 治癒改善が困難な疾患に対して極めて有効であるなど、 その 治癒率の高さ、 及び副作用が極めて少いといった安全性からも従来の外 用剤にとって代り得るもので、 世界中にいる多数の難治性皮膚炎の患者 等に使用されることが期待される。 本発明の意義は極めて大きく、 人類 に大きく貢献するものである。

Claims

m 求 の

1 . 副腎皮質ステロイ ドをサイクロデキス ト リ ンで包接し、 多糖類を含 有する水溶液中に、 副腎皮質ステロイ ドを 0. 025 〜0.5 重量％、 サイ ク ロデキス ト リ ンを 0.2 〜 30重量％、 デキス トラン又はプルランを 0.5 〜5 5重量％溶解した皮膚炎の治療外用剤であって、 キシログルカン、 ト レハ ロース、 ラ ミナラン、 クレスチン、 ぺクチンを 0.5 〜55重量％配合した ことを特徴とする皮膚炎の治療外用剤。

2 . 水溶液の成分は、 ブドウ糖、 ムタン、 レンチナン、 塩化ナト リ ウム、 塩化力 リゥムを添加した請求項 1記載の皮膚炎の治療外用剤。