CN1273459C - 内酯类的制备方法 - Google Patents

内酯类的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1273459C
CN1273459C CNB031023436A CN03102343A CN1273459C CN 1273459 C CN1273459 C CN 1273459C CN B031023436 A CNB031023436 A CN B031023436A CN 03102343 A CN03102343 A CN 03102343A CN 1273459 C CN1273459 C CN 1273459C
Authority
CN
China
Prior art keywords
silyl
hydroxyl
alkyl
amino
arbitrarily
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CNB031023436A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1436775A (zh
Inventor
金子真
二宫康裕
中村哲二
佐藤荣治
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Chemical Corp
Original Assignee
Mitsubishi Rayon Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Rayon Co Ltd filed Critical Mitsubishi Rayon Co Ltd
Publication of CN1436775A publication Critical patent/CN1436775A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1273459C publication Critical patent/CN1273459C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D315/00—Heterocyclic compounds containing rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom according to more than one of groups C07D303/00 - C07D313/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/04—Oxygen as only ring hetero atoms containing a five-membered hetero ring, e.g. griseofulvin, vitamin C
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

一种内酯类的制备方法，为包含结构式(Ⅰ)：[X表示卤素原子、R、R’以及R1～R6各自独立地表示氢原子或是任意的取代基，n表示为0～2的整数。]所示的酰胺化合物与水性介质的反应。

Description

内酯类的制备方法
技术领域
本发明涉及内酯类的制备方法。内酯类适用于医药品、农药等种种的化合物的合成原料或溶剂等。
背景技术
内酯为在环内具有酯基的环状化合物。依据环的成员数3、4、5、6、7的物质个别称为α-、β-、γ-、δ-、ε-内酯。关于内酯的合成具有多种公知的制法。例如是作为γ-内酯的合成法，除了借着经由4-羟基丁酸之酸触媒的合成法之外，尚有丁二酸酐类的还原、4-卤化丁酸类的加热等的合成法而为所知。
然而，所制备的γ-内酯依照种类而有所差异，而在多数的场合具有产生副产物、低产率、具爆发性、原料合成不易等问题，因此迫切的希望新的合成法。
3-羟基-γ-丁内酯类之有机合成的制备法，例如是糖醇与一氧化碳在高温高压下以贵金属触媒做为触媒反应的方法(美国专利第4968817号)，3-丁烯酸于白金触媒下与过氧化氢作用环氧化的物质，此物质在水合后内酯化的方法(Angew.Chem.，Int.Ed.Eng994-1000(1966))等而为所知，然而上述任一种皆为可能爆发而为具有高危险性的方法，而且，作为出发原料使用的L-抗坏血酸或是D-异抗坏血酸为经由7步骤制备的方法(Synthesis 570-572(1987))，L-苹果酸为经由3步骤制备的方法(日本早期公开平-6-172256号)等而为所知，由于必须经由多步骤的反应而使得操作变得繁杂，由产率面观之亦绝非所期望的。
再者，3-羟基-γ-丁内酯类之生物学的制备方法，是以假单胞菌属细菌或是肠道杆菌属细菌做为微生物触媒，经由4-氯-3-羟基丁酸乙酯制备(S)-羟基-γ-丁内酯的方法[Tereahedr.Asym.11.3109-3112(1996)等]而为所知。但是，任一方法皆不易满足酵素的安定性。而且，由于基质的调制繁杂而很难称得上为有利于工业生产的方法。
发明内容
本发明的目的为提供一种内酯，特别是γ-丁内酯类或是δ-戊内酯类的制备方法，此内酯是以容易合成的酰胺(amide)类做为原料，在稳定的条件下，具更少的步骤、且副产物少而有利于工业生产。
本发明者们为了解决上述的问题而锐意研究的结果，惊异的发现4-卤代-丁基酰胺与水反应的话卤素与氨会快速的脱离，而能够高产率的生成对应的γ-丁内酯类而完成本发明。
亦即是，本发明为包含结构式(I)：
[X表示卤素原子、R、R’以及R1～R6各自独立地表示氢原子或是任意的取代基，其中任意取代基为C1～C20的烃基，C1～C20的烷氧基，C6～C20的芳基羟基，C7～C20的烷基芳基羟基，C2～C20的烷氧基羰基，氨基、二甲基氨基、甲基氨基、甲基苯基氨基、苯基氨基，二甲基甲硅烷基、二乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三甲氧基甲硅烷基、三乙氧基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三苯氧基甲硅烷基、二甲基乙基甲硅烷基、二甲基苯氧基甲硅烷基、甲基甲氧基苯基，羟基，烷基硫基，芳基硫基，烷基磺酰基或是烯丙基磺酰基，n表示为0～2的整数。]
所示的酰胺化合物与水性介质反应之内酯类的制备方法。
而且，本发明为包含结构式(II)：
Figure C0310234300091
[X表示卤素原子、R、R’以及R1～R6各自独立地表示氢原子或是任意的取代基，其中任意取代基为C1～C20的烃基，C1～C20的烷氧基，C6～C20的芳基羟基，C7～C20的烷基芳基羟基，C2～C20的烷氧基羰基，氨基、二甲基氨基、甲基氨基、甲基苯基氨基、苯基氨基，二甲基甲硅烷基、二乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三甲氧基甲硅烷基、三乙氧基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三苯氧基甲硅烷基、二甲基乙基甲硅烷基、二甲基苯氧基甲硅烷基、甲基甲氧基苯基，羟基，烷基硫基，芳基硫基，烷基磺酰基或是烯丙基磺酰基。]
所示的4-卤代-丁基酰胺与水性介质反应，以生成结构式(III)：
Figure C0310234300092
[R1～R6各自独立地表示氢原子或是取代基，其中任意取代基为C1～C20的烃基，C1～C20的烷氧基，C6～C20的芳基羟基，C7～C20的烷基芳基羟基，C2～C20的烷氧基羰基，氨基、二甲基氨基、甲基氨基、甲基苯基氨基、苯基氨基，二甲基甲硅烷基、二乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三甲氧基甲硅烷基、三乙氧基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三苯氧基甲硅烷基、二甲基乙基甲硅烷基、二甲基苯氧基甲硅烷基、甲基甲氧基苯基，羟基，烷基硫基，芳基硫基，烷基磺酰基或是烯丙基磺酰基。]
所示之γ-丁内酯类之γ-丁内酯类的制备方法。
于前述方法中，结构式(II)所示的4-卤代-丁基酰胺，例如是所举的4-卤代-3-羟基丁基酰胺。而且，结构式(II)所示的化合物，例如是结构式(IV)：
Figure C0310234300101
[X表示卤素原子、R1～R6各自独立地表示氢原子或是任意的取代基，其中任意取代基为C1～C20的烃基，C1～C20的烷氧基，C6～C20的芳基羟基，C7～C20的烷基芳基羟基，C2～C20的烷氧基羰基，氨基、二甲基氨基、甲基氨基、甲基苯基氨基、苯基氨基，二甲基甲硅烷基、二乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三甲氧基甲硅烷基、三乙氧基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三苯氧基甲硅烷基、二甲基乙基甲硅烷基、二甲基苯氧基甲硅烷基、甲基甲氧基苯基，羟基，烷基硫基，芳基硫基，烷基磺酰基或是烯丙基磺酰基。]
所示的4-卤代-丁腈以腈水化酶处理所得物质。「腈水化酶」处理是指藉由Nitrilases的触媒作用以进行水合。
此处的腈水化酶例如是所举的由选自节杆菌(Arthrobacter)属、短棒杆菌(Brevibacterium)属、酪杆菌(Caseobacter)属、棒状杆菌(Corynebacterium)属、假单胞菌(Pseudeomonas)属、红球菌(Rhodococcus)属中任一属所属的至少一种微生物，或是一个属中所属的至少一种微生物与其它属中所属的至少一种微生物的混合微生物所产生之物。而且，亦可以藉由包含编码腈水化酶之基因的转化体以产生腈水化酶。
再者，本发明为包含结构式(V)：
Figure C0310234300111
[X表示卤素原子、R1～R8各自独立地表示氢原子或是任意的取代基，其中任意取代基为C1～C20的烃基，C1～C20的烷氧基，C6～C20的芳基羟基，C7～C20的烷基芳基羟基，C2～C20的烷氧基羰基，氨基、二甲基氨基、甲基氨基、甲基苯基氨基、苯基氨基，二甲基甲硅烷基、二乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三甲氧基甲硅烷基、三乙氧基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三苯氧基甲硅烷基、二甲基乙基甲硅烷基、二甲基苯氧基甲硅烷基、甲基甲氧基苯基，羟基，烷基硫基，芳基硫基，烷基磺酰基或是烯丙基磺酰基。]
所示的5-卤代-戊基酰胺与水性介质反应，生成结构式(VI)：
Figure C0310234300112
[R1～R8各自独立地表示氢原子或是任意的取代基，其中任意取代基为C1～C20的烃基，C1～C20的烷氧基，C6～C20的芳基羟基，C7～C20的烷基芳基羟基，C2～C20的烷氧基羰基，氨基、二甲基氨基、甲基氨基、甲基苯基氨基、苯基氨基，二甲基甲硅烷基、二乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三甲氧基甲硅烷基、三乙氧基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三苯氧基甲硅烷基、二甲基乙基甲硅烷基、二甲基苯氧基甲硅烷基、甲基甲氧基苯基，羟基，烷基硫基，芳基硫基，烷基磺酰基或是烯丙基磺酰基。]所示的δ-戊内酯之δ-戊内酯类的制备方法。
于前述方法中，反应时的温度例如是摄氏30～100度，反应时的pH值例如是1.0～6.0。
具体实施方式
以下为本发明详细的说明。
本发明藉由结构式(I)所示的酰胺化合物与水性介质反应，以产生卤素原子与氨的脱离反应，以得到目标的内酯类。藉由本发明能够提供步骤少且高产率之内酯类的制备方法。特别是由4-卤代-丁基酰胺类能够制备γ-丁内酯类是之前全然无法预先推知的。
此处于式(I)中n表示0～2的整数，X表示卤素原子。卤素原子意味着氟原子、氯原子、溴原子与碘原子，优选为氯原子。n为0时做为原料的酰胺化合物为结构式(II)：
所示的4-卤代-丁基酰胺，所生成的内酯类为结构式(III)：
γ-丁内酯类。n为1时，做为原料的酰胺化合物为结构式(V)：
所示的5-卤代-戊基酰胺，所生成的内酯类为结构式(VI)：
Figure C0310234300141
所示的δ-戊内酯类。然后，n为2时做为原料的酰胺化合物为6-卤代-己基酰胺，所生成的内酯类为ε-己内酯类。
式I～式VI中，R1～R8以及R与R’(于式I中n为1时，R与R’为各自对应R7、R8)，个别为互相独立之相同或是不同的氢原子或是任意的取代基。此处所谓「任意的取代基」，为可以具有取代基的C1～C20的烃基，具有取代基的C1～C20的烷氧基，可以具有取代基的C6～C20的芳基羟基，可以具有取代基的C7～C20的烷基芳基羟基，可以具有取代基的C2～C20的烷氧基羰基，可以具有取代基的氨基，可以具有取代基的甲硅烷基或是羟基。而且，亦能够是可以具有取代基的烷基硫基、可以具有取代基的芳基硫基、可以具有取代基的烷基磺酰基或是可以具有取代基的烯丙基磺酰基。
烃基亦可以是饱和或是不饱和的非环式或是饱和或是不饱和的环式。在烃基为非环式的场合可以为直链状或是分枝状。烃基包含C1～C20烷基、C2～C20链烯基、C2～C20炔基、C4～C20烷基二烯基、C6～C18芳基、C6～C20烷基芳基、C6～C20芳基烷基、C4～C20环烷基、C4～C20环烯基、(C3～C20环烷基)C1～C10烷基。
C1～C20烷基优选为C1～C10烷基。烷基例如是所举的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基等。
C2～C20链烯基优选为C2～C10链烯基，例如是所举的乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基等。
C2～C20炔基优选为C2～C10炔基，炔基例如是所举的乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
C4～C20烷基二烯基优选为C4～C10烷基二烯基，烷基二烯基例如是所举的1，3-丁基二烯基。
C6～C18芳基优选为C6～C10芳基，芳基例如是所举的苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、联苯基、葱基、菲基等。
C6～C20烷基芳基优选为C6～C12烷基芳基，烷基芳基例如是所举的邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、2，3-二甲苯基、2，4-二甲苯基、2，5-二甲苯基、邻异丙苯基、间异丙苯基、对异丙苯基、三甲苯基等。
C6～C20芳基烷基优选为C6～C12芳基烷基，芳基烷基例如是所举的苄基、苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、1-苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、甲基苄基、二甲基苄基、三甲基苄基、乙基苄基、甲基苯乙基、二甲基苯乙基、二乙基苯乙基等。
C4～C20环烷基优选为C4～C10环烷基，环烷基例如是所举的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
C4～C20环烯基优选为C4～C10环烯基，环烯基例如是所举的环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊基二烯基、环己烯基等。
C1～C20烷氧基优选为C1～C10烷氧基，烷氧基例如是所举的甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基等。
C6～C20芳基羟基优选为C6～C10芳基羟基，芳基羟基例如是所举的苯基羟基、萘基羟基、联苯基羟基等。
C7～C20烷基芳基羟基优选为C7～C10烷基芳基羟基，芳氧基例如是所举的甲基苯基羟基、乙基苯基羟基、丙基苯基羟基、丁基苯氧基萘基羟基、二甲基苯基羟基、二乙基苯基羟基、二丙基苯基羟基、二丁基苯基羟基、甲基乙基苯基羟基、甲基丙基苯基羟基、乙基丙基苯基羟基等。
C2～C20烷氧基羰基优选为C2～C20烷氧基羰基，烷氧基羰基例如是所举的甲氧基羰基、乙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基羰基、叔丁基羰基等。
可以具有取代基的氨基例如是所举的氨基、二甲基氨基、甲基氨基、甲基苯基氨基、苯基氨基等。
可以具有取代基的甲硅烷基，例如是所举的二甲基甲硅烷基、二乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三甲氧基甲硅烷基、三乙氧基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三苯氧基甲硅烷基、二甲基乙基甲硅烷基、二甲基苯氧基甲硅烷基、甲基甲氧基苯基等。
于本发明中，其特征是使用与其它有机溶剂相比极为便宜且安全的水性介质，水性介质除了自来水、蒸馏水之外，为所举的磷酸缓冲液Tris-氯酸缓冲液等。
本发明于反应时所使用的酰胺类(例如是4-卤代-丁基酰胺类)以及水性溶液，亦能够以任意的比例混合，水性介质的使用量没有特别的限制，通常优选对化合物(I)为1～50重量倍左右，更优选为1～30重量倍左右。此些反应溶剂的调制可以将水性介质与酰胺类一起混合，亦可以在预定量的水性介质中分次加入酰胺以混合。
而且于反应液中，为了使pH容易调整等目的，在反应液中存在适当的缓冲液，为了提高4-卤代-丁基酰胺类的溶解度，亦可以存在适当的有机溶剂。
反应温度可以视原料的安定性作适当的选择，例如是摄氏30～100度，优选为摄氏50～70度，更优选为摄氏70度。
用以实施反应的反应pH，例如是pH1.0～6.0，优选为1.2～5，更优选为3.5。而且，在反应中pH降低的场合，加入适当的碱例如是氢氧化钠、氢氧化钾、氨等进行调整是有效的。例如是在从4-卤代-3-羟基丁基酰胺生成3-羟基-γ-丁内酯时，藉由碱将pH调整到1.2～5，与未调整pH相比能够高产率的得到3-羟基-γ-丁内酯。
反应液中生成累积的内酯类，能够使用公知的方法收集以及精制，例如是在制备γ-丁内酯的场合，能够藉由目标之γ-丁内酯为非水溶性时互相分离，为水溶性时藉由将水馏去或是使用适当的溶剂萃取。
萃取溶剂例如是所举的吡喀酮类、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、环己酮、乙酸乙酯、正丁醇、异丁醇、己烷、甲苯等，而适当的选择此些溶剂，而且，由于反应液会生成卤化铵因此够添加适当盐类以将卤化铵分相。依此，使用乙腈或叔丁醇等水溶性溶剂的场合能够分相，特别是有效于制备亲水姓高的γ-丁内酯类。而且亦可以藉由蒸馏而更精制。
于本发明中，酰胺类(例如是4-卤代丁基酰胺类)，是藉由一般的合成法，例如是酸盐化物或是酸酐亦或是此些的酯化物与氨作用，于高温下羧酸与氨的脱水缩合，藉由与对应之4-卤代丁基腈类的无机酸或是碱水合而得。
但是，藉由将腈类腈水化酶的作用水合的方法，就产率、纯度优良的观点为优选。
以下，以4-卤代丁基腈水合的场合为例说明。
此时，作为腈水化酶使用者，包含能够将下记结构式(IV)：
Figure C0310234300171
所示的4-卤代丁基腈类变换为下记结构式(II)：
Figure C0310234300181
所示4-卤代丁基酰胺类的任意物质。
此些包含腈水化酶的微生物例如是节杆菌(Arthrobacter)属、短杆菌(Brevibacterium)属、酪杆菌(Caseobacter)属、棒状杆菌(Corynebacterium)属、假单胞菌(Pseudomonas)属、红球菌(Rhodococcus)属所属的微生物。具体而言例如是所举的Arthrobacter oxydans IFO12183、Brevibacterium helvolum ATCC 11822、Corynebacteriumflavescens IAM 1642、Rhodococcus erythropolis IFO 12540、Rhodococcus erythropolis IFO 12539等。此些微生物能够从AmeracanTypecreature collection(ATCC)、财团法人发酵研究所(IFO)或是从东京大学分子细胞生物学研究所(IAM)轻易的取得。而且，亦可以是例示的Arthrobacter sp.SK103、Caseobacter sp.BC23、Rhodococcuserythropolis J-1(FERM BP-1478)、Pseudomonas sp.BC15-2(FERMBP-3320)、Pseudomonas sp.SK31、Pseudomonas sp.SK87、Pseudomonas sp.SK13(FERM BP-3325)、Rhodococcus sp.SK70、Rhodococcus sp.HR70 Rhodococcus sp.SK49等。此些微生物记载于第3014171号专利公报中，熟悉此技艺者能够参照此公报而轻易的取得。再者，于此些微生物中，Rhodococcus erythropolis J-1(FERMBP-1478)、Pseudomonas sp.BC15-2(FERM BP-3320)、Pseudomonassp.SK87、Pseudomonas sp.SK13(FERM BP-3325)依照布达佩斯条约而国际寄存于独立行政法人产业技术总合研究所专利生物寄存中心(邮政编码305-8566茨城县Tsukuba市东1-1-1中央第6)。寄存信息如述。
于本发明中，能够单独或复数种组合的使用前记任一属所属的微生物。而且，亦可以将一个属所属的一种或是复数种微生物，与其它属所属的一种或是复数种微生物组合而作为混合微生物使用。
再者，亦可能使用由前述微生物采取编码腈水化酶的基因，于适当的宿主-媒介系统发现的微生物。
例如是由前述微生物调制染色体DNA调制染色体DNA，使用适当的质体媒介以制作染色体DNA库。腈水化酶基因的复制，例如是能够藉由复制杂交等进行。藉由使用经由腈水化酶的部分氨基酸配列(例如是N末端配列)设计的PCR用初阶，将染色体做为模型以进行PCR，而能够得到目标之DNA片段。尚且，编码腈水化酶之DNA的盐基配列，可以使用市售的盐基配列决定装置以决定。
于使用所得的腈水化酶基因以生产腈水化酶中，首先此基因连结于适当的发现媒介以制作质体，此些例如是导入适当的宿主以得到转化体。
腈水化酶基因的复制以及基因的组换技术，于该当技术领域中为周知(例如是请参照第2840253号专利公报、第2907479号专利公报)。
其次，藉由培养转化体，以在宿主细胞内大量的生产。此酵素能够以菌体形态而使用于变换反应，亦可以将菌体弄碎以作为无细胞抽出液，或是作为精制酵素使用。
前述用以培养微生物的培养基，只要是可以培养此些微生物者可以任意的使用。例如是作为碳来源的葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖等糖类，乙酸、柠檬酸等的有机盐类，乙醇、丙三醇等的醇类，作为氮来源的胨、肉萃取物、酵母萃取物、蛋白质加水分解物、氨基酸等一般的氮来源之外，可以使用无机、有机酸铵盐，因应需要所使用其它无机盐、微量金属类、维他命等。
此时，为了引发更高的腈水化酶活性，在培养基加入正丙腈、正丁腈、异丁腈、4-氯-3-羟基丁基腈、苄基苯氨腈等各种的腈化合物，正丙酰胺、正丁酰胺、异丁酰胺等的各种酰胺化合物，γ-丁内酰胺、6-戊内酰胺、ε-己内酰胺、等的内酰胺化合物为有效的场合。
前述微生物的培养亦可以依一般方法培养，例如是ph4～10、温度摄氏10～40度的范围，需氧的培养10～180小时。培养亦可以使用液体培养、固体培养的任意方法。
于前述反应中，腈水化酶以粗酵素、精制酵或是培养所得微生物的培养液，藉由过滤或是离心分离所得的菌体、菌体碎裂物、菌体抽出物等形态使用。而且前述形态物能够固定化于丙烯酰胺、鹿角胶、琼脂糖等适当的载体，或是吸附于离子交换树脂。前述使用形态可以依照反应样式而适当的选择。于反应样式中，为添加反应基质与微生物培养同时反应的方法，将此些腈水化酶因应需要添加入悬浮于适当水性介质的基质的方法，将悬浮有此些腈水化酶的水性介质中添加基质的方法。
腈水化酶反应所使用的水性介质，除了水之外尚可以使用在水中含有有机酸、磷酸、硼酸、酰胺类等的盐所构成的缓冲液。反应时间与反应温度没有特别的限定，优选为个别于摄氏0～50度、pH3～10的范围进行。
而且，藉由腈水化酶由4-卤代丁基腈类得到4-卤代丁基酰胺类同时以及/或是反应后，能够将4-卤代丁基酰胺类变换为γ-丁内酯类。
此场合为了高产率的得到γ-丁内酯，优选为于摄氏0～50度施行腈水化酶的触媒反应，仅将4-卤代丁基腈类消耗掉之后，设定为摄氏30～100度，施行成为γ-丁内酯类的变换反应。
由于从4-卤代丁基腈类得到4-卤代丁基酰胺类的反应，或是从4-卤代丁基酰胺类得到γ-丁内酯类的反应都是放热反应，因应需要于反应槽内使用护套、内部线圈、热交换器等以冷却。
而且此些的反应、回收、精制等的操作，能够任意为逐次或是连续的操作。
用以实施发明的最佳形态
以下藉由实施例以进行更具体的说明。但是本发明并不限定于此些实施例。
[第一实施例]
将34.5质量％的4-氯-3-羟基丁基酰胺水溶液100毫升，在摄氏70度的水浴中反应3小时。
反应液中β-羟基-γ-丁内酯的确认，是由反应液中以乙酸乙酯进行萃取，将溶剂减压蒸馏去除后，残渣以IR、1H-NMR以及13CNMR进行分析。各化合物的定量使用高速液相色谱以下述条件进行。
<高速液相色谱分析条件>
色谱柱：Inertsil ODS-3V(4.6mmID×25mm)GL Sciences公司制
移动相：0.1％磷酸
流速：1ml/min
色谱柱温度：摄氏40度
检测：差示折射检测器(日本分光社制)
此结果，残存的4-氯-3-羟基丁基酰胺为初期量的1％以下，β-羟基-γ-丁内酯的产率为65.2％。反应结束液体的pH为0.9。而且，于反应中、反应后，未检测出4-氯-3-羟基丁酸。
[第二实施例]
将含有20mM的磷酸缓冲液之34.5质量％的4-氯-3-羟基丁基酰胺水溶液100毫升，在摄氏70度的水浴中反应3小时。此时使用pH控制器，以24质量％的氢氧化钠保持pH为1.2、2.0、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5，并与未控制pH者作比较。
与第一实施例相同的对反应液中的β-羟基-γ-丁内酯进行定量，残存的4-氯-3-羟基丁基酰胺亦为初期量的1％以下。
而且，其中任一无论是于反应中或是反应后皆未检测出4-氯-3-羟基丁酸。
<表1>
  pH[-]   未控制pH   1.2   2   3   3.5   4   4.5   5   5.5
  产率[％]   65.3   69.8   73.2   79.6   85.2   78.4   73.4   66.4   56.5
[第三实施例]
将含有20mM的磷酸缓冲液之34.5质量％的4-氯-3-羟基丁基酰胺水溶液100毫升，在摄氏30、50、70、100度的水浴中，反应至残存的4-氯-3-羟基丁基酰胺为初期量的1摩尔％以下。此时使用pH控制器，以24质量％的氢氧化钠保持pH为3.5。
与第一实施例相同的对反应液中的β-羟基-γ-丁内酯进行定量，产率如表2所示。
而且，其中任一无论是于反应中或是反应后皆未检测出4-氯-3-羟基丁酸。
<表2>
反应温度[℃] 30 50 70 100
  产率[％]   94.6   88.6   85.4   84.8
  时间[hr]   336   15   3   0.5
[第四实施例]
将含有20mM的磷酸缓冲液之11.5、23、34.5质量％的4-氯-3-羟基丁基酰胺水溶液100毫升，在摄氏70度的水浴中，反应至残存的4-氯-3-羟基丁基酰胺为初期量的1摩尔％以下。此时使用pH控制器，以24质量％的氢氧化钠保持pH为3.5。
与第一实施例相同的对反应液中的β-羟基-γ-丁内酯进行定量，产率如表3所示。而且，其中任一无论是于反应中或是反应后皆未检测出4-氯-3-羟基丁酸。
<表3>
  使用浓度[％]   11.5   23   34.5
  产率[％]   94.8   91.3   85.2
  反应时间[hr]   2   2.5   3
[第五实施例]
将含有20mM的磷酸缓冲液之23质量％的4-氯-3-羟基丁基酰胺水溶液100毫升，在摄氏70度的水浴中，反应至残存的4-氯-3-羟基丁基酰胺为初期量的1摩尔％以下。此时使用pH控制器，以24质量％的氢氧化钠保持pH为3.5。
于反应结束液50ml中加入50ml的甲基乙基酮，激烈的摇晃之后使其分相，萃取其有机层，反复此操作3回，将所取得之约170ml的有机层使用旋转蒸馏机，于水浴摄氏60度、10托将挥发成分蒸馏去除以得澄清液。
与第一实施例相同的对反应液中的β-羟基-γ-丁内酯进行定量，β-羟基-γ-丁内酯的浓度为94.5％，卡尔费雪法之水分测定结果为0.2％。
再于此液中加入200ml的甲基乙基酮，由于产生氯化铵为主成分的白浊，以1μm的滤纸加压过滤，与上述相同蒸馏除去挥发成分以得到澄清液，β-羟基-γ-丁内酯的浓度为98.1％，水分为0.1％以下。由初期使用的4-氯-3-羟基丁基酰胺所得之β-羟基-γ-丁内酯的总产率为64％。
[第六实施例]
将含有20mM的磷酸缓冲液之23质量％的4-氯-3-羟基丁基酰胺水溶液100毫升，在摄氏70度的水浴中，反应至残存的4-氯-3-羟基丁基酰胺为初期量的1摩尔％以下。此时使用pH控制器，以24质量％的氢氧化钠保持pH为3.5。
于反应结束液50ml中加入50ml的环己酮，使用旋转蒸馏机，于水浴摄氏60度、60托将挥发成分蒸馏去除以得澄清液，将氯化铵为主成分的白浊，以1μm的滤纸加压过滤，使用旋转蒸馏机，于水浴摄氏60度、10托将残余的挥发成分蒸馏去除。与第一实施例相同的对反应液中的β-羟基-γ-丁内酯进行定量，β-羟基-γ-丁内酯的浓度为92.3％，水分为0.1％以下。由初期使用的4-氯-3-羟基丁基酰胺所得之β-羟基-γ-丁内酯的总产率为90.4％。
[第七实施例]
将葡萄糖10g/l、K2HPO4 0.g/l、KH2PO4 0.5g/l、MgSO4.7H2O0.5g/l、酵母萃取物1g/l、聚胨7.5g/l所构成的培养基(pH7.2)10ml置入试管，于摄氏121度经15分钟压力锅杀菌后，接种Rhodococcuserythropolis J-1菌株，以摄氏28度震动48小时培养，此作为前培养液。
于上述组成的培养基中，将加入尿素15g/l、CoCl2 10mg/l的培养基(pH7.2)100ml置入500ml容量的三角烧瓶，于摄氏121度经15分钟压力锅杀菌后，接种于前培养液，以摄氏28度震动96小时培养。
藉由上述方法所培养出的菌体以离心分离集菌，加入与培养液同量之50mM磷酸缓冲液(pH7.7)，离心分离集菌，于10ml的同缓冲液中使菌体悬浮。
调制包含上述菌体悬浮液10g、4-氯-羟基丁基腈30g以及20mM磷酸缓冲液(pH7.0)的水溶液100g，于摄氏30度反应1小时。途中由于溶液温度上升，将之适当冷却保持于摄氏30度。
与第一实施例相同的对反应液中的4-氯-3-羟基丁基酰胺进行定量，产率为99％。
此溶液于摄氏70度的水浴中反应3小时，此时使用pH控制器，以24质量％的氢氧化钠保持pH为3.5。
与第一实施例相同的对反应液中的β-羟基-γ-丁内酯进行定量，由4-氯-3-羟基丁基酰胺的产率为84.3％，未检测出4-氯-3-羟基丁基腈、4-氯-3-羟基丁基酰胺、4-氯-3-羟基丁酸。
[第八实施例]
将11.5质量％的4-氯-3-羟基丁基酰胺以及包含10质量％水的甲基乙基酮溶液100ml，在摄氏60度的水浴中反应24小时。与第一实施例相同的对反应液中的β-羟基-γ-丁内酯进行定量，产率为92％。而且，4-氯-3-羟基丁基酰胺残留5％，于反应中、反应后，未检测出4-氯-3-羟基丁酸。
[参考例]
于专利3014171号说明书所记载的条件，于由4-氯-3-羟基丁基腈生成4-氯-3-羟基丁基酰胺的反应提供Rhodococcus erythropolisJ-1，确认β-羟基-γ-丁内酯是否生成。
下记组成的培养基5ml徐徐分注于试验管，于摄氏120度经15分钟杀菌后，将异丁腈以及异丁酰胺之个别为5(w/v)％的水溶液，以薄膜过滤杀菌而徐徐添加0.1ml。于此培养基接种Rhodococcuserythropolis J-1，于摄氏30度震动72小时以进行培养。藉由将菌体离心分离以集菌，添加50mM磷酸缓冲液(pH7.2)1.5ml洗净后，添加包含88mM之4-氯-3-羟基丁基腈的50mM磷酸缓冲液(pH7.2)1ml，于摄氏20度反应24小时。
培养基组成
葡萄糖                            0.5％
K2HPO4                         0.05％
KH2PO4                         0.05％
MgSO4.7H2O                     0.05％
酵母萃取物                        0.2％
聚胨                              0.5％
MgCl2                       0.04％
KCl                          0.004％
MnSO4                       0.4×10-3％
FeCl3                       0.6×10-5％
ZnSO4                       0.3×10-4％
与第一实施例相同的对反应液中的4-氯-3-羟基丁基酰胺进行定量，为77.6mM。β-羟基-γ-丁内酯为检测界限(1mM)以下。
[第九实施例]
Rhodococcus erythropolis J-1菌株藉由第七实施例相同的方法培养，调制菌体悬浮液。
1g[化学纯度92％]以及菌体悬浮液1g加入10mM磷酸缓冲液(pH6.6)18.9ml，于摄氏5～10度反应10小时。使用高速液相色谱以下述条件进行4-氯-3-羟基丁基酰胺甲基丙烯酸酯的定量，产率为99％。
<高速液相色谱分析条件>
色谱柱：Inertsil ODS-3V(4.6mmID×25mm)GL Sciences公司制
移动相：0.1％磷酸-乙腈20％
流速：1ml/min
色谱柱温度：摄氏40度
检测：差示折射检测器(日本分光社制)
此溶液于摄氏70度的水浴中反应7小时。此时使用pH控制器，以24质量％的氢氧化钠保持pH为2.5～3.0。
反应结束后，以同量的甲苯进行两次萃取，于旋转蒸馏机将甲苯层浓缩，得到油状液体0.43g。以上述高速液相色谱对浓缩物中的4-氯-3-羟基丁内酯甲基丙烯酸酯进行定量，纯度为62％。
[第十实施例]
Rhodococcus erythropolis J-1菌株藉由第七实施例相同的方法培养，调制菌体悬浮液。
2-氰基苄基溴化物1g以及菌体悬浮液1g加入10mM磷酸缓冲液(pH7.0)98ml，于摄氏5～10度反应3天。
与第九实施例相同的进行4-氯-3-羟基丁基酰胺甲基丙烯酸酯的定量，产率为99％。
此溶液于摄氏70度的水浴中反应7小时。此时使用pH控制器，以24质量％的氢氧化钠保持pH为3.0。
将反应物以甲苯进行萃取，将溶液于减压下蒸馏去除后，将残渣以IR、1H-NMR以及13C-NMR进行分析，确认生成下述式(VII)：
所示的γ-内酯类，进行如同第九实施例的定量，产率为21％。
[第十一实施例]
将含有20mM的磷酸缓冲液之10质量％的4-氯-2-羟基丁基酰胺水溶液100毫升，在摄氏70度的水浴中反应3小时。此时使用pH控制器，以24质量％的氢氧化钠保持pH为3.5。
将反应物以乙酸乙酯进行萃取，将溶液于减压下蒸馏去除后，将残渣以IR、1H-NMR以及13C-NMR进行分析，确认生成α-羟基-γ-丁内酯，与第一实施例相同的进行定量，残存的4-氯-3-羟基丁基酰胺其中任一皆在初期量的1％以下，产率为54％。
产业上的可利用性
藉由本发明，提供γ-丁内酯类或是δ-戊内酯类的制备方法。依本发明的话，由于能够以4-卤代-丁基酰胺类等做为原料，能够步骤少、且副产物少的制造上述内酯类，而有用于工业。

Claims (9)

1.一种内酯类的制造方法，其特征在于包括结构式(I)所示的酰胺化合物与水性介质的反应，
Figure C031023430002C1
式(I)中，X表示卤素原子，R、R’以及R1～R6各自独立地表示氢原子或是任意的取代基，其中任意取代基为C1～C20的烃基，C1～C20的烷氧基，C6～C20的芳基羟基，C7～C20的烷基芳基羟基，C2～C20的烷氧基羰基，氨基、二甲基氨基、甲基氨基、甲基苯基氨基、苯基氨基，二甲基甲硅烷基、二乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三甲氧基甲硅烷基、三乙氧基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三苯氧基甲硅烷基、二甲基乙基甲硅烷基、二甲基苯氧基甲硅烷基、甲基甲氧基苯基，羟基，烷基硫基，芳基硫基，烷基磺酰基或是烯丙基磺酰基，n表示为0～2的整数。
2.一种γ-丁内酯类的制备方法，其特征在于包括使结构式(II)所示的4-卤代-丁基酰胺与水性介质反应，以生成结构式(III)所示之γ-丁内酯类，
式(II)中，X表示卤素原子，R1～R6各自独立地表示氢原子或是任意的取代基，其中任意取代基为C1～C20的烃基，C1～C20的烷氧基，C6～C20的芳基羟基，C7～C20的烷基芳基羟基，C2～C20的烷氧基羰基，氨基、二甲基氨基、甲基氨基、甲基苯基氨基、苯基氨基，二甲基甲硅烷基、二乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三甲氧基甲硅烷基、三乙氧基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三苯氧基甲硅烷基、二甲基乙基甲硅烷基、二甲基苯氧基甲硅烷基、甲基甲氧基苯基，羟基，烷基硫基，芳基硫基，烷基磺酰基或是烯丙基磺酰基，
式(III)中，R1～R6各自独立地表示氢原子或是取代基，其中任意取代基为C1～C20的烃基，C1～C20的烷氧基，C6～C20的芳基羟基，C7～C20的烷基芳基羟基，C2～C20的烷氧基羰基，氨基、二甲基氨基、甲基氨基、甲基苯基氨基、苯基氨基，二甲基甲硅烷基、二乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三甲氧基甲硅烷基、三乙氧基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三苯氧基甲硅烷基、二甲基乙基甲硅烷基、二甲基苯氧基甲硅烷基、甲基甲氧基苯基，羟基，烷基硫基，芳基硫基，烷基磺酰基或是烯丙基磺酰基。
3.如权利要求2所述之γ-丁内酯类的制备方法，其特征在于上述结构式(II)所示的4-卤代-丁基酰胺为4-卤代-3-羟基丁基酰胺。
4.如权利要求2所述之γ-丁内酯类的制备方法，其特征在于上述结构式(II)所示的4-卤代-丁基酰胺为结构式(IV)所示的4-卤代-丁腈以腈水化酶处理所得的物质，
式(IV)中，X表示卤素原子、R1～R6各自独立地表示氢原子或是任意的取代基，其中任意取代基为C1～C20的烃基，C1～C20的烷氧基，C6～C20的芳基羟基，C7～C20的烷基芳基羟基，C2～C20的烷氧基羰基，氨基、二甲基氨基、甲基氨基、甲基苯基氨基、苯基氨基，二甲基甲硅烷基、二乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三甲氧基甲硅烷基、三乙氧基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三苯氧基甲硅烷基、二甲基乙基甲硅烷基、二甲基苯氧基甲硅烷基、甲基甲氧基苯基，羟基，烷基硫基，芳基硫基，烷基磺酰基或是烯丙基磺酰基。
5.如权利要求4所述之γ-丁内酯类的制备方法，其特征在于上述腈水化酶为由选自节杆菌属、短棒杆菌属、酪杆菌属、棒状杆菌属、假单胞菌属、红球菌属中任一属所属的至少一种微生物，或是一个属中所属的至少一种微生物与其它属中所属的至少一种微生物的混合微生物所产生之物。
6.如权利要求4所述之γ-丁内酯类的制备方法，其特征在于上述腈水化酶藉由包含编码腈水化酶之基因的转化体所产生。
7.一种δ-戊内酯类的制备方法，其特征在于包括使结构式(V)所示的5-卤代-戊基酰胺与水性介质反应，生成结构式(VI)所示的δ-戊内酯，
式(V)中，X表示卤素原子、R1～R8各自独立地表示氢原子或是任意的取代基，其中任意取代基为C1～C20的烃基，C1～C20的烷氧基，C6～C20的芳基羟基，C7～C20的烷基芳基羟基，C2～C20的烷氧基羰基，氨基、二甲基氨基、甲基氨基、甲基苯基氨基、苯基氨基，二甲基甲硅烷基、二乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三甲氧基甲硅烷基、三乙氧基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三苯氧基甲硅烷基、二甲基乙基甲硅烷基、二甲基苯氧基甲硅烷基、甲基甲氧基苯基，羟基，烷基硫基，芳基硫基，烷基磺酰基或是烯丙基磺酰基；
Figure C031023430005C2
式(VI)中，R1～R8各自独立地表示氢原子或是任意的取代基，其中任意取代基为C1～C20的烃基，C1～C20的烷氧基，C6～C20的芳基羟基，C7～C20的烷基芳基羟基，C2～C20的烷氧基羰基，氨基、二甲基氨基、甲基氨基、甲基苯基氨基、苯基氨基，二甲基甲硅烷基、二乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三甲氧基甲硅烷基、三乙氧基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三苯氧基甲硅烷基、二甲基乙基甲硅烷基、二甲基苯氧基甲硅烷基、甲基甲氧基苯基，羟基，烷基硫基，芳基硫基，烷基磺酰基或是烯丙基磺酰基。
8.如权利要求1至7其中之一项所记载的方法，其特征在于反应时的温度是摄氏30～100度。
9.如权利要求1至7其中之一项所记载的方法，其特征在于反应时的pH值是1.0～6.0。
CNB031023436A 2002-02-08 2003-01-31 内酯类的制备方法 Expired - Lifetime CN1273459C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002032715 2002-02-08
JP200232715 2002-02-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1436775A CN1436775A (zh) 2003-08-20
CN1273459C true CN1273459C (zh) 2006-09-06

Family

ID=27654830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB031023436A Expired - Lifetime CN1273459C (zh) 2002-02-08 2003-01-31 内酯类的制备方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7579485B2 (zh)
EP (1) EP1473291B1 (zh)
JP (1) JP4608216B2 (zh)
KR (1) KR100951490B1 (zh)
CN (1) CN1273459C (zh)
DE (1) DE60322836D1 (zh)
TW (1) TWI332953B (zh)
WO (1) WO2003066617A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105622560B (zh) * 2016-01-18 2018-02-16 大连理工大学 一种δ‑内酯的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB865310A (en) 1958-08-20 1961-04-12 Bayer Ag A process for the productionof 2-cis-ª‰-ionylidene acetic acid
JPS5313611B2 (zh) 1972-05-11 1978-05-11
US4588820A (en) 1984-06-11 1986-05-13 Merck & Co., Inc. Process for epimerization at C6 of 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
JP2840253B2 (ja) * 1988-07-06 1998-12-24 輝彦 別府 ニトリルヒドラターゼ活性を有するポリペプチドをコードする遺伝子ｄｎａ、これを含有する形質転換体によるニトリル類からアミド類の製造法
JP2907479B2 (ja) * 1990-02-28 1999-06-21 輝彦 別府 ニトリルヒドラターゼ活性を有するポリペプチドをコードする遺伝子ｄｎａ、これを含有する形質転換体及びアミド類の製造法
JP3014171B2 (ja) * 1991-06-06 2000-02-28 三菱レイヨン株式会社 ４−ハロ−３−ヒドロキシブチルアミドの製造法
TW411336B (en) 1997-12-25 2000-11-11 Mitsubishi Rayon Co Process for preparing <beta>-hydroxy-<gamma>-butyrolactones and <beta>-(meth)acryloyloxy-<gamma>-butyrolactones
JP4195117B2 (ja) * 1998-02-09 2008-12-10 三菱レイヨン株式会社 β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン類およびβ−（メタ）アクリロイルオキシ−γ−ブチロラクトン類の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP4608216B2 (ja) 2011-01-12
KR100951490B1 (ko) 2010-04-07
WO2003066617A1 (fr) 2003-08-14
EP1473291B1 (en) 2008-08-13
US20050080276A1 (en) 2005-04-14
TWI332953B (en) 2010-11-11
EP1473291A4 (en) 2005-07-06
US7579485B2 (en) 2009-08-25
JPWO2003066617A1 (ja) 2005-05-26
CN1436775A (zh) 2003-08-20
TW200302827A (en) 2003-08-16
DE60322836D1 (de) 2008-09-25
KR20040089602A (ko) 2004-10-21
EP1473291A1 (en) 2004-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1056192C (zh) D-泛解酸和d－泛酸的生产
CN1039030C (zh) 细菌培养方法
CN1068630C (zh) 羧酸的制备方法
US20090104671A1 (en) Method for producing optically active 2-(n-substituted aminomethyl)-3-hydroxybutyric acid ester
CN100345974C (zh) S－(+)－2,2－二甲基环丙甲酰胺的微生物制备方法
CN1044005C (zh) 酰胺化合物的生产方法以及其中使用的微生物
CN1497048A (zh) 用于制备3-杂芳基-3-羟基丙酸衍生物的方法
CN1273459C (zh) 内酯类的制备方法
CN1111677A (zh) 利用微生物生产酰胺化合物的方法
CN1043422C (zh) 多羟基环戊烷衍生物的制备方法
CN1260345C (zh) 新型微生物及酰胺化合物的制造方法
EP0501353A2 (en) Process for producing optically active 2-hydroxycycloalkanecarboxylic acid esters
CN1106018A (zh) 生产维生素b12的方法
CN1252277C (zh) 消旋四氢萘酮的立体选择性微生物还原
JP2995870B2 (ja) 新規微生物
WO2009008834A1 (en) Microbial kinetic resolution of ethyl-3,4-epoxybutyrate
CN110982757B (zh) 阴沟肠杆菌zjph1903及应用
CN1159448C (zh) 制备HMG-CoA还原酶抑制剂的方法
CN1246466C (zh) 制备(4r,6r)－4－羟基－2,2,6－三甲基环己酮的微生物方法
WO2007097336A1 (ja) （２ｒ，３ｒ）および（２ｓ，３ｓ）－３－フェニルイソセリン誘導体の製造法
JP2000175693A (ja) （ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェノキシプロパン誘導体の製造方法
CN1107889A (zh) 2-酮基-l-古洛糖酸的改良性生产方法
JP4756620B2 (ja) β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン類の製造方法
JP5474280B2 (ja) 光学活性なｔｒａｎｓ体含窒素環状β−ヒドロキシエステルの製造方法
JP2002000292A (ja) 微生物培養法による光学活性１，２−ジオール類の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Kanagawa

Patentee after: MITSUBISHI CHEMICAL Corp.

Address before: Kanagawa

Patentee before: MITSUBISHI RAYON Co.,Ltd.

CX01 Expiry of patent term
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20060906