WO2003082815A1 - Procede d'amelioration de la purete optique de 1-benzyl-3- aminopyrrolidine et sel utilise dans ce procede - Google Patents

Procede d'amelioration de la purete optique de 1-benzyl-3- aminopyrrolidine et sel utilise dans ce procede Download PDF

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WO2003082815A1
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benzyl
optically active
acid
salt
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PCT/JP2003/003933
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Fumihiko Kano
Natsuki Mori
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Kaneka Corporation
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Definitions

  • the present invention relates to a method for improving the optical purity of 1-benzyl-13-aminovirolidine, which is useful as an intermediate for synthesizing fine chemicals such as pharmaceuticals and agricultural chemicals.
  • the present invention also relates to a novel salt of 1-benzyl-13-aminopyrrolidine used for improving optical purity.
  • racemic 1-benzyl-1-monoaminopyrrolidine monohydrochloride tetrahedron letters 4 2 (2001) 56445
  • an optically active 1-benzyl-3-aminopyrrolidine dihydrochloride Japanese Patent Application Laid-Open No. H02-2186864
  • racemic 1-benzyl-3-aminopyrrolidine monofumarate is known, but there is no report that the optical purity was improved by forming these salts.
  • an object of the present invention is to provide a method for improving the optical purity of low-purity 1-benzyl-3-aminopyrrolidine by a simple operation using an inexpensive reagent. is there.
  • 1-benzyl-3-aminopyrrolidine was converted to a 1 mol to 1 mol salt with a non-optically active acid, and the salt was obtained as a crystal, which was inexpensive and simple. It was further discovered that 1-benzyl-3-aminopyrrolidine with improved optical purity could be obtained, and the present invention was completed.
  • the present invention is characterized in that 1-benzyl-3-aminopyrrolidine is converted to a salt of 1 mol to 1 mol with a non-optically active acid, and the salt is obtained as crystals. —A method for improving the optical purity of aminopyrrolidine.
  • HX represents hydrobromic acid, methanesulfonic acid, or acetic acid.
  • the method for improving the optical purity of 1-benzyl-3-aminopyrrolidine according to the present invention comprises the steps of: 1-benzyl-3-aminopyrrolidine, in particular, its optically active compound is prepared by converting 1 mol to 1 mol of a salt with a non-optically active acid. And the salt is obtained as crystals.
  • the low optical purity 1-benzyl-13-aminopyrrolidine that can be used in the present invention is, for example, as described in JP-A-2000-53642, as disclosed in A method in which a substituted butane derivative is converted into a pyrrolidine derivative in the presence of a primary amamine and then further reacted under pressure in the presence of an amine, and a method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 07-5061010.
  • L-aspartic acid having a protected amino group can be reduced, reacted with thionyl halide or the like, further reacted with amine to form a pyrrolidine derivative, and then deprotected. .
  • non-optically active acid used in the present invention examples include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, and sulfuric acid; organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid; and carboxylic acids such as acetic acid. . These acids can be used alone or in combination of two or more. Of these acids, monovalent acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and acetic acid are easily formed because they easily form 1 mol to 1 mol salt with 1 benzyl 3-aminopyrrolidine.
  • hydrobromic acid and methanesulfonic acid are more preferable from the viewpoints of crystal physical properties such as low hygroscopicity of crystals and good filterability.
  • the amount of the non-optically active acid used is not particularly limited as long as it can be used to form a salt with 1 mol of 1-benzylpyrrolidine and 1 mol of 1 mol and precipitate as a crystal. However, it is possible to obtain an excellent effect of improving optical purity without forming 1 mol to 2 mol of salt with 1-benzyl-3-aminopyrrolidine. It is preferably 0.1 to 1 molar equivalent, more preferably 0.5 to 0.9 molar equivalent. In addition, by using an amount of 1 molar equivalent or less with respect to the optical isomer having a larger amount of 1-benzyl-3-aminopyrrolidine, the effect of improving the optical purity can be maximized.
  • Solvents that can be used in the present invention include, for example, isopropanol, ethanol, methanol Alcohols such as alcohols; polyhydric alcohols such as ethylene glycol / propylene glycol and propylene dalicol; esters such as ethyl acetate and methyl acetate; hydrocarbons such as toluene and hexane; getyl ether and tetrahydrofuran.
  • ethers such as methyl t-butyl ether; polyethers such as glyme; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride; amides such as dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; be able to.
  • Preferred examples include esters such as ethyl acetate, hydrocarbons such as toluene and hexane, alcohols such as isopropanol and ethanol, and water. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the type, amount and mixing ratio of these solvents may be selected according to the solubility of the salt to be obtained.
  • examples of a method for crystallizing a salt of 1 mol of 1-benzyl-3-aminopyrrolidine with a non-optically active acid in a molar ratio of 1 mol include the following methods.
  • 1 Benzyl 3-Aminopyrrolidine is mixed with an aqueous solution of a non-optically active acid, followed by concentration and crystallization by removing water.
  • a solvent capable of azeotropic distillation with water eg, ethyl acetate, toluene, etc.
  • water can be distilled off by an azeotropic effect.
  • 1-Penzinolate 3-aminopyrrolidine and a non-optically active acid are mixed in a solvent, or after dissolving a salt of 1-benzoyl 3-amino-pyrrolidine and a non-optically active acid in a solvent.
  • the above method may be appropriately selected depending on the combination of the type of salt and the solvent.
  • the method of 1) when using an acid which can be easily used as an aqueous solution such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc., the method of 1) can be easily used as an ordinary non-water-containing substance such as methanesulfonic acid and acetic acid.
  • an acid it is preferable to select the method 2).
  • the slurry solution of the salt obtained by the method of 1) or 2) is redissolved by the method of 3), then cooled and crystallized, etc., 1), 2), 3), 4) Crystallization can also be carried out by appropriately combining the above methods.
  • Examples of the solvent used in the above 2) to 4) include the same solvents as those described above.
  • Examples of the poor solvent used in 4) include toluene and hexane.
  • Examples of the salt of 1-benzyl-3-aminopyrrolidine and the non-optically active acid in the above 3) to 4) include, for example, the method described in the present invention (the above 1) and 2), the above 3), Of 4), a method of mixing 1-benzyl-13-aminopyrrolidine and a non-optically active acid in a solvent) to obtain a salt of 1-benzyl-3-aminopyrrolidine and the non-optically active acid again. It may be used, or when 1-benzyl-3-aminopyrrolidine is synthesized, a salt of 1-benzyl-3_aminopyrrolidine and a non-optically active acid is produced by coexisting a non-optically active acid. You may use the one that was made.
  • heating or the like can also be performed.
  • the heating temperature in this case is not particularly limited, but may be appropriately set to a temperature at which 1-benzyl-3-aminopyrrolidine and the non-optically active acid are dissolved in the type of solvent or mixed solvent used.
  • the crystallization temperature in the crystallization method of the above 1) to 4) may be appropriately selected depending on the type of salt and the type of solvent used, and is not particularly limited.
  • the type of solvent or mixed solvent used is (1)
  • the temperature may be lower than the temperature at which 3-aminopyrrolidine and the non-optically active acid dissolve, and may be set appropriately according to the target amount of precipitation.
  • the crystals of the salt of 1 mol to 1 mol of 1-benzyl-13-aminopyrrolidine and the non-optically active acid precipitated by the above-mentioned crystallization method can be separated and obtained by a filtration operation or the like.
  • the 1-to-1 mole salt of 1-benzyl-3-aminopyrrolidine and non-optically active acid which has been crystallized by the above method and has improved optical purity, has improved chemical purity as well as optical purity.
  • Used as a raw material for fine chemicals such as pharmaceuticals and agricultural chemicals but by treating with a base such as an alkali metal hydroxide to release 1-benzyl-3-aminopyrrolidine, the optical purity can be increased by performing operations such as extraction, concentration, and distillation. It can also be obtained as 1-benzyl-3-aminopyrrolidine oil.
  • HX represents hydrobromic acid, acid, or acetic acid
  • a salt with hydrobromic acid, acid, or acetic acid, particularly an optically active form thereof, is prepared by the present inventors. It is a novel compound that has been found to be useful in a method for improving the optical purity of 1-benzyl-3-aminopyrrolidine.
  • optical purity in the following examples was determined by the following method. 0.18% 1 Benzyl 3-aminopyrrolidine in acetonitrile solution 0.1 ml (When analyzing the salt of 1-benzyl-3-aminopyrrolidine with a non-optically active acid, dissolve the salt in water.
  • GI TC Add 0.2 mL of 2,3,4,6-tetra-O-acetinol ⁇ -D-glucopyranosyl thiocyanate) in acetonitrile, react at room temperature for 10 minutes, and then add 0.2% ethanol. Amin's Acetonito 0.1 mL of the rill solution was added and left for 3 minutes, and then diluted with 1.0 mL of a 0.05% phosphoric acid aqueous solution to obtain a sample solution.
  • the flow rate was 1. OmL / min, the column temperature was 30 ° C, and the detection was performed at UV 254 nm.
  • the GITC derivative of (R) _1-benzyl-3-aminopyrrolidine is 25.5 minutes
  • the derivative of (S) -l-benzyl-3-aminopyrrolidine GITC is 28.5 minutes. Was detected.

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Description

明細書
1一べンジルー 3—ァミノピロリジンの光学純度向上方法及びそれに用いられる 塩 技術分野
本発明は、 医薬品、 農薬等の精密化学品の合成中間体として有用な、 1一ベン ジル一 3—アミノビロリジンの光学純度向上方法に関する。 また、 光学純度向上 に用いられる 1—ベンジル一 3—ァミノピロリジンの新規な塩にも関する。 背景技術
1一べンジル _ 3—ァミノピロリジンの光学純度向上方法としては、 ラセミ体 の 1一べンジルー 3—ァミノピロリジンを、 光学活性なカルボン酸誘導体を用い て光学分割する方法 （特開平 0 2— 2 1 8 6 6 4号公報） 、 光学活性なアミノ酸 誘導体又は光学活性な酒石酸誘導体で光学分割する方法 （特開平 0 9— 1 2 4 5 9 5号公報、 特開平 0 9— 1 7 6 1 1 5号公報） 、 光学活性なカンファースルフ オン酸等にて光学分割する方法 （特開平 0 9— 2 1 6 8 6 6号公報） 等が知られ ているが、 何れも入手困難かつ高価な光学活性の光学分割剤を使用するものであ り、 工業的な方法としては問題があった。
一方、 光学活性な原料を使用し、 それを誘導化することにより、 光学活性な 1 —ベンジル一 3—ァミノピロリジンを取得する試みがなされているが、 往々にし て誘導化の途中段階でのラセミ化が避けられないことが多く、 高光学純度を有す る 1 _ベンジル一 3—ァミノピロリジンを得ることは難しい （特開 2 0 0 0 - 5 3 6 4 2号公報、 特表平 0 7— 5 0 6 1 1 0号公報等） 。 これらの方法で得られ る低光学純度の 1一べンジルー 3—ァミノピロリジンの光学純度を向上させる方 法の開発が望まれていた。
1一ベンジル一 3—アミノビロリジンの塩としては、 上記のような光学活性な 酸との塩以外には、 ラセミの 1一べンジルー 3—ァミノピロリジンの 1塩酸塩 ( テトラへドロン レターズ 4 2 ( 2 0 0 1 ) 5 6 4 5 ) 、 光学活性な 1—ベン ジルー 3—ァミノピロリジンの 2塩酸塩 （特開平 0 2— 2 1 8 6 6 4号公報） 、 及び、 ラセミの 1—ベンジルー 3—ァミノピロリジンの 1フマル酸塩が知られて いるが、 これらの塩を形成させることによって光学純度が向上したとの報告は一 切ない。
以上のように、 低光学純度の 1一ベンジル一 3—ァミノピロリジンを、 安価な 試剤を使用し、 簡便な操作で光学純度を向上させる方法は知られていなかった。 発明の要約
本発明は、 上記に鑑み、 低光学純度の 1一べンジルー 3—ァミノピロリジンを、 安価な試剤を使用し、 簡便な操作で光学純度を向上させる方法を提供することを 目的とするものである。
上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、 1—ベンジルー 3—ァミノピロ リジンを非光学活性な酸との 1モル対 1モルの塩とし、 その塩を結晶として取得 することにより、 安価かつ簡便に光学純度の向上した 1一べンジルー 3—ァミノ ピロリジンを得られることを見いだし、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 1一べンジルー 3—ァミノピロリジンを、 非光学活性な 酸との 1モル対 1モルの塩とし、 その塩を結晶として取得することを特徴とする 1一ベンジル一 3—ァミノピロリジンの光学純度向上方法に関する。
また、 本発明は、 下記一般式 （1 )
Figure imgf000003_0001
(式中、 H Xは、 臭化水素酸、 メタンスルフォン酸、 又は、 酢酸を表す） で表さ れる 1一べンジルー 3—アミノビロリジンの塩に関する。 発明の詳細な開示
以下、 本発明を詳細に説明する。
本発明の 1一べンジルー 3—ァミノピロリジンの光学純度向上方法は、 1一べ ンジルー 3—ァミノピロリジン、 特にその光学活性体を、 非光学活性な酸との 1 モル対 1モルの塩とし、 その塩を結晶として取得するものである。
本発明に供することのできる低光学純度の 1一ベンジル一 3—ァミノピロリジ ンは、 例えば、 特開 2 0 0 0— 5 3 6 4 2号公報に記載のように、 1 , 2 , 4 - 三置換ブタン誘導体を第一級ァミンの存在下でピロリジン誘導体に変換した後、 さらに圧力下でァミンの存在下で反応させる方法や、 特表平 0 7 - 5 0 6 1 1 0 号公報に記載のように、 ァミノ基が保護された Lーァスパラギン酸を還元し、 こ れにチォニルハライド等を反応させ、 さらにァミンと反応させてピロリジン誘導 体とした後、 脱保護する方法等により、 製造することができる。
本発明で使用する非光学活性な酸としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 燐酸、 硫酸等の鉱酸；メタンスルフォン酸等の有機スルフォン酸；酢酸等のカルボン酸 等を挙げることができる。 これらの酸は、 単独で又は 2種以上を併用して用いる ことができる。 これらの酸の内、 1一べンジルー 3—ァミノピロリジンとの 1モ ル対 1モルの塩を形成し易いことから、 塩酸、 臭化水素酸、 メタンスルフォン酸、 酢酸等の 1価の酸が好ましく、 また、 結晶の吸湿性が低いこと、 濾過性がよいこ と等の結晶物性の観点から、 臭化水素酸、 メタンスルフォン酸がより好ましい。 上記非光学活性な酸の使用量は、 1一べンジルー 3—ァミノピロリジンと 1モ ル対 1モルの塩を形成させ、 結晶として析出させることができる量を使用すれば 良く、 特に限定されないが、 1一べンジルー 3—ァミノピロリジンと 1モル対 2 モルの塩を形成させることなく、 優れた光学純度向上効果を得るという点から、 1一べンジル _ 3—ァミノピロリジンに対して、 好ましくは 0 . 1〜1モル当量、 より好ましくは 0 . 5〜0 . 9モル当量である。 また、 1一べンジルー 3—アミ ノピロリジンの多い方の光学異性体に対して 1モル当量以下の量を使用すること により、 光学純度の向上効果を最大とすることができる。
本発明の光学純度向上方法は、 溶媒中で好ましく実施される。 本発明で使用す ることのできる溶媒としては、 例えば、 イソプロパノール、 エタノール、 メタノ ール等のアルコール類；エチレングリコ一/レ、 プロピレンダリコール等の多価ァ ルコール類；酢酸ェチル、 酢酸メチル等のエステル類； トルエン、 へキサン等の 炭化水素類；ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 メチル t一ブチルエーテ ル等のエーテル類；グライム等のポリエーテル類；塩化メチレン等のハロゲン化 炭化水素類；ジメチルフオルムアミド等のアミド類；ジメチルスルフォキシド等 のスルフォキシド類；及び水等を挙げることができる。 好ましくは、 酢酸ェチル 等のエステル類、 トルエン、 へキサン等の炭化水素類、 イソプロパノール、 エタ ノール等のアルコール類、 及び水を挙げることができる。 これらの溶媒は、 単独 で用いても 2種以上を併用しても良い。
これら溶媒の種類、 使用量、 混合比は、 取得する塩の溶解度に合わせて選択す れば良い。
次に、 1一べンジルー 3—ァミノピロリジンと非光学活性な酸との 1モル対 1 モルの塩の結晶化方法としては、 以下のような方法が挙げられる。
1 ) 1一べンジルー 3—ァミノピロリジンと非光学活性な酸の水溶液を混合した 後、 濃縮して水分を留去することにより結晶化させる方法。 この場合、 水と共沸 しうる溶媒 （例えば、 酢酸ェチル、 トルエン等） を使用し、 共沸効果により水分 を留去することもできる。
2 ) 1一べンジルー 3—ァミノピロリジンを溶媒中で、 非光学活性な酸と混合す ることにより結晶化させる方法。
3 ) 1—ベンジルー 3—ァミノピロリジンと非光学活性な酸を溶媒中で混合する 、 又は、 1—ベンジルー 3—ァミノピロリジンと非光学活性な酸との塩を溶媒 に溶解させた後、 冷却して結晶化させる方法。
4 ) 1一ペンジノレー 3—ァミノピロリジンと非光学活性な酸を溶媒中で混合する 、 又は、 1一べンジルー 3—ァミノピロリジンと非光学活性な酸との塩を溶媒 に溶解させた後、 貧溶媒を添加又は貧溶媒に置換することにより結晶化させる方 法。
上記の方法は、 塩の種類と溶媒の組み合わせにより、 適切に選択すれば良い。 例えば、 塩酸、 臭化水素酸等の水溶液として使用し易い酸を用いる場合は、 1 ) の方法を、 また、 メタンスルフォン酸、 酢酸等の通常非含水物として使用し易い 酸を用いる場合は、 2 ) の方法を選択するのが好ましい。 さらに、 1 ) 又は 2 ) の方法で得られた塩のスラリー溶液を、 3 ) の方法にて、 再溶解した後、 冷却し て結晶化させる等、 1 ) 、 2 ) 、 3 ) 、 4 ) の方法を適宜組み合わせて結晶化さ せることもできる。
上記 2 ) 〜4 ) で用いる溶媒としては、 前述の溶媒と同じものが挙げられる。 また、 4 ) で用いる貧溶媒としては、 例えば、 トルエン、 へキサン等が挙げら れる。
上記 3 ) 〜4 ) における 1—ベンジルー 3—ァミノピロリジンと非光学活性な 酸との塩としては、 例えば、 本発明に記載した方法 （上記 1 ) 、 2 ) の方法や、 上記 3 ) 、 4 ) のうち 1一ベンジル一 3—ァミノピロリジンと非光学活性な酸を 溶媒中で混合する方法） により一且取得した 1—ベンジルー 3—ァミノピロリジ ンと非光学活性な酸との塩を再度使用してもよいし、 1—ベンジルー 3—ァミノ ピロリジンを合成する際に、 非光学活性な酸を共存させることにより、 1一ベン ジルー 3 _アミノピロリジンと非光学活性な酸との塩を生成させたものを使用し てもよい。
また、 1—ベンジル一 3—ァミノピロリジンと非光学活性な酸との塩を溶媒に 溶解させる際に、 例えば加熱等を行うこともできる。 その場合の加熱温度は、 特 に限定されないが、 使用する溶媒種又は混合溶媒種に、 1—ベンジルー 3—アミ ノピロリジンと非光学活性な酸が溶解する温度以上で適切に設定すればよい。 上記 1 ) 〜4 ) の結晶化方法における結晶化温度は、 塩の種類と使用する溶媒 の種類により適宜選択すれば良く、 特に限定されないが、 好ましくは、 使用する 溶媒種又は混合溶媒種に、 1一べンジルー 3—ァミノピロリジンと非光学活性な 酸が溶解する温度未満で、 目標とする析出量に合わせて適切に設定すればよい。 上記の結晶化方法により析出した 1一ベンジル一 3—ァミノピロリジンと非光 学活性な酸との 1モル対 1モルの塩の結晶は、 濾過操作等により分離、 取得する ことができる。
上記方法によって結晶化した、 光学純度が向上した 1—ベンジルー 3—ァミノ ピロリジンと非光学活性な酸との 1モル対 1モルの塩は、 光学純度と共に、 化学 純度も向上しているので、 そのまま医薬品、 農薬等の精密化学品の原料として用 いることもできるが、 さらに、 水酸化アルカリ金属等の塩基で処理することによ り 1一べンジルー 3—ァミノピロリジンを遊離させ、 抽出、 濃縮、 蒸留等の操作 を行うことにより、 光学純度の向上した 1一べンジル _ 3—ァミノピロリジンの オイルとして取得することもできる。
なお、 1—ベンジルー 3—ァミノピロリジンと非光学活性な酸との 1モル対 1 モルの塩のなかでも、 下記式 （1)
Figure imgf000007_0001
(式中、 HXは、 臭化水素酸、 酸、 又は、 酢酸を表す） で表さ れる、 臭化水素酸、 酸、 又は、 酢酸との塩、 特にその光学活性 体は、 本発明者らによって 1 ンジルー 3—ァミノピロリジンの光学純度向上 方法における有用性が見出された新規化合物である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれら実施例 のみに限定されるものではない。
尚、 以下の実施例における光学純度は、 下記方法により決定した。 0. 18% 1一べンジルー 3—ァミノピロリジンのァセトニトリル溶液 0. lmL (1—ベ ンジルー 3—ァミノピロリジンの非光学活性な酸との塩を分析する場合には、 そ の塩を水に溶解し、 水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性とし、 トルエン抽出、 濃縮して、 1一べンジルー 3—アミノビロリジンのオイルとしたものを使用する ) に、 0. 4%G I TC (G I TC ： 2, 3， 4, 6—テトラ一 O—ァセチノレ一 β -D-グルコピラノシルチオシアナ一ト ) のァセトニトリル溶液 0. 2mLを 添加して室温で 10分間反応させた後、 0. 2%エタノールァミンのァセトニト リル溶液 0. 1 m Lを加えて 3分間放置し、 次いで 0. 05 %リン酸水溶液 1. OmLで希釈して試料溶液とした。 を HPLCに注入してその面積比で光 学純度を測定した。 分析に使用したカラムは CAPCELL PAK C 1 8 SG 120 (S I SE I DO) 4. 6 mm φ X 250 mm、 移動相は ρ H 4水溶 液 （ 0. 03 %ァンモユア水溶液に 5 %酢酸水溶液を添加して; Η 4に調整した 水溶液） Ζメタノール =62Ζ38 (容量比） を用いた。 流速は 1. OmL,分 で、 カラム温度 30°C、 検出は UV 254 nmで行った。 （R) _ 1—べンジル — 3—ァミノピロリジンの G I TC誘導化体は 25. 5分、 （S) — l—べンジ ルー 3—アミノピロリジンの G I TC誘導化体は 28. 5分に検出した。
(実施例 1 )
化学純度 89. 9 w t %、 光学純度 88. 8 % e e (R体過剰） の 1一べンジ ルー 3—ァミノピロリジン 1. 50 gを酢酸ェチル 10 gに溶解した。 濃塩酸 0. 75 g ( (R) 一 1—ベンジル一 3—ァミノピロリジンに対して 1. 0モル当量 ) を加えた。 この溶液を減圧下濃縮し、 水分を留去した。 濃縮物に酢酸ェチル 2 OmLを加え、 再度濃縮した。 得られた濃縮物に酢酸ェチル 2 OmLを加え、 結 晶化させた。 結晶を濾過、 乾燥し、 1—ベンジル _ 3—ァミノピロリジンの 1塩 酸塩、 1. 48 gを得た。 光学純度は 93. 6 % e e (R体過剰） まで向上して いた。
(実施例 2)
濃塩酸の代わりに 48%臭化水素酸 1. 21 g ( (R) _ 1一べンジルー 3— ァミノピロリジンに対して 1. 0モル当量） を用いる以外は実施例 1と同様にし て、 1一べンジルー 3—ァミノピロリジンの 1臭化水素酸塩、 1. 68 gを得た。 光学純度は 96. 0 % e e (R体過剰） まで向上していた。
1—ベンジル一 3—ァミノピロリジンの 1臭化水素酸塩
融点： 103〜： L 0 7°C
I R (KB r ) cm— 2149、 1 6 1 3、 1 5 26、 1467、 1408、 (実施例 3 )
化学純度 89. 9 w t %、 光学純度 88. 8 % e e (R体過剰） の 1一べンジ ルー 3—ァミノピロリジン 1. 51 gを酢酸ェチル 10 gに溶解した。 酢酸 0. 41 g ( (R) — 1—ベンジルー 3—ァミノピロリジンに対して 0. 94モル当 量） を加えた。 この溶液にへキサン 3 OmLを加えて結晶化させた。 結晶を濾過、 乾燥し、 1一べンジルー 3—アミノビロリジンの 1酢酸塩、 1. 48 gを得た。 光学純度は 9 3. 4 % e e (R体過剰） まで向上していた。
1—ベンジル一 3—ァミノピロリジンの 1酢酸塩
融点： 90〜 9 5 °C
I R (KB r ) c m_1： 2224, 1647、 1 541、 1474、 1 352、 1 1 54
(実施例 4)
化学純度 89. 9 w t % 光学純度 88. 8 % e e (R体過剰） の 1一べンジ ルー 3—ァミノピロリジン 1. 42 gを酢酸ェチル 5 gに溶解した。 メタンスル フォン酸 0. 49 g ( (R) 一 1—ベンジルー 3—ァミノピロリジンに対して 0. 75モル当量） を酢酸ェチル 5 gに溶解した溶液を加えた。 添加とともに結晶が 析出した。 結晶を濾過、 乾燥し、 1一べンジルー 3—ァミノピロリジンの 1メタ ンスルフォン酸塩、 1. 40 gを得た。 光学純度は 95. 4 % e e (R体過剰） まで向上していた。
1—ベンジルー 3—アミノビロリジンの 1メタンスルフォン酸塩
融点： 97〜： L 02 °C
I R (KB r ) cm— 2149、 16 1 5、 1 549、 1453、 1 240、 1 148
(実施例 5)
化学純度 100 w t %、 光学純度 90. 5 % e e (R体過剰） の 1一べンジノレ — 3—ァミノピロリジン 3. 38 gをイソプロパノール 1 5 gに溶解した。 48 %臭化水素酸 3. 0 5 g ( (R) 一 1一ベンジル一 3—ァミノピロリジンに対し て 0. 9 9モル当量） を加えた。 減圧下に約 5 g分を濃縮留去することにより脱 水し、 室温で撹拌することにより結晶化した。 結晶を濾過、 乾燥し、 1一べンジ ルー 3—ァミノピロリジンの 1臭化水素酸塩、 0. 9 5 gを得た。 光学純度は 9 9. 6 % e e (R体過剰） まで向上していた。
(実施例 6 )
化学純度 9 0. 3 w t %、 光学純度 8 9. 8 % e e (R体過剰） の 1一べンジ ルー 3—ァミノピロリジン 1 0. 1 7 gをエタノール 30 gに溶解した。 48% 臭化水素酸 7. 84 g ( (R) _ 1—べンジル _ 3—ァミノピロリジンに対して 0. 94モル当量） を加えた。 減圧下に濃縮し脱水させた後、 酢酸ェチル 5 9 g を加えることで、 結晶化させた。 得られたスラリーを約 70°Cまで加温し、 結晶 を完全に溶解させた。 得られた溶液を、 ゆっくり冷却することにより、 結晶化さ せた。 結晶を濾過、 乾燥し、 1—ベンジルー 3—ァミノピロリジンの 1臭化水素 酸塩、 6. 1 5 gを得た。 光学純度は 1 00% e e (R体過剰） まで向上してい た。
(実施例 7)
化学純度 9 0. 3w t %、 光学純度 8 9. 8 % e e (R体過剰） の 1—ベンジ ルー 3—ァミノピロリジン 1 0. 1 7 gをエタノール 30 gに溶解した。 メタン スルフォン酸 4. 47 g ( (R) — 1一べンジルー 3—ァミノピロリジンに対し て 0. 94モル当量） を加えた。 減圧下にエタノールを留去した後、 酢酸ェチル 54 gを加えることで、 結晶化させた。 得られたスラリーを約 79°Cまで加温し、 結晶を完全に溶解させた。 得られた溶液を、 ゆつくり冷却することにより、 結晶 ィ匕させた。 結晶を濾過、 乾燥し、 1一べンジルー 3—ァミノピロリジンの 1メタ ンス /レフオン酸塩、 1 2. 1 2 gを得た。 光学純度は 9 6. 1 % e e (R体過剰 ) まで向上していた。
得られた 1一べンジルー 3—ァミノピロリジンの 1メタンスルフォン酸塩、 2 gを水 5 m Lに溶解し、 30%水酸化ナトリウムを加えて、 1一べンジル— 3— ァミノピロリジンを遊離させた。 この溶液をトルエン 2 OmLで抽出し、 濃縮す ることにより、 1一べンジルー 3—ァミノピロリジン、 1. 10 gをオイルとし て得た。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 上述の如く、 低光学純度の 1一べンジノレ— 3—ァミノピロリ ジンを、 安価な試剤を用いて、 簡便な操作にて、 光学純度を向上させることがで きる。

Claims

請求の範囲
1 . 1一べンジルー 3—ァミノピロリジンを、 非光学活性な酸との 1モル対 1 モルの塩とし、 その塩を結晶として取得することを特徴とする 1一べンジルー 3 ーァミノピロリジンの光学純度向上方法。
2 . 1一ベンジル— 3—ァミノピロリジンが光学活性体である請求の範囲第 1 項記載の方法。
3 . 非光学活性な酸の使用量が、 1一べンジルー 3—ァミノピロリジンの多い 方の光学異性体に対して 1モル当量以下である請求の範囲第 2項記載の方法。
4 . 非光学活性な酸を水溶液として使用し、 濃縮脱水することにより結晶化さ せる請求の範囲第 1〜 3項のいずれかに記載の方法。
5 . 1一べンジ Λ^— 3—ァミノピロリジンを溶媒中で、 非光学活性な酸と混合 することにより結晶化させる請求の範囲第 1〜 3項のいずれかに記載の方法。
6 . 1一べンジルー 3—ァミノピロリジンと非光学活个生な酸を溶媒中で混合す る力 又は、 1—ベンジル— 3—ァミノピロリジンと非光学活性な酸との塩を溶 媒に溶解させた後、 冷却して結晶化させる請求の範囲第 1〜 3項のいずれかに記 載の方法。
7 . 1一べンジルー 3—ァミノピロリジンと非光学活性な酸を溶媒中で混合す る力 \ 又は、 1一ベンジル— 3—ァミノピロリジンと非光学活性な酸との塩を溶 媒に溶解させた後、 貧溶媒を添加又は貧溶媒に置換することにより結晶化させる 請求の範囲第 1〜 3項のいずれかに記載の方法。
8 . 非光学活性な酸として、 塩酸、 臭化水素酸、 メタンスルフォン酸、 及び酢 酸からなる群より選ばれる少なくとも 1種を使用する請求の範囲第 1〜 7項のい ずれかに記載の方法。
9 . 非光学活性な酸が、 臭化水素酸 ン酸である請求の範囲 第 8項記載の方法。
0 下記一般式 （1 )
Figure imgf000013_0001
(式中、 H Xは、 臭化水素酸、 メタンスルフォン酸、 又は、 酢酸を表す） で表さ れる 1一ベンジル一 3—ァミノピロリジンの塩。
1 1 . 光学活性体である請求の範囲第 1 0項記載の 1—ベンジル— 3—ァミノ ピロリジンの塩。
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