WO2003080041A1

WO2003080041A1 - Remede contre l'arthrite deformante

Info

Publication number: WO2003080041A1
Application number: PCT/JP2003/003672
Authority: WO
Inventors: Takefumi Gemba; Fumihiko Watanabe
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 2002-03-27
Filing date: 2003-03-26
Publication date: 2003-10-02
Also published as: TW200304809A; AU2003221158A1; JPWO2003080041A1

Description

明細書変形性関節症治療薬

技術分野

本発明は変形性関節症および/または慢性関節リゥマチの治療または予防剤に関する。背景技術

変形性関節症や慢性関節リゥマチ等の病態進展には、関節軟骨の構造及び機能の破綻が関与している。関節軟骨の構造及び機能の維持に、軟骨細胞の産生する細胞外マトリックスが重要な役割を演じている。関節軟骨を構成している細胞外マトリックスのうち、主たる構成成分は I I型コラーゲンとプロテオグリカンであり、そのうち軟骨に存在するプロテオグリカンの約 90%を占めるのはァグリカンである。 I I型コラーゲンは軟骨の構造及び引張り強度維持に必須であり、ァグリカンは保水及び弾力性維持に必須である。したがって、これらの分解は変形性関節症進行の原因となる。

従来、変形性関節症及び慢性関節リウマチの治療には、非ステロイド性抗炎症薬（N S A I D) が用いられている。しかしながら、ァセトァミノフェンのような N S A I D sは、疼痛や腫脹をもたらすプロスタグランジンのようなサイトカインの合成を阻害することによって作用する。したがって、 N S A I D sは軟骨の破壊を直接的に防止するわけではない。

I I型コラーゲンは、軟骨細胞外マトリックスのフィプリルの大部分を構成する。それらのコラーゲンは、きつく卷かれたトリプルヘリックスから構成されている。 I I型コラーゲンを分解するマトリックスメタ口プロティナーゼとして M MP - 1 (コラゲナ一ゼ - 1 ) 、 MMP - 8 (コラゲナーゼ - 2 ) 、及び MMP - 1 3 (コラゲナ一ゼ - 3 ) が知られているが、この 3種類の中で、特に MMP — 1 3 (コラゲナ一ゼ - 3 (非特許文献 1) ) は、ほとんど軟骨だけに認められる。この酵素は、 I I型コラーゲンを優位に分解することが示されており、その上増加した量がヒトの骨関節軟骨に存在する（非特許文献 2 ) 。しかしながら、 MMP阻害剤が変形性関節症および慢性関節リゥマチ等の病態の治療に有効であることはいまだに実証されていない。

また、 MM P阻害作用を有するスルホンアミド誘導体が特許文献 1〜 8等に記載されている。

(特許文献 1)

国際公開第 9 7 / 2 7 1 7 4パンフレット

(特許文献 2 )

国際公開第 9 9 Z 0 4 7 8 0パンフレット

(特許文献 3 )

国際公開第 0 0Z 6 3 1 9 4パンフレット

(特許文献 4 )

国際公開第 0 0Z 1 5 2 1 3パンフレット

(特許文献 5 )

国際公開第 0 1 / 8 3 4 3 1ノンフレット

(特許文献 6 )

国際公開第 0 1 8 3 4 6 1ノンフレット

(特許文献 Ί )

国際公開第 0 1 / 8 3 4 6 3パンフレット

(特許文献 8 )

国際公開第 0 1 / 8 3 4 6 4パンフレット '

(非特許文献 1)

フレイジェ（ J. M. Freije) ら、ザジャーナルォブバイオ口ジ力ルケミストリー ( J.Biol. Chem.) 1994年、第 269卷、 p.16766-16773

(非特許文献 2 )

ミヅチェル（Peter G. Mitchell) ら、ザジャーナルォブクリニカルインべスティゲイシヨン（J.Clin. Invest. ) 1996年、第 96卷、 p .761-768 発明の開示

変形性関節症および/または慢性関節リウマチの治療または予防剤の開発が望まれている。

本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、ある種のスルホンアミド誘導体が、変形性関節症および/または慢性関節リウマチの治療または予防剤として優れていることを見出した。すなわち、本発明は、 I ) 次に示す化合物群から選ばれる化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする変形性関節症およびまたは慢性関節リウマチの治療または予防剤に関する。

さらに詳しくは、 I I ) ~ I V ) に関する。

I I ) 次に示す化合物（V) 、 ( VI) から選ばれる化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩

(V) (VI) I I I ) 変形性関節症および/または慢性関節リウマチの治療をするための医薬を製造するための I ) または I I ) 記載の化合物の使用。

I V ) ェ）または I I ) 記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、変形性関節症による影響を緩和するための哺乳動物を治療する方法。本明細書中、「変形性関節症」とは、関節軟骨のびらんを特徴とする関節炎を意味する。関節軟骨は軟化し、すりきれ、菲薄化し、軟骨下骨のぞうげ質化と辺縁部の骨棘形成を伴い、疼痛と機能障害を生じる疾患である。

本明細書中、「慢性関節リウマチ」とは、全身性疾患であるが、関節炎が主な臨床症状で、関節炎は多数の関節、特に手足の関節にみられる関節軟部組織の肥厚を生じ、関節軟骨を滑膜組織がおおい、軟骨を侵食する疾患である。この疾患は、女性に多く、経過は多様であり、しばしば慢性かつ進行性で関節の変形が起こり、廃疾にいたることもある。

化合物（ I ) 〜（V I ) が変形性関節症の治療に有効であることは次のようにして測定することができる。モルモット、ラヅト、またはゥサギを用いて、

Meacock らの方法（J. Exp . Path. 71 : 279-293, 1990) に従い右側膝関節半月板および内側側副靭帯切除を行い、モルモット、ラット、またはゥサギ変形性膝関節症モデルをそれぞれ作製する。手術翌日から溶媒 0.5%メチルセルロース溶液、あるいは 30mg/kgの化合物を 1 日 1回、 1 0 日間から 6週間連日経口投与する。投与最終日の翌日、右側大腿骨遠位部および脛骨近位部を採取する。関節軟骨表面を india inkで染色した後、軟骨表面をデジタルカメラで撮影する。また一方、組織を 10%中性緩衝ホルマリン液にて固定し、さらに脱灰液 B (商品名，和光純薬社製）で脱灰後、 H.E .染色標本とサフラニン 0染色標本の作製する。膝関節表面の撮影画像を用いた OA病変の進行度のスコア化、または H.E.染色標本とサフラニン 0染色標本を顕微鏡下での Mankin法による評価法により、評価を行うことができる。発明を実施するための最良の形態

本発明化合物（I) ~ (VI)は、 W09 7/2 7 1 7 4に記載されている方法（A 法〜 F法）、 WO O 0ノ 6 3 1 9 4および WO 0 1 /8 3 4 6 3等に記載の方法を用いて合成することができる。

本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。

本明細書で使用する化合物の製薬上許容される塩としては、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシゥム等）、アンモニゥム、有機塩基およびァミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クェン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。

また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。

プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でィンビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば D e s i g n o f P r o d r u g s , E l s e v i e r , Am s t e r d a m 1 9 8 5に記載されている。本発明に使用する化合物がカルボキシル基を有する場合は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、特に、置換されていてもよいアルキルォキシカルボニル、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるァミド誘導体、特に、置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルのようなプロドラッグが例示される。プロドラヅグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、ェチルエステル、 n—プロピルエステル、イソプロピルエステル、 n—ブチルエステル、ィソブチルエステル、 t e r t—ブチルエステル、モルホリノェチルエステル、 N， N—ジェチルグリコールァミドエステル等が挙げられる。本発明化合物がヒド口キシル基を有する場合は、例えばヒド口キシル基を有する化合物と適当なァシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることに製造されるァシルォキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいァシルォキシとしては、一 O C O C ₂ H ₅、一 O C〇（t— B u) 、 - 0 C 0 C _x 5 H ₃ _l - 0 C 0 (m- C O ON a - P h) 、一〇 C〇 CH₂ C H₂ C O O N a、一 0 C 0 C H (N H 2 ) C H₃、 - 0 C 0 C H ₂ N ( C H ₃) ₂等が挙げられる。本発明化合物がァミノ基を有する場合は、ァミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラヅグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、一 NH C O ( C H 2 ) ₂ 0 C H ₃、一 NH C O C H (N H ₂) C H₃等が挙げられる。

本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤（関節内、静注）、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。特に、経口剤、注射剤（関節内、静注）、貼付剤が好ましい。

投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常 0. 1 ~ 1 0 Omg/kg/日であり、好ましくは 1〜 2 0 mg/kg/日である。

また、本発明に使用する化合物は、経口吸収性が良く、代謝酵素阻害が弱く、染色体異常がなく、毒性が弱く、特に医薬として好ましい。実施例以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。

実施例中、以下の略号を使用する。

M e ：メチル

E t ：ェチル

t B u ： t一ブチル

化合物（I ) 〜化合物（VI) を以下に示す方法で合成した。

実施例 1· 化合物（I ) の調製程

HCI H。Nへ『\ 第 1工

〇0₂ 11 + -0- -so₂ci - 0- 、C( BU

第 2工程

o osnn

第 1工程 NH

出発原料である 4一フエノキシベンゼンスルホニルクロリド（2)は、 Suter, C. M. Studies in the Diphenyl iCtlier Serie s. II . Prep aration and Structure of Some Sulfonic Acids and Related Derivatives. J. Am. Chem. Soc. 1931, 53, 1112- 1116に記載の方法に従って合成した。

D-バリン t-ブチルエステル塩酸塩（1 ) ( 4.72 g, 22.51 mmol) と 4—フエノキシベンゼンスルホニルクロリド（2 ) ( 6.37 g， 23.64 mmol)のジクロロメタン（150 mL) 懸濁液に、氷冷下 N-メチルモルホリン（6.19 mL, 56.28 mmol) を加え、室温で 5時間攪拌した。反応液を氷一 2 mol/L塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルム/メタノール = 50/ 1 にて溶出する部分を集め、酢酸ェチル /へキサンにて結晶化することにより、融点 139-140 °C の目的物（3) ( 8.13 g, 収率 89.1% ) を得た。

IR (KBr, V max cm"¹) 3302, 1731, 1369, 1342, 1161

^JH NMR (CDCls, δ ppm) : 0.85 (d， J = 6.9 Hz, 3H), 1.00 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1,28 (s, 9H), 2.05 (m, IH), 3.62 (dd, J = 4, 2, 9.6 Hz, IH), 5.08 (d, J = 9.6 Hz, IH), 6.97-7.05 (m, 2H), 7.18-7.28 (m, 4H), 7.40 (m, IH), 7.75-7.81 (m, 2H)

[a]_D - 44.4 ± 0.8° (c = 1.008, CHC1₃, 24 °C)

元素分析（C₂₁H₂₇NOsS ) として

計算値： C;62.20, H;6.71, N; 3.45, S;7.91

実験値： C;62.18, H;6.68, N; 3.51, S;7.90 第 2工程

ィ匕合物（3) ( 3.23 g, 9.41 mmol) のジクロロメタン（36 mL) 溶液に、室温でトリフルォロ酢酸（36 mL) を加え 3時間攪抻した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジェチルエーテル/へキサンにて結晶化することにより、融点 137-138 °C の目的物（4) ( 2.62 g, 収率 97% ) を得た。

IR (KBr, V max cm"¹) 3154, 1728, 1375, 1160

¾ NMR (CDCls, δ ppm) : 0.89 (d， J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 2.12 (m, IH), 3.80 (dd, J = 4.6, 9.6 Hz, IH), 5.17 (d, J = 9.6 Hz, IH), 6.95-7.08 (m, 4H), 7.13-7.45 (m, 3H), 7.70-7.85 (m, 2H)

[a]_D— 3.7 ± 0.4° (c = 1.006， DMSO, 24.5 °C)

元素分析（C₁₇H_{l s}NO₅S'0.2H₂O) として

計算値： C; 57.84, H; 5.54_; N; 3.97, S;9.08

実験値： C; 57.80, H; 5.44, N;4.11， S;8.95 第 3工程

化合物（4) ( 300 mg, 0.854 mmol) のジクロロメタン（10 mL) 溶液に、氷冷下、塩化ォキサリル（0.37 niL, 4.27 mmol) とジメチルホルムアミド 1滴を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより、化合物（4 ) の粗酸塩化物を得た。次に、塩化ヒドロキシルアンモニゥム（593 mg, 8.54 mmol) のテトラヒドロフラン（10 mL) と水（10 mL) の混合溶液に、氷冷下、炭酸水素ナトリウム（861 m_g, 10.25 mmol) を加え、 10分間攪拌した。この反応液に、氷冷下、上記の通り調製した酸塩化物のテトラヒドロフラン（10 mL) 溶液を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を氷一 2 mol/L塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルムノメ夕ノ一ル = 20/ 1 にて溶出する部分を集め、減圧濃縮することにより、融点 149- 151 °Cの目的物（I ) ( 288 mg, 収率 93% ) を得た。

IR(KBr, V max cm ¹) 3268, 1634, 1584, 1356， 1157

Ή NMR (DMSO- ， 6 ppm) : 0.76 (d, J= 6.6 Hz, 6H)_; 1.77 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 7.00-7.18 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 7.37-7.53 (m, 2H), 7.70-7.81 (m, 2H), 8.88 (br s, 1H)

[a]_D - 11.2 ± 0.7。（c = 0.705, DMSO, 25 °C)

元素分析（C₁₇H₂₀N₂O₅S)として

計算値： C; 56.03_; H; 5.53, N; 7.69, S; 8.80

実験値： C; 55.83, Η; 5.62, Ν; 7.93, S;8.65 実施例 2 化合物（II ) の調製

第一工程

W097/27174に記載の方法で合成した化合物（5) ( 500 mg, 1.24 mmol) と 4 —メトキシフエ二ルボロン酸（6) ( 226mg, 1.49 mmol) のエチレングリコールジメチルェ一テル（3.7 mL) とエタノール（0.8 mL) の混合溶液に、室温で 2M 炭酸ナトリウム水溶液（1.6 mL) を加え、良く脱気してアルゴンガス置換する。次いで、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（143mg, 0.12 mmol) を加え、再度良く脱気してアルゴンガス置換し、 90 °C で 2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し反応液を氷一 2 mol/L 塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチル /n-へキサン/ク口口ホルム = 1 / 3/ 3にて溶出する部分を集め、アセトン/ n-へキサンにて結晶化することにより、化合物（7 ) を得た。（323mg、収率 60% ) 融点 134- 136 °C;

¾ NMR (CDC1₃) δ 3.02-3.16 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.33 (m, 1H)' 5.17 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.94 (d， J=8.7Hz, 2H), 7.07 (d, J=4.2Hz, 1H)_; 7.06-7.16 (m, 2H), 7.17- 7.30 (m, 3H), 7.43 (d,

2H) 元素分析（C₂₁H₂₁N0₅S₂)として

計算値： C; 58.45, H;4.91_; N; 3.25, S; 14.86

実験値： C; 58.43, H;4.89, N; 3.32, S; 14.87 第二工程

化合物（7) (300mg, 0.7 mmol) のジメチルスルホキシド（6 mL) 溶液に、室温で 1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（2.1 mL) を加え、室温で 18時間攪拌した。反応液を氷一 2 mol/L 塩酸に注ぎ，酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をァセトン /水から結晶化することにより、融点 161 - 165 °C の目的物（II) (260mg, 収率 89%) を得た。

IR(KBr_; V max cm"¹) 3309, 1738, 1606, 1352, 1178， 1165

Ή NMR (DMSO-cf₆, δ ppm): 2.75 (dd, J= 9.6, 13.8 Hz, 2H), 2.99 (dd, J= 5.7, 13.8 Hz, 2H)_; 3.81 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.07-7.32 (m, 5H), 7.59 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 12.85 (br s， 1H)

[a]_D + 4.1 ± 0.9° (c = 0.513, DMSO, 24 °C)

元素分析（C₂₀H₁₉NO₅S₂)として

計算値： C;57.54， H;4.59, N;3.35, S;15.36

実験値： C;57.55, H;4.50, N;3.45, S;15.19 実施例（III) の調製

第 1工程

HCI H₂N C0₂Me

8

10 第 3工程

11

(III) 第 i工程

D-バリンメチルエステル塩酸塩（8) ( 1.0 g, 5.97 mmol) と 4—ョ一ドペンゼンスルホニルクロリド（9 ) ( 1.99 g, 6.57 mmol) のジクロロメタン（10 mL) 溶液に、氷冷下 N-メチルモルホリン（1.64 mL, 14.9 mmol) を加え、室温で一晚攪拌した。反応液を氷一 2 mol/L 塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ一に付し、へキサン Z酢酸ェチル = 3 Z 1 にて溶出する部分を集め、酢酸ェチル /へキサンにて結晶化することにより、融点 79-80 °Cの目的物（10) ( 2. 12 g, 収率 89.4% ) を得た。

IR (KBr, V max cm ¹) 3418, 3269, 1738, 1714, 1452, 1433, 1343, 1330, 1278， 1166, 1141, 1089， 1053, 1006

Ή NMR (CD C1₃, δ ppm) : 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.04 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.74 (dd, J= 5.1, 10.5 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 2H)， 7.83- 7.89 (m, 2H)

[a]_D― 29.5 ± 0.7° (c = 1.009, CHC1₃, 22 °C) 元素分析（C₁₂H_ieIN0₄S) として

計算値： C;36.28, H;4.06, I;31.95, N;3.53, S;8.07

実験値： C;36.23, H;3.77, I;31.68, N;3.44, S;8.06 第 2工程

化合物（10) (5.0 g, 12.6 mmol) と 4—メチルチオフヱニルボロン酸（11) (2.62 g, 15.1 mmol) のエチレングリコールジメチルェ一テル（50 mL) とエタノール（13 mL) の混合溶液に、室温で 2M炭酸ナトリウム水溶液（25.2 mL) を加え、良く脱気してアルゴンガス置換する。次いで、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（1.46 g， 1.26 mmol) を加え、再度良く脱気してアルゴンガス置換し、 90 °C で 2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し反応液を氷一 2 mol/L 塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルムノメ夕ノール = 1 0/ 1 にて溶出する部分を集め、酢酸ェチルノエチルエーテルにて結晶化することにより、融点 173-175 °Cの目的物（12) (2.79 g, 収率 56.3%) を得た。

IR (KBr, V max cm-¹) 3284, 1735, 1342， 1165

¾ NMR (CDC1₃₎ δ ppm): 0.89 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 2.04 (m, 1H)， 2.53 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.78 (dd, J= 5.4, 10.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.84- 7.91 (m, 2H)

[a]_D + 10.4 ± 1.0° (c = 0.502, DMSO, 25。C)

元素分析（C₁₉H₂₃N0₄S₂) として

計算値： C;57.99， H;5.89， N;3.56, S;16.30

実験値： C;58.08, H;5.71, N;3.57， S;16.12 第 3工程

ィ匕合物（12) (12.9 g, 32.8 mmol) のジメチルスルホキシド（296 inL) 溶液に、室温で 1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（98.5 mL) を加え、 60 °Cで 2 4 時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、析出したナトリウム塩を濾取し酢酸ェチルで洗浄した後、氷一 2 mol/L 塩酸に注ぎ，酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をァセトン /水から結晶化することにより、融点 205-206 °C の目的物（III) (11.6 g, 収率 93.2%) を得た。

IR(KBr_; V max cm'¹) 3419, 3328, 1743, 1322, 1166, 1122, 1106, 1091

Ή NMR DMSO-d_e, δ ppm): 0.81 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.84 (d, J= 6,9 Hz, 3H),

1.95 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.67-7.74 (m， 2H),

7.79-7.88 (m, 4H)， 8.05 (d, J二 9.6 Hz, 1H), 12.52 (br s, 1H)

[a]_D ― 9.4 ± 1.0° (c = 0.509, DMSO, 25 °C)

元素分析（C₁₈H₂₁N0₄S₂)として

計算値： C;56.97_? H;5.58_; N;3.69, S;16.90

実験値： C;56.75, H;5.53_; N;3.73, S;16.95 実施例（IV) の調整

HCI H₂Nへ C0₂Me + ^NC" S0₂CI

13 14

17 第 1工程 ·

D-バリンメチルエステル塩酸塩（8) ( 2.2 g, 13.1 mmol) と 4—シァノベンゼンスルホニルク口リド（13) ( 2.4 g, 11.9 mmol) のテトラヒドロフラン（40 mL) 溶液に、 N-メチルモルホリン（3.9 mL, 35.5 mmol) を加え、室温で 1.5時間攪拌した。反応液を氷一 2 mol/L 塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を、ェチルエーテル/へキサンにて結晶化することにより化合物（14) ( 3.12 g, 収率 88.4% ) を得た。融点 54-57 °C

IR (KBr, v max cm"¹) 3292, 2974, 2231, 1732, 1709, 1469, 1446, 1348, 1173, 833 Ή NMR (CDC1₃, δ ppm) : 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H)， 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.09 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.80 (dd, J = 5.0, 10.2 Hz, 1H)， 5.25 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H)

[a]_D + 4:7 ± 0.9° (c = 0.506, DMSO, 23 °C)

元素分析（C ₁₃H₁₆N₂0₄S ) として

計算値： C; 52.69, H; 5.44, N;9.45, S; 10.82

実験値： C; 52.80, H; 5.34, N;9.52, S; 10.55 第 2工程

ィ匕合物（14) ( 3.24 g, 10.9 mmol) と塩化ヒドロキシルアンモニゥム（0.91 g， 13.1 mmol) のエタノール（ 100 mL) 懸濁液に、室温でトリェチルァミン（1.83 mL, 13.1 mmol) を加え、 1.5時間加熱還流させた。エタノールを減圧留去し、それに水（50 mL) を加え、酢酸ェチル（50 mL x 3) で抽出した。有機層を水（50 mL x 1 ) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をェチルエーテル /n-へキサンで結晶化することにより、化合物（15 ) ( 3.4 g, 収率 94.4% ) を得た。融点 130- 131 °C

IR (KBr, v max cm ¹) 3485, 2960, 1722, 1651， 1335, 1165, 1090, 606

Ή NMR (CDC1_3; δ ppm): 0.87 (d_; J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.04 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 5.0, 10.2 Hz, 1H), 5.04 (br s, 2H), 5.44 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J= 8.2 Hz, 2H)

[a]_D + 8.8 土 1.0° (c = 0.503, DMSO, 23 °C)

元素分析（C₁₃H₁₉N₃0₅S ) として

計算値： C;47.40_; H; 5.81_; N; 12.76, S;9.73

実験値： G;47.60, H; 5.76, N; 12.47, S;9.76 第 3工程

化合物 ( 15) ( 5.0 g, 15.2 mmol) のジエチレングリコールジメチルエーテル (lOOmL)溶液にピリジン（3.7χη1^ 45.7πιιηο1) 、次いで 4-ェチルベンゾイルク口リド（16) (2.3mL, 15.2minol)を氷冷下に加え、室温に戻し 45分間攪拌した後、さらに 110°Cで 20時間攪拌した。反応液を水に注ぎ析出した結晶を濾取し、氷一 2 mol/L-塩酸に懸濁させ、酢酸ェチル /テトラヒドロフランで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリゥム水溶液、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一に付しクロ口ホルム/酢酸ェチル = 10/ 1 で溶出する部分を集めァセトン Zn-へキサンから結晶化することにより化合物（17) (3.69g,収率 54.8% )を得た。融点 174-175°C

Ή NMR (CDC1₃- ， δ ppm): 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.30 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 2.07 (m, IH), 2.76 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.81 (dd, J= 5.1, 10.2 Hz, 1H)_; 5.20 (d, J= 10.2 Hz, 1H)， 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.13 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H)

元素分析（C₂₂H₂₅N₃0₅S)として

計算値： C; 59.58, H; 5.68, N;9.48, S;7.23

実験値： C; 59.34, H; 5.50, N;9.62, S;7.47 第 4工程

ィ匕合物（17) ( 357mg, 0.8 mmol) のジメチルスルホキシド（10 mL) 溶液に、室温で 1 mol/L 水酸化ナトリゥム水溶液（2.4 mL, 2.4mmol) を加え、室温で 1 4 .5時間攪拌した。反応液を、氷一 2 mol/L 塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した _c 有機層を氷で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をァセトン Z n-へキサンから結晶化することにより、目的物（IV) ( 283m_g, 収率 81.8%) を得た。融点 181-183 °C

IR(KBr, v max cm ¹) 3286, 2968, 1714, 1616, 1408, 1350, 1167, 1136, 752

Ή NMR (DMSO- ， δ ppm) : 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 7.0 Hz, 3H)'

1.24 (t, J= 7.8 Hz, 3H), 1.97 (m, IH), 2.75 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 3.59 (m, IH), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.13 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 12.64 (br s, IH)

[a]_D - 10.0 ± 1.0° (c = 0.508, DMSO, 25 °C)

元素分析（C₂₁H₂₃N₃O₅S-0.3H₂O)として

計算値： C; 58.00, H; 5.47, N;9.66, S;7.37

実験値： C; 58.03, H; 5.45, N;9.63, S;7.44 実施例（V) の調製 + H0₂C』 έ- Nへ C0₂Me

18 19 第 2工程第 3工程

21

22 (V) 第 1工程

ノ^ラクロ口フエナシルプロミド（18) (4.9 g, 21.0 mmol) のクロ口ホルム（50 mL)溶液にへキサメチレンテトラミン（3.2g， 22.8mmol) を加え室温で 2時間攪拌した。析出した結晶を濾取後、エタノール（64mL) と濃塩酸（16mL) に懸濁し 64 時間攪拌した。反応液を濾過し結晶を水、エタノールで順次洗浄、乾燥したのち化合物（19) (2.15g, 収率 55.7% ) を得た。融点 190〜°C (分解） Ή NMR (DMSO-d₆₎ δ ppm): 4.59 (s , 2H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.51 (br s, 3H)

元素分析（C_sH₉NOCl₂-0.04HBr) として

計算値： C;45.91， H;4.35, N;6.69, Cl;33.88, Br;1.53

実験値： C;45.93, H;4.25, N;6.80, Cl;33.62, Br;1.46 第 2工程

W O O 1 / 8 3 4 6 3 に記載の方法で合成した化合物（20) (0.5 g， 1.59mmol) の無水テトラヒドロフラン（ 10mL ) 溶液に窒素気流下ォキザリルクロリド (0.166mL, 1.90mmol) とジメチルホルムアミド（5 zL) を加え、室温で 3.5時間攪拌した。反応液に化合物（19) (0.39g, 1.89mmol) と N-メチルモルホリン (0.52mL_;4.73mmol) を加え室温で 64 時間攪拌した。反応液を氷一 2 mol/L-塩酸に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出した。有機相は炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮した。酢酸ェチル / n -へキサン = 1ノ2で洗浄し化合物（21) (0.51 g ,収率 69.1% ) を得た。

Ή NMR (CDC1₃, δ ppm): 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.07 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.80 (dd, J = 5.1, 9.9 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 5.26 (d, J = 9.9 Hz, 1H)， 7.32 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90-8.10 (m, 6H). 第 3工程

化合物（21) (0.51 g, 1.08 mmol) のテトラヒドロフラン（5m L ) 溶液に口一ソン試薬（0.44g ,1.08mmol) を加え 70°Cで 4時間加熱攪拌した。反応液は氷 —2 mol/L 塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層は炭酸水素ナトリウム水溶液，水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム/酢酸ェチル = 3 / 1 にて溶出する部分を集め、酢酸ェチル Zn-へキサンにて結晶化することにより、化合物 (22) (0.33g, 収率 66.2%)を得た。融点 190-192 °G

IR(KBr_; v max cm ¹) 3282, 3086, 1736, 1479, 1429, 1348, 1171

Ή NMR (CDC1₃6 ppm): 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H)_; 2.07 (m, 1H)， 3.47 (s, 3H), 3.81 (dd, J= 5.4, 10.2 Hz, 1H), 5.18 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.06 (s， 1H), 8.08 (d, J= 8.7 Hz, 2H)

[a]_D + 6.2 ± 0.9。 (c = 0.501, DMSO, 27 °C)

元素分析（C₂₁H₂₁N₂0₄S₂)として

計算値： C;54.24, Η;4.55, Ν;6·02, S;13.79， Cl;7.62

実験値： C;54.15， H;4.44_; N;6.07, S;13.69, Cl;7.43 第 4工程化合物（22) ( 0.28 g, 0.60 mmol) のジメチルスルホキシド（5.4 mL) 溶液に室温で 1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（1.79 mL, 1.79 mmol) を加え 17時間攪拌した。反応液を氷一 2 mol/L 塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層は水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を、酢酸ェチルダ _n_へキサンにて結晶化することにより、目的物（V) ( 0.23g, 収率 86.4% ) を得た。融点 222一 224 °C

IR(KBr, v max cm"¹) 3228, 1710, 1483, 1427, 1352, 1163， 1140, 1093, 611 Ή NMR (DMSO-d₆, δ ρρηι) : 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H)， 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.97 (m , 1H), 3.58 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.13 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.20 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H) [a]_D - 13.1 ± 1.1° (c = 0.505, DMSO, 27 °C)

元素分析（C₂₀H₁₉N₂O₄S₂Cl)として

計算値： C; 53.27, H;4.25, N; 6.21, S; 14.22, Cl; 7.86

実験値： C; 53.03, H;4.27, N;6.33, S; 13.95, Cl; 7.62 実施例（VI) の調製第 1工程

24 25 > 工程

(vi) 第 1工程

W O 0 1 / 8 3 4 6 3 に記載の方法で合成した化合物（20) (0.5 g, 1.59mmol) の無水テトラヒドロフラン（ lOmL) 溶液に、窒素気流下ォキザリルクロリド (0.166mL, 1.90mmol)とジメチルホルムアミド（5〃L) を加え，室温で 3時間攪拌した。反応液に 2-ァミノ -4'-メトキシァセトフエノンハイド口クロライド（23) (0.38g,1.90mmol) と N-メチルモルホリン（ 0.52mL,4.73mmol) を加え室温で 19時間攪拌した。反応液を氷一 2 mo L-塩酸に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出した。有機相は炭酸水素ナトリゥム水溶液、水で順次洗浄し無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮した。酢酸ェチル Zn-へキサン = 1 /2 で洗浄し化合物（24) (0.6 g , 収率 82.2%)を得た。融点 185-187^

Ή NMR (CDC1₃, δ ppm): 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6,9 Hz, 3H)， 2.07 (m, 1H)， 3.48 (s, 3H), 3.80 (dd, J = 4.8, 9.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.91 (d, J =3.6 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.89- 8.10 (m, 6H) 第 2工程

ィ匕合物（24) (0.6 g, 1.30 mmol) の無水テトラヒドロフラン（5m L ) 溶液に、口一ソン試薬（0.53g ,1.30mmol)を加え 70°Cで 2.5時間加熱攪拌した。反応液を氷一 2 mol/L 塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層は炭酸水素ナトリウム水溶液，水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム/酢酸ェチル = 7/ 1 にて溶出する部分を集め、ァセトン /n-へキサンにて結晶化することにより、化合物（25) (0.44g_; 収率 72.6%)を得た。融点 190 °C

IR(KBr, v max cm ¹) 3282, 2968, 1736, 1487, 1431, 1257, 1169, 827, 629

Ή NMR (CDC1₃5 ppm): 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.06 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.78 (dd, J= 5.1, 10.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 5.17 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.89 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.7 Hz, 2H) [a]_D + 6.8 ± 0.9° (c = 0.500, DMSO, 25 °C)

元素分析（C₂₂H₂₄N₂0₅S₂)として

計算値： C;57.37_; H;5.25, N;6.08, S;13.92

実験値： C;57.22, H;5.14, N;6.07, S;13.85

第 3工程

ィ匕合物（25) (0.38 g, 0.83 mmol) のジメチルスルホキシド（7.5 mL) 溶液に. 室温で 1 mol/L 水酸化ナトリゥム水溶液（2.49 mL, 2.49 mmol) を加え 6CTCで 19.5時間加熱攪拌した。反応液を氷一 2 mol/L 塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を、酢酸ェチル /n-へキサンにて結晶化することにより、目的物（VI) (0.36g, 収率 97.2% ) を得た。融点 188-190 °C

Ή NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.96 (m, 1H)， 3.57 (dd_; J= 6.1, 8.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 7.06 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.89 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.17 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H) 試験例 1 MM P— 1 3の調製方法

MMP-13は IL-1、 TNF刺激したヒト軟骨由来癌細胞 SW1353から mRNAを調製した。 RT-PCR により Catalytic domain(^1MTyr〜 ^2S7Gly)を増幅した。これを

Hisタグ、ェンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発現べクタ一 pTrc99AHE にクローニングし、 IPTG (Isopropyl-^ -D-thiogalactopyranoside) によって誘導発現を行ない、不溶性画分に発現した。不溶性画分から MMP-13の単離は、常法により変性剤（6M 尿素）に溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィー

(Ni Chelateing Sepharose) により単離した。次いで、透析により変性剤（6M 尿素）を除去すると同時に酵素のリフォールディングを行い、活性型 MMP-13を得た。

試験例 2 MM P— 1 3の酵素阻害活性の測定方法

MMP の酵素活性測定法は、 C. Graham Knight, Prances Willenbrock and Gillian Murphy ： A novel coumar in-labelled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases： FEBS LETT., 296, (1992), 263-266 の方法に準じた。基質： MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A₂Pr(DNP)-Ala-Arg-NH₂ は Peptide Institute, Inc. Osaka, Japanを用いた。阻害剤のァヅセィは 1つの化合物（阻害剤）について次の 4つのアツセィを行う。

(A) 基質 (合成基質）、酵素（MMPs)、阻害剤

(B ) 基質（合成基質）、阻害剤

( C ) 基質（合成基質）、酵素（MMPs)

(D ) 基質 (合成基質）

それぞれについて蛍光強度を測定し、次式により阻害（％)を求めた。

阻害（％)= {1— (A— B)/(C - D)} X100

IC_ieは阻害）が 50%になる濃度を示す。

この検定を用いて、以下のスルホンアミド誘導体について次のデータを得た。

試験例 3 モルモット変形性関節症モデルに対する化合物の病態抑制効果の測定方法

1 2週齢の雌性 Hartley 系モルモット（日本チャールズリバ一）を用いて、 Meacock らの方法（ J. Exp. Path. 71: 279-293, 1990) に従い右側膝関節半月板および内側側副靭帯切除を行い、モルモット変形性膝関節症モデルを作製した。手術翌日から溶媒 0.5%メチルセルロース溶液、あるいは 30mg/kg の化合物を 1 日 1回、 1 0 日間連日経口投与した。

投与最終日の翌日、右側大腿骨遠位部および脛骨近位部を採取した。関節軟骨表面を india ink (呉竹社製）で染色した後、軟骨表面をデジタルカメラで撮影した。脛骨内側部全体面積及び染色面積を画像解析ソフト（Win Roof, MITANI CORPORATION製）により計測した。

傷害領域（％) =染色面積 Z全体面積 X 1 0 0

この測定を用いて、以下のスルホンアミド誘導体について次のデ一夕を得た。表 2

試験例 4 ゥサギ変形性関節症モデルに対する化合物の病態抑制効果の測定方法 1 2週齢の雌性 N Z W系ゥサギ（北山ラベス）を用いて、 Meacockらの方法（J. Exp. Path. 71: 279-293, 1990) に従い右側膝関節半月板および内側側副靭帯切除を行い、ゥサギ変形性膝関節症モデルを作製した。手術翌日から溶媒 0.5%メチルセルロース溶液、あるいは 30mg/kgの化合物を 1日 2回、 6週間連日経口投与した。投与最終日の翌日、右側大腿骨遠位部および脛骨近位部を採取した。関節軟骨表面を india ink (呉竹社製）で染色した後、軟骨表面をデジタルカメラで撮影した。その後、組織を 10%中性緩衝ホルマリン液にて固定し、さらに脱灰液 B (商品名，和光純薬社製）で脱灰後、 H.E.染色標本とサフラニン O染色槔本を作製した。膝関節表面の撮影画像を用いて OA病変の進行度をスコア化し評価した。 H.E. 染色標本とサフラニン 0染色標本は顕微鏡下で Mankin法を用い評価した。

この測定を用いて、スルホンアミド誘導体（ I ) 〜（V I ) が変形性関節症の治療に有効であることが示された。

試験例 5 ラット変形性関節症モデルに対する化合物の病態抑制効果の測定方法 1 2週齢の雌性 S D系ラヅト（日本クレア）を用いて、 Meacockらの方法（J. Exp. Path.71: 279-293, 1990) に従い右側膝関節半月板および内側側副靭帯切除を行い、ラット変形性膝関節症モデルを作製した。手術翌日から溶媒 0.5%メチルセルロース溶液、あるいは 30mg/kgの化合物を 1日 2回、 6週間連日経口投与した。投与最終日の翌日、右側大腿骨遠位部および脛骨近位部を採取した。関節軟骨表面を indiaink (呉竹社製）で染色した後、軟骨表面をデジタルカメラで撮影した。その後、組織を 10%中性緩衝ホルマリン液にて固定し、さらに脱灰液 B (商品名，和光純薬社製）で脱灰後、 H.E.染色標本とサフラニン 0染色標本を作製した。膝関節表面の撮影画像を用いて OA病変の進行度をスコァ化し評価した。 H.E. 染色標本とサフラニン 0染色標本は顕微鏡下で Mankin法を用い評価した。

この測定を用いて、スルホンアミド誘導体（ I ) ~ (V I ) が変形性関節症の治療に有効であることが示された。製剤例

製剤例 1

以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。

成分活性成分 10 mg

乳糖 700 mg

コーンスターチ 274 mg

HPC-L 一 16 m¾

1000 mg

活性成分と乳糖を 6 0メッシュのふるいに通す。コーンスターチを 1 2 0メヅシュのふるいに通す。これらを V型混合機にて混合する。混合末に H P C— L (低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）氷溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒孔径 0. 5〜 l mm) したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい

( 1 2 /6 0メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。

製剤例 2 以下の成分を含有する力プセル充填用散剤を製造する。

成分活性成分 10 m

乳糖 79 mg

コーンスターチ 10 mg

—ステアリン酸マグネシウム 1 m且

100 mg

活性成分、乳糖を 6 0 メヅシュのふるいに通す。コーンスターチは 1 2 0メヅシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシゥムを V型混合機にて混合する。 1 0倍散 1 0 O m gを 5号硬ゼラチンカプセルに充填する。

製剤例 3

以下の成分を含有する力プセル充填用顆粒剤を製造する。

成分活性成分 15 mg

乳糖 90 mg

コーンスターチ 42 mg

HPC-L 3

150 mg

活性成分、乳糖を 6 0メッシュのふるいに通す。コーンスターチを 1 2 0メヅシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末に H P C— L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その 1 5 0 m gを 4号硬ゼラチン力プセルに充填する。

製剤例 4

硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：

用量

( m

活性成分 2 5 0

デンプン（乾燥） 2 0 0

ステアリン酸マグネシウム 1 0 合計 4 6 0 m g

製剤例 5

活性成分 8 0 m gを含むカプセル剤は次のように製造する

活性成分 8 0 m g

デンプン 5 9 m g

微結晶性セルロース 5 9 m g

ステアリン酸マグネシウム ― 2 m g

合計 2 0 0 m _g

活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、 N o . 4 5メッシュ U. S . のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに 2 0 0 m gずつ充填する。

製剤例 6

以下の成分を含有する錠剤を製造する。

成分活性成分 10 mg

乳糖 90 mg

微結晶セルロース 30 mg

CMC-Na 15 mg

ステアリン酸マグネシウム 5 ms

150 mg

活性成分.、乳糖、微結晶セルロース、 CM C— N a (カルボキシメチルセル口ースナトリウム塩）を 6 0メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、 1 5 0 m gの錠剤を得る。

製剤例 7

錠剤は下記の成分を用いて製造する：

用量

(m g/錠剤：）活性成分 2 5 0

セルロース（微結晶） 4 0 0

二酸化ケイ素（ヒューム） 1 0

ステアリン酸 5

合計 6 6 5 m g

成分を混合し、圧縮して各重量 6 6 5 mgの錠剤にする。

製剤例 8

活性成分 6 0 m gを含む錠剤は次のように製造する：

活性成分 6 0 m g

デンプン 4 5 m g

微結晶性セルロース 3 5 m g

ポリビニルピロリドン（水中 1 0 %溶液） 4 m g

ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4. 5 m g

ステアリン酸マグネシウム 0. 5 m g

滑石 1 m g

合計 1 5 0 m g

活性成分、デンプン、およびセルロースは N o 4 5メッシュ U. S . のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉未と混合し、ついで混合物を N o . 1 4メッシュ U. S . ふるいに通す。このようにして得た顆粒を 5 0 °Cで乾燥して N o . 1 8メッシュ U. S . ふるいに通す。あらかじめ: N o . 6 0メッシュ ϋ. S . ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量 1 5 O mgの錠剤を得る。

製剤例 9

以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：活†生成分 0. 2 5 エタノール 2 5. 7 5 プロペラント 2 2 (クロロジフルォロメタン） 7 4. 0 0

合計 1 0 0. 0 0

活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント 2 2の一部に加え、 — 3 0 °Cに冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。製剤例 1 0 - 活性成分 2 2 5 mgを含む坐剤は次のように製造する：

活性成分 2 2 5 m g

飽和脂肪酸グリセリド 2 0 0 0 m s

合計 2 2 2 5 m g

活性成分を N o . 6 0メッシュ U. S . のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ 2 gの型に入れて冷却する。

製剤例 1 1 ·

活性成分 5 0 m gを含む懸濁剤は次のように製造する：

活性成分 5 0 m g

ナトリウムカルボキシメチルセルロース 5 0 m g

シロップ 1. 2 5 m l

安息香酸溶液 0. 1 0 m l

香料 q . V .

色素 q . V .

精製水を加え合計 5 m l

活性成分を N o . 4 5メッシュ U . S . のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液、香料および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。製剤例 1 2

静脈用製剤は次のように製造する：

活性成分 1 0 0 m g

生理食塩水 1 0 0 0 m l

上記成分の溶液は通常、 1分間に 1 m 1の速度で患者に静脈内投与される。製剤例 1 3

凍結乾燥製剤（ 1バイアル）は次のように製造する：

活性成分 1 2 7 m g

クェン酸ナトリウム 2水和物 3 6 m g

マンニトール 1 8 0 m g

上記成分を活性成分の濃度が 1 0 m g/gである注射液となるように水に溶解する。最初の凍結ステップを一 4 0 °Cで 3時間、熱処理ステップを一 1 0 °Cで 1 0時間、再凍結ステヅプを一 4 0 °Cで 3時間行う。その後、初回の乾燥ステップを 0 °C、 1 0 P aで 6 0時間、 2回目の乾燥ステップを 6 0 °C、 4 P aで 5時間行う。このようにして凍結乾燥製剤を得ることができる。産業上の利用可能性

本発明に係るスルホンアミド誘導体は、変形性関節症およびノまたは慢性関節リウマチの治療または予防剤として有用であることを見出した。

Claims

請求の範囲

1 . 次に示す化合物群から選ばれる化合物、その光学活性体、そのプロドラヅグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする変形性関節症および Zまたは慢性関節リゥマチの治療または予防剤。

2 . 変形性関節症およびノまたは慢性関節リゥマチの治療をするための医薬を製造するための請求の範囲第 1項記載の化合物の使用。

3 . 請求の範囲第 1項記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、変形性関節症による影響を緩和するための哺乳動物を治療する方法。