WO2003074525A1 - Compose heterocyclique azote - Google Patents

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WO2003074525A1
WO2003074525A1 PCT/JP2003/002248 JP0302248W WO03074525A1 WO 2003074525 A1 WO2003074525 A1 WO 2003074525A1 JP 0302248 W JP0302248 W JP 0302248W WO 03074525 A1 WO03074525 A1 WO 03074525A1
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WO
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lower alkyl
substituent
pyridazine
substituents selected
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PCT/JP2003/002248
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English (en)
French (fr)
Inventor
Susumu Igarashi
Ryo Naito
Yoshinori Okamoto
Noriyuki Kawano
Issei Tsukamoto
Ippei Sato
Makoto Takeuchi
Hiroyuki Kanoh
Masato Kobori
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
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Definitions

  • the present invention relates to a nitrogen-containing heterocyclic compound having a function of promoting bone formation in osteoblasts, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • osteoporosis In normal bone metabolism, bone resorption by osteoclasts and bone formation by osteoblasts are in equilibrium, and homeostasis is maintained. If this balance between bone resorption and bone formation is disrupted, it is thought to be a metabolic bone disease.
  • the disease includes osteoporosis, fibrous osteomyelitis (hyperparathyroidism), osteomalacia, and pages that affect systemic bone metabolic parameters :! : Includes disease.
  • osteoporosis is common in postmenopausal women and the elderly. Symptoms include pain such as low back pain and fractures. Fractures in the elderly are particularly serious because they cause general weakness and dementia.
  • the treatment and prevention of such bone diseases, calcium preparations, an active vitamin D 3 made agents, calcitonin and estrogen formulation or the like is used.
  • Ra and R b are united with adjacent N atoms to form piperidino, and E is a single bond
  • Refcode AG-690 / 3073051 respectively in the SPECS catalog.
  • Ra and Rb are taken together with the adjacent N atom to form 4-methyl-1-piperazinyl, E is a single bond, and R is unsubstituted phenyl, P-methylphenyl, m-methylphenyl: ]:
  • a triazolopyridazine derivative having a bronchodilator effect which is nil, jo-methoxyxyphenyl, m-chlorophenyl, P-chlorophenyl or m-nitrophenyl, has been disclosed in German Patent No. 2,444,322 and Japanese Patent Laid-Open No. No. 50-58092.
  • the present inventors have conducted intensive studies with the aim of developing a therapeutic agent having a bone formation promoting action by promoting the function of osteoblasts. As a result, the following nitrogen-containing heterocyclic compounds showed strong bone formation by osteoblasts. The present inventors have found that the compound has a promoting effect and can be used as an excellent drug for preventing or treating metabolic bone diseases, and completed the present invention.
  • the present invention relates to a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R a and Rb are taken together with an adjacent N atom to form a 4- to 8-membered saturated or partially unsaturated hetero ring containing 1 to 2 N atoms as a hetero atom, and the hetero ring is , May be condensed with a benzene ring or a cycloalkyl ring, may have a cross-link, or may form a spiro ring.
  • the hetero ring has 1 to 5 substituents. May be
  • R aryl which may have a substituent, heteroaryl which may have a substituent
  • Ring, R 1 to R 6 same or different, H or lower alkyl
  • Ra and Rb together with adjacent N atoms form piperidino, E is a single bond, and R is piperidino, unsubstituted phenyl, P- (trifluoromethyl) phenyl, P A compound which is -cyclophenyl or ⁇ -ditrophenyl,
  • Ra and Rb are taken together with the adjacent N atom to form 4-methyl-1-piperazinyl, E is a single bond, and R is unsubstituted phenyl, / methylphenyl, m-methylphenyl: compounds which are t-nil, P-methoxyphenyl, m-chlorophenyl, P-chlorophenyl or m-nitrophenyl;
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, particularly an osteogenesis promoter.
  • a pharmaceutically acceptable carrier particularly an osteogenesis promoter.
  • the method also includes a method comprising administering an effective amount of a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal.
  • the compound of the general formula (I) will be further described.
  • lower refers to a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified. Means a branched carbon chain.
  • lower alkyl a methyl, ethyl and propyl group are particularly preferred. In the specification of the present application, “lower alkyl” is abbreviated as “ ⁇ Ik”.
  • Aryl is preferably a C 6 _ 14 monocyclic to tricyclic aryl group. More preferred are phenyl and naphthyl groups, and still more preferred are phenyl groups. Further, condensed C 5 _ 8 cycloalkyl ring within Hue group, for example, they may form a indanyl or tetrahydronaphthyl group.
  • ⁇ Cycloalkyl is preferably a C 3 14 cycloalkyl group, which may have a bridge. More preferably a C 3 1 0 cycloalkyl group, more preferably a cyclopentyl, heptyl group cyclohexyl and the cycloheteroalkyl.
  • Cycloalkenyl J is a group having one or two double bonds in the ring of the above cycloalkyl j.
  • “4- to 8-membered monocyclic saturated or partially unsaturated heterocyclic ring” is a 4- to 8-membered monocyclic saturated heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, S, and O. It may have a cross-link, and may have a partly unsaturated bond. Preferably, they are a tetrahydroviranyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperidyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiberidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, quinuclidinyl and morpholinyl group.
  • Heteroaryl includes a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O, and a benzene ring or a 5- to 6-membered single ring.
  • the 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl furyl, phenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyridyl, pyrimidyl
  • birazinyl and triazinyl groups are birazinyl and triazinyl groups.
  • bicyclic or tricyclic heteroaryl examples include benzofuranyl, benzochenyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, and benzoxazodiazo.
  • Ryl benzoimidazolyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, benzodioxolyl, birazinopyridyl, triazolopyridyl, naphthyridinyl and imidazopyridyl groups are preferred.
  • Examples of the partially saturated heteroaryl include a 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl group. More preferred are a pyridyl, pyrimidinyl, furyl, chenyl, thiazolyl, quinolyl, benzofuranyl, benzochenyl, indolyl, imidazopyridyl and naphthyridinyl group, particularly preferred is a pyridyl group.
  • ⁇ Aryl which may have a substituent '', ⁇ heteroaryl which may have a substituent '', ⁇ cycloalkyl optionally having a substituent '', ⁇ cycloalkyl which may have a substituent '' Or a 4- to 8-membered monocyclic saturated or partially unsaturated heterocyclic ring which may have a substituent, is preferably selected from the following group B. 1 to 5 identical or different substituents, more preferably a group selected from group B1, particularly preferably halogen, OAIk and SAIk.
  • Group B AI k, halogen, norogeno AI k, NR 1 R 2 , N 0 2 , CN, OR 1 , — O-halogeno AI k, SRCOOR 1 , CONR 1 R 2 , S 0 2 AI k, 4 To 8-membered monocyclic saturated or partially unsaturated heterocyclic ring, phenyl and phenoxy groups.
  • the heterocyclic ring may form a benzene ring or a C 5 8 cycloalkyl ring and condensed ring may have a bridge, and I also form a spiro ring.
  • it is a 4- to 8-membered monocyclic saturated or partially unsaturated heterocyclic ring which may have a bridge, and among them, pyrrolidinyl, piperidyl, homopiberidinyl, perhydroazocinyl, 1,2,3 , 6-Tetrahydropyridyl, 3-azabicyclo [3.2.1] octyl, 8-azabisik mouth [3.2.1] Octyl, 3-azabisik mouth
  • Nonyl and 3-azabisik mouth [3.3.1] Nonyl group.
  • Piperidyl group is also particularly preferred c, the heterocycle may have a substituent, as the substituent of the group B Preferred are 1 to 5 substituents selected. More preferably, (AIk optionally having a substituent selected from COOR 1 , OR 1 and phenyl), halogen, NR 1 R 2 , CN, OR 1 , —O— (COOR 1 , OR AI k) having a substituent selected from 1 and phenyl, is 1-5 substituents selected from SR 1, COOR 1, CON R 1 R 2 and phenyl, particularly preferably AI k, halogen, 1 to 2 substituents selected from oR 1 and COOR 1.
  • —NR a Rb may be condensed with a benzene ring or a cycloalkyl ring, may have a bridge, or may form a spiro ring, and is selected from group B 1 to 5 Forming a 4- to 8-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic ring containing 1 or 2 N atoms as a hetero atom, which may have one or more substituents; E is a single bond, alkylene, vinylene selection R is from one to five may have a substituent group Ariru or group B is selected from the group B; down, Echiniren, CON H, CH 2 NH, be CH 2 0 or CH 2 S The compound is a heteroaryl optionally having 1 to 5 substituents.
  • E is a single bond, 3 alkylene, vinylene or ethynylene; R is aryl having 1 to 5 substituents selected from the group B1 or 1 to 5 substitutions selected from the group B1 A compound which is a heteroaryl having a group.
  • R b may have one N atom as a ring hetero atom and have a bridge, and is selected from Alk, nodogen, OR 1 and COOR 1 A 4- to 8-membered monocyclic saturated or partially unsaturated heterocyclic ring which may have three substituents; E is a single bond; R is halogen at the m-position, OAIk and A compound which is a phenyl having a substituent selected from SAIk, or a pyridyl having a substituent selected from 6-position halogen, OAIk and SAIk.
  • Particularly preferred compounds in the present invention are the nitrogen-containing heterocyclic compounds listed below or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a geometric isomer or a tautomer may exist, but the present invention includes a separated form or a mixture of these isomers. Further, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom, and optical isomers based on this may exist. The present invention includes all the mixtures and isolated forms of these optical isomers.
  • the compound (I) of the present invention may form a salt with a base depending on the type of an acid addition salt or a substituent.
  • a salt is a pharmaceutically acceptable salt, preferably an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc., formic acid, acetic acid, propionic acid, and sulfuric acid.
  • Acid addition salts with organic acids such as sulfuric acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid, sodium and potassium
  • organic acids such as sulfuric acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid, sodium and potassium
  • inorganic bases containing metals such as magnesium, calcium, and aluminum
  • salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine, and ordinine
  • ammonium salts such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine, and ordinine.
  • the present invention includes various hydrates, solvates, and polymorphic substances of the compound (I) of the present invention and salts thereof. (Manufacturing method)
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods, utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of the substituent. At that time, depending on the type of the functional group, it is necessary to replace the functional group with an appropriate protecting group at the stage of the raw material or intermediate, that is, a group that can be easily transferred to the functional group. It may be more effective. Thereafter, the desired compound can be obtained by removing the protecting group as necessary.
  • the functional group such as this can be, for example, hydroxyl or force Rupokishiru group, as their protecting groups such green (Greene) and U'tsu (Wuts) Author, "p ro tective Groups in Organic Synthesis] , the The protecting groups described in the second edition can be mentioned, and these may be used as appropriate according to the reaction conditions.
  • L represents a conventional leaving group such as a halogen atom or an organic sulfonate.
  • the compound (I) of the present invention is obtained by conventional N-alkylation, for example, an amine derivative (III), A compound (II) having a common leaving group such as a halogen atom or an organic sulfonate is reacted with ⁇ /, ⁇ / -dimethyl in the presence or absence of a base such as potassium carbonate, triethylamine or sodium hydride.
  • the reaction can be carried out in an inert solvent such as formamide (DMF), toluene, tetrahydrofuran (THF), or acetonitrile, or without a solvent under cooling to reflux.
  • the compound obtained in the first production method is further subjected to a conventional substituent modification reaction, for example, a reduction reaction of a nitro group to an amino group, amidation, sulfonamidation, ⁇ -alkylation, esterification, esterification. Hydrolysis, hydroxyl etherification, thioether sulfonation, halogenation,
  • a conventional substituent modification reaction for example, a reduction reaction of a nitro group to an amino group, amidation, sulfonamidation, ⁇ -alkylation, esterification, esterification.
  • Hydrolysis, hydroxyl etherification, thioether sulfonation, halogenation The compound of the present invention having a desired substituent can be obtained by incorporation or the like.
  • the starting compound (II) of the present application can be produced by subjecting a hydrazine compound (IV) and a carboxylic acid compound (V) to a dehydration condensation reaction to form a hydrazide compound (VI) and then cyclizing the compound.
  • the dehydration condensation reaction in the first step can be carried out by a conventional method, for example, a free carboxylic acid and a condensing agent such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (WSCD) or 1
  • a carboxylic acid activator such as 1,1'-carbonyldiimidazole, or a reactive derivative of carboxylic acid (eg, acid halides such as acid chloride and acid bromide; acid azide; methanol, ethanol, Active esters that can be prepared using benzyl alcohol, optionally substituted phenols, N-hydroxysuccinimide, etc .; symmetric acid anhydrides; mixed acid anhydrides with alkyl carbonic acid, / toluenesulfonic acid, etc.) It can be carried out.
  • a free carboxylic acid and a condensing agent such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcar
  • the reaction is carried out in an organic solvent inert to the reaction, for example, pyridine, THF, methylene chloride, DMF, acetonitrile and the like, using an equimolar amount or one of them in excess.
  • the reaction temperature is appropriately selected depending on the type of the reactive derivative. Depending on the type of the reactive derivative, addition of a base such as 4-dimethylaminopyridine may be advantageous in promoting the reaction.
  • the cyclization reaction in the second step is carried out in the presence or absence of an acid such as acetic acid, jo-toluenesulfonic acid, or hydrochloric acid in a solvent such as xylene or ethylene glycol, or without a solvent. You can do it. This reaction can be carried out at room temperature to under reflux with heating. Production method b.
  • the starting compound (IX) of the present application is obtained by condensing the compound (IV) and the isocyanate compound (VII) in a solvent inert to the reaction of acetonitrile and the like to obtain the compound (VIII). It can be produced by adding 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroethane and triphenylphosphine and cyclizing in the presence. The reaction can be suitably carried out at room temperature or under reflux with heating according to a conventional method.
  • the reaction products obtained by the above methods are isolated and purified as free compounds, their salts, hydrates or various solvates.
  • the salt can be produced by subjecting the salt to a usual salt formation reaction. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • Various isomers can be isolated by a conventional method utilizing the physicochemical difference between the isomers.
  • the optical isomers can be separated by a general optical resolution method, for example, fractional crystallization or chromatography.
  • the optical isomer can also be synthesized from a suitable optically active starting compound. Industrial applicability
  • the compound of the present invention has an action of promoting bone formation by osteoblasts, and is useful for prevention or treatment of metabolic bone diseases caused by a decrease in bone formation ability as compared to bone resorption ability.
  • metabolic bone diseases include osteoporosis, fibrous osteopathy (hyperparathyroidism), osteomalacia, and pages that affect systemic bone metabolic parameters: .
  • it is useful for senile osteoporosis with reduced bone formation ability.
  • the bone formation promoting agent of the present invention can be applied to the promotion of healing of bone diseases such as fractures, bone defects and osteoarthritis in the field of orthopedic surgery, treatment of periodontal disease and stability of artificial dental roots in the field of dentistry. Can be expected.
  • ALP alkaline phosphatase
  • bone matrix proteins collagen, Osuteokarushin, Osuteonekuchin, O scan ⁇ Oponchin etc.
  • ALP is increased from the early stage of osteoblast function expression (Journal-of-Cell. Physiology, Vol. 143, 420 (1990)).
  • the role of ALP in bone formation by osteoblasts is believed to be to boost phosphate concentration locally in bone formation sites and to decompose pyrophosphate, a calcification inhibitor (Cell Engineering, Vol. 13, No.
  • FIG. 1 shows the osteoid width of the compound of the present invention and the control group in Test Example 2.
  • FIG. 2 shows the calcification rates of the compound of the present invention and the control group in Test Example 2.
  • Test Example 1 Measurement of alkaline phosphatase (ALP) activity in mouse osteoblast cell line
  • a 96-well mouse osteoblast cell line MC3T3-E1 was contained in a minimum essential medium (MEM) containing 5% fetal bovine serum (FBS). Plates were seeded at a concentration of 3000 cells / well and cultured for 4 to 6 hours. Dimethyl sulfoxide (DMSO) was added (final concentration of DMSO: 0.5%), and the cells were further cultured for 3 days. After washing the cells with phosphate buffered saline, the substrate was added and incubated at 37 ° C for 10-15 minutes.
  • MEM minimum essential medium
  • FBS fetal bovine serum
  • the reaction was stopped by adding 0.5 M sodium hydroxide, the absorbance at 405 nm (reference wavelength 492 nm) was measured, and the ALP activity was calculated as a% value with respect to the control group as 100%.
  • the above measurement method was performed with reference to Lowry's method (Journal of Biological Chemistry, 207, 19 (1954)).
  • Test example 2 Osteogenesis promotion test by local administration in rats
  • a 10-week-old male Wistar rat 6 under ether anesthesia.
  • rats administered with 0.1 ml of mineral oil only once per day for 10 days were used.
  • the drug was withdrawn from the 11th day after administration, and the rat was sacrificed on the 18th day and the calvaria was removed.
  • ultracyclin 25 mg / kg
  • FIG. 1 and FIG. 2 show the osteoid width and the calcification rate of the compound of the present invention and the control group.
  • the pharmaceutical composition comprising the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier is represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It can be prepared by a commonly used method using one or more of the above and a pharmaceutical carrier, excipient, or other additive usually used for formulation. Oral administration using pills, capsules, granules, powders, liquids, inhalants, etc., or injections such as intravenous injection, intramuscular injection, It may be in any form of parenteral administration by a transdermal solution, an ointment, a transdermal patch or the like.
  • the one or more active substances include at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone. , Mixed with magnesium metasilicate aluminate.
  • the compositions may be prepared in a conventional manner using additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, stabilizers, glutamic acid or aspartic acid. Such a solubilizing agent may be contained.
  • tablets or pills may be coated with a sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents, such as Contains purified water and ethanol.
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, auxiliaries such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and Polysorbate 80 (trade name).
  • Such compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, stabilizing, and solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid). These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. They can also be used to produce sterile solid compositions which are dissolved in sterile water or sterile injectable solvents before use.
  • the daily dose should be about 0.001 to 10 mg / kg body weight, preferably The appropriate dose is 0.01 to 5 mg / kg, which should be administered once or in 2 to 4 divided doses.
  • the appropriate daily dose is approximately 0.0001 to 1 mg / kg per body weight, which should be administered once a day in multiple doses. The dose is determined as appropriate for each individual case, taking into account symptoms, age, sex, and the like.
  • Dat (F: 274) A solution of 3-methoxyphenyl isocyanate and 3-chloro-6-hydrazinopyridazine in acetonitrile was stirred at room temperature for 30 minutes, and then 1,2-dibromo-1,1,2,2 , 2-Tetrachloroethane was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours.
  • Triethylamine and trif:]: nylphosphine were added to the reaction solution under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, purified by a conventional method, and purified by a conventional method.
  • -(3-Methoxyxyphenyl) -1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine-13-amine was obtained.
  • Example 1 A mixture of 3- (6-chloro-1,2,4-triazo mouth [4,3-b] pyridazin-3-yl) benzonitrile (450 mg) and piperidine (5 ml) was The mixture was stirred for 2 hours while heating under reflux. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with chloroform. The extract was washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude crystals were recrystallized from ethanol to give 3- [6- (piperidin-1-yl) -1,2,4-triazo ester.
  • Example 2 A solution of N-cyclopentyl-3- (3-methoxyphenyl) -1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine-6-amine (300 mg) in DMF (5 ml) under ice cooling. After 60% sodium hydride (44 mg) was added, the mixture was stirred from ice-cooled to room temperature for 1 hour, methyl iodide (68 ⁇ 68) was added, and the mixture was further stirred for 2 hours. After water was added to the reaction mixture, it was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 3 6-azepan-1-yl-3- (1H-indole-2-yl) -1,2,4-triazolo was added to a mixture of hydroxylated water (98 mg) and DMSO (5 ml). [4,3-b] pyridazine (501 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then, methyl iodide (0.15 ml) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with a mixed solvent of water and methanol, and then washed with silica gel.
  • Example 4 3- [6- (piperidin-1-yl) -1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] aniline (180 mg) and acetic anhydride (3 ml) ) was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude crystals were washed with getyl ether to give 3 '-[6- (piperidin-1-yl) -1,2,4-triazolo [4 [1,3-b] pyridazine-3-yl] acetoanilide (190 mg) was obtained as colorless crystals.
  • Example 5 6-piperidine-1 country -3-piperidine-3-yl -1,2,4-triazo mouth [4,3-b] pyridazine (670 mg), triethylamine ( To a mixed solution of 360 mg) and methylene chloride (15 ml) was added methanesulfonyl chloride (320 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 8 6-azocan-1-yl-3- (6-chloropyridin-2-yl) -1,2,4-triazo mouth [4,3-b] pyridazine (360 mg), sodium salt A mixture of toxide (570 mg) and toluene (20 ml) was stirred for 3 hours while heating under reflux. After allowing to cool to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 9 3- [6- (piperidin-1-yl) -1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] benzoic acid (430 mg), catalytic amount
  • oxalyl chloride (0.44 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Then, ammonia gas was passed through the mixture under ice-cooling for 15 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure.To the resulting residue was added chloroform-methanol (10: 1), 8 things were filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained crude crystals were recrystallized from ethanol.
  • Example 10 3- [3- (Methylsulfanyl) phenyl] -6-piperidin-1-yl-1,2,4-triazo mouth [4,3-b] pyridazine (550 mg) in methylene chloride (30 ml) To the solution was added 3-hydroxyperoxybenzoic acid (1.25 g) at room temperature, and the mixture was stirred for 13 hours. Water was added to the reaction solution, which was diluted with methylene chloride. The organic layer was washed sequentially with water, a 1 M aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 11 A mixture of concentrated sulfuric acid (15 ml) and water (3 ml) was cooled to 15 ° C., and 4- (6-piperidin-1-yl-1,2,4-triazo port [ 4,3-b] pyridazine-3-yl) -1,3-thiazole-2-amine (0.90 g), copper (ll) sulfate (ll) (1.50 g), sodium bromide (0.62 g) and added sequentially 0 ° After stirring at C for 5 minutes, an aqueous solution (1.6 ml) of sodium nitrite (0.25 g) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • 4- (6-piperidin-1-yl-1,2,4-triazo port [ 4,3-b] pyridazine-3-yl) -1,3-thiazole-2-amine (0.90 g
  • copper (ll) sulfate (ll) (1.50 g)
  • sodium bromide (0.62 g
  • Example 12 6- (6-azepan-1-yl-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) pyridin-2-ol (700 mg) and triodor
  • a mixture of phosphorus hydride (7 ml) was stirred at 130 ° C for 6 hours.
  • the mixture was allowed to cool to room temperature, added with ice water, neutralized with a saturated aqueous solution of potassium carbonate, and extracted with chloroform.
  • the extract was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue is subjected to silica gel column chromatography.
  • Example 13 A solution of getyl [(6-azepan-1-yl-1,2,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) methyl] phosphonate (367 mg) in THF (10 ml) To the mixture was added potassium tert-butoxide (127 mg) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. 2-Bromobenzaldehyde (0.128 ml) was added to the obtained red solution, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate.
  • Example 15 1-[(benzyloxy) propanol] piperidine-3-carboxylic acid (2.44 g), 3-chloro-6-hydrazinopyridazine (1.34 g), WSCD hydrochloride (2.13 g) and chloride
  • a mixture of methylene (60 ml) was stirred at room temperature for 16 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Acetic acid (80 ml) was added to the obtained residue, and the mixture was stirred at 110 ° C for 2 days, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained crude crystals were washed with ethanol, and stirred in piperidine (10 ml) under heating and reflux for 3 hours.
  • Ethanol (40 ml) and 10% palladium on carbon (150 mg) were added to the obtained colorless solid, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 6 hours, and then the catalyst was removed by filtration. did.
  • 6-piperidin-1-yl-3-piperidin-3-yl-1,2,4-triazo mouth [4,3-b] pyridazine (1.18 g) was obtained as a colorless amorphous substance.
  • Example 16 A 1 M aqueous sodium hydroxide solution (30 ml) was added to a THF solution (200 ml) of ethyl 2-aminothiazole-4-carboxylate (4.56 g), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After adding 1 M hydrochloric acid (30 ml) to the reaction solution and concentrating, the obtained residue was dissolved in DMF (50 ml), and 6-chloropyridazine-3-ylhydrazine (3.83 g) and WSCD hydrochloride (6.09 g) were added thereto. ) was added and stirred at room temperature.
  • Example 17 6-Hydrazino-N-methyl-N-phenylpyridazine-3-amine (1.14 g) in methylene chloride solution (10 ml) was treated with 6-hydroxypicolinic acid (0.83 g) and WSCD hydrochloride (1.22 g). g) was added and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (eluent; black form) to give 6-black-N '- ⁇ 6- [methyl (phenyl) amino] pyridazin-3-yl ⁇ pyridine-2-carbophenol. Drazide (0.57 g) was obtained.
  • Example 18 6-chloro mouth-3- (6-chloropyridine-2-yl) -1,2,4-triazo mouth [4,3-b] pyridazine (620 mg), heptamethyleneimine ( A mixture of 1.32 g) and 1,4-dioxane (20 ml) was stirred at 100 ° C. for 9 hours. After allowing to cool to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with a 5% aqueous solution of citric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 19 6- (6-kuguchi-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine-3-yl) pyridine-2-yl (960 mg) and piperidine (10 ml) was stirred at 100 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained crystalline residue was recrystallized from ethanol to give 6- (6-piperidin-1-yl-1,2,2, 4-Triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) pyridin-2-ol (820 mg) was obtained as off-white crystals.
  • Example 8 The compound was treated in the same manner as in Example 1 and subjected to a conventional salt formation reaction using 4M hydrogen chloride-ethyl acetate, if desired, to give the compounds of Examples 20 to 107. Further, the compound of Example 108 was obtained in the same manner as in Example 2, the compound of Example 109 was obtained in the same manner as in Example 3, and the compounds of Examples 110 and 111 were obtained in the same manner as in Example 8.
  • Example 112 to 114 the compound of Example 115 in the same manner as in Example 10
  • the compound of Examples 116 to 118 in the same manner as in Example 12
  • the compound of Example 119 in the same manner as in Example 13
  • the compound of Example 121 was obtained in the same manner as in Example 18, and the compound of Example 22-123 was obtained in the same manner as in Example 19.
  • Tables 1 and 2 below show the structural formulas and physicochemical properties of the reference compounds
  • Tables 3 to 11 show the structural formulas and physicochemical properties of the compounds of the examples.
  • the compounds shown in Table 12 were prepared by using the appropriate starting compounds in substantially the same manner as described in the above Examples and Production Methods, or by applying slight variations obvious to those skilled in the art. It is easily manufactured.

Description

明 細 書
含窒素複素環化合物
技術分野
本発明は、骨芽細胞における骨形成を促進させる作用を有する含窒素複素環化合物又 はその製薬学的に許容される塩に関する。
背景技術
正常な骨代謝は、破骨細胞による骨吸収量と骨芽細胞による骨形成量が平衡状態にあ リ、恒常性が維持されている。 この骨吸収と骨形成のバランスに破綻が生じた場合代謝 性骨疾患になると考えられている。 この疾患には、 骨粗鬆症、 線維性骨炎 （副甲状腺機 能亢進症)、 骨軟化症、 更に全身性の骨代謝パラメーターに影響を与えるページ:！:ット 病などが含まれる。特に骨粗鬆症は、 閉経後の女性や老人に多く、症状としては、 腰痛 等の疼痛及び骨折などがあり、特に老人の骨折は全身の衰弱や痴呆を起こすため重篤で ある。 このような骨疾患の治療及び予防には、 カルシウム製剤、 活性型ビタミン D3製 剤、 カルシトニン製剤及びエストロゲン製剤等が用いられている。
し力、しな力 ら、 これらの治療剤の多くは、骨吸収を抑制する作用等は報告されている ものの、骨形成を促進する作用を明確に示したものはない。特に老人性骨粗鬆症は骨代 謝回転の低下による骨形成能の低下が主たる要因となっていることが報告されており
(New Eng. J. Med. 314, P1976, (1986))、 骨形成を促進させる薬剤が切望されている。 最近になって、 アルカリフォスファターゼ誘導活性を有するベンゾチェピン誘導体 (例えば、 特開平 8-231569号公報） や、 Λ/-キノリルアントラニル酸誘導体 （例えば、 特開平 9-188665号公報） 力 骨形成促進や代謝性骨疾患の治療に有用であることが報 告されている。 しかし、 その臨床上の有用性は不明である。
一方、 トリァゾロピリダジン誘導体に関する以下の報告がある （文中の記号は、後記 本発明一般式 （ I ) における記号を示す）。 しかしながら、 これらの文献並びに特許に は、 骨形成促進作用の開示も示唆も無い。
(1 ) R aと R bが隣接する N原子と一体となってピペリジノを形成し、 Eが単結合で ある化合物であって、 Rがピペリジノである抗菌化合物が米国特許 3,957,766 号公報 に； Rが未置換フエニルである化合物の合成が Tetrahedron, 22(7)， 2073-9 (1966)に； Rが p-(卜リフルォロメチル）フエニル又は jo-クロロフェニルである化合物の構造が CAS Registry Fileに RN=289651-67-8又は 202820-26-6として；並びに Rが o-二ト口 フ ェニルである化合物がオランダの SPECS 社のカタ ログに Refcode ： AG-690/3073051 としてそれぞれ開示される。
(2) R aと R bが隣接する N原子と一体となって、 4-メチル -1-ピペラジニルを形成し、 Eが単結合、 かつ Rが未置換フエニル、 P-メチルフエニル、 m-メチルフ：]：ニル、 jo-メ 卜 キシフエニル、 m-クロ口フエニル、 P-クロ口フエニル又は m-ニトロフエニルである気 管支拡張作用を有するトリァゾロピリダジン誘導体が、ドイツ特許 2,444,322号公報並 びに特開昭 50-58092号公報に開示される。
(3) Rが置換基を有していてもよいイミダゾリルである抗菌化合物がドイツ公開特許 2,261，693号、 2，254,873号及び2,215,999号公報に；並びに、 Rが 5-ニトロ- 2-フリル 又は 5-二卜口 -2-チェニルである抗菌化合物が、ドィッ公開特許 2,161 ,586号、 2,161 ,587 号並びに 2,113,438号公報に開示される。
(4) R aが H、 R bがシク口プロピル、 Eが単結合、かつ Rが/ (トリフルォロメチル） フエニルである化合物の構造が CAS Registry Fileに RN=289651-68-9として開示され る。
(5) R aがメチル、 R bが 2-ヒドロキシ-プロピル、 Eが単結合、 かつ Rが 3-ピリジル である高血圧作用を有する化合物が Farmaco. Ed. Sci., 34(4), 299-310, (1979)に開示 される。
骨粗鬆症等の代謝性骨疾患における腰痛等の疼痛及び骨折の危険を減少させるため には、骨量及び骨強度を増加させることが必要であり、より効果が確実と考えられる骨 芽細胞による骨形成を促進させる作用を持つ、臨床的に有用な骨形成促進剤の開発が強 く求められている。 発明の開示
本発明者等は、骨芽細胞の機能を促進させることによる骨形成促進作用を有する治療 薬の開発を目的に鋭意研究した結果、以下に示す含窒素複素環化合物が骨芽細胞による 強い骨形成促進作用を示し、優れた代謝性骨疾患の予防若しくは治療薬になリ得ること を見出し本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 下記一般式 （ I ) で示される含窒素複素環化合物又はその製薬 学的に許容される塩に関する。
Figure imgf000004_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
3及び1^匕 ： 同一又は異なって、 H ； CO-低級アルキル； S02-低級アルキル； 置換基を有していてもよぃシク口アルキル；置換基を有していてもよぃァリール；又は 、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいァリール、置 換基を有していてもよい 4乃至 8員の単環飽和若しくは一部不飽和へテ口環、 C 0-低 級アルキル、 S02-低級アルキル、 OR1、 SR1、 NR1 R2、 ハロゲン、 N02、 C N 、及び COO R1からなる群から選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい低級ァ ルキル；但し、 3及ぴ[¾ 13の少なくとも一方は H以外の基を示す、
又は、 R aと Rbは隣接する N原子と一体となって、 ヘテロ原子として N原子を 1〜 2個含有する 4乃至 8員飽和若しくは一部不飽和へテロ環を形成し、 該ヘテロ環は、 ベン ゼン環若しくはシクロアルキル環と縮合していてもよく、架橋を有していてもよく又は スピロ環を形成してもよい、 更に該ヘテロ環は 1〜5個の置換基を有していてもよい、
E :単結合、 C，— 3アルキレン、 ビニレン (-C = C -)、 ェチニレン (-C≡C -)、 CO、 N R3、 CH2— J、 CON R4又は N R5CO、
J : 0、 S、 NR6、 CO、 SO又は S02、
R：置換基を有していてもよいァリール、置換基を有していてもよいへテロアリール 、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケ ニル又は置換基を有していてもよい 4乃至 8員の単環飽和若しくは一部不飽和へテ口環、 R1〜R6：同一又は異なって、 H又は低級アルキル
但し、 以下の化合物を除く。
(1) R aと R bが隣接する N原子と一体となってピペリジノを形成し、 Eが単結合、 且 つ、 Rがピペリジノ、未置換フエニル， P- (トリフルォロメチル)フエニル、 P-クロ口フエ ニル又は σ—二トロフエニルである化合物、
(2) R aと R bが隣接する N原子と一体となって、 4-メチル -1 -ピペラジニルを形成し、 Eが単結合、 且つ、 Rが未置換フエニル、 / メチルフエニル、 m-メチルフ： tニル、 P- メ トキシフエニル、 m-クロ口フエニル、 P-クロ口フエニル又は m-ニトロフエニルであ る化合物、
(3) Rが置換基を有していてもよいイミダゾリル、 5-ニトロ- 2-フリル又は 5-ニトロ- 2- チェニルである化合物、
(4) R aが H、 R bがシクロプロピル、 Eが単結合、且つ、 Rが p- (トリフルォロメチル） フエニルである化合物、 及び
(5) R aがメチル、 R bが 2-ヒドロキシ-プロピル、 Eが単結合、 且つ、 Rが 3-ピリ'ジル である化合物。 以下同様。 ）
また、本願は、 上記一般式 （ I ) で示される含窒素複素環化合物又はその製薬学的 に許容される塩と製薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、殊に骨形成促進剤に関 する。更に、 一般式 （ I ) で示される含窒素複素環化合物又はその製薬学的に許容され る塩の、哺乳動物の骨形成促進用医薬の製造のための使用、並びに哺乳動物の骨形成促 進方法であって、有効量の一般式（ I ) で示される含窒素複素環化合物又はその製薬学 的に許容される塩を哺乳動物に投与することからなる方法をも包含する。 一般式 （ I ) の化合物をさらに説明する。
本明細書中 「低級」 とは、 特に断らない限り、 炭素数 1乃至 6個を有する直鎖又は分 岐状の炭素鎖を意味する。 「低級アルキル」 としては特にメチル、 ェチル及びプロピル 基が好ましい。 なお、 本願明細書中において、 「低級アルキル」 を Γ Α I k」 と略記す る。
「ァリール」 は、 好ましくは C 6_ 1 4単環乃至 3環式ァリール基である。 より好ましく は、 フエニル及びナフチル基であり、 更に好ましくは、 フエニル基である。 また、 フエ ニル基に C 5_8シクロアルキル環が縮環し、例えば、 インダニル又はテトラヒドロナフ チル基等を形成していてもよい。 Γシクロアルキル」 は、 好ましくは C 3 1 4シクロアル キル基であり、 架橋を有していてもよい。 より好ましくは C 3 1 0シクロアルキル基で あり、 更に好ましくはシクロペンチル、 シクロへキシル及びシクロへプチル基である。 「シクロアルケニル J は、 上記 Γシクロアルキル j の環に、 1又は 2個の二重結合を有 する基である。
「4乃至 8員の単環飽和若しくは一部不飽和へテロ環」 は、 N， S , Oから選択され るへテロ原子を 1乃至 4個含有する 4乃至 8員単環飽和複素環であり、 架橋を有して いてもよく、一部不飽和結合を有していてもよし、。好ましくは、亍トラヒドロビラニル、 テトラヒドロフラニル、 ピロリジニル、 ピペリジル、 1 ,2,3,6-テトラヒドロピリジル、 ホモピベリジニル、 ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニル及びモルホリニ ル基である。
「ヘテロァリール」 としては、 N， S , Oから選択されるへテロ原子を 1 乃至 4個 含有する 5乃至 6員単環へ亍ロアリール基、 並びにこれらがベンゼン環若しくは 5乃 至 6員単環へテロァリールと縮合した 2乃至 3環式へテロァリール基であり、 部分的 に飽和されていてもよい。 ここに、 5乃至 6員単環へテロァリールとしては、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキ サゾリル、 イソォキサゾリル、 ォキサジァゾリル、 チアジアゾリル、 卜リアゾリル、 テ トラゾリル、 ピリジル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 ビラジニル及びトリアジニル基 が好ましく、 2乃至 3環式へテロァリールとしては、ベンゾフラニル、ベンゾチェ二ル、 ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾォキサゾリル、 ベンゾォキサジァゾ リル、 ベンゾィミダゾリル、 インドリル、 イソインドリル、 ィンダゾリル、 キノ リル、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 ベンゾジォキソリル、 ビラジノピリジル、 トリアゾロピリジル、ナフチリジニル及びィミダゾピリジル基が好 ましい。 部分飽和へテロアリールとしては、 1,2,3,4-テトラヒドロキノリル基等が挙げ られる。 更に好ましくは、 ピリジル、 ピリミジニル、 フリル、 チェニル、 チアゾリル、 キノリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 インドリル、 イミダゾピリジル及びナフ チリジニル基であり、 特に好ましくは、 ピリジル基である。
Γ置換基を有していてもよいァリール」及び「置換基を有していてもよいへテロァリ 一ル」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、「置換基を有していてもよいシク 口アルケニル」、 「置換基を有していてもよい 4乃至 8員の単環飽和若しくは一部不飽和 ヘテロ環」 における置換基としては、好ましくは、下記 B群から選択される同一又は異 なる 1〜5個の置換基であり、 更に好ましくは B1群から選択される基であり、 特に好ま しくは、 ハロゲン， OA I k及び SA I kである。
B群： G群から選択される置換基を 1〜4個有していてもよい A I k、ハロゲン、 N R 1R2、 N R1CO-A I N02、 CN、 O R1、 - 0_(G群から選択される置換基を"！〜 4個有する A I k)、 S R -S-ハロゲノ A I k、 — O— COA I k、 COOR1、 CO R1、 CON R1R2、 SO A I k、 S 02 A I k、 S02N R1R2、 P(=0)(OR1)2、 — O - CH2- 0_、 -O - (CH2)2- 0-、 D群から選択される置換基を 1〜4個有していてもよい ァリール、 D群から選択される置換基を 1〜4個有していてもよいへテロアリール、 - O -(D群から選択される置換基を 1〜4個有していてもよいァリール)、 D群から選択され る置換基を 1~4個有していてもよい 4乃至 8員の単環飽和若しくは一部不飽和へテロ環 、 シクロアルキル及び- 0-シクロアルキル。 ここに、 R1及び R2は前記の通り ；「D群 」 は、 A I k、 ハロゲン、 ハロゲノ A I k、 N R1R2、 N02、 CN、 OR1及び S R1 ； 「G群」 は、 ハロゲン、 N R1R2、 CN、 COOR1、 OR1、 S R1、 D群から選択さ れる置換基を 1〜4個有していてもよい 4乃至 8員の単環飽和若しくは一部不飽和へ亍 口環、 D群から選択される置換基を 1〜4個有していてもよいァリール及び D群から選 択される置換基を 1〜4個有していてもよいへテロアリール；「ハロゲン」 は、 I , B r 、 F及び C I ；及び、 「ハロゲノ A I k」 は、 1以上のハロゲン原子で置換された低級 アルキル （特に好ましくは C F 3 ) を、 それぞれ示す。 以下同様。
B 1群： A I k、 ハロゲン、 ノヽロゲノ A I k、 N R1 R2、 N 0 2、 C N、 O R1、 — O - ハロゲノ A I k、 S R C O O R1、 C O N R1 R2、 S 0 2 A I k、 4乃至 8員の単環 飽和若しくは一部不飽和へテロ環、 フヱニル及びフェノキシ基。
R aと R bが隣接する N原子と一体となって形成する、 「ヘテロ原子として N原子を 1〜2個含有する 4乃至 8員飽和若しくは一部不飽和へテロ環」 としては、 環原子とし て N原子を 1〜2個有し、残る環原子は C原子である 4乃至 8員の単環飽和若しくは一 部不飽和へテロ環基である。該ヘテロ環は、ベンゼン環若しくは C 5 8シクロアルキル 環と縮合環を形成してもよく、架橋を有していてもよく、スピロ環を形成していてもよ し、。 好ましくは、 ピロリジニル、 ピペリジル、 ホモピベリジニル、 ピペラジニル、 ビラ ゾリジニル、 イミダゾリジニル、 ホモピペラジニル、 ペルヒドロアゾシニル、 ピロリニ ル、 イミダゾリニル、 ビラゾリニル、 1 ,2,3,6-テトラヒドロピリジル、 1 ,2-ジヒドロピ リジル、 テトラヒドロピリダジニル、 テトラヒドロピラジニル、 1，4，5，6-テトラヒドロ ピリミジニル、 インドリニル、 イソインドリニル、 1 ,2,3,4-テトラヒドロキノリル、 1，2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、 3-ァザビシクロ [3.2.1]ォクチル、 8-ァザビシク口
[3.2.1]ォクチル、 3-ァザビシク口 [3.2.2]ノニル、 3-ァザビシク口 [3.3.1]ノニル、 7-ァザ ビシクロ [2.2.1]ヘプチル、 イソキヌクリジニル、 3-ァザビシクロ [3.3.2]デカニル、 3-ァ ザスピ口 [5.5]ゥンデカニル、 2-ァザスピ口 [4.5]デカニル、 2-ァザスピ口 [4.4]ノニル及び 8-ァザスピロ [4.5]デカニル基等が挙げられる。更に好ましくは、架橋を有していてもよ い 4乃至 8員の単環飽和若しくは一部不飽和へテロ環であり、 中でも、 ピロリジニル、 ピペリジル、 ホモピベリジニル、 ペルヒドロアゾシニル、 1 ,2,3,6-テトラヒドロピリジ ル、 3-ァザビシクロ [3.2.1]ォクチル、 8-ァザビシク口 [3.2.1]ォクチル、 3-ァザビシク口
[3.2.2]ノニル及び 3-ァザビシク口 [3.3.1]ノニル基である。 ピぺリジル基が特に好ましい c また、該ヘテロ環は、置換基を有していてもよく、 この置換基としては前記 B群から 選択される 1〜5個の置換基が好ましい。更に好ましくは、 （COOR1、 OR1及びフエ ニルから選択される置換基を有していてもよい A I k)、 ハロゲン、 N R1R2、 CN、 OR1、 -O- (COOR1, OR1及びフエニルから選択される置換基を有する A I k)、 S R1、 COOR1、 CON R1R2及びフエニルから選択される 1〜5個の置換基であり、 特に好ましくは A I k、 ハロゲン、 OR1及び COOR1から選択される 1〜2個の置換 である。
本発明化合物 （ I ) 中、 好ましい化合物を以下に示す。
(1) —N R a Rbが、ベンゼン環若しくはシクロアルキル環と縮合していてもよく、 架橋を有していてもよく又はスピロ環を形成してもよく、 B群から選択される 1〜5個 の置換基を有していてもよい、ヘテロ原子として N原子を 1〜2個含有する 4乃至 8員 飽和若しくは一部不飽和へテロ環を形成し； Eが、 単結合、 アルキレン、 ビニレ ン、 ェチニレン、 CON H、 CH2NH、 CH20又は CH2Sであり ； Rが、 B群から 選択される 1〜5個の置換基を有していてもよいァリール又は B群から選択される 1〜 5個の置換基を有していてもよいへテロアリールである化合物。
(2) Eが単結合、 3アルキレン、 ビニレン又はェチニレンであり ； Rが、 B1群 から選択される 1~5個の置換基を有するァリール又は B1 群から選択される群 1~5 個の置換基を有するヘテロァリールである化合物。
(3) — N Ra R bが、 環へテロ原子として N原子を 1個有し架橋を有していてもよ く、 A l k、 ノヽロゲン、 OR1及び COOR1から選択される 1〜2個の置換基を有して いてもよい 4乃至 8員の単環飽和若しくは一部不飽和へテロ環であり ； Eが単結合で あり； Rが、 m位にハロゲン、 OA I k及ぴ SA I kから選択される置換基を有するフエ ニル、 又は 6位にハロゲン、 OA I k及び SA I kから選択される置換基を有するピ リジルである化合物。
本発明において特に好ましい化合物は以下に列記する含窒素複素環化合物又はその 製薬学的に許容される塩である。
6-Tゾカン -1-ィル -3-(6-メ 卜キシピリジン -2-ィル) -1，2,4-卜リアゾ口 [4,3-b]ピリダジ ン、 6-ァゼパン- 1-ィル -3-(6-ブロモピリジン -2-ィル) -1 ,2,4-トリアゾ口 [4,3-b]ピリダジン、 3-(3-メ トキシフエニル) -6-(ピぺリジン -1-ィル) -1 ,2,4-トリァゾ口 [4,3-b]ピリダジン、 3- (3-ブロモフエニル） -6- (ピペリジン- 1-ィル) -1 ,2,4-トリアゾロ [4,3-b]ピリダジン、 6-ァ ゼパン- 1-ィル -3-(6-メ トキシピリジン -2-ィル) -1 ,2,4-卜リアゾ口 [4,3-b]ピリダジン、 6-(4-フルォロピペリジン- 1-ィル) -3-(6-メ トキシピリジン- 2-ィル) -1 ,2,4-トリアゾロ
[4,3-b]ヒ。リダジン、 6-(3-ァザビシク口 [3.2.1]ォクタン -3-ィル) -3-(6-メ 卜キシピリジン- 2- ィル) -1 ,2,4-卜リアゾロ [4,3-b]ピリダジン、 6-(4，4-ジフルォロピペリジン- 1-ィル) -3-(6- メ トキシピリジン -2-ィル) -1 ,2,4-卜リアゾ口 [4,3-b]ピリダジン、 6-(3,3-ジフルォ口ピぺ リジン- 1-ィル) -3-(6-メ トキシピリジン- 2-ィル) -1，2,4-トリアゾロ [4,3-b]ピリダジン、 6- ァゾカン -1國ィル -3-(6-ブロモピリジン -2-ィル) -1 ,2,4-卜リアゾ口 [4,3-b]ピリダジン、及び 6-(8-ァザビシク口 [3.2.1]オクタン- 8-ィル) -3-(6-ブロモピリジン- 2-ィル) -1，2,4-トリアゾ 口 [4,3-b]ピリダジン。
本発明の置換基の種類によっては、幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが 、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、 あるいは混合物が包含される。 また、 本 発明化合物は， 不斉炭素原子を有する場合があり， これに基づく光学異性体が存在しう る。 本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを全て包含する。
本発明化合物 （I ) は、 酸付加塩又は置換基の種類によって、は塩基との塩を形成する場 合もある。 かかる塩としては、 製薬学的に許容される塩であり、 好ましくは、 塩酸、 臭化 水素酸、 ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、 リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、 プロピオン酸、 シュ ゥ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマール酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン 酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等の有機酸と の酸付加塩、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミニウム等の金属 を含む無機塩基、 メチルァミン、 ェチルァミン、 エタノールァミン、 リジン、 オル二チン 等の有機塩基との塩やアンモニゥム塩等が挙げられる。
さらに， 本発明は， 本発明化合物 （ I ) 及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶 多形の物質をも包含する。 (製造法）
本発明化合物 （ I ) の代表的な製造方法を以下に説明する。
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は， その基本骨格あるいは置換基の種類 に基づく特徴を利用し， 種々の公知の合成法を適用して製造することができる。 その際、 官能基の種類によっては、 当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわ ち容易に当該官能基に転ィ匕可能な基に置き換えておくこと力《製造技術上効果的な場合が ある。 しかるのち、 必要に応じて保護基を除去し、 所望の化合物を得ることができる。 こ のような官能基としては例えば水酸基や力ルポキシル基等を挙げることができ、それらの 保護基としては例えばグリーン (Greene)及びゥッッ (Wuts)著、 「protective Groups in Organic Synthesis]、 第 2版に記載の保護基を挙げることができ、 これらを反応条件に応 じて適宜用いればよい。
以下に本発明化合物の代表的な製造法について説明する。
第 1製法
Figure imgf000011_0001
(ID ω
(式中、 Lはハロゲン原子又は有機スルホネート等の常用の脱離基を示す。 以下同様。） 本発明化合物 (I)は、 常法の N-アルキル化、 例えば、 ァミン誘導体 (III)と、 ハロゲン原子 又は有機スルホネート等の常用の脱離基を有する化合物 (II)とを、炭酸カリウム、 トリェチ ルァミン、 水素化ナトリウム等の塩基の存在下、 又は非存在下で、 Λ/,Λ/-ジメチルホルムァ ミド (DMF)、 トルエン、 テトラヒドロフラン (THF)、 ァセトニトリル等の不活性溶媒中、 又は無溶媒で、 冷却下乃至還流下で反応させることによって行うことができる。
その他の製法
前記第 1製法で得られた化合物を、 更に、 常法の置換基の修飾反応、 例えばニトロ基の ァミノ基への還元反応、 アミド化、 スルホンアミド化、 Λ -アルキル化、 エステル化、 エス テルの加水分解、水酸基のエーテル化、 チォエーテルのスルホン化、 ハロゲン化、 ォレフ イン化等に付して、所望の置換基を有する本発明化合物を得ることができる。これらの 反応は例えば、 ORGANに FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS Second Edition (Sandler, Karo著） 等に記載の方法に準じて容易に行うことができる。
(原料化合物の製法）
a
Figure imgf000012_0001
(IV) (V) (VI)
Figure imgf000012_0002
本願の原料化合物 (II)は、 ヒドラジン化合物 (IV)とカルボン酸化合物 (V)とを脱水縮合反応 に付しヒドラジド化合物 (VI)とした後、 環化することによって製造することができる。 第一工程の脱水縮合反応は常法により行うことができ、例えば、遊離カルボン酸と、 1-(3- ジメチルァミノプロピル) -3-ェチルカルボジィミド (WSCD)等の縮合剤あるいは 1 ,1'-カル ボニルジイミダゾール等のカルボン酸の活性化剤を用いて、 又は、 カルボン酸の反応性誘 導体（例えば、酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド；酸アジド；メタノール、エタノー ル、 ベンジルアルコール、 置換していてもよいフエノール、 N-ヒドロキシスクシンイミド 等を用いて調製できる活性エステル；対称酸無水物；アルキル炭酸、 / トルエンスルホン 酸等との混合酸無水物等） を用いて容易に行うことができる。
反応は等モルあるいは一方を過剰量用いて、 反応に不活性な有機溶媒、例えばピリジン 、 THF、 塩化メチレン、 DMF、 ァセトニトリル等の溶媒中にて行われる。 反応温度は反応 性誘導体の種類によって適宜選択される。 反応性誘導体の種類によっては、 4-ジメチルァ ミノピリジン等の塩基を添加すること力 反応を促進させる上で有利な場合がある。 第 2工程の環化反応は、 酢酸、 jo-トルエンスルホン酸、 塩酸等の酸の存在下、 又は非存 在下で、 キシレン、 エチレングリコール等の溶媒中、 或いは無溶媒で反応させることによ リ行うことができる。 この反応は、 室温乃至加熱還流下で行うことができる。 製法 b .
Figure imgf000013_0001
(IX)
本願の原料化合物 (IX)は、化合物 (IV)とイソシァネート化合物 (VII)とをァセトニ卜リル等 の反応に不活性な溶媒中で縮合させ化合物 (VIII)を得た後、 トリェチルァミン等の塩基の存 在下、 1，2-ジブロモ -1，1，2，2-テ卜ラクロロエタン及びトリフエニルフォスフィンを加えて 環化することにより製造することができる。 反応は、 常法により、 室温乃至加熱還流下で 適宜実施できる。
上記各製法により得られた反応生成物は， 遊離化合物， その塩、 水和物あるいは各種 の溶媒和物として単離され精製される。塩は通常の造塩反応に付すことにより製造できる 。 単離， 精製は， 抽出， 濃縮， 留去， 結晶化， 濾過， 再結晶， 各種クロマトグラフィー等 通常の化学操作を適用して行われる。各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して 常法により単離できる。例えば、 光学異性体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化又 はクロマトグラフィー等により分離できる。 また、 光学異性体は、 適当な光学活性な原料 化合物よリ合成することもできる。 産業上の利用可能性
本発明化合物は、骨芽細胞による骨形成を促進させる作用を有しており、骨吸収能に 比して骨形成能が低下したことに伴う代謝性骨疾患の予防若しくは治療に有用である。 このような代謝性骨疾患としては、 骨粗鬆症、 線維性骨炎 （副甲状腺機能亢進症）、 骨 軟化症、更に全身性の骨代謝パラメーターに影響を与えるページ:!：ット病が挙げられる 。 特に骨形成能が低下した老人性骨粗鬆症に有用である。
また、本発明の骨形成促進剤は、整形外科領域の骨折、骨欠損及び変形性関節症など の骨疾患の治癒促進、及び歯科領域における歯周病治療や人工歯根の安定等にも応用が 期待できる。
骨芽細胞の表現形質としては、 アルカリホスファターゼ (ALP)活性、 骨基質蛋白質 （ コラーゲン、 ォステオカルシン、 ォステオネクチン、 ォス亍ォポンチン等） の産生、 活 性型ビタミン D3 レセプター、副甲状腺ホルモンレセプター、エストロゲンレセプター 、 アンドロゲンレセプターの存在が挙げられる （モレキュラー■メディシン、 30卷、 1 0号、 1232 (1993))。 そして、 ALPは骨芽細胞の機能発現初期より上昇する （ジャーナ ル -ォブ.セルラー■フィジオロジー、 143巻、 420 (1990))。 骨芽細胞による骨形成 に対する ALPの役割は、骨形成部局所のリン酸イオン濃度を押し上げること及び石灰化 阻害物質であるピロリン酸を分解することであるとされている （細胞工学、 13巻、 12 号、 1062 (1994))。 また ALPとコラーゲンシートを共有結合させたものをラッ卜の皮下 に移植すると石灰化が起こることが示されている （丄 Clin. Invest., 89, 1974 (1992)) 。 従って、 骨芽細胞の ALP活性上昇は骨形成促進の指標として評価できる。 図面の簡単な説明
第 1図は、 試験例 2における本発明化合物投与群並びに対照群の類骨幅を示す。 第 2図は、 試験例 2における本発明化合物投与群並びに対照群の石灰化速度を示す。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明化合物の薬理作用を示す試験及びその結果を示す。
試験例 1 ：マウス骨芽細胞株におけるアルカリフォスファターゼ (ALP)活性測定
マウス由来骨芽細胞株 MC3T3-E1を 5%ゥシ胎仔血清 (FBS:fetal bovine serum)含有 一最小必須培地 (MEM:minimum essential medium)中で 96穴フ。レ-トに 3000 cells/well の濃度で播種し、 4〜6時間培養した。接着した細胞に、 ジメチルスルホキシド (DMSO) に溶解した試験化合物を添加し (DMSO終濃度 0.5%)、さらに 3日間培養した。細胞をリン 酸緩衝生理食塩水で洗浄後、基質を添加し、 37°Cで 10-15分間ィンキュベートした。 0.5 Mの水酸化ナトリウムを加えて反応を停止させ、 405nm (参照波長 492nm)の吸光度を測 定し、対照群を 100%として、 これに対する％値として、 ALP活性を算出した。 なお、 上 記測定法は Lowry の方法 (Journal of Biological Chemistry, 207巻、 19頁 (1954年))を参 考にして行った。
本発明の実施例 2,8,12,21，23,24,27,28,33，34，35,38,39,42，45,54,65,67，72,75，76,81，8 4，85,86,87,92，93,94，95,96，100, 103,107，114,116,117,及び 118の化合物は、 300nMの濃 度において対照群に対して 300<½以上の ALP活性を有していた。
試験例 2： ラット局所投与における骨形成促進試験
本発明の実施例 23の化合物 (1、 10、 又は 100 ju g)を， 鉱物油 0.1mlに分散し、 エー テル麻酔下 10週齢雄性 Wistar ラッ n=6)右側頭部皮下に 25G注射針を装着した 1 ml シリンジを用いて 1日 1回、 10日間連日投与した。 対照としては、 鉱物油 0.1mlのみ を 1曰 1回、 10日間連日投与したラットを用いた。投与開始 11 日目からは休薬し、 同 18曰目にラットを屠殺し頭蓋冠を取り出した。屠殺に先立ち、投与開始 10日目に亍卜 ラサイクリン (25mg/kg)を、 また投与開始 16日目にカルセィン (20mg/kg)を背部皮下に 投与し、 骨標識を施した。 取り出した頭蓋冠を 70%エタノールで固定した後に、 常法 に則り前顎断の切片を作製し、骨形態計測を行った。本発明化合物投与群並びに対照群 の類骨幅並びに石灰化速度を第 1図及び第 2図に示す。
本発明化合物の投与により、有意な類骨幅及び石灰化速度の増大が観察され、本発明 化合物の優れた骨形成促進活性が確認された。
本発明化合物（ I )又はこれらの製薬学的に許容される塩と製薬学的に許容される担 体を含む医薬組成物は， 一般式 （ I ) 又はこれらの製薬学的に許容される塩の 1種又は 2種以上と、 通常製剤化に用いられる、 薬剤用担体、 賦形剤， その他添加剤を用いて、 通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤. 丸剤， カプセル 剤， 顆粒剤， 散剤， 液剤、 吸入剤等による経口投与， 又は， 静注' 筋注等の注射剤， 坐 剤経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよ い。
本発明による経口投与のための固体組成物としては， 錠剤， 散剤， 顆粒剤等が用いら れる。 このような固体組成物においては， ひとつ又はそれ以上の活性物質が， 少なくと もひとつの不活性な希釈剤， 例えば乳糖， マンニトール， ブドウ糖， ヒドロキシプロピ ルセルロース， 微結晶セルロース， デンプン， ポリビニルピロリ ドン， メタケイ酸アル ミン酸マグネシウムと混合される。組成物は， 常法に従って， 不活性な希釈剤以外の添 加剤，例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシゥ ムのような崩壊剤， 安定化剤， グルタミン酸又はァスパラギン酸のような溶解補助剤を 含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によリショ糖， ゼラチン， ヒドロキシプロピ ルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性 若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は， 薬剤的に許容される乳濁剤， 溶液剤， 懸濁剤， シロ ップ剤， エリキシル剤等を含み， 一般的に用いられる不活性な希釈剤， 例えば精製水， エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤， 懸濁剤のような補助剤 ， 甘味剤， 風味剤， 芳香剤， 防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては， 無菌の水性又は非水性の溶液剤， 懸濁剤， 乳濁 剤を含有する。水性の溶液剤， 懸濁剤としては， 例えば注射用蒸留水及び生理食塩液が 含まれる。 非水溶性の溶液剤， 懸濁剤としては， 例えばプロピレングリコール， ポリエ チレングリコール， ォリーブ油のような植物油， エタノールのようなアルコール類， ポ リソルベート 80 (商品名） 等がある。 このような組成物は， さらに防腐剤， 湿潤剤， 乳化剤， 分散剤， 安定化剤， 溶解補助剤 （例えば， グルタミン酸， ァスパラギン酸） の ような補助剤を含んでもよい。 これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過， 殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し , 使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
通常経口投与の場合、 1日の投与量は， 体重当たり約 0.001から 10mg/kg、 好ましくは 0.01〜5mg/kgが適当であり， これを 1回であるいは 2乃至 4回に分けて投与する。 静脈投 与される場合は、 1日の投与量は， 体重当たり約 0.0001から 1mg/kgが適当で、 1日 1回乃 至複数に分けて投与する。投与量は症状， 年令， 性別等を考慮して個々の場合に応じて 適宜決定される。
(実施例）
以下， 実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記 載の化合物に限定されるものではない。原料化合物の製造法を参考例に示す。 なお、文 中の略号は、 Dat：物理化学的性状、 F： FAB-MS (M+H)+を示し、 その他の略号は前記 の通りである。
参考例 1： (6-クロ口ピリダジン- 3-ィル)ヒドラジン、 4-ニトロ安息香酸、 WSCD塩酸 塩及び THFの混合物を室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 析出した沈殿物を 濾取し、 水及びジェチルエーテルで洗浄し、 N '-(6-クロロピリダジン- 3-ィル) -4-二卜口 ベンゾヒドラジドを得た。 これに酢酸を加え、 110°Cで 2時間攪拌した後、 反応液を減 圧下で濃縮し、 得られた粗結晶をエタノールで洗浄し、 6-クロ口- 3-(4-ニトロフエ二 ル) -1 ,2,4-卜リアゾロ [4,3- b ]ピリダジンを得た。 Dat(F:276)
参考例 2 : (6-クロ口ピリダジン- 3-ィル)ヒドラジンとトリェチルァミンの THF溶液に、 氷冷下で 3-シァノベンゾイルクロリ ドを加え、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液に水を 加え、 析出した沈殿物を濾取し、 水及びジェチルエーテルで洗浄し、 N'-(6-クロ口ピリ ダジン- 3-ィル) -3-シァノベンゾヒドラジドを得た。 これに酢酸を加え、 110°Cで 2時間 攪拌した後、 反応液を減圧下濃縮し、 得られた粗結晶をエタノールで洗浄し、 3-(6-ク 口 P-1 ,2,4-卜リアゾロ [4，3-b]ピリダジン- 3-ィル)ベンゾニトリルを得た。 Dat(F:256) 参考例 3： (6-クロ口ピリダジン- 3-ィル）ヒドラジン、 3—ジメチルァミノ安息香酸、 WSCD塩酸塩及び THFの混合物を室温で 2時間攪拌した。反応液に水を加え、析出し た沈殿物を濾取し、 水及びジィソプロピルエーテルで洗浄し、 N'-(6-クロロピリダジン -3-ィル) -3-ジメチルァミノべンゾヒドラジドを得た。 これにエチレングリコールを加え、 160。Cで 4時間攪拌した。室温にまで放冷した後、常法により精製して、 6-クロ口- 3-(3- ジメチルァミノフエニル) -1 ,2,4-トリァゾ口 [4,3-b]ピリダジンを得た。 Dat(F:274) 参考例 4 : 3-メ トキシフエ二ルイソシァネートと 3-クロ口- 6-ヒドラジノピリダジン のァセトニトリル溶液を室温で 30 分間攪拌した後、 1，2-ジブロモ -1 ,1 ,2,2-テトラクロ ロェタンを加え、 更に室温で 2 時間攪拌した。 この反応溶液に氷冷下トリェチルアミ ンとトリフ:]：ニルホスフィンを加え、 室温で 3 日間攪袢した後、 反応溶液を減圧下濃 縮し、常法により精製して、 6-クロ口- N -(3-メ 卜キシフエニル) -1 ,2,4-トリァゾロ [4，3-b] ピリダジン一 3—ァミンを得た。 Dat(F:276)
参考例 1 と同様にして、 後記表 1〜2に示される参考例 5〜50の化合物を得た。 実施例 1： 3-(6-クロロ- 1，2,4-卜リアゾ口 [4,3-b]ピリダジン -3-ィル)ベンゾニトリル (450mg)及びピぺリジン (5ml)の混合物を、 加熱還流下 2 時間攪拌した。 反応液を減圧 下で濃縮し、得られた残渣をクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニゥム 水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得ら れた粗結晶をエタノールから再結晶し、 3-[6-(ピぺリジン -1-ィル) -1 ,2,4-トリァゾ口
[4,3-b]ピリダジン -3-ィノレ]ベンゾニトリル (435mg)を微黄色結晶として得た。
実施例 2 : N -シクロペンチル -3-(3-メ トキシフエニル) -1 ,2,4-トリァゾロ [4,3- b ]ピリ ダジン- 6-ァミン (300mg)の DMF(5ml)溶液に氷冷下 60%水素化ナトリゥム (44mg)を加 え、 氷冷から室温で 1時間攪拌した後、 ヨウ化メチル (68μΙ)を加え， さらに 2時間攪拌 した。反応混合物に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出液；クロ口ホルム：メタノール =20 : 1 ) で精製した後、 酢酸ェチルから再結晶し、 Ν -シクロペンチル -3-(3-メ トキシフエ二ル) - Ν-メチル -1，2,4- トリァゾ口 [4,3- b ]ピリダジン -6-ァミン (145mg)を淡黄色結晶として得た。
実施例 3 :水酸化力リゥム (98mg)と DMSO(5ml)の混合物に 6-ァゼパン- 1-ィル -3-(1 H- ィンドール- 2-ィル) -1 ,2,4-トリアゾロ [4，3- b ]ピリダジン (501 mg)を加え、 室温にて 30 分攪袢した後、 ヨウ化メチル (0.15ml)を加え、 さらに 2時間室温にて攪拌した。 反応液 に水を加え、析出した固体を濾取し、水一メタノール混合溶媒で洗浄後、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出液； クロ口ホルム： メタノール =99： 1 ) で精製した。 得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、 6-ァゼパン- 1-ィル -3-(1-メチルインドール -2-ィル) -1 ,2,4-トリアゾロ [4,3- b ]ピリダジン (40mg)を無色結晶として得た。
実施例 4： 3-[6- (ピペリジン- 1-ィル) -1 ,2,4-トリァゾロ [4，3- b ]ピリダジン- 3-ィル]ァニ リン (180mg)と無水酢酸 (3ml)の混合物を室温で 6 時間攪袢した。 反応液を減圧下で濃 縮し、得られた粗結晶をジェチルエーテルで洗浄することにより、 3'-[6- (ピペリジン- 1- ィル) -1，2，4-卜リアゾロ [4,3- b ]ピリダジン- 3-ィル]ァセトァニリ ド (190mg)を無色結晶 として得た。
実施例 5： 6-ピぺリジン -1國ィル -3-ピぺリジン -3-ィル -1 ,2,4-卜リアゾ口 [4,3- b ]ピリダ ジン (670mg)、 トリェチルァミン (360mg)及び塩化メチレン (15ml)の混合溶液にメタン スルホニルク口リ ド (320mg)を加え、室温で 8時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、 3- (1-メタンスルホニルピぺリジン- 3-ィル） -6-ピぺリジン -1-ィル -1 ,2,4-トリァゾロ [4,3- b ]ピリダジン (230mg)を無色結晶として得た。
実施例 8： 6-ァゾカン -1-ィル -3-(6-クロロピリジン -2-ィル) -1，2,4-卜リアゾ口 [4,3- b ] ピリダジン (360mg)、 ナトリウムメ トキシド (570mg)及びトルエン (20ml)の混合物を加 熱還流下 3 時間攪拌した。 室温にまで放冷後、 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残 渣を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗結晶をジェチルエーテルで洗浄し、 6-ァゾカ ン -1-ィル -3-(6-メ トキシピリジン -2-ィル) -1 ,2,4-卜リアゾ口 [4,3- b ]ピリダジン (290mg) を淡黄色結晶として得た。
実施例 9： 3-[6- (ピペリジン- 1-ィル) -1 ,2,4-卜リアゾロ [4，3- b ]ピリダジン- 3-ィル]安息 香酸 (430mg)、 触媒量の DMF及び THF(10ml)の混合溶液に、 氷冷下で塩化ォキザリル (0.44ml)を加え、室温で 2時間攪拌した後、氷冷下でアンモニアガスを 15分間通じた。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣にクロ口ホルム一メタノール (10:1)を加え、 不溶 8 物を濾去した。 濾液を減圧下濃縮し、 得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、
3-[6-(ピぺリジン -1-ィル) -1 ,2,4-卜リアゾ口 [4,3- b ]ピリダジン -3-ィル]ベンズアミ ド (242mg)を微褐色結晶として得た。
実施例 10： 3-[3- (メチルスルファニル)フエニル] -6-ピペリジン- 1-ィル -1，2,4-トリアゾ 口 [4,3- b ]ピリダジン (550mg)の塩化メチレン (30ml)溶液に、室温で 3-ク口口過安息香酸 (1.25g)を加えて 13時間攪拌した。 反応液に水を加え、 塩化メチレンで希釈した。 有機 層を水、 1 M水酸化ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（溶 出液；クロロホルム：メタノール =98： 2) で精製した後、ェタノールで洗浄し、 3-[3- (メ チルスルホニル）フエニル] -6-ピぺリジン- 1-ィル -1 ,2,4-トリァゾ口 [4,3- b ]ピリダジン (250mg)を無色結晶として得た。
実施例 11：濃硫酸 (15ml)及び水 (3ml)の混合液を一 5°Cに冷却し、 4-(6-ピぺリジン- 1- ィル -1 ,2,4-卜リアゾ口 [4,3- b ]ピリダジン -3-ィル) -1，3-チアゾール -2-ァミン (0.90g)、 硫 酸銅 (ll)(1.50g)臭化ナトリゥム (0.62g)を順次加え 0°Cにて 5分間攪拌した後、 亜硝酸ナ トリウム (0.25g)の水溶液 (1.6ml)を滴下し、 室温にて終夜攪拌した。 反応液に水、 クロ 口ホルム及び 2-プロパノールを加え、 不溶物を濾去した。 得られた有機層を水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出液； クロ口ホルム： メタノール =20： 1 ) で精製し、 得ら れた粗結晶をエタノ一ルージェチルエーテルから再結晶することにより、 3-(2-ブロモ -1 ,3-チアゾール -4-ィル) -6-ピぺリジン- 1-ィル -1 ,2,4-トリアゾ口 [4,3- b ]ピリダジン (75mg)を淡黄色結晶として得た。
実施例 12： 6-(6-ァゼパン- 1-ィル -1 ,2,4-卜リアゾロ [4，3- b ]ピリダジン- 3-ィル)ピリジ ン -2-オール (700mg)及び三臭化リン (7ml)の混合物を 130°Cで 6時間攪拌した。 室温に まで放冷し、氷水を加え、飽和炭酸カリウム水溶液で中和した後、 クロ口ホルムで抽出 した。抽出液を飽和炭酸水素ナ卜リゥ厶水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （溶出液； クロ口ホルム： メタノール =98： 2) で精製した後、 エタノールから 再結晶し、 6-ァゼパン- 1-ィル -3-(6-ブロモピリジン- 2-ィル) -1，2，4-卜リアゾ Cl [4,3- b ]ピ リダジン (240mg)を無色結晶として得た。
実施例 13 : ジェチル [(6-ァゼパン- 1-ィル -1 ,2,4-卜リアゾロ [4,3- b ]ピリダジン- 3-ィ ル） メチル]ホスホネート (367mg)の THF(10ml)溶液に、 氷冷下カリウム tert-ブトキシ ド (127mg)を加え、 室温にて 40分間攪拌した。 得られた赤色溶液に 2-ブロモベンズァ ルデヒド (0.128ml)を加え、 室温にて更に 1 時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 得られた白色固体をメタノールから再結晶し、 6-ァゼパン- 1-ィル -3-[( E )-2-(2-ブロモフエニル）ビニル] -1 ,2,4-トリァゾ口 [4,3- b ]ピリダジン (152mg)を無 色結晶として得た。
実施例 14 :ェチル 6-クロ口- 1 ,2,4-トリァゾロ [4,3- b ]ピリダジン- 3-カルボキシレー 卜（3.00g)及びへキサメチレンィミン（10ml)の混合物を 100°Cにて 2時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶 出液； クロ口ホルム： メタノール =30： 1 ) で精製し、 得られた粗結晶をエタノール及 びジェチルエーテルから再結晶することにより、 3- (ァゼノ ン -1-ィルカルポニル) -6-ァゼ パン- 1-ィル -1，2,4-卜リアゾ口 [4,3- b ]ピリダジン (0.23g)を無色結晶として得た。
実施例 15 : 1- [(ベンジルォキシ)力ルポニル]ピぺリジン- 3-カルボン酸 (2.44g)、 3- クロ口- 6-ヒドラジノピリダジン (1.34g)、 WSCD塩酸塩 (2.13g)及び塩化メチレン (60ml) の混合物を室温で 16時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた残渣に酢酸 (80ml)を加え、 110°Cで 2日間攪拌後、 溶媒を減圧下留去した。 得 られた粗結晶をエタノールで洗浄し、 ピぺリジン (10ml)中、加熱還流下で 3時間攪拌し た。 反応溶液を減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液：クロ口 ホルム：メタノール =97： 3)で精製した。得られた無色固体にエタノール (40ml)と 10% パラジウム一炭素 (150mg)を加え、水素雰囲気下室温で 6時間攪拌した後、触媒を濾去 した。 得られた濾液を減圧下濃縮することにより、 6-ピぺリジン- 1-ィル -3-ピぺリジン -3-ィル -1 ,2,4-トリァゾ口 [4,3- b ]ピリダジン (1.18g)を無色非晶性物質として得た。
実施例 16： ェチル 2-ァミノチアゾール -4-カルポキシレート (4.56g)の THF 溶液 (200ml)に 1 M水酸化ナトリウム水溶液 (30ml)を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液 に 1 M塩酸 (30ml)を加え、 濃縮した後、 得られた残渣を DMF(50ml)に溶解し、 これに 6-クロロピリダジン- 3-ィルヒドラジン (3.83g)及び WSCD塩酸塩 (6.09g)を加え、室温に て攪拌した。反応液に水を加え、析出した沈殿物を濾取し、水及びジェチルエーテルで 洗浄し、 これに酢酸 (30ml)を加え、 加熱還流した後、 反応液を減圧下濃縮した。 残さに 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、及び飽和 食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。 これにピぺ リジン (10ml)を加え、 100°Cで加熱し、 反応液を減圧下濃縮した後、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液； クロ口ホルム：メタノール =30： 1 ) に よリ精製し、 3-(2-ァミノチアゾール -4-ィル) -6- (ピペリジン- 1-ィル) -1，2,4-トリアゾロ
[4，3- b ]ピリダジン (0.92g)を黄色固体として得た。
実施例 17 : 6-ヒドラジノ -N -メチル - N-フエニルピリダジン- 3-ァミン (1.14g)の塩化 メチレン溶液 (10ml)に 6-ク口口ピコリン酸 (0.83g)及び WSCD塩酸塩 (1.22g)を加え、室 温にて終夜攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー (溶出液；クロ口 ホルム） により精製し、 6-クロ口- N '-{6- [メチル (フヱニル)ァミノ]ピリダジン- 3-ィル } ピリジン- 2-カルポヒ ドラジド (0.57g)を得た。 本化合物 (0.56g)をキシレン (20ml)中、 150°Cで終夜攪拌し、 反応液を濃縮し、 3-(6-クロ口ピリジン- 2-ィル) - N -メチル -N -フエ ニル -1，2，4-卜リアゾロ [4，3- b ]ピリダジン- 6-ァミン (0.54g)を無色固体として得た。
実施例 18： 6-クロ口 -3-(6-クロロピリジン -2-ィル) -1 ,2,4-卜リアゾ口 [4,3- b ]ピリダジ ン (620mg)、 ヘプタメチレンィミン (1.32g)及び 1 ,4-ジォキサン (20ml)の混合物を 100°C で 9 時間攪拌した。 室温にまで放冷後、 反応溶液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を 5%クェン酸水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得ら れた粗結晶をェタノールから再結晶し、 6-ァゾカン -1-ィル -3-(6-クロロピリジン- 2-ィ ル) -1 ,2,4-卜リアゾ口 [4,3- b ]ピリダジン (370mg)を灰白色結晶として得た。
実施例 19： 6-(6-ク口口- 1，2,4-卜リアゾロ [4，3- b ]ピリダジン- 3-ィル）ピリジン- 2-才ー ル (960mg)とピペリジン (10ml)の混合物を 100°Cで 3時間攪拌した。室温にまで放冷後、 反応溶液を減圧下濃縮し、 得られた結晶性残渣をェタノ一ルで再結晶することにより、 6-(6-ピぺリジン -1-ィル -1 ,2,4-卜リアゾロ [4,3- b ]ピリダジン -3-ィル）ピリジン -2-オール (820mg)を灰白色結晶として得た。
実施例 1と同様に処理し、所望により 4M塩化水素-酢酸ェチルを用いた常法の造塩反 応に付して、実施例 20〜107の化合物を得た。また、実施例 2 と同様にして実施例 108 の化合物を、実施例 3と同様にして 109の化合物を、実施例 4と同様にして実施例 110 及び 111の化合物を、実施例 8と同様にして実施例 112〜114の化合物を、実施例 10と 同様にして実施例 115の化合物を、実施例 12と同様にして実施例 116〜118の化合物を、 実施例 13と同様にして実施例 119及び 120の化合物を、実施例 18と同様にして実施例 121の化合物を、及び実施例 19と同様にして実施例 22-123の化合物を、それぞれ得 た。
後記表 1〜2に参考例化合物の構造式と物理化学的性状を、表 3〜11に実施例化合物の 構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。 また、 表 12に示される化合物は， 適当な原 料化合物を用いて、 前記実施例若しくは製造法に記載の方法とほぼ同様にして， 又は， それらに当業者に自明の若干の変法を適用して， 容易に製造される。
表中の略号は、 Rex：參考例番号； Ex：実施例番号； Dat：物理化学的性状 （F ： FAB-MS (M+H)+； M：融点 [°C】； (d)：分解 N1 ： NMR(DMSO-d6, TMS内部 標準)の特徴的ピーク S ppm) ； Sal：塩 （ 空欄： フリー体； HCI：塩酸塩； 2HCI ：二塩酸塩） ； Me： メチル； Et：ェチル；及び Ac：ァセチルを、 それぞれ示す。 ίΖ
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0001
ΖΖ0/£0άΐ/13ά SZSMO/CO OAV 一
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ςζ
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ε拏l7ZZ0/C0df/X3d SZSMO/CO OAV 9Z
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1拏PZZ0/£0dr/lDd SZS Z.O/£0 OAV
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X3d
/ t o一.
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tZZ0/£0dr/13d ！：73dfc1 -
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表 10
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Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記一般式 （ I ) で示される含窒素複素環化合物又はその製薬学的に許容され る塩。
Figure imgf000036_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
3及び 0 ：同一又は異なって、 H ； CO—低級アルキル； S02—低級アルキル ；置換基を有していてもよいシクロアルキル；置換基を有していてもよいァリール；又 は、 置換基を有していてもよいシクロアルキル、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよい 4乃至 8員の単環飽和若しくは一部不飽和へテ口環、 C O— 低級アルキル、 SO 2—低級アルキル、 OR1、 SR1、 N R1 R2, ハロゲン、 N02、 CN、 及び COO R1からなる群から選択される 1〜 3個の置換基を有していてもよい 低級アルキル；但し、 1^ 3及び |3の少なくとも一方は H以外の基を示す、
又は、 Raと Rbは隣接する N原子と一体となって、ヘテロ原子として N原子を 1〜 2個含有する 4乃至 8員飽和若しくは一部不飽和へテロ環を形成し、該ヘテロ環は、ベ ンゼン環若しくはシクロアルキル環と縮合していてもよく、架橋を有していてもよく又 はスピロ環を形成してもよし、、更に、該ヘテロ環は 1〜5個の置換基を有していてもよ い、
E ：単結合、 アルキレン、 ビニレン（一 C = C -)、 ェチニレン (一 C≡C一）、 CO、 N R3、 CH2— J、 CON R4又は N R5CO、
J : 0、 S、 NR6、 CO、 SO又は SOz、
R：置換基を有していてもよいァリール、置換基を有していてもよいへテロアリール 、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケ ニル又は置換基を有していてもよい 4乃至 8員の単環飽和若しくは一部不飽和へテ口 環、
R1〜R6：同一又は異なって、 H又は低級アルキル
但し、 以下の化合物を除く。
(1) Raと Rbが隣接する N原子と一体となってピペリジノを形成し、 Eが単結合、 且 つ、 Rがピペリジノ、 未置換フエニル， P- (トリフルォロメチル） フエニル、 P-クロ口 フエニル又は 0-二トロフエニルである化合物、
( 2 ) R aと R bが隣接する N原子と一体となって、 4-メチル -1-ピペラジニルを形成し、 Eが単結合、 且つ、 Rが未置換フエニル、 P-メチルフエニル、 m-メチルフエニル、 P- メ トキシフエニル、 m-クロ口フエニル、 / クロ口フエニル又は m-ニトロフエニルであ る化合物、
(3) Rが置換基を有していてもよいイミダゾリル、 5-ニトロ- 2-フリル又は 5-ニトロ- 2- チェニルである化合物、
(4) Raが H、 Rbがシクロプロピル、 Eが単結合、 且つ、 Rが / (トリフルォロメチ ル） フエニルである化合物、 及び
(5) Raがメチル、 R bが 2-ヒドロキシ-プロピル、 Eが単結合、 且つ、 Rが 3-ピリジ ルである化合物。 ）
2. -NRa R bが、ベンゼン環若しくはシクロアルキル環と縮合していてもよく、 架橋を有していてもよく又はスピロ環を形成してもよく、 B群から選択される 1〜5個 の置換基を有していてもよい、ヘテロ原子として N原子を 1〜 2個含有する 4乃至 8員 飽和若しくは一部不飽和へテロ環を形成し；ここに、 B群は、 G群から選択される置換 基を 1〜 4個有していてもよい低級アルキル、 ハロゲン、 NR1R2、 — NR1CO—低 級アルキル、 N02、 CN、
Figure imgf000037_0001
—O—（G群から選択される置換基を 1〜4個有す る低級アルキル)、 SR1、 一 S—ハロゲノ低級アルキル、 一 O— CO—低級アルキル、 COOR1、 COR1、 CONR1R2、 SO—低級アルキル、 S02—低級アルキル、 S 02NR1R2、 P(=0)(OR1)2、 一 0— CH2— O—、 一 O— (C H 2)2— O—、 D群か ら選択される置換基を 1〜 4個有していてもよいァリール、 D群から選択される置換基 を 1〜4個有していてもよいへテロアリール、 一 O— (D群から選択される置換基を 1 〜4個有していてもよいァリール)、 D群から選択される置換基を 1〜4個有していて もよい 4乃至 8員の単環飽和若しくは一部不飽和へテ口環、シク口アルキル及び一 O― シクロアルキルであり ； D群は、 低級アルキル、 ハロゲン、 ハロゲノ低級アルキル、 N R1R2、 N 02、 CN、 OR1及ぴ S R1 あり G群は、 ハロゲン、 N R1R2、 CN、 C OOR1、 O R S R D群から選択される置換基を 1〜4個有していてもよい 4乃 至 8員の単環飽和若しくは一部不飽和へテロ環、 D群から選択される置換基を 1〜 4個 有していてもよいァリール及び D群から選択される置換基を 1 ~4個有していてもよ いへテロァリールあり Eが、単結合、 — 3アルキレン、ビニレン、ェチニレン、 CONH、 CH2NH、 CH20又は CH2Sであり ； Rが、 B群から選択される 1〜 5個の置換基 を有していてもよいァリール又は B群から選択される 1〜 5個の置換基を有していて もよいへテロァリールである請求の範囲 1記載の含窒素複素環化合物又はその製薬学 的に許容される塩。
3. Eが単結合、 C,— 3アルキレン、 ビニレン又はェチニレンであり ； Rが、 B1 群群から選択される 1〜 5個の置換基を有するァリール又は B1群から選択される 1 ~ 5個の置換基を有するヘテロァリールであり ； B1群が低級アルキル、 ハロゲノ低級ァ ルキル、 ハロゲン、 N R1R2、 N02、 CN、 O R — O—ハロゲノ低級アルキル、 S R1、 COOR1、 CONR1R2、 S02—低級アルキル、 4乃至 8員の単環飽和若しく は一部不飽和へテロ環、フェニル及びフェノキシである請求の範囲 2記載の含窒素複素 環化合物又はその製薬学的に許容される塩。
4. -N R a R bがへテロ原子として N原子を 1個有し架橋を有していてもよく、 低級アルキル、 ハロゲン、 OR1及び CO OR1から選択される 1〜 2個の置換基を有 していてもよい 4乃至 8員の単環飽和若しくは一部不飽和へテロ環であり； Eが単結合 であり ； Rが、 m位にハロゲン、 O—低級アルキル及び S—低級アルキルから選択さ れる置換基を有するフ： cニル、又は 6位にハロゲン、 O—低級アルキル及び S—低級ァ ルキルから選択される置換基を有するピリジルである請求の範囲 3記載の含窒素複素 環化合物又はその製薬学的に許容される塩。
5. 6-ァゾカン- 1-ィル -3-(6-メ 卜キシピリジン- 2-ィル) -1 ,2,4-卜リアゾロ [4，3-b]ピリ ダジン、 6-ァゼパン- 1-ィル -3-(6-ブロモピリジン- 2-ィル) -1，2,4-卜リアゾロ [4，3-b]ピリダ ジン、 3-(3-メ トキシフエニル) -6- (ピぺリジン- 1-ィル) -1 ,2,4-トリアゾロ [4,3-b]ピリダジ ン、 3- (3-ブロモフエニル） -6-(ピぺリジン- 1-ィル) -1,2,4-卜リアゾロ [4,3-b]ピリダジン、 6-ァゼパン- 1-ィル -3-(6-メ トキシピリジン- 2-ィル) -1 ,2,4-トリアゾロ [4，3-b]ピリダジン、 6-(4-フルォロピペリジン- 1-ィル) -3-(6-メ トキシピリジン- 2-ィル) -1 ,2,4-トリアゾロ
[4，3-b]ピリダジン、 6-(3-ァザビシク口 [3.2.1]オクタン- 3-ィル) -3-(6-メ トキシピリジン- 2- ィル) -1 ,2,4-トリアゾロ [4,3-b]ピリダジン、 6-(4，4-ジフルォロピペリジン- 1-ィル) -3-(6- メ トキシピリジン- 2-ィル) -1 ,2,4-卜リアゾロ [4，3-b]ピリダジン、 6-(3，3-ジフルォロピぺ リジン -1-ィル) -3-(6-メ トキシピリジン -2-ィル) -1 ,2,4-トリァゾ口 [4,3-b]ピリダジン、 6- ァゾカン -1-ィル -3-(6-ブロモピリジン -2-ィル) -1 ,2,4-卜リアゾ口 [4,3-b]ピリダジン、及び 6-(8-ァザビシク口 [3.2.1]オクタン- 8-ィル) -3-(6-ブロモピリジン- 2-ィル) -1,2,4-卜リアゾ 口 [4，3-b]ピリダジンから選択される請求の範囲 1記載の含窒素複素環化合物又はその 製薬学的に許容される塩。
6. 請求の範囲 1記載の含窒素複素環化合物又はその製薬学的に許容される塩及び 製薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
7 . 骨形成促進剤である請求の範囲 6記載の医薬組成物。
8 . 請求の範囲 1記載の含窒素複素環化合物又はその製薬学的に許容される塩の、 哺乳動物の骨形成促進用医薬の製造のための使用。
9 . 哺乳動物の骨形成促進方法であって、有効量の請求の範囲 1記載の含窒素複素 環化合物又はその製薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することからなる方法。
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