WO2003066617A1 - Procede de production de lactone - Google Patents

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WO2003066617A1
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Makoto Kaneko
Yasuhiro Ninomiya
Tetsuji Nakamura
Eiji Satou
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Mitsubishi Rayon Co., Ltd.
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    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing ratatones.
  • Ratatatones are useful as raw materials and solvents for various compounds such as pharmaceuticals and agricultural chemicals. Background art
  • Rataton is a cyclic compound having an ester group in the ring, and those having a ring number of 3, 4, 5, 6, and 7 are called ⁇ -, ⁇ -, ⁇ -, ⁇ -, and ⁇ -lactones, respectively.
  • Numerous production methods are known for the synthesis of lactones.For example, as a method for synthesizing ⁇ -petit mouth ratatatone, there are acid-catalyzed synthesis methods from 4-hydroxybutyric acid, reduction of succinic anhydride, 4 Synthetic methods such as heating of monohalogenated butyric acids are known.
  • an organic synthetic method for producing 3-hydroxy-gamma-petit mouth ratatones for example, a method in which glycidol and carbon monoxide are reacted at high temperature and high pressure with a noble metal catalyst as a catalyst (US Pat. No. 4,966,884) , No. 817), a method in which 3-butenoic acid is epoxidized by the action of hydrogen peroxide in the presence of a platinum catalyst, then hydrated, and then ratatoneized (Angew. Chem., Int. Ed. Eng 994- 1000 (1966)) are known, but all are methods with high danger such as explosion.
  • An object of the present invention is to provide an industrially advantageous ratatone, particularly a ⁇ -butyrolactone or ⁇ -butyrolactone, using an easily synthesizable amide as a raw material under mild conditions and with fewer steps and fewer by-products.
  • ⁇ To provide a method for producing valerolatatanes.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems. As a result, surprisingly, when the halobutylamides are reacted with water, halogen and ammonia are rapidly eliminated, and the corresponding ⁇ -petit mouth The inventors have found that ratatones are produced in high yield, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • [X represents a halogen atom
  • R, R ′ and 11 to 16 each independently represent a hydrogen atom or an arbitrary substituent
  • n represents an integer of 0 to 2.
  • [X represents a halogen atom, and 1 ⁇ to 16 each independently represent a hydrogen atom or 1060
  • the 4-halobutylamide represented by the general formula (II) includes, for example, 4-halo-3-hydroxybutylamine.
  • the compound represented by the general formula (II) includes a compound represented by the general formula (IV):
  • X represents a halogen atom
  • RiRe each independently represent a hydrogen atom or an arbitrary substituent.
  • nitrinolehydratase may be produced by a transformant containing a gene encoding nitrile hydratase.
  • X represents a halogen atom
  • R i R ss each independently represent a hydrogen atom or an arbitrary substituent.
  • [R i R s independently represents a hydrogen atom or an arbitrary substituent.
  • ⁇ Valerolactones, including the production of ratatotones.
  • the temperature at the time of the reaction is, for example, 30 to 100 ° C.
  • the pH at the time of the reaction is, for example, pH 1.0 to 6.0.
  • the amide compound represented by the general formula (I) is reacted with an aqueous medium to cause a elimination reaction between a halogen atom and ammonia to obtain a target lactone.
  • an aqueous medium to cause a elimination reaction between a halogen atom and ammonia to obtain a target lactone.
  • ⁇ represents an integer of 0 to 2
  • X represents a halogen atom.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, but a chlorine atom is preferred.
  • n 0, the starting amide compound is represented by the general formula ( ⁇ ):
  • optional substituent refers to a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms (which may have a substituent), a carbon group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, 20 (di to ⁇ ) alkoxy groups, optionally substituted C 6 to C 20 (C 6 to C 20 ) aryloxy groups, optionally substituted C 7 to 20 carbon atoms (C 7 ⁇ C 2.)
  • Arukiruari one Ruokishi group, alkoxycarbonyl El group Yoi C2-20 be the location substituent chromatic City ( ⁇ 2 ⁇ € 2.), substituted An optionally substituted amino group, an optionally substituted silyl group or a hydroxyl group.
  • alkylthio group which may have a substituent an arylthio group which may have a substituent, an alkylsulfonyl group which may have a substituent, and an alkylthio group which may have a substituent. It may be a good aryl sulfol group.
  • the hydrocarbon group may be saturated or unsaturated, acyclic or saturated or unsaturated, cyclic. When the hydrocarbon group is acyclic, it may be linear or branched.
  • the hydrocarbon group includes Ci Ca. Alkyl group, C 2 ⁇ C 2. Alkenyl - le group, C 2 ⁇ C 2. Alkyl El group, C 4 ⁇ C 2. Alkyl Jenny Le group, C 6 -C 18 Ariru group, C 6 ⁇ C 2. Al Kiruariru group, C 6 ⁇ C 2. ⁇ reel alkyl group, C 4 ⁇ C 2. Cycloalkyl group, C 4 ⁇ C 2. Cycloalkenyl group, and the like (C 3 -C 10 cycloalkyl) Ci ⁇ C 10 Al kills group.
  • Alkyl groups are 10 ⁇ . . It is preferably an alkyl group.
  • Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a hexyl group, an octyl group, a nor group, and a decyl group. Group, decyl group, dodecyl group and the like.
  • the alkenyl group is Cz Ci. It is preferably an alkenyl group.
  • Examples of the alkenyl group include a vinyl group, an aryl group, a propyl group, an isopropyl group, a 2-methyl-1-propenyl group, a 2-methylaryl group, a 2-butenyl group and the like.
  • the alkynyl group is preferably a C 2 -C 10 alkynyl group.
  • Examples of the alkyl group include an ethur group, a propynyl group, a butynyl group and the like. It is.
  • the alkyl gel group is Ca Ci. It is preferably an alkyl gel group.
  • Examples of the alkylgenyl group include a 1,3-butadienyl group.
  • C 6 -C 18 aryl groups are C 6 -Ci. It is preferably an aryl group.
  • the aryl group include a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, an indenyl group, a biphenyl group, an anthryl group, and a phenanthryl group.
  • Alkyl ⁇ aryl group is preferably a C 6 -C 1 2 alkyl ⁇ aryl group.
  • alkylaryl group examples include 0-tolyl group, m-tolyl group, p-tolyl group, 2,3-xylyl group, 2,4-xylyl group, 2,5-xylyl group, 0-tamenyl group , m - Kumeeru group, p- cumenyl group, mesityl group and the like.
  • the arylalkyl group is preferably a C 6 -C 12 arylalkyl group.
  • arylalkyl groups include benzyl, phenethyl, 1-naphthinolemethyl, 2-naphthylmethyl, 1-phenylenoethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, phenylpentyl, and phenyl.
  • Xyl group methylbenzyl group, dimethylbenzyl group, trimethylbenzyl group, ethylbenzyl group, methylphenethyl group, dimethylphenethyl group, getylbenzyl group and the like.
  • Cycloalkyl groups C 4 ⁇ Ci.
  • it is a cycloalkyl group.
  • the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and the like.
  • cycloalkenyl group is preferably a C 4 -C 10 cycloalkenyl group.
  • the cycloalkenyl group include a cyclopropenyl group, a cyclobutenolene group, a cyclopentenynol group, a cyclopentajenynol group, a cyclohexenyl group, and the like.
  • Ci ⁇ C 20 alkoxy group preferably a ⁇ Ji ⁇ alkoxy groups.
  • alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, a pentyloxy group and the like.
  • the C 6 -C 20 aryloxy group is preferably a C 6 -C 10 aryloxy group.
  • the aryloxy group include a phenyloxy group, a naphthyloxy group, a biphenyloxy group and the like.
  • Alkyl ⁇ reel O alkoxy group is preferably a C 7 -C 1 2 alkyl ⁇ reel O alkoxy group.
  • alkylaryl group include a methyl phenyl group, an ethyl phenyl group, a propyl phenyl group, a butyl phenyl group, a dimethyl phenyl group, a dimethyl phenyl group, Examples include a dipropyl phenyl group, a dibutyl phenyloxy group, a methyl ethynolephenoxy group, a methyl propyl phenyloxy group, and a methyl propyl phenyloxy group.
  • it is a benzoyloxy group.
  • alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a 2-methoxyethoxycarbonyl group, and a t-butoxycarbonyl group.
  • amino group which may have a substituent examples include, for example, an amino group, a dimethylamino group, a methylamino group, a methylphenylamino group, a phenylamino group and the like.
  • the present invention is characterized in that an aqueous medium which is extremely cheap and can be handled safely as compared with other organic solvents is used as the solvent.
  • the aqueous medium include tap water, distilled water, and the like, and a phosphate buffer, a Tris-HCl buffer, an acetate buffer, a borate buffer, and the like.
  • the amides (for example, 4-halobutylamides) and the aqueous medium used in the reaction of the present invention can be mixed in an arbitrary ratio, and the amount of the aqueous medium used is not particularly limited. Usually, it is preferably in the range of 1 to 1000 times by weight the compound (I). 2 to: More preferably in the range of 100 times by weight.
  • the aqueous medium and the amides may be mixed together, or the amides may be dividedly added to a predetermined amount of the aqueous medium and mixed.
  • an appropriate organic solvent is used for the purpose of facilitating pH adjustment or the like, for example, to make an appropriate buffer solution exist in the reaction solution, or to increase the solubility of 4-halobutylamides. It is also possible for a solvent to be present.
  • the reaction temperature can be appropriately selected in consideration of the stability of the raw materials and the like, and is, for example, 30 to 100 ° C, preferably 50 to 70 ° C, and more preferably 70 ° C.
  • the reaction pH for carrying out the reaction is, for example, pH 1.0 to 6.0, preferably 1.2 to 5, and more preferably 3.5.
  • an appropriate alkali such as NaOH, KOH, ammonia or the like.
  • adjusting the pH to 2 to 5 with an alkali gives a higher yield than when not adjusting the pH.
  • 3-hydroxy- ⁇ - petit mouth ratataton can be obtained.
  • Raicitones generated and accumulated in the reaction solution can be collected and purified using a known method. For example, in the production of / -butyrolactones, if the desired ⁇ -petit mouth ratatones are water-insoluble, phase separation is performed. If water-soluble, the water is distilled off or extracted with an appropriate solvent. By doing so, it can be obtained.
  • the extraction solvent examples include pyrrolidones, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone, ethyl ethyl acetate, ⁇ -butanol, isobutanol, hexane, and toluene. These solvents are appropriately selected. I do. Further, since ammonium halide is generated in the reaction solution, the ammonium halide can be phase-separated by adding an appropriate salt as needed. This enables phase separation even when a water-soluble solvent such as acetonitrile-tert-butanol is used, and is particularly effective for producing highly hydrophilic ⁇ -petit mouth ratatatones. Further, it can be further purified by distillation or the like.
  • amides for example, 4-halobutylamides
  • amide synthesis methods for example, acid chlorides or acid anhydrides or their esters. It is obtained by the action of moir, the dehydration condensation of carboxylic acid with ammoair at high temperature, and the hydration of the corresponding 4-halo-mouth-tolyls with mineral acids or aluminum.
  • nitriles are hydrated by the action of nitrile hydrakuses is more preferable in terms of excellent yield and purity.
  • Microorganisms containing these-tolyl hydratase include, for example, the genus Arthrobacter, the genus Brevipacterium, the genus Birevibacteriwij, the genus Caseobacter, the genus Corynebacteiri i) and the genus Pseudomonas Pseudomonas. Or a microorganism belonging to the genus RhodococcuS).
  • earth mouth pacter sp. SK103, caseo pactor sp. BC23, Rhodococcus rhodochrous J-1 (FERM BP-1478: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, Patent Organism Depositary Center (Dr. 305-8566 Tsukuba East 1-chome, Ibaraki Prefecture No. 1 1 Chuo No. 6), dated September 18, 1987), Pseudomonas sp. BC15-2 (FERM BP-3320: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, Patent Organism Depositary (T 305-8566 Higashi, Tsukuba, Ibaraki Prefecture) 1-chome No. 1 1 Chuo No. 6), March 18, 1991), Pseudomonas sp.
  • Rhodococcus rhodochrous Jl (FERM BP-1478), Pseudomonas sp.BC15-2 (FERM BP-3320) and Pseudomonas sp.SK13 (FERM BP-3325) are subject to the Budapest Treaty. International deposit has been made. The list of deposited information is as follows.
  • microorganisms belonging to any one of the above genera can be used alone or in combination.
  • one or more kinds of microorganisms belonging to one genus and one or more kinds of microorganisms belonging to another genus can be combined and used as a mixed microorganism. It is also possible to use a microorganism obtained by collecting a gene encoding nitrile hydratase from the microorganism and expressing the gene in an appropriate host-vector system.
  • chromosomal DNA is prepared from the microorganism, and a chromosomal DNA library is prepared using an appropriate plasmid vector. Cloning of the nitrile hydratase gene can be performed, for example, by colony hybridization or the like. A target DNA fragment can be obtained by performing PCR using a chromosomal DNA library as a type I PCR primer designed from the partial amino acid sequence of nitrile hydrase (for example, N-terminal sequence). . The nucleotide sequence of the DNA encoding nitrile hydrase is determined using a commercially available nucleotide sequencer.
  • nitrile hydratase using the obtained nitrile hydratase gene, first, the gene is ligated to an appropriate expression vector to prepare a plasmid, which is then transferred to, for example, an appropriate host. Transformants are obtained by introduction.
  • nitrile hydratase is produced in a significant amount in the host cell.
  • This enzyme can be used for the conversion reaction as it is, but the cells are disrupted and used as a cell-free extract or as a purified enzyme.
  • a medium for culturing the above-mentioned microorganisms generally, any medium can be used as long as these microorganisms can grow.
  • sugars such as glucose, fructose, sucrose, and maltose as carbon sources
  • organic acids such as acetic acid and citric acid
  • alcohols such as ethanol and glycerol, etc.
  • inorganic and organic acid ammonium salts and the like can be used.
  • inorganic salts, trace metals, vitamins and the like are used as needed.
  • nitriles such as n-propionitrile, n-butyronitrile, isopyronitrile, 4-monocloth_3-hydroxypropylonitrile, and benzyl cyanide are used.
  • Compounds, various amide compounds such as n-propionamide, n-butylamide, isoptylamide, In some cases, it may be effective to add a lactam compound such as T-butyrolactam, ⁇ -valerolactam, and ⁇ -caprolactam to the medium.
  • the microorganism may be cultured by a conventional method, for example, aerobically for 10 to 180 hours in a range of ⁇ 4 to 10 and a temperature of 10 to 40 ° C.
  • the cultivation can be performed in any of liquid culture and solid culture.
  • nitrile hydratase may be used as a crude enzyme, a purified enzyme, a culture of a microorganism obtained by culturing, a cell obtained by filtration or centrifugation, a crushed cell, a cell extract, etc. Used in form. Further, the above-mentioned form can be immobilized on a suitable carrier such as acrylamide, carrageenan, agarose, or adsorbed on an ion exchange resin or the like. The use form is appropriately selected depending on the reaction mode.
  • reaction mode examples include a method in which a reaction substrate is added and a reaction is performed simultaneously with culture of a microorganism, a method in which these nitrile hydratases are suspended in an appropriate aqueous medium as needed, and a method in which these nitriles are added to the substrate.
  • the aqueous medium used for the nitrile hydratase reaction is water, in addition to water, a buffer solution consisting of salts of organic acids, phosphoric acid, boric acid, amines, etc., other salts, and organic solvents are added as necessary.
  • a buffer solution consisting of salts of organic acids, phosphoric acid, boric acid, amines, etc., other salts, and organic solvents are added as necessary.
  • the reaction temperature and the reaction pH are not particularly limited, it is desirable to carry out the reaction at a temperature of 0 to 50 ° C and a pH of 3 to 10 respectively. It is also possible to convert 4-halobutyramides from 4-halopyronitriles with nitrile hydratases and, simultaneously and / or after the reaction, to convert 418-robutylamides to arptyrolactones. it can.
  • a reaction catalyzed by nitrylhydratase was carried out at 0 to 50 t: in order to obtain the aptyrolactone in high yield, and 4-halobutyronitrile was consumed as much as possible. Thereafter, it is preferable to set the temperature at 30 to 100 to carry out the conversion reaction to the carboxylactones.
  • reaction for obtaining 4-halobutylamides from 4-halobutyronitriles and the reaction for obtaining arabutyrolactone from 4-halobutylamides are usually exothermic reactions. Cool with a jacket, internal coil, heat exchanger, etc. if necessary. In addition, these operations such as reaction, recovery, and purification can be either batch or continuous.
  • Example 4 100 ml of 11.5-, 23-, 34.5% by weight aqueous solution of 4-chloro-3-hydroxybutyramide containing 20 mM phosphate buffer was added to a 70-water bath with the remaining 4-chloro-3-hydroxy- The reaction was continued until the amount of butylamide was 1 mol or less of the initial amount. At that time, the pH was maintained at 3.5 with 24% NaOH using a pH controller.
  • the amount of i3-hydroxy-1-albutyrolactone in the reaction solution was determined in the same manner as in Example 1, and the yield was as shown in Table 3. In each case, 4-monochloro-3-hydroxybutyric acid was not detected during or after the reaction.
  • the cells obtained by culturing by the above method are collected by centrifugation, 50 mM phosphate buffer (pH 7.7) of the same volume as the culture solution is added, and the cells are collected by centrifugation. The cells were suspended in the same buffer solution.
  • the amount of 4-chloro-3-hydroxybutyramide in the reaction solution was determined in the same manner as in Example 1, and the yield was 99%.
  • This solution was reacted in a water bath at 70 ° C. for 3 hours. At that time, the pH was maintained at 3.5 with 24 mass% NaOH using a pH controller.
  • the amount of ⁇ -hydroxy-l-butyrolactone in the reaction solution was determined in the same manner as in Example 1. As a result, the yield from 4-chloro-l-hydroxybutyronitrile was 84.3%. 4-Chloro-3-hydroxybutyronitrile, 4-chloro-3-hydroxybutyramide, and 4-chloro-3-hydroxybutyric acid were not detected.
  • Rhodococcus rhodochrous J-1 was subjected to a reaction for producing 4-chloro-3-hydroxybutyramide from 4-hydroxybutyronitrile under the conditions described in the specification of Japanese Patent No. 3141171. It was confirmed that ⁇ -hydroxy-aptyrolactone was produced.
  • This medium was inoculated with Rhodococcus rhodochrous J-1 strain and cultured with shaking at 30 ° C for 72 hours. The cells are collected by centrifugation, washed with 1.5 ml of 50 mM phosphate buffer (PH 7.2), and washed with 50 mM phosphate buffer containing 88 mM 4-chloro-3-hydroxybutyl tn nitrile. (PH 7.2) lml Was added and reacted at 20 ° C. for 24 hours.
  • Rhodococcus rhodochrous J-1 strain was cultured in the same manner as in Example 7 to prepare a cell suspension.
  • Rhodococcus rhodochrous J-1 strain was cultured in the same manner as in Example 7 to prepare a cell suspension.
  • 2-cyanobenzyl bromide (lg) and bacterial cell suspension (lg) were added to 98 ml of 10 mM phosphate buffer (pH 7.0) and reacted at 10 ° C for 3 days.
  • This solution was reacted in a water bath at 70 ° C. for 16 hours. At that time, the pH was maintained at pH 3.0 with 24% by mass NaOH using a pH controller.
  • the present invention there is provided a method for producing a carpirolactone or ⁇ 5-valerolactone.
  • the above-mentioned lactones can be produced in a small number of steps and with few by-products using 4-halobutylamides or the like as a raw material, which is industrially useful.

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Description

明 細 書 ラタトン類の製造方法 技術分野
本発明はラタトン類の製造方法に関する。 ラタトン類は、 医薬品、 農薬など、 様々な化合物の合成原料や溶剤等として有用である。 背景技術
ラタトンは、 環内にエステル基をもつ環状化合物であり、 環の員数が 3、 4、 5、 6、 7のものをそれぞれ α -、 β -、 γ -、 δ -、 ε -ラクトンと呼ぶ。 ラクトン 類の合成には多くの製法が公知であり、例えば γ—プチ口ラタトン類の合成法と して、 4ーヒ ドロキシ酪酸類からの酸触媒による合成法の他、 無水コハク酸類の 還元、 4一ハロゲン化酪酸類の加熱等の合成法が知られている。
しかしながら、 製造する γ -プチ口ラタトン類の種類によって異なるが、 多く の場合、 副産物生成、 低収率、 爆発性、 原料が合成しにくい等の問題があり、 新 規合成法が切望されている。
3—ヒドロキシ一 γ—プチ口ラタ トン類の有機合成的製造法としては、例えば、 グリシドールと一酸化炭素を高温高圧下で貴金属触媒を触媒として反応させる方 法 （米国特許第 4， 9 6 8， 8 1 7号）、 3—ブテン酸を白金触媒下で過酸化水素 を作用させてエポキシ化したものを水和した後にラタ トン化する方法 （Angew. chem. , Int. Ed. Eng 994- 1000 (1966) ) 等が知られているが、 何れも爆発等の危 険性が高い方法である。 また、 Lーァスコルビン酸又は D—イソァスコルビン酸 を出発原料として用い、 7工程を経て製造する方法（Synthesis 570-572 (1987) )、 L -~リンゴ酸から 3工程で製造する方法（特開平 6-172256号）等も知られている が、 多工程の反応を経由するために操作が煩雑となり、 収率の面でも決して望ま しいものではない。
さらに、 3—ヒドロキシ _ γ—プチロラクトン類の生物学的製造方法としては、 シユードモナス属細菌又はェンテロパクター属細菌を微生物触媒として、 4ーク ロロ一 3—ヒ ドロキシ酪酸ェチルから（S)— 3—ヒ ドロキシ一 γ—プチロラク ト ンを製造する方法 [Tetrahedr. Asym. 11. 3109-3112 (1996)等〕 が知られている。 しかし、 いずれの方法も酵素の安定性に満足できるものではない。 また、 基質の 調製が煩雑であり工業的に有利な方法とは言い難い。 発明の開示
本発明の目的は、 容易に合成可能なアミド類を原料とし、 穏和な条件下で、 よ り工程が少なく、 かつ副生成物の少ない、 工業的に有利なラタトン、 特に γ—ブ チロラクトン類又は δ —バレロラタトン類の製造方法を提供することにある。 本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、 驚くべきことに、 4一 ハローブチルアミ ド類を水と反応させると、 ハロゲンとアンモニアが速やかに脱 離し、 対応する γ—プチ口ラタトン類が高収率で生成することを見い出し、本発 明を完成するに至った。
すなわち本発明は、 一般式 （I ) ：
Figure imgf000004_0001
[Xはハロゲン原子を表し、 R、 R ' 及ぴ1 1〜1 6は、 それぞれ独立して、 水素 原子又は任意の置換基を表し、 nは 0〜2の整数を表す。]
で示されるアミ ド化合物を水性媒体と反応させることを含むラタ トン類の製造 方法である。
また、 本発明は、 一般式 （II) ：
(II)
Figure imgf000004_0002
[Xはハロゲン原子を表し、 1^〜1 6は、 それぞれ独立して、 水素原子又は任 1060
3
意の置換基を表す。]
で示される 4一ハロ ーブチルアミドを水性媒体と反応させ、 一般式（III)
Figure imgf000005_0001
[ R i R eは、 それぞれ独立して、 水素原子又は任意の置換基を表す。] で示される γ—プチ口ラタトン類を生成せしめることを含む γ -プチロラクトン 類の製造方法である。
前記方法において、 一般式（II)で示される 4 ーハロブチルアミ ドとしては、 例 えば 4一ハロ ー 3—ヒ ドロキシプチルアミ ドが挙げられる。 また、 一般式（II)で 示される化合物としては、 一般式（IV) ：
Figure imgf000005_0002
[Xはハロゲン原子を表し、 R i R eは、 それぞれ独立して、 水素原子又は任意 の置換基を表す。]
で示される 4-ハローブチ口 -トリルを二トリルヒ ドラクーゼで処理して得られ るものが挙げられる。 「二トリルヒドラターゼで処理」するとは、 二トリルヒドラ クーゼの触媒作用により水和することを意味する。
ここで、 二トリノレヒ ドラターゼとしては、 アースロバクタ一 rthrobacter 属、 ブレビパ'クテリゥム ！ ~e viba c terium) 属、 力セォバクタ一 ( Caseoba c ter) 属、 コリネノ クテリ ゥム ( Corynebacterium) 属、 シユードモナス Pseudomonai) 属及ぴ口ドコッカス Rhodococcus 属からなる群から選択されるいずれかの属に 属する少なくとも一種の微生物、 又は一の属に属する少なくとも一種の微生物と 他の属に属する少なくとも一種の微生物との混合微生物により産生されるものが 挙げられる。 また、 二トリルヒドラターゼをコードする遺伝子を含む形質転換体 により二ト リノレヒドラターゼを産生させてもよレ、。
さらに、 本発明は、 一般式 (V) ：
Figure imgf000006_0001
[Xはハロゲン原子を表し、 R i R sは、 それぞれ独立して、 水素原子又は任意 の置換基を表す。〕
で示される 5—ハローペンチルアミ ドを水性媒体と反応させ、 一般式（VI) ：
Figure imgf000006_0002
[R i R sは、 それぞれ独立して、 水素原子又は任意の置換基を表す。] で示される δ —パレ口ラタトン類を生成せしめることを含む δ —バレロラクトン 類の製造方法である。
前記方法において、 反応の際の温度は、 例えば 3 0〜 1 0 0 °Cであり、 反応の 際の p Hは、 例えば p H l . 0〜6 . 0である。 以下、 本発明を詳細に説明する。
本発明は、前記一般式（I)で示されるアミ ド化合物を水性媒体と反応させること により、 ハロゲン原子とアンモニアの脱離反応を起こさせて、 目的のラクトン類 を得るというものである。 本発明により、 工程が少なく、 かつ高収率なラタトン 類の製造方法を提供できる。 特に、 4一ハロープチルアミ ド類から γ—プチロラ クトン類が製造できることは全く予想できなかったことである。
ここで、 式（I)において、 ηは 0〜2の整数を表し、 Xはハロゲン原子を表す。 03 01060
5
ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味す るが、 塩素原子が好ましい。 nが 0のときは、 原料となるアミ ド化合物は一般式 (Π) ：
(II)
Figure imgf000007_0001
で示される 4一ハローブチルアミ ドであり、生成するラク トン類は、一般式（III)
Figure imgf000007_0002
で示される γ—プチ口ラタ トン類である。 ηが 1のときは、 原料となるアミ ド化 合物は一般式 （V) ：
Figure imgf000007_0003
で示される 5—ハローペンチルアミ ドであり、 生成するラタ トン類は、 一般式 (VI) ：
Figure imgf000007_0004
で示される δ —バレロラタ トン類である。 そして、 ηが 2のときは、 原料となる ァミ ド化合物は 6—ハローへキシルァミ ドであり、 生成するラク トン類は、 ε― 力プロラタ トン類である。 式（I)〜式（VI)において、 Ri Rs並びに R及ぴ R' (式（I)において nが 1の ときは、 R及び R' はそれぞれ R 7、 R8に対応する） は、それぞれ互いに独立し、 同一又は異なって、 水素原子又は任意の置換基をいう。 ここでいう 「任意の置換 基」 とは、置換基を有していてもよい炭素数 1〜20 (。 〜じ^) の炭化水素基、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜20 (じ 〜。^) のアルコキシ基、 置換基 を有していてもよい炭素数 6〜20 (C6〜C20) のァリールォキシ基、 置換基を 有していてもよい炭素数 7〜20 (C7〜C2。） のアルキルァリ一ルォキシ基、 置 換基を有してぃてもょぃ炭素数2〜20(〇2〜€2。）のアルコキシカルボエル基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していてもよいシリル基又は水 酸基である。 また、 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、 置換基を有して いてもよいァリ一ルチオ基、 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホ -ル基であってもよい。
炭化水素基は、 飽和又は不飽和の非環式であっても飽和又は不飽和の環式であ つてもよい。 炭化水素基が非環式の場合には、 直鎖状でも分岐状でもよい。 炭化 水素基には、 Ci Ca。アルキル基、 C2〜C2。アルケ-ル基、 C2〜C2。アルキ エル基、 C4〜C2。アルキルジェニル基、 C6〜C18ァリール基、 C6〜C2。アル キルァリール基、 C6〜C2。ァリールアルキル基、 C4〜C2。シクロアルキル基 、 C4〜C 2。シクロアルケニル基、 (C3〜C10シクロアルキル) Ci〜C10アル キル基などが含まれる。
C Ca。アルキル基は、 じ丄〜。 。アルキル基であることが好ましい。 アル キル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 n - プチル基、 sec-プチル基、 tert-ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 ォクチル基 、 ノ-ル基、 デシル基、 ゥンデシル基、 ドデシル基等が挙げられる。
C 2〜C 2。アルケニル基は、 Cz Ci。アルケニル基であることが好ましい。 ァルケ-ル基としては、 例えばビニル基、 ァリル基、 プロぺニル基、 イソプロべ ニル基、 2-メチル -1-プロぺニル基、 2-メチルァリル基、 2 -ブテュル基等が挙げら れる。
C2〜C2。アルキニル基は、 C2〜C10アルキニル基であることが好ましい。 ァ ルキ-ル基としては、 例えばェチュル基、 プロピニル基、 プチニル基等が拳げら れる。
C4〜C2。アルキルジェ-ル基は、 Ca Ci。アルキルジェ-ル基であること が好ましい。 アルキルジェニル基としては、 例えば 1， 3-ブタジェニル基等が挙げ られる。
C6〜C18ァリール基は、 C6〜Ci。ァリール基であることが好ましい。 ァリ ール基としては、 例えばフエエル基、 1 -ナフチル基、 2 -ナフチル基、 インデニル 基、 ビフエ二ル基、 アントリル基、 フエナントリル基等が挙げられる。
C6〜C2。アルキルァリール基は、 C6〜C 1 2アルキルァリール基であること が好ましい。 アルキルァリール基としては、 例えば 0-トリル基、 m-トリル基、 p - トリル基、 2,3-キシリル基、 2， 4-キシリル基、 2， 5 -キシリル基、 0 -タメ二ル基、 m -クメエル基、 p-クメニル基、 メシチル基等が挙げられる。
C6〜C2。ァリールアルキル基は、 C6〜C12ァリールアルキル基であること が好ましい。 ァリールアルキル基としては、 例えばべンジル基、 フエネチル基、 1 -ナフチノレメチル基、 2-ナフチルメチル基、 1-フエニノレエチノレ基、 フエニルプロ ピル基、 フエニルブチル基、 フエ二ルペンチル基、 フエ-ルへキシル基、 メチル ベンジル基、 ジメチルベンジル基、 トリメチルベンジル基、 ェチルベンジル基、 メチルフエネチル基、 ジメチルフヱネチル基、 ジェチルベンジル基等が挙げられ る。
C4〜C2。シクロアルキル基は、 C4〜Ci。シクロアルキル基であることが好 ましレ、。シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基等 が挙げられる。
c4〜c20シクロアルケニル基は、 C4〜C10シクロアルケニル基であること が好ましい。 シクロアルケニル基としては、 例えばシクロプロぺニル基、 シクロ ブテェノレ基、 シクロペンテ二ノレ基、 シクロペンタジェ二ノレ基、 シクロへキセエル 基等が挙げられる。
Ci〜C20アルコキシ基は、 〜じ^アルコキシ基であることが好ましい。 アルコキシ基としては、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキ シ基、 ペンチルォキシ基等が挙げられる。 C 6〜C 2 0ァリールォキシ基は、 C 6〜C 1 0ァリールォキシ基であることが好 ましい。 ァリールォキシ基としては、 例えばフエニルォキシ基、 ナフチルォキシ 基、 ビフヱニルォキシ基等が挙げられる。
C 7〜C 2。アルキルァリールォキシ基は、 C 7〜C 1 2アルキルァリールォキシ 基であることが好ましい。 アルキルァリールォキシ基としては、 例えばメチルフ ヱ-ルォキシ基、 ェチルフエニルォキシ基、 プロピルフエニルォキシ基、 ブチル フエニルォキシ基、 ジメチルフエニルォキシ基、 ジェチルフエニルォキシ基、 ジ プロピルフエエルォキシ基、 ジブチルフエニルォキシ基、 メチルェチノレフエ二ノレ ォキシ基、 メチルプロピルフエニルォキシ基、 ェチルプロピルフヱニルォキシ基 等が挙げられる。
C 2〜C 2。ァノレコキシカノレポ-ル基は、 C 2〜C 1。ァノレコキシ力ルポ二/レ基で あることが好ましい。 アルコキシカルボ-ル基としては、 例えばメ トキシカルボ ニル基、 エトキシカルボニル基、 2-メ トキシェトキシカルボ-ル基、 t-ブトキシ カルボニル基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいアミノ基としては、 例えばアミノ基、 ジメチルアミ ノ基、 メチルァミノ基、 メチルフエ-ルァミノ基、 フエニルァミノ基等が挙げら れる。
置換基を有していてもよいシリル基としては、 例えばジメチルシリル基、 ジェ チルシリル基、 トリメチルシリル基、 トリェチルシリル基、 トリメ トキシシリル 基、 トリエトキシシリル基、 ジフヱニルメチルシリル基、 トリフエ-ルシリル基 、 トリフエノキシシリル基、 ジメチルメ トキシシリル基、 ジメチルフエノキシシ リル基、 メチルメ トキシフエエル基等が挙げられる。
本発明においては、 溶媒として、 他の有機溶媒に比べて極めて安価かつ安全に 取り扱える水性媒体を使用することに特徴を有する。水性媒体としては、水道水、 蒸留水などのほか、 リン酸緩衝液、 Tris- HC1緩衝液、 酢酸緩衝液、 硼酸緩衝液等 が挙げられる。
本発明の反応に際して使用するアミ ド類 （例えば 4一ハローブチルアミ ド類） 及び水性媒体は、 任意の割合で混合することができ、 水性媒体の使用量に特に制 限はない。 通常は、 化合物 （I ) に対して 1〜1000重量倍の範囲であるのが好ま しく、 2〜： 100重量倍の範囲であるのがより好ましい。これらの反応溶液の調製は、 水性媒体とアミ ド類とをまとめて混合してもよく、 あるいは所定量の水性媒体中 にアミ ド類を分割添加して混合することもできる。
また反応液中には、 pH調整を容易にする等の目的ため、 反応液中に適当な緩 衝液を存在させたり、 4一ハローブチルアミ ド類の溶解度を高める等の目的で、 適当な有機溶剤を存在させることも可能である。
反応温度は原料の安定性等を考慮して適宜選択でき、 例えば 30〜100°Cで あり、 好ましくは 50〜70°Cであり、 さらに好ましくは 70°Cである。
反応を実施するための反応 p Hは、 例えば pHl. 0〜6. 0であり、 好まし くは 1. 2〜5であり、 さらに好ましくは 3. 5である。 また、 反応中に pHが 低下した場合は、 適当なアルカリ、 例えば Na OH、 KOH、 アンモニア等によ り調整することが有効である。 例えば、 4—ハロー 3—ヒドロキシブチルアミ ド から 3—ヒドロキシ一 γ—プチロラクトンを生成する反応に際して、 アルカリに より pHl. 2〜5に調整することで、 p Hを調整しない場合より高収率で 3— ヒドロキシ一 γ一プチ口ラタトンを得ることができる。
反応液中に生成蓄積したラタトン類は、 公知の方法を用いて採取及び精製する ことができる。 例えば、 /—プチロラクトン類を製造する場合において、 目的の γ—プチ口ラタ トン類が非水溶性のときは相分離により、 水溶性のときは水を留 去するか又は適当な溶媒で抽出することにより、 得ることができる。
抽出溶媒としては、 ピロリ ドン類、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケ トン、 シク口へキサノン、 酢酸ェチル、 η—ブタノール、 イソブタノーノレ、 へキ サン、 トルエン等が挙げられ、 これらの溶媒を適宜選択する。 また、 反応液にハ ロゲン化アンモユウムが生成するので、 必要に応じて適当な塩類を追加すること でハロゲン化アンモニゥムを分相させることができる。 これにより、 ァセトニト リルゃ tert—プタノールなど水溶性溶媒を用いた場合でも分相が可能であり、特 に親水性の高い γ—プチ口ラタトン類の製造には有効である。 また、蒸留等によ りさらに精製することもできる。
本発明において、 アミ ド類 （例えば 4ーハロブチルアミ ド類） は、 一般的なァ ミド合成法、 例えば、 酸塩化物若しくは酸無水物又はそれらのエステル物にアン モエアを作用させたり、 高温下におけるカルボン酸とアンモエアとの脱水縮合、 対応する 4ーハロプチ口 -トリル類の鉱酸またはアル力リによる水和によって得 られる。
伹し、二トリル類を二トリルヒ ドラクーゼの作用により水和する方法が、収率、 純度に優れている点でより好ましい。
以下、 4ーハロプチル-トリル類を水和する場合を例に説明する。
この際、 使用される二トリルヒ ドラターゼとしては、 下記一般式（IV) ：
Figure imgf000012_0001
で示される 4ーハロブチルニトリル類を下記一般式（Π) ：
Figure imgf000012_0002
で示される 4ーハロブチルァミ ド類に変換できるものであればいずれも含まれる。 これら-トリルヒ ドラターゼを含む微生物としては、 例えば、 アースロバクタ 一 [.Arthrobacter) 属、 ブレビパクテリゥム 、Birevibacteriwij 属、 カセオノくク ター { Caseobacter) 属、 コリ不 / クテリヮム Corynebacteiri i) 属、 シユード モナス Pseudomonasヽ 属またはロドコッカス RhodococcuS) 属に属する微生物 が挙げられる。 具体的には、 アース口パクター ォキシダンス 、 Arthrobacter oxydans) IFO 12138、ブレビバクテリゥム ヘルボラム Brevibacteriu helvolum) ATCC 11822、コリネパクテリゥム フラベシエンス（ Corynebacterium flavescens) IAM 1642ゝロ ド、 ッカス ェジス口ポジス {Rhodococcus erythropolis) IFO 12540、 ロ ドコッカス エリス口ポリス Rhodococcus erythropolis) IF012539などが挙 げられ、 これらの微生物は、 アメリカン タイプ カルチャー コレクション (ATCC)、財団法人発酵研究所（IF0) または東京大学分子細胞生物学研究所（IAM) から容易に入手することができる。
また、 アース口パクター sp. SK103、 カセォパクター sp. BC23、 ロドコッカ ス ロドクロウス J- 1 (FERM BP-1478：独立行政法人産業技術総合研究所 特許 生物寄託センター （干 305 - 8566 茨城県つくば巿東 1丁目 1番地 1 中央第 6)、 1987年 9月 18日付）、 シユードモナス sp. BC15- 2 (FERM BP- 3320：独立行政法 人産業技術総合研究所 特許生物寄託センター（T 305- 8566 茨城県つくば市東 1 丁目 1番地 1 中央第 6)、 1991年 3月 18日付）、 シユードモナス sp. SK31、 シ ユードモナス sp. SK87、 シユードモナス sp. SK13 (FERM BP- 3325：独立行政法 人産業技術総合研究所 特許生物寄託センター（于305- 8566 茨城県つくば巿柬 1 丁目 1番地 1 中央第 6)、 1991年 3月 18日付）、 ロドコッカス sp. SK70、 ロド コッカス sp. HR11、 ロドコッカス sp. SK49などを例示することもできる。 これ らの微生物は、 第 3014171号特許公報に記載されており、 当業者は当該公報を参 照して容易に取得することが可能である。 ぎらに、 これらの微生物のうち、 ロド コッカス ロ ドクロウス J-l (FERM BP- 1478)、シユードモナス sp. BC15- 2 (FERM BP - 3320) 及ぴシユードモナス sp. SK13 (FERM BP-3325) は、 ブダペスト条約に 基づき国際寄託されている。 寄託情報一覧は以下の通りである。
Figure imgf000013_0001
本発明においては、 前記いずれかの属に属する微生物を単独で又は複数種組み 合わせて使用することが可能である。 また、 一の属に属する一種又は複数種の微 生物と、 他の属に属する一種又は複数種の微生物とを組み合わせて、 混合微生物 として使用することもできる。 さらに、前記の微生物から二トリルヒドラタ一ゼをコードする遺伝子を採取し、 適当な宿主一ベクター系で発現させた微生物の使用も可能である。
例えば、 前記微生物から染色体 DNAを調製し、 適当なプラスミドベクターを用 いて染色体 DNAライブラリ一を作製する。 二トリルヒドラターゼ遺伝子のクロ一 ニングは、 例えばコロニ一ハイブリダィゼーシヨン等により行うことができる。 二トリルヒドラ夕一ゼの部分アミノ酸配列 （例えば N末端配列） から設計された PCR用プライマーを用いて、 染色体 DNAライブラリーを铸型として PCRを行うこ とによって、 目的の DNA断片を得ることができる。 なお、 二トリルヒドラ夕一ゼ をコードする DNAの塩基配列は、 市販の塩基配列決定装置を用いて決定される。 得られた二トリルヒドラターゼ遺伝子を用いて二トリルヒドラタ一ゼを生産す るためには、 まず当該遺伝子を適当な発現べクタ一に連結してプラスミドを作製 し、 これを、 例えば適当な宿主に導入して形質転換体を得る。
二トリルヒドラターゼ遺伝子のクローニング及び遺伝子組換え技術は、 当分野 において周知である （例えば第 2840253号特許公報、 第 2907479号特許公報を参 照）。
次に、 この形質転換体を培養することにより、 二トリルヒドラタ一ゼが宿主細 胞内に著量生産される。 この酵素は菌体のまま変換反応に使用することもできる が、 菌体を破砕して無細胞抽出液として、 あるいは精製酵素として使用する。 前記の微生物を培養するための培地としては、 通常これらの微生物が生育し得 るものならばいずれも使用することができる。例えば、炭素源としてグルコース、 フルクトース、 シュ一クロース、 マルト一ス等の糖類、 酢酸、 クェン酸などの有 機酸類、 エタノール、 グリセロール等のアルコール類など、 窒素源としてぺプト ン、 肉エキス、 酵母エキス、 蛋白質加水分解物、 アミノ酸等の一般天然窒素源の 他に各種無機、有機酸アンモニゥム塩等が使用でき、 この他無機塩、微量金属類、 ビタミン等が必要に応じて適宜使用される。
この際、 より高い二トリルヒドラターゼ活性を誘導させるために、 n—プロピ ォニトリル、 n—ブチロニトリル、 イソプチロニトリル、 4一クロ口 _ 3—ヒド ロキシプチロニトリル、 ベンジルシアニドなどの各種二トリル化合物、 n—プロ ピオンアミド、 n—ブチルアミド、 イソプチルアミドなどの各種アミド化合物、 T -ブチロラクタム、 δ -バレロラクタム、 ε -力プロラクタムなどのラクタム化合 物などを培地に添加することも有効な場合がある。
前記微生物の培養は常法によればよく、例えば ρ Η 4〜 1 0、温度 1 0〜4 0 °C の範囲にて好気的に 1 0〜 1 8 0時間培養する。 培養は、 液体培養、 固体培養の いずれで行うこともできる。
前記反応において、 二トリルヒドラタ一ゼは、 粗酵素、 精製酵素、 あるいは培 養して得た微生物の培養液、ろ過または遠心分離等により得た菌体、菌体破砕物、 菌体抽出物等の形態で使用される。 また前記形態物を、 アクリルアミド、 カラギ 一ナン、 ァガロース等の適当な担体に固定化、 またはイオン交換樹脂等に吸着さ せることもできる。 前記使用形態は、 反応様式により適宜選択される。 反応様式 には、 反応基質を添加して微生物培養と同時に反応を行う方法、 これらの二トリ ルヒドラタ一ゼを必要に応じて適当な水性媒体に懸濁して基質に添加する方法、 これらの二トリルヒドラターゼを懸濁した水性媒体に基質を添加する方法などが ある
二トリルヒドラタ一ゼ反応に使用する水性媒体は、 水のほか、 水に有機酸、 リ ン酸、 ホウ酸、 アミン類等の塩からなる緩衝液、 他塩類、 有機溶媒等を必要に応 じ添加して調製したものが挙げられる。 反応温度や反応 p Hは特に限定するもの ではないが、 それぞれ 0〜5 0 °C、 p H 3〜 l 0の範囲で行うことが望ましい。 また、 二トリルヒドラタ一ゼにより 4—ハロプチロニトリル類から 4—ハロブ チルアミド類を得る反応と、 同時および/または反応後に、 4一八ロブチルアミ ド類を ァープチロラクトン類に変換することもできる。
この場合、 高収率で ァ—プチロラクトン類を得るためには、 0〜5 0 t:で二 トリルヒドラタ一ゼの触媒する反応を実施し、 4—ハロブチロニトリル類ができ るだけ消費された後、 3 0〜 1 0 0でに設定し、 ァ—プチロラクトン類への変換 反応を実施することが好ましい。
4—ハローブチロニトリル類から 4一ハローブチルアミド類を得る反応、 およ び 4—ハローブチルアミド類から ァーブチロラクトンを得る反応は、 いずれも通 常、 発熱反応であるため、 反応槽は、 ジャケット、 内部コイル、 熱交換器等で必 要に応じて冷却する。 また、 これらの反応、 回収、 精製等の操作は、 回分、 連続のいずれも可能であ る。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を実施例によってさらに具体的に説明する。但し、 本発明はこれら 実施例に限定されるものではない。
〔実施例 1〕
34. 5質量％の 4一クロ口— 3—ヒドロキシブチルアミド水溶液 100ml を、 70 の水浴中にて 3時間反応した。
反応液中の β —ヒドロキシ—ァープチロラクトンの確認は、反応液から酢酸ェ チルで抽出を行い、 溶媒を減圧下留去した後、 残渣を IR、 NMRおよび 13 C- NMR 分析を行った。 各化合物の定量は、 高速液体クロマトグラフィーを使用し下記条 件で行った。
<高速液体クロマトグラフィー分析条件〉
カラム：イナ一トシル ODS- 3V (4. 6mmIDX 25mni) ジーエルサイエンス社製 移動相： 0. 1%リン酸水溶液
流速： lml/min
カラム温度： 40°C
検出：示差屈折検出器 （日本分光社製）
その結果、 残存している 4一クロロー 3—ヒドロキシプチルアミドは初期量の 1%以下、 jQ—ヒドロキシーア一プチロラクトン収率は 65. 2%、 反応終了液の pHは 0. 9 であった。 また、 反応中、 反応後において、 4—クロ口— 3—ヒドロキシ酪 酸は検出されなかった。
〔実施例 2〕
20 のリン酸緩衝液を含む 34. 5質量％の 4一クロ口— 3—ヒドロキシブチルァ ミド水溶液 100mlを、 70 の水浴中にて、 3時間反応した。 その際、 pHコント口 —ラーを使用し、 24質量 ¾NaOHにて、 pHを 1. 2、 2. 0、 3. 0、 3. 5、 4. 0、 4. 5、 5. 0、 5. 5に保持し、 pHをコントロールしないものと比較した。
実施例 1と同様に反応液中の j8—ヒドロキシーア—プチロラクトンの定量を行 つたところ、 残存している 4—クロロー 3—ヒドロキシプチルアミドはいずれも 初期量の 以下であり、 /3—ヒドロキシーァ—プチロラクトン収率は表 1の通り であった。 なお、 pHコントロールしないものの終了時の pHは 1. 0であった。 また、 いずれも、 反応中、 反応後において、 4 _クロロー 3—ヒドロキシ酪酸 は検出されなかった。
ぐ表 1 >
Figure imgf000017_0001
〔実施例 3〕
20mMのリン酸緩衝液を含む 34. 5質量％の 4—クロロー 3—ヒドロキシブチルァ ミド水溶液 100mlを、 30、 50、 70、 100 の水浴中にて、 残存している 4—クロ口 一 3—ヒドロキシブチルアミドが初期量の 1モル％以下となるまで反応させた。そ の際、 pHコントローラ一を使用し、 24質量 %NaOHにて、 pHを 3. 5に保持した。 実施例 1と同様に反応液中の 3—ヒドロキシーァープチロラクトンの定量を行 つたところ、 収率は表 2の通りであった。 また、 いずれも、 反応中、 反応後にお いて、 4—クロロー 3—ヒドロキシ酪酸は検出されなかった。
<表 2 >
Figure imgf000017_0002
〔実施例 4〕 20mMのリン酸緩衝液を含む 11. 5、 23、 34. 5質量％の 4—クロ口— 3—ヒドロキ シブチルアミド水溶液 100mlを、 70 の水浴中にて、 残存している 4—クロロー 3—ヒドロキシプチルアミドが初期量の 1モル 以下となるまで反応させた。その 際、 pHコントローラ一を使用し、 24%NaOHにて、 pHを 3. 5に保持した。
実施例 1と同様に反応液中の i3—ヒドロキシ一ァ—プチロラクトンの定量を行 つたところ、 収率は表 3の通りであった。 また、 いずれも、 反応中、 反応後にお いて、 4一クロロー 3—ヒドロキシ酪酸は検出されなかった。
ぐ表 3 >
Figure imgf000018_0001
〔実施例 5〕
20mMのリン酸緩衝液を含む 23質量％の 4—クロロー 3—ヒドロキシブチルアミ ド水溶液 100mlを、 70°Cの水浴中にて、 残存している 4一クロロー 3—ヒドロキ シブチルアミドが初期量の 1モル％以下となるまで反応させた。 その際、 pHコン トローラーを使用し、 24%NaOHにて、 pHを 3. 5に保持した。
反応終了液 50mLに、 50mLのメチルェチルケトンを加え、 激しくかくはんした 後、 分相させ、 有機層を採取した。 この操作を 3回繰り返し、 取得した約 170mL の有機層を、 ロータリ一エバポレ一ターを使用し、 水浴温度 60°C、 lOtorrにて揮 発成分を留去することで澄明な液を得た。
実施例 1と同様に /3—ヒドロキシーァ—プチロラクトンの定量を行ったところ、 )3—ヒドロキシーアーブチロラクトンの濃度は 94. 5%、 カールフィッシャー法に よる水分測定結果は 0. 2%であつた。
さらに、 この液に 200mLのメチルェチルケトンを加えたところ、 塩安を主成分 とする白濁が生じたため、 l mのろ紙にて加圧ろ過し、 上記と同様に揮発成分を 留去し、澄明な液を得た。 /3—ヒドロキシーア一プチロラクトンの濃度は 98. 1%、 水分は 0. 以下であった。初期仕込み 4—クロロー 3 —ヒドロキシブチルアミド からの β —ヒドロキシーア一プチロラクトンの総合収率は 64. 0%であった。
〔実施例 6〕
20mMのリン酸緩衝液を含む 23質量％の 4一クロロー 3—ヒドロキシブチルアミ ド水溶液 100mlを、 70°Cの水浴中にて、 残存している 4一クロロー 3—ヒドロキ シブチルアミドが初期量の 1モル％以下となるまで反応させた。 その際、 pHコン トロ—ラーを使用し、 24%NaOHにて、 pHを 3. 5に保持した。
反応終了液 50mLに、 50mLのシクロへキサノンを加え、 口一タリ一エバポレー 夕一を使用し、 水浴温度 60°C、 60 torrにて、 水および揮発成分を留去した。 塩安 を主成分とする白濁が生じたので、 のろ紙にて加圧ろ過し、 ロータリ一エバ ポレー夕一を使用し、 水浴温度 60°C、 lOtorrにて、 残りの揮発成分を留去した。 実施例 1と同様に /3—ヒドロキシーア一プチロラクトンの定量を行ったところ、 /3—ヒドロキシーァープチロラクトンの濃度は 92. 3%、水分は 0. 1%以下であった。 初期仕込み 4—クロロー 3—ヒドロキシプチルアミドからの、 ]3—ヒドロキシ— ァ—ブチロラクトンの総合収率は 90. 4%であった。
〔実施例 7〕
グルコース lOg/K K2HP04 0. 5g/K KH2P04 0. 5g/l、 MgS04- 7H20 0. 5g/K 酵母ェ キス lg/l、ポリペプトン 7. 5g/lからなる培地（pH 7. 2) 10mlを試験管に入れて、 121°C、 15 分間ォ一トクレーブ滅菌した後、 ロドコッカス ロドクロウス J - 1 菌株を接種して、 28°Cで 48時間振とう培養し、 これを前培養液とした。
上記組成の培地に、 尿素 15g/l、 CoCl2 10mg/l を加えた培地 （pH 7. 2) 100ml を 500ml容三角フラスコに入れて、 121°C、 15分間ォ一トクレーブ滅菌した後、 前培養液 4mlを接種して、 28°Cで 96時間振とう培養した。
上記の方法により培養して得た菌体を遠心分離にて集菌し、 培養液と同量の 50mMリン酸緩衝液 （pH 7. 7) を加え、 遠心分離にて集菌した後、 10mlの同緩衝液 に菌体を懸濁した。
上記菌体懸濁液 10g、 4一クロロー 3—ヒドロキシプチロニトリル 30g、および 20mMリン酸緩衝液 （pH7. 0) を含む水溶液 100gを調製し、 30°Cで 1時間反応させ た。 途中、 液温度が上昇したので、 適宜水冷し 30 :に保持した。
実施例 1 と同様に反応液中の 4一クロロー 3—ヒドロキシブチルアミドの定量 を行ったところ、 収率は 99%であった。
この溶液を、 70°Cの水浴中にて、 3時間反応させた。 その際、 pHコントローラ一 を使用し、 24質量％NaOHにて pHを 3. 5に保持した。
実施例 1と同様に反応液中の ^ーヒドロキシーア一プチロラクトンの定量を行 つたところ、 4—クロ口一 3—ヒドロキシプチロニトリルからの収率は 84. 3%で あった。 4一クロロー 3—ヒドロキシプチロニトリル、 4一クロロー 3—ヒドロ キシプチルアミド、 4一クロロー 3—ヒドロキシ酪酸は検出されなかった。
〔実施例 8〕
1 1. 5質量％の 4一クロロー 3—ヒドロキシブチルアミドおよび 10質量％の水を 含むメチルェチルケトン溶液 100mlを、 60°Cの水浴中にて 24時間反応させた。 実施例 1と同様に反応液中の ]3—ヒドロキシーァープチロラクトンの定量を行 つたところ、 収率は 92%であった。 また、 4一クロロー 3—ヒドロキシブチルァ ミド残存率は 5 であり、 反応中、 反応後において、 4一クロ口— 3—ヒドロキシ 酪酸は検出されなかった。
〔参考例 1〕
特許 3 0 1 4 1 7 1号明細書記載の条件にて、 ロドコッカス ロドクロウス J-1 を 4一クロ口一 3—ヒドロキシブチロニトリルから 4 _クロロー 3—ヒドロ キシブチルアミドを生成する反応に供し、 β —ヒドロキシ—ァープチロラクトン が生成するか確かめた。
下記組成の培地を 5mlずつ試験管に分注し、 120でで 15分間殺菌後、 イソプチ ロニトリルおよびイソブチルアミドの各々 5 (w/v) %の水溶液をメンブランフィ ルターにて除菌し 0. lmlずつ添加した。 この培地に、 ロドコッカス ロドクロウ ス J-1菌株を接種して、 30°Cにて 72時間振とう培養を行った。 菌体を遠心分離 により集菌し、 50mMリン酸緩衝液 （PH 7. 2) 1. 5mlを添加して洗浄後、 88mMの 4 一クロロー 3—ヒドロキシプチ tn二トリルを含む 50ηιΜリン酸緩衝液（pH 7· 2) lml を添加し、 20°Cにて 24時間反応させた。
培地組成
グルコース 0. 5 %
KH2P04 0. 05 %
K2HP04 0. 05 %
Mg S 04· 7 H20 0. 05 %
酵母エキス 0. 2 %
ポリべプ卜ン 0. 5 %
Mg C 12 0. 04 %
KC 1 0. 004 %
Mn S 04 0. 4 X 1 0"3%
Figure imgf000021_0001
Z n S 04 0. 3 X 10— 4% 実施例 1と同様に反応液中の 4—クロロー 3—ヒドロキシブチルアミドの定量 を行ったところ、 77.6mMであった。 /3—ヒドロキシ一ァープチロラク卜ンは、 検 出限界（lm M)以下であった。
〔実施例 9〕
ロドコッカス ロドクロウス J- 1 菌株を実施例 7と同様の方法により培養し、 菌体懸濁液を調製した。
lg (化学純度 92%) および菌体懸濁液 lgを 10mMリン酸緩衝液（pH6.6) 18.9ml に加え、 5〜10でで 10時間反応させた。 高速液体クロマトグラフィーを使用し下 記条件で 4一クロロー 3—ヒドロキシブチルアミドメタクリル酸エステルの定量 を行ったところ、 収率は 99%であった。
<高速液体クロマトグラフィー分析条件 >
カラム：イナ一トシル 0DS- 3V (4.6mmIDx25mm) ジーエルサイエンス社製 移動相： 0.1%リン酸- 20%ァセトニトリル水溶液
流速： lml/min
カラム温度： 40°C 検出：示差屈折検出器 （日本分光社製）
この溶液を、 70°Cの水浴中にて、 7時間反応させた。 その際、 pHコントローラ 一を使用し、 24質量 %NaOHにて pHを pH2. 5〜3. 0に保持した。
反応終了後、 同量のトルエンで 2回抽出を行い、 口一タリーエバポレー夕一に てトルエン層を濃縮し、 油状液体 0. 43gを取得した。
濃縮物中の β —ヒドロキシーア一プチロラクトンメタクリル酸エステルの定 量を、上記の高速液体クロマトグラフィ一で行ったところ、純度は 62 %であつた。
〔実施例 1 0〕
ロドコッカス ロドクロウス J- 1 菌株を実施例 7と同様の方法により培養し、 菌体懸濁液を調製した。
2 -シァノベンジルブロミド lg および菌体懸濁液 l g を 10mM リン酸緩衝液 (pH7. 0) 98mlに加え、 10°Cで 3日間反応させた。
実施例 9と同様に反応液中の 4 _クロロー 3—ヒドロキシブチルアミドの定量 を行ったところ、 収率は 99%以上であった。
この溶液を、 70°Cの水浴中にて、 16時間反応させた。 その際、 pHコントローラ 一を使用し、 24質量 %NaOHにて pHを pH3. 0に保持した。
反応液からトルエンで抽出を行い、溶媒を減圧下留去した後、残渣を IR、 ]H-NMR および13 C-NMR分析を行ったところ、 下記式 （VI I) ：
Figure imgf000022_0001
で示される ァ-プチロラクトン類の生成が確認され、 実施例 9と同様の定量を行 つたところ、 収率は 21%であった。
〔実施例 1 1〕
20mMのリン酸緩衝液を含む 10質量％の 4一クロロー 2—ヒドロキシブチルアミ ド水溶液 100mlを、 70での水浴中にて、 3時間反応した。 その際、 pHコントロー ラ一を使用し、 24質量 %NaOHにて、 pHを 3. 5に保持した。
反応液から酢酸ェチルで抽出を行い、 溶媒を減圧下留去した後、 残渣を IR、 -NMRおよび 13C-丽 R分析を行ったところ、 α—ヒドロキシーア一プチロラクト ンの生成が確認され、 実施例 1と同様の定量を行ったところ、 残存している 4 _ クロ口— 3—ヒドロキシブチルアミドはいずれも初期量の 1%以下であり、収率は 54%であった。 産業上の利用可能性
本発明により、ァ—プチロラクトン類又は <5—バレロラクトン類の製造方法が提 供される。 本発明によれば、 4一ハローブチルアミド類等を原料とし、 工程が少 なく、 かつ副生成物の少なく上記ラクトン類を製造することができるため、 工業 的に有用である。

Claims

1. 一般式 （ I ) ：
Figure imgf000024_0001
青
[Xはハロゲン原子を表し、 R、 R' 2及び R1〜R6は、 それぞれ独立して、 水 素原子又は任意の置換基を表し、 nは 0〜範2の整数を表す。]
囲
で示されるアミド化合物を水性媒体と反応させることを含むラクトン類の製造 方法。
2. 一般式 (II) ：
Figure imgf000024_0002
[Xはハロゲン原子を表し、 1^〜1^6は、 それぞれ独立して、 水素原子又は任 意の置換基を表す。]
で示される 4一ハローブチルアミドを水性媒体と反応させ、 一般式（III) ：
Figure imgf000024_0003
[Ri Reは、 それぞれ独立して、 水素原子又は任意の置換基を表す。] で示される ァープチロラクトン類を生成せしめることを含むァ-プチロラクト ン類の製造方法。
3. 一般式 I)で示される 4ーハロプチルァミドが 4—ハロー 3—ヒドロキシプ チルアミドである請求項 2記載の方法。
4. —般式（Π)で示される 4—ハロブチルアミドが、 -般式（IV)
Figure imgf000025_0001
[Xはハロゲン原子を表し、 Ri Reは、 それぞれ独立して、 水素原子又は任 意の置換基を表す。]
で示される 4 -ハロープチロニトリルを二トリルヒドラターゼで処理して得ら れるものである請求項 2記載の方法。
5. 二トリルヒドラ夕一ゼが、 アースロバクタ一 Uirthrobacter) 属、 ブレビバ クテリウム (Brevibacterimi) 属、 力セォバクタ一 Caseobacter) 属、 コリ ネノヽクテリゥム (Corynebacteriuni) 属、 シユードモナス Pseudommas) 属及 びロドコッカス Rhodococcus) 属からなる群から選択されるいずれかの属に 属する少なくとも一種の微生物、 又は一の属に属する少なくとも一種の微生物 と他の属に属する少なくとも一種の微生物との混合微生物により産生される ものである請求項 4記載の方法。
6. 二トリルヒドラターゼが、 二トリルヒドラターゼをコードする遺伝子を含む 形質転換体により産生されるものである請求項 4記載の方法。
7. 一般式 (V) ：
Figure imgf000025_0002
[Xはハロゲン原子を表し、 1^〜1 8は、 それぞれ独立して、 水素原子又は任 意の置換基を表す。]
で示される 5—ハローペンチルアミドを水性媒体と反応させ、 一般式 (VI) ：
Figure imgf000026_0001
[!^〜1^8は、 それぞれ独立して、 水素原子又は任意の置換基を表す。] で示される <3—バレロラクトン類を生成せしめることを含む <5—バレロラク トン類の製造方法。
8. 反応の際の温度が、 30〜100°Cである請求項 1〜7のいずれか 1項に記 載の方法。
9. 反応の際の pHが、 pHl. 0〜6. 0である請求項 1〜 7のいずれか 1項 に記載の方法。
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